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BRPI0616402A2 - moduladores de canabinóide de hexaidro-cicloeptapirazol - Google Patents

moduladores de canabinóide de hexaidro-cicloeptapirazol Download PDF

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BRPI0616402A2
BRPI0616402A2 BRPI0616402-1A BRPI0616402A BRPI0616402A2 BR PI0616402 A2 BRPI0616402 A2 BR PI0616402A2 BR PI0616402 A BRPI0616402 A BR PI0616402A BR PI0616402 A2 BRPI0616402 A2 BR PI0616402A2
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BR
Brazil
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hexahydro
phenyl
amide
carboxylic acid
benzyl
Prior art date
Application number
BRPI0616402-1A
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English (en)
Inventor
Fina Liotta
Mingde Xia
Huajun Lu
Meng Pan
Michael P Wachter
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

MODULADORES DE CANABINOIDE DE HEXAIDRO-CICLOEPTAPIRAZOL. Esta invenção é direcionada a um composto modulador de canabinóide de hexaidro-cicloeptapirazol de fórmula (I): e um método para uso em tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES DE CANABINÓIDE DE HEXAIDRO-CICLOEPTAPIRAZOL".REMISSÃO RECÍPROCA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Paten-te Provisório dos Estados Unidos N0 de Série 60/720.253, depositado em 23de setembro de 2005, que é incorporado aqui por referência em sua totali-dade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada a compostos moduladores de ca-nabinóide (CB) de hexaidro-cicloeptapirazol e um método para uso em tra-tamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença me-diada por receptor canabinóide .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Antes da descoberta dos receptores canabinóides CB1 e CB2, otermo canabinóide foi usado para descrever os componentes biologicamenteativos de cannabis sativa, os mais abundantes dos quais são delta-9-tetraidrocanabinol (THC) e canabidiol.
THC Canabidiol
THC é um agonista parcial moderadamente potente dos recepto-res CB1 e CB2 e é considerado o "canabinóide clássico," um novo termousado para referir-se a outros análogos e derivados que são estruturalmenterelacionados com o núcleo de THC de dibenzopirano tricíclico. O termo"noncanabinóide clássico" refere-se a agonistas canabinóides estruturalmen-te relacionados a canabidiol.
Investigações farmacológicas têm se concentrado em moduladores de re-ceptor de CB seletivos da classe estrutural de pirazol, que inclui SR141716A (o sal de monoidrocloreto de SR 141716) e SR 144528.<formula>formula see original document page 3</formula>
Moduladores de canabinóide de pirazol são uma entre as muitasclasses estruturais diferentes que têm ajudado o desenvolvimento de farma-cologia de CB, têm ajudado a determinar os efeitos biológicos mediados pe-los receptores canabinóides, induzirão a outro refinamento de compostosatuais e serão uma fonte de novas classes químicas no futuro.
Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e seme-lhantes) que foram originalmente classificados como antagonistas seletivossão atualmente considerados agirem como "agonistas inversos" em vez deantagonistas puros. Agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nívelconstitutivo de ativação de receptor na ausência de um agonista em lugar deapenas bloquear a ativação induzida pela ligação de agonista ao receptor. Aatividade constitutiva de receptores de CB tem importantes implicações, vis-to que existe um nível de sinalização continua tanto por CB1 quanto CB2,mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta osníveis de proteína de CB1 e sensibiliza as células com relação à ação deagonista, desse modo indicando que agonistas inversos pode ser outraclassse de Iigandos usados para modular o sistema endocanabinóide e astrilhas de sinalização a jusante ativadas pelos receptores de CB.
Pedido PCT W02006/030124 descreve derivados de pirazolcomo Agonistas de receptor de CB1 ou CB2.
Avanços na síntese de CB e Iigandos canabimiméticos têmpromovido o desenvolvimento de farmacologia de receptor e fornecido evi-dência para a existência de sub-tipos de receptor canabinóide adicionais.Entretanto, nesse contexto permanece uma necessidade contínua para aidentificação e desenvolvimento de Moduladores canabinóides de receptorCB1 ou CB2 para o tratamento de uma variedade de Síndromes, distúrbios edoenças modulados por receptor de CB.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada a um composto de fórmula (I):
ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em queas linhas tracejadas entre as posições 2 - 3 e as posições 3a - 8a na fórmula(I) representam localizações para cada de duas ligações duplas presentesquando Xi Ri está presente;
as linhas tracejadas entre as posições 3 - 3a e as posições 8a-1 na fórmula(I) representam localizações para cada de duas ligações duplas presentesquando X2R2 está presente;
a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 na fórmula (I) representa a Iocali-ação para uma ligação dupla;
X1 está ausente ou alquileno inferior;X2 está ausente ou alquileno inferior;em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente;X3 está ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-;quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está ausente, X4 está au-sente, ou é alquileno inferior;
quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 estáausente;
X5 está ausente ou alquileno inferior;Ri é selecionado de hidrogênio, alquil(opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquila inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 ciclo-alquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquila inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 ciclo-alquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);R3 é -C(O)-Zi(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) ou -C(O)-NR9-Z3(R10);quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está ausente, X4 está au-sente ou alquileno inferior e R4 é hidróxi, alcóxi inferior, halogênio, arila,C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou hete-rociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ouhalogênio;
quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 estáausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arila ou heterociclila é ca-da qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hidróxi,oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições porhalogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituí-da em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ou halogênio;
R5 é hidrogênio, hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
R6 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente subs-tituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino,alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamo-íla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
R7 é hidrogênio ou alquila inferior;
R8 é hidrogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxiinferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalqui-Ia, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila,C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída porum ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, arila, arilóxi,arilalcóxi ou heterociclila;
Z1 e Z2 são cada qual ausente ou alquila; e,
Z3 está ausente, -NH-, -SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alquila inferior,alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que Xiestá ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila inferior-sulfonila, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde arila ou heterociclilaé cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halo-gênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-Z1(R6); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z1 está ausente ou al-quila; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi,halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila (opcionalmente substituídaem uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxiinferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênioou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi,arilalcóxi ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-R6; X3 está ausente; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituídapor uma ou mais arila ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-SO2-NR7-Z2(Re); X3 está ausente ou alquilideno inferior; R7 é hidrogênio oualquila inferior; Z2 está ausente ou alquila; e, R8 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ouheterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-SO2-NH-Z2(R8); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z2 está ausente oualquila; e, R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NR9-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; R9 é hidrogênioou alquila inferior; Z3 está ausente, -SO2- ou alquila (onde a alquila é opcio-nalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi oucarbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila,onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmentesubstituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcó-xi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é hidrogênio,arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-Ci2 cicloalquila ouheterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi,halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições porhalogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfoni-la.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é arila opcio-nalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi ou ami-nossulfonila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é hidrogênioou C3-Ci2 cicloalquila, onde C3-C12 cicloalquila é opcionalmente substituídapor um ou mais hidróxi, alquila, alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi ou carbamoi-lalquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênioou heterociclila, onde heterociclila é opcionalmente substituída por um oumais carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que alinha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está ausente, X4 está ausente oualquileno inferior e R4 é arila opcionalmente substituída em uma ou mais po-sições por alquila inferior ou halogênio,
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que alinha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arila ou heterociclila é cada qual opcio-nalmente substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogê-nio,
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X5está ausente e R5 é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ia)
ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que Xiestá ausente ou alquileno inferior; X3 está ausente ou alquilideno inferior; X4está ausente ou é alquileno inferior quando a linha tracejada entre a posição8 e X4R4 está ausente; X4 está ausente quando a linha tracejada entre a po-sição 8 e X4R4 está presente; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquilainferior-sulfonila, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde arila ou hete-rociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio); R3 é -C(O)-(R6), -SO2-NH-Z2(R8) ou -C(O)-NH-Z3(R10); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 estáausente, R4 é arila, onde arila é opcionalmente substituída em uma ou maisposições por alquila inferior ou halogênio; quando a linha tracejada entre aposição 8 e X4R4 está presente, R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arilaou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais po-sições por alcóxi inferior ou halogênio; R6 é heterociclila opcionalmentesubstituída por uma ou mais arila ou heterociclila; Z2 está ausente ou alquila;
R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila; Z3 está ausente, -SO2- ou al-quila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R-io é hidrogênio, arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila écada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, al-quila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio),alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (Ia) ou um sal,isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X1R1, X3R3 eX4R4 são dependentemente selecionados de<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><formula>formula see original document page 16</formula><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
Compostos de Fórmula(l) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes in-cluem aquelas selecionadas de :<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>neto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomosde carbono, pelo qual o grupo de ligação é derivado pela remoção de umátomo de hidrogênio cada de dois átomos de carbono. Alquileno tipicamenteinclui, porém não está limitado a, metileno, etileno, propileno, isopropileno,n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno e semelhantes. O termo"alquileno inferior" significa um grupo de ligação de alquileno de até 4 áto-mos de carbono. O ponto de ligação pode ser sobre qualquer átomo de car-bono de alquileno ou alquileno inferior e, quando também substituídas, asvariáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alquilideno" significa um grupo de ligação de alquilenode 1 a 10 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla formadaentre dois átomos de carbono adjacentes, onde a ligação dupla é derivadapela remoção de um átomo de hidrogênio cada qual dos dois átomos decarbono. Os átomos podem ser orientados em torno da ligação dupla ou naconformação eis (E) ou trans (Z). Alquilideno tipicamente inclui, porém nãoestá limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalide-no, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) e semelhantes. O termo "alquilideno inferior" significa um radicalou grupo de ligação de 1 a 4 átomos de carbono. O ponto de ligação podeser sobre qualquer átomo de carbono de alquilideno ou alquilideno inferior e,quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser coloca-das sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alcóxi" significa um radical alquila, alquileno ou alquili-deno de até 10 átomos de carbono ligados por meio de um átomo de oxigê-nio, pelo qual o ponto de ligação é formado pela remoção do átomo de hi-drogênio de um substituinte de hidróxido sobre um radical origem.
O termo "alcóxi inferior" significa um radical alquila, alquileno oualquilideno de até 4 átomos de carbono. Alcóxi inferior tipicamente inclui,porém não está limitado a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e semelhantes.Quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colo-cadas sobre qualquer átomo de carbono de alcóxi.O termo "cicloalquila" significa um radical de sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado ou parcialmen-te insaturado, ou grupo de ligação. Um anel de 3 a 20 átomos de carbonopode ser designado por C3-20 cicloalquila; um anel de 3 a 12 átomos de car-bono pode ser designado por C3-12 cicloalquila, um anel de 3 a 8 átomos decarbono pode ser designado por C3-8 cicloalquila e semelhantes.
Cicloalquila tipicamente inclui, porém não está limitado a, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila,indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, 5,6,7,8-tetraidro-naftalenila,6,7,8,9-tetraidro-5/-/-benzocicloeptenila, 5,6,7,8,9,10-hexaidro-benzoci-clooctenila, fluorenila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptenila, bici-clo[2,2,2]octila, biciclo[3,1,1]heptila, biciclo[3,2,1]octila, biciclo[2,2,2]octenila,biciclo[3,2,1]octenila, adamantanila, octaidro-4,7-metano-1/-/-indenila, octai-dro-2,5-metano-pentalenila (também referido como hexaidro-2,5-metano-pentalenila) e semelhantes. Quando também substituídas, as variáveis desubstituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono de anel.
O termo "heterociclila" significa um radical de sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado, parcialmenteinsaturado ou insaturado ou grupo de ligação, onde pelo menos um átomode carbono de anel foi substibuído com um ou mais heteroátomos indepen-dentemente selecionados de Ν, o ou S. Um sistema de anel de heterociclilatambém inclui um sistema de anel tendo até 4 membros dse anel de átomode nitrogênio ou um sistema de anel tendo de 0 a 3 membros de anel de á-tomo de nitrogênio e 1 membro de anel de átomo de oxigênio ou súlfur.Quando permitido por valências disponíveis, até dois membros de anel adja-centes podem ser um heteroátomo, onde um heteroátomo é nitrogênio e ooutro é selecionado de Ν, o ou S. Um radical heterociclila é derivado pelaremoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de carbono ounitrogênio único. Um grupo de ligação de heterociclila é derivado pela remo-ção de dois átomos de hidrogênio cada qual de átomos dse anel de carbonoou nitrogênio.
Heterociclila tipicamente inclui, porém não está limitado a, furila,tienila, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, pirrolila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 2-imidazolinila (também referidocomo 4,5-diidro-1/-/-imidazolil), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila,pirazolila, isoxazoiila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazoli-Ia, 2H-pirano, 4/-/-pirano, piridinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila,1,4-ditianila, thiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila,azepanila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, indolinila, ben-zo[b]furila, benzo[£>]tienila, 1 H-indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, puri-nila, 4/-/-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, ftalzinila, quinazo-linila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, quinuclidinila, hexai-dro-1,4-diazepinila, 1,3-benzodioxolila (também conhecido como1,3-metilenodioxifenila), 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila (também conhecidocomo 1,4-etilenodioxifenila), benzo-diidro-furila, benzo-tetraidro-piranila,benzo-diidro-tienila, 5,6,7,8-tetraidro-4H-cicloepta(b)tienila, 5,6,7-triidro-4/-/-cicloexa(ò)tienila, 5,6-diidro-4/-/-ciclopenta(b)tienila, hexaidro-ciclopenta[c]pirrolila, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptila, 1-aza-biciclo[2,2,2]octila, 8-aza-biciclo[3,2,1]octila, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptila e semelhantes.
