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BRPI0616055A2 - inibidores de dipeptidil peptidase para o tratamento do diabetes - Google Patents

inibidores de dipeptidil peptidase para o tratamento do diabetes Download PDF

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BRPI0616055A2
BRPI0616055A2 BRPI0616055-7A BRPI0616055A BRPI0616055A2 BR PI0616055 A2 BRPI0616055 A2 BR PI0616055A2 BR PI0616055 A BRPI0616055 A BR PI0616055A BR PI0616055 A2 BRPI0616055 A2 BR PI0616055A2
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BR
Brazil
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compound
pharmaceutical composition
single dose
composition according
dose form
Prior art date
Application number
BRPI0616055-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald J Christopher
Paul Covington
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of BRPI0616055A2 publication Critical patent/BRPI0616055A2/pt
Publication of BRPI0616055B1 publication Critical patent/BRPI0616055B1/pt

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Abstract

INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE PARA O TRATAMENTO DO DIABETES São providas composições farmacêuticas compreendendo 2- [6- (3-amino-piperidifl-1-il) -3-metil-2,4- benzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, bem como kits e artigos de fabricação compreendendo as composições farmacêuticas, bem como métodos de uso das composições farmacêuticas. As composições podem ser usadas para tratamento do diabetes.

Description

INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE PARA O TRATAMENTO DODIABETES
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção se refere ao método de administração doscompostos empregados para inibir dipeptidil peptidase IVbem como métodos de tratamento com base em taladministração.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA CORRELATA
Dipeptidil Peptidase IV (Nomenclatura da EnzimaIUBMB EC, 3,4,14, 5) é uma proteína de membrana do tipo IIque tem sido referida na literatura por uma ampla variedadede denominações incluindo DPP4, DP4, DAP-IV, FAPP, proteínacomplexante 2 de adenosina desaminase, proteína de ligaçãode adenosina desaminase(ADAbp), dipeptidil aminopeptidaseIV; Xaa-Pro-dipeptidil-aminopeptidase; Gly-Pronaftilamidase; postprolina dipeptidil aminopeptidase IV;antígeno de linfócito CD26; glicoproteína GPllO; dipeptidilpeptidase IV; glicilprolina aminopeptidase; glicilprolinaaminopeptidase; X-prolil dipeptidil aminopeptidase; pep X;antígeno de leucócito CD26; glicilprolildipeptidilaminopeptidase; dipeptidil-peptídeo hidrolase;glicilprolil aminopeptidase; dipeptidil-aminopeptidase IV;DPP IV/CD26; amino acil-prolil dipeptidil aminopeptidase;molécula que desencadeia a célula T, Tp 103; X-PDAP.Dipeptidil Peptidase IV é referida aqui como "DPP-IV."DPP-IV é uma serina aminodipeptidase não clássicaque remove dipeptídeos Xaa-Pro do término amino (término N)de polipeptídeos e proteínas. A liberação lenta dependentede DPP-IV dos dipeptídeos do tipo X-Gly ou X-Ser vem sendoreportada também para alguns peptídeos ocorrendonaturalmente.
DPP-IV é expressa constitutivamente nas célulasepiteliais e endoteliais de vários tecidos diferentes(intestino, fígado, pulmão, rins e placenta), e éencontrado também nos fluidos corpóreos. DPP-IV também éexpressa nos linfócitos T circulantes e mostrou sersinônimo do antígeno de superfície de célula, CD-26.
DPP-IV é responsável pela clivagem metabólica dedeterminados peptídeos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagon)in vivo e demonstrou atividade proteolítica contra umavariedade de outros peptídeos e tem demonstrado atividadeproteolítica contra uma variedade de outros peptídeos(GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-I (7-36) é um peptídeo de 29 aminoácidosderivado de processamento pós-tradução de proglucagon nointestino delgado. GLP-I (7-36) possui múltiplas ações invivo incluindo a estimulação da secreção da insulina,inibição da secreção de glucagon, a promoção da saciedade eda lentidão do esvaziamento gástrico. Com base nesse perfilfisiológico, acredita-se que as ações de GLP-I (7-36) sejambenéficas na prevenção e tratamento do diabetes do tipo IIe potencialmente da obesidade. Por exemplo, foi verificadoque a administração exógena de GLP-I (7-36) (infusãocontínua) em pacientes diabéticos é eficaz nessa populaçãode pacientes. Infelizmente GLP-I (7-36) degrada rapidamentein vivo e mostrou ter vida curta in vivo (ti/2=l,5 minutos) .
Com base em um estudo com camundongos nocauteadosDPP-IV procriados geneticamente e em estudos in vivo e invitro com inibidores DPP-IV seletivos, DPP-IV mostrou ser aenzima de degradação primária de GLP-I (7-36) in vivo. AGLP-I (7-36) é degradada por DPP-IV eficazmente em GLP-I(9-36) , que se especulou agir como um antagonistafisiológico para GLP-I (7-36). Acredita-se que a inibiçãode DPP-IV in vivo seja, portanto, útil para potencializaros níveis endógenos de GLP-I (7-36) e atenuar a formação deseu antagonista GLP-I (9-36). Assim, acredita-se que osinibidores de DPP-IV sejam agentes úteis para a prevenção,retardo de progressão e/ou tratamento das condiçõesmediadas por DPP-IV, especificamente diabetes e maisespecificamente diabetes melito do tipo 2, dislipidemiadiabética, condições de tolerância comprometida a glicose(IGT), condições de glicose no plasma em jejum comprometida(IFG), acidose metabólica, cetose, normalização do apetitee obesidade.
Vários compostos mostraram inibir DPP-IV. Nãoobstante, ainda existe a necessidade de novos inibidores deDPP-IV e métodos de administração de tais inibidores para otratamento da doença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É provido um método compreendendo: administração deuma dose diária entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do composto I aum paciente, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg docomposto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do compostoI, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do composto I. Emuma variação, uma dose diária de 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I éadministrada. Em outra variação, uma dose uma vez porsemana de 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50mg, 75 mg ou 100 mg do composto I é administrada.
Em uma variação, a administração é realizada umavez ao dia e pode opcionalmente ser realizada uma vez aodia como uma dosagem simples. Opcionalmente, aadministração é realizada uma vez ao dia por um período depelo menos 30 dias e opcionalmente por um período de pelomenos 60 dias.
Em uma variação, a administração é realizada umavez ao dia pela manhã e opcionalmente é realizada uma vezao dia pela manhã antes da primeira refeição do dia para opaciente.
Em uma variação, a administração é realizada umavez por semana e pode opcionalmente ser realizada uma vezpor semana como uma dosagem simples. Opcionalmente, aadministração é realizada uma vez por semana por um períodode pelo menos 30 dias e opcionalmente por um período depelo menos 60 dias.
Em uma variação, a administração é realizada umavez por semana pela manhã e opcionalmente é realizada umavez por semana pela manhã antes da primeira refeição do diapara o paciente.
A administração pode ser realizada por uma amplavariedade de vias de administração incluindo, porém nãolimitado uma via selecionada do grupo consistindo nas viasoral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal,transbucal, intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal,intra-ocular, via liberação local, subcutânea, intra-adiposa, intra-articular, intraperitoneal e intratecal. Emuma variação específica, a administração é realizadaoralmente.
O composto I pode ser usado para tratar uma faixade doenças. Em uma variação, a administração do composto Ié realizada para tratar estado da doença diabetes do tipo Iou tipo II do paciente. Em outra variação, a administraçãodo composto I é realizada para tratar um paciente pré-diabético. Ainda em outra variação, a administração docomposto I é realizada para tratar uma doença inflamatóriados intestinos, doença de Crohn, enterite induzida porquimioterapia, mucosite oral ou síndrome dos intestinosencurtados.
Em outra variação, a administração do composto I érealizada para tratar um paciente que sofre de condiçõesmediadas por DPP-IV, tais como, diabetes e maisespecificamente, diabetes melito do tipo 2; dislipidemiadiabética; tolerância à glicose comprometida (IGT); glicoseno plasma em jejum comprometida (IFG); acidose metabólica;cetose; normalização do apetite; obesidade; complicaçõesassociadas ao diabetes incluindo neuropatia diabética,retinopatia diabética e doença renal; hiperlipidemiaincluindo hipertrigliceridemia, hipercolesteremia,hipoHDLemia e hiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose;hipertensão; infarto do miocárdio, angina de peito, infartocerebral, apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Também é provido um método para a administração docomposto I em combinação com um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I. Em uma variação,tal método de combinação de terapia é realizado onde umadose diária entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do composto I éprovida a um paciente, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mgdo composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg docomposto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do compostoI. Em uma variação, uma dose diária de 2,5 mg, 5 mg, 6,25mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50, 75 ou 100 mg do composto I éadministrada a um paciente em combinação com um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I.
Em uma variação, tal método de combinação deterapia é realizado onde uma dose uma vez por semana entre1 mg e 250 mg do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e200 mg do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mgdo composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg docomposto I, é administrada a um paciente. Em uma variação,uma dose uma vez por semana de 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg, 150 mg ou 200 mgdo composto I é administrada a um paciente em combinaçãocom um ou mais compostos antidiabéticos diferentes docomposto I.
É observado que várias faixas de dosagem diferentespara compostos específicos antidiabéticos são providasaqui. Pretende-se que o escopo da presente invenção incluacombinações de medicamentos cobrindo quaisquer das faixasreveladas para o composto I em combinação com quaisquerfaixas de dosagem descritas para outros compostosantidiabéticos.
A combinação do composto I com um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I provê efeitosexcelentes, tais como: 1) melhora nos efeitos terapêuticosdo composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) reduçãonos efeitos colaterais do composto I e/ou dos compostosantidiabéticos; e 3) redução na dose do composto I e/ou doscompostos antidiabéticos.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I podem ser opcionalmenteselecionados do grupo consistindo em moduladores da via desinalização de insulina, o compostos influenciando umaprodução de glicose hepática desregulada, melhoradores desensibilidade à insulina, e melhoradores de secreção dainsulina.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo eminibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores daglutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores daglicose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, inibidores da glicogênio fosforilase,antagonistas do receptor de glucagon, inibidores dafosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvatodesidrogenase cinase, inibidores da alfa-glicosidade,inibidores do esvaziamento gástrico, ativadores daglicocinase, agonistas do receptor GLP-1, agonistas doreceptor GLP-2, moduladores de UCP, moduladores de RXR,inibidores de GSK-3, moduladores de PPAR, metiformina,insulina e antagonistas de a2-adrenérgico.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo eminibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor,agonistas Beta-3 AR, moduladores de UCP, tiazolidinadionasantidiabéticas, agonistas PPAR gama tipo não glitazona,agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabéticocontendo compostos e biguanidas.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, tiazolidinadionas selecionadas do grupoconsistindo em (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{4- [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona,5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4- [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil] -tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-{ [4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4 - (2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-((3 , 4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [6- (2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona,5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5 -(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem metiformina. Em uma variação específica, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variaçãoespecífica, a metiformina nessa combinação compreende umsal HCl de metiformina. Ainda em outra variação específica,a metiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 250 e 2.550 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emglisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida,cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida,glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem glimepirida.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emhormônios incretina ou miméticos dos mesmos, antagonistasdo receptor imidazolina da célula beta, e secretagogos deinsulina de ação curta.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos administrados em combinação com o composto Iincluem insulina.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais agonistas de GLP-I incluindo, porexemplo, extendatida.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais agonistas de GLP-2 incluindo, porexemplo, GLP-2 recombinante, humano.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais derivados de D-fenilalaninaantidiabética.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emrepaglinida, mitiglinida, e nateglinida, incluindoquaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Emuma variação, um ou mais compostos antidiabéticosadministrados em combinação com o composto I incluemhidrato de sal mitiglinida cálcio.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, selecionados do grupo consistindo emacarbose, voglibose e miglitol, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação,um ou mais compostos antidiabéticos administrados emcombinação com o composto I incluem voglibose. Em outravariação, a voglibose nessa combinação é administrada emuma dose diária entre 0,1 e 1 mg.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, rosiglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma. Em uma variação, arosiglitazona nessa combinação compreende um sal maleato derosiglitazona.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I também podem ser,opcionalmente, pioglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em uma variação, apioglitazona nessa combinação compreende um sal HCl depioglitazona. Em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg.
