BRPI0616338A2

BRPI0616338A2 - mÉtodo para 1h-imidazo[4,5-c] piridinas e anÁlogos da mesma

Info

Publication number: BRPI0616338A2
Application number: BRPI0616338-6A
Authority: BR
Inventors: Larry R Krepski; Gregory J Marszalek; Sonja S Mackey; John F Gerster
Original assignee: Coley Pharm Group Inc
Priority date: 2005-09-23
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2011-06-14
Also published as: WO2007035935A1; IL190402A0; JP4551962B2; EA200800886A1; AU2006292119A1; EP1937683A4; JP2009509971A; EA014244B1; US20090240055A1; CA2623541A1; AU2006292119A8; KR20080048551A; EP1937683A1

Abstract

MÉTODO PARA 1H-IMIDAZO[4,5-c]PIRIDINAS E ANÁLOGOS DA MESMA. Métodos e intermediários para o preparo de compostos da Fórmulas: (I e X) são divulgados. Os métodos incluem um método fornecendo um composto de fórmula: (IV) e converter um composto de Fórmula IV a um composto de Fórmula I, um método fornecendo um composto de fórmula: (VIII) e a conversão de um composto de Fórmula VIII a um composto de Fórmula I, e um método fornecendo um composto de fórmula: (XI) e a conversão de um composto de Fórmula XI a um composto de Fórmula I.

Description

"MÉTODO PARA ltf-IMIDAZO[4,5-c]PIRIDINAS E ANÁLOGOSDA MESMA"

Referência-Cruzada a Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica antesidade para o PedidoProvisório U.S. N0 de série 60/720171, depositado em 23 deSetembro de 2005, e Pedido Provisório U.S. N0 de série60/743505, depositado em 16 de Março de 2006, ambos os quaissão incorporados neste por referência.

Histórico

Descobriu-se que certos compostos são úteis comomodificadores da resposta imunológica (IRMs), tornando-osúteis no tratamento de uma variedade de distúrbios. Entre-tanto, ainda há interesse em e uma necessidade de compostosque tenham a capacidade de modular a resposta imunológica,por indução de biossintese de citocina ou outros mecanismos.Assim, há uma necessidade de métodos e intermediários paraproduzir tais compostos.

Resumo

Descobriu-se agora que certas lH-imidazo[4,5-c]piridinas e análogos das mesmas, ou sal farmaceuticamenteaceitáveis das mesmas, podem ser preparados por um métodocompreendendo:

fornecer um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 2</formula>

e reagir o composto de Fórmula IV com uma amina defórmula RiNH2 para fornecer uma lH-imidazo[4,5-c]piridina ouanálogo da mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;onde E, L, Ri, R2, Ra, e Rb são definidos abaixo.

Em uma outra modalidade, certas lfí-imidazo [4,5-c]piridinas e análogos das mesmas, ou um sal farmaceuticamenteaceitáveis das mesmas, podem ser preparados por um métodocompreendendo:

fornecer um composto de fórmula VIII:

<formula>formula see original document page 3</formula>

e reagir o composto de Fórmula VIII com uma aminade fórmula RiNH2 para fornecer uma lfl-imidazo[4,5-c]piridina

ou análogo da mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;onde E, L, Ri, R2, Rn, Ri2, Ra, e Rb são definidos abaixo.

Em uma outra modalidade, certas lfí-imidazo[4,5-c]piridinas e análogos das mesmas, ou um sal farmaceuticamenteaceitáveis das mesmas, podem ser preparados por um método

compreendendo:

fornecer um composto de fórmula XI:

<formula>formula see original document page 4</formula>

e formar uma IH-imidazo[4,5-c]piridina ou análogoda mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Compostos e sais de Fórmula I são úteis para pro-duzir os compostos modificadores da resposta imunológica daseguinte Fórmula X:

<formula>formula see original document page 4</formula>

X ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;onde Ri, R2, Ra, e Rb são definidos abaixo. Os compostos esais de Fórmula X são conhecidos por serem úteis como modi-ficadores de resposta imunológica devido a sua capacidade deinduzir ou inibir a biossintese de citocina (por exemplo,induz ou inibe a biossintese de pelo menos uma citocina) eotherwise modular a resposta imunológica quando administradoa animais. Isto torna estes compostos e sais úteis no trata-mento de uma variedade de condições tais como doenças viraise tumores que respondem a tais mudanças na resposta imunoló-gica.

Em um modalidade, é fornecido um método que in-clui :

fornecer um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 5</formula>

reagir o composto de Fórmula IV com uma amina defórmula RiNH2 para fornecer uma ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridina ouanálogo da mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; econverter E a um grupo amina no composto de Fórmu-la I para fornecer um composto (uma lfí-imidazo[4,5-c] piri-din-4-amina ou análogo da mesma) de fórmula X:

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;onde Ε, L, Ri, R2, Ra, e Rb são definidos abaixo.

Em um outro aspecto, a invenção fornece intermedi-ários úteis no preparo de modificadores da resposta imunoló-gica. Em um modalidade, é fornecido um composto de fórmulaXI:

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde E, L, Ri, Ra, e Rb são definidos abaixo.

Como usada aqui, "um", "uma", "a(s)", "o(s)" "pelomenos um", e "um ou mais" são usados intercambeavelmente.

Os termos "compreende" e variações do mesmo nãotêm um limitante significado ondesses termos aparecem em adescrição e reivindicações. 0 resumo da presente invençãoacima não pretende descrever cada uma das modalidades divul-gadas ou cada implementação da presente invenção. A descri-ção que se segue mais particularmente exemplifica modalida-des ilustrativas. Em diversos lugares ao longo da descrição,é fornecido um guia através de listas de exemplos, cujos e-xemplos podem ser usados em várias combinações. Em cada ca-so, uma lista citada serve apenas como um grupo representa-tivo e não deveria ser interpretado como uma lista exclusiva.

Descrição Detalhada das Modalidades Ilustrativasda Invenção

A presente invenção fornece métodos e intermediá-rios para o preparo de certas lfí-imidazo [ 4, 5-c] piridinas eanálogos da mesma de fórmula I:<formula>formula see original document page 7</formula>

u um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;que são úteis para o preparo de compostos (líí-imidazo[4, 5-c]piridin-4-aminas ou análogo das mesmas) de fórmula X:

<formula>formula see original document page 7</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;onde E, Ri, R2, Ra, e Rb são definidos abaixo.

Em um modalidade, é fornecido um método (i) com-preendendo:

fornecer um composto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 7</formula>

e reagir o composto de Fórmula IV com uma amina defórmula R1NH2 para fornecer uma lH-imidazo[4,5-c]piridina ouanálogo da mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 7</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;onde:

E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituída por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ou

E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmulas I e IV para formar o anel tetrazol fun-dido nas Fórmulas I-1 e N-1:

<formula>formula see original document page 19</formula>

L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R, onde R éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituída por alquila, ha-lo, ou nitro;

Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:

hidrogênio,

halogênio,

alquila,

alquenila,

alcóxi,alquiltio, e

-N(R9)2;

ou Ra e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ouum anel piridina fundido onde o anel benzeno ou anel piridi-na é não substituído ou substituído por um grupo R, ou subs-tituído por um R3 grupo, ou substituído por um grupo R e umR3 grupo;

ou Ra e Rb juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

halogênio,

hidróxi,

alquila,

alquenila,

haloalquila,

alcóxi,

alquiltio, e

-N(R9)2;

R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4,

-X-Y-X-Y-R4,

-X-R5,

-N (R1' ) -Q-R4, '

-N (R1')-X1-Y1-R4, e-N (Ri' )-Xi-R5b;

R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-R4,-X-R4,

-X-Y-R4, e

-X-R5;

R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,— Ζ—X—R4,-Z-X-Y-R4,

-Z-X-Y-X-Y-R4, e-Z-X-R5;

X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquiniléno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquiniléno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais grupos -O-;Xi é alquileno C2-20;

Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:-o-,

-S (O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6) -,-O-C(R6)-,-O-C(0)-0-,-N (R8) -Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,<formula>formula see original document page 11</formula>

Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S (0) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-

<formula>formula see original document page 11</formula>

C(R6)-N(R8)-, e

Z é uma ligação ou -O-;

R1' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila C1-20, hidróxi-alquilenila C2-20, e alcó-xi-alquilenila C2-20,'

R4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, alque-nila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila,alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, hetero-ariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclilapodem ser não substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, halo-alquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto,ciano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, hetero-arilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alqui-lamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquileneóxi, e no ca-so de alquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;

R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 12</formula>

R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 12</formula>

R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em

=0 e =S;

R7 é alquileno C2-7;

R8 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila,arilalquilenila, e heteroarilalquilenila;

R9 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;

Rio é alquileno C3-8;

A é selecionado a partir do grupo consistindo em -0-, -C(O)-, -S(O) 0-2-, e -N(R4)-;

A' é selecionado a partir do grupo consistindo em

-0-, -S(O) 0-2-, -N (-Q-R4)-, e -CH2-;

Q é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R6)-N (R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R8)-O-, -C(R6)S-, e -C(R6)-N(OR9)-;

V é selecionado a partir do grupo consistindo em -

C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;

V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;

W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; e

a e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição de que a + b é ^ 7.

Esta reação de formação de anel é inesperada, jáque o grupo L é deslocado sem um forte grupo de retirada deelétron adjacente ao grupo L.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método (i-i) onde o método acima (i) ainda compreende as etapas de:

fornecer um composto de fórmula III:

<formula>formula see original document page 13</formula>

e reagir o composto de Fórmula III com um haletode ácido carboxilico de fórmula hal-C (O)-R2, onde hal é clo-ro ou bromo, ou uma anidrida ou anidrida misturada de fórmu-la O(-C(O)-R2) 2 para fornecer um composto de Fórmula IV.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método (i-ii) onde o método acima (ii) ainda compreende as etapas de:fornecer um composto de fórmula II: E

<formula>formula see original document page 14</formula>

e reduzir o composto de Fórmula II para fornecerum composto de Fórmula III.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método(iv) onde o método (ii) ainda compreende as etapas de:fornecer um composto de fórmula VI:

<formula>formula see original document page 14</formula>

e converter o grupo hidróxi na posição 4 de Fórmu-la VI a um grupo L para fornecer um composto de Fórmula III.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método (v)onde o método (i) ainda compreende as etapas de:fornecer um composto de fórmula VII:

<formula>formula see original document page 14</formula>e converter o grupo hidróxi na posição 4 de Fórmu-la VII a um grupo L para fornecer um composto de Fórmula IV.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método(vi) onde o método (v) ainda compreende as etapas de:

fornecer um composto de fórmula VI:

<formula>formula see original document page 15</formula>

VI e reagir o composto de Fórmula VI com um haletode ácido carboxilico de fórmula hal-C(0)-R2, onde hal é umcloro ou bromo, ou uma anidrida ou anidrida misturada defórmula O(-C(O)-R2) 2 para fornecer um composto de FórmulaVII.

Em outras modalidades, é fornecido um método (vii)ou (viii) onde o método (iv) ou (vi), respectivamente, aindacompreende as etapas de:

fornecer um composto de fórmula V:

<formula>formula see original document page 15</formula>

e reduzir o composto de Fórmula V para fornecer umcomposto de Fórmula VI.

Em um modalidade, é fornecido um método (ix) queinclui:

fornecer um composto de fórmula VIII:<formula>formula see original document page 16</formula>

e reagir o composto de Fórmula VIII com uma aminade fórmula R1NH2 para fornecer uma IH-imidazo[4,5-c]piridinaou análogo da mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 16</formula>

ou um sal farraaceuticamente aceitável da mesma;

onde:

E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S (0) 2-R' , e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituída por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ou

E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmulas I e VIII para formar o anel tetrazolfundido na Fórmulas I-Ie IX:

<formula>formula see original document page 16</formula>L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R', onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituída por alquila, ha-lo, ou nitro;

Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:

hidrogênio,

halogênio,

alquila,

alquenila,

alcóxi,

alquiltio, e

-N(R9)2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:

halogênio,

hidróxi,

alquila,

alquenila,haloalquila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;

Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4,

-X-Y-X-Y-R4,

-X-R5,

-N (Ri' ) -Q-R4,-N (Ri')-Xi-Yi-R4, e-N (Ri' ) -Xi-R5b;R2 é hidrogênio;

R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-Z-R4,

— Z-X-R4,

-Z-X-Y-R4,

-Z-X-Y-X-Y-R4, e

-Z-X-R5;

X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais grupos -O-;Xi é alquileno C2-20,"

Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Ο-,

-S (O) 0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-,-N(R8)-Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8)-Q-,

-O-N=C (R4) - ,-C (=W-O-R8)-,-CH (-N (-O-R8) -Q-R4) - ,

<formula>formula see original document page 19</formula>

-N-C(R5)-N-W-—Ν— R7-N-Q-

R7

-V'-N

Vr

N-C(R5)-N

R J Rio

rMO

Yi é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-

-V-N

C(R6)-N(R8)-, eZ é uma ligação ou -O-;

Ri' é selecionado.a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila C\-2q, hidróxi-alquilenila C2-2o> e alcó-xi-alquilenila C2-20;

hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, alque-nila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila,alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, hetero-ariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclilapodem ser não substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, halo-alquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto,ciano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, hetero-arilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alqui-lamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquileneóxi, e no ca-so de alquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;

R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em

R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 20</formula>

R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 21</formula>

R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em

=0 e =S;

R7 é alquileno C2-7;

R9 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;

R10 é alquileno C3-8;

R11 e R12 são independentemente alquila C1-4 ou Rn e

R12 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente conten-do -0-, -N (alquila C1-4)-, ou -S-;

A' é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -Ni-Q-R4)-, e -CH2-;

Q é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R6)-N (R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e -C(R6)-N(OR9)-;

V é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;

W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; ea e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição de que a + b é ^ 7.

Esta reação de formação de anel é também inespera-da, já que o grupo L é deslocado sem um forte grupo de reti-rada de elétron adjacente ao grupo L.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método (x)onde o método acima (ix) ainda compreende:

formar um intermediário de Fórmula XI:

<formula>formula see original document page 2</formula>

depois de reagir o composto de Fórmula VIII comuma amina de fórmula RiNH2.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método(xi) onde o intermediário de Fórmula XI em método (x) acimaé isolado depois de reagir o composto de Fórmula VIII comuma amina de fórmula RiNH2.

Em outras modalidades, é fornecido um método (xii)ou (xiii) onde o método acima (ix) ou (χ) , respectivamente,ainda compreende: fornecer um composto de fórmula VI:

<formula>formula see original document page 22</formula>

converter o grupo hidróxi na posição 4 a um grupoL,

e reagir o grupo amino na posição 3 com uma forma-mida de fórmula H-C(O)-N(Ru)Ri2 para fornecer um composto deFórmula VIII.

Em outras modalidades, é fornecido um método (xiv)ou (xv) onde o composto de Fórmula VIII no método acima (xi-i) ou (xiii), respectivamente, é fornecido sem ser isoladoantes de reagir com uma amina de fórmula RiNH2.

Em um modalidade, é fornecido um método (xvi) que

inclui

fornecer um composto de fórmula XI

<formula>formula see original document page 23</formula>

e formar uma lJí-imidazo [ 4 , 5-c] piridina ou análogoda mesma de fórmula I:

<formula>formula see original document page 23</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;

onde:

E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -0-S(O)2-R', e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituída por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ouE é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmulas I e XI para formar o anel tetrazol fun-dido na Fórmulas I-I e XIII:

<formula>formula see original document page 24</formula>

L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R', onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituída por alquila, ha-lo, ou nitro;

Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:

hidrogênio,

halogênio,

alquila,

alquenila,

alcóxi,

alquiltio, e

-N(R9)2;

ou Ra e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ou

um anel piridina fundido onde o anel benzeno ou anel piridi-na é não substituído ou substituído por um grupo R, ou subs-tituído por um R3 grupo, ou substituído por um grupo R e umR3 grupo;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,

hidróxi,

alquila,

alquenila,

haloalquila,

alcóxi,

alquiltio, e-N(R9)2;

R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4,

-X-Y-X-Y-R4,

-X-Rs,

-N(R1' ) -Q-R4,

-N(R1')-Xi-Yi-R4, e

-N (R' ) -Xi-R5b;

R2 é hidrogênio;

R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,

-Z-X-R4,

-Z-X-Y-R4,

-Z-X-Y-X-Y-R4, e

-Z-X-R5;X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais -0- grupos;

X1 é alquileno C2-20;

Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-o-,

-S(O) 0-2-,

-S(O)2-N(R8)-,

-C(R6) -,

-O-C(R6)-,

-O-C(0)-0-,

-N(R8) -Q-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-C(R6)-N(OR9)-,

-O-N(R8)-Q-,

-O-N=C (R4) - ,

-C (=W-O-R8) -,

-CH (-N (-O-R8)-Q-R4)-,

<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>

Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em

-O-, -S (O) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-

C(R6)-N(R8)-, e

Z é uma ligação ou -0-;

Ri' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila Ci_20f hidróxi-alquilenila C2-20, e alcó-xi-alquilenila C2-20;

hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, alque-nila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila,alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, hetero-ariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclilapodem ser não substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, halo-alquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto,ciano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, hetero-arilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alqui-lamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquileneóxi, e no ca-

R4 é selecionado a partir do grupo consistindo emso de alquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;

R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 28</formula>

R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 28</formula>

R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em=0 e =S;

R7 é alquileno C2_7;

R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em

hidrogênio e alquila;

R10 é alquileno C3-8;

A' é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -N (-Q-R4)-, e -CH2-;

V é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;

a e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição de que a + b é ^ 7. Esta reação de forma-ção de anel é também inesperada, já que o grupo L é desloca-do sem um forte grupo de retirada de elétron adjacente aogrupo L.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método(xvii) onde o método acima (xvi) ainda compreende: fornecerum composto de fórmula VI:

<formula>formula see original document page 29</formula>

converter o grupo hidróxi na posição 4 a um grupo L,e reagir o grupo amino na posição 3 com uma forma-mida de fórmula H-C(O)-NH(Ri) para fornecer um composto deFórmula XI.

Em uma outra modalidade, é fornecido um método(xviii) onde o composto de Fórmula XI no método acima (xvii)é fornecido sem ser previamente isolado para formar um com-posto de Fórmula I.

