[go: up one dir, main page]

BRPI0609899A2 - compostos para o tratamento de doenças inflamatórias, uso dos mesmos, formulações farmacêuticas, combinações medicamentosas e produtos intermediários - Google Patents

compostos para o tratamento de doenças inflamatórias, uso dos mesmos, formulações farmacêuticas, combinações medicamentosas e produtos intermediários Download PDF

Info

Publication number
BRPI0609899A2
BRPI0609899A2 BRPI0609899-1A BRPI0609899A BRPI0609899A2 BR PI0609899 A2 BRPI0609899 A2 BR PI0609899A2 BR PI0609899 A BRPI0609899 A BR PI0609899A BR PI0609899 A2 BRPI0609899 A2 BR PI0609899A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
group
haloalkyl
substituted
optionally
Prior art date
Application number
BRPI0609899-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Walter
Jorg Kley
Rolf Goeggel
Juergen Mack
Peter Nickolaus
Ralf Anderskewitz
Horst Dollinger
Birgit Jung
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102005019718A external-priority patent/DE102005019718A1/de
Priority claimed from DE102005023207A external-priority patent/DE102005023207A1/de
Priority claimed from DE102005035575A external-priority patent/DE102005035575A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of BRPI0609899A2 publication Critical patent/BRPI0609899A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENçAS INFLAMATóRIAS, USO DOS MESMOS, FORMULAçõES FARMACêUTICAS, COMBINAçõES MEDICAMENTOSAS E PRODUTOS INTERMEDIáRIOS. A presente invenção refere-se aos novos compostos da fórmula e heteroderivados dos mesmos, bem como aos sais farmacologicamente toleráveis, diastereómeros, enantiómeros, racematos, hidratos ou solvatos dos mesmos, que são apropriados para o tratamento de dores ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças do sistema nervoso periférico ou central ou doenças de câncer, bem como composições farmacêuticas que contêm esses compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS
PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS".
A presente invenção refere-se aos novos compostos da fórmula1 e heteroderivados, bem como aos sais farmacologicamente toleráveis, di-astereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos dos mesmos
<formula>formula see original document page 2</formula>
que são apropriadas para o tratamento de dores ou doenças das vias respi-ratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da peleou dos olhos, doenças do sistema nervoso periférico ou central ou doençasde câncer, bem como composições farmacêuticas que contêm esses com-postos.
Descrição da Invenção
Surpreendentemente, foi verificado agora, que os compostos dafórmula 1 são apropriadas para o tratamento de doenças inflamatórias. Por-tanto, o objeto da presente invenção são compostos da fórmula 1
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
A representa CO, C=NH, C-i-6-alquileno ou C3-8-cicloalquilenoB1 representa fenila ou um anel aromático ou não aromático, que pode con-ter eventualmente um, dois ou três heteroatomos, selecionados do grupooxigênio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituído umaou mais vezes com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, O-C^õ-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, Ci-6-alquila e Ci-6-haloalquila;B2 representa fenila ou uma heteroarila, que pode conter um, dois ou trêsheteroatomos selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio;X representa O, S, NR5 ou CR6R7;
n representa 0, 1, 2 ou 3;
R1 representa H, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, COR11, COOR1 \CH2COOR11, preferentemente H, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila,
R11 representa H ou Ci-6-alquila;
R2 representa H, Ci-6-alquila ou Ci.6-haloalquila;
ou R1 e R2 forma juntos com o nitrogênio, um heterociclo não aromático, quepode conter um, dois ou três heteroatomos selecionados do grupo oxigênio enitrogênio;
ou R2, N, A e B1 formam juntos um grupo bicíclico da fórmula (i)
<formula>formula see original document page 3</formula>
A representa CO, C=NH ou Ci-3-alquila
m representa 1, 2 ou 3 e
R3 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em OH, C1-6-haloalquila, uma C6--io-arila, uma C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo,sendo que o C3-io-heterociclo e a C5-io-heteroarila podem conter um, dois outrês heteroatomos selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, quepode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em Ci-6-alquila, C6-io-arila, C3-8-cicloalquila eventual-mente ligada por meio de ponte e Ci-6-haloalquila, que pode ser eventual-mente substituído com um radical do grupo consistindo em Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, OH, halogênio e C6-io-arila;
