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BRPI0617222A2 - derivados de diacilindazol como inibidores de lipase e fosfolipase - Google Patents

derivados de diacilindazol como inibidores de lipase e fosfolipase Download PDF

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BRPI0617222A2
BRPI0617222A2 BRPI0617222-9A BRPI0617222A BRPI0617222A2 BR PI0617222 A2 BRPI0617222 A2 BR PI0617222A2 BR PI0617222 A BRPI0617222 A BR PI0617222A BR PI0617222 A2 BRPI0617222 A2 BR PI0617222A2
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BR
Brazil
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alkyl
formula
compounds
heterocycle
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0617222-9A
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English (en)
Inventor
Gerhard Zoller
Stefan Petry
Gunter Muller
Hubert Heuer
Norbert Tennagels
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37813518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0617222(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Abstract

<B>DERIVADOS DE DIACILINDAZOL COMO INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE.<D> A presente invenção refere-se aos derivados de diacilindazol de fórmula geral (I) ou (II), cujos significados são especificados na descrição e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e ao uso dos mesmos na forma de produtos farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DIACILINDAZOL COMO INIBIDORES DE LIPASE E FOSFOLIPASE".
A presente invenção refere-se a derivados de diacilindazol dafórmula I ou II, a seus sais farmaceuticamente utilizáveis e a seu uso comosubstâncias medicinais.
Compostos de estrutura similar são descritos em WO 2005/073199.A técnica anterior também inclui W020Ô3/035005.
É um objetivo da presente invenção fornecer compostos alterna-tivos que realizam uma inibição de Iipase sensível a hormônio ou de Iipaseendotelial.
A invenção refere-se a derivados de diacilindazol da fórmula I ou II,
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde os significados são:
X idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque dois X são =N-;
R idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, <C1-C6)-alquila,
(C1-C3)-alquilóxi-(C1-C3)-alquileno, (C1-C3)-haloalquila, hidróxi, (C1-C6)-alquil-mercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, COOR3, ciano, (C1-C6)-alquilsulfonila, (C1-C6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, nitro, pentafluorossul-fanila, fenila, heterociclo, fenóxi, O-heterociclo, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7,0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila, 0-CO-<CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-C0-(Ci-C6)-a)quilen0-C0-NR6R7 ou não substituído ou mono- oupoli-F-substitu ido (C1-C6)-alqui lóxi;
R1 idêntico ou diferente de (C5-Ci6)-alquila, (C3-Ci2)-GicIoaIquiIa,Y-arila, Y-heterociclo ou biciclo, onde cicloalquila, arila, heterociclo ou biciclopode ser substituído uma ou mais vezes por halogênio, (Ci-C6)-alquila,(C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, (CrCeí-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino,di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alqui-laminocarbonila, (Ci-C6)-alquiloxicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano,trifluorometila, trifluorometilóxi, (Ci-Ce)-alquilsulfonila, aminossulfonila, nitro;
Y (C1-C3)-alquila, que pode ser substituída uma ou mais vezespor halogênio, (C1-C3)-alquila, hidróxi ou trifluorometila;
R2 hidrogênio; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta formam um sistema de anel de 4 a 7 membros saturado ou parcialmenteinsaturado monocíclico ou um sistema de anel de 8 a 14 membros saturadoou parcialmente insaturado bicíclico cujos membros individuais dos sistemasde anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicosdas séries -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -C(=0)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-,com a condição de que duas unidades das séries -O-, -S-, -S0-, -SO2-possam não ser adjacentes;
R3 hidrogênio, (Ci-C6)^aIquiIa, benzila;
R4, R5 idêntico ou diferente de (CrC6)-alquila, halogênio, triflu-orometila, fenila, heterociclo, COOR3, (C3-C12)-cicloalquila;
R6, R7 idêntico ou diferente de hidrogênio, (C1-C6)-alquila, feni-la, benzila, (C3-C12)-cicloalquila;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes, com a condição de que não mais do que um R seja feni-la ou heterociclo.
A preferência é dada aos compostos da fórmula I ou Il em queos significados são
X idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque um X é =N-;
R idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, <CrC6)-alquila,hidróxi, (C1-C3)-alquilóxi, amino, COOR3, trifluorométilã, (C1-C6)-alquilsulfo-nila, nitro, pentafluorossulfanila, fenila, (C5-C7)-heterociclo, CO-NR6R7,O-CO-NR6R7 ou 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila;
R1 idêntico ou diferente de (C6-Ci0)-alquila, (C6-C12)-cicloalquila,5 Y-fenila, Y-heterociclo ou biciclo, onde cicloalquila, fenila, heterociclo ou bici-clo pode ser substituído uma ou mais vezes por halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-álquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino,di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquila-minocarbonila, (C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, tri-fluorometila, trifluorometilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, nitro;
Y -CH2-, que pode ser substituído uma vez por flúor, metila ou hidróxi;
R2 hidrogênio; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os trânspor-ta formam um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ouum sistema de anel de 9 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturadobicíclico, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substi-tuídos por um a três átomos ou grupos atômicos das séries -CHR4-, -CR4R5-,-(C=R4)-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades das séries-O-, -S- possam não ser adjacentes;
R3 hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;
R4, R5 idêntico ou diferente de (C1-C6)-alquila, halogênio, triflu-orométilã, COOR3, (C3-C7)-cicloalquila, fenila, heterociclo;
R6, R7 idêntico ou diferente de hidrogênio, (C1-C6)-alquila, feni-la, benzila, (C3-C12)-cicloalquila;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes, com a condição de que não mais do que um R seja feni-la ou (C5-C7)-heterociclo.
A preferência particular é dada aos compostos da fórmula I ou IIem que os significados são
X idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque um X é=N-;
R idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, (CrC6)-alquila, trifluorometila, (C1-C3)-alquilóxi ou amino;
R1 idêntico ou diferente de (C6-C10)-alquila, (C6-C12)-Cicloalquila,Y-fenila, Y-heterociclo, onde cicloalquila, fenila, ou heterociclo pode sersubstituído uma ou mais vezes por halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alqui-lóxi, hidróxi, amino, trifluorometila, trifluorometilóxi;
Y-CH2-;
R2 hidrogênio; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta podem formar um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocícli-co ou um sistema de anel de 9 a 10 membros saturado ou parcialmente insa-turado bicíclico, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem sersubstituídos por um a três átomos ou grupos atômicos das séries -CHR4-,-CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesdas séries-O-, -S- possam não ser adjacentes;
R3 hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;
R4, R5 idêntico ou diferente de (Ci-C6)-alquila, halogênio, triflu-orometila, COOR3, (C3-C7)-cicloalquila, fenila, (C5-C7)-IieterocicIo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes.
A preferência muito particular é dada aos compostos da fórmulaI ou II, em que
X é idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N, onde não mais doque um X é =N-;
R é idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, (Ci-C6)-alquila, trifluorometila, (CrC3)-alquilóxi ou amino;
R1 é idêntico ou diferente de (C6-Ci0)-alquila ou Y-fenila, quepode ser substituído por halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi ou triflu-orometila;
Y é CH2;
R2 é hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta formam um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico, cu-jos membros individuais podem ser substituídos por um a três átomos ougrupos atômicos das séries -CHR4-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de queduas unidades das séries -O-, -S-, possam não ser adjacentes;
R4 é (CrC6)-alquila, ciclopropila, trifIuorometila ou fenila;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes.
A preferência particular é também dada aos compostos da fórmula I ou Il em que -
NR1R2 é um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado mo-nocíclico que contém um membro atômico ou átomo das séries -CHR4-,-CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O-, -S- na posição 4.
A preferência muito particular é dada em particular aos compos-tos da fórmula I ou Il em que
X é idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque um X é =N-;
R é idêntico ou diferente de hidrogênio, F, Cl, hidróxi, metila,trifIuorometila ou amino;
R1 é idêntico ou diferente de (C6-C10)-alquila ou Y-fenila, quepode ser substituído por metila;
Y é CH2;
R2 é hidrogênio; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta formam um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico, cu-jos membros individuais podem ser substituídos por um a três átomos ougrupos atômicos das séries -CHR4-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de queduas unidades das séries -O-, -S- possam não ser adjacentes;ou
formam um sistema de anel de 9 a 10 membros parcialmenteinsaturado bicíclico em que um membro pode ser substituído por -S-;
R4é metila, trifluorometila ou fenila que pode ser substituídouma ou duas vezes por metila ou Cl;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes.
A preferência particular é também dada aos compostos da fór- mula I ou Il em que
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta podem formar um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monócícli-co ou um sistema de anel de 9 a 10 membros saturado ou parcialmente in-saturado bicíclico, cujos membros individuais dos sistemas de anel podemser substituídos por um átomo ou grupo atômico das séries -CHR4-, -NR4.
A preferência também é dada aos compostos da fórmula I ou IlIlemque
X é idêntico ou diferente de =C(-R)-.
Uma outra modalidade preferida são compostos da fórmula I ouem que
X é idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde um X é =N-.
A preferência é também dada aos compostos da fórmula I ou Ilem que
X nas posições 4, 5 e 6 é idêntico ou diferente de =C(-R)-, e naposição 7 é =N-.
A preferência é também dada aos compostos da fórmula I ou Ilem que
X nas posições 4, 5 e 7 é =C(-R)- com R = hidrogênio, e naposição 6, R não é hidrogênio.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I ou Il na forma deseus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e a seusdiastereômeros e misturas destes.
Os radicais de alquila nos substituintes R, R1, R2, R3, R4, R5,R6 e R7 podem ser tanto de cadeia linear quanto ramificada. Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou doro.