Um ou mais compostos antidiabéticos administradosem combinação com o composto I podem também compreenderopcionalmente metiformina e pioglitazona. Em uma variação,a pioglitazona nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma. Em outra variação, apioglitazona nessa combinação compreende um sal HCl depioglitazona. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 7,5 e 60mg. Ainda em outra variação, a pioglitazona nessacombinação é administrada em uma dose diária entre 15 e 45mg. Em outra variação de cada uma das variações acima, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variaçãoespecífica, a metiformina nessa combinação compreende umsal HCl de metiformina. Em outra variação específica, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 250 e 2.550 mg.
Com relação a qualquer uma das concretizações evariações das mesmas descritas acima, o composto I pode seradministrado como uma base livre ou como um salfarmaceuticamente aceitável da mesma. Nas variaçõesespecíficas, o composto I é administrado como um sal debenzoato ou um sal de toluenossulfonato ou um sal do ácidoclorídrico do composto I.
Composições farmacêuticas também são providas.
Em uma concretização, é provida uma composiçãofarmacêutica que é formulada em uma forma de dose simples,onde tal forma de dose simples compreende entre 1 mg/dia e250 mg/dia do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200mg do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg docomposto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do compostoI. Nas variações específicas, a composição farmacêuticacompreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50mg, 75 mg ou 100 mg do composto I.Em uma concretização, é provida uma composiçãofarmacêutica que é formulada em uma forma de dose simples,onde tal forma de dose simples compreende entre 1 mg/semanae 250 mg/dia do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e200 mg do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mgdo composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg docomposto I. Nas variações específicas, a composiçãofarmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I uma vez porsemana.
Em outra concretização, é provida uma composiçãofarmacêutica que compreende o composto I, e um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I em umaforma de dose simples. Opcionalmente, o composto I estápresente na forma de dose simples em uma quantidade dedosagem entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do composto I,opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do composto I,opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do composto I, eopcionalmente entre 5 mg e 100 mg do composto I. Nasvariações específicas, a composição farmacêutica compreende2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou100 mg do composto I.
A combinação do composto I com um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I provê efeitosexcelentes tais como: 1) melhora nos efeitos terapêuticosdo composto I e/ou dos compostos antidiabéticos; 2) reduçãonos efeitos colaterais do composto I e/ou dos compostosantidiabéticos; e 3) redução na dose do composto I e/ou doscompostos antidiabéticos.
De acordo com a concretização acima, um ou maiscompostos antidiabéticos compreendidos em uma composiçãofarmacêutica podem ser opcionalmente selecionados do grupoconsistindo em moduladores da via de sinalização deinsulina, os compostos influenciando uma produção deglicose hepática desregulada, melhoradores de sensibilidadeà insulina, e melhoradores de secreção da insulina.
Também de acordo com a concretização acima, um oumais compostos antidiabéticos compreendidos em umacomposição farmacêutica podem ser opcionalmenteselecionados do grupo consistindo nos inibidores deproteína tirosina fosfatase, inibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibidores de glicose-6 -fosfatase, inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase,inibidores de glicogênio fosforilase, antagonista dereceptor glucagon, inibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinase, inibidores de piruvato desidrogenase cinase,inibidores de alfa-glicosidase, inhibidores de esvaziamentogástrico, ativadores de glicocinase, agonistas de receptorGLP-1, agonistas de receptor GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores dePPAR, metiformina, insulina, e antagonistas a2adrenérgicos.
Também de acordo com a concretização acima, um oumais compostos antidiabéticos compreendidos em umacomposição farmacêutica podem ser opcionalmenteselecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3,agonistas de retinóide X receptor, agonistas Beta-3 AR,moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas,agonistas PPAR gama tipo não glitazona, agonistas PPARgama/PPAR alfa duplos, vanádio antidiabético contendo oscompostos e biguanidas.
Também de acordo com a concretização acima, um oumais compostos antidiabéticos compreendidos em umacomposição farmacêutica podem ser opcionalmentetiazolidinadionas selecionadas do grupo consistindo em (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazoril)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2, 4-diona, 5-{ [4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil] -tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5- (2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona, bis {4- [ (2,4-dioxo-- 5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano, 5-{4- [2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-l-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro-fenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona,- 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2- (5-etil-- 2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-((3 , 4-diidro-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-- 2-il)metóxi)-fenil]-metil)-tiazolidina-2,4-diona, 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2, 4-diona,- 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticainclui metiformina. Em uma variação especifica, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outra variaçãoespecífica, a metiformina nessa combinação compreende umsal HCl de metiformina. Ainda em outra variação específica,a metiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Ainda em outra variação, ametiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 250 e 2.550 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais derivados de sulfonil uréia.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético composto selecionado dogrupo consistindo em glisoxepida, gliburida, glibencamida,acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida,tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e gliclazida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem glimepirida.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético selecionado do grupoconsistindo em hormônios incretina ou miméticos dos mesmos,antagonistas do receptor imidazolina da célula beta, esecretagogos de insulina de ação curta.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticainclui insulina.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais agonistas de GLP-I.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais agonistas de GLP-2, incluindo formashumanas recombinantes de GLP-2.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais derivados de D-fenilalaninaantidiabética.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético selecionado do grupoconsistindo em repaglinida, mitiglinida, e nateglinida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos. Em uma variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem hidrato de sal mitiglinida cálcio.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um ou mais inibidores de alfa-glicosidase.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem um composto antidiabético selecionado do grupoconsistindo em acarbose, voglibose e miglitol, incluindoquaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Emuma variação, um ou mais compostos antidiabéticoscompreendidos em uma composição farmacêutica incluemvoglibose. Em outra variação, a voglibose nessa combinaçãoé administrada em uma dose diária entre 0,1 e 1 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem rosiglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variação, arosiglitazona nessa combinação compreende um sal maleato derosiglitazona.
Um ou mais compostos antidiabéticos compreendidosem uma composição farmacêutica também podem ser,opcionalmente, tesaglitazar, muraglitazar ou naveglitazar,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem pioglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variaçãoespecífica, a pioglitazona nessa combinação compreende umsal HCl de pioglitazona. Em outra variação específica, apioglitazona nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 7,5 e 60 mg. Ainda em outra variaçãoespecífica, a pioglitazona nessa combinação é administradaem uma dose diária entre 15 e 4 5 mg.
Em outra variação, um ou mais compostosantidiabéticos compreendidos em uma composição farmacêuticaincluem metiformina e pioglitazona. Em uma variaçãoespecífica, a pioglitazona nessa combinação compreende umou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Emoutra variação específica, a pioglitazona nessa combinaçãocompreende um sal HCl de pioglitazona. Ainda em outravariação específica, a pioglitazona nessa combinação éadministrada em uma dose diária entre 7,5 e 60 mg. Ainda emoutra variação específica, a pioglitazona nessa combinaçãoé administrada em uma dose diária entre 15 e 45 mg. Em umavariação adicional de cada uma das variações acima, ametiformina nessa combinação compreende um ou mais saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em uma variaçãoainda adicional, a metiformina nessa combinação compreendeum sal HCl de metiformina. Em uma variação ainda adicional,a metiformina nessa combinação é administrada em uma dosediária entre 125 e 2.550 mg. Em uma variação aindaadicional, a metiformina nessa combinação é administrada emuma dose diária entre 250 e 2.550 mg.
Com relação a qualquer uma das concretizações evariações das mesmas descritas acima relacionadas àscomposições farmacêuticas, o composto I pode seradministrado como uma base livre ou como um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Nas variaçõesespecíficas, o composto I é administrado como um sal debenzoato ou um sal de toluenossulfonato ou um sal do ácidoclorídrico do composto I.
Também com relação a qualquer uma dasconcretizações e variações dos mesmos descritas acimarelacionadas às composições farmacêuticas, a composiçãofarmacêutica pode ser opcionalmente uma forma de dosesimples adaptada para administração oral, opcionalmente umaformulação sólida adaptada para administração oral, eopcionalmente um comprimido ou cápsula adaptada paraadministração oral. A formulação farmacêutica pode sertambém uma formulação de liberação prolongada adaptada paraadministração oral.
Também, com relação a qualquer uma dasconcretizações e variações das mesmas descritas acimarelacionadas às composições farmacêuticas, a composiçãofarmacêutica pode ser opcionalmente empregada para prevenirou tratar condições mediadas por DPP-IV, tais como,diabetes e mais particularmente, diabetes melito do tipo 2;dislipidemia diabética; tolerância à glicose comprometida(IGT); glicose no plasma em jejum comprometida (IFG);acidose metabólica; cetose; normalização do apetite;obesidade; complicações associadas ao diabetes incluindoneuropatia diabética, retinopatia diabética e doença renal;hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia,hipercolesteremia, hipoHDLemia e hiperlipidemia pósprandial; arteriosclerose; hipertensão; infarto domiocárdio, angina de peito, infarto cerebral, apoplexiacerebral e síndrome metabólica.
Também com relação a cada uma das concretizaçõesacima e variações das mesmas, relacionadas às composiçõesfarmacêuticas, a composição farmacêutica pode seropcionalmente ma forma de dose simples, adaptada paraadministração parenteral (subcutânea, intravenosa,subdérmica ou intramuscular), opcionalmente uma formulaçãoem solução adaptada para administração parenteral, eopcionalmente uma formulação em suspensão adaptada paraadministração parenteral. A formulação farmacêutica podetambém ser uma formulação de liberação estendida, adaptadapara administração oral.
Também são providos kits compreendendo dosesmúltiplas de composição farmacêutica de acordo com apresente invenção.
Em uma variação, os kits compreendem,adicionalmente, instruções que compreendem uma ou maisformas de informação selecionadas do grupo consistindo emindicação de um estado de doença ao qual a composiçãofarmacêutica deve ser administrada, informação sobre oarmazenamento da composição farmacêutica, informação sobrea dosagem e instruções relacionada à administração dacomposição farmacêutica.
Também são providos artigos de manufaturacompreendendo doses múltiplas de composição farmacêutica deacordo com a presente invenção. Em uma variação, os artigosde manufatura compreendem, adicionalmente, materiais deembalagem, tais como, um recipiente para alojar as dosesmúltiplas da composição farmacêutica e/ou um rótuloindicando um ou mais elementos do grupo consistindo em umestado de doença ao qual o composto deve ser administrado,informação sobre o armazenamento, informação sobre adosagem e/ou instruções relacionadas à administração dacomposição.
Foi observado, com relação a todas asconcretizações acima, que as concretizações deveriam serinterpretadas como estando abertas no sentido de que osmétodos podem compreender ações adicionais além daquelasespecificadas incluindo a administração de outros materiaisfarmaceuticamente ativos a um paciente. De modo semelhante,a menos que de outra forma especificado, as composiçõesfarmacêuticas, kits e artigos de manufatura também podemincluir outros materiais incluindo outros materiaisfarmaceuticamente ativos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 ilustra inibição de DPP IV no plasmaapós uma administração de dose oral simples do composto Iem macacos.
DEFINIÇÕES
A menos que de outra forma declarado, os termos quese seguem usados no relatório descritivo e reivindicaçõesterão os significados que se seguem, para os fins dessePedido.
"Doença" inclui especificamente, qualquer condiçãonão saudável de um animal ou parte do mesmo e inclui umacondição não saudável que pode ser causada ou incidente auma terapia médica ou veterinária aplicada aquele animal,isto é, os "efeitos colaterais" de tal terapia.
