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BRPI0619823A2 - composto que são inibidores de erk - Google Patents

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BRPI0619823A2
BRPI0619823A2 BRPI0619823-6A BRPI0619823A BRPI0619823A2 BR PI0619823 A2 BRPI0619823 A2 BR PI0619823A2 BR PI0619823 A BRPI0619823 A BR PI0619823A BR PI0619823 A2 BRPI0619823 A2 BR PI0619823A2
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medicament
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Alan Cooper
Yongqi Deng
Gerald W Shipps
Neng-Yang Shih
Hugh Zhu
Robert Sun
Joseph Kelly
Ronald Doll
Yang Nan
Tong Wang
Jagdish Desai
James Wang
Youhao Dong
Vincent S Madison
Li Xiao
Alan Hruza
Arshad M Siddiqui
Ahmed Samatar
Sunil Paliwal
Hon-Chung Tsui
Azim A Celebi
Yiji Wu
Sobhana Babu Boga
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Schering Corp
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Abstract

COMPOSTOS QUE SãO INIBIDORES DE ERK. A presente invenção refere-se a inibidores de ERK de fórmula 1.0: e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos. Q é um anel de piperidina ou piperazina que pode ter um anel em ponte ou um fundido. O anel de piperidina pode ter uma ligação dupla no anel. Todos os outros substituintes são como definido aqui. São também descritos métodos de tratar câncer utilizando os compostos de fórmula 1 .O.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS QUE SÃO INIBIDORES DE ERK".
ANTECEDENTES
Os processos envolvidos em crescimento de tumor, progressão, e metástase são mediados por séries de reação de sinalização que são ativa- das em células de câncer. A série de reação de ERK desempenha um papel central na regulação de crescimento de célula mamífera retardando os si- nais extracelulares de receptores de tirosina cinase de superfície celular li- gada a ligando tais como a família de tirosina cinase receptora de erbB, PDGF, FGF, e VEGF. A ativação da série de reação de ERK é por meio de uma cascata de eventos de fosforilação que começa com a ativação de Ras. A ativação de Ras induz ao recrutamento e ativação de Raf, uma serina- treonina cinase. Raf ativado então fosforila e ativa MEK1/2, que então fosfo- rila e ativa ERK1/2. quando ativada, ERK1/2 fosforila diversos alvos a jusan- te involvidos em uma multidão de eventos celulares incluindo mudanças ci- toesqueletais e ativação transcricional. A série de reação de ERK/MAPK é uma das mais importantes para a proliferação celular, e acredita-se que a série de reação de ERK/MAPK é freqüentemente ativada em muitos tumo- res. Os genes Ras, que são a montante de ERK1/2, são mutados em diver- sos cânceres incluindo tumores colorRetais, melanoma, de mama e pancre- áticos. A atividade de Ras elevada é acompanhada por atividade elevada de ERK em muitos tumores humanos. Além disso, mutações de BRAF, uma serina-treonina cinase da família Raf, são associadas com a atividade de cinase aumentada. Mutações em BRAF foram identificadas em melanomas (60%), cânceres de tireóide (maior do que 40%) e cânceres colorretais. Es- tas observações indicam que a série de reação de sinalização de ERK1/2 é uma série de reação atrativa para terapias anticâncer em um amplo espec- tro de tumores humanos.
Portanto, uma contribuição bem vinda para a técnica seria molé- cuias pequenas (isto é, compostos que inibem a atividade de ERK (isto é, atividade de ERK1 e ERK2), cujas moléculas pequenas seriam úteis para tratar um amplo espectro de cânceres, tais como, por exemplo, melanoma, câncer pancreático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano. Uma tal contribuição é fornecida por esta invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece compostos que inibem a atividade de ERK1 e/ou a atividade de ERK2.
Os compostos desta invenção também inibem a fosforilação de ERK1 e ERK2.
Desse modo, esta invenção fornece compostos que são inibidores de ERK (isto é, inibidores de ERK1 e/ou inibidores de ERK2), os referidos compostos sendo da fórmula 1.0:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Y1, Y2, e Y3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: C, N e carbono substituído;
Q é selecionado do grupo consistindo em: piperidinila, piperazini- la, tetraidropiridinila (por exemplo, 1.2,3,6-tetrahidrodoridinil), piperazinila em ponte, piperidinila em ponte, tetraidropiridinila em ponte, piperidinila substitu- ída, piperazinila substituída, tetraidropiridinila substituída (por exemplo, uma 1.2,3,6-tetraidro-piridinila substituída), piperazinila substituída em ponte, pi- peridinila substituída em ponte, e tetraidropiridinila em ponte;
z é 1 a 3 (e preferivelmente 1); e
R1, R2, R8, R35 e R36 são como definidos abaixo.
Esta invenção fornece compostos de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 106) em forma pura ou isolada.
Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e um veículo far- maceuticamente aceitável.
Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) ingrediente farmaceuticamente ativo (tal como, por exemplo, um agente quimioterápico), e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK (isto é, inibir a atividade de ERK) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK1 (isto é, inibir a atividade de ERK1) em um paciente em necessidade de tal tratamen- to compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidadesnos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK2 (isto é, inibir a atividade de ERK2) em um paciente em necessidade de tal tratamen- to compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de inibir ERK1 e ERK2 (isto é, inibir a atividade de ERK1 e ERK2) em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido pacien- te uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) inibidor de transdução de sinal.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) inibidor de transdução de sinal.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorre- tal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de ti- reóide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de próstata, cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula es- camosa), câncer ovariano, cânceres de cérebro (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarci- nomas, nuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, Iinfoma de não- Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireóide anaplásico, em um pa- ciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorre- tal), Ieucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de ti- reóide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula es- camosa), câncer ovariano, câncer de círebroes (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarci- nomas, neuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de não- Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireóide anaplásico em um pa- ciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos I a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorre- tal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de ti- reóide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula es- camosa), câncer ovariano, câncer de círebroes (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarci- nomas, neuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de não- Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireóide anaplásico em um pa- ciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer de cólon (por exemplo, câncer colorre- tal), leucemias mielóides (por exemplo, AML, CML, e CMML), câncer de ti- reóide, síndrome mielodisplásica (MDS), carcinoma de bexiga, carcinoma epidérmico, melanoma, câncer de mama, câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da cabeça e pescoço de célula es- camosa), câncer ovariano, câncer de círebroes (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), sarcomas, tetracarci- nomas, neuroblastomas, carcinomas dos rins, hepatomas, linfoma de não- Hodgkin, mieloma múltiplo, ou carcinoma de tireóide anaplásico em um pa- ciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico em que o refe- rido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pan- creático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico em que o refe- rido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pan- creático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer ovariano.
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar melanoma em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer pancreático em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireóide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireóide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireóide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de tireóide em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer co- lorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer co- lorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer ço- lorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer co- lorretal em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de pulmão em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer dé próstata em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer o- variano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidadesnos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer o- variano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer o- variano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer o- variano em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de ma- ma (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exem- plo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em neces- sidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a adminis- tração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com te- rapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de ma- ma (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exem- pio, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em neces- sidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a adminis- tração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compre- endendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com te- rapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de ma- ma (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exem- pio, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em neces- sidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a adminis- tração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com te- rapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece métodos de tratar câncer de ma- ma (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exem- plo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em neces- sidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a adminis- tração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compre- endendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com te- rapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Os métodos de tratar câncer de mama descritos aqui incluem o tratamento de câncer de mama avançado e metastático dependente de hor- mônio, terpia adjuvante para câncer de mama primária e precoce dependen- te de hormônio, o tratamento de carcinoma dutal in situ, e o tratamento de câncer de mama inflamatório insitu.
Os métodos de tratar câncer de mama dependente de hormônio pode também ser usado para prevenir o câncer de mama em pacientes ten- do um risco elevado de desenvolver câncer de mama.
Desse modo, esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré- menopausa, por exemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento com- preendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por e- xemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a admi- nistração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais).
Esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por e- xemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a admi- nistração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), e em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece métodos de prevenir câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por e- xemplo, câncer de mama dependente de hormônio) em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, o referido tratamento compreendendo a admi- nistração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) em combinação com terapias hormonais (isto é, agentes anti-hormonais), é em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo me- nos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo me- nos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma com- posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo me- nos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma com- posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo me- nos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto dè fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo me- nos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimiote- rápico em que o referido agente quimioterápico é temozolomida.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de cérebro (por exemplo, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma com- posição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo me- nos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimiote- rápico, em que o referido agente quimioterápico é temozolomida.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referi- do método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referi- do método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referi- do método compreendendo administrar ao referido paciente üma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar síndrome mielodisplásica em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referi- do método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz dé pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamen- to, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e ge- ralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual- quer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamen- to, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e ge- ralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual- quer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quanti- dade eficaz de pejo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamen- to, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e ge- ralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual- quer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa aguda (AML) em um paciente em necessidade de tal tratamen- to, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e ge- ralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual- quer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quanti- dade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paci- ente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paci- ente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paci- ente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreen- dendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paci- ente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreen- dendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por e- xemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161). Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por e- xemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma- cêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por e- xemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161),
Esta invenção também fornece um método para tratar leucemia mielogenosa crônica (leucemia mielóide crônica, CML) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma- cêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por e- xemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar Ieucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar Ieucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar Ieucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar Ieucemias mielóides em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido mé- todo compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade efi- caz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer de bexiga em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modali- dades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico. Esta invenção também fornece um método para tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioterápico.
Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método para tratar mieloma múltiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, 1 ou 2, e geralmente 1) compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3,1 ou 2, ou 1) agente quimioteràpico.
Nos métodos desta invenção os compostos desta invenção po- dem ser administrados concomitantemente ou seqüencialmente (isto é, con- secutivamente) com o agente quimioteràpico ou o inibidor de transdução de sinal.
Os métodos de tratar cânceres descritos aqui podem opcional- mente incluir a administração de uma quantidade eficaz de radiação (isto é, os métodos de tratar cânceres descritos aqui opcionalmente incluem a ad- ministração de terapia de radiação).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como descrito aqui, a menos que de outro modo indicado, o uso de um fármaco ou composto em um período especificado é por ciclo de tra- tamento. Por exemplo, uma vez ao dia significa uma vez por dia de cada dia do ciclo de tratamento. Duas vezes ao dia significa duas vezes por dia cada dia do ciclo de tratamento. Uma vez na semana significa uma vez por sema- na durante o ciclo de tratamento. Uma vez a cada três semanas significa uma vez por cada três semanas durante o ciclo de tratamento.
As seguintes abreviações têm os seguintes significados, a menos que definido de outro modo:
ACN Acetonitrila
AcOH Ácido acético
DAST Trifluoreto de (dietilamino)enxofre
DCC Dicicloexilcarbodiimida
DCU Dicicloexiluréia
DCM Diclorometano
DIAD Diisopropilazodicarboxilato
DIEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida DMFDMA Ν,Ν-dimetilformamida de dimetilacetal
DMSO Sulfóxido de dimetila
DTT Ditiotreitol
EDCI Cloridratode 1-(3-dimetilamino-propila)-3-etilcarbodiimida
EtOAc Acetato de etila
EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-l- il)urônio
Hex hexanos
HOBt 1-Hidroxilbenzotriazol
HPLC Cromatografia líquida de alta pressão
LCMS Espectrometria de massa de cromatografia líquida
LDA Diisopropilamida de lítio
mCPBA Ácido mete-cloroperoxibenzóico
MeOH Metanol
MTT Brometo (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio, tiazolila azul)
NMR Ressonância magnética nuclear
PFP Pentafluorofenol
PMB p-metoxibenzila
Pyr Piridina
TA Temperaturaambiente
SEMCI Cloreto de metila de 2-(trimetilsílil)etóxi
TEA Trietilamin
Tr Trifenila metano
Tr CI Cloreto de trifenil metano
TFA Ácido trifluoroacético
THF ν Tetraidrofurano
TLC Cromatografia de camada fina
TMS Trimetilsilila
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, os seguintes termos têm os seguintes significados:
"agente anticâncer" significa um fármaco (medicamento ou ingre- diente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer; "agente antineoplásico" significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer (isto é, um agente quimioterápico);
"pelo menos um", como usado em referência ao número de com- postos desta invenção significa por exemplo 1-6, geralmente 1-4, mais ge- ralmente 1, 2 ou 3, e geralmente um ou dois, e mais geralmente um;
"pelo menos um", como usado em referência ao número de agen- tes quimioterápicos usados, significa por exemplo 1-6, geralmente 1-4, mais geralmente 1, 2 ou 3, e geralmente um ou dois, ou um;
"agente quimioterápico" significa um fármaco (medicamento ou ingrediente farmaceuticamente ativo) para tratar câncer (isto é, agente anti- neoplásico);
"composto" com referência ao agente antineoplásico, inclui os a- gentes que são anticorpos;
"concomitantemente" significa (1) em tempo simultâneo (por e- xemplo, ao mesmo tempo); ou (2) em momentos diferentes durante o curso de uma escala de tratamento comum;
"consecutivamente" significa uma em seguida da outra;
"diferente" como usado na frase "agentes antineoplásicos diferen- tes" significa que os agentes não são o mesmo composto ou estrutura; pre- ferivelmente, "diferente" como usado na frase "agentes antineoplásicos dife- rentes" significa não da mesma classe de agente antineoplásico; por exem- plo, um agente antineoplásico é um taxano, e o outro agente antineoplásico é um composto coordenador de platina;
"quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é en- tendido descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção, ou uma quantidade de radiação, eficaz no tratamento ou inibição das doenças ou condições descritas aqui, e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventivo desejado; desse mo- do, por exemplo, nos métodos de tratar câncer descritos aqui "quantidade eficaz" (ou "quantidade terapeuticamente eficaz") significa, por exemplo, a quantidade do composto (ou fármaco), ou radiação, que resulta em: (a) a redução, alívio ou desaparecimento de um ou mais sintomas causados pelo câncer, (b) a redução de tamanho de tumor, (c) a eliminação do tumor, e/ou (d) estabilização de doença a longo prazo (interrupção do crescimento) do tumor; por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão (por exemplo, cân- cer de pulmão de célula não pequena) a quantidade terapeuticamenté eficaz é aquela quantidade que alivia ou elimina a tosse, abreviamento do fôlego e/ou dor; além disso, por exemplo, uma quantidade eficaz, ou a quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de ERK (isto é, o composto desta inven- ção) é aquela quantidade que resulta em uma redução em atividade de ERK (ERK1 e/ou ERK2) e fosforilação; a redução em atividade de ERK pode ser determinada pela análise de marcadores farmacodinâmicos tal como RSK 1.2 fosforilado e ERK 1.2 fosforilado, utilizando técnicas bem-conhecidas na técnica;
"Ex" nas tabelas representa "Exemplo"; "um ou mais" tem o mesmo significado de "pelo menos um";
"paciente" significa um animal, tal como um mamífero (por exem- plo, um ser humano, e preferivelmente um ser humano);
"pró-fármaco" significa compostos que são rapidamente transfor- mados, por exemplo, por hidrólise no sangue, in vivo no composto origem, isto é, nos compostos de fórmula 1.0 ou em um sal e/ou em um solvato des- te; uma descrição meticulosa é fornecida em T. Higuchi e V. Stellal Pro- drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da Série A.C.S. Symposium, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados aqui por referência; o escopo desta invenção inclui pró- fármacos dos novos compostos desta invenção;
seqüencialmente -representa (1) administração de um componen- te do método ((a) composto da invenção, ou (b) agente quimioterápico, inibi- dor de transdução de sinal e/ou terapia de radiação) seguido pela adminis- tração do outro componente ou componentes; após administração de um componente, o componente seguinte pode ser administrado substancial- mente imediatamente após o primeiro componente, ou o componente se- guinte pode ser administrado após um período de tempo efetivo após o pri- meiro componente; o período de tempo efetivo é a quantidade de tempo dada para a realização de benefício máxido da administração do primeiro componente; e
"solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes; esta associação física en- volve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hi- drogênio; em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas solventes; são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino; "solvato" abrange tanto solvatos de fase de solu- ção quanto isoláveis; exemplos não Iimitantes de solvatos adequados inclu- em etanolatos, metanolatos, e similares; "hidrato" é um solvato em que a molécula solvente é H2O.
Como aqui usado, a menos que de outro modo especificado, os seguintes termos têm os seguintes significados, e a menos que de outro modo especificado, as definições de cada termo (isto é, porção ou substitu- inte) aplicam-se quando aquele termo é usado individualmente o.u como um componente de outro termo (por exemplo, a definição de arila é a mesma para arila e para a porção arila de arilalquila, alquilarila, arilalquinila, e simila- res):
"acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, al- quinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, ou cicloalquinil-C(O)- em que os vários grupos são como definido abaixo (e como definido abaixo, as porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquirii- la podem ser substituídas); a ligação à porções de origem é por meio da carbonila; as acilas preferidas contêm uma alquila inferior; exemplos não- limitantes de grupos acila adequados incluem formila, acetila, propanoíla, 2- metilpropanoíla, butanoíla e cicloexanoíla;
"alquenil" significa um grupo de hidrocarboneto alifático (cadeia) compreendendo pelo menos uma ligação dupla de carbono a carbono, em que a cadeia pode ser linear ou ramificada, e em que o referido grupo çom- preende cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono; Os grupos de alque- nila preferidos compreendem cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbo- no na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior, tal como grupos metila, etila ou propila, ou alquenila são ligados a uma cadeia alquenila linear; "alquenila inferior" significa um grupo alquenila compreen- dendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, e a cadeia pode ser linear.ou ramificada; o termo "alquenila substituída" significa que o grupo alquenila é substituída por um ou mais independentemente selecio- nados substituintes, e cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi e - S(alquila); exemplos não-limitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e de- cenila;
"alcóxi" significa um grupo alquil-O- (isto é, a ligação à porções de origem é através do oxigênio de éter) em que o grupo alquila é não- substituída ou substituída como descrito abaixo; exemplos não-limitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi e heptóxi;
"alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO- (isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo alquila é não- substituído ou substituído como previamente definido; exemplos não- limitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila;
"alquila" (incluindo as porções alquila de outras porções, tal como trifluoroalquila e alquilóxi) significa um grupo de hidrocarboneto alifático (ca- deia) que pode ser linear ou ramificado em que o referido grupo compreen- de cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia; grupos alquila preferidos compreendem cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; grupos alquila mais preferidos compreendem cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia; ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores, tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear; "alquila inferior" significa um grupo compreendendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, e a referida cadeia pode ser li- near ou ramificada; o termo "alquila substituída" significa que o grupo alquila é substituída por um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos, e em que cada substituinte é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halo, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi, -C(0)0-alquila e -S(alquila); exemplos não-limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, heptila, nonila, decila, fluorometila, trifluorometila e ciclopropilmetila;
"alquilarila" (ou alcarila) significa um grupo alquil-aril- (isto é, a li- gação à porções de origem é através do grupo arila) em que o grupo alquila é não-substituído ou substituído como definido acima, e o grupo arila é não- substituído ou substituído como definido abaixo; alquilarilas preferidas com- preendem um grupo alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos al- quilarila adequados incluem o-tolila, p-tolila e xilila;
"alquilheteroarila" significa um grupo alquil-heteroaril- (isto é, a li- gação à porções de origem é através do grupo heteroarila) em que a alquila é não substituída ou substituída como definido acima e o grupo heterorila é não-substituída ou substituída como definido abaixo;
"alquilsulfinila" significa um grupo alquil-S(O)- (isto é, a ligação à porções de origem é através da sulfinila) em que o grupo alquila é não- substituído ou substituído como previamente definido; grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior; "alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)- (isto é, a ligação à porções de origem é através da sulfonila) em que o grupo alquila é não- substituído ou substituído como previamente definido; grupos preferidos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior; "alquiltio" significa um grupo alquil-S- (isto é, a ligação à porções de origem é através do enxofre) em que o grupo alquila é não-substituído ou substituído como previamente descrito; exemplos não-limitantes de grupos alquiltio adequados incluem metiltio, etiltio, i-propiltio e heptiltio; "alquinila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático (cadeia) compreendendo pelo menos uma ligação tripla de carbono a carbono, em que a cadeia pode ser linear ou ramificada, e em que o grupo compreende cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia; grupos alquinila pre- feridos compreendem cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na ca- deia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia; Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores, tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquinilia linear; "al- quimia inferior" significa um grupo alquinila compreendendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia, e a cadeia pode ser linear ou ra- mificada; exemplos não-limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, e decinila; o termo "substituído alquinila" significa que o grupo alquinila é substituída por um ou mais independentemente selecionado, e cada substituinte é independente- mente selecionado do grupo consistindo em alquila; arila e cicloalquila;
"amino significa um grupo-NH2;
"aralquenila" (ou arilalquenila) significa um grupo aril-alquenil- (is- to é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquenila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido abaixo, e o grupo alquenila é não-substituída ou substituída como definido acima; aralquenilas preferidas contêm um grupo alquenila; exemplos não-limitantes de grupos aralquenila adequados incluem 2-fenetenila e 2-naftiletenila;
"aralquila" (ou arilalquila) significa um grupo aril-alquil- (isto é, a li- gação à porções de origem é através do grupo alquila) em que a arila é não substituída ou substituído como definido abaixo e a alquila é não substituída ou substituída como definido acima; aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequa- dos incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila;
"aralquilóxi" (ou arilalquilóxi) significa um grupo aralquil-O- (isto é, a ligação à porções de origem é através do oxigênio de éter) em que o gru- po aralquila é não-substituída ou substituída como previamente descrito; exemplos não-limitantes de grupos aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1 - ou 2-naftalenometóxi;
"aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)- (isto é, a li- gação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo aralqui- la é não-substituído ou substituído como previamente definido; um exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila;
"aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- (isto é, a ligação à por- ções de origem é através do enxofre) em que o grupo aralquila é não- substituída ou substituída como previamente descrito; um exemplo não- Iimitante de um grupo aralquiltio adequado é benziltio;
"aroíla" significa um grupo aril-C(O)- (isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido abaixo; exemplos não-limitantes de grupos a- dequados incluem benzoíla e 1 - e 2-naftoíla;
"arila" (algumas vezes abreviado "ar") significa um sistema de a - nel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono; o grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo). Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados inclu- em fenila e naftila;
"arilalquinila" significa um grupo aril-alquinil- (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquinila) em que o grupo arila é não- substituído ou substituído como definido acima, e o grupo alquinila é não- substituído ou substituído como definido acima;
"arilaminoeteroarila" significa um grupo aril-amino-heteroarila (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo heteroarila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima, o grupo amino é como definido acima (isto é, um -NH- aqui), e o grupo heteroarila é não-substituído ou substituído como definido abaixo;
"arilheteroarila" significa um grupo aril-heteroaril-(isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo heteroarila) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima, e o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido abaixo;
"arilóxi" significa um grupo aril-O- (isto é, a ligação à porções de origem é através do oxigênio de éter) em que o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima; exemplos não-limitantes de grupos ari- lóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi;
"ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)- (isto é, a ligação à porções de origem é por meio da carbonila) em que o grupo arila é não- substituído ou substituído como previamente definido; exemplos não- limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila;
"arilsulfinila" significa um grupo aril-S(O)- (isto é, a ligação à por- ções de origem é através da sulfinila) em que arila é não-substituída ou substituída como previamente definida;
"arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)- (isto é, a ligação à por- ções de origem é através da sulfonila) em que arila é não-substituída ou substituída como previamente definida;
"ariltio" significa um grupo aril-S- (isto é, a ligação à porções de o- rigem é através do enxofre) em que o grupo arila é não-substituído ou subs- tituído como previamente descrito; exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio;
"cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbo- no, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con- tém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel; a cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopen- tenila, cicloexenila, cicloeptenila, e similares; um exemplo não-limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila;
"cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 7 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono; a cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); exemplos não-limitantes de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e similares; exemplos não-limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalina, norbornila, ada- mantila e similares;
"cicloalquilalquila" significa um grupo cicloalquil-alquil- (isto é, a li- gação à porções de origem é através do grupo alquila) em que a porção ci- cloalquila é não-substituída ou substituída como definida acima, e a porção alquila é não substituída ou substituída como definido acima;
"halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, ou iodo; halos preferi- dos são flúor, cloro ou bromo, e os mais preferidos são flúor e cloro;
"halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo; os halogênios preferidos são flúor, cloro e bromo;
"haloalquila" significa uma alquila, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila são substituídas por um grupo halo, como definido acima;
"heteroaralquenila" significa um grupo heteroaril-alquenil- (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquenila) em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido abaixo, e o grupo alquenila é não-substituída ou substituída como definido acima;
"heteroaralquila" (ou heteroarilalquila) significa um grupo heteroa- ril-alquil- (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquila) em que a heteroarila é não-substituída ou substituída como definida abaixo, e o grupo alquila é não-substituído ou substituído como definido acima; he- teroaralquilas preferidas compreendem um grupo alquila que é um grupo alquila inferior; exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados in- cluem piridilmetila, 2-(furan-3-il)etila e quinolin-3-ilmetila;
"heteroaralquiltio" significa um grupo heteroaralquil-S- em que o grupo heteroaralquila é não-substituído ou substituído como definido acima;
"heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicí- clico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo, ni- trogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação; heteroarilas pre- feridas compreendem cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; a "heteroari- la" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, é presente como um átomo de anel; um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidizado para o N-óxido correspondente; exemplos não- limitantes de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tie- nila, pirimidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furaza- nila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1.2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, qui- noxalinila, ftalazinila, imidazo[1.2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofu- razanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imida- zolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1.2,4-triazinila, be.nzotiazolila e similares;
"heteroarilalquinila" (ou heteroaralquinila) significa um grupo hete- roaril-alquinil- (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo al- quimia) em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como de- finido acima, e o grupo alquinila é não-substituído ou substituído como defi- nido acima;
"heteroarilarila" (ou heteroararila) significa um grupo heteroaril- aril- (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo arila) em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima , e o grupo arila é não-substituído ou substituído como definido acima;
"heteroarilheteroarilarila" significa um grupo heteroaril-heteroarila (isto é, a ligação à porções de origem é atrvés do último grupo heteroarila) em que cada grupo heteroarila é independentemente não-substituído ou substituído como definido acima;
"heteroarilsulfinila" significa um grupo heteroaril-SO- em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima;
"heteroarilsulfonila" significa um grupo IieteroariI-SO2- em que o grupo heterorila é não-substituído ou substituído como definido acima;
"heteroariltio" significa um grupo heteroaril-S- em que o grupo he- terorila é não-substituído ou substituído como definido acima;
"heterociclenila" (ou heterocicloalquenila) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 áto- mos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um ele- mento exceto carbono (por exemplo um ou mais heteroátomos independen- temente selecionados do grupo consistindo em átomo nitrogênio, oxigênio e enxofre), e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou ligação dupla carbono-nitrogênio; não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; Anéis de heterocicleni- la preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel; a heterociclenila pode ser opcionalmente substituí- da por um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sis- tema de anel" (definido abaixo); o átomo de nitrogênio ou enxofre da hetero- ciclenila pode ser opcionalmente oxidado no correspondene N-óxido, S- óxido ou S,S-dióxido; exemplos não-limitantes de grupos azaeterociclenila monocíclicos adequados incluem 1.2,3,4- tetraidropiridina, 1.2-diidropiridila, 1,4-diidropiridila, 1.2,3,6-tetraidropiridina, 1,4,5,6-tetraidropirimidina, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, e similares; exemplos não-limitantes de grupos oxaeterociclenila adequados incluem 3,4-diidro-2H- pirano, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, e similares; um exemplo não- limitante de um grupo oxaeterocciclenila multicíclico adequado é 7- oxabiciclo[2.2,1]heptenila; exemplos não-limitantes de anéis tiaeterocicleniia monocíclicos adequados incluem diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares;
"heterocicloalquilalquila" (ou heterociclilalquila) significa um grupo heterocicloalquil-alquil- (isto é, a ligação à porções de origem é através do grupo alquila) em que o grupo heterocicloalquila (isto é, o grupo heterociclila) é não-substituída ou substituída como definido abaixo, e o grupo alquila é não-substituído ou substituído como definido acima; "heterociclila" (ou heterocicloalquila) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não-aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento exceto carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinhos ou em combinação; não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou enxofre adjacente presente no sistema de anel; as heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel; o prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um áto- mo de anel; a heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais independentemente selecionados "substituintes de sistema de anel" (definido abaixo); o átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado no correspondente N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido; exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados in- cluem piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidini- la1 1.3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tetraidro- tiopiranila, e similares;
"hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que o grupo al- quila é substituída ou não substituído como definido acima; hidroxialquilas preferidas compreendem a alquila inferior; exemplos não-limitantes de gru- pos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila; e
"substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível sobre o sistema de anel; substituintes de sistema de anel são cada qual independentemente selecionados do grupo consistin- do em: alquila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, aralquenila, heteroaral- quila, alquilheteroarila, heteroaralquenila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, ariló- xi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxi- carbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, a- ralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heteroci- clinila, R60R65N-, R60R65N-alquil-, R60R65NC(O)- e R60R65NSO2-, em que R60 e R65 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: hidrogênio, alquila, arila, e aralquila; "Substituinte de sistema de anel" também significa um anel cíclico de 3 a 7 átomos de anel, em que 1 -2 áto- mos de anel podem ser heteroátomos, ligados a um anel arila, heteroarila, heterociclila ou heterociclenila simultaneamente substituindo dois átomos de hidrogênio de anel em um referido anel arila, heteroarila, heterociclila ou he- terociclenila; exemplos não-limitantes incluem: <formula>formula see original document page 42</formula>
e similares.
Linhas traçadas dentro de um anel significa que a ligação indica- da pode ser ligada a qualquer dos átomos de carbono de anel substituíveis.
Qualquer carbono ou heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, e qualquer Tabela inclusa é assumida ter o átomo ou átomos de hidrogênio para satisfazer as valên- cias.
Um ou mais compostos da invenção podem também existir como, ou opcionalmente convertido em, um solvato. Preparação de solvatos é ge- ralmente conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outros, J. Phar- maceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila bem como de água. Prepara- ções similares de solvatos, hemissolvatos, hidratos e similares são descritas por E. C. van Tonder e outros, AAPS PharmSciTech., 5(1). artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outros, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo, não-limitante, típico envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tal como, por exemplo espectroscopia I. R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
O termo "composição farmacêutica" destina-se também a abran- ger tanto a composição de volume quanto as unidades de dosagem indivi- dual compreendidas de mais do que um (por exemplo, dois) agentes farma- ceuticamente ativos tal como, por exemplo, um composto da presente in- venção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionais descritos aqui, juntamente com quaisquer dos excipientes farmaceuticamen- te inativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individual pode conter quantidades fixas dos anteriormente mencionados "mais do que uns agentes farmaceuticamente ativos". A composição de volume é material que ainda não formou-se em unidades de dosagem individual. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimi- dos, cápsulas, pílulas e similares. Similarmente, os métodos aqui descritos de tratar um paciente administrando uma composição farmacêutica da pre- sente invenção é também destinada a abranger a administração da compo- sição de volume anteriormente referida e unidades de dosagem individuais.
Pró-fármacos dos compostos da invenção são também contem- plados aqui. O termo "pró-fármaco", como aqui empregado, denota um composto que é um precursor de fármaco que, na administração a um indi- víduo, passa por conversão química por processos metabólicos ou químicos para produzir um composto de fórmula 1.0 ou um sal e/ou solvato deste. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro- drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da Série A.C.S. Symposium, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, ambos os quais são incorporados aqui por referência a eles.
Por exemplo, se um composto de fórmula 1.0, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto, contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C8)alquila, (C2-C12)alcanoilóxi-metila, 1 -(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoilóxi)- etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N- (alcóxi-carbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, A- crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2- C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di (C1-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfoli- no(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de fórmula 1.0 contém um grupo de álcool funcional, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como, por exem- plo, (C1-C6)alcanóiloximetila, 1-((CrC6)alcanoil-óxi)etila, 1-metil-1-((C1- C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcoxicarbo- nilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, oc-amino(C1-C6)alcanila, arilacilá e α-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo a-aminoacila é independentemente selecionado de L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(C1-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical que resulta dâ re- moção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e si- milares.
Se um composto de fórmula 1.0 incorpora um grupo funcional de amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R70- carbonila, R70O-Carbonila, NR70R75-Carbonila onde R70 e R75 são cada inde- pendentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R70-Carbonila é uma Oaminoacila natural ou α-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY80 em que Y80 é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY82)Y84 em que Y82 é (C1-C4) alquila e Y84 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquila, -C(Y86)Y88 em que Y86 é H ou metila e Y88 é mono-N— ou di-N,N-(C1-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1- ila ou pirrolidin-1-ila, e similares.
Esta invenção também inclui os compostos desta invenção em forma isolada e purificada.
As formas polimórficas dos compostos de fórmula 1.0, e dos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos dè fórmula 1.0, são destinadas a serem incluídas na presente invenção.
Certos compostos da invenção podem existir em diferentes for- mas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisô- meros). A invenção contempla todos os tais isômeros tanto em forma pura quanto em mistura, incluindo misturas racêmicas. As formas enol são tam- bém incluídas.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos e pró-fármacos dos compostos bem como os sais e solva- tos dos pró-fármacos), tal como aqueles que podem existir devido a carbo- nos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção. Estereoisômeros individuais dos compos- tos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações de IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato" "pró- fármaco" e similares, destina-se a igualmente aplicar ao sal, solvato e pró- fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, race- matos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diaste- reômeros individuais com base em suas diferenças fisico-químicas por mé- todos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por e- xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura di- asteromérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mo- sher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli- zando) os diastereômeros individuais nos correspondentes enantiômeros puros. Além disso, alguns dos compostos de fórmula (I) podem ser atropi- sômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como ptéc- nica desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.
Os compostos de fórmula 1.0 formam sais que incluem-se no es- copo desta invenção. Referência a um composto de fórmula 1.0 incluso é entendida incluir referência a sais destes, a menos que de outro modo indi- cado. O termo "sal(is)", como aqui empregado, denota sais acídicos forma- dos com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos forma- dos com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um compos- to de fórmula 1.0 contém tanto uma porção básica, tal como, porém não limi- tada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção acídica, tal como, po- rém não limitada a um ácido carboxílico, "zwitterions" ("sais internos") po- dem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Far- maceuticamente aceitáveis (isto é, sais fisiologicamente aceitáveis, não- tóxicos) são os preferidos. Os sais dos compostos da fórmula 1.0 podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de fórmula 1.0 com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização. Ácidos (e bases) que são geralmente considerados adequa- dos para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farma- cêuticos básicos (ou acídicos) são descritos, por exemplo, por S. Berge e outros, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, In- ternational J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; e and erson e outros, The Praetice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaeeutical Sais: Properties, Selection, e Use, (2002) Int1L Union of Pure e Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfa- tos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentano- propionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glu- coeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clo- ridratos, bromidatos, iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, malea- tos, metanossulfonatos, sulfatos de metila, 2-naftalenossulfonatos, nicotina- tos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonates (tal como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, to- luenessulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos, e si- milares.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tal como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino- terroso tal como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como benza- tinas, dietilamina, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N- bis(deidroabietíl)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilcicloexil-amina, colina, trometami- na, e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser qutécnicarnizados com agentes tal como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, Iaurilaj miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais ácido e base destinam-se a ser sais farmaceu- ticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos correspondentes compostos para os propósitos da invenção.
Compostos de fórmula 1.0, e sais, solvatos e pró-fármacos des- tes, podem existir em suas formas tautoméricas (por exemplo, como um éter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempladada aqui como ptécnica da presente invenção.
Em sistemas de anel contendo heteroátomo desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila nos átomos de carbono adjacente a um N, O ou S, e não existe nenhum grupo N ou S no carbono adjacente a outro hete- roátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:
<formula>formula see original document page 47</formula>
não existe nenhum -OH ligado diretamente a carbonos marcados 2 e 5.
Os compostos de fórmula 1.0 podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção. As formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:
<formula>formula see original document page 48</formula>
são consideradas equivalente em certas modalidades desta in- venção.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no á- tomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, con- tanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias exis- tentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto es- tável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto es* tável" ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mis- tura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio- nal com os grupos especificados, radicais ou porções.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico e um referido composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purifica- da" ou "em forma isolada e purificada" para o composto refere-se ao estado físico de um referido composto após ser obtido de um processo ou proces- sos de purificação descritos aqui ou bem-conhecidos pelo técnico versado, em suficiente pureza a ser caracterizável por técnicas analítias padrão des- critas aqui ou bem-conhecidas pelo técnico versado.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado "pro- tegido", isto significa que o grupo é em forma modificada para excluir rea- ções colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é subme- tido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles versados na técnica, bem como por referência aos livros didáticos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene e outros, Protective Grupos in organic Synthesis (1991), Wiley, Nova lorque. Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R3 etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer porção ou em qualquer composto de fórmula 1.0, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.
Como aqui usado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi- retamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
A presente invenção também abrange compostos da presente in- venção isotopicamente rotulados que são idênticos àqueles mencionados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado em estado natural. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da in- venção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósfo- ro, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P1 35S, 18F, e 36CI, respectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de fórmula 1.0 (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribui- ção de composto e/ou tecido de substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens tera- pêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, au- mentada em meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzida) e portan- to, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos isotopica- mente rotulados compostos de fórmula 1.0 podem geralmente ser prepara- dos seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas abaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado apropriado para um reagente não-isotopicamente rotulado.
