BRPI0616188A2 - mÉtodos para preparar um composto, e para preparar (-)-halofenato, composto, e, composiÇço - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E PARA PREPARAR (-)-HALOFENATO, COMPOSTO, E, COMPOSIÇçO. A presente invenção provê um composto de fórmula (IV) e métodos para produzir um composto de ácido a(fenoxi) fenilacético da fórmula:em que R^ 1^ e um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: cada R^ 2^ é um membro independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de (C~ 1~-C~ 4~) alquila, halo, (C~ 1~-C~ 4~) haloalquila, amino, (C~ 1~-C~ 4~) aminoalquila, amido, (C~ 1~-C~ 4~) amidoalquila, (C~ 1~-C~ 4~) sulfonilalquila, (C~ 1~-C~ 4~) sulfamilalquila, (C~ 1~-C~ 4~) alcóxi, (C~ 1~-C~ 4~) heteroalquila, carbóxi e nitro; o subscrito n é 1 quando R^ 1^ tem a fórmula (a) ou (b) e 2 quando R^ 1^ tem a fórmula (c) ou (d); o subscrito m é um inteiro de O a 3; * indica um carbono que é enriquecido em configuração estereoisomérica, e a linha ondulada indica o ponto de fixação de R^ 1^; e compostos.
Description
"MÉTODOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E PARA PREPARAR(-)-HALOFENATO, COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO"
REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente US 60/720 300 depositado em 23 de setembro de 2005, e o benefício de pedido depatente US no. ainda não designado, depositado em 20 de setembro de 2006 eintitulado "PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PREPARATION OF(-)-HALOFENATE AND DERIVATIVES THEREOF (número do Agente016325- 020510 US), cujos conteúdos são incorporados aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo estereosseletivopara a preparação de (-)- halofenato (ácido 4-cloro-a- (3-trifluorometilfenóxi)fenil acético) e intermediários dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os ésteres e derivados de amidas de ácido (-)- 4 -cloro-a-(3-trifluorometil fenóxi) fenilacético (ácido halofênico) são compostos quirais esão utilizáveis na melhora de várias condições fisiológicas, incluindocondições associadas com deposição de lipídeos no sangue, diabete tipo II ehiperlipidemia (ver, por exemplo pedido de patente US 10/656 567 e patenteUS 6 262 118 que são incorporados aqui por referência em sua totalidade). Oácido halofênico contém um centro quiral único em um átomo de carbonoassimetricamente substituído alfa para o átomo de carbono de carbonila, eassim existem em duas formas enantioméricas. Verificou-se que o (-)enantiômero de ácido halofênico é cerca de vinte vezes menos ativo em suacapacidade de inibir o citocromo P450 2C9 comparado com o (+)enantiômero. Id. A administração de um ácido halofênico racêmico ou seusderivados pode levar a vários problemas de interação de drogas com outrasdrogas, incluindo anticoagulantes, agentes anti-inflamatórios e outrosfármacos, que são metabolizados por esta enzima. Id. É desejável administraro (-) enantiômero do ácido halofênico ou seus derivados que ésubstancialmente isento do (+) enantiômero para reduzir a possibilidade deinterações com drogas. Assim, formas enantiomericamente enriquecidas deácidos α (fenóxi) fenilacéticos ou seus derivados são intermediários químicosvaliosos para a preparação de compostos farmacêuticos.
Como mostrado abaixo, várias vias sintéticas para fazer osderivados de ácido α -(fenóxi) fenilacético foram registradas na literatura.Infelizmente, estes moléculas são com freqüência difíceis de seremproduzidas com a pureza enantiomérica elevada e em rendimentos elevadospor métodos sintéticos conhecidos.
Esquema 1 - Síntese de ácidos α (fenóxi) fenilacéticos.
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Como ilustrado no esquema 1, Devine et al foram capazes defazer ácidos α -(fenóxi) fenilacéticos estereo-seletivamente usando umalactamida derivada de pirrolidina como um auxiliar quiral (ver patentes US 5708 186 e 5 856 519, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência).No entanto, este método tem vários inconvenientes incluindo a) etapas deisolamento múltiplas e b) baixos rendimento s isolados. Assim, existe anecessidade para um processo mais eficiente para produzir ácido α -(fenóxi)fenilacético estereo-seletivamente assim como os derivados dos mesmos (porexemplo (-)-halofenato. Bastante surpreendente, a presente invenção atende aesta e outras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê métodos que podem ser usadospara converter de modo confiável ácidos fenilacéticos substituídos emderivados de ácido α -(fenóxi) fenilacético correspondente em rendimentoselevados e em urna pureza enantiomérica elevada.
Como tal, em uma forma de realização, a presente invençãoprovê um método para produzir um composto de fórmula (I)
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em que
R1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de:
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cada R é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (Ci-C4) alquila, halo, (CrC4) haloalquila, amino,(C1-C4) aminoalquila, amido, (C1-C4) amidoalquila, (C1-C4) sulfonilalquila,(C1-C4) sulfamilalquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) heteroalquila, carbóxi e nitro;
o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);
o subscrito m é um inteiro de 0 a 3;
* indica um carbono que é enriquecido em configuraçãoestereoisomérica, e
a linha ondulada indica o ponto de fixação de R1;o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) contatar um composto de fórmula (II):
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com um reagente ativante de ácido carboxílico selecionadodentre o grupo consistindo de halogenetos de tionila, anidridos, e reagentes degeração de tioéster, em um solvente compatível;
(b) bromar o produto da etapa (a)com bromo em um solventecompatível,
(c) esterificar o produto da etapa (b) com um álcool quiralselecionado dentre o grupo consistindo de :
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em um solvente compatível para produzir estereo-seletivamente um composto de fórmula (I).