Em outras modalidades, é fornecido um método(xix), (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), ou (xxiv) onde o métodoacima (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvii), ou (xviii) aindacompreende fornecer um composto de fórmula V:<formula>formula see original document page 30</formula>

e reduzir o composto de Fórmula V para fornecer umcomposto de Fórmula VI.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I) , (v-1), (vi-1), (vii-1), (viii-5 1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xW-1), (xv-1), (xvi-1), (xvii- 1), (xviii- 1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii- 1), ou (xxN-1) onde o método (i), (i-i), (iii) , (iv), (v) , (vi), (vi i) , (viii), (ix) , (x) , (xi),(xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix),10 (xx), (xxi), (xxii), (xxiii), ou (xxiv), respectivamente,ainda compreende a etapa de converter E a um grupo amina nocomposto de Fórmula I para fornecer um composto de fórmula X:

<formula>formula see original document page 30</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.Em outras modalidades, é fornecido um método (i-2)5 (ii-2) , (iii-2), (N-2), (v-2), (vi-2), (vii-2), (viii-2), (ix-2), (x-2), (xi-2), (xii-2), (xiii-2), (xW-2), (xv-2), (xvi-2), (xviI-2), (xviii-2), (xix-2), (xx-2), (xxi-2),(xxii-2), (xxiii-2), ou (xxN-2) onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I) , (v-1), (vi-1), (vii-1), (viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (χΛί-l), (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-l)5(xxiii- 1), ou {xxN-1) é hidrogênio, o composto de Fórmula Ié a Fórmula 1-2:

<formula>formula see original document page 31</formula>

e a etapa de converter a hidrogênio a um grupo a-mina no composto de Fórmula 1-2 compreende:

oxidar o composto de Fórmula 1-2 para fornecer o5N-óxxdo de Fórmula XX:

<formula>formula see original document page 31</formula>

e aminar o composto de Fórmula XX para fornecer ocomposto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-3), (ii-3), (iii-3), (N- 3), (v-3), (vi-3), (vii-3), (viii-3), (ix-3), (x-3), (xi-3), (xii-3), (xiii-3), (xN-3), (xv-3), (xvi-3), (xvii- 3), (xviii-3), (xix-3), (xx-3), (xxi-3),(xxii-3), (xxiii-3), ou (xxN-3) onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I) , (v-1), (vi-1), (vii-1) , (viii-1), (ix-1), (x-1) , (xi-1), (xii-1), (xiii-1), {xN-1) , (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),(xxiii- 1), ou {xxN-1) é Hal, o composto de Fórmula I é aFórmula 1-3:<formula>formula see original document page 32</formula>

onde Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo, e a etapade converter a Hal grupo a um grupo amina no composto deFórmula 1-3 compreende aminar o composto de Fórmula 1-3 parafornecer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-4), (i i - 4 ) -, (iii-4), (N- 4), (v-4 ) , (vi-4), (vii-4), (viii-4), (ix-4) , (x-4), (xi-4) , (xii-4), (xiii-4), (xAf-4), (xv-4), (xvi-4), (xvii- 4), (xviii-4), (xix-4), (xx-4), (xxi-4),(xxii-4), (xxiii-4), ou {xxN-4) onde E no método (i-1), (±± —1), (iii-1), (N-I) , (v-1) , (vi-1) , (vii-1) , (viii-1) , (ix-1), (x-1), (xi-1) , (xii-1), (xiii-1) , (xW-1) , (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),(xxiii- 1), ou (xxN-l) é hidróxi, o composto de Fórmula I éa Fórmula 1-4:<formula>formula see original document page 32</formula>

e a etapa de converter o grupo hidróxi a um grupoamina no composto de Fórmula 1-4 compreende: converter ogrupo hidróxi na posição 4 de Fórmula 1-4 a um grupo halopara fornecer um composto ou sal de Fórmula 1-3:<formula>formula see original document page 33</formula>

onde Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo;e aminar o composto de Fórmula 1-3 para fornecer ocomposto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-5), (ii-5), (iii-5), (N-5), (v-5), (vi-5), (vii-5), (viii-5), (ix-5), (x-5), (xi-5), (xii-5), (xiii-5), (xW-5), (xv-5), (xvi-5), (xvii- 5), (xviii-5), (xix-5), (xx-5), (xxi-5),(xxii-5), (xxiii-5), ou (xxN-5) onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I), (v-1), (vi-1), (vii-1), (viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (XN-I)f (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),(xxiii- 1), ou (xxN-1) é hidróxi, o composto de Fórmula I éa Fórmula 1-4:

<formula>formula see original document page 33</formula>

e a etapa de converter o grupo hidróxi a um grupoamina no composto de Fórmula 1-4 compreende:

sulfonar o composto de Fórmula 1-4 por reação comum composto de fórmula hal-S(0)2-R' onde hal é cloro ou -bro-mo, ou a fórmula 0 (-S (0) 2~R' ) 2, para fornecer um composto defórmula 1-5:<formula>formula see original document page 34</formula>

deslocar o grupo -O-S(O)2-R' na Fórmula 1-5 por umgrupo amina de fórmula -N(Bn)2 para fornecer um composto defórmula I-6:

<formula>formula see original document page 34</formula>

remover os grupos protetores Bn na Fórmula 1-6 pa-ra fornecer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-6), (ii-6), (iii-6), (N-6) , (v-6), (vi-6), (vii-6) , (viii-6) , (ix-6), (x-6), (xi-6), (xii-6), (xiii-6), (xN-6), (xv-6) , (xvi-6), (xvii- 6), (xviii-6), (xix-6), (xx-6), (xxi-6),(xxii-6), (xxiii-6), ou {xxN-6) onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I), (v-1), (vi-1), (Vii-I)f (viii-1), (ix-1), (x-1) , (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xN-1), (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),(xxiii- 1), ou (xxN-1) é fenóxi, o composto de Fórmula I é aFórmula I-7:

<formula>formula see original document page 34</formula>onde Ph é fenila, e a etapa de converter o grupofenóxi a um grupo amina no composto de Fórmula 1-7 compreen-de aminar o composto de Fórmula 1-7 para fornecer o compostode Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-7), (ii-7), (iii-7) , (N-T), (v-7) , (vi-7), (vii-7), (viii-7), (ix-7 ) , (x-7 ) , (xi-7 ) , (xii-7) , (xiii-7), (xN-l), (xv-7), (xvi-7), (xvii- 1) , (xviii-7), (xix-7), (xx-7), (xxi-7),(xxii-7), (xxiii-7), ou (xxN-l) onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I), (v-1), (vi-1), (vii-1), (viii-1), (ix-1), (χ—1), (xi-1), (xii-1), . (xiii-1), (xW-1), (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1) , (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),(xxiii- 1), ou (χχχΛ7-1) é -O-S (O)2-R' , o composto de FórmulaI é a Fórmula 1-5:

<formula>formula see original document page 35</formula>

e a etapa de converter o grupo -O-S(O)2-R' a umgrupo amina no composto de Fórmula 1-5 compreende:deslocar o grupo -O-S(O)2-R' por um grupo amina defórmula -N(Bn)2 para fornecer um composto de fórmula 1-6:

<formula>formula see original document page 35</formula>

e remover os grupos protetores Bn na Fórmula 1-6para fornecer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-8), (ii-8), (iii-8), (N-8), (v-8), (vi-8), (vii-8), (viii-8), (ix-8), (x-8) , (xi-8) , (xii-8) , (xiii-8), (xlí- 8), (xv-5 8), (xvi-8), (xvii-8), (xviii-8), (xix-8), (xx-8), (xxi-8),(xxii-8), (xxiii-8), ou (xxN-8) onde E no método (i-1), (il —1), (iii-1), (N-I)f (v-1), (Vi-I)f (vii-1), (viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xN-1) , (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),10 (xxiii- 1), ou (xxW-1) é -N(Bn)2, o composto de Fórmula I éa Fórmula 1-6:

<formula>formula see original document page 36</formula>

e a etapa de converter o grupo -N(Bn)2 a um grupoamina no composto de Fórmula 1-6 compreende remover os gru-pos protetores Bn para fornecer o composto de Fórmula X, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-9), (ii-9), (iii-9), (N-9), (v-9), (vi-9), (vii-9), (viii-9), (ix-9), (x-9), (xi-9), (xii-9), (xiii-9), (xW- 9), (xv-9), (xvi-9), (xvii — 9), (xviii-9), (xix-9), (xx-9), (xxi-9),(xxii-9), (xxiii-9), ou (xxN-9) onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I) , (v-1), (vi-1), (vii-1), (viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xiii-1), (xN-1), (xv-1), (xvi-1), (xvii-1), (xviii-1), (xix-1), (xx-1), (xxi-1), (xxii-1),(xxiii- 1), ou (xxN-1) é ligado ao átomo de nitrogênio dapiridina adjacente de Fórmula I para formar o anel tetrazolfundido na Fórmula I-I;

<formula>formula see original document page 37</formula>

e a etapa de converter o anel tetrazol fundido aum grupo amina no composto de Fórmula I-I compreende as eta-pas de:

reagir o composto de Fórmula I-I com trifenilfos-fina para fornecer um composto de fórmula XXI:

<formula>formula see original document page 37</formula>

e hidrolisar o composto de Fórmula XXI para forne-cer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.

Em outras modalidades, é fornecido um método (i-- 10), (ii-10), (iii-10), (N-IO) , (v-10), (vi-10), (vii-10),(viii-10), (ix-10), (x-10), (xi-10), (xii-10), (xiii-10),(xW-10), (xv- 10), (xvi-10), (xvii-10), (xviii-10), (xix-- 10), (xx-10), (xxi-10), (xxii-10) , (xxiii-10), ou (xxW-10)onde E no método (i-1), (ii-1), (iii-1), (N-I) , (v-1), (vi-1), (vii-1), (viii-1), (ix-1), (x-1), (xi-1), (xii-1), (xi-ii-1), (xN-l), (xv-1) , (xvi-1) , (xvii-1) , (xviii-1), (xix-1), (xx- 1), (xxi-1), (xxii-1), (xxiii-1), ou (xxW-1) é Ii-gado ao átomo de nitrogênio da piridina adjacente de FórmulaI para formar o anel tetrazol fundido na Fórmula I- 1

<formula>formula see original document page 38</formula>

e a etapa de converter o anel tetrazol fundido aum grupo amina no composto de Fórmula I-I compreende a etapade:

redutivamente remover o anel tetrazol de o compos-to de Fórmula I-I para fornecer o composto de Fórmula X, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um in-termediário composto de Fórmula XI:

<formula>formula see original document page 38</formula>

onde:

E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituída por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxiberizila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ou

E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmula XI para formar o anel tetrazol fundido naFórmula XIII:<formula>formula see original document page 39</formula>

L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -0-S(0)2-R'r onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituída por alquila, ha-lo, ou nitro;

RA e RB são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:

hidrogênio,

halogênio,

alquila,

alquenila,

alcóxi,

alquiltio, e

-N(R9)2;

R é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,haloalquila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;

Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4,

-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,

-N (Ri' ) -Q-R4,

-N (Ri' ) -Xi-Yi-R4, e-N (Ri' )-Xi-R5b;R2 é hidrogênio;

R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,- Z-X-R4,-Z-X-Y-R4,-Z-X-Y-X-Y-R4, e-Z-X-R5;

X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais -O- grupos;

Xi é alquileno C2-20;

Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-o-,

-S (O)0-2-,

-S(O)2-N(R8)-,

-C(R6)-,

-O-C(R6)-,

-O-C(0)-0-,

-N(R8)-Q-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-C(R6)-N(OR9)-,

-O-N(R8)-Q-,

-O-N=C (R4) -,

-C (=N-O-R8) -,

-CH (-N (-O-R8)-Q-R4)-,

<formula>formula see original document page 41</formula>Yi é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-

<formula>formula see original document page 0</formula>

C(R6)-N(R8)-, e

Z é uma ligação ou -0-;

Ri' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila C1-20, hidróxi-alquilenila C2-20, e alcó-xi-alquilenila C2-20,"

Rs é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 43</formula>

R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 43</formula>

R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em=0 e =S;

R7 é alquileno C2-7;

R9 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;

R10 é alquileno C3-8;

Q é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R6)-N (R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)S-, e -C(R6)-N(OR9)-;

V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; e

a e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição de que a + b é ^ 7; ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, R1 é selecionado a partir do grupoconsistindo em -R4, -X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4, -X-R5, -N (R1')-Q-R4, -N (Ri'J-Xi-Yi-R4, e -N(R^)-X1-R5b.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, Ri é selecionado a partir do grupoconsistindo em -R4, -X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4, e -X-R5.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, Ri é -R4 ou -X-R4. Para certas dessasmodalidades, -R4 é selecionado a partir do grupo consistindoem 2-metilpropila, 2-hidróxi-2-metilpropila, 2,2-dimetil-4-oxopentila, e (1-hidroxiciclobutil)metila. Para certas des-sas modalidades, R1 é -R4, e -R4 é 2- metilpropila ou 2-hidróxi-2-metilpropila. Para certas dessas modalidades, R1 é-R4, e -R4 é 2-metilpropila. Alternativamente, para certasdessas modalidades, Ri é -X-R4, e -X-R4 é 2,2-dimetil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propila. Para certas modalidades,incluindo qualquer uma das modalidades acima exceto para mo-dalidades onde Ri é -R4 ou -X-R4, R1 é -X-Y-R4. Para certasdessas modalidades, X é alquileno C2_4, e Y é -S(O)2- ou -N(Rs)-Q-. Para certas dessas modalidades, -X-Y-R4 é selecio-nado a partir do grupo consistindo em 2-(propilsulfonil) e-tila, 2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propila, 4-metilsulfo-nilaminobutil, e 2-(acetilamino)-2- metilpropila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima exceto para modalidades onde R1 é -R4,-X-R4, ou -X-Y-R4, Ri é -X-R5. Para certas dessas modalida-des, -X-Rs é 4-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]butila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima exceto para modalidades onde Ri é -R4,-X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4, ou -X-R5, Ri é selecionado apartir do grupo consistindo em-N (R1')-Q-R4, -N ( (Ri')-Xi-Yi-R4,e -N(R1')-X1-R5b.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima exceto para modalidades onde R2 é hi-drogênio, R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em-R4, -X-R4, -X-Y-R4, e —X-R5.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima exceto para modalidades onde excluded,R2 é -R4. Para certas dessas modalidades, R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila,propila, butila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila, etoximetila,e hidróxi metila. Para certas dessas modalidades, R2 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metila,etila, e etoximetila. Para certas modalidades, R2 é hidrogê-nio .

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, Ra e Rb são, cada um, independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, halogênio, allcila, alquenila, alcóxi, alquiltio, e -N(R9)2;ou Ra e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ouum anel piridina fundido onde o anel benzeno ou anel piridi-na é não substituído ou substituído por um grupo R, ou subs-tituído por um grupo R3, ou substituído por um grupo R e umgrupo R3;

ou Ra e Rb juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, Ra e Rb são, cada um, independente-mente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, halogênio, alquila, alquenila, alcóxi, alquiltio, e -N(R9)2. Para certas dessas modalidades, Ra e Rb são, cada um,metila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, onde Ra e Rb considerados juntos podemformar um anel benzeno fundido, Ra e Rb juntos formam um a-nel benzeno fundido onde o anel benzeno é não substituído ousubstituído por um grupo R, ou substituído por um R3 grupo,ou substituído por um grupo R e um grupo R3. Para certasdessas modalidades, R é hidróxi ou bromo, e R3 é metóxi, fe-nóxi, ou benzilóxi. Para certas dessas modalidades, o anelbenzeno fundido é substituído por um grupo R selecionado apartir do grupo consistindo em hidróxi e bromo. Alternativa-mente, para certas dessas modalidades, o anel benzeno fundi-do é substituído por um R3 grupo onde R3 é metóxi, fenóxi,ou benzilóxi. Para certas modalidades, Ra e Rb juntos formamum anel benzeno fundido onde o anel benzeno é não substituído.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra e Rb considerados juntos podemformar um anel piridina fundido, Ra e Rb juntos formam umanel piridina fundido onde o anel piridina fundido é nãosubstituído ou substituído por um grupo R, ou substituídopor um R3 grupo, ou substituído por um grupo R e um R3 gru-po; e onde o anel piridina fundido é <formula>formula see original document page 47</formula>, onde a ligação emdestaque indica a posição onde o anel é fundido. Para certasdessas modalidades, R é hidróxi ou bromo, e R3 é metóxi, fe-nóxi, ou benzilóxi. Para certas dessas modalidades, o anelpiridina fundido é substituído por um grupo R selecionado apartir do grupo consistindo em hidróxi e bromo. Alternativa-mente, para certas dessas modalidades, o anel piridina fun-dido é substituído por um R3 grupo onde R3 é metóxi, fenóxi,ou benzilóxi. Para certas modalidades, Ra e Rb juntos formamum anel piridina fundido onde o anel piridina fundido é nãosubstituído, e onde o anel piridina fundido é <formula>formula see original document page 47</formula>f onde a ligação em destaque indica a posição onde o anel é fundido.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra e Rb considerados juntos podemformar um anel saturado fundido de 5 a 7 membros, Ra e Rbjuntos formam um anel saturado fundido de 5 a 7 membros op-cionalmente contendo um átomo de nitrogênio, onde o anelfundido é não substituído ou substituído por um ou mais gru-pos R. Para certas dessas modalidades, Ra e Rb juntos formamum anel carboxíciclo fundido de 5 a 7 membros onde o anelfundido é não substituído ou substituído por um ou mais gru-pos R. Para certas dessas modalidades, o anel fundido é umanel carboxíciclo de 6 membros que é não substituído. Alter-nativamente, para certas dessas modalidades, Ra e Rb juntosformam um anel saturado fundido de 5 a 7 membros contendo umátomo de nitrogênio, onde o anel fundido é não substituídoou substituído por um ou mais grupos R. Para certas dessasmodalidades, o anel fundido é um anel fundido de 6 membrosque é não substituído ou substituído em um átomo de carbonopor um ou mais grupos R. Para certas dessas modalidades, atituído; e onde a ligação em destaque indica a posição ondeo anel é fundido.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima dos métodos (i) a (viii), métodos (i-1) a (viii-1), métodos (i-2) a (viii-2), métodos (i-3) a(viii-3), métodos (i-4) a (viii-4), métodos (i-5) a (viii-5),métodos (i-6) a (viii-6), métodos (i-7) a (viii-7), métodos(i-8) a (viii-8), métodos (i-9) a (viii-9), e métodos (i-10)a (viii-10), Ra é RAi, Rb é RBi, Ri é Ria, e R2 é R2a, onde:

Ra1 e Rb1 são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em:

hidrogênio,

halogênio,

alquila,

fundido de 6 membros anel

onde o anel é não subs-

alquenila

alcóxi

alquiltio, e-N(R9)2;

ou Ra1 e Rbi juntos formam um anel benzeno fundidoou um anel piridina fundido onde o anel benzeno ou anel pi-ridina é não substituído ou substituído por um grupo Ra, ousubstituído por um grupo R3a, ou substituído por um grupo Rae um grupo R3a;

ou RAi e Rbi juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituído por um ou mais grupos Ra;

Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,

trifluormetila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;

Ria é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-R4,-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,

-N (Ri' ) -Q-R4,-N (Ri')-Xi-Yi-R4, e-N (Ri' ) -Xi-R5b;R2a é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-R4a,

-X-R4a,

-X-Ya-R4a, e

-X-R5a;

R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em:

-Z-R4a,

-Z-X-R4a,

-Z-X-Ya-R4a,

-Z-X-Ya-X-Ya-R4a, e

-Z-X-R5a;

Ya é selecionado a partir do grupo consistindo em:-o-,

-S(O) 0-2-,

-S(O)2-N(R8)-,

-N(R8)-Q-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-C(R6) -N(OR9) -,R4a é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, alque-nila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila,alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, hetero-ariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclilapodem ser não substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, tri-fluormetila, trifluormetóxi, nitro, hidróxi, mercapto, cia-no, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, heteroari-lóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alquila-mino, dialquilamino, e (dialquilamino)alquilenóxi; e

R5a é selecionado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Para cada uma da modalidades resultantes, ondepresente:

Fórmula I é Fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 51</formula>

Fórmula I-1 é Fórmula Ia-1:<formula>formula see original document page 52</formula>

Fórmula 1-2 é Fórmula Ia-2:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Fórmula 1-3 é Fórmula Ia~3

<formula>formula see original document page 52</formula>

Fórmula 1-4 é Fórmula Ia-4:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Fórmula 1-5 é Ia-5:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Fórmula 1-6 é Ia-6:

<formula>formula see original document page 52</formula>Fórmula 1-7 é Ia-I

Fórmula II é Fórmula IIa:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Fórmula III é Fórmula IIIa:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Fórmula IV é Fórmula IV=:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Fórmula W-I é Fórmula IVa-I:

<formula>formula see original document page 53</formula>

Fórmula V é Fórmula Va:<formula>formula see original document page 54</formula>

Fórmula VI é Fórmula VIa=

<formula>formula see original document page 54</formula>

e Fórmula VII é Fórmula VIIa=

<formula>formula see original document page 54</formula>

Para certas da modalidades resultantes, onde presente :

Fórmula X é Fórmula Xa:

<formula>formula see original document page 54</formula>

Fórmula XX é Fórmula XX=:

<formula>formula see original document page 54</formula>

e Fórmula XXI é Fórmula XXIa:<formula>formula see original document page 55</formula>

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima dos métodos (ix) a (xxiv), métodos(ix-1) a (χχΛΓ-1), métodos (ix-2) a {xxN-2), métodos (ix-3) a(xxN-3) , métodos (ix-4) a (xxW-4), métodos (ix-5) a (xxW-5),métodos (ix-6) a (xxN-6) , métodos (ix-7) a (xxN-7), métodos(ix-8) a (xxN-8), métodos (ix-9) a (xxN-9), e métodos (ix-10) a (χχΛΤ-10), Ra é Raif Rb é Rb1 , Ri é Ria, e R2 é hidrogê-nio, onde RAi, RBi, e Ria são como definido acima para modali-dades onde Ra é RAi, Rb é Rb1 , Ri é Ria, e R2 é R2a. Para as mo-dalidades resultantes de Fórmula Ia, Ia-2, Ia-3, Ia-4, Ia-5,Ia-6, e Ia-7, R2a é hidrogênio. Paras modalidades resultantesde Fórmula Xa, XXa, e XXIa, R2a é hidrogênio.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima de Fórmula XI, Ra é RAi, Rb é RBi, e Rié R1a, onde Ra1,. Rb1 / e R1a, são como definido acima para moda-lidades onde Ra é RA1, Rb é Rb1 , R1 é R1a, e R2 é R2a.

Para cada uma da modalidades resultantes, ondepresente:

Fórmula VIII é Fórmula VIIIa:

<formula>formula see original document page 55</formula>

Fórmula IX é Fórmula IXa:<formula>formula see original document page 56</formula>

e Fórmula XIII é Fórmula XIII=

<formula>formula see original document page 56</formula>

Para cada uma da modalidades resultantes, ondepresente: R é R3, R3 é R3a, R4 é R4a, R5 é R5a, e Y é Ya.