"Farmaceuticamente aceitável" significa que é útilna preparação de uma composição farmacêutica que é de modogeral segura, não tóxica e não biológica nem de outra formaindesejável e inclui aquela que é aceitável para usoveterinário, bem como para uso farmacêutico humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa saisque são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidoacima, e que possuem atividade farmacológica desejada. Taissais incluem, porém não estão limitados aos sais de adiçãode ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítricô, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidosorgânicos, tais como, ácido trifluoracético, ácidopropiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácidociclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico,ácido lático, ácido malônico, ácido succinico, ácidomálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácidop-toluenossulfônico, ácido canforssulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácidoglicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiÔnico, ácidotrimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácidohidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácidomucônico e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem,porém não estão limitados aos sais de adição de base quepodem ser formados quando prótons ácidos presentes sãocapazes de reagir com as bases inorgânicas ou orgânicas.Bases inorgânicas apropriadas incluem, porém não estãolimitadas ao hidróxido de sódio, carbonato de sódio,hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido decálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem, porém não estãolimitadas à etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,trometamina, N-metilglucamina e semelhantes.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significaaquela quantidade de um composto que, quando administrada aum animal para tratamento de uma doença é suficiente paraefetuar tal tratamento para a doença.
"Tratamento" ou "tratando" significa qualqueradministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto e inclui:
(1) prevenção da doença de ocorrer em um animal quepode ser predisposto à doença, porém não experimentou ouapresenta a patologia ou sintomatologia da doença,
(2) inibição da doença em um animal que estáexperimentando ou revelando a patologia ou sintomatologiada doença (isto é, parando o desenvolvimento adicional dapatologia e/ou sintomatologia) ou
(3) melhora da doença em um animal que estáexperimentando ou revelando a patologia ou sintomatologiada doença (isto é, revertendo a patologia e/ousintomatologia).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
1) 2-[6-(3-AMINO-PIPERIDINIL-1-]-3-METIL-2,4-DIOXO-3,4-DIHIDRO-2H-PIRIMIDINIL-1-METIL]-4-FLU0R0-BENZ0NITRILA ECOMPOSIÇÕES DA MESMA
A presente invenção se refere, de modo geral, àadministração de 2-[6-(3-amino-piperidinil-1-]-3-metil-2, 4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidinil-l-metil]-4-fluoro-benzonitrila (referida aqui como "o composto I") cujaestrutura é provida a seguir.
O exemplo 1 descreve um método para sintetizar oComposto I. É observado que outros métodos parasintetização do Composto I podem ser suados conformepoderiam ser apreciados por um versado na técnica.
0 composto I pode ser administrado em sua forma debase livre e pode ser também administrado na forma de sais,hidratos e promedicamentos que são convertidos in vivo naforma de base livre do composto I. Por exemplo, está dentrodo escopo da presente invenção administrar o composto Icomo um sal farmaceuticamente aceitável derivado de váriosácidos orgânicos e inorgânicos e bases de acordo com osprocedimentos bem conhecidos na arte. Conforme empregadoaqui, o composto I pretende englobar sais, hidratos epromedicamentos do composto I a menos que de outra formaespecificado.
Um sal farmaceuticamente aceitável do composto Ipreferivelmente confere propriedades farmacocinéticasaperfeiçoadas em comparação ao Composto I da forma de baselivre. Sais farmaceuticamente aceitáveis também podemconferir, inicialmente, propriedades farmacocinéticasdesejáveis no composto I que o mesmo não possuíaanteriormente e mesmo afetarem positivamente afarmacodinâmica do composto com relação a sua atividadeterapêutica no corpo.
Exemplos específicos de sais, hidratos epromedicamentos do composto I incluem, porém não estãolimitados às formas de sal obtidas por ácidos inorgânicosou orgânicos, por exemplo, hidroaletos, tais como,cloridreto, bromidreto, iodreto, outros ácidos minerais eseus sais correspondentes, tais como, sulfato, nitrato,fosfato, etc.; alquila e monoarilssulfonatos, tais como,etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; eoutros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, taiscomo, acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato,succinato, citrato, benzoato, salicilato e ascorbato. Saisde adição de ácido adicionais incluem, porém não estãolimitados a: adipato, alginato, arginato, aspartato,bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato,canforsssulfonato, caprilato, clorito, clorobenzoato,ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenfosfato,dinitrobenzoato, dodecilssulfato, fumarato, galacterato (doácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato,glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato,heptanoato, hexanoato, hipurato, cloreto, brometo, iodreto,2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, iso-butirato,lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato,metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato,monoidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato,nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, perssulfato,fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato eftalato.
Nas variações específicas, o composto Iadministrado como um HCl, metanossulfonato, succinato,benzoato, toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou sal debenzenossulfonato do composto I. 0 Exemplo 1 descreve apreparação da forma de sal de succinato do composto I.
2) ADMINISTRAÇÃO E USO DO COMPOSTO I
A presente invenção se refere, de modo geral, a ummétodo compreendendo a administração do composto I a umpaciente, em uma dose diária entre 1 mg/dia e 250 mg/dia docomposto I a um paciente, opcionalmente entre 2,5 mg e 200mg do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do
ecomposto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do compostoI (em cada caso, com base no peso molecular da forma debase livre do composto I) . Quantidades de dosagemespecíficas que podem ser usadas incluem, porém não estãolimitadas a 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50mg, 75 mg ou 100 mg do composto I por dia. É observado que,a menos que de outra forma especificamente descrito, ocomposto I pode ser administrado em sua forma de base livreou como um sal farmaceuticamente aceitável. Contudo, asquantidades de dosagem e faixas providas aqui são semprecom base no peso molecular da forma de base livre do composto I.
A presente invenção também se refere a um métodocompreendendo a administração do composto I a um paciente,em uma dose semanal entre 1 mg/dia e 250 mg/dia do compostoI a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200 mg docomposto I, opcionalmente entre 10 mg e 150 mg do compostoI, e opcionalmente entre 10 mg e 100 mg do composto I (emcada caso, com base no peso molecular da forma de baselivre do composto I) . Quantidades de dosagem específicasque podem ser usadas incluem, porém não estão limitadas a2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou100 mg do composto I em um regime de uma vez por semana. Eobservado que, a menos que de outra forma especificamentedescrito, o composto I pode ser administrado em sua formade base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável.Contudo, as quantidades de dosagem e faixas providas aquisão sempre com base no peso molecular da forma de baselivre do composto I.
O composto I pode ser administrado por qualquer viade administração. Nas concretizações especificas, contudo,o método da presente invenção é praticado por administraçãooral do composto I. Esse tipo de administração é vantajoso,pelo que é fácil e deve ser auto administrado ao paciente.
O composto I pode ser administrado uma ou maisvezes ao dia. Uma vantagem da presente invenção, contudo, éque o composto I pode ser administrado eficazmente nosníveis de dosagem especificados aqui, uma vez por dia etambém pode ser administrado como uma forma de dosagemsimples uma vez ao dia. Sendo capaz de administrar ocomposto I nos níveis de dosagem especificados aqui, apenasuma vez por dia e oralmente, fica mais fácil para ospacientes auto administrarem o composto I, assimaperfeiçoando a confiança de uso entre os pacientes querequerem inibição in vivo da atividade de DPP-IV.
Vantajosamente, o composto I é apropriado para usocontínuo e prolongado e pode ser administrado aos pacientespor um período de tempo prolongado. Correspondentemente, ométodo pode ser realizado, onde o composto I é administradoa um paciente a cada dia (opcionalmente uma vez ao dia) porum período de pelo menos 1 mês, opcionalmente por pelomenos 3 meses e, caso necessário, pela duração do perfil dedoença do paciente. Em razão dos efeitos de inibição deDPP-IV de longa duração do composto I, é previsto que umregime de dosagem menos freqüente que uma vez ao dia possaser empregado.
Vantajosamente, o composto I pode ser administradoa qualquer hora durante o dia. Opcionalmente, o composto Ié administrado diariamente, uma vez ao dia, onde aadministração ocorre pela manhã, antes das refeições. Umavez que o composto I pode estimular a secreção de insulinaquando a glicose no sangue alcança níveis acima de 100mg/dl, pode ser benéfico ter-se o composto I na circulaçãosistêmica, antes de uma elevação nos níveis de glicose nosangue ocorrer pós-prandialmente.
O composto I pode ser administrado em qualquerpaciente cujo benefício de um curso de um tratamentoconduzindo à redução da atividade DPP-IV in vivo. A figura1 ilustra e o Exemplo 3 descreve o efeito observado que aadministração do composto I tem sobre a atividade DPP-IV noplasma de macaco, após uma administração oral simples.
Conforme pode ser visto dos dados mostrados nafigura 1, por administração do composto I, uma vez por dianos níveis de dosagem especificados aqui, o composto I podeser empregado eficazmente com relação aos estados de doençaonde é desejada a redução da atividade de DPP-IV no plasma.
Em vista dos dados apresentados, acredita-se que, quandopelo menos 2,5 mg do composto I são administrados a umpaciente, a atividade DPPIV do plasma do paciente pode serreduzida em mais de 60% em relação à linha de base para umperíodo de pelo menos 6 horas, 12 horas, 18 horas e mesmo24 horas seguindo-se a aplicação.
Exemplos de aplicações específicas para aadministração do composto I incluem, porém não estãolimitadas à prevenção, retardo da progressão e/outratamento das condições mediadas por DPP-IV,especificamente diabetes e mais especificamente, diabetesmelito do tipo 2, dislipidemia diabética, tolerância àglicose comprometida (IGT), glicose no plasma em jejumcomprometida (IFG), acidose metabólica, cetose,normalização do apetite, obesidade e complicaçõesassociadas ao diabetes incluindo neuropatia diabética,retinopatia diabética, doença dos intestinos inflamados,doença de Crohn, enterite induzida por quimioterapia,mucosite oral, síndrome dos intestinos encurtados e doençarenal. As condições mediadas por DPP-IV incluem,adicionalmente, hiperlipidemia, tais comohipertrigliceridemia, hipercolesteremia, hipoHDLemia ehiperlipidemia pós-prandial; arteriosclerose; hipertensão;infarto do miocárdio, angina de peito, infarto cerebral,apoplexia cerebral e síndrome metabólica.
Acredita-se que a administração do composto I aospacientes com diabetes do tipo I e tipo II seguindo-se umtratamento mínimo de pelo menos 3 0 dias aperfeiçoará uma oumais medições cardiovasculares. Exemplos de mediçõescardíacas que podem ser aperfeiçoadas incluem, porém nãoestão limitadas à diminuição na pressão sangüínea sistólicamédia, um aumento no colesterol HDL, aperfeiçoamento narazão de LDL/HDL e redução dos triglicerídeos.
Acredita-se que a administração do composto I emcombinação com um ou mais compostos antidibéticos aospacientes com diabetes do tipo I e tipo II seguindo-se umtratamento mínimo de pelo menos 3 0 dias aperfeiçoará uma oumais medições cardiovasculares. Exemplos de mediçõescardíacas que podem ser aperfeiçoadas incluem, porém nãoestão limitadas à diminuição na pressão sangüínea sistólicamédia, um aumento no colesterol HDL, aperfeiçoamento narazão de LDL/HDL e redução dos triglicerídeos.
Acredita-se que a administração do composto I emcombinação com um ou mais compostos antidiabéticos ouincretina aos pacientes com transtornos inflamatóriosgastrointestinais incluindo, porém não limitado a doençados intestinos inflamados, doença de Crohn, enteriteinduzida por quimioterapia, mucosite oral e síndrome dosintestinos encurtados) seguindo-se um tratamento mínimo depelo menos 3 0 dias aperfeiçoará a saúde do revestimento damucosa do trato gastrointestinal. 0 aperfeiçoamento dasaúde do revestimento da mucosa do trato gastrointestinalpode ser demonstrado, porém não está limitado ao aumento naárea da superfície do intestino, inflamação reduzida e/ouaumento na absorção dos nutrientes.
Em uma variação, o composto I é administrado a umpaciente com diabetes do tipo 2. Os pacientes que recebem ocomposto I podem também ter um mau funcionamento nasecreção de insulina das ilhotas pancreáticas em relaçãoaos pacientes que desenvolveram resistência à insulina nostecidos/órgãos sensíveis a insulina periféricos.