ou R3 representa Ci.6-alquila, que pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH,CN, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(C1.6-alquila)2, COOH, COO-d-e-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-d-6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci.6-alquila, S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci.6-alquila e N(Ci.6-alquila)2,ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3-8-cicloalquila, C5.8-cicloalquenila, Ci.6-alquila e Ci-6-alcanol, que pode ser e-ventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em C6-io-arila, C3-8-cicloalquila, uma C5-io-heteroarila e um C3-10-heterociclo, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radi-cais do grupo consistindo em d-6-alquila, C2-6-alquenÍla, C2-6-alquinila, d-e-haloalquila, CN, CONH2) CONH-d-e-alquila, CON(d.6-alquila)2) COOH,COO-Ci-6-alquila, C.OH, CO-Ci-6-alquila, COC6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, O-Ci-6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-d-e-alcanol; S02-Ci-6-alquila, S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila, N(Ci-6-alquila)2, umaCõ-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, sendo que a C5-io-heteroarila e o C3.10-heterociclo pode ser eventualmente substituído com um radical seleciona-do de oxo, hidroxila, halogênio, Ci.6-alquila e d-6-haloalquila;ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-10-arila, uma C6-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que pode ser substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila,Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2) COOH, COO-Ci.6-alquila, COH, CO-d-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci.6-alquila, O-d-e-haloalquila, halogênio, SH,S-Ci-e-alquila, S-d-6-haloalquila, S02-C1.6-alquila, S02-d.6-alcanol, S02-Ci-e-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d.6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02) NH2,NH-d-e-alquila, N(d.6-alquila)2 e N-(S02-Ci-4-alquila)(R34);ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em d-6-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno, C3-7-cicloalquila, C6-io-arila, uma C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que po-de ser eventualmente substituído com um ou mais radicais do grupo consis-tindo em B, halogênio, OH, Ci.6-alquila e oxo, sendo que B é um compostoda fórmula 2<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual Z1 representa H, OH, halogênio, Ci-6-alquila, d-e-alcanol, 0(d-e-alquila), C6-io-arila, 0-C6-io-arila, NH2) NH(d-6-alquila), N(d-6-alquila)2 ou C3.7-cicloalquila;
e Z2 representa OH, NH2, NH(d-6-alquila), N(d-6-alquila)2) 0(Ci.6-alquila),C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C3.i0-heterociclo mono- ou bicíclico, C5.io-heteroarila ou C6-io-arila mono- ou bicíclica;
ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C6-io-arilae uma C5.io-heteroarila, que pode ser eventualmente substituído com d-e-alquila, que pode ser eventualmente substituída com um radical selecionadodo grupo consistindo em COOR3 3, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR3 3, fenila,sendo que a fenila pode ser eventualmente substituída com um radical sele-cionado do grupo consistindo em d-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila,CN, d-e-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(d-6-alquila)2, COOH,COO-d-e-alquila, COH, CO-d-6-alquila, OH, 0-Ci.6-alquila, 0-d-6-haloalquila, halogênio, SH, S-d-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-d-6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(d-6-alquila)2, N02, NH2, NH-d-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2, um C3-io-heterociclo euma C5-io-heteroarila, sendo que o C3-io-heterociclo e a C5-io-heteroarila po-dem ser eventualmente substituídos com um grupo oxo ou um grupo metila;em que
R33 representa H ou d.6-alquila;
R34 representa H, d-6-alquila, C6-io-aril-Ci.6-alquileno ou C5-io-heteroaril-Ci.e-alquileno,
ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C6-io-arilae uma C5.io-heteroarila, que pode ser eventualmente substituído comNR31R32;
em queR3'1 representa H, d-è-alquilá, C3-6-cicloalquila, Ci-6-haloalquila, COR311,COOR311, CONR311R312 ou S02-R311; e
R31-1 representa H, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila; e
R31 2 representa H, Ci-6-alquila, d-e-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila; e