Haloalquila são radicais de alquila em que um, mais do que umou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio, preferi-velmente flúor.
Um radical de arila significa um radical de naftila ou fenila.
Os radicais de arila podem ser substituídos uma ou mais vezespor grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN,COOH, COO(C1-C6JaIquiIa, CONH2, C0NH(Ci-C6)alquila, CON[(C1-C6) al-quil]2, (C3-C10)-cicloalquila, (C1-C10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alqui-nila, 0-(C1-C6)-alquila, 0-C0-(C1-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)^riIa, PO3H2,SO3Hi SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, SO2NKC1-C6)-alquil]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO^C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-10 arila, SO-(CH2)n-heterociclo, S02-(CrCe)-alquila, S02-(CH2)n-arila, SO2-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(C1-C6)-alquil)(CH2)n-arila, S02-N(C1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2,S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 onde η pode ser 0-6, e o radical de arila ou radi-cal de heterocíclico pode ser substituído até duas vezes por F, Cl, Br, OH,CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)alquiIa, (C1-C6)alquila, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-^quiIa, N((C1-C6)-BlquiI)2, NH(C1-C7)-acila, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-BlquiIa, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(CrC6)-alqui-la, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N(C1-C6)^IquiI-CO-(C1-C6)-alquila, N(C1-C6)-BlquiI-COO-(C1-C6)-^quiIa, NÍCrCeJ-alquil-CO-arila, N(C1-C6)-alquil-CO-heterociclo, N(C1-C6)-BlquiI-COO-BriIa, NíCrCeJ-alquil-COO-hete-rociclo, N(C1-C6)-aquil-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa), NÍCrCeí-alquil-CO-NH-arila,N(CrC6)-alquil-CO-NH-heterociclo, N((C1-C6)-BlquiO-CO-N-(C1-C6)-BlquiI)2,N((C1 -C6)-alquil)-CO-N((C1 -C6)-alquil)-arila, N((C1 -C6)-alquil)-CO-C6)-alquil)-heterocíclo, N((C1-C6)-BlquiI)-CO-N-(Bril)2, NftC1-C6)-alquil)-CO-N-(he-terociclo)2, N(Bril)-CO-(C1-C6)-BlquiIa, N(heterociclo)-CO-(C1-C6)-alquila, N(aril)-COO-(CrC6)-alquila, N(Iieterociclo)-COO-(C1-C6)-BlquiIa, N(aril)-CO-arila,N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila, N(aril)-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa), N(heterociclo)-CO-NH-(C1-C6)-alquila), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, N(aril)-CO-N-(C1-C6)-alquil)2, N(hetero-ciclo)-CO-N-ÍCrCeí-alquil, N(aril)-CO-N((C1-C6)-alquil)-arila, N(heterociclo)-CO-N((C1-C6)-alquil)-BriIa, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2,arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclo, onde η pode ser 0-6, onde o radi-cal de arila ou radical de heterocíclico pode ser substituído uma a três vezespor F1 Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquila,NH2, NH(Ci-C6)-alquila, N((CrC6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alquila, CONH2.
Heterociclo é um sistema de anel mono- ou bicíclico tendo 5 a12 membros de anel, em que pelo menos um átomo no sistema de anel éum heteroátomo das séries Ν, O e S. Esta definição também inclui sistemasde anel em que o heterociclo é fundido a um núcleo de benzeno. (C5-C7)-Heterociclo é um menocíclico, e (C8-Ci2)-heterociclo é um sistema de anelbicíclico.
"Anéis heterocíclicos" ou "radicais heterocíclicos" adequadossão azocinila, benzimidazolila, benzofurila, benzotienila, benzotiofenila, ben-zoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, ben-zisotiazolila, benzimidazalinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, qui-nazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila,cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b] -tetraidrofurano, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imida-zolila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofura-nila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzi-midazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila,oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxa-diazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fe-nantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pi-perazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila,pirazolinila, pirazolila, piridaziniia, piridooxazóis, piridoimidazóis, piridotiazóis,piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetra-idrofuranoíla, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila,tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazo-lila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.
Piridila representa igualmente 2-, 3- e 4-piridila. Tienila represen-ta igualmente 2- e 3-tienila. Furila representa igualmente 2- e 3-furila.São também incluídos os N-óxidos correspondentes destescompostos, isto é por exemplo l-óxi-2-, 3-ou 4-piridila.
Os anéis heterocíclicos ou radicais heterocíclicos podem sersubstituídos uma ou mais vezes por grupos adequados tais como, por exemplo:F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, 0-(C1-C6)-alquila, onde um, mais do que um ou todos hidrogênio(s) nos radicais de alquila podem ser substituídos por flúor;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-alquila, SO2Nt(C1-C6)-alquil]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-fenila, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-fenila, S02-(C1-C6)-alquila, S02-(CH2)n-fenila, onde η pode ser 0-6, e o radi-cal de fenila pode ser substituído até duas vezes por F, Cl, Br, OH, CF3,NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquil)2, NH(C1-C7)-acila, fenila, 0-(CH2)n-fenila, onde η pode ser 0-6, onde o anel de fenila po-de ser substituído uma a três vezes por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN,OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-alquila, N((C1-C6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-ÍCrC^-alquila, CONH2.
Um radical de cicloalquila significa um sistema de anel quecompreende um ou mais anéis, que está em forma saturada ou parcialmenteinsaturada (com uma ou duas ligações duplas), e que é composto exclusi-vamente de átomos de carbono, tais como, por exemplo, ciclopropila, ciclo-pentila, ciclopentenila, cicloexila ou adamantila. Os radicais de cicloalquilapodem ser substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados tais co-mo, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOiC1-C6)alquila,CONH2, CONHiC1-C6)alquila, CONKC1-C6)alquil]2, cicloalquila, (C1-C10)-BlquiIa,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-ÍCrCeJ-alquilO-CO-ÍCrCeí-alquila, O-CO-(CrC6)-arila, O-Co-(C1-C6)-IieterocicIo;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)-alquila, SO2NKC1-C6)-alquil]2, S-(C1-C6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-(C1-C6)^IquiIa, SO2-(CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, S02-N(Ci-C6)-alquil)(CH2)n-arila, SO2-NiC1-C6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, S02-N((CH2)n-aril)2) S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 onde η pode ser0-6, e o radical de arila ou radical de heterocíclico pode ser substituído atéduas vezes por F1 Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-BlquiIa, N((C!-C6)-alquil)2, NH(C1-C7)-acila, NH-CO-(C1-C6)-BlquiIa, NH-COO-íCrCeO-alquila, NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, N(C1-C6)-BlquiI-CO-(C1-C6)-alquila, N(C1-C6)-Blquil-COO-(CrC6)-BlquiIa, N(C1-C6)^aIquiI-CO-BriIa,- N(C1-C6)-alquil-CO-heterociclo, NÍCrCeJ-alquil-COO-arila, N(CrC6)-alquil-COO-hete-rociclo, N(C1-C6)-BlquiI-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa), NÍCrCeJ-alquil-CO-NH-arila,N(C1-C6)-Blquil-Co-NH-IieterocicIo, N((C1-C6)-BlquiI)-CO-N-(C1-C6)^IquiO2, N((CrC^-alquiO-CO-NÍÍCrCeí-alquiO-arila, N^C1-C6)-alquil)-CO·^^!-C6)-alquil)-heterociclo, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(aril)2, N((CrC6)-alquil)-CO-N-(heterociclo)2, N(BriI)-CO-(C1-C6)-BlquiIa, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila,N(BriI)-COO-(C1-C6)-BlquiIa, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila,N(BriI)-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa), N(IieterocicIo)-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa), N(aril)-CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, NíariO-CO-N-íCrCeO-alquilk,N(heterociclo)-CO-N-(C1-C6)-alquil)2, N(BnI)-CO-N((C1-C6)-BlquiI)-BriIa, N(he-terocicloJ-CO-NííCrCeí-alquiO-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociclo, onde η pode ser 0-6,onde o radical de arila ou radical de heterocíclico pode ser substituído uma atrês vezes por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-BlquiIa, (C1-C6)-alquila, NH2, NH(C1-C6)-BlquiIa, N((CrC6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-BlquiIa, CONH2.