Em outra forma de realização, a presente invenção provêcompostos de ácido α -(substituído) fenilacético de fórmula (IV)
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em que
R1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de
<formula>formula see original document page 6</formula>
o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);
* indica um carbono que é enriquecido em uma configuraçãoestereoisomérica;e
a linha ondulada indica o ponto de fixação de R1.Outros aspectos, objetos e vantagens da invenção e suasformas de realização preferidas serão evidentes a partir da descrição detalhadaque segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA
I. Definições
"Alquila"refere-se a grupos de cadeia hidrocarbonetosalifáticos, retos ou ramificados, de um a dez átomos de carbono,preferivelmente um a seis átomos de carbono, e mais preferivelmente um aquatro átomos de carbono. Os grupos alquila exemplares incluem, mas nãosão limitados a metila, etila, n-propila, 2-propila, terc-butila, pentila e outros.
"Arila"refere-se a uma porção hidrocarboneto aromático,monovalente, monocíclica ou bicíclica, de 6 a 10 átomos de carbono no anel.Salvo especificado em contrário, um grupo arila pode ser substituído com umou mais substituintes, preferivelmente um, dois ou três substituintes, e maispreferivelmente um ou dois substituintes selecionados dentre alquila,haloalquila, nitro e halo. Mais especificamente, o termo arila inclui, mas não élimitado a fenila, 1-naftila, e 2-naftila, e outros, cada sendo opcionalmentesubstituído com um ou mais substituinte(s) discutidos acima.
"Quiral"ou "centro quiral"refere-se a um átomo de carbonotendo quatro substituintes diferentes. No entanto, o critério final dequiralidade é a não ter a capacidade sobrepor imagens de espelhos.
Os termos "CPTA"e "ácido halofênico"são usados de modointerpermutável aqui e se referem a ácido (4-clorofenil) (3-trifluorometilfenóxi) acético.
"Mistura enantiomérica"significa um composto quiral tendouma mistura de enantiômeros, incluindo mistura racêmica. Preferivelmente, amistura enantiomérica refere-se a um composto quiral tendo quantidadessubstancialmente iguais de cada enantiômero. Mais preferivelmente, misturaenantiomérica refere-se a uma mistura racêmica onde cada enantiômero estápresente em uma quantidade igual.
"Enantiomericamente enriquecido"refere-se a uma composiçãoonde um enantiômero está presente em uma quantidade maior do que antes deser submetido a um processo de separação.
"Excesso enantiomérico"ou "% ee"refere-se à quantidade dediferença entre o primeiro enantiômero e o segundo enantiômero. O excessoenantiomérica é definido pela equação: % ee = (% do primeiro enantiômero) -(% do segundo enantiômero). Assim, se uma composição compreende 98%do primeiro enantiômero e 2% do segundo enantiômero, o excessoenantiomérico do primeiro enantiômero é de 98% - 2% ou 96%.
Os termos "halogeneto"e "halo"são usados de modointerpermutável aqui e se referem a um halogênio, que inclui F, Cl, Br e I,assim como pseudo-halogenetos como -CN e -SCN."Haloalquila"refere-se a um grupo alquila como aqui definidoem que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com halogênios,incluindo perhaloalquilas, como trifluorometila.
"Halogenato"refere-se a 4-clorofenil-(3 - trifluorometil-fenoxi) acetato de 2-acetamidoetila, (isto é, ácido 4-cloro-a-(3- trifluorometil)fenóxi) benzenoacético, éster 2- (acetilamino) etílico ou ácido (4-clorofenil)(3-trifluorometil fenóxi) acético, 2- (éster (acetilamino) etílico).
"Heteroarila"significa uma porção alquila saturada, acíclica,ramificada ou não ramificada, contendo um ou mais heteroátomos ou um oumais substituintes contendo heteroátomos, onde o heteroátomo é O, N ou S.Os substituintes contendo heteroátomo exemplares incluem = O, -ORa, -C(=0)Ra, -NRaRb, -N(Ra)C(=0)Rb, -C(O)NRaRb e -S(O)nRa, (onde η é uminteiro de O a 2). Cada um de Ra e Rb é independentemente hidrogênio,alquila, haloalquila, arila ou aralquila. Os exemplos representativos deheteroalquila incluem, por exemplo, N-acetil -2-aminoetila (isto é, - CH2CH2NHC(=0) (CH3).
O termo "metal"inclui metais do grupo I, II e de transição,assim como metais de grupo principal, como B e Si.
"Pureza óptica"refere-se à quantidade de um enantiômeroparticular presente na composição. Por exemplo, se uma composiçãocompreende 98% do primeiro enantiômero e 2% do segundo enantiômero, apureza óptica do primeiro enantiômero é 98%.
Salvo especificado em contrário, o termo "fenila"refere-se aum grupo fenila opcionalmente substituído. Os substituintes fenilaapropriados são iguais que descritos na definição de "arila". De modo similar,o termo "fenóxi"refere-se a uma porção da fórmula -OAra, em que Ara é fenilacomo aqui definido. Assim, o termo "ácido α -(fenóxi) fenilacético"refere-se aácido acético que é substituído na posição 2 com uma porções fenilaopcionalmente substituída e fenóxi opcionalmente substituído."Grupo de proteção"refere-se a uma porção que quando fixadaa um grupo reativo em uma molécula mascara, reduz ou evita esta reatividade.
Os exemplos de grupos de produção podem ser encontrados em W. Greene eP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley &Sons, New York, 1999, e Harrison and Harrison et al., Compendium ofSynthetic Organic Methods, VoIs. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996),que são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Os grupos deproteção hidróxi representativos incluem grupos acila, éteres de benzila etritila, éteres de tetrahidropiranila, éteres de trialquilsilila, e éteres de alila. Osgrupos de proteção amino representativos incluem formila, acetila,trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxi carbonila(Boc), trimetil silil (TMS), 2- trimetilsilil- etanossulfonila (SES), tritila egrupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9- fluorenil metiloxicarbonila(FMOC), nitro-veratriloxi carbonila (NVOC), e outros.
O termo "taxa"quando fazendo referência a uma formação deum produto de reação refere-se a taxas cinéticas e/ou termodinâmicas.
