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BRPI0609917A2 - aminas cìclicas - Google Patents

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Publication number
BRPI0609917A2
BRPI0609917A2 BRPI0609917-3A BRPI0609917A BRPI0609917A2 BR PI0609917 A2 BRPI0609917 A2 BR PI0609917A2 BR PI0609917 A BRPI0609917 A BR PI0609917A BR PI0609917 A2 BRPI0609917 A2 BR PI0609917A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
formula
amine
chloro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BRPI0609917-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Katrin Groebke-Zbinden
Wolfgang Haap
Hans Hilpert
Narendra Panday
Fabienne Ricklin
Beat Wirz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0609917A2 publication Critical patent/BRPI0609917A2/pt

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Abstract

AMINAS CìCLICAS. A presente invenção refere-se novas aminas cíclicas da fórmula (1) onde de X^ 1^ a X^ 3^, de Y^ 1^ a Y^ 3^, R^ 1'^, R^ 1"^ e n são como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estes compostos inibem o fator Xa de coagulação e podem ser empregados como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMINAS CÍCLICAS".
A presente invenção refere-se a novas aminas cíclicas da fórmula (I),
Compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X1 é -CHR2-C(0)-NH-, -C(0)-CH2-NH-, -C(0)-NH- ou -C(0)-C(0)-NH-;
X2 é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, o referido fenileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituído por um oumais substituintés independentemente selecionados do grupo consistindoem Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-d-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-gênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-Ci-6 alquila, -CO-N(Ci-6 alquila)2, -CO-NR'R" em que R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam heterociclila,
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
R' e R" são independentemente C1.6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
R' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila;X3 é hidrogênio, fenila, heteroarila ou heterociclila, os referidos feni-la, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintés independentemente selecionados do grupo consistindoem Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, amina substituídopor mono-Ci-6 alquila, amina substituído por di-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquilasubstituído por mono-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquila substituído por di-Ci-6alquila, -S02-^.6 alquila, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 al-quila)2, e um ou dois átomos de carbono da referida fenila, heteroarila e he-terociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;R2 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;
Y1 é -C(0)-NH-, -C(0)-NH-CH2- ou -NH-C(O)-;
Y2 é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos fenileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halo-gênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-Ci-6 alquila, -CO-N(Ci.6 alquila)2, -CO-NR'R" em que R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãoligados, formam heterociclila,
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
R' e R" são independentemente C1-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde R1 e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R' e R",juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heteroci-clila;
Y3 é hidrogênio, fenila, heteroarila ou heterociclila, os referidos feni-la, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, amina substituídopor mono-Ci-e alquila, amina substituído por di-Ci-6 alquila, amina-Cve alquilasubstituído por mono-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquila substituído por di-Ci-6alquila, -S02-Ci.6 alquila, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.6 alquila e -S02-N(Ci-6 al-quila)2, e um ou dois átomos de carbono dos referidos fenila, heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;R1' é halogenio, carboxila, Ci-6 alcoxicarbonila, hidróxi d-6 alquil-NH-C(O)-, N(Ci-6 alquila)(hidróxi Ci-6 alquila)-C(O)-, d-e alquil-NH-C(O)-,halo Ci-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 cicloalquil-d-e alquil-NH-C(O)-, hidróxi Ci-6alquil-, hidróxi, Ci-6 alcóxi, d-e alcóxi-Ci-6 alquil-, haloCi-6 alcóxi-Ci-6 alquil-,halo Ci-6 alquila, halo Ci-6 alcóxi, heterociclil-Ci-6 alquil-, d-e alquil-sulfonilamino-Ci-e alquil-, (Ci-6 alquil-sulfonil)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-,Ci-6 alquil-carbonilamino-Ci-6 alquil-, hidróxi-Ci-6 alcóxi-, amina, amina subs-tituído por di-Ci-e alquila, amina substituído por mono-Ci-6 alquila, amina-Ci-6alquil- substituído por di-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquil- substituído por mono-Ci-6 alquila, amina substituído por di-haloCi-6 alquila, amina substituído pormono-haloCi-6 alquila, C3.7 cicloalquilamino-Ci-6 alquil-, heterociclil-amina-d-6 alquil-, (C3-7 cicloalquila)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-, (heterociclil)(d-ealquila)amina-Ci-6 alquil-, C1-6 alquilcarbonil-Ci.6 alquil-, C1-6 alquil-sulfonilamino-, Ci-6 alquil-carbonilamino-, (C1.6 alquilcarbonil)(Ci-6 alqui-la)amina-, (d-e alcóxi-carbonil)( Ci-6 alquila)amina-, (Ci-6 alquilsulfonil)( C1-6alquila)amina-, heterociclila, heterociclila halogenada, d-6 alquilsulfonilóxi-C1-6 alquil-, (d-e alquilcarbonil)(d-6 alquila)amina-(Ci-6 alquila)- ou NR'R"-d-6 alquil- onde R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados, formam um lactam contendo de um a seis átomos de carbono, um oudois átomos de carbono da heterociclila no referido "heterociclil-d-6 alquil-",referido "heterociclil-amina-d-6 alquil-", referido "(heterociclil)(d-6 alqui-la)amina-d-6 alquil-", referida "heterociclila" e referida "heterociclila haloge-nada" sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila; ou
Rr é heterociclil-d-6 alquil- halogenado, amina-d.6 alquil- substituí-do por di-halod-6 alquila, amina-d-6 alquil- substituído por mono-halod-6alquila, d.6 alquila, fenila opcionalmente substituída por um, dois ou trêsátomos de halogenio iguais ou diferentes, C3-7 cicloalquila opcionalmentesubstituído por um, dois ou três átomos de halogenio iguais ou diferentes ouZ-carbonil-d-6 alcóxi-, no qual Z é hidróxi, d-6 alcóxi ou NR'R", onde R' e R"são independentemente hidrogênio, d-6 alquila opcionalmente substituídopor um, dois ou três átomos de halogênio iguais ou diferentes, C3-7 cicloal-quila opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênioiguais ou diferentes ou C3.7 cicloalquil-Ci-6 alquila opcionalmente substituídopor um, dois ou três átomos de halogênio iguais ou diferentes, um ou doisátomos de carbono da heterociclila no referido "heterociclil-Ci-6 alquil-halogenado", um ou dois átomos de carbono da fenila na referida "fenila op-cionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio iguais oudiferentes" e um ou dois átomos de carbono do C3-7 cicloalquila no referido"C3.7 cicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos de halogênio iguais ou diferentes" e "C3.7 cicloalquil- Ci-6 alquila opcionalmentesubstituído por um, dois ou três átomos de halogênio iguais ou diferentes"sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;
R1 é hidrogênio; ou
R1'e R1" formam, juntos com o mesmo átomo de carbono ao qual elessão ligados, -C(=0)-, -C(=CH2)-, C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou doisátomos de carbono da referida heterociclila sendo opcionalmente substituí-dos com um grupo carbonila;
n é 1 ou 2;
contanto que quando X1 for -C(0)-CH2-NH-, -C(0)-NH- ou -C(O)-, então X3não seja hidrogênio, e
quando Y1 for -NH-C(O)-, então Y3 não seja hidrogênio; econtanto que quando X1 for -C(0)-NH-, então Y1 é -C(0)-NH-CH2-, e
quando
Y1 for -C(0)-NH- ou -NH-C(O)-, então X1 é -CHR2-C(0)-NH- ou -C(0)-CH2-NH-; e
pro-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
X2 é preferivelmente fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, osreferidos fenileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente subs-tituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em Ci.6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-C1-6 alquila, -CO-N(Ci-6 alquila)2, -CO-NR'R" em que R' e R", juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila,
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
R' e R" são independentemente d.6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R' e R" são independentemente d-6 alquila ou R' e R",
juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila;
Y2 é preferivelmente fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, osreferidos fenileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente subs-tituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em Ci-e alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-C1-6 alquila, -CO-N(Ci.6 alquila)2, -CO-NR'R" onde R' e R", juntoscom o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila,
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
R'e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R'e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e
0 onde R' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R' e R",juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heteroci-clila;
R1' é preferivelmente halogênio, carboxila, Ci-6 alcoxicarbonila, hi-dróxi Ci-6 alquil-NH-C(O)-, N(Ci-6 alquila)(hidróxi Ci-6 alquila)-C(O)-, C1.6 al-quil-NH-C(O)-, halo Ci-6 alquil-NH-C(O)-, C3.7 cicloalquil-C16 alquil-NH-C(O)-,hidróxi C-\.& alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, Ci.6 alcóxi-Ci-6 alquil-, halo C1.6 alcó-xi-Ci-6 alquil-, halo Ci-6 alquila, halo Ci-6 alcóxi, heterociclil-Ci-6 alquil-, Ci-6alquil-sulfonilamino-Ci-6 alquil-, (Ci-6 alquil-sulfonil)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6alquil-, Ci.6 alquil-carbonilamino-Ci-6 alquil-, hidróxi Ci.6 alcóxi-, amina, aminasubstituído por di-d-e alquila, amina substituído por mono-Ci-6 alquila, ami-na-Cí-6 alquil- substituído por di-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquil- substituído pormono-Ci-6 alquila, amina substituído por di-haloCi-6 alquila, amina substituí-do por mono-haloCi-6 alquila, C3-7 cicloalquilamino-Ci-6 alquil-, heterociclil-amina-Ci-6 alquil-, (C3-7 cicloalquila)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-, (heteroci-clil)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-, Ci-6 alquilcarbonil-Ci-6 alquil-, Ci.6 alquil-sulfonilamino-, Ci.6 alquil-carbonilamino-, (Ci-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alqui-la)amina-, (Ci-6 alcóxi-carbonil)( Ci-6 alquila)amina-, (Ci-6 alquilsulfonil)( Ci^alquila)amina-, heterociclila, heterociclila halogenada, C1-6 alquilsulfonilóxi-C1-6 alquil-, (Ci-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-(Ci-6 alquila)- ou NR'R"-d-6 alquil- onde R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados, formam um lactam contendo de um a seis átomos de carbono, um oudois átomos de carbono da heterociclila no referido heterociclil-C^.6 alquil-,referido heterociclil-amina-Ci-6 alquil-, referido (heterociclil)(Ci-6 alqui-la)amina-Ci-6 alquil-, referido heterociclila e referida heterociclila halogenadasendo opcionalmente substituídas com um grupo carbonila.
Também, a invenção trata de um processo e um intermediáriopara a fabricação dos compostos acima, preparações farmacêuticas quecontêm os tais compostos, o emprego destes compostos para a produção depreparações farmacêuticas bem como um processo para a fabricação dointermediário.
Os compostos da fórmula (I) são compostos ativos e inibem ofator de coagulação Xa. Estes compostos conseqüentemente influenciam acoagulação sangüínea. Eles portanto inibem a formação de trombina e po-dem ser empregados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios trom-bóticos, tais como entre outros, trombose venosa e arterial, trombose de veiaprofunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina pectoris instá-vel, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar,acidente vascular cerebral (trombose cerebral) devido a fibrilação atrial, in- flamação e arteriosclerose. Eles possuem benefício potencial no tratamentode oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica e restenose,por exemplo, após angioplastia coronária transluminal (PTCA) ou enxerto dedesvio das artérias periféricas ou coronárias e na manutenção da permeabi-lidade do acesso vascular em pacientes de hemodiálise a longo prazo. Osinibidores de F.Xa desta invenção podem formar parte de uma terapia decombinação com um anticoagulante com um diferente método de ação comum inibidor de agregação de plaqueta ou com um agente trombolítica. Alémdisso, estes compostos possuem um efeito sobre células de tumor e preven-ção de metastases. Eles podem portanto também ser úteis como agentesanti-tumor.
Outros inibidores do fator Xa previamente sugeridos para a inibi-ção da formação de trombina e para o tratamento de doenças relacionadas.Entretanto, existe ainda uma necessidade para novos inibidores do fator Xaque exibe propriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo, uma sele-tividade melhorada com respeito a trombina.
A presente invenção fornece novos compostos da fórmula (I) osquais são inibidores de fator Xa. Os compostos da presente invenção ines-peradamente inibem o fator Xa de coagulação e também exibem proprieda-des farmacológicas melhoradas comparados a outros compostos já conheci-dos na técnica.
A não ser que de outro modo indicado, as seguintes definiçõessão apresentadas para ilustrar e definir o significado e escopo dos váriostermos empregados para descrever a invenção inclusa.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo,com flúor, cloro e bromo sendo preferidos, e flúor e cloro sendo mais preferi-dos.
O termo "C^e alquila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical de alquila monovalente de cadeia reta ou ramifi-cada, tendo de um a seis átomos carbonos. Este termo é também exemplifi-cado por tais radicais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila. d.4 alquila é mais preferido.
O termo "halo C-|.6 alquila" significa C-i-6 alquila substituído porum ou mais iguais ou diferentes átomos de halogenios independentementeselecionados do grupo consistindo em cloro, flúor e bromo, tal como CF3.O termo "hidróxi Ci-6 alquila" significa Ci-6 alquila substituído porum ou mais grupo hidróxi.
O termo "C3-7 cicloalquila", sozinho ou em combinação com ou-tros grupos, significa um radical de hidrocarboneto cíclico monovalente satu-rado de três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila,cicloexila.
O termo "Ci-6 alcóxi", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa o grupo R'-0-, onde R' é uma C1-6 alquila.
O termo "fenileno" , sozinho ou em combinação com outros gru-pos, significa um grupo fenila divalente. 1,4-fenileno é preferido.
O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa radicais mono ou bicíclicos não aromáticos de três a oitoátomos de anel nos quais um ou dois átomos de anel são heteroátomos se-lecionados de N, O, ou S(0)n (onde n é um número inteiro de 0 a 2), os á-tomos de anel restantes sendo C.
O termo "heterociclileno", sozinho ou em combinação com ou-tros grupos, significa um grupo heterociclila divalente como definido acima.
O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um radical bicíclico ou monocíclico de 5 a 12 átomos deanel pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomosde anel selecionados de N, O, e S, os átomos de anel restantes sendo C,com o entendimento que o ponto de ligamento do radical de heteroarila serásobre um anel aromático.
O termo "heteroarileno", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um grupo heteroarila divalente como definido acima.
Os radicais preferidos para os grupos químicos cujas definiçõessão fornecidas acima são aqueles especificamente exemplificados nos e-xemplos.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceutica-mente aceitáveis são sais dos compostos da fórmula (I) com ácidos mineraisfisiologicamente compatíveis, tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácidosulfuroso ou ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos, tal como ácido meta-nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido lático, ácidotrifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico,ácido sucínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se a tais sais. Os compostos da fórmula (I) nos quais um grupoCOOH está presente podem também formar sais com bases. Exemplos detais sais são sais alcalinos, alcalinos-terrosos e de amônio tais como, porexemplo, sal de Na-, K-, Ca- e trimetilamônio. O termo "sais farmaceutica-mente aceitáveis" também refere-se a tais sais. Os sais de adição de ácidocomo descritos acima são preferidos.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância ouevento subseqüentemente descrito pode porém não precisar ocorrer, e quea descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos emque não. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituído com um grupoalquila" significa que a alquila pode porém não precisar estar presente, e adescrição inclui situações onde o grupo arila é substituído com um grupoalquila e situações onde o grupo arila não é substituído com o grupo alquila.
"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipienteque é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmentesegura, não tóxica e nem biologicamente e nem de outro modo indesejada, einclui excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farma-cêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como empre-gado na especificação e reivindicações inclui igualmente um e mais do queum tal excipiente.
"Enantiomericamente enriquecido" significa acima de 0% ee,preferivelmente 80-95% ee.
Os compostos que possuem a mesma fórmula molecular porémdiferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou na organi-zação de seus átomos no espaço são denominados "isômeros". Os isôme-ros que diferem na organização de seus átomos no espaço são denomina-dos "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens de espe-lho de um outro são denominados "diaestereômeros" e aqueles que são i-magens de espelho não sobreponíveis um ao outro são denominados "enan-tiômeros". Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo,se um átomo de carbono é ligado a quatro diferentes grupos, um par de e-nantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela confi-guração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de se-qüenciamento R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela forma na qual a mo-lécula gira em volta do plano de luz polarizado e nomeado como dextrogira-tório ou levogiratório (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Umcomposto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mis-tura deste. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros échamada de uma "mistura racêmica".
Os compostos da fórmula (I) podem possuir um ou mais centrosassimétricos. A não ser que de outro modo indicado, a descrição ou nomea-ção de um composto particular na especificação e reivindicações é destina-da incluir igualmente enantiômeros individuais e misturas, racêmicas ou deoutra forma destes. Os métodos para a determinação da estereoquímica eda separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (vide dis-cussão no capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", A- edição J. March,John Wiley and Sons, Nova York, 1992).
Enquanto a mais ampla definição desta invenção é descrita an-teriormente, certos compostos da fórmula (I) são preferidos.
l)-i) Um composto preferido da invenção é um composto da fórmula(I) onde X1 é -CH2-C(0)-NH- ou -C(0)-NH-.
l-ii) Quando X1 for como descrito sob l)-i), X2 é preferivelmente feni-leno ou heteroarileno, os referidos fenileno e heteroarileno sendo opcional-mente substituídos por um ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo consistindo em C1-6 alquila e halogênio.X2 é mais preferivelmente 1,4-fenileno opcionalmente substituído
por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo em Ci-6 alquila e halogênio.
X2 é ainda mais preferivelmente 1,4-fenileno opcionalmente substi-tuído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, especial-mente 2-flúor-1,4-fenileno.
l-iii) Quando X1 for como descrito sob l)-i), X3 é preferivelmente hete-roarila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-genio, ciano, nitro e amina, e um ou dois átomos de carbono de heteroarila éopcionalmente substituído com um grupo carbonila.
X3 é mais preferivelmente heteroarila contendo um átomo de nitro-gênio, especialmente piridila opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6alquila, C1-6 alcóxi, halogenio, ciano, nitro e amina, e um ou dois átomos decarbono da referida heteroarila é opcionalmente substituído com um grupocarbonila.
2-Oxo-2H-piridin-1-ila é especialmente preferido para X3.l)-iv) Quando X1 for como descrito sob l)-i), Y1 é preferivelmente -C(0)-NH- ou -C(0)-NH-CH2-.
l)-v) Quando X1 for como descrito sob l)-i), Y2 é preferivelmente hete-roarileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em halogenio, C1-6 alquila eC1-6 alcóxi, mais preferivelmente Y2 é heteroarileno opcionalmente substituí-do por um ou mais átomos de halogenio iguais ou diferentes, e Y3 é preferi-velmente hidrogênio.
Exemplos de uma heteroarila formada por Y3-Y2- são, por exem-plo, tiofenila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, piridila, tiazolila, pirrolila efuranila que são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de ha-logenio iguais ou diferentes. Preferivelmente uma heteroarila formada porY3-Y2- é uma heteroarila tendo cinco átomos membros de anel e contendoum átomo de enxofre, opcionalmente substituído por um ou mais átomos dehalogenio iguais ou diferentes, especialmente halogenio. 5-cloro-tiofen-2-ilaé especialmente preferido como uma heteroarila formada por Y3-Y2-.l)-vi) Quando X1 for como descrito sob l)-i), n é preferivelmente 1.l)-vii) Quando X1 for como descrito sob l)-i), R1' é preferivelmente hi-dróxi, C1-6 alcóxi, amina substituído por mono-Ci.6 alquila, (Ci-6 alquilsulfo-nil)( C1-6 alquila)amina-, Ci-6 alquilsulfonil-amina-, Ci-6 alquil-carbonilamino-,(Ci-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-, CF3, mais preferivelmente R1 é hi-dróxi ou Ci-6 alcóxi. Ci-6 alquila é também preferido para R1'1 quando X1 forcomo descrito sob l)-i).
II) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmu-la (I) onde X2 é fenileno ou heteroarileno, os referidos fenileno e heteroarile-no sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila e halogênio.X2 é preferivelmente 1,4-fenileno opcionalmente substituído por umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem Cie alquil e halogênio.
X2 é mais preferivelmente 1,4-fenileno opcionalmente substituídopor um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes, especialmente 2-flúor-1,4-fenileno.
III) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmu-la (I) onde X3 é heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alqui-la, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro e amina, e um ou dois átomos de car-bono da heteroarila é opcionalmente substituído com um grupo carbonila.
X3 é preferivelmente heteroarila contendo um átomo de nitrogênio,especialmente piridila opcionalmente substituída por um ou mais substituin-tes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila,C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro e amina, e um ou dois átomos de carbonoda referida heteroarila é opcionalmente substituído com um grupo carbonila.
2-Oxo-2H-piridin-1 -ila é especialmente preferido para X3.
IV) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmu-la (I) onde Y1 é -C(0)-NH- ou -C(0)-NH-CH2-.
V) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmu-la (I) onde Y2 é heteroarileno opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-logênio, C1-6 alquila e Ci.6 alcóxi, preferivelmente Y2 é heteroarileno opcio-nalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferen-tes, e Y3 é hidrogênio.
Exemplos de uma heteroarila formada por Y3-Y2- são, por exem-plo, tiofenila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, piridila, tiazolila, pirrolila efuranila os quais são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos dehalogênio iguais ou diferentes. Preferivelmente uma heteroarila formada porY3-Y2- é uma heteroarila tendo cinco átomos de membro de anel, e contendoum átomo de enxofre, opcionalmente substituído por um ou mais átomos dehalogênio iguais ou diferentes, especialmente halogênio. 5-cloro-tiofen-2-ilaé especialmente preferido como uma heteroarila formada por Y3-Y2-.
VI) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmu-la (I) em que n é 1.
VII) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmu-la (I) em que R1 é preferivelmente hidróxi, C1-6 alcóxi, amina substituído pormono-Ci-6 alquila, (Ci.6 alquilsulfonil)(Ci.6 alquila)amina-, C1.6 alquilsulfonil-amina-, Ci-6 alquil-carbonilamino-, (C-i-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-,CF3, mais preferivelmente R1 é hidróxi ou Ci-6 alcóxi. C1-6 alquila é tambémpreferido para R1'.
VIII) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmula (I'),
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde
X2, X3, R1' e R1" são como anteriormente definidos.
IX) Outro composto preferido da invenção é um composto da fórmula (I"),
<formula>formula see original document page 14</formula>(I")
onde
X1, X2, X3, R1' e R1 são como anteriormente definidos.
X) São compostos particularmente preferidos da invenção:
((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-4-metóxi-1-{[4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-4-etóxi-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,[(3S,4S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-(2-hidróxi-etóxi)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4S)-3-{[(5-clorotiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-trifluorometil-pirrolidina-1-carboxílico,[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico,[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico,formiato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metilamino-pirrolidina-1-carboxílico,éster de metila de ácido {(R)-4-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-1[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico, ou
[-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno2-carbonil)-amina]-metil}-4-(metanossulfonil-metil-amina)-pirrolidina-1-carboxílico.XI) São outros compostos particularmente preferidos da presenteinvenção:
((3R,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo--piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, ou
{(3S,4S)-4-metóxi-1-[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, porexemplo, pelos procedimentos sintéticos gerais descritos abaixo.