Para certas modalidades, incluindo qualquer uma

das modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rbi, Ri é Ria, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é RA1, Rb é Rbi, Ri é Ria, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XIa, Ria é selecionado a partir dogrupo consistindo em -R4a, -X-R4a, -X-Ya-R4a, -X-Ya-X-Ya-R4a, -X-R5a, -N (R1')-Q-R4a, -N ( (Ri')-Xi-Yi-R4a, C-N(R^)-X1-R5a.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é RA1, Rb é RB1, R1 é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é RA1, Rb é RB1, R1 é Rla, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XI3, Rla é selecionado a partir do15 grupo consistindo em -R4a, -X-R4a, -X-Ya-R4a, -X-Ya-X-Ya-R4a, e-X-Rsa ·Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , R1 é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , R1 é Rla, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XI3, Rla é -R4a ou -X-R4a. Paracertas dessas modalidades, -R4a é selecionado a partir dogrupo consistindo em 2-metilpropila, 2-hidróxi-2-metilpropila,e (1-hidroxiciclobutil)metila, e -X-R4a é 2,2-dimetil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propila. Para certas dessas modali-dades, Rla é -R4a, e -R4a é 2-metilpropila ou 2-hidróxi-2-metilpropila. Para certas dessas modalidades, Rla é -R4a, e -R4a é 2-metilpropila. Alternativamente, para certas dessasmodalidades, Rla é -X-R4a, e -X-R4a é 2,2-dimetil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , R1 é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é RA1, Rb é RB1, R1 é Rla, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XIa, exceto para modalidades ondeRla é -R4a ou -X--R4a, Rla é -X-Ya-R4a. Para certas dessas mo-dalidades, X é alquileno C2_4, e Ya é -S(O)2- ou -N(Rs)-Q-.Para certas dessas modalidades, -X-Ya-R4a é selecionado apartir do grupo consistindo em 2-(propilsulfonil)etila, 2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propila, 4-metilsulfonilaminobutil,e 2-(acetilamino)-2- metilpropila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , R1 é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1 , Rb é RB1, R1 é Rla, , e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XIa, exceto para modalidades ondeRla é -R4a, -X-R4a, ou -X-Ya-R4a, Ri8 é -X-R5a. Para certas des-sas modalidades, -X-Rsa é 4-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]butila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Rai, Rb é RB1, Ri é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1 , Rb é Rbi, Ri é Rla, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XI3, exceto para modalidades ondeRia é -R4a, -X-R4a, -X-Ya-R4a, -X-Ya-X-Ya-R4a, ou -X-R5a, Ria éselecionado a partir do grupo consistindo em-N (R1')-Q-R4a, -N(R^)-X1-Y1-R4a, e -N (Ri')-Xi-R5b.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é RB1, Ri é Rla, e R2 éR2a, R2a é selecionado a partir do grupo consistindo em - R4a,-X-R4a, -X-Ya-R4a, e -X-R5b.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , Ri é Rla, e R2 éR2a, R2a é -R4a. Para certas dessas modalidades, R2a é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metila,etila, propila, butila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila, eto-ximetila, e hidroximetila. Para certas dessas modalidades,R2a é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, metila, etila, e etoximetila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é RB1, R1 é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1 , Rb é Rsl, R1 é Rla, . e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XI3, Ra1 e Rb1 são, cada um, inde-pendentemente selecionados a partir do grupo consistindo emhidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alcóxi, alquilti-o, e -N(R9)2;ou RA1 e Rb1 juntos formam um anel benzeno fundidoou um anel piridina fundido onde o anel benzeno ou anel pi-ridina é não substituído ou substituído por um R3 grupo, ousubstituído por um grupo R3a, ou substituído por um R3 grupoe um grupo R3a;

ou Ra1 e Rb1 juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R3. Para certas modalidades, incluindoqualquer uma das modalidades acima onde Ra é Rai, Rb é RBi, Rié R1a, e R2 é R2a, modalidades onde Ra é Ra3., Rb é Rb1, R1 éR1a, e R2 é hidrogênio, e modalidades de X13, Ra1 e Rb1 são,cada um, independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila,alcóxi, alquiltio, e -N(Rg)2. Para certas dessas modalida-des, Rai e Rbi são, cada um, metila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1, Rb é RB1, R1 é R1a, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1, Rb é Rb1, R1 é R1a, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de X13, e onde RAi e RB1 consideradosjuntos podem formar um anel benzeno fundido, Ra1 e RB1 juntosformam um anel benzeno fundido onde o anel benzeno é nãosubstituído ou substituído por um grupo R3, ou substituídopor um grupo R3a, ou substituído por um grupo R3 e um grupoR3a. Para certas dessas modalidades, Ra é hidróxi ou bromo, eR3a é metóxi, fenóxi, ou benzilóxi. Para certas dessas moda-lidades, o anel benzeno fundido é substituído por um grupoRa selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi ebromo. Alternativamente, para certas dessas modalidades, oanel benzeno fundido é substituído por um grupo R3a onde R3aé metóxi, fenóxi, ou benzilóxi. Para certas modalidades, Ra1e Rb1 juntos formam um anel benzeno fundido que é não subs-tituído.

das modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , Ri é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1 , Rb é Rbi, Ri é Rla, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XI3, e onde Ra1 e Rb1 consideradosjuntos podem formar um anel piridina fundido, Ra1 e Rb1 jun-tos formam um anel piridina fundido onde o anel piridinafundido é não substituído ou substituído por um R3 grupo, ousubstituído por um R3a grupo, ou substituído por um R3 grupo

a ligação em destaque indica a posição onde o anel é fundi-do. Para certas dessas modalidades, R3 é hidróxi ou bromo, eR3a é metóxi, fenóxi, ou benzilóxi. Para certas dessas moda-lidades, o anel piridina fundido é substituído por um R3grupo selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi ebromo. Alternativamente, para certas dessas modalidades, oanel piridina fundido é substituído por um grupo R3a onde R3aé metóxi, fenóxi, ou benzilóxi. Alternativamente, para cer-tas dessas modalidades, o anel piridina fundido é não subs-tituído.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1, R1 é Rla, e R2 éR2a, modalidades onde Ra é Ra1 , Rb é Rb1 , R1 é Rla, e R2 é hi-drogênio, e modalidades de XIa, e onde Ra1 e Rb1 considerados

Para certas modalidades, incluindo qualquer uma

e um R3a grupo; e onde o anel piridina fundido é

ondejuntos podem formar um anel saturado fundido de 5 a 7 mem-bros, Rai e Rbι juntos formam um anel saturado fundido de 5 a7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio, on-de o anel fundido é não substituído ou substituído por um oumais Ra grupos. Para certas dessas modalidades, Ra1 e Rb1juntos formam um fundido de 5 a 7 membros anel carboxícicloonde o anel fundido é não substituído ou substituído por umou mais Ra grupos. Para certas dessas modalidades, o anelfundido é um de 6 membros anel carboxíciclo que é não subs-tituído. Alternativamente, para certas dessas modalidades,Rai e Rb1 juntos formam um anel saturado fundido de 5 a 7membros contendo um átomo de nitrogênio, onde o anel fundidoé não substituído ou substituído por um ou mais Ra grupos.Para certas dessas modalidades, o anel fundido é um fundidode 6 membros anel que é não substituído ou substituído em umátomo de carbono por um ou mais R3 grupos. Para certas des-sas modalidades, a fundido de 6 membros anel é onde oanel é não substituído; e onde a ligação em destaque indicaa posição onde o anel é fundido.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma etapa de reagir o com-posto de Fórmula IV com uma amina de fórmula R1NH2, a etapaé realizada pura e a uma temperatura elevada.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Fórmula IV é a Fórmula IVa:<formula>formula see original document page 62</formula>

e que inclui uma etapa de reagir o composto deFórmula IVa com uma amina de fórmula RiaNH2, a etapa é reali-zada pura e a uma temperatura elevada. Para certas modalida-des, incluindo qualquer uma das modalidades acima que incluauma etapa de reação do composto de Fórmula IV com uma aminade fórmula RiNH2, a etapa é realizada em um solvente e a umatemperatura elevada, exceto para modalidades onde a etapa érealizada pura. Para certas dessas modalidades, o solvente éselecionado a partir do grupo consistindo em metanol, eta-nol, trifluoretanol, isopropanol, terc-butanol, água, aceto-nitrila, l-metil-2-pirrolidinona, e tolueno. Para certasdessas modalidades, o solvente é selecionado a partir dogrupo consistindo em trifluoretanol, isopropanol, e terc-butanol .

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Fórmula IV é a Fórmula IVa:

<formula>formula see original document page 62</formula>

e que inclui uma etapa de reagir o composto deFórmula IVa com uma amina de fórmula RiaNH2, a etapa é reali-zada em um solvente e a uma temperatura elevada, exceto paramodalidades onde a etapa é realizada pura. Para certas des-sas modalidades, o solvente é selecionado a partir do grupoconsistindo em metanol, etanol, trifluoretanol, isopropanol,terc-butanol, água, acetonitrila, l-metil-2-pirrolidinona, etolueno. Para certas dessas modalidades, o solvente é sele-cionado a partir do grupo consistindo em trifluoretanol, i-sopropanol, e terc-butanol. Para certas modalidades, inclu-indo qualquer uma das modalidades acima que inclua uma etapade reagir o composto de Fórmula VIII com uma amina de fórmu-la RiNH2, a etapa é realizada pura. Para certas dessas moda-lidades, a amina é de fórmula RiaNH2. Para certas dessas mo-dalidades, a etapa é realizada a uma temperatura elevada.Para certas dessas modalidades, o composto de Fórmula VIII éde Fórmula VIIIa.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma etapa de reagir o com-posto de Fórmula VIII com uma amina de fórmula RiNH2, a eta-pa é realizada em um solvente. Para certas dessas modalida-des, o solvente é selecionado a partir do grupo consistindoem metanol, etanol, trifluoretanol, isopropanol, terc-butanol, água, acetonitrila, l-metil-2-pirrolidinona, tolue-no, e tetraidrofurano. Para certas dessas modalidades, osolvente é selecionado a partir do grupo consistindo em tri-fluoretanol, isopropanol, terc-butanol, e acetonitrila. Paracertas dessas modalidades, a amina é de fórmula RiaNH2. Paracertas dessas modalidades, a etapa é realizada a uma tempe-ratura elevada. Para certos outros desses modalidades, a e-tapa é realizada à temperatura ambiente. Para certas dessasmodalidades, o composto de Fórmula VIII é de Fórmula VIIIa.Para certas modalidades, incluindo qualquer uma

das modalidades acima que inclua uma temperatura elevada, a

temperatura elevada não é menor que 80°C.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma temperatura elevada, atemperatura elevada não é menor que 110°C.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma temperatura elevada, atemperatura elevada não é maior que 200°C.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma" temperatura elevada, atemperatura elevada não é maior que 180°C.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma temperatura elevada, atemperatura elevada não é maior que 165°C.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma temperatura elevada, atemperatura elevada não é maior que 150°C.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima que inclua uma temperatura elevada, atemperatura elevada não é maior que 135°C.

Em um modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula IV:

<formula>formula see original document page 64</formula>

onde Ra, Rb, R2, E, e L são como definido acima nométodo (i) . Para certas dessas modalidades, Ra, Rb^ R2, E, eL são como definidos em qualquer uma das modalidades acimado método (i).

Em uma outra modalidade, a presente invenção for-nece um composto de fórmula IVa:

<formula>formula see original document page 65</formula>

onde RAi, Rbi, r2a, E, e L são como definido acimano método (i) onde Ra é Rai, Rb é Rbi, e R2 é R2a· Para certasdessas modalidades, RAi, RBi, R2a, E, e L são como definidosem qualquer uma das modalidades acima do método (i) onde Raé Rai, Rb é Rbi, e R2 é R2a.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima do método (i), (ii), (iii), (iv), (ν) ,(vi) , (vii) , (viii) , ou Fórmula IV ou IVa, E é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro,bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2, ondeR' é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila,haloalquila, e arila opcionalmente substituída por alquila,halo, ou nitro, e Bn é selecionado a partir do grupo consis-tindo em benzila, p-metoxibenzila, p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ou E é ligado ao átomo de nitrogênio da piri-dina adjacente para formar o anel tetrazol fundido mostradona Fórmulas I-I e N-1:<formula>formula see original document page 66</formula>

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima do método (ix), (χ) , (xi), (xii), (xi-ii) , (xiv) , (xv) , (xix) , (xx) , (xxi), ou (xxii), E é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor,cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2,onde R' é selecionado a partir do grupo consistindo em al-quila, haloalquila, e arila opcionalmente substituída poralquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionado a partir do gru-po consistindo em benzila, p-metoxibenzil, p-metilbenzila, e2-furanilmetila; ou

E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmulas I e VIII para formar o anel tetrazolfundido na Fórmulas I-I e IX:

<formula>formula see original document page 66</formula>

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima do método (xvi) , (xvii), (xviii),(xxiii), e (xxiv) E é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fe-nóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partirdo grupo consistindo em alquila, haloalquila, e arila opcio-nalmente substituída por alquila, halo, ou nitro, e Bn é se-lecionado a partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila, p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ou

E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmulas I e XI para formar o anel tetrazol fun-dido na Fórmulas I-I e XIII:

<formula>formula see original document page 67</formula>

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima de Fórmula XI ou XIa, E é selecionadoa partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro,bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2, ondeR' é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila,haloalquila, e arila opcionalmente substituída por alquila,halo, ou nitro, e Bn é selecionado a partir do grupo consis-tindo em benzila, p-metoxibenzila, p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ou

E é ligado ao átomo de nitrogênio da ,piridina ad-jacente de Fórmula XI para formar o anel tetrazol fundido na

Fórmula XIII:

<formula>formula see original document page 67</formula>

Para certas dessas modalidades, E é hidrogênio.Alternativamente, para certas dessas modalidades, E é flúor,cloro, bromo, ou iodo, e para certas dessas modalidades, E écloro. Alternativamente, para certas dessas modalidades, E éhidróxi. Alternativamente, para certas dessas modalidades, Eé fenóxi (OPh). Alternativamente, para certas dessas modali-dades, E é -O-S(O)2-R' onde R' é selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, haloalquila, e arila opcional-mente substituída por alquila, halo, ou nitro. Alternativa-mente, para certas dessas modalidades, E é -N(Bn)2 onde Bn éselecionado a partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila, p-metilbenzila, e 2-furanilmetila. Alternati-vamente, para certas dessas modalidades, E é ligado ao átomode nitrogênio da piridina adjacente para formar o anel te-trazol fundido.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima, L é selecionado a partir do grupoconsistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -0-S(O)2-R', onde R' é selecionado a partir do grupo consistin-do em alquila, haloalquila, e arila opcionalmente substituí-da por alquila, halo, ou nitro. Para certas modalidades, in-cluindo qualquer uma das modalidades acima, L é selecionadoa partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo,fenóxi, e -O-S(O)2-R', onde R' é selecionado a partir dogrupo consistindo em alquila, haloalquila, e arila opcional-mente substituída por alquila ou halo. Para certas dessasmodalidades, L é flúor, cloro, bromo, ou iodo, e para certasdessas modalidades, L é cloro. Alternativamente, para certasdessas modalidades, L é fenóxi. Alternativamente, para cer-tas dessas modalidades, L é -O-S(O)2-R', onde R' é selecio-nado a partir do grupo consistindo em alquila, haloalquila,e arila opcionalmente substituída por alquila, halo, ou ni-tro. Para certas dessas modalidades, L é -O-S(O)2-R', ondeR' é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila,haloalquila, e arila opcionalmente substituída por alquilaou halo.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R' está presente, R' é seleciona-do a partir do grupo consistindo em alquila, haloalquila, earila opcionalmente substituída por alquila, halo, ou nitro.Para certas modalidades, R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituída por alquila ou halo. Para certas dessas modali-dades, R' é alquila, e para certas dessas modalidades, R' émetila. Alternativamente, para certas dessas modalidades, R'é haloalquila, e para certas dessas modalidades, R' é tri-fluormetila. Alternativamente, para certas dessas modalida-des, R' é arila opcionalmente substituída por alquila ou ha-lo, e para certas dessas modalidades, R' é fenila, p-bromofenila, ou p-tolila. Para certas dessas modalidades, R'é arila opcionalmente substituída por alquila, halo, ou ni-tro, e para certas dessas modalidades, R' é fenila, p-bromofenila, p-tolila, 2-nitrofenila, ou 4-nitrofenila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R está presente, R é selecionadoa partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, alqui-la, alquenila, haloalquila, alcóxi, alquiltio, e -N(R9)2.Para certas dessas modalidades, R é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidróxi e bromo. Para certas dessas mo-dalidades, R está na posição 7 ou 8. Para certas dessas mo-dalidades, R é a a posição 7. Alternativamente, para certasdessas modalidades, R está na posição 8.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R está presente exceto onde R éselecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi e bro-mo, R é R3.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R3 está presente, R3 é seleciona-do a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, al-quila, alquenila, trifluormetila, alcóxi, alquiltio, eN(R9)2- Para certas dessas modalidades, R3 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidróxi e bromo. Para certasdessas modalidades, R3 está na posição 7 ou 8-. Para certasdessas modalidades, R3 está na posição 7. Alternativamente,para certas dessas modalidades, R3 está na posição 8.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R3 está presente, R3 é seleciona-do a partir do grupo consistindo em -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, e -Z-X-R5. Para certas dessas modalidades,R3 é -Z-R4 ou -Z-X-R4. Para certas dessas modalidades, R3 é -Z-R4. Alternativamente, para certas dessas modalidades, R3 é-Z-X-R4. Para certos de qualquer desses modalidades, Z é -0-. Para certas dessas modalidades, R3 é metóxi, fenóxi, oubenzilóxi. Para certas dessas modalidades, R3 é na 7 ou po-sição 8. Para certas dessas modalidades, R3 está na posição7. Para certas dessas modalidades, R3 é um grupo benzilóxina posição 7. Alternativamente, para certas dessas modalida-des, R3 está na posição 8.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R3 está presente exceto onde R3 é-Z-R4, -Z-X-R4, metóxi, fenóxi, ou benzilóxi, R3 é R3a.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R3a está presente, R3ft é selecio-nado a partir do grupo consistindo em-Z-R4a, -Z-X-R4a, -Z-X-Ya-R4a? -Z-X-Ya-X-Ya-R4a, e -Z-X-R5a. Para certas dessas moda-lidades, R3a é -Z-R4a ou -Z-X-R4a. Para certas dessas modali-dades, R3a é -Z-R4a. Alternativamente, para certas dessas mo-dalidades, R3a é -Z-X-R4a. Para certos de qualquer desses mo-dalidades, Z é -O-. Para certas dessas modalidades, R3a émetóxi, fenóxi, ou benzilóxi. Para certas dessas modalida-des, R3a está na posição 7 ou 8. Para certas dessas modali-dades, R3a está na posição 7. Para certas dessas modalida-des, R3a é um grupo benzilóxi na 7 posição. Alternativamen-te, para certas dessas modalidades, R3a está na posição 8.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R4 está presente, R4 é seleciona-do a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, al-quenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquile-nila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila,heteroariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heteroci-clila onde os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila,arilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, hete-roarila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila,alquileteroarilenila, e heterociclila podem ser não substi-tuidos ou substituídos por um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em al-quila, alcóxi, hidroxialquila, haloalquila, haloalcóxi, ha-logênio, nitro, hidróxi, mercapto, ciano, arila, arilóxi,arilalquilenóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilal-quilenóxi, heterociclila, amino, alquilamino, dialquilamino,(dialquilamino)alquileneóxi, e no caso de alquila, alqueni-la, alquinila, e heterociclila, oxo. Para certas dessas mo-dalidades, R4 é alquila opcionalmente substituída por hidró-xi ou oxo. Para certas dessas modalidades, R4 é selecionadoa partir do grupo consistindo em 2- metilpropila, 2-hidróxi-2-metilpropila, 2,2-dimetil-4-oxopentila, e (1-hidroxiciclo-butil)metila. Para certas dessas modalidades, R4 é 2-metilpropila ou 2- hidróxi-2 -metilpropila. Para certas des-sas modalidades, R4 é 2-metilpropila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R4 está presente em -X-Y-R4, R4 éalquila C1-4. Para certas dessas modalidades, R4 é metila.Para certas modalidades, incluindo qualquer uma das modali-dades acima onde R4a está presente, R4a é selecionado a par-tir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila, al-quilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, heteroa-riloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclila on-de os grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, arilal-quilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila podem ser não substituídos ousubstituídos por um ou mais substituintes independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alcó-xi, hidroxialquila, trifluormetila, trifluormetóxi, nitro,hidróxi, mercapto, ciano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi,heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilenóxi, heteroci-clila, amino, alquilamino, dialquilamino, e (dialquilamino)alquilenóxi. Para certas dessas modalidades, R4a é alquilaopcionalmente substituído por hidróxi. Para certas dessasmodalidades, R4a é selecionado a partir do grupo consistindoem 2-metilpropila, 2-hidróxi-2-metilpropila, e (1-hidroxici-clobutil) metila. Para certas dessas modalidades, R4a é 2-metilpropila ou 2-hidróxi-2-metilpropila. Para certas dessasmodalidades, R4a é 2-metilpropila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R4a está presente em -X-Y-R4a, R4aé alquila Ci_4. Para certas dessas modalidades, R4a é metila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R5 está presente, R5 é seleciona-do a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 73</formula>

Para certas dessas modalidades, R5 é 2b

Para certas dessas modalidades, V' é -NH-C(O)-. Para certasdessas modalidades, A é -O-. Para certas dessas modalidades,a e b são, cada um, 2.

^ (CH2)a

V '~N A

V |_J \ ^J

Para certas dessas modalidades, R5 é 2b

Para certas dessas modalidades, A é -O-. Para certas dessasmodalidades, a e b são, cada um, 2.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R5 está presente, R5 é R5a.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde R5a está presente, R5a é selecio-nado a partir do grupo consistindo em:

<formula>formula see original document page 74</formula>

Para certas dessas modalidades, R5 é 2bPara certas dessas modalidades, A é -O-. Para certas dessasmodalidades, a e b são, cada um, 2.

