BRPI0616434B1 - Processo para a preparação de sais quaternários de ácidos e de amônio - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS QUATERNÁRIOS DE ÁCIDOS E DE AMÔNIO. A presente invenção se refere a um processo para a preparação de um sal quaternário de amônio de um ácido fíbrico. Este processo é realizado em uma única operação começando-se a partir de um fenol da fórmula (I), de um éster (Menor)244(Maior)-halogenado da fórmula (II) e de um hidróxido de amônio quaternário da fórmula (III), de acordo com as definições contidas nas reivindicações. Em particular, este processo torna economicamente possível a preparação de um sal de colina de ácido fenofíbrico com alto grau de pureza que possa ser utilizado diretamente como a substância ativa em um remédio para uso em seres humanos.

Description

[001] A invenção se refere a um novo processo para a síntese de um sal de um ácido orgânico e de uma base, especialmente para a síntese de um sal de um ácido da família dos fibratos e de uma base do tipo amônio quaternário, e, mais particularmente, dos sais de ácido fenofíbrico e de colina. Estado da técnica Fenilfibrato:

[002] O fenofibrato é uma substância ativa conhecida para o tratamento da hipertrigliceridemia e da hipercolesterolemia. Este composto é um éster isopropílico, mas em um meio biológico o éster é rapidamente hidrolisado para dar o ácido fenofíbrico, o qual é o metabólito ativo do fenofibrato.

[003] Foi proposto recentemente (US 2005/0148594) o tratamento destas doenças utilizando-se uma formulação galênica contendo o próprio ácido fenofíbrico como substância ativa, e em particular preferivelmente utilizando-se um sal do ácido fenofíbrico e uma base orgânica, especialmente a colina. A preparação do sal de colina é descrita nos Exemplos 17A e 17B do documento citado acima, e consiste no uso do ácido fenofíbrico como o composto inicial e à sua salificação com hidróxido de colina, a qual é utilizada na forma de uma solução em metanol.

[004] O processo atual mais econômico para a preparação de ácido fenofíbrico consiste na hidrólise de fenofibrato, que é um produto comercial e pode ser fabricado, por ex., pela reação de 4-cloro-4’- hidroxibenzofenona com isopropil 2-bromo-2-metilpropanoato (EP0245156B1).

[005] Preparações de sais de colina são também descritas na literatura. Por exemplo, a patente US3897485 descreve a preparação de um sal com um ácido dialquilacético através da combinação da base de colina com o ácido. De forma semelhante, o documento WO96/16016 descreve a preparação de um sal de ketoprofen e de colina, e o documento EP521393 descreve a preparação de um sal de diclofenac e de colina, sendo novamente recomendado nos processos desses documentos o uso do ácido como o material inicial.

[006] A presente invenção se refere a um novo processo econômico para a preparação de um sal quaternário de amônio de um ácido fíbrico da fórmula (IV), como definida abaixo, a qual é capaz de render, em uma única operação, um produto de alta pureza que é compatível com o terapêutico em seres humanos.

[007] Este processo consiste essencialmente na reação de um éster α-halogenado de ácido 2-metilpropanóico (II) com um fenol substituído (I) e, então, sem o isolamento do intermediário formado, com uma base do tipo amônio quaternário (III), e pode ser representado no seguinte esquema de reações: no qual: • R1 é um átomo de cloro, um grupo 2-(4- clorobenzoilamino)etil, um grupo 4-cloro-benzoil ou um grupo 2,2- diclorociclopropil, e está preferivelmente localizado na posição-para em relação ao grupo OH, • X é um halogênio, preferivelmente um átomo de bromo, • Ra é um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, • R2 é um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado ou um Ra é um grupo hidroxialquila C1-C4 linear ou ramificado, • R é um grupo alquila C1-C3 linear.

