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BRPI0614828A2 - uso de derivados de tienopiridona como ativadores de ampk e composições farmacêuticas contendo-os - Google Patents

uso de derivados de tienopiridona como ativadores de ampk e composições farmacêuticas contendo-os Download PDF

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BRPI0614828A2
BRPI0614828A2 BRPI0614828-0A BRPI0614828A BRPI0614828A2 BR PI0614828 A2 BRPI0614828 A2 BR PI0614828A2 BR PI0614828 A BRPI0614828 A BR PI0614828A BR PI0614828 A2 BRPI0614828 A2 BR PI0614828A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
pyridin
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0614828-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Sophie Hallakou-Bozec
Christine Charon
Bjoern Hock
Oliver Poeschke
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of BRPI0614828A2 publication Critical patent/BRPI0614828A2/pt

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Abstract

USO DE DERIVADOS DE TIENOPIRIDONA COMO ATIVADORES DE AMPK E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO-OS. A presente invenção refere-se a uso de derivados de tienopiridona de fórmula (I), em que B, R, R^6^, Y e Z são como definidos na descrição, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de uma composição farmacêutica útil para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, distúrbios relacionados e obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DERI-VADOS DE TIENOPIRIDONA COMO ATIVADORES DE AMPK E COMPO-SIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO-OS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos derivados tienopiridona quesão ativadores de proteína cinase ativada por AMP (AMPK). A invençãotambém refere-se à preparação e uso destas tienopiridonas no tratamentode distúrbios tais como diabetes, síndrome metabólica e obesidade.Antecedentes e Introdução à Invenção
AMPK é bem-estabelecida como um sensor e regulador de ho-meostase de energia celular (Hardie, D. G. e Hawley, S. Α., "AMP- activatedprotein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112,(2001), Kemp, Β. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolicregulator", Biochem. Soe. Transactions, 31, 162 (2003)). Ativação alostéricadesta cinase devido ao aumento de níveis de AMP ocorre em estados dedepleção de energia celular. A fosforilação de serina/treonina resultante deenzimas alvo resulta em uma adaptação do metabolismo celular ao estadode baixa energia. O efeito em rede das alterações induzidas por ativação deAMPK é inibição de processos de consumo de ATP e ativação de trilhas degeração de ATP, e portanto regeneração de depósitos de ATP. Exemplos desubstratos de AMPK incluem acetil-CoA-carboxilase (ACC) e HMG-CoA-redutase (Carling D. e outro, "A common bicyclic protein kinase cascade i-nactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis",FEBS Letters, 223, 217 (1987)). Fosforilação e portanto inibição de ACC levaa uma diminuição na síntese de ácido graxo (cosumo de ATP) e ao mesmotempo a um aumento na oxidação de ácido graxo (geração de ATP). Fosfori-lação e inibição resultante de HMG-CoA redutase leva a uma diminuição nasíntese de colesterol. Outros substratos de AMPK incluem Iipase sensível ahormônio (Garton, A. J. et al. "Phosphorylation of bovine hormone-sensitivelipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mecha-nism", Eur. J. Biochem., 179, 249, (1989)), glicerol-3-fosfato aciltransferase(Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerolsynthesis and fatty acid oxidation in Iiver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338,783, (1999)), malonil-CoA descarboxilase (Saha A. K. et al. "Activation ofmalonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and theAMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -β-D-ribofuranoside", J. BioL Chem., 275, 24279, (2000)), e fator-4a nuclear dehepatócito (Leclerc I. et al. "Hepatocyte nuclear factor-4a involved in type-1maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated pro-tein kinase", Diabetes, 50, 1515, (2001)), alguns dos quais são alvos de fár-maco potenciais para componentes da síndrome metabólica. Processos adi-cionais que são acreditos ser regulados através da ativação de AMPK, po-rém para os quais os substratos de AMPK exatos não foram identificados,incluem estimulação de transporte de glicose no músculo esquelético e regu-lação de expressão de genes chave no metabolismo de ácido graxo e glico-se no fígado (Hardie D. G. e Hawley S. Α., "AMP- activated protein kinase:the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, 1112, (2001), KempΒ. E. et al. "AMP- activated protein kinase, super metabolic regulator", Bio-chem. Soe. Transactions, 31, 162, (2003), Musi N. e Goodyear L. J., "Targe-ting .the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes",Current Drug Targets-lmmune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119,(2002)). Por exemplo, expressão diminuída de glicose-6-fosfatase (LochheadP. A. et al. "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimies the effects ofinsulin on the expression of the 2 key glueoneogenie genes PEPCK and glu-cose-6-phosphatase", Diabetes, 49, 896, (2000)), uma enzima chave na produ-ção de glicose hepática, e SREBP-Ic (Zhou G. et al. "Role of AMP-activatedprotein kinase in mechanism of metformin action", The J. ofClin. Invest, 108,1167, (2001)), um fator de transcrição lipogênico chave, foi encontrado se-guindo a estimulação de AMPK.
Mais recentemente um envolvimento de AMPK na regulação demetabolismo de energia não apenas celular porém também de todo o corpotornou-se evidente. Foi mostrado que o hormônio Ieptina derivado de adipó-cito leva a uma estimulação de AMPK e portanto a um aumento na oxidaçãode ácido graxo no músculo esquelético (Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulatesfatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415,339, (2002)). Adiponectina, outro hormônio derivado de adipócito levando aometabolismo de carboidrato e lipídeo melhorado, foi demonstrado estimularAMPK no fígado e músculo esquelético (Yamauchi T. et al. "Adiponectin stimu-lates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activatedprotein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. et al. "Enhancedmuscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain:AcetyI-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activati-on", PNAS, 99, 16309, (2002)). A ativação de AMPK nestas circunstânciasparece ser independente do aumento de níveis de AMP celular porém depreferência devido à fosforilação por uma ou mais ainda cinases a montantea ser identificadas.
Com base no conhecimento das conseqüências mencionadasacima de ativação de AMPK, efeitos benéficos profundos seriam esperadosda ativação in vivo de AMPK. No fígado, a expressão diminuída de enzimasgliconeogênicas reduz a produção de glicose hepática e melhora a homeos-tase de glicose total, e igualmente a inibição direta e/ou expressão reduzidade enzimas chave no metabolismo de lipídeo leva à síntese de ácido graxo ecolesterol diminuída e oxidação de ácido graxo aumentada. Estimulação deAMPK no músculo esquelético aumenta a captação de glicose e oxidação deácido graxo com melhora resultante de homeostase de glicose e, devido auma redução no acúmulo de triglicerídeo intra-miócito, ação de insulina me-lhorada. Finalmente, o aumento no consumo de energia deve levar a umadiminuição no peso corporal. A combinação destes efeitos na síndrome me-tabólica seria esperada significantemente reduzir o risco para adquirir doen-ças cardiovasculares.