Procedimentos Sintéticos Gerais
Abreviações
BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-óxi-tris(dimetilamino)-fosfônio
BOP-CI: Cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-òxazolidinil)-fosfínico
CDI: 1,1'-Carbonildiimidazol
DCM: Diclorometano
DIPEA: Diisopropil etil amina
DMA: N,N-Dimetilacetamida
DMF: N.N-Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
EDCI: Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
Fmoc: 9-Fluorenilmetilóxi carbonila
HOBT: 1-Hidroxibenzotriazol
MOZ: 4-Metoxibenzilóxi carbonila
NMP: N-Metilpirrolidinona
PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinafosfônio
TEA: Trietilamina
Teoc: 2-(Trimetilsilil)etilóxi carbonila
TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio
TBTU: Tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio
TFA: Ácido trifluoroacético
1. Síntese partindo de 3-(Boc-amina)pirrolidina e 3-(Boc-amina)piperidina
O seguinte esquema descreve apenas a série pirrolidina. Os de-rivados de piperidina foram sintetizados por procedimentos análogos.<formula>formula see original document page 17</formula>Ar no esquema é Y3-Y2- como acima definido. Rp no esquema éhidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.Intermediário (1): a amina de partida é dissolvida em um solvente adequadotal como THF, acetonitrila ou DMF e tratada com bromoacetato de etila napresença de uma base como TEA ou DIPEA e reagida sob uma atmosferade argônio a 0°C a 50°C durante 1 hora - 72 horas. As condições preferidassão THF e TEA.
Intermediário (2): a desproteção do intermediário (1) é efetuada pelo trata-mento com um ácido mineral tal como HCI, HBr, H2S04 ou H3PO4 ou umácido carbônico, em um solvente tal como CH2CI2, dioxano ou HOAc a 0 a60°C. As condições preferidas são HCI a 4N em dioxano.
Intermediário (3): o intermediário (2) é reagido com um cloreto de sulfonilaAr-S02-Cl em um solvente tal como THF, cloreto de metileno, DMF ou ace-tonitrila na presença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA e reagi-do sob uma atmosfera de argônio a 0°C a 50°C durante 1 hora - 72 horas.As condições preferidas são THF e TEA.
Produto final (Ia): o intermediário (3) é reagido com uma anilina HN(Rp)(Rq).A anilina é pré-ativada com AIMe3 em um solvente tal como tolueno ou dio-xano sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente durante 1hora - 3 hora e subseqüentemente tratado com éster III em temperatura ele-vada (normalmente 90°C-110°C) durante 1 hora - 18 horas para fornecer aamida Ia.
Intermediário (4): o intermediário (2) é reagido com um ácido carbônico Ar-COOH em um solvente adequado tal como CH2CI2, DMF, acetonitrila, THF.
A ativação é efetuada por um reagente de acoplamento de amida tal comoBOP, BOP-CI, TBTU, EDCI/DMAP na presença de uma base como TEA,DIPEA, N-metilmorfolina etc. a 0°C a 50°C. Os tempos de reação variaramde 1 hora - 72 horas. As condições preferidas são DMF, BOP e DIPEA.Intermediário (5): a hidrólise do intermediário (4) é efetuada dissolvendo-oem um solvente adequado como MeOH, EtOH, THF, 1,4-dioxano, água oumisturas destes e uma base como LiOH, NaOH, KOH, Na2C03, K2C03 ouCs2C03. As condições preferidas são NaOH em EtOH/H20.Produto final (Ib): o intermediário (5) é acoplado com uma amina HN(Rp)(Rq)em um solvente adequado tal como CH2CI2, DMF, acetonitrila, THF. A ativa-ção é efetuada por um reagente de acoplamento de amida tal como BOP,BOP-CI, TBTU, EDCI/DMAP na presença de uma base tipo TEA, DIPEA, N-metilmorfolina etc. de 0°C a 50°C. Os tempos de reação variaram de 1 hora -72 horas. As condições preferidas são DMF, BOP e DIPEA.
Alternativamente, o intermediário (4) é reagido com uma anilinaHN(Rp)(Rq) como descrito para a preparação do produto final (Ia).2. Síntese partindo de (R)-l-Boc-aminopirrolidina
<formula>formula see original document page 20</formula>Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.R2 no esquema é como anteriormente definido.
Intermediário (6): a aminopirrolidina de partida é acoplada com um ácidocarbônico Ar-COOH como descrito para a preparação do intermediário (4).
As condições preferidas são BOP, DIPEA e DMF.
Intermediário (7): o intermediário (6) é desprotegido como descrito para apreparação do intermediário (2).
Intermediário (8): o intermediário (7) é reagido com brometo de bromoacetilaem um solvente tal como THF, cloreto de metileno, DMF ou acetonitrila napresença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA e reagido sob umaatmosfera de argônio de 0°C a 50°C durante 1 hora - 72 horas. As condiçõespreferidas são THF e TEA.
Intermediário (10): o intermediário (8) é reagido com uma amina HN(Rp)(Rq)em um solvente tal como THF, cloreto de metileno, DMF ou acetonitrila napresença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA e reagido sob umaatmosfera de argônio de 0°C a 50°C durante 1 hora - 72 horas. Uma quanti-dade catalítica de um aditivo tal como iodeto de tetrabutilamônio pode seradicionada. As condições preferidas são THF, TEA e iodeto de tetrabutila-mônio.
Intermediário (9): o intermediário (7) é alquilado com um alquilbrometo apro-priado como descrito para a preparação do intermediário (1).Produto final (Ic): o intermediário (9) é reagido com uma anilina HN(Rp)(Rq)como descrito para a preparação do produto final (Ia).3. Síntese partindo de éster de metila de N-Boc-trans-4-amina-L-prolina: por meio do éster intermediário (14)
<formula>formula see original document page 22</formula>Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.(R4a) (R4b)N- é -NH-hidróxi Ci-6 alquila, -N(d.6 alquila)(hidróxi d.6 alquila), -NH-C1-6 alquila, -NH-halo Ci* alquila ou -NH-C1-6 alquil-C3-7 cicloalquila.
Intermediário (11): este r de metila de N-Boc-trans-4-amina-L-prolina é aco-plado com um ácido carbônico Ar-COOH como descrito para a preparaçãodo intermediário (4). As condições preferidas são BOP, DIPEA e DMF.Intermediário (12): o intermediário (11) é desprotegido como descrito na pre-paração do intermediário (2).
Intermediário (13): uma amina HN(Rp)(Rq) é reagida com brometo de bromo-acetila em um solvente tal como THF, cloreto de metileno, DMF ou acetoni-trila na presença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA e reagidasob uma atmosfera de argônio de 0°C a 50°C durante 1 hora - 72 horas. Ascondições preferidas são THF e TEA.
Intermediário (14): o intermediário (12) é alquilado com o intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).Intermediário (15): o intermediário (13) é hidrolizado como descrito para apreparação do intermediário (5).
Produto final (le): o intermediário (15) é acoplado com uma aminaHN(R4a)(R4b) como descrito para a preparação do intermediário (4).
Produto final (Id): o intermediário (14) é reduzido empregando-se agentestais como NaBH4, NaBHVLiCI em solventes tal como MeOH, EtOH ou THF.4. Síntese partindo de éster de metila de N-Boc-trans-4-amina-L-prolina; por meio do hidroximetila intermediário (16)
<formula>formula see original document page 24</formula>Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.(R^NH- é Ci-6 alquil-sulfonilamino, ou Ci-6 alquil-carbonilamino, e Nu é hi-dróxi, Ci-6 alcóxi, haloCi-6 alcóxi, halo, heterociclila, d-6 alquil-sulfonilamino,(C1-6 alquil-sulfonil)(Ci-6 alquila)amina, Ci-6 alquil carbonilamino, amina subs-tituído por di-Ci-6 alquila, amina substituído por mono-Ci-6 alquila, C3-7 ciclo-alquilamino, heterociclil-amina, (C3.7 cicloalquila)(Ct-6 alquila)amina ou (hete-rociclil)(Ci-6 alquila)amina.
Intermediário (16): o intermediário (11) é reduzido como descrito para a pre-paração do produto final (14).
Intermediário (17): o intermediário (16) é reagido com cloreto de metanossul-fonila em um solvente tal como THF, cloreto de metileno, DMF ou acetonitrilana presença de uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA e reagido sobuma atmosfera de argônio de 0°G a 50°C durante 1 hora - 72 horas. As con-dições preferidas são THF e TEA. As condições preferidas são DIPEA e clo-reto de metileno.
Intermediário (18): o intermediário (17) é reagido com um nucleófilo apropri-ado de acordo com os métodos gerais conhecidos per se, por exemplo i-gualmente conhecidos por aqueles versados na técnica e/ou como descritoposteriormente e/ou como descrito nos exemplos ou em analogia àquelesmétodos. Por exemplo o mesilato (17) pode ser reagido com um excesso deuma amina primária ou secundária em um solvente tal como THF, cloreto demetileno, DMF ou acetonitrila. Se necessário, uma base orgânica tal comoTEA ou DIPEA pode ser adicionada. A reação prossegue de 0°C a 50°Cdentro de 1 hora - 72 horas sob uma atmosfera de argônio. As condiçõespreferidas são um excesso de amina de reação em THF. Alternativamente, omesilato (17) pode ser reagido com o sal de sódio ou o sal de potássio deum álcool em DMF, THF ou o álcool correspondente como solvente. Se nãocomercialmente disponível, o alcoolato é obtido pela desprotonação do álco-ol com NaH em DMF ou THF. Após a adição do mesilato, a reação prosse-gue de 0°C a 50°C dentro de 1 hora - 72 horas sob uma atmosfera de argô-nio. Alternativamente, o mesilato (17) pode ser reagido com o sal de sódiode um lactam que é gerado pela desprotonação com NaH em DMF ou THF.Após a adição do mesilato (17), a reação em seguida prossegue de 0°C a50°C dentro de 1 hora - 72 horas sob uma atmosfera de argônio.
Intermediário (19): o intermediário (18) é desprotegido como descrito na pre-paração do intermediário (2).
Produto final (IO: o intermediário (19) é alquilado com o intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).
Intermediário (20): o mesilato (17) é reagido com NaN3 em DMF. O interme-diário de azida resultante é em seguida reduzido em uma reação Staudingercom PPh3 em H20/THF ou alternativamente hidrogenado com hidrogêniosob pressão normal ou transferindo-se hidrogenação com um catalisador talcomo Pt02, Pd-C ou níquel Raney em solventes tal como MeOH, EtOH,H20, dioxano, THF, HOAc ou misturas destes. As condições Staudinger sãopreferidas.
Intermediário (21): o intermediário (20) é reagido com um cloreto de acila ouum cloreto de sulfonila em um solvente tal como THF, cloreto de metileno,DMF ou acetonitrila na presença de uma base orgânica tal como TEA ouDIPEA. A reação prossegue de 0°C a 50°C dentro de 1 hora - 72 horas sobuma atmosfera de argônio. As condições preferidas são TEA e cloreto demetileno.
Intermediário (22): o intermediário (21) é desprotegido como descrito na pre-paração do intermediário (2).
Produto final (Ia): o intermediário (22) é alquilado com o intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).5. Síntese partindo de éster de terc-butila de ácido 6-oxa-3-aza-bici-clof3.1 .OIhexano-3-carboxílico; compostos de hidróxi + alcóxi
<formula>formula see original document page 27</formula>em H20/THF. As condições preferidas são hidrogenação com hidrogênio napresença de Pt02 em MeOH como solvente.
Intermediário (25): o intermediário 24 é acoplado com um ácido carbônicoAr-COOH como descrito para a preparação do intermediário (4). As condi-ções preferidas são BOP, DIPEA e DMF.
Intermediate (26): o intermediário (25) é desprotegido como descrito para apreparação do intermediário (2).
Produto final (Ih): o intermediário (26) é alquilado com o intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).Intermediário (27): o intermediário (25) é alquilado com um haleto de alquilaapropriado promovendo-se a reação com Ag(l)20 em um solvente tal comotolueno, THF ou acetonitrila. Temperaturas elevadas acima do ponto de ebu-lição dos respectivos solventes, adição múltipla de haleto de alquila e tem-pos de reação prolongados até 6 dias foram requeridos a fim de conduzir areação à conclusão.
Alternativamente, o álcool pode ser desprotonado com tratamen-to com hidreto de sódio em DMF durante 1 hora e em seguida reagido comum haleto de alquila apropriado ou triflato durante 1 hora - 48 horas.
O intermediário (27) pode também ser obtido pela alquilação dointermediário (23). A alquilação pode ser realizada da mesma forma como aalquilação do intermediário (25). Subseqüentemente, o intermediário (28) éhidrogenado como descrito para a preparação do intermediário (24) e aco-plado com um ácido carbônico Ar-COOH como descrito para a preparaçãodo intermediário (4). As condições preferidas são H2, Pt02 em MeOH para ahidrogenação e BOP, DIPEA e DMF para a etapa de acoplamento.Intermediário (29): o intermediário (27) é convertido no intermediário (29)como descrito para a preparação do intermediário (2).Produto final (li): o intermediário (29) é alquilado com o intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).
Alternativamente, o produto final (li) pode ser obtido pela alquila-ção do intermediário (29) com etiléster de ácido bromoacético como descritopara a preparação do intermediário (1). O intermediário (30) é em seguidareagido com uma anilina HN(Rp)(Rq) como descrito para a preparação doproduto final (Ia).
Produto final (li): éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-amina-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (descrito por S.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacob-sen em Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197) foi reagido comum ácido carbônico Ar-COOH, em seguida desprotegido e finalmente alqui-lado com o intermediário (13) empregando-se os procedimentos descritospara a preparação dos intermediários (4), (2) e (1) respectivamente.
6. Síntese partindo de éster de terc-butila de ácido 6-oxa-3-aza-bici-cloí3.1 .Olhexano-3-carboxílico; sínteses por meio de ceto intermediário
<formula>formula see original document page 29</formula>
Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.(R4e) (R4f)N- é amina substituído por di-Ci-6 alquila, amina substituído por di-haloCi.e alquila, (Ci-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-, (Ci-6 alcóxi-carbonil)(Ci-6 alquila)amina- ou (Ci-6 alquilsulfonil)(Ci-6 alquila)amina-,(R4e)NH- é amina substituído por mono-Ci-6 alquila, amina substituído pormono-haloCi-6 alquila, Ci-6 alquil-sulfonilamino- ou C-|.6 alquil-carbonilamino-.Intermediário (31): o intermediário (25) é oxidado empregando-se o procedi-mento Parikh-Doering (complexo trióxido de enxofre-piridina, TEA, DM-SO/cloreto de metileno). A reação prossegue de 0°C - temperatura ambientedurante 2-18 horas sob uma atmosfera de argônio.
Intermediário (32): o intermediário (31) é submetido à aminação redutivacom um sal de amônio tal como acetato de amônio ou cloreto de amônioempregando-se um agente de redução tal como, por exemplo, NaBH4, ÜBH4,Li(CN)BH3 ou Na(CN)BH3 em um solvente tal como um álcool, por exemplo,MeOH ou um éter, por exemplo, THF. Um ácido Lewis tal como Ti(OiPr)4pode ser adicionado para facilitar a reação. Neste caso o sal de amônio deveser liberado com uma base orgânica tal como TEA ou DIPEA. A reaçãoprossegue em uma temperatura de -10 a 60°C. As condições preferidas sãoTi(OiPr)4, DIPEA, NaBH4 e EtOH. Os produtos obtidos consistem em umamistura de epímeros no centro estéreo recentemente formado.
Intermediário (33): o intermediário (32) é reagido com um cloreto de acila ouum cloreto de sulfonila em um solvente tal como THF, cloreto de metileno,DMF ou acetonitrila na presença de uma base orgânica tal como TEA ouDIPEA. A reação prossegue de 0°C a 50°C dentro de 1 hora - 72 horas sobuma atmosfera de argônio. As condições preferidas são TEA e cloreto demetileno.
Intermediário (34): o intermediário (33) é convertido no intermediário (34)como descrito para a preparação do intermediário (2).
Produto final (Ik): o intermediário (34) é alquilado com o intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).
Intermediário (35): o produto final (Ih) é oxidado como descrito para a prepa-ração do intermediário (31).
Produto final (II): o intermediário (35) é submetido a aminação redutiva comuma amina comercial empregando-se um agente de redução talcomo, porexemplo, NaBH4, LiBH4, Li(CN)BH3 ou preferivelmente Na(CN)BH3 em umsolvente tal como um álcool, por exemplo, MeOH ou um éter, por exemplo,THF e um ácido, por exemplo, HCI, H2S04, H3P04 ou um ácido carboxílico,preferivelmente CH3COOH em uma temperatura de -10 a 60°C, preferivel-mente a 20°C durante 1 - 40 horas. Os produtos obtidos consistem em umamistura de epímeros no centro estéreo recentemente formado.Intermediário (39): o grupo de proteção Boc do intermediário (25) é clivadocomo descrito para a preparação do intermediário (2), em seguida a aminaliberada é alquilada com etiléster de ácido bromoacético como descrito paraa preparação do intermediário (1).
Intermediário (38): o intermediário (37) é oxidado como descrito para a pre-paração do intermediário (31).
Intermediário (39): o intermediário (38) é convertido no derivado de exometi-leno sob condições Wittig empregando-se brometo de metiltrifenilfosfônio napresença de uma base tal como terc-butilato de potássio ou hidreto de sódioem um solvente tal como THF ou DMSO. Alternativamente, o grupo exometi-leno pode ser introduzido empregando-se reagentes como o reagente Tebbe,Petasis ou Nysted.
Produto final (Im): o intermediário (39) é reagido com uma anilina HN(Rp)(Rq)como descrito para a preparação do produto final (Ia).
7. Síntese partindo de éster de terc-butila de ácido 6-oxa-3-aza-biciclof3.1 .Olhexano-3-carboxílico: derivados de flúor
<formula>formula see original document page 31</formula>
Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.Intermediário (40): o intermediário (23) é fluorinado com trifluoreto de bis(2-metoxietil)amina-enxofre de acordo com um método descrito por D. Bouzarde outros em J.Med.Chem. 1990, 33, 1344-1353.
Intermediário (41): o intermediário (40) é reduzido como descrito para a pre-paração do intermediário (24).
Intermediário (42): o intermediário (41) é acoplado com ácido carbônico dearila como descrito para a preparação do intermediário (4). Em seguida ogrupo Boc é clivado como descrito para a preparação do intermediário (2).
Produto final (In): o intermediário (42) é alquilado com o Intermediário (13)como descrito para a preparação do intermediário (1).
Intermediário (43): o intermediário (23) é reagido com cloreto de 4-toluolenossulfonila como descrito para a preparação do intermediário (17).
Intermediário (44): o intermediário (43) é reagido com um sal de fluoreto talcomo fluoreto de tetrabutil amônio, hidrofluoreto de trietilamônio, fluoreto decésio ou trifenildifluorossilicato de tetrabutilamônio em um solvente tal comoTHF, EtOAc, acetonitrila ou DMF. A reação prossegue a -10°C a 100°C du-rante 2-18 horas sob uma atmosfera de argônio. As condições preferidassão 1M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF.
Produto final (Io): o intermediário (44) é convertido no produto final (Io) em-pregando-se procedimentos análogos como descrito para a preparação doproduto final (In).8. Síntese partindo de éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido(3R.4R)-Pirrolidina-1.3.4-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Rp no esquema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 comoanteriormente definido. PG significa um grupo de proteção. Rrno esquema éY3-Y2- como anteriormente definido. (R4g)(R4h)N- é -NH-hidróxi Ci-6 alquila, -N(d-e alquila)(hidróxi Ci-6 alquila), -NH-C1-6 alquila, -NH-halo d-e alquila ou -NH-d-e alquil-C3.7 cicloalquila. R4i é d-e alquila. (R4j)(R4k)N- é d-e alquil-sulfonilamino-, (Ci-6 alquil-sulfonil)(Ci-6 alquila)amina-, d-6 alquil-carbonilamino-, amina substituído por di-d-6 alquila, amina substituído pormono-d-6 alquila, C3.7 cicloalquilamino-, heterociclil-amina-, (C3-7 cicloalqui-la)(Ci-6 alquila)amina- ou (heterociclil)(d-6 alquila)amina-.Intermediário (45): a síntese do intermediário (45) é descrita em R. M. Rodri-guez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547-1551.
Intermediário (46): o ácido carboxílico de partida é reagido com um reagentede transferência de diazo tal como azida de difenilfosforila, azida de sódio,azida de 4-acetamidobenzeno sulfonila, azida de p-tolueno sulfonila, etc. napresença de um álcool adequado tal como álcool de benzila (para produzirZ), (4-metoxifenil) metanol (para produzir MOZ), 9-fluorenilmetanol (paraproduzir Fmoc), 2-(trimetilsilil) etanol (para produzir Teoc) em um solventeorgânico tal como tolueno, acetonitrila, DMF, DMA, NMP, DMSO em tempe-ratura elevada entre 50-120°C para produzir o intermediário (46) protegidocorrespondente dentro de 3 - 24 horas. Preferido é azida de difenilfosforilana presença de 2-(trimetilsilil) etanol em tolueno entre 70-90°C dentro de 8 -18 horas.
Intermediário (47): a clivagem do grupo de proteção PG é realizada por mé-todos conhecidos tal como hidrogenação para Z, tratamento com ácidos fra-cos para MOZ tal como TFA ou ácido tolueno sulfônico, tratamento com fluo-retos para Teoc em um solvente adequado tal como acetonitrila, THF, eta-nol, metanol, dioxano, etc. Preferido é o tratamento do intermediário protegi-do Teoc (46) com TBAF em acetonitrila em temperatura elevada entre 40-80°C. Após a desproteção um ácido carboxílico ativado é adicionado à mis-tura de reação para produzir diretamente o intermediário (47) entre 0-100°Cdurante 3 - 72 horas. Os reagentes de ativação são CDI, EDCI, BOP, BOP-Cl, TBTU, EDCI/HOBt, EDCI/DMAP, cloroformiato de isobutila, etc. na pre-sença de uma base como TEA, DIPEA, N-metilmorfolina etc. de 0°C a 100°Cdentro de 2 - 72 horas. Preferidos são CDI e cloroformiato de isobutila napresença de DIPEA ou N-metilmorfolina a 25 - 80°C em acetonitrila durante18 - 72 horas.
Intermediário (48): a desproteção do intermediário (47) é efetuada pelo tra-tamento com um ácido mineral tal como HCI, HBr, H2S04 ou H3P04 ou umácido carbônico tal como TFA, em um solvente tal como CH2CI2, dioxano ouHOAc de 0 a 60°C. As condições preferidas são HCI a 4N em dioxano a25°C.
Produto final (lp): a amina (48) é dissolvida em um solvente adequado talcomo THF, acetonitrila ou DMF e tratada com o intermediário (13) na pre-sença de uma base como TEA ou DIPEA e reagida sob uma atmosfera deargônio de 0°C a 50°C durante 1 hora - 72 horas. As condições preferidassão THF e TEA.
Produto final (lq): o éster (lp) é dissolvido em um solvente adequado comometanol, etanol, THF, água e tratado com LiOH, NaOH ou KOH durante 0,5 -24 horas a 0 - 80°C para produzir o correspondente sal de Li, Na ou K doácido carboxílico. Este carboxilato é ativado reagido com uma amina R4g-NH-R4h como descrito para o intermediário (47). As condições preferidas sãoDMF, THF e CDI a 25°C.
Produto final (Ir): o éster (Ip) é dissolvida em um solvente adequado tal comoTHF, metanol, etanol, isopropanol e reduzido com um agente de reduçãoapropriado tal como NaBH4 ou LiBH4 a 0 - 80°C durante 1 - 72 horas. Prefe-rido é NaBH4 em etanol a 25°C durante 72 horas.
Produto final (Is): o álcool (Ir) é dissolvido em um solvente adequado tal co-mo diclorometano, THF, acetonitrila, piridina e tratado com um sulfonilcloretoapropriado na presença de uma base apropriada tal como DIEA, TEA oupiridina a -10-80°C durante 0,5 - 48 horas. As condições preferidas são diclo-rometano e piridina a 0 - 25°C durante 18 - 48 horas.
Produto final (It): o sulfato (Is) é dissolvido em um solvente adequado tal co-mo THF, DMF, NMP, DMA, acetonitrila e tratado com um excesso de umaamina apropriada a 25 - 120°C durante 2 - 72 horas. As condições preferidassão DMF a 25°C durante 72 horas.