Esta invenção fornece compostos de fórmula 1.0: <formula>formula see original document page 50</formula>
ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Y1, Y2, e Y3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em:
-CH=, -N= e -CR9= (preferivelmente Y1, Y2, e Y3 são cada -CH=); z é 1 a 3 (isto é, 1, 2 ou 3, e preferivelmente 1);
Q é um substituinte selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula>
Cada Q1 representa a anel independentemente selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroari- la substituída, em que o referido substituído são anéis substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: as porções R10; contanto que quando Q1 é arila, heteroarila, arila substituída ou heteroarila substituída então os átomos de carbono na junção do anel (isto é, os dois átomos de carbono comuns aos anéis fundidos) não são substituídos;
Q2 representa um anel selecionado do grupo consistindo em: ci- cloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída, em que os referidos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: as porções R10;
Z1 representa -(C(R24)2)w- em que cada R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, Ci a Ce alqui- la, por exemplo metila) e F, e em que w é 1, 2 ou 3, e geralmente w é 1 ou 2, e geralmente w é 1, e em que em um exemplo cada R24 é H, e em outro e- xemplo w é 1, e em outro exemplo cada R24 é H e w é 1, preferivelmente w é 1 e cada R24 é H (isto é, preferivelmente Z1 é -CH2-); Z2 é selecionado do grupo consistindo em: -NiR44)-, -O- e - C(R46)2- (por exemplo, Z2 é -NH-, -O- ou -CH2-);
m é 1 a 6;
n é 1 a 6;
p é O a 6;
t é 0, 1, ou 2;
R1 é selecionado do grupo consistindo em:
(1)-CN,
(2) -NO2,
(3)-OR10,
(4) -SR101
(5) -N(R10)2,
(6) R10,
(7) -C(O)R10 (em um exemplo R10 é um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros, em outro exemplo R10 é um anel heterocicloalquila anel de 4
a 6 membros compreendendo um átomo de nitrogênio, e em outro exemplo R10 é um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros compreendendo um á- tomo de nitrogênio em que o referido anel é ligado à porção carbonila (- C(O)-) através do nitrogênio de anel),
(8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH-C(O)-R10, por exemplo em que n é 1), em que em um exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, e R10 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e alquila (por exemplo, metila e i-propila), e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H1 e R10 é selecionado do grupo consis- tindo em: metila, i-propila e ciclopropila,
(9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH-S(O)rR10, por exemplo em que η é 1 e t é 2) em que em um exemplo η é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2, e R10 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e alquila (por exemplo, metila e i-propila), e em que em outro exemplo η é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2, R10 é selecionado do grupo consistindo em: metila, i-propila e ciclopropila, e em que em outro exemplo n é 1, cada R30 é H, R32 é H, t é 2, e R10 é metila,
(10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 (por exemplo, -(CH2)n-NH- C(O)-NH-R101 por exemplo em que η é 1) em que em um exemplo η é 1, ca- da R30 é H1 cada R32 é H, e R10 é alquila (por exemplo, metila e i-propila), e em que em outro exemplo η é 1, cada R30 é H, cada R32 é H, e R10 é sele- cionado do grupo consistindo em: metila e i-propila,
(11)
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que em um exemplo η é 1 e cada R30 é H, isto é, a porção da fórmula:
<formula>formula see original document page 53</formula>
(13) -C(O)OR10 em que em um exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, metila e ispropila) e ciclopro- pila (por exemplo, ciclopropila), e em que em outro exemplo R10 é selecio- nado do grupo consistindo em: H e alquila, e em que em outro exemplo R10 é selecionados do grupo consistindo em: H e metila,
(14) -(C(R30)2)nR13 (por exemplo, -(CH2)nR13) em que em um e- xemplo η é 1, cada R30 é H, e R13 é selecionado do grupo consistindo em: - OH e -N(R10)2, em que cada R10 é independentemente selecionado, e em que em outro exemplo η é 1, cada R30 é H, e R13 é selecionado do grupo consistindo em: -OH e -N(R10)2, e cada R10 é H (isto é, R13 é -OH ou -NH2), (15) alquenila (por exemplo, -CH=CHCH3),
(16) -NR32-C(O)-R14 (por exemplo, -NH-C(O)-R14) em que em um exemplo R32 é H e R14 é selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), alquila (por exemplo, metila e propila), arila (por exemplo, fenila), amino (isto é, -NH2), e heteroarila (por exemplo, piridila, tal como, por exemplo 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, pirazolila e imidazolila), e em que em outro exemplo R32 é H e R14 é selecionado do grupo consistindo em: ciclopropila, metila, propila, fenila, e amino, (17)
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que cada R10 é independentemente selecionado, por exemplo: (a) em um exemplo porção (20) é:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que cada R10 é independentemente selecionado,
(b) em outro exemplo porção (20) é:
<formula>formula see original document page 54</formula>
(c) em outro exemplo porção (20) é:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que R10 é selecionado do grupo consistindo em: arila (por e- xemplo, fenila) e alquila (por exemplo, etila, e preferivelmente R10 é fenila ou etila,
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que cada R10 é independentemente selecionado, e em que em um exemplo cada R10 é independentemente selecionados e t é 2, e em que em outro exemplo porção (18) é -NH-S(O)t-R10, e em que em outro exemplo porção (18) é -NH-S(O)t-R10 em que t é 2, e em que em outro exemplo porção (18) é -NH-S(O)t-R10. t é 2, e R10 é alquila (por exemplo, metila),
(19)
<formula>formula see original document page 54</formula>
(também escritos como -C(NH)N(R15)R32 e -C(NH)NH(R15)1 res- pectivamente), em que em um exemplo R15 é -OH, e em outro exemplo R32 é H e R15 é -OH, (20) -C(O)-NR32-(C(R30)2)P-OR10 (por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)p- OR10, e , por exemplo, -C(0)-NH-(CH2)p-0R1° em que ρ é 2) em que:
(a) em um exemplo ρ é 2,
(b) em outro exemplo R32 é H,
(c) em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila),
(d) em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), e R32 é H,
(e) em outro exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), R32 é H, an ρ é 2,
(f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e R10 é alquila,
(g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e R10 é metila,
(h) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é Η, ρ é 2 e R10 é alquila, e
(i) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é Η, ρ é 2 e R10 é metila,
(21)-C(O)N(R10)2 em que cada R10 é independentemente selecio- nado, e preferivelmente cada R10 é independentemente selecionado do gru- po consistindo em: (a) H, (b) alquila (por exemplo, metila, butila, e i-propila), (c) heteroarila (por exemplo, piridila), (d) arila (por exemplo, fenila), e (e) ci- cloalquila (por exemplo, ciclopropila), em que por exemplo, cada R10 é sele- cionado do grupo consistindo em: H, metila, butila, i-propilá, piridila, fenila e ciclopropila, em que, por exemplo, a referida -C(O)N(R10)2 porção é selecio- nado do grupo consistindo em: -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), C(O)NH(CH)(CH3)2 (isto é, -C(0)NH(i-propila)), -C(O)NH(C4H9), - C(O)NH(C6H5) (isto é, -C(0)NH(fenil)), -C(O)NH(C3H5) (isto é, -C(0)NH(ciclopropila), e -C(O)NH(C5H4N) (isto é, -C(0)NH(piridila), tal como
(22) -C(O)-NR32-C(R18)3 (por exemplo, -C(O)-NH-C(R18)3) em que cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: R10 e -C(O)OR191 e R19 é selecionado do grupo consistindo em:alquila (por exem- pio, metila) e arilalquila substituída (por exemplo, -CH2C6H4OH (isto é, hidro- xibenzila) tal como, por exemplo, -P-CH2C6H4OH (isto é, p-OHbenzila), e em que:
(a) em um exemplo R18 e R19 são como definido acima com a condição de que pelo menos um substituinte R18 é diferente de H (por e- xemplo, em um exemplo um R18 é H e os restantes dois grupos R18 são dife- rentes de H, e em outro exemplo dois R18 os substituintes são Heo substi- tuinte R18 restante é diferente de H),
(b) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, arila (por exemplo, fenila), arila substituída (por exemplo, substituída feni- la, tal como, por exemplo halofenil-, tal como, por exemplo, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil)), e -C(O)OR19,
(c) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em:
H, fenila, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil), -C(O)OCH3, C(O)OCH2C6H4OH (isto é,-C(O)O(OHbenziIa), tal como, -C(0)0(p-OHbenzila)),
(d) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, arila (por exemplo, fenila), arila substituída (por exemplo, substituída feni- la, tal como, por exemplo halofenil-, tal como, por exemplo, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil)), e -C(O)OR19, contanto que pelo menos um substituinte
R18 é diferente de H (por exemplo, em um exemplo um R18 é H e os dois grupos R18 restantes são diferentes de H, e em outro exemplo dois substitu- inte R18 são Heo substituinte R18 restante é diferente de H),
(e) em outro exemplo R18 é selecionado do grupo consistindo em: H, fenila, fluorfenila (por exemplo, o-F-fenil), -C(O)OCH3, C(O)OCH2C6H4OH (isto é, -C(O)O(OHbenziIa), tal como, -C(0)0(p- OHbenziI)), contanto que pelo menos um substituinte R18 é diferente de H (por exemplo, em um exemplo um R18 é H e os dois grupos R18 restantes são diferentes de H, e em outro exemplo dois R18 os substituintes são Heo substituinte R18 restante é diferente de H),
(f) em outro exemplo R32 é H, e cada R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: R10 e -C(O)OR19, e R19 é selecionado do grupo consistindo em: alquila (por exemplo, metila) e arilalquila substituí- da (por exemplo, -CH2C6H4OH (isto é.hidroxibenzil) tal como, por exemplo, - P-CH2C6H4OH (isto é, p-OHbenzila), (g) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no parágrafo (a),
(h) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no parágrafo (b),
(i) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no pa- rágrafo (c),
(j) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no pa- rágrafo (d),
(k) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no parágrafo (e), e
(I) em outro exemplo R32 é H e R18 e R19 são como definido no pa- rágrafo (f),
(23) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2 (por exemplo, -C(O)-NH- (CH2)n-C(O)-NH2), e em que:
em um exemplo R32 é H, em outro exemplo cada R30 é H, em outro exemplo η é 1, em outro exemplo η é 1 e R32 é H, em outro exemplo cada R10 é H, em outro exemplo R32 é H e cada R30 é H, em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H e η é 1, em outro exemplo R32 é H, cada R30 é Η, η é 1, e cada R10 é H, em outro exemplo R32 é Η, η é 1, cada R30 é independentemente
selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, e cada R10 é independen- temente selecionado do grupo consistindo em: Ή e alquila, e
em outro exemplo R32 é Η, η é 1, e cada R30 é independentemen- te selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila e i-propila (ou cada R30 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e i- propila, ou um R30 é i-propila e o outro R30 é H), e cada R10 é independen- temente selecionado do grupo consistindo em: H metila, etila e i-propila (ou cada R10 é H),
(24) heterocicloalquenila, tal como, por exemplo: <formula>formula see original document page 58</formula>
em que r é 1 a 3, e em que em um exemplo r é 1, isto é, em um exemplo a heterocicloalquenila é diidroimidazolila, tal como, por exemplo:
<formula>formula see original document page 58</formula>
(26) arilalquenil- (aralquenil-), por exemplo, aril(C2 a C6)alquenil-, tal como por exemplo, -CH=CH-fenila;
R2 é selecionado do grupo consistindo em:
(1)H,
(2) -CN,
(3) halo (por exemplo, F),
(4) alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e propila),
(5) alquila substituída (por exemplo, Ci a C6 substituída alquila, tal como, por exemplo, metila substituída e etila substituída) em que o referido alquila substituída é substituída com 1 a 3 substituintes (por exemplo, 1 substituinte) selecionados do grupo consistindo em: (a) -OH, (b) -O-alquila (por exemplo, -0-(C1-C3alquila), (c) -O-alquila (por exemplo, -0-(C1- C3alquila)) substituída com 1 a 3 átomos F (exemplos da referida porção -O- alquila substituída incluem, porém não estão limitados a, -OCHF2 e -OCF3), e (d) -N(R40)2 em que cada R40 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) H, (ii) CrC3 alquila (por exemplo, metila), (iii) -CF3, e (e) halo (por exemplo, F, CI, e Br, e também por exemplo F, exemplos de um grupo alquila halo-substituída incluem, porém não estão limitados a, -CHF2) (exemplos dos referidos grupos alquila substituída descritos em (5) incluem porém não estão limitados a -CH(OH)CH3), (6) alquinila (por exemplo, etinila),
(7) alquenila (por exemplo, -CH2-CH-CH2),
(8) -(CH2)mR11,
(9) -N(R26)2,
(10) -OR23 (por exemplo, -OH, -OCH3 e -O-fenila),
(11) -N(R26)C(O)R42 em que em um exemplo R26 é H ou Ci a C6 alquila (por exemplo, metila) e R42 é alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo -N(R26)C(O)R42 é -NHC(O)CH3,
(12) cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila),
(13) cicloalquilalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquil-(Ci a C3)alquil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-CH2- e cicloexil-CH2-),
<formula>formula see original document page 59</formula>
(15) -O-(alquila substituída) em que a referida alquila substituída é substituída com 1 a 3 átomos F (exemplos de a referida -O-(alquila substi- tuída) porção incluem, porém não estão limitados a, -OCHF2 e -OCF3),
(16) -S(O)t-alquila, tal como, por exemplo, (a) -S-alquila (isto é, t é 0) tal como, por exemplo, -S-CH3, e (b) -S(O)2-alquila (isto é, t é 2) tal como, por exemplo, -S(O)2CH3,
(17)-C(O)-alquila (por exemplo,-C(O)CH3),
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que metila é um exemplo de uma referida porção alquila,
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que cada alquila é independentemente selecionada, exemplos desta porção incluem, porém não estão limitados a:
<formula>formula see original document page 60</formula>
que cada alquila é independentemente selecionada, exemplos desta porção incluem, porém não estão limitados a,
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que cada alquila é independentemente selecionada, (22)-N(R48)-C(O)-R48 em que cada R48 é independentemente se- lecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila), e em que exemplos desta porção incluem, porém não estão limitados a, -NH-C(O)-H, e -N(CH3)-C(O)H, e
(23)-C(0)-alquila, tal como, por exemplo, -C(0)-(Ci-C6 alquila), tal como, por exemplo, -C(O)CH3; e
em que:
(a) em um exemplo a referida (14) porção é
<formula>formula see original document page 60</formula>
(b) em outro exemplo a referida (14) porção é
<formula>formula see original document page 60</formula>
(isto é, n é 1, e cada R30 é H),
(c) em outro exemplo Z2 é -NH- em (a),
(d) em outro exemplo Z2 é -NH- em (b), (e) em outro exemplo Z2 é -O- em (a),
(f) em outro exemplo Z2 é -O- em (b),
(g) em outro exemplo Z2 é -CH2- em (a),
(h) em outro exemplo Z2 é -CH2- em (b),
(i) em outro exemplo R2 é -(CH2)mR11 e m é 1,
(j) em outro exemplo R2 é -N(R26)2,
(k) em outro exemplo R2 é -N(R26)2, e cada R26 é H (isto é, R2 é - NH2),
(I) em outro exemplo R2 é -OR23, e (m) em outro exemplo R2 é -OH (isto é, R23 é H); cada R3, R41 R51 R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em:
(1)H,
(2) alquenila (por exemplo, -CH2CH=CH2),
(3) alquenila substituída,
(4) alquila,
(5) alquila substituída,
(6) cicloalquila,
(7) cicloalquila substituída,
(8) cicloalquilalquil-,
(9) cicloalquilalquil-substituída,
(10) heterocicloalquila,
(11) heterocicloalquila substituída,
(12) heterocicloalquilalquil-,
(13) heterocicloalquilalquil-substituído,
(14) -C(O)R10 em que em um exemplo R10 é selecionado do grupo consistindo em: alquila (por exemplo, C1 a C6, por exemplo, metila),
(15) arilheteroaril- (por exemplo, feniltiadiazolil-),
(16) arilheteroaril- substituído (por exemplo, feniltiadiazolil-) substi- tuído
(17) heteroarilaril-, tal como, por exemplo, pirimidinilfenil-, pirazinil- fenil-, piridinilfenil- (isto é, piridilfenil-), furanilfenil-, tienilfenil-, e tiazolilfenil-,
(18) heteroarilaril- substituído, tal como, por exemplo, pirimidinil- fenil-substituído, pirazinilfenil- substituído, piridinilfenil- substituído (isto é, piridilfenil- substituído), furanilfenil- substituído, tienilfenil- substituído, tiazolil- fenil- substituído, e pirimidinilfenila substituído,
(19) arila (por exemplo, fenila), (20) arila substituída (por exemplo, fenila substituída), (21) heteroarila (por exemplo, tiazolila, tienila, piridila, e pirimidini- la),
(22) heteroarila substituída (por exemplo, tiazolila substituída, piri- dila substituída e pirimidinila substituída), exemplos de grupos heteroarila substituída incluem, por exemplo bromotiazolil-, bromopirimidinil-, fluoropiri- midinil-, e etenilpirimidinil-,
(23) heteroarilheteroaril- (por exemplo, pirimidinilpiridil-, e pirimidi- niltiazolil-),
(24) heteroarilheteroaril- substituída (por exemplo, pirimidinil- piri- dil-substituída),
(25) arilaminoheteroaril- (por exemplo, fenil-NH-oxadiazolil-),
(26) arilaminoheteroaril-substituído (por exemplo, fenil-NH- oxadiazolil-substituído),
(27) arilalquinil- (por exemplo, aril(C2 a C4)alquinila tal como, por exemplo feniletinil-),
(28) arilalquinil- substituída (por exemplo, aril(C2 a C4)alquinil- substituído, tal como, por exemplo, - substituído feniletinil),
(29) heteroarilalquinil- (por exemplo, heteroaril(C2 a C4)alquinil-, tal como, por exemplo, pirimidiniletinil-),
(30) heteroarilalquinil- substituído (por exemplo, heteroaril(C2 a
C4)alquinil-substituído, tal como, por exemplo pirimidiniletinil- substituído), em que os referidos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) e (30) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: - NH2, alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, por exemplo, metila, etila, e i- propila), alquenila (por exemplo, C2 a C6 alquenila, tal como, por exemplo - CH=CH2), halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C(O)-NH- R28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)OC2H5), e -C(O)R28 ( por exemplo,-C(O)CH3),
em que os referidos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (3) e (5) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em: -NH2, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em ou- tro exemplo F), -C(O)-NH-R28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)OC2H5), e -C(O)R28 (por exemplo, -C(O)CH3), e
em que:
em um exemplo a referida heteroarilarila substituída (porção (18) acima) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em: -NH2, alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, por exemplo, metila), halo (por exemplo, F, Cl e Br, tal como, por exemplo F),
em outro exemplo a referida arila substituída (porção (20) acima ) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo (por exemplo, F, Cl e Br), -C(O)-NH-R28 (por e- xemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)O-C2H5), e -C(O)R28 (por exemplo, -C(O)CH3), e
em outro exemplo a referida heteroarila substituída (porção (22) acima ) é substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em: halo (por exemplo, Br, F, e Cl), alquenila (por exemplo, C2 a C6 alquenila, tal como, por exemplo, -CH=CH2);
R5a é selecionado do grupo consistindo em: halo (por exemplo, F, Cl, e Br, e em outro exemplo F), -OH, e -O-alquila (tal como, por exemplo, - O-(C1 a C6 alquila), Além disso, por exemplo, -O-(C1 a C3 alquila), também por exemplo, -O-(C1 a C2 alquila), e em um exemplo -O-CH3);
R8 é selecionado do grupo consistindo em: H, -OH1 -N(R10)2 (por exemplo, -NH2), -NR10C(O)R12 (por exemplo, -NHC(O)CH3), e alquila (por exemplo, metila);
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2, e R10;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, hetero- arila substituída, heteroarila alquila substituída, cicloalquila substituída, ci- cloalquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilal- quila substituída, alquilheteroaril-substituído -,
substituída alquilaril-, heteroeicloalquenil
<formula>formula see original document page 64</formula>
e heterocicloalquenila substituída, e em que: referida alquila substituída R10 é substituída com 1 a 3 substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, - NHR20, -NO2, -CN1-OR26, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C(O)-NH-R26 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3, isto é, R26 é alquila, tal como 10 metila), -C(O)OR26 (por exemplo, -C(O)OC2H5, isto é, R26 é alquila, tal como etila), e -C(O)R26 (por exemplo, -C(O)CH3, isto é, R26 é alquila, tal como me- tila), e
referida arila substituída R10, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalqui- laiquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril-substituído e alquilaril- substituída são substituí- dos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo con- sistindo em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila) subs- tituída com 1 a 3 átomos de halo independentemente selecionados (por e- xemplo, F, Cl e Br), exemplos da alquila substituída incluem, porém não es- tão limitados a, -CF3, -CHF2 e -CH2F, (8) -C(O)R38 (por exemplo, R38 é H ou alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila), por exemplo, R38 é alquila (por exemplo, metila), desse modo, um exemplo de -C(O)R38 é -C(O)CH3), (9) alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, por e- xemplo, metila, etila, e i-propila), (10) alquenila (por exemplo, C2 a C6 alque- nila, tal como, por exemplo -CH=CH2), (11) halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), (12) -C(O)-NH-R26 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR38 (por exemplo, R38 é H ou alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila), por exemplo, R38 é alquila (por exemplo, metila ou etila), desse modo, por exemplo, -C(O)OR38 é -C(O)OC2H5), (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2 (por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)n-N(R38)2) (em que (a) em um exemplo R32 é H, (b) em outro exemplo cada R30 é H, (c) em outro exemplo η é 2, (d) em outro exemplo cada R38 é independente- mente selecionado, (e) em outro exemplo cada R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, metila), (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R38 é independentemente selecionado, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R38 é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por e- xemplo, metila),
(15) -S(O)tR38 (em que em um exemplo t é 2, e em outro exemplo R38 é alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo t é 2 e R38 é alquila (por exemplo, metila)),
(16) -C(O)-NR32-R38 (por exemplo, -C(O)-NR32-R38) (em que um exemplo R32 é H, em outro exemplo R38 é alquila (por exemplo, propila), e em outro exemplo R32 é H e R38 é alquila (por exemplo, propila)), (17) -NR32- C(O)-R38 (por exemplo, -NH-C(O)-R38) (em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R38 é alquila (por exemplo, metila), e em outro exemplo R32 é H e R38 é alquila (por exemplo, metila)),
<formula>formula see original document page 65</formula>
(em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R38 é H, e em outro exemplo R32 é H e R38 é H), (19) -NHR20 (por exemplo, -NHCH3, - NHC2H5), e (20) cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila);
R11 é selecionado do grupo consistindo em: F, -OH, -CN1-OR10, - NHNR1R10,
-SR10 e heteroarila (por exemplo, triazolila, tal como, por exemplo,
<formula>formula see original document page 65</formula>
R12 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroa- rila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalqui- la;
R14 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroa- rila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, alquilheterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-;
R15 é selecionado do grupo consistindo em: H, -OH, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila e heterocicloal- quilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-;
R20 representa alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila);
R23 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exem- plo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila e i-propila), arila (por e- xemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila), e cicloalquilalquil- (por exemplo, C3 a C6 cicloalquilalquil-, tal como -(CH2)n-cicloalquila, tal como -(CH2)n-(C3 a C6)cicloalquila, em que cada H de cada porção -(CH2)n- pode independen- temente ser substituído com um grupo alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila), e em que em um exemplo n é 1 e a-porção CH2- não é substituída, isto é, -CH2-cicloalquila, tal como, -CH2-ciclopropila, é um exemplo de a referida porção cicloalquilalquil-);
cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila e etila);
R28 é alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila);
cada R30 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila, etila e i-propila), e F1 e em que em um exemplo cada R30 é H;
cada R32 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila, etila e propila), e em que cada R32 é geralmente H;
cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e C1 a C6 alquila (por exemplo, metila, etila, i-propila, e propila), e em que em um exemplo ambos os substituintes R35 são grupos alquila iguais ou diferentes (por exemplo, tanto os grupos R35 são iguais ao grupo alquila, tal como metila), e em outro exemplo um R35 grupo é H e o outro R35 grupo é alquila, tal como metila), e em outro exemplo cada R35 é preferivelmente H;
R36 é selecionado do grupo consistindo em: H1 alquila (por exem- plo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e propila), e -O- alquila (por exemplo, -O-(C1 a C6) alquila, tal como, por exemplo, -O-(C1 a C2) alquila, tal como, por exemplo, -OCH3), e preferivelmente R36 é selecio- nado do grupo consistindo em H e metila, e mais preferivelmente R36 é H;
cada R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, hetero- arila substituída, heteroaril alquila substituída, cicloalquila substituída, ciclo- alquilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalqui- la substituída, alquilheteroaril- substituído e alquilaril- substituído, e em que: a referida R38alquila substituída é substituída com 1 a 3 substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, -NO2, - CN, -OR26, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), -C(O)-NH- R28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)OC2H5), e -C(O)R28 ( por exemplo, -C(O)CH3), e
referido R38 arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarila alquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalqui- Ialquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril- substituído e alquilaril- substituído são substituí- dos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo con- sistindo em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26 (por exemplo, R26 é H ou Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila, por exemplo, R26 é alquila (por exemplo, metila), desse modo, um exemplo de -C(O)R26 é - C(O)CH3), (9) alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, por exemplo, metila, eti- la, e i-propila), (10) alquenila (por exemplo, C2 a C6 alquenila, tal como, por exemplo -CH=CH2), (11) halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em outro exemplo F), (12) -C(O)-NH-R26 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(O)OR26 (por exemplo, R26 é H ou por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, metila ou etila, por exemplo, R26 é alquila (por exemplo, metila ou etila), des- se modo, por exemplo, -C(O)OR26 é -C(O)OC2H5), (14) -C(O)-NR32- (C(R30)2)n-N(R26)2 (por exemplo, -C(O)-NH-(CH2)n-N(R26)2) (em que (a) em um exemplo R32 é H, (b) em outro exemplo cada R30 é H, (c) em outro e- xemplo η é 2, (d) em outro exemplo cada R26 é independentemente selecio- nado, (e) em outro exemplo cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila), (f) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R26 é independentemente selecionado, (g) em outro exemplo R32 é H, cada R30 é H, e cada R26 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila), (15) -S(O)tR26 (em que em um exemplo t é 2, e em outro exemplo R26 é metila, e em outro exemplo t é 2 e R26 é metila), (16) -C(O)N(R32)(R2e) (em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é alquila (por exemplo, propila), e em outro exemplo R32 é H e R26 é al- quila (por exemplo, propila)), (17) -NR32C(O)R26 (por exemplo, -NHC(O)R26) (em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é alquila (por e- xemplo, metila), e em outro exemplo R32 é H e R26 é alquila (por exemplo, metila)),
<formula>formula see original document page 68</formula>
(em que em um exemplo R32 é H, em outro exemplo R26 é H, e em outro exemplo R32 é H e R26 é H); e (19) -NHR20;
R42 é selecionado do grupo consistindo em: alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo -CH3), arila (por exemplo, fenila), he- teroarila (por exemplo, tiazolila e piridila), e cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila);
R44 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exem- plo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, C1 a C3 alquila, tal como, por e- xemplo, metila, etila e i-propila), cicloalquila (por exemplo, C3 a C6 cicloalqui- la, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila), e cicloalquilalquila (por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(Ci a C6)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(C1 a C3)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil- metil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-metil- e cicloexil-metil-), e em um exemplo, R44 é H; e
Cada R46 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo, C1 a C3 alquila, tal como, por exemplo, metila, etila e i-propila), cicloalquila (por e- xemplo, C3 a C6 cicloalquila, tal como, por exemplo, ciclopropila e cicloexila), e cicloalquilalquila (por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(C1 a C6)alquila, tal co- mo, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil(C1 a C3)alquila, tal como, por exemplo, (C3 a C6)cicloalquil-metil-, tal como, por exemplo, ciclopropil-metil- e cicloexil- metil-), e em um exemplo, cada R46 é H.
Quando R1 é a um grupo cicloalquila (isto é, R1 é R10 em que R10 é cicloalquila), exemplos do referido grupo cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila e ciclobutila.
Quando R1 é um grupo heterocicloalquila (isto é, R1 é R10 em que R10 é heterocicloalquila), exemplos do referido grupo heterocicloalquila in- cluem, porém não estão limitados a, morfolinila, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila.
Quando R1 é um grupo heteroarila (isto é, R1 é R10 e R10 é hete- roarila), exemplos de um referido grupo heteroarila incluem, porém não es- tão limitados a,
(a) heteroarila não substituída ,
(b) heteroarila substituída com 1 a 3 substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila) ,-NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20 (por exem- pio, -OCH3), cicloalquila (por exemplo, ciclopropila) e halo (por exemplo, Cl),
(c) heteroarila selecionadas do grupo consistindo em: pirrolila, pi- razolila, imidazolila, furanila, tienila, tiazolila, piridila, piridil N-O, e pirimidinila,
(d) heteroarila selecionados do grupo consistindo em: pirrolila, pi- razolil, imidazolila, furanila, tienila, tiazolila, piridila, piridil N-O, e pirimidinila, em que a referida heteroarila é substituída com 1 a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila) -NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20 (por exemplo, -OCH3), cicloalquila (por exemplo, ciclopropi- la) e halo (por exemplo, CI), e
(e) heteroarila selecionados do grupo consistindo em: tienila subs- tituída com -C(O)R38 (tal como, por exemplo, tienila substituída com - C(O)CH3), tiazolila substituída com -NHR20 tal como, por exemplo (tiazolila substituída com -NHCH3), piridila substituída com halo (tal como, por exem- plo, piridila substituída com -Cl), piridila substituída com -OR20 (tal como, por exemplo, piridila substituída com metila), e pirimidinila substituída com - OR20 (tal como, por exemplo, pirimidinila substituída com -OCH3).
Quando R1 é um grupo heteroarilalquila (isto é, R1 é R10 e R10 é heteroarilalquila), exemplos do referido grupo heteroarilalquila incluem, po- rém não estão limitados a,
(a) heteroarilalquil- não substituído
(b) heteroarilalquil- substituído com 1 a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila), -NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20 (por exemplo, -OCH3), e halo (por exemplo, Cl),
(c) heteroarilalquil- selecionado do grupo consistindo em: pirroli- lalquil- (por exemplo, pirrolilCH2-), pirazolilalquil- (por exemplo, pirazolilCH2-), imidazolilalquil- (por exemplo, ImdazoIiI-CH2-), furanilalquil- (por exemplo, furanilCH2-), tienilalquil- (por exemplo, IieniICH2-), tiazolilalquil- (por exemplo, tiazolilCH2-), piridilalquil- (por exemplo, piridilCH2-), piridil N-O alquil- (por exemplo, Piridil(N-O)CH2-), e pirimidinilalquil- (por exemplo, PirimidiniICH2-),
(d) heteroarilalquil- selecionados do grupo consistindo em: pirroli- lalquil- (por exemplo, pirrolilCH2-), pirazolilalquil- (por exemplo, pirazolilCH2-), imidazolilalquil- (por exemplo, ImdazoIiICH2-), furanilalquil- (por exemplo, fu- ranilCH2-), tienilalquil- (por exemplo, tienilCH2-), tiazolilalquil- (por exemplo, tiazolilCH2-), piridilalquil- (por exemplo, piridilCH2-), piridil N-O alquil- (por exemplo, PiridiI(N-O)CH2-), e pirimidinilalquil- (por exemplo, pirimidinilCH2-), em que a referida heteroarila é substituída com 1 a 3 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em: -C(O)R38 (por exemplo, R38 é alquila tal como metila) ,-NHR20 (por exemplo, -NHCH3), -OR20 (por exemplo, -OCH3), e halo (por exemplo, CI), e
(e) heteroarilalquil- selecionados do grupo consistindo em: tieni- lalquil- substituído com um grupo -C(O)R20 (tal como, por exemplo, tienil- CH2- substituído com -C(O)CH3), tiazolilalquil- substituída com -NHR20 tal como, por exemplo (tiazolilCH2- substituído com -NHCH3), piridilalquil- subs- tituído com halo (tal como, por exemplo, piridilCH2- substituída com -Cl), piridilalquil- substituído com -OR20 (tal como, por exemplo, piridilCH2- substi- tuído com metila), e pirimidinilalquil- substituído com -OR20 (tal como, por exemplo, PirimidiniICH2- substituído com -OCH3).
Quando R1 é um grupo arila (isto é, R1 é R10 e R10 é arila), exem- plos de um referido grupo arila incluem, porém não estão limitados a, fenila e naftila, e preferivelmente fenila.
Quando R1 é um grupo arilalquila (isto é, R1 é R10 e R10 é arilalqui- la), exemplos de um referido grupo arilalquila incluem, porém não estão limi- tados a, -(C(R30)2)nfenila (por exemplo, -(CH2)nfenil), em que em um exemplo o referido arilalquil· é -(C(R30)2)nfenila onde ela é 1, e em outro exemplo o referido arilalquil- é -(CH2)nfenila em que η é 1 (isto é, o referido arilalquil- é benzila).
Quando R1 é um grupo arilalquila substituído (isto é, R1 é R10 e R10 é a arilalquila substituída), exemplos de o grupo referido arilalquila subs- tituído incluem, porém não estão limitados a, -(C(R30)2)nSubstituido fenila (por exemplo, -(CH2)n fenila substituída), em que em um exemplo o referido arilalquil substituída - é -(C(R30)2)n fenila substituída em que η é 1, e em outro exemplo o referido arilalquil substituído - é -(CH2)n fenila substituída em que η é 1 (isto é, a referida arilalquil- substituído é benzil substituído), em que a porção arila da referida arilalquila substituída é substituída com 1 a 3 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: halo (por exemplo, F, Cl e Br), -CF3, e -OR20 (por exemplo, -OCH3).
Aqueles versados na técnica apreciarão que quando Q1 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída os dois átomos de carbono comuns aos dois anéis fundidos não são substituídos. Desse modo, não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.9 quando Q1 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.10 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R6 e nenhum R7 em 2.10 quando Q1 fundido às posições R6 e R7 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe ne- nhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.11 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não exis- te nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.13 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2,14 quando Q1 fundido às posi- ções R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Não existe nenhum grupo R3 e nenhum R4 em 2.15 quando Q1 fundido às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substi- tuída. Não existe nenhum grupo R6 e nenhum R7 em 2.15 quando Q1 fundi- do às posições R3 e R4 for arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0A1:
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1 e R36 é H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fór- mula 1.0A:
<formula>formula see original document page 72</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, Z é 1 e R36 é -OCH3.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, e ca- da R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, meti- la, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou ambos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substi- tuintes R35 são H).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou am- bos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituin- tes R35 são H), e R36 é selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila e propila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou am- bos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituin- tes R35 são H), e R36 é selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é 1, cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, metila, etila, i-propila e propila (por exemplo, um R35 é H e o outro é metila, ou am- bos os substituintes R35 são metila, ou preferivelmente ambos os substituin- tes R35 são H), e R36 é: H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, cada R35 é H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fór- mula 1.0B1:
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, cada R35 é H e R36 é H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0B: <formula>formula see original document page 74</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é preferi- velmente 1 e cada R35 é preferivelmente H. Desse modo, nesta modalidade os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1.0C1:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em outra modalidade dos compostos de fórmula 1.0, z é preferi- velmente 1, cada R35 é preferivelmente H, e R36 é H. Desse modo, preferi- velmente os compostos de fórmula 1.0 têm a fórmula 1 .OC:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.1 A:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.1: <formula>formula see original document page 75</formula>
em que todos os substituintes são como definido para a fórmula
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmulas 1.0 e 1.1A em que Y11 Y2, e Y3 são -CH=. Desse modo, uma moda- lidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.2A:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmulas 1.0 e 1.1 em que Y11 Y2, e Y3 são -CH=. Desse modo, uma modali- dade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.2:
<formula>formula see original document page 75</formula>
em que todos os substituintes são como definido para a fórmula 1.0.
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.3A:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Outra modalidade desta invenção é direcionada o compostos de fórmula 1.0 tendo a fórmula 1.3:
<formula>formula see original document page 76</formula>
em que todos os substituintes são como definido para a fórmula 1.0.
Exemplos de Q incluem, porém não estão limitados a: porções 2.1, 2.2, 2,3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14, ou 2.15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistin- do em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo meti- la).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.1, 2.2, 2.3., 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.14, ou 2.15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 e 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por e- xemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 e 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Exemplos de Q incluem, porém não estão limitados a: porções 2.12, 2.13, ou 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecio- nado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porções 2.12, 2.13, ou 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Exemplos de Q incluem, porém não estão limitados a: porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por e- xemplo metila).
Exemplos de Q também incluem, porém não estão limitados a: porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Desse modo, em um exemplo de Q, Q é porção 2.1 em que cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.1 em que cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.1 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q1 Q é porção 2.2 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.2 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.2 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.3 em que cada R3, R4, R61 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.4 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.4 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.4 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.5 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.5 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.5 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.6 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.6 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.7 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.7 em que cada R31 R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.7 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.8 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.8 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.8 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.9 ou 2.10 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.9 ou 2.10 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.9 ou 2.10 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.11 em que cada R3, R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila). Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.11 em que cada R , R , R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.11 em que cada R3, R4, R61 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.12 ou 2.13 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.12 ou 2.13 em que cada R31 R41 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.12 ou 2.13 em que cada R31 R41 e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: He alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.14 ou 2,15 em que cada R31 R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.14 ou 2,15 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.16 em que cada R3, R4, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.17 em que cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.17 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.17 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.18 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.18 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.18 em que cada R3, R4, R61
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.19 em que cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.19 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.19 em que cada R31 R4, R6,
e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.20 em que cada R3, R41 R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, Ci a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.20 em que cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
e R7 é H
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.20 em que cada R3, R4, R6,
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.21 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.21 em que cada R3, R4, R6,
e R7 é H.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.22 em que cada R3, R4, e
R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, tal como, por exemplo metila).
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.22 em que cada R3, R4, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Em outro exemplo de Q, Q é porção 2.22 em que cada R3, R4, e
R7 éH.
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é: <formula>formula see original document page 81</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
<formula>formula see original document page 81</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
<formula>formula see original document page 81</formula>
(isto é, cada R24éHewé1). Um exemplo do substituinte Q 2.4 é:
<formula>formula see original document page 81</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
<formula>formula see original document page 81</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
<formula>formula see original document page 82</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1).
Um exemplo do substituinte Q 2.5 é:
<formula>formula see original document page 82</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1).
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
<formula>formula see original document page 82</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.5 é:
<formula>formula see original document page 82</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Um exemplo do substituinte Q 2.6 é:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é: <formula>formula see original document page 83</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1).
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
<formula>formula see original document page 83</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1).
Um exemplo do substituinte Q 2.7 é:
<formula>formula see original document page 83</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1).
Um exemplo do substituinte Q 2.8 é:
<formula>formula see original document page 83</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1).
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
<formula>formula see original document page 83</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1) Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
<formula>formula see original document page 84</formula>
(isto é, cada R24 é H e w é 1). Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.3 é:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.4 é: <formula>formula see original document page 85</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 e:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 e:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.5 e:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 e:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.71 e:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.7 e: <formula>formula see original document page 86</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Outro exemplo do substituinte Q 2.8 é:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Outro exemplo do substituinte Q é o anel piperazina:
<formula>formula see original document page 86</formula>
substituído com um ou dois substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em grupos R31 contanto que o referido um ou dois substituintes não são H. Em uma modalidade os referidos substituin- tes são selecionados do grupo consistindo em grupos alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, por exemplo, metila). Em outra modalidade existe um substi- tuinte em um anel de piperazina referida. Em outra modalidade existe um substituinte em um anel de piperazina referida e o referido substituinte é me- tila.
Outro exemplo do substituinte Q é o anel piperazina: <formula>formula see original document page 87</formula>
Outro exemplo do substituinte Q é o anel piperidina:
<formula>formula see original document page 87</formula>
substituído com um ou dois substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em grupos R3, contanto que o referido um ou dois substituintes não são H. Em uma modalidade os referidos substituin- tes são selecionados do grupo consistindo em grupos alquila (por exemplo, C1 a C6 alquila, por exemplo, metila). Em outra modalidade existe um substi- tuinte no referido anel piperidina. Em outra modalidade existe um substituin- te no referido anel piperidina e o referido substituinte é metila.
Em um exemplo do substituinte Q 2.16
<formula>formula see original document page 87</formula>
Q1 é heteroarila.
Em outro exemplo do substituinte Q 2.16, Q1 é arila. Desse modo, um exemplo do substituinte Q 2.16 é 2.16A:
<formula>formula see original document page 87</formula>
(isto é, Q1 é piridila, e cada R3, R4 e R7 é H). Em outro exemplo, o substituinte Q 2.16 é 2,16A1: <formula>formula see original document page 88</formula>
(2.16Α1).
Outro exemplo do substituinte Q 2.16 é 2,16B:
<formula>formula see original document page 88</formula>
(2.16B)
(isto é, Q1 é fenila, e cada R3, R4 e R7 é H). Quando o substituinte Q compreende dois anéis Q1 anéis, cada anel Q1 é independentemente selecionado. Geralmente, os anéis cicloalquila Q1 e os anéis cicloalquila substituída Q1 compreendem 5 a 7 carbonos de anel. Em geral, os anéis Q1 heterocicloalquila e os anéis Q1 heterocicloalqui- la substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel e compreendem 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S. Em geral, os anéis Q1 heteroarila e os anéis Q1 heteroarila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel e compre- endem 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geralmente 1) heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S. Exemplos dos anéis Q1 anéis, porém não estão limitados a: piperidinila, piperazinila, piranila, pirroli- dinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, furani- la, tienila, tiazolila, imidazolila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Exemplos dos anéis Q1 também incluem, porém não estão limitados a: piperidinila substituída, piperazinila substituída, piranila substituída, pirrolidinila substitu- ída, morfolinila substituída, tiomorfolinila substituída, piridila substituída, pi- rimidinila substituída, pirrolila substituída, pirazolila substituída, furanila subs- tituída, tienila substituída, tiazolila substituída, imidazolila substituída, ciclo- pentila substituída, cicloexila substituída e cicloeptila substituída em que os referidos anéis Q1 substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes se- lecionados das porções R
Geralmente, os anéis Q2 cicloalquila e os anéis Q2 cicloalquila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel. Em geral, os anéis Q2 heterocicloalquila e os anéis Q1 heterocicloalquila substituída compreendem 5 a 7 carbonos de anel e compreendem 1 a 3 (geralmente 1 ou 2, ou geral- mente 1) heteroátomos de anel selecionados do grupo consistindo em: O, N e S.
Exemplos dos anéis Q2 incluem, porém não estão limitados a: pi- peridinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, ciclopentila, cicloexila e cicloepti- la. Exemplos dos anéis Q2 também incluem, porém não estão limitados a: piperidinila substituída, piperazinila substituída, piranila substituída, pirrolidi- nila substituída, morfolinila substituída, tiomorfolinila substituída, ciclopentila substituída, cicloexila substituída e cicloeptila substituída em que oa referi- doa anéis Q1 substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes selecio- nados das porções R10
Em um exemplo o substituinte Q 2.17 é:
<formula>formula see original document page 89</formula>
(2.17 A)
em que R5a é halo.
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
<formula>formula see original document page 89</formula>
(2.17B)
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
<formula>formula see original document page 89</formula>
(2.17C)
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é: <formula>formula see original document page 90</formula>
(2.17D)
em que R5a é alcóxi, isto é, -O-(C1 a C6)alquila, tal como, por e- xemplo,-O-(C1 a C3)alquila, ou -O-(C1 a C2)alquila.
Outro exemplo do substituinte Q 2.17 é:
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplos de R1 para os compostos desta invenção (por exemplo, compostos de fórmulas 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 e 1.3A) incluem, porém não estão limitados a:
<formula>formula see original document page 90</formula> <formula>formula see original document page 91</formula> <formula>formula see original document page 92</formula> <formula>formula see original document page 93</formula> <formula>formula see original document page 94</formula>
R1, em uma modalidade desta invenção, é arila (por exemplo, fe- nila. R1, em uma modalidade desta invenção é arila substituída, tal como,
<formula>formula see original document page 95</formula>
R1, em outra modalidade desta invenção, é heteroarila (por e- xemplo, em uma modalidade R1 é N-óxido de piridila, e em outra modalidade R1 é piridila, tal como
<formula>formula see original document page 95</formula>
R1, em uma modalidade desta invenção, é heteroarila substituída (por exemplo, piridila substituída).
R1, em uma modalidade desta invenção, é heteroarila substituída (por exemplo, piridila substituída), tal como, por exemplo:
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplos de R5 para os compostos desta invenção (por exemplo, compostos de fórmulas 1,0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 e 1.3A) incleum porem nao estao limitados a:
<formula>formula see original document page 95</formula> <formula>formula see original document page 96</formula> <formula>formula see original document page 97</formula>
Em outra modalidade desta invenção, R é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em outra modalidade desta invenção, R é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 97</formula> <formula>formula see original document page 98</formula>
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em outra modalidade desta invenção, R5 é:
<formula>formula see original document page 98</formula>
R2, em uma modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que R11 é-OR10.
R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que R11 é
-OR10, e R10 é H ou alquila.
R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que R11 é
-OR10, e R10 alquila (por exemplo, metila).
R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m é 1 e R11 é-OR10.
R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m
é 1, R11 é-OR10, e R10 é H ou alquila.
R2, em outra modalidade desta invenção, é-(CH2)mR11, em que m é 1, R11 é-OR10, e R10 alquila.
R2, em outra modalidade desta invenção, é -(CH2)mR11, em que m é 1, R11 é -OR10, e R10 metila (isto é, R2 é -CH2OCH3).
R2, em outra modalidade desta invenção, é -OR23 em que R23 é
alquila, e a referida alquila é metila (isto é, R2 é -OCH3).
R2, em outra modalidade desta invenção, é alquinila. Um exemplo de um grupo alquinila é etinila: -CECH
Outro exemplo de um grupo alquinila é propinila:
R2, em outra modalidade desta invenção, é alquenila. Um exem- plo de um grupo alquenila é -CH2-CH=CH2.
Preferivelmente R2 é selecionado do grupo consistindo em: etinila, -OCH3, e-CH2OCH3.
Exemplos adicionais do grupo R2 -(CH2)mR11 incluem, porém não estão limitados a -CH2OH, -CH2CN, -CH2OC2H5, -(CH2)3OCH3, -CH2F e - CH2-triazolila, tal como, H, -CH2-morfolinila, -SCH3, -OC2H5, -OCH(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CN, - CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2C=CCH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)=CH2, - C(CH3)=NOCH3, -C(CH3)=NOH, -C(CH3)=NNHC(O)CH3, -NH2, -NHC(O)H, - NHCH3, -CH2-0-CH2-ciclopropila, -CH2-O-CHF2, -OCHF2, -CHF2, - CH2C(CH3)=CH3, -CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2, e - C(OH)(CH3)2.
R3, em uma modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
R3, em outra modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila. R31 em outra modalidade desta invenção, é H.
R4, em uma modalidade desta invenção, R4 H.
R4, em outra modalidade desta invenção, é selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
R4, em outra modalidade desta invenção, é selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
R6, em uma modalidade desta invenção, é R6 H.
Exemplos adicionais de R2 incluem, porém não estão limitados a, R7, em uma modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
R7, em outra modalidade desta invenção, é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
R7, em uma modalidade desta invenção, é H.
R8, em uma modalidade desta invenção, é H.
Y1, em uma modalidade desta invenção, é carbono.
Y2, em uma modalidade desta invenção, é carbono.
Y3 Em uma modalidade desta invenção, é carbono.
Y1, Y2 e Y3, em uma modalidade desta invenção, são carbono.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16, e cada R3, R4, e R7 é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que o substituinte Q é 2.16A, e cada R31 R4, e R7 é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16B, e cada R3, R4, e R7 é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16, e cada R3, R4, e R7 é H.
Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16A, e cada R3, R4, e R7 é H. Uma modalidade desta invenção é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16B, e cada R3, R4, e R7 é H.
Os compostos desta invenção inibem a atividade de ERK1 e ERK2. Desse modo, esta invenção também fornece um método de inibir ERK em mamíferos, especialmente seres humanos, pela administração de uma quantidade eficaz (por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz) de um ou mais (por exemplo, um) compostos desta invenção. A administra- ção dos compostos desta invenção a pacientes, para inibir ERK1 e/ou ERK2, é útil no tratamento de câncer.
Em qualquer dos métodos de tratar câncer descritos aqui, a me- nos que de outro modo estabelecido, os métodos podem opcionalmente in- cluir a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais (por exem- plo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1) agentes quimioterápicos. Os agentes quimio- terápicos podem ser administrados concomitantemente ou seqüencialmente com os compostos desta invenção.
Os métodos de tratar câncer descritos aqui incluem métodos em que uma combinação de fármacos (isto é, compostos, ou ingredientes far- maceuticamente ativos, ou composições farmacêuticas) é usada (isto é, os métodos de tratar câncer desta invenção incluem terapias de combinação). Aqueles versados na técnica apreciarão que os fármacos sejam geralmente administrados individualmente como uma composição farmacêutica. O uso de uma composição farmacêutica compreendendo mais do que um fármaco inclui-se no escopo desta invenção.
Em qualquer dos métodos de tratar câncer descritos aqui, a me- nos que de outro modo estabelecido, os métodos podem opcionalmente in- cluir a administração de uma quantidade eficaz de terapia de radiação. Para terapia de radiação, γ-radiação é preferida.
Exemplos de cânceres que podem ser tratados pelos métodos desta invenção incluem, porém não estão limitados a: (A) câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma de pulmão e câncer de pulmão de célula não pequena), (B) cânceres pancreáticos (por exemplo, carcinoma pancreático tal como, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), (C) cânceres de cólon (por exemplo, carcinomas colorretais, tal como, por exemplo, adeno- carcinoma cólon e adenoma de cólon), (D) leucemias mielóides (por exem- plo, leucemia mielogenosa aguda (AML), CML, e CMML), (E) câncer de tire- óide, (F) síndrome mielodisplásica (MDS), (G) carcinoma de bexiga, (H) car- cinoma epidérmico, (I) melanoma, (J) câncer de mama, (K) câncer de prós- tat, (L) cânceres de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de célula esca- mosa da cabeça e pescoço), (M) câncer ovariano, (N) cânceres do cérebro (por exemplo, gliomas, tal como glioma blastoma multiforme), (O) cânceres de origem mesenquimatosa (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossar- comas), (P) sarcomas, (Q) tetracarcinomas, (R) neuroblastomas, (S) carci- nomas dos rins, (T) hepatomas, (U) linfoma de não-Hodgkin, (V) mielomai múltiplo, e (W) carcinoma de tireóide anaplásico.
Agentes quimioterápicos (agente antineoplásico) incluem porém não estão limitados a: agentes que afetam o microtúbulo, agentes de alqui- lação, antimetabólitos, produtos naturais e seus derivados, hormônios e es- teróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos.
Exemplos de agentes de alquilação (incluindo mostardas de nitro- gênio, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosouréias e triaze- nos) incluem: Mostarda de uracila, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietileno-melamina, Trieti- lenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Da- carbazina, e Temozolomida.
Exemplos de antimetabólitos (incluindo antagonistas de ácido fóli- co, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina deaminase) incluem: Metotrexato, 5-Fluorouracila, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina, e Gencitabina.
Exemplos de produtos naturais e seus derivados (incluindo alca- lóides vinca, antibióticos antítumor, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) incluem: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, ldarrubicina, Paclitaxel (paclita- xel é um agente que afeta o microtúbulo e é comercialmente disponibilizado como Taxol®), derivados de Paclitaxel (por exemplo, taxotere), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Interferons (especialmente ÍFN-a), Etoposida, e Teniposida.
Exemplos de hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéti- cos) incluem: 17oc-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrola- cetato, Tamoxifeno1 Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Tri- ancinolona, Clorotrianisenol Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estra- mustina, Medroxiprogesteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, e Zoladex.
Exemplos de sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tal como complexos de coordenação de platina): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiu- réia , Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, e Hexa- metilmelamina.
Exemplos de outros quimioterápicos incluem: Navelbeno, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabinbe, Reloxafina, e Droloxafina.
Um agente que afeta o microtúbulo (por exemplo, paclitaxel, um derivado de paclitaxel ou um composto tipo paclitaxel), como aqui usado, é um composto que interfere com mitose celular, isto é, tendo um efeito anti- mitótico, afetando a formação e/ou ação de microtúbulo. Tais agentes po- dem ser, por exemplo, agentes de estabilização de microtúbulo ou agentes que rompem a formação de microtúbulo.
Agentes que afetam o microtúbulo, úteis nos métodos desta in- venção, são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, porém não estão limitados a: Alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), Colquicina (NSC 757), derivados de Colquicina derivatives (por exemplo, NSC 33410), Dolastatina 10 (NSC 376128), Maitansina (NSC 153858), Rizoxina (NSC 332598), Paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriva- dos de Paclitaxel (por exemplo, Taxotere, NSC 608832), Tiocolquicine (NSC 361792), Tritil Cisteína (NSC 83265), Sulfato de Vinblastina (NSC 49842), Sulfato de Vincristina (NSC 67574), Epotilona A, Epotilona, Discodermolida (vide Service, (1996) Science, 274:2009), Estramustina, Nocodazol, MAP4, e similares. Exemplos de tais agentes são descritos em, por exemplo, Bu- linski (1997) J. Cell Sei. 110:3055-3064, Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:10560-10564, Muhlradt (1997) Câncer Res. 57:3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387:268-272, Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985, e Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Agentes quimioterápicos com atividade tipo paclitaxel incluem, po- rém não estão limitados a, paclitaxel e derivados de paclitaxel (compostos tipo paclitaxel) e análogos. Paclitaxel e seus derivados (por exemplo, Taxol e Taxotere) estão comercialmente disponíveis. Além disso, métodos de prepa- rar paclitaxel e derivados de paclitaxel e análogos são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo, Patentes dos Estados Uni- dos nss: 5.569.729, 5.565.478, 5.530.020, 5.527.924, 5.508.447, 5.489.589, 5.488.116, 5.484.809, 5.478.854, 5.478.736, 5.475.120, 5.468.769, 5.461.169, 5.440.057, 5.422.364, 5.411.984, 5.405.972, e 5.296.506).
Mais especificamente, o termo "paclitaxel" como aqui usado refe- re-se ao fármaco comercialmente disponibilizado como Taxol® (NSC núme- ro: 125973). Taxol® inibe a replicação de célula eucariótica realçando a po- limerização de porções de tubulina em feixes de microtúbulo estabilizados que são incapazes de reorganizar-se nas estruturas apropriadas para mito- se. Dos muitos fármacos quimioterápicos disponíveis, o paclitaxel tem gera- do o interesse por causa de sua eficácia em experiências clínicas contra tumores refratários ao fármaco, incluindo tumores ovarianos e glândulas mamárias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sei. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247- 1259).
Agentes que afetam o microtúbulo adicionais podem ser avaliados utilizando um de muitos tais ensaios conhecidos na técnica, por exemplo, um ensaio semi-automatizado que avalia a atividade de polimerização de tubulina de análogos de paclitaxel em combinação com um ensaio celular para avaliar o potencial destes compostos para bloquear as células em mi- tose (vide Lopes (1997) Câncer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
Geralmente, a atividade de um composto teste é determinada contatando-se uma célula com aquele composto e determinando se ou não o ciclo celular é rompido, em particular, através da inibição de um evento mitótico. Tal inibição pode ser mediada por rompimento do aparelho mitóti- co, por exemplo, rompimento de formação de feixe normal. As células em que a mitose é interrompida podem ser caracterizadas por morfologia alte- rada (por exemplo, compactação de microtúbulo, número de cromossoma aumentado, etc.).
Compostos com atividade de polimerização de tubulina possível pode ser avaliada in vitro. Por exemplo, os compostos são avaliados contra as células WR21 cultivadas (derivadas da cepa de camundongos 69-2 wap- ras) para inibição de proliferação e/ou para morfologia celular alterada, em particular para compactação de microtúbulo. A avaliação in vivo de compos- tos de teste positivo pode então ser realizada utilizando camundongos nus transportando as células de tumor WR21. Os protocolos detalhados para este método de avaliação são descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145-150.
Outros métodos de avaliação de compostos para a atividade de- sejada são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Tipicamente tais ensaios envolvem ensaios para inibição de montagem e/ou desmonta- gem de microtúbulo. Ensaios para montagem de microtúbulo são descritos, por exemplo, por Gaskin e outros, (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. A Pa- tente dos Estados Unidos ne 5.569.720 também fornece ensaios in vitro e in vivo para compostos com atividade semelhante ao paclitaxel.
Desse modo, nos métodos desta invenção em que pelo menos um agente quimioterápico é utilizado, exemplos dos referidos agentes qui- mioterápicos incluem aqueles selecionados do grupo consistindo em: agen- tes que afetam o microtúbulo, agentes de alquilação, antimetabólitos, produ- tos naturais e seus derivados, hormônios e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos.
Nos métodos desta invenção em que pelo menos um agente qui- mioterápico é utilizado, exemplos do referido agente quimioterápico também incluem: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de cinase de VEGF que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estro- gênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivo (SERMs), (8) deri- vados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoiso- merase, (11) alcalóides vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integri- nas αVβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de redutase de ribonu- cleotídeo, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tal como tali- domida (ou imida relacionada), (18) inibidores de Bcr/abl cinase, (19) inibido- res de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, (21) inibidores de molécula pe- quena de RAF e BRAF cinases, (22) inibidores de molécula pequena de ci- nases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e (24) inibidores de farnesil proteína transferase (também conhecidos como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores de transferência de farnesila)).