Diversos estudos em roedores sustentam esta hipótese (BergeronR. et al. "Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranosideinfusion on in vivo glucose metabolism in Iean and obese Zucker rats", Diabe-tes, 50, 1076, (2001 ), Song S. M. et al. "5-Aminoimidazole-4-dicarboxamideribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistantdiabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A. E. et al."Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreasesblood glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294,798, (2002), Buhl E. S. et al. "Long-term AICAR administration reduces me-tabolic disturbances and Iowers blood pressure in rats displaying feature ofthe insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199, (2002)). Até recente-mente a maioria dos estudos in vivo contou com o ativador de AMPK AICAR,um precursor permeável à célula de ZMP. ZMP age como uma mímica deAMP intracelular, e, quando acumulado em níveis bastante elevados, é ca-paz de estimular a atividade de AMPK (Corton J. M. et al. "5-Aminoimidá-zole-4-carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?", Eur. J. Biochem., 229, 558, (1995)).Entretanto, ZMP também age como uma mímica de AMP na regulação deoutras enzimas, e não é portanto um ativador de AMPK específico (Musi N. eGoodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treat-ment of type 2 diabetes", CurrentDrug Targets- Immune, Endocrine and Me-tabolic Disorders, 2, 119 (2002)). Diversos estudos in wVotêm demonstradoefeitos benéficos de administração de AICAR tanto aguda quanto crônica emmodelos de roedor de obesidade e diabetes tipo 2 (Bergeron R. et al. "Effectof 5-aminoimidazole-4-carboxamide-ip-D- ribofuranoside infusion on in vivoglucose metabolism in Iean and obese Zucker rats", Diabetes, 50,1076,(2001 ), Song S. M. et al. "5-Amino-imidazole-4-carboxamide ribonucleosidetreatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob)mice", Diabetologia, 45, 56, (2002), Halseth A. E. et al. "Acute and chronictreatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucoseconcentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798, (2002), BuhlE. S. et al. "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbancesand Iowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistancesyndrome", Diabetes, 51, 2199, (2002)). Por exemplo, a administração deAICAR de 7 semanas no rato Zucker (fa/fa) obeso leva a uma redução nostriglicerídeos plasmáticos e ácidos graxos livres, um aumento no colésterolHDL, e uma normalização do metabolismo de glicose como avaliado por umteste de tolerância à glicose oral (Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339,(2002)). Em ambos os camundongos ob/ob e db/db, a administração de Al-CAR de 8 dias reduz a glicose sangüínea em 35% (Halseth A. E. et al. "Acu-te and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blo-od glucose concentrations", Biochem. and Biophys. Res. Comm., 294, 798,(2002)). Além de AICAR, mais recentemente foi descoberto que o fármacometformina de diabetes pode ativar AMPK in vivo em concentrações eleva-das (Zhou G. et al. "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism ofmetformin action", The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001 ), Musi N. et al."Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscleof subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074, (2002)), embora devaser determinado em qual extensão sua ação antidiabética conta com estaativação. Como com Ieptina e adiponectina, o efeito estimulatório de metfor-mina é indireto por meio da ativação de uma cinase a montante (Zhou G. etal. "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action",The J. of Clin. Invest, 108, 1167, (2001 )). Além da intervenção farmacológi-ca, diversos modelos de camundongo transgênico foram desenvolvidos nosúltimos anos, e resultados iniciais tornaram-se disponíveis. A expressão deAMPK negativa dominante em músculo esquelético de camundongos trans-gênicos tem demonstrado que o efeito de AICAR sobre a estimulação detransporte de glicose é dependente da ativação de AMPK (Mu J. et al. "Arole for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulatedglucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7, 1085, (2001 )), e por-tanto provavelmente não causado por efeitos de ZMP não específicos. Estu-dos similares em outros tecidos auxiliarão também a definir as conseqüên-cias da ativação de AMPK. É esperado que a ativação farmacológica deAMPK terá benefícios na síndrome metabólica com metabolismo de glicosee lipídeo melhorado e uma redução no peso corporal. Para qualificar um pa-ciente como tendo síndrome metabólica, três dos cinco critérios seguintesdevem ser alcançados: pressão sangüínea elevada acima de 130/85 mmHg,glicose sangüínea em jejum acima de 110 mg/dl, obesidade abdominal aci-ma de 101,6 cm (40") (homens) ou 88,90 cm (35") (mulheres) de circunfe-rência de cintura, e alterações de lipídeo sangüíneo como definido por umaumento em triglicerídeos acima de 150 mg/dl ou colesterol HDL diminuídoabaixo de 40 mg/dl (homens) ou 50 mg/dl (mulheres). Portanto, os efeitoscombinados que podem ser obtidos através da ativação de AMPK em umpaciente que se qualifica como tendo síndrome metabólica aumentam o inte-resse deste alvo.
A estimulação de AMPK foi demonstrada estimular a expressãode proteína 3 de não acoplamento (UCP3) no músculo esquelético (Zhou M.et al. "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise, hypoxia, andAMP-activated protein kinase", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622,(2000)) e pode portanto ser um meio de prevenir dano de espécie de oxigê-nio reativo. NO sintase endotelial (eNOS) foi demonstrada ser ativada atra-vés da fosforilação mediada por AMPK (Chen Z.-P., et al. "AMP-activated pro-tein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase", FEBS Letters, 443,285, (1999)), portanto a ativação de AMPK pode ser usada para melhorar ossistemas circulatórios locais.
Além de AICAR e derivados, outros ativadores de AMPK foramdescritos (WO 2005/928464, US 2005/038068, WO 2004/043957).
Descrição da Invenção
US 5602144 descreve e reivindica novos derivados de tienopiri-dona como compostos úteis para o tratamento de doenças neurodegenerati-vas. Foi atualmente descoberto que estes compostos e alguns novos análo-gos são ativadores de proteína cinase ativada por AMP (AMPK) e portantoúteis para o tratamento de distúrbios tais como diabetes, síndrome metabóli-ca e obesidade. A invenção refere-se ao uso dos compostos descritos emUS 5602144, incorporado aqui, e de certos novos derivados de tienopirido-na, ditos conhecidos e novos compostos sendo de fórmula (I):<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
B é CH ou N,
<formula>formula see original document page 8</formula>
R1 e R2, independentemente um do outro, representam H, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, (C1-C4)cicloalquila, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4) al-quila, halogênio ou,
juntos formam um grupo -(CH2)n-, com η = 1 a 4,
R3 e R4, independentemente um do outro, representam H, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, OH, (C1-C4)alcóxi linear ou ramificado, halogê-nio, CF3, NO2, NH2, NHR' onde R' é (C1-C6)acila linear ou ramificada, NHR",N(R11)2, onde R" é (C1-C4)alquila linear ou ramificada, anilino opcionalmentesubstituído, fenóxi opcionalmente substituído, benzila opcionalmente substi-tuída, ou benzoíla opcionalmente substituída,
R5 é H, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, ou halogênio,
R6 é H ou halogênio, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, (CrC4)cicloalquila, (C1-C4)cicloalquil(C1-c4)alquila,X é -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, ou -NR'"- , onde R"' é (C1-C4)alquila linear ou ramificada,
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
para a preparação de uma composição farmacêutica útil para otratamento de diabetes, síndrome metabólica, distúrbios relacionados e obe-sidade. Uma vez que estes compostos podem ter centros assimétricos, apresente invenção é direcionada não apenas às misturas racêmicas destescompostos, porém também aos estereoisômeros individuais e diastereoisô-meros, incluindo suas misturas em todas as proporções. A presente inven-ção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou úteis dos compos-tos de fórmula (I), incluindo sais de adição de ácido. A presente invençãotambém inclui óxidos, e solvatos, bem como formas tautoméricas eventuais.A presente invenção também abrange pró-fármacos de compostos de fórmu-la (I).
