BRPI0614197A2 - composiÇço, formas de administraÇço, processo para a preparaÇço da composiÇço, ingredientes ativos indometacina e acemetacina, e, uso da composiÇço - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO, FORMAS DE ADMINISTRAÇçO, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DA COMPOSIÇçO, INGREDIENTES ATIVOS INDOMETACINA E ACEMETACINA, E, USO DA COMPOSIÇçO. A invenção diz respeito a uma composição farmaceuticamente ativa ou forma farmacêutica de administrar, que contenha pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina ou acemetacina e, opcionalmente, outros adjuvantes, a composição contendo o ingrediente ativo, ou uma mistura dos ingredientes ativos, na forma micronizada, preferivelmente misturados com pelo menos um derivado flavonóide ou um polipeptídeo, ou com uma mistura de tais compostos.
Description
"COMPOSIÇÃO, FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO, INGREDIENTES ATIVOS INDOMETACINA E ACEMETACINA, E, USO DA COMPOSIÇÃO"
O presente pedido de patente diz respeito a composições farmacêuticas ou formas de administração contendo pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina na forma micronizada. A presente invenção ainda diz respeito a processos para a preparação destas composições.
Os compostos indometacina e acemetacina e sua preparação são conhecidos. Os compostos têm propriedades antiinflamatórias, de abrandamento da dor e antipiréticas. A indometacina possui uma nomenclatura química, ácido l-(p-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-3- indolilacético. A acemetacina tem a nomenclatura química de ácido l-(p- clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-3-indolilacetoxiacético.
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R=H: indometacina R = CH2COOH:acemetacina.
Referidos ingredientes ativos, em especial a acemetacina, são hidrofóbicos, fracamente umectáveis e também fracamente solúveis em solventes adequados para uso farmacêutico. Além disso, ambos os ingredientes ativos, especialmente a acemetacina, têm um flavor amargo, tornando-os inadequados para a administração peroral, por exemplo na forma de uma preparação efervescente. Inesperadamente, o flavor amargo, por exemplo, em uma preparação efervescente ou uma suspensão, pode não ser mascarada com flavorizantes convencionalmente usados em farmácia. Entretanto, quando referidos ingredientes ativos são usados, por exemplo para condições de dor crônica e, em particular, dor aguda, é de grande vantagem ter a liberação mais rápida possível do ingrediente ativo, ou a rápida obtenção de um elevado nível sangüíneo, e algumas vezes também administrá-lo peroralmente, por exemplo na forma de uma preparação efervescente.
A U.S. 4.687.762 descreve a preparação de complexos solúveis em água de compostos farmaceuticamente ativos insolúveis em água, por exemplo a acemetacina, em que o composto farmaceuticamente ativo é dissolvido em um solvente orgânico e colocado em contato com um fosfolipídeo. Este processo tem a desvantagem de que um solvente orgânico deva ser usado, de modo que a forma cristalina original seja dissolvida para dar uma formulação lipossômica na forma de vesículas semi-sólidas. A U.S. .5.932.245 descreve uma dispersão coloidal preparada com uma gelatina selecionada, inter alia para a acetamicina e a indometacina, na forma de um nanosol.
Foi agora observado que a forma micronizada dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina, especialmente a acemetacina, apenas apresenta referidas desvantagens em extensão reduzida, se houver. Surpreendentemente, estes ingredientes ativos podem deste modo ser administrados de modo peroral nas formas galênicas de dissolução rápida ou de liberação rápida, especialmente as preparações ou suspensões efervescentes, ou nas formas de dosagem sólida de dissolução rápida, tais como tabletes ou cápsulas, que rapidamente dêem níveis sangüíneos que sejam suficientemente elevados para uso medicinal, isto sendo vantajoso especialmente no tratamento de condições de dor crônica e, em particular, aguda. Isto é acoplado com a vantagem adicional de que, no caso de preparações efervescentes, a liberação de dióxido de carbono no estômago estimula as paredes estomacais e inicia movimentos peristálticos, levando a uma evacuação rápida desejável da solução ou suspensão da preparação efervescente no duodeno.
Foi também observado, surpreendentemente, que o flavor amargo da indometacina e da acemetacina micronizadas é eficientemente mascarado pela adição de derivados flavonóides, por exemplo diidrocalcona de neo-hesperidina, e/ou polipeptídeos, por exemplo a taumatina, mesmo em - pequenas quantidades. É igualmente surpreendente que, a despeito da grande área do ingrediente ativo micronizado e da atividade gustativa aumentada com ele associada, um mascaramento eficiente do flavor é obtido com concentrações comparativamente pequenas dos derivados de flavonóides e polipeptídeos.
A presente invenção diz respeito a uma composição farmaceuticamente eficaz ou forma farmacêutica de administração contendo pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina e, opcionalmente, outros aditivos, caracterizadas em que esta composição contém o ingrediente ativo ou uma mistura destes ingredientes ativos, isto é, indometacina e/ou acemetacina, na forma micronizada. A presente invenção ainda diz respeito a uma composição definida acima ou forma farmacêutica de administração, que é caracterizada no fato de que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura com pelo menos um derivado de flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos.
A presente invenção ainda diz respeito a um processo para a preparação da composição de acordo com a invenção, caracterizado em que, antes da produção da forma de administração, o(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) micronizado(s), preferivelmente com o uso de meios mecânicos, isto é, mecanicamente micronizado(s), após o que a forma de administração é produzida com o uso do(s) ingrediente(s) ativo(s) micronizado(s).
A presente invenção ainda diz respeito ao uso da composição em conformidade com a invenção, para o tratamento de condições de dor, inflamações e febre, especialmente poliartrite crônica, doenças degenerativas das articulações, especialmente das grandes articulações e da coluna vertebral, doença de Bechterew, gota, condições inflamatórias das articulações, músculos e tendões, tendovaginite, bursite, lumbago e inflamações venosas
superficiais (tromboflebite).
A presente invenção diz respeito ainda aos ingredientes ativos indometacina e acemetacina como pós em massa, opcionalmente em uma 5 mistura com outros aditivos, caracterizados em que os ingredientes ativos se
acham na forma micronizada.