[008] Assim, a originalidade do processo de acordo com a presente invenção consiste na reação de um precursor do ácido fíbrico com um hidróxido de amônio quaternário em uma única operação, isto é, sem o isolamento do intermediário formado. De forma totalmente inesperada, um sal quaternário de amônio de ácido fíbrico é assim obtido diretamente com uma pureza muito alta em excesso de 99,5% e que pode ser utilizado, sem purificação adicional, como a substância ativa em um remédio para uso em seres humanos.

[009] Este processo é particularmente valioso para a preparação de um sal quaternário de amônio de ácido fenofíbrico, especialmente de um sal de ácido fenofíbrico e de colina.

[0010] Com efeito, neste caso, ao contrário dos processos preparativos atualmente conhecidos, não é necessário utilizar como material inicial um ácido fenofíbrico originado da hidrólise de fenofibrato. O processo resultante é conseqüentemente mais simples de ser realizado e mais econômico.

[0011] De um modo geral, o processo de acordo com a presente invenção torna possível em particular a preparação de um sal quaternário de amônio de um ácido fíbrico da formula na qual Ar é um grupo fenil substituído na posição-para por um átomo de cloro (sendo nesse caso o ácido clofíbrico), um grupo 4- clorobenzoil (sendo nesse caso o ácido fenofíbrico), um grupo 2-(4- clorobenzoilamino)etil (sendo nesse caso benzafíbrato) ou um grupo 2,2- diclorociclopropil (sendo nesse caso ciprofíbrato).

[0012] Dentro do escopo do presente pedido de patente, um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado deve ser entendido como significando uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, e selecionada, por ex., dentre os grupos metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil e hexil.

[0013] Um grupo hidroalquila C1-C4 deve ser entendido como significando uma cadeia de alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como definida acima, e que comporta ao menos um grupo OH ligado diretamente a qualquer um dos átomos de carbono.

[0014] Geralmente, as reações químicas envolvidas na realização do processo de acordo com a invenção podem ser realizadas seja na presença de um solvente, seja na ausência de um solvente, ou, vantajosamente, na presença de um solvente para a segunda reação. Com efeito, a etapa final do processo deve vantajosamente ser realizada na presença de um solvente, preferivelmente na presença de um álcool, para dar um composto de alta pureza.

[0015] Em uma modalidade preferida da invenção, um único solvente é utilizado na reação final e na purificação do sal produzido. Em particular, este solvente é um propanol linear ou ramificado. Sob estas condições, a pureza do sal obtido é de mais de 99,5% quando avaliado por HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho) quanto ao conteúdo em ácido e por potenciometria quanto ao conteúdo em amônio quaternário.

[0016] De acordo com uma característica particular, o processo de acordo com a invenção consiste em: - reação de um fenol da fórmula (I) com um éster α- halogenado da fórmula (II), utilizado vantajosamente em excesso com relação às condições estequiométricas, na presença de uma base, a uma temperatura entre 80 e 160°C, por um período de 1 a 8 horas; depois, - reação de um hidróxido de amônio quaternário da fórmula (III) com o meio de reação resultante, na presença de um solvente, preferivelmente após a remoção dos compostos minerais insolúveis, a uma temperatura entre 80 e 120°C, por um período de 1 a 5 horas; e - separação do sal da fórmula (IV) formado.

[0017] Vantajosamente, o solvente mencionado acima é um propanol linear ou ramificado (n-propanol ou isopropanol).

[0018] O processo de acordo com a presente invenção torna possível em particular a preparação de um sal quaternário de amônio de ácido fenofíbrico através da utilização do composto da fórmula (I) em que R1 seja um grupo 4-clorobenzoil na posição-4 em relação ao grupo hidroxila, um composto da fórmula (II) em que Ra seja um grupo alquila C1-C3 linear ou ramificado, e o composto da fórmula (III) em que R seja um grupo metil e R2 seja um grupo 2-hidroxietil.

[0019] Uma modalidade preferida da invenção consiste na reação de 4-cloro-4’-hidroxibenzofenona com etil ou (iso)propil 2- bromo-2-metilpropanoato e então na adição de hidróxido de colina para dar o sal de colina de ácido fenofíbrico diretamente, isto é, sem o isolamento do intermediário formado, em uma operação de um pote.