Para certas modalidades, Rn e R12 são independen-temente alquila Ci_4 ou Rii e Ri2 juntos com o átomo de nitro-gênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6membros opcionalmente contendo -0-, -N(alquila Ci_4)-, ou -S-. Para certas modalidades, Rn e Ri2 são, cada um, metila.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde X está presente, X é selecionadoa partir do grupo consistindo em alquileno, alquenileno, al-quinileno, arileno, heteroarileno, e heterociclileno onde osgrupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem ser op-cionalmente interrompidos ou terminados por arileno, hetero-arileno ou heterociclileno e opcionalmente interrompidos porum ou mais grupos -O-. Para certas dessas modalidades, X é C2-6alquileno. Para certas dessas modalidades, X é alquileno C2-4.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Y está presente, Y é selecionadoa partir do grupo consistindo em -O-, -S(0)o-2-/ -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R9)-Q-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C (=N-O-R8)-

<formula>formula see original document page 75</formula>

Para certas dessas modalidades, Y é -S(O)2- ou -N(R8) -Q-.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Y está presente, Y é Ya.

Para certas modalidades, incluindo qualquer umadas modalidades acima onde Ya está presente, Ya é seleciona-do a partir do grupo consistindo em -0-, -S(0)o-2-/ ~S (O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R8)-N(OR9)-,

<formula>formula see original document page 75</formula>

Para certas dessas modalidades, Ya é-S(O)2- ou -N(Rs)-Q-.

Como usados aqui, os termos "alquila", "alqueni-la", "alquinila" e o prefixo "halo" são inclusive tanto gru-pos de cadeia linear como de cadeia ramificada e de gruposciclicos, por exemplo, cicloalquila e cicloalcenila. A menosque especidfiçado de outro modo, esses grupos contêm de 1 a20 átomos de carbono, com grupos alquenila contendo de 2 a20 átomos de carbono, e alquinila grupos contendo de 2 a 20átomos de carbono. Em algumas modalidades, esses grupos têmum total de até 10 átomos de carbono, até 8 átomos de carbo-no, até 6 átomos de carbono, ou até 4 átomos de carbono.Grupos ciclicos podem ser monociclicos ou policiclicos epref erivelmente têm de 3 a 10 átomos de carbono no anel.Grupos ciclicos exemplares incluem ciclopropila, ciclopro-pilmetila, ciclobutil, ciclobutilmetila, ciclopentila, ci-clopentilmetila, ciclohexila, cicloexilmetila, adamantila, ebornila, norbornila, e norbornenil substituída e não substi-tuída .

A menos que especidfiçado de outro modo, "alquile-no", "alquenileno", e "alquinileno" referem-se a uma formadivalente da grupos "alquila", "alquenila", e "alquinila"definidos acima. Os termos, "alquilenila", "alcenilenila", e"alcinilenila" são usados quando "alquileno", "alquenileno",e "alquinileno", respectivamente, são substituídos. Por e-xemplo, um grupo arilalquilenila compreende uma fração al-quileno a que um grupo arila é ligado.

0 termo "haloalquila" é inclusive de grupos quesão substituídos por um ou mais átomos de halogênio, inclu-indo grupos perfluorinados. Isto também se aplica a outrosgrupos que incluem o prefixo "halo-". Exemplos de grupos ha-loalquila adequados são clorometila, trifmorometila, e simi-lares. O termo "arila" como usado aqui inclui anéis ou sis-temas anelares aromáticos carbociclicos.

Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila,bifenila, fluorenila e indenila.

A menos que especidfiçado de outro modo, o termo"heteroátomo" refere-se aos átomos O, S, ou N.

O termo "heteroarila" inclui anéis ou sistemas a-nelares aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo deanel (por exemplo, O, S, N). Em algumas modalidades, o termo"heteroarila" inclui um anel ou sistema anelar que contém 2a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroátomos, eO, S, e N como os heteroátomos. Grupos heteroarila exempla-res incluem furila, tienila, piridila, quinolinila, isoqui-nolinila, indolila, isoindolila, triazolila, pirrolila, te-trazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila,benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, benzoxazolila,pirimidinila, benzimidazolila, quinoxalinila, benzotiazoli-la, naftiridinila, isoxazolila, isotiazolila, purinila, qui-nazolinila, pirazinila, 1-oxidopiridila, piridazinila, tria-zinila, tetrazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, e dai pordiante.

0 termo "heterociclila" inclui anéis ou sistemasanelares não-aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomono anel (por exemplo, 0, S, N) e inclui todos os derivadostotalmente saturados e parcialmente insaturados dos gruposheteroarila mencionados acima. Em algumas modalidades, otermo "heterociclila" inclui um anel ou sistema anelar quecontém 2 a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anéis, 1 a 4 heteroá-tomos, e 0, S, e N como os heteroátomos. Grupos heterocicli-la exemplares incluem pirrolidinila, tetraidrofuranoíla,morfolinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, pipe-ridinila, piperazinila, tiazolidinila, imidazolidinila, iso-tiazolidinila, tetraidropiranila, quinuclidinila, homopipe-ridinila (azepanila), 1,4- oxazepanila, homopiperazinila(diazepanila), 1,3- dioxolanila, aziridinila, azetidinila,diidroisoquinolin -(IH)-Ha, octaidroisoquinolin -(lH)-ila,diidroquinolin-(2H) -ila, octaidroquinolin-(2H)-il, diidro-lH-imidazolila, 3-azabiciclo [3.2.2]ηοη-3-ila, e similares.

0 termo "heterociclila" inclui sistemas anelaresheterociclicos bicíclicos e triciclicos. Tais sistemas ane-lares incluem anéis fundidos e/ou ligados por pontes e anéisespiro. Anéis fundidos podem incluir, além de um anel satu-rado ou parcialmente saturado, um anel aromático, por exem-plo, um anel benzeno. Anéis espiro incluem dois anéis Iiga-dos por um átomo espiro e três anéis ligados por dois átomosespiro.

Quando a "heterociclila" contém um átomo de nitro-gênio, a ponte de ligação do grupo heterociclila pode ser oátomo de nitrogênio.

Os termos "arileno", "heteroarileno", e "heteroci-clileno" referem-se a uma forma divalente dos grupos "ari-la", "heteroarila", e "heterociclila" definidos acima. Ostermos, "arilenila", "heteroarilenila", e "heterociclileni-la" são usados quando "arileno", "heteroarileno", e "hetero-ciclileno", respectivamente, são substituídos. Por exemplo,um grupo alquilarilenila compreende uma fração arileno a queum grupo alquila é ligado.

0 termo "anel saturado fundido de 5 a 7 membros"inclui anéis que são totalmente saturados exceto para a li-gação onde o anel é fundido.

Quando um grupo (ou substituinte ou variável) estápresente mais do que uma vez em qualquer Fórmula descritaaqui, cada um grupo (ou substituinte ou variável) é indepen-dentemente selecionado, seja explicitamente determinado ounão. Por exemplo, quando mais do que um grupo R' está pre-sente, então cada um R' grupo é independentemente seleciona-do. Em um outro exemplo, na fórmula O (-C (O) -R2) 2, cada um R2grupo é independentemente selecionado.

A invenção é inclusive dos compostos descritos a-qui em qualquer de suas formas farmaceuticamente aceitáveis,incluindo isômeros (por exemplo, diasteroisômeros e enantiô-meros), sais, solvatos, polimorofos, pró-fármacos, e simila-res. Em particular, se um composto é oticalmente ativo, ainvenção especificalmente inclui cada um dos enantiômeros docomposto assim como misturas racêmicas de enantiômeros. De-veria ser entendido que o termo "composto" inclui qualquerou todas de tais formas, seja explicitamente determinado ounão (apesar de que, às vezes, "sais" sejam explicitamentedeterminados).

Preparação dos Compostos

Detalhes mais específicos das reações descritasaqui são discutidos no contexto dos seguintes esquemas.

Algumas modalidades da invenção são descritas a-baixo nos Esquemas Reacionais I a IX. Para descrição maisdetalhada das etapas reacionais individuais, veja a seção deexemplos abaixo. Os materiais de partida são generalmentedisponíveis de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals(Milwaukee, Wisconsin, EUA) ou são protamente preparados u-sando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos emLouis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthe-sis, ν. 1-19, Wiley, Nova York, (1967-1999 ed.); Alan R. Ka-tritsky, Otto Met- Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Or-ganic Functional Group Transformations, ν. 1- 6, PergamonPress, Oxford, Inglaterra, (1995); Barry M. Trost e Ian Fle-ming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, PergamonPress, Oxford, Inglaterra, (1991); ou Beilsteins Handbuchder organischen Chemie, 4, Auf1. Ed. Springer- Verlag, Ber-lin, Alemanha, incluindo suplementos (também disponíveis viaa database online de Beilstein)).

Apesar dos materiais de partidas e reagentes espe-cíficos serem definidos nos Esquemas Reacionais e discutidosabaixo, outros materiais de partidas e reagentes conhecidospor aqueles versados na técnica podem ser substituídos parafornecer uma variedade de derivados e/ou condições de rea-ção. Além disso, muitos dos métodos descritos abaixo podemser ainda elaborados à luz desta divulgação usando métodosconvencionais bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

Na realização dos métodos da invenção pode ser al-gumas vezes necessário proteger uma funtionalidade particu-lar ao reagir outros grupos funcionais em um intermediário.A necessidade para tal proteção irá variar dependendo da na-tureza do grupo funcional particular e as condições da etapareacional. Grupos amino protetores adequados incluem aceti-la, trifluoracetila, terc-butoxicarbonila (Boc), benziloxi-carbonila, e 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). Grupos hi-dróxi protetores adequados incluem grupos acetila e sililatais como um grupo terc-butil dimetilsilil. Para uma descri-ção geral de grupos protetores e seus usos, veja T. W. Gree-ne e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,3a edição, John Wiley & Sons, Nova York, EUA, 1999. Métodosconvencionais e técnicas de separação e purificação podemser usados para isolar os compostos mostrados nos EsquemasReacionais abaixo. Tais técnicas podem incluir, por exemplo,todos os tipos de cromatografia (cromatografia liquida dealto desempenho (HPLC), cromatografia de coluna usando ab-sorventes comuns tais como silica gel, e cromatograf ia decamada fina), recristalização, e técnicas diferenciais deextração (ou seja, liquido-liquido).

Os métodos da invenção são mostrados no EsquemaReacional I, onde Ra, Rb, Ri, R2/· E, e L são como definidoacima. Na etapa (I) ou (Ia) do Esquema Reacional I, uma 3-nitropiridina, 3-nitroquinolina, ou 3-nitronaftiridina deFórmula V ou II é reduzida a uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3-aminonaftiridina de Fórmula VI ou III,respectivamente. A redução pode ser realizada por diversosmétodos convencionais. Por exemplo, a reação pode ser reali-zada por hidrogenação usando um catalisador de hidrogenaçãoheterogêneo tal como platina em carbono ou Níquel de Raney.A hidrogenação podem ser convenientemente realizada à tempe-ratura ambiente em um aparelho de Parr em um solvente ade-quado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) . A redução podetambém ser realizada usando boreto de níquel, preparado insitu a partir de boridreto de sódio e cloreto de níquel (I-I) . A redução de boreto de níquel é convenientemente reali-zada pela adição de uma solução de um composto de Fórmula Vou II em um solvente adequado ou mistura de solventes taiscomo diclorometano/metanol a uma mistura de excesso de bori-dreto de sódio e cloreto de nickel(II) catalítico ou este-quiométrico em metanol. A reação pode ser realizada à tempe-ratura ambiente. Alternativamente a redução pode ser reali-zada usando uma redução com ditionita de sódio em uma ou du-as fases. A redução com ditionita de sódio pode ser conveni-entemente realizada usando as condições descritas por Park,K. K.; Oh, C. H.; e Joung, W. K.; Tetrahedron Lett, 34, pág.7445-7446 (1993) pela adição de ditionita de sódio a um com-posto de Fórmula V ou II em uma mistura de diclorometano eágua à temperatura ambiente na presença de carbonato de po-tássio e etil dibrometo de viologênio, etil diiodeto de vio-logênio, ou dibrometo de 1,1'-di-n-octil-4,4'-bipiridínio.

Muitos compostos de Fórmula V e II são conhecidos;outros podem ser preparados por métodos conhecidos. Paraquinolinas e [1,5]naftiridinas de Fórmula V e II em que E éhidrogênio e L é cloro, veja Patente US n° 4.689.338 (Gers-ter) e 6.194.425 (Gerster et al.) e as referências citadasaqui. Quinolinas, tetraidroquinolinas, e piridinas de Fórmu-la II em que EeL são, cada um, cloro ou -O-S(O)2-R', podemser preparadas de compostos de Fórmula V em que E é hidróxi;veja, por exemplo, Patente US n° 4.988.815 (André et al.),5.395.937 (Nikolaides et al.), 5.352.784 (Nikolaides etal.), 5.446.153 (Lindstrom et al. ), e 6.743.920 (Lindstromet al.) e as referências citadas aqui. Para quinolinas enaftiridinas de Fórmula V ou II em que E é parte de um aneltetrazol e L é cloro ou -O-S(O)2-R', veja Patente US n°6.194.425 (Gerster et al.) e 5.741.908 (Gerster et al.) e asreferências citadas aqui. Os compostos de Fórmula II em queE e/ou L é fenóxi podem ser preparados a partir de compostosde Fórmula II em que E e/ou L é cloro usando os métodos des-critos em 6.743.920 (Lindstrom et al.). os compostos de Fór-mula II em que E é -N(Bn)2 podem ser preparados a partir decompostos de Fórmula II em que E é -O-S(O)2-R' de acordo comos métodos descritos em 5.395.937 (Nikolaides et al.) e5.352.784 (Nikolaides et al.).

Diversos compostos de Fórmula VI em que E é hidro-gênio são compostos conhecidos, incluindo piridinas nãosubstituídas e substituídas, quinolinas, e naftiridinas decada variação isomérica. Veja, por exemplo, Patente US n°6.110.929 (Gerster et al.) e as referências citadas aqui.Também, alguns compostos de Fórmula III são conhecidos. Porexemplo, 3-amino-4-cloroquinolina, 3-amino-4,5-dicloroquinolina,e 3-amino-4,7-dicloroquinolina foram preparados por Surreyet al., Journal of American Chemical Society, 73, pág. 2413-2416 (1951). Na etapa (2) ou (3a) do Esquema Reacional I,uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3-aminonaftiridinade Fórmula VI ou III é reagida com um ácido carboxilico ouum equivalente do mesmo para fornecer uma amida substituídacom composto de Fórmula VII ou IV, respectivamente. Equiva-lentes adequados de ácidos carboxílicos incluem anidridosácidos e haletos ácidos. A seleção de equivalente de ácidocarboxilico é determinada por um substituinte desejado paraR2. Por exemplo, o uso de cloreto de butirila fornece umcomposto em que R2 é um grupo propila; o uso de cloreto deetoxiacetila fornece um composto em que R2 é um grupo etoxi-metila. A reação pode ser convenientemente realizada pelacombinação de um haleto ácido de Fórmula R2C(O)Cl ouR2C(O)Br com um composto de Fórmula VI ou III em um solventeadequado tal como diclorometano, acetonitrila, ou 1,2-dicloroetano opcionalmente na presença de uma amina terciá-ria tais como trietilamina, piridina, ou 4-dimetilami-nopiridina (DMAP). A reação pode ser realizada a uma tempe-ratura reduzida, por exemplo, 0°C, à temperatura ambiente,ou a uma temperatura elevada, ta como 40°C a 90°C. Para com-postos onde R2 é hidrogênio, um composto de Fórmula VI ouIII pode ser reagido com um agente de formilação tal como,por exemplo, acetato de dietoximetila ou anidrido acéticofórmico. Alguns compostos de Fórmula VII são conhecidos; ve-ja, por exemplo, Patente US n° 6.110.929 (Gerster et al).

Na etapa (3) do Esquema Reacional I, o grupo hi-dróxi em um composto de Fórmula VII é convertido a um grupode saída usando métodos convencionais de ativação para for-necer um composto de Fórmula IV. Por exemplo, a conversão dogrupo hidróxi a um grupo cloro pode ser convenientemente re-alizada pela combinação de um composto de Fórmula VII comoxicloreto de fósforo(III). A reação de clorinação pode serrealizada pura ou em um solvente adequado tal como NfN-dimetilformamida (DMF), diclorometano, acetonitrila, 1- me-til-2-pirrolidinona (NMP), e 1,2-dicloroetano. A reação podeser realizada à temperatura ambiente ou a uma temperaturaelevada até a temperatura de refluxo, por exemplo, a umatemperatura de 25°C a 120°C. Outros exemplos de agentes decloração incluem, por exemplo, cloreto de tionila, fosgeno,cloreto de oxalila, e pentacloreto de fósforo. Outros agen-tes de halogenação incluem oxibrometo de fósforo(III), pen-tabrometo de fósforo, cloreto difenilfosfinico, e trifenil-fosfina na presença de bromo. O grupo hidróxi em um compostode Fórmula VII pode também ser convertido a um éster sulfo-nato por reação com, por exemplo, um haleto de sulfonila ouanidrido sulfônico. Agentes de sulfonação adequadas incluemcloreto de metanosulfonila, anidrido metanosulfônico, clore-to de trifluormetanosulfonila, anidrido trifluormetanosulfô-nico, N-fenilbis(trifluormetlianosulfonimida) , cloreto debenzenosulfonila, anidrido benzenosulfônico, cloreto de p-bromobenzenosulfonila, anidrido p-bromobenzenosulfônico, clore-to de p- toluenosulfonila, anidrido p-toluenosulfônico, clo-reto de 2-nitrobenenesulfonila e cloreto de 4-nitrobenzeno-sulfonila. A reação com um agente de sulfonação é tipicamen-te realizada na presença de um base. Preferivelmente a baseé uma amina terciária tal como trietilamina. A reação podeser realizada em um solvente adequado tal como diclorometa-no, 1,2-dicloroetano, acetonitrila, tetraidrofurano (THF) ,DMF, e NMP. A reação pode ser também realizada em piridina,que pode ser usada tanto como a base como solvente para areação. A reação pode ser realizada à temperatura ambienteou uma temperatura elevada, tal como a temperatura de reflu-xo do solvente. Preferivelmente a temperatura reacional éaproximadamente temperatura ambiente a não mais que 90°C.Esses métodos descritos para etapa (3) do Esquema ReacionalI podem também ser usados para converter uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3- aminonaftiridina deFórmula VI a um composto de Fórmula III, como mostrado naetapa (2a) do Esquema Reacional I.

Na etapa (4) do Esquema Reacional I, uma amida deFórmula IV é reagida com uma amina de fórmula RiNH2, ou umsal adequado da mesmo, para fornecer um lff-imidazo compostode Fórmula I. A reação pode ser realizada pura a uma tempe-ratura elevada tal como a temperatura necessária para fundira mistura. A reação pode também ser realizada em um solventeadequado a uma temperatura elevada. Solventes adequados in-cluem álcoois tais como metanol, etanol, trifluoretanol, i-sopropanol, e terc-butanol; água; acetonitrila; NMP; e tolu-eno. Solvente preferidos incluem trifluoretanol, isopropa-nol, e terc-butanol. Preferivelmente, a temperatura reacio-nal não é menor que 80°C e não maior que 200°C. Mais prefe-rivelmente, a temperatura reacional não é maior que 180°C.Mais preferivelmente, a temperatura reacional é 110°C a165°C. Opcionalmente, um base pode ser usada em a reação.Adequadas bases incluem trietilamina. Opcionalmente, um ca-talisador tal como cloridrato de piridina, p-toluenosulfo-nato de piridínio, ou ácido p-toluenosulfônico podem ser a-crescentados. Para algumas aminas de fórmula RiNH2 sob cer-tas condições, um intermediário 3-amido-4-amino não cicliza-do pode ser isolado. 0 intermediário pode então ser cicliza-do em uma etapa subseqüente por aquecimento em um solventetal como tolueno, opcionalmente na presença de um catalisa-dor tal como cloridrato de piridina ou p-toluenosulfonato depiridinio. A ciclização pode ser realizada a uma temperaturaelevada, tal como a temperatura de refluxo do solvente.

Diversas aminas primárias de fórmula RiNH2, ou saisda mesma, adequadas para esta reação são comercialmente dis-poníveis; outras podem ser preparadas por métodos conheci-dos. Veja, por exemplo, os métodos em Patentes US n°6.451.810 (Coleman et al.), 6.660.747 (Crooks et al.),6.683.088 (Crooks et al.), e 6.656.938 (Crooks et al.); Pu-blicação de Pedido de Patente US 2004/0147543 (Hays et al.);e Publicação Internacional US W02005/051317 (Krepski et al.).

Algumas aminas de fórmula RiNH2 podem ser produzi-das de acordo com o seguinte método. Para algumas modalida-des, Ri é um grupo 1-hidroxicicloalquilmetila. A amina cor-respondente de fórmula RiNH2 podem ser preparadas pela com-binação de uma cetona cíclica, tais como ciclopentanona ouciclobutanona com excesso de nitrometano em um solvente ade-quado tal como etanol ou metanol na presença de uma quanti-dade catalítica de base tais como etóxido de sódio ou hidró-xido de sódio e reduzir o composto substituído com nitrome-tila resultante usando condições convencionais heterogêneasde hidrogenação. A hidrogenação é tipicamente realizada napresença de um catalisador tal como hidróxido de paládio emcarbono, paládio em carbono, ou Níquel de Raney em um sol-vente adequado tal como etanol. Tanto a reação com nitrome-tano como a redução pode ser realizada à temperatura ambien-te. Uma ampla variedade de cetonas cíclicas pode ser obtidade fontes comerciais; outras podem ser sintetizadas usandométodos sintéticos conhecidos.