A presente invenção ainda diz respeito aos ingredientes ativos
indometacina e acemetacina como pós em massa, opcionalmente em uma mistura com outros aditivos, caracterizados em que os ingredientes ativos se 10 acham na forma micronizada em uma mistura com pelo menos um derivado de flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos.
A presente invenção ainda diz respeito ao uso dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina na forma micronizada como pós em massa, opcionalmente em uma mistura com um derivado de flavonóide ou um 15 polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos e, opcionalmente, em uma mistura com outros aditivos, para a produção das formas de administração de liberação normal e liberação rápida de acordo com a invenção, ou de composições farmacêuticas, especialmente para o tratamento medicinal de condições de dor, inflamações e febre, especialmente poliartrite crônica, 20 doenças degenerativas das articulações, especialmente das grandes articulações e da coluna vertebral, doença de Bechterew, gota, condições inflamatórias das articulações, músculos e tendões, tendovaginite, bursite, lumbago e inflamações venosas superficiais (tromboflebite).
As composições farmacêuticas ou formas farmacêuticas de 25 administração reivindicadas, compreendem especialmente (i) tabletes tais como os tabletes perorais, tabletes mastigáveis, tabletes orais (tabletes de sucção, tabletes sublinguais, tabletes bucais), tabletes parenterais, tabletes de dissolução e tabletes efervescentes; (ii) cápsulas tais como as cápsulas de gelatina dura e as cápsulas de gelatina macia; (iii) formas de dosagem líquida tais como as soluções, as emulsões e as suspensões; (iv) produtos retais, preferivelmente supositórios como os supositórios de suspensão e os supositórios de dissolução, ou cápsulas retais; e (v) preparações para administração parenteral, preferivelmente administração intramuscular ou subcutânea.
Para os fins da presente invenção, "micronizado" denota um tamanho de partícula muito fino na faixa micrométrica, estas partículas micronizadas preferivelmente sendo produzidas de acordo com a invenção por meios mecânicos e sua estrutura cristalina permanecendo imutável.
Preferivelmente, a expressão "ingrediente ativo na forma micronizada" denota que pelo menos 90 % em volume, preferivelmente pelo menos 95 % em volume e, particularmente preferível pelo menos 98 % em volume, do ingrediente ativo, tem um tamanho de partícula abaixo de 25 μηι (mícron) (< 25 μηι) e, preferivelmente, abaixo de 21 μηι (mícron) (< 21 μηι). Para estes fms, o "ingrediente ativo na forma micronizada" se acha preferivelmente na forma de microcristais com os quais os sistemas altamente dispersos podem também ser produzidos.
De preferência pelo menos 50 % em volume e, particularmente preferível, pelo menos 60 % em volume do ingrediente ativo tem um tamanho de partícula abaixo de 10 μχη (mícron) (< 10 μηι) e, preferivelmente. abaixo de 8 μιη (mícron) (< 8 μηι).
Preferivelmente pelo menos 30 % em volume do ingrediente ativo e particularmente preferível pelo menos 50 % em volume do ingrediente ativo, têm um tamanho de partícula abaixo de 5 μηι (mícron) (< 5 μηι). O limite do menor tamanho de partícula é de cerca de 1 μηι (mícron) para todos os referidos valores. O ingrediente ativo micronizado é usado diretamente ou como pó micronizado ou na forma processada, por exemplo como pelotas ou grânulos, ou é ainda processado.
Métodos de micronizar ingredientes ativos são por si conhecidos. Exemplos de tais métodos são a moagem a seco em um moinho de bolas ou moinho a jato, e moagem a úmido em um moinho de bolas agitado (moinho de contas, moinho de areia) ou moinho coloidal, tal como aqueles descritos na literatura científica pertinente. Os aparelhos que podem ser usados para a micronização acham-se comercialmente disponíveis, por exemplo o aparelho Chrispro® Jet-Mill MC 300KX-TD da Micro-
Macinazione SA. A moagem a jato é preferida.
Exemplos de derivados flavonóides são aqueles pertencentes ao grupo compreendendo calconas e diidrocalconas ou seus glicosídeos, e combinações e complexos deles preparados, especialmente as calconas e as diidrocalconas e glicosídeos delas derivados, isto é, glicosídeos de calcona e glicosídeos de diidrocalcona. Tais compostos são por si conhecidos. Representativos típicos são, por exemplo, naringin calcona (R = glicosídeo, .3,4-insaturado) ou o glicosídeo de hesperitina diidrocalcona (R = glicosídeo) e, em particular, a neo-hesperidina diidrocalcona (R = glicosídeo).
As diidrocalconas têm a fórmula abaixo:
<formula>formula see original document page 7</formula>
diidrocalconas
em que R é um radical por si conhecido, preferivelmente hidrogênio ou alquila Ci.6. R é preferivelmente um radical correspondente aos compostos de diidrocalcona listados abaixo.
A relação em peso do ingrediente ativo para o composto flavonóide varia preferivelmente de 10:1 a 50:1, particularmente preferível de .2:1 a 50:1 e, especialmente, de 1:1 a 15:1. No caso de neo-hesperidina diidrocalcona, é especialmente de cerca de 6:1. 0(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) misturado(s) com o composto flavonóide ou uma mistura de tais compostos, o ingrediente ativo opcionalmente sendo microencapsulado de uma maneira por si conhecida.
Exemplos de oligopeptídeos e polipeptídeos e seus derivados,
que se acham opcionalmente presentes na mistura, são particularmente os dipeptídeos, tais como os dipeptídeos derivados de ácido L-aspártico e os ésteres dipeptídicos derivados do ácido L-aspártico, e dipeptídeos e ésteres dipeptídicos derivados do ácido L-aminomalônico, especialmente L-aspartil- D-alanina, éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina e éster metílico de L- aspartil-L-metionina, e dipeptídeos e ésteres dipeptídicos derivados de lisina, especialmente da N-fenilacetilglicil-lisina e N-acetilfenilalanil-lisina, e polipeptídeos e misturas de polipeptídeos obtidas de plantas tropicais e tendo um peso molecular entre 5 e 100 kDa e um alto poder edulcorante, tal como a brazeína (monômero; cerca de 54 aminoácidos), curculina (monômero: cerca de 114 aminoácidos), mabinlina (dímero: cerca de 33 + cerca de 72 aminoácidos), miraculina (tetrâmero: cerca de 191 aminoácidos), monelina (dímero: cerca de 45 + cerca de 50 aminoácidos), pentadina e taumatina (cerca de 207 aminoácidos).