Biciclo é um sistema de anel bicíelico parcialmente insaturadoque tem 8 a 14 membros de anel e tem exclusivamente átomos de carbonocomo membros de anel. Exemplos que podem ser mencionados são os radi-cais tetraidronaftila, alfa- ou beta-tetralona, indanila ou indan-1-onila. Radi-cais bicíclicos preferidos são tetraidronaftila e indanila.Os radicais bicíclicos podem ser substituídos uma ou mais ve-zes por grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3,CN, COOH, COOiC1-C6)alquila, CONH2, CONHiC1-C6)alquila, CONKC1-C6)alquilfe, cicloalquila, (CrC10)-alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O- (CrCeJ-alquilO-CO-ÍCrCeJ-alquila, 0-C0-(CrC6)-arila, 0-C0-(CrC6)-hete-rociclo;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)^IquiIal SO2Nt(C1-C6)-alquil]2, S-(CrC6)-alquila, S-(CH2)n-arila, S-(CH2)n-heterociclo, SO-(C1-C6)-alquila, SO-(CH2)n-arila, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-(C1-C6)^IquiIa, SO2- (CH2)n-arila, S02-(CH2)n-heterociclo, S02-NH(CH2)n-arila, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO^NÍCrCeJ-alquilXCHjOn-arila, S02-N(CrC6)-alquil)(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-BriI)2, S02-N((CH2)n-(heterociclo)2 onde η pode serO - 6, e o radical de arila ou radical de heterocíclico pode ser substituído atéduas vezes por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)^IquiIa, (C1-C6) -alquila, NH2;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1 -C6)-alquila, N((C1-C6)-BlquiI)2, NH(C1-C7)-acila, NH-CO-(CrC6)-alquila, NH-COO-(C1-C6)-BlquiIal NH-CO-arila, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arila, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-(C1-C6)-alquila, NH-CO-NH-arila, NH-CO-NH-heterociclo, NiC1-CfO-alquil-CO·^-C6) -alquila, N(C1-C6)-BlquiI-COO-(C1-C6)-BlquiIa, N(CrC6)-alquil-CO-arila, N(C1-C6)-alquil-CO-heterociclo, NiC1 -C6)-alquil-COO-arila, N(Ci -C6)-alquil-COO-hete-rociclo, N(C1-C6)^lquiI-CO-NH-(C1-C6)-BlquiIa), N(CrC6)-alquil-CO-NH-arila,N(CrC6)-alquil-CO-NH-heterociclo, NKCrCeJ-alquiO-CO-N-ÍCrCeJ-alquiOz,N((C1-C6)-SlquiI)-CO-N((C1-C6)-BlquiI)-BriIa, NÍÍCrCeJ-alquiO-CO-NííCvCe)-alquil)-heterociclo, N((C1-C6)-BlquiI)-CO-N-(BriI)2, NftC1-C6)-alquil)-CO-N-(he-terociclo)2, N(aril)-CO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-CO-(CrC6)-alquila, N(aril)-COO-(CrC6)-alquila, N(heterociclo)-COO-(CrC6)-alquila, N(aril)-CO-arila, N(heterociclo)-CO-arila, N(aril)-COO-arila, N(heterociclo)-COO-arila,NíariO-CO-NH-ÍCrCeJ-alquila), N(heterociclo)-CO-NH-(CrC6)-alquila), N(aril) -CO-NH-arila, N(heterociclo)-CO-NH-arila, NíariO-CO-N-ÍCrCfO-alquil^, N(heterocicloJ-CO-N-ÍC^CeJ-alquil^, N(aril)-CO-N((CrC6)-alquil)-arila, N(hete-rocicloJ-CO-NÍÍCrCeJ-alquiO-arila, N(aril)-CO-N-(aril)2, N(heterociclo)-CO-N-(aril)2, arila, 0-(CH2)n-arila, 0-(CH2)n-heterociçlo, onde η pode ser 0 - 6, ondeo radical de arila ou radical de heterocíclico pode ser substituído uma a trêsvezes por F1 Cl1 Br1 I, OH1 CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquila, NH2, NHiC1-C6)-alquila, N((Ci-C6)-alquil)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-alquila, CONH2.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, por causa de sua solubi-Iidade em água ser maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos,particularmente adequados para aplicações médicas. Estes sais devem terum cátion ou ânion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção sãosais de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico,metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exem-plo, ácidos acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico,fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico,metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Sais básicosfarmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metalde álcali (tais como sais de sódio e potássio) e sais de metal alcalino terroso(tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidro-ximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como, porexemplo, trifluoroacetato também pertencem à estrutura da invenção comointermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceutica-mente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exem-plo in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da inven-ção da fórmula I ou II, por exemplo um éster, que em administração a ummamífero tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (direta-mente ou indiretamente) compostos da fórmula I ou Il ou um metabólito ativodestes.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção como, por exemplo, descritos em H.Okada e outro, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem por si próprios ser ativo ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas poliformas, por exemplo como formas poliformas cristalinas e amor-fas. Todas as formas poliformas dos compostos da invenção pertencem àestrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências aos "composto(s) de fórmula I ou Il" a se-guir referem-se aos composto(s) da fórmula I ou II como descritos acima, eseus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como descritosaqui.Uso
Os compostos da invenção da fórmula I ou II têm um efeito sur-preendentemente inibitório sobre Iipase sensível a hormônio, HSL, uma en-zima alostérica em adipócitos que é inibida por insulina e é responsável peloesgotamento de gorduras em células adiposas e desse modo pela transfe-rência de constituintes de gordura na corrente sangüínea. A inibição destaenzima é portanto equivalente a um efeito similar à insulina dos compostosda invenção, eventualmente levando a uma redução de ácidos graxos livresno sangue e de glicose no sangue. Eles podem portanto ser empregadospara desarranjos metabólicos tais como, por exemplo, para diabetes melitonão dependente de insulina, para síndrome diabética e para dano pancreáti-co direto.
Os compostos da invenção da fórmula I ou II podem adicional-mente ter um efeito inibitório sobre Iipase endotelial (EL). O substrato prefe-rido para EL é HDL, que tem atividade antiaterosclerótica. Uma redução nonível de HDL leva a progressão de aterosclerose e suas seqüelas tais comosíndrome metabólica e doença cardíaca de coronária. Uma inibição de ELdeve desse modo induzir à prevenção de distúrbios ateroscleróticos.
Foi também descoberto que o efeito inibitório dos compostos dainvenção da fórmula I ou II é seletivo em relação a outras lipases.
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de
1. Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios deutilização de glicose
2. Distúrbios da sensibilidade à insulina de síndrome de mio-,adipo- e hepatócítos (resistência à insulina)-metabólica.
3. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas com ela.
Aspectos particulares neste contexto são
- hiperglicemia,
- melhora na resistência à insulina,
- melhora na tolerância à glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares
4. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo,aterosclerose, doença cardíaca de coronária, distúrbios cerebrovascularesetc., especialmente aquelas (porém não restrito a elas) que sãocaracterizadas por uma ou mais dos seguintes fatores:
- concentrações de triglicerídeo plasmático elevadas,concentrações de triglicerídeo plasmático pós-prandial elevadas,
- concentração de colesterol HDL baixa
- concentrações de Iipoprote ína apoA baixas
- concentrações de colesterol LDL elevadas
- partículas de colesterol LDL densas pequenas
- concentrações de lipoproteína apoB elevadas
25 5. Várias outras condições que podem ser associadas com a
síndrome metabólica, tais como:
- obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade central
- tromboses, estágios hipercoaguláveis e pró-trombóticos(arterial e venoso)
- pressão sangüínea elevadafalência cardíaca tal como, por exemplo (porém nãorestrito a eles), após infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia
6. Outros distúrbios ou condições em que reações inflamatóriasou diferenciação celular são por exemplo envolvidas são:
- aterosclerose tal como, por exemplo (porém não restrito aeles), esclerose de coronária incluindo angina do peito ou infarto do miocár-dio, acidente vascular cerebral
- reoclusão ou restenose vascular
- doenças inflamatórias do intestino crônicas tais como, porexemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios
- retinopatia
- tumores de célula adiposa
- carcinomas de célula adiposa tais como, por exemplo, Iipos- sarcomas
- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo(porém não restrito a eles), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado,do trato biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões,dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.
- distúrbios mieloprpliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
- distúrbios neurodegenerativos
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- doença de Parkinson
- dermatoses eritematoescamosas tais como, por exemplo,psoríase
- acne vulgar
- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que são modulados por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatite tal como, por exemplo, fotodermatite ou dermatiteseborréica
- ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratoses sebor-réicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ouceratose folicular
- quelóides e profilaxia de quelóide
- verrugas, incluindo condilomas ou condilomas acuminados
- infecções virais por papilloma humano (HPV) tais como, porexemplo, papilomas venéreos, verrugas virais tais como, por exemplo,molusco contagioso, Ieucoplaquia
- dermatoses papulares tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer de pele tal como, por exemplo, carcinomas de célulabasal, melanomas ou Iinfomas de célula T cutâneos
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, porexemplo, ceratoderma, naevi epidérmico
- frieira
- pressão sangüínea elevada
- síndrome X
- síndrome de ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- emaciação (caquexia)
- gota
- síndrome de reperfusão/isquemia
- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto da invenção necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo ocomposto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração ea condição clínica do paciente. A dose diária é geralmente na faixa de 0,3mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de pe-so corporal, por exemplo 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa pode ser,por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequadamente seradministrada como infusão de 10 mg a 100 mg por quilograma e por minuto.
Soluções de infusão adequadas para estes propósitos podem conter, porexemplo, de 0,1 mg a 10 mg, tipicamente de 1 mg a 10 mg, por mililitro. Do-ses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingrediente ativo.Desse modo, ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a100 mg, e formulações de dose única que podem ser administradas oral-mente, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podem conter, porexemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Para a terapiadas condições acima mencionadas, os compostos de fórmula I ou II podemser usados como o composto propriamente dito, porém eles são preferivel-mente na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitável.O veículo deve, de fato, ser aceitável no sentido em que ele é compatívelcom os outros ingredientes da composição e não é nocivo à saúde do paci-ente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferivel-mente formulado com o composto como uma dose única, por exemplo comoum comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% por peso do ingredienteativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem igualmente estarpresentes, incluindo outros compostos da invenção. As composições farma-cêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêu-ticos conhecidos, que essencialmente consiste em misturar os ingredientescom veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublingual) eparenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa), embora o modo mais adequado de administração dependa em cadacaso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada e da na-tureza dos compostos de fórmula I ou II usados em cada caso. Formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem àestrutura da invenção. A preferência é dada à formulações resistentes aosuco gástrico e ácido. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástri-co compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivi-nila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido me-tacrílico e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, selos, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada um dos quais con-tém uma quantidade definida do composto de fórmula I ou II; como pós ougrânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquo-so; ou como uma emulsão óleo- em -água ou água- em -óleo. Estas-compo-sições podem, como anteriormente mencionado, ser preparadas por qual-quer método farmacêutico adequado que inclui uma etapa em que o ingredi-ente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adi-cionais) são trazidos em contato. As composições são geralmente produzi-das por mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um veículosólido finamente dividido e/ou líquido, após o que o produto é moldado senecessário. Desse modo, por exemplo, um comprimido pode ser produzidopor compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, ondeapropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos prensadospodem ser produzidos por compressão do composto em forma de fluxo livretal como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturado comum aglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um ou mais agente(s) de dis-persão/ativos de superfície em uma máquina adequada. Comprimidos mol-dados podem ser produzidos por moldagem do composto, que é em formade pó e é umedecido com um diluente líquido inerte, em uma máquina ade-quada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis que con-têm um composto de fórmula I ou Il com um aromatizante, normalmente sa-carose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o com-posto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e gomaarábica.Composições farmacêuticas adequadas pára administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis decompostos de fórmula I ou II, que são preferivelmente isotônicas com o san-gue do recipiente pretendido. Estas preparações são preferivelmente admi-nistradas intravenosamente, embora a administração possa também ocorrerpor injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparaçõespodem preferivelmente ser produzidas misturando-se o composto com águae preparando-se a solução resultante estéril e isotônica com o sangue.Composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% por peso do composto ativo. -
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estas podemser produzidas misturando-se um composto da fórmula I ou Il com um oumais veículos sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, emoldando-se a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pelesão preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, spray, ae-rossol ou óleo. Veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina, polie-tileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. Oingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de 0,1 a15% por peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%.