Os ácidos usados para a preparação dos sais farmaceuticamen-te aceitáveis são ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais resultantes sãopor exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, hidrogenossulfatos, diidroge-nofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftaleno-sulfo-natos, para-toluenossulfonatos.
A invenção também refere-se aos sais farmaceuticamente acei-táveis com bases orgânicas ou inorgânicas. Os sais resultantes são por e-xemplo sais de sódio, sais de potássio, sais de lítio.
A invenção também refere-se aos sais usados para a resoluçãoquiral dos racematos.
Como exemplos os seguintes ácidos quirais podem ser usados:ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (+)-D-di-O,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfórico, ácido (-)-canfórico, ácidohidrogenofosfônico de R-(-)-1,1 '-binaftalen^.^-diila, ácido (+)-canfânico, á-cido (-)-canfânico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpro-piônico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, áci-do L-tartárico, ou uma mistura deles.Também inclusos no escopo da presente invenção são pró-fármacos dos compostos de fórmula (I).
O termo "pró-fármaco" como empregado aqui refere-se a qual-quer composto que quando administrado a um sistema biológico gera asubstância de "fármaco" (um composto biologicamente ativo) como um re-sultado de reação(s) químicas espontâneas, reação(s) químicas catalisadaspor enzima, e/ou reação(s) químicas metabólicas. Pró-fármacos padrão sãoformados empregando-se grupos ligados à funcionalidade, por exemplo HO-,HS-, HOOC-, R2N-, associada com o ativador de AMPK, que cliva-se in vivo.Pró-fármacos padrão incluem porém não são limitados a ésteres de carboxi-Iato onde o grupo é alquila, arila, aralquila, aciloxialquila, alcoxicarboniloxial-quila bem como ésteres de hidroxila, tiol e aminas onde o grupo ligado é umgrupo acila, um alcoxicarbonila, aminocarbonila, fosfato ou sulfato. Pró-fármacos devem sofrer alguma forma de transformação química para produ-zir o composto que é biologicamente ativo ou é um precursor do compostobiologicamente ativo. Em alguns casos, o pró-fármaco é biologicamente ati-vo, usualmente menos do que o fármaco propriamente dito, e serve paramelhorar a eficácia ou segurança através de biodisponibilidade oral melho-rada, meia-vida farmacodinâmica etc.
De acordo com a presente invenção e como empregado aqui, osseguintes termos são definidos com os seguintes significados, a menos queexplicitamente estabelecido de outra maneira.
O termo "(Ci-C4)alquila linear ou ramificada" refere-se aos gru-pos alifáticos saturados incluindo grupos de cadeia linear ou cadeia ramifi-cada. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Grupos ade-quados incluem metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, terc-butila,sec-butila.
O termo "(Ci-C4)cicloalquila linear ou ramificada" refere-se a ci-clopropila ou ciclobutila.
O termo "(CVCeJacila linear ou ramificada" refere-se aos gruposalquil-C(=0)- alifáticos saturados incluindo grupos de cadeia linear ou cadeiaramificada. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Grupos(CrC6)acila adequados incluem acetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla,hexanoíla, isobutirila.
O termo "halogênio" refere-se a Cl, Br, I, F.
O termo "opcionalmente substituído" ou "substituído" inclui gru-pos substituídos por um a quatro substituintes, independentemente selecio-nados de alquila inferior, arila inferior, aralquila inferior, alicíclico inferior, hidróxi,alcóxi inferior, arilóxi inferior, perhaloalcóxi, aralcóxi, heteroarila, heteroariló-xi, heteroarilalquila, heteroaralcóxi, azido, amino, guanidino, amidino, halo,alquiltio inferior, oxo, acilalquila, ésteres de carbóxi, carboxila, -carboxamido,nitro, acilóxi, aminoalquila, alquilaminoarila, alquilarila, alquilaminoalquila,alcoxiarila, arilamino, aralquilamino, fosfono, sulfonila, -carboxamidoalqui-larila, -carboxamidoarila, hidroxialquila, haloalquila, alquilaminoalquilcarbóxi-,aminocarboxamidoalquil-, ciano, alcoxialquila inferior, perhaloalquila inferior,perhaloalcóxi, e arilalquiloxialquila.
O objetivo subjacente da invenção foi descobrir novos compos-tos tendo propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser usa-dos para preparar medicamentos.
De acordo com uma modalidade da invenção, foi descoberto queos compostos da fórmula (I), e seus sais fisiologicamente inofensivos, pos-suem propriedades farmacológicas valiosas. Eles são capazes de ativarAMPK e são portanto adequados, para tratar distúrbios regulados pela ativa-ção de AMPK.
Os compostos são particularmente adequados para o tratamentoou profilaxia de diabetes, síndrome metabólica, obesidade.
Os compostos podem portanto ser usados como compostos ati-vos medicinais em medicina humana e veterinária. Além disso, eles são a-dequados como intermediários para preparação de outros compostos quepossuem propriedades valiosas.
Como anteriormente mencionado, os compostos de fórmula (I)abrangem compostos conhecidos de US 5.602.144, bem. como novos com-postos.
A presente invenção portanto também pertence a tais novoscompostos de fórmulas (lA), (Ib) e (Ic)1 como definido abaixo, todos os com-postos descritos em US 5.602.144, juntamente com os compostos de fórmu-las (Ia), (Ib) e (Ic)1 formando o grupo completo de compostos de fórmula (I)como definido acima.
Portanto, a presente invenção também refere-se aos compostosde fórmula (U):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R1a e R2a, independentemente um do outro, representam (CrC4)cicloalquila ou (Ci-C4)cicloalquil(Ci-C4)alquila ou, juntos formam um grupo-(CH2)n-, com η = 1 a 4,
B, R, R3, R41 R5, R6 e X sendo como definidos acima na fórmula(I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também abrange novos compostos de fór-mula (Ib)-
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que<formula>formula see original document page 13</formula>
RB é H ou,
na qual R3 e R41 independentemente um do outro, representam anilino op-cionalmente substituído, fenóxi opcionalmente substituído, ou benzila opcio-nalmente substituída,
B, -Y-Z-, R1, R2, R5, R6 e X sendo como definidos acima na fór-mula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como novos compostos, a presente invenção também refere-seaos compostos de fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R6 é (C1-C4)alquila linear ou ramificada, (C1-C4)cicloalquila, ou(C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquila,
B, -Y-Z-, R, R1, R2, R3, R41 R5 e X sendo como definidos acimana fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Por "sais farmaceuticamente aceitáveis " entende-se os váriossais obtidos por reação dos compostos (Ia) a (Ic) com ácidos ou bases comopreviamente descrito para os compostos de fórmula (I). Estes sais tambémincluem sais úteis para a resolução quiral dos racematos.