Como usado aqui, o termo "tratamento", "contato"ou "reação"refere-se a adição ou misturação de dois ou mais reagentes sob condiçõesapropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se notarque a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não resultarnecessariamente diretamente da combinação de dois reagentes que sãoinicialmente adicionados, isto é, podem ser um ou mais intermediários quesão produzidos na mistura que por fim leva à formação do produto indicadoe/ou desejado.
Como usado aqui, os termo s"os definidos acima "e os"definidos aqui"quando com referência a uma variável encoura por referênciaa definição ampla da variável assim como as definições preferidas, maispreferidas e as mais preferidas, se presentes.
Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamenteativas, isto é, eles tem a capacidade de girar o plano da luz polarizada noplano. Na descrição de composto opticamente ativo, os prefixos ReS sãousados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seu centro(s)quiral (aisO. Os prefixos "d"e "l"ou (+) e (-) são empregados para designar osinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou (1)significando que o composto é "levorotatório"e com (+) ou (d) significandoque o composto é "dextrorotatório". Não se tem uma correlação entrenomenclatura para a estereoquímica absoluta e para a rotação de umenantiômero. Para uma dada estrutura química, estes compostos, chamados"estereoisômeros", são idênticos exceto que eles são imagens de espelho umdo outro. Um estereoisômero específico pode ser também referido como um"enantiômero"ou uma mistura de tais isômeros é com freqüência chamadauma mistura "enantiomérica"ou "racêmica". Ver, por exemplo, Streitwiesser,A. & Heathcock, G. H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2aed, Cap. 7 (MacMillan Publishing Co., U.S.A. 1981).
Os termos "substancialmente isento de seu (+)estereoisômero,"substancialmente isento de seu (+) enantiômero", são usados de modointerpermutável aqui e significam que as composições contém uma proporçãosubstancialmente maior do (-) isômero em relação ao (+) isômero. Em umaforma de realização preferida, o termo "substancialmente isento de seu (+)estereoisômero significa que a composição é pelo menos 90 % em peso do (-)isômero e 10 % em peso ou menos do (+) isômero. Em uma forma derealização mais preferida, o termo "substancialmente isento de seu(+)estereoisômero" significa que a composição contém pelo menos 99 % empeso do (-) isômero e 1 % em peso ou menos do (+) isômero. Em uma formade realização mais preferida, o termo "substancialmente isento de seu (+)estereoisômero significa que a composição contém mais do que 99 % em pesodo (-) isômero. Estas porcentagens são baseada na quantidade total deisômeros na composição.II Introdução
Apesar dos enantiômeros de um composto quiral terem asmesmas ligações químicas exatas, a orientação espacial de átomos emenantiômeros é diferente. Assim, um enantiômero de um fármaco quiral comfreqüência exerce atividade desejada com efeito(s) lateral(ais)significantemente menores do que o outro enantiômero. Apesar da resoluçãode racematos ser usada com freqüência em processos industriais para apreparação de compostos opticamente ativos, isto é, quirais, a síntese quiralfez um progresso extensivo em anos recentes.
A presente invenção provê um método para sintetizar umderivado de éster quiral de ácido α -(halo) fenilacético. O éster quiral do ácidoa(halo) fenilacético dirige a alquilação de 3-trifluorometil fenol para produzirestereo-seletivamente derivados de ácido α -(fenóxi) fenilacéticos. Assim,compostos produzidos usando métodos da presente invenção são utilizáveisna produção de derivado de ácido α -(fenóxi) fenilacético como os descritosno pedido de patente US 10/656 567 e patente US 6 262 188 em altosrendimentos. Em particular, compostos e métodos da presente invenção sãoutilizáveis na produção de (-) halofenato.
III - Síntese estereo-seletiva
Como notado acima, vários processos estereo-seletivos paraproduzir (-) halofenato requerem etapas múltiplas e resultam em umacomposição em rendimento baixo ou é de pureza óptica insuficiente para sercomercialmente viável. No entanto, os presentes inventores verificaram quesob algumas condições descritas aqui, o composto de ácido α -(fenóxi)fenilacético de uma pureza óptica suficiente pode ser produzido emrendimento elevado e pureza óptica elevada com poucas etapas de isolamento.Estes rendimentos elevados são incomuns porque a bromação de compostossimilares com bromo não resultam em rendimentos elevados (ver Harpp et al,J. Org. Chem (40(23) 3420 (1975). Assim, em um aspecto, os métodos dapresente invenção são baseada em descoberta surpreendente e inesperadapelos presentes inventores que ácidos fenil acéticos substituídos podem serativados, bromados com bromo e esterificados para resultar em umintermediário de éster a- halofenila acético quiral em rendimento elevado.
Este intermediário pode ser então usado para estereo-seletivãmente produzir derivados de ácido α -(fenóxi) fenilacético. Emparticular, os métodos da presente invenção provê um enantiômero desejadode um derivado de α -(fenóxi) fenilacético em rendimento s de pelo menoscerca de 40%, preferivelmente pelo menos cerca de 50%, maispreferivelmente pelo menos cerca de 60%, e o mais preferivelmente pelomenos cerca de 70%. Particularmente, os métodos da presente invençãoprovêem um enantiômero desejado de composto de ácido α -(fenóxi)fenilacético em pureza óptica de pelo menos cerca de 90% preferivelmentepelo menos cerca de 95%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 97% e omais preferivelmente pelo menos cerca de 98%.
Um método para produzir estereo-seletivamente derivados deácido α -(fenóxi) fenilacético como xiv, é mostrado geralmente no esquema 2abaixo.