Administração transdérmica é também possível. Composi-ções farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem ser na for-ma de emplastos únicos que são adequados para contato íntimo a longo prazo com a epiderme do paciente. Tais emplastos adequadamente contêmo ingrediente ativo em uma solução aquosa que é tamponado onde apropri-ado, dissolvido e/ou disperso em um adesivo ou disperso em um polímero.Uma concentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1% a 35%, pre-ferivelmente cerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é para o in-grediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como descri-to, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos das fórmulas I e Il são distinguidos por efeitosfavoráveis sobre distúrbios metabólicos. Eles beneficialmente influenciam ometabolismo de lipídeo e açúcar, em particular eles reduzem o nível de trigli-cerídeo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes tipo Il earteriosclerose e as diversas seqüelas destas.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos farmacológi-cos. Em particular, os compostos da invenção podem ser administrados comingredientes ativos que têm um efeito farmacológico similar por si próprios.
Por exemplo eles podem ser administrados em combinação com ingredientesativos que têm efeitos favoráveis sobre distúrbios ou desordens metabólicasfreqüentemente associadas com eles. Exemplos de tais medicamentos sãocomplicações causadas por diabetes ou associadas com diabetes.
1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes ativos antiinflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes ativos antitrombóticos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea elevada
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de
11. ingredientes ativos para o tratamento de doenças neurode-generativas
12. ingredientes ativos para o tratamento de doenças do sistemanervoso central
13. ingredientes ativos para o tratamento de dependência dedrogas, nicotina e álcool14. analgésicos
Eles são combinados com os compostos da invenção da fórmulaI ou II em particular para uma melhora sinérgica no efeito. A administraçãoda combinação do ingrediente ativo pode ocorrer por administração separa-da dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combina-ção em que uma pluralidade de ingredientes ativos estão presentes em umapreparação farmacêutica.
Outros ingredientes ativos particularmente adequados para osprodutos de combinação são:
Todos os antidiabéticos que são mencionados na Rote Liste2006, capítulo 12; todos os agentes supressores de apetite/redutores de pe-so que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 1; todos os agentes deredução de lipídeo que são mencionados na Rote Liste 2006, capítulo 58.Eles são combinados com o composto da invenção da fórmula I ou Il emparticular para uma melhora sinérgica no efeito. A administração da combi-nação do ingrediente ativo pode ocorrer por administração separada dosingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação emque a pluralidade de ingredientes ativos estão presentes em uma prepara-ção farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos mencionados a seguir édescrito no USP Dictionary of USAN and International Drug Names, USPharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina tais como,por exemplo, Lantus® (veja www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles descri-tos em WO 2005/005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (veja US6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exubera ® ou insuli-nas orais tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn® (Generex Bio-technology), derivados de GLP-1 tais como, por exemplo, exenatida, Iiraglu-tida ou aqueles que foram descritos em WO 98/08871 ou WO 2005/027978de Novo Nordisk A/S, em WO 01/04156 de Zealand ou em WO 00/34331 deBeaufour-lpsen, Acetato de Pranlintida (Symlin; Amilin Pharmaceuticals), eingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os ingredientes ativos incluem preferivelmentesulfoniluréias,biguanidas,meglitinidas,oxadiazolidinedionas,tiazolidinadionas,
inibidores de glicosidase,inibidores de glicogênio fosforilase,antagonistas de glucagon,ativadores de glicocinase,inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores de transportador de glicose 4 (GLUT4),inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT)1agonistas de GLP-1,
abridores de canal de potássio tais como, por exemplo, aquelesque foram descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S,inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizadores de insulina,
inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação degliconeogênese e/ou glicogenólise,moduladores de captação de glicose, de transporte de glicose ede reabsorção de glicose,
inibidores de 11B-HSD1,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1ou 2 (SGLT1, SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de lipídeo tais como in-gredientes ativos antihiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,compostos que reduzem a ingestão de alimento,compostos que aumentam a termogênese,moduladores de PPAR e RXR e
ingredientes ativos que agem no canal de potássio dependentede ATP das células-beta.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase talcomo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, Iovastatina1 atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com um inibidor de absorção de colesterol talcomo, por exemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfato dêascorbila de campesterol/sitostanol; Forbes Medi-Tech, WO 2005/042692),MD-0727 (Microbia Inc., WO 2005/021497) ou com compostos como descritoem WO 2002/066464 (Kotobuki Pharmâceutical Co. Ltd.), VvO 2005/062824(Merck & Co.) ou WO 2005/061451 e WO 2005/061452 (AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com um agonista de PPAR gama tal como, porexemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011(rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa tal como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com uma mistura de agonista de PPAR alfa/gamatal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO 2004/075891, WO 2004/076402, WO 2004/075815, WO2004/076447, WO 2004/076428, WO 2004/076401, WO 2004/076426, WO2004/076427, WO 2006/018118, WO 2006/018115, e WO 2006/018116 ou emJ.P. Berger e outro, TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um agonista de PPAR delta tal como,por exemplo, GW-501516, ou como descrito em WO 2005/097762, WO2005/097786, W02005/097763, WO 2006/029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ououtros agonistas/antagonistas de PPAR gama parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, feno-fibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um inibidor de MTP tal como, por e-xemplo, implitapida, BMS-201038, FM 03757 ou aqueles descritos em WO2005/085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um inibidor de CETP tal como, por e-xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um inibidor de absorção de ácido biliar(veja, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WO 00/61568), tal como,por exemplo, HMR 1741 ou aqueles como descrito em DE 10 2005 033099.1 eDE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um adsorvente de ácido biliar poliméricotal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (veja US6.342.512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles comodescrito em WO 2005/097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I ou II é adminis-trado em combinação com Omacor® (ácidos graxos Omega-3; ésteres deetila altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e de ácido doco-saexaenóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um inibidor de ACAT tal como, por e-xemplo, avasimiba.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um antioxidante tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno òu selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com uma vitamina tal como, por exemplo,vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um modulador de lipoproteína Iipase talcomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de ATP citrato Iiase tal co-mo, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase talcomo, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito em WO 2005/077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou IIé administrado em combinação com um antagonista de Iipoproteín(a) tal co-mo, por exemplo, gencabeno (CI-1027). «,
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um agonista de receptor de HM74A talcomo, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de Iipase tal como, por e-xemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exem-plo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo,metformina.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com uma tiazolidinadiona tal como, por e-xemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglítazona ou os compostosdescritos em WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, em parti-cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazo-lidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um ingrediente ativo age no canal depotássio dependente de ATP das células-beta, tal como, por exemplo, tolbu-tamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com mais do que um dos compostos acima men-cionados, por exemplo em combinação com uma sulfoniluréia e metformina, umasulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e a sulfoniluréia, in-sulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, tal co-mo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles como descrito em WO2003/084922, WO 2004/007455, WO 2005/073229-31 ou WO 2005/067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagontais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou como descrito em WO2004/100875 ou WO 2005/065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com ativadores de glicocinase, tais como, porexemplo, RO-4389620, LY-2121260 (WO 2004/063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles como são descritos por exemplo por Prosidion em WO2004/072031, WO 2004/072066, WO 05/103021 ou WO 06/016178, por Rocheem WO 00/058293, WO 00/183465, WO 00/183478, WO 00/185706, WO00/185707, WO 01/044216, GB 02385328, WO 02/008209, WO 02/014312,WO 02/46173, WO 02/48106, DE 10259786, WO 03/095438, US 04067939ou WO 04/052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO 03/055482, WO04/002481, WO 05/049019, WO 05/066145 ou WO 05/123132, porMerck/Banyu em WO 03/080585, WO 03/097824, WO 04/081001, WO05/063738 ou WO 05/090332, por Eli Lilly em WO 04/063194, ou por AstraZeneca em WO 01/020327, WO 03/000262, WO 03/000267, WO 03/015774,WO 04/045614, WO 04/046139, WO 05/044801, WO 05/05420G, WO05/054233, WO 05/056530, WO 05/080359, WO 05/080360 ou WO05/121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal co-mo, por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com moduladores de transportador de glico-se 4 (GLUT4), tal como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e outro: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade dá invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato ami-dotransferase (GFAT), como são descritos por exemplo em WO 2004/101528.