9. Síntese de 2- e 3-aminometil-pirrolidinas
O esquema seguinte descreve apenas as 3-aminometil-pirrolidinas. As mesmas seqüências de reação e condições foram aplicadaspara as 2-aminometil-pirrolidinas também.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.Rs e Rl no esquema são -X2-X3 como anteriormente definido.
Intermediário (49): a amina de partida é reagida com um ácido carbônico Ar-COOH em um solvente adequado tal como CH2Cl2, DMF, acetonitrila, THF.
A ativação é efetuada por um reagente de acoplamento de amida tal comoBOP, BOP-CI, TBTU, EDCI, EDCI/DMAP e um aditivo tal como HOBT, N-hidroxissuccinimida ou N-hidróxi-2-piridona na presença de uma base comoTEA, DIPEA, N-metilmorfolina etc. de 0°C a 100°C. Os tempos de reaçãovariaram de 1 hora a 72 horas. As condições preferidas são THF, EDCI,HOBT e TEA a 60°C.
Intermediário (50): a desproteção do intermediário (49) é efetuada pelo tra-tamento com um ácido mineral tal como HCI, HBr, H2S04 ou H3PO4 ou umácido carbônico tal como TFA, em um solvente tal como CH2CI2, dioxano ouHOAc de 0 a 60°C. As condições preferidas são TFA em CH2CI2 a 22°C.
Intermediário (51): a preparação do intermediário (51) é realizada em umsolvente adequado tal como CH2CI2, DMF, THF. A ativação da aminaHN(Rp)(Rq) é efetuada com um cloroformiato tal como cloroformiato de feni-la, cloroformiato de 2-nitrofenila- ou 4-nitrofenila, e uma base como, DIPEA,N-metilmorfolina, piridina etc. de 0°C a 40°C. As condições preferidas sãoCH2CI2/DMF, cloroformiato de 4-nitrofenila e piridina a 22°C.
Produto final (lu): o intermediário (50) é reagido com o intermediário (51) emum solvente adequado tal como DMF, DMSO, THF de 0 a 120°C. As condi-ções preferidas são DMF a 80°C.
Produto final (Iv): o intermediário (50) é reagido com a ácido carbônico Rs-COOH sob as condições descritas para a preparação do intermediário (49).
Produto final (Iw): o intermediário (50) é reagido em analogia a M. Hepperlee outros (Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3359) com um composto aromaticohalogenado Rl-X, uma vez que X igual a Cl, Br, I em um solvente adequadotal como tolueno, DMF, THF. O acoplamento é efetuado preferivelmente comüm catalisador tal como rac-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1 '-binaftalina e um aditi-vo tal como complexo de clorofórmio de tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládioe uma base tal como KO-tBu ou NaOt-Bu de 20 a 120°C. Preferido é X iguala I em THF/tolueno, NaO-tBu a 90°C.10. Síntese de 3-aminometil-pirrolidinas 4-substituídas
10.1 Síntese de 4-hidróxi-3-aminometil-pirrolidinas
<formula>formula see original document page 37</formula>
Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.Intermediários (53Ve (52b): o éster de terc-butila de ácido trans, rac-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico de partida (52a), preparado de acordo comC. Y. Hong e outros (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13,4399), por D. J. Kim e outros (Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40,3584) ou por S. U. Hansen & M. Bois (Acta Chemica Scandinavica, 1997, 52,1214), é resolvido por acetilação enzimática enantiosseletiva. As condiçõespreferidas são Lipase AK em solvente orgânico anidroso empregando-seacetato de vinila como o doador de acila e um grau de conversão além de50%. A separação cromatográfica dos produtos de reação fornece o retido(R,R)-álcool enantiomericamente puro (53) e o acetato (52b) enantiomerica-mente enriquecido.
Intermediário (54): o intermediário (53) quiral é acetilado por métodos enzi-máticos ou químicos convencionais para fornecer o respectivo (R.R)-acetato(54) em excesso enantiomérico elevado.
Intermediário (52): o Intermediário (52b) enantiomericamente enriquecido(ou, alternativamente, acetato trans-racêmico) é submetido a uma hidróliseenzimática enantiosseletiva. Preferencialmente lipase de Cândida antarctica,forma B, é aplicada a uma vigorosamente agitada emulsão de substra-to/tampão mantida constante próxima do pH neutro empregando-se um pH-stato. Após a extração dos produtos de reação e separação cromatográfica oretido (S,S)-acetato enantiomericamente puro (52) é obtido.
Intermediário (55): o intermediário (52) é hidrogenado com hidrogênio sobpressão normal ou elevada ou por transferência de hidrogenação com umcatalisador tal como Pt02 ou Pd-C ou reduzido com diborano em solventestal como MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc ou misturas destes. Ascondições preferidas são hidrogenação com hidrogênio sob pressão normalna presença de Pt02 em EtOH como solvente.
Intermediário (56): o intermediário (55) é reagido com um ácido carbônicoAr-COOH de acordo com o procedimento para a preparação do intermediá-rio (49).
Intermediário (57): o intermediário (56) é desprotegido com K2C03 em Me-OH/H20 ou preferivelmente em 50% de amônia em MeOH.
Intermediário (58): o intermediário (57) é desprotegido de acordo com o pro-cedimento para a preparação do intermediário (50).
Produto final (Ix): o intermediário (58) é acoplado com o intermediário (59) deacordo com o procedimento para a preparação do Produto final (lu).
A seqüência de reação do intermediário (52) através do produtofinal (Ix) pode, opcionalmente, também ser realizada iniciando do Intermediá-rio (54) antípoda.
Preparação de derivados de (S,S)-N-Boc-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina e derivados de (R,R)-N-Boc-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina.
Os derivados de (S,S)-N-Boc-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina dafórmula (X) e os derivados de (R,R)-N-Boc-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina dafórmula (XI) são empregados como intermediários para preparar os compos-tos da fórmula (I).<formula>formula see original document page 39</formula>
Na fórmula (X), R10 é hidrogênio ou um grupo acila da fórmula -COR11 na qual R11 é C1.5 alquila ou C1.3 alquila substituída. O termo "C1-5alquila" como empregado para R11 denota um radical de alquila monovalentede cadeia reta ou ramificada, tendo de um a cinco átomos de carbono, taiscomo metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, n-pentila e isopentila. UmaC1-5 alquila preferida é metila, etila ou n-propila. O termo "C1-3 alquila substi-tuída" como empregado para R11 denota um radical de alquila monovalentede cadeia reta, tendo de um a três átomos de carbono substituídos por umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 al-cóxi e halogênio, tais como clorometila e metoximetila.
Na fórmula (XI), R12 é hidrogênio ou um grupo acila da fórmulaCOR13 na qual R13 é C,* alquila. O termo "C1-5 alquila" como empregado pa-ra R13 denota um radical de alquila monovalente de cadeia reta ou ramifica-da, tendo de um a cinco átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, n-pentila e isopentila. Uma C1-5 alquila preferida émetila, etila ou n-propila.
Estes intermediários podem ser preparados através de procedi-mentos quimioenzimáticos com base na resolução racêmica cinética descritaabaixo.
Como nenhuma enzima foi encontrada o que simultaneamantegerou ambos, (R,R)- e o enantiômero configurado (S,S)- em excesso enanti-omérico elevado (>95% ee) em um processo de resolução racêmico cinético,as duas antípodas têm sido produzidas em dois processos separados, cadaum como o enantiômero retido.
Os dois processos enzimáticos são os seguinte:
1. Acilação enzimática enantiosseletiva de N-Boc-3-ciano-4-hidróxi-pirroli-dina trans-racêmica em solvente orgânico anidroso empregando-se um ésterde enol como o doador de acila como delineado no Esquema I.
Esquema I
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema I
em que R13 possui o significado descrito anteriormente; e
2. hidrólise enantiosseletiva de N-Boc-3-ciano-4-acilóxi-pirrolidina trans-racêmica em um tampão aquoso de acordo com o Esquema II
Esquema II
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R11 possui o significado descrito anteriormente.
A acilação do substrato de álcool trans-racêmico por métodosquímicos convencionais induz ao substrato de acilóxi trans-racêmico para ahidrólise enzimática enantiosseletiva (Esquema II).
A acilação enzimática enantiosseletiva (Esquema I) é realizadacontactando-se uma preparação de enzima quase anidrosa com o substratode álcool dissolvido em um solvente orgânico contendo um doador de acila.
A mistura de reação é agitada até o álcool retido ter alcançado um excessoenantiomérico elevado (>50% de conversão). As enzimas adequadas sãolipases, preferencialmente as lipases de Pseudomonas, mais preferivelmen-te as lipases de Pseudomonas fluorescens, um representante preferido doqual é comercialmente disponível por Lipase AK de Amano Enzymes Inc.(Japão). Os doadores de acila adequados são comercialmente disponíveisésteres ativados tais como enolésteres, preferivelmente acilatos de vinila. Ossolventes orgânicos adequados são éteres (por exemplo, TBME, iPr20) ouésteres (por exemplo, EtOAc), opcionalmente também misturas de solventespodem ser empregadas. O doador de acila e solvente podem ser emprega-dos em uma ampla relação. O conteúdo de água do sistema é menor do que1% (v/v). Após o término de reação, os produtos de reação são preparadosconvencionalmente filtrando-se a enzima suspensa, evaporando-se o filtradoe separando-se os produtos por cromatografia ou extração contracorrente delíquido-líquido.
O (R,R)-álcool enantiomericamente puro retido, pode ser deriva-tizado com um grupo de proteção de álcool convencional de acordo comprocedimentos sintéticos usuais. Preferivelmente, o grupo de proteção é umgrupo acila para gerar compostos da fórmula XI contendo um grupo acila dafórmula -COR13 com R13 como definido acima.
A hidrólise enantiosseletiva (Esquema II) é realizada contactan-do-se uma enzima com o enantiomericamente enriquecido (obtido acima)ou, alternativamente, aciloxissubstrato racêmico emulsificado em um tampãoaquoso por agitação vigorosa até o acilato retido ter alcançado um excessoenantiomérico elevado (>50% de conversão). As enzimas adequadas sãolipases de Cândida antarctica (forma B), Cândida cylindracea (reclassificadacomo rugosa), Pseudomonas fluorescens ou proteases de Aspergillus sojae,preferivelmente lipase de Cândida antarctica (forma B) representantes prefe-ridos os quais são Lipozyme CALB L comercialmente disponíveis de No-vozymes (Denmark) ou Chirazyme L-2 de Roche Applied Sciences (Alema-nha). Os tampões adequados são os tampões convencionais comumenteempregados em bioquímica na faixa de pH 5 - 9, preferivelmente 7 - 8. O pHda mistura de reação é mantido constante no curso da reação pela adiçãode uma base, preferivelmente solução de NaOH ou KOH. Opcionalmente, osubstrato deve ser dissolvido em um solvente orgânico, preferivelmente al-gum imiscível em água. Uma temperatura menor (<20°C) deve ser empre-gada para realçar a seletividade da enzima. Como uma alternativa, as enzi-mas podem ser empregadas na forma imobilizada. Após o término da reação(isto é, acetato retido com >98% ee), os produtos de reação são preparadosconvencionalmente por extração e separados um do outro por cromatografiaou extração contracorrente de líquido-líquido.
Subseqüentemente, o retido, enantiomericamente puro (S,S)-acilato pode ser hidrolizado pelos procedimentos usuais para gerar um com-posto da fórmula (X) com hidrogênio como R10.
10.2. Síntese de 4-alcóxi-3-aminometilpirrolidinas
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.R4' no esquema é Ci-6 alquila, halo Ci-6 alquila ou -Ci-6 alquil-OH.
Intermediário (60): o intermediário (52) é desprotegido de acordo com o pro-cedimento para a preparação do Intermediário (57).
Intermediário (61): o intermediário (60) é alquilado com um haleto de alquilaapropriado promovendo-se a reação com Ag(l)20 em um solvente tal comotolueno, THF ou acetonitrila. Temperaturas elevadas até o ponto de ebuliçãodos respectivos solventes, adição múltipla de haleto de alquila e tempos dereação prolongados até 6 dias foram requeridos a fim de conduzir a reação àconclusão.
Intermediário (62): o intermediário (61) é reduzido de acordo como procedi-mento para a preparação do Intermediário (55).
Intermediário (63): o intermediário (62) é reagido com a ácido carbônico Ar-COOH de acordo com o procedimento para a preparação do Intermediário(49).
Intermediário (64): o intermediário (63) é desprotegido de acordo com o pro-cedimento para a preparação do Intermediário (50).
Produto final (Iv): o intermediário (64) é acoplado com Intermediário (51) deacordo com o procedimento para a preparação do Produto final (lu).
10.3. Sínteses por meio do intermediário 4-ceto
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ar no esquema é Y3-Y2- como anteriormente definido. Rp no es-quema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.(R4m) (R4n)N- é amina substituída por di-Ci-6 alquila, amina substituída por di-haloCi-e alquila, (Ci-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-, (Ci-6 alcóxi-carbonil)(Ci-6 alquila)amina-, (Ci-6 alquilsulfonil)(Ci-6 alquila)amina-, aminasubstituída por mono-Ci-6 alquila, amina substituída por mono-haloCi-6 alqui-la, Ci-6 alquil-sulfonilamino- ou Ci-6 alquil-carbonilamino-.
Intermediário (65): o intermediário (57) é oxidado empregando-se o procedi-mento Parikh-Doering (complexo de sulfurtrióxido-piridina, TEA, DM-SO/cloreto de metileno). A reação prossegue a 0°C-temperatura ambientedurante 2-18 horas sob uma atmosfera de argônio.
Intermediário (66): o intermediário (65) é desprotegido de acordo com o pro-cedimento para a preparação do Intermediário (50).
Produto final (Iz): o intermediário (66) é acoplado com Intermediário (59) deacordo com o procedimento para a preparação do Produto final (lu).
Produto final (V): produto final (1z) é reduzido com um reagente de hidreto talcomo, por exemplo, Li(CN)BH3, Na(CN)BH3, LiBH4 ou preferivelmente Na-BH4em um solvente tal como, por exemplo, MeOH ou preferivelmente THFem uma temperatura de -10 a 60°C, preferivelmente a 20°C durante 1-40horas.
Produto final d"): produto final (l').é redutivelmente aminado na presença deuma amina e um agente de redução tal como, por exemplo, NaBH4, LiBH4,Li(CN)BH3 ou preferivelmente Na(CN)BH3 em um solvente tal como um ál-cool, por exemplo, MeOH ou um éter, por exemplo, THF e um ácido, por e-xemplo, HCI, H2S04, H3PO4 ou um ácido carboxílico, preferivelmenteCH3COOH em uma temperatura de -10 a 60°C, preferivelmente a 20°C du-rante 1-40 horas. Os produtos obtidos consistem em uma mistura de epíme-ros no centro estéreo recentemente formado.
Produto final d"'): o produto final (I") é acilado ou sulfonilado na presença deum cloroformiato ou um sulfocloreto e uma base, por exemplo NEt3 ou prefe-rivelmente N,N-diisopropiletilamina em um solvente tal como, por exemplo,THF, CH2CI2 ou preferivelmente CH3CN de -10 a 60°C, preferivelmente a20°C durante 1-40 horas. Os produtos obtidos consistem em uma mistura deepímeros no centro estéreo N(R4m)(R4n).
11. Síntese de derivados de aminopirrolidina substituídos por alquil- e aril-
<formula>formula see original document page 44</formula>
R1 é como anteriormente definido. Ar no esquema é Y3-Y2- comoanteriormente definido. Rp no esquema é hidrogênio e Rq no esquema é -X2-X3 como anteriormente definido.
Intermediário (67): um éster a,p-insaturado apropriadamente substituído éreagido com o ileto de azometina de N-benzila (1,3-dipolo) gerado de N-benzil-N-(metoximetil)trimetil-sililmetilamina a 0°C na presença de TFA e di-clorometano como solvente ou de N-benzil-trimetilsilanilmetilamina e formal-deído aquoso em temperatura ambiente na presença de TFA e THF comosolvente ou de N-benzilglicina e paraformaldeído em tolueno em temperaturaelevada como descrito em R.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding Te-trahedron Asymmetry 2003, 14,1547-1551.
Intermediário (68): o intermediário (67) é desprotegido com hidrogênio sobpressão normal ou por hidrogenação de transferência com um catalisador talcomo Pt02, Pd-C ou níquel de Raney em solventes tais como MeOH, EtOH,H20, dioxano, THF, HOAc ou misturas destes. As condições preferidas sãohidrogenação com Pd-C em EtOH como solvente.
Intermediário (69): Intermediário (68) de pirrolidina é protegido empregando-se B0C2O em THF, diclorometano, DMF ou acetonitrila como solvente. Umcatalisador tal como DMAP pode ser adicionado.
Intermediário (70): o intermediário (69) é hidrolizado como descrito na Prepa-ração do Intermediário (5).
Intermediário (71): o ácido carboxílico de partida é reagido com um reagentede transferência de diazo tal como azida de difenilfosforila, azida de sódio,azida de 4-acetamidobenzeno sulfonila, azida de p-tolueno sulfonila em umsolvente orgânico tal como tolueno, acetonitrila, DMF, DMA, NMP, DMSOem temperatura elevada entre 50-120°C. As condições preferidas são azidade difenilfosforila em tolueno a 80°C. O isocianato intermediário pode serconvertido na amina correspondente saciando-se com solução de KOH ouser convertido ao benzilcarbamato por adição de benzilálcool. O benzilcar-bamato é seqüencialmente clivado por hidrogenação sob pressão normal oupor hidrogenação de transferência com um catalisador tal como Pt02, Pd-Cou níquel de Raney em solventes tal como MeOH, EtOH, H20, dioxano,THF, HOAc ou misturas destes. As condições preferidas são hidrogenaçãocom Pd-C em MeOH como solvente.
Intermediário (72): o intermediário (71) é reagido com a ácido carbônico Ar-COOH como descrito na Preparação do Intermediário (4).
Intermediário (73): o intermediário (72) é desprotegido como descrito naPreparação do Intermediário (2).
Produto final d""): o intermediário (73) é alquilado com o Intermediário (13)como descrito na Preparação do Intermediário (1).
Como descrito acima, os compostos da fórmula (I) são compos-tos ativos e inibem o fator Xa de coagulação. Estes compostos conseqüen-temente influenciam igualmente a ativação de plaqueta que é induzida poreste fator e a coagulação sangüínea plasmática. Eles portanto inibem a for-mação de trombos e podem ser empregados para o tratamento e/ou preven-ção de distúrbios trombóticos, tais como, entre outros, trombose venosa earterial, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica (PA-OD), angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coroná-ria, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral (trombose cerebral) de-vido à fribilação atrial, inflamação e arteriosclerose. Os compostos da pre*sente invenção podem também ser empregados no tratamento de oclusãode vaso aguda associada com terapia trombolítica e restenose, por exemplo,após angioplastia coronária transluminal (PTCA) ou enxerto de desvio dasartérias coronárias ou periféricas e na manutenção da permeabilidade deacesso vascular em pacientes de hemodiálise a longo prazo. Os inibidoresdo F.Xa desta invenção podem formar parte de uma terapia de combinaçãocom um anticoagulante com um método diferente de ação ou com um inibi-dor de agregação de plaqueta ou com um agente trombolítico. Além disso,estes compostos possuem um efeito sobre as células de tumor e previnemas metastases. Eles podem entretanto também ser empregados como agen-tes antitumor.
A prevenção e/ou tratamento de distúrbios trombolíticos, particu-larmente trombose de veia profunda ou arterial, é a indicação preferida.
A invenção portanto também refere-se às composições farma-cêuticas compreendendo um composto como acima definido e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange os compostos como descrito acimapara o emprego como substâncias terapeuticamente ativas, especialmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxiade doenças que são associadas com o fator Xa de coagulação, particular-mente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ouprofilaxia de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa,trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pecto-ris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismopulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação,arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada com restenose ou terapiatrombolítica, e/ou tumor.
Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um mé-todo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são as-sociadas com o fator Xa de coagulação, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial,trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterial peri-férica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artéria coro-nária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrilaçãoatrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associada comterapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor, método qual compreende ad-ministrar um composto como definido acima a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o emprego de compostos comodefinido acima para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças quesão associadas com o fator Xa de coagulação, particularmente para o trata-mento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombolíticos, trombose arte-rial, trombose venosa, trombose de veia profunda, doença oclusiva arterialperiférica, angina pectoris instável, infarto do miocárdio, doença da artériacoronária, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral devido à fibrila-ção atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão de vaso aguda associadacom terapia trombolítica ou restenose, e/ou tumor.
A invenção também refere-se ao emprego de compostos comodescrito acima para a preparação de medicamentos para o tratamento tera-pêutico e/ou profilático de doenças que são associadas com o fator Xa decoagulação, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático dedistúrbios trombolíticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose deveia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável,infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, aci-dente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose,oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica ou restenose,e/ou tumor. Tais medicamentos compreendem um composto como acimadescrito.
A invenção também refere-se ao processo e os intermediáriospara a fabricação dos compostos da fórmula (I) bem como o processo parafabricar os intermediários.
A inibição do fator Xa de coagulação pelos compostos da pre-sente invenção pode ser demonstrada com o auxílio de um ensaio de subs-trato de peptídeo cromogênico como descrito posteriormente.
A atividade do fator Xa foi avaliada espectrofotometricamenteem placas de microtítulo em um volume final de 150 jul empregando-se asseguintes condições: inibição do fator Xa humano (Enzyme Research Labo-ratories) foi testada em uma concentração de enzima de 3 nM empregando-se o substrato cromogênico S-2222 (Chromogenix AB, Mólndal, Sweden) a200 nM. Os cinéticos de reação da enzima e do substrato foram linear comambos tempo e a concentração de enzima. Os inibidores foram dissolvidosem DMSO e testados em várias concentrações até 100 u.M. Os inibidoresforam diluídos empregando-se tampão de HNPT consistindo em HEPES 100mM, NaCI 140 mM, PEG 6000 0,1% e Tween 80 0,02%, pH 7,8. A clivagemde S-2222 pelo fator Xa humano foi seguida em 405 nm durante 5 minutosèm temperatura ambiente. A velocidade da reação foi determinada pela au-toleitora do declive do ajuste de regressão linear em 7 pontos de tempo (1minuto). A velocidade inicial para cada concentração de inibidor foi determi-nada pelo declive de pelo menos 4 pontos de tempo na fase linear por umajuste de regressão linear (mOD/min2). As constantes de dissociação apa-rente Kj foram calculadas de acordo com Cheng and Prusoff [Cheng, Y. C;Prusoff, W. H. Relação entre a constante de inibição (Ki) e a concentraçãodo inibidor que causa 50% de inibição (IC50) de uma reação de enzima. Bio-chem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] com base no IC5o e o respectivoKm, previamente determinado (Ki = IC5o/ (1+S/Km)). O Km para o substratoempregado foi determinado sob as condições do teste com pelo menos 5concentrações de substrato variando de 0,5 a 15 vezes Km. [Lottenberg R,Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., a ação da trombina sobre ossubstratos de p-nitroanilida de peptídeo. A seletividade do substrato e examede hidrólise sob diferentes condições de reação. Biochim Biophys Acta. 15de fevereiro de 1983; 742(3):539-57]. De acordo com Eadie [Eadie G.S. Theinhibition of cholinesterase by physostigmlne and prostigmine. J. Biol. Chem.1942, 146, 85-93.], o Km para S-2222 somado a 613 uJvl.