Nos métodos desta invenção em que pelo menos um agente qui- mioterápico é utilizado, exemplos de tais agentes quimioterápicos incluem:
(1) taxanos tal como paclitaxel (TAXOL®) e/ou docetaxel (Taxote- re®);
(2) compostos coordenadores de platina, tal como, por exemplo, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina (por exemplo, Eloxatina);
(3) Inibidores de EGF que são anticorpos, tais como: anticorpos de HER2 (tal como, por exemplo trastuzumab (Herceptin®, Genentech, Inc.), Cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImCIone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anticorpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix), TheraCIM-h-R3 (Center of Molecular Immunology), anticorpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticorpo monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, Inglaterra); Herzyme (Elan Pharmaceutical Technologies e Ribozyme Pharmaceuticals), PKI 166 (No- vartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GIaxoSmithKIine), Cl 1033 (Pfizer Global Research e Development), conjugado de trastuzmab- maitansinóide (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems e Merck KGaA) e Melvax II (Imclone Systems e Merck KgaA);
(4) Inibidores de EGF que são pequenas moléculas, tal como, Tarceva (TM) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.), e Iressa (ZD 1839, As- tra Zeneca);
(5) Inibidores de VEGF que são anticorpos tais como: bevacizu- mab (Genentech, Inc.), e IMC-1C11 (ImCIone Systems), DC 101 (um Recep- tor 2 de KDR VEGF de Sistemas ImCIone);
(6) Inibidores de cinase de VEGF que são pequenas moléculas tal como SU 5416 (from Sugen, lnc), SU 6688 (from Sugen, Inc.), Bay 43-9006 (um inibidor de VEGF e bRAF dual de Bayer Pharmaceuticals e Onyx Phar- maceuticals);
(7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de re- ceptor e estrogênio seletivos (SERMs), tal como tamoxifeno, idoxifeno, ralo- xifeno, trans-2,3-diidroraloxifeno, levormeloxifeno, droloxifeno, MDL 103,323, e acolbifeno (Schering Corp.);
(8) derivados de nucleosídeo antitumor tal como 5-fluorouracila, gencitabina, capecitabina, citarabina (Ara-C), fludarabina (F-Ara-A), decita- bina, e clorodeoxiadenosina (Cda, 2-Cda);
(9) epotilonas tal como BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb), e EP0906 (Novartis Pharmaceuticals);
(10) inibidores de topoisomerase tal como topotecan (Glaxo Smi- thKline), e Camptosar (Pharmacia);
(11) alcalóides vinca, tal como, navelbina (Anvar e Fabre, France), víncristina e vinblastina;
(12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, tal como, LM-609 (vide, Clinicai Câncer Research, Vol. 6, página 3056-3061, Agosto de 2000, a descrição do qual é incorporada aqui por referência a ele);
(13) antagonistas de folato, tal como Metotrexato (MTX), e Preme- trexed (AIimta);
(14) inibidores de redutase de ribonucleotídeo, tal como hidroxiu- réia (HU);
(15) antraciclinas, tal como Daunorrubicina, Doxorrubicina (Adria- micina), e Idarrubicina;
(16) biológicos, tal como interferon (por exemplo, Intron-A e Rofe- ron), interferon pegilado (por exemplo, Peg-Intron e Pegasys), e Rituximab (Rituxan, anticorpo usado para o tratamento de Iinfoma de não-Hodgkin);
(17) talidomida (ou imida relacionada);
(18) inibidores de Bcr/abl cinase, tal como, por exemplo Gleevec (STI-571), AMN-17, ONOI2380, SU11248 (Sunitinib) e BMS-354825
(19) Inibiores de MEK1 e/ou MEK2, tal como PD0325901 e Arry- 142886 (AZD6244);
(20) Inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas pequenas, tal como, por exemplo, NVP-AEW541;
(21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, tal como, por exemplo, BAY 43-9006 (Sorafenib);
(22) inibidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, tal como, por exemplo, CYC202, BMS387032, e Flavopiridol;
(23) agentes de alquilação, tal como, por exemplo, marca Temo- dar® de temozolomida;
(24) inibidores de farnesil proteína transferase, tal como, por e- xemplo:
(a) marca Sarasar® de Ionifarnib (isto é, 4-[2-[4-(3,10-dibromo-8- cloro-6,11-diidro-5H-benzo[5,6]cicloepta[1.2-ò]biridin-11-il)-1-piperidinila)-2- oxoetil]-1-piperidinecarboxamida, vide por exemplo, U.S. 5.874.442 emitida em 23 de fevereiro de 1999, e U.S. 6.632.455 emitida em 14 de outubro de 2003 as descrições de cada uma sendo incorporadas aqui por referência a elas),
(b) A marca Zarnestra® de tipifarnib (isto é, (R)-6-amino[(4- clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenila )-1- metil-2(1 H)- quinolinona, vide por exemplo, WO 97/16443 publicado em 9 de maio de 1997 e U.S. 5.968.952 emitida em 19 de outubro de 1999, as descrições de cada um sendo incorporada aqui por referência a eles), e
(c) Bristol-Myers Squibb 214662: <formula>formula see original document page 109</formula>
(vide W097/30992 publicada em 28 de agosto de 1997, U.S. 6.011.029 emitida em 4 de janeiro de 2000, e U.S. 6.455.523, as descrições de cada um sendo incorporadas aqui por referência a eles).
Os inibidores de Bcr/abl cinase, inibidores de receptor de EGF, e anticorpos de HER-2 (inibidores de receptor de EGF que são anticorpos) descritos acima são também conhecidos como inibidor de transdução de sinais. Portanto, agentes quimioterápicos, como aqui usado, incluem inibidor de transdução de sinais.
Inibidor típico de transdução de sinais, que são agentes quimiote- rápicos, incluem porém não estão limitados a: (i) inibidores de Bcr/abl cinase tal como, por exemplo, STI 571 (Gleevec), (ii) inibidor de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF) tal como, por exemplo, inibidores de cinase (Iressa, OSI-774) e anticorpos (Imclone: C225 [Goldstein e outros, (1995), Clin câncer Res. 1:1311-1318], e Abgenix: ABX-EGF) e (iii) inibidores de receptor de HER-2/neu tal como, por exemplo, Herceptin® (trastuzumab).
Métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes quimioterápicos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterápicos é descrita no "Phy- sicians' Desk Reference" (PDR), por exemplo, 1996 Edição (Medicai Eco- nomics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), o Physician's Desk Re- ference, 56a Edição, 2002 (publicado por Medicai Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), e a Physician's Desk Reference, 57a Edição, 2003 (publicada por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); as descri- ções dos quais são aqui incorporadas por referência a eles. Por exemplo, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, uma com- posição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0); podem ser administrados oralmente (por exemplo, como uma cápsula), e os agen- tes quimioterápicos podem ser administrados intravenosamente, geralmente como uma solução IV. O uso de uma composição farmacêutica compreen- dendo mais do que um fármaco inclui-se no escopo desta invenção.
O composto de fórmula 1.0 e os agentes quimioterápicos são administrados em dosagens terapeuticamente eficazes para obter resulta- dos clinicamente aceitáveis, por exemplo, redução ou eliminação de sinto- mas ou do tumor. Desse modo, o composto de fórmula 1.0 e agente quimio- terápicos podem ser administrados concomitantemente ou consecutivamen- te em um protocolo de tratamento. A administração dos agentes quimioterá- picos pode ser feita de acordo com os protocolos de tratamento já conheci- dos na técnica.
Em general quando mais do que um agente quimioterápico é utili- zado nos métodos desta invenção, os agentes quimioterápicos são adminis- trados no mesmo dia ou concomitantemente ou consecutivamente em sua forma de dosagem padrão. Por exemplo, os agentes quimioterápicos são geralmente administrados intravenosamente, preferivelmente por um gote- jamento IV utilizando soluções IV bem-conhecidas na técnica (por exemplo, salina isotônica (0,9% de NaCI) ou solução de dextrose (por exemplo, 5% dedextrose)).
Quando dois ou mais agentes quimioterápicos são utilizados, os agentes quimioterápicos são geralmente administrados no mesmo dia; en- tretanto, aqueles versados na técnica apreciarão que os agentes quimiote- rápicos podem ser administrados em dias diferentes e em diferentes sema- nas. O médico experiente pode administrar os agentes quimioterápicos de acordo com sua escala de dosagem recomendada do fabricante do agente e pode ajustar a escala de acordo com as necessidades do paciente, por e- xemplo, com base na resposta do paciente ao tratamento. Por exemplo, quando a gencitabina é utilizada em combinação com um composto coorde- nador de platina, tal como, por exemplo, cisplatina, para tratar câncer de pulmão, tanto a gencitabina quanto a cisplatina são administradas no mes- mo dia, no dia um do ciclo de tratamento, e então a gencitabina é adminis- trada sozinha no dia 8 e administradas sozinhas novamente no dia 15.
Os compostos desta invenção e agentes quimioterápicos podem ser administrados em um protocolo de tratamento que geralmente demora uma a sete semanas, e é repetido tipicamente de 6 a 12 vezes. Geralmente o protocolo de tratamento pode demorar um a quatro semanas. Os protoco- los de tratamento de uma a três semanas podem também ser utilizados. Um protocolo de tratamento de uma a duas semanas pode também ser utilizado. Durante este protocolo ou ciclo de tratamento os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente ao mesmo tempo que os agentes quimioterápicos podem ser administrados uma ou mais vezes por semana. Geralmente, um composto desta invenção pode ser administrado diariamen- te (isto é, uma vez por dia), e em uma modalidade duas vezes por dia, e o agente quimioterápico é administrado uma vez por semana ou uma vez a cada três semanas. Por exemplo, os taxanos (por exemplo, Paclitaxel (por exemplo, Taxol®) ou Docetaxel (por exemplo,Taxotere®)) podem ser admi- nistrados uma vez por semana ou uma vez a cada três semanas.
Entretanto, aqueles versados na técnica apreciarão que os proto- colos de tratamento possam ser variados de acordo com as necessidades do paciente. Desse modo, a combinação de compostos (fármacos) utilizada nos métodos desta invenção pode ser administrada em variações dos proto- colos descritos acima. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados discontinuamente em vez de continuamente durante o ciclo de tratamento. Desse modo, por exemplo, durante o ciclo de tratamen- to os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente du- rante uma semana, e em seguida descontinuados durante uma semana, com esta administração repetindo-se durante o ciclo de tratamento. Ou os compostos desta invenção podem ser administrados diariamente durante duas semanas e descontinuados durante uma semana, com esta adminis- tração repetindo-se durante o ciclo de tratamento. Desse modo, os compos- tos desta invenção podem ser administrados diariamente durante uma ou mais semanas durante o ciclo e descontinuados durante uma ou mais se- manas durante o ciclo, com este padrão de administração repetindo-se du- rante o ciclo de tratamento. Este tratamento descontínuo pode também ser baseado nos números de dias em vez de toda a semana. Por exemplo, a dosagem diária durante 1 a 6 dias, nenhuma dosagem durante 1 a 6 dias com esta repetição padrão durante o protocolo de tratamento. O número de dias (ou semanas) em que os compostos desta invenção não são dosados não devem igualar-se ao número de dias (ou semanas) em que os compos- tos desta invenção são dosados. Geralmente, se um protocolo de dosagem descontínuo for utilizado, o número de dias ou semanas que os compostos desta invenção são dosados é pelo menos igual ou maior do que o número de dias ou semanas que os compostos desta invenção não são dosados.
O agente quimioterápico pode ser administrado por infusão em bolo ou contínua. O agente quimioterápico pode ser administrado diariamen- te uma vez a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas, ou uma vez a cada três semanas, ou uma vez a cada quatro semanas durante o ciclo de tratamento. Se administrada diariamente durante um ciclo de tratamento, esta dosagem diária pode ser descontínua durante o número de semanas do ciclo de tratamento. Por exemplo, dosada durante uma semana (ou um número de dias), nenhuma dosagem durante uma semana (ou um número de dias, com a repetição padrão durante o ciclo de tratamento.
Os compostos desta invenção podem ser administrados oralmen- te, preferivelmente como uma forma de dosagem sólida, e em uma modali- dade como uma cápsula, e ao mesmo tempo que a dose diária terapeutica- mente eficaz total pode ser administrada em uma a quatro, ou uma a duas doses divididas por dia, geralmente, a dose terapeuticamente eficaz é admi- nistrada uma ou duas vezes ao dia, e em uma modalidade duas vezes ao dia. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma quan- tidade de cerca de 50 a cerca de 400 mg uma vez ao dia, e podem ser ad- ministrados em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 300 mg uma vez ao dia. Os compostos desta invenção são geralmente administrados em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 350 mg duas vezes ao dia, ge- ralmente 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em uma modalida- de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrados duas vezes ao dia, e em outra modalidade cerca de 100 mg administrados duas vezes ao dia. Se o paciente está respondendo, ou é estável, após conclusão do ciclo de terapia, o ciclo de terapia pode ser repetido de acordo com o diag- nóstico do médico versado. Na conclusão dos ciclos de terapia, o paciente pode ser continuado nos compostos desta invenção na mesma dose que foi administrada no protocolo de tratamento, ou, se a dose foi menor do que 200 mg duas vezes ao dia, a dose pode ser elevada para 200 mg duas ve- zes ao dia. Esta dose de manutenção pode ser continuada até o paciente progredir, ou não pode mais tolerar a dose (em cujo caso a dose pode ser reduzida e o paciente pode ser continuado na dose reduzida).
Os agentes quimioterápicos, utilizados com os compostos desta invenção, são administrados em suas dosagens normalmente prescritas du- rante o ciclo de tratamento (isto é, os agentes quimioterápicos são adminis- trados de acordo com o padrão de prática para a administração destes fár- macos). Por exemplo: (a) cerca de 30 a cerca de 300 mg/m2 para os taxa- nos; (b) cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2 para Cisplatina; (c) AUC de cerca de 2 a cerca de 8 para Carboplatina; (d) cerca de 2 a cerca de 4 mg/m2 para inibidores de EGF que são anticorpos; (e) cerca de 50 a cerca de 500 mg/m2 para inibidores de EGF que são moléculas pequenas; (f) cerca de 1 a cerca de 10 mg/m2 para inibidores de VEGF cinase que são anticorpos; (g) cerca de 50 a cerca de 2400 mg/m2 para inibidores de VEGF que são moléculas pequenas; (h) cerca de 1 a cerca de 20 mg para SERMs; (i) cerca de 500 a cerca de 1250 mg/m2 para os nucleosídeos antitumor 5-Fluorouracila, Gen- citabina e Capecitabina; Q') para o nucleosídeo antitumor Citarabina (Ara-C) 100-200 mg/m2/dia por 7 a 10 dias a cada 3 a 4 semanas, e doses elevadas para leucemia refratária e linfoma, isto é, 1 a 3 gm/m2 durante uma hora a cada 12 horas durante 4-8 doses a cada 3 a quatro semanas; (k) para o nu- cleosídeo antitumor Fludarabine (F-ara-A) 10-25 mg/m2/dia a cada 3 a 4 semanas; (I) para o nucleosídeo antitumor Decitabina 30 a 75 mg/m2 duran- te três dias a cada 6 semanas durante um máximo de 8 ciclos; (m) para o nucleosídeo antitumor Clorodeoxiadenosina (CdA, 2-CdA) 0,05-0,1 mg/kg/dia como infusão contínua durante até 7 dias a cada 3 a 4 semanas; (n) cerca de 1 a cerca de 100 mg/m2 para epotilonas; (o) cerca de 1 a cerca de 350 mg/m2 para inibidores de topoisomerase; (p) cerca de 1 a cerca de 50 mg/m2 para alcalóides vinca; (q) para o antagonista de folato Metotrexato (MTX) 20-60 mg/m2 por oral, IV ou IM a cada 3 a 4 semanas, o regime de dose intermediária é 80-250 mg/m2 IV durante 60 minutos a cada 3 a 4 se- manas, e o regime de dose elevada é 250-1000 mg/m2 IV administrada com leucovorina a cada 3 a 4 semanas; (r) para o antagonista de folato Preme- trexed (AIimta) 300-600 mg/m2 (10 minutos de infusão IV dia 1) a cada 3 semanas; (s) para o inibidor de ribonucleotídeo redutase Hidroxiuréia (HU) 20-50 mg/kg/dia (como necessário para reduzir a contagem de células san- güíneas); (t) o composto coordenador de platina Oxaliplatina (EIoxatin) 50- 100 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas (preferivelmente utilizado para tumores sólidos tal como câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal e câncer ovariano); (u) para a daunorrubicina de antraciclina 10-50 mg/m2/dia IV durante 3-5 dias a cada 3 a 4 semanas; (v) para a Doxorrubici- na de antraciclina (Adriamicina) 50-100 mg/m2 de infusão contínua IV duran- te 1-4 dias a cada 3 a 4 semanas, ou 10-40 mg/m2 de IV semanalmente; (w) para a Idarrubicina de antraciclina 10-30 mg/m2 diariamente durante 1 -3 dias como uma infusão IV lenta durante 10-20 minutos a cada 3 a 4 semanas; (x) para o interferon biológico (Intron-A, Roferon) 5 a 20 milhões IU três vezes por semana; (y) para o interferon pegilado biológico (Peg-intron, Pegasys) 3 a 4 microgramas/kg/dia subcutânea crônica (até a liberação ou perda de atividade); (z) ao Rituximab biológico (Rituxan) (o anticorpo usado para Iin- foma de não-Hodgkin's) 200-400 mg/m2 IV semanalmente durante 4-8 se- manas durante 6 meses; (aa) para o agente de alquilação temozolomida 75 mg/m2 a 250 mg/m2, por exemplo, 150 mg/m2, ou por exemplo, 200 mg/m2, tal como 200 mg/m2 durante 5 dias; e (bb) para o inibidor de MEK1 e/ou MEK2 PD0325901, 15 mg a 30 mg, por exemplo, 15 mg diariamente durante 21 dias a cada 4 semanas.
Gleevec pode ser utilizado oralmente em uma quantidade de cer- ca de 200 a cerca de 800 mg/dia.
Talidomida (e imidas relacionadas) pode ser usada oralmente em quantidades de cerca de 200 a cerca de 800 mg/dia, e pode ser continua- mente dosada ou usada até reincidência ou toxicidade. Vide, por exemplo Mitsiades e outros, "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory tali- domida analogs in human mieloma múltiplo cells; therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, 15 de junho de 2002, a descrição do qual é incorpo- rada aqui por referência a ele.
O inibidor de FPT Sarasar® (marca de lonifarnib) pode ser admi- nistrado oralmente (por exemplo, cápsula) em quantidades de cerca de 50 a cerca de 200 mg administrados duas vezes ao dia, ou em quantidades de cerca de 75 a cerca de 125 mg administrados duas vezes ao dia, ou em quantidades de cerca de 100 a cerca de 200 mg administrados duas vezes ao dia, ou em uma quantidade de cerca de 100 mg administrados duas ve- zes ao dia.
Paclitaxel (por exemplo, Taxol., por exemplo, pode ser adminis- trado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2 e em outro exemplo cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2. Em outro exemplo Paclitaxel (por exemplo, Taxol. pode ser administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 150 a cerca de 250 mg/m2 e em outro exemplo cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2.
Em outro exemplo, Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) pode ser administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 45 mg/m2. Em outro exemplo Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) pode ser administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo Cisplatina pode ser administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40 mg/m2. Em outro exemplo Cisplátina pode ser administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo Carboplatina pode ser administrada uma vez por semana em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 3. Em outro exemplo Carboplatina podem ser administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 5 a cerca de 8.
Outras modalidades desta invenção são descritas abaixo. As mo- dalidades foram numeradas para o propósito de tornar mais fácil referir-se às modalidades. O termo "em qualquer uma das Modalidades nos" ou o ter- mo "de qualquer das modalidas nos", como utilizado abaixo, significa que a modalidade particular que utiliza aquele termo destina-se a abranger qual- quer uma qualquer uma das modalidades referidas como se qualquer uma das referidas modalidades fossem individualmente descritas. "nos" é uma abreviação para Números.
Modalidade ns 1 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1 .OC1 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n52é direcionada a um composto de fórmula 1.1 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n9 3 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5Α, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade ns 4 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que Q é selecionado do grupo consistindo em substituintes 2.1, 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7Α, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por exemplo, 2.16A ou 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 e 2.22.
Modalidade n9 5 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou Ί .3Α) em que substituinte Q é 2.1.
Modalidade n9 6 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.2.
Modalidade n° 7 é direcionada a um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.3 (por exemplo, 2.3A, 2.3B ou 2.3C).
Modalidade n° 8 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.4 (por exemplo, 2.4A, 2.4B ou 2.4C).
Modalidade n° 9 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.5 (por exemplo, 2.5A, 2.5B ou 2.5C).
Modalidade n° 10 é direcionada a qualquer dos compostos de fórmulas a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.6 (por exemplo, 2.6A).
Modalidade n° 11 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.7.
Modalidade n° 12 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.8.
Modalidade n° 13 é direcionada a um composto de fórmula 1,0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.9.
Modalidade n° 14 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.10. Modalidade η9 15 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.11.
Modalidade nQ 16 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.12.
Modalidade nQ 17 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.13.
Modalidade n9 18 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.14.
Modalidade ne 19 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.A, 1.2, 1.2A, 1. ou 1.A) em que substituinte Q é 2.15.
Modalidade n9 20 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.16.
Modalidade n9 21 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.17 (por exemplo, 2,17A, 2,17B, 2,110, 2,17D, ou 2,17E).
Modalidade n9 22 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.18. 118
Modalidade n° 23 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.19.
Modalidade n° 24 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.20.
Modalidade n° 25 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.21.
Modalidade n° 26 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é 2.22.
Modalidade n° 27 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.1.
Modalidade n° 28 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.2.
Modalidade n° 29 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.3.
Modalidade n° 30 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.6.
Modalidade n° 31 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.6A.
Modalidade n° 32 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.7A.
Modalidade n° 33 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.7B.
Modalidade n° 34 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.7C.
Modalidade n° 35 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17.
Modalidade n° 36 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17A.
Modalidade n° 37 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17B.
Modalidade n° 38 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17C.
Modalidade n° 39 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17D.
Modalidade n° 40 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é 2.17E.
Modalidade n° 41 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 42 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula i.OC, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n° 43 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3Α) em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 44 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 óu 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C.
Modalidade n° 45 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n°46 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n°47 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B, e 2,3C, e cada R3, R41 R6, e R7 é H.
Modalidade n°48 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17.
Modalidade n°49 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17, e cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em: H e alquila.
Modalidade n°50 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17, e cada R31 R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em: H e metila.
Modalidade n°51 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n° 52 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 éH.
Modalidade n° 53 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 éH.
Modalidade n° 54 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.3A, 2,3B, 2,3C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R61 e R7 é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) ca- da R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n° 55 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do gru- po consistindo em: H e alquila.
Modalidade n° 56 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do gru- po consistindo em: H e metila.
Modalidade n° 57 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n° 58 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C.
Modalidade n° 59 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n° 60 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n° 61 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1,2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n° 62 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17.
Modalidade n° 63 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R61 e R7 é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n° 64 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n° 65 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n° 66 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.1, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independente- mente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade ns 67 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.2, e: (1) cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R41 R6, e R7 é independente- mente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nº 68 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.3A, 2,3B e 2,3C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R61 e R7 é H.
Modalidade nº 69 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade nº 70 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade nº 71 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que cada R31 R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nº 72 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C.
Modalidade nº 73 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade nº 74 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade nº 75 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, 2,3A, 2,3B e 2,3C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nº 76 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17.
Modalidade n9 77 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R41 R61 e R7 é independen- temente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade nQ 78 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R31 R4, R61 e R7 é independen- temente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade ns 79 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é porção 2.17, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nQ 80 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.1, e: (1) cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente se- lecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R61 e R7 é H.
Modalidade n9 81 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.2, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente se- lecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 82 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.3A1, 2,3B e 2,3C, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 83 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C.
Modalidade n9 84 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R31 R4, R61 e R7 é independentemente seleciona- do do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade ne 85 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente seleciona- do do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n° 86 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R31 R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nQ 87 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.6, e: (1) cada R3, R4j R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente se- lecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R31 R4, R6, e R7 é H.
Modalidade nõ 88 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo çon- sistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 éH.
Modalidade n° 89 é direcionada a um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C1 e mais preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, (por exemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 ou 1.3A) em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.7B e 2,7C, e: (1) cada R3, R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R61 e R7 é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R31 R41 R6, e R7 é H.
Modalidade n9 90 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C.
Modalidade ne 91 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade ne 92 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade ns 93 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente sele- cionado do grupo consistindo em: H.
Modalidade ns 94 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.6, e: (1) cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independente- mente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade ne 95 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do gru- po consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independente- mente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R31 R4, R6, e R7 é Η.
Modalidade η9 96 é direcionada a um composto de fórmula 1.2 ou 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.7A e 2,7B, e: (!) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R31 R41 R6, e R7 é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) ca- da R3, R41 R6, e R7 é H.
Modalidade n9 97 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C.
Modalidade n9 98 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente seleciona- do do grupo consistindo em: H e alquila.
Modalidade n9 99 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente seleciona- do do grupo consistindo em: H e metila.
Modalidade n9 100 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.6, 2,7A, 2,7B e 2,7C, e cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 101 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.6, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consis- tindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente se- lecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n9 102 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porção 2.7A, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H. Modalidade n° 103 é direcionada a um composto de fórmula 1.3 em que substituinte Q é selecionado do grupo consistindo em: porções 2.7B e 2,10, e: (1) cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila, ou (2) cada R3, R41 R6, e R7 é indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila, ou (3) cada R3, R4, R6, e R7 é H.
Modalidade n° 104 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 103, em que R1 é selecionado do grupo con- sistindo em:
<formula>formula see original document page 129</formula> <formula>formula see original document page 130</formula> <formula>formula see original document page 131</formula> <formula>formula see original document page 132</formula> <formula>formula see original document page 133</formula>
Modalidade n° 105 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 103, em que R1 é arila (por exemplo, fenila). Modalidade n° 106 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é arila substituída (por exem- plo, substituída fenila).
Modalidade n9 107 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é heteroarila (por exemplo, piridila, tal como
<formula>formula see original document page 134</formula>
Modalidade ns 108 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nQs 1 a 103, em que R1 é heteroarila substituída (por exemplo, substituída piridila).
Modalidade n9 109 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com ci- cloalquila (por exemplo, ciclopropila).
Modalidade n9 110 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nes 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com ci- clopropila.
Modalidade n9 111 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é:
<formula>formula see original document page 134</formula>
Modalidade n9 112 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é fenila substituída com halo.
Modalidade n9 113 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é fenila substituída com F.
Modalidade n9 114 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é p-F-fenila.
Modalidade n9 115 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com - CF3.
Modalidade n9 116 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103, em que R1 é: <formula>formula see original document page 135</formula>
Modalidade n° 117 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com al- quila.
Modalidade n° 118 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 103, em que R1 é piridila substituída com me- tila.
Modalidade n° 119 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nas 1 a 103, em que R1 é:
<formula>formula see original document page 135</formula>
Modalidade n° 120 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 103 em que R5 é selecionado do grupo con- sistindo em:
<formula>formula see original document page 135</formula> <formula>formula see original document page 136</formula> <formula>formula see original document page 137</formula>
Modalidade η9 121 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 103 ém que R5 é selecionado do grupo con- sistindo em:
<formula>formula see original document page 137</formula>
Modalidade nQ 122 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nes 1 a 103 em que R5 é selecionado do grupo con- sistindo em:
<formula>formula see original document page 137</formula> Modalidade ηδ 123 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nss 1 a 103 em que R5 é
<formula>formula see original document page 138</formula>
Modalidade n9 124 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é
<formula>formula see original document page 138</formula>
Modalidade n9 125 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 103 em que R5 é
<formula>formula see original document page 138</formula>
Modalidade ne 126 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nes 1 a 103 em que R5 é
<formula>formula see original document page 138</formula>
Modalidade ne 127 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nes 1 a 103 em que R5 é
<formula>formula see original document page 138</formula>
Modalidade n- 128 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nQs 1 a 103 em que R1 é selecionado do grupo con- sistindo nos grupos R1 de qualquer uma das modalidades n9s 105,105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117 ou 118, e em que R5 é selecionado do grupo consistindo em nos grupos R5 em qualquer uma das modalidades nss 119,120, 121, 122, 123, 124, 125 ou 126. Modalidade n° 129 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 128 em que R2 é selecionado do grupo con- sistindo em H, -CH2OH e -CH2F.
Modalidade ns 130 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 128 em que R2 é H.
Modalidade n5 131 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 128 em que R2 é -OR23 em que R23 é alquila.
Modalidade ns 132 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades nes 1 a 128 em que R2 é -OCH3.
Modalidade n° 133 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 128 em que R2 é -CN.
Modalidade n° 134 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 128 em que R2 é -OCHF2.
Modalidade n° 135 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 30, 32 a 35, 41, 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R3 é
-CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica aprecia- rão, Modalidade n° 135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em que R3 já foi limitado a H.
Modalidade n° 136 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 30, 32 a 35, 41, 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R4 é
-CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica aprecia- rão, a Modalidade n° 135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em que R4 já foi limitado a H.
Modalidade n° 137 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 15, 18 a 19, 21 a 30, 32 a 35, 41 a 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62, 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R6 é -CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica apreciarão, a Modalidade n° 135 não aplica-se a qual- quer modalidade anterior em que R6 já foi limitado a H, ou em que R6 está ausente da fórmula (por exemplo, quando Q é 2.12, 2.13 ou 2,16).
Modalidade n° 138 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 30, 32 a 35, 41, 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 e 101 a 134 em que R7 é
-CH3, contanto que, como aqueles versados na técnica aprecia- rão, a Modalidade n° 135 não aplica-se a qualquer modalidade anterior em que R7 já foi limitado a H.
Modalidade n° 139 é direcionada a um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos finais de Exemplos 1 a 610, e 611.
Modalidade n° 140 é direcionada a um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos finais de Exemplos 6, 336, 412, 413, 462, 469, 480, 487, 489, e 571.
Modalidade n° 141 é direcionada a um composto selecionado do grupo consistindo nos compostos finais de Exemplos 1, 2, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 61, 88, 89, 183, 184, 186, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 196, 197, 198, 199, 202, 203, 204, 205, 250, 251, 253, 254, 255, 256, 257, 258 e 259.
Modalidade n° 142 é direcionada ao composto final de Exemplo 6.
Modalidade n° 143 é direcionada ao composto final de Exemplo 183.
Modalidade n° 144 é direcionada ao composto final de Exemplo 184.
Modalidade n° 145 é direcionada ao composto final de Exemplo 186.
Modalidade n° 146 é direcionada ao composto final de Exemplo 188.
Modalidade n° 147 é direcionada ao composto final de Exemplo 189.
Modalidade n° 148 é direcionada ao composto final de Exemplo 190.
Modalidade n° 149 é direcionada ao composto final de Exemplo 191. Modalidade n° 150 é direcionada ao composto final de Exemplo 192.
Modalidade n° 151 é direcionada ao composto final de Exemplo 193.
Modalidade n° 152 é direcionada ao composto final de Exemplo 336.
Modalidade n° 153 é direcionada ao composto final de Exemplo 412.
Modalidade n° 154 é direcionada ao composto final de Exemplo 413.
Modalidade n° 155 é direcionada ao composto final de Exemplo 462.
Modalidade n° 156 é direcionada ao composto final de Exemplo 469.
Modalidade n° 157 é direcionada ao composto final de Exemplo 480.
Modalidade n° 158 é direcionada ao composto final de Exemplo 487.
Modalidade n° 159 é direcionada ao composto final de Exemplo 489.
Modalidade n° 160 é direcionada ao composto final de Exemplo 571.
Modalidade n° 161 é direcionada a um composto de qualquer uma das modalidades n°s 1 a 160 em forma pura e isolada.
Modalidade n° 162 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.0, preferi- velmente um composto de fórmula 1.0C, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n° 163 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.0, preferivelmente um composto de fórmula 1.0C, e um veículo farmaceutica- mente aceitável. Modalidade η5 164 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 165 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 166 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 167 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 168 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de fórmula 1.3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 169 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.3 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 170 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 160 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 171 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades n9s 1 a 160 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 172 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) de Modalidade n9 161 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 173 é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Modalidade ns 161 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Modalidade n9 174 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades nss 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) outro ingrediente ativo e farmaceuticamente ativo.
Modalidade n9 175 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de outro (isto é, um outro) ingrediente farmaceutica- mente ativo.
Modalidade ns 176 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) agente quimioterápico.
Modalidade n9 177 é direcionada a uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173 também compreendendo uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
Modalidade n9 178 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (preferivelmente fórmula 1 .OC).
Modalidade n9 179 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, ò referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.0 (preferivelmente fórmula 1 .OC).
Modalidade n9 180 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.1.
Modalidade n9 181 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.1.
Modalidade nº 182 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.2.
Modalidade ns 183 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.2.
Modalidade nº 184 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.3.
Modalidade nº 185 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1.3.
Modalidade nº 186 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de qual- quer uma das modalidades n9s 1 a 161.
Modalidade nº 187 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método com- preendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades nºs 1 a 161.
Modalidade nº 188 é direcionada a um método de tratar câncer em qualquer uma das modalidades nºs 178 a 187 também compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) agente quimioterápico. Modalidade η8 189 é direcionada a um método de tratar câncer em qualquer uma das modalidades n9s 178 a 187 também compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
Modalidade n9 190 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma- cêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 177.
Modalidade ns 191 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma- cêutica de qualquer uma das modalidades nes 162 a 173.
Modalidade n9 192 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma- cêutica de qualquer uma das modalidades nes 162 a 173, em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) agente quimioterápico.
Modalidade n9 193 é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo adminis- trar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição farma- cêutica de qualquer uma das modalidades n9s 162 a 173, em combinação com uma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
Modalidade n9 194 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gencitabina, tamoxifeno, herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1C11, SU5416 e SU6688.
Modalidade n9 195 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, navelbina, gencitabina, e herceptina.
Modalidade n9 196 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades n9s 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: Ciclofasfamida, 5- Fluorouracila, Temozolomida, Vincristina, Cisplatina1 Carboplatina, e Genci- tabina.
Modalidade nQ 197 é direcionada a um método de tratar câncer de qualquer uma das modalidades nQs 188, 189, 192 e 193 em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo consistindo em: Gencitabina, Cispla- tina e Carboplatina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento com- preendendo administrar ao referido paciente a quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente quimiote- rápico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas peque- nas, (5) inibidores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs)1 (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, (12) anti- corpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleotídeo redutase, (15) antraciclinas, (16) biológi- cos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necro- se de tumor (TNF-alfa) tal como talidomida (ou imida relacionada), (18) inibi- dores de Bcr/abl cinase, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são molé- culas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são moléculas peque- nas, (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, (22) ini- bidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e (24) inibi- dores de farnesil proteína transferase (também conhecido como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores de transferência de farnesila)). Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido tratamento com- preendendo administrar ao referido paciente a quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois (por exemplo, 2 ou 3, ou 2, e geralmente 2) agentes diferentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de crescimento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são molé- culas pequenas, (5) inibidores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são molécu- las pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs), (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) antagonis- tas de folato, (14) inibidores de ribonucleotídeo redutase, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tal como talidomida (ou imida relaciona- da), (18) inibidores de Bcr/abl cinase, (19) inibidores de MEK1 e/ou MEK 2 que são moléculas pequenas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são mo- léculas pequenas, (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF ci- nases, (22) inibidores de molécula pequena de cinases dependente do ciclo celular tal como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e (24) inibidores de farnesil proteína transferase (também conhecido como inibidores de FPT ou FTI (isto é, inibidores de transferência de farnesila)).
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente efi- caz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e uns agentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibido- res de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, e (4) inibidores de VEGF que são moléculas pequenas. Terapia de radiação pode também ser utilizada em conjunção com esta terapia de combinação acima, isto é, o método acima utilizando uma combinação de compostos da invenção e agentes antineoplásicos pode também compreen- der a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de radia- ção.
Esta invenção também fornece um método de tratar leuçemias (por exemplo, leucemia mielóide aguda (AML), e leucemia mielóide crônica (CML)) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido méto- do compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuti- camente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, é geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161), e: (1) Gleevec e interferon para tratar CML; (2) Gleevec e interferon pegilado para tratar CML; (3) Glee- vec para tratar CML; (4) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exem- plo, Ara-C) para tratar AML; ou (5) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Ara-C) em combinação com uma antraciclina para tratar AML.
Esta invenção também fornece um método de tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e: (1) um biológico (por exemplo, Rituxan); (2) um biológico (por exemplo, Rituxan) e um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Fludarabine); ou (3) Genasense (anti-sentido a BCL-2).
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múl- tiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e: (1) um inibidor de proteosso- ma (por exemplo, PS-341 de Millenium); ou (2) Talidomida (ou imida relacio- nada).
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente efi- caz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geral- mente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de EGF que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são molé- culas pequenas, (5) inibidores de VEGF que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivo, (8) deri- vados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoiso- merase, (11) alcalóides vinca, e (12) anticorpos que são inibidores de inte- grinas αVβ3.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente anti- neoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compos- tos coordenadores de platina, (3) inibidores de EGF que são anticorpos, (4) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (5) inibidores de VEGF que são anticorpos, (6) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivo, (8) derivados de nucleosídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alcalóides vinca, e (12) anticorpos que são inibidores de integrinas αVβ3.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente anti- neoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compos- tos coordenadores de platina, (3) derivados de nucleosídeo antitumor, (4) inibidores de topoisomerase, e (5) alcalóides vinca.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeu- ticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) carboplatina, e (c) pacli- taxel.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) cisplatina, e (c) gencitabina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeu- ticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) carboplatina, e (c) gen- citabina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeu- ticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) Carboplatina, e (c) Do- cetaxel.
Esta. invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) uns agentes antineoplásicos selecionados do grupo con- sistindo em: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibidores de VEGF que são anticorpos, (4) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, e (2) compostos coordenadores de platina.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer da cabeça e pescoço de célula escamosa, em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico selecionados do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, e (3) derivados de nucleosídeo antitumor (por exemplo, 5-Fluorouracil).
Esta invenção também fornece um método de tratar CML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161), (b) Gleevec, e (c) interferon (por exemplo, Intron-A).
Esta invenção também fornece um método de tratar CML em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) Gleevec; e (c) interferon pegilado (por exemplo, Peg-lntron, e Pegasys).
Esta invenção também fornece um método de tratar CML em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e (b) Gleevec.
Esta invenção também fornece um método de tratar CMML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmen- te 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161).
Esta invenção também fornece um método de tratar AML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmen- te 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) um derivado de nucleosídeo anti- tumor (por exemplo, Çitarabina (isto é, Ara-C)).
Esta invenção também fornece um método de tratar AML em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreen- dendo administrar ao referido paciente quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmen- te 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) um derivado de nucleosídeo antitu- mor (por exemplo, Citarabina (isto é, Ara-C)), e (c) uma antraciclina.
Esta invenção também fornece um método de tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade tera- peuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como des- crito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) Rituximab (Ritu- xan).
Esta invenção também fornece um método de tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade tera- peuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como des- crito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (b) Rituximab (Ritu- xan), e (c) um derivado de nucleosídeo antitumor (por exemplo, Fludarabina (isto é, F-ara-A).
Esta invenção também fornece um método de tratar Iinfoma de não-Hodgkin em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade tera- peuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como des- crito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) Genasense (anti- sentido a BCL-2).
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múl- tiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), e (b) um inibidor de proteossoma (por exemplo, PS-341 (Millenium)).
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múl- tiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente quantidade terapeutica- mente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1,2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161), e (b) Talidomida ou imida rela- cionada.
Esta invenção também fornece um método de tratar mieloma múl- tiplo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161), e (b) Talidomida.
Esta invenção é também direcionada aos métodos de tratar cân- cer descritos aqui, particularmente aqueles descritos acima, em que além da administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161) e agente antineoplásico, terapia de radiação é também administrada antes de, durante, ou após o ciclo de tratamento.
Esta invenção também fornece um método para tratar câncer (por exemplo, câncer de pulmão, câncer de prótata e leucemias mielóides) em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente (1) uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161), em combinação com (2) pelo menos um (por e- xemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 2, ou 1) agente antineoplásico, agente que afeta o microtúbulo e/ou terapia de radiação.
Esta invenção também fornece um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o referido método compre- endendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n°s 1 a 161) em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1) inibidor de transdução de sinal.
Desse modo, em um exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exem- pio, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é admi- nistrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg admi- nistrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é admi- nistrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 3.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e ainda em outro exemplo cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2, e (3) Cisplatina é admi- nistrada uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) é administrado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 45 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 3.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg adminis- trado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere0) é adminis- trado uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 45 mg/m2, e (3) Cisplatina é administrada uma vez por semana em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 40 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 150 a cerca de 250 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2, e em todavia outro exemplo, 175 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 5 a cerca de 8, e em outro exemplo 6.
Em outro exemplo de tratar câncer de pulmão de célula não pe- quena: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual- quer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Ta- xol® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de 175 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de 6.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Paclitaxel (por exemplo, Taxol® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 150 a cerca de 250 mg/m2, e em outro exemplo cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2, e (3) Cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, é em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere® é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e (3) Carboplatina é administrada uma vez a cada três se- manas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 5 a cerca de 8.
Em outro exemplo (por exemplo, tratando câncer de pulmão de célula não pequena): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por exemplo, Taxotere0 é administrado uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 100 mg/m2, e (3) Cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade de cerca de 60 a cerca de 100 mg/m2.
Em outro exemplo para tratar câncer de pulmão de célula não- pequena utilizando os compostos de fórmula 1.0, Docetaxel e Carboplatina: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Docetaxel (por.exemplo, Taxotere® é administrado uma vez a cada três se- manas em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2, e (3) Carboplatina é ad- ministrada uma vez a cada três semanas em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 6.
Em outro exemplo dos tratamentos de câncer de pulmão de célu- la não-pequena descritos acima, o Docetaxel (por exemplo, Taxotere® e Cis- platina, o Docetaxel (por exemplo, Taxotere® e Carboplatina, o Paclitaxel (por exemplo, Taxol® e Carboplatina, ou o Paclitaxel (por exemplo, Taxol® e Cisplatina são administrados no mesmo dia.
Em outro exemplo (por exemplo, CML): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Gleevec é administrado em uma quantidade de cerca de 400 a cerca de 800 mg/dia oralmente, e (3) interfe- ron (Intron-A) é administrado em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 20 milhões IU três vezes por semana.
Em outro exemplo (por exemplo, CML): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos I a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg administrado duas vezes ao dia, (2) Gleevec é administrado em uma quantidade de cerca de 400 a cerca de 800 mg/dia oralmente, e (3) interfe- ron pegilado (Peg-lntron ou Pegasys) é administrado em uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 6 microgramas/kg/dia.
Em outro exemplo (por exemplo, Iinfoma de não-Hodgkin): (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exemplo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, e (2) Genasense (anti-sentido a BCL-2) é administrado como uma infusão IV contínua em uma dose de cerca de 2 a cerca de 5 mg/kg/dia (por exemplo, 3 mg/kg/dia) durante 5 a 7 dias a cada 3 a 4 semanas.
Em outro exemplo (por exemplo, mieloma múltiplo): (1) o compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exem- plo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, e (2) o inibidor de pro- teossoma (por exemplo, PS-341 - Millenium) é administrado em uma quan- tidade de cerca de 1,5 mg/m2 duas vezes semanalmente durante duas se- manas consecutivas com um período de pausa de uma semana.
Em outro exemplo (por exemplo, mieloma múltiplo): (1) o compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161) é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg duas vezes ao dia, e em outro exemplo cerca de 75 mg a cerca de 125 mg administrado duas vezes ao dia, e em todavia outro exem- plo, cerca de 100 mg administrado duas vezes ao dia, e (2) a Talidomida (ou imida relacionada) é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 200 a cerca de 800 mg/dia, com a dosagem sendo contínua até a reinci- dência ou toxicidade.
Em uma modalidade dos métodos de tratar câncer desta inven- ção, os agentes quimioterápicos são selecionados do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gencitabina, tamoxifeno, her- ceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1C11, SU5416 e SU6688.
Em outra modalidade dos métodos de tratar câncer desta inven- ção, os agentes quimioterápicos são selecionados do grupo consistindo em: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, navelbina, gencitabina, e her- ceptina.
Desse modo, uma modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em ne- cessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do compos- to de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das moda- lidades nos 1 a 161), um taxano, e um composto de coordenação de platina.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n055 1 a 161), um taxano, e um composto de coordenação de platina, em que o refe- rido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido taxano é administrado uma vez por semana por ciclo, e o referido composto coorde- nador de platina é administrado uma vez por semana por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é durante uma a quatro semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um taxano, e um composto de coordenação de platina, em que o refe- rido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido taxano é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é para uma a três semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), paclitaxel, e Carboplatina. Em outra modalidade, o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido paclitaxel é administrado uma vez por semana por ciclo, e a referida carboplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é durante uma a quatro semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), paclitaxel, e carboplatina. Em outra modalidade, o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, o referido paclitaxel é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo, e a referida carboplatina é adminis- trada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o trata- mento é para uma a três semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método pa- ra tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento compreendendo administrar diariamente a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0 (por exem- plo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), adminis- trando a quantidade terapeuticamente eficaz de carboplatina uma vez por semana por ciclo, e administrando a quantidade terapeuticamente eficaz dé paclitaxel uma vez por semana por ciclo, em que o tratamento é administra- do durante uma a quatro semanas por ciclo. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado duas vezes por dia. Em outra mo- dalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido pacli- taxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referi- da carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método pa- ra tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento compreendendo administrar diariamente a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos I a 161), administrando a quantidade terapeuticamente eficaz de carboplatina uma vez a cada três semanas por ciclo, e administrando a quantidade terapeuti- camente eficaz de paclitaxel uma vez a cada três semanas por ciclo, em que o tratamento é administrado durante uma a três semanas. Em outra modali- dade composto de fórmula 1.0 é administrado duas vezes por dia. Em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referida carboplatina é administrada após o referido paclitaxel. Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método pa- ra tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento compreendendo administrar cerca de 50 a cerca de 200 mg de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) duas vezes ao dia, administran- do carboplatina uma vez por semana por ciclo em uma quantidade para for- necer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 8 (e em outra modalidade cerca de 2 a cerca de 3), e administrando uma vez por semana por ciclo cerca de 60 a cerca de 300 mg/m2 (e em outra modalidade cerca de 50 a 100 mg/m2, e em todavia outra modalidade cerca de 60 a cerca de 80 mg/m2) de paclita- xel, em que o tratamento é administrado durante uma a quatro semanas por ciclo. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é adminis- trado em quantidade de cerca de 75 a cerca de 125 mg duas vezes ao dia, e em outra modalidade cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em outra modali- dade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido pacli- taxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referi- da carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Em outra modalidade, esta invenção é direcionada a um método para tratar câncer de pulmão de célula não-pequena em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar cerca de 50 a cerca de 200 mg de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como des- crito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) duas vezes ao dia, ad- ministrando carboplatina uma vez a cada três semanas por ciclo em uma quantidade para fornecer uma AUC de cerca de 2 a cerca de 8 (em outra modalidade cerca de 5 a cerca de 8, e em outra modalidade 6), e adminis- trando uma vez a cada três semanas por ciclo cerca de 150 a cerca de 250 mg/m2 (e em outra modalidade cerca de 175 a cerca de 225 mg/m2, e em outra modalidade 175 mg/m2) de paclitaxel, em que o tratamento é adminis- trado durante uma a três semanas. Em outra modalidade o referido compos- to de fórmula 1.0 é administrado em uma quantidade de cerca de 75 a cerca de 125 mg duas vezes ao dia, e em outra modalidade cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em outra modalidade a referida carboplatina e o referido pacli- taxei são administrados no mesmo dia, e em outra modalidade a referida carboplatina e o referido paclitaxel são administrados consecutivamente, e em outra modalidade a referida carboplatina é administrada após o referido paclitaxel.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a métodos de tratar câncer como descrito nas modalidades acima (isto é, as modalida- des direcionadas ao tratamento de câncer e ao tratamento de câncer de pulmão de célula não-pequena com um composto coordenador de taxano e platina) exceto que em lugar de paclitaxel e carboplatina os compostos co- ordenadores de taxanos e platina usados juntos nos métodos são: (1) doce- taxel (Taxotere®) e cisplatina; (2) paclitaxel e cisplatina; e (3) docetaxel e carboplatina. Em outra modalidade dos métodos desta invenção a cisplatina é usada em quantidades de cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2. Na outra modalidade dos métodos desta invenção docetaxel é usado em quantidades de cerca de 30 a cerca de 100 mg/m2.