[0020] Em uma modalidade geral do processo de acordo com a invenção, a primeira etapa é a preparação de uma mistura do fenol da fórmula (I), como definida acima, com ao menos um equivalente estequiométrico do éster da fórmula (II) em que X seja um halogênio, preferivelmente um átomo de bromo, e Ra seja um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado. Como o éster da fórmula (I) é um líquido na temperatura ambiente, não é geralmente necessário o uso de um solvente nesse estágio do processo. Todavia, caso o reator utilizado não suporte a agitação suficiente, é perfeitamente possível realizar a reação na presença de um solvente tal como um álcool ou uma cetona, sem que estes dois exemplos impliquem uma limitação. Será, contudo, preferível nesse caso o uso de um solvente cujo ponto de ebulição seja de ao menos 80°C na pressão atmosférica.

[0021] A mistura de reagentes iniciais é então aquecida até uma temperatura entre 80 e 160°C e uma base mineral é adicionada gradualmente, preferivelmente em uma quantidade substancialmente eqüimolar em relação ao composto da fórmula (I). Esta base é, por ex., carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio ou carbonato de cálcio. Esta base pode ser adicionada na forma de pó ou grãos, por serem os referidos produtos geralmente sólidos, mas também pode ser adicionada na forma de uma solução altamente concentrada ou de uma suspensão em água. A taxa da adição é conveniente e relativamente rápida e é limitada apenas pela evolução do dióxido de carbono produzido pela reação.

[0022] O tempo da reação é dentre 1 hora e 8 horas, durante o qual a água introduzida ou formada pela reação é preferivelmente removida por destilação.

[0023] De acordo com uma característica particular, um solvente para os compostos orgânicos contidos no meio é então adicionado e uma filtração quente é vantajosamente realizada para remover os compostos minerais insolúveis. Este solvente é, por ex., um álcool, preferivelmente um propanol linear ou ramificado.

[0024] A solução, mantida na mesma temperatura, é então posta em contato com o composto da fórmula (III), em que R2 seja um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo hidroxialquila C1-C4 linear ou ramificado e R seja um grupo alquila C1-C3 linear ou ramificado. Este composto pode ser introduzido puro ou em solução em um solvente apropriado, tal como, preferivelmente água ou um álcool.

[0025] A mistura de reação é agitada a uma temperatura entre 80 e 120°C por 1 a 5 horas.

[0026] Se o composto da fórmula (III) tiver sido introduzido na forma de uma solução aquosa, a água será então removida por destilação azeotrópica.

[0027] A mistura final, na forma de uma solução, é então filtrada a quente e subseqüentemente resfriada sob condições que permitam que o sal esperado se cristalize, após o qual os cristais são filtrados em um filtro ou aspirador e secados.

[0028] Se este processo de acordo com a invenção for seguido, o sal esperado será geralmente obtido com uma pureza congruente com o uso direto em terapias, isto é, uma pureza de ao menos 99,5%.

[0029] A invenção se refere ainda ao sal com uma pureza em excesso de 99,5% que é obtida pelo processo da invenção, e ao seu uso em terapias para a fabricação de remédios para a medicina humana. Esses remédios são preferivelmente formulados para a absorção oral, por ex., na forma de cápsulas ou de tabletes. Estas preparações galênicas secas, na forma de comprimidos, tabletes simples ou revestidos com filme, ou cáosulas, são obtidas por métodos conhecidos pelos habilidosos no assunto, por exemplo, pela mistura do sal com excipientes para dar, por ex., grânulos, que podem ser comprimidos ou introduzidos em cápsulas. Em uma modalidade preferida da invenção, o sal puro é um sal quaternário de amônio de ácido fenofíbrico presente em uma quantidade entre 40 e 180 mg por unidade de dosagem. Preferivelmente, o composto de amônio quaternário que forma o sal com ácido fenofíbrico é a colina.

[0030] A presente invenção será mais bem compreendida a partir da descrição das seguintes modalidades, que são apresentadas aqui para ilustrar a invenção e não devem ser consideradas como limitativas.