A relação em peso do ingrediente ativo para os oligopeptídeos e/ou polipeptídeos varia de 10:1 a 100:1, preferivelmente de 2:1 a 100:1 e, especialmente, de 1:1 a 20:1. No caso da taumatina, é especialmente de cerca de 6:1. O(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) misturados como peptídeo ou uma mistura de tais compostos, o ingrediente ativo opcionalmente sendo microencapsulado de uma maneira por si conhecida.
Se a composição contiver uma mistura de flavonóide e polipeptídeo, a relação de mistura de flavonóide:polipeptídeo é de preferência de 3:1 a 1:3, particularmente preferível de 2:1 a 1:2, e muito particularmente preferível na faixa de 1:1. Assim, as relações de mistura de flavonóide:polipeptídeo de 1:3, 1:2, 1:1, 2:1 ou 3:1 não apresentam nenhum problema, a quantidade total de flavonóide + polipeptídeo correspondendo à quantidade indicada acima para apenas um dos dois componentes. Os tabletes, tais como os tabletes perorais, os tabletes mastigáveis, os tabletes orais (tabletes de sucção, tabletes sublinguais, tabletes bucais), tabletes parenterais, tabletes de dissolução e tabletes efervescentes, são produzidos por técnicas por si conhecidas, tais como a produção direta de tabletes ou a produção de tabletes após a produção prévia dos grânulos ou pelotas. Os aditivos convencionais que são inertes na composição podem ser
usados neste processo.
Os seguintes tratam-se de exemplos de aditivos que podem ser usados para estes grânulos, pelotas e tabletes: cargas, tais como os tipos de amido conhecidos por si, a lactose, celuloses, manitol e sorbitol; aglutinantes, tais como os amidos por si conhecidos, as celuloses e os polietileno glicóis; desintegrantes, tais como os amidos por si conhecidos que podem ser usados por si próprios com esta finalidade, celuloses, alginatos, polivinilpirrolidonas e carbonato hidrogenado de sódio; lubrificantes, tais como os estearatos como o estearato de magnésio; reguladores de fluxo, tais como o dióxido de silício; e agentes formadores de película por si conhecidos.
Os amidos que podem ser usados são qualquer daqueles por si conhecidos, os amidos de arroz, trigo e batata sendo os preferidos. Da mesma forma, os amidos modificados por si conhecidos podem ser usados, como aqueles modificados por metila, hidroximetila e/ou hidroxipropila. Eles são preferivelmente usados nas proporções de cerca de 5 a 20 %, com base no peso total da forma de administração.
As celuloses que podem ser usadas são a celulose pulverulenta não modificada, a celulose microcristalina ou a celulose modificada, tal como as celulose modificadas por metila, etila, propila, hidroximetila, hidroxietila e/ou hidroxipropila, por exemplo a HPMC. Elas podem de preferência ser usadas na faixa de 20 a 90 % em peso, com base no peso total da forma de administração, ou mesmo ser usadas como materiais de cobertura.
O dióxido de silício é preferivelmente usado na forma coloidal nas quantidades de cerca de 0,1 a 0,5 %, com base no peso de todos os aditivos. A lactose pode ser usada na forma não tratada ou, por exemplo, secada por pulverização em quantidades variando de cerca de65 a 85 %, com base no peso total dos aditivos. Os polietilenos glicóis e seus derivados são usados como lubrificantes ou aglutinantes nas quantidades de 0,5 a 5 % em peso, com base no peso total dos aditivos. As polivinilpirrolidonas nas quantidades de 0,5 a 5 % em peso, com base no peso total dos aditivos, podem ser usadas como aglutinantes, desintegrantes ou agentes de revestimento. Os fosfatos hidrogenados de cálcio e o manitol são usados como diluentes na faixa de 10 % a 90 % em peso, com base no peso total dos aditivos. Os estearatos, preferivelmente o estearato de magnésio, são usados como lubrificantes na faixa de 0,25 a 5 % em peso, com base no peso total de todos os aditivos. A produção de preparações efervescentes, por exemplo tabletes efervescentes, é por si conhecida. Elas podem conter os aditivos anteriormente mencionados para a produção de tabletes, mas adicionalmente conter uma substância efervescente. Esta substância efervescente usualmente consiste de uma combinação de um carbonato ou carbonato de hidrogênio, preferivelmente o carbonato hidrogenado de sódio, por um lado, e um ácido orgânico adequado, de preferência o ácido cítrico ou o ácido ascórbico, por outro lado. Tais aditivos são por si conhecidos como substâncias efervescentes e são descritas em numerosas composições.
A composição da substância efervescente não é crítica para a presente invenção. Uma substância efervescente consistindo em carbonato hidrogenado de sódio e ácido cítrico e/ou ácido ascórbico é preferida.
Para este fim, a presente invenção ainda diz respeito a uma preparação efervescente, preferivelmente um tablete efervescente, que contenha pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina, de preferência a acemetacina, e outros aditivos por si conhecidos para uma preparação efervescente, caracterizada em que esta composição contém o(s) ingrediente(s) ativo(s), isto é, indometacina e/ou acemetacina, na forma micronizada e, preferivelmente, em uma mistura com pelo menos um derivado flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos.
Referida preparação efervescente é também coberta pelas definições indicadas acima com respeito à distribuição do tamanho de partículas do(s) ingrediente(s) ativo(s) micronizado(s) e à sua preparação, e com respeito ao derivado flavonóide ou ao polipeptídeo, e aos outros aditivos, sendo possível quanto a estes ingredientes ativos na preparação efervescente, preferivelmente no tablete efervescente, estar na forma pulverulenta ou na forma de liberação modificada, por exemplo como pelotas ou como pelotas dotadas de um revestimento de película.