Em outra modalidade esta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um taxano, e um inibidor de EGF que é um anticorpo. Em outra modalidade o taxano usado é paclitaxel, e o inibidor de EGF é um anticorpo de HER2 ( Em uma modalidade Herceptina) ou Cetuximab, e em outra mo- dalidade Herceptina é usada. A duração do tratamento, e as quantidades e administração do referido composto de fórmula 1.0 e o taxano são como descrito nas modalidades acima. O inibidor de EGF que é um anticorpo é administrado uma vez por semana por ciclo, e em outra modalidade é admi- nistrado no mesmo dia como o taxano, e em outra modalidade é administra- do consecutivamente com o taxano. Por exemplo, Herceptina é administrado em uma carga de dose de cerca de 3 a cerca de 5 mg/m2 (em outra modali- dade cerca de 4 mg/m2), e em seguida é administrada em uma dose de ma- nutenção de cerca de 2 mg/m2 uma vez por semana por ciclo durante o res- tante do ciclo de tratamento (geralmente o ciclo é 1 a 4 semanas). Em uma modalidade o câncer tratado é câncer de mama. Em outra modalidade esta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), (2) um taxano, e (3) uns agentes antineoplásicos selecionados do grupo consistindo em: (a) um inibidor de EGF que é uma molécula pe- quena, (b) a inibidor de VEGF que é um anticorpo, e (c) a VEGF cinase inhi- bitor que é uma molécula pequena. Em outra modalidade, o taxano paclita- xel ou docetaxel é usado. Em outra modalidade o agente antineoplásico é selecionado do grupo consistindo em: tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416, SU6688 e BAY 43-9006. A duração do tratamento, e as quantida- des e administração do referido composto de fórmula 1.0 e o taxano são como descritos nas modalidades acima. O inibidor de VEGF cinase que é um anticorpo é geralmente administrado uma vez por semana por ciclo. O EGF e inibidores de VEGF que são moléculas pequenas são geralmente administrados diariamente por ciclo. Em outra modalidade, o inibidor de VEGF que é um anticorpo é administrado no mesmo dia como o taxano, e em outra modalidade é administrado concomitantemente com o taxano. Em outra modalidade, quando o inibidor de EGF que é uma molécula pequena ou o inibidor de VEGF que é uma molécula pequena é administrado no mesmo dia como o taxano, a administração é concomitantemente com o taxano. O inibidor de EGF ou VEGF cinase é geralmente administrado em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 500 mg/m2.
Em outra modalidade esta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), derivado de nucleosídeo antitumor, e um composto de coorde- nação de platina.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um derivado de nucleosídeo antitumor, e um composto de co- ordenação de platina, em que o referido composto de fórmula 1.0 é adminis- trado todo dia, o referido derivado de nucleosídeo antitumor é administrado uma vez por semana por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez por semana por ciclo. Embora o tratamento possa ser durante uma a quatro semanas por ciclo, em uma modalidade o trata- mento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um derivado de nucleosídeo antitumor, e um composto de co- ordenação de platina, em que o referido composto de fórmula 1.0 é adminis- trado todo dia, o referido um derivado de nucleosídeo antitumor é adminis- trado uma vez por semana por ciclo, e o referido composto coordenador de platina é administrado uma vez a cada três semanas por ciclo. Embora o tratamento possa ser durante uma a quatro semanas por ciclo, em uma mo- dalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e cisplatina. Em outra modalidade, o referido com- posto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é admi- nistrada uma vez por semana por ciclo, e a referida cisplatina é administrada uma vez por semana por ciclo. Em uma modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e cisplatina. Em outra modalidade, o referido com- posto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é admi- nistrada uma vez por semana por ciclo, e a referida cisplatina é administrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento è durante uma a sete semanas.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e carboplatina. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e a referida carboplatina é ad- ministrada uma vez por semana por ciclo. Em outra modalidade o tratamen- to é durante uma a sete semanas por ciclo.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), gencitabina, e Carboplatina. Em outra modalidade o referido composto de fórmula 1.0 é administrado todo dia, a referida gencitabina é administrada uma vez por semana por ciclo, e a referida carboplatina é ad- ministrada uma vez a cada três semanas por ciclo. Em outra modalidade o tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo.
Nas modalidades acima utilizando gencitabina, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e o composto coordenador de platina são administrados como descrito acima para as modalidades utilizando taxanos. Gencitabina é admi- nistrada em uma quantidade de cerca de 500 a cerca de 1250 mg/m2. Em uma modalidade a gencitabina é administrada no mesmo dia como o com- posto coordenador de platina, e em outra modalidade consecutivamente com o composto coordenador de platina, e em outra modalidade a gencita- bina é administrada após o composto coordenador de platina.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento compreen- dendo administrar ao referido paciente o composto de fórmula 1.0 (por e- xemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e uns agentes antineoplásicos selecionados de: (1) inibidores de EGF que são anticorpos, (2) inibidores de EGF que são moléculas pequenas, (3) inibido- res de VEGF que são anticorpos, e (4) inibidores de VEGF cinase que são moléculas pequenas todos como descrito acima. O tratamento é durante uma a sete semanas por ciclo, e geralmente durante uma a quatro semanas por ciclo. O composto de fórmula 1.0 é administrado da mesma maneira como descrito acima para as outras modalidades desta invenção. Os agen- tes antineoplásicos de molécula pequena são geralmente administrados dia- riamente, e os agentes antineoplásicos de anticorpo são geralmente admi- nistrados uma vez por semana por ciclo. Em uma modalidade os agentes antineoplásicos são selecionados do grupo consistindo em: Herceptina, Ce- tuximab, Tarceva, lressa, Bevacizumab, IMC-1C11, SU5416, SU6688 e BAY 43-9006.
Nas modalidades desta invenção em que um composto coorde- nador de platina é usado bem como pelo menos um outro agente antineo- plásico, e estes fármacos são administrados consecutivamente, o composto coordenador de platina é geralmente administrado após os outros agentes antineoplásicos terem sido administrados.
Outras modalidades desta invenção incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de radiação ao paciente além da administração de um composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. nos 1 a 161) e agentes antineoplá- sicos nas modalidades descritas acima. Radiação é administrado de acordo com técnicas e protocolos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a uma composi- ção farmacêutica compreendendo pelo menos dois diferentes agentes qui- mioterápicos e um veículo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veículo farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotônica (NaCI a 0,9%) ou uma solução de dextrose (por e- xemplo, dextrose a 5%).
Outra modalidade desta invenção é direcionada a uma composi- ção farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos dois diferentes agentes antineoplásicos e um veículo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veículo farma- ceuticamente aceitável é uma solução salina isotônica (NaCI a 0,9%) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5%).
Outra modalidade desta invenção é direcionada a uma composi- ção farmacêutica compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos uns agentes antineoplásicos e um veículo farmaceuticamente aceitável para administração intravenosa. Preferivelmente o veículo farmaceuticamente aceitável é uma solução salina isotônica (NaCI a 0,9%) ou uma solução de dextrose (por exemplo, dextrose a 5%).
Outras modalidades desta invenção são direcionadas ao uso de uma combinação de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e fármacos para o tratamento de câncer de mama, isto é, esta inven- ção é direcionada a uma terapia de combinação para o tratamento de cân- cer de mama. Aqueles versados na técnica apreciarão que os compostos de fórmula 1.0 e fármacos são geralmente administrados como composições farmacêuticas individuais. O uso de uma composição farmacêutica compre- endendo mais do que um fármaco inclui-se no escopo desta invenção.
Desse modo, outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar (ou prevenir) câncer de mama (isto é, câncer de mama pós-menopausa e pré-menopausa, por exemplo, câncer de mama depen- dente de hormônio) em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao referido paciente a quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anti- hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH; e o referido tratamento opcio- nalmente incluindo a administração de pelo menos um agente quimioterápi- co. O composto de fórmula 1.0 é preferivelmente administrado oral- mente, e em uma modalidade é administrado em forma de cápsula.
Exemplos de inibidores de aromatase incluem porém não estão limitados a: Anastrozol (por exemplo, Arimidax), Letrozol (por exemplo, Fe- mara), Exemestano (Aromasin), Fadrozol e Formestáno (por exemplo, Len- taron).
Exemplos de antiestrogênios incluem porém não estão limitados a: Tamoxifeno (por exemplo, Nolvadex), Fulvestrant (por exemplo, Faslo- dex), Raloxifeno (por exemplo, Evista), e Acolbifeno.
Exemplos de análogos de LHRH incluem porém não estão limita- dos a: Goserelina (por exemplo, Zoladex) e Leuprolida (por exemplo, Aceta- to de Leuprolida, tal como Lupron ou Lupron Depot).
Exemplos de agentes quimioterápicos incluem porém não estão limitados a: Trastuzumab (por exemplo, Herceptina), Gefitinib (por exemplo, lressa), Erlotinib (por exemplo, Erlotinib HCI, tal como Tarceva), Bevacizu- mab (por exemplo, Avastina), Cetuximab (por exemplo, Erbitux), e Bortezo- mib (por exemplo, Velcade).
Preferivelmente, quando mais do que um agente anti-hormonal é usado, cada agente é selecionado de uma categoria diferente de agente. Por exemplo, um agente é um inibidor de aromatase (por exemplo, Anastro- zol, Letrozol, ou Exemestano) e um agente é um antiestrogênio (por exem- plo, Tamoxifeno ou Fulvestrant).
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal seleciona- do do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH; e administrando uma quantidade eficaz de pelo menos uns agentes quimioterápico.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal seleciona- do do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, (b) antiestrogênios, e (c) análogos de LHRH.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal seleciona- do do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase, e (b) antiestrogênios.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um agente anti-hormonal selecionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase e (b) antiestrogênios; e pelo menos um agente quimioterápico.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um inibidor de aromatase.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de 30 tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um inibidor de aromatase, e pelo me- nos um agente quimioterápico.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal sele- cionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são sele- cionado do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadro- zol e Formestano, (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo con- sistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e (c) análo- gos de LHRH que são selecionados do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida; e administrando uma quantidade eficaz de pelo menos um agen- te quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefi- tinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal sele- cionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são sele- cionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadro- zol e Formestano, (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo con- sistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e (c) análo- gos de LHRH que são selecionados do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal sele- cionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são sele- cionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadro- zol e Formestano, e (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo con- sistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um agente anti-hormonal sele- cionado do grupo consistindo em: (a) inibidores de aromatase que são sele- cionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadro- zol e Formestano, (b) antiestrogênios que são selecionados do grupo con- sistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno; e adminis- trando uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápicos são selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab1 Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); e (2) pelo menos um inibidor de aromatase sele- cionados do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadro- zol e Formestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase que é selecionado do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fa- drozol e Formestano; e (3) administrando uma quantidade eficaz de pelo menos um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab1 Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab1 e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase; e (3) pelo menos um análogo de LHRH.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de:(1) pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um antiestrogênio; e (3) pelo me- nos um análogo de LHRH.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um inibidor de aromatase que é selecionado do grupo consistindo em Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fa- drozol e Formestano; e (3) pelo menos um análogo de LHRH que é selecio- nado do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de: (1) pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161); (2) pelo menos um antiestrogênio que é selecio- nado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acol- bifeno; e (3) pelo menos um análogo de LHRH que é selecionado do grupo consistindo em: Goserelina e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Letrazol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Fadrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Formestano,
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método dê tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Raloxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1a 161) e Goserelina.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Leuprolida.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e um antiestrogênio selecionado do gru- po consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno1 Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em. que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos. 1 a 161), Exemestano, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e um agente quimioterápico seleciona- dos do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevaeizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, e um agente quimioterápico seleciona- dos do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Getuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Raloxifeno, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em quê o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolein, e um agente quimioterápico selecio- nados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizu- mab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, um antiestrogênio selecionado do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzu- mab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, um antiestrogênio selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um a- gente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, um antiestrogênio selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzu- mab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, um antiestrogênio selecionados do gru- po consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, um antiestrogênio selecionados do grupo consistindo em: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, e Acolbifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzu- mab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, Tamoxifeno, e um agente quimioterá- pico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti- nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, Tamoxifeno, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Be- vacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, Tamoxifeno, e um agente quimiote- rápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti- nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos I a 161), Fadrozol, Tamoxifeno, e um agente quimioterápi- co selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano1 Tamoxifeno, e um agente quimiote- rápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti- nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, Fulvestrant, e um agente quimioterá- pico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti- nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Be- vacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, Fulvestrant, e um agente quimiote- rápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti- nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Fadrozol, Fulvestrant, e um agente quimioterápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Be- vacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Formestano, Fulvestrant, e um agente quimiote- rápico selecionados do grupo consistindo em: Trastuzumab, Gefitinib, Erloti- nib, Bevacizumab, Cetuximab, e Bortezomib.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) çom- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina, e Raloxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade te rape uticam ente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida1 e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos, um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida, e Raloxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Acolbifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1a 161), Goserelina e Letrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos1 a 161), Goserelina e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Fadrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Goserelina e Formestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) çom- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Letrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Fadrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada a um método de tratar ou prevenir câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) com- posto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Leuprolida e Formestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Anastrozol.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Letrozol.
Qutra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Exemestano.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I (por exemplo, um), Letrozol, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e Fulvestrant.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Anastrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Letrozol, e Tamoxifeno.
Outra modalidade desta invenção é direcionada ao tratamento ou prevenção de câncer de mama em um paciente em necessidade de tal tra- tamento, o referido tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um (por exemplo, um) composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), Exemestano, e Tamoxifeno.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a qualquer das modalidades acima descritas para o tratamento de câncer de mama em que o agente quimioterápico é Trastuzumab.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a qualquer das modalidades acima descritas para o tratamento ou prevenção de câncer de mama em que o método é direcionado ao tratamento de câncer de mama.
O composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qual- quer uma das modalidades nos 1 a 161), agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos podem ser administrados concomitantemente ou seqüenci- almente.
Os agentes anti-hormonais e agentes quimioterápicos opcionais são administrados de acordo com seus protocolos, quantidades de dosa- gem, e formas de dosagem que são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, a Physician's Desk Reference ou literatura publica- da). Por exemplo, para Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, Anastrozol, Le- trozol, Exemestano, Leuprolida e Goserelina, vide a Physician's Desk Refe- rence, 57a Edição, 2003, publicado por Thomas PDR em Montvale, N.J. 07645-1742, a descrição do qual é incorporada aqui por referência a ele.
Em geral, nas modalidades direcionadas aos métodos de tratar câncer de mama: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) pode ser administrado diariamente (por exemplo, uma vez por dia, e em uma modalidade duas ve- zes ao dia), (2) os inibidores de aromatase podem ser administrados de a- cordo com o protocolo conhecido para o inibidor de aromatase usado (por exemplo, uma vez por dia), (3) os antiestrogênios podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o antiestrogênio usado (por e- xemplo, de uma vez ao dia a uma vez ao mês), (4) os análogos de LHRH podem ser administrados de acordo com o protocolo conhecido para o aná- logo de LHRH usado (por exemplo, uma vez ao mês a uma vez a cada três meses), e (5) o agente quimioterápico pode ser administrado de acordo com o protocolo conhecido para o agente quimioterápico usado (por exemplo, de uma vez ao dia a uma vez por semana).
Terapia de radiação, se administrada nos tratamentos acima para câncer de mama, é geralmente administrado de acordo com protocolos co- nhecidos antes da administração do composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), agentes anti- hormonais e agente quimioterápicos opcionais.
Tratamento de acordo com os métodos de tratar câncer de mama é contínuo (isto é, uma escala de dosagem contínua é seguida). O tratamen- to é continuado até obter uma resposta completa, ou até o médico experien- te determinar que o paciente não está beneficiando-se do tratamento (por exemplo, quando existe progressão da doença).
O protocolo de tratamento contínuo para câncer de mama pode ser alterado para uma escala de tratamento descontínuo se, no diagnóstico do médico versado, o paciente se beneficiaria de uma escala de tratamento descontínuo com um ou mais dos fármacos administrados. Por exemplo, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades n.os 1 a 161) pode ser administrado utilizando uma escala de tratamento descontínua, ao mesmo tempo os fármacos restantes utilizados no tratamento são administrados como aqui descrito. Um exemplo de um protocolo de tratamento descontínuo para o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é um ciclo de repetição de três semanas com o composto de fórmula 1.0 se- guido por uma semana sem o composto de fórmula 1.0.
Após uma completa resposta ser obtida com o tratamento de câncer de mama, a terapia de manutenção com o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) pode ser continuada utilizando a dosagem descrita nos métodos desta in- venção. Terapia de manutenção pode também incluir a administração dos agentes anti-hormonais utilizando a dosagem descrita nos métodos desta invenção. Terapia de manutenção pode justamente ser com os agentes anti- hormonais. Por exemplo, após uma completa resposta ser obtida, um inibi- dor de aromatase (por exemplo, Anastrozol, Letrozol ou Exemestano) pode ser continuado durante até cinco anos. Ou, por exemplo, um antiestrogênio, por exemplo, Tamoxifeno, pode ser usado durante até cinco anos após uma completa resposta ser obtida. Ou, por exemplo, um antiestrogênio (por e- xemplo, Tamoxifen) pode ser usado durante até cinco anos após uma com- pleta resposta ser obtida seguida pelo uso de um inibidor de aromatase (por exemplo, Anastrozol, Letrozol ou Exemestano) durante até cinco anos.
Nas modalidades direcionadas ao tratamento de câncer de mama descrito acima, o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é administrado continuamente em uma dose diária total de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg. Geralmen- te esta quantidade é administrada em doses divididas, e em uma modalida- de esta quantidade é administrada duas vezes ao dia. Em uma modalidade o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quanti- dade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose. Em outra modalidade o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quanti- dade de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg por dose. Exemplos incluem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) sendo dosado duas vezes ao dia em 100 mg por dose. Exemplos também incluem o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. I a 161) sendo do- sado duas vezes ao dia a 200 mg por dose.
Anastrozol é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose, e em uma modali- dade em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose.
Letrozol é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quan- tidades de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose.
Exemestano é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose, e em uma modali- dade em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose.
Fadrozol é administrado p.o. e é dosado duas vezes ao dia em quantidades de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose, e em uma modali- dade em uma quantidade de cerca de 2,0 mg por dose.
Formestano é administrado i.m. e é dosado uma vez a cada duas semanas em quantidades de cerca de 100 a cerca de 500 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose.
Tamoxifeno é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose, e em uma modali- dade em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose.
Fulvestrant é administrado i.m. e é dosado uma vez ao mês em quantidades de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose, e em uma mo- dalidade em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose.
Raloxifeno é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 10 a cerca de 120 mg por dose, e em uma modali- dade em uma quantidade de cerca de 60 mg por dose. Acolbifeno é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quantidades de cerca de 5 a cerca de 20 mg por dose, e em uma modalida- de em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose.
Goserelina é administrado s.c. e é dosado uma vez ao mês, ou uma vez a cada três meses, em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 3,6 mg por dose quando administrada uma vez ao mês, e em outra modalidade em uma quantidade de cerca de 10,8 mg por dose quando administrado uma vez a cada três meses.
Leuprolida é administrado s.c. e é dosado uma vez ao mês, ou uma vez a cada três meses, em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 3,75 mg por dose quando administrado uma vez ao mês, e em outra modalidade em uma quantidade de cerca de 11,25 mg por dose quando administrado uma vez a cada três meses.
Trastuzumab é administrado por i.v. e é dosado uma vez por se- mana em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mpk por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 2 mpk por dose. Trastuzumab é geralmente inicialmente administrado em uma carga de dose que é geral- mente duas vezes a quantidade da dose semanal. Desse modo, por exem- plo, uma carga de dose de 4 mpk é administrada e em seguida a dosagem é de 2 mpk por dose por semana.
Gefitinib é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quan- tidades de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose, e em uma modalida- de em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose.
Erlotinib é administrado p.o. e é dosado uma vez ao dia em quan- tidades de cerca de 100 a cerca de 500 mg por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 150 mg por dose.
Bevacizumab é administrado i.v. e é dosado uma vez a cada duas semanas em quantidades de cerca de 2,5 a cerca de 15 mg por quilograma de peso corporal por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 10 mg por quilograma por dose.
Cetuximab é administrado i.v. e é dosado uma vez por semana em quantidades de cerca de 200 a cerca de 500 mg por metro quadrado por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 250 mg por metro quadrado por dosé.
Bortezomib é administrado i.v. e é dosado duas vezes por 2 se- manas seguido por um período de pausa de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias) durante um máximo de 8 ciclos de tratamento em quantidades de cerca de 1,0 a cerca de 2,5 mg por metro quadrado por dose, e em uma modalidade em uma quantidade de cerca de 1.3 mg por metro quadrado por dose.
Desse modo, em uma modalidade desta invenção câncer de ma- ma é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal trata- mento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é admi- nistrada duas vezes ao dia, e (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cer- ca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Anastrozol em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas ve- zes ao dia, e (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Exemestano em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades Nos. 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas ve- zes ao dia, e (2) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 100 a cer- ca de 1 000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês. Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) oralmente em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vèz ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, e (2) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outras modalidades da invenção câncer de mama é tratado em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido trata- mento compreende a administração do composto de fórmula 1.0 (por exem- plo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), um dos inibidores de aromatase (por exemplo, Anastrozol, Letrozol, ou Exemestano, e em uma modalidade Anastrozol), e um dos antiestrogênios (por exemplo, Fulvestrant ou Tamoxifen), em que o composto de fórmula 1.0, inibidor de aromatase e antiestrogênio são administrados nas dosagens descritas aci- ma. Desse modo, por exemplo em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar ao referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descri- to em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg por dose em que cada dose é admi- nistrada duas vezes ao dia, (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 100 a cer- ca de 1000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Anastro- zol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quantidade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Letrozol p.o em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant em uma quantidade de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Le- trozol p.o. em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quanti- dade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulves- trant i.m. em uma quantidade de cerca de 100 a cerca de 1000 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exe- mestano p.o. em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Fulvestrant i.m. em uma quanti- dade de cerca de 250 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao mês.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Anastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamo- xifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) A- nastrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 mg por dose em que ca- da dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Letrozol p.o. em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 10 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxife- no p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Le- trozol p.o. em uma quantidade de cerca de 2,5 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quanti- dade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 50 mg a cer- ca de 300 mg por dose em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exemestano p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamo- xifeno p.o. em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 100 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Em outra modalidade desta invenção o câncer de mama é tratado (ou prevenido) em um paciente em necessidade de tal tratamento em que o referido tratamento compreende administrar a um referido paciente: (1) o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) p.o. em uma quantidade de cerca de 100 a 200 mg por dose, em que cada dose é administrada duas vezes ao dia, (2) Exe- mestano p.o. em uma quantidade de cerca de 25 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia, e (3) Tamoxifeno p.o. em uma quanti- dade de cerca de 20 mg por dose em que cada dose é administrada uma vez ao dia.
Aqueles versados na técnica apreciarão que quando outras com- binações de agentes anti-hormonais sejam usadas, o agente anti-hormonal individual é utilizado nas quantidades especificadas acima para aquele a- gente anti-hormonal individual.
Outras modalidades do tratamento de câncer de mama são dire- cionadas aos métodos de tratar câncer de mama descritos acima, em que o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 100 mg por dose.
Outras modalidades do tratamento de câncer de mama são dire- cionadas aos métodos de tratar câncer de mama descritos acima em que o composto de fórmula 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) é dosado duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 200 mg por dose.
Outras modalidades do tratamento de câncer de mama são dire- cionadas aos métodos de tratar câncer de mama descritas acima em que um agente quimioterápico é administrado em adição ao composto de fórmu- la 1.0 (por exemplo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e agente anti-hormonal (ou agentes anti-hormonais). Nestas modali- dades as faixas de dosagens do composto de fórmula 1.0 e agentes anti- hormonais são como aquelas descritas acima nas terapias de combinação, ou aquelas descritas acima para o individual composto de fórmula I e agen- tes anti-hormonais, e as dosages do agente quimioterápico são aquelas descritas acima para o agente quimioterápico individual. As dosages para o agente quimioterápico são bem-conhecidas na técnica.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a composi- ções farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exem- plo, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161) e pelo menos um agente anti-hormonal e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a composi- ções farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exem- pio, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um agente anti-hormonal, pelo menos um agente quimioterápico, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outras modalidades desta invenção são direcionadas a composi- ções farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula 1.0 (por exem- pio, como descrito em qualquer uma das modalidades nos 1 a 161), pelo menos um agente quimioterápico, e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
Aqueles versados na técnica apreciarão que os compostos (fár- macos) usados nos métodos desta invenção estejam disponíveis para o médico versado em composições farmacêuticas (formas de dosagem) do fabricante e sejam utilizados naquelas composiçãos. Desse modo, a men- ção do composto ou classe de compostos nos métodos acima descritos po- de ser substituída com a menção de uma composição farmacêutica com- preendendo o composto particular ou classe de compostos. Por exemplo, a modalidade direcionada a um método de tratar câncer compreendendo ad- ministrar a um paciente em necessidade de tal tratamento quantidade tera- peuticamente eficaz do composto de fórmula 1.0, um taxano, e um compos- to de coordenação de platina, inclui neste escopo um método de tratar cân- cer compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal trata- mento quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêuti- ca compreendendo o composto de fórmula 1.0, uma composição farmacêu- tica compreendendo um taxano, e uma composição farmacêutica compre- endendo um composto de coordenação de platina.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que as dosagens re- ais e protocolos para administração empregados nos métodos desta inven- ção podem ser variados de acordo com o diagnóstico do médico versado. A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e da severidade da condição que está sendo tratada. A determina- ção da dosagem apropriada para uma situação particular inclui-se na expe- riência na técnica. A determinação para variar as dosagens e protocolos pa- ra a administração pode ser feita após o médico versado levar em conside- ração tais fatores como a idade do paciente, condição e tamanho, bem co- mo a severidade do câncer que está sendo tratado e a resposta do paciente ao tratamento.
A quantidade e freqüência de administração do composto de fór- mula 1.0 e do agente quimioterápico serão reguladas de acordo com o diag- nóstico clínico (médico) considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como severidade do câncer que está sendo tra- tado.
O agente quimioterápico pode ser administrado de acordo com protocolos terapêuticos bem-conhecidos na técnica. Será evidente para a- queles versados na técnica que a administração do agente quimioterápico pode ser variada, dependendo do câncer que está sendo tratado e os efei- tos conhecidos do agente quimioterápico sobre aquela doença. Além disso, de acordo com o conhecimento do médico versado, os protocolos terapêuti- cos (por exemplo, quantidades de dosagem e tempos de administração) po- dem ser variados em vista dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados sobre o paciente, e em vista das respostas observadas do câncer aos agentes terapêuticos administrados.
A administração inicial pode ser feita de acordo com os protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e então, com base nos efeitos obser- vados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração po- dem ser modificados pelo clínico experiente.
A escolha particular de agente quimioterápico dependerá do diag- nóstico dos médicos atendentes e seus critérios da condição do paciente e o protocolo de tratamento apropriado.
A determinação da ordem de administração, e o número de repe- tições de administração do agente quimioterápico durante um protocolo de tratamento, inclui-se bem no conhecimento do médico versado após avalia- ção do câncer que está sendo tratado e a condição do paciente.
Desse modo, de acordo com experiência e conhecimento, o mé- dico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de um agente quimioterápico de acordo com as necessidades do paciente individu- al, quando o tratamento prossegue. Todas as tais modificações incluem-se no escopo da presente invenção.
A escolha particular de agentes anti-hormonais, agentes quimiote- rápicos opcionais e radiação opcional dependerá do diagnóstico dos médi- cos atendentes e seus critérios da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado.
A determinação da ordem de administração, e o número de repe- tições de administração dos agentes anti-hormonais, agentes quimioterápi- COS opcionais e radiação opcional durante um protocolo de tratamento, in- clui-se no conhecimento do médico versado após a avaliação do câncer de mama que está sendo tratado e a condição do paciente.
Desse modo, de acordo com a experiência e conhecimento, o médico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de agentes anti-hormonais, agentes quimioterápicos opcionais e radiação op- cional de acordo com as necessidades do paciente individual, quando o tra- tamento prossegue. Todas as tais modificações incluem-se no escopo da presente invenção.
O clínico atendente, em diagnóstico de se o tratamento é eficaz na dosagem administrada, considerará o bem-estar geral do paciente, bem como sinais mais definidos tal como alívio de sintomas relacionados com o câncer (por exemplo, dor, tosse (para câncer de pulmão), e abreviamento da respiração (para o câncer de pulmão)), inibição de crescimento de tumor, retração real do tumor, ou inibição de metástase. O tamanho do tumor pode ser avaliado por métodos padrão tal como estudos radiológicos, por exem- plo, varredura CAT ou MRI, e avaliações sucessivas podem ser utilizadas se ou não o crescimento do tumor foi retardado ou mesmo revertido. O alívio de sintomas relacionados com a doença, tal como dor, e melhora na condi- ção geral pode também ser utilizado para ajudar na eficácia do diagnóstico de tratamento.
Os compostos da invenção podem ser feitos de acordo com o processo descrito abaixo.
<formula>formula see original document page 205</formula>
A pirrolidina apropriadamente substituída é preparada como se- gue. O metil éster de pirrolidina 1B é preparado por reação com TMSdiazo- metano. Após remover o grupo de proteção BOC, composto 3B é reagido com bromo-terc.butilacetato para obter 4B. O terc.butil éster é então removi- do para obter intermediário 5B. Esquema 2
<formula>formula see original document page 206</formula>
A piperazina substituída por R5 é preparada pelo acoplamento ti- po Buchwald da piperazina 6B com um brometo de arila na presença de pa- ládio para obter a piperazina 7B. O grupo BOC é removido utilizando condi- ções acídicas (por exemplo, TFA) para fornecer piperazina 7C.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 206</formula>
O brometo de indazol 9B é preparado pela redução do composto nitro de indazol 8B utilizando condições de redução tal como paládio sobre carbono na presença de atmosfera de hidrogênio.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 206</formula> <formula>formula see original document page 207</formula>
A molécula final é agrupada por acoplamento da pirrolidina 5B com a piperazina (X é N, vide composto 7C de Esquema 2), ou com a pipe- ridina (X é C, preparado em Esquemas 11 ou 12, ou preparado de acordo com os exemplos descritos aqui, ou preparado de acordo com métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica), utilizando condições de acoplamento padrão tal como HATU em DMF para obter 10B. Após hidrólise do metil éster para obter 11B, o intermediário de indazol 9B é em seguida acoplado utilizando condições de acoplamento padrão tal como HATU em DMF para obter 12B. O indazol é em seguida derivatizado na posição 3 por acoplamento suzuki com um ácido borônico para obter o produto final 13B.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 207</formula> <formula>formula see original document page 208</formula>
Alternativamente, o produto final 13B pode ser preparado por pro- teção do indazol 8B como o derivativo SEM (ou tritila) seguido por acopla- mento Suzuki para fornecer o intermediário de indazol apropriadamente substituído 15B, Após redução utilizando condições de redução tal como paládio sobre carbono na presença de atmosfera de hidrogênio para obter 16B, a amina 16B pode ser acoplada a 11B utilizando condições de acopla- mento padrão tal como HATU em DMF para obter 13B.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 208</formula>
Derivados de indazol substituído por 3-amino podem ser prepara- dos de acordo com o Esquema geral 6 por acoplamento por 3,5-diamino indazol 17B protegido por Boc com 11B sob condições de acoplamento pa- drão tal como HATU em DMF para obter 18B. O grupo 3-amino pode em seguida ser reagido com cloretos de ácido, cloretos de sulfonila e isociana- tos para preparar as amidas correspondentes, sulfonamidas e uréias 19B respectivamente.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a porção -NHXa re- presenta os grupos R1 substituídos por amino, tais como, -N(R10)2, -NR32- C(O)-R141 -N(R10)C(O)N(R10)2, e -N(R10)S(O)tR10.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 209</formula>
Derivado de amino metil indazol 20B pode ser preperado de acor- do com o Exemplo 76 etapa 1 a 4 por substituição dos anéis apropriada- mente substituídos. O grupo 3-aminometila pode em seguida ser reagido com cloretos de ácido, cloretos de sulfonila e isocianatos para preparar as amidas correspondentes, sulfonamidas e uréias 21B respectivamente.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a porção -CH2NHXb representa os grupos R1 metila substituídos por amino, tais como, - (C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10 (onde η é 1 e cada R30 é H), -(C(R30)2)n-NR32-S(O)t- R10 (onde η é 1 e cada R30 é H), -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 (onde η é 1 e cada R30 é H), -(C(R30)2)nR13 (onde η é 1, cada R30 é H e R13 é -N(R10)2), Esquema 8
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto de amida 23B pode ser preparado seguindo Exemplo 87 substituindo o composto apropriado 11B (Esquema geral 4). O ácido re- sultante 22B é então acoplado com uma amina apropriada sob condições de acoplamento padrão tal como na presença de EDC/HOBt para obter 23B.
Aqueles versados na técnica apreciarão que a porção -C(O)NHXc representa os grupos R1 amida, tais como, -C(O)N(R10)2 e -C(O)-NR32- C(R18)3
Esquema 9
<formula>formula see original document page 210</formula> <formula>formula see original document page 211</formula>
Indazóis de tipo 27B podem ser preparados reagindo 24B com um acetileno apropriadamente substituído na presença de Pd(PPh3)2CI2 em tolueno para obter 25B. Após aquecimento com hidrazina para obter 26B, 27B é obtido após hidrogenação. Acoplamento de 27B com 11B sob condi- ções de acoplamento padrão tal como HATU ou EDC/HOBt fornece 28B.
A porção -CH2Xd representa grupos R1 que são um substituinte de R10, tais como, alquila, hetéroarilalquila, e arilalquila.
Esquema 10
A pirrolidina apropriadamente substituída 32B pode ser obtida re- agindo 29B com um composto apropriadamente substituído 30B na presen- ça de ácido trifluoroacético para obter 31B. Composto 31B pode em seguida ser desprotegido sob condições de hidrogenação (Pd/C, H2 para obter 32B).
Processo Alternativo para Esquema 10
<formula>formula see original document page 211</formula>
eletrófilo
Alternativamente, 32B pode ser obtido reagindo 33B com LDA seguido pela adição de um eletrófilo adequado tal como alilbrometo, como no exemplo 127, para obter 34B. Tratamento de 34B com ácido trifluoroacé- tico produz 32B.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 212</formula>
Piperidinas substituídas por arila ou heteroarila podem ser prepa- radas por acoplamento Suzuki de um haleto de arila ou heteroarila com um pinicolboronato 34B para obter 35B. A ligação dupla de anel pode em segui- da ser hidrogenada para obter 36B seguido por remoção do grupo de prote- ção BOC sob condições de ácido trifluoroacético. Alternativamente a ligação dupla pode ser mantida e o grupo BOC removido para fornecer 38B. Esquema 12
<formula>formula see original document page 212</formula> Similarmente piperizinas substituídas com arila ou heteroarila com
um espaçador de 2 carbonos podem ser preparadas como mostra no Es- quema 12 por acoplamento de um haleto de arila ou heteroarila com um de- rivado de acetileno 39B que pode ser preparado de acordo com procedi- mentos conhecidos na técnica para obter 40B. 40B pode em seguida ser reduzido para 41B seguido por remoção do grupo de proteção BOC sob condições de ácido trifluoroacético. Alternativamente o grupo de proteção BOC de 40B pode ser removido sob condições de ácido trifluoroacético para fornecer 43B.
Compostos desta invenção são exemplificados nos seguintes e- xemplos, que não devem ser construídos como limitando o escopo da des- crição. Séries de reação mecanísticas alternativas e estruturas análogas dentro do escopo da invenção podem ser aparentes por aqueles versados na técnica.
As condições de LCMS são: (1) coluna: C-18 de fase reversa, 5um, 4,6 x 50 mm, (2) MS:PE Sciex API-150EX, e (3) HPLC: Shimadzu LC- 10 ADvp, 1 ml/min, gradiente linear de 10% de acetonitrila em água a 95% de acetonitrila em água, ambos contêm 0,05% de TFA
EXEMPLO 1 Etapa(1)
Preparação de metil éster de ácido pirrolidina-3-carboxflico
<formula>formula see original document page 213</formula>
1 -terc-butil éster de ácido R-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2,15 gm, 10 mmols) foi dissolvido em 12 ml de tolueno e 3,5 ml de metanol. Solução a 2N de Trimetilsilildiazometano em hexanos( 6,56 ml, 13,12 mmols) foi adi- cionada gota a gota e a mistura reacional agitada durante 2 horas. A mistura foi evaporada para obter 2,1 gm de um óleo. O óleo foi dissolvido em diclo- rometano (15 ml) e 5 ml de 4N de ácido clorídrico em dioxano adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e evaporada para fornecer um óleo que cristaliza-se para fornecer 1,68 gm de produto do título. Etapa 2
Preparação de metil éster de ácido 1-terc-Butoxicarbonilmetil- pirrolidin-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 214</formula>
Metil éster de ácido R-pirrolidin-3-carboxílico (1,5 gm, 9,1 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (45 ml). Diisopropiletilamina (5,7 ml, 31 ml) foi adicionada seguida por carbonato de césio (4,35 gm, 13,3 mmol). Terc. butilbromoacetato (1,5 ml, 10 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional agitada durante 1 hora. Salmoura foi adicionada à mistura reacional que foi em seguida extraída com etilacetato três vezes. Os extra- tos de etilacetato foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e eva- porados para obter produto do título bruto. O produto bruto foi cromatogra- fado para obter 2,15 gm, 97% de produto do título.
Etapa 3
Preparação de metil éster de ácido 1-Carboximetil-pirrolidina- 3-carboxílico
<formula>formula see original document page 214</formula>
Metil éster de ácido R-1-terc-Butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3- carboxílico ( 2,15 gm, 8,8 mmols) foi dissolvido em 20 ml de 50% de ácido trifluoroacético/diclorometano e agitado durante 2 horas. A mistura reacional foi evaporada para um óleo e trocada com ácido clorídrico dissolvendo-se em 20 ml de diclorometano e adicionando 10 ml de 1N de HCl em éter para obter 3,35 gm de um sólido gomoso.
Etapa 4
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-fenil)- piperazina-1-carboxíiico <formula>formula see original document page 215</formula>
Cloridrato de 1-(4-Bromo-fenil)-piperazina ( 9 gm, 38 mmols) foi dissolvido em 250 ml de diclorometano e 9 ml de trietilamina adicionados. Di-terc.butildicarbonato (8,34 gm, 39 mmols) foi adicionado e a mistura rea- cional agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com uma solu- ção de bicarbonato de sódio saturado (100 ml), a camada orgânica separa- da, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para obter 10,19 gm de produto cristalino.
Etapa 5
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-ácido borônico- fenil)-piperazina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 215</formula>
terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-fenil)-piperazina-1 -carboxílico (10,19 gm, 30 mmols) foi dissolvido em 26 ml de tetraidrofurano. A mistura foi resfriada para -78 C sob uma atmosfera de nitrogênio seca. Uma solução de 2,5 N de nButil lítio em hexanos (26 ml, 65 mmols) foi adicionada gota a gota e agitada durante 30 minutos. Triisopropilborato ( 14,68 ml, 63,6 mmols) foi adicionado durante 10 minutos e a mistura reacional deixada a- quecer até a temperatura ambiente gradualmente. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio (75 ml) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante 5 minutos. 85% de ácido o-fosfórico (7,27 gm) foram adicionados e a mistura reacional agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi extraída com etilacetato três vezes, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi cromatografado em uma coluna de sílica para obter 5,74 gm de produto do título.
Etapa 6 Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-Pirimidin-2-il- fenil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 216</formula>
terc-butil éster de ácido 4-(4-ácido borônico-fenil)-piperazina-1- carboxílico (5,93 gm, 19,3 mmols) foi dissolvido em 50 ml de uma mistura de 50% de Ν,Ν-dimetilformamida/água. K2C03 (16 gm) foi adicionado e a mis- tura desgaseificada e purgada com nitrogênio. Pd (dppf)2CI2 (1,57 gm) e 2- cloropirimidina (2,72 gm) foram adicionados e a mistura reacional agitada a 80 C. Após 8 horas o produto foi extraído em etilacetato, secado sobre sulfa- to de magnésio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel para obter 5,03 gm (76,6%) de produto do título.
Etapa 7
Preparação de 2-(4-Piperazin-1-il-fenil)-pirimidina
<formula>formula see original document page 216</formula>
5,03 gm de terc-butil éster de ácido 4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)- piperazina-1-carboxílico foram dissolvidos em 25 ml diclorometano e 10 ml de 4N de dioxano de HCI adicionados. Após agitação durante 2 horas, a mistura foi então evaporada para obter o produto do título.
Etapa 8
Preparação de metil éster de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin- 2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico. <formula>formula see original document page 217</formula>
2-(4-Piperazin-1-il-fenil)-pirimidina (composto 10 de etapa 7, 14,7 mmols) e metil éster de ácido 1-Carboximetil-pirrolidina-3-carboxílico (com- posto 5 de etapa 3, 17,6 mmols) foram dissolvidos em 72 ml de DMF. Trieti- Iamina ( 8 ml, 57 mmols), 1-hidroxibenztriazol ( 2,29 gm ) e cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (3,43 gm, 18 mmols) foram adicionados e a mistura reacional agitada durante 24 horas. Após lavagem com salmoura, extração com diclorometano, e secagem sobre sulfato de magnésio, a mistura foi evaporada e cromatografada em sílica-gel para ob- ter 5,0 gm de produto do título.
Etapa 9
Preparação de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)- piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
Metil éster de ácido 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin- 1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (composto 11 de etapa 8, 3,3 gm, 8,06 mmols) foi dissolvido em metanol e 10 ml de 1N de hidróxido de Iftio adicio- nados. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas. 10 ml de 1N de HCI foram adicionados à mistura reacional e evaporados para um sólido branco (3,94 gm).
Etapa 10
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 218</formula>
3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-ilamina ( 0,11 gm, 0,5 mmol) e ácido 1 -{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico (composto 12 de etapa 9, 0,125 gm, 0,25 mmol)foram dissolvi- dos em 4 ml de DMF. Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il-)- Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametilurônio (HATU) (0,24 gm, 0,63 mmol) e trietilamina ( 0,1 ml, 0,76 mmol) foram adicionados à mistura reacional e a mistura agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi adicionada para trazer... e extrair com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtragem, a mistura foi evaporada e cromatografada para obter 36,7 mg de produto do título.
EXEMPLO 2
Etapa 1
Preparação de 3-Bromo-1H-indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 218</formula>
Brometo 15 (4,2 g, 17,4 mmols, preparado de acordo com proce- dimento de Barbet, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther:, Fr; 21; 4; 1986, 359) e hidrato de cloreto estanoso (17,0 g, 75,3 mmols) foram dissolvidos em EtOH (35 mL).O bruto foi agitado a 70°C durante 2,5 horas. O bruto foi resfriado para ta e vertido em água gelada (50 ml). O PH foi tornado básico por meio de adição de 15% em peso de NaOH (100 mL). A camada aquosa foi extra- ída com EtOAc. A camada de EtOAc foi secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada para fornecer 1,82 g do produto bruto.
Etapa 2
Preparação de (3-bromo-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2- oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}1-pirrolidina-3- carboxílico.
<formula>formula see original document page 219</formula>
3-Bromo-1H-indazol-5-ilamina bruta 16 (403 mg, 1,9 mmol) e áci- do carboxílico 12 do Exemplo 1 etapa 9 (357 mg, 0,90 mmol) foram dissolvi- dos em CH2CI2 (3 mL) e DMF (3 ML). Ao bruto foram adicionados trietilami- na (1,01 mL), e HATU (722 mg, 1,9 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 5 horas sob uma corrente de nitrogênio. Ao bruto foram adicionadas mais porções de 3-bromo-1 H-indazol-5-ilamina 16 (300 mg, 1,42 mmol), HATU (500 mg, 1.32 mmol), e diisopropiletilamina (0,3 mL). Ao bruto foram adicio- nados CH2CI2 (5 mL) e DMF (3 ML). O bruto foi agitado durante a noite sob uma corrente de nitrogênio. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 367 mg do produto.
Etapa 3
Preparação de [3-(3-ciano-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 1-{2-Oxo-2-[4-(4-Pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico <formula>formula see original document page 220</formula>
A uma solução de brometo 17 da etapa 2 (107 mg, 0,18 mmol) em DME (2 mL) e água destilada (0,5 mL) em um vaso de reação de micro- ondas cônico de 5 mL foram adicionados ácido borônico (107 mg, 0,73 mmol), Na2CO3 (100 mg, 0,94 mmol), e PdCI2dppf (59 mg, 0,072 mmol). O bruto foi selado com tampa de vaso de reação. O bruto foi aquecido a 120 °C em um microondas otimizador EMRY durante 600 segundos. O bruto foi resfriado e saciado bruscamente com água em ta. A camada aquosa foi ex- traída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi purificado por meio de placa preparativa para forne- cer 55 mg do produto. Espectrometria de massa LC, M + 1 @tempo de re- tenção: 612,1 @ 3,17
EXEMPLOS 3 a 60
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 2, compos- to 17 foi reagido com R1B(OH)2 para preparar, por meio da reação Suzuki de microondas, o composto 19:
<formula>formula see original document page 220</formula>
onde R1 é definido na Tabela 1. Na Tabela 1 "Ex" representa "E- xemplo". Tabela 1
<table>table see original document page 221</column></row><table> <table>table see original document page 222</column></row><table> <table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table> <table>table see original document page 225</column></row><table> <table>table see original document page 226</column></row><table> EXEMPLO 61 Etapa 1
Preparação de 3-bromo-5-nitro-1-tritil-1H-indazol
<formula>formula see original document page 227</formula>
A uma solução de 15 (3,8 g, 15,7 mmols) em CH3CN (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (10,42 g, 75,4 mmols) seguido pela adi- ção de TrCI (15,9 g, 56,4 mmols) em ta durante 48 horas. O solvente foi e- vaporado e O bruto foi dissolvido em
CH2CI2· O bruto foi saciado brusca- mente com água. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada or- gânica combinada foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgS04, fil- trada, e evaporada. O bruto sólido foi colocado sobre um funil filtrante e la- vado com 20% de EtOAc/hexano (1 L) e 5% de EtOAc/hexano (500 mL).Ό bruto sólido foi coletado do filtro e secado durante a noite para fornecer 7 g do produto. Etapa 2
Preparação de 5-nitro-1-tritil-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-indazol.
<formula>formula see original document page 227</formula>
Uma solução de 21 (2,73 g, 6,19 mmols, preparado de acordo com Jetter, M. C.; Reitz, A. B. Synthesis, 1998, 829-831), brometo 36 (0,73 g, 2,07 mmols) e Pd(PPh)4 (474 mg, 0,41 mmol) em tolueno (10 mL) foi a- quecida a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18 horas. O bruto foi resfriado, evaporado, e cromatografado para fornecer 730 mg do produto. Etapa 3
Preparação de 1-tritil-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-1H-indazol-5-ilamina. <formula>formula see original document page 228</formula>
A uma solução de 22 (730 mg, 1,02 mmol g, 17,4 mmols) em MeOH (150 mL) foram adicionados 10% em peso de Pd/C (700 mg). O bruto foi tampado com uma válvula reguladora de 3 direções com conexões para ambos vácuo e também um balão de gás de hidrogênio. O bruto foi desga- seificado utilizando vácuo interno e repressurizado com gás de hidrogênio. O processo foi repetido 5X. O bruto foi agitado sob uma atmosfera de hidro- gênio em ta durante 3 horas. O bruto foi filtrado através de um filtro de mi- crofibra. O filtrado foi evaporado e utilizado na seguinte reação sem outra purificação.