A atividade das substâncias de peso molecular baixo pode, alémdisso, ser caracterizada no teste de coagulação de "tempo de protrombina"(PT). As substâncias são preparadas como uma solução a 10 mM em DMSOe depois disso preparadas até a diluição desejada no mesmo solvente. De-pois disso, 0,25 ml de plasma humano (obtido do sangue total anticoaguladocom 1/10 volume de 108 mM de citrato de Na) foi colocado no recipiente deamostra específico de instrumento. Em cada caso 5 uJ de cada diluição dasérie de diluição de substância foi em seguida misturada com o plasma for-necido. Esta mistura plasma/inibidor foi incubada a 37°C durante 2 minutos.Depois disso, foram pipetados ao dispositivo semi-automático (ACL, Auto-
mated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 \ú de misturaplasma/inibidor no recipiente de medição. A reação de coagulação foi inicia-da pela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator de tecido humano recom-binante combinado com tampão de cálcio e fosfolipídeos sintéticos, DadeBehring, Inc., Cat. B4212-50). Tempo até a reticulação de fibrina ser fotoop-ticamente determinada do ACL. A concentração de inibidor que realizou umaduplicação do tempo de coagulação de PT, foi determinada ajustando-se osdados a uma regressão de exponencial (XLfit).
Os compostos da presente invenção podem, além disso, ser ca-racterizados pelo tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT). Este tes-te de coagulação pode, por exemplo, ser realizado no analisador automáticoACL 300 Coagulation System (Instrumentation Laboratory). As substânciassão preparadas como uma solução a 10 mM em DMSO e depois disso pre-paradas à diluição desejada no mesmo solvente. O teste é realizado com oreagente PTT ativado Dade® Actin® FS (fosfatídeos de soja purificados em1,0x10"4M de ácido elágico, estabilizantes e conservante, Dade Behring, Inc.,Cat. B4218-100). Depois disso, 0,25 ml de alíquotas de plasma humano (ob-tido do sangue total anticoagulado com 1/10 volume de 108 mM de citrato deNa) são reforçadas com 5 u.l de composto teste em pelo menos 6 concentra-ções. 50 jllI de plasma a 4°C contendo 1/50 vol. inibidor em solvente são in-cubados com 50 uJ de reagente de PTT ativado Dade® Actin® FS em água a37°C durante 3 minutos, em seguida 50 uJ de CaCI2.2H20 25 mM em água a37°C são adicionados. Tempo até a reticulação de fibrina ser fotoopticamen-te determinada do ACL. A concentração de inibidor, que realizou uma dupli-cação do tempo de coagulação de APTT, foi determinada ajustando-se osdados a uma regressão de exponencial (XLfit).
Os valores de Ki dos compostos ativos da presente invençãopreferivelmente somados a cerca de 0,001 a 50 jiM, especialmente cerca de0,001 a 1 uM. Os valores de PT preferivelmente somados a cerca de 0,5 a100 uJvl, especialmente a cerca de 0,5 a 10 uM Os valores de aPTT preferi-velmente somados a cerca de 0,5 a 100 u.M, especialmente a cerca de 0,5 a10u.M.
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Os compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser empregados como medicamentos, por exemplo naforma de preparações farmacêuticas para administração enteral, parenteralou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cáp-sulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exem-pio, na forma de suspensões ou soluções de injeção ou soluções de infusão,ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Aadministração oral é preferida.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuadade uma maneira que será familiar a qualquer pessoa versada na técnica re-sultando nos descritos compostos da fórmula I e/ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substânciasterapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica juntocom materiais de veículo líquido ou sólido terapeuticamente compatíveis,inertes, não tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticosusuais.
Os materiais de veículo adequados não são apenas materiais deveículo inorgânicos, porém também materiais de veículo orgânicos. Dessemodo, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, áci-do esteárico ou seus sais podem ser empregados como materiais de veículopara comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinaduras. Os materiais de veículo adequados para cápsulas de gelatina maciassão, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis líquidos e semi-sólidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nenhum veículo deve,entretanto, ser requerido no caso de cápsulas de gelatina macias). Os mate-riais de veículo adequados para a produção de soluções e xaropes, por e-xemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Os materiais de veículoadequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, poli-óis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais de veículo adequados para supo-sitórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras epolióis líquidos ou semi-líquidos. Os materiais de veículo adequados parapreparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos sintéticos e semi-sintéticos,óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líqui-dos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizantes usuais, conservantes, agentes emulsificantes eumectantes, agentes de melhora de consistência, agentes de melhora desabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias de tampão, solubili-zantes, agentes de mascaramento e corantes e antioxidantes levados emconsideração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) pode variar dentro deamplos limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e a condi-ção individual do paciente e o método de administração, e será, claro, adap-tada aos requerimentos individuais em cada caso particular. Para pacientesadultos uma dosagem diária de cerca de 1 a 1000 mg, especialmente cercade 1 a 300 mg, leva em consideração. Dependendo da severidade da doen-ça e o perfil farmacocinético preciso o composto pode ser administrado comuma ou várias unidades de dosagem diária, por exemplo, em 1 a 3 unidadesde dosagem.
As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cercade 1 -500 mg, preferivelmente 1 -100 mg, de um composto da fórmula (I).
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção15 em mais detalhes. Eles não são, entretanto, destinados para limitar seu es-copo de qualquer maneira.
Exemplos
Procedimentos Gerais
Procedimento Geral A: alquilação de derivados de pirrolidina com um deri-vado de ácido a-bromoacético
A uma mistura agitada da pirrolidina (1 eq) em THF foram adi-cionados TEA (1,5 - 5 eq) e em seguida o derivado de ácido a-bromoacético(1,2-2 eq). Uma quantidade catalítica (até 0,5 eq) de iodeto de tetrabutilamônio pode ser adicionada. A mistura de reação é agitada sob uma atmos-fera de argônio durante 2 horas a 4 dias a 0°C - 50°C. No caso de um preci-pitado ser formado, ele é filtrado e lavado com THF. O filtrado é concentra-do. O resíduo é absorvido em EtOAc, lavado com NaOH a 1N, água e sal-moura. A camada orgânica é secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. Oproduto bruto pode ser purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel ou por cristalização.
Procedimento Geral B: clivaqem de um grupo de proteção Boc com HCI
A uma solução da amina Boc-protegida de partida (1 eq) em dio-xano foi adicionado HCI a 4N em dioxano (10-15 eq). A mistura de reaçãofoi agitada durante 2-18 horas em temperatura ambiente, em seguida con-centrada. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia instantâneasobre sílica-gel.
Procedimento Geral C: clivaqem de um grupo de proteção Boc com TFA
A uma solução da amina Boc-protegida de partida (1 mmol) emCH2CI2 (1,5 ml) foi adicionado a 22°C CF3COOH (10 mmols) e a agitação foicontinuada durante 1 - 5 hora. A solução foi evaporada à secura e emprega-da sem outra purificação.
Procedimento Geral D: acoplamento de um ácido carboxílico com uma ami-na empregando-se BOP como um reagente de acoplamento
A uma solução agitada do ácido (1 eq) em DMF ou THF é adi-cionado a amina (0,8 - 2 eq), N-etil-diisopropilamina (3 - 5 eq) e em seguidaBOP-reagente (1,1 - 1,5 eq). A mistura é agitada em temperatura ambientesob uma atmosfera de argônio durante 3-24 horas. A mistura é diluída comEtOAc, lavada com água e salmoura, secada (MgS04), filtrada e concentra-da. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia (sílica-gel) ou porcristalização.
Procedimento Geral E: acoplamento de uma amina com o ácido carboxílicoempregando-se EDCI como um reagente de acoplamento.
A uma solução da amina Boc-protegida de partida (1 mmol) emTHF (3,5 ml) foi subseqüentemente adicionado HOBT (1,5 mmol), EDCI (1,5mmol) e NEt3 (4,5 mmol) e a agitação foi continuada a 22°C durante 1,5 h. Asuspensão foi tratada com o ácido
(1,1 mmol) e a agitação foi continuada a 60°C durante 16 horas.A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre AcOEt e NaOH a 0,1 N. Acamada orgânica foi lavada com HCI a 1 N, secada e evaporada para forne-cer o produto bruto que pode ser empregado sem purificação ou opcional-mente purificado por cromatografia instantânea sobre sílica.
Procedimento Geral F: conversão de um éster de ácido carboxílico em umaamida de arila empregando-se ativação de AIMeg
A anilina de partida (1,2-4 eq) foi dissolvida em tolueno ou dio-xano para fornecer uma solução a 5-10% que foi tratada sob uma atmosferade argônio em temperatura ambiente com AIMe3 em heptano ou tolueno (1,2- 4 eq). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90minutos. Em seguida, o éster (1 eq) foi adicionado. A temperatura foi eleva-da a 90°C -110°C. A agitação foi continuada durante 3 - 20 horas. A misturade reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida tratada comH20 (aproximadamente 20 - 50 eq). Após agitação durante 10 minutos amistura foi tratada com Na2S04. Após a agitação durante 15 minutos, a mis-tura foi filtrada (se necessário sobre Celita). O filtrado foi concentrado. Oproduto foi purificado por cristalização ou por cromatografia (sílica-gel).
Procedimento Geral G: ativação de uma amina com cloroformiato de 4-nitrofenila
A uma suspensão agitada da amina (1 mmol) em 3 ml deCH2CI2, 0,33 ml de DMF e piridina (1 mmol) foi adicionado a 0°C cloroformia-to de 4-nitrofenila (1 mmol) e a agitação foi continuada a 0°C durante 1 horae a 22°C durante 16 horas. A suspensão foi filtrada, o resíduo contendo o 4-nitrofenilcarbamato foi lavado com água (20 ml) e CH2CI2 (10 ml) e secado a10Pa(0,1 mbar).
Procedimento Geral H: acoplamento de uma amina com um 4-nitrofenilcarbamato
A uma solução agitada da amina (1 mmol) em DMF (7,5 ml) foiadicionado o 4-nitrofenilcarbamato (1 mmol) e N-etil-diisopropilamina (3mmols) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1-5 horas. A mistura foi divi-dida entre AcOEt e Na2C03 aquoso, a camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada e evaporada. O material bruto foi purificado sobre HPLC pre-parativa (RP-18) empregando-se um gradiente de CH3CN/H20 (contendo0,1% de HCOOH) (20:80 a 95:5).
Exemplo 1 (referência)
1.1 Empregando-se o procedimento geral A, (R)-(+)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-pirrolidina foi alquilado com éster de etila de áci-dobromoacético para fornecer éster de etila de ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-acético. Sólido esbranquiçado. MS273,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 55</formula>
1.2 Empregando-se o procedimento geral B, o éster de etila de ácido ((R)-3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-acético foi convertido em di-cloridrato de éster de etila de ácido ((R)-3-amina-pirrolidin-1-il)-acético.
Sólido amorfo esbranquiçado. MS 173,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 55</formula>
1.3 Empregando-se o método geral D, o dicloridrato de éster de etila deácido ((R)-3-amina-pirrolidin-1-il)-acético foi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de etila de ácido {(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1 -il}-acético. Sólido amorfoesbranquiçado. MS 317,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 55</formula>
1.4 Empregando-se o método geral F, éster de etila de ácido {(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1-il}-acético foi reagido com 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparadode acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO2003045912) para fornecer ((R)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo esbranquiçado. Sólido amarelo-claro. MS475,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 56</formula>
Exemplo 2 (referência)
Uma solução de 200 mg de éster de etila de ácido {(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1-il}-acético (Ex. 1.3) em 4 ml deEtOH e 4 ml de H20 foi tratada com 0,051 g de NaOH. A mistura de reaçãofoi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, em seguida evapora-da. O ácido bruto resultante foi acoplado com 1-(N-metilpiperidin-4-il)piperazina de acordo com o método geral D para fornecer ((R)-1-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 454,6 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Exemplo 3 (referência)
Em analogia ao exemplo 1, [(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-pirrolidina foi convertido em ((S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcar-bamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Só-lido amorfo esbranquiçado. MS 475,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Exemplo 4 (referência)
Em analogia ao exemplo 1.1, 1.2 e 2, [[(S)-3-(terc-butiloxi-carbonilamino)-pirrolidina foi convertido em ((S)-1-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 454,6 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplo 5 (referência)
5.1 Empregando-se o procedimento geral D dicloridrato de éster de etila deácido ((R)-3-amina-pirrolidin-1-il)-acético (exemplo 1.2) foi acopladocom ácido 4-clorobenzóico para fornecer éster de etila de ácido [(R)-3-(4-cloro-benzoilamino)-pirrolidin-1-il]-acético. Sólido. MS 311,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 57</formula>
5.2 Empregando-se o procedimento geral F éster de etila de ácido [(R)-3-(4-cloro-benzoilamino)-pirrolidin-1-il]-acético foi reagido com 1-(4-ami-na-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de a-cordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912)para fornecer 4-cloro-((R)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-il)-benzamida. Sólido amarelo-claro. MS 469,5([M+H]+)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplo 6 (referência)
6.1 Empregando-se o procedimento geral D (R)-1-Boc-3-aminopirrolidinafoi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer ésterde terc-butila de ácido (R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pir-rolidina-1-carboxílico. Sólido amarelo. MS 329,3 ([M-H]')
<formula>formula see original document page 58</formula>
Empregando-se o procedimento geral B éster de terc-butila de ácido(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1 -carboxílico foidesprotegido para fornecer cloridrato de (R)-pirrolidin-3-ilamida de áci-do 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 231,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Empregando-se o procedimento geral A cloridrato de (R)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com etil-2-bromopropionato para fornecer éster de etila de ácido 2-{(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1 -il}-propiônico. Óleo. MS329,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 58</formula>
Empregando-se o procedimento geral F éster de etila de ácido 2-{(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1 -il}-propiônico foi reagidocom 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, pre-parado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO2003045912) para fornecer ((R)-1-{1-[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 487,4 ([M-H]")<formula>formula see original document page 59</formula>
Exemplo 7 (referência)
7.1 Uma solução de 400 mg de cloridrato de (R)-pirrolidin-3-ilamida de áci-do 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 6.2) em 5 ml de THF foi trata-da com 0,31 ml de TEA e 0,16 ml de acetilbrometo de bromo. A misturade reação foi agitada durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavadocom THF. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado porcromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 para CH2CI2/MeOH 98:2)para fornecer 250 mg de [(R)-1-(2-bromo-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida deácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo esbranquiçado. 353,1([M+H]+)
<formula>formula see original document page 59</formula>
7.2 Uma solução de 250 mg de [(R)-1-(2-bromo-acetil)-pirrolidin-3-il]-amidade ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 2 ml de DMF foi tratada com110 mg de 1-(4-amina-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 13143-47-0), 0,12ml de TEA e 110 mg de iodeto de tetrabutilamônio. A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, em seguida sacia-da com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada comágua, secada sobre MgSCv e filtrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 para CH2CI2/MeOH 95:5)para fornecer 72 mg de ((R)-1-{2-[4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilamino]-acetil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. MS457,5 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 8 (referência)
8.1 Uma suspensão de 540 mg de dicloridrato de éster de etila de ácido((R)-3-amina-pirrolidin-1-il)-acético (exemplo 1.2) em 5 ml de THF foitratada com 1,2 ml de TEA e 530 mg de 5-clorotiofeno-2-sulfonilcloreto.A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida absorvidaem EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi se-cada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 690 mg de és-ter de etila de ácido [(R)-3-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-acético. Óleo. 353,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 60</formula>
8.2 Empregando-se o procedimento geral F o éster de etila de ácido [(R)-3-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-pirrolidin-1-il]-acético foi reagido com1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparadode acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO2003045912) para fornecer 2-[(R)-3-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-pirrolidin-1 -il]-N-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-acetamida. Sólidobranco. MS 511,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Exemplo 9 (referência)
9.1 Em analogia aos exemplos 1.1 - 1.3 3-N-Boc-amina-piperidina foi con-vertido em éster de etila de ácido {3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-piperidin-1-il}-acético. Sólido. 331,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução agitada de éster de etila de ácido {3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-piperidin-1-il}-acético em temperatura ambiente em 5ml de etanol foram adicionados 5 ml de NaOH a 1 N. A suspensão va-garosamente tornou-se uma solução clara. A agitação em temperaturaambiente foi em seguida continuada durante 5 horas. A mistura foi neu-tralizada adicionando-se 5 ml de HCI a 1 N (pH ~ 7). A solução alaran-jada clara foi concentrada para deixar um sólido esbranquiçado. Esteresíduo foi co-evaporado várias vezes com tolueno para remover H20remanescente, e secado durante a noite (temperatura ambiente, 50 Pa(0,5 mbar) para fornecer 1,07 g de ácido {3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-piperidin-1-il}-acético (contendo 2 rnols equivalentes de cloretode sódio). Sólido esbranquiçado. MS 301,3 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma suspensão agitada de 300 mg de ácido {3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-piperidin-1-il}-acético (contendo 2 rnols equivalentesde cloreto de sódio) em temperatura ambiente em 5 ml de acetonitrila e0,5 ml de DMF sob uma atmosfera de argônio foram adicionados 0,5 mlde N-etildiisopropilamina, 175 mg de 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piri-din-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de acordo com C. F. Bigge eoutros, pedido de patente WO 2003045912) e 365 mg de BOP-CI. Asuspensão compacta foi em seguida agitada em temperatura ambientedurante 18 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi absorvidocom CH2CI2, lavado com NaOH a 1 N, H20 e salmoura, secado (Mg-S04), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por croma-tografia (sílica-gel; gradiente: cicloexano para EtOAc) para fornecer 98mg de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-piperidin-3-il)-amida. Sólido branco.MS 489,5 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo 10 (referência)
Empregando-se o procedimento geral D ácido {3-[(5-cloro-tiofe-no-2-carbonil)-amina]-piperidin-1-il}-acético (contendo 2 rnols equivalentesde cloreto de sódio) foi acoplado com 1-(N-metil-4-piperidil)-piperazina parafornecer (1 -{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-piperidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranquiçado. 468,5([M+H]+)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Exemplo 11
11.1 Empregando-se o procedimento geral D cloridrato de éster de metila deN-Boc-trans-4-amina-L-prolina foi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de 2-metila de éster de 1-terc-butila deácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1,2-di-carboxílico. Sólido branco. MS 389,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 62</formula>
11.2 Empregando-se o procedimento geral B o éster de 2-metila de éster de1-terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi desprotegido para fornecer cloridrato deéster de metila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-2-carboxílico. Sólido branco. MS 289,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 63</formula>
11.3 Uma solução de 3 g de 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS536747-52-1, preparada de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido depatente WO 2003045912) em 90 ml de THF foi tratada com 3,5 ml deTEA e 2,3 ml de brometo de bromoacetila. A suspensão foi agitada du-rante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada. O re-síduo foi absorvido em CH2CI2 e foi lavado com HCI a 1 N e salmoura,secado (MgS04), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificadopor cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1).As frações contendo o produto foram concentradas. O sólido remanes-cente foi triturado com éter de dietila para fornecer 3,1 g de 2-bromo-[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenil]-acetamida como sólido esbranquiçado.MS 325,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 63</formula>
11.4 Empregando-se o procedimento geral A com DMF como solvente ocloridrato de éster de metila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com 2-bromo-[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenil]-acetamida para fornecer éster de metilade ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico. Sólidobranco. MS 533,2 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 12
Uma solução de 394 mg de éster de metila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-14[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcar-bamoil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 11.4) em 10 ml de THF foitratada com 1,5 ml de NaOH a 1N. A mistura de reação foi agitada durante 4horas em temperatura ambiente, em seguida trazida ao pH 7 com HCI a 3Ne concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel;CH2CI2/MeOH 4:1, em seguida MeOH). As frações contendo produto foramconcentradas, trituradas com água e secadas para fornecer 290 mg de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2^fenilcarbamoil]-metil}-pirrolídina-2-carboxílico como um sólido esbranquiça-do. MS 519,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Exemplo 13
Empregando-se o procedimento geral D ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 12) foi acoplado com 2-amino-etanol para fornecer (2-hidróxi-etil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-me-til}-pirrolidina-2-carboxílico. Sólido branco. MS 562,5 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 14
Empregando-se o procedimento geral D o ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 12) foi acoplado com aminome-tilciclopropano para fornecer ciclopropilmetil-amida de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico e ciclopropilmetil-amida de ácido(2R,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico. Sólido branco (ambos produ-tos). MS 572,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Exemplo 15
Empregando-se o procedimento geral D o ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 12) foi acoplado com cloridratode metilamina para fornecer metilamida de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirro-lidina-2-carboxílico. Sólido branco. MS 532,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 66</formula>
Exemplo 16
A uma solução de 44 mg de cloreto cianúrico em 1,5 ml de 1,2-dimetoxietano foram adicionados 0,03 ml de N-metilmorfolina. A suspensãobranca resultante foi tratada com 150 mg de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-me-til}-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 12) em 0,5 ml de 1,2-dimetoxietano eagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado foi filtrado.O filtrado foi resfriado a 0°C. Uma solução de 13 mg de NaBH4 em 0,7 ml deH20 foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 5 minutos a 0°C,em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foilavada com água, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produtobruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -»CH2CI2/MeOH 9:1) para fornecer 20 mg de ((3R,5S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-5-hidroximetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 505,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Exemplo 17
17.1 A uma solução agitada de 6,98 g de éster de 2-metila de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (exemplo 11.1) a 0°C em 125 ml de metanol sob umaatmosfera de argônio foram adicionados 3,05 g de cloreto de lítio(3,046 g, 4 equivalentes) e 1,36 g de NaBH4 e a agitação foi continuadadurante 1 hora a 0°C. O banho gelado foi removido. A suspensão nãototalmente branca foi agitada em temperatura ambiente durante 6 ho-ras. A mistura foi resfriada a 0°C e tratada com 25 ml de THF e 1,36 gde NaBH4. O banho gelado foi removido e a agitação foi durante a noi-te. Em seguida a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado paradeixar um sólido pegajoso amarelo-claro. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 ->CH2CI2/MeOH 95.5) para fornecer - junto com 1,12 g de material departida - 4,11 g de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico comosólido branco. MS 361,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 67</formula>
17:2 A uma solução agitada de 2,5 g de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico a 0°C em 10 ml de diclorometano sob uma atmosfera deargônio foram adicionados 5,89 ml de N-etildiisopropilamina e 0,65 mlde cloreto de metanossulfonila. A mistura foi agitada a 0°C durante 4horas, em seguida diluída com DCM e lavada com H20 e salmoura, se-cada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi isoladopor cromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 -»CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer 2,42 g de éster de terc-butila de áci-do (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxi-metil-pirrolidina-1 -carboxílico como sólido amorfo esbranquiçado. MS 439,1 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 68</formula>
17.3 A uma solução agitada de 200 mg de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxime-til-pirrolidina-1 -carboxílico em temperatura ambiente em 5 ml de THFsob uma atmosfera de argônio foi adicionado 0,38 ml de pirrolidina. Amistura foi aquecida ao refluxo durante 6 horas, em seguida resfriada àtemperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH9:1) para fornecer 138 mg de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carboxílico como sólido amorfo esbranquiçado. MS 414,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 68</formula>
17.4 A uma solução agitada de 134 mg de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirro-lidina-1 -carboxílico em temperatura ambiente em 3,4 ml de dioxano sobuma atmosfera de argônio foram adicionados 1,6 ml de HCI a 4 M emdioxano. A mistura foi em seguida agitada durante 18 horas. A suspen-são branca resultante foi concentrada para deixar 139 mg de dicloridra-to de ((3R,5S)-5-pjrrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólido esbranquiçado. MS 314,3([M+H]*)<formula>formula see original document page 69</formula>
17.5 Empregando-se o procedimento geral A o ((3R,5S)-5-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagidocom 2-bromo-[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenil]-acetamida (exemplo11.3) para fornecer ((3R,5S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcar-bamoil]-metil}-5-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 558,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplo 18
18.1 A uma solução agitada de 200 mg de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxime-til-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 17.2) em temperatura ambiente em5 ml de THF sob uma atmosfera de argônio foram adicionados 78 mgde metilato de sódio. A suspensão resultante foi aquecida ao refluxodurante 4 horas, em seguida novamente tratada com 78 mg de metilatode sódio e 1,5 ml de MeOH e refluxada durante a noite. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente:cicloexano cicloexano/EtOAc 35:65) para fornecer éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico como goma incolor. MS 375,0 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 70</formula>
18.2 Em analogia aos exemplos 17.4 e 17.5 éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metoximetil-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em ((3R,5S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-5-metoximetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS 519,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 19