Uma preparação efervescente preferida, de preferência um tablete efervescente, é aquela que consiste em (a) grânulos de ingredientes ativos contendo o ingrediente ativo micronizado, este último estando (b) em uma mistura com pelo menos um derivado flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos, (c) um substância efervescente consistindo em pelo menos um composto de carbonato inorgânico siliconizado ou composto de bicarbonato, tal como o carbonato hidrogenado de sódio siliconizado e/ou o carbonato de cálcio siliconizado, e um ácido orgânico, preferivelmente ácido cítrico, e opcionalmente (d) outros aditivos.
Os aditivos são selecionados, por exemplo, do grupo contendo edulcorantes, substitutos sintéticos do açúcar e seus sais, polióis, flavorizantes naturais e sinteticamente preparados, agentes de carga, tensoativos, colorantes, cargas e aglutinantes. Exemplos de aditivos são os edulcorantes, tais como os polissacarídeos, por exemplo a sacarose, a frutose, glicose, dextrose, isomaltose, inulina, lactitol e trealose; substitutos sintéticos do açúcar e seus sais, tais como o xilitol, ciclamato, acesulfame, sucralose, sacarina, alitame e aspartame; polióis, por exemplo glicerol, manitol e vanilina; e flavor de limão, flavor de morango e flavorizantes naturais e sinteticamente preparados, por si conhecidos. Os grânulos dos ingredientes ativos podem conter um agente de carga, por exemplo o sulfato de sódio e/ou o sulfato de bário; um tensoativo, por exemplo um derivado do óleo de mamona de polioxietileno tal como o hidroxiestearato de macrogol glicerol, um estearato de polioxietileno tal como o estearato de polioxila (8), um éster de ácido graxo sorbitano de polioxietileno tal como o monoestearato sorbitano de polioxietileno (20), ou
poloxâmeros; e um colorante.
A substância efervescente pode adicionalmente conter cargas em uma quantidade preferivelmente de 15 % em peso a 30 % em peso e, especialmente, de 26,2 % (com base no peso total da preparação efervescente). Exemplos de tais cargas são a lactose e/ou o sorbitol, ou na forma não tratada ou na forma pré-tratada, por exemplo a forma granulada. A substância efervescente pode adicionalmente conter um aglutinante em uma quantidade preferivelmente variando de 0,2 % em peso a 0,6 % em peso e, especialmente, de 0,43 % (com base no peso total da preparação efervescente), um aglutinante preferido sendo a polivinilpirrolidona (PVP), de preferência em uma quantidade de 0,6 % em peso a 1 % em peso, com base na substância efervescente, e um colorante. O composto de carbonato, preferivelmente o carbonato
hidrogenado de sódio siliconizado, é de preferência preparado em separado pela adição da emulsão antiespumosa de silicona ao carbonato hidrogenado de sódio (tipicamente cerca de 0,32 % em peso, com base no peso do carbonato hidrogenado de sódio), a relação molar do carbonato hidrogenado de sódio para ácido preferivelmente sendo de cerca de 1:1.
Um mascaramento eficiente de longa duração do flavor amargo do ingrediente ativo é obtido pelo uso dos agentes de mascaramento do flavor acima mencionados pertencentes à classe das substâncias compreendendo flavonóides e seus derivados e/ou polipeptídeos e seus derivados, como descrito acima.
O mascaramento ótimo do flavor é obtido por uma combinação de dois ou mais edulcorantes. É assim possível, por exemplo, usar uma combinação de dois edulcorantes, tais como um derivado flavonóide, por exemplo a neo-hesperidina, e um polipeptídeo, por exemplo a L-aspartil-D-alanina. Um edulcorante opcionalmente adicional, espontâneo, de vida curta, pode ser obtido, por exemplo, com o sacarinato de sódio, o manitol, o maltitol e/ou o sorbitol, preferivelmente o sacarinato de sódio. Um edulcorante de desenvolvimento lento, duração mais longa, pode ser obtido com aspartame, xilitol e/ou alitame, preferivelmente o aspartame.
Formas de administração especialmente perorais, que dão um flavor na boca, tal como as preparações efervescentes, as suspensões, os tabletes que se desintegram na boca, e em gerai quaisquer outras formas de administração, podem conter corretores do flavor tais como os óleos etéreos; os ácidos orgânicos, por exemplo o ácido cítrico ou o ácido ascórbico; polissacarídeos, por exemplo a sacarose, frutose, glicose, dextrose, isomaltose, inulina, lactitol ou trealose; substitutos sintéticos do açúcar e seus sais, tais como o xilitol, ciclamato, acesulfame, sucralose, sacarina, alitame ou aspartame; polióis, por exemplo o glicerol, sorbitol ou manitol; e a vanilina. A produção de cápsulas tais como as cápsulas de gelatina dura,
as formas de dosagem líquidas, tais como as soluções, emulsões e suspensões, e os produtos retais, tais como os diferentes tipos de supositórios, por exemplo os supositórios de suspensão e os supositórios de dissolução, ou cápsulas retais, são por si conhecidas e podem ser realizadas com aditivos por si conhecidos.
A produção de cápsulas de gelatina dura e de cápsulas de gelatina macia é por si conhecida, a composição de acordo com a invenção sendo carregada nas cápsulas de gelatina dura, preferivelmente como grânulos, de uma maneira em si conhecida, ou suprida nas cápsulas de gelatina macia, preferiveimente como uma suspensão viscosa ou uma pasta. Tais grânulos, suspensões viscosas e pastas podem facilmente ser preparadas por aqueles habilitados na técnica de acordo com formulações análogas.