Vantajosamente, a administração do composto I umavez por dia nos níveis de dosagem especificados aqui, podeser também usada para tratar pacientes que são pré-diabéticos. Acredita-se que a administração do composto I aum paciente que é pré-diabético serve para retardar odesenvolvimento do diabetes do tipo II naquele paciente. 0aumento prolongado na glicose sangüínea dessensibiliza afunção da ilhota pancreática e prejudica a secreção dainsulina. Quando se aperfeiçoa os níveis de AMP cíclicos eas dinâmicas do cálcio nas células B, as células ativam osgenes que reparam os componentes de célula danificados esão menos vulneráveis à toxicidade da glicose.
A administração do composto I, uma vez por dia, ouuma vez por semana, nos níveis de dosagem especificadosaqui, também se espera que tenha uma faixa de efeitosbiológicos desejados in vivo. Por exemplo, a administraçãodo composto I uma vez por dia, ou uma vez por semana, nosníveis de dosagem especificados aqui reduz o nível deglicose no sangue do paciente, quando comparado ao controlecom placebo. Tal diminuição nos níveis de glicose pós-prandial no sangue ajuda os pacientes diabéticos a manteros níveis de glicose baixos.
A administração do composto I, uma vez por dia, ouuma vez por semana, nos níveis de dosagem especificadosaqui, também se espera que tenha o efeito de aumentar onível de insulina no paciente ou sensibilidade à insulina.A insulina facilita a entrada da glicose nos tecidosmusculares, adiposo e vários outros tecidos. O mecanismopelo qual as células podem absorver a glicose é por difusãofacilitada através da estimulação do receptor de insulina.O peptídeo-C e a insulina são cadeias de proteínas criadaspor ativação e divisão da proinsulina (um precursor inativoa insulina). O peptídeo-C e a insulina são criados earmazenados nas células beta do pâncreas. Quando a insulinaé liberada para a corrente sangüínea, quantidades iguais depeptídeo C são também liberadas. Isso torna o peptídeo Cútil como um marcador da produção de insulina. Espera-seque a administração do composto I de acordo com a presenteinvenção aumente o nível de peptídeo-C no paciente.
A administração do composto I, uma vez por dia, nosníveis de dosagem especificados aqui, também se espera quetenha o efeito de diminuir o nível da hemoglobina Alc nopaciente em mais de 0,5% em comparação ao controle deplacebo após tratamento estendido com o composto I.
Adicionalmente, também se espera que a administração docomposto I uma vez por semana em níveis de dosagemespecificados aqui tenha o efeito de diminuir o nível deAlc de hemoglobina em mais de 0,2%, quando comparado aocontrole com placebo após tratamento estendido com ocomposto I. Os valores de Hb-Alc são conhecidos como sendodiretamente proporcionais à concentração de glicose nosangue, no intervalo de vida das hemácias. Hb-Alc assimfornece uma indicação dos níveis de glicose no sangue dopaciente nos primeiros 90 dias, desviados para os 30 diasmais recentes. A redução observada do nível da hemoglobinaAlc no paciente assim verifica a redução prolongada nosníveis de glicose do paciente, como resultado daadministração do composto I, uma vez por dia, nos níveis dedosagem especificados aqui.
3) TERAPIA DE COMBINAÇÃO INCLUÍDO 0 COMPOSTO I
A presente invenção também se refere ao uso docomposto I em combinação com um ou mais outros compostosantidiabéticos. Exemplos de tais outros compostosantidiabéticos incluem, porém não estão limitados aosmoduladores da via de sinalização de insulina, como osinibidores da proteína tirosina fosfatase (PTPase), einibidores de glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase(GFAT); os compostos influenciando uma produção de glicosehepática desregulada, como os inibidores de glicose-6-fosfatase (G6Pase), inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase(F-l,6-BPase), inibidores de glicogênio fosforilase (GP),antagonistas do receptor de glucagon e inibidores defosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK); inibidores dedesidrogenase cinase (PDHK); melhoradores de sensibilidadeà insulina (sensibilizadores de insulina); melhoradores desecreção da insulina (secretagogos de insulina); inibidoresde alfa-glicosidase; inibidores do esvaziamento gástrico;ativadores de glicocinase, agonistas do receptor GLP-1,agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores dePPAR, metiformina, insulina; e antagonistas a2adrenérgicos. O composto I pode ser administrado com pelomenos um outro composto antidiabético tanto simultaneamentecomo uma dose simples, ao mesmo tempo como doses separadasou seqüencialmente (isto é, onde é administrado antes ouapós o outro ser administrado).
Exemplos de inibidores de PTPase que podem serusados em combinação com o composto I incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Patentes US números6.057.316, 6.001.867, e Publicações PCT WO 99/58518, WO99/58522, WO 99/46268, WO 99/46267, WO 99/46244, WO99/46237, WO 99/46236, e WO 99/15529.
Exemplos de inibidores de GFAT que podem ser usadosem combinação com o composto I incluem, porém não estãolimitados aos descritos em Mol. Cell. Endocrinol. 1997,135(1), 67-77.
Exemplos de inibidores G6Pase que podem ser usadosem combinação com o composto I incluem, porém não estãolimitados aos revelados nas Publicações PCT números WO00/14090, WO 99/40062 e WO 98/40385, Pedido de PatenteEuropeu número EP682024 e Diabetes 1998, 47.1630-1636.
Exemplos de inibidores F-1,6-BPase que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados nas Publicações PCTnúmeros WO 00/14095, WO 99/47549, WO 98/39344, WO 98/39343e WO 98/39342.
Exemplos de inibidores de GP que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados na Patente US número5.998.463, Publicações PCT números WO 99/26659, WO97/31901, WO 96/39384 e W09639385 e Publicações de PatentesEuropéias números EP 978279 e EP 846464.
Exemplos de antagonistas do receptor de glucagonque podem ser empregados em combinação com o composto Iincluem, porém não estão limitados aos revelados nasPatentes US números 5.880.139 e 5.776.954, Publicações PCTnúmeros WO 99/01423, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957,WO 97/16442 e WO 98/04528 e aqueles descritos em BioorgMed. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41,5150-5157, e J. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697.
Exemplos de inibidores de PEPCK que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados na Patente US número6.030.837 e Mol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99.
Exemplos de inibidores de PDHK que podem serempregados em combinação com o composto I incluem, porémnão estão limitados aos revelados em J. Med. Chem. 42(1999) 2741-2746.
Exemplos de melhoradores de sensibilidade àinsulina que podem ser empregados em combinação com ocomposto I incluem, porém não estão limitados aosinibidores de GSK-3, agonistas de retinóide X receptor(RXR), agonistas de Beta-3 AR, moduladores de UCP,tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas dePPAR gama do tipo não glitazona, agonistas PPAR gama/PPARalfa duplos, vanádio antidiabético contendo os compostos ebiguanidas tais como metiformina.
Exemplos de inibidores de GSK-3 incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Publicações PCT númerosWO 00/21927 e WO 97/41854.
Exemplos de moduladores de RXR incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Patentes US números4.981.784, 5.071.773, 5.298.429 e 5.506.102 e PublicaçõesPCT números W089/05355, W091/06677, W092/05447, W093/11235,W095/18380, W094/23068, e W093/23431.
Exemplos de agonistas Beta-3 AR incluem, porém nãoestão limitados a CL-316,243 (Lederle Laboratories) eaqueles revelados na Patente US número 5.705.515 ePublicações PCT números WO 99/29672, WO 98/32753, WO98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, e WO 97/37646.
Exemplos de moduladores de UCP incluem agonistas deUCP-1, UCP-2 e UCP-3. Exemplos de moduladores de UCPincluem, porém não estão limitados aos revelados em Vidal-Puig e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1)pp. 79-82 (1997).
Exemplos de tiazolidinadionas moduladoras de PPARdiabéticas (glitazonas) incluem, porém não estão limitadosa (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)
metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona), 5-{ [4-(1-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona(ciglitazona), 5-{ [4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189) , 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13,1246), 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazoril)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(1-fenil-l-ciclopropanocarbonilamino)-benzil] -tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-l-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3- (4-cloro-fenil] )-2-propinil]-5-fenilsulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona),5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona; comercializada sob a marcaregistrada ACTOS™), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-([2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174),edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-Oll), e 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifluormetil-benzil)benzamida (KRP297).
Exemplos de agonistas de PPAR gama do tipo nãoglitazona incluem, porém não estão limitados aos análogosde N-(2-benzoilfenil)-1-tirosina, tais como GI-262570,reglixano (JTT501), e FK-614 e metaglidasen (MBX-102).
Exemplos de agonistas PPAR gama/PPAR alfa duplosincluem, porém não estão limitados aos omega.-[(oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos e análogos dosmesmos incluindo aqueles descritos na Publicação PCT númeroWO 99/08501 e Diabetes 2000, 49(5), 759-767; tesaglitazar,muraglitazar e naveglitazar.
Exemplos de vanádio antidiabético contendo oscompostos incluem, porém não estão limitados aos reveladosna Patente US número 5.866.563.
Metiformina (dimetildiguanida) e seu sal clorídricosão comercializados sob a marca registrada GLUCOPHAGE™.
Exemplos de melhoradores de secreção da insulinaincluem, porém não estão limitados aos antagonistas doreceptor de glucagon (conforme descrito acima) , derivadosde sulfonil uréia, hormônios incretina ou miméticos dosmesmos, especialmente peptídeo-1 semelhante ao glucagon(GLP-I) ou agonistas de GLP-1, antagonistas do receptorimidazolina da célula beta, e secretagogos de insulina deação curta, como os derivados antidiabéticos do ácidofenilacético, derivados antidiabéticos de D-fenilalanina emitiglinida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Exemplos de derivados de sulfonil uréia incluem,porém não estão limitados a, glisoxepida, gliburida,glibencamida, acetoexamida, cloropropamida, glibornurida,tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida,gliquidona, gliexamida, fenbutamida, tolciclamida;glimepirida e glicazida. Tolbutamida, glibencamida,glicazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida eglimepirida podem ser administradas na forma em que sãocomercializadas sob as marcas registradas RASTINONHOECHST™, AZUGLUCON™, DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™,PRO-DIABAN™ e AMARIL™, respectivamente.
Exemplos de agonistas de GLP-I incluem, porém nãoestão limitados aos revelados nas Patentes US números5.120.712, 5.118.666 e 5.512.549, e Publicação PCT númeroWO 91/11457. Especificamente, os agonistas de GLP-I incluemaqueles compostos como GLP-I (7-37) no qual composto afuncionalidade amida terminal carbóxi de Arg36 é reveladacom Gly na 37 a posição da molécula de GLP-I (7-36) NH2 evariantes e análogos da mesma incluindo GLN9-GLP-I (7-37),D-GLN9-GLP-I (7-37), acetila LYS9-GLP-I (7-37), LYS18-GLP-I(7-37) e, especificamente, GLP-I (7-37)OH, VAL8-GLP-I (7-37), GLY8-GLP-I(7-37), THR8-GLP-I (7-37), GLP-I (7-37) e 4-imidazopropionil-GLP-I.
Um exemplo específico de agonista de GLP-I é
Extendatida, uma amida de peptídeo de 3 9 aminoácidos, que écomercializada sob a marca registrada BYETTA™. Exenatidapossui a fórmula empírica C184H282N50O60S e peso molecular de4186,6 Daltons. A seqüência de aminoácido para Exenatida écomo se segue: H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Exemplos de peptídeo-2 semelhante ao glucagon (GLP-2) ou agonistas de GLP-2 incluem, porém não estão limitadosaos revelados na Patente US número 7.056.886 e PublicaçõesPCT números WO 00/53208, WO 01/49314 e WO 03/099854. Umexemplo específico de agonista de GLP-2 é TEDUGLUTIDE™, umaamida de peptídeo de 3 9 aminoácidos (NPS Pharmaceuticals, Inc.).
Exemplos de antagonistas do receptor imidazolina dacélula beta incluem, porém não estão limitados aosdescritos na Publicação PCT número WO 00/78726 e J.Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89.