Etapa 4 Preparacao de 3-(1H-Imidazol-4-il)-1H-indazol-5-ilamina.
<formula>formula see original document page 228</formula>
A uma solução de ilamina 23 (bruto 420 mg, 1,02 mmol) em CH2CI2 (8 mL) e H2O. (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 60 horas. O bruto foi saciado bruscamente com NaH- CO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de Na2S04. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placas de prepa- ração para fornecer 120 mg do produto.
Etapa 5
Preparação de [3-(1H-imidazol-4-il)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1-{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico. <formula>formula see original document page 229</formula>
Amina 24 (82 mg, 0,41 mmol) e ácido carboxílico 12 (81 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (2 mL) e DMF (2 ML). Ao bruto foram adicionados TEA (1,16 mL), e HATU (156 mg, 0,41 mmol). O bruto foi agita- do em ta durante 22 horas sob uma corrente de nitrogênio. O bruto foi saci- ado bruscamente com NaHCOa saturado em ta e filtrado sobre um tampão de sílica-gel. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placas de pre^ paração para fornecer 17 mg do produto.
EXEMPLO 62
Etapa 1
Preparação de 3-Bromo-5-nitro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de 15 (7,9 g, 32,6 mmols) em DMF (163 mL) fo- ram adicionados 60% em peso de NaH (2,0 g, 49 mmols) em porções du- rante 5 minutos em ta. O bruto foi agitado em ta durante 30 minutos antes da adição de SEMCI (7,5 mL, 42,4 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 58 horas. O bruto foi bruscamente com H2O e diluído em EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 3X. A camada orgânica combinada foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada.
O bruto foi cromatografado para fornecer 7,4 g do produto.
Etapa 2
Preparação de 5-Amino-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-3-carbonitrila <formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução de brometo 26 (550 mg, 1,34 mmol) em DMF (5 mL) em um vaso de reação de microondas de 10 mL foram adicionados ZnCN2 (160 mg, 1,34 mmol), e PdCI2dppf (320 mg, 0,39 mmol). O bruto foi selado com tampa de vaso de reação. O bruto foi aquecido a 180°C em um microondas otimizador de EMRY durante 1800 segundos. O bruto foi resin- ado e saciado bruscamente com água em ta. O bruto foi diluído em EtOAc e lavado com H2O 3X. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 150 mg do produto.
Etapa 3
Preparação de 5-Amino-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3- carbonitrila
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma solução de nitrila 27 (150 mg, 0,47 mmol) em EtOAc (5 mL) foram adicionados 10% em peso de Pd/C (30 mg). O bruto foi capeado com uma válvula reguladora de 3 direções com conexões para ambos vácuo e também um balão de gás de hidrogênio. O bruto foi desgaseificado utili- zando vácuo interno e repressurizado com gás de hidrogênio. O processo foi repetido 5X. O bruto foi agitado em ta durante 4 horas. O bruto foi filtrado através de um filtro de microfibra. O filtrado foi evaporado e purificado por meio de placa de preparação para fornecer 70 mg do produto.
Etapa 4
Preparação de [3-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-indazol-5-il]- amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico <formula>formula see original document page 231</formula>
Amina 28 (242 mg, 0,84 mmol) e ácido çarboxílico 12 (162 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (2 mL) e DMF (2 ML). Ao bruto fo- ram adicionados DIPEA (0,3 mL, 1,68 mmol), e HATU (326 mg, 0,84 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 18 horas sob uma corrente de nitrogênio.
O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca- da sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para for- necer 212 mg do produto.
Etapa 5
Preparação de (3-ciano-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma solução de 29(20 mg,0,03 mmol)em CH2CI2(2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 18 horas. O bruto foi evaporado e saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de sílica-gel e evapora- do. O bruto foi purificado por meio de placa de preparação para fornecer 13 mg do produto.
EXEMPLO 63
Etapa 1
Preparação de [3-(1H-tetrazol-5-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- indazol-5-il]-amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico <formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de 29 do Exemplo 62 etapa 4 (40 mg, 0,061 mmol) em DMF foram adicionados NaN3 (12 mg, 0,18 mmol) e NH4CI (13 mg, 0,24 mmol). O bruto foi agitado a 100°C durante 18 horas. O bruto foi resfriado, evaporado, e filtrado através de um tampão de algodão. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placa de preparação para fornecer 31 mg de uma mistura de dois isômeros. Etapa 2
Preparação de [3-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1-{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de 31 da etapa 1 (31 mg, 0,054 mmol, 2 isômeros) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 5 horas. O bruto foi evaporado e saciado bruscamente com NaH- CO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de sílica-gel e evaporado. O bruto foi purificado por meio de placa de prepa- ração para fornecer 13 mg do produto. EXEMPLO 64 Etapa 1
Preparação de ácido 5-[(1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1- il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- indazol-3-carboximídico <formula>formula see original document page 233</formula>
A uma solução de nitrila 29 do Exemplo 63 etapa 4 (40 mg, 0,06 mmol) em EtOH (0,4 mL) foram adicionados DIPEA (0,1 ml_, 0,6 mmol) e NH2OH.HCI (21 mg, 0,3 mmol) em ta. O bruto foi agitado a 45 °C durante 18 horas. O bruto foi resfriado, evaporado, e filtrado através de um tampão de algodão. O bruto foi evaporado e purificado por meio de placa de prepara- ção para fornecer 18 mg do produto. Etapa 2
Preparação de ácido 5-[(1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1- il]-etil}-pírrolidina-3-carbonil)-amino]-1H-indazol-3-carboximídico
<formula>formula see original document page 233</formula>
A uma solução de 33 da etapa 1 (18 mg, 0,03 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 5 horas. O bruto foi evaporado e saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi evaporado e filtrado através de um tampão de sílica-gel e evaporado. O bruto foi purificado por meio de placa de preparação para for- necer 18 mg do produto.
EXEMPLO 65 Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 3-amino-5-[(1-{2-oxo-2-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]- indazol-1-carboxílico <formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de amina 35 (283 mg, 1,14 mmol, preparada de acordo com WO 03/064397) em CH2Cl2 (5 mL) e DMF (3 ML) foram adicio- nados ácido carboxílico 12 do Exemplo 1 etapa 9 (375 mg, 0,95 mmol), dii- sopropiletilamina (0,4 mL, 2,28 mmols), e HATU (433 mg, 1,14 mmol). O bruto foi agitado durante a noite em ta sob uma corrente de nitrogênio. Ao bruto foram adicionadas mais porções de amina 35 (283 mg, 1,14 mmol), HATU (433 mg, 1,14 mmol), e diisopropiletilamina (0,4 mL, 2,28 mmols). Ao bruto foram adicionados CH2Cl2 (5 mL) e DMF (3 ML). O bruto foi agitado em ta durante um total de 85 horas sob uma corrente de nitrogênio. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada so- bre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 410 mg do produto.
Etapa 2
Preparação de terc-butil éster dé ácido 3-Acetilamino-5-[(1-{2-oxo-2-[4- (4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)-amino]- indazol-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de 36 da etapa 1 em CH2Cl2 (0,3 mL) e piridina (0,3 mL) foi adicionado cloreto de acetila (50 ul, 0,7 mmol) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 30 minutos. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e e- vaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 20 mg do produto. Etapa 3
Preparação de (3-acetilamino-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução de 37 da etapa 2 (20 mg, 0,03 mmol)37 em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 17 horas. O bruto foi saciado bruscamente com NaHCO3 saturado em ta. O bruto foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e evaporada. O bruto foi cromatografado para fornecer 6,1 mg do produto.
EXEMPLOS 66 - 73
<formula>formula see original document page 235</formula>
Composto 36 foi utilizado para preparar compostos de fórmula 40b onde X1 é definido na Tabela 2. Para obter o substituinte X1 desejado, Composto 36 é reagido com X1,s correspondentes comercialmente disponí- veis, cloreto de ácido, isocianato ou cloreto de sulfonila. O grupo BOC é em seguida removido com ácido trifluoroacético. Na Tabela 2 "Ex" representa "Exemplo".
TABELA 2
<table>table see original document page 236</column></row><table>
EXEMPLO 74 Etapa 1
Preparacao de 3-morfolin-4-il-5-nitro-1H-indazol
<formula>formula see original document page 236</formula>
3-Bromo-5-nitro-1H-indazol (0,5 gm, 2 mmols) foi dissolvido em 3,5 ml de morfolina e aquecido em um tubo selado durante 40 horas. A mis- tura foi então resfriada e adicionada a etilacetato, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Após cromatografia em sílica-gel utili- zando 20-50% de etilacetato/hexanos como eluente o composto do título foi obtido (210 mg, 0,85 mmol).
Etapa 2
Preparação de 3-Morfolin-4-il-1H-indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 237</formula>
3-Morfolin-4-il-5-nitro-1H-indazol (210 mg) foi dissolvido em 10 ml de metanol e a mistura hidrogenada em 1 atm de hidrogênio utilizando 10% de Pd/C (50 mg) como catalisador. Após 24 horas, a mistura foi filtrada e evaporada para uso na próxima etapa.
Etapa 3
Preparação de (3-morfolin-4-il-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxíMco
<formula>formula see original document page 237</formula>
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento no Exemplo 1 etapa 10 exceto que a amina 42 da etapa 2 foi utilizada em lugar da amina 13.
EXEMPLO 75
Preparação de (3-pirrolidin-1-il-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico <formula>formula see original document page 238</formula>
O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos no
Exemplo 74, Etapas 1 e 2, e Exemplo 1, etapa 10, utilizando pirrolidina em lugar de morfolina no Exemplo 74, etapa 1. A amina preparada seguindo o procedimento de Exemplo 76, Etapas 1 e 2, é utilizada em lugar de amina 13 no procedimento de Exemplo 1, etapa 10.
EXEMPLO 76
Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-1- carboxílico
3-Metil-5-nitro-1H-indazol (1,89 gm, 10,2 mmols) foi dissolvido em 20 ml de acetonitrila. Uma quantidade catalítica de DMAP seguida por trieti- lamina (2,13 ml, 1,5 eq) e di-terc.butildicarbonato (2,88 gm, 1.3 eq) foi adi- cionada e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e dissolvida em acetato de etila e lavada com 0,1 N de HCl. A cama- da de acetato de etila foi lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de magnésio e cromatografada em sílica-gel para fornecer um composto de Boc de 2,05 gm. Toda a quantidade de Composto de Boc foi dissolvida em 20 ml de CCI4 e benzoilperóxido (179 mg, 0,74 mmol) e N- bromossuccinimida (1,45 gm, 8,14 mmols) foram adicionados. A mistura re- acional foi refluxada durante duas horas. Após 2 horas 179 mg de benzoil- peróxido foram adicionados e a mistura reacional refluxada durante 18 ho- ras. A mistura reacional foi resfriada e lavada com água e secada sobre sul- fato de magnésio. Após cromatografia em sílica-gel, 1,32 gm de produto do título foi obtido. Etapa 2
Preparação de 2-(5-Nitro-1H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 239</formula>
terc-Butil éster de ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-1-carboxílico (0,63 g, 1,77 mmol) e ftalimida de potássio (0,396 g, 1,2 eq) foram agitados em DMF (1 mL) a 80°C durante duas horas. TLC (20% de EtOAc/hexano) mostrou material de partida consumado e novos produtos formados. Após DMF ser evaporada, um resíduo, 1,33 g, foi obtido. O resíduo resultante foi agitado em DCM e filtrado. A torta filtrante em seguida lavada com DCM se- guido por hexano. A evaporação do filtrado forneceu 0,79 g de bruto. Cro- matografia instantânea (20 a 30% de EtOAc/hexano) forneceu uma mistura, duas manchas mostradas em TLC. Durante a preparação da amostra, pre- cipitado sólido e o sólido foram coletados, 95 mg. MS mostrou produto de de-Boc, (M+H)+ a 323. Uma quantidade adequada desta mistura foi tratada com TFA em DCM durante duas horas. TLC mostrou uma mancha e MS forneceu (M+H)+ a 323. A mistura restante foi agitada em uma mistura de TFA (6 mL) e DCM (10 mL) durante duas horas. Evaporação de TFA e DCM forneceu o produto desejado, 0,71 g, (produção quant.).
Etapa 3
Preparação de 2-(5-amino-1H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 239</formula>
2-(5-Nitro-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1.3-diona (0,71 gm) foi dissolvido em metanol e hidrogenado em 1 atm. Utilizando 10% de Pd/C (catalítico) durante 18 horas. O catalisador foi filtrado e a mistura evaporada para obter 614 mg de produto do título.
Etapa 4
Preparação de [3-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-1H-indazol-5- il]-amida de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]- etil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 240</formula>
2-(5-Amino-1H-indazol-3-i|metil)-isoindol-1.3-diona (composto 49 da etapa 3, 614 gm, 2 mmols) e composto 12 (do Exemplo 1 etapa 9) foram dissolvidos em 10 ml de DMF. Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1- il-)-N,N,N,N-tetrametilurônio (HATU)(660 mg,1,7 mmol) e diisopropiletilami- na (0,9 ml, 5 eq.)· Após agitar 4 horas, a mistura reacional foi adicionada à salmoura e extraída com etilacetato, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O bruto foi cromatografado em sílica-gel para obter 440 mg de produto do título.
EXEMPLO 77
Preparação de (3-aminometil-1H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo-2- [4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 240</formula>
[3-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-ilmetil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etii}-pirrolidina-3- carboxílico (composto 50 do Exemplo 78, 424 mg, 0,633 mmol) foi dissolvido em etanol e 0,31 ml de hidrato de hidrazina. A mistura foi aquecida a 80 C durante 20 horas e em seguida evaporada até a secura. A mistura foi cro- matografada em sílica-gel para obter 100 mg de produto do título.
EXEMPLOS 78 a 84
Seguindo um procedimento similar aquele dos Exemplos 66 a 73 composto 51 (do Exemplo 77) foi utilizado para preparar compostos de fór- mula 52 onde X2 é definido na Tabela 3. Para obter o composto final dese- jado nos Exemplos 78, 80 e 81, Composto 51 é reagido com X2's corres- pondente comercialmente disponível cloreto de ácido. Para obter o compos- to final desejado nos Exemplo 79, 83 e 84 Composto 51 é reagido com X2,s correspondente comercialmente disponível isocianato. Para obter o compos- to final desejado no Exemplo 82, Composto 51 é reagido com X2's corres- pondente comercialmente disponível cloreto de sulfonila. Na Tabela 3 "Ex" representa "Exemplo".
Tabela 3
<formula>formula see original document page 241</formula>
<table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table>
EXEMPLO 85
<formula>formula see original document page 242</formula>
Etapa 1
Preparação de ácido 5-Nitro-1H-indazol-3-carboxílico (54)
A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (composto 53, 3,0 g, 18 mmols) em 18 mL de ácido suifúrico concentrado a 0°C foi adicio- nado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em 150 mL de gelo e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer composto 54 (2,9 g) como o isômero maior.
Etapa 2
Preparação de metilamida de ácido 5-Nitro-1H-indazol-3-carboxílico (55).
A uma solução de composto 54 (100 mg, 0,483 mmol), doridrato de metilamina (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) e DIEA (0,34 mL, 1,95 mmol) em N-metilpirrolidinona foi adicionado cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0,773 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e diluída com 10 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com água è um precipitado sólido amarelo. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer composto 55 (67 mg).
Etapa 3
Preparação de metilamida de ácido 5-Amino-1H-indazol-3-carboxflico (56).
A uma suspensão de composto 55 (65 mg) em 5 mL de metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de 5% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambi- ente durante 4 horas e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 56 (59 mg).
EXEMPLO 86
Etapa 1
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma suspensão de ácido indazo|-3-carboxílico (3,0 g, 18 mmols) em 18 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C foi adicionado nitra- to de potássio (2,0 g, 18 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em 150 mL de gelo e extraída três vezes com acetato de etila (90 mL total). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer (54) (2,9 g) como o produto principal. Etapa 2 <formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de composto 54 (230 mg, 1,11 mmol) em 5mL de THF foi adicionada solução de hidróxido de sódio (1 M, 3,3 mL, 3,33 mmols), e em seguida dicarbonato de t-butila (364 mg, 1,67 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e tratada com 3,4 mL de 1 N de HCl. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A ca- mada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer composto 55a (307 mg): Etapa 3
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de composto 55a (307 mg, 1,00 mmol) foi adicio- nado N, N'-diisopropil-t-butil isouréia (880 mg, 4,00 mmols). A reação foi a- quecida até o refluxo durante a noite e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (3:1 de hexano/acetato de etila) para fornecer composto 56a (179 mg). Etapa 4
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma mistura do composto 56a (150 mg, 0,413 mmol) em 5 mL de metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de 5 % de paládio so- bre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 57 (98 mg). O material foi utilizado como tal sem outra purificação.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução de composto 57, da etapa 4, (98 mg, 0,29 mmol), 12 (sal de TFA com LiCl, 211 mg, 0,29 mmol) 1-hidroxibenztriazol (40 mg, 0,29 mmol) e diisopropilamina (0,15 mL, 0,90 mmol) em DMF foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (73 mg, 0,38 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente duran- te duas horas, concentrada e purificada cromatografia de fase reversa para fornecer 58 como um sal de TFA (180 mg).
Etapa 6
<formula>formula see original document page 245</formula>
Composto 58, da etapa 5, (180 mg, 0,192 mmol) foi tratado com TFA/DCM (3 mL/3mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada du- rante uma hora e concentrada para fornecer 59 (115 mg).
Etapa 7
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução de composto 59 (10 mg, 0,013 mmol) e n- butilamina (1,9 mg, 0,026mmol) em 1,5 mL de DMF foi adicionado HATU (14 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 60 (5 mg).
EXEMPLO 87
<formula>formula see original document page 246</formula>
Etapa 1
A uma suspensão de ácido indazol-3-carboxílico (composto 53, 3,0 g, 18 mmols) em 18 mL de ácido sulfúrico concentrado a O9C foi adicio- nado nitrato de potássio (2,0 g, 18 mmols). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, vertida em 150 mL de gelo e extraída três vezes com acetato dé etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para fornecer composto 54 (2,9 g) como o isômero maior.
Etapa 2
A uma solução de composto 54 (100 mg, 0,483 mmol), cloridrato de metilamina (52,2 mg, 0,773 mmol), HOBt (130 mg, 0,966 mmol) e DIEA (0,34 mL, 1,95 mmol) em N-metilpirrolidinona foi adicionado cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0,773 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e diluída com 10 mL de acetato de etila. A mistura foi lavada com água e um precipitado sólido amarelo. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer composto 55 (67 mg).
Etapa 3
A uma suspensão de composto 55 (65 mg) em 5 ml_ de metanol foi adicionada uma quantidade catalítica de 5% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambi- ente durante 4 horas e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer composto 56 (59 mg).
Etapa 4
Composto 56 foi reagido com composto 12 (Exemplo 1 etapa 9) seguindo o procedimento de Exemplo 1, etapa 10, para preparar composto 61 Espectrometria de massa: 610, LCMS Tempo de retenção 3,58 minutos.
EXEMPLOS 88 a 97
Compostos de fórmula 62:
<formula>formula see original document page 247</formula>
onde X3 é definido na Tabela 4 foi preparado do composto 59 (do Exemplo 86 etapa 6) seguindo um procedimento similar aquele descrito no Exemplo 86 etapa 7 e utilizando a amina correspondente de X3. Na Tabela 4 "Ex" representa "Exemplo".
Tabela 4
<table>table see original document page 247</column></row><table> <table>table see original document page 248</column></row><table> EXEMPLO 98
Etapa 1
Preparação de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3- carboxílico, Sal de lítio
<formula>formula see original document page 249</formula>
Metil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3- carboxílico 4 (veja Exemplo 1 etapa 2) (0,753 g, 3,098 mmols) foi dissolvido em MeOH/THF (10 ml; 1/1) e 2N de Hidróxido de lítio (1,5 ml; 3 mmols) fo- ram adicionados. A solução resultante foi agitada durante duas horas, e sol· vente foi evaporado produzindo composto do título 63 como um sólido bran- co (0,71 g,100%) Espec. Massa ES (230, MH).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 249</formula>
3-Bromo-5-nitro-1H-indazol (Composto 15 (veja Exemplo 2 etapa 2), 0,5 g, 2,06mmols), ácido 4-Flourofenilborônico (720 mg, 5,14 mmols), Pd(dppf)Cl2 (252mg, 0,31 mmol), e Na2CO3 (657 mg, 6,20 mmols) foram adi- cionados a um vaso de microondas de 25 ml. DME (16 ml) e H2O (4 ml) fo- ram adicionados subseqüentemente. A mistura foi aquecida sob microondas a 150°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi em seguida filtrada atra- vés de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado, e purificado por coluna instantânea (25% de EtOAc/Hex) para produzir o Composto 64 (0,3 g, 1,17 mmol). Etapa 3
<formula>formula see original document page 250</formula>
Composto 64 (0,57 g, 2,22 mmols) foi dissolvido em EtOAc (20 ml)/MeOH (20 ml). Pd/C (10 em peso %, cat.) foi adicionado. A mistura foi submetida a 3,51 kg/cm2 de H2 sobre um aparelho Par em temperatura am- biente durante a noite. A reação foi em seguida filtrada. O filtrado foi concen- trado para produzir Composto 65 (492 mg, 2,16 mmols).
Etapa 4
Preparação de terc-butil éster de ácido {3-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-6- ilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acético
<formula>formula see original document page 250</formula>
Ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-pirrolidina-3-carboxílico,sal de Li- tio 63 (da etapa 1) (665 mg, 2,83 mmols) e N-Metil morfolina (0,84 ml, 7,65 mmols) foram dissolvidos em THF (50 ml) em seguida solução resfriada pa- ra 0°C. Cloroformiato de isobutila (0,37 ml, 2,83 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota, e agitado a 0°C durante uma hora. 3-(4-flúor-fenil)- 1H-indazol-6-ilamina 65 (da etapa 2) (576 mg, 2,54 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota em seguida agitado em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAC (150 ml), Água (60 ml) e 5% de NaOH (10 ml). Camada orgânica foi separada,secada sobre MgSO4, e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi dissolvido e agitado em Metanol (30 ml) e 1N de NaOH (10 ml) durante 10 minutos. Rea- ção foi concentrada, resíduo extraído com EtOAc (200 ml) lavado com H2O (30 ml),secado sobre Na2SO4,filtrado e concentrado produzindo composto do título 66 como um sólido branco (700 mg, 63%). Etapa 5
Preparação de trifIuoroacetato de ácido {3-[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol- 6-ilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}-acético.
<formula>formula see original document page 251</formula>
Composto 66 (700 mg, 1,60 mmol) foi agitado em ácido trifluoroa- cético (20%,10 ml) durante duas horas, em seguida o solvente foi evaporado produzindo o composto do título como sal de trifluoroacetato 67 como um sólido branco. (790 mg,100%) ESMS (MH, 383). Etapa 6
Preparação de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-Pirimidina
<formula>formula see original document page 251</formula>
Uma mistura de 2-bromopirimidina (0,43 g, 2,70 mmols), ácido 2- bromopiridina-5-borônico (0,55 g, 2,72 mmols), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,259 mmol), carbonato de césio (1,15 g, 3,03 mmols) foi agitada em MeOH/tolueno/água (15 ml, 1/1/1) até a tem- peratura de refluxo durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produzin- do um resíduo que foi purificado em sílica-gel eluindo com 25% de v/vEtOAc/hexanos produzindo produto 76 como sólido branco. (0,55 g, 85%) ESMS (MH, 236).
Etapa 7 Preparação de 2-(6-Piperazin-1-il-piridin-3-il)-Pirimidina
<formula>formula see original document page 252</formula>
Uma mistura de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-Pirimidina 76 (100 mg, 0,425 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,724 mmol), e piperazina (100 mg,1.16 mmol) em DMF (5ml) foi agitada a 100SC durante uma hora. A reação foi resfriada, solvente evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em MeCI2 (150 ml), lavado com H2O (50 ml), secado sobre Mg- SO4, filtrado e solvente evaporado produzindo produto do título 77 como um sólido branco (100 mg,98%). ESMS (MH, 242),
Etapa 8
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1-{2-oxo- 2-[4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 252</formula>
Adicionada trietilamina (0,1 ml, 0,7mmol) à solução de trifluoroace- tato de ácido {3-[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-ilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}- acético 67 (etapa 5) (50 mg, 0,1008 mmol), 2-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)- pirimidina 77 (etapa 7) (60 mg, 0,248 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDÇI) (50 mg, 0,261 mmol), monoi- drato de 1-hidroxibenztriazol (30 mg, 0,222 mmol) em DMF (2ml), em segui- da agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evapo- rado e resíduo purificado em sílica-gel eluindo com 7% v/v Me- OH/MeCI2/NH4OH produzindo produto 68 como sólido branco (33mg, 54%). LCMS (MH, 606) Tempo de retenção = 2,46 minutos. EXEMPLOS 99 a 101
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 98, e utili- zando os reagentes apropriados, os compostos na Tabela 5 foram obtidos. Na Tabela 5 "Έχ" representa "Exemplo".
Tabela 5
<table>table see original document page 253</column></row><table> EXEMPLO 102 Etapa 1
Preparação de 1-Cloro-2-iodo-4-nitro-benzeno
<formula>formula see original document page 254</formula>
N-Iodossuccinimida (1,71 g, 7,60 mmols) foi adicionada a uma so- lução de 1-cloro-4-nitrobenzeno (1,17 g, 7,42mmols) em ácido trifluorometa- nossulfônico (10 ml) a 0°C, em seguida agitada 1 hora em temperatura am- biente. A reação foi saciada bruscamente com água gelada e extraída com MeCI2 (3x50 ml). Orgânicos foram combinados, lavados com 10% de bissul- feto de sódio (20 ml) em seguida secados sobre Na2SO4, filtrados e solvente evaporado produzindo o composto do título como um sólido branco (1.3 g, 62%).
Etapa 2 Preparacao de 1-Cloro-2-(2-fluor-feniletinil)-4-nitro-benzeno
<formula>formula see original document page 254</formula>
Trietilaminá (0,2ml,1,43mmol) foi adicionada a uma suspensão de 1 -cloro-2-iodo-4-nitro-benzeno 69 (Etapa 1) (100 mg, 0,354 mmol), 1 -etinil-2- fluorobenzeno (100 mg, 0,832 mmol), iodeto de cobre (100 mg, 0,525 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (100 mg, 0,142 mmol) em dimetilformamida (2 ml) em temperatura ambiente, então agitada a 70°C durante duas horas. Reação foi resfriada até a temperatura ambiente e extraída com éter (50 ml), lavada com água(20 ml), secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado em sílica-gel eluindo com 20% v/v de MeCI2/hexanos produzindo produto do título 70 como um sólido amarelo pá- lido (80 mg, 82%). Etapa 3
Preparacao de 3-(2-fluor-benzil)-5-nitro-1H-indazol
<formula>formula see original document page 255</formula>
Monoidrato de hidrazina (0,2 ml, 4,1 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-cloro-2-(2-flúor-feniletinil)-4-nitro-benzeno 70 (etapa 2) (80 mg, 0,29 mmol) em n-butanol (3 ml), em seguida refluxado durante duas horas. A mistura foi resfriada e solvente evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado em sílica-gel eluindo com 5% v/v de MeOH/MeCl2 produ- zindo produto como sólido amarelo (60 mg, 76%) ESMS (MH, 272).
Etapa 4
Preparação de 3-(2-flúor-benzil)-1H-indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 255</formula>
Formato de amino (50mg, 0,792 mmol) e 10% de Pd/C (5 mg) foram adicionados a uma solução de 3-(2-flúor-benzil)-5-nitro-1H-indazol (50 mg,0,184 mmol) em MeOH/THF (3 ml, 1/1), em seguida refluxados durante 3 horas. A reação foi diluída com MeOH (20 ml) e filtrada através de uma almofada de celita. O solvente foi evaporado, resíduo dissolvido em MeCI2, secado sobre Na2SO4, filtrado e solvente evaporado produzindo composto do título como sólido branco (40 mg, 88%) ESMS (MH, 242).
Etapa 5
Preparação de [3-(2-flúor-benzil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1-{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico <formula>formula see original document page 256</formula>
Adicionada N-metilmorfolina (0,2 ml) à solução de 3-(2-flúor- benzil)-1 H-indazol-5-ilamina 72 (etapa 4) (5 mg, 0,0207 mmol), ácido 1-{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico 12 (veja Exemplo 1 etapa 9) (8 mg, 0,0202 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (5 mg, 0,026 mmol), monoidra- to de 1-hidroxibenztriazol (3 mg, 0,022 mmol) em DMF (2 ml), em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e resíduo purificado em sílica-gel eluindo com 7% v/v de Me- OH/MeCI2/NH4OH produzindo produto como sólido branco (5mg,39%)
ESMS (MH, 619).
EXEMPLOS 103 a 112
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 107, e uti- lizando os reagentes apropriados, compostos de fórmula 74:
<formula>formula see original document page 256</formula>
onde X4 é definido na Tabela 6 foram preparados. A seta indica o ponto de ligação do substituinte de X4 ao resto da molécula. Nenhuma seta é mostrada para Exemplo 109 porque a ligação a qualquer dos carbonos do grupo fenila X4 resulta no mesmo composto final de fórmula 74. Na Tabela 6 "Ex" representa "Exemplo". <table>table see original document page 257</column></row><table> <table>table see original document page 258</column></row><table>
EXEMPLOS 113 a 118
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 102 e utili- zando os reagentes apropriados, e utilizando ácido 1-{2-[4-(3-cloro-fenil)- piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico 75:
<formula>formula see original document page 258</formula>
em lugar de 12, os compostos de fórmula 76:
<formula>formula see original document page 258</formula>
onde X5 é definido na Tabela 7 foram preparados. A seta indica o ponto de ligação do substituinte de X5 ao resto da molécula. Na Tabela 7 Έx" representa "Exemplo".
Tabela 7
<table>table see original document page 258</column></row><table> <table>table see original document page 259</column></row><table>
EXEMPLO 119
Etapa 1
Preparação de 5-metil-2-[4-(3-(S)-metil-piperazin-1-il)-fenil]-pirimidina <formula>formula see original document page 260</formula>
Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-5-metilpirimidina 78 (250 mg, 1,008 mmol), acetato de paládio (50 mg), carbonato de césio (400 mg,1.23 mmol), (S)-2-métil piperazina (200 mg, 2 mmols) e 2-di-t-butilfosfino)-bifenila (50 mg, 0,167 mmol) foi agitada em dioxano:água (10 ml, v/v 5:1) até tempe- ratura de refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeCI2 (100 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4)1 filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia elu- indo com 100% de EtOAc, em seguida com 10% v/v de Me-OH/EtOAc/NH4OH produzindo produto 79 como um sólido branco. (220 mg, 81%) ESMS (MH, 269). Etapa 2
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de ácido 1-(2-{2- metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etií)- pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 260</formula>
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 98, etapa 8, porém substituindo 79 por 77, o composto do título 80 foi obtido como um sólido branco (ESMS, MH 633), Tempo de retenção: 3,07 minutos.
EXEMPLOS 120 a 123 Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 119, e uti- lizando o reagente apropriado em lugar de 79 compostos dos Exemplos 120, 121, e 123 na Tabela 8 foram preparados, e o composto do Exemplo 122 pode ser preparado. Na Tabela 8 Έχ" representa "Exemplo".
Tabela 8
<table>table see original document page 261</column></row><table> <table>table see original document page 262</column></row><table>
EXEMPLO 124
Etapa 1
Preparação de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina.
<formula>formula see original document page 262</formula>
Uma mistura de 5-bromo-pirimidin-2-ilamina (0,8 çj, 4,59 mmols), ácido 4-bromofenilborônico (1 g, 4,97 mmols), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,259 mmol), carbonato de césio (1,15 g, 3,03 mmols) foi agitada em MeOHZH2O (20 ml,1/1) até temperatura de refluxo durante a noite. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separa- da, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produzindo um resí- duo que foi purificado em sílica-gel eluindo com 85% v/v de EtOAc/hexanos produzindo produto 81 como sólido branco. (0,7 g, 63%). ESMS (MH, 250).
Etapa 2
Preparação de 5-(4-piperazin-1-il-fenil)-pirimidin-2-ilamina <formula>formula see original document page 263</formula>
Uma mistura de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina (100 mg, 0,401 mmol), acetato de paládio (20 mg, 0,089 mmol), carbonato de césio (200 mg, 0,62 mmol), piperazina(100 mg, 1,16mmol) e 2-di-t-butilfosfino)- bifenila (50 mg, 0,167 mmol) foi agitada em dioxano:água (10 ml, v/v 5:1) até temperatura de refluxo durante 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeCI2 (100 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi purificado por croma- tografia eluindo com 100% de EtOAc, em seguida com 10% v/v de Me- OH/EtOAc/NH4OH produzindo produto 82 como um sólido branco. (70 mg, 68%) ESMS (MH, 256).
Etapa 3 Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-6-il]-amida de áci- do 1 -(2-{4-[4-(2-Amino-Pirimidin-5-il)-fenil]-piperazin-1 -il}-2-oxo-etil)- pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 263</formula>
Seguindo um procedimento similar aquele descrito no Exemplo 98 etapa 8, porém substituindo 82 por 77, o produto do título 83 foi obtido como um sólido branco (ESMS, MH 620) C34H35N9FO2 LCMS (MH 620) Tempo de retenção = 2,52 minutos. EXEMPLO 125
Etapa 1
Preparação de etil éster de ácido 2-(ferobutil-dimetil-silaniloximetil)- acrilíco.
<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma solução agitada de etil éster de ácido 2-hidroximetil-acrilíco (260 mg, 2 mmols) e imidazol (163 mg, 2,4 mmols) em DMF seco (5 ml) foi adicionado cloreto de ferc-butildimetilsilila (362 mg, 2,4 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite e diluída com éter, lavada com água três vezes e secada sobre MgS04. Solvente foi removido sob pressão redu- zida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatográfia de coluna utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (1:6) para obter o produto do título (463 mg, 95%).
Etapa 2
Preparação de etil éster de ácido 1-benzil-3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxflico
<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma solução fria de etil éster de ácido 2-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-acrilíco (463 mg, 1,89 mmol) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzil-amina (540 l, 2,11 mmols) em diclorometano (3 ml) foi adicionado a 0°C ácido trifluoroacético (26 l, 0,34 mmol). A solução re- sultante foi aquecida para a temperatura ambiente em duas horas. O produ- to bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:10, 1:5) para fornecer o composto do título (490 mg, 69%).
Etapa 3
Preparação de etil éster de ácido 3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico <formula>formula see original document page 265</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido 1-benzil-3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico (690 mg, 1,83 mmol), formiato de a- mônio (461 mg, 7,31 mmols), 10% de Pd/C (100 mg) em metanol (10 ml) e água (1 ml) foi refluxada durante a noite. A mistura foi filtrada através de ce- lita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com salmoura e secado sobre MgSO4. Evaporação de solvente forneceu o composto do título como óleo (444 mg, 84%).
Etapa 4
Síntese de etil éster de ácido 1-ferobutoxicarbonilmetil-3-(ferc-butil- dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 265</formula>
A uma mistura agitada de etil éster de ácido 3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico (444 mg, 1,54 mmol), trietilamina (214 μl, 1,54 mmol) e carbonato de césio (251 mg, 0,77 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado bromoacetato de terc-butila (351 μl, 2,38 mmols) lenta- mente. A mistura foi agitada durante uma hora, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e secado sobre MgS04. Solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um pro- duto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel. Elui- ção com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:4) forneceu 580 mg (94%) do composto do título.
Etapa 5
Preparação de etil éster de ácido 1-ferobutoxicarbonilmetil-3- hidroximetil-pirrolidina-3-carboxílico. <formula>formula see original document page 266</formula>
Fluoreto de tetrabutilamônio (1,8 ml, 1Μ em THF) foi adicionado ao etil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidina-3-carboxílico (726 mg, 1,8 mmol). A solução rea- cional foi agitada durante meia hora e purificada por cromatografia de coluna utilizando solução de acetato de etila em hexanos (1:1), em seguida acetato de etila para fornecer o produto do título (350 mg, 68%).
Etapa 6
Preparação de 2-(metoximetil)acrilato de metila
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma mistura agitada de 2-(bromometil)acrilato de metila (239 □I, 2 mmols) em éter de petróleo (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (276 mg, 2 mmols), seguido por metóxido de sódio (119 mg, 2,2 mmols) e metanol (450 Dl). A mistura resultante foi agitada durante a noite, filtrada, concentrada para um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 10% de éter em hexanos para fornecer o composto do título (150 mg, 58%). (Referência: J. Med.Chem.; 42; 15;1999; 2760-2773.)
Etapa 7
Preparação de metil éster de ácido 1-benzil-3-metoximetil- pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma solução agitada de 2-(metoximetil)acrilato de metila (176 mg, 1.35 mmol) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (416 Dl, 1,63 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado a 0°C ácido trifluoroacé- tico (21 Dl, 0,27 mmol). A solução resultante foi aquecida para a temperatu- ra ambiente e agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluído com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:3), em seguida 5% de metanol em acetato de etila para fornecer o composto do título (293 mg, 82%).
Etapa 8
Preparação de metil éster de ácido 3-metoximetii-pirrolidina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 267</formula>
Uma mistura de metil éster de ácido 1 -benzil-3-metoximetil- pirrolidina-3-carboxílico (373 mg, 1,42 mmol), formiato de amônio (358 mg, 5,68 mmols), 10% de Pd/C (100 mg) e metanol (6 ml) foi refluxada durante ã noite. A mistura foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi absorvido em acetato de etila, lavado com pequena quantidade de água. Camada aquosa foi isolada, extraída com diclorometano três vezes. Os extratos de diclorometano foram combinados com os extratos acetato de etila anteriores e secados sobre MgSO4. Evaporação de solventes forneceu o composto do título como óleo (140 mg, 57%).
Etapa 9
Preparação de metil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil- 3-metoximetil-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 267</formula>
A uma mistura agitada de metil éster de ácido 3-metoximetil- pirrolidina-3-carboxílico (140 mg, 0,81 mmol), trietilamina (112 ∣, 0,82 mmol) e carbonato de césio (263 mg, 0,81 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado bromoacetato .de terc-butila (119 ∣, 0,81 mmol) lentamente. A mistura foi agitada durante 15 minutos, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel. Eluição com uma solu- ção de acetato de etila e hexanos (1:2) forneceu 118 mg (51%) do composto do título.
Etapa 10
Preparação de metil éster de ácido 1-carboximetil-3- metoximetil-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 268</formula>
O metil éster de ácido 1-terc-butoxicarbonilmetil-3-metoximetil- pirrolidina-3-carboxílico (118 mg) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml), agitado durante 20 minutos e evaporado para um resíduo que foi trocado com ácido hidroclórico (1 ml, 4N) e Iiofilizado durante a noite para um produ- to do título gomoso.
Etapa 11
Preparação de metil éster de ácido 3-metoximetíl-1-{2-oxo-2- [4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução de metil éster de ácido 1-carboximetil-3- metoximetil-pirrolidina-3-carboxílico (composto 97) (0,21 mmol), 2-(4- piperazin-1 -il-fenil)-Pirimidina (composto 10, veja Exemplo 1 etapa 7) (0,21 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) (78 mg, 0,21 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicio- nada N, N-diisopropiletilamina (108 □l, 0,62 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas, e evaporada para um resíduo que foi dividido em acetato de etila e carbonato de sódio saturado. Camada orgânica foi isolada, lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. Evapora- ção de solvente forneceu um produto bruto que foi cromatografado com 5% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título (97 mg).
Etapa 12
Preparação de ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin- 2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxnico.
<formula>formula see original document page 269</formula>
O metil éster de ácido 1-carboximetil-3-metoximetil-pirrolidina-3- carboxílico (97 mg, 0,21 mmol) foi saponificado com monoidrato de hidróxido de lítio (27 mg, 0,64 mmol) em tetraidrofurano e água (2:1, 3 ml) durante duas horas. A mistura reacional foi acidificada com 4 N de HCl e liofilizada durante a noite para fornecer o composto do título que foi diretamente utili- zado na síntese da próxima etapa.
Etapa 13
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-metoximetil-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 269</formula>
O ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (0,049 mmol), 1-hidroxibenztriazol (7 mg, 0,052 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) (10 mg, 0,052 mmol) foram dissolvidos em DMF se- co (1 ml). 3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-ilamina (12 mg, 0,053 mmol) foi adi- cionada e a mistura reacional foi agitada durante a noite e diretamente sub- metida a purificação por HPLC de fase reversa para obter 9,15 mg do produ- to do título.
Espectrometria de massa: 649, Tempo de retenção: 3,93 minutos.
EXEMPLO 126
Etapa 1 Preparação de etil éster de ácido 2-fluorometií-acrilíco.
<formula>formula see original document page 270</formula>
A uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (363 μl, 2,76 mmols) em diclorometano (1 ml) foi lentamente adicionada a -78°C uma solução de etil éster de ácido 2-hidroxilmetilacrilíco (300 mg, 2,31 mmols) em diclorometano (3 ml). A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, resfriada para -78°C e mais DAST (100 μl, 0,76 mmol) foi adicionado para assegurar completa reação. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e saciada bruscamente com carbonato de sódio saturado. Camada orgânica foi isolada, lavada com á- gua, salmoura e secada (MgSO4). A solução de diclorometano foi diretamen- te passada através de uma almofada de sílica-gel curta, eluída com dicloro- metano e as frações de produto foram coletadas. As frações combinadas (aprox. 12 ml) serão diretamente utilizadas na síntese da próxima etapa sem outra concentração.
Etapa 2
Preparação de etil éster de ácido 1-benzil-3-fluorometil- pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 270</formula>
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (548 μl, 2,14 mmols) foi dissolvida na solução de diclorometano do etil éster de ácido 2- fluorometil-acrilíco da reação anterior e resfriada para 0°C. Uma solução de ácido trifluoroacético (67 μl, 0,87 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adi- cionada lentamente. A mistura reacional foi deixada aquecer até a tempera- tura ambiente em duas horas e diretamente cromatografada em sílica-gel. Eluição com soluções de acetato de etila em hexanos (1:5, 1:4, 1:3) obteve o produto do título (143 mg) como óleo.
EXEMPLO 127
Preparação de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-Allil- pirrolidina-1,3-dicarboxílico. <formula>formula see original document page 271</formula>
3-Metil éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1.3- dicarboxílico 2 (veja Exemplo 1, etapa 1) (4,58 g, 20 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e resfriado até -78°C em um banho de acetona gelada seca. LDA (12 mL, 2,0 M, 24 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Brometo de alila (5,3 mL, 61 mmols) foi adicionado puro. A reação foi deixada aquecer até a ta natural- mente e agitada durante 24 horas. Ela foi em seguida saciada bruscamente com solução de NH4CI saturada, extraída com acetato de etila 2X150 mL. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel utilizando 4:1 de hexa- nos/acetato de etila para obter o composto do título (3,6 g) como um óleo amarelo. MS (292, MNa). EXEMPLO 128 Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2- carboxílico.
<formula>formula see original document page 271</formula>
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-(4-bromo-fenil)- 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (4,0 g, 11,3 mmols), Bis(pinacolato)diboro (4,0 g, 15,7 mmols), KOAc (3,2 g) e CI2Pd(dppf)CH2CI2 (800 mg) em 40 mL de dioxano foi evacuada e recarregada com N2 diversas vezes. A mistura reacional foi em seguida aquecida para 85°C durante a noi- te. Após resfriamento até ta, 150 mL de acetato de etila e 30 mL de água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e lavada com mais acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgS04) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel eluin- do com 30% a 50% de acetato de etila/hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco (3,3 g). MS (401, MH) Etapa 2
Preparação de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-[4-(5-flúor- pirimidin-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]-heptano-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 272</formula>
Uma solução de DMF/H20 misturados (5 mL/5 mL) de terc-butil éster de ácido (S1S)- 5-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- 2,5-diaza-biciclo[2,2,1] heptano-2-carboxílico (800 mg, 2mmols), 2-cloro-5- flúor-pirimidina (340 mg, 2,6 mmols), K2CO3 (552 mg, 4 mmols) e CI2Pd(dppf)CH2CI2 (160 mg) foi evacuada e recarregada com N2 diversas vezes. A reação foi aquecida a 70°C durante 18 horas. Após resfriamento até ta, 40 mL de acetato de etila e 10 mL de água foram adicionados. A mis- tura foi filtrada através de uma almofada de celita e lavada com mais acetato de etila. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 50% de acetato de etila/hexanos para produzir o composto do título (420 mg) como um sólido âmarelo-claro.
De uma maneira similar, 106a: <formula>formula see original document page 273</formula>
foi preparado substituindo 2-cloropirimidina por 2-cloro-5-flúor- pirimidina.
EXEMPLO 129
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-[4-(5-flúor-pirimidin-2-il)-fenil]- piperazina-1-carboxílico.
terc-Butil éster de ácido 4-[4-(5-flúor-pirimidin-2-il)-fenil]- piperazina-1 -carboxílico foi preparado similarmente como o acima substitu- indo terc-butil éster de ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetra- metil[1.3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1 ] heptano-2- carboxílico com ácido 4-[4-(íerc-Butoxicarboni)piperazin-1-il]fenilborônico (C. Chen e outro J. Org. Chem. 2003, 68, 2633).
EXEMPLO 130
Preparação de terc-butil éster de ácido (S,S)-5-(5-vinil-pirimidin-2-il)-2,5- diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico. <formula>formula see original document page 274</formula>
terc-Butil éster de ácido (S,S)-5-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-2,5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (177 mg, 0,5 mmol), tributil vinil estanho (634 mg, 2 mmols) e CI2Pd(dppf)CH2Cl2 (60 mg) foram misturados em DMF (3 mL). A mistura foi aquecida a 90°C durante 3 dias. A reação resfriada foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e filtrada. O filtrado concentrado foi purificado em coluna de sílica-gel eluindo com 33% a 50% de acetato de etila/hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco (54 mg). MS (303, MH).
EXEMPLO 131
Preparação de 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilamina.
<formula>formula see original document page 274</formula>
5-Nitro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (preparado de acordo com o procedimento em Can. J. Chem. 1988, 66(3), 420) (133 mg, 0,81 mmol) foi misturado com SnCI2 (1,0 g) em EtOH/CH3Ph (4 mL/2mL) e aquecido a 70 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada para ta e concentrada até a secu- ra. O resíduo foi dividido entre 1,0 N de NaOH (10 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura uma vez, secada (MgSO4) e filtrada. O filtrado foi concentrado e o bruto resultante foi purificado por TLC preparativa utilizando 10:2 de CH2CI2/Metanol(2 N de NH3). O compos- to do título (15,0 mg) foi isolado como um sólido amarelo.