O termo "arila" significa um radical de sistema de anel de hidro-carboneto monocíclico ou policíclico π elétron conjugado, insaturado ou gru-po de ligação de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical arila é deri-vado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de car-bono único. Um grupo de ligação de arileno é derivado pela remoção de doisátomos de hidrogênio cada qual de dois átomos de anel de carbono. Arilatipicamente inclui, porém não está limitado a, fenila, naftalenila, azulenila,antracenila e semelhantes.
O termo "alquilsulfonilamino" significa um grupo de ligação dafórmula -alquil-S02NH-.
O termo "alquilcarbamoíla" significa um grupo de ligação da fór-mula -alquil-C(0)NH-.
O termo "amino" significa um radical da fórmula -NH2 ou umgrupo de ligação da fórmula -NH-.
O termo "aminossulfonila" significa um radical da fórmula-SO2NH2.
0 termo "arilalcóxi" significa um radical da fórmula -O-alquil-aril.
O termo "arilóxi" significa um radical da fórmula -O-aril.
O termo "carbamoíla" significa um radical da fórmula -C(O)NH2.
O termo "carbamoilalouila" significa um radical da fórmula-C(0)NH-alquila ou-C(0)N(alquil)2.
O termo "carbonilalcóxi" significa um radical da fórmula-C(0)0-alquila.
O termo "carbóxi" significa um radical da fórmula -COOH ou -
CO2H.
O termo "halo" ou "haloqênio" significa flúor, cloro, bromo ou io-do.
O termo "alquila inferior-amino" significa um radical da fórmula-NH-alquila ou -N(alquil)2.
O termo "alquila inferior-aminossulfonila" significa um radical dafórmula -S02NH-alquila ou -S02N(alquÍI)2.
O termo "alquila inferior-sulfonila" significa um radical da fórmula-S02-alquila ou -C(0)N(alquil)2.
O termo "substituído" significa um ou mais átomos de hidrogêniosobre uma molécula núcleo que foi substituído com um ou mais radicais ougrupos de ligação, onde o grupo de ligação, por definição é também aindasubstituído. A capacidade de um radical particular ou grupo de ligação subs-tituir um átomo de hidrogênio é idealmente esperada por alguém versado natécnica resultar em uma molécula núcleo quimicamente estável.
O termo "dependentemente selecionado" significa que uma oumais variáveis de substituinte está presente em uma combinação especifica-da (por exemplo, grupos de substituintes que comumente aparecem em umalista tabular).
A nomemclatura de substituinte usada na descrição da presenteinvenção foi derivada usando normas de nomenclatura bem conhecidas poraqueles versados na técnica (por exemplo, IUPAC).Formas Farmacêuticas
Os compostos da presente invenção podem estar presente naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os"sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se às formas de sal acídicas/aniônicas não tóxicas ou básicas/catiônicas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo,ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a in-venção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal comoácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucí-nico, ácido acético, ácido benzóico, ácido nírico, ácido tartárico, ácido carbô-nico ou ácido fosfórico.
Além disso, quando os compostos da presente invenção trans-portam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis destes ade-quados podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio oupotássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou mag-nésio; e sais formados com Iigandos orgânicos adequados, por exemplo,sais de amônio quaternário. Desse modo, sais farmaceuticamente aceitáveisrepresentativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato,bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou can-fossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato,fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromo, hidrocloreto, iode-to, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato,pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, sucinato,tartarato, tosilato.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos emetabólitos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos emetabólitos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmenteconvertíveis in vivo em um composto ativo.
Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção,o termo "administrando" deve abranger os métodos para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descrita aqui com um compostoespecificamente descrito ou um composto, ou pró-fármaco ou metabólitodeste, que obviamente seria incluído noescopo da invenção, embora nãoespecificamente descrito para certos dos presentes compostos.
O termo "pró-fármaco" significa Uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado funcional de um composto da invenção (ou um saldeste), em que o pró-fármaco pode ser: 1) um precursor relativamente ativoque converte-se in vivo em um componente de pró-fármaco ativo; 2) um pre-cursor relativamente inativo que converte-se in vivo em um componente depró-fármaco ativo; ou 3) um componente relativamente menos ativo do com-posto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-se dis-ponível in vivo (isto é, como um metabólito). Procedimentos convencionaispara a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados sãodescritos em, por exemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevi-er, 1985.
O termo "metabólito" significa uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou umsal deste), onde o derivado é um componente relativamente menos ativo docomposto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-sedisponível in vivo.
A presente invenção contempla compostos de vários isômeros emisturas destes. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular, porém diferem em propriedades físicas e/ouquímicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, porémdiferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição (isô-meros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz polariza-da (estereoisômeros).
O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituiçãoidêntica que difere na disposição de seus átomos no espaço. Enantiômerose diastereômeros são estereoisômeros em que um átomo de carbono assi-metricamente substituído age como um centro quiral. O termo "quiral" refere-se a uma molécula que não se sobrepõe sobre sua imagem de espelho, im-plicando na ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. O termo"enantiômero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que sãoimagens de espelho uma da outra e não se soprepõem. O termo "diastereô-mero" refere-se a estereoisômeros que não são relacionados como imagensde espelho. Os símbolos "R e "S" representam a configuração de substituin-tes em torno de um átomo(s) de carbono quiral(is). Os símbolos ttR*" e 11S1"'denotam as configurações relativas de substituintes em torno de um áto-mo(s) de carbono quiral(is).
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a um com-posto de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, emque o composto é desprovido de atividade ótica. O termo "atividade ótica"refere-se ao grau ao qual uma molécula quiral ou mistura não-racêmica demoléculas quirais gira o plano de luz polarizada.
O termo "isômero geométrico" refere-se a isômeros que diferemna orientação de átomos substituintes em ligação a uma ligação dupla decarbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistema bicíclico emponte. Átomos substituintes (diferentes de H) sobre cada lado de uma liga-ção dupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Naconfiguração "E" (lados opostos) ou "cadeia", os substituintes estão em la-dos opostos em ligação à ligação dupla de carbono-carbono; na configura-ção "Z" (lados opostos) ou "bote", os substituintes são orientados sobre omesmo lado em ligação à ligação dupla de carbono-carbono. Átomos substi-tuintes (diferentes de H) ligados a um anel carbocíclico podem estar em umaconfiguração eis ou trans. Na configuração "eis", os substituintes estão sobreo mesmo lado em ligação ao plano do anel; na configuração "trans", ossubstituintes estão sobre lados opostos em ligação ao plano do anel. Com-postos tendo uma mistura de espécies "eis" e "trans" são designados"cis/trans". Átomos substituintes (diferentes de H) ligados a um sistema bicí-clico em ponte podem estar em uma configuração "endo" ou "exo". Na confi-guração "endo", os substituintes ligados a uma ponte (não uma cabeça deponte) indicam a maior das duas pontes restantes; na configuração "exo", ossubstituintes ligados a uma ponte indicam a menor das duas pontes restan-tes.Deve ser entendido que os vários estereoisômeros substituintes,isômeros geométricos e misturas destes usados para preparar compostos dapresente invenção são ou comercialmente disponíveis, podem ser prepara-dos sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis oupodem ser preparados como misturas isoméricas e em seguida obtidos co-mo isômeros resolvidos usando técnicas bem conhecidas por aqueles ver-sados na técnica.
Os descritores isoméricos "R," "S," "S*," "R*," Έ," "Z," "eis,""trans," "exo" e "endo" são usados como descrito aqui para indicar configu-ração(ões) de átomo com relação a uma molécula núcleo e destinam-se aser usados como definido na literatura (IUPAC Recommendations for Fun-damental Estereochemistry (Section E), Pure AppL Chem., 1976, 45:13-30).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais por ou síntese específica de isômero ou resolvidosde uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencional incluem for-mar a base livre de cada isômero de um par isomérico usando um sal otica-mente ativo (seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre),formar um éster ou amida de cada dos isômeros de um par isomérico (se-guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral) ou resolveruma mistura isomérica de um material de partida ou um produto final usandoTLC preparativa (cromatografia de camada fina) ou uma coluna de HPLCquiral.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tal destinam-se aser incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos po-dem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos co-muns, e tais destinam-se também a ser abrangidos no escopo desta invenção.
Durante quaisquer dos processos para a preparação dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável protegergrupos sensíveis ou reativos sobre qualquer das moléculas envolvidas. Istopode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais comoaqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistrv. ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Orqanic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de prote-ção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usandométodos conhecidos na técnica.
Uso Terapêutico
Receptores canabinóides CB1 e CB2 pertencem à família de re-ceptor acoplado à proteína G (GCPR)1 uma super-família de receptor comum padrão distintivo de domínios de sete transmembrana, que inibe canaisde cálcio tipo N e/ou adenilato ciclase para inibir canais de cálcio tipo Q.
Receptores CB1 estão presentes no CNS1 predominantementeexpressos em regiões do cérebro associadas com memória e movimentotais como o hipocampo (armazenagem de memória), cerebelo (coordenaçãode função motora, postura e equilíbrio), gânglios basais (controle de movi-mento), hipotálamo (regulação térmica, liberação neuroendócrina, apetite),cordão espinhal (nocicepção), córtex cerebral (êmese) e regiões de periferiatais como órgãos linfóides (mediados por célula e imunidade inata), célulasde músculo liso vascular (pressão sangüínea), trato gastrointestinal (antiin-flamatório inato no trato e no esôfago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, controleesofágico e motilidade gastrointestinal), células de músculo liso de pulmão(broncodilatação), corpo ciliar ocular (pressão intraocular).
Os receptores CB2 parecem ser primariamente expressos peri-fericamente em tecido linfóide (mediados por célula e imunidade inata), ter-minações nervosas periféricas (sistema nervoso periférico), células imunesde baço (mpdulação de sistema imune) e Retina (pressão intraocular). MR-NA de CB2 é encontrado no CNS em células de grânulo cerebelar (funçãomotora de coordenação).
Evidência farmacológica e fisiológica também sugere que po-dem existir outros subtipos de receptor canabinóide que já foram clonados ecaracterizados.
Onde a ativação ou inibição de um receptor CB parece mediarvárias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clíni-ca incluem, porém não estão limitadas a, controle de apetite, regulação demetabolismo, diabetes, redução de pressão intraocular associada com glau-coma, tratamento de distúrbios sociais e de humor, tratamento de distúrbiosrelacionados com ataque apoplético, tratamento de distúrbios de abuso desubstância, realce de aprendizado, cognição e memória, controle de contra-ção de órgão e espasmo muscular, tratamento de distúrbios respiratórios,tratamento de atividade Iocomotora ou distúrbios de movimento, tratamentode distúrbios imunes e de inflamação, regulating crescimento celular, uso emcontrole da dor, use as a neuroprotective agent e semelhantes.
Desse modo, moduladores de receptor canabinóide, incluindo oscompostos da fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteis para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por recep-tor canabinóide incluindo, porém não limitado a, controle de apetite, regula-ção de metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada com glaucoma,dor, distúrbios sociais e de humor, distúrbios relacionados com ataque apo-plético, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de aprendizado, cogni-ção e/ou memória, distúrbios do intestino, distúrbios respiratórios, distúrbiosde atividade locomotora, distúrbios de movimento, distúrbios imunes ou dis-túrbios de inflamação, controle de contração de órgão e espasmo muscular,realce de aprendizado, cognição e/ou memória, regulação do crescimentocelular, provimento de neuroproteção e semelhantes.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (I).
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (Ia) ou pró-fármaco, metabólito, ou composição deste .
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-Ihorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e um agenteterapêutico.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) e um agen-te terapêutico.
Agentes terapêuticos contemplados para uso em um produto decombinação e/ou terapias da presente invenção incluem um anticonvulsivan-te ou um agente contraceptivo. Os agentes anticonvulsivantes incluem, enão estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina,ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e semelhantes e misturasou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os agentes contraceptivosincluem, e não estão limitados a, tais como contraceptivos de progestina a-penas e contraceptivos que incluem tanto um componente de progestinaquanto um componente de estrogênio. A invenção também inclui uma com-posição farmacêutica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e emque o contraceptivo opcionalmente inclui um componente de ácido fólico.
A invenção também inclui um método de contracepção em umindivíduo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composi-ção, em que a composição compreende um contraceptivo e um compostoagonista inverso ou antagonista de receptor de CB1 de fórmulas (I) ou (Ia),em que a composição reduz a ância de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indi-víduo na perda de peso.