Um exemplo de derivado do ácido fenilacéticoantidiabético é repaglinida e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
Exemplos de derivados antidiabéticos de D-fenilalanina incluem, porém não estão limitados anateglinida (N-[(trans4-isopropilcicloexil)-carbonil]-D-fenilalanina, EP 196222 e EP 526171) e repaglinida,ácido((S)-2-etóxi-4-{2-[ [3-metil-l-l-[2-(1-piperidinil)fenil]butil]-amino]-2-oxoetil}benzóico, EP 0147850 A2 e EP0207331 Al). Nateglinida se destina a incluir as formas decristal especificas (polimorfos) reveladas na Patente USnúmero 5.488.510 e Publicação de Patente Européia número EP0526171 BI. Repaglinida e nateglinida podem seradministradas na forma em que são comercializadas sob asmarcas registradas NOVONORM™ e STARLK™, respectivamente.
Exemplos de inibidores de alfa-glicosidase incluem,porém não estão limitados a acarbose, N-(1,3-diidroxi-2-propil)valiolamina (voglibose) e o derivado de 1-desoxinoj irimicina, miglitol. Acarbose é 4",6"-didesóxi-4-[(IS) -(1,4,6/5)-4,5,6-triidróxi-3-hidroximetil-2-ciclo-hexenilamino)maltotriose. A estrutura da acarbose pode sertambém descrita como 0-4,6-didesóxi-4-{[1S,4R,5S, 6S]-4 , 5 , 6-triidróxi-3-(hidroximetil)-2-cicloexen-l-il]-amino)-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-0-alfa-D-glicopiranosil-(1-4)-D-glicopiranose. (Patente US número 4.062.950 e Pedido dePatente Europeu número EP 0226121). Acarbose e miglitolpodem ser administradas nas formas em que sãocomercializadas, sob as marcas registras GLUCOBAY™ eDIASTABOL 50™ respectivamente.
Exemplos de inibidores do esvaziamento gástricodiferentes de GLP-I incluem, porém não estão limitados aosrevelados em J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3), 1043-1048, e Diabetes Care 1998; 21; 897-893, especialmenteAmilina e análogos da mesma, tais como, pramlintida.Amilina é descrita em Diabetologia 39, 1996, 492-499.
Exemplos de antagonistas a2 adrenérgicos incluem,porém não estão limitados ao midaglizol que é descrito emDiabetes 36,1987, 216-220. A insulina que pode serempregada em combinação com o composto I inclui, porém nãoestá limitada às preparações de insulina animal, extraídasdo pâncreas de bois e porcos; preparações de insulinahumana, sintetizadas geneticamente usando Escherichia coliou levedura; insulina de zinco; insulina de zincoprotamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo,INS-1) e uma preparação de insulina oral.
Em uma concretização específica, o compostoantidiabético administrado em combinação com o composto I éselecionado do grupo consistindo em nateglinida,mitiglinida, repaglinida, metiformina, extendatida,rosiglitazona, tesaglitazar, pioglitazona, glisoxepida,gliburida, glibencamida, acetoexamida, cloropropamida,glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida,carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, glimepirida e glicazida, incluindo quaisquersais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Exemplos da preparação e formulação dos inibidoresde PTPase, inibidores de GSK-3, compostos miméticos demolécula não pequena, inibidores de GFAT, inibidores deG6Pase, antagonistas do receptor de glucagon, inibidores dePEPCK, inibidores de F-l,6-BPase, inibidores de GP,moduladores de RXR, agonistas de Beta-3 AR, inibidores dePDHK, inibidores do esvaziamento gástrico e moduladores deUCP são revelados nas patentes, pedidos e referênciasfornecidos aqui.
No caso da terapia de combinação com o composto I,o outro composto antidiabético pode ser administrado (porexemplo, via e forma de dosagem) de um modo conhecido paratal outro composto. O composto Ieo outro compostoantidiabético podem ser administrados seqüencialmente (istoé, separadamente) ou ao mesmo tempo, tanto um após o outro,separadamente ou em duas formas de dosagem separadas ou emuma forma de dosagem simples, combinada. Em umaconcretização especifica, o outro composto antidiabético éadministrado com o composto I como uma forma de dosagemsimples, combinada. A dose do composto antidiabético podeser selecionada da faixa conhecida como sendo clinicamenteempregada para tal composto. Quaisquer compostosterapêuticos de complicações diabéticas, compostosantihiperlipêmicos, compostos antiobesidade ou compostoanti-hipertensivos podem ser usados em combinação com ocomposto I, da mesma maneira que os compostosantidiabéticos cima. Exemplos de compostos terapêuticos decomplicações diabéticas incluem, porém não estão limitadosaos inibidores de aldose reductase, tais como, tolrestat,epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat,fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatores neurotróficos ecompostos que aumentam os mesmos, tais como, NGF, NT-3,BDNF e promotores de produção-secreção de neurotrofina,descritos no WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5- [3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol) ;estimuladores de neuranageneses, tais como, Y-128;inibidores de PKC, tais como, mesilato de ruboxistaurina;inibidores de AGE, tais como, ALT946, pimagedina, brometode N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorinae piridoxamina; limpadores de oxigênio reativo, tais como,ácido tióctico; vasodilatadores cerebrais, tais como,tiaprida e mexiletina; agonistas de receptor desomatostatina, tais como, BIM23190; e inibidores de cinase-1 reguladores de sinal de apoptose (ASK-I). Exemplos decompostos antihiperlipêmicos incluem, porém não estãolimitados aos inibidores de HMG-CoA reductase, tais como,pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina,fluvastatina, rosuvastatina e pitavastatina; inibidores deesqualeno sintase, tais como os compostos descritos no WO97/10224 (por exemplo, N-[[(3R,5S)-1-(ácido 3-acetóxi-2, 2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetóxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetraidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético); compostos fibrato, tais como, bezafibrato,clofibrato, sinfibrato e clinofibrato; inibidores de ACAT,tais como, avasimiba e eflucimiba; resinas trocadoras deânion, tais como, colestiramina; probucol; medicamentos deácido nicotinico, tais como, nicomol e niceritrol;icosapentato de etila; e esteróis de plantas, tais como,esterol de soja e γ-orizanol. Exemplos de compostosantiobesidade incluem, porém não estão limitados adexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina,anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina,clobenzorex; agonistas de receptor MCH, tais como SB-568849e SNAP-7941; antagonistas de Y neuropeptídeo, tais como,CP-42293 5; antagonistas de receptor canabinóide, tais comoSR-141716 e SR-147778; antagonistas de gerelina; inibidoresde Ιΐβ-hidroxiesteróide desidrogenase, tais como BVT-3498;inibidores de lipase pandreática, tais como, orlistat eATL-962; agonistas de Beta-3 AR, tais como, AJ-9677;anoxéricos peptidicos, tais como, leptina e CNTF (FatorNeutrópico Ciliar); agonistas de colecistocinina, taiscomo, lintitript e FPL-15849; e inibidor de alimentação,tal como, P-57. Exemplos de anti-hipertensivos inclueminibidores de enzima de conversão angiotensina, tais como,captoprila, enalaprila e delaprila; antagonistas deangiotensina II, tais como, candesartan cilexetila,losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan,olmesartan medoxomil, tasosartan e ácido l-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico; bloqueadores de canalde cálcio, tais como, manidipina, nifedipina, nicardipina,amlodipina e efonidipina; abridores de canal de potássio,tais como, levcromacalima, L-27152, AL0671 e NIP-121; eclonidina.
A estrutura dos agentes ativos identificados aquipelos números de código, nomes genéricos e marcasregistradas, pode ser obtida da edição atual do compêndiopadrão "The Merck Index" ou das bases de dados, porexemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS WorldPublications). 0 teor correspondente dos mesmos éincorporado aqui como referência. Qualquer pessoa versadana técnica pode identificar os agentes ativos e, com basenessas referências, da mesma forma fabricar e testar asindicações farmacêuticas e propriedades em modelos de testepadrão, ambos in vivo e in vitro.
4) COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO 0 COMPOSTO IO composto I pode estar compreendido em umacomposição farmacêutica adaptada para uma variedade de viasde administração. Por exemplo, o composto I pode estarcompreendido dentro de uma composição farmacêutica adaptadapara ser selecionada do grupo consistindo em oral,parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial,transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal,intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal, intra-ocular, via liberação local (por exemplo por cateter oustent), subcutânea, intra-adiposa, intra-articular,intraperitoneal e intratecalmente. Como tal, o composto Ipode ser formulado em uma variedade de composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo formas injetáveis(por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa,intramuscular e intraperitoneal), infusões de gotejamento,formas de aplicação externa (por exemplo, preparações emforma de spray nasal, preparações transdérmicas; ungüentos,etc.) e supositórios (por exemplo, supositórios retais evaginais). Essas composições diferentes farmaceuticamenteaceitáveis podem ser fabricadas por técnicasconvencionalmente conhecidas, usadas na indústriafarmacêutica com um veículo farmaceuticamente aceitável,convencionalmente empregado na indústria farmacêutica.
Conforme usado aqui, uma composição compreendendo ocomposto I pretende englobar a forma de ase livre docomposto I, sais, hidratos e promedicamentos do composto I,bem como outros materiais que possam estar incluídos em talcomposição para esse fim pretendido, incluindo outrosingredientes ativos, a menos que de outra formaespecificado. As formas de sal específicas do composto Ique podem ser empregadas incluem, porém não estão limitadasao HCl, metanossulfonato, succinato, benzoato,toluenossulfonato, R-(-)mandelato ou formas de salbenzenossulfonato do composto I. Conforme citado acima, ocomposto I pode ser vantajosamente empregado quandoadministrado a um paciente em uma dose diária entre 1mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente,opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do composto I,opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do composto I, eopcionalmente entre 5 mg e 100 mg do composto I (em cadacaso com base no peso molecular da forma de base livre docomposto T) . Quantidades de dosagem específica que podemser usadas incluem, porém não estão limitadas a 2,5 mg, 5mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg docomposto I por dia. Também conforme observado acima, édesejável que o composto I seja administrado uma vez aodia. Consequentemente, as composições farmacêuticas dapresente invenção podem estar na forma de uma forma de dosesimples compreendendo entre 1 mg/dia e 250 mg/dia docomposto I a um paciente, opcionalmente entre 10 mg e 200mg do composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg docomposto I, e opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg docomposto I e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg do compostoI. Nas concretizações específicas, a composiçãofarmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg do composto I.
Também conforme citado acima, o composto I pode servantajosamente empregado quando administrado oralmente.Correspondentemente, as composições da presente invençãopodem ser opcionalmente adaptadas para administração oral.Em uma variação, tal composição farmacêutica é umaformulação sólida adaptada para administração oral. Comrelação a isso, a composição pode estar na forma, porexemplo, de comprimido ou cápsula. 0 Exemplo 2 provêexemplos de formulações sólidas compreendendo o composto Iadaptadas para administração oral. Em outra variação, talcomposição farmacêutica é uma formulação líquida adaptadapara administração oral.
Conforme observado acima, o composto I pode servantajosamente empregado quando administradoparenteralmente. Consequentemente, as composições dapresente invenção podem opcionalmente ser adaptadas paraadministração parenteral. Em uma variação, tal composiçãofarmacêutica é uma formulação de solução adaptada paraadministração parenteral. Em outra variação, tal composiçãofarmacêutica é uma formulação em suspensão adaptada paraadministração parenteral.
Conforme observado acima, o composto I pode servantajosamente empregado em combinação com um ou maisoutros compostos antidiabéticos e/ou incretina.Correspondentemente, as composições da presente invençãopodem compreender, opcionalmente, o composto I emcombinação com um ou mais outros compostos antidiabéticosou incretina em uma forma de dosagem simples, combinada.
Opcionalmente, tal forma de dosagem simples,combinada compreendendo o composto I, em combinação com umou mais outros compostos antidiabéticos e/ou incretina éadaptada para administração oral e opcionalmente é umaforma de dosagem oral, sólida. Alternativamente, tal formade dose simples, combinada, compreendendo o composto I emcombinação com um ou outro composto antidiabético e/ouincretina pode ser adaptada para administração oral eopcionalmente é uma forma de dosagem de solução.