EXEMPLO 132
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-Hidróxi-4-tiazol·2-il·piperidina- 1-carboxílico. <formula>formula see original document page 275</formula>
2-Bromo-tiazol (0,27 mL, 2,99 mmols) foi dissolvido em Et2O (8 mL) e resfriado até - 78°C. BuLi (1.3 mL, 2,5 M) foi adicionado gota a gota. A solução amarela resultante foi agitada a -78°C durante 45 minutos, terc- Butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (720 mg, 3,61 mmols) em Et2O (5 mL) foi em seguida adicionado gota a gota. A temperatura de reação elevou-se para ta naturalmente durante a noite. H2O (10 mL) foi adicionado para interromper bruscamente a reação e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO/O, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de sílicã-gel eluindo com 33% a 50% de acetato de etila/hexanos para fornecer terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-4- tiazol-2-il-piperidina-1-carboxílico (800 mg) como um óleo incolor. EXEMPLO 133 Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-tiazol-2-il-piperazina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 275</formula>
A uma solução de 1 -tiazol-2-il-piperazina (2 g, 12 mmols), trietila- mina (2,4 g, 24 mmols) e DMAP (150 mg, 1.2 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila. A mistura reacional resultada foi agitada em TA durante 3 horas. Em seguida água (20 mL) foi adicionada e a suspensão formada foi agitada durante 30 minutos. O produto formado foi coletado por filtração e lavado com água. Após secar em ar, 2,8 g produto foram obtidos (90% de produção).
Etapa 2
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)- piperazina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 275</formula> A uma mistura contendo terc-butil éster de ácido 4-tiazol-2-il- piperazina-1-carboxílico (0,5 g, 1,9 mmol) e carbonato de césio (0,62 mmol) em clorofórmio (5 ml_) a OgC, bromo (110 mL) foi adicionado através de uma seringa. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante uma hora. Água foi adicionada e a camada orgânica foi cole- tada e secada sobre sulfato de sódio. Após remoção de solvente, 0,6 g de produto foi obtido (95% de produção).
EXEMPLO 134
Preparação de terc-butil éster de ácido 5-tiazol-2-il-2,5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxífico
<formula>formula see original document page 276</formula>
Uma mistura de 2-bromotiazol (200 mg,1.22mmol), acetato de pa- ládio (15 mg, 0,06 mmol), terc-butóxido de sódio (217 mg, 2,26 mmols), terc- butil éster de ácido (S, S) 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (280 mg, 1,4 mmol) e 2-Di-t-butilfosfino)-bifenila (37 mg, 0,118 mmol) foi agitada em dioxano (10 ml) a 80eC durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (40 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 5% de MeOH/DCM produzindo produto como um sólido branco. (180 mg, 52% de produção)
EXEMPLO 135
Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(5-pirimidin-2-il-tiazol-2-il)- piperazina-1 -carboxílico.
<formula>formula see original document page 276</formula>
Um frasco de base redonda contendo terc-butil éster de ácido 4- (5-bromo-tiazol-2-il)-piperazina-1 -carboxílico (100 mg, 0,29 mmol), 2- tributilestananil-pirimidina (130 mg, 0,36 mmol), fluoreto de césio (85 mg, 0,56 mmol) e di-terc-butilfosfina de paládio foi desgaseificado três vezes com Ar. Dioxano foi adicionado e a mistura reacional formada foi agitada a 90°C durante a noite sob Ar. Em seguida a mistura reacional foi filtrada atra- vés de celita e o solvente foi removido sob vácuo e produto bruto foi utiliza- do diretamente na próxima etapa.
Etapa 2
Preparação de 2-(2-piperazin-1-il-tiazol-5-il)-pirimidina
<formula>formula see original document page 277</formula>
Ao produto bruto obtido na etapa anterior, foram adicionados 90% de TFA (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O excesso de TFA foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa para fornecer produto desejado (45 mg, 44 % de produção durante duas etapas) como sal de TFA.
Etapa 3
Preparação de metilamida de ácido 5-[(1-{2-oxo-2-[4-(5- pirimidin-2-il-tiazol-2-il)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carbonil)- amino]-1H-indazol-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 277</formula>
A uma solução de ácido [3-(3-metilcarbamoil-1H-indazol-5- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-acético (15 mg, 0,043 mmol, preparado por um procedimento similar aquele do Exemplo 98 utilizando o indazol do Exemplo 85 em lugar de indazol 65) e HOBt (7 mg, 0,052 mmol) em DMF (0,5 mL) a 0°C, EDCI (10 mg, 0,052 mmol) foi adicionado e a mistura reacional resulta- da foi agitada nesta temperatura durante 0,5 hora. A esta solução foi adicio- nada 2-(2-piperazin-1-il-tiazol-5-il)-pirimidina (18 mg, 0,052 mmol) preparada a partir da etapa anterior, seguida por DIEA (7 DL). A reação foi agitada a 0°C durante uma hora e foi gradualmente aquecida até a temperatura ambi- ente e foi continuamente agitada durante a noite. Acetato de etila (5 mL) foi em seguida adicionado, seguido por água (10 mL). A camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio, evaporada de solvente e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa. À solução obtida de HPCL, HCI (1N, 2 mL) foi adicionado e a solução foi trazida até a secura sob vácuo. O resíduo formado foi em seguida dissolvido em acetonitrila/água (3:1) e foi liofilizado para fornecer produto desejado (10 mg, 38% de produção) como sal de cloridrato.
EXEMPLO 136
Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-Bromo-fenil)-piperidina-1- carboxílico.
<formula>formula see original document page 278</formula>
A uma solução de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (2,8 g, 12 mmols), trietilamina (2,4 g, 24 mmols) e DMAP (150 mg, 1.2 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila. A mistura reacional resul- tada foi agitada em TA durante 3 horas. Em seguida água (20 mL) foi adi- cionada e a suspensão formada foi agitada durante 30 minutos. O produto formado foi coletado por filtração e lavado com água. Após secar em ar, 3,8 g produto foram obtidos (95% de produção).
Etapa 2
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(4-pirimidin-2-il- fenil)-piperidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 278</formula>
Uma mistura contendo terc-butil éster de ácido 4-(4-bromo-fenil)- piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,29 mmol), 2-tributilestananil-pirimidina (130 mg, 0,36 mmol), fluoreto de césio (85 mg, 0,56 mmol) e di-terc- butilfosfina de paládio foi desgaseificada três vezes com Ar. Dioxano foi adi- cionado e a mistura reacional formada foi agitada a 90°C durante a noite sob Ar. Em seguida a mistura reacional foi filtrada através de celita e o solvente foi removido sob vácuo e produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. Etapa 3
Preparação de 2-(4-piperidin-4-il-fenil)-pirimidina.
<formula>formula see original document page 279</formula>
Ao produto bruto obtido na etapa anterior, foram adicionados 90% de TFA (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. O excesso de TFA foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa para fornecer produto desejado (38 mg, 37 % de produção durante duas etapas) como sal de TFA.
EXEMPLO 137
Etápa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-tiazol-2-il-3,6-diidro-2H- piridina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 279</formula>
Uma mistura de éster de pinacol de ácido (N-terc-butoxicarbonil)- 1.2,3,6-tetraidropiridina -2-borônico (100 mg, 0,32 mmol), 2-bromotiazol (64 mg, 0,39 mmol), PdCl2(dppf) (24 mg, 0,03 mmol) e fosfato de potássio (213 mg, 1 mmol) foi desgaseifiçada três vezes com Ar, foi adicionado dioxano. A mistura reacional formada foi em seguida aquecida a 80°C durante a noite sob Ar. Após a reação ser completa, a mistura foi filtrada através de celita e foi cromatografada em uma coluna de sílica (10% de acetato de etila/DCM) para obter produto desejado (30 mg, 35% de produção).
Etapa 2
Preparação de 4-tiazol-2-il-1.2,3,6-tetraidro-piridina.
<formula>formula see original document page 279</formula>
Ao produto obtido na etapa anterior, foram adicionados 90% de TFA (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante uma hora. O excesso de TFA foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa para fornecer produto desejado (15 mg, 50% de produção) como sal de TFA.
EXEMPLO 138
Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-(metóxi-metíl- carbamoil)-piperidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 280</formula>
Cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (851 mg, 8,72 mmols) foi suspenso em diclorometano (6 ml) e resfriado para 0°C. N, N- diisopropiletilamina (1,66 ml, 9,53 mmols) foi adicionada e a mistura foi agi- tada a 0°C até uma solução clara ser obtida. A solução resultante foi manti- da a 0°C para outro uso. Ácido Boc-isonipecótico (2 g, 8,72 mmols), 1- hidroxibenzotriazol (1.2 g, 8,88 mmols) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1,83 g, 9,58 mmols) foram dissolvidos em DMF (15 ml) e resfriados para 0°C. A solução de Ν,Ο- dimetilhidroxilamina em diclorometano foi adicionada com agitação, e a mis- tura reacional resultante foi deixada agitar durante a noite ém temperatura ambiente. DMF foi removido sob pressão reduzida e resíduo foi dividido en- tre acetato de etila e 10% de ácido cítrico. Camada orgânica foi isolada, la- vada com água, NaHC03 saturado, água e salmoura e secada sobre Mg- SO4. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos (2:1) para fornecer o composto do título (1,88 g, 79%). LCMS m/e (295, M + Na).
Etapa 2
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-formil-piperidina-1- carboxílico. <formula>formula see original document page 281</formula>
A uma mistura de hidreto de alumínio de lítio (1M de solução de THF, 4,4 ml) em éter (4 ml) foi adicionado gota a gota a - 60ºC terc-butil és- ter de ácido 4-(metóxi-metil-carbamoil)-piperidina-1-carboxílico (1 g, 3,67 mmols) em éter (6 ml). A mistura reacional foi deixada aquecer para 0-5ºC e em seguida resfriada novamente para -60SC. Celita foi adicionada e reação foi saciada bruscamente com uma solução de KHSO4 (1 g) em água (3 ml), filtrada através de celita. O filtrado foi lavado com 1N de HCI frio, NaHC03 saturado, salmoura e secado (MgSO4) e concentrado. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos (1:1) para fornecer composto do título (656 mg, 84%). (Org. Prep. Proced. Int., 2000, 32, 96.) EXEMPLO 139
Etapa 1
Preparação de azida de 4-metil-benzenossulfonila
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução de cloreto de tosila (4 g, 21 mmols) em acetona (60 ml) foi adicionada a 0-5 ºC uma solução de azida de sódio (1.37 g, 21 mmols) e a solução resultante foi agitada naquela temperatura durante duas horas. Acetona foi removida e a mistura aquosa foi extraída com éter três vezes. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4. Evaporação de solventes forneceu azida de tosila (4 g, 97%). (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.)
Etapa 2
Preparação de dimetil éster de ácido (1-diazo-2-oxo-propil)- <formula>formula see original document page 282</formula>
A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 0,83 g, 20,8 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota a 0°C dimetil éster de ácido (2-oxo-propil)-fosfônico (3,1 g, 18,7 mmols) em THF (50 ml), e a solu- ção foi agitada a 0°C durante uma hora. Azida de tosila (4 g, 20 mmols) foi adicionada em uma porção, agitada a 0°C durante 10 minutos, filtrada atra- vés de celita e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando acetato de etila para produzir o composto do título (2,9 g, 81%) como óleo. (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821-832.)
Etapa 3
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-etinil-piperidina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 282</formula>
A 0°C, a uma mistura agitada de terc-butil éster de ácido 4-formil- piperidina-1-carboxílico (358 mg, 1,68 mmols) e carbonato de potássio (464 mg, 3,36 mmols) em metanol (16 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de dimetil éster de ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfônico (323 mg, 1,68 mmols) em metanol (2 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatogra- fado em sílica-gel utilizando uma solução de acetato de etila em hexanos (1:5) para fornecer o composto do título (308 mg, 88%) como cristais incolo- res. LCMS m/e (154, M -1-Bu + 2H). (J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 3714.)
Etapa 4
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-feniletinil-piperídina- 1-carboxílico
<formula>formula see original document page 283</formula>
lodobenzeno (135 μΙ, 1,2 mmol), terc-butil éster de ácido 4-etinil piperidina-1-carboxílico (209 mg, 1 mmol) e trietilamina (167 μΙ, 1,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (6 ml). Diclorobis(trifenílfosfina)paládio(II) (35 mg, 0,05 mmol) e Cul (10 mg, 0,05 mmol) foram adicionados, e mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e continuada agitar a 50eC durante mais duas horas antes de ser dividida entre acetato de etila e água. Camada orgânica foi isolada, lavada com 1 N de HCI, salmoura e secada (MgSO4). Solventes foram removidos e resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel utilizando soluções de acetato de etila em hexanos (1:4; 1:2) para produzir o composto do título (74 mg). LCMS m/e (230, M - f-Bu + 2H)
Etapa 5
Preparação de 4-feniletinil-piperidina
<formula>formula see original document page 283</formula>
terc-Butil éster de ácido 4-feniletinil-piperidina-1-carboxílico foi tra- tado com TFA durante 10 minutos e concentrado, Iiofilizado para fornecer o produto do título.
EXEMPLO 140
Etapa 1
Preparação de terc-butil éster de ácido 4-pirimidin-2-iletinil- piperidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 283</formula>
A uma suspensão de 2-bromopirimidina (175 mg, 1,1 mmols), di- clorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (35 mg, 0,05 mmols) e Cul (10 mg, 0,05 mmols) foi adicionada uma solução de terc-butil éster de ácido 4-etinil- piperidina-1-carboxílico (209 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, filtrada através de celita, concentrada. O resíduo foi dividido entre ace- tato de etila e água, camada orgânica foi isolada, secada (MgSO4), e con- centrada. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos (1:1) para fornecer 2-bromopirimidina não reagida (130 mg), em seguida o composto do título (23 mg). LCMS m/e (288, M + H).
Etapa 2
Preparação de 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina
<formula>formula see original document page 284</formula>
terc-Butil éster de ácido 4-pirimidin-2-iletinil-piperidina-1- carboxílico foi tratado com TFA durante 10 minutos e concentrado, Iiofilizado para fornecer o produto do título.
EXEMPLO 141
Preparação de metilamida de ácido 5-({1-[2-oxo-2-(4-feniletinil- piperidin-1-il)-etil]-pirrolidina-3-carbonil}-amino)-1 H-indazol-3- carboxílico.
<formula>formula see original document page 284</formula>
Uma solução de ácido [3-(3-metilcarbamoil-1H-indazol-5- ilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-acético (0,13 mmols), 4-feniletinil-piperidina (0,13 mmols), 1-hidroxibenztriazol (18 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (27 mg, 0,14 mmol) e DIEA (45 μl, 0,26 mmols) foi agitada durante a noite e diretamente submetida a purifi- cação por HPLC de fase reversa para obter 16 mg do produto do título.
EXEMPLO 142
Preparação de metilamida de ácido 5-({1-[2-oxo-2-(4-pirimidin-2-iletinil· piperidin-1 -il)-etil]-pirrolidina-3-carbonil}-amino)-1 H-indazol-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 285</formula>
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 141, po- rém utilizando 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina em lugar de 4-feniletinil- piperidina o composto do título foi preparado. EXEMPLOS 143 a 151
Seguindo um procedimento similar ao Exemplo 135, etapa 3, po- rém utilizando a piperazina apropriadamente substituída, e o indazol ade- quadamente substituído, e a amina apropriada para MeNH2 no Exemplo 87, os compostos na Tabela 9 podem ser preparados. TABELA 9
<table>table see original document page 285</column></row><table> <table>table see original document page 286</column></row><table> <table>table see original document page 287</column></row><table>
EXEMPLOS 152 a 155
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 85, porém utilizando o derivado da piperazina apropriadamente substituída, como pre- parado de acordo com o procedimentos nos Exemplos 128-134, os compos- tos na Tabela 10 foram preparados.
TABELA 10
<table>table see original document page 287</column></row><table> <table>table see original document page 288</column></row><table>
EXEMPLO 156
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 125, utili- zando composto 90 do Exemplo 125 etapa 5 em lugar de composto 96 na etapa 10, e utilizando 4-piperazin-1-il-tiazolila em lugar de 2-(4-piperazin-1-il- fenil)-pirimidina na etapa 11, o composto na Tabela 11 foi preparado. Tabela 11
<table>table see original document page 289</column></row><table>
EXEMPLOS 157 e 158
Seguindo um procedimento similar aquele do Exemplo 125, po- rém utilizando o pirrolideno.apropriado e piperazina substituída, como no Exemplo 128, os compostos na Tabela 12 podem ser preparados. Na Tabe- la 12 "Ex" representa "Exemplo".
Tabela 12
<table>table see original document page 289</column></row><table> EXEMPLOS 159 a 164
Seguindo procedimentos similares aqueles descritos aqui, por e- xemplo, Exemplos 98, 133 e 135, os compostos na Tabela 13 foram prepa- rados. Na Tabela 13"Έx" representa "Exemplo".
TABELA 13
<table>table see original document page 290</column></row><table>
Legenda da Figura:
Substituir...... por.......no Exemplo 98 e observar o Exemplo 135
<table>table see original document page 290</column></row><table> <table>table see original document page 291</column></row><table>
EXEMPLO 165 <formula>formula see original document page 292</formula>
Etapa 1
Preparação de 3-metil-1-tiazol-2-il-piperazina
<formula>formula see original document page 292</formula>
Legendas da Figura:
Dioxano
Água
Uma mistura de 2(R)-metil piperazina (300 mg, 3 mmols), 2- bromotiazol (0,27 ml, 3 mmols), 2-bifenilildi-terc-butilfosfina (134 mg, 0,449 mmoí), acetato de paládio (101 mg, 0,45 mml), e carbonato de césio (1,46 g, 4,49 mmols) em 25 ml de dioxano (v/v 5/1) foi mantida até temperatura de refluxo durante duas horas, em seguida resfriada até a temperatura ambien- te, então filtrada através de celita, em seguida concentrada e então purifica- da por cromatografia eluindo com 12% de MeOH/MeCI2/NH4OH para produ- zir o produto como um sólido branco (145 mg, 26%).
Etapa 2
Preparação de [3-(4-flúor-feníl)-1H-indazol-6-il]-amida de áci- do 1-[2-(2-metil-4-tiazol-2-il-piperazin-1-il)-2-0Χ0-etil]-pirrolidina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 292</formula>
Uma mistura de 3-metil-1-tiazol-2-il-piperazina (11 mg, 0,060 ácido {3-[3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-ilcarbamoil]-pirrolidin-1-il}- acídico, trifluoroacetato (30 mg, 0,06 mmol), EDCI.HCI (11 mg, 0,06 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,066) mmol) e NMM (0,04 ml) foi agitada em DMF (2ml) durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura (20 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O material resultante foi purificado em HPLC de fase reversa (coluna Ci8), eluindo com acetonitrila:água, produzin- do produto que foi dissolvido em MeCl2 basificado com NaHCO3 saturado, secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produzindo produto do título (10 mg). LCMS MH 548. Tempo de retenção: 2,36 minutos.
EXEMPLOS 166 a 179
Seguindo procedimentos similares aqueles descritos aqui, por e- xemplo, Exemplos 85, 98, 137 e 136, os compostos na Tabela 14 foram preparados. Na Tabela 14 "Ex" representa "Exemplo".
TABELA 14
<table>table see original document page 293</column></row><table> <table>table see original document page 294</column></row><table> <table>table see original document page 295</column></row><table> <table>table see original document page 296</column></row><table>
EXEMPLOS 181 e 183 a 259
Seguindo procedimentos similares aqueles descritos aqui, por exemplo, E- xemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 15 foram preparados. Na Tabela 15 Έχ" representa "Exemplo".
TABELA 15
<table>table see original document page 297</column></row><table> <table>table see original document page 298</column></row><table> <table>table see original document page 299</column></row><table> <table>table see original document page 300</column></row><table> <table>table see original document page 301</column></row><table> <table>table see original document page 302</column></row><table> <table>table see original document page 303</column></row><table> <table>table see original document page 304</column></row><table> <table>table see original document page 305</column></row><table> <table>table see original document page 306</column></row><table> <table>table see original document page 307</column></row><table> <table>table see original document page 308</column></row><table> <table>table see original document page 309</column></row><table> <table>table see original document page 310</column></row><table> <table>table see original document page 311</column></row><table> <table>table see original document page 312</column></row><table> <table>table see original document page 313</column></row><table> <table>table see original document page 314</column></row><table>
EXEMPLOS 260 a 334
Utilizando os intermediários feitos de Preparações 1 a 15 descri- tas abaixo, e seguindo os procedimentos descritos nos esquemas de reação descritos acima, os compostos na Tabela 16 abaixo foram preparados. Na Tabela 16 "Ex" representa "Exemplo".
Preparação 1
<formula>formula see original document page 314</formula>
A uma solução de LDA (33,5 mmols, 16,7 mL, 2 M em tolueno) em 50 mL de THF resfriado a -78°C foi adicionada uma solução de 1D (5,9 g, 25,7 mmols) em 50 mL de THF gota a gota. O bruto foi agitado a -78 9C durante 45 minutos. AO bruto foi borbulhado gás de formaldeído, recente- mente gerado de craqueamento de para-formaldeído (12 g, 400 mmols). O bruto foi agitado a -78°C durante mais 30 minutos. AO bruto foi adicionado NH4CI saturado (200 mL). O bruto foi aquecido para a ta. O bruto foi diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado em Biotage utilizando EtOAc/hexano (3 : 7) -> EtOAc/hexano (1:1) para fornecer 6,6 g (57%) do produto como um óleo amarelo.
Preparação 2
<formula>formula see original document page 314</formula> A uma solução de éster 2D (2,5 g, 9,6 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado 1 N de NaOH (48 mL, 48,2 mmols) em ta. O bruto foi agi- tado em ta durante a noite. AO bruto foi adicionado 1 N de HCI (47,5 mL, 47,5 mmols). O bruto foi agitado em ta durante 5 minutos. PH do bruto é mudado para 5 utilizando papel de PH. O bruto foi concentrado em vácuo e azeotropado 2X com tolueno e secado sob vácuo elevado para uso no aco- plamento de HATU com amina 4D na Preparação 3 abaixo. Preparação 3
<formula>formula see original document page 315</formula>
A uma suspensão de ácido 3D e amina 4D (5,52 g, 12,5 mmols) em DMF (15 mL) e CH2CI2 (75 mL) foram adicionados DIPEA (5 mL, 28,8 mmols) e HATU (5,8 g, 12,5 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante a noite sob uma corrente de nitrogênio. Ao bruto foram adicionados salmou- ra e CH2CI2- A camada aquosa foi extraída com EtOAc 2X. A camada orgâ- nica combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. Ao bruto foram adicionados MeOH (200 mL), THF (20 mL) e NaOH (1N, 25 mL, 25 mmols). O bruto foi agitado em ta durante a noite. AO bruto foi adi- cionado HCI (1N, 20 mL). O bruto foi agitado em ta durante 5 minutos. O bruto foi concentrado em vácuo e dissolvido em H2O e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 2 X. A camada orgânica combinada foi se- cada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado em Biotage utilizando EtOAc/hexano (2 : 5) -> EtOAc/hexano (3 : 2) para fornecer 2,8 g (42%) de um sólido esbranquiçado 5D. MS (M+H+ = 697,25).
Preparação 4
<formula>formula see original document page 315</formula> A uma solução de álcool 5D (3,9 g, 5,6 mmols) em CH2CI2 (65 mL) foram adicionados NaHCO3 sólido (1,4 g, 16,8 mmols) e DMP (3,6 g, 8,4 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 1,5 hora. Ao bruto fo- ram adicionados tiossulfato de sódio saturado e NaHCO3 saturado (150 mL : 150 mL) em ta. O bruto foi vigorosamente agitado em ta durante 30 minutos. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 2X. A camada orgânica combina- da foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 3,9 g de 6D (quantitativa). MS (M+H+, 695,24) Preparação 5
<formula>formula see original document page 316</formula>
A uma solução de aldeído bruto 6D (571 mg, 0,82 mmol) em Me- OH (18 mL) foram adicionados K2CO3 (1,13 g, 8,2 mmols) e dimetil-1-diazo- 2-oxopropilfosfonato (preparado de acordo com Miller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett, 1996, 521-522) (474 mg, 2,5 mmols) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 1,5 hora. Ao bruto foram adicionados NaH- CO3 saturado e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A cama- da orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, fil- trada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por meio de placa preparativa utilizando EtOAc/hexano (3 : 7) para fornecer 408 mg de 7D (72%) como um sólido branco. LCMS (M+H+, 691,4, ta = 6,15) Preparação 6
<formula>formula see original document page 316</formula>
A uma solução de aldeído bruto 6D (315 mg, 0,45 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados 28% em peso de NH4OH (6 mL). O bruto foi agita- do em ta durante 2 minutos antes da adição de iodo (126 mg, 0,50 mmol). O bruto foi agitado em ta durante 45 minutos. O bruto foi saciado bruscamente com Na2SO3 saturado e agitado vigorosamente durante 15 minutos. O bruto foi diluído em CH2Cfe. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI aquoso, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por meio de placa preparativa utilizando EtOAc/hexano (2: 5) para fornecer 139 mg de 8D (45%) como um sólido amarelo. MS (M+H+, 692,27).
Preparação 7
<formula>formula see original document page 317</formula>
A uma solução de aldeído bruto 6D (600 mg, 0,86 mmol) em THF (5mL) resfriada para -40SC foi adicionada uma solução de reagente de Tebbe (0,5 mL, 0,25 mmol, 0,5 M de solução em tolueno). O bruto foi aque- cido para a OsC em 1,5 hora. O bruto foi diluído com éter e saciado brusca- mente com 1 N de NaOH (1 mL, 1 mmol) em ta. O bruto foi agitado em ta durante 10 minutos. O bruto foi filtrado através de celita e concentrado em vácuo. O bruto foi purificado por meio de Biotage utilizando EtOAc/hexano para fornecer 165 mg de 9D (28%) como um sólido amarelo. MS (M+Na+, 715,24).
Preparação 8
<formula>formula see original document page 317</formula>
A uma solução de olefina 9D (60 mg, 0,086 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de 10% em peso de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado para fornecer 10D (47 mg). O material foi utilizado como tal sem outra purificação. MS (M+Na+, 717,28).
Preparação 9
Preparação de 3-metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido 3-Prop- 2-inil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 318</formula>
3-Metil éster de 1 -terc-butil éster de ácido pirrolidina-1.3- dicarboxílico 1 (6 mmols) foi dissolvido em THF (20 mL) e resfriado até -78 0C em um banho de acetona gelada seca. LDA (5 mL, 2,0 M, 10 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Brometo de propargila (1,5 mL) foi adicionado puro. A reação foi deixada aquecer para ta naturalmente e agitada durante 24 horas. Ela foi em seguida saciada bruscamente com solução de NH4CI saturada, extraída com acetato de etila 2 X 50 mL. A camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada (MgS04) e concentrada. O bruto foi purificado em coluna de síli- ca-gel utilizando 4:1 de hexanos/acetato de etila para obter o composto do título (0,65 g) como uma goma não totalmente branca. MS (267, M+H)
PreparaçãolO
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1- {2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-3-(3H-[1.2,3]triazol-4- ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico. <formula>formula see original document page 319</formula>
[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-3-prop-2-inrl-pirrolidina-3-carboxnico 3E (0,085 g, 0,13 mmol) ê Cul (1.3 mg) foram suspensos em 9:1 de DMF/MeOH (1 mL) sob Ar em um vaso selado. TMSN3 (23 mg, 0,2 mmol) foi em segui- da adicionado. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Após resfri- amento para ta, o resíduo bruto concentrado foi purificado por TLC prepara- tiva em 10% de 2N-NH3/MeOH/CH2CI2 para produzir 4E como um sólido (36 mg). MS (686, M+H)
Preparação 11
Preparação de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(3- metóxi-propil)-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 319</formula>
3-Metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-alil-pirrolidina-1.3- dicarboxílico 5E (538 mg, 2 mmols) foi dissolvido em THF (4 mL) e resfriado para OsC. BH3 (3,8 mL, 1,0 M de solução de THF) foi adicionado gota a go- ta. Após agitação a 0°C durante 15 minutos, reação foi elevada para ta du- rante mais 15 minutos. 8 mL de 1:1 de EtOH/THF, 8 mL de tampão de PH7 e 8 mL de 30% de H202 foram em seguida adicionados seqüencialmente. A mistura foi agitada em ta durante a noite e em seguida dividida entre acetato de etila (50 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada e con- centrada. O resíduo foi purificado em sílica eluindo com 2:1 a 1:1 de hexa- nos/acetato de etila para obter 6E (326 mg) como um óleo incolor. MS (310, M+Na).
3-Metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-(3-Hidróxi-propil)- pirrolidina-1.3-dicarboxílico 6E (90 mg) foi dissolvido em uma mistura dé THF/DMF (1,5 mL/0,5 mL) em ta. Mel (0,1 mL) foi adicionado seguido por NaH (40 mg, 40% de suspensão). Após 90 minutos, a reação foi saciada bruscamente com solução de NH4CI saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada para produzir 7E (96 mg) como um óleo incolor. MS (324, M+Na).
Preparação 12
Preparação de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido 3-flúor- pirrolidina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 320</formula>
n-Butil lítio (2,5M/Hexanos, 3,83 ml; 9,575 mmols) adicionado go- ta a gota à solução de diisopropilamina (1.36 ml; 9,62 mmols) a -78°C. Solu- ção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, em seguida resfriada para -78°C. Uma solução de 3-metil éster de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2 g, 8,72 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota, aquecida para o -40°C durante uma hora, em seguida resfriada para -70°C. Uma solução de N-fluorobenzeno- sulfonimida (3,02 g, 9,57mmols) em THF (15 ml) foi adicionada gota a gota, agitada a -78°C durante uma hora, em seguida agitada em temperatura am- biente durante a noite. Sólido precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc (2x150 ml). Camada orgânica foi lavada com 1N de HCI (30 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSO4), filtrada e solvente evaporado. O resíduo foi cro- matografado em sílica-gel eluindo com 10% v/v de EtOAc/hexanos produ- zindo produto como óleo incolor (1.38 g:64% de produção). MS (ESMS, MH 249).
Preparação 13
Preparação de metil éster de ácido 3-(1-acetóxi-etil)-1-benzil- pirrolidina-3-carboxílico (3)
<formula>formula see original document page 321</formula>
Ácido trifluoroacético (0,5 g, 4,38 mmols) foi adicionado a uma so- lução de metil-3-acetóxi-2-metilenobutirato (5 g, 29,03 mmols) (1) e N- Metoximetil-N-trimetilsililmetilbenzilamina (6,89 g, 29,03 mmols) (2) em Me- Cl2 (100 ml) a 0°C, em seguida agitado durante a noite em temperatura am- biente. O solvente foi evaporado, e resíduo extraído com EtOAc (200 ml), NaHCO3 (30 ml) e H2O (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4)1 filtrada e solvente evaporado produzindo um óleo que cromatogra- fou-se em sílica-gel eluindo com 30% v/v de (EtOAc/hexanos) produzindo produto (3) como óleo incolor (7,53 g, 85% de produção). ESMS MH, 306 (C17H23NO4)
Preparação 14
Preparação de Ácido 1-benzil-3-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3- carboxílico (4)
<formula>formula see original document page 321</formula>
Hidróxido de lítio (0,6 g,14,29 mmols) em H2O (5 ml) foi adicio- nado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(1-acetóxi-etil)-1-benzil- pirrolidina-3-carboxílico (3F) (2 g, 6,55 mmols) em THF:MeOH (5:1 v/v) (30 ml) a temperatura ambiente, em seguida refluxado durante uma hora. A so- lução foi resfriada e o solvente evaporado produzindo o produto como o sal de lítio de 4F- (2,0 g, 100%) ESMS (MH, 250)
Preparação 15
<formula>formula see original document page 322</formula>
A uma solução de 22 g (1,54 g, 6,24 mmols) e TEA (1,16 mL, 8,11 mmols) em CH2CI2 (60 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicio- nado cloreto de cloroacetila (0,6 mL, 7,49 mmols) gota a gota. O produto bruto foi agitado a OeC durante 10 minutos. Ao produto bruto foi adicionado água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 2,06 g do produ- to bruto 23 g. MS (M+H+, 317,4)
TABELA 16
<table>table see original document page 322</column></row><table> <table>table see original document page 323</column></row><table> <table>table see original document page 324</column></row><table> <table>table see original document page 325</column></row><table> <table>table see original document page 326</column></row><table> <table>table see original document page 327</column></row><table> <table>table see original document page 328</column></row><table> <table>table see original document page 329</column></row><table> <table>table see original document page 330</column></row><table> <table>table see original document page 331</column></row><table>
Espectrometria de Massa Minutos em Tempo de Retenção
EXEMPLO 335
<formula>formula see original document page 331</formula>
A uma solução de 7D (Preparação de 5 nos Exemplos 260 a 334) (206 mg, 0,30 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). O produto bruto foi agitado a temperatura ambiente durante duas horas. O produto bruto foi parcialmente concentrado a vácuo. O produto bruto foi interrompido brus- camente com MeOH (5 mL). O produto bruto foi concentrado a vácuo e a- zeotropado com tolueno 2X e secado a vácuo elevado antes de usar nova- mente. A esta amina bruta e TEA (0,3 mL, excessiva) em dioxano (2 mL) foi adicionado 23 g do produto bruto (Preparação 15 nos Exemplos 260 a 334) (132 mgs, 0,42 mmol) a temperatura ambiente. O produto bruto foi agitado a 80°C sob nitrogênio durante noite. O produto bruto foi interrompido brus- camente com água e diluído com EtOAc. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 2X. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de placa preparatória empre- gando-se NH3 a 2M em MeOH/CH2CI2 (5/95)para produzir 116 mg (62%) de um sólido esbranquiçado. LC:MS (M+H+, 647,4, tempo de retenção = 2,98 minutos)
EXEMPLO 336
Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1H-indazol-5-il]- amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro- 2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 332</formula> <formula>formula see original document page 333</formula>
Procedimento para a Preparação de Sal de ácido triofloroacé- tico de 2-r4-(1.2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-fenin-pirimidina
1. TFA1 90°C
2. (Boc)2O1 Et3N, CH2CI2lU
(quant.)
Etapa 1: 4-(4-Bromofenil)-4-piperidinol (68 g, 0,27 mol) foi adicio- nado em porções pequenas a uma solução de ácido trifluoroacético (205 ml) a temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a 90°C durante duas ho- ras. Os solventes foram em seguida removidos a vácuo para produzir 4-(4- bromofenil)-1.2,3,6-tetraidropiridina como um óleo amarelo claro. O óleo amarelo foi empregado nesta etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: 4-(4-Bromofenil)-1.2,3,6-tetraidropiridina (produto bruto da etapa 1) foi agitado em diclorometano (500 ml) a temperatura ambiente. Trietilamina (148 ml, 1,06 mol) seguida por (Boc)2O (87 g, 0,40 mol) foram adicionados. A suspensão foi dissolvida lentamente e a solução amarela foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi lavada com á- gua (X2), secada (MgSO4) e a cromatografia através de uma almofada curta de sílica. As frações com o produto Éster de terc-butila de ácido 4-(4- bromofenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico foram combinadas e os sol- ventes foram removidos a vácuo para produzir um óleo amarelo claro que solidificou-se em repouso a temperatura ambiente para manter-se um sólido branco (91 g, quantidade.)
<formula>formula see original document page 334</formula>
LEGENDAS DA FIGURA
Bis(pinacolato)diboro
em seguida adicionar
r.t. = temperatura ambiente
sal de TFA
Etapa 3: Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromofenil)-3,6-diidro- 2H-piridina-1-carboxílico (19,5 g, 0,058 mol), bis(pinacolato)diboro (22,0 g, 0,086 mol), PdCI2(dppf). CH2CI2 (4,74 g, 0,0058 mol), acetato de potássio (17,0 g, 0,17 mol) foram pesados em um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 1 litro, equipados com um condensador de refluxo. Sulfóxido de metila (400 ml) foi adicionado a mistura foi purgada com nitrogênio durante 20 minutos antes foi aquecida a 100 °C durante duas horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente. Carbonato de potássio (40 g, 0,29 mol), 2-bromopirimidina (11,0 g, 0,070 mol) e água (200 ml) foram adi- cionados. A mistura foi novamente purgada com nitrogênio durante 20 minu- tos. Tetraistrifenilfosfina de Paládio (2,4 g, 0,0029 mol) foi adicionado e a mistura final foi agitada a 100°C durante um adicional de 2 horas. Depois de ser resfriada a.temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicio- nados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (X2). As cama- das aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (X1). As ca- madas orgânicas combinadas foram agitadas com bastante carvão vegetal para produzir uma solução amarela. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celita e os solventes foram filtrados e removidos a vácuo para produzir éster de terc-butila de ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H- piridina-1 -carboxílico como um óleo marrom-escuro.
Etapa 4: Éster de ter-butila de ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6- diidro-2H-piridina-1-carboxílico (produto bruto da etapa 3) foi dissolvido em diclorometano (200 ml) e ácido trifluoroacético (22 ml, 0,29 mol) foi adicio- nado a temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 5 horas e os solventes foram removidos a vácuo. Éter de dietila foi adicionado e o sólido esbranquiçado foi formado. O sólido foi filtrado e lavado com éter de dietila para produzir um sal (14,4 g, 71%).
Preparação de 2-Cloro-1-[4-(4-pirimidin-2-íl-fenil)-3,6-diidro- 2H-piridin-1 -il]-etanona
<formula>formula see original document page 335</formula>
Trifluoroacetato de 2-[4-(1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-fenil]- pirimidina (2,3 g, 9,7 mmols) foi dissolvido em 75 ml de diclorometano e 4,1 ml de trietilamina adicionados a O°C. Cloroacetilcloreto (0,92 ml,11,7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado (80 ml), a camada orgânica separada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para obter 2,41 g de produto cristalino.
Resolução de sal quiral de éster de metila de ácido 3-metóxi- pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 336</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-metoximetil- pirrolidina-3-carboxílico (6,1 g, 35,8 mmols) em metanol (50 mL) foi adicio- nado ácido L-tartárico (5,11 g, 34 mmols) e a mistura formada foi sonicada para assegurar dissolução do ácido tartárico. A solução foi deixada em re- pouso a temperatura ambiente e cristais começaram a formar-se depois de menos de 10 minutos. Depois de repousar a temperatura ambiente durante a noite, o cristal formado, foi filtrado, lavado com metanol frio e foi recristali- zado empregando-se 25 mL de metanol para produzir 2,2 g de material.
Preparação de éster de metila de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4- (4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3- carboxílico
<formula>formula see original document page 336</formula>
Sal de ácido tartárico de éster de metila de ácido 3-metoximetil- pirrolidina-3-carboxílico (1,54 g, 4,85 mmols) em 25 ml de acetonitrilá foi adi- cionado 2-Cloro-1 -[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etanona (2,2 g, 5,82 mmols), trietilamina (3,4 ml, 24,3 mmols) e a mistura reacional agitada a 80°C durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada, e extra- ída em diclorometano de água. Os extratos de diclorometano foram secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. A mistura foi cromatografada em síli- ca-gel empregando MeOH/diclorometano 2 a 3% para obter 1,5 g do com- posto do título.
Preparação de 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1H-indazol
<formula>formula see original document page 337</formula>
3-Bromo-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (24,3 g, 50 mmols) foi agitado e desgaseificado sob nitrogênio em dioxano/água (150/60 ml). Ácido piridina- 2-cloro-4-borônico (8,7 g, 55 mmols), Pd(dppf)CI2 (4,1 g, 5 mmols) e K3PO4 (26,5 g, 125 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 80eC durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada até secura, dissol- vida em diclorometano, filtrada através de um tampão de sílica-gel e lavada com etilacetato/hexanos a 20% para obter 22 g do produto do título.
Preparação de 3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H- indazol
<formula>formula see original document page 337</formula>
A um tubo sob nitrogênio foi adicionado 36,2 ml ZnCI2 (0,5 M em THF1 18,02 mmols) seguido por brometo de ciclopropilmagnésio (34 ml de 0,5 M em solução de THF, 16 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente. NMP (23 ml) foi adicionado, agitado durante 5 minutos seguidos por 3-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-nitro-1-tritil- 1H-indazol (5,5 g, 10,6 mmols) e Pd[P(tBu)3]2 (0,108 g, 0,22 mmol). O tubo foi lacrado sob nitrogênio e agitado a 100SC durante 18 horas. A mistura re- acional foi em seguida resfriada e evaporada até a secura. A cromatografia de sílica-gel empregando etilacetato/hexanos a 5 a 20% produz 2,1 g do produto do título.
Preparação de 3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-1 H-indazol- 5-ilamina <formula>formula see original document page 338</formula>
3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (2 gm) foi dissolvido em 20 mol de 50% de metanol/tolueno e hidrogenado por balão durante 18 horas na presença de 0,4 gm de 50% em peso Pd/C a 10%. A mistura reacional foi filtrada e evaporada para produzir o produto do título.
Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol- 5-il]-amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6- diidro-2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 338</formula>
Éster de metila de ácido 3-Metoximetil-1 -{2-[4-(4-pirimidin-2-il- fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxílico (500 mg, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de 10 ml de 50% de meta- nol/diclorometano. 5 mL de NaOH a 1N foram adicionados e a mistura rea- cional agitada durante 18 horas. 5,5 ml de HCI a 1N foram adicionados e a mistura reacional, evaporada até secura. À mistura reacional bruta foi adi- cionado 3-(2-Ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-ilamina (601 mg, 1.22 mmol), HATU (464 mg, 6,66 mmols), trietilamina (0,93 ml, 6,66 mmols) e 10 ml de 50% Ν,Ν-dimetilformamida/diclorometano. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas, seguida por lavagem com salmoura e extraída com etilacetato 3X. Após a evaporação das camadas orgânicas, a mistura reacional bruta foi cromatografada em sílica-gel empregando-se 1 a 3% de NHs/metanol/dLclorometano a 2N como o eluente para obter 570 mg do pro- duto do título.
Preparação de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1H-indazol-5-il]- amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro- 2H-piridin-1-il]-acetil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 339</formula>
[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-acetil}- pirrolidina-3-carboxílico (570 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em 4 ml de ácido trifluoroacético (TFA)1 10 ml de diclorometano e 2 ml de água e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada e cromatografada em sílica-gel empregando 3 a 5% de NH3 a 2N/metanol/diclorometano para obter 444 mg do produto do título. MS (M+1) = 669. Tempo de retenção (minutos) 2,67.
Esquema 13
Preparação de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5- ilamina e 3-(Tetraidro-piran-4-ilH-tritil-1H-indazol-5-ilamina <formula>formula see original document page 340</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de 3,6-diidro-2H-piran-4-ila de ácido triflu- oro-metanossulfônico
A uma solução de 4-tetraidropiranona (2 g, 0,02 mol) em THF (10 mL) a -78 °C, LiHMDS (1 M, 11 ml) foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A solução formada foi em seguida agitada a -78°C durante cerca de 1 hora. A reação foi brevemente aquecida até a temperatura ambi- ente e foi resfriada novamente para -78 °C. Em seguida 2-[N, N- bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropirina (7,85 g, 0,02 mol) foi adicionado em quatro porções. A mistura reacional resultante foi aquecida gradualmen- te até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado empregando-se cromatografia (eluído com DCM/Hexano = 80/20) para produzir o produto como um óleo incolor (3 g).
Etapa 2: Preparação de 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1.3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-pirano
Um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo éster 3, 6- diidro-2H-piran-4-il de ácido trifluoro-metanossulfônico (2,7 g, 11,6 mmols), PdCl2(dppf) (440 mg, 0,6 mmol) e acetato de potássio (3 g, 36 mmols) em dioxano (20 mL) foi estimulado com Ar três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante a noite. Depois que a reação foi resfriada a tempe- ratura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de uma coluna acon- dicionada com celita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado empregando cromatografia de coluna (hexano a 10% em diclorometano) e o produto foi obtido como um sólido branco (2 g, 81 % produção).
Etapa 3: Preparação de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-1- tritil-1H-indazol
Uma mistura contendo 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3,2]dioxaborolan- 2-il)-3,6-diidro-2H-piran (0,8 g, 3,8 mmols), 3-Bromo-5-nitro-1-tritil-1H-indazol (2 g, 4,0 mmols), PdCI2(dppf) (150 mg, 0,2 mmol) e fosfato de potássio (2,6 g, 12 mmols) em dioxano (10 mL) foi estimulado com Ar e foi aquecido a 80°C durante a noite sob Ar. LC-MS indicou a conclusão da reação e a mis- tura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado e foi purificado sobre uma coluna (hexano a 10% em diclorometano) para produzir 1.2 g do produto (64% de produção).
Etapa 4: Preparação de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-1-tritil-1H- indazol-5-ilamina e 3-(Tetraidro-piran-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-ilamina
A uma solução de 3-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-1-tritil-1H- indazol (100 mg, 0,2 mmol) em metanol foi adicionado e Pd/C (10%, 20 mg). A mistura reacional foi evacuada a vácuo e o gás de hidrogênio foi introduzi- do. Depois de repetida três vezes a reação foi mantida sob atmosfera de hidrogênio durante a noite a temperatura ambiente. LCMS MH mostrou que o material de partida foi consumido completamente e ambos 3-(3,6-diidro- 2H-piran-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-ilamina e 3-(tetraidro-piran-4-il)-1-tritil-1H- indazol-5-ilamina foram obtidos. Os dois produtos foram separados empre- gando-se HPLC preparatória para produzir ambos os produtos em 60% e 40% de produção respectivamente.
Preparação 16
Etapal: Preparação de (2-Nitrofenil)-(2-trimetilsilaniltiazol-5- il)metanona
<formula>formula see original document page 341</formula>
A uma solução de 2-trimetilsililtiazol (2,0 g, 12,7 mmols) em THF a -78°C foi adicionado BuLi (5,08 mL, 2,5 M, 12,7 mmols). A reação foi agi- tada a -78°C durante 0,5 hora e 2-nitrobenzoato de metila (2,69 mL, 19,1 mmols) foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e interrompida bruscamente com solução de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada atra- vés de cromatografia de coluna para produzir 2H (680 mg).
Etapa2: Preparação de (2-Aminofenil)-tiazol-5-il-metanona
<formula>formula see original document page 342</formula>
A uma solução de 2H (631 mg, 2,72 mmols) em etanol/H20 (12 mL /0,5) foi adicionado ferro (1,5 g, 27,2 mmols), e em seguida HCI concen- trado (0,5 mL). A reação foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas e filtrada. O filtrado foi neutralizado com NaOH a 1,0 N (5 mL) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 3H (280 mg)
Etapa 3: Preparação de 3-Tiazol-5-il-1 H-indazol
<formula>formula see original document page 342</formula>
A uma solução de 3H (241 mg, 0,103 mmol) em 3 mL de 50% de ácido sulfúrico a 0°C foi adicionado nitrito de sódio (97,4 mg, 0,125 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante uma hora e a temperatura ambiente duran- te 5 minutos e resfriada para 0°C. A esta foi adicionado SnCI2 (673 mg, 0,310 mmol) e agitada a 0°C durante uma hora. A suspensão foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi la- vada com solução de NaOH a 1 N, secada sobre sulfato de sódio, concen- trada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 4H (149 mg)
Etapa 4: Preparação de 5-Nitro-3-tiazol-5-il-1H-indazol <formula>formula see original document page 343</formula>
A uma solução de 4H (149 mg, 0,74 mmol) em 2 mL de ácido sulfúrico concentrado a O9C foi adicionado nitrato de potássio (82,3 mg, 0,81 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas e despejada em água gelada. O sólido amarelo foi coletado através de filtra- gem e secado a vácuo para produzir 5H (98 mg).