Esquema 2: Via geral
<formula>formula see original document page 12</formula>
Assim, ácido fenilacético χ pode ser convertido em umderivado de ácido carboxílico ativado e subseqüentemente halogenado combromo molecular para dar halogeneto de a- bromofenil acetila xi em duasetapas. O ácido fenil acético é preferivelmente um ácido halofenilacético,mais preferivelmente ácido 4- halo fenilacético e mais preferivelmente ácido4- cloro- fenilacético.
para uso na presente invenção, incluem mas não são limitados a halogenetosde tionila como cloreto de tionila (SOCl2), anidridos, como anidridotrifluoroacético (TFAA), e reagentes de geração de tioéster. O agente deativação de ácido carboxílico é preferivelmente um halogeneto de tionila emais preferivelmente cloreto de tionila. Ele é comercialmente disponívelcomo um líquido límpido e pode ser usado simples ou em um solventecompatível.
quirais pode ser usada, incluindo os descritos na seção de exemplos abaixo.Preferivelmente, o auxiliar quiral usado resulta em fabricação de apenas umdiastereômero de ácido α -(fenóxi) fenilacético. Deve-se reconhecer que ocomposto auxiliar de álcool quiral sozinho deve ser de pureza enantioméricasuficiente a fim de dar um derivado de ácido α -(fenóxi) fenilacéticoaltamente enantiomericamente enriquecido. Deste modo, um enantiômero naposição α é feito prontamente, por exemplo, por remoção do auxiliar quiral.Em uma forma de realização particular, o auxiliar quiral é um composto deálcool quiral da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Os exemplos de agentes de ativação carboxílicos apropriados
O halogeneto de ácido é então convertido em éster quiral xiii,onde R1 é um auxiliar de álcool quiral. Uma ampla variedade de auxiliares
Preferivelmente, o álcool quiral tem a fórmula:<formula>formula see original document page 14</formula>
A reação de deslocamento de éster xi com um composto fenolapropriadamente substituído xii na presença de uma base, como hidróxido, dáo éster de ácido α -(fenóxi) fenilacético xiii. Os exemplos de bases que podemser usadas na reação de deslocamento incluem, mas não são limitados ahidróxido, como hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódioe outros, alcóxido, como alcóxido de lítio, alcóxido potássio, alcóxido desódio, e outros,e semelhantes, hidreto como hidreto de lítio, hidreto depotássio, hidreto de sódio e outros, e semelhantes.
A hidrólise do éster de ácido α -(fenóxi) fenilacético xiii dáácido α -(fenóxi) fenilacético xiv. Os exemplos de agentes hidrolisantes quepodem ser usados incluem mas não são limitados a hidróxido, como hidróxidode lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e outros, hidroperóxido,como hidroperóxido de lítio, hidroperóxido de potássio, hidroperóxido desódio, e outros,e semelhantes.
Esta via sintética é mostrada mais especificamente no esquema 3 abaixo:
Esquema 3 Síntese estereo-seletiva de ácido halofênico<formula>formula see original document page 15</formula>
Por exemplo, o ácido 4-clorofenil acético 1 pode ser tratadocom cloreto de tionila para ativar o ácido carboxílico. Este pode ser entãotratado com bromo para formar cloreto de 4- clorofenil acetila. A esterificaçãoé convenientemente realizada com (S) - N5N- tetrametileno acetamida 2. Estaseqüência de reação é particularmente vantajosa como as reações sãoconvenientemente realizadas em um vaso de reação com somente uma etapade isolamento. A reação de deslocamento de éster 3 com 3-trifluorometilfenol 4 na presença de hidróxido de potássio dá éster de ácido α -(fenóxi)fenilacético 5. A hidrólise do éster de ácido α -(fenóxi) fenilacético 5 comhidróxido de lítio deu ácido α -(fenóxi) fenilacético 6. Deste modo, ácido (4-clorofenil)- (3-trifluorometil fenóxi) acético, isto é, CPTA, pode ser preparadoem cinco etapas em cerca de 73% de rendimento após cristalização deheptano.
Assim, em uma forma de realização, a presente invenção provêum método de produção de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 16</formula>
R1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de
<formula>formula see original document page 16</formula>
cada R é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (CrC4) alquila, halo, (CrC4) haloalquila, amino, (CrC4) aminoalquila, amido, (CrC4) amidoalquila, (CrC4) sulfonilalquila, (CrC4) sulfamilalquila, (CrC4) alcóxi, (CrC4) heteroalquila, carbóxi e nitro;
o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);
o subscrito m é um inteiro de 0 a 3;
* indica um carbono que é enriquecido em configuraçãoestereoisomérica, e
a linha ondulada indica o ponto de fixação de R1.O -método geralmente envolve:
(a) ativação do ácido carboxílico com um composto de
fórmula (II)
<formula>formula see original document page 16</formula>
com um agente de ativação carboxílico em um solventecompatível;
(a) contatar um composto de fórmula (II)
(b) bromar o produto da etapa (a)com bromo em um solventecompatível,
(c) esterificar o produto da etapa (b) com um álcool quiralselecionado dentre o grupo consistindo de :
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um reagente ativante de ácido carboxílico selecionadodentre o grupo consistindo de halogeneto de tionila, anidrido, e reagente degeração de tioéster, em um solvente compatível;
<formula>formula see original document page 17</formula>
em um solvente compatível.
Os presentes inventores verificaram que o agente bromanteusado na preparação do ácido α -(fenóxi) fenilacético tem um efeitosignificante sobre a facilidade de isolamento e o rendimento global doprocesso. Por exemplo, quando bromo é usado no processo de fabricação docomposto de ácido α -(fenóxi) fenilacético, maiores rendimentos globais sãoobtidos do que usando outros agentes halogenantes. A quantidade de agentehalogenante usado não é particularmente importante. A quantidade usada étipicamente maior do que 1,00 equivalente molar, preferivelmente cerca de1,5 equivalente molar ou mais, mais preferivelmente cerca de 1,55equivalente molar.As reações são tipicamente conduzidas em um solventecompatível. Um solvente compatível é um que é inerte para as condições dereação e pode prontamente dissolver os reagentes. Os solventes apropriadospara as reações acima são bem conhecidos na arte. Por exemplo, os solventes apropriados para as reações de ativação de ácido carboxílico, bromação eesterificação incluem, mas não são limitados a solventes apróticos, comoalcanos halogenados, tetrahidrofurano, hidrocarbonetos ãromáticos, dialquiléteres, e misturas dos mesmos. Um solvente particularmente preferido éalcano halogenado, mais preferivelmente 1,2- dicloroetano.