Em uma variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreendendo o composto I, em combinação com umou mais outros compostos antidiabéticos compreende entre 1mg/dia e 250 mg/dia do composto I a um paciente,opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg do composto I,opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg do composto I, eopcionalmente entre 5 mg e 100 mg do composto I (em cadacaso com base no peso molecular da forma de base livre docomposto I) . Nas concretizações específicas, tal forma dedosagem simples, combinada compreendendo o composto I, emcombinação com um ou mais outros compostos antidiabéticoscompreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50mg, 75 mg, e 100 mg do composto I.
Qualquer composto antidiabético, ou conjunto decompostos antidiabéticos pode ser combinado com o compostoI para formar a tal forma de dosagem simples, combinada.Nas concretizações específicas, tal forma de dosagemsimples, combinada inclui o composto I e um ou maiselementos do grupo consistindo em moduladores da via desinalização de insulina, como os inibidores da proteínatirosina fosfatase (PTPase) e inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), os compostosinfluenciando uma produção de glicose hepática desregulada,como inibidores de glicose-6-fosfatase (GBBPase) ,inibidores de frutose-1,6-bisfosfatase (F-l,6-BPase),inibidores de glicogênio fosforilase (GP), antagonistas doreceptor de glucagon e inibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinase (PEPCK), inibidores de desidrogenase cinase(PDHK), melhoradores de sensibilidade à insulina(sensibilizadores de insulina), melhoradores de secreção dainsulina (secretagogos de insulina), inibidores de alfa-glicosidase, inibidores do esvaziamento gástrico,ativadores de glicocinase, agonistas do receptor GLP-I,agonistas do receptor GLP-2, moduladores de UCP,moduladores de RXR, inibidores de GSK-3, moduladores deP PAR, metiformina, insulina, e antagonistas <x2adrenérgicos. O composto I pode ser administrado com pelomenos um outro composto antidiabético tanto simultaneamentequanto em dose simples, ao mesmo tempo com doses separadasou seqüencialmente (isto é, quando um é administrado antesou após o outro ser administrado).
Em uma variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um antidiabético, atiazolidinadiona. Exemplos específicos de tiazolidinadionasque podem ser empregadas nessa variação incluem, porém nãoestão limitados a (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran~6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona),5-{ [4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil] -metil}-tiazolidina-2,4-diona (darglitazona) , 5-{[4-(l-metil-cicloexil)metóxi)-fenil]metil]-tiazolidina-2,4-diona(ciglitazona), 5-{ [4- (2- (1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13,1246), 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637), bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietoxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona (AD-5075), 5-[4-(l-fenil-1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil] -tiazolidina-2,4-diona (DN-108) 5-{ [4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro-fenil] )-2-propinil]-5-fenilssulfonil)tiazolidina-2,4-diona,5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4- (2 - (metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) ,5- { [4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona), 5-[6-(2-flúor-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-( [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona (T-174) , edaglitazona (BM-13-1258), rivoglitazona (CS-Oll) e5-(2 , 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metóxi-N-(4-trifIuormetil-benzil)benzamida (KRP297).
Em uma variação específica, a tiazolidinadiona emtal forma de dosagem simples, combinada é 5-{ [4-(2-(5-etil-2-piridil)etóxi)fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona(pioglitazona) e seu sal cloridrato que é comercializadosob a marca registrada ACTOS™.
Em outra variação específica, a tiazolidinadiona é5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona) e seu sal maleato.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um agonista PPAR gamado tipo não glitazona.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e uma biguanida. Umexemplo da biguanida que podem ser empregada nessa variaçãoé a Metiformina (dimetildiguanida) e seu sal cloridrato queé comercializado com a marca registrada GLUCOPHAGE™.Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um derivado de sulfoniluréia. Exemplos específicos de derivados de sulfonil uréiaque podem ser empregados nessa variação incluem, porém nãoestão limitados à glisoxepida, gliburida, glibencamida,acetoexamida, cloropropamida, glibornurida, tolbutamida,tolazamida, glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida; glimepirida e glicazida.Tolbutamida, glibencamida, glicazida, glibornurida,gliquidona, glisoxepida e glimepirida podem seradministradas na forma como elas são comercializadas, sobas marcas registradas RASTINON HOECHST™, AZUGLUCON™,DIAMICRONT™, GLUBORID™, GLURENORM™, PRO-DIABAN™ e AMARIL™,respectivamente.
Em outra variação, tal forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um derivadoantidiabético de D-fenilalanina. Exemplos específicos dederivados antidiabéticos de D-fenilalanina que podem serempregados nessa variação incluem, porém não estãolimitados a repaglinida e nateglinida que podem seradministrados na forma como eles são comercializados sob asmarcas registradas N0V0N0RM™ e STARLIX™, respectivamente.
Em outra variação, tal. forma de dosagem simples,combinada compreende o composto I e um inibidor alfa-glicosidase. Exemplos específicos de inibidores alfa-glicosidase que podem ser empregados nessa variaçãoincluem, porém não estão limitados a acarbose, miglitol evoglibose que podem ser administrados na forma como sãocomercializados, sob as marcas registradas GLUCOBAY™,DIASTABOL 50™ e BASEN™, respectivamente.Em uma concretização específica, o compostoantidiabético administrado em combinação com o composto I,em tal forma de dosagem simples, combinada é selecionado dogrupo consistindo em nateglinida, mitiglinida, repaglinida,metiformina, extendatida, rosiglitazona, pioglitazona,glisoxepida, gliburida, glibencamida, acetoexamida,cloropropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida,glipizida, carbutamida, gliquidona, gliexamida,fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e glicazida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
Com relação a qualquer uma das concretizações evariações das mesmas descritas acima, relacionadas à formade dosagem simples, combinada compreendendo a combinação docomposto I e um ou mais outros compostos antidiabéticos, acomposição farmacêutica pode ser opcionalmente adaptadapara administração oral e com relação a isso pode seropcionalmente uma formulação sólida, tal como um comprimidoou cápsula ou pode ser alternativamente, uma formulaçãolíquida adaptada para administração oral. A dose docomposto antidiabético pode ser selecionada da faixaconhecida como sendo clinicamente empregada para talcomposto. Quaisquer compostos terapêuticos de complicaçõesdiabéticas, compostos anti-hiperlipêmicos, compostosantiobesidade ou compostos anti-hipertensivos podem serusados em combinação com o composto I da mesma maneira comoos compostos antidiabéticos acima. Exemplos de compostosterapêuticos de complicações diabéticas incluem, porém nãoestão limitados aos inibidores de aldose reductase, taiscomo tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat,minalrestat, fidarestat, CT-112 e ranirestat; fatoresneurotróficos e compostos que aumentam os mesmos, taiscomo, NGF, NT-3, BDNF e promotores de secreção de produçãode neurotrofina descritos no WO 01/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenóxi)propil] oxazol); estimuladores de neuranagenese,tais como Y-128; inibidores de PKC, tais como mesilato deruboxistaurina; inibidores de AGE, tais como, ALT94 6,pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711,EXO-226, piridorina e piridoxamina; limpadores de oxigênioreativos, tais como, ácido tióctico; vasodilatadorescerebrais, tais como tiaprida e mexiletina; agonistas dereceptor de somatostatina, tais como BEVI23190; einibidores de regulação de sinal de aptoptose de cinase-1(ASK-I). Exemplos de compostos anti-hiperlipêmicos incluem,porém não estão limitados aos inibidores de HMG-CoAreductase, tais como, pravastatina, sinvastatina,lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina epitavastatina; inibidores de esqualeno sintase, tais comoos compostos descritos no WO 97/10224 (por exemplo, ácidoN-[[(3R, 5S)-1-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetóxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetraidro-4,l-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético); compostos de fibrato, taiscomo, bezafibrato, clofibrato, sinfibrato e clinofibrato;inibidores de ACAT, tais como, avasimiba e eflucimiba;resinas trocadoras de ânion, tais com, colestiramina;probucol; medicamentos de ácido nicotínico, tais como,nicomol e niceritrol; icosapentato de etila; e esteróis deplantas, tais como, esterol de soja e γ-orizanol. Exemplosde compostos antiobesidade incluem, porém não estãolimitados a dexfenfluramina, fenfluramina, fentefmina,sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol,feniIpropanolaminaf clobenzorex; agonistas de receptor deMCH, tais como SB-568849 e SNAP-7941; antagonitas deneuropeptídeo Y, tais como, CP-422935; antagonistas dereceptor canabinóide, tais como, SR-141716 e SR-147778;antagonista de gerelina; inibidores de Ιβ-hidroxiesteróidedesidrogenase, tais como, BVT-3498; inibidores de lipasepancreática, tais como, orlistat e ATL-962; agonistas deBeta-3 AR, tais como AJ-9677; anoréxicos peptídicos, taiscomo, leptina e CNTF (Fator Neurotrófico Ciliar); agonistasde colecistocinina, tais como, lintitript e FLP-15849; einibidor de alimentação, tal como, P-57. Exemplos de anti-hipertensivos incluem inibidores de enzima de conversãoangiotensina, tais como, captoprila, enalaprila edelaprila; antagonistas de angiotensina II, tais como,candesartan cilexetila, losartan, eprosartan, valsartan,telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan eácido 1-[[2'-(2,5-diidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico;bloqueadores de canal de cálcio, tais como, manidipina,nifedipina, nicardipina, anlodipina e efonidipina;abridores de canal de potássio, tais como, levcromacalima,L-27152, AL0671 e NIP-121; e clonidina.
5) KITS E ARTIGOS DE MANUFATURA COMPREENDENDO 0
COMPOSTO I
A presente invenção também se refere aos kitsconsistindo em uma composição farmacêutica de acordo com apresente invenção compreendendo o composto I (eopcionalmente um ou mais outros compostos antidiabéticos)onde tal kit compreende, adicionalmente, instruções queincluem uma ou mais formas de informação selecionadas dogrupo consistindo em indicação de um estado de doença aoqual a composição farmacêutica deve ser administrada,informações sobre o armazenamento da composiçãofarmacêutica, informações sobre a dosagem e instruçõesrelacionada à administração da composição farmacêutica. 0kit também pode compreender materiais de embalagem. 0material de embalagem também pode compreender um recipientepara alojar a composição farmacêutica. O recipiente podecompreender, opcionalmente, um rótulo indicando o estado dadoença ao qual a composição farmacêutica deve seradministrada, informações sobre o armazenamento,informações sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas àadministração da composição. 0 kit também pode compreendercomponentes adicionais para armazenamento ou administraçãoda composição. 0 kit também pode compreender a composiçãonas formas de dose simples ou de múltiplas doses.
Em uma concretização, a composição farmacêutica nokit compreende doses múltiplas de uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção, onde talcomposição farmacêutica está em uma forma de dose simplescompreendendo o composto I em uma das faixas de dosagemespecificadas aqui.
Em outra concretização, a composição farmacêuticano kit compreende doses múltiplas de uma composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção, onde talcomposição farmacêutica está em uma forma de dose simplesque compreende o composto I e um ou mais dos outroscompostos antidiabéticos especificados aqui.A presente invenção também se refere aos artigos demanufatura compreendendo uma composição farmacêutica, deacordo com a presente invenção compreendendo o composto I(e opcionalmente um ou mais outros compostosantidiabéticos) onde tais artigos de manufaturacompreendem, adicionalmente, materiais de embalagem. Em umavariação, o material de embalagem compreende um recipientepara alojar a composição. Em outra avaliação, a invençãoprovê um artigo de manufatura onde o recipiente compreendeum rótulo indicando um ou mais elementos do grupoconsistindo em um estado de doença ao qual a composiçãodeve ser administrada, informações sobre o armazenamento,informações sobre a dosagem e/ou instruções relacionadas àadministração da composição.
Em uma concretização, a composição farmacêutica noartigo de manufatura compreende doses múltiplas de umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção,onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dosesimples que compreende o composto I em uma das faixas dedosagem especificadas aqui.