A presente invenção também abrange os isômeros dos compos-tos (Ia) a (Ig) como definido acima. O termo "isômero" é como descrito acimapara os compostos de fórmula (I) e compreende não apenas misturas racê-micas destes compostos, porém também estereoisômeros individuais e/oudiastereoisômeros, incluindo suas misturas em todas as proporções.Também abrangidos são os óxidos e solvatos, bem como formastautoméricas eventuais dos compostos (Ia) a (Ic), e seus pró-fármacos cor-respondentes.
A invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I) eseus sais como definido acima, e também a um processo para a preparaçãodestes compostos, e seus sais, o referido processo compreendendo as eta-pas nas quais:
1) um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
B, R, R6 e -Y-Z- têm os significados mencionados acima, e W éuma (C1-C4)alquila, é tratado com um agente de ciclização, e
2) onde apropriado, um radical R em um composto de fórmula (I)é transformado em outro radical R, desse modo formando outro composto defórmula (I), e/ou um composto de fórmula (I) é convertido em um de seussais farmaceuticamente aceitáveis sendo tratado com um ácido ou base.
A menos que expressamente indicado de outra maneira, os radi-cais e/ou parâmetros B1 R, R1 a R6, X, -Y-Z-, e halogênio têm, igualmenteacima e abaixo, os significados indicados em associação com a fórmula (I)definida acima.
O radical X é preferivelmente -CH2-, -CO-, -O-, -NH-, e, alémdisso, -NRm- ou -S-.
B é preferivelmente CH, porém também N.
O grupo -Y-Z- é preferivelmente 4-R1-5-R2-tiofen-2,3-diila, e, a-lém disso, preferivelmente 2-R1-5-R2-tiofen-3,4-diila ou 3-R1-2-R2-tiofen-4,5-diila.
Em uma modalidade preferida da presente invenção R é preferi-velmente H, e, além disso, preferivelmente fenóxi não substituído ou monos-substituído, especificamente e preferivelmente o-, m- ou p-metilfenóxi, o-, m-ou p- metoxifenóxi, o-, m- ou p-fluorofenóxi, o-, m- ou p-clorofenóxi, e, alémdisso, preferivelmente o-, m- ou p-trifluorometilfenóxi.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, R é preferi-velmente benzila não substituída ou monossubstituída, especificamente epreferivelmente o-, m- ou p-metilbenzila, o-, m- ou p-metoxibenzila, o-, m- oup-fluorobenzila, o-, m- ou p-clorobenzila, e, além disso, preferivelmente o-,m- ou p-trifluorometilbenzila. Além disso, R é preferivelmente benzoíla nãosubstituída ou monossubstituída, especificamente e preferivelmente o-, m-ou p-metilbenzoíla, o-, m- ou p- metoxibenzoíla, o-, m- ou p-fluorobenzoíla,o-, m- ou p-clorobenzoíla, e, além disso, preferivelmente o-, m- ou p-triflu-orometilbenzoíla. Além disso, R é preferivelmente anilino não substituído oumonossubstituído, especificamente e preferivelmente o-, m- ou p-metila-nilino, o-, m- ou p-metoxianilino, o-, m- ou p- fluoroanilino, o-, m- ou p-cloroa-nilino, e, além disso, preferivelmente o-, m- ou p-trifluorometilanilino.
Além disso, R é preferivelmente o-, m- ou p-nitrofenóxi, o-, m- oup-N,N- dimetilaminofenóxi, o-, m- ou p-acetamidofenóxi, o-, m- ou p-nitroben-zila, o-, m- ou p-N,N-dimetilaminobenzila, o-, m- ou p-acetamido-benzila, o-,m- ou p-nitrobenzoíla, o-, m- ou p-N,N-dimetilaminobenzoíla, o-, m- ou p-ace-tamidobenzoíla, o-, m- ou p-nitroanilino, o-, m- ou p-N,N- dimetilaminoanilinoou o-, m- ou p-acetamidoanilino.
R1, R2 e R5 são preferivelmente H, metila, etila, cloro, e, alémdisso, propila ou bromo, enquanto R3 e R4 são em cada caso preferivelmen-te H, e, além disso, metila, metóxi, flúor, cloro ou trifluorometila.R6 é preferivelmente H ou F, e, além disso Br.
Alguns grupos preferidos de compostos são expressos pelasseguintes fórmulas parciais (Ia) a (le), que correspondem à fórmula (I) emque os radicais que não são designados em maiores detalhes têm os signifi-cados indicados em associação com a fórmula (I), porém em que:
em (Ia), B é CH;em (Ib)f B é N;<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual
R1 é H ou CH3l
R2 é H, CH3, C2H5, Cl ou Br,
R3 é H, CH3, 0H, OCH3, F, Cl, CF3, NO2, NH2, N(CH3)2 ou NH-
R4 éH,
R5 é H e
X é -CH2-, -CO-, -O- ou -NH-;
<formula>formula see original document page 16</formula>
em(ld),-Y-Z-e,
<formula>formula see original document page 16</formula>
R é H ou,
R1 é H ou CH3,
R2 é H, CH3, C2H5, Cl ou Br,
R3 é H, CH3, OCH3, F, Cl ou CF;
R4 é H, e
X é -CH2-, -CO-, -O- ou -NH-;em (le), B é CH,
<formula>formula see original document page 16</formula>
-Y-Z-e,
Ré H,
R1 é H ou CH3, e
R2 é H, CH3, C2H5, Cl ou Br.Uma outra modalidade preferida da presente invenção refere-seaos compostos de fórmula (I) (fórmula (If)) onde:
B é CH,
- 4-Hidróxi-2,3-dimetil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 2-Etil-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 2-Bromo-4-hidróxi-3-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 2-Bromo-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 2-Cloro-4-hidróxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 3-sec-Butil-2-cloro-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 4-Hidróxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;
- 3-sec-Butil-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona; e-2-cloro-3-ciclopropil-4-hidróxi-5-(3-fenóxi-fenil)-7H-tieno[2,3-b]piridina-6-ona.
Uma outra modalidade preferida da presente invenção refere-seaos novos compostos de fórmula (I) (fórmula (Ig)) na qual:
B é CH,
R e R6 são cada qual H,
na qual
R é H1 metila, etila, isopropila, isobutila, ciclopropila,R2 é H, Cl, Br ou metila, ou,R1 e R2 juntos formam o grupo -(CH2)^.Compostos preferidos de fórmula (If) são:
R e R6 são cada qual H1
em que
R1 é ciclopropila,R2é Η, ou
R1 e R2 juntos formam -(CH2)^.
Compostos preferidos de fórmula (Ig) são:
- 4-Hidróxi-3-fenil-5,6,7,8-tetraidro-1 H-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-ona, e
- 3-Ciclopropil-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona.
Compostos de fórmula (I), bem como os compostos de partidapara sua preparação, são de outra maneira preparados por métodos que sãoconhecidos por si próprios, como descrito na literatura (por exemplo nos tra-balhos padrão tais como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie"[Métodos de química orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; em particu-lar, entretanto, em Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 1402-1405), eespecificamente sob condições de reação que são conhecidas, e são ade-quadas, para as referidas reações. Neste contexto, o uso pode também serfeito de variantes que são conhecidas por si próprias porém que não sãomencionadas aqui em maiores detalhes.