Em uma forma de realização, o processo de bromação envolveo aquecimento da mistura de reação a uma temperatura na faixa de cerca de70 °C ao ponto de ebulição da solução, preferivelmente de cerca de 80 0C acerca de 85 °C. O aquecimento é realizado até a reação estar completa, quetipicamente está na faixa de cerca de 1 a cerca de 24 h, preferivelmente decerca de 2 a cerca de 18 h. Em menores temperaturas, tempos de reação maislongos podem ser necessários. Será prontamente evidente para o versado naarte que o progresso desta e de outras reações no método da presente invençãopode ser monitorado por exemplo por HPLC, e a reação considerada completaquando a quantidade de reagentes de partida não reagidos é menor do quecerca de 1%.
O bromo pode ser removido antes da adição do auxiliar deálcool quiral. Este pode ser feito por conexão do vaso de reação a uma bombade vácuo e removendo o bromo sob pressão reduzida. A pressão, taxa e graude remoção não são particularmente importantes.
A solução pode ser resfriada antes e/ou após o auxiliar deálcool quiral ser adicionado. Isto permite a natureza exotérmica da reação deesterificação. A taxa e quantidade de resfriamento da solução de reação não éparticularmente importante. Em uma forma de realização, a reação deesterificação envolve o resfriamento da mistura de reação a uma temperaturana faixa de cerca de O 0C a temperatura ambiente. A reação é realizada atécompletar, o que tipicamente está na faixa de cerca de 5 a cerca de 60 min,tipicamente cerca de 30 min.
Em uma forma de realização, este método pode ser feito emum vaso de reação. Em outra forma de realização, somente o produto final, ocomposto de fórmula (I) é isolado.
Em particular, os métodos da presente invenção são dirigidos aintermediários na síntese de ácidos α -(fenóxi) fenilacéticos de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R é haloalquila e R é halogeneto. Em uma forma derealização particular, os métodos da presente invenção são dirigidos à síntesede ácido α -(fenóxi) fenilacético de fórmula I ou preferivelmente fórmula Vonde R2 é cloro. Em outra forma de realização, os métodos da presenteinvenção são dirigidos à resolução de ácido α -(fenóxi) fenilacético defórmula I ou preferivelmente fórmula V, onde R3 é preferivelmentetrifluorometila. Em ainda outra forma de realização da presente invenção, osmétodos são dirigidos à síntese estereo-seletiva de compostos de fórmula V,
fJ ·
em que R é Cl e R é CF,, por exemplo ácido halogênico.
Em uma forma de realização particular, os compostos de ácidoα (substituído) fenil acético da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de
<formula>formula see original document page 20</formula>
o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);
* indica um carbono que é enriquecido em uma configuraçãoestereoisomérica; e
a linha ondulada indica o ponto de fixação de R1 sãosintetizados usando o auxiliar quiral. Um composto de fórmula
particularmente preferido I e IV acima é em que R1 é
<formula>formula see original document page 20</formula>
Inesperadamente, os compostos de ácido α (substituído) fenilacético de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de
<formula>formula see original document page 21</formula>
o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);
* indica um carbono que é enriquecido em uma configuraçãoestereoisomérica;e
a linha ondulada indica o ponto de fixação de R15são produzidos com uma elevada estereo-seletividade elevadae com rendimento elevado. A fim de ser economicamente desejável, osmétodos da presente invenção provêem pelo menos cerca de 50% derendimento do enantiômero desejado, preferivelmente pelo menos cerca de60%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 70%, e o maispreferivelmente pelo menos cerca de 75%.
Em uma forma de realização o composto é selecionado dentreo grupo consistindo de<formula>formula see original document page 22</formula>
em que as linhas pontilhadas e em negrito indicam a estereo-química relativa do composto. Em outra forma de realização, o composto éselecionado dentre o grupo consistindo de<formula>formula see original document page 23</formula>
em que as linhas pontilhadas e em negrito indicam a estereo-química relativa do composto.
Deve-se notar que apesar dos métodos da presente invençãoserem discutidos com referência ao enriquecimento de (-) enantiômero deácido halofênico, os métodos da presente invenção são também aplicáveispara o enriquecimento do (+) enantiômero. O método da presente invençãoessencialmente provê um composto enriquecido no (-) enantiômero com baseno enriquecimento enantiomérico do auxiliar quiral e a estereo-seletividade dareação. O uso do (+) enantiômero pode ser prontamente obtido por uso doenantiômero oposto do auxiliar de álcool quiral. Por exemplo, o (+)enantiômero pode ser feito usando (R )-N,N- tetrametileno lactamida.
O auxiliar quiral pode ser recuperado da etapa de conversãoacima descrita e reusado/ reciclado. Assim, o processo da presente invençãose presta prontamente a um tipo de procedimento de reciclagem.IV - Síntese de auxiliares de álcool quiral
Um método de produção de um auxiliar de álcool quiral 2 émostrado no esquema 4 abaixo.
Esquema 4 - Síntese de auxiliar quiral
<formula>formula see original document page 24</formula>
A reação de éster láctico 7 com um excesso da amina cíclicaapropriada dá o auxiliar quiral 2. Por uso de um excesso de amina cíclica porequivalente de éster, a conversão é alta e a quantidade de racemização éminimizada. Por exemplo, pirrolidina 8 (isto é, onde R6 é combinado paraformar um anel de cinco membros) é particularmente vantajoso comopirrolidina é um bom solvente para o éster láctico e a reação éconvenientemente realizada simples. Deste mõdò, (S) - N5N- tetrametilenolactamida pode ser preparada em uma etapa em cerca de 95% de rendimento.