Esquema Reacional I

<formula>formula see original document page 88</formula>

0 composto de Fórmula I pode ser convertido a umcomposto de Fórmula X usando uma variedade de métodos, de-pendendo da identidade de E. Exemplos desses métodos sãomostrados nos Esquemas Reacionais II a V.

Para certas modalidades, a aminação de um compostode Fórmula II é mostrado no Esquema Reacional II, onde Ej éum halogênio, fenóxi, ou -0-S(0)2-R'f e RA/ Rb/ Ri? R2 sãocomo definido acima. A Etapa (1) do Esquema Reacional II po-de ser usada para converter um composto de Fórmula 1-4, ondeE é hidróxi, a um composto de Fórmula l1. Qualquer um dosmétodos descritos na etapa (3) e etapa (2a) do Esquema Rea-cional I pode ser usado. A aminação na etapa (2) do EsquemaReacional II pode ser convenientemente realizada por aqueci-mento de uma combinação de um composto de Fórmula II e umasolução de amônia em um solvente adequado tal como metanol.

A aminação pode também ser realizada por usando amônio ace-tato de ou amônio hidróxido de em combinação com um compostode Fórmula Ii e aquecimento. A aminação é preferivelmenterealizada a uma temperatura não menor que 100°C, preferivel-mente não menor que 125°C, mais preferivelmente não menorque 140°C. A reação é preferivelmente realizada a uma tempe-ratura não maior que 200°C, mais preferivelmente não maiorque 170°C.

Esquema Reacional II

<formula>formula see original document page 89</formula>

Alternativamente, um composto de Fórmula II podeser convertido em duas etapas a um composto de Fórmula X co-mo mostrado no Esquema Reacional III, onde Ra, Rb, R1, R2,E1, e Bn são como definido acima. A Etapa (1) do Esquema Re-acional III pode ser usada para deslocar o grupo Ei em umcomposto de Fórmula Ii com uma amina de Fórmula HN(Bn)2 parafornecer um composto de Fórmula 1-6. 0 deslocamento podemser convenientemente realizado pela combinação de uma aminade fórmula HN(Bn)2 e um composto de Fórmula Ιχ em um solven-te adequado tal como tolueno ou xilenos na presença de umabase tal como trietilamina e aquecimento a uma temperaturaelevada tal como a temperatura de refluxo do solvente. Naetapa (2) do Esquema Reacional III, os grupos protetores sãoremovidos da 4-amina de um composto de Fórmula 1-6 para for-necer um composto de Fórmula X. Para certas modalidades, adesproteção pode ser convenientemente realizada em um apare-lho de Parr sob condições de hidrogenólise usando um catali-sador heterogêneo adequado tal como paládio em carbono em umsolvente tal como etanol. Alternativamente, quando Bn é p-metoxibenzila, a etapa (2) pode realizada pela combinação deácido trifluoracético e um composto de Fórmula 1-6 e agita-ção à temperatura ambiente ou aquecimento a uma temperaturaelevada tal como 50°C a 70°C.Esquema Reacional III

<formula>formula see original document page 90</formula>

Para certas modalidades, um composto de Fórmula Ionde E é hidrogênio pode ser convertido em a um composto deFórmula X2. por oxidação e aminação como mostrado no EsquemaReacional IV, onde RA2 e RB2 juntos formam um anel benzenofundido ou um anel piridina fundido onde o anel benzeno ouanel piridina é não substituído ou substituído por um grupoR, ou substituído por um grupo R3, ou substituído por umgrupo R e um grupo R3, e Ri e R2 são como definido acima. Naetapa (1) do Esquema Reacional IV, um composto de Fórmula I-- 22 é oxidizado a um 5N-óxido de Fórmula XX2 usando um agenteoxidante convencional capaz de formar N-óxidos. A reação éconvenientemente realizada pela combinação de ácido 3-cloroperoxibenzóico com um composto de Fórmula 1-22 em umsolvente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio. Areação pode ser realizada à temperatura ambiente. Alternati-vamente, outros perácidos tais como ácido peracético podemser usados como o agente oxidante. A reação com ácido pera-cético pode ser realizada em um solvente adequado tal comoetanol a uma temperatura elevada tal como 50°C a 60°C. O 5N-óxido de Fórmula XX2 é então aminado na etapa (2) do EsquemaReacional IV para fornecer um composto de Fórmula X2. A ami-nação pode ser realizada pela ativação de 5N- óxido por con-versão a uma éster e então reagir o éster com um agente deaminação.

Adequados agentes de ativação incluem cloretos dealquil- ou arilsulfonila tais como cloreto de benzenosulfo-nila, cloreto de metanosulfonila, ou cloreto de p-toluenosulfonila. Adequados agentes de aminação incluem amô-nia, na forma de hidróxido de amônio, por exemplo, e sais deamônio tais como carbonato de amônio, bicarbonato de amônio,e fosfato de amônio. A reação é convenientemente realizadapela adição de cloreto de p-toluenosulfonila a uma misturade hidróxido de amônio e uma solução do 5N-óxido em um sol-vente adequado tal como diclorometano ou clorofórmio. A rea-ção pode ser realizada à temperatura ambiente. As etapas deoxidação e aminação podem ser realizadas como um procedimen-to em um único reator (em inglês, procedimento one-pot) semisolar o 5N-óxido de Fórmula XX2. Alternativamente, o 5N-óxido pode ser tratado na etapa (2) com uma isocianato ondeo grupo isocianato é ligado a um grupo funcional hidroliti-camente ativo; a hidrólise subseqüente do intermediário re-sultante fornece um composto de Fórmula X2- A reação podeser convenientemente realizada em duas etapas por (i) combi-nação de um isocianato tal como isocianato de tricloroaceti-la e uma solução da 5A/-óxido em um solvente tal como diclo-rometano e agitação à temperatura ambiente para fornecer umintermediário amida isolável. Na etapa (ii), uma solução dointermediário em metanol pode ser tratada com um base talcomo metóxido de sódio à temperatura ambiente. Alternativa-mente, um 5A7-óxido de Fórmula XX pode ser convertido a umcomposto de Fórmula II onde Ei é cloro usando um dos métodosdescritos na etapa (3) do Esquema Reacional I. A resultante4-cloro composto pode então ser aminado de acordo com os mé-todos descritos no Esquema Reacional II.

Esquema Reacional IV

Para modalidades onde E é ligado com o átomo depiridina de nitrogênio em um composto de Fórmula I para for-mar um fundido tetrazol anel, o anel tetrazol podem ser re-movidos para formar um composto de Fórmula X como mostradono Esquema Reacional V, onde Ra, Rb, Ri e R2 são como defini-do acima, e Ph é fenila. Na etapa (1) do Esquema ReacionalV, um composto de Fórmula I-I é combinado com trifenilfosfi-na para formar um intermediário N-trifenilfosfinila de Fór-mula XXI. A reação com trif enilf osf ina pode ser passada emum solvente adequado tal como tolueno ou 1,2-diclorobenzenosob uma atmosfera de nitrogênio com aquecimento, por exemplo natemperatura de refluxo.

Na etapa (2) do Esquema Reacional V, um intermedi-ário N-trifenilfosfinila de Fórmula XXI é hidrolisado parafornecer um composto de Fórmula X. A hidrólise pode ser rea-lizada por métodos gerais bem conhecidos por aqueles versa-dos na técnica, por exemplo, por aquecimento em um alcanolmenor ou uma solução alcanol/água na presença de um ácidotal como ácido trifluoracético, ácido acético, ou ácido clo-rídrico. O composto de Fórmula X pode também ser obtido emuma via alternativa como mostrado na etapa (Ia) do EsquemaReacional V. Na etapa (Ia) , o anel tetrazol é redutivamenteremovido de um composto de Fórmula I-I para fornecer um com-posto de Fórmula X. A reação pode ser realizada pela reaçãodo composto de Fórmula I-I com hidrogênio ná presença de umcatalisador e um ácido. A hidrogenação podem ser convenien-temente passada à temperatura ambiente em um aparelho deParr com um catalisador adequado, tal como óxido de platinaIV, e um ácido adequado, tais como ácido trifluoracético ouácido clorídrico. A reação pode ser opcionalmente realizadana presença de um solvente tal como, por exemplo, etanol. Sea etapa (Ia) é usada, um composto de Fórmula I-I em que Ra eRb juntos formam um anel benzeno fundido ou um anel piridinafundido pode ser convertido a um composto de Fórmula X emque Ra e Rb juntos formam um anel fundido de 5 a 7 membrossaturado opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio. Al-guém versado na técnica entenderia que outros grupos susce-tíveis à redução, tais como grupos alquenila, alquinila, earila, seriam reduzidos na etapa (Ia).

Esquema Reacional V

<formula>formula see original document page 94</formula>

Para certas modalidades, os compostos de FórmulaXb podem ser reduzidos de acordo com Esquema Reacional VI,onde Ra3 e RB3 juntos formam um anel benzeno fundido ou umanel piridina fundido onde o anel benzeno ou anel piridina énão substituído ou substituído por um Rb grupo, ou substitu-ído por um R3b grupo, ou substituído por um Rb grupo e um R3bgrupo; RA4 e RB4 juntos formam um anel fundido de 5 a 7 mem-bros saturado opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio,onde o anel fundido é não substituído ou substituído por umou mais grupos Rb; e Rib, R2b/ R3b/ e Rb são subconjuntos deR1/ R2/ R3, e R como definidos acima que não incluem aquelessubstituintes que aquele versado na técnica reconhecerá comosendo suscetíveis a redução sob as condições acídicas de hi-drogenação da reação. Esses grupos suscetíveis incluem, porexemplo, grupos alquenila, alquinila, e arila e grupos car-regando substituintes nitro.

Como mostrado no Esquema Reacional VI, uma 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina ou lH-imidazo [4,5-c] [1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula Xb podem ser reduzidos a um6,7,8,9-tetraidroquinolina ou tetraidronaftiridina de Fórmu-la Xc. Compostos de Fórmula Xb podem ser preparados de acor-do com os métodos descritos nos Esquemas Reacionais II, III,IV, ou V. A reação é convenientemente realizada sob condi-ções hidrogenação heterogênea pela adição de óxido de plati-na (IV) a uma solução do composto de Fórmula Xb em trifluo-racético ácido e colocando a reação sob pressão de hidrogê-nio. A reação pode ser realizada em um aparelho de Parr àtemperatura ambiente.

Esquema Reacional VI

<formula>formula see original document page 95</formula>

Para algumas modalidades, os compostos mostradosnos Esquemas Reacionais I a VI podem ser ainda elaboradosusando métodos sintéticos convencionais. As aminas de fórmu-la R1NH2, usadas na etapa (4) do Esquema Reacional I, podemconter um grupo funcional protegido, tal como um grupo pro-tegido terc-butoxicarbonil-amino. Por exemplo, diaminas pro-tegidas de Fórmula Boc-N(R8)-X-NH2,<formula>formula see original document page 95</formula> ou<formula>formula see original document page 96</formula>

estão comercialmente disponíveis ou podem

ser preparadas por métodos conhecidos; veja, por exemplo,Patentes US n° 6.660.747 (Crooks et al.), 6.683.088 (Crookset al.), e 6.656.938 (Crooks et al.) e Carceller, E. et al.,J Med. Chem., 39, pág. 487-493 (1996). O grupo protetor podeser removido depois da etapa de ciclização mostrada na etapa(4) do Esquema Reacional I ou depois das etapas mostradasnos Esquemas Reacionais II a VI para revelar, por exemplo,uma substituinte amino em um grupo Ri. Um grupo amina intro-duzido desta maneira pode reagir com um cloreto de ácido deFórmula R4C(O)Cl, um cloreto de sulfonila de FórmulaR4S(O)2Cl, uma anidrida sulfônica de Fórmula (R4S(O) 2)20, ouum isocianato de Fórmula R4N=C=O para fornecer um compostoacima e Q é -C(O)-, -S02-, ou -C(O)-NH-. Diversas cloretosde ácido, cloretos de sulfonila, anidridas sulfônicas, e i-socianatos são comercialmente disponíveis; outros podem serprontamente preparados usando métodos sintéticos conhecidos.

A reação pode ser convenientemente realizada pela combinaçãoda cloreto de ácido, cloreto de sulfonila, anidrida sulfôni-ca, ou isocianato e uma solução de um composto substituídacom amina, e uma base tal como trietilamina em um solventeadequado tal como diclorometano. A reação pode ser realizadade Fórmula X em que Ri é -X-N(R9)-Q-R4

ou

onde X, R4, R7, Rs, e Ri0 são como definidoà temperatura ambiente.

As aminas de fórmula RiNH2 pode também conter ou-tros grupos funcionais protegidos, tais como cetonas cetal-protegidas. Por exemplo, 2,2-dimetil-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il) propilamina, preparada no Exemplo 22 da Publicação In-ternacional US W02 005/051317 (Krepski et al.), pode ser usa-da na etapa (4) do Esquema Reacional I. 0 grupo protetor ce-tal pode ser posteriormente removido por métodos convencio-nais para fornecer um composto de Fórmula I ou X em que Ri é2,2-dimetil-4-oxopentila.

Amino álcoois de fórmula H2N-X-OH podem ser usadosna etapa (4) do Esquema Reacional I, e o grupo funcional hi-dróxi pode ser convertido em etapas subseqüentes a um com-posto de Fórmula I ou X tendo um grupo -X-S (0) o-2-R4, -X-S(O)2-N(R9)-R4, -X-O-N(R9)-Q-R4, -X-O-N=C(R4)-R4, -X-CH (-N (-0-Rg)-Q-R4)-R4 na posição Ri usando métodos descritos em Paten-te US n° 6.664.264 (Dellaria et al.) e as Publicações Inter-nacionais n° W02005/066169 (Bonk and Dellaria), W02005/018551 (Kshirsagar et al.), W02005/018556 (Kshirsagar etal.), e W02005/051324 (Krepski et al.), respectivamente.

A amina usada na etapa (1) pode ser carbazato deterc-butila, e o composto resultante de Fórmula I ou compos-to de Fórmula X convertido subseqüentemente onde Ri é umgrupo amino Boc-protegido podem ser desprotegidos para for-necer um composto 1-amino ou um sal (por exemplo, sal clori-drato) do mesmo. A desproteção pode ser realizada por aque-cimento a refluxo de uma solução de um composto de Fórmula Iou X em cloreto etanólico de hidrogênio. 0 composto resul-tante de Fórmula I ou X onde Ri é um grupo amina pode sertratado com uma cetona, aldeído, ou cetal ou acetal corres-pondente do mesmo, sob condições acídicas. Por exemplo, umacetona pode ser acrescentada a uma solução de sal cloridratode um composto de Fórmula I ou X em que Ri é um grupo aminaem um solvente adequado tal como isopropanol ou acetonitrilana presença de uma ácido tal como p-toluenosulfonato de pi-ridinio ou ácido acético, ou uma resina ácida, por exemplo,a resina ácida DOWEX W50-X1. A reação pode ser executada auma temperatura elevada. A imina resultante pode ser reduzi-da para fornecer um composto de Fórmula I ou X em que Ri é -N(R(-)-Q-R4, onde Q é uma ligação. A redução pode ser reali-zada à temperatura ambiente com boridreto de sódio em umsolvente adequado, por exemplo, metanol. 0 hidrazinacarboxi-lato de terc-butila pode também ser manipulado em etapassubseqüentes usando os métodos de Publicação do Pedido dePatente US n° 2005/0054640 para fornecer outros compostos deFórmula I ou X5 onde Ri é -N (R1' ) -Q-R4, -N(Rii)-X1-Y1-R4, ou -N (Ri' )-Xi-R5b.

Outras transformações na posição R1 podem ser pro-duzidas. Veja, por exemplo, as Patentes US n° 5.389.640(Gerster et al.), 6.331.539 (Crooks et al), 6.451.810 (Cole-man et al.), 6.541.485 (Crooks et al.), 6.660.747 (Crooks etal.), 6.670.372 (Charles et al.), 6.683.088 (Crooks et al.),6.656.938 (Crooks et al.), 6.664.264 (Dellaria et al.),6.677.349 (Griesgraber), e 6.664.260 (Charles et al.).

Para algumas modalidades, as transformações sinté-ticas podem ser produzidas na posição R2 em um composto deFórmula I ou X, se, por exemplo, um equivalente carboxilicousado na etapa (2) ou (3a) do Esquema Reacional I conter umgrupo hidróxi protegido ou desprotegido ou um grupo aminoprotegido. Alguns equivalentes de ácido carboxilicos destetipo são comercialmente disponíveis; outros podem ser prepa-rados por métodos conhecidos sintéticos. O grupo hidróxi ouamino protegido instalado na posição R2 pode ser desprotegi-do por uma variedade de métodos bem conhecidos por alguémversado na técnica. Por exemplo, um grupo hidroxialquilenilaé convenientemente introduzido na posição R2 por desalquila-ção de um grupo metoxi- ou etoxialquilenila, que pode serinstalado usando um equivalente ácido carboxilico substituí-do com metóxi- ou etóxi na etapa (2) ou (3a) do Esquema Rea-cional I. A desalquilação pode ser realizada pelo tratamentode um composto de Fórmula I ou Fórmula X onde R2 é um grupoalcoxialquilenila com tribrometo de boro em um solvente ade-quado tal como diclorometano a uma temperatura sub-ambientetal como 0°C. 0 grupo hidróxi resultante pode então ser oxi-dizado a um aldeído ou ácido carboxilico ou convertido a umgrupo de saída tal como, por exemplo, um grupo de cloro u-sando cloreto de tionila ou um grupo trifluormetanosulfonatousando anidrido trifluormetanosulfônico. 0 grupo de saídaresultante pode então ser deslocado por uma variedade de nu-cleófilos. Azida de sódio pode ser usada como um nucleófilopara instalar um grupo azida, que pode então ser reduzido aum grupo amina usando condições heterogêneas de hidrogena-ção. Um grupo amina na posição R2 pode ser convertido a umaamida, sulfonamida, sulfamida, ou uréia usando métodos con-vencionais. Um grupo de saída em R2, tal como um grupo cloroou trifluormetanosulfonato, pode também ser deslocado comuma amina secundária, um fenol substituído, ou um mercaptanona presença de um base tal como carbonato de potássio. Paraexemplos desses e outros métodos usados para instalar umavariedade de grupos na posição R2, veja Patente US n°5.389.640 (Gerster et al.). Essas transformações sintéticaspodem ser convenientemente realizadas como as últimas etapasna síntese ou antes das etapas mostradas nos Esquemas Rea-cionais II a VI.

As IH-Imidazo[4,5-c]quinolinas de Fórmulas II e Vonde o anel quinolina é substituído por um substituinte bro-mo, benzilóxi, ou metóxi e E é hidrogênio são conhecidos oupodem ser produzidos de acordo com os métodos descritos emPublicação de Pedido de Patente US 2004/0147543 (Hays etal.) e Publicação Internacional US W02005/020999 (Lindstromet al.) . Esses compostos podem ser submetidos aos métodos doEsquema Reacional I para fornecer lH-imidazo[4,5-c] quinoli-nas de Fórmula I-22, que pode então ser oxidizado e aminadode acordo com os métodos do Esquema Reacional IV. Compostosem que o anel quinolina é substituído por um grupo benzilóxiou metóxi pode então ser convertido a um hidróxi substituídocom lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXII, mos-trado abaixo no Esquema Reacional VII. A desmetilação de umcomposto substituído com metóxi pode ser realizada com tri-brometo de boro como descrito no parágrafo anterior. Alter-nativamente, a desmetilação pode ser realizada por aqueci-mento do composto substituído com metóxi com cloreto de pi-ridínio anidro a uma temperatura elevada, tal como 210°C. Aremoção de um grupo benzilóxi pode ser realizada como des-critos em Publicação Internacional US W02005/020999 (Linds-trom et al.).

A elaboração sintética adicional de líí-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas pode então ser realizada como mos-trado no Esquema Reacional VII, onde R3C é -R4, -X-R4, -X-Y-R4, -X-Y-X-Y-R4, ou -X-R5; R3d é -O-R4, -O-X-R4, -O-X-Y-R4, -O-X-Y-X-Y-R4, ou -O-X-R5; Rd é selecionado a partir do grupoconsistindo em halogênio, alquila, alquenila, trifluormeti-la, e dialquilamino; η é 0 ou 1; e Ri e R2 são definidos co-mo acima. Na etapa (1) do Esquema Reacional VII, o grupo hi-dróxi de uma ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de FórmulaXXII é ativado por conversão a um grupo triflurometanosulfo-nato (triflato) de acordo com qualquer um dos métodos des-critos na etapa (2a) ou (3) do Esquema Reacional I para for-necer um composto de Fórmula XXIII.