19.1 A uma suspensão resfriada (0°C) agitada de 30 mg de NaH (55% dedispersão em óleo mineral) em 1,5 ml de DMF sob uma atmosfera deargônio foram adicionados uma solução de 58 mg de 2-pirrolidinona em1,5 ml de DMF. O banho gelado foi removido e a agitação em tempera-tura ambiente foi continuada durante 1 h 30 minutos. A mistura foi no-vamente resfriada e uma solução de 200 mg de éster de terc-butila deácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfonilo-ximetil-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 17.2) em 2 ml de DMF foi adi-cionada. A temperatura foi elevada a 80°C. A mistura de reação foi agi-tada durante a noite, foi resfriada à temperatura ambiente, diluída comEtOAc e lavada com H20. A fase aquosa foi outra vez extraída comEtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H20 e salmoura,secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 ->CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer 46 mg de éster de terc-butila de áci-do (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico como goma incolor. MS 428,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 71</formula>
19.2 Em analogia aos exemplos 17.4 e 17.5 éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-(2-oxo-pirrolidin-1-ilme-til)-pirrotidina-1 -carboxílico foi convertido em [(3R,5S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-pir-rolidin-3-il]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfoesbranquiçado. MS 572,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Exemplo 20
20.1 A uma solução agitada de 550 mg de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (exemplo 17.2) emtemperatura ambiente em 5 ml de DMF sob uma atmosfera de argônioforam adicionados 98 mg de NaN3. A mistura foi aquecida a 90°C e agi-tada durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, di-luída com EtOAc e lavada com H20 e salmoura. Os orgânicos combi-nados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados para dei-xar 552 mg da azida bruta como um óleo viscoso amarelo-claro. Ele foidissolvido em 7 ml de THF. À solução foram adicionados 986 mg de tri-fenilfosfina e 0,5 ml de H20. A mistura de reação foi agitada durante anoite, em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 -> ChbC^/MeOH95:5) para fornecer 326 mg de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-2-aminometil-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1-carboxílico como sólido amorfo esbranquiçado. MS 360,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 72</formula>
20.2 A uma solução resfriada, agitada de 150 mg de éster de terc-butila deácido (2S,4R)-2-aminometil-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirro-lidina-1-carboxílico em 5 ml de diclorometano sob uma atmosfera deargônio foram adicionados 0,29 ml de trietilamina e 0,04 ml de cloretode metanossulfonila. A mistura foi vagarosamente aquecida até a tem-peratura ambiente, agitada durante a noite e em seguida concentrada.O produto bruto foi jspjado por cromatografia.de coluna (sílica-gel, gra-diente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer 165 mg de éster deterc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-l-carboxílico como sólido a-morfo esbranquiçado. MS 435,9 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 72</formula>
20.3 Em analogia aos exemplos 17.4 e 17.5 éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em [(3R,5S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-5-(metanossulfonilamino-metil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólidoesbranquiçado. MS 582,2 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplo 21
Em analogia aos exemplos 20.2 e 20.3 éster de terc-butila deácido (2S,4R)-2-aminometil-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1-carboxílico foi reagido com cloreto de acetila e também convertido em((3R,5S)-5-(acetilamino-metil)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólidoamarelo-claro. MS 546,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplo 22
22.1 Uma solução de 19,6 g de N-Boc-pirrolina em 200 ml de CH2CI2 foi res-friada a -10°C e foi tratada em duas porções com 30 g de ácido meta-cloroperbenzóico. A mistura foi agitada durante 17 horas, vagarosa-mente aquecida até a temperatura ambiente. Em seguida, o precipitadobranco foi filtrado e lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado com5% de NaHS03 aquoso, NaHC03 aquoso saturado e salmoura, secado(MgS04), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cro-matografia (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 65:35)para fornecer 11,8 g éster de terc-butila de ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico como um óleo amarelo-claro. MS 186,1 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 74</formula>
22.2 Uma solução de 9,7 g de éster de terc-butila de ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico em 480 ml de MeOH foi cuidadosa-mente desgaseificada e estimulada com argônio. Ela foi tratada com660 mg de cloreto de (IR^RJ-í-J-tl^-cicloexanodiamino-N.N^bisíS.S-di-t-butilsalicilideno)]cromo (III) (CAS 164931-83-3; disponibilizado porStrem). A mistura heterogênea resultante foi novamente desgaseifica-da, estimulada com argônio, resfriada a 0°C e tratada com 7,2 ml de a-zida de trimetil silila. A suspensão vermelho-amarronzada escura (va-garosamente aquecida até a temperatura ambiente, e tornando-se maise mais compacta) foi agitada em temperatura ambiente durante 21 ho-ras. Em seguida, a mistura foi absorvida em MeOH e tratada com 7,71g de K2C03. A agitação em temperatura ambiente sob uma atmosferade argônio foi continuada durante 24 horas, a mistura vagarosamentetornando-se uma solução vermelho/marrom clara. A mistura foi concen-trada. O resíduo marrom-alaranjado foi absorvido em CH2CI2 e lavadocom H20. A camada orgânica foi filtrada, lavada com salmoura, secadasobre MgS04 e concentrada. O produto bruto foi purificado por croma-tografia (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 1:1) parafornecer 9,7 g de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico como óleo viscoso amarelo. MS 287,1 ([M+AcO"]")
<formula>formula see original document page 74</formula>
22.3 Uma solução de 2,0 g de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico em 25 MeOH foi tratada sob uma at-mosfera de argônio com 100 mg de Pt02. A mistura de reação foi agi-tada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foifiltrado e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado. O produto bru-to foi purificado por cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 ->CH2CI2/MeOH 4:1) para fornecer 1,5 g de ester de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-amina-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico como sólido esbran-quiçado. MS 202,9 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 75</formula>
22.4 Empregando-se o procedimento geral C éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-amina-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico foi reagido com áci-do 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de áci-do (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS 347,3 ([M+ÍH]+)
<formula>formula see original document page 75</formula>
22.5 Empregando-se o procedimento geral B o éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidina-1-car-boxílico foi desprotegido para fornecer cloridrato de ((3S,4S)-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido es-branquiçado. MS 247,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 75</formula>
22.6 Empregando-se o procedimento geral A com DMF como solvente clori-drato de ((3S,4S)-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com 2-bromo-[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenil]-acetamida para fornecer ((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 491,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 23
Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nosexemplos 22.4 - 22.6 éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-amina-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (CAS 190792-75-7; preparado de éster de terc-butilade ácido (3S,4S)-3-amina-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 22.3)como descrito por S.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen in Journal of Or-ganic Chemistry, 1997, 62(12), 4197) foi convertido em ((3R,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida deácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 491,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Exemplo 24
24.1 Uma solução de 1,0 g de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 22.2) em 15 ml de acetoni-trila e 3 ml de THF foi tratada com 3,0 g de oxido de prata (I) e 2,7 mlde iodometano. A mistura de reação foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente, em seguida novamente tratada com 3,0 g de ó-xido de prata (I) e 2,7 ml de iodometano. A reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente, em seguida filtrada. O filtrado foi con-centrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; ci-cloexano/EtOAc 2:1) para fornecer 1,0 g de éster de terc-butila de áci-do (3S,4S)-3-azido-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico como óleo amare-lo-claro. MS 243,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 77</formula>
24.2 Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nos exem-plos 17.3 - 17.6 éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em ((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida deácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo amarelo-claro. MS505,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Exemplo 25
25.1 Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nos exem-plos 22.3 e 22.4 éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 24.1) foi convertido em éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido branco. MS 361,4 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 78</formula>
25.2 Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nos exem-plos 6.2 e 6.3 éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em és-ter de etila de ácido {(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acético. Óleo. MS 347,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 78</formula>
25.3 Empregando-se o procedimento geral F o éster de etila de ácido{(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acético foi reagido com 1-(4-amina-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 13143-47-0) para fornecer ((3S,4S)-4-metóxi-1-{[4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 487,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 26
Empregando-se o procedimento geral F o éster de etila de ácido{(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acético(exemplo 25.2) foi reagido com 4-(4-amina-3-flúor-fenil)-morfolin-3-ona (CAS438056-69-0) para fornecer ((3S,4S)-1 -{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcar-bamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 511,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 27
Empregando-se o procedimento geral F o éster de etila de ácido{(SS^SJ-S-tíS-cloro-tiofeno^-carboniO-aminal^-metóxi-pírrolidin-l-ilJ-acético(exemplo 25.2) foi reagido com 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-pirazin-2-ona(preparado de 2-flúor-4-iodoanilina por reação com 1 H-pirazin-2-ona, Cu(l)l,N,N'-dimetiletilenodiamina e carbonato de césio em dioxano a 120°C) parafornecer ((3S,4S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-pirazin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metií}-4-me-tóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amare-lo. MS 506,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo28
Empregando-se o procedimento geral F o éster de etila de áci-do{(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1 -il}-acé-tico (exemplo 25.2) foi reagido com 4-(4-aminofenil)-morfolin-3-ona (CAS438056-69-0) para fornecer ((3S,4S)-4-metóxi-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxí-lico. Sólido amarelo. MS 493,0 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 29
29.1 Uma solução de 150 mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (e-xemplo 22.4) em 3 ml de MeCN e 1 ml de THF foi tratada com 300 mgde oxido de prata (I) e 0,35 ml de iodoetano. A mistura de reação foi a-gitada durante a noite, em seguida novamente tratada com 300 mg deoxido de prata (I) e 0,35 ml de iodoetano. A mistura de reação foi agita-da durante a noite em temperatura ambiente, em seguida filtrada. O fil-trado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia(sílica-gel; gradiente: cicloexano -> EtOAc) para fornecer 90 mg de és-ter de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-etóxi-pirrolidina-1-carboxílico como óleo amarelo-claro. MS373,1 ([M-H]-)
<formula>formula see original document page 80</formula>
29.2 Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nos exem-plos 22.5 e 22.6 o éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-etóxi-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertidoem ((3S,4S)-4-etóxi-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólidoamarelo. MS 519,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 30
30.1 Uma suspensão de 37 mg de NaH (55% em óleo) em 2 ml de DMF foitratada a 0°C sob uma atmosfera de argônio com uma solução de 270mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 22.4). Amistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.Em seguida, 334 mg de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetilaforam adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 2 di-as em temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc e lavadacom água. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e con-centrada. O produto bruto foi isolado por cromatografia (sílica-gel; gra-diente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 9:1) para fornecer 157 mg deéster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-(2,2-diflúor-etóxi)-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido incolor. MS409,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 81</formula>
30.2 Empregando-se os procedimentos análogos como descritos nos exem-plos 22.5 e 22.6 o éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-(2,2-diflúor-etóxi)-pirrolidina-1-carboxílicofoi convertido em ((3S,4S)-4-(2,2-diflúor-etóxi)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 555,2 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 82</formula>
Exemplo 31
31.1 Uma suspensão de 187 mg de NaH (55% de dispersão em óleo mine-ral) em 3 ml de DMF sob uma atmosfera de argônio foi resfriada a 0°Ce tratada com uma solução de 960 mg de éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 22.2) em 6ml de DMF. O banho gelado foi removido e a agitação em temperaturaambiente foi continuada durante 90 minutos. A mistura foi resfriada a0°C e uma solução de 0,7 ml de 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-piranoem 1 ml de DMF foi adicionada. A mistura (vagarosamente aquecidaaté a temperatura ambiente) foi em seguida agitada durante 18 horas.A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com H20. A faseaquosa foi outra vez extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados fo-ram lavados com H20 e salmoura, secados sobre MgS04, filtrados econcentrados. O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: cicloexano cicloexano/EtOAc 3:2) para forne-cer 545 mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-[2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-pirrolidina-1-carboxílico como óleo viscosoamarelo-claro. MS 357,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 82</formula>
31.2 Empregando-se o procedimento análogo como descrito nos exemplos22.3 - 22.6 o éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-[2-(tetrai-dro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em[(3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-(2-hidróxi-etóxi)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
Sólido amorfo branco. MS 535,5 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Exemplo 32
32.1 Uma solução de 480 mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (e-xemplo 22.4) em 14 ml de DMSO/CH2CI21:1 foi resfriada a 0°C e trata-da com 1,34 ml de TEA e 934 mg de complexo de enxofre trióxido-piridina. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente,agitada durante 2 horas, em seguida diluída com CH2CI2 e lavada comágua. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concen-trada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer 315 mg de ((S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-oxo-pirrolidin-3-il)-amida de á-cido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólido amorfo esbranquiçado.MS 489,0 ([M-H]')
<formula>formula see original document page 83</formula>
32.2 Uma solução de 100 mg de ((S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-oxo-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 10 ml de MeOH foi tratada com 1,58 g de ace-tato de amônio e 14 mg de NaBH3CN. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada eabsorvida em CH2CI2. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concen-trado para deixar o produto bruto que foi isolado por cromatografia decoluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 4:1) para forne-cer 8 mg de ((S)-4-amina-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenil-carbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carbo-xílico como sólido esbranquiçado. MS 490,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Exemplo 33
Uma solução de 50 mg de ((S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-oxo-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 32.1) em 2 ml de THF foi tratada com 0,04 ml de solu-ção de dimetilamina (33% em EtOH) e resfriada a 0°C. A mistura de reaçãofoi trazida ao pH 5 pela adição de AcOH. Em seguida, 7 mg de NaBH3CNforam adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambien-te durante a noite, em seguida concentrada. O produto bruto foi isolado porcromatografia de coluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1)para fornecer 14 mg de ((S)-4-dimetilamino-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carbo-xílico como sólido branco. MS 518,5 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 34
Em analogia ao exemplo 33 ((S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-oxo-pirrolidin-3-il)-amida (exemplo 32.1) foi reagidocom 2,2-diflúor etilamina para fornecer ((S)-4-(2,2-diflúor-etilamino)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de áci-do 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólido amorfo amarelo-claro. MS 552,3([M-HD
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 35
35.1 Empregando-se o mesmo procedimento como descrito no exemplo32.1 o éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 22.4) foiconvertido em éster de terc-butila de ácido (S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-oxo-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido amarelo-claro.MS 345,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 85</formula>35.2 Uma solução de 500 mg de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-oxo-pirrolidina-1-carboxílico em 20 ml deEtOH foi tratada com 155 mg de cloreto de amônio, 0,49 ml de base deHünig e 0,86 ml de ortotitanato de tetraisopropila. A mistura de reaçãofoi agitada durante 5 horas a 40°C. Em seguida ela foi resfriada a 0°C,tratada com 110 mg de NaBH4 e agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com H20. Acamada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, gra-diente: CH2CI2 -» CH2CI2/MeOH 9:1) para fornecer 180 mg de éster deterc-butila de ácido (S)-3-amina-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1 -carboxílico como sólido amarelo. MS 344,3 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 86</formula>
35.3 Em analogia ao exemplo 20.2 o éster de terc-butila de ácido (S)-3-amina-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1-carboxílico foireagido com sulfonilcloreto de metano para fornecer éster de terc-butilade ácido (S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metanossulfonila-mino-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 424,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 86</formula>
35.4 Em analogia ao exemplos 17.4 e 17.5 o éster de terc-butila de ácido(S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metanossulfonilamino-pirro-lidina-1 -carboxílico foi convertido em ((S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metanossulfonilamino-pirrolidin-3-il)-amidade ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS 568,2([M+H]+)<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 36
Em analogia aos exemplos 35.3 e 35.4 o éster de terc-butila deácido (S)-3-amina-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1-carboxí-lico (exemplo 35.2) foi reagido com cloreto de acetila e em seguida converti-do em ((S)-4-acetilamino-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido es-branquiçado. MS 532,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Exemplo 37
37.1 À solução agitada, resfriada (-78°C) de 695 mg de éster de terc-butilade ácido (3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo22.2) em 5 ml de CH2CI2 sob uma atmosfera de argônio foram adicio-nados 2,69 g de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (50% desolução em THF). O banho gelado seco foi removido e a mistura foideixada aquecer à temperatura ambiente e a agitação foi continuadadurante 22 horas. A mistura foi derramada em 10% de Na2C03aquoso.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgS04), filtrada econcentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel; gradiente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 3:2) para fornecer 424mg de éster de terc-butila de ácido (S)-3-azido-4-flúor-pirrolidina-1-carboxílico como óleo amarelo-claro. MS 409,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 88</formula>
37.2 Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nos exem-plos 22.3-22.6 o éster de terc-butila de ácido (S)-3-azido-4-flúor-pirro-lidina-1-carboxílico foi convertido em ((S)-4-flúor-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 493,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 38
38.1 Uma solução de 530 mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 22.2 ) em 5 ml de piri-dina foi resfriada a 0°C sob uma atmosfera de argônio e tratada com664 mg de cloreto de 4-toluenossulfonila. A mistura foi vagarosamenteaquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. A piri-dina foi destilada. O resíduo foi absorvido em CH2CI2 e 10% de Na2C03aquoso. A fase orgânica foi lavada com H20 e salmoura, secada sobreMgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica-gel, gradiente: cicloexano -> cicloexa-no/EtOAc 7:3) para fornecer 628 mg de éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico comoóleo amarelo viscoso. MS 405,3 ([M+Na]+)<formula>formula see original document page 89</formula>
38.2 Uma solução de 440 mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico em 8,6 ml de 1Mde solução de fluoreto de tetrabutilamônio em THF foi agitada durantea noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada.O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna (sílica-gel, gra-diente: cicloexano -> cicloexano/EtOAc 1:1) para fornecer 150 mg deéster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-azido-4-flúor-pirrolidina-1-carboxílico como líquido incolor. MS 230 ([M])
<formula>formula see original document page 89</formula>
38.3 Empregando-se os procedimentos análogos como descrito nos exem-plos 22.3 - 22.6 o éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-azido-4-flúor-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em ((3S,4R)-4-flúor-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 493,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Exemplo 39
39.1 Empregando-se o procedimento geral A cloridrato de ((3S,4S)-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (e-xemplo 22.5) foi reagido com etiléster de ácido bromoacético para for-necer éster de etila de ácido {(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidin-1-il}-acético. Sólido amarelo-claro. MS 333,3([M+H]+)
<formula>formula see original document page 90</formula>
39.2 Empregando-se o mesmo procedimento como descrito no exemplo32.1 éster de etila de ácido {(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-hidróxi-pirrolidin-1-il}-acético foi convertido em éster de etilade ácido {(S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-oxo-pirrolidin-í-il}-acético. Goma amorfa. MS 333,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 90</formula>
39.3 A uma suspensão resfriada (0°C) agitada de 44 mg de terc-butilato depotássio em 3 ml de THF sob uma atmosfera de argônio foram adicio-nados 149 mg de brometo de metiltrifenilfosfônio. A suspensão amarelafoi em seguida agitada durante 1 h 30 minutos, vagarosamente aqueci-da até a temperatura ambiente. Uma solução de 100 mg de éster de e-tila de ácido {(S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-oxo-pirrolidin-1-il}-acético em 2 ml de THF foi em seguida adicionada. A mistura foiaquecida ao refluxo e agitada durante 2 horas. A mistura (suspensãomarrom escura) foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtO-Ac, lavada com NH4CI aquoso saturado, H20 e salmoura, secada sobreMgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica-gel, gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH95:5) para fornecer 76 mg de éster de etila de ácido {(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metileno-pirrolidin-1-il}-acético (contamina-do com 43% em peso de oxido de trifenilfosfina). Goma amorfa. MS329,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 91</formula>
39.4 Empregando-se o procedimento geral F o éster de etila de ácido {(R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metileno-pirrolidin-1-il}-acético foireagido com 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (CAS 536747-52-1, preparado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patenteWO 2003045912) para fornecer ((R)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metileno-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 487,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 40
40.1 Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R)-Pirrolidina-1,3,4-tricarboxílico (CAS 595556-31-35 g; 17 mmols) foi dissolvido emtolueno (50 ml), trietilamina (2,43 ml; 17 mmols) e azida de difenilfosfo-rila (3,77 ml; 17 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agi-tada a 80°C durante 30 minutos. Após o que 2-(trimetilsilil) etanol(12,41 ml; 87 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a90°C durante 14 horas. A mistura de reação foi evaporada, dissolvidaem acetato de etila e extraída com Na2C03 aquoso e HCI aquoso (1N).
As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2S04. Acromatografia instantânea sobre sílica-gel empregando-seDCM/MeOH/NH3 como eluente produziu 4,6 g (65,6%) de éster de 3-etiia de éster de 1-terc-butila de ácido (3S,4R)-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico. MS 403,5 [M+H+].
<formula>formula see original document page 92</formula>
40.2 Éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S,4R)-4-(2-Trimetilsilaniletoxicarbonilamino)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (1,4 g; 3mmols) é dissolvido em acetonitrila (15 ml) e TBAF (1,372 g; 4 mmols)é adicionado sob uma atmosfera de argônio. A mistura é agitada duran-te 18 horas a 50°C. Ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (1,272 g; 8mmols) é dissolvido em THF (10 ml), N-metil morfolina (0,86 ml; 8mmols) seguido por cloroformiato de isobutila (1,03 ml; 8 mmols) é adi-cionado a 0°C a esta solução. Após 30 minutos de agitação a 25°C es-ta solução é adicionada à mistura de reação acima. Após 18 horas a25°C mais 0,5 equivalentes de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico ativa-do é adicionado. A mistura toda é agitada durante 3 dias a 25°C, eva-porada à secura, dissolvida em DCM/THF e lavada com 1N de soluçãoaquosa de HCI, 10% de solução aquosa de Na2C03. A fase orgânica ésecada sobre Na2SÜ4. A cromatografia instantânea sobre sílica-gelempregando-se DCM/MeOH/NH3 como eluente produziu 0,522 g(37,2%) de éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-1,3-dicarboxílico. Óleomarrom-claro. MS 403,5 [M+H+].<formula>formula see original document page 93</formula>
40.3 Empregando-se o procedimento geral B éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirro-lidina-1,3-dicarboxílico foi convertido em cloridrato de éster de etila deácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-3-carbo-xílico. Sólido amarelo-claro. MS 303,4 [M+H+].
<formula>formula see original document page 93</formula>
40.4 Empregando-se o procedimento geral A com THF como solvente clori-drato de éster de etila de ácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidina-3-carboxílico foi reagido com 2-bromo-[2-flúor-4-(2-oxopiridin-1-il)-feni!]-acetamida para fornecer éster de etila de ácido(3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil-carbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxílico. Sólido mar-rom-claro. MS 547,2 [M+H+].
<formula>formula see original document page 93</formula>Exemplo 41
Ester de etila de ácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxílico (exemplo 40.4; 0,11 g) é dissolvido em THF/água (1:1; 3 ml) ehidrato de LiOH (9 mg) é adicionado à suspensão. A mistura é agitada du-rante 2 horas a 25°C. O solvente é evaporado à secura para obter 0,102 g(95%) de (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxilato de lítio. Sólidobranco. MS 519,3 [M+H+].
<formula>formula see original document page 94</formula>
Exemplo 42
(3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxilato de lítio (e-xemplo 41; 0,09 g) é dissolvido em THF/DMF (1:1; 3 ml) e CDI (0,083 g) éadicionado. A mistura é agitada durante 1 hora a 25°C, após o que 2-(metilamino)-etanol (0,03 ml) é adicionado. A mistura de reação é agitadadurante 18 horas a 25°C e evaporada à secura seguido por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel empregando-se DCM/MeOH/NH3 como eluentepara produzir 0,033 g (33,4%) de (2-hidróxi-etil)-metil-amida de ácido(3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxílico. Sólido branco. MS 576,5[M+H+].<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 43
A preparação de (2,2-diflúor-etil)-amida de ácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxílico é análoga ao exemplo 42 em-pregando-se 2,2-difluoroetilamina. Sólido branco. MS 582,3 [M+H+].