A presente invenção inclui moduladores de receptor canabinóideúteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doençamediada por receptor CB. A utilidade de um composto da presente invençãoou composição deste como um modulador de CB pode ser determinada deacordo com os métodos descritos aqui. O escopo de tal uso inclui tratar, me-lhorar ou prevenir uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças me-diados por receptor CB.
A presente invenção é também direcionada a um método paratratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada porreceptor CB em um paciente em necessidade disto em que a síndrome, dis-túrbio ou doença está relacionado com apetite, metabolismo, diabetes, pres-são intraocular associada com glaucoma, distúrbios sociais e de humor, ata-ques apopléticos, abuso de substância, aprendizado, cognição ou memória,contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios do intestino, distúrbiosrespiratórios, distúrbios de atividade Iocomotora ou de movimento, distúrbiosimunes e de inflamação, crescimento celular desregulado, controle da dor,neuroproteção e semelhantes.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB inclui um composto tendo uma constante de inibiçãomédia (IC5o) para atividade de ligação de receptor CB entre cerca de 50 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cercade 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; oucerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista de CB1 para atividade de ligação de agonista de CB1 entre cercade 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM acerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deantagonista de CB1 para atividade de ligação de antagonista de CB1 entrecerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM;entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista inverso de CB1 para atividade de ligação de agonista inverso deCB1 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista de CB2 para atividade de ligação de agonista de CB2 entre cercade 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM acerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC5o deantagonista de CB2 para atividade de ligação de antagonista de CB2 de en-tre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca dé 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ acerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista inverso de CB2 para atividade de ligação de asgonista inverso deCB2 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
O termo "receptor canabinóide" refere-se a qualquer um dos co-nhecidos ou até agora desconhecidos subtipos da classe de receptores ca-nabinóides que podem ser ligados por um composto modulador canabinóideda presente invenção; em particular, a receptor canabinóide selecionado dogrupo consistindo em um receptor CB1 e um receptor CB2. O termo "modu-lador" tapnbém refere-se ao uso de um composto da invenção como um ago-nista, antagonista ou agonista inverso de receptor CB.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor CB emum paciente em necessidade disto compreendendo a etapa de administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoou composição deste, em que o receptor canabinóide é um receptor CB1 eCB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do re-ceptor.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor CB emum paciente em necessidade disto compreendendo a etapa de administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoem um produto de combinação e/ou terapia com um agente terapêutico talcomo um anticonvulsivante ou agente contraceptivo ou composição deste,em que o receptor canabinóide é um receptor CB1 e CB2; e, o composto éum agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
Deve-se entender que agentes contraceptivos adequados parauso em um produto de combinação e/ou terapia não estão limitados a con-traceptivos orais, porém também incluem outros contraceptivos comumentedisponíveis tais como aqueles que são administrados transdermicamente,por injeção ou por meio de implante.
Exceto quando também especificado, "produto de combinaçãoe/ou terapia" significa uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmulas (I) ou (Ia) em combinação com um ou mais agentesterapêuticos. As dosagens do composto de fórmula (I) ou (Ia) e o um oumais agentes terapêuticos são ajustados quando combinados para obteruma quantidade eficaz.
O termo "indivíduo" como aqui usado, refere-se a um paciente,que pode ser um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmenteum humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experiência e estáem risco de (ou suscetível a) desenvolver uma síndrome, distúrbio ou doen-ça mediada por receptor CB.
O termo "administrando" deve ser interpretado de acordo comos métodos da presente invenção . Tais métodos incluem administrar tera-peuticamente ou profilaticamente uma quantidade eficaz de uma composi-ção ou medicamento da presente invenção em diferentes tempos durante ocurso de uma terapia ou concomitantemente como um produto em uma for-ma de combinação.
A administração profilática pode ocorrer antes da manifestaçãode sintomas característicos de uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor receptor CB tal que a síndrome, distúrbio ou doença seja tratada, melho-rada, prevenida ou de outro modo retardada em sua progressão. Os méto-dos da presente invenção devem também ser entendidos como abrangendotodos os regimes de tratamento terapêuticos ou profiláticos usados por a-queles versados na técnica.
O termo "quantidade eficaz " refere-se àquela quantidade decomposto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica oumédica em um sistema de tecido, animal ou humano, que está sendo procu-rada por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, que incluialívio dos sintomas da síndrome, distúrbio ou doença que está sendo trata-da. A quantidade eficaz de um composto da invenção é de cerca de 0,001mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
Onde a presente invenção é direcionada à administração deuma combinação de um composto de fórmula (I) e um anticonvulsivante ouagente contraceptivo, o termo "quantidade eficaz " significa aquela quantida-de da combinação de agentes tomados juntos a fim de que o efeito combi-nado elicie a resposta biológica ou médica desejada.
Como aqueles versados na técnica apreciariam, a quantidade e-ficaz dos componentes que compreendem o produto de combinação podeser independentemente otimizada e combinada paa obter um resultado si-nérgico pelo qual a patologia é reduzida mais do que seria se os componen-tes do produto de combinação fossem usados sozinhos.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto de combinaçãoe/ou terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) etopiramato seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade detopiramato que quando tomadas junto ou seqüencialmente têm um efeitoque é eficaz. Além disso, será reconhecido por alguém versado na técnicaque no caso de produto de combinação e/ou terapia com uma quantidadeeficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I)e/ou a quantidade do anticonvulsivante (por exemplo, topiramato) individu-almente pode ou não ser eficaz.Onde a presente invenção é direcionada à administração de umproduto de combinação e/ou terapia, o presente composto e o anticonvulsi-vante ou agente contraceptivo podem ser co-administrados por quaisquermétodos adequados, simultaneamente, seqüencialmente ou em uma únicacomposição farmacêutica. Quando o(s) presente(s) composto(s) e o anticon-vulsivante ou componentes de agente contraceptivo são administrados sepa-radamente, o número de dosagens de cada composto(s) administrados pordia, pode não ser necessariamente o mesmo, por exemplo, onde um com-posto pode ter uma duração maior de astividade, ele será portanto, adminis-trado menos freqüentemente.
O(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivante(s) ouagente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados por meio das mesmasou diferentes rotinas de administração. 0(s) composto(s) de fórmula (I) eo(s) anticonvulsivante(s) ou agente(s) contraceptivo(s) podem ser adminis-trados por meio das mesmas ou diferentes rotinas de administração.
Exemplos adequados de métodos de administração são oral-mente, intravenosa (iv), intramuscular (im),e subcutânea (sc). Os compostospodem também ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo,porém não limitado às rotinas de administração intrqacerebral, intraventricu-lar, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou peri-espinhal por liberação por meio de agulhas intracranianas ou intravertebrale/ou catéteres com ou sem dispositivos de bomba.
o(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivante(s) ouagente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados de acordo com os regi-mes simultâneos ou alternados, no rpesmo ou diferentes tempos durante ocurso da terapia, concomitantemente, em formas dividida ou única.
As dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmen-te determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o compos-to particular usado, o modo de asdministração, a intensidade da preparaçãoe o avanço da condição de doença. Além disso, fastores associados com opaciente particular que está sendo tratado, incluindo sexo do paciente, ida-de, peso, dieta, tempo de administração e doenças concomitantes, resulta-rão na necessidade de ajustar as dosagens.
O termo "Síndrome. distúrbio, ou doença mediada pelo receptorCB" refere-se à síndromes, distúrbios ou doenças associada com uma res-posta biológica mediada por um Receptor CB tal que exista desconforto ouexpectativa de vida diminuída ao organismo.
As síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptor CBpodem ocorrer tanto em animais quanto humanos e incluem síndromes, dis-túrbios ou doenças relacionadas com apetite, metabolismo, diabetes, obesi-dade, pressão intraocular associada com glaucoma, social, humor, ataqueapoplético, abuso de substância, aprendizado, cognição, memória, contra-ção de órgão, espasmo muscular, intestino, respiratório, atividade Iocomoto-ra, movimento, imune, inflamação, crescimento celular, dor ou neurodegeneração.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in-cluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apeti-te desregulado e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidadeincluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de inges-tão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou do-ença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipo-se anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis-mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada,diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hipérinsulinemia, hiperco-lesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatome-galia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação,aterosclerose e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com diabetesincluem desregulação de glicose, resistência à insulina, intolerância à glico-se, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e semelhantes.
Diabetes melito tipo Il (diabetes melito não insulino-dependente)é um distúrbio metabólico (isto é, uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionado com metabolismo) em que a desregulação de glicose e resistência àinsulina resulta em complicações médicas a longo prazo, crônicas tanto paraadolescentes e adultos que afeta os olhos, rins, nervos e vasos sangüíneose pode induzir à cegueira, doença renal de estágio terminal, infarto do mio-cárdio ou amputação de membro e semelhantes. A desregulação de glicoseinclui a incapacidade de fabricar insulina suficiente (secreção de insulina a-normal) e a incapacidade de eficazmente usar a insulina (resistência à açãoda insulina em órgãos e tecidos alvo). Indivíduos sofrendo de diabetes melitotipo II têm uma deficiência à insulina relativa. Isto é, em tais indivíduos, osníveis de insulina de plasma são normais a elevados em termos absolutos,embora eles sejam menores do que predito para o nível de glicose de plas-ma que está presente.
Diabetes melito tipo Il é caracterizada pelosseguintes sinais ousintomas clínicos: concentração de glicose de plasma persistentemente ele-vada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e / ou polifagia; complicações mi-crovasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; ecomplicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Es-tas complicações micro- e macro-vasculares podem induzir à cegueira, do-ença renal de estágio terminal, amputação de membro e infarto do miocárdio.
Síndrome de resistência à insulina (IRS) (também referida comoSíndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é um distúrbioque apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de Diabetes tipo Il ecardiovascular doença incluindo intolerância à glicose, hiperinsulinemia, re-sistência à insulina, dislipidemia (por exemplo, triglicerídeos elevados, baixocolesterol HDL e semelhantes), hipertensão e obesidade.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com social ouhumor incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios afetivos sociais oudistúrbios cognitivos e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com abuso desubstância incluem abuso de fármaco, abstinência de fármaco, abuso deálcool, abstinência de álcool, abstinência de nicotina, abuso de cocaína, abs-tinência de cocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com aprendiza-do, cognição ou memória incluem perda ou enfraquecimento de memóriacomo um resultado de idade, doença, efeitos colaterais de medicações (e-ventos adversos) e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo muscular inclu-em esclerose múltipla, paralisia cerebral e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças de atividade Iocomotora emovimento incluem acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, escle-rose múltipla, epilepsia e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com o intestinoincluem distúrbios associados com dismotilidade do intestino (ou acompa-nhadas por dor, diarréia ou constipação ou sem), síndrome do intestino irri-tável (e outras formas de dismotilidade de intestino e semelhantes), doençasdo intestino inflamatórias (tais como colite ulcerativa, Doença de Crohn esemelhantes) e doença celíaca.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com respiratórioincluem distúrbio obstrutivo pulmonar crônico, enfisema, asma, bronquite esemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com imunidadeou inflamação incluem alergia, artrite reumatóide, dermatite, doença autoi-mune, imunodeficiência, dor neuropática crônica e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com ,crescimen-to celular incluem proliferação celular mamífera desregulada, proliferação decélula de câncer de mama, proliferação de célula de câncer de próstata esemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com dor incluemdor mediada por trilha central e periférica, dor de osso e articulação, dor as-sociada com hemicrânia cefaléia, dor de câncer, cólicas menstruais, dor departo e semelhantes.Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com neurode-generação incluem doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, is-quemia ou dano bioquímico secundário, dano de cabeça ou cérebro colaterala traumático, inflamação cerebral, dano ocular ou acidente vascular cerebrale semelhantes.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deagonista canabinóide da presente invenção ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deagonista canabinóide da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinóide da presente invenção oucomposição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinóide da presente invenção em umproduto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinóide da presente invenção em umproduto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos oucomposição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode antagonista de canabinóide da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode antagonista de canabinóide da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente ouprofilaticamente eficaz de um composto de antagonista de canabinóide dapresente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um oumais contraceptivos ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB1 da presente invenção ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou te-rapia com um anticonvulsivante ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combina-ção e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combina-ção e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada com obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por ago-nista inverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade distocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou compo-sição deste χ
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada com obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por ago-nista inverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade distocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um pro-duto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composiçãodeste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada com obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por ago-nista inverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade distocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um pro-duto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição deste.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in-cluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apeti-te desregulado e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidadeincluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de inges-tão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou do-ença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipo-se anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e semelhan-tes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis-mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada,diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hiperco-lesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatome-galia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação,aterosclerose e semelhantes.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB2 da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB2 da presente invenção em um produto de combinação e/ou te-rapia com um anticonvulsivante ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode agonista inverso de CB2 da presente invenção ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode agonista inverso de CB2 da presente invenção em um produto de combi-nação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB2 da presente invenção ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB2 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste .
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada com obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doençarelacionada com aprendizado, cognição ou memória em um paciente emnecessidade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composiçãodeste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada com obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doençarelacionada com aprendizado, cogniçãç ou memória em um paciente emnecessidade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo uma mistura de um composto da presenteinvenção e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo uma mistura de dois ou mais compostos dapresente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêu-tica ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fór-mula (I), um anticonvulsivante e um portador farmaceuticamente aceitávelopcional.
Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis paratratar um indivíduo sofrendo de uma síndrome, distúrbio ou doença relacio-nado com metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado comapetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com diabetes, umasíndrome, distúrbio ou doença relacionada com obesidade, ou uma síndro-me, distúrbio ou doença relacionada com aprendizado, cognição ou memó-ria.
Anticonvulsivantes úteis nos métodos e composições da presen-te invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia) inclu-em, porém não estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, car-bamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e seme-lhantes e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-B-D-fructopiranose, é atualmente comercializado para o tratamento de ataquesapopléticos em pacientes com epilepsia simples e parcial complexa e ata-ques apopléticos em pacientes com ataques apopléticos generalizados pri-mários ou secundários nos Estados Unidos, Europa e muitos outros merca-dos em todo o mundo. Topiramato é atualmente disponibilizado para admi-nistração oral em comprimidos redondos contendo 25 mg, 100 mg ou 200mg de agente ativo, e como cápsulas borrifáveis de 15 mg e 25 mg paraadministração oral como cápsulas inteiras ou abertas e vaporizáveis sobrealimento macio. A Patente dos Estados Unidos ng 4.513.006, incorporadaaqui por referência, descreve topiramato e análogos de topiramato, sua fa-bricação e uso para tratar epilepsia. Adicionalmente, topiramato pode sertambém preparado pelo processo descrito nas Patentes dos Estados Unidosn-s 5.242.942 e 5.384.327, que são incorporadas aqui por referência. O ter-mo "análogos de topiramato". como aqui usado, refere-se ao sulfamato deCompostos de Fórmula(l), que são descritos na Patente dos Estados Unidosn- 4.513.006 (veja, por exemplo, coluna 1, linhas 36-65 da U.S. 4.513.006).
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), topiramato (ou um análogo de topi-ramato) pode ser administrado na faixa de cerca de 10 a cerca de 1000 mgdiariamente, preferivelmente na faixa de cerca de 10 a cerca de 650 mg dia-riamente, mais preferivelmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 325 mguma vez ou duas vezes· ao dia.
Carbamazepina, 5H-dibenz[ b,f ]azepina-5-carboxamida, é umanticonvulsivante e analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponí-vel para administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg, com-primidos de 200 mg, Comprimidos de XR (liberação prolongada) de 100,200, e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 mL (colher de chá); aPatente dos Estados Unidos n9 2.948.718, aqui incorporada por referênciaem sua totalidade, descreve carbamazepina e seus métodos de uso.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/dia; preferivelmente, cer-ca de 400 mg/dia.
Ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico ou ácido dipropilacéti-co, é um agente antiepiléptico comercialmente disponível como cápsulaselásticas macias contendo 250 mg de ácido valpróico, e como xarope con-tendo o equivalente de 250 mg de ácido valpróico por 5 mL como o sal desódip. Ácido valpróico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis são descri-tos na Patente dos Estados Unidos ne 4.699.927, que é incorporada aqui porreferência em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), ácido valpróico pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 250 a cerca de 2500 mg/dia; preferivelmente, cer-ca de 1000 mg/dia.
Lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenila)-1,2,4-triazina, éum fármaco antiepilético comercialmente disponível para administração oralcomo comprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de Iamotri-gina, e como comprimidos dispersíveis mastigáveis que contêm 2 mg, 5 mg,ou 25 mg de lamotrigina. Lamotrigina e seus usos são descritos na Patentedos Estados Unidos n9 4.486.354, incorporada aqui por referência em suatotalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), lamotrigina pode ser administradona faixa de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia em uma a duas doses; prefe-rivelmente, cerca de 200 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cercade 200 mg/dia.
Gabapentina, ácido 1-(aminometil)cicloexanoacético, é comerci-almente disponível para o tratamento adjuntivo de epilepsia e para neuralgiapós-herpética em adultos como cápsulas que contêm 100 mg, 300 mg, e 400mg de gabapentina, comprimidos revestidos por película que contêm 600 mge 800 mg de gabapentina, e uma solução oral contendo 250 mg/5 ml_ degabapentina. Gabapentina e seus métodos de uso são descritos na Patentedos Estados Unidos ne 4.024.175 e 4.087.544, aqui incorporada por referên-cia em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), gabapentina pode ser administradona faixa de cerca de 300 a cerca de 3600 mg/dia em duas a três doses divi-didas; preferivelmente, cerca de 300 a cerca de 1800 mg/dia; mais preferi-velmente, cerca de 900 mg/dia.
Sódio de fenitoína, sal de sódio de 5,5-difenilhidantoína, é umanticonvulsivante, que é comercialmente disponível para administração oralcomo cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de sódio de fenitoína.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), sódio de fenitoína pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 mg/dia; preferivelmente, cercade 300 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 300 mg/dia.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêu-tica ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fór-mula (I) ou (Ia), um ou mais contraceptivos e um portador farmaceuticamen-te aceitável opcional.
Contraceptivos adequados para uso em um produto de combi-nação e/ou terapia incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponibili-zados por Ortho-McNeiI Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Deve-se entendertambém que contraceptivos adequados para uso na invenção abrangem a-queles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico.
O fumo e/ou obesidade foram identificados como fatores de ris-co em mulheres tomando contraceptivos orais. Antagonistas e agonistas in-versos de receptor de CB1 foram descobertos serem agentes terapêuticosúteis para reduzir a ânsia de fumar e para ajudar pacientes com distúrbiosde alimentação a perder peso.
Conseqüentemente, a invenção também inclui um método dereduzir os fatores de risco associados com o fumo e/ou obesidade para mu-lheres tomando contraceptivos co-administrando com um contraceptivo pelomenos um de um composto de antagonista de receptor de CB1 e/ou agonis-ta inverso de receptor de CB1 de fórmula (I) ou (Ia).
O uso de tais compostos ou uma composição farmacêutica oumedicamento destes é para reduzir o desejo de fumar e/ou para ajudar emperda de peso para pacientes tomando contraceptivos.
Composições Farmacêuticas
O termo "composição" refere-se a um produto compreendendoos ingredientes especificados nas quantidades .especificadas, bem comoqualuer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinaçõesdos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invençãotambém compreende misturar um ou mais dos compostos da invenção e umportador farmaceuticamente aceitável; e, inclui aquelas composições queresultam de um tal processo. Processos contemplados incluem técnicas far-macêuticas tanto tradicionais quanto modernas.
As composições farmacêuticas da invenção podem, alternativa-mente ou ainda a um composto de fórmula (I) ou (Ia), compreender um salfarmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou umpró-fármaco ou metabólito farmaceuticamente ativo de um tal composto ousal em mistura com um portador farmaceuticamente aceitável.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso em tra-tamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença me-diada por receptor canabinóide.
"Portador farmaceuticamente aceitável" significa entidades mo-leculares e composições que são de pureza e qualidade suficientes para usona formulação de uma composição da invenção e que, quando apropriada-mente administrado a um animal ou um humano, não produz uma reaçãoadversa, alérgica, ou outra desagradável.
Visto que tanto usos clínicos quanto veterinários são igualmenteincluídos no escopo da presente invenção, uma formulação farmaceutica-mente aceitável incluiria uma composição ou formulação de medicamentopara uso clínico ou veterinário.
A presente invenção inclui um processo para preparar a compo-sição ou medicamento compreendendo misturar qualquer dos presentescompostos e um portador farmaceuticamente aceitável e inclui aquelas com-posições ou medicamentos resultando de um tal processo. Os processoscontemplados incluem técnicas farmacêuticas tanto convencionais quantonão convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medica-mento compreendendo uma mistura de pelo menos dois dos presentescompostos em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.
A composição ou medicamento pode ser administrado em umaampla variedade de formas unitárias de dosagem dependendo do método deadministração; onde tais métodos incluem (sem limitação) oral, sublingual,nasal (inalada ou insuflada), transdérmica, retal, vaginal, tópica (com ou semoclusão), intravenosa (bolo ou infusão) ou para injeção (intraperitonealmen-te, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente ou parente-ralmente) usando uma forma de dosagem adequada bem conhecida por a-queles versados na área de administração farmacêutica. Conseqüentemen-te, o termo "unidade de dosagem" ou "forma de dosagem" é alternativamen-te usado para referir-se a (sem limitação) um comprimido, pílula, cápsula,solução, xarope, elixir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou so-lução estéril, emulsão ou suspensão (para injeção de uma ampola ou usan-do um dispositivo tal como um auto-injetor ou para uso como um aerosol,spray ou gota). Além disso, a composição pode ser fornecida em uma formaadequada para administração semanal ou mensal (pôr exemplo, como umsal insolúvel do composto ativo (tal como o sal de decanoato) adaptado parafornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular).
Na preparação de uma forma de dosagem, o ingrediente ativoprincipal (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, racemato, enantiômero, ou diastereômero deste) é op-cionalmente misturado com um ou mais portadores farmacêuticos (tal comoum amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante,aglutinante, agente de desintegração e semelhantes), um ou mais excipien-tes fasrmacêuiticos inertes (tal como água, glicóis, óleos, álcoois, agentesaromatizantes, preservativos, agentes colorantes, xarope e semelhantes),um ou mais ingredientes de tabletagem convencionais (tal como amido demilho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de mag-nésio, fosfato de dicálcio, qualquer de uma variedade de gomas e semelhan-tes) e um diluente (tal como água e semelhantes) para formar uma composi-ção homogênea (pelo qual o ingrediente ativo é disperso ou suspenso uni-formemente em toda a mistura) que pode ser facilmente subdividida em uni-dades de dosagem contendo quantidades iguais de um composto da presen-te invenção.
Aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcaresnaturais (tais como glicose, beta-lactose e semelhantes), adoçantes de milhoe gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto, oleato de sódio,estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato desódio, cloreto de sódio e semelhantes). Agentes de desintegração incluem,sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantam e seme-lhantes.Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam uma unidade oral vantajosa de forma de dosagem, ondeportadores farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, os compri-midos podem ser revestidos de açúcar ou película ou revestidos por entéricopor técnicas padrão. Comprimidos podem também ser revestidos ou de ou-tro modo compostos para fornecer um efeito terapêutico prolongado. Porexemplo, a forma de dosagem pode compreender uma dosagem interna eum componente de dosagem externa, pelo qual o componente externoé naforma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentespodem também ser separados por uma camada, que resiste à desintegraçãono estômago (tal como uma camada de entérico) e permite o componenteinterno passar intactoo para dentro do duodeno ou uma camada que retardaou prolonga a liberação. Uma variedade de camada de entérico e não-entérico ou materiais de revestimento pode ser usada (tal como ácidos poli-méricos, gomas-lacas, álcool cetílico, acetato de celulose e semelhantes) oucombinações destes.
As formas líquidas em que um composto da presente invençãopode ser incorporado para administração oral incluem (sem limitação), solu-ções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosasou oleosas (usando um agente de dispersão ou suspensão de goma sintéti-ca ou natural adequado tal como tragacanto, acácia , alginato, dextrano,carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, gelatina esemelhantes), emulsões aromatizadas (usando um óleo comestível adequa-do tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ó-leo de amendoim e semelhantes), elixires e outras formas líquidas similarescom uma-variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Como é também conhecido na técnica, os compostos podem al-ternativamente ser administrados parenteralmente por meio de injeção. Paraadministração parenteral, soluções estéreis ou suspensões injetáveis podemser veículos parenterais onde portadores líquidos apropriados, agentes desuspensão e semelhantes são empregados. Soluções estéreis são um veí-culo parenteral preferido. Preparações isotônicas que geralmente contêmpreservativos adequados são empregados quando a administração intrave-nosa é desejada. Uma formulação parenteral pode consistir no ingredienteativo dissolvido em ou misturado com um portador líquido inerte apropriado.Portadores líquidos aceitáveis compreendem solventes aquosos e seme-lhantes e outros ingredientes opcionais para ajudar na solubilidade ou con-servação. Tais solventes aquosos incluem água estéril, Solução de Ringerou uma solução salina aquosa isotônica. Alternativamente, um óleo não-volátil estéril pode ser empregado como um agente solvente. Outros ingredi-entes opcionais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleode semente de algodão, óleo de sésamo e semelhantes), solventes orgâni-cos (tal como solcetal, glicerol, formila e semelhantes), preservativos, isoto-nizantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes suavizantes da dor e seme-lhantes. Uma formulação parenteral é preparada dissolvendo-se ou suspen-dendo-se o ingrediente ativo no portador líquido pelo qual a unidade final dedosagem contém de 0,005 a 10% em peso do ingrediente ativo .
Compostos da presente invenção podem ser administrados in-tranasalmente usando um veículo intranasal adequado. Compostos da pre-sente invenção podem ser administrados topicamente usando um veículotransdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. Administraçãopor meio de um sistema de liberação transdérmica requer um regime de do-sagem contínua em vez de intermitente.