Em outra concretização, a composição farmacêuticano artigo de manufatura compreende doses múltiplas de umacomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção,onde tal composição farmacêutica está em uma forma de dosesimples que compreende o composto I e um ou mais dos outroscompostos antidiabéticos especificados aqui.
É observado que o material de embalagem empregadonos kits e artigos de manufatura, de acordo com a presenteinvenção pode formar vários recipientes divididos, tal comouma garrafa dividida ou um bolso de folha dividido. Orecipiente pode estar em qualquer forma convencional ouforma como é conhecida na técnica, que é fabricada de ummaterial farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um papelou caixa de papelão, uma garrafa ou jarra de vidro ouplástico, um saco que pode se fechado novamente (porexemplo, para manter um "refil" de comprimidos paracolocação em um recipiente diferente) ou uma embalagem dotipo bolha com doses individuais para ser pressionada daembalagem de acordo com a programação terapêutica. Orecipiente a ser empregado dependerá da forma de dosagemexata envolvida. É possível que mais de um recipiente possaser usado em conjunto em uma embalagem simples paracomercializar uma forma de dosagem simples. Por exemplo, oscomprimidos podem ser contidos em uma garrafa que por suavez está contida dentro de uma caixa.
Um exemplo específico de um kit de acordo com apresente invenção é a assim chamada embalagem bolha. Asembalagens bolha são bem conhecidas na indústria deembalagens e estão sendo amplamente usadas para embalar asformas de dosagem unitária farmacêuticas (comprimidos,cápsulas, e semelhantes). As embalagens bolha geralmenteconsistem em uma folha de material relativamente resistente(preferivelmente material plástico rígido e transparente)coberto com uma folha. Durante o processo de embalamento,são formados recessos no material rígido. Os recessospossuem o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulasindividuais a serem embalados ou podem ter o tamanho eforma para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas aserem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas sãocolocados correspondentemente nos recessos e a folha dematerial relativamente rígido é vedada contra a folha deplástico na face da folha que é oposta da direção na qualos recessos são formados. Como resultado, os comprimidos oucápsulas são vedados individualmente ou vedadoscoletivamente, conforme desejado, nos recessos entre afolha de plástico e a folha de material rígido. Aresistência da folha de material rígido é preferivelmentetal que, os comprimidos ou cápsulas possam ser removidos daembalagem bolha por pressão manual sobre os recessos, peloque, sendo formada uma abertura na folha de plástico, nolocal do recesso. 0 comprimido ou cápsula então pode serremovido através da abertura.
EXEMPLOS
1) Preparação de 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4 -flúor-benzonitrila e sais farmaceuticamente aceitáveis4-Flúor-2-metilbenzonitrila (3)
Uma mistura de 2-bromo-5-fluortolueno (2) (3,5 g,18,5 mmol) e CuCN (2 g, 22 mmol) em DMF (100 mL) foirefluxada por 24 horas. A reação foi diluída com água eextraída com hexano. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4 eo solvente removido para fornecer o produto 3 (rendimento60%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,60 (dd, J=5,6, 8,8 Hz,1Η), 6,93-7,06 (m, 2Η), 2,55 (s, 3Η).
2-Bromometil-4-fluorbenzonitrila (4)
Uma mistura de 4-flúor-2-metilbenzonitrila (3) (2g, 14,8 mmol) , NBS (2,64 g, 15 mmol) e AIBN (100 mg) emCCl4 foi refluxada sob nitrogênio por 2 horas. A reação foiresfriada para temperatura ambiente. 0 sólido foi removidopor filtração. A solução orgânica foi concentrada parafornecer o produto bruto como um óleo, que foi empregado napróxima etapa sem purificação adicional. 1H-NMR (4 00 MHz,CDCl3): δ 7,68 (dd, J= 5,2, 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J= 2,4,8,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,6 (s, 2H).
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-flúor-benzonitrila (6)
Uma mistura de 3-metil-6-clorouracila bruta (5)(0,6 g, 3,8 mmol), 2-bromometil-4-fluorbenzonitrila (0,86g, 4 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 4 mmol) em DMSO (10 mL) foiagitada a 60°C por 2 horas. A reação foi diluída com água eextraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4 eo solvente removido. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna. 0,66 g do produto foi obtido(rendimento: 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (dd,J=7,2, 8, 4Hz, 1H) , 7,26 (d, J-4,0Hz, 1H) , 7,11-7,17 (m,1H), 6,94 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 6,034 (s, 2H) , 3,39 (s,3H). MS (ES) [m+H] Calculado para Ci3H9ClFN3O2, 293,68;Encontrado: 293,68.
Sal de TFA (1) 2-[6-(3-Amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-flúor-benzonitrila, (sal de TFA do composto I)<formula>formula see original document page 61</formula>
2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4-flúor-benzonitrila (5) (300 mg, 1,0mmol) , dicloridrato de (R)-3-amino-piperidina (266 mg, 1,5mmol) e bicarbonato de sódio (500 mg, 5,4 mmol) foramagitados em um tubo vedado em EtOH (3 mL) a 100°C por 2horas. O composto final foi obtido como um sal de TFA apóspurificação por HPLC. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,77-7,84(m, 1H) , 7,16-7,27 (m, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 5,17-5,34 (ABq,2H, J = 35,2, 15,6 Hz), 3,33-3,47 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) ,2,98-3,08 (m, 1H) , 2,67-2,92 (m, 2H) , 2,07-2,17 (m, 1H) ,1,82-1,92 (m, 1H), 1,51-1,79 (m, 2H). MS (ES) [m+H]Calculado para Ci8H20FN5O2, 357,38; Encontrado: 357,38.
Sal HCl 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4 -dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúor-benzonitrila
<formula>formula see original document page 61</formula>
O sal de TFA do composto I foi suspenso em DCM, eentão lavado com Na2CO3 saturado. A camada orgânica foiseca e removida no vácuo. O resíduo foi dissolvido emacetonitrila e HCl em dioxano (1,5 eq.) foi adicionado a0°C. O sal HCl foi obtido após remoção do solvente. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7,77-7,84 (m, 1H) , 7,12-7,26 (m, 2H) ,5,47 (s, 1H), 5,21-5,32 (ABq, 2H, J = 32,0, 16,0 Hz), 3,35-3,5 (m, 2Η), 3,22 (s, 3Η), 3,01-3,1 (m, 1Η), 2,69-2,93 (m,2Η) , 2,07-2,17 (m, 1Η) , 1,83-1,93 (m, 1Η) , 1,55-1,80 (m,2Η) . MS (ES) [m+H] Calculado para Ci8H20FN5O2, 357,38;Encontrado: 357,38.
Procedimento geral para a preparação de sais docomposto I
0 produto de benzonitrila pode ser isolado como abase livre se for desejado, porém, preferivelmente, oproduto pode ser convertido, adicionalmente, em um sal deadição de ácido correspondente. Especificamente, o produtode benzonitrila (aproximadamente 10 mg) em uma solução deMeOH (1 mL) foi tratado com vários ácidos (1,05equivalentes). As soluções foram deixadas descansar portrês dias abertas ao ar. Se um precipitado se formar, amistura será filtrada e o sal seco. Se nenhum sólido forformado, a mistura será concentrada em vácuo e o resíduoisolado. Dessa forma, os sais de 34 serão preparados dosácidos que se seguem: benzóico, p-toluenossulfônico,succínico, R-(-)mandélico e benzenossulfônico.
As etapas de isolamento e/ou purificação doscompostos intermediários no processo descrito acima podemser opcionalmente evitadas, se os intermediários da misturade reação forem obtidos como compostos relativamente purose os subprodutos ou impurezas da mistura de reação nãointerfiram com as etapas de reação subsequentes. Quandopossível, uma ou mais etapas de isolamento podem sereliminadas para prover tempos de processamento mais curtos,e a eliminação do processamento adicional pode tambémfornecer rendimentos de reação totais mais altos.
2. Formulações exemplares compreendendo salsuccinato de 2-[6-(3-amino-piperidin-l-il]-3-metil-2, 4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-l-ilmetil] -4-flúor-benzonitrila
São providos exemplos das formulações paracomprimidos que podem ser empregadas para administrar salsuccinato de 2-[6-(3-amino-l-piperidin-l-il]-3-metil-2, 4-dioxo-3,4-diidro-(2H)-pirimidin-l-ilmetil] -4-flúor-benzonitrila (sal succinato do composto I) de acordo com apresente invenção. É observado que as formulações providasaqui podem ser variadas conforme conhecido na arte.
As formulações de comprimido exemplares são como sesegue:
<formula>formula see original document page 63</formula>
12,5 mg do composto I (peso da forma de base livre)por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido
(1) 2-[6-(3-amino-l-piperidin-l-il]-3-metil-2,4- 17,0 mgdioxo-3,4-diidro-(2H)-pirimidin-l-ilmetil] -4-flúor-benzonitrila (sal succinato)
(2) Monoidrato de lactose, NFi Ph7 Eur (FOREMOST 224,6 mg-316 FAST FLO)
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg(AVICEL PH 102)
(4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DO-SIL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur (CAE 3,2 mgO-SIL M-5P)
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph7 Eur 3,2 mg(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino)
TOTAL (por comprimido) 400,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total)(1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (COLORCON)(2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (COLORCON)25 mg do composto I (peso da forma de base livre)por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido
(1) 2 -[6-(3-amino-1-piperidin-1-il]-3-metil-2 , 4 - 34,0 mgdioxo-3,4-diidro-(2H)-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúor-benzonitrila (sal succinato)
(2) Monoidrato de lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 207,6 mg316 FAST FLO)
(3) Celulose microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg(AVICEL PH 102)
(4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DO-SIL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg(CAB-O-SIL M-5P)
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino)
TOTAL (por comprimido) 400,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (COLORCON)
(2) Opadry II 85F18422, Branca-porção 2 (COLORCON)
(3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (COLORCON)50 mg do composto I (peso da forma de base livre)por comprimido
Formulação de Núcleo de Comprimido
(1) 2-[6-(3-amino-1-piperidin-1-il]-3-metil-2,4- 68,0 mgdioxo-3,4-diidro-(2H)-pirimidin-l-ilmetil]-4-flúor-benzonitrila (sal succinato)
(2) Monoidrato de lactose, NF, Ph, Eur (FOREMOST 173,6 mg316 FAST FLO)(3) Celulose microcristalina, NF, Phi Eur 120,1 mg(AVICEL PH 102)
(4) Croscarmelose sódio, NF, Ph, Eur (AC-DO-SOL) 32,0 mg
(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg(CAB-0-SIL M-5P)
(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg(MALLINCKRODT, Hyqual não bovino)
TOTAL (por comprimido) 4 00,0 mg
Revestimento de Película (12,0 mg no total)
(1) Opadry II 85F18422, Branca-porção 1 (C0L0RC0N)
(2) Opadry II 85Fl8422, Branca-porção 2 (C0L0RC0N)
(3) Opadry II 85F18422, Branca-porção 3 (C0L0RC0N)
(6) EFEITO DE ADMINISTRAÇÃO NA ATIVIDADE DPP-IV NO
PLASMA
Uma dose simples do composto I foi administradaoralmente ao macaco em uma dosagem de 0,3 mg/kg. A figura 1ilustra o efeito observado de que a administração docomposto I tem na atividade de DPPIV no plasma do macacoapós a dosagem. Conforme pode ser visto, o composto Ireduziu a atividade de DPP-IV no plasma do macaco, em maisde 90% com relação à linha de base em 12 horas após adosagem. Assim, pode ser visto dos dados mostrados nafigura 1, por administração do composto I, uma vez ao dia,nos níveis de dosagem especificados aqui, que o composto Ipode ser usado eficazmente em relação aos estados de doençaonde é desejado reduzir a atividade de DPPIV no plasma. Emvista dos dados apresentados, acredita-se que, quando pelomenos 25 mg do composto I são administrados a um paciente,a atividade DPPIV no plasma do paciente pode ser reduzidaem mais de 60% em relação à linha de base, por um períodode pelo menos 6 horas, 12 horas, 18 horas e mesmo 24 horasseguindo-se a administração.