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 44
éster de etila de ácido (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidina-3-carboxílico (exemplo 40,4; 1,2 g) é dissolvido em etanol (12 ml) sob atmosfe-ra de Ar. NaBH4 (4 equivalentes) é adicionado e a mistura é agitada durante18 horas a 25°C. Após o que mais NaBH4 (5 equivalentes) é adicionado e amistura de reação é agitada durante outras 24 horas a 25°C. Também Na-BH4 (11 equivalentes) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante72 horas a 25°C para fornecer 80% de conversão do éster ao álcool. Após oque a mistura de reação é evaporada à secura seguido por cromatografiainstantânea sobre sílica-gel empregando-se DCM/MeOH/NH3 como eluentepara produzir 0,435 g (39,3%) de ((3R,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-hidróxi-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 505,3 [M+H+].
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 45
((3R,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-hidroximetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxí-lico (exemplo 44; 2,0 g) é dissolvido em diclorometano (20 ml) sob uma at-mosfera de argônio. Piridina (0,48 ml) é gotejada nesta solução seguido pormesilcloreto (0,46 ml) a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1hora. Após o que a mistura de reação é agitada a 25°C durante 48 horas atéa conversão ser concluída. A mistura de reação é tratada com Si02 e evapo-rada à secura seguido por cromatografia instantânea sobre sílica-gel empre-gando-se DCM/MeOH/NH3 como eluente para produzir 1,75 g (75,8%) deéster de (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-ilmetila de ácido metanossul-fônico. Sólido esbranquiçado. MS 583,2 [M+H+].
<formula>formula see original document page 96</formula>Exemplo 46
Ester de (3S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-ilmetila de áci-do Metanossulfônico (exemplo 45; 50 mg) e azetidina (24 mg) são dissolvi-dos em DMF (1 ml) em um tubo selado. A mistura de reação é agitada du-rante 72 horas a 25°C e purificada com HPLC preparativa para produzir 16mg (34,3%) de diformiato de ((3R,4S)-4-azetidin-1-ilmetil-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como goma incolor. MS 544,3 [M+H+].
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo 47
Formiato de ((3R,4S)-4-ciclopropilaminometil-1-{[2-flúor-4-(2-o-xo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de acordo com os métodos descritos parao exemplo 46 para produzir 28 mg (30,0%) como sólido amarelo-claro. MS544,3 [M+H4].
<formula>formula see original document page 97</formula>Exemplo 48
Diformiato de ((3R,4S)-4-ciclobutilaminometil-1-{[2-flúor-4- (2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido5- cloro-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de acordo com os métodos descri-tos para o exemplo 46 para produzir 39 mg (40,7%) como sólido amorfo in-color. MS 558,2 [M+H+].
<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 49
Formiato de ((3R,4S)-4-[(ciclopropilmetil-amina)-metil]-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi preparado de acordo com os métodos descri-tos para o exemplo 46 para produzir 39 mg (40,7%) como sólido amorfo a-marelo-claro. MS 558,2 [M+H+].
<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 50
Cloridrato de éster de etila de ácido (3R,4R)-4-[2-Flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-3-carboxílico (0,315 g; síntese des-crita em EP04101265.9 exemplo 28 etapa 3) é suspenso em acetonitrila (10ml) e K2C03 (0,425 g) é adicionado como sólido. 2-Bromo-N-(5-cloro-2-piridinil)-acetamida (0,23 g) é adicionado e a mistura de reação é agitada a25°C durante 18 horas. Após o que a mistura é aquecida durante 3 horas a80°C, resfriada a 25°C e filtrada. O filtrado é evaporado à secura seguido porcromatografia instantânea sobre sílica-gel empregando-se DCM/MeOH/NH3como eluente para produzir 0,203 g (46,3%) de éster de etila de ácido(3R,4R)-1-[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-pirrolidina-3-carboxílico. Sólido branco. MS 542,3[M+hT].
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 51
(3R,4R)-1 -[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-3-carboxilato de lítio é prepara-do de éster de etila de ácido (3R,4R)-1-[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-3-carboxílico deacordo com o exemplo 41. Sólido branco. MS 514,3 [M+H+].
<formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo 52 (referência)
[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 1-[(5-cloro-piridin-2-il-carbamoil)-metil]-pirrolidina-3-carboxílico é preparado do comerei-almente disponível 3-carbóxi-1 -Boc-pirrolidina de acordo com os métodosgerais A, B e C para produzir 0,054 mg (14%) como sólido marrom-claro. MS470,4 [M+H+].
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 53 (referência)
N-{(R)-1-[(5-cloro-piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzamida é preparado do comercialmentedisponível (3R)-3-(terc-òí7tox/carbonilamino)pirrolidina de acordo com os mé-todos gerais A, B e D para produzir 0,054 mg (14%) como sólido marrom-claro. MS 470,4 [M+H+].
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 54 (referência)
54.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxíliço. Óleo marrom.MS 345,0 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 101</formula>
54.2 Empregando-se o procedimento geral C, o éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílicofoi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida deácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Óleo marrom-claro. MS 245,4([M+H]+)
<formula>formula see original document page 101</formula>
54.3 Empregando-se o método geral G, 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (preparado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de paten-te WO 2003045912) foi ativado com cloroformiato de 4-nitrofenila parafornecer éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico. Sólido rosa-claro.
<formula>formula see original document page 101</formula>
54.4 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com és-ter de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida deácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido branco. MS 475,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Exemplo 55 (referência)
O enantiômero [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida deácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxíli-co foi preparado de acordo com os exemplos 54.1 - 54.4 iniciando com (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina. Sólido amarelo-claro. MS475,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Exemplo 56 (referência)
56.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Óleo amarelo.MS 389,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 102</formula>
56.2 Empregando-se o procedimento geral C, o éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico. Óleo amarelo.MS 288,9 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 102</formula>
56.3 Empregando-se o método geral H, o trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico foi reagido coméster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o exemplo 54.3) para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-bromo-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco.MS 521,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 103</formula>
Exemplo 57 (referência)
57.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (preparado de acordo com M. Nemec e outros,Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1974, 39, 3527)para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido branco.MS 403,3 ([M-H]-)
<formula>formula see original document page 103</formula>
57.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -ptrrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico. Óleo inco-lor. MS 301,0 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 103</formula>
57.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxílico foi reagidocom éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o exemplo 54.3) para for-necer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.
Sólido branco. MS 530,8 ([M-H])<formula>formula see original document page 104</formula>
Exemplo 58 (referência)
58.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 4,5-dibromotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(4,5-dibromo-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sóli-do branco. MS 466,9 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 104</formula>
58.2 Empregando-se o procedimento geral C, o éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(4,5-dibromo-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 4,5-dibromo-tiofeno-2-carboxílico. Óleo amarelo-claro. MS 349,9 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 104</formula>
58.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 4,5-dibromo-tiofeno-2-carboxílico foi reagidocom éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o exemplo 54.3) para for-necer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(4,5-dibromo-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sóli-do amarelo-claro. MS 598,8 ([M+H]+)
Exemplo 59 (referência)59.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-bromo-furan-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 373,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 105</formula>
59.2 Empregando-se o procedimento geral C, o éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-bromo-furan-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílicofoi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida deácido 5-bromo-furan-2-carboxílico. Óleo alaranjado. MS 273,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 105</formula>
59.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico foi reagido com és-ter de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo como exemplo 54.3) para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-bromo-furan-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido branco.
MS 504,9 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Exemplo 60 (referência)
60.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 4,5-dibromo-1 H-pirrol-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(4,5-dibromo-1 H-pirrol-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Só-lido amarelo-claro. MS 449,9 ([M-H]")<formula>formula see original document page 106</formula>
60.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(4,5-dibromo-1H-pirrol-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 4,5-dibromo-1 H-pirrol-2-carboxílico. Óleo vermelho. MS349,9 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 106</formula>
60.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 4,5-dibromo-1H-pirrol-2-carboxílico foi reagidocom éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o exemplo 54.3) para for-necer {(R)-1 -[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido 4,5-dibromo-1H-pirrol-2-carboxílico. Sólidobranco. MS 582,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 106</formula>
Example 61 (referência)
61.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico (preparado de acordo com R. Walsh e outros. Chimica The-rapeutica, 1973, 8, 199) para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(2-cloro-tiazol-4-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Só-lido branco. MS 343,9 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 106</formula>
61.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(2-cloro-tiazol-4-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílicofoi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida deácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico. Óleo amarelo-claro. MS 246,1([M+H]+)
<formula>formula see original document page 107</formula>
61.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico foi reagido com ésterde 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o exemplo 54.3) para fornecer{(R)-1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido 2-cloro-tiazol-4-carboxílico. Sólido branco. MS476,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Exemplo 62 (referência)
62.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 4-cloro-benzóico pa-ra fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-[(4-cloro-benzoilamino)-
meil]-pirrolidina-1 -carboxílico. Óleo amarelo. MS 339,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 107</formula>
62.2 Empregando-se o procedimento geral C, o éster de terc-butila de ácido(R)-3-[(4-cloro-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico foi conver-tido em trifluoroacetato de 4-cloro-N-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-benzamida. Óleo amarelo. MS 239,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 107</formula>
62.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de 4-cloro-N-(S)-1-pirrolidín-3-ilmetil-benzamida foi reagido com o éster de 4-nitro-fenila deácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado deacordo com Exemplo 54.3) para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-[(4-cloro-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido branco. MS 469,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Exemplo 63 (referência)
63.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com o ácido 6-cloro-nicotínico pa-ra fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Óleo amarelo. MS340,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 108</formula>
63.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de 6-cloro-N-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-nicotinamida. Óleo amarelo. MS 240,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 108</formula>
63.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de 6-cloro-N-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-nicotinamida foi reagido com o éster de 4-nitro-fenilade ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado deacordo com Exemplo 54.3) para fornecer 6-cloro-N-{(R)-1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilmetil}-nicotinamida. Só-lido branco. MS 470,1 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 109</formula>
Exemplo 64 (referência)
64.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com o ácido 4-metóxi-benzóicopara fornecer o éster de terc-butila de ácido (R)-3-[(4-metóxi-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico. Óleo amarelo. MS 335,1([M+H]+)
<formula>formula see original document page 109</formula>
64.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-[(4-metóxi-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico foi con-vertido em trifluoroacetato de 4-metóxi-N-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-benzamida. Óleo amarelo. MS 235,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 109</formula>
64.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de 4-metóxi-N-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-benzamida foi reagido com éster de 4-nitro-fenila deácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado deacordo com Exemplo 54.3) para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-[(4-metóxi-benzoilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 465,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 109</formula>
Exemplo 65 (referência)
65.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 6-cloro-benzo[b]tiofe-no-2-carboxílico (preparado de acordo com W. R. Ewing e outros, pedi-do de patente WO 2001007436) para fornecer éster de terc-butila deácido (R)-3-{[(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidi-na-1 -carboxílico. Sólido branco. MS 392,9 ([M-H]')
<formula>formula see original document page 110</formula>
65.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster dê terc-butila de ácido(R)-3-{[(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilme-til)-amida de ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. Óleo incolor.MS 293,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 110</formula>
65.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico foi reagidocom éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3) para for-necer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico.Sólido branco. MS 523,2 ([M-H]-)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Exemplo 66 (referência)
66.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com o ácido 5-cloro-ben-zo[b]tiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 392,9 ([M-H])<formula>formula see original document page 111</formula>
66.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. Óleo ama-relo-claro. MS 293,0 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 111</formula>
66.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico foi reagido coméster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3) para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido a-marelo-claro. MS 523,0 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 111</formula>
Exemplo 67 (referência)
67.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com o ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-cloro-benzofuran-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólidobranco. MS 377,3 ([M-H]-)
<formula>formula see original document page 111</formula>
67.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(5-cloro-benzofuran-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico. Óleo amarelo-claro. MS 277,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 112</formula>
67.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-benzofuran-2-carboxílico foi reagido como éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3) para fornecer[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-benzofuran-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 507,0 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 112</formula>
Exemplo 68 (referência)
68.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com o ácido 6-cloro-1 H-indol-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(6-cloro-1H-indol-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido ama-relo-claro. MS 376,1 ([M-H]')
<formula>formula see original document page 112</formula>
68.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido(R)-3-{[(6-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-iímetil)-amida de ácido 6-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 276,0 ([M-H]")<formula>formula see original document page 113</formula>
68.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 6-cloro-1H-indol-2-carboxílico foi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3) para fornecer {(R)-1 -[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-jlmetil}-amida de ácido 6-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 506,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 113</formula>
Exemplo 69 (referência)
69.1 Empregando-se o procedimento geral E, (R)-3-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com o ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido ama-relo-claro. MS 376,4 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 113</formula>
69.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 276,0 ([M-H]-)
<formula>formula see original document page 113</formula>
69.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico foi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3) para fornecer {(R)-1 -[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 506,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo 70 (referência)
70.1 Empregando-se o método geral G, 1-(4-amina-3-metil-fenil)-1H-piridin-2-ona (preparado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912) foi ativado com cloroformiato de 4-nitrofenila para fornecer o éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fénil]-carbâmico. Sólido cinza-claro.
<formula>formula see original document page 114</formula>
70.2 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico para fornecer [2-metil-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido branco. MS 471,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 114</formula>
Exemplo 71 (referência)
71.2 Empregando-se o método geral G, 1-(4-amina-3-flúor-fenil)-1H-pirazin-2-ona (preparado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912) foi ativado com cloroformiato de 4-nitrofenila parafornecer éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1 -il)-fenil]-carbâmico. Sólido amarelo-claro.
<formula>formula see original document page 115</formula>
71.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-carbâmico para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 476,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Exemplo 72 (referência)
72.1 Empregando-se o método geral G, 4-(4-amina-3-flúor-fenil)-morfolin-3-ona (preparado de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912) foi ativado com cloroformiato de 4-nitrofenila para fornecer éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-carbâmico. Sólido branco.
<formula>formula see original document page 115</formula>
72.1 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de ((S)-1 -pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-carbâmico para fornecer [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 481,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 116</formula>
Exemplo 73 (referência)
73.1 A uma solução de 10,96 g de ácido 4-bromo-2-flúor-benzóico em 40 ml de DMSO foi adicionado subseqüentemente 6,67 g de 2-hidroxipiridina, 1,10 g de 8-hidroxiquinoliha, 1,43 g de Cu(l)l e 7,61 g de K2C03 e a mistura foi aquecida a 150°C durante 18 horas. A suspensão foi diluída com água, filtrada, o resíduo foi lavado com AcOEt, triturado com Me-OH, filtrado e secado para fornecer 5,77 g de ácido 2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-benzóico. MS: 234,1 (M+H)+
<formula>formula see original document page 116</formula>
73.2 Empregando-se o método geral E, trifluoroacetato de 1 -pirrolidin-3-10 ilmetil)-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (preparado de acordo com Exemplo 54.1 - 54.2) foi reagido com o ácido 2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzóico para fornecer {1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -tl)-benzoil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 460,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 116</formula>
Exemplo 74 (referência)
74.1 Empregando-se o método descrito no Exemplo 73.1, 1,4-diiodoben-zeno foi reagido com 2-hidroxipiridina para fornecer 1 -(4-iodo-fenil)-1 H-piridin-2-ona. Sólido amarelo-claro. MS: 298,1 (M+H)+
<formula>formula see original document page 116</formula>
74.2 De acordo com M. Hepperle e outros (Tetrahedron Letters, 2002, 43,3359), uma mistura de 1-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (27 mg, preparado de acordo com Exemplo 54.1 -54.2) e 1-(4-iodo-fenil)-1H-piridin-2-ona
(30 mg), em tolueno (0,5 ml) e THF (0,25 ml) foi tratada com rac-2,2'-5 bis-(difenilfosfino)-1,1 '-binaftalina (4 mg), complexo de tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio-clorofórmio (2,5 mg) e uma solução de NaOt-Bu (17 mg) em THF (0,25 ml) e aquecido à temperatura de reflu-xo durante 5 horas. A mistura foi dividida entre HCI a 1 N e AcOEt, a camada orgânica foi secada e evaporada. O material bruto foi purifica-10 do por cromatografia de camada fina preparativa em sílica empregando-se CH2CI2/MeOH (9:1) para fornecer {1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-pirrolidin-3-ilmetil}-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Óleo amarelo. MS 414,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Exemplo 75 (referência)
75.1 Empregando-se o procedimento geral E, rac-2-aminometil-1-N-terc-butoxicarbonil-pirrolidina foi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer éster de terc-butila de ácido rac-2-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Óleo marrom. MS 345,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 117</formula>
75.2 Empregando-se o procedimento geral C, éster de terc-butila de ácido rac-2-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de (pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Óleo vermelho. MS 245,4 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 118</formula>
75.3 Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de (pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com Exemplo 54.3) para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido rac-2-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido amare-lo-claro. MS 475,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Exemplo 76 (referência)
Empregando-se o método geral H, trifluoroacetato de (pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 75.2) foi reagido com ácido 2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzóico (preparado de acordo com Exemplo 54.1) para fornecer {1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-benzoil]-pirrolidin-2-ilmetil}-amida de ácido rac-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 460,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 118</formula>
Exemplo 77
77.1 Empregando-se o procedimento geral H, éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-(4-trifluorometil-pirrolidin-3-ilmetil)-carbâmico (H. Fukui e ou-tros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 2833) foi acoplado com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com Exemplo 54.3) para fornecer éster de terc-butila de ácido {(3R,4S)-1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-4-trifluorometil-pirrolidin-3-ilmetil}-carbâmico. Óleo alaranjado. MS 499,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 119</formula>
77.2 Empregando-se o método geral C, éster de terc-butila de ácido {(3R,4S)-1 -[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-4-trifluorometil-pirrolidin-3-ilmetil}-carbâmico foi convertido em trifluoroa-cetato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido (3R.4S)-3-aminometil-4-trifluorometil-pirrolidina-1 -carboxílico. Óleo vermelho. MS 399,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 119</formula>
77.3 Empregando-se o método geral E, trifluoroacetato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-amida de ácido (3R,4S)-3-aminometil-4-trifluorometil-pirrolidina-1 -carboxílico foi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-trifluorometil-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 443,0 ([M+HD
<formula>formula see original document page 119</formula>
Exemplo 78
O enantiômero [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3S,4R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-trifluorometil-pirrolidina-1 -carboxílico foi preparado de acordo com os Exemplos 77.1 -77.3 iniciando com éster de terc-butila de ácido (3R,4R)-(4-trifluorometil-pirrolidin-3-ilmetil)-carbâmico (H. Fukui e outros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 2833). Sólido amarelo-claro. MS 543,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Exemplo 79
79.1 A uma solução de 17,1 g (98,2% de pureza GC) de éster de terc-butila de ácido trans, rac-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (preparado de acordo com C. Y. Hong e outros (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 4399), por D. J. Kim e outros (Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 3584) ou por S. U. Hansen & M. Bois (Acta Che-mica Scandinavica, 1997, 52, 1214)) em 765 ml de éter de t-butilmetilà e 85 ml de acetato de vinila foi adicionado 21,3 g de Lipase AK (Amano Enzyme Inc.) e a suspensão foi agitada a 22°C até aproximadamente 54% de conversão (como calculado dos ee-valores do substrato e produto de acordo com C. J. Sih e outros (J. Am. Chem. Soe, 1982, 104, 7294)) foi alcançado. A enzima foi filtrada, o filtrado evaporado em vácuo e o óleo residual cromatografado sobre 400 g de sílica-gel (0,040 -0,063 mm; diclorometano/éter de dietila 9:1 -» 3:1) para fornecer o éster de terc-butila de ácido (S,S)-3-acetóxi-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico enriquecido opticamente formado (10,7 g; 84% ee, opticamente também enriquecido no Exemplo 60.2) e o éster de terc-butila de ácido (R,R)-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico retido (6,9 g). A-nalíticos: +EI-MS: 213,3 (M+H+); [oc]D = +1,20° (c = 1,00, CHCI3); 97,8% ee (GC sobre BGB-176; 30 m x 0,25 mm; H2; 90kPa; 130°C a 200°C com 2°C/minuto; inj. 200°C).
79.2 O opticamente enriquecido éster de terc-butila de ácido (S,S)-3-acetóxi-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (10,4 g, 84% ee) foi dissolvido em 500 ml de éter de t-butilmetila (lento). A solução foi emulsificada sob agitação vigorosa com 4 I de NaCI de 0,1 M, 3,7mM de tampão de fosfato desódio pH 7,0. A hidrólise foi iniciada adicionando-se 750 mg de Quira-zima L-2 (Roche Applied Sciences) e o pH foi mantido em 7,0 pela
<formula>formula see original document page 121</formula>
adição controlada de 0,1 M de solução de NaOH (pH-stato) sob agitação vigorosa em temperatura ambiente. Após um consumo de 51,3 ml de 0,1 M de solução de NaOH (após 91 h) a mistura de reação foi extraída com 4 I e 2 x 3 I de diclorometano (separação de fase incompleta devido a fase intermediária). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o óleo residual cromatografado sobre 150 g de sílica-gel (0,040-0,063 mm; diclorometano/éter de dietila 9:1) para fornecer o opticamente retido também enriquecido éster de terc-butila de ácido (S,S)-3-acetóxi-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (8,1 g). Analíticos: +EI-MS: 255 (M+H+); [cc]D = -11,88o (c = 1,02, CHCI3); 98,7% ee (GC sobre BGB-176; 30 m x 0,25 mm; H2; 90 kPa; 130°C a 200°C com 2°C/minuto; inj. 200°C). 79.3 Uma suspensão de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-acetóxi-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (89 mg) em 10 ml de AcO Et e 0,2 ml de clorofórmio, 0,2 mlde AcOH e 4 mg de Pt02 foi hidrogenada a 22°C e pressão atmosférica durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado para fornecer acetato de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-acetóxi-4-aminometil-pirrolidina-1 -carboxílico. Semi-sólido in-color. MS 259,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 121</formula>
79.4 Empregando-se o procedimento geral E, o acetato de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-acetóxi-4-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico foi acoplado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer o éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-acetóxi-4-{[(5-cloro-tiofeno-2-car-bonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico. Óleo marrom. MS 347,0([M-iso-buteno+H]+)
<formula>formula see original document page 122</formula>
79.5 Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-acetóxi-4-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-pirrolidina-1 -carboxílico (20 mg)em 1 ml de uma solução a 2M de NH3 em MeOH foi agitada a 22°C du-rante 1 hora e evaporada para fornecer o éster de terc-butila de ácido(3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico. Óleo marrom-claro. MS 305,1 ([M-isobute-no+H]+)
<formula>formula see original document page 122</formula>
79.6 Empregando-se o método geral C, o éster de terc-butila de ácido(3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidi-na-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de (4-hidróxi-pir-rolidin-3-ilmetil)-amida de ácido (3S,4S)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.Óleo amarelo. MS 261,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 122</formula>
79.7 Empregando-se o método geral H, para trifluoroacetato de (4-hidróxi-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido (3S,4S)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílicofoi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com Exemplo 54.3)para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido(3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidi-na-1-carboxílico. Sólido incolor. MS 491,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Exemplo 8080.1 Uma solução de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-acetóxi-4-ciano-pirrolidina-1-carboxílico (1,00 g, preparado de acordo com o Exemplo79.2) em 10 ml de uma solução a 2M de NH3 em MeOH foi agitada a22°C durante 1 hora e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobresílica (heptano/AcOEt, 2.5:1) para fornecer o éster de terc-butila de á-cido (3S,4S)-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido incolor.MS 213,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 123</formula>
80.2 Uma suspensão de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (212 mg) em 10 ml de THF e 2,32 g deAg20 e 0,62 ml de CH3I foi aquecida em um tubo selado a 50°C duran-te 16 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado cromatografado sobresílica (heptano/AcOEt, 3:1) para fornecer 161 mg de éster de terc-butilade ácido (3S,4S)-3-ciano-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico. Óleo inco-lor. MS 171,4 ([M-isobuteno+H]+)
<formula>formula see original document page 123</formula>
80.3 Uma suspensão de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-ciano-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico (150 mg) em 15 ml de EtOH, 0,3 ml declorofórmio, 0,38 ml de AcOH e 8 mg de Pt02 foi hidrogenada a 22°C epressão atmosférica durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o fil-trado evaporado para fornecer 188 mg de acetato de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-aminometil-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico.