Compostos da presente invenção podem tamtém ser adminis-trados por meio de uma composição de rápida dissolução ou uma liberaçãolenta, em que a composição inclui um portador de rápida dissolução biode-gradável ou liberação lenta (tal como um portador de políme/o e semelhan-tes) e um composto da invenção. Portadores de rápida dissolução ou libéra-ção lenta são bem conhecidos na técnica e são usados para formar comple-xos que capturam nele um composto(s) ativo e ou rapidamente ou lentamen-te degradam/dissolvem em um ambiente adequado (por exemplo, aquoso,acídico, básico, etc). Tais partículas são úteis por que elas degradam-se/dissolvem-se em fluidos corporais e liberam o(s) composto(s) ativos ne-les. O tamanho de partícula de um composto da presente invenção, portadorou qualquer excipiente usado em uma tal composição pode ser idealmenteajustado usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica .
A presente invenção inclui uma composição de um presentecomposto ou pró-fármaco deste presente em uma quantidade profilaticamen-te ou terapeuticamente eficaz necessária para alívio sintomático para umindivíduo em necessidade disto.
Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz deum presente composto ou pró-fármaco deste pode variar de cerca de 0,001mg a cerca de 1 g e pode ser constituída em qualquer forma adequada parao método de administração e regime selecionado para o indivíduo.
Dependendo do indivíduo e doença a ser tratada, a quantidadeprofilaticamente ou terapeuticamente eficaz para a pessoa de peso corporalmédio de cerca de 70 kg por dia pode variar de cerca de 0,001 mg/kg a cer-ca de 300 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; ou, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50mg/kg.
Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz i-deal e método e regime de administração podem ser facilmente determina-dos por aqueles versados na técnica, e variarão dependendo de fatores as-sociados com o paciente particular que está sendo tratado (idade, peso, die-ta e tempo de administração), a severidade da condição que está sendo tra-tada, o composto e unidade de dosagem sendo empregados, o modo deadministração e a intensidade da preparação .
A(s) unidade(s) de dosagem podem ser administradas para ob-ter a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz em um regimede de cerca de uma vez ao dia a cercade 5 vezes ao dia. A unidade de do-sasgem preferida para administração oral é um comprimido contendo 0,01,0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500mg do ingrediente ativo.
Os compostos representativos para uso nos métodos terapêuti-cos e composições farmacêuticas descritos aqui incluem os compostos sele-cionados de:[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1 ]hept-2-il]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1 -cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (2£)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenilaj-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-ilj-etenossulfônico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciçlo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicioeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1 ,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico ,
ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro^enzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
8-(2-cloro-benzil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexaidr [(2S)-1,3,3-trimetil-
biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-benzil-8-fenil-1 ^,S.ÇJ.e-hexaidro-ciclôeptapirazol-S-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-afiriida de ácido 1-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
éster de metila de ácido (2S)-2-{[1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido (8S*)-1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-íenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
éster de metila de ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,
éster de metila de ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,
éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,
éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiôrrico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol·3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
éster de metila de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,
éster de metila de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,
éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,
éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,
[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (8R*)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenilaJ-I^.S.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 R,2S)-2-hidróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (8S*)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5I6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico)[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (8R*)-1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 R,2S)-2-hidróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (8S*)-1-cicloexila-8-(3-fluoro-benziO-l^.õ.ej.S-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 R,2S)-2-hidróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (8S*)-1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanossulfonil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenilaJ-l^.õ.ej.S-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,piperidin-1 -ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenilaJ-l^.õ.ey.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenilaJ-l^.õ^J.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8E)-N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloroifenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-benzenossulfonamida,
[1-(4-cloro-fenila)-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7>8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1 ,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloiO-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideho)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílicò,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-I^.S.By.S-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoí-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
piridin-2-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidroH:icloeptapirazol-3-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila]-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,
(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila]-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,
(2-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
[(1S)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(e^l^^-dicloro-fenilaj-e^-fluoro-benzilideno^l^.õ.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-(2-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-metanona,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenilaJ-l^.õ.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenilaJ-l^.õ.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenilaí-l^.õ.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etilj-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenilaj-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,[(1R)-1-fenil-propil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-l^.õ.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 S)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxnico,(1-metil-1-fenil-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,^(8£)-[1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[2,2']bipiridinil-1-il)-metanona,(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S,2R)-2-hidróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-I^.S.ej.e-hexaidro-cicioeptapirazol-S-carboxílico,(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-
(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilidenoJ-l^.õ.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,
(1 -metil-1 -fenil-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilidenoJ-I^.S.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1 S)-2-hidróxi-1 -fenil-etilj-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-
metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilidenoj-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilideno)-1(4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilidenoj-l^.s.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,
(8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-
piperidin-1-il-metanona,
(1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-
benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (8E)v1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-
benzilidenoj-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-
(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-
benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(8 S> [(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-
1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8 Ry [(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(8 Ri)- [(1S)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
(8 Sy [(1S)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1 ,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenóssulfônico,
[(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)-
1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,
éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-
hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,
[(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro-benzilideno)-
1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,
[(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[1-hidroximetil-2-(4-hidróxi-fenila)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,.7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de metila de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico, ouéster de metila de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico.Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos queseguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos a títulode ilustração; A invenção não deve ser construída como sendo limitada pe-las reações químicas e condições expressas. Os métodos para a preparaçãodos vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos incluem-se bem na experiência de pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativafoi feita para otimizar as produções obtidas em qualquer das reações exem-plo. Alguém versado na técnica saberia como aumentar tais produções pormeio de variações de rotina em tempos de reação, temperaturas, solventese/ou reage ntes.
Os termos usados na descrição da invenção são comumenteusados e conhecidos por aqueles versados na técnica. Quando usadas aqui,as seguintes abreviações e fórmulas têm os significados indicados:
Abreviação Significado
Cpd composto
EDCI 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DCM diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopiridina
EtOAc acetato de etila
Et2O éter anidroso
K2CO3 carbonato de potássio
LDA y diisopropilamina de lítio
LiHMDS ou LHMDS 5 bis(trimetilsilil)amida de lítio
min(s)/hr(s) minuto(s)/hora(s)
N2 nitrogênio
RT/rt/r.t. temperatura ambiente j
SOCI2 cloreto de tionila
TEA ou Et3N trietilamina
THF tetraidrofuranoEsquema A
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de Composto de cicloeptanona A1 (em um solven-te tal como THF e semelhantes) é adicionada em gotas a uma solução dereagente (tal como LDA em um solvente tal como THF anidroso e semelhan-tes) a -78 0C sob uma atmosfera inerte (usando um gás tal como nitrogênio esemelhantes) e reagida, com agitação, a -78 0C durante çercade 1 hora.uma solução de Composto A2 (em um solvente tal como THF anidroso esemelhantes, em que Q-Xy representa um grupo de reação adequado e on-de certas porções de Q-Xy são incorporadas em X4R4 como um produto dareação) é adicionada em gotas e a mistura é agitada durante cerca de 5 ho-ras, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambiente, parafornecer o Composto A3 após preparação.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução de Composto de cicloeptanona A3 (em um solven-te tal como THF e semelhantes) é adicionada em gotas a uma solução dereagente (tal como LHMDS em um solvente tal como THF anidroso e seme-lhantes) a -78 0C sob uma atmosfera inerte e reagida, com agitação, a -78 0Cdurante cercade 1 hora. uma solução de Composto A4 (em um solvente talcomo THF anidroso e semelhantes) é adicionada em gotas e a mistura éagitada durante cerca de 15 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para atemperatura ambiente, para fornecer o Composto A5 após preparação.
<formula>formula see original document page 85</formula>
um reagente (tal como K2CO3 e semelhantes) e um Compostode mono ou diidrocloreto de hidrazina substituída A6 são adicionados a umasolução de Composto A5 (em um solvente tal como um ou mais de MeOH,EtOH, CH2CI2 e semelhantes) em uma temperatura de cerca de O0C sobuma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante a noite, ao mesmo tempoque aquecendo para a temperatura ambiente, para fornecer o Composto A7após preparação.
A porção de substituinte XaRa no Composto A6 representa apossibilidade de que, após separação de isômero, o grupo de amina substi-tuída pode ser encontrado ou na posição N1 como X1Ri ou na posição N2como X2R2. Composto A7 representa uma mistura de isômeros, onde umamistura de isômeros X1R1 e X2R2 está presente.
O composto de hidrocloreto ou diidrocloreto de hidrazina A6 po-de ser convertido para a base livre por métodos conhecidos por aqueles ver-sados na técnica. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é prepa-rada ou in situ (como mostrado para os propósitos ilustrativos neste Esque-ma) ou separadamente (em seguida adicionada à mistura de reação) porreação com K2CO3.
Como ilustrado neste Esquema, Composto A6 pode também serainda substituído com uma variedade de substituintes XaRa (como previa-mente definido aqui). Em muitos casos, o Composto de hidrazina substituídaA6 é comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível,um Composto particularmente substituído A6 pode ser preparado por méto-dos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Mais especificamente, uma porção de substituinte XaRa haloge-nada é reagida com uma solução de hidrato de hidrazina ao refluxo e usadasem outra purificação no lugar do Composto A6.
A mistura isomérica de composto A7 é separada por meio decromatografia flash (eluída com uma mistura solvente adequada tal comocerca de 10% a cerca de 30% EtOAc e semelhantes em hexano e seme-lhantes) para fornecer um Composto de isômero maior purificado A8 e umComposto de isômero menor A9. O Composto de isômero maior A8 é substi-tuído na posição N' com X1R1 (X2R2 está necessariamente ausente). OComposto de isômero menor A9 é substituído na posição N2 com X2R2 (on-de X1R1 está ausente).
R5X5
R5X5
R4X4
N A8
XlR1
R4X
Um ácido (tal como HCI a 3Ne semelhantes) é adicionado a umasolução de Composto A8 (em um solvente tal como acetona e semelhantes)em cerca de 0 0C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durantecerca de 4 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura am-biente, para fornecer o Composto A10 após preparação.
RsX5>CA >-" r5X5>
R4X4
N AlO
XlR1
X\All Rb
X,R
3^3
RaX
Uma solução reagente (tal como 1M de terc-butóxido de potás-sio em um solvente tal como THF e semelhantes) é adicionada em gotas auma solução de Composto A11 (em um solvente tal como THF anidroso esemelhantes; onde Xb representa um grupo de reação adequado e onde cer-tas porções de XbRb são incorporadas em X3R3 como um produto da reação). Após cerca de 45 minutos, uma solução de Composto A10 (em um solven-te tal como THF e semelhantes) é adicionada em gotas. A mistura é reagidadurante cerca de 15 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para a tempe-ratura ambiente, para fornecer o Composto A12 após preparação.
Para os propósitos deste Esquema, XbRb é uma porção de al-quilsulfonilamino ou uma porção de alquilcarbamoíla cada também substituí-da na porção amino. Em geral, o Composto A11 é comercialmente disponí-vel. Quando não comercialmente disponível, um Composto particularmentesubstituído A11 pode ser preparado por métodos conhecidos por aqueles
versados na técnica.Esquema B
R5X5\/--. ^—H R5X5
R4X4 ^1JJ1 R4X
Uma solução de Composto A10 (em um solvente tal como ace-tona e semelhantes) é adicionada em gotas a uma solução de reagente (talcomo Reagent de Jone e semelhantes) em cerca de O 0C sob uma atmosfe-ra inerte. A suspensão resultante é agitada durante a noite, ao mesmo tem-po que aquecendo para a temperatura ambiente, para fornecer o CompostoB1 após preparação.
o
--\ V-OH χ RsX5>C\ X3R3
c\B2 Rc
RdXj J, „ R4X.
10 Uma solução reagente (tal como um ou mais de EDCI, DMAP e
semelhantes) e Composto B2 (onde Xc representa um grupo de reação ade-quado e onde certas porções de XcRc são incorporadas em X3R3 como umproduto da reação ) são adicionados a uma solução de Composto B1 (emum solvente tal como CH2CL2 e semelhantes) em cerca de O 0C sob uma15 atmosfera inerte . A mistura é agitada durante cerca de 6 horas, ao mesmotempo que aquecendo para a temperatura ambiente, para fornecer o Com-posto A12 após preparação.