Se desejado, os compostos de partida podem também ser for-mados in situ, de modo que eles não sejam isolados da mistura de reaçãoporém sejam em vez disso imediatamente submetidos a outra reação paraformar os compostos da fórmula (I).
Os compostos da fórmula (I) são, por exemplo, obtidos por tra-tamento de um composto de fórmula (II) com um agente de ciclização, prefe-rivelmente uma base. Exemplos de bases que podem ser usadas são alcoo-Iato de sódio ou potássio, tal como metóxido de sódio ou potássio, etóxidoou terc-butóxido, em um solvente inerte, preferivelmente o álcool subjacente,NaH em dimetilformamida (DMF) ou KN[Si(CH3)3]2 em um solvente inerte.
A reação de ciclização é convenientemente realizada em tempe-raturas entre cerca de -100°C e cerca de +160°C; é preferivelmente realiza-da em uma temperatura entre -85°C e +50°C.
Solventes inertes adequados são, em particular, álcoois, taiscomo metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, taiscomo éter de dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano (THF) ou dioxano;éteres de glicol, tais como éter de monometila de etileno glicol ou éter demonoetila de etileno glicol (metil glicol ou etil glicol) ou éter de dimetila deetileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; nitrilas, taiscomo acetonitrila; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno;ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; ésteres, taiscomo acetato de etila; amidas, tais como DMF1 dimetilacetamida ou triamidafosfórica de hexametila (HMPT); sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila;dissulfeto de carbono; hidrocarbonetos clorinados, tais como cloreto de meti-leno, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono;e hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ouxileno. Misturas destes solventes um com o outro são também adequadas.
Nos compostos da fórmula (II), W é preferivelmente metila, e,além disso, etila.
Os compostos de partida de fórmula (II) podem ser preparadospor métodos que são conhecidos por si próprios. Desse modo, por exemplo,2-amino-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metila é reagido com, por exemplo,cloreto de fenilacetila em um solvente inerte, resultando na formação de 2-fenilacetamido-4-metiltiofeno-3-carboxilato de metila. Isto é convenientemen-te realizado em temperaturas entre cerca de 0°C e cerca de 200°C; a reaçãoé preferivelmente realizada entre 60°C e 90°C.
É além disso possível converter um composto de fórmula (I) emoutro composto da fórmula (I) por conversão do radical R em outro radical,por exemplo por redução dos grupos nitro (por exemplo por hidrogenação doníquel Raney ou Pd/carvão vegetal em um solvente inerte tal como metanolou etanol) para formar grupos amino, e/ou funcionalmente modificar os gru-pos amino e/ou hidroxila livres, e/ou liberar grupos amino e/ou hidroxila fun-cionalmente modificados por solvólise ou hidrogenólise.
Desse modo, grupos amino livres podem, por exemplo, ser ad-iados, de uma maneira costumeira, com um cloreto de ácido ou anidrido deácido, ou alquilados com um haleto de alquila não substituído ou substituído,convenientemente em um solvente inerte tal como diclorometano ou THF,e/ou na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina, em tempera-turas entre -60eC e ,+30gC. Grupos hidroxila livres podem ser alquilados deuma maneira análoga.
Se desejado, um grupo amino e/ou hidroxila funcionalmente mo-dificado em um composto da fórmula (I) pode ser liberado por solvólise ouhidrogenólise empregando-se métodos costumeiros. Desse modo, um com-posto da fórmula (I), em que R representa -NHCOA ou -OA1 pode, por e-xemplo, ser convertido no composto correspondente de fórmula (I) em que Rrepresenta -NH2 ou -OH.
Aqui acima, A representa uma alquila inferior linear ou ramifica-da, por exemplo metila ou etila.
Aminas aciladas da fórmula (I) em que o radical de fenila ou ra-dical de piridila é substituído uma vez por -NHCOA podem ser clivadas, re-sultando na formação dos derivados de amino correspondentes. Por exem-plo, os compostos de acilamino podem ser clivados tratando-os com soluçãode hidróxido de potássio metanólica em uma temperatura compreendida en-tre cerca de 20eC a 140SC.
Éteres da fórmula (I) em que o radical de fenila ou radical de pi-ridila é substituído uma vez por -O-A podem ser clivados, resultando na for-mação dos derivados de hidroxila correspondentes. Por exemplo, os éterespodem ser clivados tratando-os com o complexo de sulfeto de dimetila / tri-brometo de boro, por exemplo em tolueno, éteres tais como THF, ou sulfóxi-do de dimetila, ou fundindo-os com hidrohaletos de piridina ou hidrohaletosde anilina, preferiveImente cloridrato de piridina, em cerca de 150QC - 250eC,ou tratando-os com hidreto de diisobutil-alumínio em tolueno em cerca deO9C-HOeC.
Uma base da fórmula (I) pode ser convertida com um ácido nosal de adição de ácido afiliado, por exemplo por reação de quantidades e-quivalentes da base e do ácido em um solvente inerte tal como etanol, e emseguida evaporação. Ácidos que produzem sais fisiologicamente inofensivossão particularmente adequados para esta reação. Desse modo, ácidos inor-gânicos que podem ser usados são, por exemplo, escolhidos entre ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácidos halídricos, tais como ácido hidroclórico ou áci-do hidrobrômico, ácidos fosfóricos, tais como ácido ortofosfórico, e ácidosulfâmico, e, além disso, ácidos orgânicos, em particular ácidos carboxílicos,sulfônicos ou sulfúricos, monobásicos ou polibásicos, alifáticos, alicíclicos,aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, por exemplo ácido fórmico, ácidoacético, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico,ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático,ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido ascórbico,ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfônico, ácido etanos-sulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenomonossulfôni-co, ácido naftalenodissulfônico e ácido laurilsulfúrico. Sais com ácidos fisio-logicamente prejudiciais, por exemplo picratos, podem ser usados para isolare/ou purificar os compostos de fórmula (I).
Por outro lado, compostos da fórmula (I) podem ser convertidoscom bases (por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou car-bonato de sódio ou carbonato de potássio) nos sais de metal corresponden-tes, em particular sais de metal de álcali ou sais de metal alcalino-terrosos,ou nos sais de amônio correspondentes.
A invenção também refere-se ao uso dos compostos da fórmula(I), e seus sais fisiologicamente inofensivos, para produção de preparaçõesfarmacêuticas, em particular por uma rotina não química. Neste contexto,eles podem ser trazidos em uma forma de dosagem adequada juntamentecom pelo menos um portador sólido, líquido e/ou semi-líquido e/ou substân-cia auxiliar e, onde apropriado, em combinação com um ou mais compostosativos adicionais.
A invenção além disso refere-se às preparações farmacêuticasque contêm pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou um de seus saisfisiologicamente inofensivos.
Estas preparações podem ser usadas como medicamentos emmedicina humana ou veterinária. Substâncias portadoras adequadas sãosubstâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administra-ção enteral (por exemplo oral), parenteral ou tópica e que não reagem comos novos compostos, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois de benzila,alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carboidra-tos tais como Iactose ou amido, estearato de magnésio, talco ou vaselina.Comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, grânulos, xa-ropes, sucos ou gotas servem, em particular, para uso oral, supositórios ser-vem para uso retal, soluções, preferiveImente soluções oleosas ou aquosas,e, além disso, suspensões, emulsões ou implantes, servem para uso paren-teral, enquanto ungüentos, cremes ou pós servem para uso tópico.