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),tais como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxa-gliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666,TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como são descritos em WO 2003/074500,WO 2003/106456, WO 2004/50658, WO 2005/058901, WO 2005/012312,WO 2005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de 1 í-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 (11B-HSD1), tal como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelescomo são descritos por exemplo em WO 2001/90090-94, WO 2003/43999,WO 2004/112782, WO 2003/44000, WO 2003/44009, WO 2004/112779,WO 2004/113310, WO 2004/103980, WO 2004/112784, WO 2003/065983,WO 2003/104207, WO 2003/104208, WO 2004/106294, WO 2004/011410, WO 2004/033427, WO 2004/041264, WO 2004/037251, WO 2004/056744,WO 2004/065351, WO 2004/089367, WO 2004/089380, WO 2004/089470-71, WO 2004/089896, WO 2005/016877 ou WO 2005/097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTPIB)1.'como são descritos por exemplo em WO 2001/19830-31, WO2001/17516, WO 2004/506446, WO 2005/012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/01294 ou DE 10 2004060542.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il é administrado em combinação com moduladores do transportador de glico-se dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo,KGA-2727, T-1095 e SGL-0010 ou como são descritos por exemplo emWO 2004/007517, WO 2004/52903, WO 2004/52902, WO 2005/121161,WO 2005/085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin.Ther. Patents (2005) 15(11), 1531 -1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônio(HSL) como descrito por exemplo em WO 01/17981, WO 01/66531, WO2004/035550, WO 2005/073199 ou WO 03/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC), tais como, por exemplo, aqueles como descrito em WO 1999/46262,WO 2003/72197, WO 2003/072197 ou WO 2005/044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carbo-xicinase (PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles como descrito emWO 2004/074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cina-se-3 beta (GSK-3 beta), como descrito por exemplo em US2005222220,WO 2004/046117, WO 2005/085230, WO 2005/111018, WO 2003/078403,WO 2004/022544, WO 2003/106.410, WO 2005/058908, US2005038023,WO 2005/009997, US2005026984, WO 2005/000836, WO 2004/106343,EP1460075, WO 2004/014910, WO 2003/076442, WO 2005/087727 ouWO 2004/046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com um antagonista de receptor de endoteli-na A tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de "l-capaB cinase" (inibido-res de IKK), como são descritos por exemplo em WO 2001/000610, WO2001/030774, WO 2004/022553 ou WO 2005/097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorti-cóide, como aqueles descritos por exemplo em WO 2005/090336.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da fórmula Iou II é administrado em combinação com moduladores de CART (veja "Co-caine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxi-ety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. e outro: Hormone and Meta-bolic Research (2001), 33(9), 554-558);
antagonistas de NPY tais como, por exemplo, hidrocloreto de {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1 -sulfônico (CGP 71683A);
peptídeo YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, tais como,por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humanopor meio de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que conjuga-se in vivoà albumina de soro) ou aqueles como são descritos em WO 2005/080424;
antagonistas de receptor canabinóide 1 tais como, por exemplo,rimonabant, SR147778 ou aqueles como são descritos por exemplo em EP0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO 20.05/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001 /70700, WO 2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO 2003/027069, US6,509,367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO 2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO 2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO 2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO 2004/069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809, WO 2004/099157, US20040266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728, WO 2004/000817, WO 2005/000820, US20050009870, WO 2005/00974, WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO2005/007111, WO 2005/007628, US20050054679, WO 2005/027837, WO2005/028456, WO 2005/063761 -62, WO 2005/061509 ou WO 2005/077897;
agonistas de MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil] amida deácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)) ouLB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141ou aqueles que são descritos em WO 2005/060985, WO 2005/009950, WO2004/087159, WO 2004/078717, WO 2004/078716, WO 2004/024720,US20050124652, WO 2005/051391, WO 2004/112793, WOUS20050222014,US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988,US20040167201, WO 2004/005324, WO 2004/037797, WO 2005/042516,WO 2005/040109, WO 2005/030797, US20040224901, WO 2005/01921,WO 2005/09184, WO 2005/000339, ΕΡ1460069, WO 2005/047253, WO2005/047251, ΕΡ1538159, WO 2004/072076, WO 2004/072077 OU WO2006/024390;
antagonistas de receptor de orexina (por exemplo hidrocloreto de1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aquelescomo são descritos por exemplo em WO 2001/96302, WO 2001/85693,WO 2004/085403 OU WO 2005/075458);
agonistas de receptor de histamina H3 (por exemplo sal de ácidooxálico de S-cicloexil-l^^-dimetil-l^.ej-tetraidroimidazoK.S-clpiridin-S-il)propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles como são descritos em WO 2000/ -64884, WO 2005/082893);
antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoroen-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
antagonistas de CRF BP (por exemplo urocortina);
agonistas de urocortina;
agonistas de β3 (tais como, por exemplo, hidrocloreto de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio de estimulação de melanócito);
antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração demelanina) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos tais como são descritos emWO 2003/15769, WO 2005/085200, WO 2005/019240, WO 2004/011438,WO 2004/012648, WO 2003/015769, WO 2004/072025, WO 2005/070898,WO 2005/070925, WO 2006/018280, WO 2006/018279, WO 2004/039780,WO 2003/033476, WO 2002/006245, WO 2002/002744, WO 2003/004027ou FR2868780);
agonistas de CCK-A (tais como, por exemplo, sal de ácido triflu-oroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO02/44150) ou SSR-125180);
inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo dexfenflu-ramina);
compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos (por e-xemplo WO 00/71549);
agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo sal de ácido oxálicode 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
agonistas de receptor de 5 -HT2C (tais como, por exemplo,APD-356, BVT-933 ou aqueles como são descritos em WO 2000/77010,WO 2007/7001 -02, WO 2005/019180, WO 2003/064423, WO 2002/42304 ouWO 2005/082859);
antagonistas de receptor de 5-HT6 como são descritos por e-xemplo em WO 2005/058858;
agonistas de receptor de bombesina (agonistas de BRS-3);antagonistas de receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo hormônio de crescimen-to humano ou AOD-9604);
compostos de liberação de hormônio de crescimento (6-benzi-lóxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxilatode butila terciária (WO 01/85695));
antagonistas de receptor secretagogo de hormônio de cresci-mento (antagonistas de grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou aque-les como são descritos em WO 2005/030734;
agonistas de TRH (veja, por exemplo, EP 0 462 884);moduladores de proteína 2 ou 3 de não acoplamento;agonistas de Ieptina (veja, por exemplo, Lee, Daniel W.; Lei-nung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Agonistasde Ieptina como um método potencial para o tratamento de obesidade.Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);
inibidores de lipase/amilase (como aqueles descritos por exem-plo em WO 00/40569);
inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) como descritopor exemplo em US2004/0224997, WO 2004/094618, WO 2000/ 58491,WO 2005/044250, WO 2005/072740, JP2005/206492 ou WO 2005/ 013907;
inibidores de ácido graxo sintase (FAS) tais como, por exemplo,C75 ou aqueles como descrito em WO 2004/005277;oxintomodulina;
oleoil-estrona
ou agonistas de receptor de hormônio de tireóide tais como, porexemplo: KB-2115 ou aqueles como descrito em WO 2005/8279, WO 2001/72692, WO 2001/94293, WO 2003/084915, WO 2004/018421 ou WO 2005/092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina; veja, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo édexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éfenfluramina ou dexfenfluramina.
Em outra modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo ésibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo émazindol ou fentermina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com agentes de volume, preferivelmenteagentes de volume insolúveis (veja, por exemplo, alfarroba/Caromax® (ZunftH J; e outro, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax e umproduto contendo alfarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingre-dientes GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main). Combinaçãocom Caromax® é possível em uma preparação ou por administração sepa-rada de compostos da fórmula I ou Il e Caromax®. Caromax® pode nestecontexto também ser administrado na forma de produtos alimentícios taiscomo, por exemplo, em produtos de padaria ou barras de cereais.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com inibidores de PDE (fosfodiesterase), comoaqueles descritos por exemplo em WO 2003/077949 ou WO 2005/012485.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il é administrado em combinação com agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) como aqueles descritos por exemplo em WO 2004/094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com agonistas de CB2 (receptor canabinói-de) como aqueles descritos por exemplo em US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com agonistas de histamina-1 como aquelesdescritos por exemplo em WO 2005/101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il éadministrado em combinação com bupropion como descrito em W02006/ 017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com antagonistas opióides como aquelesdescritos por exemplo em WO 2005/107806 ou WO 2004/094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il é administrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutroscomo aqueles descritos por exemplo em WO 2002/02513, WO 2002/06492,WO 2002/040008, WO 2002/040022 ou WO 2002/047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídeo Y) como aqueles descritos por exemplo em WO 2002/047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com inibidores de permuta de sódio/hidro-gênio como aqueles descritos, por exemplo, em WO 2003/092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Il é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorti-cóide como aqueles descritos, por exemplo, em WO 2005/090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com agonistas de receptor de nicotina comoaqueles descritos, por exemplo, em WO 2004/094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com NRIs (inibidores de recaptação de no-repinefrina) como aqueles descritos, por exemplo, em WO 2002/053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), tais como,por exemplo, segelina, ou como aqueles descritos, por exemplo, em WO2002/053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I ou Ilé administrado em combinação com ingredientes ativos antitrombóticos, taiscomo, por exemplo, clopidrogel.
Será apreciado que toda combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos mencionados acima e opcio-nalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é con-siderada como incluindo-se na proteção conferida pela presente invenção.
Algumas das fórmulas para os códigos de desenvolvimentomencionados acima são detalhados a seguir.