V. Utilidade de ácido α -(fenóxi) fenilacéticoenantiomericamente enriquecido
Os compostos de ácido α -(fenóxi) fenilacéticoenantiomericamente puros são intermediários utilizáveis na preparação deuma variedade de compostos farmaceuticamente ativos, incluindo compostosde ácido α -(fenóxi) fenilacético descritos no pedido de patente US 10/ 656567 e patente US 6 252 118. Assim, outro aspecto da presente invenção provêum método para produzir enantio-seletivamente um composto α (fenóxi) fenilacetato de fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>a partir de um composto de ácido α -(fenóxi) fenilacético defórmula V, em que R3 é alquila ou haloalquila, R2 é halo e R7 é heteroalquila,preferivelmente N-acetil-2- aminoetila (isto é, uma promotor de fórmula -CH2CH2NHC(=O)CH3). o método envolve estereo-seletivamente sintetizarum composto de ácido α -(fenóxi) fenilacético de fórmula V, como descritoacima e reagir o ácido α -(fenóxi) fenilacético enantiomericamenteenriquecido com um reagente de ativação de ácido carboxílico. Os reagentesde ativação de ácido carboxílico incluem halogenetos de tionila (por exemplo,cloreto de tionila), anidridos (por exemplo TFAA), reagentes de geração detioéster, e outros reagentes de ativação de ácido carboxílico bem conhecidos na arte.
Os ácidos α -(fenóxi) fenilacético ativado é então reagido comum composto de fórmula (R7-O)wM, por exemplo, derivado de N-acetiletanolamina para produzir composto et -(fenóxi) fenilacetatoenantiomericamente enriquecido de fórmula VI, onde R7 é como definidoacima, M é hidrogênio ou um metal, por exemplo Na, K, Li, Ca, Mg, Cs etc, eo sobrescrito w é o estado de oxidação de M. Os presentes inventoresdescobriram que a reação entre o ácido ativado e o composto de fórmula (R7-0)WM pode ser realizada sem qualquer racemização significante.
Os objetos adicionais, vantagens e novos aspectos destainvenção serão evidentes para o versado na arte quando do exame dosseguintes exemplos da mesma, que não se destinam a serem limitativos.
EXEMPLOS
Reagentes e configuração experimental
Salvo especificado em contrário, reagentes e solventes foramadquiridos de Aldrich Chemical ou Fisher Scientific. As operações foramconduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio positiva. Um computador decontrole de processo Camile fixado a um sistema de aquecimento eresfriamento recirculante foi usado para regular as temperaturas das camisasnos reatores de vidro de dreno no fundo, com paredes retas com camisas.
Salvo especificado em contrário, os solventes foram removidos usando um
evaporador giratório Buchi a 15 a 25 torrs com uma temperatura de banho de
até 40 0C. As amostras sólidas foram secadas em um forno a vácuo a 40 0C,
15 a 25 torrs. Uma bomba de vácuo HYVAC Cenco foi usada para suprir
vácuo de menos que 1 torr para destilações a vácuo. Os níveis de água foram
determinados por análise Karl Fisher usando um medidor Metrohm 756 KF
Coulometer e reagente Coulomat AG de HYDRANAL. Os pontos de fusão
foram determinados usando um aparelho de ponto de fusão Mettler Toledo
FP62. pH foi medido usando um medidor de pH modelo 290A de Orion
calibrado. Os espectros de prótons e C RMN foram registrados em umespectrômetro de 300 MHz Bruker Avance.
A análise de HPLC quiral foi realizada a λ= 240 nm porinjeção de 10 μίde amostra dissolvida em fase móvel sobre uma coluna(R,R) WHELK-O 1,5 μιη 250 χ 4,6 mm (Regis Technologies) e eluindo comum fluxo de 1,0 mL/min de 95/5/0,4 (v/v/v) hexanos/2-propanol/ ácidoacético.
A análise de HPLC aquiral foi realizada a λ= 220 nm porinjeção de 5 μΕ de amostra dissolvida em fase móvel em uma colunaPhenomenex LUNA 5 μιη Cl 8 (2) 250 χ 4,6 mm a 25 0C. Um fluxo de 1,5mL/ min do gradiente partindo a 66 % em volume água 34 % em volumeacetonitrila/ 0,1 % em volume de ácido trifluoroacético e aumentandolinearmente a 26 % em volume água/ 74 % em volume acetonitrila/ 0,1 ácidotrifluoroacético a 20 min foi usado.
Para análise de soluções ácidas de ésteres, com halofenato,acetonitrila foi usada como o solvente de injeção. Quando determinado, asconcentrações de produto para halofenato foram avaliadas por teste HPLCusando o método padrão externo e o procedimento de análise aquiral emconcentrações de amostras de menos que 2,5 mg/mL.Exemplo 1 - Síntese de um auxiliar de álcool quiral
(S)- N,N- tetrametileno lactamida (2)
Pirrolidina (120 g, 1,69 mol, 2 equivalente) foi adicionada emgotas a 100 g (0,847 mol) de (S)-(-) lactato de etila a 0 °C e agitada emtemperatura ambiente durante 3 dias. Após remoção de pirrolidina emexcesso e etanol resultante em vácuo, o resíduo de óleo foi purificado comdestilação (104 °C, 2 mmHg) para dar 113 g (93%) de (S)- N,N-tetrametilenolactamida (2) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 4,30 (1H, q,J= 6,63 Hz), 3,74 (1H, br, OH), 3,31-3,61 (4H, m), 1,85-2,03 (4H, m), 1,34(1H,d, J=6,24Hz)ppm.