Os compostos da presente invenção podem também ser Iiofili-zados, e os Iiofilizados resultantes podem ser usados, por exemplo parapreparar preparações de injeção. As preparações listadas podem ser esteri-lizadas e/ou contêm substâncias auxiliares tais como agentes lubrificantes,conservantes, estabilizantes e/ou umectantes, emulsificantes, sais para in-fluenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, tinturas, agentes de sabore/ou aromatizantes. Se desejado, elas podem também conter um ou maiscompostos ativos adicionais, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Os compostos da fórmula (I), e seus sais fisiologicamente ino-fensivos, podem ser usados no controle de doenças, em particular condiçõesrelacionadas à homeostasia de glicose e consumo de energia. Os compos-tos são particularmente adequados para tratar diabetes, síndrome metabóli-ca, distúrbios relacionados e obesidade.
Neste contexto, as substâncias (compostos da presente invenção)são, como uma regra, preferiveImente administradas em doses entre cerca de1 mg e 500 mg, em particular entre 5 mg e 100 mg, por unidade de dosa-gem. A dose diária é preferivelmente entre cerca de 0,02 mg/kg e 10 mg/kgde peso corporal. Entretanto, a dose específica para cada paciente particulardepende de uma ampla variedade de fatores, por exemplo da atividade docomposto específico empregado, da idade, peso corporal, estado geral desaúde e sexo, da nutrição, do tempo e rotina de administração, da velocida-de de excreção, da combinação de fármaco e da severidade da doença par-ticular a qual a terapia aplica-se. Administração oral é preferida.
Igualmente acima e abaixo, todas as temperaturas são forneci-das em °C. Nos seguintes exemplos, "preparação costumeira" denota: senecessário, que água é adicionada, se necessário, dependendo da constitui-ção do produto final, o pH da mistura é ajustado para valores de pH entre 2 e10, e a mistura é em seguida extraída com acetato de etila ou diclorometano;a fase orgânica é em seguida separada, secada sobre sulfato de sódio eevaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel e/oupor cristalização.
Valores de Rf correspondem aos valores de Rf obtidos de cro-matografia de camada fina sobre sílica gel.
p.f. significa "ponto de fusão".
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos repre-sentativos e não limitantes:
Exemplo 1
Uma solução de 0,6 g de 5-cloro-4-metil-2-(fenilacetamido) tiofe-no-3-carboxilato de metila (p.f.: 105 - 107°; obtenível por clorinação do com-posto livre de cloro correspondente com N-clorossucinimida) em 20 mL deTHF é resfriada para -70°. 8,16 mL de uma solução a 0,5 molar deKN(Si(CH3)3)2 em tolueno são em seguida adicionados em gotas. A soluçãode reação é lentamente trazida para a temperatura ambiente e em seguidaevaporada. O resíduo é absorvido em água, e esta solução é extraída diver-sas vezes com éter de dietila. A fase aquosa é em seguida acidificada comHCI a 2 N, e o precipitado é filtrado, lavado com água e, após ter sido digeri-do com éter de dietila, filtrado mais uma vez e secado. 2-Cloro-3-metil-4-hidróxi-5-fenil-6,7-diidro- tieno[2,3-b]piridin-6-ona é obtido.
Rf (CH2CI2/MeOH 10:1): 0,43.
Exemplos 2 a 8
Os seguintes 2-R2-3-R1-4-hidróxi-5-fenil-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-onas:
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes 2-fenilacetamido- 4-R1-5-R2-tiofeno-3-carboxilatos de etila ou metila, respectivamente: <table>table see original document page 24</column></row><table>
Na tabela acima, A significa o grupo éster de etila ou metila.Exemplos 9 a 72
Os seguintes 2-cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-R-fenil)-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-6-onas:
<table>table see original document page 24</column></row><table>Ex._R_
21 p-clorofenóxi
22 o-trifluorometilfenóxi
23 m-trifluorometilfenóxi
24 p-trifluorometilfenóxi
25 benzila
26 o-metilbenzila
27 m-metilbenzila
28 p-metilbenzila
29 o-metoxibenzila
30 m-metoxibenzila
31 p-metoxibenzila
32 o-fluorobenzila
33 m-fluorobenzila
34 p-fluorobenzila
35 o-clorobenzila
36 m-clorobenzila
37 p-clorobenzila
38 o-trifluorometilbenzila
39 m-trifluorometilbenzila
40 p-trifluorometilbenzila
41 benzo fia
42 o-metilbenzoíla
43 m-metilbenzoíla
44 p-metilbenzoíla
45 o-metoxibenzoíla
46 m-metoxibenzoíla
47 p-metoxibenzoíla
48 o-fluorobenzoíla
49 m-fluorobenzoíla
50 p-fluorobenzoíla
51 o-trifluorometilbenzoílaEx. R52 m-trifluorometilbenzoíla53 p-trifluorometilbenzoíla54 o-clorobenzoíla55 m-clorobenzoíla56 p-clorobenzoíla57 anilino58 o-metilanilino59 m-metilanilino60 p-metilanilino61 o-metoxianilino62 m-metoxianilino63 p-metoxianilino64 o-fluoroanilino65 m-fluoroanilino66 p-fluoroanilino67 o-cloroanilino68 m-cloroanilino69 p-cloroanilino70 o-trifluorometilanilino71 m-trifluorometilanilino72 p-trifluorometilanilino
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes 2-(3-R-fenil) ace-tamido-4-metil-5-clorotiofeno-3-carboxilatos de metila:
Precursor de Exemplo_R_
9 fenóxi, p.f. 113 -115°
10 o-metilfenóxi
11 m-metilfenóxi
12 p-metilfenóxi
13 o-metoxifenóxi
14 m-metoxifenóxi
15 p-metoxifenóxi<table>table see original document page 27</column></row><table>Precursor de Exemplo
47 p-metoxibenzoíla
48 o-fluorobenzoíla
49 m-fluorobenzoíla
50 p-fluorobenzoíla
51 o-trifluorometilbenzoíla
52 m-trifluorometilbenzila
53 p-trifluorometilbenzoíla
54 o-clorobenzoíla
55 m-clorobenzoíla
56 p-clorobenzoíla
57 anilino
58 o-metilanilino
59 m-metilanilino
60 p-metilanilino
61 o-metoxianilino
62 m-metoxianilino
63 p-metoxianilino
64 o-fluoroanilino
65 m-fluoroanilino
66 p-fluoroanilino
67 o-cloroanilino
68 m-cloroanilino
69 p-cloroanilino
70 o-trifluorometilanilino
71 m-trifluorometilanilino
72 p-trifluorometilanilino.