<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>A atividade dos compostos da invenção dà Fórmula I ou Il foitestada nos seguintes sistemas de ensaio de enzima:
Ensaio de inibicão de HSL
Preparação da HSL parcialmente purificada:
Células de gordura de rato isoladas são obtidas de tecido adipo-so de epidídimo de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250 g) por trata-mento com colagenase de acordo com métodos publicados (por exemploS. Nilsson e outro, Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson e ou-tro, J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist e outro, J. Biol. Chem.251, 1976, 813-8.19). As células de gordura de 10 ratos são lavadas três ve-zes por flotação com 50 ml de tampão de homogeneização (25 ml deTris/HCI, pH 7,4, 0,25 M de sacarose, 1 mM de ETDA, 1 mM de DTT,10μg/ml de leupeptina, 10μg/ml de antipain, 20 μg/ml dé pepstatina) porcada vez e finalmente apreendidas em 10 ml de tampão homogeneização.
As células são homogeneizadas em um homogeneizador de Teflon-em-vidro(Braun-MeIsungen) por 10 golpes a 1500 rpm e 15°C. O homogeinado écentrifugado (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 minutos, 4°C). O subnadan-te entre a camada de gordura no topo e a pélete é removido e a centrifuga-ção é repetida. O subnadante resultante dela é centrifugado novamente (tu-bos Sorvall SM24, 20.000 rpm, 45 minutos, 4°C). O subnadante é removido,e 1 g de heparina-Sefarose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5x com25 mM de Tris/HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI) é adicionado. Após incubaçãoa 4°C durante 60 minutos (agitando em intervalos de 15 minutos), a misturaé centrifugada (Tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 minutos, 4°C). O sobre-nadante é ajustado para pH 5,2 por adição de ácido acético glacial e é incu-bado a 4°C durante 30 minutos. Os precipitados são coletados por centrifu-gação (Sorvall SS34, 12.000 rpm, 10 minutos, 4°C) e suspensos em 2,5 mlde 20 mM de Tris/HCI, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 65 mM de NaCI, 13% de sa-carose, 1 mM de DTT, 10μg/ml de leupeptina/pepstatina/antipain. A sus-pensão é dialisada junto a 25 mM de Tris/HCI, pH 7,4, 50% de glicerol, 1 mMde DTT, 10 μg/ml de leupeptina, pepstatina, antipain a 4°C durante a noite eem seguida carregada em uma coluna de hidroxiapatita (0,1 g por 1 ml desuspensão, equilibrado com 10 mM de fosfato de potáissio, pH 7,0, 30% deglicerol, 1 mM de DTT). A coluna é lavada còm quatro volumes de tampãode equilíbrio em uma taxa de fluxo de 20 a 30 ml/h. A HSL é eluída com umvolume de tampão de equilíbrio contendo 0,5 M de fosfato de potássio e emseguida dialisada (veja acima) e concentrada 5 a 10 vezes por ultrafiltração(Filtro Amicon Diaflo PM 10) a 4°C. A HSL parcialmente purificada pode serarmazenada a-70°C durante 4 a 6 semanas.Ensaio de atividade de HSL:
Para preparar o substrato, 25-50 μΟΐ de [3H]trioleoilglicerol (em Jolueno), 6,8 μηιοΙ de trioleoilglicerol não rotulado e 0,6 mg de fosfolipídeo(fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 peso/v) são misturados, secados com N2e em seguida apreendidos em 2 ml de 0,1 M de KPi (pH 7,0) por tratamentode ultra-som (Branson 250, microponta, fixação 1-2, 2x1 minutos com umintervalo de 1 minuto). Após adição de 1 ml de KPi e tratamento de ultra-som renovado (4 χ 30 segundos sobre gelo com intervalos de 30 segundos), 1 mlde 20% de BSA (em KPi) é adicionado (1,7 mM de concentração final detrioleoilglicerol). Para a reação, 100 μΙ de solução de substrato são pipetadosem 100μΙ de solução de HSL (HSL preparada como acima, diluída em20 mM de KPi, pH 7,0, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 0,02% de BSA, 20 μg/ml de pepstatina, 10 μg/ml de leupeptina) e incubados a 37°C durante30 minutos. Adição de 3,25 ml de metanol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de1,05 ml de 0,1 M de K2CO3, 0,1 M de ácido bórico (pH 10,5) é seguida pormistura cuidadosa e finalmente centrifugação (800 χ g, 20 min). Após sepa-ração de fase, um equivalente da fase superior (1 ml) é removido e a radioa- tividade é determinada por avaliação de cintilação líquida.
As substâncias são normalmente testadas em quatro misturasindependentes. A inibição da atividade enzimática de HSL por uma substân-cia teste é determinada por comparação com uma reação de controle nãoinibida. O IC5o é calculado a partir de um plote de inibição com pelo me· nos 10 concentrações da substância teste. O pacote de software Elsevier-BIOSOFT, GRAPHIT é usado para analisar os dados.Ensaio de inibicão de EL:
EL é liberada como proteína secretória em concentração eleva-da em meio de cultura celular (meio condicionado) por linhagens de célularecombinante (CHO, HEK293). Esta é empregada como solução de enzimaapós a concentração.
O substrato específico de fosfolipase 1 )2-bis(4,4-diflúor-5I7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina, (fabri-cante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimática deIipase endotelial e o efeito de inibidores. A hidrólise da ligação de éster A1deste fosfolipídeo pela enzima libera a tinta fluorescente Bodipy que podeser detectada após separação por cromatografia de camada fina em umaplaca de HPTLC (sílica-gel 60, Merck) ou diretamente no vaso de reação poravaliação da fluorescência.
A solução de substrato é preparada apreendendo-se 100 pg de1,2-bis(4)4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfo-colina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina(Sigma) e 7,9 mg de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) ém393 μΙ de clorofórmio e em seguida transferindo 157 μΙ em um vaso de rea-ção fresco. Após evaporação do solvente, a mistura de lipídeo é dissolvidaem 4 ml de 200 mM de TRIS-HCI, 150 mM de cloreto de sódio, pH = 7,4, porsonicação duas vezes. A reação enzimática subseqüente ocorre a 37°C du-rante 60 minutos. Para este propósito, 45 μΙ da solução de substrato são in-cubados com 1 μΙ de inibidor de concentração apropriada (dissolvido emDMSO, solução de DMSO pura é usada como controle) e 5 μΙ de solução deenzima (meio condicionado). Em seguida 3 μΙ da mistura de ensaio são car-regadas em uma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck), e a tinta fluorescen-te liberada é separada para detecção com um eluente (éter de dieti-la:benzina de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Após evaporação do eluente,a placa é lida em um escaner de fluorescência. Uma liberação aumentadada tinta fluorescente na reação não inibida deve ser observada como umamedida da atividade enzimática.
A atividade enzimática é reduzida como uma função da concen-tração de inibidor usada, e a concentração de inibidor na qual uma atividadeenzimática meio-máxima é observada, é denominada IC50,
Nestes ensaios, os compostos dos exemplos mostraram os se-guintes valores de IC50:
<table>table see original document page 43</column></row><table> Processos de Preparação
Os compostos da invenção da fórmula I ou II são preparados pormétodos conhecidos por si só, por exemplo por acilação de derivados deindazol Ill substituídos ou não substituídos com cloretos de carbamoíla IV(método A), ou em dois estágios por reação de derivados de indazol Ill comfosgênio ou equivalentes tais como clorocarbonato de triclorometila, carbo-nato de ditriclorometila ou cloroformiato de 4-nitrofenila e outra reação doderivado de ácido indazolcarboxílico resultante com uma amina V (métodoB). Para compostos em que R2 é hidrogênio, os derivados de indazol Ill po-dem também ser reagidos com os isocianatos apropriados Vl RI-N=C=O.Visto que ácidos são usualmente liberados nestas reações, éaconselhável adicionar bases tais como piridina, trietilamina, solução de hi-dróxido de sódio ou carbonatos de metal de álcali para expedição. As rea-ções podem ser realizadas em faixas de temperatura amplas. Provou-se u-sualmente ser vantajoso operar de O0C até o ponto de ebulição do solventeusado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de metileno, THF,DMF, tolueno, acetato de etila, n-heptano, dioxano, éter de dietila ou piridina.Se condições anidrosas são usadas, bases fortes tais como hidreto de lítio,hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em solventes apróticos taiscomo THF ou DMF têm também provado serem adequados.
Os derivados de indazol empregados como compostos de parti-da III, ou derivados aza substituídos correspondentes são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos a partir daliteratura (por exemplo L. Baiocchi, G. Corsi Synthesis (1978), 633-648, I.Sekikawa e outro J. Het. Chem. (1973), 931-932).
Os compostos das fórmulas Iell obtidos pelos processos des-critos acima podem ser separados por processos de separação conhecidostal como, por exemplo, processos cromatogrãficos.
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invençãosem, entretanto, restringi-la.
Exemplos
Exemplo 1:
4-Fenilpiperazina-1 -carboxilato de 6-flúor-1 -(4-fenilpiperazina-1 -carboniO-1 H-indazol-3-ila e 6-flúor-1.2-bis(4-fenilpiperazina-1-carbonin-1.2-diidroindazol-3-ona (1b)
200 mg (1,315 mmol) de 6-flúor-1 H-indazol-3-ol foram dissòlvi- dos em 5. ml de piridina. Adição de 365 μΙ (2,63 mmol) de trietilamina e 355mg (1,56 mmol) de cloreto de 4-fenilpiperazina-T-carbonila foi seguida poragitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Adição de 730 μΙ de trie-tilamina e 177 mg de cloreto de 4-fenilpiperazina-1-carbonila foi seguida poragitação durante mais 20 horas. A mistura de reação foi concentrada e mis- turada com água e acetato de etila, e a fase orgânica foi separada, concen-trada e purificada por HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/água, TFA a0,1%). Produção: 12 mg (2%), M+H+: 529,34, 4-fenilpiperazina-1-carboxilatode 6-flúor-1-(4-fenilpiperazina-1-carbonil)-1H-indazol-3-ila; 30 mg, (4%),M+H+: 529,40, 6-flúor-1,2-bis(4-fenilpiperazina-1 -carbonil)-1,2-diidroindazol-3-ona.