Em uma modalidade preferida das pelotas que podem ser usadas de acordo com a invenção, referidas pelotas contêm (a) pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina ou uma mistura destes na forma micronizada, preferiveimente obtida por meios mecânicos, e adicionalmente um aglutinante e um agente de carga, e opcionalmente (b) estas pelotas são revestidas com um verniz resistente ao suco gástrico e/ou foram produzidas na presença de um verniz resistente ao suco gástrico. Estas pelotas têm uma densidade aparente preferiveimente de 1,4 a 2,4 g/cm e, particularmente preferível de 1,5 a 1,8 g/cm3. Seu diâmetro preferiveimente varia de 0,2 a 1,8 mm, a preparação das pelotas contendo preferiveimente cerca de 0,1 a 80 % em peso do ingrediente ativo e, de preferência, cerca de 20 a 95 % em peso e, particularmente preferível, cerca de 40 a 80 % em peso do agente de carga, bem como aglutinante, colorante e agente acidificante até100 % em peso. Exemplos de agentes de carga particularmente adequados são o dióxido de titânio, o sulfato de bário e/ou o oxido de ferro.
As formas de administração produzidas das pelotas de acordo com a invenção, tais como aquelas aqui mencionadas, por exemplo tabletes ou cápsulas, preferiveimente contêm o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de 25 a 200 mg do ingrediente ativo por forma unitária de administração, isto é, em quantidades de, por exemplo, 25 mg, 30 mg, 50 mg,60 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 180 mg ou 200 mg por forma unitária de administração.
As pelotas de acordo com a invenção são produzidas, por exemplo, pela mistura de pelo menos um dos referidos ingredientes ativos na forma micronizada com os aditivos, pelotizando-se a mistura de uma maneira por si conhecida e, opcionalmente, dotando-se as pelotas resultantes de um revestimento, o qual pode ser um revestimento de verniz resistente ao suco gástrico.
A produção das formas de dosagem líquidas, tais como soluções, emulsões e suspensões, é conhecida de formulações análogas. As soluções mencionadas aqui de acordo com a literatura concernente são soluções molecularmente dispersas com tamanhos médios de partícula abaixo de 1 nm (1 nanômetro) (partículas < 1 nm). As soluções dispersas de forma coloidal são sistemas líquidos com um tamanho médio de partícula de 1 nm a .1 μm.
Os aditivos para as formas líquidas de administração, tais como as soluções, são por si conhecidos, exemplos sendo os estabilizadores tais como álcoois, preferivelmente etanol; os tensoativos por si conhecidos; os formadores da viscosidade, tais como as celuloses e os derivados de celulose como HPMC; compostos polivinílicos tais como os álcoois polivinílicos, as polivinilpirrolidonas e acetato-fatalatos de polivinila; polietileno glicóis e óxidos de polietileno; polissacarídeos tais como a polidextrose, mucoadesivos tais como a carragenano e o quitosano; silicatos; alginatos tais como o ácido algínico e o alginato de sódio; e preservativos. Aqueles habilitados na técnica podem facilmente usar e otimizar estas substâncias nas concentrações e composições necessárias. Os xaropes freqüentemente contêm até 65 % em peso de açúcar, por exemplo sacarose, bem como corretores do flavor.
Exemplos de substâncias auxiliares ou aditivos preferidos para emulsões são como segue: tensoativos tais como os tensoativos aniônicos, o sal de ácido biliar, preferivelmente o glicocolato de sódio, e goma arábica; tensoativos catiônicos e não iônicos por si conhecidos; álcoois graxos superiores tais como o álcool cetílico e o álcool estearílico; ésteres parciais de ácido graxo de álcoois poliídricos, tais como o monoestearato de etileno glicol; ésteres parciais de ácidos graxos de sorbitano (0,01 a 15 %, com base no peso total da formulação), por exemplo o monolaurato de sorbitano; ésteres parciais de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (0,1 a 15 %, com base no peso total da formulação), por exemplo os ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano; os ésteres de ácido graxo de macrogol glicerol tais como o laurato de macrogol glicerol; ésteres de ácido graxo de polioxietileno (0,5 a 10 %, com base no peso total da formulação); éteres de álcool graxo de polioxietileno, por exemplo o éter estearílico de polioxietileno (0,5 a 25 %, com base no peso total da formulação); e ésteres de ácido graxo de poliglicerol, por exemplo o oleato de poliglicerol. A lecitina é preferida entre os emulsificantes anfotéricos. Nas suspensões, os tensoativos são preferidos como dispersantes. As concentrações usadas são conhecidas daqueles habilitados na técnica de aplicações análogas.
Exemplos preferidos de produtos retais são os supositórios de suspensão e os supositórios de dissolução. Sua produção é por si conhecida. Assim sendo, a massa do supositório é preferivelmente preparada com o uso usando-se manteiga de cacau e seus derivados como triglicerídeos; as gorduras duras tais como mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos saturados, como aquelas gordura de coco ou da gordura de semente de palma; e compostos solúveis em água tais como os polietileno glicóis e a gelatina glicerílica. As ceras, as bentonitas ou os óxidos de silício, por exemplo, podem ser usados como formadores da viscosidade. Os solubilizantes são emulsificantes tais como a lecitina. Os produtos retais são produzidos pelos processos de moldagem (fusão) e processos de pressão por si conhecidos. Os Exemplos que seguem ilustram a invenção.
EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DA INDOMETACINA E DA ACEMETACINA MICRONIZAD AS
A indometacina e a acemetacina brutas, ambas de graduação farmacêutica, foram micronizadas com o aparelho Chrispro® Jet-Mill MC .300KX-TD da Micro-Macinazione S.A. de acordo com o seguinte princípio de moagem: As partículas do material de moagem são levadas a colidirem uma com as outras em alta velocidade na região de moagem por meio dos bocais laterais (pressão do suprimento de 6,0 bar; pressão de trabalho de 4,0 bar; ângulo do bocal de 32°5'). O material de moagem é separado em material fino e grosso mediante ação centrífuga. O material fino é descarregado através 5 da saída central, e o material grosso é fragmentado ainda até que todo ele tenha alcançado o grau necessário de fragmentação. O pó obtido tinha a distribuição do tamanho de partícula mostrado na Tabela 1: TABELA 1
<table>table see original document page 17</column></row><table>
EXEMPLO 2
A acemetacina ou a indometacina micronizadas preparadas no
Exemplo 1, 4 vezes a quantidade da lactose modificada (secada por pulverização para a formação direta dos tabletes) e 0,3 % em peso da taumatina (com base na composição total) são passados através de uma peneira de 0,8 mm e depois misturados. 0,25 % em peso do estearato de magnésio é adicionado e a mistura é então repetida. A mistura pulverulenta resultante é então comprimida em tabletes em uma prensa rotativa. EXEMPLO 3 PRODUÇÃO DE GRÂNULOS
A acemetacina ou a indometacina micronizadas preparadas no Exemplo 1 é misturada com 15 % de ácido cítrico e 74,6 % de sulfato de sódio (com base, em cada caso, no peso total dos grânulos). O colorante (0,075 % em peso, com base na composição total) é dissolvido em três vezes a quantidade de água, e hidroxiestearato de macrogol glicerol (1,5 % em peso, com base na composição total) é dissolvido em 2,5 vezes a quantidade de etanol. A mistura pulverulenta acima mencionada é umedecida com a solução etanólica, e a solução colorante aquosa é então acrescentada. Suficiente mistura de etanol/água 1:1 é adicionada para se obter umectação uniforme e a mistura é então granulada através de uma peneira (2,0 mm). Os grânulos úmidos são secados por aproximadamente 2 horas a 50 0C até uma perda na secagem de menos do que 0,3 % em peso, e depois passados através de uma peneira de tamanho de malha de 1,0 mm.
EXEMPLO 4 MISTURA PULVERULENTA PARA CÁPSULAS DE GELATINA DURA
A acemetacina ou a indometacina micronizadas preparadas no Exemplo 1, é misturada com lactose (malha 200, 17 % em peso, com base na composição total) e lactose granulada (35,7 % em peso, com base na composição total). Após a adição de 2 % em peso de talco e 2 % em peso de estearato de magnésio (com base na composição total) e 0,35 % em peso de dióxido de silício (com base na composição total), a mistura pulverulenta foi carregada em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 5 PRODUÇÃO DE TABLETES
Polivmilpirrolidona (1 % em peso, com base na composição total) é dissolvida em 70 vezes a quantidade de etanol. A acemetacina ou a indometacina micronizadas preparadas no Exemplo 1, são misturadas com lactose (46 % em peso, com base na composição total), 0,2 % em peso de neo-hesperidina e 0,2 % em peso de taumatina, e a mistura é granulada com a solução de polivinilpirrolidona etanólica e depois secada a 40 0C até o conteúdo de umidade residual de 5 % em peso. 12,4 % em peso (com base na composição total) de talco, 2,7 % em peso de amido de trigo e 1,5 % em peso de ácido esteárico, são adicionados a estes grânulos e a totalidade é misturada. Após a adição de 1 % em peso de estearato de magnésio (com base na composição total) e ainda misturando-se, a composição total é comprimida em tabletes em uma prensa rotativa.
EXEMPLO 6 PRODUÇÃO DE UM TABLETE EFERVESCENTE (a) A substância efervescente: 32,5 % em peso de ácido cítrico anidro (% em peso com base, em cada caso, na composição total), 11,4 % em peso de carbonato hidrogenado de sódio, 19,8 % em peso de monoidrato de lactose, 6,5 % em peso de sorbitol e neo-hesperidina DC (0,3 % em peso), 0,6 % em peso de aspartame e 0,12 % em peso de sacarina sódica, são carregados no granulador e intimamente misturados. Amarelo alaranjado (0,02 % em peso) é dissolvido em 3 vezes a quantidade de água em 50 °C. Polivinilpirrolidona (0,4 % em peso) é dissolvida em aproximadamente 5 vezes a quantidade de 96 % de etanol. A mistura pulverulenta acima mencionada é umedecida com esta solução etanólica. A solução colorante é adicionada imediatamente a seguir. Mais etanol (96 %) é adicionado até que o umedecimento uniforme seja alcançado, e a mistura é então granulada através de uma peneira de 2,0 mm. Os grânulos úmidos são secados em 60 0C até uma perda na secagem de 0,3 % em peso, e depois passados através de uma peneira de 1,25 mm.
(b) Carbonato hidrogenado de sódio, siliconizado: Carbonato hidrogenado de sódio (1,3 % em peso, com base na composição total) é colocado em um misturador úmido. Com agitação constante, a quantidade apropriada (0,005 %, com base na composição total) da emulsão anti- espumosa de silicona (33 %) é lentamente adicionada a esta substância seca. A agitação é continuada por cerca de 30 minutos e a mistura é então secada sobre bandejas a 55 0C e passada através de uma peneira de 0,7 mm.
(c) O tablete efervescente: A substância efervescente acima descrita [seção (a)], o carbonato hidrogenado de sódio siliconizado acima descrito [seção (b)], as pelotas produzidas no Exemplo 3 (20,6 % em peso, com base, em cada caso, na composição total) e 1,8 % em peso de carbonato hidrogenado de sódio, 3,1 % em peso de polietileno glicol 6000 e 1,5 % em peso de flavor de limão, são misturados por 15 minutos em um misturador de tambor adequado. A mistura acabada é comprimida em tabletes efervescentes em uma prensa giratória em uma umidade relativa máxima de 25 % e em 20 °C
EXEMPLO 7 PRODUÇÃO DE UM PÓ EFERVESCENTE
(a)A substância efervescente: 32,5 % em peso de ácido cítrico anidro (% em peso com base, em cada caso, na composição total), 11,4 % em peso de carbonato hidrogenado de sódio, 19,5 % em peso de monoidrato de lactose, 6,5 % em peso de sorbitol e neo-hesperidina DC (0,3 % em peso), taumatina (0,3 % em peso), 0,6 % em peso de aspartame e 0,12 % em peso de sacarina sódica, são carregados no granulador e intimamente misturados. Amarelo alaranjado (0,02 % em peso) é dissolvido em 3 vezes a quantidade de água em 50 0C. Polivinilpirrolidona (0,4 % em peso) é dissolvida em aproximadamente 5 vezes a quantidade de 96 % de etanol. A mistura pulverulenta acima mencionada é umedecida com esta solução etanólica. A solução colorante é adicionada imediatamente a seguir. Mais etanol (96 %) é adicionado até que o umedecimento uniforme seja alcançado, e a mistura é então granulada através de uma peneira de 2,0 mm. Os grânulos úmidos são secados em 60 0C até uma perda na secagem de 0,3 % em peso, e depois passados através de uma peneira de 1,25 mm.