Para os propósitos deste Esquema, Xc é uma porção de amino opcionalmen-te substituída, pela qual a porção substituinte X3R3 de composto A12 incor-20 pora a porção C(O) do substituinte C3 de Composto B1 e a porção amina deXcRc-
Esquema C<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de Composto A3 (em um solvente tal como Et2O, THF e seme-lhantes ou uma mistura deste) é adicionada em gotas a uma solução de rea-gente (tal como LHMDS e semelhantes em um solvente tal como Et2O ouTHF e semelhantes ou uma mistura deste) a -78 0C sob uma atmosfera iner-te e agitada a cerca de -78 0C durante cerca de 40 minutos, uma solução deComposto C1 (em um solvente tal como Et2O e semelhantes) é adicionadaem gotas e a mistura é agitada a cerca de -78 0C durante cerca de 1 hora,em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante um perí-odo de cerca de 2 horas para produzir o Composto C2 após preparação,como um produto cru usado sem outra purificação na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Usando o procedimento de Esquema A e Composto C2 no lugardo Composto A5 fornece o Composto C3 após preparação.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Usando o procedimento de Esquema A e Composto C3 no lugardo Composto A7, a mistura isomérica de Composto C3 é separada por meiode cromatografia flash (eluída com uma mistura solvente adequada tal como20% ou 30% EtOAc:hexano e semelhantes) para fornecer um Composto deisômero maior C4 e um Composto de isômero menor C5.<formula>formula see original document page 90</formula>
O Composto de isômero maior separado C4 é tratado com umasolução reagente (tal como uma mistura of NaOH ou LiOH em um solventetal como água, MeOH, THF e semelhantes ou uma mistura deste) e agitadodurante a noite para fornecer o Composto C6 após preparação.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução reagente (tal como SOCI2 e semelhantes em umsolvente tal como CH2CI2 e semelhantes) é adicionada ao Composto C6 emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura dereação é agitada em temperatura de refluxo durante cerca de 15 minutospara fornecer o Composto C7 após preparação.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de Composto C7 (opcionalmente misturado comTEA e semelhantes) é adicionado a uma solução de Composto B2 (em umsolvente tal como CH2CI2 e semelhantes) em temperatura ambiente sob umaatmosfera de nitrogênio inerte. A mistura é agitada em temperatura ambientedurante um período de tempo para fornecer o Composto A12 após preparação.
Os exemplos sintéticos que seguem aqui descrevem mais com-pletamente a preparação de compostos particulares incluídos no escopo dapresente invenção.
Exemplo 1
piperidin-1 -ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-S-ill-etenossulfônico (Composto 123)<formula>formula see original document page 91</formula>
Composto de cicloeptanona 1a (3,0 g, 26,8 mmol) em THF (5mL) foi adicionado em gotas a uma solução de LDA (17,6 ml_, 31,7 mmol)em THF anidroso (50 mL) a -78 0C sob uma atmosfera de N2. A mistura foiagitada a -78 0C durante 60 minutos em seguida 1-bromometil-3-fluoro-benzeno 1b (5,0 g, 26,5 mmol) em THF anidroso (10 mL) foi adicionado emgotas. A mistura foi agitada durante 5 horas, ao mesmo tempo que aque-cendo para a temperatura ambiente A reação foi saciada com água (5 mL) ea camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 mL), em seguida lavada comágua e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato desódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzirum óleo cru que foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc a 3%em hexano para fornecer composto de 2-(3-fluoro-benzil)-cicloeptanona 1c(4,72 g, 80%).
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de Composto 1c (2,94 g, 13,9 mmol) em THF (5mL) foi adicionado em gotas a uma solução de 1M de LiHMDS (22,2 mL,22,2 mmol) em THF anidroso (25 mL) a -78 0C sob uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada a -78 0C durante 60 minutos em seguida uma solução deéster de metila de ácido dimetóxi-acético Composto 1d (1,8 g, 13,4 mmol)em THF anidroso (5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada du-rante 15 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambi-ente A reação foi saciada com água (5 mL) e diluída com EtOAc (100 mL). Acamada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e secada comsulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo paraproduzir um óleo cru que foi purificado por cromatografia flash usando 10%EtOAc em hexano para fornecer 2-(2,2-dimetóxi-acetil)-7-(3-fluoro-benzil)-cicloeptanona Composto 1e (2,80 g, 65%).
K2CO3 (1,65 g, 12,0 mmol) e hidrocloreto de (2,4-difluoro-fenila)-hidrazinaComposto If (1,80 g, 10 mmol) foram adicionados a uma solução de Com-posto 1e (3,2 g, 10,0 mmol) em MeOH (50 mL) a 0 0C sob uma atmosfera deN2. A mistura foi agitada durante a noite, ao mesmo tempo que aquecendopara a temperatura ambiente A reação foi saciada com água (20 mL) e acamada orgânica foi diluída com EtOAc (200 mL), em seguida lavada comágua e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato desódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzirum óleo cru que foi purificado por cromatografia flash usando 20% EtOAcem hexano para fornecer 1-(2,4-difluoro-fenila)-3-dimethoximetil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol Composto 1g (3,01 g, 70%) co-
HCI a 3N (8 mL) foi adicionado a uma solução de Composto 1g(1,66 g, 4,9 mmol) em acetona (50 mL) a 0 0C sob uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada durante 4 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para atemperatura ambiente. A reação foi saciada com água (20 mL), neutralizadapara pH 7 com K2CO3 e diluída com DCM (100 mL). A camada orgânica foilavada com água e salmoura, separada e secada com sulfato de sódio ani-droso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1 -(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbaldeído Composto 1h (1,79 g, 95%) como um óleo incolor.
<formula>formula see original document page 93</formula>
TEA (2,43 mL, 17,46 mmol) e metanossulfonilcloreto (2,0 g, 17,46 mmol).foram adicionados a uma solução de piperidin-1-ilamina Composto 1i1 (1,75g, 17,46 mmol) a 0°C, sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada du-rante 3 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambien-te A reação foi saciada com água (20 mL) e a camada orgânica foi diluídacom CH2CI2 (100 mL), lavada com água e salmoura, separada e secada comsulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo paraproduzir N-piperidin-1-il-metanossulfonamida Composto 1i2 como um óleo.
<formula>formula see original document page 93</formula>
Éster de di-terc-butila de ácido carbônico (4,57 g, 20,95 mmol) eDMAP (8 mg) foram adicionados a uma solução de Composto 1i2 em CH2CI2(10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante anoite, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambiente A rea-ção foi saciada com a saturated solução of NaHCO3 (10 mL). A camada or-gânica foi separada e secada com sulfato de sódio anidroso, filtrada e con-centrada em"vácuo para produzir um produto cru que foi purificado por cro-matografia flash usando 10% EtOAc em hexano para fornecer éster de t-butila de ácido (metilsulfonil)l-piperidinil-carbâmico Composto 1i (3,89 g,80%) como um óleo incolor.<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução a 1M de terc-butóxido de potássio em THF (0,75mL, 0,75 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de Composto 1i(0,070 g, 0,250 mmol) em THF anidroso (5 mL) a -78 0C sob uma atmosferade N2. Após 45 minutos, uma solução de Composto 1h (0,096 g, 0,250mmol) em THF (3 mL) foi adicionado em gotas. A mistura foi reagida durantehoras, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambiente Areação foi saciada com água (5 mL) e diluída com EtOAc (100 mL). A cama-da orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e secada com sulfatode sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produ-zir um óleo cru que foi purificado por cromatografia flash usando 20% EtOAcem hexano para fornecer Composto 123 (0,10 g, 75%) como um sólidobranco. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) C 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J =15,3 Hz, 1H), 6,92-6,62 (m, 7H), 5,26 (s, 1H), 3,01-2,59 (m, 9H), 2,10-1,25(m,12H).
Seguindo as etapas relevantes no procedimento de Exemplo 1 e outros pro-cedimentos fornecidos aqui, e substituindo os materiais de partida apropria-'dos, reagentes e solventes, os seguintes compostos foram preparados:
<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>Exemplo 2
morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico (Composto 116)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Legenda da figura: Reagente de Jone - Acetona
Reagente de Jone (5,75 mL, 8,6 mmol) foi adicionado a uma so-lução de 1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbaldeído Composto 1h (1,65 g, 4,31 mmol) em acetona(20 mL) a O 0C sob uma atmosfera de N2. A suspensão resultante foi agitadadurante a noite, ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambi-ente, em seguida filtrada através de uma almofada de celita para fornecerácido 1 -(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico Composto 2a como um sólido.
<formula>formula see original document page 97</formula>
EDCI (0,19 g, 0,99 mmol), DMAP (8 mg), e morfolin-4-ilamina(0,035g, 0,33 mmol) fçram adicionados a uma solução de Composto 2a(0,13 g, 0,33 mmol) em CH2CL2 (5 mL) a 0 0C sob uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada durante 6 horas, ao mesmo tempo que aquecendo para atemperatura ambiente. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e puri-ficada por cromatografia flash usando 15% EtOAc em hexano para fornecerComposto 116 (0,10 g, 65%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3, 400MHz) □ 7,6 (s, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,93 - 6,38 (m, 5H), 3,94 - 3,90 (m,1H), 3,85 - 3,81 (m, 4H), 2,96 - 2,90 (m, 6H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,09 - 1,91(m, 4Η), 1,80 - 1,62 (m, 1 Η), 1,49 -1,36 (m, 1 Η).
Seguindo as etapas relevantes no procedimento de Exemplo 2 e substituin-do os materiais de partida apropriados, reagentes e solventes, os seguintescompostos foram preparados:
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>Comp. Nome_MS
59 ciclopentilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro- 438,3benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
60 [1 -cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro- 515,2cicloeptapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona
61 benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)- 460,2lAõ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,
62 piperidin-1 -ilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro- 453,1benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
63 éster de metila de ácido (2S)-2-{[1-cicloexila-8-(4- 550,3fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-íluoro-fenila)-propiônico,
64 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(4- 474,2fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
65 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4- 528,2fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
66 [(1fl)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido (8/?)-1- 490,4cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
67 [(1 fl)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8S)-1- 490,2cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hgxaidro-cicloepíapirazol-3-carboxílico,
68 piperidin-1 -ilamida de ácido 1 -benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8- 429hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
69 3-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-benzil-8-fenil- 5041,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de Composto 3b (1,1 g, 5,04 mmol) em THF (5ml_) foi adicionado em gotas a uma solução de LHMDS (5,04 ml_, 1M solu-ção in THF) a -78 0C e a mistura foi agitada a -78 0C durante 1 hora. Éster dedietila de ácido oxálico Composto 3c (0,68 mL, 5,04 mmol) foi adicionado emgotas e a mistura foi agitada a -78 0C durante 1 hora. A mistura foi deixadaaquecer gradualmente para a temperatura ambiente e foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com 1Nde HCI e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com1N de HCI (1x) e água (2x), secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtra-da e concentrada para fornecer éster de etila de ácido [3-(4-fluoro-benzilideno)-2-oxo-cicloeptil]-oxo-acético Composto 3d como um óleo ama-relo que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 113</formula>
K2COS (1,39 g, 10,08 mmol) e (2,4-dicloro-fenila)-jiidrazina Composto 3e(0,89 g, 5,04 mmol) foram adicionados a uma suspensão de Composto 3d(5,04 mmol) in etanol (30 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante a noite, em seguida filtrada e lavada com etanol (20 mL). O filtra-do foi concentrado e purificado sobre coluna de sílica gel (usando 20% EtO-Ac/Hexano) para fornecer éster de etila de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico (0,8 g,34,5%, durante as duas últimas etapas).<formula>formula see original document page 114</formula>
Composto 3f (0,8 g, 1,74 mmol) foi dissolvido em uma misturade THF (18 mL) e etanol (2 m.L), em seguida LiOH aquoso (0,25 g, 10,4mmol em 6 mL de água) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante a noite, em seguida concentrada e acidificada com 1Nde HCI (50 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e a ca-mada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magné-sio, em seguida filtrada e concentrada para fornecer 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico áci-do Composto 3g (0,73 g, 98%) como um sólido amarelo.
<formula>formula see original document page 114</formula>
SOCI2 (0,99 mL, 13,5 mmol) foi adicionado a uma solução de Composto 3g(0,73 g, 1,69 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi refluxada durante 3 horas,em seguida concentrada sob vácuo elevado para fornecer cloreto de 1 -(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenp)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonila Composto 3h (0,70 g, 92%) como um sólido amarelo.<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma mistura de (/?)-(+)-α-metil benzilamina Composto 3i (0,065g, 0,54 mmol) e Et3N (0,15 mL, 1,08 mmol) foram adicionados a uma solu-ção de Composto 3h (0,12 g, 0,27 mmol) foi apreendida em DCM (5 mL). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguidadiluída com DCM e lavada com HCl a 1N. A camada orgânica foi lavada comágua e secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. Oresíduo amarelo resultante foi purificado em coluna de sílica gel (usando20% de EtOAc/Hexano) para fornecer o Composto 146 (0,12 g, 84%) comoum pó amarelo pálido . MS m/z 534 (M+H+).