7) EFEITO DA COADMINISTRAÇÃO COM PIOGLITAZONA NAHEMOGLOBINA GLICOSILADA
0 efeito da administração do composto I emcombinação com pioglitazona foi investigado por medição dosníveis de hemoglobina glicosilada nos camundongos.
Camundongos db/db machos (BKS-Cg^LeprdbALeprdb) (6 semanasde vida, CLEA Japan (Tóquio, Japão)) foram divididos em 4grupos (n=7 em cada grupo) compreendendo o Grupo A ao GrupoD. 0 grupo A teve livre acesso à ração em pó CE-2 (CLEAJapan) por 21 dias. 0 grupo B teve livre acesso à ração empó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,03% (peso/peso) de salsuccinato do composto I por 21 dias. A dose do composto Ino Grupo B foi calculada para ser de 74,8+2,5 (média ± SD)mg/kg de peso corpóreo/dia. 0 grupo C teve livre acesso àração em pó CE-2 (CLEA Japan) contendo 0,0075% (peso/peso)de cloridrato de pioglitazona por 21 dias. A dose depioglitazona no grupo C foi calculada como sendo de17,7±0,6 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia. 0 grupo Dteve livre acesso à ração e pó CE-2 (CLEA Japan) contendo0,03% (peso/peso) de sal succinato do composto I emcombinação com 0,0075% (peso/peso) de cloridrato depioglitazona por 21 dias. As doses do composto I epioglitazona no grupo D foram calculadas como sendo de63,15±1,9 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia e15,8±0,5 (média ± SD) mg/kg de peso corpóreo/dia,respectivamente. Durante 21 dias da administração da raçãoem pó, não houve diferença significativa na quantidade deadministração da ração em pó nos 4 grupos acima. Após 21dias de administração da ração em pó, as amostras de sangueforam retiradas das veias orbitais dos camundongos porpipeta capilar sob condição de alimentação e os níveis deglicose no plasma foram medidos usando Autoanalyzer 7080(Hitachi, Japão).
Os resultados são mostrados na Tabela 1. Os valoresna tabela significam a média (n=7) ± desvio padrão.
Tabela 1
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Conforme mostrado na Tabela 1, a combinação docomposto I com pioglitazona mostrou excelentes efeitos nadiminuição dos níveis de glicose no plasma.
Conforme mostrado na Tabela 2, a combinação docomposto I com voglibose mostrou excelentes efeitos nadiminuição dos níveis de glicose no plasma.
Ficará claro aos versados na técnica que muitasvariações e modificações podem ser feitas aos compostos,composições, kits e métodos da presente invenção, sem comisso fugir do conceito inventivo e escopo da invenção.Assim, pretende-se que a presente invenção cubra asmodificações e variações dessa invenção, contanto que elasse encontrem no escopo das reivindicações apensas e seusequivalentes.

Claims (53)

1. Composição farmacêutica formulada em uma forma dedose única, caracterizada pelo fato de que tal dose únicacompreende entre 1 mg e 25 0 mg do composto I, em que oComposto I possui a fórmula: <formula>formula see original document page 68</formula>
2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende entre 5 mg e 200 mg do composto I.
3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende entre 5 mg e 150 mg do composto I.
4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende entre 15 mg e 100 mg do composto I.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 5 mg do composto I.
6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 6,25 mg do composto I.
7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 10 mg do composto I.
8. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 20 mg do composto I.
9. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 25 mg do composto I.
10. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 5 0 mg do composto I.
11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tal formade dose única compreende 100 mg do composto I.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11,caracterizada pelo fato de que tal forma de dose únicacompreende, adicionalmente, um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I.
13. Composição farmacêutica formulada em uma forma dedose única, caracterizada pelo fato de que tal forma dedose única compreende entre 1 mg e 250 mg do composto I eum ou mais compostos antidiabéticos diferentes do compostoI, em que o composto I possui a fórmula:
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em moduladores de via desinalização de insulina, compostos que influenciam umaprodução de glicose hepática desregulada, melhoradores desensibilidade à insulina, e melhoradores da secreção dainsulina.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em inibidores da proteínatirosina fosfatase, inibidores da glutamina-frutose-6 -fosfato amidotransferase, inibidores da glicose-6-fosfatase, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase,inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas doreceptor de glucagon, inibidores da fosfoenolpiruvatocarboxicinase, inibidores da piruvato desidrogenase cinase,inibidores da alfa-glicosidase, inibidores do esvaziamentogástrico, insulina, e antagonista a2-adrenérgicos.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em inibidores de GSK-3,agonistas do receptor retinóide X, agonistas beta-3 AR,moduladores de UCP, tiazolidinadionas antidiabéticas, gamaagonistas de não-glitazona do tipo PPAR, agonistas duplosgama PPAR/alfa PPAR, compostos contendo vanádioantidiabético e biguanidas.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em (S) -((3,4-diidro-2-(fenil-metil)-2H-l-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2 , 4-diona, 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [4-(1-metil-ciclohexil)metóxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(1-indolil)etóxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona,-5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi)]benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2-naftilssulfonil)-tiazolidina--2,4-diona, bis{4 - [ (2,4-dioxo-5-tiazolidinil)--metil]fenil}metano, 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-2-hidroxietóxi]-benzil}-tiazolidina-2,4-diona, 5- [4-(1-fenil--1-ciclopropanocarbonilamino)-benzil]-tiazolidina-2,4-diona,-5-{[4-(2-(2,3-diidroindol-1-il)etóxi)fenilmetil)-tiazolidina-2,4-diona, 5- [3-(4-cloro-fenil])-2-propinil] -5--fenilssulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil] )--2-propinil]-5-(4-flúorfenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona,-5-{ [4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etóxi)fenil] metil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-{ [2-(2-naftil)-benzoxazol-5-il]-metil}tiazolidina-2,4-diona e 5 -(2,4-dioxotiazolidin-5--ilmetil)-2-metóxi-N-(4-triflúormetil-benzil)benzamida,incluindo quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende metformina, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um derivado de sulfonil uréia.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em glisoxepida,gliburida, glibenclamida, acetoexamida, cloropropamida,glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida,carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, glimepirida e gliclazida, incluindo quaisquersais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em hormônios incretina oumiméticos dos mesmos, antagonistas de receptor imidazolinada célula beta, e secretagogos de insulina de ação curta.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende insulina.
23. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais agonistas de GLP-I.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais agonistas de GLP-2.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende extendatido.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em repaglinida,mitiglinida e nateglinida, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais inibidores da alfa-glicosidase.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende um ou mais compostos antidiabéticosselecionados do grupo consistindo em acarbose, voglibose emiglitol, incluindo quaisquer sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende rosiglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende pioglitazona, incluindo quaisquer saisfarmaceuticamente aceitáveis da mesma.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que tal forma de doseúnica compreende metformina e pioglitazona, incluindoquaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
32. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 3 0 ou 31, caracterizada pelo fato deque a pioglitazona compreende HCl pioglitazona.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16 OU 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,- 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato deque a tal forma de dose única é adaptada para administraçãopor uma via selecionada do grupo consistindo em oral,parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial,transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal,intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal, intra-ocular, via distribuição local, subcutânea, intra-adiposa,intra-articular, intraperitoneal e intratecalmente.
34. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,- 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato deque tal forma de dose única é adaptada para administraçãooral.
35. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,- 12, 13, 14, 15, 16 OU 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,-26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato deque tal forma de dose única é uma formulação sólidaadaptada para administração oral.
36. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,-26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato deque tal forma de dose única é um comprimido ou cápsulaadaptada para administração oral.
37. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,-26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizada pelo fato deque tal forma de dose única compreende uma formulação deliberação estendida adaptada para administração oral.
38. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,-26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 ou 37,caracterizada pelo fato de que composto I está presente naComposição farmacêutica, como uma base livre.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,-25 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 OU 37,caracterizada pelo fato de que composto I está presente naComposição farmacêutica, em um sal farmaceuticamenteaceitável.
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,-12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,-26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 OU 37,caracterizada pelo fato de que composto I está presente nacomposição farmacêutica em um sal de succinato.
41. Uso de uma composição farmacêutica conformedefinida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20,-21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35,-36 ou 37, 38, 39 ou 40, em combinação com um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de umasubstância farmacêutica para tratamento de diabetes TipoII, em que o composto I possui a fórmula:<formula>formula see original document page 76</formula>
42. Uso do composto I para fabricação de umasubstância farmacêutica, caracterizado pelo fato de quecompreende uma combinação de uma composição farmacêuticaconforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2,-3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18,-19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32,-34, 35, 36 ou 37, 38, 39 ou 40, e um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I para tratamento dediabetes Tipo II, em que o composto I possui a fórmula:
43. Uso de um ou mais compostos antidiabéticosdiferentes do composto I para fabricação de uma substânciafarmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende umacombinação de uma composição farmacêutica conforme definidaem qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,- 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22,- 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 ou 37,- 38, 39 ou 40, e um ou mais compostos antidiabéticosdiferentes do composto I para tratamento de diabetes TipoII, em que o composto I possui a fórmula:
44. Uso de uma composição farmacêutica conformedefinida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5,- 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 OU 17, 18, 19, 20,- 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35,- 36 ou 37, 38, 39 ou 40, em combinação com um ou maiscompostos antidiabéticos diferentes do composto I,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de umasubstância farmacêutica para tratamento de diabetes TipoII, em que o composto I possui a fórmula:
45. Uso do composto I para a fabricação de umasubstância farmacêutica compreendendo uma combinação de umacomposição farmacêutica conforme definida em qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,- 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,- 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 ou 37, 38, 39 ou 40, eum ou mais compostos antidiabéticos diferentes do compostoI para tratamento de diabetes Tipo II, em que o composto Ipossui a fórmula:<formula>formula see original document page 78</formula>
46. Uso de um ou mais compostos antidiabéticosdiferentes do composto I, caracterizado pelo fato de serpara a fabricação de uma substância farmacêuticacompreendendo uma combinação de uma composição farmacêuticaconforme definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2,- 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18,- 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32,- 34, 35, 36 ou 37, 38, 39 ou 40, e um ou mais compostosantidiabéticos diferentes do composto I para tratamento dediabetes Tipo II, em que o composto I possui a fórmula:
47. Uso de uma composição farmacêutica conformedefinida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5,- 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20,- 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35,- 36 ou 37, 38, 3 9 ou 40, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de um medicamento para tratamento de diabetesTipo I.
48. Uso de uma composição farmacêutica conformedefinida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20,-21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35,-36 ou 37, 38, 39 ou 40, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de um medicamento para tratamento de diabetesTipo II.
49. Uso de uma composição farmacêutica conformedefinida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20,-21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35,-36 ou 37, 38, 39 ou 40, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de um medicamento para tratamento de uma condição pré-diabética.
50. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende:múltiplas doses da composição farmacêutica dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16 ou 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,-28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 ou 37, 38, 39 ou 40, einstruções que compreendem uma ou mais formas deinformação selecionadas do grupo consistindo em indicaçãodo estado da doença ao qual a composição farmacêutica deveser administrada, informações de armazenagem para acomposição farmacêutica, informações de dosagem einstruções de como administrar a composição farmacêutica.
51. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato deque compreende:múltiplas doses da composição farmacêutica dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, 16 OU 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,- 28, 29, 30, 31 ou 32, 34, 35, 36 ou 37, 38, 39 ou 40, emateriais para embalagem.
52. Artigo de fabricação, de acordo com areivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o materialpara embalagem compreende um recipiente para armazenar asmúltiplas doses da composição farmacêutica.
53. Artigo de fabricação, de acordo com areivindicação 52, caracterizado pelo fato de que orecipiente compreende um rótulo indicando um ou maiselementos do grupo consistindo em um estado de doença aoqual o composto deve ser administrado, informações dearmazenagem, informações de dosagem e/ou instruções de comoadministrar a composição.
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