EXEMPLO I: 2-[4-(4-Clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanóico, sal de colina

[0031] Uma mistura de 1108 g (5,28 mol) de isopropil 2- bromo-2-metilpropanoato e 650 g (2,79 mol) de (4-clorofenil)(4- hidroxifenil)metanona é aquecida a 145°C sob uma atmosfera de nitrogênio, com agitação vigorosa, em um reator de 5 l equipado para operação sob refluxo ou destilação. 448 g (3,24 mol) de carbonato de potássio são então adicionados e a temperatura do meio de reação é aumentada até 155°C. A mistura reativa é agitada nesta temperatura por 4 horas. Durante este período, a fase aquosa produzida é coletada no destilado. A temperatura do meio de reação é reduzida até 145°C e a pressão interna do reator é abaixada gradualmente de modo a remover o excesso de reagente brominado por destilação. Estas condições são mantidas por aproximadamente 2 horas, enquanto todos os destilados são coletados em um receptor. A temperatura da mistura é então reduzida até 120°C e, com o reator na pressão atmosférica, 1,95 l de propanol são adicionados. A mistura então em uma temperatura de aproximadamente 8090°C é filtrada sob pressão de nitrogênio. O sólido residual é lavado no filtro com aproximadamente 0,75 l de propanol quente. Os filtrados, mantidos na mesma temperatura, são combinados no reator de 5 l e 790 g (2,93 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de colina 45% são adicionados gradualmente, seguidos por 0,80 l de propanol. A mistura reativa é então posta em ebulição na pressão atmosférica e o destilado produzido é coletado até que 1,60 l de uma mistura de propanol/água/isopropanol tenha sido obtida. A mistura é filtrada em um filtro de clarificação e o filtrado é gradualmente esfriado até uma temperatura de aproximadamente 10°C, com agitação, para cristalizar o sal. O sal cristalino é separado e lavado com 0,65 l de propanol frio em um aspirador e então secado em um forno sob pressão reduzida.

[0032] Isto dá 824 g do sal esperado na forma de cristais brancos (rendimento = 70%).

[0033] A pureza do sal obtido é checada por HPLC, sendo a avaliação realizada através do método descrito para fenofibrato na European Pharmacopeia ou na US Pharmacopeia. O ácido fenofíbrico pode ser avaliado por cromatografia em confronto com uma amostra de referência. A colina presente no sal é avaliada por potenciometria.

[0034] A análise do composto mostra uma pureza que excede 99,5% e ausência de impurezas em uma proporção maior do que em 0,1%. M.p. = 213°C.

EXEMPLO II: 2-[4-(4-Clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanóico, sal de colina

[0035] Uma mistura de 100 g (0,43 mol) de (4- clorofenil)(4-hidroxifenil)-metanona e 148 g (0,82 mol) de metil 2-bromo- 2-metilpropanoato é preparada em um reator de 1 l mantido sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é aquecida até 145°C, com vigorosa agitação, e 69 g (0,5 mol) de carbonato de potássio são adicionados. O meio de reação é mantido em 145°C por 3 horas, com agitação vigorosa, enquanto a água formada pela reação é coletada no destilado. A pressão no reator é então gradualmente reduzida para remover o excesso de reagente brominado pela destilação. A mistura é então resfriada até aproximadamente 100°C e 300 ml de n-propanol são adicionados. A mistura resultante é mexida por 10 minutos a 90°C e então filtrada nesta temperatura para remover os sais minerais insolúveis. O sólido residual é lavado com 100 ml de n-propanol quente, que é combinado com os filtrados anteriores. A solução obtida é posta no reator de 1 l sob uma atmosfera de nitrogênio e 121,5 g (0,45 mol) de uma solução aquosa de hidróxido de colina 45% são adicionados. A mistura reativa é mexida por 3 horas sob suave refluxo do solvente e aproximadamente 240 ml de solvente são então destilados, sendo 130 ml de n-propanol adicionados ao reator. Os conteúdos do reator são subseqüentemente filtrados em um filtro de clarificação e então resfriados lentamente até aproximadamente 15°C. A suspensão resultante é filtrada em um aspirador e o sólido isolado é lavado com 100 ml de propanol frio e então secado em um forno de vácuo.