R32 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em d-e-alquila, C3-7-cicloalquila e Ci-6-haloalquila, que pode ser eventualmente subs-tituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2)NH(Ci-6-alquila), N(Ci-6-alquila)2, oxo e um C3-io-heterociclo não aromático,que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistin-do em nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo que o C3-io-heterociclo não aro-mático pode ser eventualmente substituído com d.4-alquila;
ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-io-arila e uma C5.io-heteroarila, que é substituída com um C3-io-heterociclo, oqual pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecio-nados do grupo consistindo em C6-io-arila, d-6-alquila, C3-6-cicloalquila, CN,d-e-haloalquila, CONH2, CONH-d-6-alquila, CON(d.6-alquila)2( COOH,COO-d-e-alquila, COH, CO-d-6-alquila, oxo, OH, 0-d.6-alquila, halogênio,SH, S-Ci.6-alquila, NH2, NH-d-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;
ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um radical selecionado do grupo consistindo em d-6-alquila, d-6-haloalquila e C3.6-cicloalquila; e
R4 representa d-6-alquila, d-s-cicloalquila, d-6-haloalquila, OR41, NR41R42,CN ou halogênio; em que
R41 representa H, d-e-alquila, C3.8-cicloalquila ou d.6-haloalquila;
R42 representa H, d-6-alquila, C3.8-cicloalquila ou d-e-haloalquila; e
R5 representa d.6-alquila, C3.8-cicloalquila, d.6-haloalquila, COR51, CON-HR51, CON(R51)2, S02-Ci-6-alquila, SO^d-e-haloalquila, S02-arila ou umum radical selecionado do grupo consistindo em R52, S02-Ci.6-alquila-R52 ed-e-alquila-R52, que pode ser eventualmente substituído com um ou maisradicais selecionados do grupo consistindo em d-e-alquila, C2-6-alquenila,C2.6-alquinila, CN, Ci.6-haloalquila, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(d-6-alquila)2, COOH, COO-Ci.6-alquila, COH, CO-Ci.6-alquila, 0-C3.6-cicloalquila,0-Ci.6-haloalquila, 0-Ci.6-alquila, halogênio, S02-d-6-alquila, S02-NH2l S02-NH-d-e-alquila, S02-N(d-6-alquila)2, N02, NH2, NH-d-e-alquila e N(d-e-alquila)2;em que
R51 representa d.6-alquila, C5.io-heteroaril-d.6-alquileno ou C6-io-aril-d-6-alquileno e
R52 representa C6-io-arila ou uma C5.i0-heteroarila;e
R6 representa H, d.6-alquila ou d.6-haloalquila;
R7 representa H, Ci.6-alquila ou d-6-haloalquila;
ou R6 e R7 formam juntos um carbociclo com 3-6 membros;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
São preferidos os compostos da fórmula 1 acima, na qual
A representa CO, C=NH, d-4-alquileno ou C3-8-cicloalquileno;
B representa fenila ou uma C5_i0-heteroarila, que pode conter um, dois outrês heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio;B2 representa fenila ou piridinila;
X representa O, S, NR5 ou CR6R7;
n representa 0, 1, 2 ou 3;
R1 representa H, d-4-alquila, d.4-haloalquila;
R2 representa H, d-4-alquila, d-4-haloalquila;ou R1 e R2 formam junto com o nitrogênio, um heterociclo não aromático,
que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio;
R3 representa H, OH, d-4-haloalquila, C6.io-arila, uma C5-io-heteroarila, quepode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxigênio,enxofre e nitrogênio, sendo que a Cô-io-arila e a C5-io-heteroarila podem sereventualmente substituídas com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila e Ci-4-haloalquila;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila e Ci-6-alquila, que pode ser eventualmentesubstituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo emC6-io-arila ou uma C5-io-heteroarila, que pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em Ci-6-alquila,Ci-6-haloalquila, CN, OH, 0-Ci.6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halogênio, S-C^.6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, NO2, NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2; re-presenta um radical selecionado do grupo consistindo em Cô-io-arila e de umanel heterocíclico, aromático com um ou mais radicais selecionados do gru-po consistindo em C6-io-arila, C2-4-alquenila, C2-4-alquinila, Ci-4-haloalquila,CONH2, CONH-d-4-alquila, CON(Ci-4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila,COH, CO-Ci-4-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci.4-alquila, 0-Ci-4-haloalquila,halogênio, SH, S-Ci-4-alquila, S-Ci-4-haloalquila, S02-Ci-4-alquila, S02-Ci-4-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci.4-alquila, S02-(Ci.4-alquila)2, N02, NH2,NH-Ci-4-alquila e N(Ci-4-alquila)2;