A Etapa (2) do Esquema Reacional VII pode ser rea-lizada usando reações de acoplamento catalizadas por paládioconhecidas tais como o acoplamento de Suzuki acoplamento,reação de Heck, acoplamento de Stille, e acoplamento de So-nogashira de acordo com qualquer dos métodos descritos naPublicação de Pedido de Patente US 2004/0147543 (Hays etal.) para fornecer um composto de Fórmula XXIV. Os compostosem que um substituinte bromo é usado em lugar de um grupotriflato em um composto de Fórmula XXIII podem alternativa-mente ser usados nesta transformação. 0 acoplamento de Suzu-ki é realizado com um ácido aril ou vinil borônico, um ani-drido do mesmo, ou um éster de ácido borônico. A reação deHeck é realizada com composto substituído com vinila. As re-ações de acoplamento de Sonogashira e Stille podem ser rea-lizadas com alcinas, e qualquer um dos compostos insaturadospreparados por esses acoplamentos pode se submeter à reduçãode um grupo alquenileno ou alquinileno.

Na etapa (Ia) do Esquema Reacional VII, uma 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina substituída com hidróxi deFórmula XXII é convertida a um composto de Fórmula XXV usan-do uma síntese de éter do tipo Williamson. Os métodos des-critos nas Publicações Internacionais n° W02005/020999(Lindstrom et al.) e W02005/032484 (Lindstrom et al.) podemser usados.

Esquema Reacional VII

<formula>formula see original document page 102</formula>

Para certas modalidades, os métodos da invençãosão mostrados no Esquema Reacional VIII, onde Ra, Rb, Ri, RnR12, E, e L são como definido acima. Na etapa (1) do EsquemaReacional VIII, uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3-aminonaftiridina de Fórmula VI é convertida a uma imidofor-mamida de Fórmula VIII. A reação pode ser realizada pelacombinação de uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3-aminonaftiridina de Fórmula VI ou um sal adequado da mesmacom um agente de halogenação ou agente de sulfonação descri-to na etapa (3) ou (2a) do Esquema Reacional I na presençade uma formamida de fórmula HC(O)-N(Rh)R12. Diversas forma-midas de fórmula HC(O)-N(Rh)Ri2 são comercialmente disponí-veis, tais como, por exemplo, DMF, NrN-dietilformamida, e 1-formilpiperidina. Outras formamidas desta fórmula podem serpreparadas por métodos conhecidos; por exemplo, uma aminapode ser combinada com uma mistura de ácido fórmico e ani-drido acético em um solvente adequado tal como THF, acetona,acetonitrila, acetato de etila, terc-butil metil éter, DMF,NMP, diclorometano, tolueno, xilenos, metanol, e etanol. Areação pode ser realizada à temperatura ambiente, abaixo detemperatura ambiente a uma temperatura de aproximadamente0°C à temperatura ambiente, ou a uma temperatura elevada atéa temperatura de refluxo do solvente. A Etapa (1) do EsquemaReacional VIII pode ser realizada em um solvente tal comodiclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrila, THF, tolueno,e NMP, ou em algumas modalidades, a reação pode ser realiza-da em excesso de DMF. A reação pode ser realizada à tempera-tura ambiente, abaixo da temperatura ambiente tal como a umatemperatura não menor que 0°C, ou a uma temperatura elevada,tal como a uma temperatura não maior que a temperatura derefluxo do solvente. Para algumas modalidades, a temperaturareacional não é maior que 40°C. Para algumas modalidades, aetapa (1) do Esquema Reacional VIII pode ser realizada pelacombinação de um composto de Fórmula VI com oxicloreto defósforo (III) em excesso de DMF à temperatura ambiente ou auma temperatura elevada tal como a uma temperatura não maiorque 150°C. Para algumas modalidades, DMF pode ser usado comosolvente. Para algumas modalidades, a temperatura reacionalé 15°C a 30°C.

Para algumas modalidades, a conversão de uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3-aminonaftiridina deFórmula VI a um imidoformamida de Fórmula VIII pode ser rea-lizada em duas etapas, tais como etapas (Ia) e (2a) ou (Ib)e (2b) do Esquema Reacional VIII. As Etapas (Ib) e (2a) po-dem ser realizadas de acordo com os métodos descritos na e-tapa (3) ou (2a) do Esquema Reacional I em um solvente dife-rente de DMF. As Etapas (Ia) e (2b) podem ser realizadas co-mo descrito na etapa (1) do Esquema Reacional VIII mas naausência de um agente de halogenação ou sulfonação.

Na etapa (3) do Esquema Reacional VIII, uma imido-formamida de Fórmula VIII é reagida com uma amina de fórmulaR1NH2, ou um sal adequado do mesmo, para fornecer um compos-to líí-imidazo de Fórmula I-H. A reação pode ser realizadapura a uma temperatura elevada tal como a temperatura neces-sária para fundir a mistura. A reação pode também ser reali-zada em um solvente adequado à temperatura ambiente ou a umatemperatura elevada. Solvente adequados incluem álcoois taiscomo metanol, etanol, trifluoretanol, isopropanol, e terc-butanol; água; acetonitrila; NMP; tolueno, e tetraidrofura-no. Solventes preferidos incluem trifluoretanol, isopropa-nol, terc-butanol, e acetonitrila. Preferivelmente, a tempe-ratura reacional não é maior que 250°C. A reação pode serrealizada a uma temperatura não maior que 200°C ou a umatemperatura não maior que 180°C. Opcionalmente, uma base po-de ser usada na reação. Bases adequadas incluem trietilami-na. Opcionalmente, um catalisador tal como cloridrato de pi-ridina, p-toluenosulfonato de piridinio, ou ácido p-toluenosulfônico podem ser acrescentados.

Sob certas condições, uma imidoformamida interme-diária de Fórmula XI,

<formula>formula see original document page 105</formula>

pode ser formada durante a etapa (3) do EsquemaReacional VIII. Para algumas modalidades, o intermediário deFórmula XI é isolado da mistura reacional. o intermediáriopode ser então ciclizado em uma etapa subseqüente. A cicli-zação pode ser realizada por aquecimento opcionalmente em umsolvente tal como aqueles descritos no parágrafo anterior eopcionalmente na presença de um catalisador tal como clori-drato de piridina, p-toluenosulfonato de piridinio, ou ácidop-toluenosulfônico. Preferivelmente, a temperatura reacionalde ciclização não é maior que 250°C. A ciclização pode serrealizada a uma temperatura não maior que 200°C ou a umatemperatura não maior que 180°C.

Para algumas modalidades, as etapas (1) e (3) doEsquema Reacional VIII são realizadas como um procedimentoem um único reator sem isolar um composto de Fórmula VIII. 0método pode ser realizado pela adição de uma amina de fórmu-la R1NH2, ou um sal adequado da mesma, diretamente à misturareacional de etapa (1) do Esquema Reacional VIII. Opcional-mente, a mistura reacional pode ser filtrada antes da adiçãoda amina de fórmula RiNH2. A mistura resultante pode entãoser submetida às condições da etapa (3) para fornecer umcomposto de Fórmula I-H.

Esquema Reacional VIII

<formula>formula see original document page 106</formula>

Para certas modalidades, os métodos da invençãosão mostrado no Esquema Reacional IX, onde Ra, Rb, Ri, E, e Lsão como definido acima. Na etapa (1) do Esquema ReacionalIX, uma 3-aminopiridina, 3-aminoquinolina, ou 3-aminonafti-ridina de Fórmula VI é convertida a uma imidoformamida deFórmula XL. A Etapa (1) do Esquema Reacional IX pode ser re-alizada sob as condições descritas para a etapa (1) do Es-quema Reacional VIII usando uma formamida de fórmula HC(O)-NHRi ao invés de HC(O)-N(Rh)Ri2. Algumas formamidas de fór-mula HC(O)-NHRi são comercialmente disponíveis. Outras podemser preparadas por métodos conhecidos; por exemplo, uma ami-na de fórmula RiNH2 pode ser combinada com uma mistura deácido fórmico e anidrido acético usando qualquer um dos sol-ventes e condições descritas na etapa (1) do Esquema Reacio-nal VIII em associação com a preparação de HC(0)-N(Rn) 12 Al-ternativamente, uma amina de fórmula R1NH2 pode ser combina-da com um outro agente de formilação tal como formato de me-tila, formamida, e clorofórmio na presença de hidróxido desódio sob as condições conhecidas por alguém versado na téc-nica. Veja, por exemplo, J. Org. Chem., 23, pág. 1032(1958), J. Am. Chem. Soe. 78, pág. 2467 (1956), J. Chem.Soe, pág. 858 (1957), J. Am. Chem. Soe. 74, pág. 5619(1952), e Tetrahedron Lett, 7, pág. 5 (1959). o composto deFórmula XI pode ser isolado da mistura reacional antes daetapa (2) do Esquema Reacional IX, ou as etapas (1) e (2)podem ser realizadas sem isolar um composto de Fórmula XI.Se uma imidoformamida de Fórmula XI é isolada, a etapa (2)do Esquema Reacional IX pode ser usada para ciclizar um com-posto de Fórmula XI a um composto de Fórmula I-H. A reaçãopode ser realizada pura a uma temperatura elevada tal como atemperatura necessária para fundir o composto de Fórmula XI.A reação pode também ser realizada em um solvente adequado àtemperatura ambiente ou a uma temperatura elevada. Solventesadequados incluem álcoois tais como metanol, etanol, triflu-oretanol, isopropanol, e terc-butanol; água; acetonitrila;NMP; e tolueno. Solventes preferidos incluem trifluoretanol,isopropanol, terc-butanol, e acetonitrila. Preferivelmente,a temperatura reacional da ciclização não é maior que 250°C.A ciclização pode ser realizada a uma temperatura não maiorque 200°C ou a uma temperatura não maior que 180°C. Opcio-nalmente, uma base pode ser usada na reação. Bases adequadasincluem trietilamina. Opcionalmente, um catalisador tal comocloridrato de piridina, p-toluenosulfonato de piridinio, ouácido p-toluenosulfônico podem ser acrescentados.

Esquema Reacional IX

Um composto de Fórmula I-H pode ser convertido aum composto de Fórmula X, onde R2 é hidrogênio, usando umavariedade de métodos, dependendo da identidade de E. Exem-plos desses métodos são mostrado nos Esquemas Reacionais IIa V, onde R2 é hidrogênio, os métodos sintéticos do EsquemaReacionals VI e VII podem também ser realizados usando osmateriais de partidas Xb e XXII onde R2b e R2, respectivamen-te, são hidrogênio.

Exemplos

Os objetos e vantagens desta invenção são aindailustrados pelos seguintes exemplos, mas os materiais equantidades particulares dos mesmos citadas nesses exemplos,assim como outras condições e detalhes, não deveriam ser in-terpretadas para limitar impropriamente esta invenção.

Exemplo 1

Preparação de 1-[4-Aminõ-2-(etoximetil)-lH-imidazo[455-c]quinolin-l-il]-2-metilpropan-2-ol<formula>formula see original document page 109</formula>

Parte A

Trietilamina (13,1 mL, 94,1 mmol) foi acrescentadacom agitação a uma solução de 3-amino-4-cloroquinolina, vejaSurrey et al, Journal of American Chemical Society, 73, pág.

2413-2416 (1951), (11,2 g, 62,7 mmol) em diclorometano (125mL). A solução de cloreto de etoxiacetil (9,2 g, 75 mmol) emdiclorometano (35 mL) foi então acrescentada por gotejamen-to, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante anoite. Uma análise por cromatografia liquida/espectrometriade massa (CL/EM) indicou a presença de material de partida,e uma solução de mais cloreto de etoxiacetil (2,3 g, 19mmol) em diclorometano (10 mL) foi acrescentado por goteja-mento. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante anoite. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) foi a-crescentado, e a mistura resultante foi agitada à temperatu-ra ambiente por 30 minutos. A camada orgânica foi separada elavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio aquoso satu-rado (50 mL) e água (2 χ 50 mL), seca sobre carbonato de po-tássio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida parafornecer 17,0 g de N- (4-cloroquinolin-3-il)-2-etoxiacetamidacomo um óleo escuro que cristalizou em repouso.

Parte B

Uma mistura de N-(4-cloroquinolin-3-il)-2-etoxi-acetamida (4,5 g, 17 mmol), 1- amino-2 -metilpropan-2-ol(2,3 g, 26 mmol), e ácido p-toluenosulfônico monoidratado(150 mg, 0,79 mmol) foi colocada em um Frasco pressurizadode Teflon em linha, aquecida a 125°C por 15 horas, e deixadaresfriar à temperatura ambiente. Diclorometano (150 mL) ebicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) foram acrescen-tados, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A camada or-gânica foi separada e lavada seqüencialmente com bicarbonatode sódio aquoso saturado (2 χ 35 mL) e água (25 mL), secasobre carbonato de potássio, filtrada, e concentrada sobpressão reduzida para fornecer 4,6 g de 1-[2-(etoximetil)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol como umóleo marrom escuro. HRMS (ESI) calc. para Ci7H2IN3O2 M + H+:300,1712, encontrado 300,1713.

Parte C

Uma solução de 1-[2-(etoximetil)-lH-imidazo[4 , 5-c]qumolin-l-il]-2- metilpropan-2-ol (0,98 g, 3,3 mmol) em di-clorometano (35 mL) foi resfriada a aproximadamente 0°C, eácido 3-cloroperoxibenzóico (1,1 g de aproximadamente 77% dematerial puro, 5 mmol) foi acrescentado. A reação foi agita-da por dez minutos a 0°C, agitada por três horas à tempera-tura ambiente, diluída com diclorometano (50 mL) e bicarbo-nato de sódio aquoso saturado (35 mL), e agitada por 15 mi-nutos. A camada aquosa foi separada e extraída com dicloro-metano (3 χ 25 mL) , e as frações orgânicas combinadas foramsecas sobre carbonato de potássio, filtradas, e concentradassob pressão reduzida para fornecer 0,96 g de 1-[2-(etoximetil)-5-óxido-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-2-metilpropan-2-olcomo um óleo marrom.

HRMS (ESI) calc. para Ci7H2iN3O3 M+ H+: 316,1661,encontrado 316,1664.

Parte D

Uma solução de 1-[2-(etoximetil)-5-óxido-lfí-imidazo[ 4, 5-c]quinolin-l-il]-2-metilpropan-2-o1 (0,96 g, 3,0 mmol)em diclorometano (35 mL) foi resfriada a 0°C, e isocianatode tricloroacetila (0,60 mL, 5,0 mmol) foi acrescentado comagitação. A reação foi agitada por 15 minutos a 0°C e entãoagitada durante a noite à temperatura ambiente. Metanol (10mL) foi acrescentado, e a mistura foi agitada por 15 minutose concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvidoem metanol (10 mL) , e metóxido de sódio (0,25 mL de uma so-lução 25% p/p em metanol) foi acrescentado. A mistura foiagitada à temperatura ambiente por três horas. Uma análisepor CL/EM indicou a reação foi incompleta, e mais sódio me-tóxido de solução (1.0 mL) foi acrescentado. A reação foiagitada durante a noite à temperatura ambiente e determineda ser incompleta. Ácido clorídrico (5 mL de 10% p/p) foi a-crescentado, e a mistura foi agitada por uma hora. Bicarbo-nato de sódio aquoso saturado (15 mL) e hidróxido de sódioaquoso (dez gotas de 50% p/p) foram acrescentados, e a rea-ção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Umaanálise por CL/EM novamente mostrou que a reação foi incom-pleta. Hidróxido de potássio (5 mL de uma solução 0,5 N emmetanol) foi acrescentado, e a mistura reacional foi aqueci-da a refluxo por quatro horas, deixada resfriar à temperatu-ra ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em diclorometano (75 mL), e a solução foi la-vada com água (2 χ 50 mL), seca sobre carbonato de potássio,filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo(0,64 g) foi purificado por cromatografia de coluna em síli-ca gel (eluindo com 5% metanol em diclorometano contendo 2mL de hidróxido de amônio aquoso por litro de eluente). 0sólido resultante foi recristalizado de metanol/água, re-cristalizado três vezes de metanol, e seco durante a noitesob vácuo a 70°C para fornecer 1-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-2-metilpropan-2-ol como tan a-gulhas, pf 192-194°C.

EM (APCI) m/z 315 (M + H+); HRMS (ESI) calc. paraCi7H22N4O2 M+ H+: 315,1821, encontrado 315,1819.

Anal, calc. para Ci7H22N4O2: C, 64, 95; H, 7,05; N,17,82. Encontrado: C, 64,94; H, 6,94; N, 17,74.

Exemplo 2

Preparação de N- [4-(4-Amino-2-etil-lH-imidazo[4 , 5-c]quinolin-l-il)butil]metanosulfonamidamol) e trietilamina (5,8 mL, 42 mmol) em diclorometano (100mL) foi resfriada a aproximadamente 0°C. Uma solução de clo-reto de propionila (2,8 g, 31 mmol) em diclorometano (15 mL)foi então acrescentada por gotejamento ao longo de um perío-do de 15 minutos, e a reação foi deixada por aquecer à tem-

Parte A

Uma solução de 3-amino-4-cloroquinolina (5,0 g, 28peratura ambiente e agitada durante a noite. Uma análise porcromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) indicou apresença de material de partida, e mais trietilamina (1.95mL, 14.0 mmol) e cloreto de propionila (0,85 g, 9,2 mmol) emdiclorometano (5 mL) foram acrescentados. A reação foi agi-tada à temperatura ambiente durante a noite; diluída com di-clorometano (100 mL); lavada seqüencialmente com água, car-bonato de sódio aquoso saturado, 10% p/p de hidróxido de a-quoso sódio, carbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura;seca sobre sulfato de magnésio e sulfato de sódio, filtrada,e concentrada sob pressão reduzida. O sólido marrom resul-tante (8,1 g) foi recristalizado a partir de tolueno parafornecer 4,5 g de N- (4-cloroquinolin-3-il)propanamida comoplaquetas bege, pf 151-152°C.

Parte B

Em um frasco pressurizado de vidro linear,, uma so-lução de N-(4-cloroquinolin-3-il) propanamida (3,3 g, 14mmol), cloridrato de N- (4-aminobutil)metanosulfonamida (vejaExemplo 199 na Publicação do Pedido de Patente US 2004/0147543, 3, 14 g, 15,5 mmol), e trietilamina (3,9 mL, 28mmol) em trifluoretanol (35 mL) foi aquecida a 150°C por 16horas e deixada resfriar à temperatura ambiente. As substân-cias voláteis foram removidas sob pressão reduzida, e a pas-ta âmbar resultante foi dissolvida em diclorometano. A solu-ção foi lavada seqüencialmente com cloreto de amônio aquosodiluído, carbonato de sódio aquoso saturado (2 χ) , e salmou-ra; seca sobre sulfato de magnésio e sulfato de sódio; fil-trada; e concentrada sob pressão reduzida. 0 xarope âmbarresultante (4,8 g) foi recristalizado de acetato de propilaquente. Os cristais foram lavados com acetato de propila pa-ra fornecer 3,8 g de N- [4-(2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida como grânulos âmbar claro, pf166-168°C.

Parte C

Ácido 3-cloroperoxibenzóico sólido (2,7 g de apro-ximadamente 77% de material puro, 13 mmol) foi acrescentadoem porções a uma solução de N-[4-(2-etil-lH-imidazo[4 , 5-c]quinolin-l-il)butil]metanosulfonamida (3,8 g, 11 mmol) emdiclorometano (75 mL). A reação foi agitada para cinco horasà temperatura ambiente. Uma análise por HPLC indicou a pre-sença de material de partida, e mais ácido 3-cloropero-xibenzóico (0,5 g) foi acrescentado. A reação foi agitadapor uma hora à temperatura ambiente, e hidróxido de amônio(50 mL) foi acrescentado. A mistura resultante foi vigorosa-mente agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, e entãocloreto de p-toluenosulfonila (2,5 g, 0,013 mol) foi acres-centado em um porção. A mistura foi agitada vigorosamente àtemperatura ambiente durante a noite. Um sólido fino tornou-se presente e foi coletado por filtragem a vácuo (3.4 g) erecristalizado a partir de etanol (100 mL). Os cristais fo-ram secos em um forno a vácuo a 60°C por quatro horas parafornecer '3,0 g de N-[4-(4-amino-2-etil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil]metanosulfonamida como cristais em formade pluma e cor de palha, pf 198-200°C. EM (APCI) m/z 362 (M+ H)+; Anal, calc. para C7H23N5O2S: C, 56, 49; H, 6,41; N,19,37. Encontrado: C, 56,31; H, 6,49; N, 19,13.Exemplo 3

Preparação de monoidrato de N- {2- [4- Amino-2-(etoximetil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il] -1, 1-dimetiletil}metanosulfonamida

Parte A

Uma solução de 1,2-diamino-2-metilpropano (11,9mL, 113 itimol) , carbonato de terc-butil fenila (42,1 mL, 227itimo 1) e etanol absoluto (500 mL) foi aquecida a refluxo sobuma atmosfera de nitrogênio por 20,5 horas. As substânciasvoláteis foram removidas sob pressão reduzida, e o resíduofoi dissolvido em água (560 mL) . A solução foi ajustada aaproximadamente pH 3 com a adição de ácido clorídrico (140mL de 1 N) e lavada com diclorometano (2 χ 1 L) . A soluçãoaquosa foi então ajustada a aproximadamente pH 12 com a adi-ção de hidróxido de sódio aquoso (70 mL de 2 N) e extraídacom diclorometano (5 χ 800 mL). Os extratos combinados foramsecos sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados sobpressão reduzida, e ainda secos sob vácuo para fornecer13,05 g de 2-amino-2-metilpropilcarbamato de terc-butila,que foi combinada com o material de outras passagens.