Foi adicionalmente possível isolar 4-fenilpiperazina-1-carboxilatode 6-flúor-1 H-indazol-3-ila como composto não da invenção.
Exemplo 2:
6.7-Diidro-4H-tienoí3.2-c1piridina-5-carboxilato de 1 -(6.7-diidro-4H-tienor3.2- clpiridina-5-carbonil)-6-flúor-1H-indazol-3-ila
Em analogia ao exemplo 1, 200 mg (1,315 mmol) de 6-flúor-1H-indazol-3-ol foram reagidos com 318 mg (1,578 mmol) de cloreto de 6,7-diidro-4H-tieno[3,2-c]piridina-5-carbonila. Produção: 18 mg (3%), M+H+: 483,25.
Exemplo 3:
Tiomorfolina-4-carboxilato de 6-flúor-1 -(tiomorfolina-4-carbonil)-1 H-indazol-3-ilaEm analogia ao exemplo 1, 200 mg (1,315 mmol) de 6-flúor-1H-indazol-3-ol foram reagidos com 261,4 mg (1,578 mmol) de cloreto de tio-morfolina-4-carbonila. Produção: 39 mg (7%), M+H+: 411,17.Exemplo 4:
4-Trifluorometilpiperidina-1 -carboxilato de 6-flúor-1 -(4-trifluorometilpiperidina-1 -carboniD-1 H-indazol-3-ila
Em analogia ao exemplo 1, 200 mg (1,315 mmol) de 6-flúor-1 H-indazol-3-ol foram reagidos com 340 mg (1,578 mmol) de cloreto de A-trifluorometilpiperidina-1-carbonila. Produção: 8 mg (1%), M+H+: 511,36.
Exemplo 5:
2.6-Dimetilmorfolina-4-carboxilato de 1 -(2.6-dimetilmorfolina-4-carbonil)-6-flúor-1 H-indazol-3-ila -
Em analogia ao exemplo 1, 200 mg (1,315 mmol) de 6-flúor-1 H-indazol-3-ol foram reagidos com 280,3 mg (1,578 mmol) de cloreto de 2,6-di-metilmorfolina-4-carbonila. Produção: 16 mg (3%), M+H+: 435,29.
Exemplo 6:
4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 4.6-diflúor-1 -(4-metilpiperidina-1 -carbonil)^1 H-indazol-3-ila e 4.6-diflúor-1,2-bis(4-metilpiperidina-1-carbonih-1.2-diidroin-dazol-3-ona
Em analogia ao exemplo 1, 60 mg (0,35 mmol) de 4,6-diflúor-1 H-indazol-3-ol foram reagidos com 85,6 mg (0,53 mmol) de cloreto de 4-metil-piperidina-1-carbonila. Produção: 73 mg (49%), M+H+: 421,35 4-metilpipe-ridina-1 -carboxilato de 4,6-diflúor-1 -(4-metilpiperidina-1 -carbonil)-1 H-indazol-3-ila e 3 mg (2%), M+H+: 421,34 4,6-diflúor-1,2-bis(4-metilpiperidina-1-carbonil)-1,2-diidroindazol-3-ona.
Exemplo 7:
4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 1 -(4-metilpiperidina-1 -carbonil)-6-trifluoro-metil-1H-pirazolor3.4-b1piridin-3-ila
Em analogia ao exemplo 1, 120 mg (0,59 mmol) de 6-trifluoro-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol foram reagidos com 143,3 mg (0,89 mmol)de cloreto de 4-metilpiperidina-1-carbonila. Produção: 71 mg (26%), M+H+:454,27.Exemplo 8:
4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 6-cloro-4-metil-1 -(4-metilpiperidina-1 -car-bonil)-1H-pirazolof3.4-b1piridin-3-ila
Em analogia ao exemplo 1,1,2 g (6,54 mmols) de 6-cloro-4-metil- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol foi reagido com 1,29 g (7,98 mmol) de cloretode 4-metilpiperidina-1-carbonila. Produção: 238 mg (8%), M+H+: 434,27.
Exemplo 9:
6-flúor-1.2-bis(4-metilpiperidina-1-carbonil)-1.2-diidroindazol-3-ona (9a) e 4-metil-piperidina-1 -carboxilato de 6-flúor-1 -(4-metilpiperidina-1 -carbonil)-1 H-indazol-3-ila (9b)
Em analogia ao exemplo 1, 10 g (65,73 mmols) de 6-flúor-1 H-inda-zol-3-ol foram reagidos com 11,69 g (72,3 mmols) de cloreto de 4-metilpi-peridina-1-carbonila. Produção: 455 mg (1,7%), M+H+: 403,14, 6-flúor-í,2-bis(4-metilpiperidina-1-carbonil)-1,2-diidroindazol-3-ona e 1,6 g (6%), M+H+:403,18, 4-metilpiperidina-1-carboxilato de 6-flúor-1-(4-metilpiperidina-1-car-bonil)-1 H-indazol-3-ila.
Exemplo 10
Bishexilamida de ácido 6-cloro-3-oxo-3H-indazol-1.2-dicarboxílico (10a) ehexilcarbamato de 6-cloro-1-hexilcarbamoil-1H-indazol-3-ila (10b)100 mg (0,59 mmol) de 6-cloro-1 H-indazol-3-ol foram dissolvidosem 5 ml de DMF. Adição de 83 mg (0,65 mmol) de 1-isocianatoexano foi se-guida por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora e a 50°C du-rante 1 hora, concentração e purificação por HPLC preparativa (PR18, ace-tonitrilo/água, TFA a 0,1%). Produção: 17 mg (7%), M+H+: 296,14, bishexi-lamida de ácido 6-cloro-3-oxo-3H-indazol-1,2-dicarboxílico e 12 mg (5%) dehexilcarbamato de 6-cloro-1-hexilcarbamoil-1H-indazol-3-ila. Foi adicional-mente possível isolar hexilamida de ácido 6-cloro-3-hidroxiindazol-1-carboxí-lico como composto não de acordo com a invenção.
Exemplo 11
Bisbenzilamida de ácido 6-cloro-3-oxo-3H-indazol-1.2-dicarboxílico (11a) ecarbamato de benzila de 1-benzilcarbamoil-6-cloro-1H-indazol-3-ila (11b)
Em analogia ao exemplo 10, 100 mg (0,59 mmol) de 6-cloro-1H-indazol-3-ol foram reagidos com 86,85 mg (0,65 mmol) de isocianatometil-benzeno. Produção: 31 mg (12%) de bisbenzilamida de ácido 6-cloro-3-oxo-3H-indazol-1,2-dicarboxílico, e 15 mg (6%) de benzilcarbamato de 1-benzil-carbamoil-6-cloro-1H-indazol-3-ila.
Exemplo 12:
2-Metilbenzilamida de ácido 1-(4-metilpiperidina-1-carbonin-3-oxo-1.3-diidro-indazol-2-carboxílico
105 mg (0,78 mmol) de 1H-indazol-3-ol foram reagidos em 3 mlde THF com 138,3 mg (0,94 mmol) de 1-isocianatometil-2-metilbenzeno parafornecer 2-metilbenzilamida de ácido 3-oxo-1,3-diidroindazol-2-carboxí|ico.50 mg (178 pmol) deste composto foram agitados em 3 ml de piridina com40 mg (355 pmol) de trietilamina e 43 mg (266 pmmol) de cloreto de 4-metil-piperidina-1-carbonila em temperatura ambiente durante 7 horas. Adição demais 120 mg de cloreto de 4-metilpiperidina-1 -carbonila e 100 mg dè trieti-lamina em 3 porções foi seguida por agitação novamente durante 7 horas,concentração e purificação por HPLC preparativa (PR18, acetonitrilo/água,TFA a 0,1%). Produção: 48 mg (66%), M+H+: 407,15.
Exemplo 13
Bis(2-metilbenzilamida) de ácido 3-oxo-3H-indazol-1.2-dicarboxílico
Em analogia ao exemplo 11, 300 mg (2,24 mmols) de 1H-inda-zol-3-ol foram reagidos com 395,5 mg (2,69 mmols) de 1-isocianatometil-2-metilbenzeno. Produção: 177 mg (18%), M+H+: 429,26.
Exemplo 14:
4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 6-amino-1 -(4-trifluorometilpiperidina-1 -car-bonil)-1 H-indazol-3-ila
Em analogia ao exemplo 12, 35,66 mg (0,13 mmol) de 4-metilpi-peridina-1-carboxilato de 6-amino-1 H-indazol-3-ila foram reagidos com 33,63mg (0,16 mmol) de cloreto de 4-trifluorometilpiperidina-1-carbonila. Produ-ção: 10 mg (17%), M+H+: 454,13.Exemplo 15
4-Trifluorometilpiperidina-1 -carboxilato de 6-hidróxi-4-metil-1 -(4-metilpjpera-zina-1-carbonil)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-3-ila: como trifluoroacetato
Em analogia ao exemplo 12, 79,88 mg (0,23 mmol) de 4-triflu-orometilpiperidina-1-carboxilato de 6-hidróxi-4-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ila foram reagidos com 41,3 mg (0,2 mmol) de hidrocloreto de cloreto de 4-metilpiperazina-1-carbonila. Produção: 18 mg (16%), M+H+: 471,35.