um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-io-arila, uma C5-10-heteroarila, C6-io-aril-Ci.4-alquileno e C5-io-heteroaril-Ci-4-alquileno, que podeser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados dogrupo consistindo em COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33 e fenila, oqual pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecio-nados do grupo consistindo em Ci4-alquila, C2.4-alquenila, C2-4-alquinila, CN,d-4-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-4-alquila, CON(Ci-4-alquila)2, COOH,COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila, OH, O-C^-alquila, 0-Ci-4-haloalquila, halogênio, SH, S-C-|.4-alquila, S-Ci.4-haloalquila, S02-Ci-4-alquila, S02-Ci.4-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-4-alquila, S02-N(Ci-4-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-4-alquila e N(Ci-4-alquila)2 e um C5-io-heterociclo,que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, nitrogênio e enxofre e que é eventualmente substituído com um grupooxo, em que
R33 representa H ou Ci-4-alquila;
R34 representa H, Ci-4-alquila, C6-io"ciril-C6-io"3lquileno ou C5-io~heteroaril-C6-10-alquileno;
ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C6-io-arilae um C5-io-heterociclo, que pode ser substituído com NR31R32, em queR3-1 representa H, d-4-alquila, C3.6-cicloalquila, C^-haloalquila, COR3'11,COOR311, CONR311R31 2 ou S02-R311 e
R31-1 representa H, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, C3.6-cicloalquila ou C6-io-arila;
R31-2 representa H, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila; e
R3"2 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila e Ci-4-haloalquila, que pode ser eventualmente subs-tituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2,NH(Ci-4-alquila), N(Ci-4-alquila)2, oxo e um C3-io-heterociclo, que pode conterum ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre e que pode ser eventualmente substituído com C1-4-alquila;
ou R3 representa Cô-io-arila, que pode ser substituída com C5-io-heteroarila,que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituído comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arNa, Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila, CN, d^-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-4-alquila,CON(Ci-4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila, OH, O-Ci.4-alquila, halogênio, SH, S-Ci.4-alquila, NH2, NH-Ci-4-alquila e N(Ci-4-alquila)2;
ou R3 representa C6-io-arila, que pode ser substituída com um C3.i0-heterociclo, que pode conter um ou dois heteroátomos, selecionados do gru-po oxigênio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo Ci-4-alquila e oxo;ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila e C3-6-cicloalquila;
e em que
R4 representa Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, Ci-4-haloalquila, OR41, NR41R42,
CN ou halogênio;
e
R41 representa H, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila ou Ci.4-haloalquila;
R42 representa H, Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila ou Ci-4-haloalquila;e
R5 representa Ci.4-alquila, C3-8-cicloalquila, Ci-4-haloalquila, COR51, CON-HR51, CON(R51)2, S02-Ci.4-alquila, S02-Ci-4-haloalquila, S02-C 6-io_arila ouum radical selecionado do grupo consistindo em R52, S02-Ci-4-alquila-R52 eGi.4-alquila-R52, sendo que esse radical pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em Ci-4-alquila,C2.4-alquenila, C2.4-alquinila, CN, Ci-4-haloalquila, CONH2, CONH-d.4-alquila, CON(d.4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila,0-Ci.4-cicloalquila, 0-Ci.4-haloalquila, 0-Ci-4-alquila, halogênio, S02-Ci-4-alquila, S02-NH2) S02-NH-d.4-alquila, S02-N(Ci.4-alquila)2, N02, NH2, NH-d-4-alquila e N(d.4-alquila)2;
em que
R51 representa Ci.4-alquila, C6.io-aril-C6-io-alquileno ou C5-io-heteroaril-C6-io-alquileno;
R52 representa C6-io-arila ou uma C5-io-heteroarila;
e em que
R6 representa H, Ci.4-alquila ou Ci-4-haloalquila;
R7 representa H, Ci.4-alquila ou Ci.4-haloalquila;
ou R6 e R7 formam juntos um carbociclo com 3-6 membros;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas.São preferidos os compostos da fórmula 1 acima, na qualA representa CO, C=NH, C6-io-arila, alquileno ou C3-8-cicloalquileno,B1 representa fenila ou um anel aromático ou não aromático que pode contereventualmente um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigê-nio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituído uma oumais vezes com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, Ci-6-alquila e Ci-6-haloalquila;B2 representa fenila ou piridinila;X representa O, S, NR5 ou CR6R7;
n representa 0,1, 2 ou 3;
R1 representa H, Ci-4-alquila ou Ci.4-haloalquila;R2 representa H, Ci-4-alquila ou Ci-4-haloalquila;
ou R1 e R2 formam juntos com o nitrogênio um heterociclo não aromático,que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio;