[0036] Isto dá 122 g do sal esperado na forma de um sólido branco cristalino (rendimento = 67,5%).

EXEMPLO III: 2-[4-(4-Clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanóico, sal de colina

[0037] A reação é realizada analogamente à descrita no Exemplo II com a exceção de que 159 g de etil 2-bromo-2-metilpropanoato são utilizados.

[0038] Isto dá 127 g do sal esperado na forma de um pó branco cristalino, com um rendimento de 70%. O sal possui uma pureza em excesso de 99,8%.

Claims (13)

1. Processo para a preparação de um sal quaternário de amônio de um ácido fíbrico da fórmula (IV): na qual: - R1 é um átomo de cloro, um grupo 2-(4- clorobenzoilamino)etil, um grupo 4-cloro-benzoil ou um grupo 2,2- diclorociclopropil e seja preferivelmente localizado na posição-para em relação ao oxigênio, - R2 é um grupo alquila C1-C4 linear ou ramificado, ou um grupo hidroxialquila C1-C4 linear ou ramificado, - R é um grupo alquila C1-C3 linear, caracterizado por poder ser representado pelo seguinte esquema de reações: e por ser realizado em uma reação de um vaso em um procedimento contínuo sem qualquer isolamento de intermediários iniciando de: um fenol da fórmula (I), em que R1 seja como definido acima, um éster α-halogenado da fórmula (II), em que X seja um halogênio e Ra seja um grupo alquila C1-C6 linear ou ramificado, e um hidróxido de amônio quaternário da fórmula (III), e em que R e R2 sejam como definidos acima, e em que o sal resultante apresenta uma pureza de pelo menos 99,5%.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no composto da fórmula (I) dada acima, R1 ser um grupo 4-clorobenzoil localizado na posição-para em relação ao oxigênio.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no composto da fórmula (III) dada acima, R ser um grupo metil e R2 ser um grupo 2-hidroxietil.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no composto da fórmula (II) dada acima, X ser um átomo de bromo.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por consistir em: - reação de um fenol da fórmula (I) com um éster α- halogenado da fórmula (II), na presença de uma base, a uma temperatura entre 80 e 160°C, por um período de 1 a 8 horas; então - reação de um hidróxido de amônio quaternário da fórmula (III) com o meio de reação resultante, na presença de um solvente, a uma temperatura entre 80 e 120°C, por um período de 1 a 5 horas; e - separação do sal resultante da fórmula (IV).

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o éster α-halogenado da fórmula (II) ser usado em excesso em relação às condições estequiométricas.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por os compostos minerais insolúveis serem removidos do meio de reação antes da reação com o hidróxido de amônio quaternário da fórmula (III).

8. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido solvente ser um propanol linear ou ramificado.

9. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por consistir em: - reação de um fenol da fórmula (I) com ao menos uma quantidade estequiometricamente equivalente do éster da fórmula (II) a uma temperatura entre 80 e 160°C, na presença de uma base mineral, por um período de 1 a 8 horas, - adição de um solvente ao meio de reação, - realização de uma filtração a quente para remover os compostos minerais insolúveis, - reação da solução resultante com um hidróxido de amônio quaternário da fórmula (III) a uma temperatura entre 80 e 120°C por um período de 1 a 5 horas, e - filtração a quente da mistura e subseqüentemente o resfriamento da mistura sob condições que permitam que o sal esperado se cristalize, após o qual os cristais são filtrados e secos para dar o sal esperado com uma pureza de ao menos 99,5%.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o solvente adicionado ser álcool.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o álcool ser um propanol linear ou ramificado.

12. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida base mineral ser selecionada do grupo consistindo de carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e carbonato de cálcio.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 estar localizado na posição para em relação ao oxigênio ligado ao anel arila.