Exemplo 2 - Preparação de (-) halofenato (6)
Preparação de composto (3)
A um frasco de 3 gargalos, 2 L, sob ar, imerso em um banhode óleo e equipado com um funil de adição e um condensador, foramadicionados 500 mL de 1,2- dicloroetano anidro, ácido 4- clorofenil acético(174,04 g, 98%, 1,0 mol (Acros)) de uma porção, DMF (0,40 mL, cerca de0,5 mols%) em uma porção e cloreto de tionila (95 mL, 1,3 mol, 1,3equivalente) durante ~1 minuto. A mistura resultante foi aquecida a 70°C(temperatura do banho de óleo) durante 15 min. A evolução de gás vigorosacomeçou aproximadamente 5 min após aquecimento (a ~40-45°C). Aevolução de gás vigorosa retardou uma corrente uniforme e então a evoluçãodo gás parou. Após agitar a 70 °C durante 2 h, bromo (80 mL, cerca de 249 g,1,5 mol, 1,55 equivalente) foi adicionado para a solução amarelo pálidoresultante (a 65 °C) durante ~1 min para dar uma solução marrom. A reaçãofoi agitada a 80 °C a 85 °C (temperatura do banho de óleo) durante a noite(cerca de 18 h), e então resfriada a temperatura ambiente. Esta solução decloreto de ácido α-bromo foi armazenada em temperatura ambiente e usada napróxima etapa de formação de éster sem outra purificação.
A solução de cloreto de ácido bruto (138 g, -0,138 mol) em1,2- dicloroetano preparado acima foi diluída com 100 mL de 1,2-dicloroetano. O bromo em excesso foi removido por destilação in vácuo atécerca de 100 mL de solução permanecer. A solução de cloreto de ácido foientão adicionada em gotas a uma solução de (S)-N,N-tetrametileno lactamida(20,1 g, 0,140mol) e trietilamina (14,78 g, 0,147 mol) em 100 mL de 1,2-dicloroetano a 0 0C. A mistura marrom resultante foi aquecida em temperaturaambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente comágua (100 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com 100 mL de10% Na2S2O3 e então com NaHCO3 saturado (100 mL). A camada orgânicafoi secada sobre Na2SO4 e então concentrada in vácuo para dar 45,8 g deproduto bruto como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa semoutra purificação.
Preparação de composto (6)
A uma solução de α,α,α-trifluoro-m-cresol (3,3 g, 0,0204 mol)em THF anidro (20 mL) a temperatura ambiente foi adicionado, em gotas,terc-butóxido de lítio (20 mL de uma solução 1,0M em THF, 0,02 mol). Asolução de fenóxido de lítio resultante foi adicionada em gotas a uma soluçãode bromo 3 (bruto, 7,5 g, 0,02 mol) em 4 mL de THF a - 5 0C. Após agitar a -5 °C durante 1 h, uma solução pré-misturada de peróxido de hidrogênio(Fisher 30%, 105 mL< 0,4 moLO e LiOH-H2O (21 g, 0,05 mol) em água (50mL) foi adicionada a temperatura ambiente durante 20 min. A reação foiagitada a 0-4 °C durante 1 h, resfriada bruscamente com bissulfito de sódioaquoso saturado (150 mL) então 1 N HCl foi adicionado para ajustar o pH dasolução a cerca de 2. THF foi removido por destilação in vácuo, e então a25 mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foilavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada para dar 7 gde ácido bruto. O ácido bruto foi cristalizado de heptano para dar 4,6 g desólido branco. Análise de HPLC quiral deu enantiômeros 96,5:3,5.
A preparação de ácido halofênico pode ser realizada usandocondições similares com outros auxiliares quirais dados abaixo.
Exemplo 3 - Preparação alternativa de halofenato (6)A uma solução de α,α,α-trifluoro-m-cresol (6,71 g, 0,0241mol) em THF anidro (20 mL) e tolueno (30 mL) a temperatura ambiente foiadicionado hidrato de hidróxido de lítio (1,68 g, 40 mmol). O solvente foiremovido após Iheo resíduo dissolvido em 30 mL de THF anidro (30 mL).A solução de fenóxido de lítio resultante foi adicionada em gotas a umasolução de bromo 3 (bruto, 14,9 g, 0,04 mol) e NaI (0,3 g) em 10 mL de THFcom agitação em temperatura ambiente durante 1 h a - 5 0C e por mais 3 h a -5 °C a 0 °C. 1H RMNH mostrou o desaparecimento de bromo 3.
Peróxido de hidrogênio (Fisher 30%, 209 mL, 0,8 mol) foiadicionado a uma solução de hidróxido de lítio (4,2 g, 0,09 mol) em água(100 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min.Esta solução foi então lentamente adicionada a uma solução fria de lactamida4 em THF a 0 °C. A reação foi agitada a 0-4 °C durante 1 h, resinadabruscamente com IN HCl e ajustada a pH 2. THF foi removido por destilaçãoin vácuo e então a mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 mL). Acamada orgânica foi lavada com água, Na2S203 saturado, secada sobreNa2SO4 e evaporada para dar um ácido bruto. O ácido bruto foi cristalizado deheptano para dar 8,4 g de um sólido branco, (enantiômeros 99:1, determinadopor HPLC quiral).
Deve-se entender que os exemplos e formas de realizaçãodescritos aqui são para fins ilustrativos apenas e que várias modificações oumudanças à luz dos mesmos serão sugeridas para os versados na arte e devemser incluídos dentro do espírito e campo de ação deste pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patenteaqui citados são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins.
Claims (20)
1. Método para preparar um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 30</formula>em queR1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de<formula>formula see original document page 30</formula>cada R é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) haloalquila, amino,(C1-C4) aminoalquila, amido, (C1-C4) amidoalquila, (C1-C4) sulfonilalquila,(C1-C4) sulfamilalquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) heteroalquila, carbóxi e nitro;o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);o subscrito m é um inteiro de O a 3;* indica um carbono que é enriquecido em uma configuraçãoestereoisomérica, ea linha ondulada indica o ponto de fixação de R1;o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) contatar um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 31</formula>com um reagente ativante de ácido carboxílico selecionadodentre o grupo consistindo de halogenetos de tionila, anidridos, e reagentes degeração de tioéster, em um solvente compatível;(b) bromar o produto da etapa (a) com bromo em um solventecompatível,(c) esterificar o produto da etapa (b) com um álcool quiralselecionado dentre o grupo consistindo de :<formula>formula see original document page 31</formula>em um solvente compatível para produzir estereo-seletivamente um composto de fórmula (I).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 éCH3 k/.