Semi-sólido incolor. MS 231,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 123</formula>
80.4 Empregando-se o procedimento geral E, o acetato de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-aminometil-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílicofoi acoplado com o ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico para fornecer oéster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico. Espuma incolor. MS318,9 ([M-isobuteno+H]+)
<formula>formula see original document page 124</formula>
80.5 Empregando-se o método geral C, o éster de terc-butila de ácido(3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((3S,4S)-4-metóxi-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.Óleo amarelo-claro. MS 275,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 124</formula>
80.6 Empregando-se o método geral H, o trifluoroacetato de ((3S,4S)-4-metóxi-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílicofoi reagido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3)para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido(3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 505,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Exemplo 81
81.1 A uma solução de éster de terc-butila de ácido (3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidina-1 -carboxílico (600mg, preparado de acordo com o Exemplo 79,5) em 10 ml de CH2CI2 foiadicionado a 5°C 2,30 ml de NEt3 e 1,59 g de complexo de S03-piridina, a solução foi aquecida a 22°C e a agitação foi continuada du-rante 3 horas. A mistura foi lavada com NH4CI aquoso, a camada orgâ-nica foi secada e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica(heptano/AcOEt, 2:1) para fornecer 435 mg de éster de terc-butila deácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-oxo-pirrolidina-1 -carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 303,0 ([M-isobuteno+H]+)
<formula>formula see original document page 125</formula>
81.2 Empregando-se o método geral C, o éster de terc-butila de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-oxo-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em trifluoroacetato de ((S)-4-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Óleo verde. MS 259,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 125</formula>
81.3 Empregando-se o método geral H, o trifluoroacetato de ((S)-4-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foi rea-gido com éster de 4-nitro-fenila de ácido [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil]-carbâmico (preparado de acordo com o Exemplo 54.3) para for-necer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-oxo-pirrolidina-1-carboxílico.Sólido marrom-claro. MS 489,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Exemplo 82
A uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amidade ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-oxo-pirrolidina-1 -carboxílico (exemplo 81.3; 50 mg) em 2 ml de THF foi adicionado a 22°C 12mg de NaBH4 e a agitação foi continuada durante 1,5 hora. A mistura foi di-vidida entre HCI a 1 N e AcOEt, a camada orgânica foi lavada com salmoura,secada e evaporada para fornecer [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido branco. MS 491,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 126</formula>
Exemplo 83
Uma solução do [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida deácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-oxo-pirrolidina-1-carboxílico (120 mg, Exemplo 81.3) e 12 ml de THF saturado com metilami-na foi tratada a 5°C com 3,5 ml de AcOH até o pH = 6 e a mistura foi aqueci-da a 22°C. Após 1,5 hora, a mistura foi tratada com 24 mg de Na(CN)BH3 ea agitação foi continuada durante 2,5 horas. A mistura foi diluída com 5 mlde água, o pH foi ajustado para 14 empregando-se 3 N de NaOH e a solu-ção foi extraída com THF. A camada orgânica foi secada e evaporada parafornecer o [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metilamino-pirrolidina-1-carboxílico.Espuma incolor. MS 504,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Exemplo 84
A uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amidade ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metilamino-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 83; 25 mg) em 0,8 ml de CH3CN e 19 u.l deN,N-diisopropiletilamina foi adicionado a 22°C 6 mg de metilcloroformiato e aagitação foi continuada durante 3 horas. A mistura foi diluída com 0,5 ml deMeOH, evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica (AcO-Et/MeOH, 15:1) para fornecer éster de metila de ácido {(R)-4-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil-carbamoil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbâmico. Sólido incolor. MS 562,0 ([M+H]+)Exemplo 85
A uma solução de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amidade ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metilamino-pirro-lidina-1-carboxílico (exemplo 83; 26 mg) em 0,8 ml de CH3CN e 22 uJ deN,N-diisopropiletilamina foi adicionado a 22°C 6 uJ de metanossulfonilcloretoe a agitação foi continuada durante 3 horas. A mistura foi diluída com 0,5 mlde MeOH, evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica (AcO-Et/MeOH, 15:1) para fornecer o [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amidade ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-(metanossulfonil-metil-amina)-pirrolidina-1-carboxílico. Sólido incolor. MS 582,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Exemplo 86
Em analogia aos exemplos 17.3-17.5 o éster de terc-butila deácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxime-tH-pirrolidina-1 -carboxílico (exemplos 17.2) foi reagido com morfolina e emseguida convertido em ((3R,5S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcar-bamoil]-metil}-5-morfo-slin-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tio-feno-2-carboxílico. Sólido amorfo esbranquiçado. MS 574,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Exemplo 87
Em analogia aos exemplos 17.3-17.5 o éster de terc-butila deácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxime-til-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 17.2) foi reagido com 3,3-difluoro-pirrolidina e em seguida convertido em ((3R,5S)-5-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-ilmetil)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo amarelo-claro.MS 594,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 88
Em analogia aos exemplos 17.3-17.5 o éster de terc-butila deácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxime-til-pirrolidina-1 -carboxílico (exemplo 17.2) foi reagido com ciclopropilamina eem seguida convertido em ((3R,5S)-5-ciclopropilaminometil-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil-carbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo esbranquiçado. MS 544,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 89
89.1 A uma solução agitada, resfriada (0°C) de 1,48 g de éster de terc-butilade ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 17.1) em 30 ml de CH2CI2/DMSO 1:1sob uma atmosfera de argônio foram adicionados 5,7 ml de trietilaminae 3,92 g de complexo de SCVpiridina em uma porção. A solução clara(vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente) foi em seguidaagitada durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada comHCI a 1 N. A fase aquosa foi outra vez extraída com EtOAc. Os orgâni-cos combinados foram lavados com HCI a 1 N, H20 e salmoura, seca-dos sobre MgS04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia (sílica-gel; cicloexano/EtOAc 1:1) para fornecer985 mg de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-formil-pirrolidina-1-carboxílico como sólido amorfobranco. MS 359,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 129</formula>
89.2 Uma mistura de 200 mg de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-formil-pirrolidina-1 -carboxílico, 90 mgde 2,2-difluoretil amina (solução em 1 ml de THF) e 0,33 ml de ortotita-nato de tetraisopropila foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora 30 minutos. A mistura foi diluída com 1,5 ml de etanol e 35 mg deNaBH3CN foi adicionado. A agitação em temperatura ambiente foi con-tinuada durante 18 horas. Em seguida, 0,5 ml de H20 foi adicionado e aagitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura foi concentrada.O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel;gradiente: cicloexano > cicloexano/EtOAc 3:7) para fornecer 105 mgde éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-[(2,2-diflúor-etilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico como só-lido amorfo branco. MS 424,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 129</formula>
89.3 Em analogia aos exemplos 17.4 e 17.5 o éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-[(2,2-diflúor-etilamino)-metil]-pirrolidina-1 -carboxílico foi convertido em ((3R,5S)-5-[(2,2-diflúor-etilamino)-metil]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-me-til}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólidoamorfo amarelo-claro. MS 568,2 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 130</formula>
Exemplo 90
90.1 A uma suspensão agitada, resfriada (0°C) de 55 mg de NaH (55% dedispersão em óleo mineral) em 2 ml de DMF sob uma atmosfera de ar-gônio foi adicionado 84 mg de 2,2-difluoroetanol (solução em 1 ml deDMF). O banho gelado foi removido e a agitação em temperatura am-biente foi continuada durante 1 hora. Uma solução de 150 mg de ésterde terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 17.2) em 2 mlde DMF foi em seguida adicionada. A mistura foi aquecida a 80°C e aagitação nesta temperatura foi continuada durante 21 horas. A misturafoi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada comH20. A fase aquosa foi outra vez extraída com EtOAc. Os orgânicoscombinados foram lavados com H20 e salmoura, secados sobre Mg-S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por croma-tografia de coluna (sílica-gel; cicloexano -» cicloexano/EtOAc 1:1) parafornecer 12 mg de éster de terc-butila de ácido (2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-(2,2-diflúor-etoximetil)-pirrolidina-1-carboxílico como goma incolor. MS 425,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 130</formula>
90.2 Em analogia aos exemplos 17.4 e 17.5 o éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-(2,2-diflúor-etoximetil)-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em ((3R,5S)-5-(2,2-diflúor-eto-ximetil)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirroli-din-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranqui-çado. MS 569,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 131</formula>
Exemplo 91
91.1 A uma solução agitada de 150 mg de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-metanossulfoniloxime-til-pirrolidina-1-carboxílico (exemplo 17.2) em temperatura ambiente em3,3 ml de DMF sob uma atmosfera de argônio foi adicionado 1,71 ml desolução de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF). A mistura foi a-quecida a 80°C e a agitação nesta temperatura foi continuada durante19 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída comEtOÁc e lavada com H20. A fase aquosa foi outra vez extraída comEtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H20 e salmoura,secados sobre MgS04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; cicloexano -> cicloexa-no/EtOAc 1:1) para fornecer 44 mg de éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-fluorometil-pirrolidina-1-carboxílico como sólido amorfo esbranquiçado. MS 361,0 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 131</formula>
91.2 Em analogia aos exemplos 17.4 e 17.5 o éster de terc-butila de ácido(2S,4R)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-2-fluorometil-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em ((3R,5S)-5-fluorometil-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-clo-ro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo amarelo-claro. MS 507,3 ([M+H]4)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Exemplo 92
Em analogia ao exemplo 25.3 o éster de etila de ácido {(3S.4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acético (exem-plo 25.2) foi reagido com 3-(4-amina-3-flúor-fenil)-oxazolidin-2-ona (prepara-do de 2-flúor-4-iodoanilina e 2-oxazolidinona na presença de Cu(l)l, etileno-diamina e fosfato de potássio em dioxano a 110°C) para fornecer ((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-oxazolidinr3-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólido amarelo. MS497,5 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Exemplo 93
Em analogia ao exemplo 25.3 o éster de etila de ácido {(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acético (exem-plo 25.2) foi reagido com 5-metil-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilamina(CAS 17899-48-8) para fornecer {(3S,4S)-4-metóxi-1-[(5-metil-4,5,6,7-tetrai-dro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólido amarelo. MS 470,5 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo 94
94.1 Em analogia ao exemplo 25.3 o éster de etila de ácido {(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acético (exem-plo 25.2) foi reagido com éster de terc-butila de ácido 2-amina-6,7-diidro-tiazolo[5,4]piridina-5-carboxílico (CAS 365996-05-0) para forne-cer o éster de terc-butila de ácido 2-(2-{(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1-il}-acetilamino)-6,7-diidro-tiazolo[5,4-]piridina-5-carboxílico como sólido esbranquiçado. MS 556,3 ([M+HD
<formula>formula see original document page 133</formula>
94.2 De acordo com o procedimento geral B o éster de terc-butila de ácido2-(2-{(3S,4S)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-metóxi-pirrolidin-1- il}-acetilamino)-6,7-diidro-tiazolo[5,4-] piridina-5-carboxílico foi conver-tido em dicloridrato de {(3S,4S)-4-metóxi-1-[(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS 456,4 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 134</formula>
94.3 Uma suspensão de 60 mg de dicloridrato de {(3S,4S)-4-metóxi-1-[(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-âmida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico em 3 ml de THF foi tratadacom 0,03 ml de TEA e 0,01 ml de 2-iodopropano. Após agitação emtemperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi nova-mente tratada com 0,03 ml de TEA e 0,03 ml de 2-iodopropano e aque-cida a 70°C durante a noite. Em seguida, foi concentrada. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente:
CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1) para fornecer 51 mg de {(3S,4S)-1-[(5-isopropil-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-4-metóxi-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico comosólido amarelo. MS 498,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 134</formula>
Exemplo 95
Em analogia ao exemplo 94.3 dicloridrato de {(3S,4S)-4-metóxi-1 -[(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-ami-da de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 94.2) foi reagido com 1-(bromometil)ciclopropano para fornecer {(3S,4S)-1-[(5-ciclopropilmetil-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2-ilcarbamoil)-metil]-4-metóxi-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amarelo. MS 510,5([M+HD
<formula>formula see original document page 135</formula>
Exemplo 96
96.1 Uma suspensão de 210 mg de NaH (55% em óleo mineral) em 3 ml deDMF foi tratada a 0°C com 1,0 g de éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico em 6 ml de DMF. Amistura de reação foi agitada a 0°C durante 90 minutos, em seguida foiresfriada a 0°C. Uma solução de 0,53 ml de bromoacetato de etila foiadicionado em gotas. A mistura de reação foi vagarosamente aquecidaaté a temperatura ambiente, agitada durante a noite, em seguida aque-cida durante 1 hora a 50°C. Após resfriar à temperatura ambiente amistura foi absorvida em EtOAc e lavada com H20. Os orgânicos com-binados foram secados sobre MgSC>4, filtrados e concentrados. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; cicloe-xano -> cicloexano/EtOAc 3:2) para fornecer 584 mg de éster de terc-butila de ácido (3S,4S)-3-azido-4-etoxicarbonilmetóxi-pirrolidina-í-carboxílico como líquido amarelo. MS 315,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 135</formula>
96.2 Em analogia aos exemplos 22.3-22.6 o éster de terc-butila de ácido(3S,4S)-3-azido-4-etoxicarbonilmetóxi-pirrolidina-1 -carboxílico foi con-vertido em éster de etila de ácido ((3S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-ilóxi)-acético. Sólido amorfo branco. MS 577,5 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 97
Uma solução de 359 mg de éster de etila de ácido ((3S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-ilóxi)-acético (exemplo 96.2) em 10 ml de THF foi tra-tada com 1,24 ml de NaOH a 1N e agitada durante 5 horas em temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada. O produto bruto foi purificadopor cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 7:3) parafornecer 279 mg de ácido ((3S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-ilóxi)-acéticocomo sólido branco. MS 549,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 98
Uma solução de 50 mg de ácido ((3S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirroli-din-3-ilóxi)-acético (exemplo 97) em 1 ml de DMF foi tratada com 264 mg decloreto de amônio, 21 mg de EDCI, 3 mg de DMAP e 0,04 ml de TEA. A mis-tura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em se-guida concentrada. O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna(sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 4:1) para fornecer 23 mg de((3S,4S)-4-carbamoilmetóxi-1-{[2-f|úor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico como sólidobranco. MS 548,0 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Exemplo 99
De acordo com o procedimento geral D o ácido ((3S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-ilóxi)-acético (exemplo 97) foi reagido com ciclopropi-lamina para fornecer o ((3S,4S)-4-ciclopropilcarbamoilmetóxi-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida dé ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 588,5 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Exemplo 100
De acordo com o procedimento geral D o ácido ((3S,4S)-4-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarba-moil]-metil}-pirrolidin-3-ilóxi)-acético (exemplo 97) foi reagido com cloridratode dimetilamina para fornecer ((3S,4S)-4-dimetilcarbamoilmetóxi-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS 576,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Exemplo 101
101.1 A uma solução agitada, resfriada (0°C) de 3,18 g de N-benzil-N-(metoximetil)trimetil-sililmetilamina (CAS 93102-05-7) em 30 ml deCH2CI2 sob uma atmosfera de argônio foi adicionado em gotas uma so-lução de 1,69 g de éster de metila de ácido (E)-3-ciclopropil-acrílico(CAS 59939-11-6; J. Org. Chem. 1990, 55(10), 3097) em 15 ml deCH2CI2 durante um período de 20 minutos. Em seguida uma solução de0,1 ml de TFA em 5 ml de CH2CI2 foi adicionada em gotas dentro de 10minutos. Quando a adição foi concluída, a mistura (vagarosamente a-quecida até a temperatura ambiente) foi agitada durante a noite. Emseguida, a mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com NaHC03 aquososaturado e salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. Oproduto bruto foi isolado por cromatografia (sílica-gel; (gradiente: ciclo-exano -> cicloexano/EtOAc 7:3) para fornecer 1,14 g de éster de metilade ácido (3RS,4RS)-1-benzil-4-ciclopropil-pirrolidina-3-carboxílico comoóleo amarelo-claro. MS 260,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 138</formula>
101.2 A uma solução agitada de 1,13 g de éster de metila de ácido(3RS,4RS)-1 -benzil-4-ciclopropil-pirrolidina-3-carboxílico em temperatu-ra ambiente em 10 ml de metanol sob uma atmosfera de argônio foi a-dicionado 113 mg 10% Pd/C. A mistura foi em seguida agitada emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noi-te. O catalisador foi filtrado e enxagüado com metanol. O filtrado foiconcentrado para deixar 630 mg de éster de metila de ácido(3RS,4RS)-4-ciclopropil-pirrolidina-3-carboxílico como um óleo amare-lo-claro. MS 170,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 139</formula>
101.3 A uma solução agitada, resfriada (0°C) de 625 mg de éster de metilade ácido (3RS,4RS)-4-ciclopropil-pirrolidina-3-carboxílico em 6 ml dediclorometano sob uma atmosfera de argônio foram adicionados 0,51ml de trietilamina e 0,30 ml de piridina. A esta foi adicionado uma solu-ção de 806 mg de Boc20 em 4 ml de CH2CI2 durante um período de 10minutos. O banho gelado foi removido e a agitação em temperaturaambiente foi continuada durante a noite. A mistura foi diluída comCH2CI2, lavada com 0,5 N de HCI, H20 e salmoura, secada sobreMgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica-gel; cicloexano'-» cicloexano/EtOAc 3:1)para fornecer 635 mg de éster de 3-metila de éster de 1 -terc-butila deácido (3RS,4RS)-4-ciclopropil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como óleoviscoso incolor. MS 292,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 139</formula>
101.4 A uma solução agitada de 630 mg de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3RS,4RS)-4-ciclopropil-pirrolidina-1,3-dicarboxílicoem temperatura ambiente em 5 ml de etanol sob uma atmosfera de ar-gônio foi adicionado 4,7 ml de NaOH a 1 N. A mistura foi em seguidaagitada durante 4 horas, em seguida concentrada, dissolvida em 5 mlde H20, acidificada para pH ~ 1 pela adição de HCI a 1 N, e extraídacom EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H20 e sal-moura, secados sobre MgS04) filtrados e concentrados para deixar oproduto bruto como uma goma incolor que tornou-se um sólido esbran-quiçado após manter-se uma noite em temperatura ambiente: 497 mgde éster de 1-terc-butila de ácido (3RS,4RS)-4-ciclopropil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico. MS 254,1 ([M-H]")
<formula>formula see original document page 140</formula>
101.5 A uma solução agitada de 200 mg de éster de 1 -terc-butila de ácido(3RS,4RS)-4-ciclopropil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico a 80°C em 2 ml dedioxano sob uma atmosfera de argônio foram adicionados 0,20 ml deazida de difenilfosforila e 0,16 ml de N-etildiisopropilamina. A agitaçãoa 80°C foi continuada durante 4 horas. Em seguida, a mistura quentefoi derramada em 15 ml de 1 N de KOH e o produto foi extraído comEtOAc. A fase aquosa foi outra vez extraída com EtOAc. Os orgânicoscombinados foram lavados com H20 e salmoura, secados sobre Mg-S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por croma-tografia de coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1)para fornecer 34 mg de éster de terc-butila de ácido (3RS,4SR)-3-amina-4-ciclopropil-pirrolidina-1-carboxílico como goma marrom-claro.
MS 227,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 140</formula>
Em analogia ao exemplo 11 o éster de terc-butila de ácido(3RS,4SR)-3-amina-4-ciclopropil-pirrolidina-1-carboxílico foi convertido em((3RS,4SR)-4-ciclopropil-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2/-/-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido a-morfo esbranquiçado. MS 515,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 102
102.1 Em analogia ao exemplo 101.1 crotonato de etila e N-benzil-N-(me-toximetil)tri-metilsililmetilamina (CAS 93102-05-7) foram reagidos parafornecer éster de etila de ácido (3RS,4RS)-1-benzil-4-metil-pirrolidina-3-carboxílico. Sólido amarelo-claro. MS 248,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 141</formula>
102.2 Em analogia ao exemplos 101.2-101.6 o éster de etila de ácido(3RS,4RS)-1-benzil-4-metil-pirrolidina-3-carboxílico foi convertido em((3RS,4SR)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólidobranco. MS 489,4 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 141</formula>
Exemplo 103
103.1 Em analogia ao exemplo 101.1 cinamato de etila e N-benzil-N-(metoximetil)tri-metilsililmetilamina (CAS 93102-05-7) foram reagidospara fornecer o éster de etila de ácido (3RS,4SR)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico. Líquido amarelo-claro. MS 310,1 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 142</formula>
103.2 Em analogia aos exemplos 101.2-101.6 o éster de etila de ácido(3RS,4SR)-1-benzil-4-fenil-pirrolidina-3-carboxílico foi convertido em((3RS,4SR)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-fenil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido branco. MS 551,2 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Exemplo 104
104.1 Em analogia ao exemplo 101.1 éster de etila de ácido (E)-4-metil-pent-2-enóico e N-benzil-N-(metoximetil)tri-metilsililmetilamina (CAS93102-05-7) foram reagidos para fornecer o éster de etila de ácido(3RS,4RS)-1 -benzil-4-isopropil-pirrolidina-3-carboxílico. Óleo amarelo-claro.
<formula>formula see original document page 142</formula>
104.2 Em analogia ao exemplos 101.2-101.6 o éster de etila de ácido3RS,4RS)-1-benzil-4-isopropil-pirrolidina-3-carboxílico foi convertido em((3RS,4SR)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-isopropil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Só-lido amorfo esbranquiçado. MS 515,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 143</formula>
Exemplo 105
105.1 Em analogia ao exemplo 101.1 o éster de metila de ácido ((E)-5-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-pent-2-enóiço (CAS 688801-64-1) e N-benzil-N-(metoximetil)tri-metilsililmetilamina (CAS 93102-05-7) foram reagidospara fornecer o éster de metila de ácido (3RS,4RS)-1-benzil-4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-pirrolidina-3-carboxílico. Óleo amarelo-claro.
MS 378,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 143</formula>
105.2 Em analogia aos exemplos 101.2-101.6 o éster de metila de ácido(3RS,4RS)-1-benzil-4-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-pirrolidina-3-carboxílico foi convertido em [(3RS,4SR)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenil-carbamoil]-metil}-4-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de áci-do 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico. Sólido amorfo esbranquiçado. MS519,3 ([M+H]+)<formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 106 (referência)
106.1 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (2,5 g) foi dissolvido em ace-tonitrila (20 ml). DIEA (2,28 ml) foi adicionado seguido pela adiçãode oxalilcloreto de etila (1,49 g). A mistura de reação foi agitada a25°C durante 3 horas. A mistura de reação foi posteriormente diluídacom acetato de etila (50 ml) extraída com solução aquosa deNa2C03 (10%, 20 ml) e solução aquosa de HCI (1N, 20 ml). A faseorgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada à secura pa-ra produzir éster de etila de ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-oxo-acético (3,63 g) como óleo vermelho-escuro. MS287,3 ([M+H]+).