Etapa 5: Preparação de 3-Tiazol-5-il-1H-indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 343</formula>
Uma suspensão de 5H (98 mg, 0,39 mmol) e quantidade catalí- tica de Pd sobre carbono (5%) em metanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi con- centrado para fornecer 6H (62 mg)
Preparação 17
Etapa 1: Preparação de 3-(3-Trifluorometilfenil)-5-nitro-1-tritil- 1H-indazol
<formula>formula see original document page 343</formula>
Uma suspensão de 7H (200 mg, 0,413 mmol), ácido 3- trifluorometilfenilborônico (94 mg, 0,498 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,041 mmol) e carbonato de sódio a 2 M (0,45 mL) em 3 mL de dioxano/EtOH/H20 (7/3/2) foi aquecido a 150eC durante 10 minutos usando microondas. A rea- ção foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 8H (189 mg)
Etapa 2: Preparação de 3-(3-Trifluorometil-fenil)-1-tritil-1H- indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 344</formula>
Uma suspensão de 8H (189 mg, 0,350 mmol) e quantidade cata- lítica de Pd sobre carbono (5%) em metanol foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante a noite e filtrada através de celita. O filtrado foi con- centrado para fornecer 9H (139 mg)
Etapa 3: Preparação de 3-(3-Trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5- ilamina
<formula>formula see original document page 344</formula>
Uma solução de 9H (139 mg, 0,268 mmol) em 2 ml_ de TFA/DCM (1/1) foi agitado a temperatura ambiente durante uma hora e con- centrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir 10H (61,7 mg)
Preparação 18
Preparação de 3-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5- ilamina
<formula>formula see original document page 344</formula>
3-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina foi prepa- rado empregando-se essencialmente o mesmo esquema para a preparação de 10H. O ácido borônico para a primeira etapa foi ácido 4-metóxi-3- trifluorometilfenilborônico.
Preparação 19
Preparação de 3-Cicloexil-1 H-indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 345</formula>
3-Cicloexil-1H-indazol-5-ilamina foi preparado empregando-se essencialmente o mesmo esquema para a preparação de 10H. O ácido bo- rônico para a primeira etapa foi ácido 1 -cicloexeno-borônico.
Preparação 20
Preparação de 3-(2-fluor-piridin-4-il)-1H-indazol-5-ilamina
<formula>formula see original document page 345</formula>
3-(2-flúor-piridin-4-il)-1H-indazol-5-ilamina foi preparado empre- gando-se essencialmente o mesmo esquema para a preparação de 10H. O ácido borônico para a primeira etapa foi éster de pinacol de ácido 3-flúor-4- piridinaborônico.
Preparação 21
Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-flúor-4-tiazol-2- il-piperidina-1-carboxílico 71
<formula>formula see original document page 345</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-Hidróxi-4-tiazol-2-il-piperidina-1- carboxílico 61 (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e resfri- ado a O°C. DAST (0,46 mL, 3,52 mmols) foi em seguida adicionado. A mistu- 20 ra foi agitada a O°C durante uma hora e em seguida interrompida brusca- mente com NaHCO3 saturado. A camada orgânica separada foi secada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado com coluna de sílica-gel (eluição com acetato de etila a 12,5% em hexanos) para produzir um sólido esbranquiçado (443 mg) como o composto do título.
Preparação 21A
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 346</formula>
LEGENDA DA FIGURA
em seguida adicionar
A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (1,0 g, 4,24 mmols) em tetraidrofurano (10 ml) a -78°C sob nitrogênio, uma solução de lítio de n- butila (1,7 ml, 4,24 mmol, 1,6M em hexano) foi adicionada lentamente. A mistura foi deixada aquecer de -78°C para -20°C em 1 hora. Uma solução de piperidona (703 mg, 3,53 mmols) em tetraidrof urano (5 ml) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante uma hora. A solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (X2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo e a cromatografia de coluna [acetato de etila-hexano, 5:1 (v/v)] produziu éster de terc-butila de ácido 4- (4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (1,0 g, 80%) como óleo inco- lor.
Etapa 2: <formula>formula see original document page 347</formula>
LEGENDA DA FIGURA: Bis(pinacolato)diboro em seguida adicionar r.t. = temperatura ambiente
Éster de terc-butila de ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina- 1-carboxílico (800 mg, 2,25 mmols), bis(pinacolato)diboro (856 mg, 3,37 mmols), PdCl2(dppf). CH2Cl2 (184 mg, 0,23 mmol), acetato de potássio (660 mg, 6,74 mmols) foram sobrecarregados em um tubo lacrado. Sulfóxido de metila (20 ml) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio durante minutos antes que ela fosse reaquecida a 100°C durante duas horas sob nitrogênio. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Carbonato de potássio (1,55, 11.2 mmols), 2-bromopirimidina (429 mg, 2,70 mmols) e á- gua (10 ml) foram adicionados. A mistura foi purgada novamente com nitro- gênio durante 20 minutos. Tetracistrifenilfosfina de Paládio (260 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura final foi agitada a 100°C durante um adicio- nal de 2 horas. Após ser resfriada a temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura foi filtrada através de uma almofada de
Celita. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (X2). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (X1). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e filtradas. Os solventes foram removidos a vácuo e a cromatografia de coluna [acetato de etila-hexano, 1:1 (v/v)] produziu éster de terc-butila de ácido 4- hidróxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)-piperidina-1-carboxílico (639 mg, 80%) como óleo incolor.
Preparação 22
Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-metóxi-4-(4- pirimidin-2-il-feni)-piperidina-1-carboxílico 91 <formula>formula see original document page 348</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-Hidróxi-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)- piperidina-1-carboxílico 81 (138 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e resfriado para 0 °C. Mel (0,1 mL) foi adicionado seguido por adição de NaH (26 mg, suspensão em óleo mineral a 60%). Depois de 30 minutos a O°C' a reação foi interrompida bruscamente com NH4CI saturada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado com placas de TLC preparatórias (desenvolvendo com acetato de etila /hexanos a 50%) para produzir um filme incolor (80 mg) como o composto do título.
Preparação 23 Preparação de ácido borônico de 2,6-dimetil-4-piridina 11
<formula>formula see original document page 348</formula>
2,6-Dimetil-piridin-4-ol 10I (6,16 g, 50 mmols), PBr5 (11,9 g, 27,65 mmols) e POBr3 (2,5 mL, 24,6 mmols) foram combinados e CHCI3 (2,5 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida a 100 0C durante 5 horas e em seguida resfriadã em um banho de gelo. KOH sólido foi adicionado até que o pH atingisse 7 a 8 seguido por extração com Et2O (3x75 mL). A camada de éter combinada foi secada e evaporada a vácuo para produzir um óleo bruto claro espesso (10,1 g) como o composto do título.
Preparação 24 Preparação de ácido borônico de 2,6-dimetil-4-piridina 11
<formula>formula see original document page 348</formula>
4-Bromo-2,6-dimetil-piridina (910 mg, 4,9 mmols) e borato de tri- isopropila (2,3 mL, 10 mmols) em THF (10 mL) foram resfriados em um ba- nho de -78°C. BuLi (2,7 M1 7 mL) foi adicionado gota a gota. Após 3 horas o banho foi removido. A reação foi acidificada com Hcl a 1N até que pH = 1. A camada aquosa separada foi neutralizada com NaOH e extraída subseqüen- temente com acetato de etila. Um sólido brancO bruto foi obtido (800 mg) como o composto do título.
Preparação 25
Preparação de ácido borônico de 2-trifluorometil-4-piridina 14
<formula>formula see original document page 349</formula>
O composto do título foi preparado de 2-trifluorometil-piridin-4-ol (131) por um procedimento essencialmente similar àquele descrito em Chem. Het. Cpds, 1997, p. 995, cuja descrição está incorporada aqui por referência a este.
EXEMPLO 337
<formula>formula see original document page 349</formula>
Etapa 1: Síntese de éster de etila de ácido 2-alilóxi-acrílico
<formula>formula see original document page 349</formula>
O iodeto de (2-alilóxi-2,2-bis-etoxicarbonil-etil)-trimetil-amônio foi preparado de acordo com um procedimento essencialmente similar àquele descrito em J. Am. Chem. Soe. 1987, 109, 1170 a 1186, cuja descrição in- corporada àquele por referência a este. A 0°C, uma solução de NaOH (1N, 6 ml) foi adicionada em uma solução agitada de iodeto de (2-alilóxi-2,2-bis- etoxicarbonil-etil)-trimetil-amônio (2,1 g) em DMSO e água (9:1, 35 ml) e a solução resultante foi deixada agitar durante a noite a temperatura ambien- te. A mistura reacional foi diluída com éter, lavada com água três vezes, salmoura e secada (MgSO4). Após evaporação do solvente, o composto do título (431 mg) foi obtido.
Etapa 2: Síntese de éster de etila de ácido 3-alilóxi-1-benzil- pirrolidina-3-carboxflico
<formula>formula see original document page 350</formula>
A uma solução agitada do éster de etila de ácido 2-alilóxi-acrílico (431 mg) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (847 μ I) em diclo- rometano (10 ml) foi adicionado a OeC ácido trifluoroacético (21 μ I). A solu- ção resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noi- te. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com uma solução de acetato de etila em hexanos (25 a 100%) para produzir o composto do título (341 mg).
Etapa 3: Síntese de éster de etila de ácido 3-propóxi- pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 350</formula>
Uma mistura de éster de etila de ácido 3-alilóxi-1-benzil- pirrolidina-3-carboxílico (145 mg), formiato de amônio (126 mg), Pd/C a 10% (20 mg) e metanol (4 ml) foi refluxada durante 40 minutos. A mistura foi fil- trada através de Celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e o resíduo foi empregado em acetato de etila, lavado com salmoura e secado sobre MgSO4. A evaporação do solvente forneceu o composto do título como óleo (84 mg).
Etapa 4: Síntese de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-3-propóxi- pirrolidina-3-carboxílico A síntese de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 1- {2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-3-propóxi-pirrolidina-3- carboxílico de éster de etila de ácido 3-propóxi-pirrolidina-3-carboxílico foi essencialmente similar aos procedimentos descritos acima para a prepara- ção dos compostos com uma porção de pirrolidina na estrutura do núcleo, por exemplo, 1,3, 60, 85, 98, 128, 183 e 184.
Preparação 26
Intermediário para Síntese de [3-(2-Metil-piridin-4-il)-1H- indazol-5-il]-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1-[2-oxo-2-(4-tiofen-3-il- 3,6-diidro-2H-piridin-1-il)-etil]-pirrolidina-3-carboxnico
<formula>formula see original document page 351</formula>
Etapa 1: Síntese de éster de metila de ácido 2-morfolin-4- ilmetil-acrílico
<formula>formula see original document page 351</formula>
A uma mistura de 2-(bromometil)acrilato de metila (119 μl, 1 mmol) e K2CO3 (138 mg, 1 eq) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado morfolina (96 μl, 1,1 mmols). A mistura foi agitada durante a noite, filtrada e concen- trada. O resíduo foi dividido entre éter e água e a camada orgânica foi isola- da, lavada com salmoura e secada (MgSO4). O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna. Acetato de etila eluiu o composto do título como óleo claro (110 mg, 59%).
Etapa 2: Síntese de éster de metila ácido 1-benzil-3-morfolin- 4-ilmetil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 352</formula>
A uma solução fria agitada (0ºC) de éster de metila de ácido 2- morfolin-4-ilmetil-acrílico (110 mg, 0,594 mmols) e N-(metoxilmetil)-N- (trimetilsililmetil)-benzilamina (182 μ I, 0,71 mmols) em diclorometano (2 ml) foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (9 μ I, 0,12 mmols). A solu- ção resultante foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite e diretamente purificada através de cromatografia de coluna eluindo com ace- tato de etila para fornecer o composto do título como óleo claro (86 mg, 45%).
Preparação 27
Intermedeário para Síntese de r3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5- íl]-amída de ácido 1-{2-oxo-2-[4-(4-pmmidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]- etil)-3-trifluorometil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 352</formula>
A uma solução fria agitada (0ºC) de éster de metila de ácido 2- trifluorometil-acrílico (308 mg, 2 mmols) e N-(metoxilmetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (529 μl, 4,8 mmols) em diclorometano (3 ml) foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (31 μl). A solução resultante foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite e diretamente purifi- cada através de cromatografia de coluna eluída com acetato de etila em he- xano (1:4) para fornecer éster de metila de ácido 1-benzil-3-trifluorometil- pirrolidina-3-carboxílico como óleo (438 mg, 76%).
Preparação 28
Preparação de éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de áci- do 3-difluorometil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2J)
<formula>formula see original document page 353</formula>
Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-formil- pirrolidina-1.3-dicarboxílico 1J (270 mg, 1mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) a temperatura ambiente. Seguido por adição de DAST (1,0 mL). Depois de 16 horas, a mistura foi resfriada a OeC e interrompida bruscamente com solução de NaHCO3 saturado, seguido por extração de CH2CI2 (2x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas á vácuo. O produto bruto foi purificado empregando-se coluna instantânea (eluído com 20% a 33% de acetato de etila em hexanos) para produzir 2J (280 mg) co- mo um óleo amarelo.
Preparação 29
Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-but-2-inil-pirrolidina-1.3-dicarboxíiico
<formula>formula see original document page 353</formula>
Éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-but-2-inil- pirrolidina-1.3-dicarboxílico 5J foi preparado essencialmente similar como éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-prop-2-inil-pirrolidina- 1.3-dicarboxílico por meio de substituição de 3-bromo-propina com 1 -bromo- but-2-ino
Preparação 30 Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-metilsulfanil-pirrolidina-1.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 354</formula>
Éster de 1 -terc-butila de ácido pirrolidina-1.3-dicarboxílico (4,3 g, 20 mmols) foi dissolvido em 28 mL de tolueno e 3,5 ml de metanol. Solução de trimetilsilildiazometano a 2N em hexanos (13 ml, 26 mmols) foi adiciona- da gota a gota a O9C e A mistura reacional agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada para obter 4,3 gm de óleo 2K.
Ao óleo 2K (0,5 g, 2,1 mmols) dissolvido em tetraidrofurano (15 ml) 1.2 ml de solução de 2N diisopropilamida de lítio em hexanos foi adicio- nada gota a gota e a mistura reacional agitada durante uma hora a -78 3C e deixada aquecer a temperatura ambiente gradualmente. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas. Uma solução saturada de Cloreto de amônio (25 ml) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila três vezes (3 χ 25 ml), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir 0,386 g do composto do título 3K.
Preparação 31
Preparação de éster de etila de ácido 1-benzil-3-etóxi- pirrolidina-3-carboxíMco
<formula>formula see original document page 354</formula>
A uma solução agitada de 2-etoxiacrilato (3 g, 20 mmols) (prepa- rada de acordo com um procedimento em Helv. Chem. Acta. 1989, 72, 213- 223, a descrição da qual está incorporada aqui) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (6.36 ml, 24 mmols) em diclorometano (30 ml) foi adicionado a 0°C uma solução de ácido trifluoroacético (0,072 ml, 0,3 mmol) em diclorometano (2 ml). A solução resultante foi aquecida a tempe- ratura ambiente e agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexano (1:2) para produzir o composto do título 6K (2,1 g, 37%).
Preparação 32
Preparação de éster de metila de ácido 1-benzil-3-isopropóxi- pirrolidina-3-carboxnico
<formula>formula see original document page 355</formula>
A uma solução agitada de 2-iso-propoximetilacrjlato (2 g, 14 mmols) (preparada de acordo com procedimento em Syn. commun. 1977, 7, 43-48, o descrito da qual é incorporado aqui por referência a esta) e N- (metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (4,26 ml, 17 mmols) em diclo- rometano (25 ml) foi adicionado a OsC uma solução de ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3 mmols) em diclorometano (2 ml). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O produto bruto foi purifi- cado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma so- lução de acetato de etila em hexano (1:2) para produzir o composto do título 8K (1,06 g, 28%).
EXEMPLOS 338 a 347
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabe- la 17 foram preparados. "Ex." representa "Exemplo". Tabela 7
<table>table see original document page 356</column></row><table> <table>table see original document page 357</column></row><table> <table>table see original document page 358</column></row><table> EXEMPLOS 338 a 347
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabe- la 17 foram preparados. "Ex." representa "Exemplo".
Tabela 17
<table>table see original document page 359</column></row><table> <table>table see original document page 360</column></row><table> <table>table see original document page 361</column></row><table>
EXEMPLOS 348 a 349
Etapa 1: Preparacao de ester de metila de acido 2- dimetilaminometil-acrilico
<formula>formula see original document page 361</formula>
A uma solução agitada de éster de metila de ácido 2- bromometil-acrílico (1 g, 5,59 mmols) em CH3CN seco (20 ml) foi adicionado solução a 2M de dimetilamina em THF (3,07 ml, 6,14mmols) seguida por K2CO3 (0,93 g, 6,7 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite, filtrada e lavada com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi empregado nesta reação sem purificação adicional.
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido 1-benzil-3- dimetilaminometil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 362</formula>
A uma solução fria de éster de metila de ácido 2- dimetilaminometil-àcrílico (0,266 g, 1,86 mmol) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzil-amina (1,43 ml, 5,59 mmols) em diclorometano (25 ml) foi adicionado a 0°C ácido trifluoroacético (83μl, 1,12 mmol). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 72 horas. NaHCO3 aquoso saturado. (60 ml) foi adicionado à mistura reacional e agi- tado durante 10 minutos. Diluído com diclorometano (50 ml) e a camada or- gânica foi separada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatogràfia de síli- ca-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em hexanos (1:2) segui- do por CH2Cl2/MeOH/NH4OH (9/1/0,01) para produzir o composto do título (400 mg, 78%).
Etapa 3: Preparação de éster de metila de ácido 3- dimetilaminometil-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 362</formula>
Uma mistura de éster de metila de ácido 1-benzil-3- dimetlaminometil-pirrolidina-3-carboxílico (400 mg), Pd/C a 10% (40 mg) e metanol (30 ml) foi agitado em um agitador de Parr de hidrogênio a 3,1638 durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita, lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado para produzir o composto do título como óleo (260 mg, 96%).
Empregando-se 5L e seguindo os procedimentos essencialmen- te similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabelai 8 foram preparados. "Ex." repre- senta Exemplo.
Tabela 18
<table>table see original document page 363</column></row><table>
EXEMPLOS 350 a 352
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabe- la 19 foram preparados. "Ex." representa Exemplo. Tabela 19
<table>table see original document page 364</column></row><table>
Preparação 33
Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-{[3-(2- ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-6-il]-metil-carbamoil}-3-metóxi- pirrolidina-1-carboxílico (4M)
<formula>formula see original document page 364</formula>
Éster de terc-butila de ácido 3-[3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-tritil- 1H-indazol-6-ilcarbamoil]-3-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico 3M (216 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) a temperatura ambiente. A esta solu- ção foi adicionado NaH (40 mg, suspensão 60% em óleo mineral, 1 mmol). Após agitação durante 10 minutos, CH3I (0,6 mL, 9,6 mmols) foi adicionado. A reação foi preparada depois de 4 horas, extinguindo com solução de NH4CI saturada. Após de extração com acetato de etila, as camadas orgâni- cas combinadas foram secadas e concentradas a vácuo para obter 4M. 4M é empregado como o produto bruto resultante.
Preparação 34
Preparação de 2-[6-(3-R-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]- pirimidina
<formula>formula see original document page 365</formula>
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 98, Etapa 7, exceto substituição de uma quantidade equivalente de piperazina de 2-R-metila para piperazina ao composto do título é obtido co- mo um sólido branco (ESMS MH,256) 95% de produção.
EXEMPLO 353
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-etinil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2- oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 365</formula>
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como Exem- plo 335, exceto substituição de uma quantidade equivalente de 2-[6-(3-R- metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-pirimidina para 23 g, o composto foi obtido como um sólido branco (60%) LCMS (MH, 644,4). Tempo de Retenção = 2,52 minutos.
Este racemato foi resolvido em dois isômeros isolados empre- gando-se coluna Quiralpak AD eluindo com 70:30 Hexano: Dietilamina a 0,2% contendo Isopropanol.
Isômero A (LCMS) MH 644
Isômero B (LCMS) MH 644
EXEMPLO 354
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida ácido de 3-(1-Hidróxi-etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidín-2-il-fenH)-piperazin-1-il]- etil}-pirrolidina-3-carboxílico (1N) (Exemplo 323 em Tabelai6)
<formula>formula see original document page 366</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido 3-(1-acetóxi etil)-1 -benzil-pirrolidina-3-carboxílico (2N)
<formula>formula see original document page 366</formula>
Ácido trifluoroacético (0,5 g, 4,38 mmols) foi adicionado a uma solução de metil-3-acetóxi-2-metilenobutirato (5 g, 29,03 mmols) e benzila- mina de N-metoximetil-N-trimetilsilila (6,89 g, 29,03 mmols) em MeCI2 (50 ml) a 0°C em seguida agitado durante a noite a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com EtOAc (200 ml) e H2O (50 ml) e solução de NaHCO3 saturada (50 ml). A camada orgânica foi separa- da, secada sobre MgSO4 filtrada e o solvente evaporado. O resíduo croma- tografado com sílica-gel eluindo com 3:1 (v:v) de EtOAc:hexanos produzindo o composto 2N como um óleo incolor (7 g, 81,7%)LCMS (MH, 306). Tempo de Retenção = 2,08 minutos.
Etapa 2: Preparação de éster de metila de ácido 1-benzil-3-(1- hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (3N)
<formula>formula see original document page 367</formula>
HCI a 2M (25ml) foi adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 3-(1-acetóxi-etil)-1-benzil-pirrolidina-3-carboxílico (2N) (5 g, 16,39 mmols) em MeOH (50 ml) a temperatura ambiente, em seguida refluxado durante duas horas. O solvente foi evaporado produzindo o produto (4,3 g,100%) ESMS (MH,264).
Etapa 3: Preparação de Sal de lítio de ácido 1-benzil-3-(1- hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxíiico (4N)
<formula>formula see original document page 367</formula>
Monoidrato de hidróxido de lítio (0,95 g,16,37 mmols) foi adicio- nado a uma solução de éster de metila de ácido 1 -benzil-3-(1 -hidróxi-etil)- pirrolidina-3-carboxílico (3N) (4 g, 15,20 mmols) em MeOH/THF (1/1, 30 ml) a temperatura ambiente em seguida refluxado durante duas horas. A reação foi resfriada e solvente evaporado produzindo produto (4N) como um sólido (4 g,100%) ESMS (MH, 250).
Etapa 4: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 1-benzH-3-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (5N) <formula>formula see original document page 368</formula>
Trietilamina (0,5ml, 6,81 mmols), EDCI (200 mg, 1,047 mmol) HOBT-H2O (150 mg, 1,11 mmol) foram adicionados a uma solução do inda- zol (200 mg, 0,426mmol) e sal de lítio de ácido 1-benzil-3-(1-hidróxi-etil)- pirrolidina-3-carboxílico (4N) (200 mg, 0,803 mmol) em DMF (3 ml) a tempe- ratura ambiente, em seguida agitado durante a noite a temperatura ambien- te. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado em eluição de síli- ca-gel com 1:1 v:v de EtOAc:Hexanos produzindo o produto 5N (80 mg, 27%) ESMS (MH, 701).
Etapa 5: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (6N)
<formula>formula see original document page 368</formula>
Foi adicionado formiato de amônio (100 mg, 1,58 mmol) a uma suspensão de [3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 1-benzil-3- (1-hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (5N) (80 mg, 0,114 mmol) e Pd/C a 10% (5 mg) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente em seguida refluxado durante 4 horas. A reação foi resfriada, diluída com MeOH (20 ml) e filtrada através de um bloco de celita. O filtrado foi concentrado e o resíduo dissolvi- do em MeCl2 (40 ml), secado sobre MgSO4,filtrado e o solvente evaporado produziu 6N como um sólido (60 mg, 87%) ESMS (MH, 611).
Etapa 6: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)- piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (7N) <formula>formula see original document page 369</formula>
Foi adicionado carbonato de Césio (60 mg, 0,184 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hidróxi- etil)-pirrolidina-3-carboxílico (6N) (60 mg, 0,098 mmol) e 2-cloro-1-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (50 mg, 0,158 mmol) em DMF (2 ml) a temperatura ambiente, em seguida agitado durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com Éter (30 ml), sólidos insolú- veis filtrados, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel eluindo com MeOH/MeCl2 a 7% produziu 7N como um sólido bran- co (65 mg, 75%) LCMS (MH, 891). Tempo de Retenção = 4,42 minutos.
Etapa 7: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1-hidróxl·etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il·fenil)-piperazin- 1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxilico (1N)
<formula>formula see original document page 369</formula>
Foi agitado [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico (7N) (65 mg, 0,073 mmol) em TFA a 85% (2 ml), a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. Foi adicio- nado EtOAc (50 ml), H2O (20 ml), NaOH a 2M (3 ml). Foi separada a cama- da orgânica, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado produ- zindo um resíduo que foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 5% v/v de MeOH:EtOAc produzindo dois racematos diastereoméricos.
Diastereômero A (20 mg, 42%) LCMS (MH, 649). Tempo de Re- tenção = 2,70 aminutos
Diastereômero B (18 mg, 38%) LCMS (MH,649). Tempo de Re- tenção = 2,68 minutos.
EXEMPLO 355
Etapa 1: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-(1-hidroxi-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-ρirimidin-2-il-piridin-2- il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (9N)
<formula>formula see original document page 370</formula>
Foi adicionado N-N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol) a uma mistura de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1- hidróxi-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (6N) (600 mg, 0,98 mmol) e 2-cloro-1-[2- metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona (360 mg, 1,15 mmol) em DMF (10 ml), a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCI2 (100 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi separada.lavada com solução de NaCI saturada (20 ml),secada sobre MgSO4,filtrada, e o solvente evaporado produziu 9N como um sólido (750 mg.84%) ESMS (MH.906).
Etapa 2: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)- piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (1ON)
<formula>formula see original document page 371</formula>
Foi adicionado DMSO (200 mg, 2,56 mmols) a uma solução de cloreto de oxalila (180 mg, 1,40 em MeCI2 (10 ml) a -782C, em seguida agi- tado a -789C durante uma hora. Foi adicionado [3-(4-flúor-fenil)-1-TritiI- indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1-hidróxi-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il- piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (9N) em MeCI2 (5 ml) a -78SC em seguida agitado a -789C durante duas horas. Trietilamina (200 mg, 1,96 mmol) foi adicionada, a solução foi deixada aquecer a tempe- ratura ambiente, em seguida agitada durante a noite. Foi adicionado água (50 ml) e MeCI2 (150 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre de MgSO4,filtrada e o solvente evaporado produzindo 10N como um sólido (600 mg, 66%) ESMS (MH,904)
Etapa 3: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1- il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (11N). <formula>formula see original document page 372</formula>
Foi agitada uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin- 1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (10N) (600 mg, 0,664 mmol) em áci- do trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente durante a noite. O solven- te foi evaporado, água (100 ml) e NaOH a 1N (10 ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com MeCl2 (2 x 150 ml), secada sobre de MgSO4, filtra- da e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com 10% v/v de MeOH/MeCl2 contendo NH4OH a 2%,produzindo o produto como um sólido branco. (350 mg, 79%) LCMS (MH 662,4). Tempo de retenção (minutos) 2,21 EXEMPLO 356
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-in-amida de áci- do 3-(1-metoxiimino-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)- piperazin-1-in]-2-oxo-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (12N)
<formula>formula see original document page 372</formula>
Foi adicionado cloridrato de metoxilamina (100 mg,1.197 mmol) e trietilamina (0,2 ml,1,43 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1H- indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2- il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (11Ν) (100 mg,0,15 mmol) em MeOH (5 ml), em seguida agitados durante 3 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com MeCI2, la- vado com água, secado sobre Na2SO4, filtrado e o solvente foi evaporado produzindo um sólido que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 7% v/v de MeOH/MeCI2 contendo NH4OH a 2% produzindo 2 isômeros:
(6 mg, 6%) (Z)-isômero LCMS (MH, 691,4). Tempo de Retenção = 2,45 minutos.
(60 mg, 63%) (E)-isômero LCMS (MH, 691,4). Tempo de Reten- ção = 2,62 minutos.
EXEMPLO 357
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-(1-hidroxiimino-etil)-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)- piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (13N)
<formula>formula see original document page 373</formula>
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 356, exceto substituição de uma quantidade equivalente de clo- ridrato de hidroxilamina para cloridrato de metoxilamina, o composto do títu- lo 13N foi obtido como um único isômero (E) em 70% produção. (Isômero E) LCMS (MH 677). Tempo de Retenção = 2,44 minutos.
EXEMPLO 358
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-[1-(acetil-hidrazono)-etil]-1-{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2- il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (14N) <formula>formula see original document page 374</formula>
Foi adicionado hidrazida de acetila (50 mg,0,674 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1-{2-[2- metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidina-3- carboxílico (11N) (50 mg, 0,075 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura am- biente, em seguida refluxada durante a noite. A reação foi resfriada e o sol- vente evaporado. O resíduo foi extraído com MeCI2 (100 ml) e H2O (40 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e o solvente evapora- do. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 5% de v/v de MeOH/MeCI2 contendo NH4OH a 2% produzindo o composto do título 14N como um sólido branco (50 mg, 92%) LCMS (MH 718,4). Tempo de Reten- ção = 2,13 minutos.
EXEMPLO 359
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-amino-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxíÍico.
<formula>formula see original document page 374</formula>
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-amino- 3-[3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-inda2ol·5-ilcarbamoil]φirrolidina-1-carboxΠico <formula>formula see original document page 375</formula>
Foi adicionado éster de terc-butila de ácido 3-amino-pirrolidina- 1.3-dicarboxílico (86 mg, 0,373 mmol) a uma solução de 3-(4-flúor-fenil)-1H- indazol-5-ilamina (178 mg, 0,379 mmol); EDCI.HCI (150 mg, 0,785 mmol) e HOBT (100 mg, 0,740 mmol) em DMF (2 ml) a temperatura ambiente. NMM (0,1 ml) foi adicionado e solução agitada durante a noite. O solvente foi eva- porado e o resíduo extraído com MeCI2 (50 ml) lavado com H2O (25 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 3% v/v de MeOH/MeCl2 produzindo o composto do título 1P (185 mg, 71%) ESMS (MH 682).
Etapa 2: Preparação de cloridrato de [3-(4-flúor-fenil)-1H- indazol-5-il]-amida de ácido 3-amino-pirrolidina-3-carboxflico (2P)
<formula>formula see original document page 375</formula>
4M de HCL/dioxano (2 ml) foram adicionados a uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-amino-3-[3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (1P) (60 mg, 0,088 mmol) em MeCI2 (1 ml) a temperatura ambiente em seguida agitada durante uma hora a tempe- ratura ambiente. O solvente foi evaporado. Hexanos (20 ml) foram adiciona- dos e sobrenadante decantado. O resíduo foi secado produzindo o compos- to do título 2P como um sólido branco (20 mg, 69%), ESMS (MH 340).
Etapa 3: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-amino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico (3P)
<formula>formula see original document page 376</formula>
Foi adicionado Ν,Ν-diisopropiletilamina (50 mg,0,387 mmol) a uma solução de Cloridrato de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-amino-pirrolidina-3-carboxílico (2P) (15 mg, 0,036 mmol) em DMF (1 ml) e a solução agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resí- duo extraído com MeCfe (50 ml) e H2O (20 ml). A camada orgânica foi sepa- rada, secada sobre MgS04,filtrada e o solvente evaporada, produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com v/v a 5% de MeOH/MeCl2 contendo NH4OH a 2% produzindo o composto do título como um sólido branco (10 mg, 45%) LCMS (MH 620,3). Tempo de Retenção = 2,78 minutos
EXEMPLO 360
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-[3-(4- flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilamino-pirrolidina-1- carboxílico (4P)
<formula>formula see original document page 376</formula>
Ácido fórmico (17 mg,0,36 mmol) foi adicionado a uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-amino-3-[3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5- ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (1P) 250 mg, 0,367 mmol); 2-Cloro-4,6- dimetóxi-1.3,5-triazina (77 mg, 0,44 mmoi); DMAP (10 mg) e NMM (50 mg, 0,49 mmol) em MeCb (3 ml) a temperatura ambiente o solvente foi evapora- do e o resíduo cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 3% v/v de Me- OH/MeCI2 produzindo 4P como um sólido branco (210 mg, 80%) ESMS (MH 710).
Etapa 2: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-pirrolidina-3-carboxílico (5P)
<formula>formula see original document page 377</formula>
4M de HCl (2 ml) foi adicionado a uma solução de éster de terc- butila de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilamino- pirrolidina-1-carboxílico(4P)(0,141 mmol) em MeCl2 (2 ml) a temperatura ambiente, em seguida agitado durante uma hora. O solvente foi evaporado, hexanos foram adicionados ao resíduo e sobrenadante decantado. O sólido residual foi secado produzindo 5P como um sólido branco (60 mg, 100%) LCMS (MH, 368,2). Tempo de Retenção = 1,91 minuto.
Etapa 3: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1- il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (6P)
<formula>formula see original document page 377</formula>
Foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (50 mg, 0,387 mmol) a uma solução de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3- formilamino-pirrolidina-3-carboxílico (5P) (60 mg, 0,0148 mmol) em DMF (2 ml) e a solução foi agitado durante a noite. O solvente foi evaporado e o re- síduo extraído com MeCl2 (50 ml) e H2O (20 ml). A camada orgânica foi se- parada, secada sobre MgS04, filtrada e o solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel com v/v a 5% de Me- OH/MeCl2 contendo 2% de NH4OH produzindo o composto do título 6P co- mo um sólido branco (60 mg, 63%) LCMS (MH 648,4). Tempo de Retenção = 2,81 minutos.
EXEMPLO 361
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-amino-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}- pirrolidina-3-carboxílico (7P)
<formula>formula see original document page 378</formula>
Foi adicionado 2M de HCl a (2ml) a uma solução de [3-(4-flúor- fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-1-{2-oxo-2-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (6P) (10 mg, 0,015 mmol) em MeOH (2 ml) a temperatura, em seguida agitada durante 4 dias a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com Água (20 ml), basificada com NaOH a1N (3 ml) e extraída com MeCl2 (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre de MgSO4, filtradas e o solvente evaporado produzindo 7P como um sólido branco (7 mg, 73%) LCMS (MH 620,3). Tempo de Retenção = 2,78 minutos.
EXEMPLO 362
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-formilamino-1-(2-{2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenil]-pipera- zin-1-il}-2-oxo-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (8P) <formula>formula see original document page 379</formula>
Seguindo essencialmente ο mesmo procedimento tal como des- crito na etapa 3 do Exemplo 360 exceto substituição de 2-cloro-1-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etanona com uma quantidade equivalente de 2-Cloro-1-[2-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il]-etanona, o com- posto 8P foi obtido. Cromatografia sobre sílica-gel eluindo com 5% v/v de MeOH/MeCI2 contendo NH4OH a 2% produz 8P como um sólido branco (55 mg, 55%). LCMS (MH 676,4). Tempo de Retenção = 2,96 minutos. O produ- to é uma mistura de 2 Isômeros.
O composto 8P foi separado nos únicos isômeros sobre HPLC Quiral (Coluna AD) coluna Analítica (Quiralpak DC 4,6x250). IPA/Hexanos a 40% contendo DEA a 0,2%:
Pico A (isômero A) eluído em 24,501 minutos. LCMS (MH 676,4). Tempo de Retenção (minutos) 2,96
<formula>formula see original document page 379</formula>
Isômero A (9P)
Pico B (isômero B) eluído em 33.036 minutos LCMS (MH 676,4)
EXEMPLO 363
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de áci- do 3-amino-1-(2-(2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)fenil]-piperazin-1-il}- 2-oxo-etil)-pirrolidina-3-carboxnico (11P) <formula>formula see original document page 380</formula>
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como o E- xemplo 361 exceto substituição do composto 6P com uma quantidade equi- valente de 8P, o composto do título 11P foi obtido como uma mistura de 2 isômeros. LCMS (MH 648). Tempo de Retenção = 2,90 minutos.
EXEMPLO 364
<formula>formula see original document page 380</formula>
Seguindo essencialmente o mesmo procedimento como no E- xemplo 361 exceto a substituição do composto 6P com uma quantidade e- quivalente do composto 9P (isômero A, Exemplo 372), o composto do título 12P foi obtido como um único isômero. LCMS (MH 648,4). Tempo de Re- tenção = 2,90 minutos.
Preparação 35
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 5- pirimidin-2-il-3,,6,-diidro-2,H-[2,4'] bipiridinil-1 '-carboxílico (2Q) <formula>formula see original document page 381</formula>
A mistura refluxada de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-pirimidine (1Q) (200 mg, 0,85 mmol), ácido N-terc-butoxicarbonil-1.2,3,6-tetraidropiridina-4- borônico, éster de pinacol (290 mg, 0,93 mmol); Carbonato de Césio (500 mg, 1,538 mmol); PdCl2dppf (30 mg) em dioxano/H20 (10 ml v/v 4/1) durante 4 horas. Reação resfriada, em seguida solvente evaporado, Extraído com EtOAc (200 ml) lavado com H2O (50 ml), secado sobre de MgSO4, filtrado e o solvente evaporado produziu um sólido que foi cromatografado sobre síli- ca-gel eluindo com 30% v/v de acetona/hexanos produzindo 2Q como um sólido branco (110 mg, 38%) ESMS (MH,339).
Etapa 2: Preparação de 5-pirimidin-2-il-1',2',3',6'-tetraidro- [2,4'] bipiridinil (3Q)
<formula>formula see original document page 381</formula>
Foi adicionado 4M de HCl/dioxano (5 ml) a solução de éster de terc-butila de ácido S-Pirimidin-2-il-3',6'-diidro-'H-[2,4] bipidinil-1'- carboxílico (2Q) (110 mg, 0,325 mmol) em MeCl2 (5 ml) a temperatura ambi- ente, em seguida agitado durante 4 horas. O solvente evaporou-se. Foram adicionados MeCI2 (100 ml), H2O (50 ml) e NaOH a 10% (3 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente evaporado produzindo 3Q como um sólido branco (90 mg, 100%) ESMS (MH, 239) LCMS (MH, 239). Tempo de Retenção = 1,53 minuto.
Etapa 3: Preparação de 2-cloro-1-(5-pirimidin-2-il-3,,6,-diidro- 2Ή-[2,4'] bipiridinil-1 '-il)-etanona (4Q)
<formula>formula see original document page 382</formula>
Foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,35 g, 4,39 mmols) em MeCI2 (15 ml) a uma solução de 5-pirimidin-2-il-1l,2',3,,6,-tetraidro-[2,4l] bipi- ridinil (3Q) (0,4 g, 1,68 mmol) e trietilamina (0,4 g, 2,87 mmols) em MeCI2 (10 ml) a O9C, em seguida agitado durante duas horas a 0SC. Foi adicionado solução de NaHCO3 saturada e agitada uma hora adicional a OsC. MeCI2 (100 ml) foi adicionado, a camada orgânica separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo 4Q como um sólido a- marelo claro (0,53 g, 100%) ESMS (MH 315).
EXEMPLO 365
Etapa 1: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc- butila de ácido 3-amino-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (1T)
<formula>formula see original document page 382</formula>
Foi adicionado (trimetilsilil)-diazometano (2M em hexanos: 15 ml, 30 mmols) a uma solução de éster de 1-terc-butila de ácido 3-amino- pirrolidina-1.3-dicarboxíco (900 mg, 3,9 mmols) em MeOH (5 ml) a tempera- tura ambiente. Agitado durante 10 minutos em seguida o solvente produziu 1T como um óleo (0,9 g, 98%).
Etapa 2: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc- butila de ácido 3-formilamino-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2T)
<formula>formula see original document page 383</formula>
Foi adicionado ácido fórmico (200 mg,4,34 mmols) a uma solu- ção de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-amino- pirrolidina-1.3-dicarboxílico (IT) (900 mg, 3,688 mmols); 2-Cloro-4,6- dimetóxi-1.3,5-Triazina (CDMT) (800 mg, 4,556 mmols); DMAP (20 mg), e NMM (400 mg, 4 mmols) a temperatura ambiente, em seguida agitado du- rante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeCI2 (200 ml), lavado com H2O (50 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente eva- porado produziu um sólido que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com MeOH/MeCl2 a 5% contendo NH4OH a 2% produzindo 2T como um sólido branco (725 mg, 72%) LCMS (MH 273). Tempo de Retenção = 2,53 minutos.
Etapa 3: Preparação de éster de 1-terc-butila de ácido 3-
(formil-metil-amino)-pirrolidina-l .3-dicarboxílico (3T)
<formula>formula see original document page 383</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo) (10 mg, 0,25 mmol) foi adicio- nado a uma solução de éster de 3-metila de éster de 1 -terc-butila de ácido 3-formilamino-pirrolidina-1.3-dicarboxílico (2T) (50 mg, 0,183 mmol) em THF (3 ml). DMF (1 ml) foi adicionado e agitado durante uma hora. Iodeto de me- tila (0,1 ml, 1,60 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com EtOAc (50 ml), lavado com H2O (20 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado pro- duziu um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com Me- OH/MeCI2 a 3% produzindo 3T (50 mg, 94%). LCMS (MH 287). Tempo de Retenção = 2,77 minutos.
Etapa 4: Preparação de cloridrato de éster de metila de ácido 3-(formil-metil-amino)-pirrolidina-3-carboxílico (4T) <formula>formula see original document page 384</formula>
Foi adicionado 4M de HCI/dioxano (2 ml) a uma solução de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido 3-(Formil-metil-amino)- pirrolidina-1.3-dicarboxílico (3T) (50 mg, 0,175 mmol) em MeCI2 (2 ml) a temperatura ambiente em seguida agitado durante uma hora. O solvente foi evaporado produzindo 4T como um sólido branco (45 mg, 100%) ESMS (MH 187).
Etapa 5: Preparação de éster de metifa de ácido 3-(formil- metil-amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1- il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (5T)
<formula>formula see original document page 384</formula>
Foi adicionado Trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmols) a uma solução de Cloridrato éster de metila de ácido (3-(forrnil-metil-amino)-pirrolidina-3- carboxílico (4T) (90 mg, 0,405 mmol) e 2-Cloro-1-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)- 3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etanona (140 mg, 0,447 mmol) em dioxano (5 ml) a temperatura ambiente em seguida agitada a 90 O2C durante 5 horas. A rea- ção foi resfriada e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi croma- tografado sobre sílica-gel eluindo com MeOH/MeCI a 7% contendo NH4OH a 2% produzindo 5T como um sólido branco (100 mg, 53%) ESMS (MH 464).
Etapa 6: Preparação de Sal de lítio de ácido 3-(formil-metil- amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]- etil}-pirrolidina-3-carboxílico (6T) <formula>formula see original document page 385</formula>
Foi adicionado Monoidrato de Hidróxido de Lítio (13 mg, 0,22 mmol) a uma solução de éster de metila de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico (5) (100 mg, 0,2159 mmol) em dioxano (3 ml), em seguida agita- do durante 4 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado pro- duzindo 6T como um sólido branco (95 mg, 98%) LCMS (MH 450,2). Tempo de Retenção = 2,15 minutos.
Etapa 7: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]- amida de ácido 3-(Formil-metil-amjno)-1-{2-oxo-2-[4-(4-pírimidin-2-il- fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (7T)
<formula>formula see original document page 385</formula>
Foi adicionado EDCI.HCI (75 mg, 0,39 mmol) e HOBTH2O (50 mg, 0,37 mmol) a uma solução de 3-(4-flúor-fenil)-1 -Tritil-indazol-5-ilamina (110 mg, 0,234mmol) e Sal de lítio de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico (6T) (95 mg, 0,211 mmol) em DMF (2 ml) e NMM (0,1 ml) a tem- peratura ambiente, em seguida agitados durante a noite. O solvente foi eva- porado e o resíduo extraído com MeCI2 (50 ml), lavado com H2O (20 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e solvente evaporado produzindo um resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com v/v 9:1 EtOAc: Hexano produzindo 7T como um sólido branco (89 mg, 44%) ESMS (MH 901).
Etapa 8: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(Formil-metil-amino)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6- diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (8T)
<formula>formula see original document page 386</formula>
Foi adicionado 4M de HCI/dioxano (2 ml) a uma solução de [3- (4-flúor-fenil)-1-Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3- carboxílico (7T) (89 mg, 0,098 mmol) em MeCI2 (2 ml) a temperatura ambi- ente, em seguida agitado durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com MeCI2 (50 ml), H2O (25 ml) e 3M de NaOH (2 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e solvente e- vaporado produziu um sólido. Hexanos (2 χ 50 ml) foi adicionado e o sobre- nadante decantado. O sólido residual foi secado produzindo 8T como um sólido branco foi secado (55 mg, 84%) LCMS (MH 659). Tempo de Reten- ção = 2,98 minutos.
8T é uma mistura de 2 Enantiômeros que separados sobre um quiralpak AD (4,6x250) eluição de coluna com 60:40 Hex:IPA contendo 0,2% DEA. Taxa de fluxo = 0,9 ml/minuto.
Pico A eluído em 29,52 minutos.
Pico B eluído em 35,5 minutos.
EXEMPLO 366
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-índazol-5-in-amida de áci- do 3-metilamino-1-[2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H- piridin-1 -ill-etil)-pirrolidina-3-carboxílico (9T) <formula>formula see original document page 387</formula>
Foi adicionado 2M de HC a (2 ml) a uma solução de [3-(4-flúor- fenil)-1H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1-{2-oxo-2-[4-(4- pirimidin-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico (8T) (11 mg, 0,017 mmol) em MeOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 dias. Evaporado solvente foi adicionado H2O (20 ml), basificado com NaOH a 1N (2 ml), e extraído com MeCI2 (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado produzindo o resíduo que foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com MeCl2/MeOH a 10% produzindo 9T (5 mg) ESMS (MH 631) EXEMPLO 367
Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]- amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il·fenil)-3,6- diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 387</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 387</formula>
Uma mistura de 3-flúor-2-formilpiridina (1,0 g, 8,0 mmols) em 2 mL de hidrazina anidrosa foi aquecida a 110°C e agitada durante a noite. A 3
reação foi despejada à uma água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada e concentrada para produzir óleo bruto (0,5 g) que foi subseqüentemente dissolvido em 10 mL de solução de NaOH (2 Ν). A esta foi adicionado bromo (0,6 g, 3,7 mmols) em 5 mL de solução de NaOH (2 N) gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e interrompida bruscamente por adição de NaH- SO3 (0,06 g), em seguida solução de HCI (6 mL, 4 N). Um sólido foi precipi- tado, filtrado e secado a ar para produzir 2U (0,66 g).
Etapa 2: Preparação de 3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridina
<formula>formula see original document page 388</formula>
Uma mistura de 2U (480 mg, 2,45 mmols), Pd(PPh3)4 (141 mg, 0,122 mmol), ácido 4-fluorofenilborônico (412 mg, 2,94 mmols) e solução de carbonato de sódio (2,4 mL, 2 M, 4,90 mmols) em 5 mL de dioxa- no/EtOH/H20 (7:3:2) foi submetido á microondas 150SC durante 10 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada, concentrada e purificada através de croma- tografia de coluna para produzir 3U (362 mg).
Etapa 3: Preparação de 4-óxido de 3-(4-flúor-fenil)-1-tritil-1H- pirazolo[4,3-b]piridina
<formula>formula see original document page 388</formula>
A uma solução de 3U (362 mg, 1,46 mmol) em 8 mL de THF foi adicionado NaH (96 mg, 60%, 2,40 mmols) a OsC seguido por adição de clo- rotrifenilmetano (570 mg, 2,04 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e interrompida bruscamente com solução de clo- reto de amônio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, secada e concentrada para produzir o produto bruto aduzido. A uma solução do a- duzido de tritila (260 mg, 0,57 mmol) em clorofórmio foi adicionado mCPBA (216 mg, 0,86 mmol). A reação foi aquecida a refluxo durante 6 horas diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada, con- centrada e purificada através de cromatografia de coluna para produzir 4U (169 mg).
Etapa 3: Preparação de 3-(4-Fluorofenil)-1-tritil-1H-
pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilamina
<table>table see original document page 389</column></row><table>
A uma solução de 4U (138 mg, 0,293 mmol) em 2 mL de piridina foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (67 mg, 0,352 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e o solvente foi evaporado. Ao resíduO bruto foi adicionado 3 mL de amina de etanol. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e despejada à gelo. O sólido amarelo foi coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir 5U (117 mg).