(b)Carbonato hidrogenado de sódio, siliconizado: Carbonato hidrogenado de sódio (1,3 % em peso, com base na composição total) é colocado em um misturador úmido. Com agitação constante, a quantidade apropriada (0,005 %, com base na composição total) da emulsão anti- espumosa de silicona (33 %) é lentamente adicionada a esta substância seca. A agitação é continuada por cerca de 30 minutos e a mistura é então secada sobre bandejas a 55 0C e passada através de uma peneira de 0,7 mm.
(c)Pó efervescente acabado: A substância efervescente acima descrita [seção (a)], o carbonato hidrogenado de sódio siliconizado acima descrito [seção (b)], as pelotas produzidas no Exemplo 3 (20,6 % em peso, com base, em cada caso, na composição total) e 1,8 % em peso de carbonato hidrogenado de sódio, 3,1 % em peso de polietileno glicol 6000 e 1,5 % em peso de flavor de limão, são misturados por 15 minutos em um misturador de tambor adequado. A mistura acabada é comprimida em tabletes acondicionada como uma dose única de pó efervescente, por exemplo em um sachê, em uma umidade relativa máxima de 25 % e em 20 °C.
EXEMPLO 8 PRODUÇÃO DE TABLETES EFERVESCENTES E DE PÓ EFERVESCENTE
Analogamente ao Exemplo 6 quanto à produção de um tablete efervescente, e analogamente ao Exemplo 7, quanto à produção de pó efervescente, os tabletes efervescentes e o pó efervescente puderam ser produzidos com as composições indicadas na Tabela 2 com o uso de acemetacina micronizada. A quantidade indicada de acemetacina pode ser mudada para a quantidade correspondente de indometacina.
TABELA 2
<table>table see original document page 21</column></row><table>
EXEMPLO 9 PRODUÇÃO DE SUPOSITÓRIOS
As gorduras duras Witepsol W 35 (56,2 partes) e Witepsol E .75 (38,5 % em peso) são fundidas em 55 °C, com agitação. Álcool cetoestearílico (2,9 partes) é então fundido a 75°C e misturado Iege artis à fusão acima. A acemetacina ou a indometacina micronizadas de acordo com o Exemplo 1 (58 partes em cada caso) é separadamente agitada na fusão obtida e levada com a fusão remanescente, após o que a mistura resultante é esfriada a 40 °C. Os supositórios são então enchidos em tiras prensadas com o uso da máquina de moldagem de supositórios, com agitação constante. Os supositórios são subseqüentemente esfriados primeiramente até temperatura ambiente, depois lentamente até 15 °C, e as tiras são seladas pelo calor.
EXEMPLO 10 PRODUÇÃO DE UMA INJEÇÃO INTRAMUSCULAR
Após esterilização prévia, a acemetacina ou a indometacina micronizadas, preparadas de acordo com o Exemplo 1, são separadamente incorporadas em 30 vezes a quantidade de triglicerídeos de cadeia média, mediante agitação. A formulação resultante é carregada em frascos e selada. Todas as operações são realizadas sob condições assépticas.
Claims (27)
1. Composição farmaceuticamente eficaz ou forma farmacêutica de administração contendo pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina e opcionalmente outros aditivos, caracterizada pelo fato de que contém o ingrediente ativo ou uma mistura destes ingredientes ativos na forma micronizada.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo micronizado ou a mistura dos ingredientes ativos micronizados foram obtidos por micronização com o uso de dispositivos mecânicos, preferivelmente por moagem a seco, moagem a jato ou moagem a úmido, moagem a jato sendo particularmente preferida.
3. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura com pelo menos um derivado flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos.
4. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que se acha na forma de (i) tabletes, de preferência tabletes perorais, tabletes mastigáveis, tabletes orais (tabletes de sucção, tabletes sublinguais, tabletes bucais), tabletes parenterais, tabletes de dissolução ou tabletes efervescentes; (ii) cápsulas, preferivelmente cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina macia; (iii) uma forma de dosagem líquida, preferivelmente uma solução, emulsão ou suspensão; (iv) produtos retais, preferivelmente um supositório e particularmente preferível um supositório de suspensão ou supositório de dissolução, ou cápsulas retais; ou (v) preparações para administração parenteral, preferivelmente administração intramuscular ou subcutânea.
5. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo micronizado tem uma distribuição de tamanhos de partículas na faixa abaixo de 100 μηι (micrômetros).
6. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 90 % em volume do ingrediente ativo, preferivelmente pelo menos 95 % em volume do ingrediente ativo, e particularmente preferível pelo menos 98 % em volume do ingrediente ativo, tem uma distribuição média de tamanhos de partículas abaixo dos 25 μηι (mícron) e, preferivelmente, abaixo de 21 μηι, e o limite inferior da distribuição do tamanho de partículas é de cerca de 0,1 μηι (mícron), o ingrediente ativo na forma micronizada preferivelmente estando na forma de microcristais.
7. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50 % em volume do ingrediente ativo e preferivelmente pelo menos 60 % em volume do ingrediente ativo, tem uma distribuição média do tamanho de partículas abaixo dos 10 μηι (mícron) e, preferivelmente, abaixo de 8 μηι, e o limite inferior da distribuição do tamanho de partículas é de cerca de 0,1 μηι (mícron).
8. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que pelo menos 30 % em volume do ingrediente ativo e preferivelmente pelo menos 50 % em volume do ingrediente ativo, tem uma distribuição média do tamanho de partículas abaixo dos 5 μηι (mícron) e o limite inferior da distribuição do tamanho de partículas é de cerca de 1 μιτι (mícron).
9. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os derivados flavonóides são selecionados do grupo compreendendo calconas e diidrocalconas, e são glicosídeos e combinações e complexos delas preparados, referidos derivados flavonóides preferivelmente sendo calconas e diidrocalconas e glicosídeos delas derivados, isto é, glicosídeos de calcona e glicosídeos de diidrocalcona.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que os derivados flavonóides são selecionados do grupo compreendendo naringin calcona, glicosídeo de hesperitina diidrocalcona e, em particular, neo-hesperidina diidrocalcona.
11.Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a relação em peso do ingrediente ativo para o composto flavonóide varia de 10:1 a 50:1, preferivelmente de 2:1 a 50:1 e, especialmente, de 1:1 a 15:1, e, no caso da neo-hesperidina diidrocalcona, é especialmente de cerca de 6:1.
12.Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os oligopeptídeos e os polipeptídeos e seus derivados são dipeptídeos derivados de ácido L-aspártico e ésteres dipeptídicos derivados do ácido L-aspártico; dipeptídeos e ésteres dipeptídicos derivados do ácido L-aminomalônico; e dipeptídeos e ésteres dipeptídicos derivados de lisina, preferivelmente L-aspartil-D-alanina, éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina, éster metílico de L-aspartil-L-metionina, N-fenilacetilglicil-lisina e N-acetilfenilalanil-lisina.
13.Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os oligopeptídeos e os polipeptídeos, bem como os polipeptídeos obtidos de plantas tropicais e misturas de polipeptídeos tendo um peso molecular entre 5 e 100 kDa, preferivelmente brazeína, curculina, mabinlina, miraculina, monelina, pentadina e taumatina.
14.Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a relação em peso do ingrediente ativo para oligopeptídeos e/ou polipeptídeos varia de 10:1 a 100:1, preferivelmente de .2:1 a 100:1 e, especialmente, de 1:1 a 20:1, e no caso da taumatina, é preferivelmente de cerca de 6:1.
15.Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que contém uma mistura de flavonóide e de polipeptídeo em uma relação de mistura de flavonóide:polipeptídeo de 3:1 a .1:3, preferivelmente de 2:1 al:2 e, particularmente preferível, na faixa de 1:1.
16. Composição de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e6 a 15, na forma de um tablete efervescente, caracterizada pelo fato de que consiste em (a) grânulos de ingrediente ativo contendo o ingrediente ativo micronizado, este último estando (b) em uma mistura com pelo menos um derivado flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos, (c) uma substância efervescente consistindo em pelo menos um composto de carbonato inorgânico siliconizado ou composto de bicarbonato, preferivelmente carbonato hidrogenado de sódio siliconizado e/ou carbonato de cálcio siliconizado, e um ácido orgânico, preferivelmente ácido cítrico, e, opcionalmente, (d) outros aditivos.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que os aditivos que podem estar presentes são selecionados do grupo compreendendo edulcorantes, substitutos sintéticos do açúcar e seus sais, polióis, flavores naturais e sinteticamente preparados, agentes de carga, tensoativos, colorantes, cargas e aglutinantes.
18. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que contém neo-hesperidina como o derivado flavonóide e taumatina como o polipeptídeo, ou uma mistura destes compostos.
19. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que está na forma de pelotas e (a) estas pelotas contêm pelo menos um dos ingredientes ativos indometacina e acemetacina ou uma mistura destes na forma micronizada, e adicionalmente um aglutinante e um agente de carga, e opcionalmente (b) estas pelotas tenham sido revestidas com um verniz resistente a suco gástrico e/ou granuladas na presença de um verniz resistente a suco gástrico.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que as pelotas têm uma densidade aparente de 1,4 a .2,4 g/cm3 e, preferivelmente, de 1,5 a 1,8 g/cm3, e seu diâmetro varia de 0,2 a 1,8 mm.
21. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que as pelotas contêm cerca de 0,1 a 80 % em peso do ingrediente ativo e preferivelmente cerca de 20 a 95 % em peso e, particularmente preferível, cerca de 40 a 80 % em peso do agente de carga, bem como aglutinante, colorante e agente acidificante ad 100 % em peso.
22. Formas de administração, caracterizadas pelo fato de serem produzidas das pelotas de acordo com uma das reivindicações 18 a 21, preferivelmente tabletes ou cápsulas, contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de 25 mg a 200 mg de ingrediente ativo por forma unitária de administração e, de preferência, nas quantidades de 25 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 180 mg ou 200 mg por forma unitária de administração.
23. Processo para a preparação da composição como definida em uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que, antes da produção da forma de administração, o(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) micronizados por meios mecânicos, após o que a forma de administração é produzida com o uso do(s) ingrediente(s) ativo(s) micronizado(s).
24. Ingredientes ativos indometacina e acemetacina como pós em massa, opcionalmente em uma mistura com outros aditivos, adequados para a preparação de uma composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, caracterizados pelo fato de que se acham na forma micronizada obtida por meios mecânicos.
25. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que os ingredientes ativos se acham na forma micronizada em uma mistura com pelo menos um derivado flavonóide ou um polipeptídeo ou uma mistura de tais compostos.
26. Uso da composição como definida nas reivindicações 24 ou 25, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma forma de administração para o tratamento medicinal das condições de dor crônica e aguda, inflamações e febre, especialmente a poliartrite crônica, doenças degenerativas das articulações, especialmente das grandes articulações e da coluna vertebral, doença de Bechterew, gota, condições inflamatórias das articulações, músculos e tendões, tendovaginite, bursite, lumbago e inflamações venosas superficiais (tromboflebite).
27. Uso da composição como definida em uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de condições de dor crônica e aguda, inflamações e febre, especialmente a poliartrite crônica, doenças degenerativas das articulações, especialmente das grandes articulações e da coluna vertebral, doença de Bechterew, gota, condições inflamatórias das articulações, músculos e tendões, tendovaginite, bursite, lumbago e inflamações venosas superficiais (tromboflebite).
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| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B09X | Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/04/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/07/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B15V | Prolongation of time limit allowed |