Parte B

Uma solução de 2-amino-2-metilpropilcarbamato deterc-butila (20.8 g, 111 mmol) e trietilamina (23.2 mL, 167mmol) em diclorometano (125 mL) foi resfriada a -9°C. Umasolução de anidrido metanosulfônico (21,25 g, 122 ramol) emdiclorometano (106 mL) foi acrescentada ao longo de um perí-odo de 50 minutos enquanto manteve-se a temperatura reacio-nal a ou abaixo de -4°C. Depois da adição, a reação foi agi-tada por 30 minutos; diluída com diclorometano (80 mL) ; la-vada seqüencialmente com salmoura (30 mL), cloreto de amônioaquoso saturado (30 mL) , 10% p/p de ácido clorídrico (20mL) , salmoura (10 mL), carbonato de sódio aquoso saturado(20 mL) , e salmoura (10 mL); seca sobre sulfato de magnésio,filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e seca sob vácuopara fornecer 2-metil-2-[ (metilsulfonil)amino] propilcarba-mato de terc-butila.

Parte C

Cloreto de hidrogênio (153 mL de uma solução 4 Nem 1,4-dioxano) foi resfriado a 0°C e agitado. O material daParte B foi acrescentado em porções seguido por um enxágüecom etanol. A reação foi deixada por aquecer à temperaturaambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removidosob pressão reduzida, e o resíduo foi concentrado duas vezesa partir de etanol e seco sob vácuo para fornecer cloridratode N- (2-amino-1,1-dimetiletil)metanosulfonamida.

Parte D

Em um frasco pressurizado de vidro linear, uma so-lução de N-(4-cloroquinolin-3-il)-2-etoxiacetamida (2,0 g,-7,6 mmol), cloridrato de N- (2-amino-l,1-dimetiletil) metano-sulfonamida (2,16 g, 10,7 mmol), e trietilamina (2.6 mL, 19mmol) em trifluoretanol (30 mL) foi aquecida a 150°C por 16horas. Uma análise por HPLC indicou a presença de materialde partida, e mais cloridrato de N- (2-amino-l,1-dimetiletil)metanosulfonamida (0,5 g) e trietilamina (0,3 mL) foram a-crescentados. O aquecimento foi continuado por mais 16 ho-ras. As substâncias voláteis foram removidas sob pressão re-duzida, e a pasta âmbar resultante foi dissolvida em diclo-rometano. A solução foi lavada seqüencialmente com cloretode amônio aquoso diluido, carbonato de sódio aquoso saturado(2 χ) , e salmoura; seca sobre sulfato de magnésio e sulfatode sódio; filtrada; e concentrada sob pressão reduzida. Oxarope âmbar resultante (4 g) foi purificado por cromatogra-fia de coluna em silica gel para fornecer 1,6 g de N-{2-(etoximetil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-1,1-dimetiletil}metanosulfonamida como um xarope âmbar.

Parte E

Ácido 3-cloroperoxibenzóico sólido (1,1 g de apro-ximadamente 77% de material puro, 5 mmol) foi acrescentadoem porções a uma solução de N-{2-(etoximetil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-l,1-dimetiletilJmetanosulfonamida (1,6g, 4,2 mmol) em diclorometano (30 mL) . A reação foi agitadapor três horas à temperatura ambiente. Uma análise por HPLCindicou a presença de uma pequena quantidade de material departida, e mais ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,2 g) foi a-crescentado. A reação foi agitada por uma hora à temperaturaambiente, e hidróxido de amônio (30 mL) foi acrescentado. Amistura resultante foi vigorosamente agitada à temperaturaambiente por 15 minutos, e então; cloreto de p-toluenosul-fonila (0,97 g, 0,0051 mol) foi acrescentado em uma porção.A mistura reacional foi vigorosamente agitada à temperaturaambiente por duas horas, diluída com diclorometano, lavadaseqüencialmente com carbonato de sódio aquoso saturado (2 x)e salmoura (1 χ) , seca sobre sulfato de sódio e sulfato demagnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida paradar um xarope âmbar. A xarope foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica gel (eluindo com diclorometano) se-guida por recristalização de acetato de propila (10 mL/g)para dar 0,8 g de um sólido pardo. O sólido foi recristali-zado de etanol (4 mL) e água (duas gotas), e os cristais fo-ram secos em um forno a vácuo a 60°C por quatro horas parafornecer 0,55 g de monoidrato de N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c] quinolin-l-il]-1,1-dimetiletil} metanosul-fonamida como cristais amarelo pálido, pf 161-163°C.

EM (ESI) m/z 392 (M + H)+;

Anal, calc. para Ci8H25N5O3S-IrO H2O: C, 52, 79; H,6,65; N, 17,10. Encontrado: C, 52,69; H, 6,56; N, 16,87.

Exemplo 4

Preparação de N- [4-(2-Etil-lJí-imidazo [ 4, 5-c] qui-nolin-l-il) butil]metanosulfonamida

<formula>formula see original document page 118</formula>

Uma mistura de N- (4-cloroquinolin-3-il)propanamida(0,1 g, 0,4 mmol) e cloridrato de N- (4-aminobutil) metano-sulfonamida (0, 095 g, 0,5 mmol) foi lacrada em um tubo, a-quecida a 125°C por 16 horas, e deixada resfriar à tempera-tura ambiente. Água foi acrescentada, e a solução foi ajus-tada a aproximadamente pH 10 com a adição de carbonato desódio. A solução aquosa foi extraída duas vezes com dicloro-metano (50 mL) , e os extratos combinados foram lavados comsalmoura, secos sobre sulfato de magnésio e sulfato de só-dio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. A aná-lise por HPLC e espectrometria de massa evidenciou que N-4-(2-etil-lfí-imidazo [4,5-c]quinolin-1- il)butil] metanosulfo-namida foi o produto principal. EM (APCI) m/z 347 (M + H)+.

Exemplos 5 e 6

Preparação de N- [4-(2-Etil-lff-imidazo[4,5-c] qui-Uma solução de AJ-(4-cloroquinolin-3-il)propanamida(0,05 g, 0,2 mmol), N-(4-aminobutil)metanosulfonamida clori-drato (0,047 g, 0,2 mmol), e trietilamina (0,059 mL, 0,40mmol) no solvente indicado abaixo foi lacrada em um tubo eaquecida a 128°C por 48 horas. Uma análise por HPLC indicoua razão de N- [ 4-(2-etil-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-l-il) bu-til] metanosulfonamida para N- (4-cloroquinolin-3- il) propa-namida mostrada abaixo.

<table>table see original document page 119</column></row><table>

Exemplo 7

Preparação de 2-Metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[ 4,5-c] [1,5]naftiridin-4-amina

<formula>formula see original document page 120</formula>

Parte A

Um frasco de Parr foi bombeado com nitrogênio ecarregado com 5% de platina em carbono (1,1 g) e água (5mL). Uma solução de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (22,0 g,0,115 mol) em trietilamina (23,3 g, 0,230 mol) e água (1,1L) foi acrescentada, e a mistura foi colocada sob pressão dehidrogênio (35 psi, 2,4 χ IO5 Pa) por três horas e entãofiltrada em uma camada de agente filtrante CELITE. 0 filtra-do foi concentrado a um volume de 400 mL por evaporação fla-sh a 75°C e deixada para resfriar. Um sólido foi formado efoi coletado por filtragem a vácuo para dar 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol (16,4 g) como um pó fino cor de mostar-da, pf 315-320°C. EM (ESI) m/z 162 (M + H)+.

Parte B

Oxicloreto de fósforo (III) (47,0 g, 0,304 mol)foi acrescentado por gotejamento ao longo de um período de30 minutos a uma mistura de 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol(20,0 g, 0,124 mol) em N, N-dimetilformamida (DMF) (200 mL) ;a temperatura reacional foi mantida entre IO0C e 20°C duran-te a adição. Quando a adição foi completa, a reação foi agi-tada à temperatura ambiente por três horas, aquecida a 90°Cpor 15 minutos, e deixada resfriar à temperatura ambiente.Água (150 mL) e gelo foram acrescentados enquanto manteve-sea temperatura abaixo de 55°C. A mistura foi agitada à tempe-ratura ambiente por 30 minutos, aquecida a IOO0C por trêshoras, e deixada resfriar à temperatura ambiente durante anoite. A solução preta resultante foi basificada acrescen-tando-se lentamente carbonato de sódio sólido e carbonato desódio aquoso saturado. A solução básica foi extraída trêsvezes com diclorometano. Os extratos combinados foram lava-dos com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e sulfato demagnésio, e concentrados sob pressão reduzida para dar umapasta âmbar pegajosa. A pasta foi triturada com dietil étermorno por 30 minutos, e o sólido resultante foi coletado porfiltragem a vácuo para dar 4-cloro[1,5]naftiridin-3-amina(11 g) como grânulos marrons, pf 188-190°C. EM (ESI) m/z 180(Μ + H) +.

Parte C

Uma solução de 4-cloro[1,5]naftiridin-3-amina (4,0g, 0, 022 mol) e trietilamina (4,6 mL, 0, 033 mol) em 1,2-dicloroetano (80 mL) foi resfriada a 3°C. Uma solução decloreto de acetila (4.4 g, 0.056 mol) em 1,2-dicloroetano (5mL) foi acrescentada por gotejamento ao longo de um períodode cinco minutos. A reação foi então aquecida a refluxo porcinco horas; deixada resfriar à temperatura ambiente; diluí-da com diclorometano (100 mL); lavada seqüencialmente comcarbonato de sódio aquoso saturado (2 χ), água (1 x), e sal-moura (1 x); seca sobre sulfato de sódio e sulfato de magné-sio; filtrada; e concentrada sob pressão reduzida para dar4,7 g de sólido marrom escuro. O sólido foi recristalizadode acetonitrila (20 mL) e coletado em duas levas para dar N-(4-cloro[1,5]naftiridin-3-il)acetamida (3,0 g) como sólidosmarrons. EM (ESI) m/z 222 (M + H)+.

Parte D

A mistura de N-(4-cloro[1, 5]naftiridin-3-il) ace-tamida (1,6 g, 0, 073 mol) e isobutilamina (7,3 mL, 0, 0722mol) foi aquecida em um tubo lacrado a 120°C durante a noi-te, deixada resfriar à temperatura ambiente, e acrescentadosa uma solução de água (100 mL) e carbonato de sódio aquososaturado (20 mL) . Um precipitado foi formado. A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 1,5 hora, e o precipitadofoi coletado por filtragem a vácuo e seca em um funil filtropara dar 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,45 g) como um pó cinza, pf IlO-Ill0C. EM (AP-CI) m/z 241 (M + H)"".

Parte E

Ácido 3-cloroperoxibenzóico sólido (1,8 g de apro-ximadamente 77% de material puro, 0,0078 mol) foi acrescen-tado em porções a uma solução de 2-metil-l-(2-metilpropil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,45 g, 0,0060 mol) emdiclorometano (30 mL) . A reação foi agitada à temperaturaambiente por três horas e lavada com carbonato de sódio a-quoso saturado (100 mL) . A fração aquosa foi extraída trêsvezes com diclorometano. As frações orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio esulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida para dar 2-metil-l- (2-metilpropil) -5-óxido-lJí-imidazo [4,5-c] [ 1,5]naftiridina (1,3 g) como sólido amarelo.EM (APCI) m/z 257 (M + H)+.

Parte FCloreto de p-toluenosulfonila (1,2 g, 0,0061 mol)foi acrescentado a uma mistura vigorosamente agitada de 2-metil-1-(2-metilpropil)-5-óxido-lH-imidazo[4,5-c] [1,5] naf-tiridina (1,3 g, 0, 0051 mol), diclorometano (25 mL) , e hi-dróxido de amônio (17 mL). A reação foi vigorosamente agita-da à temperatura ambiente por duas horas, e então a agitaçãofoi interrompida e as camadas deixadas por separar por duashoras. Um precipitado foi formado e foi coletado por filtra-gem a vácuo para dar 0,9 g de agulhas cor de marfim. A agu-lhas foram recristalizadas de isopropanol (12 mL), e os co-letados cristais foram secos em um forno a vácuo a 60°C porcinco horas para dar 2-metil-l- (2-metilpropil)-lfí-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina (0,7 g) como agulhas incolo-res, pf 227-229°C. EM (ESI) m/z 256 (M + H)+; Anal, calc.para Ci4Hi7N5: C, 65, 86; H, 6,71; N, 27, 43. Encontrado: C,65,53; H, 6,68; N, 27,35.

Exemplo 8

Preparação de 1-(2-Metilpropil)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]quinolina

Parte A

Ácido fórmico (0,36 mL) foi lentamente acrescenta-dos com agitação a anidrido acético (0,8 mL), e a reação foiagitada à temperatura ambiente por 2,75 horas e então acres-centada a uma solução de 3-amino-4-cloroquinolina (0,50 g,2, 8 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) . A mistura resultantefoi agitada por uma hora à temperatura ambiente. Um sólidoesteve presente e foi coletado por filtragem e lavado comdietil éter para fornecer 0,48 g de 4-cloroquinolin-3-ilformamida como um sólido bege, pf 175-177°C.

Parte B

Uma mistura de 4-cloroquinolin-3-ilformamida (0,050g, 0,24 mol) e isobutilamina (0,25 mL, 2,4 mmol) foi aqueci-da em um tubo lacrado a 110°C durante a noite e deixada res-friar à temperatura ambiente. Diclorometano (1 mL) e cloretode amônio aquoso (1 mL de 10% p/p) foram acrescentados. Aorgânica camada foi separada e lavada com 10% p/p de cloretode amônio aquoso, seca sobre sulfato de sódio, concentradasob pressão reduzida, e seca durante a noite em um forno avácuo a 35°C para fornecer 41 mg de um sólido marrom crista-lino que foi analisado por CL/EM e encontrado como sendo umamistura de 1-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolina e 3-amino-4-cloroquinolina.

Exemplo 9

Preparação de 1-(2-Metilpropil)-lff-imidazo[4,5-c]quinolina

Parte A

Oxicloreto de fósforo (90 mL, 0.97 mol) foi acres-centado por gotejamento a uma pasta agitada de cloridrato de3-aminoquinolin-4-ol (150 g, 0,76 mol) em 500 mL de DMF. Atemperatura da mistura aumento a aproximadamente 100°C dodecorrer da adição. A mistura reacional foi deixada resfriarà temperatura ambiente, então aproximadamente dois terços deDMF foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi en-tão filtrada e o sólido seco para fornecer N'-(4-cloro-quinolin-3-il)-W,i\7-dimetilimido.formamida (118 g) , EM (ESI)m/z 234 (M + H)+.

Parte B

Um tubo de vidro foi carregado com N'-(4-cloroquinolin-3-il)-W, Λί-dimetilimidoformamida (0,10 g, 0,40mmol), isobutilamina (0,50 mL, 5,4 mmol), e p-toluenosul-fonato de piridinio (5 mg, 0,02 mmol). O tubo foi colocadodentro de um reator de pressão de aço e o frasco aquecido emuma forno a 150°C por 15 horas. Depois de resfriar à tempe-ratura ambiente, o exame da mistura reacional por cromato-grafia liquida /espectrometria de massa indicou que a reaçãofoi incompleta, então o frasco foi colocado de volta dentrodo forno e aquecido a 175°C por 15 horas. Depois de resfriarà temperatura ambiente, o exame da mistura reacional porcromatografia liquida /espectrometria de massa indicou que oproduto principal da reação foi 1-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]quinolina, EM (ESI) m/z 226 (M + H)+.

Exemplo 10

Preparação de 1-(2-Metilpropil)-IH-imidazo[4 , 5-c]quinolina

Um frasco foi carregado com cloridrato de 3-aminoquinolin-4-ol (1,0 g, 5,1 mmol), 20 mL de acetonitrilae 1.5 mL de DMF. Oxicloreto de fósforo (0,7 mL, 7,5 mmol)foi acrescentado à pasta agitada. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 21 horas. A mistura foi filtradapara remover sólidos, enxaguando com acetonitrila. Aos fil-trados foi acrescentada isobutilamina (2,5mL, 25,5 mmol).Uma exoterma foi observada com a adição e a solução se tor-nou uma pasta. A mistura foi colocada em um frasco de vidropressurizado e aquecida em uma forno a 120°C por 3 horas.Depois de resfriar à temperatura ambiente, o exame da mistu-ra reacional por cromatografia liquida/espectrometria demassa indicou que a reação foi principalmente completa. Apasta foi tomada em 50 mL de água e 50 mL de diclorometano.A camadas foram separadas. A aquosa foi extraída com 25 mLde diclorometano, que foi combinado com a camada separada dediclorometano. 0 exame das camadas combinadas de diclorome-tano por cromatografia liquida/espectrometria de massa indi-cou que o produto principal foi 1-(2-metilpropil)-IH-imidazo[4,5-c]quinolina, EM (ESI) m/z 226 (Μ + H)+. A cama-das foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concen-tradas para fornecer 0,17 g (15%) de um resíduo âmbar pega-joso. 1H NMR (300 MHz, DMS0d6) δ 9,24 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,8,35 (m, 1 Η) , 8,18 (m, 1 Η) , 7,74 (m, 2H) , 4,53 (d, J= 7,5Hz, 2H) , 2,22 (m, 1 Η) , 0,93 (d, J= 6,6 Hz, 6H) ; HRMS (ESI)calc. para C14H15N3 [M+ H]+: 226, 1344, encontrado 226.1352.

As divulgações completas das patentes, documentosde patente, e publicações citadas aqui são incorporadas porreferência em sua integridade como se cada uma fosse indivi-dualmente incorporada. Várias modificações e alterações aesta invenção se tornarão aparentes por aqueles versados natécnica sem partir do âmbito e espirito desta invenção. De-veria ser entendido que esta invenção não pretende ser im-propriamente limitada pelas modalidades e exemplos ilustra-tivos aqui determinados e que tais exemplos e modalidadessão apresentados por meio de exemplos apenas com o âmbito dainvenção pretendido a ser limitado apenas pelas reivindica-ções aqui estabelecidas como se segue.

Claims

1. Método de preparo de um composto lH-imidazo[4,5-c]piridina ou análogo do mesmo ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo sendo CARACTERIZADO pelo fato decompreende:fornecer um composto de fórmula IV:<formula>formula see original document page 128</formula>e reagir o composto de Fórmula IV com uma amina defórmula RiNH2 para fornecer uma lH-imidazo[4,5-c]piridina ouanálogo do mesmo de fórmula I:<formula>formula see original document page 128</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;onde:E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R'/ e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituída por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ouE é ligado com um átomo de nitrogênio da piridinaadjacente de Fórmulas I e IV para formar o anel tetrazolfundido nas Fórmulas I-I e IV-I :<formula>formula see original document page 129</formula>L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R', onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituído por alquila, ha-lo, ou nitro;Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquila,alquenila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;ou Ra e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ouum anel de piridina fundido onde o anel benzeno ou anel depiridina é não substituído ou substituído por um grupo R, ousubstituído por um grupo R3, ou substituído por um grupo R eum grupo R3;ou Ra e Rb juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R;R é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,haloalquila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4,-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,-N (R1' )-Q-R4,-N(R)-X1-Y1-R4, e-NiR1' ) -X1-R5bR2 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4,-X-R4,-X-Y-R4, e-X-R5;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,— Z -X-R4,-Z-X-Y-R4,-Z-X-Y-X-Y-R4, e-Z-X-R5;X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais grupos -O-;Xi é alquileno C2-20;Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:-0-,-S(O) 0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-O-C(R6)-,-O-C(0)-0-,-N(R8)-Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8)-Q-,-O-N=C (R4) - ,-C (=N-O-R8)-,-CH (-N (-O-R8) -Q-R4)<formula>formula see original document page 132</formula>Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-, -S (O) 0-2-, -S(O) 2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -Q-<formula>formula see original document page 132</formula>Z é uma ligação ou -O-;R1' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila C1-20, hidróxi-alquilenila C2-20, e alcó-x1-alquilenila C2-20;R4 é selecionado a partir do grupo consistindo emgrupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, a-rilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, hetero-arila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, al-quileteroarilenila, e heterociclila onde os gruposalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquileni-la, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroari-la, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila,alquiIeteroariIeniIa, e heterociclila podem ser nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo consistindoem alquila, alcóxi, hidroxialquila, haloalquila, haloalcóxi,halogênio, nitro, hidróxi, mercapto, ciano, arila, arilóxi,arilalquilenóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilal-quilenóxi, heterociclila, amino, alquilamino, dialquilamino,(dialquilamino)alquilenóxi, e no caso de alquila, alquenila,alquinila, e heterociclila, oxo;Rs é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 133</formula>-N-C(R6) -N-S(O)2 —γ'-jyi A -O-N=! A, e<formula>formula see original document page 133</formula> R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 133</formula>-N-C(R6) -N-S(O)2 -ν-Λ \ -N Ae^R/ (CH2)b-^ s^(CH2)b yR6 é selecionado a partir do grupo consistindo em=0 e =S;R7 é alquileno C2-7;R8 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila,arilalquilenila, e heteroarilalquilenila;R9 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;Rio é alquileno C3-8;A é selecionado a partir do grupo consistindo em -0-, -C(O)-, -S(O) 0-2-, e -N(R4)-;A' é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -Ni-Q-R4)-, e -CH2-;Q é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R6)-N (R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e -C(R6)-N(OR9)-;V é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; e a e b são independentemen-te números inteiros de 1 a 6 com a condição que a + b é ^ 7.