Exemplo 16
4-Metilpiperidina-1 -carboxilato de 6-hidróxi-4-metil-1 -(4-trifluorometilpiperidi- na-1 -carboniO-1 H-pirazolor3.4-blpiridin-3-ila
Em analogia ao exemplo 12, 99,87 mg (0,344 mmol) de 4-metil-piperidina-1 -carboxilato de 6-hidróxi-4-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ila foramreagidos com 83,4 mg (0,52 mmol) de cloreto de 4-trifluorometilpiperidina-1-carbonila. Produção: 16 mg (10%), M+H+: 470,20.

Claims (19)

1. Composto da fórmula I ou Il<formula>formula see original document page 50</formula>onde os significados sãoX idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque dois X são =N-;R idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, (Ci-C6)-alquila,(C1-C3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, (Ci-C3)-haloalquila, hidróxi, (Ci-C6)-alquil-mercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, COOR3, ciano, (CrCe)-alquilsulfonila, (Ci-C6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, nitro, pentafluorossul-fanila, fenila, heterociclo, fenóxi, O-heterociclo, CO-NR6R7, 0-C0-NR6R7,0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH1 O-CO-(CrC6)-alquilen0-CO-NR6R7 ou não substituído ou mono- oupoli-F-substituído (CrC6)-alquilóxi;R1 idêntico ou diferente de (C5-Ci6)-alquila, (C3-Ci2)-cicloalquila,Y-arila, Y-heterociclo ou biciclo, onde cicloalquila, arila, heterociclo ou biciclopode ser substituído uma ou mais vezes por halogênio, (CrCeJ-alquila,(C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)^IquiImercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino,di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(Cr-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquila-minocarbonila, (CrCeJ-alquiloxicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, tri-fluorometila, trifluorometilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, nitro;Y (C1-C3)-alquila, que pode ser substituído uma ou mais vezespor halogênio, (C1-C3)-alquila, hidróxi ou trifluorometila;R2 hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta formam um sistema de anel de 4 a 7 membros saturado ou parcialmenteinsaturado monocíclico ou um sistema de anel de 8 a 14 membros saturadoou parcialmente insaturado bicíclico cujos membros individuais dos sistemasde anel podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos dasséries -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -C(=0)-, -O-, -S-, -S0-, -SO2-, com acondição de que duas unidades das séries -O-, -S-, -SO-, -SO2- possamnão ser adjacentes;R3 hidrogênio, (C1-C6)-alquila, benzila;R4, R5 idêntico ou diferente de (C1-C6)-alquila, halogênio, trifluo-rometila, fenila, heterociclo, C00R3, (C3-C12)-cicloalquila;R6, R7 idêntico ou diferente de hidrogênio, (C1-C6)^IquiIa, feni-la, benzila, (C3-Ci2)-cicloalquila;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes, com a condição de que não mais do que um R seja feni-la ou heterociclo.
2. Composto da fórmula I ou II de acordo com a reivindicação 1,em que os significados sãoX idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque um X é =N-;R idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, (C1-C6)-alquila,hidróxi, (C1-C3)-alquilóxi, amino, COOR3, trifluorometila, (C1-C6)-alquiísulfo-nila, nitro, pentafluorossulfanila, fenila, (C5-C7)-heterociclo, CO-NR6R7,0-C0-NR6R7 ou 0-C0-(C1-C6)-alquilen0-C0-0-(C1-C6)-alquila;R1 idêntico ou diferente de (C6-C10)-alquila, (C6-C12)-cicloalquila,Y-fenila, Y-heterociclo ou biciclo, onde cicloalquila, fenila, heterociclo ou bici-clo pode ser substituído uma ou mais vezes por halogênio, (C1-C6)-alquila,(C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino,di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquila-minocarbonila, <C1-C6)-alquiloxicarbonila, (C1-C6)-alquilcarbonila, ciano, tri-fluorometila, trifluorometilóxi, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, nitro;Y -CH2-, que pode ser substituído uma vez por flúor, metila ouhidróxi;R2 hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que transportaformam um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico ou umsistema de anel de 9 a 10 membros saturado ou parcialmente insaturadobicíclico, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem ser substi-tuídos por um a três átomos ou grupos atômicos das séries -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesdas séries-O-, -S- possam não ser adjacentes;R3 hidrogênio, (GrCeJ-alquila, benzila;R4, R5 idêntico ou diferente de (C1-C6)-alquila, halogênio, trifluo-rometila, COOR3, (C3-C7)-CiCloaIquiIa, fenila, hR6, R7 idêntico ou diferente de hidrogênio, (C1-C6)-alquila, feni-la, benzila, (C3-C12)-Cicloalquila;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes, com a condição de que não mais do que um R seja feni-la ou (C5-C7)-heterociclo.
3. Composto da fórmula I ou II de acordo com a reivindicação 1ou 2, em que os significados sãoX idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque um X é=N-;R idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, (C1-C6)-alquila, trifluorometila, (C1-C3)-alquilóxi ou amino;R1 idêntico ou diferente de (C6-C10)-alquila, (C6-C12)-Cicloalquila,Y-fenila, Y-heterociclo, onde cicloalquila, fenila, ou heterociclo pode sersubstituído uma ou mais vezes por halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi, hidróxi, amino, trifluorometila, trifluorometilóxi;Y-CH2-;R2 hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta podem formar um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocícli-co ou um sistema de anel de 9 a 10 membros saturado ou parcialmente insa-turado bicíclico, cujos membros individuais dos sistemas de anel podem sersubstituídos por um a três átomos ou grupos atômicos das séries -CHR4-,-CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidades das séries-O-,-S-possam não ser adjacentes;R3 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R4, R5 idêntico ou diferente de (Ci-C6)-alquila, halogênio, trifluo-rometila, C00R3, (C3-C7)-CiCloaIquiIa, fenila, (C5-C7)-heterociclo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes.
4. Composto da fórmula I ou Il de acordo com a reivindicação 1,-2 ou 3, em queX é idêntico ou diferente de =C(-R)- ou =N-, onde não mais doque um X é =N-;Ré idêntico ou diferente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, (CrC6)-alquila, trifluorometila, (Ci-C3)-alquilóxi ou amino;R1 é idêntico ou diferente de (C6-Ci0)-alquila ou Y-fenila, quepode ser substituído por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi ou triflu-orometila;Y é CH2;R2 é hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que os transpor-ta formam um sistema de anel de 5 a 6 membros saturado monocíclico, cu-jos membros individuais podem ser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos das séries -CHR4-, -NR4-, -O-, -S-, com a condição de queduas unidades das séries -O-, -S-, possam não ser adjacentes;R4 é (Ci-CeJ-alquila, ciclopropila, trifluorometila ou fenila;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes.
5. Composto da fórmula I ou II, de acordo com as reivindicações-1 a 4, em queX é idêntico ou diferente de =C(-R)-.
6. Composto da fórmula I ou Il de acordo com as reivindicações 1 a 4, em queXna posição 4, 5 e 6 é idêntico ou diferente de =C(-R)-, e naposição 7 é =N-.
7. Composto da fórmula I ou Il de acordo com as reivindicações 1 a 5, em queX na posição 4, 5 e 7 é =C(-R)- com R = hidrogênio, e na posição 6, R não é hidrogênio.
8. Medicamento compreendendo um ou mais compostos dafórmula I ou Il como definido nas reivindicações 1 a 7.
9. Uso dos compostos da fórmula I ou II, como definido nas rei-vindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de meta-bolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
10. Uso dos compostos da fórmula I ou II, como definido nasreivindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios em queresistência à insulina é envolvida.
11. Uso dos compostos da fórmula I ou Il de acordo com as rei-vindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção de diabetes melito e asseqüelas associadas com ela.
12. Uso dos compostos da fórmula I ou II, de acordo com as rei-vindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção dé dislipidemias e suasseqüelas.
13. Uso dos compostos da fórmula I ou II, como definido nasreivindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção de condições asso-ciadas com a síndrome metabólica.
14. Uso dos compostos da fórmula I ou Il como definido nas rei-vindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção de condições associa-das com nível de HDL reduzido,
15. Uso dos compostos da fórmula I ou Il como definido nas rei-vindicações 1 a 7, para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios ateroscle-róticos.
16. Uso dos compostos da fórmula I ou II, como definido nasreivindicações 1 a 7, em combinação com pelo menos um outro ingredienteativo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios em que resistência àinsulina está envolvida.
17. Processo para produção de um medicamento compreen-dendo um ou mais dos compostos da fórmula I ou II, como definido nas rei-vindicações 1 a 7, que compreende misturar o último com um veículo farrría-ceuticamente aceitável e converter esta mistura em uma forma adequadapara administração.
18. Processo para preparação de compostos das fórmulas I e/ouII, de acordo com as reivindicações 1 a 7, que compreende derivados deindazol da fórmula Illa) sendo acilados com cloretos de carbamoíla da fórmula IV;oub) em duas etapas sendo reagidos inicialmente com fosgênioou equivalentes tais como clorocarbonato de triclorometila, carbonato de di-triclorometila ou cloroformioiato de 4-nitrofenila e em uma segunda etapacom uma amina V,em que os substituintes têm os significados acima mencionados,e subseqüentemente separando os compostos Iell por processos conhecidos.<formula>formula see original document page 55</formula>
19. Processo para preparação de compostos das fórmulas I e/ouII com R2 hidrogênio como definido nas reivindicações 1 a 4, que compreen-de reagir derivados de indazol da fórmula Ili com isociánatos da fórmula VI:O=C=N-RI1 e subseqüentemente separar os compostos I e Il por processosconhecidos.<formula>formula see original document page 56</formula>
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