Seguindo as etapas relevantes no procedimento de Exemplo 3 esubstituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e solventes, osseguintes compostos foram preparados:
Comp. Nome MS
131 [(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 550benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
132 [(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 556cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,1
133 piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 529benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
134 morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 531benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>Comp._Nome_MS
217 piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro- 525fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
219 [(1 f?)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8£)- 4881 -cicloexila-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
220 [(1 S)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (QE)- 5528-(4-fluoro-benzilideno)-1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
221 [(1/?,2fl)-2-hidróxi-ciclopentil)-amida de ácido 526(8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
222 (1 -piridin-2-il-etii)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 547dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicioeptapirazol-3-carboxílico,
223 (8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- 370hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
224 (1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 535dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
225 [(1R)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido (8E)-1- 535(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
226 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido 551(8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
227 [(1 R)-1 -piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1- 547(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
234 [(1 R)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)- 4228-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,
238 éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro- 482benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,<table>table see original document page 122</column></row><table>Exemplos Biológicos
Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presenteinvenção moduladores de receptor CB são úteis para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabi-nóide em um indivíduo em necessidade disto.Exemplo 1
Ensaio de Ligação para Agonistas ou Agonistas inversos de CB1ou CB2
Os receptores de CB1 e CB2 humanos foram estavelmente ex-pressos em Em células SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (huma-no) ou pcDNA3 CB-2 (humano). As células foram desenvolvidas em frascosde cultura de célula T-180 sob condições de cultura celular padrão a 37 0Cem uma atmosfera de C02 a 5%. As células foram coletadas por tripsiniza-ção e homogeneizadas em um tampão de homogeneização (10 mM de Tris,0,2 mM de MgCI2, 5 mM de KCI, com os inibidores de protease aprotinina,leupeptina, pepstatina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). O sobrena-dante foi em seguida centrifugado em sacarose a 2M (31,300 g) para produ-zir uma pélete de membrana semi-purificada. A pélete foi ressuspensa emhomogeneização e armazenada a -80 0C.
No dia do ensaio, a pélete foi descongelada sobre gelo e diluídaem tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCI, 5 mM de MgCI2, 2,5 mM de ED-TA, 0,5 mg/mL de albumina de soro bovino livre de ácido graxo, pH 7,5). Apélete de membrana diluída foi adicionada com tampão, ou um compostoteste ou veículo padrão e o radioligando [H]3+-CP-55,940 (0,2 nM) às cavi-dades de uma placa de polipropiieno de 96 cavidades. Ligação não-específica foi avaliada em cavidades contendo WIN 55,212 (10 uM). A placafoi coberta e incubada durante 90 minutos a 30 0C. Os conteúdos foram emseguida aspirados sobre uma Placa de base filtrante Packard Unifilter GF/Cpré-umidecida com polietilenoimina a 0,5%. As cavidades de placa de poli-propiieno foram enxagüadas e aspiradas sete vezes com uma solução de0,9% de saline - 0,5% de Tween 20 . A placa Unifilter foi secada, um coque-tel de cintilação foi adicionado a cada cavidade e as contas representandoligação foram quantificadas em uma registradora de cintilação TopCount.Resultados de Ligação de Receptor CB1 e CB2
Para os compostos testados, um valor de ligação de IC50 foi ob-tido de estudos de inibição percentual em que várias concentrações testeforam usadas. O valor de ligação foi calculado por regressão linear.
Para compostos sem um valor de ligação IC5o, a inibição percen-tual (%) foi obtida em uma concentração teste de (1) 1 μΜ, (2) 0,2 μΜ, (3)0,0001 μΜ,(4) 0,0003 μΜ,(5) o valor mostrado é uma inibição percentual mé-dia, (6) 2 μΜ, (7) 0,015 μΜ, (8) 0,25 μΜ, (9) 0,003 μΜ, (10) 0,5 μΜ, (11) 0,002 μΜ,(12) 0,008 μΜ ou (13) 0,0125 μΜ.
Tabela 1
IC50 de Ligação de Receptor CB1 Canabinóide (μΜ)
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>
Tabela 2
IC5O de Ligação de Receptor de CB2 Canabinóide (μΜ)
<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table>
Exemplo 2
Ensaio Com Base em Célula Funcional quanto aos Efeitos deAgonista e Agonista Inverso de CB1 ou CB2 sobre a Atividade de Adenilatociclase Intra-celular
Os receptores de CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteí-na G (GPCR), que influenciam a função celular por meio da proteína Gi. Es-tes receptores modulam a atividade de adenilato ciclase intracellular, que porsua vez produz o mensageiro cíclico AMP de sinal intracelular (cAMP).
Em linha de base, ou durante condições de ligação de não-ligando, estes receptores são constitutivamente ativos e tonicamente supri-mem a atividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista causa aindaa ativação de receptor e produz a supressão adicional de atividade de adeni-lato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibe a atividade constitutivados receptores e resulta em um aumento em atividade de adenilato ciclase.
Monitorando a atividade de adenilato ciclase intracelular, a capacidade dos compostos agirem como agonistas ou agonistas inversos podeser determinada.
Ensaio
Os compostos teste foram avaliados em células SK-N-MC que,usando procedimentos de transfecção padrão, foram estavelmente transfec-tadas com cDNA humano para receptor pcDNA3-CRE β-gal e pcDNA3 CB1(humano) ou receptor CD2 de pcDNA3 (humano). Expressando CRE β-gal,as células produziram β-galactosidase em resposta à ativação de promotorde CRE por cAMP. Células expressando CRE β-gal e o receptor de CB1 ouCB2 humano produzirá menos β-galactosidase quando tratado com um ago-nista de CB1/CB2 e produzirá mais β-galactosidase quando tratado com umagonista inverso CB1/CB2.
Crescimento celular
As células foram desenvolvidas em placas de 96 cavidades sobcondições de cultura celular padrão a 37°C em uma atmosfera de C02 a5%. Após 3 dias, os meios foram removidos e um composto teste em meios(em que os meios foram suplementados com 2 mM de L-glutamina, 1M depiruvato de sódio, FBS de ácido graxo baixo a 0,1% (soro bovino fetal) e an-tibióticos) foi adicionado à célula. As placas foram incubadas durante 30 mi-nutos a 37°C e as células de placa foram em seguida tratadas com forskolindurante um período de 4 - 6 horas, em seguida lavadas e lisadas. A ativida-de de Beta-galactosidase foi quantificada usasndo reagentes de kit comerci-almente disponível (Promega Corp. Madison, Wl) e uma Leitora de PlacaVmax (Molecular Devices, Inc).
Mudança Mediada por Receptor de CB1 em Expressão de β-gal de CRE
Para células expressando β-gal de CRE e o receptor de CB1,Agonistas CB1 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneiradependente da dose e Agonistas inversos de CB1 aumentaram a atividadede β-galactosidase de uma maneira dependente da dose.
A mudança em atividade de β-galactosidase foi determinada es-tabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em100% e expressando a atividade de β-galactosidase avaliada em uma célulatratada com o composto correspondente como um percentual da atividadeda célula tratada com o veículo.
Resultados de Receptor de CB1
O valor EC5O para atividade funcional para os compostos testa-dos foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em que con-centrações de composto variáveis foram usadas.
Onde um valor EC50 não foi obtido para um composto teste, ovalor mostrado (em %) representa a mudança em atividade funcional e foiobtido de um estudo em que uma concentração de composto foi usada.
Tabela 3
EC50 de Agonista Inverso Funcional de Receptor de CB1 (μΜ)
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>
Tabela 4
<table>table see original document page 134</column></row><table> Tabela 5
<table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table>
Mudança Mediada por Receptor de CB2 em Expressão de Beta-gal de CRE
Para células expressando β-gal de CRE e o receptor de CB2,Agonistas de CB2 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneiradependente da dose e agonistas inversos de CB2 aumentam a atividade deβ-galactosidase de uma maneira dependente da dose.
A mudança em atividade de β-galactosidase foi determinada es-tabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em100% e expressando a atividade de β-galactosidase avaliada em uma célulatratada com o composto correspondente como um percentual da atividadeda célula tratada com o veículo.
Resultados de Ligação de Receptor CB2
O valor EC50 para atividade funcional para os compostos testa-dos foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em que con-centrações de composto variáveis foram usadas.
O valor dé 1% para o Composto 142 representa a mudança eníatividade funcional e foi obtido de um estudo em que uma concentração decomposto foi usada.
Exemplo 3
Tratamento Agudo (Ob/Ob Mice)
O efeito de administração de dose única, aguda de um compostoda invenção é testado em camundongos ob/ob obesos híiperfágicos . Os a-nimais são oralmente administrados (gavagem) ou composto teste ou veícu-Io. Peso corporal, triglicerídeos de plasma e glicose de plasma são monito-rados.
Espera-se que os animais administrados um composto teste te-nham um decréscimo relativamente dependente da dose em peso corporal,triglicerídeos de plasma e glicose de plasma em comparação aos animaisadministrados veículo.
Exemplo 4
Moelo de Colite Induzida por Óleo de Mostarda
No cólon distai, o modelo de colite de óleo de mostarda é carac-terizado por um padrão descontínuo de dano epitelial mucosal, edema sub-mucosal, infiltração de células inflamatórias (incluindo macrófagos, neutrófi-Ios e linfócitos) na mucosa e submucosa, peso úmido aumentado do cólon,encolhimento do comprimento do cólon, diarréia e inflamação evidente (veja,Kimball E.S., Palmer J.M., D1Andrea M.R., Hornby P.J. e Wade P.R., AcuteIndução de Colite by oil of mustard results in Iater development of an IBS-Iikeaccelerated upper Gl transit in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Phy-siol., 2005, 288: G1266-1273).
Indução de Colite
Camundongos CD-1 machos (Charles River Laboratories, Kings-ton, NC)(9-11 semanas de idade) e óleo fresco de mostarda (OM) (isotiocia-nato de alila, 98% de pureza, Sigma-Aldrich St. Louis, MO) foram usados.
Os camundongos (9 por grupo de tratamento) foram rapidamen-te anestesiados com Cetamina/xilasina (Sigma, St. Louis, MO) e uma solu-ção de 0,5% OM em etanol a 30% (50 μί) foi administrado intracolonical-mente (em uma profundidade de 4 cm) por meio de uma seringa (equipadacom uma agulha de 22 G de ponta de bola).
Um composto teste foi oralmente administrado um dia antes daIndução de Colite para avaliar um regime profilático ou um dia após a indu-ção para avaliar um regime terapêutico. Um composto teste foi oralmenteadministrado diariamente a seguir. Dois dias após a administração OM, aúltima dose de composto teste foi administrada.
Três dias após a administração de OM, os animais foram sacrifi-cados. Os cólons foram ressecados, examinados quanto a sinais de inflama-ção, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimento da ex-tremidade aboral do ceco ao anus foi medido. Os conteúdos fecais foramexaminados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1e e o 49 cen- tímetros foi removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% pa-ra análise histológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação de cólon (umamedida de dano de cólon), peso e comprimento do cólon e consistência eaparência da evacuação foram designados um escore e usados para avaliara severidade da colite.
Os quatro escores de observação para cada cólon foram combi-nados, pelos quais um escore combinado de O representa um cólon normal eum escore combinado de 15 representa um cólon maximamente afetado.Análises estatísticas foram realizados em Graphpad Prism 4,0 usando A-NOVA.
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>
Exame Microscópico (Histológico)
Análises histológicas de tecidos consistiram em manchamentode secções de tecido embutidas em parafina com corante de hematoxilina-eosina. Os tecidos foram examinados usando microscopia de luz por um in-vestigador que foi cegado para os grupos de amostra.
Observações histológicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de danoao músculo) foram designadas um escore e usadas para avaliar a severida-de da colite.
Os escores para cada cólon foram combinados, pelos quais umescore combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas foramrealizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.
Critérios e Observações
Escore de Dano Epitelial
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
Resultados de Regime de Tratamento de Colite Profilático e Terapêutico
Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópicospara cada grupo de tratamento nos regimes profiláticos e terapêuticos foramcada qual combinado em um escore médio e expresso como % de inibiçãode colite (% de Inib.). Teste (#) representa o número de experiências em ca-da nível de dose.
Tabela 1
<table>table see original document page 139</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 139</column></row><table>Modelo de Colite Induzida por Sódio de Sulfato de Dextrano
(DSS)
No cólon distai, o modelo de colite DSS é caracterizado por umpadrão descontínuo de dano epitelial mucosal, infiltração de células inflama-tórias (incluindo macrófagos, neutrófilos e linfócitos) na mucosa e submuco-sa, peso úmido diminuído do cólon, encolhimento do comprimento do cólone diarréia (veja, Bjumberg R.S., Saubermann L.J. e Strober W., Animal mo-deis of mucosal inflamação e their relation to human inflammatory intestinodisease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B.,Bajaj-Elliott M., MacDonaId T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. e Buchler M.W.,Characterization of acute murine dextrane sodium sulphate colitis: Cytokineprofile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; StevcevaL., Pavli P., Husband A.J. e Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acu-te stage of the dextrano sulphate sodium induced colitis: B cell response dif-fers depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC ClinicaiPathology, 2001, Vol 1: 3-13; e Diaz-Granados, Howe K., Lu J. e McKayD.M., Dextrano sulfate sodium-induced cólonic histopathology, but not alte-red epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase ac-tivity, Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Indução de Colite
Camundongos Balb/c fêmeas são fornecidos com uma soluçãode 5% DSS (peso molecular de 45 kD) em água potável ad Iibitum duranteum período de 7 dias. A solução DSS é reabastecida diariamente e a quanti-dade consumida é avaliada.