3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) éácido 4-clorofenil acético.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o agente de ativação de carbonilaé halogeneto de tionila.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o agente de ativação de carbonilaé cloreto de tionila.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que bromo está presente em umaconcentração de cerca de pelo menos cerca de equivalente valor daquantidade do composto de fórmula (II).
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o solvente é um solvente dealcano hidrogenado.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o solvente é 1,2- dicloroetano.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que as referidas condiçõescompreendem realizar a bromação a uma temperatura de pelo menos cerca de-70 °C.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de ainda compreender remover o excessode bromo sob pressão reduzida antes da referida etapa (c).
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o método é conduzido em umvaso de reação.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que somente o composto de fórmula(I) é isolado.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (IV)<formula>formula see original document page 33</formula>em queR1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de<formula>formula see original document page 33</formula>o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);* indica um carbono que é enriquecido em uma configuraçãoestereoisomérica; ea linha ondulada indica o ponto de fixação de R1.
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionadodentre o grupo tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 34</formula>em que as linhas tracejadas e em negrito indicam aestereoquímica relativa do composto.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionadodentre o grupo tendo a fórmula:<formula>formula see original document page 35</formula>em que as linhas tracejadas e em negrito indicam aestereoquímica absoluta do composto.
16. Composição, caracterizada pelo fato de compreender umcomposto como definido nas reivindicações 14 ou 15 em um excessoenantiomérico de pelo menos cerca de 95%.
17. Método para preparar um composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 35</formula>em queR1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 36</formula>cada R é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) haloalquila, amino,(C1-C4) aminoalquila, amido, (C1-C4) amidoalquila, (C1-C4) sulfonilalquila,(C1-C4) sulfamilalquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) heteroalquila, carbóxi e nitro;o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);o subscrito m é um inteiro de 0 a 3;* indica um carbono que é enriquecido em uma configuraçãoestereoisomérica; ea linha ondulada indica o ponto de fixação de R1;o método caracterizado pelo fato de compreender esterificarum composto da fórmula:<formula>formula see original document page 36</formula>em que R é um halogeneto, ou quando combinado com acarbonila a qual está fixada é um grupo anidrido ou tioéster, em um solventecompatível com um álcool quiral selecionado a partir do grupo consistindoem:<formula>formula see original document page 36</formula>em um solvente compatível para produzirestereosseletivamente um composto de fórmula (I).
18. Método para preparar (-)-halofenato, caracterizado pelo fatode compreender i) preparar um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 37</formula>em queR1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 37</formula>cada R2 é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) haloalquila, amino,(C1-C4) aminoalquila, amido, (C1-C4) amidoalquila, (C1-C4) sulfonilalquila,(C1-C4) sulfamilalquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) heteroalquila, carbóxi e nitro;o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);o subscrito m é um inteiro de O a 3;* indica um carbono que é enriquecido em configuraçãoestereoisomérica, ea linha ondulada indica o ponto de fixação de R1;o método caracterizado pelo fato de compreender:(a) contatar um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 37</formula>(b)bromar o produto da etapa (a) com bromo em um solventecompatível;(c) esterificar o produto da etapa (b) com um álcool quiralselecionado a partir do grupo consistindo em :<formula>formula see original document page 38</formula>em um solvente compatível para produzir estereoseltivamente um compostode fórmula (I); e ainda converter o produto da(s) referida(s) etapa(s) para (-)-halofenato.
19. Método para preparar (-)-halofenato, caracterizado pelo fatode compreender i) preparar um composto de fórmula (Ί):<formula>formula see original document page 38</formula>em queR1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 38</formula>cada R2 é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (CrC4) alquila, halo, (CpC4) haloalquila, amino,(CrC4) aminoalquila, amido, (CrC4) amidoalquila, (CrC4) sulfonilalquila,(CrC4) sulfamilalquila, (CrC4) alcóxi, (CrC4) heteroalquila, carbóxi e nitro;o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);o subscrito m é um inteiro de 0 a 3;* indica um carbono que é enriquecido em configuraçãoestereoisomérica; e a linha ondulada indica o ponto de fixação de R1;o método, caracterizado pelo fato de compreender:(a) contatar um composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 39</formula>com um reagente ativante de ácido carboxílico selecionadodentre o grupo consistindo de haletos de tionila, anidridos, e reagentes degeração de tioéster, em um solvente compatível;(b) bromar o produto da etapa (a) com bromo em um solventecompatível; e ainda converter o produto da(s) referida(s) etapa(s) em (-)-halofenato.
20. Método para preparar (-)-halofenato, caracterizado pelofato de que compreende i) preparar um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 39</formula>em queR1 é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 40</formula>cada R é um membro independentemente selecionado dentre ogrupo consistindo de (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) haloalquila, amino,(C1-C4) aminoalquila, amido, (C1-C4) amidoalquila, (C1-C4) sulfonilalquila,(C1-C4) sulfamilalquila, (C1-C4) alcóxi, (C1-C4) heteroalquila, carbóxi e nitro;o subscrito η é 1 quando R1 tem a fórmula (a) ou (b) e 2quando R1 tem a fórmula (c) ou (d);o subscrito m é um inteiro de 0 a 3;* indica um carbono que é enriquecido em configuraçãoestereoisomérica, e a linha ondulada indica o ponto de fixação de R1;o método, caracterizado compreendendo esterificar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 40</formula>em que R é um halogeneto ou, quando combinado com acarbonila na qual está ligado é um anidrido ou grupo tioéster; em um solventecompatível com um álcool quiral selecionado dentre o grupo consistindo de :<formula>formula see original document page 40</formula>em um solvente compatível para produzir estereo-seletivamente um composto de fórmula (I); e ainda converter o produto da(s)referida(s) etapa(s) em (-)-halofenato.
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