2. Método de preparo um composto lH-imidazõ[4,5-c]piridina ou análogo do mesmo ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreen-de :fornecer um composto de fórmula VIII:<formula>formula see original document page 134</formula>e reagir o composto de Fórmula VIII com uma aminade fórmula RiNH2 para fornecer um lH-imidazo[4,5-c]piridinaou análogo do mesmo de fórmula I:<formula>formula see original document page 135</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;onde:E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -O-S(O)2-R', e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituído por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ouE é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmulas I e VIII para formar o anel tetrazolfundido na Fórmulas I-I e IX:<formula>formula see original document page 135</formula>flúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R', onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituído por alquila, ha-lo, ou nitro;L é selecionado a partir do grupo consistindo emRa e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquila,alquenila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;ou Ra e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ouum anel de piridina fundido onde o anel benzeno ou anel depiridina é não substituído ou substituído por um grupo R, ousubstituído por um grupo R3, ou substituído por um grupo R eum grupo R3;ou Ra e Rb juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R;R é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,haloalquila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4,-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,-NiR1' ) -Q-R4,-N (Ri')-Xi-Yi-R4, e-N (Ri')-Xi-R5b;R2 é hidrogênio;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,— Z-X-R4,-Z-X-Y-R4,-Z-X-Y-X-Y-R4, e-Z-X-R5;X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais grupos -O-;Xi é alquileno C2-20;Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:-o-,-S (O) 0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-O-C(R6)-,-O-C(0)-0-,-N(R8) -Q-,-O-C(R6) -N(R8) -,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N (R8)-Q",-O-N=C (R4) -,-C (=N-O-R8)-,-CH (-N (-O-R8)-Q-R4)-,R-10<formula>formula see original document page 138</formula>Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0--V-NC(R6)-N(R8)-, e ^0 ;Z é uma ligação ou -0-;R1' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila C1-20, hidróxi-C2-20 alquilenila, e alcó-xi-alquilenila C2-20;R4 é selecionado a partir do grupo consistindo emgrupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, a-rilalquilenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, hetero-arila, heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila,alquileteroarilenila, e heterociclila onde os grupos alqui-la, alquenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxial-quilenila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquile-nila, heteroariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e he-terociclila podem ser não substituídos ou substituídos porum ou mais substituintes independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxial-quila, haloalquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi,mercapto, ciano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroari-la, heteroarilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, a-mino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilami-no)alquileneóxi, e no caso de alquila, alquenila, alquinila,e heterociclila, oxo;R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 139</formula>R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 139</formula>R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em=0 e =S;R7 é alquileno C2-7;R8 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila,arilalquilenila, e heteroarilalquilenila;Rg é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;Rio é alquileno C3_8;Rn e R12 são independentemente alquila Ci-4 ou Rn eRi2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente conten-do -0-, -N (alquila Ci_4)-, ou -S-;A é selecionado a partir do grupo consistindo em -0-, -C(O)-, -S(0)0-2-, e -N(R4)-;A' é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -N (-Q-R4)-, e -CH2-;Q é selecionado a partir do grupo consistindo èmuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R8)-N (R9)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e -C(R6)-N(OR9)-;V é selecionado a partir do grupo consistindo em-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; ea e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição que a + b é ^ 7.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende a formaçãode um intermediário de Fórmula XI:<formula>formula see original document page 141</formula>depois de reagir o composto de Fórmula VIII comuma amina de fórmula RiNH2.

4. Método de preparo de um composto IH-imidazo[4,5-c]piridina ou análogo do mesmo ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo sendo CARACTERIZADO pelo fa-to de que compreende:fornecer um composto de fórmula XI:<formula>formula see original document page 141</formula>e formar um ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridina ou análogodo mesmo de fórmula I:<formula>formula see original document page 141</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;onde:<formula>formula see original document page 141</formula>E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -0-S (0) 2 R' , e -N(Bn)2f onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituído por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ouE é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina adjacente de Fórmulas I e XI para formar o anel tetrazol fun-dido nas Fórmulas I-I e XIII:<formula>formula see original document page 142</formula>L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúor, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R'* onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituído por alquila, ha-lo, ou nitro;Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquila,alquenila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;ou Ra e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ouum anel de piridina fundido onde o anel benzeno ou anel depiridina é não substituído ou substituído por um grupo R, ousubstituído por um grupo R3, ou substituído por um grupo R eum grupo R3;ou Ra e Rb juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R;Ré selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,haloalquila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4,-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,-N (R1' ) -Q-R4,-N(R^)-X1-Y1-R4, e-NiR1' )-X1-R5bR2 é hidrogênio;R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,— Z-X-R4,-Z-X-Y-R4,-Z-X-Y-X-Y-R4, e-Z-X-R5;X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais -0- grupos;Xi é alquileno C2-20;Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:-o-,-S(O) 0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-O-C(R6) -,-O-C(0)-0-,-N(R8) -Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8) -Q-,-O-N=C (R4) - ,-C (=N-O-R8)-,-CH (-N (-O-R8)-Q-R4)-,<formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145</formula>Yi é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0--V-NC(R6)-N(R8)-, e Rl° ;Z é uma ligação ou -0- ;Ri' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila Ci_20, hidróxi-C2-2o alquilenila, e alcó-xi-C2_20 alquilenila;R4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroari-la,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquile-teroarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, al-quenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquile-nila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila,heteroariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heteroci-clila podem ser não substituídos ou substituídos porum ou mais substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo consistindo em alqui-la, alcóxi, hidroxialquiIa, haloalquila, haloalcóxi,halogênio, nitro, hidróxi, mercapto, ciano, arila, arilóxi,arilalquilenóxi, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilal-quilenóxi, heterociclila, amino, alquilamino, dialquilamino,(dialquilamino)alquileneóxi, e no caso de alquila, alqueni-la, alquinila, e heterociclila, oxo;R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 146</formula>R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 146</formula>eR6 é selecionado a partir do grupo consistindo em=0 e =S;R7 é alquileno C2-7;R8 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila,arilalquilenila, e heteroarilalquilenila;R9 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;R10 é alquileno C3-8;A é selecionado a partir do grupo consistindo em -0-, -C(O)-, -S(O) 0-2-, e -N(R4)-;A' é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -N (-Q-R4)-, e -CH2-;Q é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R6)-N (R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e -C(R6)-N(OR9)-;V é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; ea e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição que a + b é ^ 7.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeadicionalmente a etapa de converter E a um grupo amino nocomposto de Fórmula I para fornecer um composto de fórmulaX:<formula>formula see original document page 33</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que:(a) E é hidrogênio, o composto de Fórmula I é aFórmula 1-2:<formula>formula see original document page 147</formula>e a etapa de converter o hidrogênio a um grupoamino no composto de Fórmula 1-2 compreende:oxidar o composto de Fórmula 1-2 para fornecer uma 5N-óxido de Fórmula XX:<formula>formula see original document page 148</formula>e aminar o composto de Fórmula XX para fornecer ocomposto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;(b) E é Hal, e o composto de Fórmula I é a Fórmula1-3:<formula>formula see original document page 148</formula>onde Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo, e a etapade converter a Hal grupo a um grupo amino no composto deFórmula 1-3 compreende aminar o composto de Fórmula 1-3 parafornecer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamen-te aceitável do mesmo;(c)E é hidróxi, o composto de Fórmula I é a Fórmu-la 1-4:<formula>formula see original document page 148</formula>e a etapa de converter o grupo hidróxi a um grupoamino no composto de Fórmula 1-4 compreende: converter ogrupo hidróxi na posição 4 de Fórmula 1-4 a um grupo halopara fornecer um composto ou sal de Fórmula 1-3:<formula>formula see original document page 149</formula>onde Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo; eaminar o composto de Fórmula 1-3 para fornecer ocomposto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo;(d)E é hidróxi, o composto de Fórmula I é a Fórmu-la 1-4:<formula>formula see original document page 149</formula>e a etapa de converter o grupo hidróxi a um grupoamino no composto de Fórmula 1-4 compreende:sulfonar o composto de Fórmula 1-4 por reação comum composto de fórmula hal-S (O)2-R' onde hal é cloro ou bro-mo, ou a fórmula 0 (-S (0) 2-R' ) 2, para fornecer um composto defórmula 1-5:<formula>formula see original document page 149</formula>deslocar o grupo -O-S(O)2-R' na Fórmula 1-5 por umgrupo amino de fórmula -N(Bn)2 para fornecer um composto defórmula 1-6:<formula>formula see original document page 150</formula>remover os grupos protetores Bn na Fórmula 1-6 pa-ra fornecer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo;(e)E é fenóxi, e o composto de Fórmula I é a Fór-mula 1-7:<formula>formula see original document page 150</formula>onde Ph é fenila, e a etapa de converter o grupofenóxi a um grupo amino no composto de Fórmula 1-7 compreen-de aminar o composto de Fórmula 1-7 para fornecer o compostode Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(f)E é -O-S(O)2-R', o composto de Fórmula I é aFórmula I-5:<formula>formula see original document page 150</formula>e a etapa de converter o grupo -O-S(O)2-R' a umgrupo amino no composto de Fórmula 1-5 compreende: deslocaro grupo -O-S(O)2- R por um grupo amino de fórmula -N(Bn)2para fornecer um composto de fórmula I-6:<formula>formula see original document page 151</formula>e remover os grupos protetores Bn na Fórmula 1-6para fornecer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.(g)E é -N(Bn)2, o composto de Fórmula I é a Fórmula 1-6:<formula>formula see original document page 151</formula>e a etapa de converter o grupo -N(Bn)2 a um grupoamino no composto de Fórmula 1-6 compreende remover os gru-pos protetores Bn para fornecer o composto de Fórmula X, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;(h)E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridinaadjacente de Fórmula I para formar o anel tetrazol fundidona Fórmula I-I :<formula>formula see original document page 151</formula>e a etapa de converter o anel tetrazol fundido aum grupo amino no composto de Fórmula I-I compreendeas etapas de: reagir o composto de Fórmula I-I comtrifenilfosfina para fornecer um composto de fórmula XXI:<formula>formula see original document page 152</formula>e hidrolisar o composto de Fórmula XXI para forne-cer o composto de Fórmula X, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.(i)E é ligado ao átomo de nitrogênio da piridinaadjacente de Fórmula I para formar o anel tetrazol fundidona Fórmula I-1 :<formula>formula see original document page 152</formula>e a etapa de converter o anel tetrazol fundido a umgrupo amino no composto de Fórmula I-I compreende a etapa de:redutivamente remover o anel tetrazol do compostode Fórmula I-I para fornecer o composto de Fórmula X, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1, 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é-R4/ em que opcionalmente R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila,propila, butila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila, eto-ximetila, e hidroximetila.

8. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é-X-Y-R4 .

9. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que X é alquileno C2_4, e Y é -S(O)2- ou -N(R8)-Q-, e -X-Y-R4, opcionalmente, é selecionadoa partir do grupo consistindo em 2-(propilsulfonil)etila, 2-metila-2-[(metilsulfonil)amino]propila, 4-metilsulfonilamino-butila, e 2-(acetilamino)-2-metilpropila.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra e Rb jun-tos formam um anel benzeno fundido onde o anel benzeno é nãosubstituído ou substituído por um grupo R, ou substituído porum grupo R3, ou substituído por um grupo R e um grupo R3.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1, 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é RAi,Rb é Rbi, Ri é Rla, e R2 é R2a, onde:Rai e RBi são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquila,alquenila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;ou RAi e Rbi juntos formam um anel benzeno fundidoou um anel de piridina fundido onde o anel benzeno ou anelde piridina é não substituído ou substituído por um grupoRa, ou substituído por um grupo R3a, ou substituído por umgrupo Ra e um grupo R3a;ou RA1 e Rb1 juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos Ra;Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,trifluormetila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;R1a é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4a,-X-R4a,-X-Ya-R1a/-X-Ya-X-Ya-R4a,-X-Rsaf-N (R1') -Q-R4a,-N(R1')-Xi-Y1-R4a, e-N (R1') -X1-R5b;R2a é selecionado a partir do grupo consistindo em:-R4a,-X-R4a,-X-Ya-R4a, e-X-R5a;R3a é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-X-R4a,-Z-X-Ya-R4a,-Z-X-Ya-X-Ya-R4a, e-Z-X-R5a;Ya é selecionado a partir do grupo consistindo em:-0-,-S (O)0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-N(R8)-Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-R4a é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, alque-nila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila,alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, hetero-ariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclilapodem ser não substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, tri-fluorometila, trifluorometóxi, nitro, hidróxi, mercapto, ci-ano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, heteroa-rilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alqui-lamino, dialquilamino, e (dialquilamino)alquilenóxi;e R5a é selecionado a partir do grupo consistindoem:<formula>formula see original document page 156</formula>

12. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO pelo fato de que R2a é -R4a , e, opcionalmente,é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,metila, etila, propila, butila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila, etoximetila, e hidroximetila.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 2 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é RAi, Rb éRbi, Ri é Ria, e R2 é hidrogênio, onde:Rai e Rbi são independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquila,alquenila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;ou RftI e RBi juntos formam um anel benzeno fundidoou um anel de piridina fundido onde o anel benzeno ou anelde piridina é não substituído ou substituído por um grupoRa, ou substituído por um grupo R3a, ou substituído por umgrupo Ra e um grupo R3a;ou RAi e Rbι juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R3;Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,trifiuorometila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;Ria é selecionado a partir do grupo consistindo em:—Ria/-X-R4a,-X-Ya-Ria/"X" Ya-X-Ya"R4ar"X-Rõa,-N (R1' ) -Q-R4a,-N(Rxi)-X1-Y1-R4a, e-N (Ri' )-Xi-R5b;R3a é selecionado a partir do grupo consistindo-Z-X-R4a,-Z-X-Ya-R4a,-Z-X-Ya-X-Ya-R4a, e-Z-X-R5a;Ya é selecionado a partir do grupo consistindo-0-,-S(O) 0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-N(R8) -Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,R4a é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-lenila, ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroarila,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquilete-roarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, alque-nila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquilenila,alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquilenila, hetero-ariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e heterociclilapodem ser não substituídos ou substituídos por um ou maissubstituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, tri-fluorometila, trifluorometóxi, nitro, hidróxi, mercapto, ci-ano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, heterõa-rilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alqui-lamino, dialquilamino, e (dialquilamino)alquilenóxi; eR5a é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 159</formula>

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 11 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que Ria é -R4aou -X-Ya-R4a-

15. Método, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que X é alquileno C2-4, e Ya é -S(O)2- ou -N(R8)-Q- e -X-Ya-R4a é opcionalmente selecionado apartir do grupo consistindo em 2-(propilsulfonil)etila, 2-metila-2-[(metilsulfonil)amino]propila,4-mètilsulfonil ami-nobutil, e 2-(acetilamino)-2-metilpropila.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 11 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Rfti e Rbιjuntos formam um anel benzeno fundido onde o anel benzeno énão substituído ou substituído por um grupo Ra, ou substitu-ido por um grupo R3a, ou substituído por um grupo Ra e umgrupo R3a.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou-16, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel benzeno fundido énão substituído.

18. Método, de acordo com a reivindicação 1 ouqualquer uma das reivindicações 5 a 10, CARACTERIZADO pelofato de que a reação do composto de Fórmula IV com uma aminade "fórmula RiNH2 é realizada pura, ou em um solvente, e auma temperatura elevada.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 11, 12 e 14 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de queFórmula IV é a Fórmula IVa:e onde a reação do composto de Fórmula IVa com umaamina de fórmula RiaNH2 é realizada pura, ou em um solvente,e a uma temperatura elevada.

20. Composto de fórmula XI:<formula>formula see original document page 161</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:E é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, hidróxi, fenóxi, -0-S(O)2-R', e -N(Bn)2, onde R' é selecionado a partir do grupoconsistindo em alquila, haloalquila, e arila opcionalmentesubstituído por alquila, halo, ou nitro, e Bn é selecionadoa partir do grupo consistindo em benzila, p-metoxibenzila,p-metilbenzila, e 2-furanilmetila; ouE é ligado ao átomo de nitrogênio da piridina ad-jacente de Fórmula XI para formar o anel tetrazol fundido naFórmula XIII:<formula>formula see original document page 161</formula>L é selecionado a partir do grupo consistindo emflúoro, cloro, bromo, iodo, fenóxi, e -O-S(O)2-R', onde R' éselecionado a partir do grupo consistindo em alquila, halo-alquila, e arila opcionalmente substituído por alquila, ha-lo, ou nitro;Ra e Rb são independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em:hidrogênio,halogênio,alquila,alquenila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;ou Rft e Rb juntos formam um anel benzeno fundido ouum anel de piridina fundido onde o anel benzeno ou anel depiridina é não substituído ou substituído por um grupo R, ousubstituído por um grupo R3, ou substituído por um grupo R eum grupo R3;ou Ra e Rb juntos formam um anel saturado fundidode 5 a 7 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogê-nio, onde o anel fundido é não substituído ou substituídopor um ou mais grupos R;Ré selecionado a partir do grupo consistindo em:halogênio,hidróxi,alquila,alquenila,haloalquila,alcóxi,alquiltio, e-N(R9)2;Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em:—R4,-X-R4,-X-Y-R4,-X-Y-X-Y-R4,-X-R5,-N (Ri' ) -Q-R4,-N (Ri')-Xi-Yi-R4, e-N (Ri' )-Xi-R5bR3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:-Z-R4,— Z -X-R4,-Z-X-Y-R4,-Z-X-Y-X-Y-R4, e-Z-X-R5;X é selecionado a partir do grupo consistindo emalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,e heterociclileno onde os grupos alquileno, alquenileno, ealquinileno podem ser opcionalmente interrompidos ou termi-nados por arileno, heteroarileno ou heterociclileno e opcio-nalmente interrompidos por um ou mais grupos -O-;Xi é alquileno C2-20;Y é selecionado a partir do grupo consistindo em:-o-,-S(O) 0-2-,-S(O)2-N(R8)-,-C(R6)-,-O-C(R6) -,-O-C(0)-0-,-N(R8)-Q-,-O-C(R6)-N(R8)-,-C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8) -Q-,<formula>formula see original document page 164</formula>Yi é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0--V-N^ RioC(R6)-N(R8)-, eZ é uma ligação ou -O-;Ri' é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila Ci-20, hidróxi-alquilenila C2_20, e alcó-xi-alquilenila C2-20;R4 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalqui-Ienilaf ariloxialquilenila, alquilarilenila, heteroari-la,heteroarilalquilenila, heteroariloxialquilenila, alquile-teroarilenila, e heterociclila onde os grupos alquila, al-quenila, alquinila, arila, arilalquilenila, ariloxialquile-nila, alquilarilenila, heteroarila, heteroarilalquileni-la,heteroariloxialquilenila, alquileteroarilenila, e hetero-ciclila podem ser não substituídos ou substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo consistindo em alquila, alcóxi, hidroxialquila, ha-loalquila, haloalcóxi, halogênio, nitro, hidróxi, mercapto,ciano, arila, arilóxi, arilalquilenóxi, heteroarila, hetero-arilóxi, heteroarilalquilenóxi, heterociclila, amino, alqui-lamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquileneóxi, e no ca-so de alquila, alquenila, alquinila, e heterociclila, oxo;R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 165</formula>R5b é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 165</formula>R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em=0 e =S;R7 é alquileno C2-7;Rs é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alcoxialquilenila, hidroxialquilenila,arilalquilenila, e heteroarilalquilenila;R9 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e alquila;Rio é alquileno C3-8;A é selecionado a partir do grupo consistindo em -0-, -C(O)-, -S(0)0-2-, e -N(R4)-;A' é selecionado a partir do grupo consistindo em-0-, -S(O) 0-2-, -N (-Q-R4), e -CH2-;Q é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C (R6)-N (R8)-W-,-S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S-, e -C(R6)-N(OR9)-;V é selecionado a partir do grupo consistindo em-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;V' é selecionado a partir do grupo consistindo em-O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, e -S(O)2-;W é selecionado a partir do grupo consistindo emuma ligação, -C(O)-, e -S(O)2-; ea e b são independentemente números inteiros de 1a 6 com a condição que a + b é ^ 7; ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo.

21. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-20, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é -X-Y-R4, X éopcionalmente alquileno C2_4, e Y é -S(O)2- ou -N(R8)-Q- ·

22. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação-21, CARACTERIZADO pelo fato de que -X-Y-R4 é selecionado apartir do grupo consistindo em 2-(propilsulfonil)etila, 2-metila-2-[(metilsulfonil)amino]propila, 4-metilsulfonilaminobutil, e 2-(acetilamino)-2-metilpropila .

23. Composto ou sal, de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de queRA e RB juntos formam um anel benzeno fundido onde o anelbenzeno é não substituído.