Os camundongos são oralmente administrados /Com um com-posto teste no dia de Indução de Colite e em seguida diariamente a següir.Seis dias após a administração de DSS inicial, a última dose de compostoteste é administrada.
Sete dias após a administração de DSS inicial, os animais sãosacrificados. Os cólons são ressecados , examinados quanto a sinais de in-flamação, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimentoda extremidade aboral do cedo ao anus é medido . Os conteúdos fecais sãoexaminados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1e e o 4e cen-tímetros é removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% paraanálise histológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação de cólon (umamedida de dano de cólon), comprimento de cólone consistência e aparênciada evacuação são designados um escore e usados para avaliar a severida-de da colite.
Os três escores de observação para cada cólon são combina-dos, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal eum escore combinado de 11 representa um cólon maximamente afetado .Análises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANO-VA.
<table>table see original document page 141</column></row><table>Exame Microscópico (Histológico)
Análises histológicas de tecidos consiste em manchamento sec-ções de tecido embutidas por parafina com corante de hematoxilina-eosina.Os tecidos são examinados usando microscopia de luz por um investigadorque é cegado para os grupos de amostra.
Observações histológicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de danoao músculo) são designados um escore e usados para avaliar a severidadeda colite.
Os escores para cada cólon são combinados, pelos quais umescore combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas sãorealizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.
Critérios e Observações
<table>table see original document page 142</column></row><table>
Resultados de Regime de Tratamento de Colite
Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópicospara cada grupo de tratamento são cada qual combinado com um escoremédio e expresso como % de inibição de colite (% de Inib.).
Deve-se entender que a descrição precedente da invenção evários exemplos desta têm enfatizado certos aspectos. Numerosos outrosequivalentes não especificamente elaborados em ou descritos podem toda-via incluem-se no espírito e escopo da presente invenção ou das seguintesreivindicações e destinam-se a ser incluídos.

Claims (27)

1. Composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula (I):<formula>formula see original document page 144</formula>ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em queas linhas tracejadas entre as posições 2 - 3 e as posições 3a - 8a na fórmula(I) representam localizações para cada de duas ligações duplas presentesquando X1R1 está presente;as linhas tracejadas entre as posições 3 - 3a e as posições 8a-1 na fórmula(I) representam localizações para cada de duas ligações duplas presentesquando X2R2 está presente;a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 na fórmula (I) representa a locali-zação para uma ligação dupla;Xi está ausente ou alquileno inferior;X2 está ausente ou alquileno inferior;em que apenas um de X1Ri e X2R2 está presente;X3 está ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-;quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está ausente, X4 está au-sente, ou é alquileno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 estáausente;X5 está ausente ou alquileno inferior;R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquila inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 ciclo-alquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquila inferior-sulfonila, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-Ci2 ciclo-alquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);R3 é -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) ou -C(O)-NR9-Z3(R10);quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está ausente, X4 está au-sente ou alquileno inferior e R4 é hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halo-gênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-Ci2 cicloal-quila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou maisposições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi)ou halogênio;quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 estáausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arila ou heterociclila é ca-da qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hidróxi,oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições porhalogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituí-da em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ou halogênio;R5 é hidrogênio, hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;R6 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente subs-tituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino,alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamo-íla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;R7 é hidrogênio ou alquila inferior;R8 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxiinferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalqui-la, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;R9 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída porum ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquila inferior-amino, alquila (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, arila, arilóxi,arilalcóxi ou heterociclila;Z1 e Z2 são cada qual ausente ou alquila; e,Z3 está ausente, -NH-, -SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alquila inferior,alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).
2. Composto de acordç com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X1 está ausente eR1 é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila inferior-sulfonila, arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila, onde arila ou heterociclila é cada qual opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonilaou alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-Z1(R6);X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z1 está ausente ou alquila; e, R6 éheterociclila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio,amino, alquila inferior-amino, alquila (opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcio-nalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi),carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxiou heterociclila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-R6; X3está ausente; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituída por uma oumais arila ou heterociclila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -SO2-NR7-Z2(R6); X3 está ausente ou alquilideno inferior; R7 é hidrogênio oualquila inferior; Z2 está ausente ou alquila; e, R8 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ouheterociclila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -SO2-NH-Z2(R8); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z2 está ausente oualquila; e, R8 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-NR9-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; R9 é hidrogênio oualquila inferior; Z3 está ausente, -SO2- ou alquila (onde a alquila é opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou car-bonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, on-de a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmentesubstituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcó-xi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio,arila, C3-C 12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-Ci2 cicloalquila ouheterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi,halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições porhalogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfoni-la.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é arila opcio-nalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio) alcóxi ou ami-nossulfonila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênioou C3-Ci2 cicloalquila, onde C3-C12 cicloalquila é opcionalmente substituídapor um ou mais hidróxi, alquila, alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi ou carbamoi-alquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente ou alquilideno inferior; Z3 está ausente,-SO2- ou alquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma oumais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênioou heterociclila, onde heterociclila é opcionalmente substituída por um oumais carbonilalcóxi.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isõ-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, onde a linha tracejadaentre a posição 8 e X4R4 está ausente, X4 está ausente ou alquileno inferiore R4 é arila opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alquilainferior ou halogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isõ-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, onde a linha tracejadaentre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é CH-arila ouCH-heterociclila, onde arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente subs-tituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X5 está ausente eR5 é hidrogênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, isô-mero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste também compreendendoum composto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 149</formula>ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste, em que Xiestá ausente ou alquileno inferior; X3 está ausente ou alquilideno inferior; X4está ausente ou é alquileno inferior quando a linha tracejada entre a posição-8 e X4R4 está ausente; X4 está ausente quando a linha tracejada entre a po-sição 8 e X4R4 está presente; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquilainferior-sulfonila, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde arila ou hete-rociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio); R3 é -C(O)-(R6), -SO2-NH-Z2(R8) ou -C(O)-NH-Z3(Ri0); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 estáausente, R4 é arila, onde arila é opcionalmente substituída em uma ou maisposições por alquila inferior ou halogênio; quando a linha tracejada entre aposição 8 e X4R4 está presente, R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arilaou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais po-sições por alcóxi inferior óu halogênio; R6 é heterociclila opcionalmentesubstituída por uma ou mais arila ou heterociclila; Z2 está ausente ou alquila;R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila; Z3 está ausente, -SO2- ou al-quila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é hidrogênio, arila, C3-Ci2cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila écada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, al-quila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio),carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal, i-sômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo deste selecionado de :(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-(4-metóxi-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-(4-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-Gicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclopentil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclopentil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclopentil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de etila de ácido 2-[(1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol--3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,(1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido 1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 fl)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido 1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de etila de ácido (2S,3f?)-3-{(2E)-3-[1-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-acriloilamino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,éster de etila de ácido (2S,3fl)-3-[(1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,éster de etila de ácido (2f?,3S)-3-[(1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,éster de terc-butila de ácido (2S,3f?)-3-[(1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,éster de etila de ácido 3-[(1-benzil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)--1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(19)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2È)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)--1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)--1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4)5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico>adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazoÍ-3-carboxílico,adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-cicloexila-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7»8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico ,ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,-4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4-doro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,piperidin-1 -ilamida de ácido 8-(3-doro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-doro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,-8-(2-cloro-benzil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(3-fluoro-beozil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapifazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-benzil-8-fenil--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amÍda de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-cárboxílico,éster de metila de ácido (2S)-2-{[1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,- 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-- 1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1fl)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido (8S)-1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-- 1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benz^l)-- 1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,piperidin-1 -ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)--1 ,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro--fenila)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro--benziO-l^.õ.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-ilJ-etenossulfônico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8--hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1 ]hept-2-il]-amida de ácido 1 -(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)-propiônico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapírazol-3-il]-etenossulfônico ,éster de metila de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenila)--propiônico,éster de metila de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil--l^.õ.ej.S-hexaidro-cicloeptapirazol-S-ill-etenossulfônicQ-jéster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}--biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benziO-I^.S.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-ill-etenossulfônico,[(1 S)-1 -fenil-etilj-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3<:arbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,éster de etila de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(3-fluoro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,[(1fí,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (8f?)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 fl,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida ácido (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1f?,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (8fí)-1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1f?,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (8S)-1-cicloexila-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1/?,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (8S)-1-cicloexila-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1 (4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-1,4,5)6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanossulfonil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico>piperidin-1 -ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílicó,morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,-4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8£)-N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenÍla)-1)4,5)6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-benzenossulfonamida,[1-(4-cloro-fenila)-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1 ^,õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-eiil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-l,4,5,6,7,8,-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaid ro-cicloeptapi razol-3-carbox íl ico,morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-I^.S.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,piperidin-1 -ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-l^.õ.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,piridin-2-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)--1,4,5,6,7,8-hexaidrO-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benziNdeno)-1-(2,4-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(2-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenilaJ-I^.S.e.y.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etilj-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(1S)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,|(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etii]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-ciclóeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-2-cloro-1-fenil-etilj-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenila)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin--4-il-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -cicloexila-etilj-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-^il-l^.õ.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-cárboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenilaJ-I^.S.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8£)-[1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5I6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-(2-piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-metanona,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenila)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-fenil-propil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1 -metil-1 -fenil-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8E)-[1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3Hl]-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[2,2']bipiridinil-1-il)-metanona,(1 R)-indan-1 -ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-I^.S.e.T.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 S,2R)-2-hidróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol·3-carboxílico,(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(1 -metil-1 -fenil-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1 A5,67,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílieo, ·[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metôxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilidenoj-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilidenoJ-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilidenoj-l^.s.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,(1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8£)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4)5,6,7,8-hexaidrjo-cicloeptapirazol-3-il]-piperidin-1 -il-metanona,(1-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilidenoJ-l^.õ.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-S-carboxílico,[(1 R)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)--8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4I5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 R)-1 -piridin-2-il-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenila)-8-(4-metóxi-benzilidenoj-l^.s.ej.e-hexaidro-cicloeptapirazol-s-carboxílico,(8 S)- [(1R)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8 R)- [(1 R)-2-hidróxi-1 -fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8 R)- [(1S)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,(8 S)- [(1S)-2-hidróxi-1-fenil-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etilj-amida de .ácido (2E)-2-[(8fl)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,[(1 R)-2-hidróxi-1 -fenil-etilj-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[(1 S)-1 -fenil-etilj-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-il]-etenossulfônico,éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,[(1 R)-2-htdróxi-1 -fenil-etilj-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro-benzilideno)--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonilj-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonilj-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico, ^[(1R)-2-hidróxi-1 -fenil-etilj-amida de ácido (8E)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,[1-hidroximetil-2-(4-hidróxi-fenila)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carboxílico,éster de metila de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,éster de metila de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico,ouéster de metila de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil--1,4,5,6,7,8-hexaidro-cicloeptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenila)-propiônico.
17. Método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome,distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um paciente emnecessidade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o recep-tor canabinóide é um receptor CB1 e CB2; e, Composto de acordo com areivindicação 1 é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a sín-drome, distúrbio ou doença está relacionado com apetite, metabolismo, dia-betes, pressão intraocular associada com glaucoma, distúrbios sociais e dehumor, ataques apopléticos, abuso de substância, aprendizado, cognição oumemória, contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios do intestino,distúrbios respiratórios, distúrbios de atividade Iocomotora ou de movimento,distúrbios imunes e de inflamação, crescimento celular desregulado, controleda dor ou neuroproteção.
20. Método de acordo com a reivindicação 17, onde a quanti-dade eficaz de composto de acordo com a reivindicação 1 é de cerca de-0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
21. Método de acordo com a reivindicação 17, também com-preendendo tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doençarelacionada com apetite, relacionada com a obesidade ou relacionada com oapetite, mediada por agonista inverso de receptor CB1 em um paciente emnecessidade disto, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 de acordo coma reivindicação 1.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde a quanti-dade eficaz de composto de acordo com a reivindicação 1 é de cerca de- 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
23. Método de acordo com a reivindicação 17, também com-preendendo a etapa de administrar ao indivíduo um produto de combinaçãoe/ou terapia compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de a-cordo com a reivindicação 1 e um agente terapêutico.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o agen-te terapêutico é um antíconvulsivante ou um agente contraceptivo.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o antí-convulsivante é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácidovalpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e semelhantes e misturas ousais farmaceuticamente aceitáveis destes.
26. Método de acordo com a reivindicação 24, em que o agen-te contraceptivo é um contraceptivo apenas de progestina, um contraceptivotendo um componente de progestina e um componente de estrogênio, ou umcontraceptivo oral opcionalmente tendo um componente de ácido fólico.
27. Método de contracepção em um indivíduo compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma composição, em que a composiçãocompreende um contraceptivo e um composto agonista inverso ou antago-nista de receptor de CB1 de acordo com a reivindicação 1, em que a compo-sição reduz a ância de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indivíduo na perda de peso.
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