Etapa 4: . Preparação de 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-5-ilamina.
<table>table see original document page 389</column></row><table>
Uma solução de 5U (112 mg, 0,238 mmol) em 2 mL de TFA/DCM (1:1) foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir 6U (48,1 mg).
Etapa 5: Preparação de [3-(4-flúor-fenil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-5-il]-amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2- il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridin-1-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 390</formula>
A uma solução de 7U (veja, Exemplo 336, 150 mg, 0,283 mmol), pentafluorofenol (61,8 mg, 0,336 mmol) e DMAP (51.3 mg, 0,42 mmol) em DMF foi adicionado dicicloexilcarbodiimida (0,34 mL, 1 M em DCM, 0,336 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para produzir o éster correspondente. A uma solução de 6U (62 mg, 0,364 mmol) em THF a 0 C foi adicionado NaH (16,0 mg, 0,437 mmol) e agitado a 0°C durante 0,5 hora. A esta mistura foi adicionado o éster de pentafluorofe- nila e agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi in- terrompido bruscamente por adição de solução de cloreto de amônio. A mis- tura resultante foi concentrada e purificada através de HPLC de fase reversa para produzir 8U (16,9 mg).
Preparação 36
Resolução salina quiral de éster de metila de ácido 3-metóxi- pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 390</formula> A uma solução do composto 1V (660 mg, 2,65 mmols) em Me- OH (30 ml) foi carregado Pd/C a 10% (80 mg). A mistura foi hidrogenada a 0,3 MPa (3 bar) durante a noite empregando-se mecanismo de Parr padrão, filtrada e lavada com MeOH várias vezes.
À solução de metanol (20 ml) contendo 2V (1,32 mmol) foi adi- cionado ácido L-tartárico (180 mg, 1,2 mmol), e o sólido foi extraído em so- lução por sonicação. O solvente foi removido sob pressão reduzida para um resíduo ao qual MeOH (3 ml) foi adicionado e a solução foi deixada descan- sar a -20°-C durante a noite sem atrapalhar. Cristais formaram-se e MeOH foi removido por pipeta e os cristais foram enxaguados duas vezes com MeOH. A re-cristalização de MeOH produziu 200 mg do complexo 3V.
EXEMPLOS 368 a 383
Seguindo-se procedimentos essencialmente similares aos e- xemplos descritos acima, os compostos na Tabela 20 são preparados.
Tabela 20
Exemplo
Composto fempo de retenção (minutos) <table>table see original document page 391</column></row><table> <table>table see original document page 392</column></row><table> <table>table see original document page 393</column></row><table> <table>table see original document page 394</column></row><table> <table>table see original document page 395</column></row><table>
EXEMPLOS 384 A 436
Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exem- plos descritos acima, os compostos na Tabela 21 são preparados. <table>table see original document page 396</column></row><table> <table>table see original document page 397</column></row><table> <table>table see original document page 398</column></row><table> <table>table see original document page 399</column></row><table> <table>table see original document page 400</column></row><table> <table>table see original document page 401</column></row><table> <table>table see original document page 402</column></row><table> <table>table see original document page 403</column></row><table> <table>table see original document page 404</column></row><table> <table>table see original document page 405</column></row><table> <table>table see original document page 406</column></row><table> <table>table see original document page 407</column></row><table> <table>table see original document page 408</column></row><table>
EXEMPLOS 437-509
Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exem- plos descritos acima, os compostos na Tabela 22 são preparados. Tabela 22
<table>table see original document page 409</column></row><table> <table>table see original document page 410</column></row><table> <table>table see original document page 411</column></row><table> <table>table see original document page 412</column></row><table> <table>table see original document page 413</column></row><table> <table>table see original document page 414</column></row><table> <table>table see original document page 415</column></row><table> <table>table see original document page 416</column></row><table> <table>table see original document page 417</column></row><table> <table>table see original document page 418</column></row><table> <table>table see original document page 419</column></row><table> <table>table see original document page 420</column></row><table> <table>table see original document page 421</column></row><table> <table>table see original document page 422</column></row><table> <table>table see original document page 423</column></row><table> <table>table see original document page 424</column></row><table> <table>table see original document page 425</column></row><table>
EXEMPLOS 510 a 602
Seguindo procedimentos essencialmente similares aos exem- plos descritos acima, os compostos na Tabela 23 são preparados.
Tabela 23
<table>table see original document page 425</column></row><table> <table>table see original document page 426</column></row><table> <table>table see original document page 427</column></row><table> <table>table see original document page 428</column></row><table> <table>table see original document page 429</column></row><table> <table>table see original document page 430</column></row><table> <table>table see original document page 431</column></row><table> <table>table see original document page 432</column></row><table> <table>table see original document page 433</column></row><table> <table>table see original document page 434</column></row><table> <table>table see original document page 435</column></row><table> <table>table see original document page 436</column></row><table> <table>table see original document page 437</column></row><table> <table>table see original document page 438</column></row><table> <table>table see original document page 439</column></row><table> <table>table see original document page 440</column></row><table> <table>table see original document page 441</column></row><table> <table>table see original document page 442</column></row><table> <table>table see original document page 443</column></row><table> <table>table see original document page 444</column></row><table> <table>table see original document page 445</column></row><table> <table>table see original document page 446</column></row><table> Preparação de 37
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 3-ciano- 3-trimetilsilanilóxi-pirrolidina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 447</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-oxo-pirrolidina- 1-carboxílico 1W (10 g, 52,3 mmols) em CH2Cl2 (150 ml) a 0°C foi adiciona- do cianeto de trimetilsilila (8,5 ml, 63,6 mmols), cianeto de potássio (0,34 g, 5,23 mmols) e 18-coroa-6 (1.38 g, 5,23 mmols). A mistura reacional foi con- duzida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e interrompida bruscamente com NaHC03 saturado (200 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/8 de EtOAc/hexano para produzir o produto desejado 2W (2 g, 81%).
Etapa 2: Preparação de éster de 3-metija de éster de 1-terc- butila de ácido 3-hidróxi-pirrolidina-1.3-dicarboxílico.
<formula>formula see original document page 447</formula>
Uma mistura de composto 2W (5,3 g, 25 mmols), MeOH (50 ml), solução a 4N de HCI em dioxano (10 ml) foi aquecida em um tubo lacrado a 70°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e THF (20 ml) foi adicionado seguido por CH2Cl2 (50 ml), trietilamina (16 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (11 g). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada. Diluído o resíduo com éter (200 ml) e lavado com água (100 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica- gel eluindo com 1/1 de EtOAc/hexano e em seguida 2/1 de EtOAC/hexano para produzir o produto desejado 3W (4,35 g, 71%).
Etapa 3: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc- butila de ácio 3-(benzo[1.3] de ditiol-2-iloxi)-pirrolidina-1.3-dicarboxílico <formula>formula see original document page 448</formula>
A uma solução do composto 3W (2,8 g, 11,4 mmols) em CH2CI2
(100 ml) foi adicionado tetrafluoroborato de 1.3-benzoditiol-2-ílio (5,4 g, 22,8 mmols) seguido por piridina (0,2 ml). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante cinco dias. Interrompida bruscamente a mistura reacional com trietilamina (9,6 ml) e agitada durante 15 minutos. A mistura reacional foi lavada com água (100 ml), secada sobre de Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/4 de EtOAc/hexano e em seguida 1/2 de EtOAC/hexano para produzir o produto desejado 4W (2,75 g, 61%).
Etapa 4: Preparação de éster de 3-metila de éster de 1-terc- butila de ácido 3-difluorometóxi-pirrolidina-1.3-dicarboxílico.
<formula>formula see original document page 448</formula>
A uma solução do composto 4W (2,45 g, 6,16 mmols) em CH2CI2 (100 ml) a OsC foi adicionado DAST (3,97 g, 24,64 mmols). Após 5 minutos NIS (4,29 g, 18,5 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi conduzida para a temperatura ambiente e agitada durante duas horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para O9C e tratada cuidadosamen- te com NaHCO3 saturado (60 ml) e agitado durante 15 minutos. Diluído com CH2CI2 (100 ml) e lavado com NaHCO3 saturado (2 χ 100 ml). O orgânico foi secado sobre de Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/4 de EtOAc/hexano produzindo o produto de- sejado 5W (0,45 g, 25%). EXEMPLOS 603 a 605
Seguindo os procedimentos similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabe- la 24 foram preparados do composto 5W. Na Tabela 23 nExn representa Έ- xemplo".
Tabela23
<table>table see original document page 449</column></row><table>
Preparação de 38
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-(4- bromo-2-flúor-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico. <formula>formula see original document page 450</formula>
Uma mistura do composto 6W (1 g, 3,23 mmols), 4-bromo-2- flúor-1-iodo-benzeno (1,46 g, 4,85 mmols), carbonato de potássio (1,4 g, 9,69 mmols), Pd(dppf)CI2 (0,264 g, 0,323 mmol) e 4/1/dioxano/água (10 ml) foram desgaseificado durante 15 minutos. Em seguida ela foi aquecida para 80°C durante a noite. Resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtO- Ac (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel elu- indo com 1/10 de EtOAc/hexano para produzir o produto desejado 7W dese- jado (0,9 g, 78%).
Etapa 2: Preparação de éster de 1-terc-butila de ácido 4-(2- flúor-4-pirimid-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 450</formula>
Uma mistura do composto 7W (0,9 g, 2,53 mmols), bis- (pinacolato)diboro (0,96 g, 3,79 mmols), acetato de potássio (0,74 g, 7,6 mmols), Pd(dppf)Cl2 (0,21 g, 0,25 mmol) e sulfóxido de dimetila (10 ml) foi desgaseificado durante 10 minutos. Em seguida ela foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura a tempe- ratura ambiente e carbonato de potássio (1,75 g, 12,63 mmols), 2- bromopirimidina (0,48 g, 3,03 mmols) e água (10 ml) foi adicionados. A mis- tura foi purgada novamente com nitrogênio durante 20 minutos. Tetracistri- fenilfosfina de Paládio (0,29 g, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura reacio- nal foi agitada a 100°C durante um adicional de 2 horas. Resfriada até a temperatura ambiente filtrada através de uma almofada de celita e lavada com acetato de etila. Diluído com água (50 ml) e a camada orgânica foi se- parada. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado sobre sílica-gel eluindo com 1/5 de EtOAc/hexano para produzir o. produto desejado 8W.
Preparação de 39
Etapa 1: Preparação de éster de terc-butila de ácido 4-(4- bromo-3-fiúor-fenii)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxnico.
<formula>formula see original document page 451</formula>
O composto 9W foi separado do composto 6W empregando es- sencialmente o mesmo procedimento como descrito para a preparação do composto 7W do composto 6W.
Etapa 2: Preparação de éster de 1-terc-butila de ácido 4-(3- flúor-4-pirimid-2-il-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 451</formula>
O composto 10W foi preparado do composto 9W empregando essencialmente o mesmo procedimento como descrito para a preparação do composto 8W do composto 7W mas empregando-se bis(neopentiíglicola- to)diboro e 2-bromo-6-flúor-pirimidina em vez de bis(pinacolato)diboro e 2- bromo-pirimidina.
Preparação 40
Preparação de α,α-dimetoxipropionato de metila.
<formula>formula see original document page 451</formula>
Um procedimento similar a Ernest Wenkert, e outros (JACS, 1983, 105, 2021-2029) foi seguido. Uma solução de piruvato de metila (44 g), ortoformiato de trimetila (62 ml), H2SO4 concentrado (0,2 ml) em MeOH (120 ml) foi refluxada durante 4 horas. No próximo período de uma hora, o solvente (aproximadamente 80 ml) foi destilado. A mistura reacional foi res- friada para 10°C, despejada em uma solução de KOH (1.2 g de KOH em 600 ml de água), e extraída com éter (3x). Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura e secados (MgSO4). Após a concentração, o resíduo foi destilado a vácuo para fornecer o acetal (40 g, 62%, 40 a 43°C/133,32Pa (1 torr).
Preparação 41
Preparação de 2-metoxiacrilato
<formula>formula see original document page 452</formula>
O procedimento por Ernest Wenkert, e outros (JACS, 1983,105, 2021-2029) foi seguido. Para um um frasco de um gargalo foi carregado a,a- dimetoxipropionato (150 g) e monoidrato de ácido toluenossulfônico (3 g) e uma cabeça de destilação de caminho curto foi fixada. A mistura foi aqueci- da para 140°C (temperatura de banho de óleo) e metanol começou a sair primeiro. O produto (76 g) foi em seguida destilado posteriormente depois que a temperatura de banho de óleo foi elevada acima de 190°C.
Preparação 42
Preparação de éster de metila de ácido 1-benzil-3-metóxi- pirrolidina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 452</formula>
A uma solução agitada de 2-metoxiacrilato de metila (20,8 g, 179 mmols) e N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (55 ml, 215 mmols) em diclorometano (160 ml) foi adicionada a O°C uma solução de á- cido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (10 ml). A solução resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a concentração, o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de eti- la/hexanos/Et3N (1000:3000:4 a 1000:1000:3) para produzir o composto do título (17,7 mg, 40%).
Preparação 43
Preparação de sal de ácido tartárico de éster de metila de á-
cido 3-metóxi-pirrolidina-3-carboxílico.
<formula>formula see original document page 453</formula>
2,49 gm de éster de metila de ácido 1-benzil-3-metóxi-pirrolidina- 3-carboxílico foram hidrogenados em etanol empregando-se Pd/C a 10% a 3,8669 kg/cm2 de hidrogênio durante 24 horas. A filtragem do Pd/C seguida por evaporação do etanol produziu 1,6 gm de produto desbenzilado bruto. O produto bruto foi dissolvido em 95 ml de metanol e 1.35 gm de ácido L- tartárico adicionados. Depois de 24 horas, os cristais foram filtrados e recris- talizados de metanol para produzir 13,4 gramas do produto do título.
EXEMPLOS 606 a 608 Seguindo-se procedimentos similares a aqueles descritos aqui, por exemplo, Preparações 38 a 43, e Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 25 foram preparados. Na Tabela 25 "Ex" re- presenta "Exemplo".
Tabela 25
<table>table see original document page 453</column></row><table> <table>table see original document page 454</column></row><table> Preparação 44
Preparação de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5- ilamina
<formula>formula see original document page 454</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-(2-flúor-piridin-4-il)-5-nitro-1-tritil- 1H-indazol
<formula>formula see original document page 454</formula>
Uma mistura de 3-bromo-5-nitro-1-tritil-1H-indazol (200 mg, 0,41 mmol), ácido borônico de 2-flúor-4-piridina (76 mg, 0,54 mmol), K3PO4 (174 mg, 0,82 mmol), Pd(dppf)CI2 (34 mg, 0,041 mmol) e 4/1/dioxano/H20 (10 mL) foi agitada a 100°P durante 18 horas, resfriada a temperatura ambiente, despejada em EtOAc (200 mL) e lavada com água (100 mL). A camada or- gânica foi secada sobre Na2SCU, filtrada e concentrada. O produtÒ bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila a 15% em hexano para produzir o composto do título (90 mg, 44%).
Etapa 2: Preparação de etil-[4-(5-nitro-1-tritil-1H-indazol-3-il)- piridin-2-il]-amina. <formula>formula see original document page 455</formula>
Uma mistura de 2-(2-fluor-piridin-4-il)nitro-tritil-1H-indazol (800 mg, 1,6 mmol) e amina de etila a 2M em THF (20 mL) foi aquecida em um tubo lacrado a 80°C durante quatro dias, resfriada a temperatura ambi- ente e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com uma solução de acetato de etila em he- xano (1:1) para produzir o composto do título (300 mg, 36%).
Etapa 3: Preparação de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1-tritil-1H- indazol-5-ilamina.
<formula>formula see original document page 455</formula>
Uma mistura de etil-[4-(5-nitro-1-tritil-1H-indazol-3-il)-piridin-2-il]- amina (30 mg), Pd/C a 10% (25 mg) e MeOH (15 mL) foi agitada em tempe- ratura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. Filtrado o ca- talisador, lavada com MeOH e concentrada para produzir o composto do título 4 (26 mg) que foi empregado na próxima reação sem purificação adi- cional.
Preparação 45
Preparação de 3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1-tritil-1H-indazol- 5-ilamina
<formula>formula see original document page 455</formula>
3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1H-indazol-5-ilamina foi prepa- rado seguindo essencialmente o mesmo procedimento como na Preparação 44, exceto que metilamina é empregada na Etapa 2 em vez de etilamina.
EXEMPLOS 609-613
Procedimentos seguintes similares àqueles descritos aqui, por exemplo, Preparações 44 e 45, e Exemplos 1, 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, os compostos na Tabela 26 foram preparados.
Na preparação do composto de Exemplo 612, ciclopropilamina é empregada em vez de etilamina na Etapa 2 de Preparação 44. Na Tabela 26 "Ex" representa "Exemplo".
Tabela 26
<table>table see original document page 456</column></row><table> Etapa 1: <formula>formula see original document page 457</formula>
A uma solução de composto 1 (510 mg, 1,06 mmol) em acetato
de etila (15 ml), oxido de platina em carvão vegetal (825 mg, 0,011 mmol, Pt a 5%, 50% em peso) foi adicionado. A mistura foi agitada sob hidrogênio (balão) a temperatura ambiente até que material de partida desapareceu. A mistura foi filtrada através de Celita e os solventes foram removidos a vácuo para produzir uma mistura de composto 2Z1 e composto 2Z2. A mistura foi empregada na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 457</formula>
A mistura da etapa 1 foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 ml), HATU (484 mg, 1.27 mmol), composto 3Z (274 mg, 1.27 mmol) seguido por piridina (0,11 ml, 1.27 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água e acetato de etila foram a- dicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (X2), secada (MgSO4), filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A purificação cromatográfica [hexanos - acetona, 4:1 (v/v)] produziu composto 4Z2 menos polar (241 mg, 35%) como óleo amarelo. Eluições contínuas com o mesmo sistema de solvente produz composto 4Z1 mais polar (161 mg, 23%) também como óleo amarelo.
Etapa 3: <formula>formula see original document page 458</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio (14 mg, 0,34 mmol, 60% em óleo) em N,N-dimetilforamida (5 ml) a O°C, uma solução de composto 4A (152 mg, 0,23 mmol) em N,N-dimetilforamida (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a O°C durante 20 minutos e iodeto de metila (21 uL, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e foi inter- rompida bruscamente com solução de cloreto de amônio saturada. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A cama- da orgânica foi secada (MgS(X), filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A purificação cromatográfica [hexano - acetato de etila, 1:1 (v/v)] pro- duziu o composto 5Z (23 mg, 15%) como óleo amarelo.
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 458</formula>
O composto 5Z (15 mg, 0,022 mmol) foi agitado em uma mistura de diclorometano (3 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambien- te durante 5 horas. Os solventes foram removidos a vácuo. A purificação cromatográfica [metanol (amônio a 7N)-diclorometano, 1:4 (v/v)] produziu o composto 6Z como óleo amarelo (3,5 mg, 30%).
Etapa 5: <formula>formula see original document page 459</formula>
Uma mistura de composto 6Z (3,5 mg, 0,010 mmol), composto 7Z (3,9 mg, 0,012 mmol) e diisopropiletilamina (4 μL, 0,021 mmol) em N,N- dimetilforamida (0,5 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separa- das. A camada orgânica foi lavada com água (X2), secada (MgSO4), filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. A purificação cromatográfica [me- tanol (amônia a 7N)-diclorometano, 1:9 (v/v)] produziu composto do título como óleo amarelo (2 mg, 31%). LCMS MH+ = 615 (TA = 2,27 minutos).
ENSAIOS
Ensaio de ERK2 acoplada:
Atividade de compostos contra ERK2 inativa foi testada em um ensaio IMAP de MEK1/ERK2 acoplado como segue: Os compostos foram diluídos para 25x concentração de teste final em 100% DMSO. 14 μl de tam- pão de cinase (10 mM de Tris.HCl pH 7,2, 10 mM MgCl2, 0,01% Tween-20, 1 mM de DTT) contendo 0,4 ng de proteína ERK2 de Camundongo não fos- forilada foram adicionados a cada cavidade de uma placa de ensaio de 384 cavidades preta. 1 μl de 25x de composto foi adicionado a cada cavidade e incubado em temperatura ambiente durante 30 minutos para permitir uma oportunidade do composto ligar-se à enzima inativa. A concentração de DMSO durante incubação inicial é de 6,7%. A atividade de ERK2 foi deter- minada ser insensível às concentrações de DMSO até 20%. ERK2 foi então ativada e sua atividade de cinase avaliada pela adição de 10 μl de tampão de cinase com os seguintes componentes (concentração final por reação): 2 ng de proteína MEK1 humana ativa (fosforilada) e 4 μΜ (total) de peptídeos de substrato de IMAP de ERK2 (3,9 μΜ IPTTPITTTYFFFK-CONH2 não rotu- lado e 100 nM de IPTTPITTTYFFFK(5-carboxifluoresceína)-CONH2 ) e 30 μΜ de ATP. A concentração de DMSO durante a ativação de ERK foi de 4%. Após uma hora, as reações foram terminadas pela adição de 60 μΙ de contas de detecções de IMAP em tampão de ligação (Molecular Devices). A ligação foi deixada equilibrar durante 30 minutos antes de ler a placa em uma leitora de. placa LJL Analyst Fluorescence Polarization. A inibição do composto foi calculada com relação a DMSO e padrões totalmente inibidos. Os compostos ativos foram reconfirmados em um ensaio independente.
Ensaio de ERK2 Ativo:
A atividade de ERK2 ativada foi também determinada no formato de ensaio de IMAP utilizando o procedimento delineado acima. 1 μl de 25x de composto foi adicionado a 14 μl de tampão de cinase contendo 0,25 ng de proteína ERK2 de Camundongo ativa, totalmente fosforilada. Seguindo uma incubação de 30 minutos, as reações foram iniciadas pela adição de 10 μl de tampão de cinase contendo 1 μΜ de peptídeo de substrato de IMAP de ERK2 (0,9 μΜ de IPTTPITTTYFFFK-CONH2 não rotulado e 100 nM IPTTPITTTYFFFK(5-carboxifluoresceína)-CONH2) e 30 μΜ de ATP. As rea- ções prosseguiram durante 30 minutos antes da terminação pela adição de 60 μl de contas de detecção de IMAP em tampão de ligação. As placas fo- ram lidas como acima após 30 minutos de equilíbrio de ligação. Os compos- tos ativos foram reconfirmados em um ensaio independente.
Ensaio de Áqar Macio :
O crescimento independente de ancoragem é uma característica de linhagem de células tumorigênicas. Células de tumor humanas podem ser suspensas em meio de crescimento contendo 0,3% de agarose e uma concentração indicada de um inibidor de farnesil transferase. A solução po- de ser revestida sobre o meio de crescimento solidificado com 0,6% agarose contendo a mesma concentração de inibidor de ERK1 e ERK2 como a ca- mada de topo. Após a camada de topo ser solidificada, as placas podem ser incubadas durante 10 a 16 dias a 37°C sob CO2 a 5% para permitir o de- senvolvimento da colônia. Após incubação, as colônias podem ser mancha- 30 das por revestimento do ágar com uma solução de MTT (brometo de 3-[4,5- dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio, azul Tiazolila) (1 mg/mL em PBS). As colônias podem ser contadas e as ICso1S podem ser determinadas.
A AUC (área sob a curva de tempo de concentração durante as primeiras 6 horas (AUCehr) na Tabela 27 abaixo foi determinada utili- zando o Protocolo de Avaliação de Rato por Rápida Aceleração do Cassete (CARRS)
Dosagem do animal e coleta da amostra
Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River1 Co.) foram pré- canulados (artéria femoral) de modo a facilitar os tempos de amostragem de sangue precisos, e para reduzir a tensão sobre os animais, causada por sangramentos em série. Seguindo um jejum durante a noite, dois ratos fo- ram dosados oralmente com um composto em uma dose de 10 mg/kg em um volume de 5-mLVkg dose. O sangue foi coletado em tubos contendo he- parina serialmente de cada animal a 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a dosa- gem e centrifugado para gerar plasma. Aproximadamente 100 μ!_ de plasma foram coletados nos pontos de tempo individuais. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C até análise.
Preparação de amostra de plasma e curva-padrão
Uma série de 12 amostras de plasma de rato foi gerada para ca- da NCE (isto é, 6 pontos do tempo e η = 2 ratos). Estas 12 amostras foram agrupadas dos dois ratos em cada ponto do tempo para fornecer 6 amostas agrupadas (uma amostra por ponto do tempo) para cada NCE. As amostras agrupadas foram ensaiadas como cassetes de seis (36 amostras totais) pa- ra fornecer dados sobre os seis compostos. Alíquotas de 50 pL das 36 a- mostras de plasma foram colocadas em cavidades individuais de uma placa de 96 cavidades. Um composto adicional (freqüentemente um análogo es- trutural dos compostos teste) foi selecionado como o padrão interno. Uma curva de minicalibração foi preparada (três pontos mais um zero) para cada composto ensaiado. Plasma de rato livre de fármaco foi avaliado em alíquo- tas de 1-mL e cada alíquota foi elevada ao ponto máximo com concentra- ções conhecidas dos compostos para gerar padrões das concentrações de- sejadas. As concentrações dos padrões foram escolhidas pãra equiparar a concentração esperada das amostras agrupadas com base nos dados histó- ricos de estudos anteriores sobre outros compostos. Para este trabalho, os padrões foram estabelecidos conter concentrações de 25, 250 e 2500 ng NCE/mL de plasma. Os padrões de plasma foram precipitados em duplicata juntamente com as amostras. A precipitação de proteína ocorreu após a a- dição de 150 μL de acetonitrila contendo o padrão interno em uma concen- tração de 1 ng/mL em cada amostra utilizando bem o sistema Tomtec Qua- dra 96. As amostras precipitadas e os padrões foram vortexados e centrifu- gados em placa de 96 cavidades. Aproximadamente 50-100 μL do sobrena- dante foram removidos e colocados em uma placa de 96 cavidades fresca, utilizando o sistema Tomtec Quadra 96. Um volume de 5-10 μL do sobrena- dante foi utilizado para análise por HPLC-MS/MS. A curva mini-padrão foi realizada em duplicata, uma vez antes e uma vez depois das amostras. Desse modo, um total de 14 amostras de estudo mais padrões foi analisado por composto. Além disso, absolutos de solvente foram injetados antes e após cada série de 14 e após o maior padrão de calibração para cada com- posto; portanto, um total de 103 injeções foi feito em cada sistema de HPLC para cada grupo de seis compostos. Injeções de absoluto de solvente múlti- pias podem ser feitas de uma cavidade única. Doze cavidades de absoluto de solvente foram designadas em cada placa de 96 cavidades. Desse mo- do, uma batelada (cassete) de seis NCEs foi preparada e ensaiada utilizan- do um formato de placa de 96 cavidades.
Análise de HPLC-MS/MS
Todos os compostos foram analisados utilizando métodos de mo- nitoração da reação selecionada (SRM) com instrumentos LC/MS/MS. As- sim que o desenvolvimento do método foi completado, o ensaio foi rapida- mente estabelecido usando um padrão de seqüência de injeção padrão para o ensaio CARRS.
Os compostos finais de Exemplos 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320- 323, 332-347, 356 (Isômero Z), 356 (Isômero E), 357-360, 362, 362 (com- posto 9P), 364, 368-436, 440-509, 511-602, 606, 607 e 609-611 tiveram uma AERK2 IC50 na faixa de 0,16 a 20,000 nM.
Os compostos finais de Exemplos 1, 2, 4-28, 61, 86, 88, 89, 92, 95, 98, 100, 120, 125, 132, 142, 152, 154, 168, 176, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 251, 253-259, 261, 264, 269, 271, 274-276, 282, 286, 289, 290, 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440-493, 510-558, 606, e 611 tiveram uma AERK2 IC50 na faixa de 0,16 a 18 nM.
Os compostos finais de Exemplos 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261, 440-450, e 510-517 tiveram uma AERK2 IC50 na faixa de 0,16 a 1,5 nM.
O composto final de Exemplo 183 teve uma AERK2 IC5o de 0,16 nM. O composto final de Exemplo 186 teve uma AERK2 IC50 de 0,78 nM. O composto final de Exemplo 335 teve uma AERK2 IC50 de 4,9 nM.
Tabela 27 fornece AERK2 IC50 data e dados Auc de Rato para compostos desta invenção.
Tabela 27
<table>table see original document page 463</column></row><table> <table>table see original document page 464</column></row><table> <table>table see original document page 465</column></row><table>
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos descri- tos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, po- dem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem adequada para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 20a Edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opa- cificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
São também incluídas preparações de forma sólida que desti- nam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser liberáveis trans- dermicamente. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis, e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencio- nais na técnica para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses uni- tárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do compo- nente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósito de- sejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose unitária de prepa- ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg, mais preferi- velmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, e o mais preferido de cer- ca de 0,01 mg a cerca de 250 mg de acordo com a aplicação particular.
A dose atual empregada pode ser variada dependendo das exi- gências do paciente e da severidade da condição que está sendo tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particu- lar é inclui-se na experiência na técnica. Para conveniência, a dosagem diá- ria total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão regulados de acordo com o diagnóstico do médico atendente, considerando tais fato- res como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diário re- comendado típico para administração oral pode variar de cerca de 0,04 mg/dia a cerca de 4000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em con- junção com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alterna- tivas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versa- dos na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações desti- nam-se a incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (69)

1. Composto de fórmula 1.0: <formula>formula see original document page 468</formula> ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que: Y11 Y2, e Y3 são cada qual independentemente selecionados do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 468</formula> Q é um substituinte selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 468</formula> <formula>formula see original document page 469</formula> cada Q1 representa um anel independentemente selecionado do grupo consistindo em: cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarl· la substituída, onde referidos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: as porções R10 ; contanto que quando Q1 é arila, heteroarila, arila substituída ou heteroarila substituída então os átomos de carbono na junção do anel não são substituídos; Q2 representa um anel selecionado do grupo consistindo em: ci- cloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída, em que referidos anéis substituídos são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: as porções de R10; Z1 representa -(C(R24)2)w- em que cada R24 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H1 alquila e F, e em que w é 1, 2 ou 3; Z2 é selecionado do grupo consistindo em: -N(R44)-, -O- e -C(R46)2- m é 1 a 6; η é 1 a 6; ρ é 0 a 6; téO, 1,ou2; R1 é selecionado do grupo consistindo em: (1)-CN, (2)-NO2, (3) -OR10, (4) -SR101 (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) -C(O)R10, (8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10, (9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)t-R10, (10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10, (11) <formula>formula see original document page 470</formula> (12) -CF3, (13) -C(O)OR101 (14) -(C(R30)2)nR13 (por exemplo, -(CH2)nR13), (15) alquenila, (16)-NR32-C(O)-R14, (17) <formula>formula see original document page 470</formula> em que cada R10 é independentemente selecionado, (18) <formula>formula see original document page 470</formula> em que cada R10 é independentemente selecionado, (19) <formula>formula see original document page 470</formula> (20) -C(O)-NR32-(C(R30)2)P-OR10, (21) -C(O)N(R10)2 em que cada R10 é independentemente selecio- nado, (22) -C(O)-NR32-C(R18)3, (23) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2, (24) heterocicloalquenila, (26) arilalquenila-; R2 é selecionado do grupo consistindo em: (1) H, (2)-CN, (3) halo, (4) alquila, (5) alquila substituída em que referida alquila substituída é substi- tuída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em: (a) - OH, (b) -O-alquila (por exemplo, -0-(C1-C3alquil), (c) -O-alquila substituídos com 1 a 3 átomos F, e (d) -N(R40)2 em que cada R40 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (i) H, (ii) CrC3 alquila, (iii) -CF3, e (e) halo, (6) alquinila, (7) alquenila, (8)-(CH2)mR11, (9) -N(R26)2, (10)-OR23, (11)-N(R26)C(O)R421 (12) cicloalquila, (13) cicloalquilalquila, (14) <formula>formula see original document page 471</formula> (15) -0-(alquila substituída) em que a referida alquila substituída é substituída com 1 a 3 átomos F, (16)-S(O)t-alquila, (17) -C(0)-alquila, (18) <formula>formula see original document page 472</formula> em que cada alquila é independentemente selecionada, <formula>formula see original document page 472</formula> em que cada alquila é independentemente selecionada, <formula>formula see original document page 472</formula> em que cada alquila é independentemente selecionada, (22) -N(R48)-C(O)-R48 em que cada R48 é independentemente se- lecionado do grupo consistindo em: H e alquila, e (23) -C(O)-alquila, tal como, por exemplo, -C(O)-(C1-C6 alquil), tal como, por exemplo, -C(O)CH3; cada R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1)H, (2) alquenila, (3) alquenila substituída, (4) alquila, (5) alquila substituída, (6) cicloalquila, (7) cicloalquila substituída, (8) cicloalquilalquil-, (9) cicloalquilalquil- substituída, (10) heterocicloalquila, (11) heterocicloalquila substituída, (12) heterocicloalquilalquil-, (13) heterocicloalquilalquil- substituída, (14) -G(O)R10, (15) arilheteroaril-, (16) arilheteroaril-substituído (17) heteroarilaril-, (18) heteroarilaril- substituído, (19) arila, (20) arila substituída, (21) heteroarila, (22) heteroarila substituída, (23) heteroarilheteroaril-, (24) heteroarilheteroaril- substituído, (25) arilaminoeteroaril-, (26) arilaminoeteroaril- substituído, (27) arilalquinil-, (28) arilalquinil- substituído, (29) heteroarilalquinil-, (30) heteroarilalquinil- substituído, em que referidos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) e (30) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, alquila, alquenila, halo, -C(O)-NH-R281 -C(O)OR28, e -C(O)R28, e em que referidos grupos R3, R4, R5, R6 e R7 substituídos (3) e (5) são substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em: -NH2, halo (por exemplo, F, Cl e Br, e em ou- tro exemplo F), -C(O)-NH-R28 (por exemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por exemplo, -C(O)OC2H5), e - C(O)R28 (por exemplo,-C(O)CH3); R5a é selecionado do grupo consistindo em: halo, -OH, e -O- alquila; R8 é selecionado do grupo consistindo em: H, -OH, -N(R10)2, -NR10C(O)R12, e alquila; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo em:halogênio, -CN, -NO2,-OR10,-SR10,-N(R10)2, e R10; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- cloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, hetero- arila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloal- quilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril- substituído, alquilaril- substituído, heterocicloal- quenila, e heterocicloalquenila substituída, e em que: referida R10 alquila substituída é substituída com 1 a 3 substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, - NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R26,-C(O)OR26, e-C(O)R26, e referida R10 arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalqui- lalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril- substituído e alquilaril- substituído são substituí- dos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo con- sistindo em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquila substituída com 1 a 3 á- tomos de halo independentemente selecionados, (8) -C(O)R38, (9) alquila, (10) alquenila, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R26, (13) -C(O)OR381 (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2, (15) -S(O)tR381 (16) -C(O)-NR32-R38, (17)-NR32-C(O)-R38, <formula>formula see original document page 475</formula> (19)-NHR20, e (20) cicloalquila; R11 é selecionado do grupo consistindo em: F,-OH, -CN, -OR10, - NHNR1R10, -SR10 e heteroarila; R12 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroa- rila, cicloalquila, ciclòalquilalquila, heterocicloalquila e heterocicloalquilalqui- la; R14 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroa- rila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila, alquilheterocicloalquila, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-; R15 é selecionado do grupo consistindo em: H, -OH, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquilalquil-, heterocicloalquila e heterocicloal- quilalquil-, alquilheteroaril- e alquilaril-; R20 representa alquila; R23 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, ciclo- alquila, e cicloalquilalquil-; cada R26 é independentemente selecionados do grupo consistin- do em: H e alquila; R28 é alquila; cada R30 é independentemente selecionados do grupo consistin- do em: H, alquila, e F; cada R32 é independentemente selecionados do grupo consistin- do em: H e alquila, e em que cada R32 é geralmente H; cada R35 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e C1 a C6 alquila; R36 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, e -O- alquila; cada R38 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, ci- clòalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, hetero- arila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloal- quilalquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril- substituído e alquilarií- substituído, e em que: referida R38 alquila substituída é substituída com 1 a 3 substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em: -NH2, -NO2,- CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, e-C(O)R28, e referida R38 arila substituída, arilalquila substituída, heteroarila substituída, heteroarilalquila substituída, cicloalquila substituída, cicloalqui- Ialquila substituída, heterocicloalquila substituída, heterocicloalquilalquila substituída, alquilheteroaril- substituído e alquilarií- substituído são substituí- dos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo con- sistindo em: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26, (9) alquila, (10) alquenila, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R26, (13) -C(O)OR26, (14) -C(O)- NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2, (15)-S(O)tR26, (16)-C(O)N(R32)(R26), (17)-NR32C(O)R26, (18) <formula>formula see original document page 476</formula>; e (19)-NHR20; R42 é selecionado do grupo consistindo em: alquila, arila, heteroa- rila, e cicloalquila; R44 é selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalqui- la, e cicloalquilalquila; e Cada R46 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H, alquila, cicloalquila, e cicloalquilalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula selecionada do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 477</formula>
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que Q é selecionado do grupo consistindo em: 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, -2.5, 2.6, 2.7, e 2.8.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que Q é selecionado do grupo consistindo em: 2.17, 2.18, 2.19, -2.20, 2.21, e 2.22.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z1 é -CH2-
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Q é sele- cíonado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, e 2.3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Q é sele- cionado do grupo consistindo em: porções 2.1, 2.2, e 2.3, e 2.3 é seleciona- do do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 478</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 7, em que cada R3, R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em; H e metila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que cada R3, R41 R61 e R7 é H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Q é sele- cionado do grupo consistindo em: porções 2.6 e 2.7.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que Q é se- lecionado do grupo consistindo em: porções 2.6 e 2.7, e 2.7 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 478</formula>
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 7 ou 12, em que cada R31 R41 R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que cada R3, R4, R61 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que cada R31 R41 R6, e R7 é H.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Q é 2.1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Q é -2.3Β.
18. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que Q é 2.6.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Q é -2.7A.
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Q é -2.7B.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é 2.17.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é 2.17 em que cada R31 R4, R6, e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e metila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é 2.17 em que cada R3, R4, R61 e R7 é H.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -16, 17, 18,19 ou 20 em que o composto de fórmula 1.0 é: <formula>formula see original document page 479</formula>
25. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto de fórmula 1.0 é composto de fórmula 1.3, e Q é selecionado do gru- po consistindo em: 2.1, 2.2, e 2.3, e 2.3 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 479</formula> e R3, R4, R6, e R7 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R3, R4, R6, e R7 são selecionados do grupo consistindo em: H e metila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que Q é se- lecionado do grupo consistindo em: 2.1 e 2.3B.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que Q é 2.1, e R31 R41 R61 e R7 são cada H.
29. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o com- posto de fórmula 1.0 é composto de fórmula 1.3, e Q é selecionado do gru- po consistindo em: 2.6 e 2.7, e 2.7 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 480</formula> e R31 R41 R6, e R7 são cada independentemente selecionados do grupo consistindo em: H e alquila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que R3, R4, R6, e R7 são selecionados do grupo consistindo em: H e metila.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que Q é se- lecionado do grupo consistindo em: 2.6, 2.7A e 2.7B.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que Q é 2.6, e R3, R4, R6, e R7 são cada H.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que Q é -2.7A, e R3, R4, R6, e R7 são cada H.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que Q é -2.7B, e R3, R4, R6, e R7 são cada H.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é sele- cionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 480</formula> <formula>formula see original document page 481</formula> substituídos com um ou dois substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em grupos R3, contanto que os referidos um ou dois substituintes não são H; <formula>formula see original document page 481</formula> substituído com um ou dois grupos alquila; <formula>formula see original document page 481</formula> substituído com um ou dois grupos metila; <formula>formula see original document page 481</formula> substituído com um grupo metila; e <formula>formula see original document page 481</formula>
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é sele- cionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 481</formula> substituído com um ou dois substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em grupos R , contanto que referidos um ou dois substituintes não são H; <formula>formula see original document page 482</formula> substituido com um ou dois grupos alquila; <formula>formula see original document page 482</formula> substituido com um ou doi grupos alquila; <formula>formula see original document page 482</formula> substituído com um grupo metila.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 482</formula> <formula>formula see original document page 483</formula> <formula>formula see original document page 484</formula> <formula>formula see original document page 485</formula>
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é arila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é he- teroarila ou heteroarila substituída.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 486</formula> <formula>formula see original document page 487</formula>
41. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 7, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 487</formula> <formula>formula see original document page 488</formula> <formula>formula see original document page 489</formula> <formula>formula see original document page 490</formula> R5 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 491</formula> <formula>formula see original document page 492</formula>
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que R1 é se- lecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 492</formula>
43. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 41, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 492</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Q é se- lecionado do grupo consistindo em: 2.1, 2.2, e 2.3, e 2.3 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 492</formula> e R3, R4, R6, e R7 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, em que R3, R4, R6, e R7 são cada H.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, em que Q é 2.1.
47. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Q é se- lecionado do grupo consistindo em: 2.6 e 2.7, e 2.7 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 493</formula> e R3, R4, R6, e R7 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, em que R3, R4, R6, e R7 são cada H.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que Q é 2.6.
50. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que Q é -2.7B.
51. Composto de acordo com a reivindicação 41, em que Q é se- lecionado do grupo consistindo em: 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21, e 2.22, e R3, R4, R6, e R7 são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em: H e alquila.
52. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é <formula>formula see original document page 493</formula>
53. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionada do grupo consistindo em: (A) os compostos finais de exemplos 1 a 611; (B) os compostos finais de exemplos 1, 2, 4-61, 65-73, 77-84, 86, -88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121, 124, 125, 151-155, 159-179, 183, -184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301 -318, 320- -323, 332-347, 356 (Isômero Z), 356 (Isômero E), 357-360, 362, 362 (com- posto 9P), 364, 368-436, 440-509, 511 -602, 606, 607 e 609-611; e (C) os compostos finais de exemplos 6, 100, 183, 184, 186, 188- -192, 261, 440-450, e 510-517.
54. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 494</formula>
55. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 494</formula>
56. Composto de acordo com a reivindicação 1 , tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 494</formula>
57. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 494</formula>
58. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 495</formula>
59. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 495</formula>
60. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 495</formula>
61. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 495</formula>
62. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 496</formula>
63. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 496</formula>
64. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.
65. Uso de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63: (A) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer; (B) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer, o referido medicamento sendo utilizado com pelo menos um agente quimiote- rapêutico; ou (C) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer, o referido medicamento sendo utilizado com pelo menos um agente quimiote- rapêutico, e terapia de radiação.
66. Uso de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63, para a fabricação de um medicamento para tratar câncer, o referido medicamento sendo utilizado com pelo menos um agente quimioterapêutico selecionado do grupo consistindo em: (1) taxanos, (2) compostos coordenadores de platina, (3) inibidores de fator de cresci- mento epidérmico (EGF) que são anticorpos, (4) Inibidores EGF que sãoe pequenas moléculas, (5) inibidores de fator de crescimento endolitial vascu- lar (VEGF) que são anticorpos, (6) Inibidores de cinase de VEGF que são pequenas moléculas, (7) antagonistas de receptor de estrogênio ou modula- dores de receptor de estrogênio seletivo (SERMs)1 (8) derivados de nucleo- sídeo antitumor, (9) epotilonas, (10) inibidores de topoisomerase, (11) alca- lóides vinca, (12) anticorpos que são inibidores de integrinas ανβ3, (13) an- tagonistas de folato, (14) inibidores de ribonucleotídeo redutase, (15) antra- ciclinas, (16) biológicos; (17) inibidores de angiogênese e/ou supressores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-alfa) tais como talidomida (ou imid rela- cionado), (18) inibidores de Bcr/abl cinase, (19) MEK1 e/ou inibidores de MEK 2 que são pequenas moléculas, (20) inibidores de IGF-1 e IGF-2 que são pequenas moléculas, (21) inibidores de molécula pequena de RAF e BRAF cinases, (22) inibidores de molécula pequena de cinases dependen- tes de ciclo celular tais como CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, (23) agentes de alquilação, e (24) inibidores farnesil proteína transferase.
67. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63, para a fabricação de um medicamento para tratar câncer, o referido medicamento sendo utilizado com pelo menos um inibidor de transdução de sinal.
68. Uso de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63: (A) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer em que referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: câncer de pul- mão, câncer pancreático, câncer de cólon, Ieucemias mielóides, câncer de tireóide, síndrome mielodisplásica, carcinoma de bexiga, carcinoma epidér- mico, melanoma, câncer de próstata, câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço, câncer de ovário, cânceres de cérebro, cânceres de origem me- senquimatosa, sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de rim, hepatomas, Iinfoma de não-Hodgkin, mieloma múltiplo, e carcinoma de tireóide anaplásica; (B) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer em que referido câncer é selecionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer de ovário; ou (C) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer em que referido medicamento que está sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico, e em que referido câncer é sele- cionado do grupo consistindo em: melanoma, câncer pancreático, câncer de tireóide, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer de ovário.
69. Uso de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 63: (A) para fabricação de um medicamento para tratar melanoma; (B) para fabricação de um medicamento para tratar melanoma, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (C) para fabricação de um medicamento para tratar câncer pan- creático; (D) para fabricação de um medicamento para tratar câncer pan- creático, o referido medicamento sendo utilizado com pelo menos um agen- te quimioterapêutico; (E) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de ti- reóide; (F) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de ti- reó de, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (G) para fabricação de um medicamento para tratar câncer color- retal; (H) para fabricação de um medicamento para tratar câncer color- retal, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo me- nos um agente quimioterapêutico; (I) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de pulmão; (J) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de pulmão, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (K) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama; (L) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (M) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de o- vário; (N) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de o- vário, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo me- nos um agente quimioterapêutico; (O) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama dependente de hormônios, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com agentes anti-hormonal; (P) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama dependente de hormônios, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com agentes anti-hormonal, e em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (Q) para a fabricação de um medicamento para prevenir câncer de mama dependente de hormônios, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com agentes anti-hormonal; (R) para a fabricação de um medicamento para prevenir câncer de mama dependente de hormônios, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com agentes anti-hormonal, e em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (S) para fabricação de um medicamento para tratar cérebro; (T) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de cé- rebro, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (U) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de cé- rebro, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com um a- gente quimioterapêutico em que o referido agente quimioterapêutico é temo- zolomida; (V) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama; (W) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de mama, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (X) para fabricação de um medicamento para tratar síndrome mie- lodisplásica ; (Y) para fabricação de um medicamento para tratar síndrome mie- lodisplásica, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (Z) para fabricação de um medicamento para tratar leucemias mi- elóides; (AA) para fabricação de um medicamento para tratar leucemias mielóides, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (AB) para fabricação de um medicamento para tratar leucemia mielogenosa aguda; (AC) para fabricação de um medicamento para tratar leucemia mielogenosa aguda, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (AD) para fabricação de um medicamento para tratar leucemia mielomonocítica crônica; (AE) para fabricação de um medicamento para tratar leucemia mielomonocítica crônica, o referido medicamento sendo utilizado em combi- nação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (AF) para fabricação de um medicamento para tratar leucemia mielogenosa crônica; (AG) para fabricação de um medicamento para tratar leucemia mielogenosa crônica, o referido medicamento sendo utilizado em combina- ção com pelo menos um agente quimioterapêutico; (AH) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de bexiga; (AI) para fabricação de um medicamento para tratar câncer de bexiga, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (AJ) para fabricação de um medicamento para tratar Iinfoma de não-Hodgkin; (AK). para fabricação de um medicamento para tratar Iinfoma de não-Hodgkin, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico; (AL) para fabricação de um medicamento para tratar mieloma múltiplo; ou (AM) para fabricação de um medicamento para tratar mieloma múltiplo, o referido medicamento sendo utilizado em combinação com pelo menos um agente quimioterapêutico.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/12/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

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