Exemplos 73 a 136
Os seguintes 2-αΙθΓθ-3-metil-4-hidroxi-5-(4-Β-2-piridil)-6,7- diidro-tieno[2,3-b]piridin-6-onas:<table>table see original document page 29</column></row><table>Ex._R__
104 p-trifluorometilbenzila
105 benzoíla
106 o-metilbenzoíla
107 m-metilbenzoíla
108 p-metilbenzoíla
109 o-metoxibénzoíla
110 m-metoxibenzoíla
111 p-metoxibenzoíla
112 o-fluorobenzoíla
113 m-fluorobenzoíla
114 p-fluorobenzoíla
115 o-trifluorometilbenzoíla
116 m-trifluorometilbenzoíla
117 p-trifluorometilbenzoíla
118 o-clorobenzoíla
119 m-clorobenzoíla
120 p-clorobenzoíla
121 anilino
122 o-metilanilino
123 m-metilanilino
124 p-metilanilino
125 o-metoxianilino
126 m-metoxianilino
127 p-metoxianilino
128 o-fluoroanilino
129 m-fluoroanilino
130 p-fluoroanilino
131 o-cloroanilino
132 m-cloroanilino
133 p-cloroanilino
134 o-trifluorometilanilinoEx._R_
135 m-trifluorometilanilino
136 p-trifluorometilanilino
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes 2-(4-R-2-piridil)acetamido-4-metil-5-clorotiofeno-3-carboxilatos de metila:
Precursor de Exemplo_R_
73 fenóxi74 o-metilfenóxi75 m-metilfenóxi76 p-metilfenóxi77 o-metoxifenóxi78 m-metoxifenóxi79 p-metoxifenóxi80 o-fluorofenóxi81 m-fluorofenóxi82 p-fluorofenóxi83 o-clorofenóxi84 m-clorofenóxi85 p-clorofenóxi86 o-trifluorometilfenóxi87 m-trifluorometilfenóxi88 p-trifluorometilfenóxi89 benzila90 o-metilbenzila91 m-metilbenzila92 p-metilbenzila93 o-metoxibenzila94 m-metoxibenzila95 p-metoxibenzila96 o-fluorobenzila97 m-fluorobenzila98 p-fluorobenzilaPrecursor de Exemplo
99 o-clorobenzila
100 m-clorobenzila
101 p-clorobenzila
102 o-trifluorometilbenzila
103 m-trifluorometilbenzila
104 p-trifluorometilbenzila
105 benzoíla
106 o-metilbenzoíla
107 m-metilbenzoíla
108 p-metilbenzoíla
109 o-metoxibenzoíla
110 m-metoxibenzoíla
111 p-metoxibenzoíla
112 o-fluorobenzoíla
113 m-fluorobenzoíla
114 p-fluorobenzoíla
115 o-trifluorometilbenzoíla
116 m-trifluorometilbenzoíla
117 p-trifluorometilbenzoíla
118 o-clorobenzoíla
119 m-clorobenzoíla
120 p-clorobenzoíla
121 anilino
122 o-metilanilino
123 m-metilanilino
124 p-metilanilino
125 o-metoxianilino
126 m-metoxianilino
127 p-metoxianilino
128 o-fluoroanilino
129 m-fluoroanilino<table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplos 137 a 143
Os seguintes 2-R2-3-R1-4-hidróxi-5-(2-piridil)-6)7-diidrotieno[2,3- b]piridin-6-onas:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes 2-(2-piridil) ace-tamido-4-R1-5-R2-tiofeno-3-carboxilatos de metila:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplos 144-147
Os seguintes 2-cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-R-fenil)-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-onas:Ex._R_
144 2-tienilcarbonila
145 2-tienilmetila
146 3-tienilcarbonila
147 3-tienilmetila
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes 2-(3-R-fenil) ace-tamido-4-metil-5-clorotiofeno-3-carboxilatos de metila:
Precursor de Exemplo_R_
144 2-tienilcarbonila
145 2-tienilmetila
146 3-tienilcarbonila
147 3-tienilmetila
Exemplos 148-183
Os seguintes 2-cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-R-fenil)-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-6-onas:
Ex. R148 o-nitrofenóxi149 m-nitrofenóxi150 m-nitrofenóxi151 p-nitrofenóxi152 o-N,N-dimetilaminofenóxi153 m-N.N-dimetilaminofenóxi154 ρ-Ν,Ν-dimetilaminofenóxi155 o-acetamidofenóxi156 m-acetamidofenóxi157 p-acetamidofenóxi158 o-nitrobenzila159 m-nitrobenzila160 p-nitrobenzila161 o-N,N-dimetilaminobenzila162 m-N,N-dimetilaminobenzila163 p-N,N-dimetilaminobenzila<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>ção, de 3-fenilacetamidotiofeno-2-carboxilato de metila.Exemplo 185
O composto 4-hidróxi-3-fenil-1,2-diidrotieno[3,4-b]piridin-2-ona(Rf 0,37, diclorometano/metanol 10:1), é obtido, em analogia com o Exemplo1, de 4-fenilacetamidotiofeno-3-carboxilato de metila.Exemplo 186
20 mg de oxido de platina são adicionados a uma solução de4,28 g de 2-cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-m-nitrofenoxifenil)-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona em 50 mL de etanol a 95%. Hidrogênio é passado através dasolução até três equivalentes molares terem sido absorvidos. A platina é fil-trada e o álcool é destilado. 2-Cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-m-aminofenoxi-fenil)-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona é obtido.Exemplo 187
Uma solução de 4,4 g de 2-cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-o-aceta-midofenoxifenil)-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona em 80 mL de solução deKOH metanólica a 10% é fervida durante 48 horas. 2-Cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-o-aminofenoxifenil)-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-6-ona é obtido após apreparação costumeira.Exemplo 188
Uma mistura de 4,25 g de 2-cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-p- meto-xibenzoilfenil)-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona e 3,5 g de cloridrato de piri-dina é agitada a 160° durante 3 horas. 2-Cloro-3-metil-4-hidróxi-5-(3-p-hidroxi-benzoilfenil)-6,7-diidrotieno[2,3-b]piridin-6-ona é obtido após a preparaçãocostumeira.
Exemplos 189-199
Os seguintes 2-R2-3-R1-4-hidróxi-5-(3-R-4-R6-fenil)-6,7-diidro- tieno[2,3-b]piridin-6-onas:
0,340,380,350,4
Ex. R Ff R1 R2189 H F H H190 H H Etila H191 H H Etila Br192 H H Etila Cl<table>table see original document page 38</column></row><table>
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes metil-2-(3-R-4-R6-fenil)acetamido-4-R1-5-R2-tiofeno-3-carboxilatos:
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplos 200 - 209
Os seguintes 2-R2-3-R1-4-hidróxi-5-(3-R-4-R6-fenil)-6,7-diidro-tieno[2,3-b]piridin-6-onas:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
são obtidos, em analogia com o Exemplo 1, dos seguintes 2-(3-R-4-R6-fenil)acetamido-4-R1-5-R2-tiofeno-3-carboxilatos de metila:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 210
4-Hidróxi-3-fenil-5,6,7,8-tetraidro-1-benzotieno[2,3-b]piridin-2(7H)5 -ona é obtido, em analogia com o Exemplo 1, por ciclização, de 2-(fenilacetil)amino-4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etila.