<formula>formula see original document page 144</formula>
106.2 O éster de etila de ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-il)-oxo-acético (1,5 g) foi dissolvido em CH2CI2 (7 ml) e TFA (7 ml) foiadicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas, evaporadaà secura para produzir o trifluoroacetato de éster de etila de ácido (3-amina-pirrolidin-1-il)-oxo-acético bruto como óleo marrom-avermelhado (1,57 g). MS 187,3 ([M+H]+)
<formula>formula see original document page 144</formula>
106.3 O ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (0,94 g) foi dissolvido em THF(10 ml) e CDI (0,94 g) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25°Cdurante 30 minutos. Uma solução de trifluoroacetato de éster de etilade ácido (3-amina-pirrolidin-1-il)-oxo-acético (1,57 g), dissolvido emTHF (10 ml) e DIEA (0,89 ml), é adicionada à mistura de reação. Amistura de reação obtida foi agitada durante 18 horas a 25°C. Final-mente, a mistura de reação foi evaporada à secura. O produto brutofoi purificado por cromatografia (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 paraCH2CI2/MeOH 98:2) para fornecer o éster de etila de ácido {3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1-il}-oxo-acético (1,9 g)como um óleo alaranjado. MS 331,3 ([M+H]\ Cl-isótopos).
106.4 1-(4-Amina-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (74 mg) foi dissolvido emtolueno (5 ml) e tratado com uma solução de AIMe3 em tolueno (2M,0,18 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. Após o que,uma solução de éster de etila de ácido {3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-pirrolidin-1-il}-oxo-acético em tolueno (2 ml) foi adi-cionado à mistura de reação. A mistura total foi agitada a 110°C du-rante 18 horas e em seguida resfriada a 25°C. A mistura foi em se-guida tratada com ácido acético (0,07 ml) e filtrada. O filtrado foi puri-ficado por HPLC preparativa para produzir {1 -[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilaminooxalil]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (20 mg) como óleo amarelo. MS 489,3 ([M+H]+,Cl-isótopos).
<formula>formula see original document page 145</formula>
Exemplo 107
107.1 Sob uma atmosfera de Ar o éster de etila de ácido 1-benzil-4-trifluorometil-pirrolidina-3-carboxílico (10 g) (CAS152188-51-7P, sín-tese descrita em Jean Pierre Begue e outros Tetrahedron Lett.,1993, 34(20), 3279-82) é dissolvido em etanol (100 ml). Ácido acéti-co (0,19 ml), dicarbonato de di-terc-butila (7,6 g) e Pd/C (10%, 106mg) foram adicionados à solução. A atmosfera de argônio foi muda-da para uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi agitada durante1 hora a 25°C e a atmosfera de hidrogênio foi em seguida refresca-da. A mistura foi posteriormente agitada por mais 7 horas a 25°C, fil-trada em seguida através de um funil sartório e o filtrado foi evapo-rado à secura. O produto bruto como dissolvido em THF (100 ml) eágua (10 ml). DMAP (20 mg) foi adicionado à solução e a mistura foiagitada durante 2 horas a 25°C. Após o que a mistura foi diluída comCH2CI2 (100 ml) e extraída com água. A camada orgânica foi secadasobre Na2S04, filtrada e evaporada à secura para produzir o éster de3- etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3RS,4SR)-4-trifluorometil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (9,76 g) como óleo incolor. MS 312,3 ([M+H]+).
<formula>formula see original document page 146</formula>
107.2 éster de 3-etila de éster de 1-terc-butila de ácido (3RS,4SR)-4-Trifluorometil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (9,76 g) foi dissolvido emTHF/água (1:1 10 ml) e LiOH (0,826 g) foi adicionado à emulsão. Amistura foi agitada durante 18 horas a 25°C. A mistura de reação foiem seguida diluída com CH2CI2 (.50 ml) e tratada com HCI (1N, 20ml). A fase aquosa foi extraída duas vezes com CH2CI2 (20 ml) e ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtra-das e evaporadas à secura para produzir o éster de 1-terc-butila deácido (3RS,4SR)-4-trifluorometil-pirrolidina-1,3-dicarboxílico (5,8 g)como sólido amarelo-claro. MS 284,3 ([M+H]+).
<formula>formula see original document page 146</formula>
107.3 éster de terc-butila de ácido (3RS,4SR)-3-Trifluorometil-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-pirrolidina-1-carboxílico foi prepa-rado de acordo com os métodos descritos para o exemplo 40.1 paraproduzir 3,1 g como um óleo amarelo. MS 399,5 ([M+H]+).
<formula>formula see original document page 146</formula>
107.4 éster de terc-butila de ácido (3S,4R)-3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-4-trifluorometil-pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de açor-as do com os métodos descritos para o exemplo 40.2 para produzir 1,3como uma espuma amarela. MS 399,3 ([M+H]+, Cl-isótopos).
<formula>formula see original document page 146</formula>
107.5 ((3SR,4RS)-4-trifluorometil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tio-feno-2-carboxílico; cloridrato foi preparado de acordo com os méto-dos descritos para o exemplo 40.3 para produzir 0,98 g como umaespuma amarela. MS 299,3 ([M+H]+, Cl-isótopos).
<formula>formula see original document page 146</formula>
107.6 ((3SR,4RS)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-4- trifluorometil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carbo-xílico foi preparado de acordo com os métodos descritos para o e-xemplo 40.4 para produzir 60 mg como um sólido branco. MS 543,2([M+H]+, Cl-isótopos).
<formula>formula see original document page 147</formula>
Exemplo 108
((3RS,4RS)-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-trifluorometil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico foipreparado partindo do Exemplo 107.5 de acordo com os métodos descritospara o exemplos 39.1 e 39.4 para produzir 54 mg como um sólido amarelo-claro. MS 531,2 ([M+H]+, Cl-isótopos).
<formula>formula see original document page 147</formula>
Exemplo A
Comprimidos revestidos por película contendo os seguintes in-gredientes podem ser fabricados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose mi-crocristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidonaem água. O granulado é misturado com glicolato de amido de sódio e estea-rato de magnésio e comprimido para produzir núcleos de 120 ou 350 mgrespectivamente. Os núcleos são laqueados com uma solução aquosa/suspensão do revestimento de película acima mencionado.
Exemplo B
As cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser fa-bricadas de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 148</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e carregados emcápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
As soluções de injeção podem possuir a seguinte composição:
<table>table see original document page 148</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de PolietilenoGlicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado a 5,0 por ácido acé-tico. O volume é ajustado a 1,0 ml por adição da quantidade residual de á-gua. A solução é filtrada, carregada em frasconetes empregando-se umasobrecarga apropriada e esterilizada.
Exemplo D
As cápsulas de gelatina macia contendo os seguintes ingredien-tes podem ser fabricados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 149</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão quente dos outrosingredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatina macia de ta-manho apropriado. As cápsulas de gelatina macia carregadas são tratadasde acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Os sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser fabri-cados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mgLactose, pó fino 1015,0 mgCelulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mgcarboximetil celulose de sódio 14,0 mgPolivinilpirrolidona K 30 10,0 mgEstearato de magnésio 10,0 mgAditivos aromatizantes 1,0 mgO ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris-talina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de poli-vinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com o estearato de mag-nésio e os aditivos aromatizantes e carregado nos sachês.

Claims (36)

1. Compostos da fórmula (I) em que<formula>formula see original document page 151</formula>X2 é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos fenileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil-Ci-6 alquila, d-e alcóxi, halo-gênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-Ci-6 alquila, -CO-N(Ci-6 alquila)2, -CO-NR'R" onde R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, formam heterociclila, onde<formula>formula see original document page 151</formula>R' e R" são independentemente C1.6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e<formula>formula see original document page 151</formula>ondeR' e R" são independentemente C1-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila;X3 é hidrogênio, fenila, heteroarila ou heterociclila, os referidos feni-la, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, amina substituídopor mono-Ci-6 alquila, amina substituído por di-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquilasubstituído por mono-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquila substituído por di-C-|.6alquila, -S02-Ci.6 alquila, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 al-quila)2, e um ou dois átomos de carbono dos referidos fenila, heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;R2 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;Y1 é -C(0)-NH-, -C(0)-NH-CH2- ou -NH-C(O)-;Y2 é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos fenileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem Ci-6 alquila, C3.7 cicloalquila, G3-7 cicloalquil-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-gênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-C1-6 alquila, -CO-N(Ci-6 alquila)2, -CO-NR'R" onde R' e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-dos, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 152</formula> ondeR' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e <formula>formula see original document page 152</formula> ondeR1 e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila;Y3 é hidrogênio, fenila, heteroarila ou heterociclila, os referidos feni-Ia, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, amina substituídopor mono-Ci-6 alquila, amina substituída por di-Ci-6 alquila, amina-Cve alquilasubstituída por mono-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquila substituída por di-Ci-6alquila, -S02-Ci.6 alquila, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-6 alquila e -S02-N(Ci-6 al-quila)2, e um ou dois átomos de carbono dos referidos fenila, heteroarila eheterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;R1' é halogênio, carboxila, C1-6 alcoxicarbonila, hidróxi Ci.6 alquil-NH-C(O)-, N(Ci-6 alquila)(hidróxi Ci-6 alquila)-C(O)-, Ci-6 alquil-NH-C(O)-,halo Ci-6 alquil-NH-C(O)-, C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquil-NH-C(O)-, hidróxi Ci-6alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-C-i-6 alquil-, halo C1-6 alcóxi-Ci6 alquil-,halo Ci-6 alquila, halo Ci-6 alcóxi, heterociclil-Ci-6 alquil-, Ci-6 alquil-sulfonilamino-Ci-e alquil-, (Ci-6 alquil-sulfonilXd-e alquila)amina-Ci-6 alquil-,Ci-6 alquil-carbonilamino-Ci-6 alquil-, hidróxi Ci-6 alcóxi-, amina, amina substi-tuído por di-Ci-e alquila, amina substituída por mono-Ci-6 alquila, amina-Ci-6alquil-substituída por di-Ci-6 alquila, amina-Ci-6 alquil- substituída por mono-Ci-6 alquila, amina substituída por di-haloCi-6 alquila, amina substituída pormono-haloCi-6 alquila, C3.7 cicloalquilamino-d-6 alquil-, heterociclil-amina-Ci.e alquil-, (C3-7 cicloalquilaXCve alquila)amina-Ci-6 alquil-, (heterociclil)(Ci-6alquila)amina-Ci-6 alquil-, Ci-6 alquilcarbonil-Ci-6 alquil-, Ci-6 alquil-sulfonila-mino-, Ci-6 alquil-carbonilamino-, (Ci-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-, (C1-6 alcóxi-carbonil)( C1.6 alquila)amina-, (Ci-6 alquilsulfonil)( Ci-6 alquila)amina-,heterociclila, heterociclila halogenada, C1-6 alquilsulfonilóxi-d-e alquil-, (Ci-6alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-(Ci-6 alquila)- ou NR'R"-Ci-6 alquil- onde R1e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam umlactam contendo de um a seis átomos de carbono, um ou dois átomos decarbono da heterociclila no referido "heterociclil-Ci-6 alquil-", referido "hetero-ciclil-amina-Ci-6 alquil-", referido "(heterociclil)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-",referido "heterociclila" e referido "heterociclila halogenada" sendo opcional-mente substituídos com um grupo carbonila; ouRr é heterociclil-Ci-6 alquil- halogenado, amina-Ci-e alquil- substituí-do por di-haloCi-e alquila, amina-Ci-6 alquil- substituído por mono-haloCi-6alquil, C1-6 alquila, fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três áto-mos de halogenio iguais ou diferentes, C3.7 cicloalquilã opcionalmente subs-tituída por um, dois ou três átomos de halogenio iguais ou diferentes ou Z-carbonil-C-i-6 alcóxi-, no qual Z é hidróxi, C1-6 alcóxi ou NR'R", onde R' e R"são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituídapor um, dois ou três átomos de halogenio iguais ou diferentes, C3-7 cicloal-quilã opcionalmente substituída por um, dois ou três átomos de halogenioiguais ou diferentes ou C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquila opcionalmente substituídopor um, dois ou três átomos de halogênio iguais ou diferentes, um ou doisátomos de carbono da heterociclila no referido "heterociclil-Ci-6 alquil-halogenado", um ou dois átomos de carbono da fenila na referida "fenila op-cionalmente substituída por um, dois ou três átomos de halogênio iguais oudiferentes" e um ou dois átomos de carbono do C3-7 cicloalquila no referido"C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um, dois ou três átomos dehalogênio iguais ou diferentes" e "C3-7 cicloalquil- Ci-6 alquila opcionalmentesubstituído por um, dois ou três átomos de halogênio iguais ou diferentes"sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;R1" é hidrogênio; ouR1e R1 formam, juntos com o mesmo átomo de carbono ao qual elessão ligados, -C(=0)-, -C(=CH2)-, C3-7 cicloalquila ou heterociclila, um ou doisátomos de carbono da referida heterociclila sendo opcionalmente substituí-dos com um grupo carbonila;R2 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;n é 1 ou 2;contanto que quandoX1 for -C(0)-CH2-NH-, -C(0)-NH- ou -C(O)-,entãoX3 não é hidrogênio, equandoY1 for -NH-C(O)-, então Y3 não é hidrogênio; econtanto que quandoX1 for -C(0)-NH-, então Y1 é -C(0)-NH-CH2-, equandoY1 for -C(0)-NH- ou -NH-C(O)-, então X1 é -CHR2-C(0)-NH- ou-C(0)-CH2-NH-; epro-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;onde,o termo "heterociclila" significa radicais não aromáticos mono- oubi-cíclicos de três a oito átomos de anel nos quais um ou dois átomos deanel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(0)n (onde n é um núme-ro inteiro de 0 a 2), os átomos de anel restantes sendo C;o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclicode 5 a 12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendoum, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, e S, os áto-mos de anel restantes sendo C, com o entendimento que o ponto de ligaçãodo radical de heteroarila está sobre um anel aromático.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, ondeX2 é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos fenileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-d-6 alqui-la, -CO-N(Ci-6 alquila)2, -CO-NFTR" onde R' e R", juntos com o átomo de ni-trogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 155</formula> ondeR' e R" são independentemente Ci-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e <formula>formula see original document page 155</formula> ondeR' e R" são independentemente C1-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila;Y2 é fenileno, heteroarileno ou heterociclileno, os referidos fenileno,heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem Ci-6 alquila, d-e alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amina, -CO-NH-Ci-6 alqui-la, -CO-N(Ci-6 alquila)2, -CO-NR'R" onde R' e R", juntos com o átomo de ni-trogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 155</formula>ondeR' e R" são independentemente C1-6 alquila ou R' e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila e<formula>formula see original document page 156</formula>ondeR' e R" são independentemente d-e alquila ou R1 e R", juntos com o á-tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam heterociclila;R1' é halogênio, carboxila, d-e alcoxicarbonila, hidróxi Ci-6 alquil-NH-C(O)-, N(Ci-6 alquila)(hidróxi d-e alquila)-C(O)-, Ci-6 alquil-NH-C(O)-,halo Ci-6 alquil-NH-C(O)-, C3.7 cicloalquil-Ci-6 alquil-NH-C(O)-, hidróxi Ci-6alquila, hidróxi, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquil-, halo d-e alcóxi-Ci-6 alquil-,halo d-e alquila, halo Ci.6 alcóxi, heterociclil-Ci-6 alquil-, Ci-6 alquil-sulfonilamino-Ci-6 alquil-, (Ci-6 alquil-sulfonil)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-,Ci-6 alquil-carbonilamino-Ci-6 alquil-, hidróxi C1-6 alcóxi-, amina, amina substi-tuída por di-Ci-e alquila, amina substituída por monò-Ci-6 alquila, amina-Ci-6alquil- substituído por di-Ci-6 alquil, amina-Ci.6 alquil- substituída por mono-Ci-6 alquil, amina substituída por di-halod-e alquila, amina substituído pormono-haloCi-6 alquila, C3-7 cicloalquilamino-Ci-6 alquil-, heterociclil-amina-d-6 alquil-, (C3.7 cicloalquila)(Ci-6 alquila)amina-Ci-6 alquil-, (heterociclil)(d-6alquila)amina-Ci-6 alquil-, C1-6 alquilcarbonil-Ci.6 alquil-, d-6 alquil-sulfonilamino-, Ci-6 alquil-carbonilamino-, (Ci-6 alquilcarbonil)(d-e alqui-la)amina-, (Ci-6 alcóxi-carbonil)( Ci-6 alquila)amina-, (Ci-6 alquilsulfonil)( Ci-6alquila)amina-, heterociclila, heterociclila halogenada, d-e alquilsulfonilóxi-C1-6 alquil-, (C1-6 alquilcarbonil)(Ci-6 alquila)amina-(Ci-6 alquila)- ou NR'R"-d. 6 alquil- onde R1 e R", juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li-gados, formam um lactam contendo de um a seis átomos de carbono, um oudois átomos de carbono da heterociclila no referido heterociclil-d-6 alquil-,referido heterociclil-amina-d-6 alquil-, referido (heterociclil)(d-6 alqui-la)amina-d-6 alquil-, referida heterociclila e referido heterociclila halogenadasendo opcionalmente substituídas com um grupo carbonila.
3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, em que X1 é -CH2-C(0)-NH- ou -C(0)-NH-.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que X2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6alquila e halogênio.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, em que X2 é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um ou maisiguais ou diferentes átomos de halogênio.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, em que X2 é 2-flúor-1,4-fenileno.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 6, em que X3 é heteroarija opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6alquila, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro e amina, e um ou dois átomos decarbono da heteroarila é opcionalmente substituído com um grupo carbonila.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 7, em que X3 é piridila opcionalmente substituída por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci-6"ãíqüilã, Ci-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro e amina, e um ou dois átomos decarbono da piridila é opcionalmente substituído com um grupo carbonila.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 8, em que X3 é 2-oxo-2H-piridin-1 -ila.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 9, em que Y1 é-C(0)-NH-ou-C(0)-NH-CH2-.
11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10, em que Y2 é heteroarileno opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindoem halogênio, Ci-6 alquila e Ci-6 alcóxi.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 11, em que Y2 é heteroarileno opcionalmente substituído por um oumais iguais ou diferentes átomos de halogênio.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 12, em que Y3 é hidrogênio.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, em que Y3-Y2- é 5-cloro-tiofen-2-ila.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 14, em que n é 1.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 15, em que R1' é hidróxi, Ci-6 alcóxi, amina substituída por mono-Ci-6alquila, (Ci-6 alquilsulfonil)(Ci-6 alquila)amina-, Ci-6 alquilsulfonil-amina-, Ci-6alquil-carbonilamino-, (Ci-6 alquilcarbonilXd-e alquila)amina- ou CF3.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 1, os quais são((3S,4S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-me-til}-4-hidróxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-me-til}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-4-metóxi-1 -{[4-(2-oxo-2-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-me-til}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-metil}--4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-1-{[2-flúor-4-(2-oxo-pirazin-1-il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metóxi-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,((3S,4S)-4-etóxi-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,[(3S,4S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}--4-(2-hidróxi-etóxi)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico,[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-trifluorometil-pirrolidina-1-carbo-xílico,[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4S)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metóxi-pirrolidina-1-carboxílico,[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (3R,4R)-3-{[(5cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico,Formiato de [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de áci-do (R)-34[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-metilamino-pirrolidina-1- carboxílico,éster de metila de ácido {(RJ-4-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-1-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-metil-carbâmico, ou[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido (R)-3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amina]-metil}-4-(metanossulfonil metil-amina)-pirroli-dina-1-carboxílico.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são((3R,4S)-1 -{[2-flúor-4-(2-oxo~piridin-1 -il)-fenilcarbamoil]-metil}-4-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico, ou{(3S,4S)-4-metóxi-1-[(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4]piridin-2- ilcarbamoil)-metil]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
19. Compostos da fórmula XondeR10 é hidrogênio ou um grupo acila da fórmula-COR11 na qual R11 éCi-5 alquila ou C1-3 alquila substituída;em que,o termo "C1-5 alquila" significa um radical de alquila monovalentede cadeia reta ou ramificada, tendo de um a cinco átomos de carbono;o termo "C1-3 alquila substituída" significa um radical de alquilamonovalente de cadeia reta, tendo de um a três átomos de carbono substitu-ídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em hi-dróxi, C1-6 alcóxi e halogênio.
20. Compostos de acordo com a reivindicação 19, onde R11 é C1-5alquila.
21. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações-19 e 20, em que R11 é metila.
22. Processo para a fabricação dos compostos da fórmula (X)como definido na reivindicação 19, compreendendoconverter o enantiomericamente enriquecido ou racêmico trans-N-Boc-3-ciano-4-acilóxi-pirrolidina aos compostos da fórmula (X), empre-gando-se uma lipase de Cândida ou uma protease de Aspergillus sojae.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, onde a lipase éde Cândida antarctica, forma B.
24. Compostos da fórmula XI <formula>formula see original document page 160</formula> ondeR12 é hidrogênio ou um grupo acila da fórmula COR13 na qual R13 éC1-5alquila;em que,termo "C1-5 alquila" significa um radical de alquila monovalentede cadeia reta ou ramificada, tendo de um a cinco átomos de carbono.
25. Compostos de acordo com a reivindicação 24, onde R12 éhidrogênio.
26. Processo para a fabricação dos compostos da fórmula (XI)como definido na reivindicação 24, compreendendoconverter o trans-racêmico N-Boc-3-ciano-4-hidróxi-pirrolidinaaos compostos da fórmula (X), empregando-se uma lipase de Pseudomonascomo um catalisador e um éster de vinila como um doador de acila.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que a lipaseé de Pseudomonas fluorescens.
28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-26 e 27, onde R12 é hidrogênio ou acetila.
29. Processo para fabricar os compostos da fórmula (li),<formula>formula see original document page 161</formula>compreendendo reagir um composto da fórmula (29)<formula>formula see original document page 161</formula>com um composto da fórmula (13)<formula>formula see original document page 161</formula>ondeAr é Y3-Y2- como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2,e 10 a 14, Rp é hidrogênio, Rq é -X2-X3 como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, R4d é Ci-6 alquila, halo Ci.6 alquila ou -Ci6 alquil-OH.
30. Processo para fabricar os compostos da fórmula (ly),<formula>formula see original document page 161</formula>compreendendo reagir um composto da fórmula (64)<formula>formula see original document page 161</formula>com um composto da fórmula (59)<formula>formula see original document page 161</formula>ondeAr é Y3-Y2- como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2,e 10 a 14, Rp é hidrogênio, Rq é -X2-X3 como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, R4' é Ci-6 alquila, halo Ci-6 alquila ou -C^e alquil-OH.
31. Composições farmacêuticas compreendendo um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18 e um excipien-te farmaceuticamente aceitável.
32. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 18, para o emprego como substâncias terapêuticas ativas.
33. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 18, para o emprego como substâncias terapêuticas ativas para o tra-tamento e/ou profilaxia de doenças que são associadas com o fator Xa decoagulação.
34. Emprego dos compostos como definido em qualquer umadas reivindicações de 1 a 18, para a preparação de medicamentos para otratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são associadas como fator Xa de coagulação.
35. Emprego de acordo com a reivindicação 34, onde a doençaé distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose deveia profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina pectoris instável,infarto do miocárdio, doença da artéria coronária, embolismo pulmonar, aci-dente vascular cerebral devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose,oclusão de vaso aguda associada com terapia trombolítica ou restenose,e/ou tumor.
36. Invenção como anteriormente definida, particularmente comreferência aos novos compostos, intermediários, medicamentos, empregos eprocessos.
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