Exemplos Biológicos:
Ensaio de Avaliação:
Enzima AMPK recombinante humana foi expressa em E. Coli efoi reativada in vitro por LKB1 antes da determinação da atividade da enzima.
As atividades da enzima AMPK foram ensaiadas empregando-se2 tecnologias com base em fluorescência (AIphaScreen / Delfia) e foram rea-lizadas em placas de microtítulo (contendo 25 mM de tampão Tris/HCI, pH7,5 com 100 μΜ de ATP / 50 mM de tampão Hepes, pH 7,4 com 125 μΜ deATP respectivamente) na presença de um substrato de peptídeo sintético(AMARAASAAALARRR, o peptídeo "AMARAA") e ativadores em diluiçõesseriais. As reações foram iniciadas pela adição de AMPK (50 - 100 ng). Se-guindo a mistura, as placas foram incubadas durante 30 minutos em tempe-ratura ambiente. A atividade da enzima foi ensaiada empregando-se um an-ticorpo antifosfoserina para medir a quantidade de fosfato incorporado noAMARAA. A atividade é expressa em % de controle (atividade basal):
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Os seguintes exemplos relacionam-se preparacoes farmaceu-ticas que compreendem compostos ativos da fórmula I ou seus sais.
Exemplo A: Comprimidos e comprimidos revestidos
Comprimidos da seguinte composição, que, como requerido, sãorevestidos com uma superfície de revestimento de açúcar costumeira emuma base de sacarose, são prensados da maneira costumeira:composto ativo de fórmula (I); 100 mg
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo B: Cápsulas de gelatina duras
Cápsulas de gelatina duras de duas partes costumeiras são emcada caso carregadas com
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo C: Cápsulas de gelatina macias
Cápsulas de gelatina macias costumeiras são carregadas comuma mistura compreendendo em cada caso 50 mg do composto ativo e 250mg de óleo de oliva.
Exemplo D: Ampolas
Uma solução de 200 g do composto ativo em 2 kg de 1,2-propa-nodiol é preparada até 10 L com água e usada para carregar ampolas demodo que cada ampola contém 20 mg do composto ativo.
Exemplo E: Suspensão aquosa para administração oral
Uma suspensão aquosa do composto ativo é preparada da ma·neira costumeira. A dose única (5 mL) contém 100 mg do composto ativo,100 mg da carboximetilcelulose de Na, 5 mg do benzoato de Na e 100 mgdo sorbitol.

Claims (11)

1. Uso de um composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 43</formula>em queB é CH ou N,<formula>formula see original document page 43</formula>R é H,<formula>formula see original document page 43</formula>R1 e R2, independentemente um do outro, representam H, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, (C1-C4)cicloalquila, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4) al-quila, halogênio ou, juntos formam um grupo -(CH2)n-, com n = 1 a 4,R3 e R4, independentemente um do outro, representam H, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, OH, (C1-C4)alcóxi linear ou ramificado, halogê-nio, CF3, NO2, NH2, NHR' onde R' é (C1-C6)acila linear ou ramificada, NHR",N(R11)2, onde R" é (C1-C4)alquila linear ou ramificada, anilino opcionalmentesubstituído, fenóxi opcionalmente substituído, benzila opcionalmente substi-tuída, ou benzoíla opcionalmente substituída,R5 é H, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, ou halogênio,R6 é H ou halogênio, (C1-C4)alquila linear ou ramificada, (C1-C4)cicloalquila, (C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquila,X é -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -NH-, ou -NR'"- , onde R"' é (C1-C4)alquila linear ou ramificada,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,para a preparação de uma composição farmacêutica útil para otratamento de diabetes, síndrome metabólica, distúrbios relacionados e obe-sidade.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1 de um composto de fór-mula (I) na qual:B é CH,R e R6 são cada qual H,-Y-Z- é,na qualR1 é H, metila, etila, isopropila, isobutila, ciclopropila,R2 é H, Cl, Br ou metila,ou,R1 e R2 juntos formam o grupo -(CH2)4-.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na qual o compostode fórmula (I) é escolhido entre:- 4-Hidróxi-2,3-dimetil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;- 2-Etil-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;- 2-Bromo-4-hidróxi-3-metil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin- 6-ona;- 2-Bromo-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;- 2-Cloro-4-hidróxi-3-isopropil-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;- 3-sec-Butil-2-cloro-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona;- 4-Hidróxi-3-fenil-5,6,7,8-tetraidro-1 H-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-ona; e- 3-Ciclopropil-4-hidróxi-5-fenil-7H-tieno[2,3-b]piridin-6-ona.
4. Preparação farmacêutica compreendendo pelo menos umcomposto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 3, e/ou um deseus sais fisiologicamente inofensivos.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,na qual pelo menos o referido um composto, e/ou sais fisiologicamente ino-fensivos, estão presentes em uma quantidade variando de 1 mg a 500 mg,preferivelmente de 5 mg a 100 mg, por unidade de dosagem.
6. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com quaisquerdas reivindicações 1 a 3, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, para a preparação de um medicamento.
7. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com quaisquerdas reivindicações 1 a 3, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, no controle de doenças, em particular para o tratamento de diabetes,síndrome metabólica, distúrbios relacionados ©obesidade.
8. Processo para produção de uma preparação farmacêutica, naqual pelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 3, e/ou um de seus sais farmaceuticamente acei-táveis, é trazido em uma forma de dosagem juntamente com pelo menos umportador sólido, líquido ou semi-líquido e/ou substância auxiliar.
9. Composto de fórmula (lA): <formula>formula see original document page 45</formula> na qual <formula>formula see original document page 45</formula> em que R1a e R2a, independentemente um do outro, representam (CrC4)cicloalquila ou (Ci-C4)cicloalquil(Ci-C4)alquila ou, juntos formam um grupo-(CH2)n-, com η - 1 a 4,Β, R, R3, R4, R51 R6 e X sendo como definidos na reivindicação í,seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como estereoisô-meros e/ou diastereoisômeros, em todas as proporções, óxidos, solvatos,formas tautoméricas e pró-fármacos dos mesmos.
10.
Composto de fórmula (lB):<formula>formula see original document page 46</formula>em que<formula>formula see original document page 46</formula>RB é H ou,na qual R3 e R4, independentemente um do outro, representam anilino op-cionalmente substituído, fenóxi opcionalmente substituído, ou benzila opcio-nalmente substituída,B, -Y-Z-, R1, R2, R5, R6 e X sendo como definidos na reivindica-ção 1, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como estereoisômerose/ou diastereoisômeros, em todas as proporções, óxidos, solvatos, formastautoméricas e pró-fármacos dos mesmos.-11. Composto de fórmula (Ic):<formula>formula see original document page 46</formula>em queR6 é (C1-C4)alquila linear ou ramificada, (C1-C4)CiCloaIquiIal ou(C1-C4)cicloalquil(C1-C4)alquila,B1 -Y-Z-, R1 R11 R2, R3, R4, R5 e X sendo como definidos acimana reivindicação 1, seus sais íarmaceuticamente aceitáveis, bem como este-reoisômeros e/ou diastereoisômeros, em todas as proporções, óxidos, solva-tos, formas tautoméricas e pró-fármacos dos mesmos.
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