R3 representa H, OH, Ci-6-haloalquila ou um radical selecionado do grupoconsistindo em C6-io-arila, uma C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, quepode ser eventualmente substituído com um grupo metila, oxo ou OH;ou R3 representa Ci-6-alquila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio,OH, CN, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(C1.6-alquila)2, COOH, COO-d-e-alquila, COH, CO-d-e-alquila, COarila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-d-6-alcanol; S02-Ci.6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci.6-alquila)2;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, uma C3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com Ci-3-alquileno, C5.8-cicloalquenila, Ci-6-alquila e Ci-6-alcanol, o qual pode ser e-ventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em C6-io-arila, C3.8-cicloalquila, uma C5-io-heteroarila e um C3-10-heterociclo, o qual pode ser eventualmente substituído com um ou mais ra-dicais do grupo consistindo em Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, CN, OH, O-C1-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, N02,NH2, NH-Ci-6-alquila, N(Ci.6-alquila)2, uma C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, sendo que a Cs-io-heteroarila e o C3-io-heterociclo podem sereventualmente substituídos com um radical selecionado de oxo, hidroxila,halogênio, Ci.6-alquila e Ci-6-haloalquila;
ou R3 representa um radical selecionado do, grupo consistindo em d-e-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, C5-io-heteroaril-d-6-alquileno, C3.7-cicloalquila, C6-io-arila, C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, o qual é subs-tituído com um ou mais radicais do grupo consistindo em B, halogênio, OH,Ci-e-alquila, oxo, sendo que B é um composto da fórmula 2
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual
Z1 representa H, OH, halogênio, d-e-alquila, Ci-6-alcanol, 0(Ci.6-alquila), C6-10-arila, O-C 6-io_arila, NH2, NH(C-i-6-alquila), N(Ci-6-alquila)2 ou C3.7-cicloalquila;
e Z2 representa OH, NH2, NH(Ci-6-alquila), N(Ci.6-alquila)2, 0(Ci-6-alquila),C3.7-cicloalquila mono- ou bicíclica, um C3-io-heterociclo mono- ou bicíclico,uma C5-io-heteroarila mono- ou bicíclica ou C6--io-arila;ou R3 representa fenila, que pode ser eventualmente substituída com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em Cô-io-arila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CONH2, CONH-Ci.6-alquila,CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-d-6-alquila, COarila,OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci-4-haloalquila, halogênio, SH, S-d-6-alquila, S-d-4-haloalquila, S02-Ci-6-alquila, S02-d.4-haloalquila, S02-NH2) S02-NH-d-6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02, NH2, NH-d.6-alquila e N(d.6-alquila)2;ou R3 representa fenila, a qual é substituída com d.4-alquila, que pode sereventualmente substituída com um radical selecionado do grupo consistindoem COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33 e fenila, que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo con-sistindo em metila, f-butila, F, Cl, Br, CN, OH e um heterociclo, que podeconter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxigênio e ni-trogênio, sendo que o heterociclo pode ser eventualmente substituído comum grupo oxo ou um grupo metila;
em que
R3 3 representa H ou Ci-e-alquila;
R3-4 representa H, Ci-6-alquila ou C6-io-aril-Ci.6-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci.e-alquileno;
ou R3 representa fenila, substituída com NR31R33;
em que
R31 representa H, Ci-4-alquila, d^-haloalquila, COR311, COOR311,CONR311R312ouS02-R311;
e
R311 representa H, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila;
R3.12 representa h, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila;
e
R32 representa H, Ci-4-alquila, que pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2, NH(Ci-4-alquila), N(Ci-4-alquila)2, oxo ou com um C3.6-heterociclo não aromático, quepode conter um ou dois átomos de nitrogênio e que pode ser eventualmentesubstituído com um grupo metila;
ou R3 representa C6-io-arila, que pode ser substituída com uma C5-10-heteroarila contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupooxigênio, enxofre e nitrogênio, o qual pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila,Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, CN, Ci-4-haloalquila, CONH2) CONH-Ci-4-alquila, CON(Ci.4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila,OH, O-d^-alquila, halogênio, SH, S-Ci.4-alquila, NH2, NH-Ci.4-alquila eN(Ci-4-alquila)2;
ou R3 representa C6-io-arila, que pode ser substituída com um C3-i0-heterociclo, que pode conter um ou dois heteroátomos, selecionados do gru-po oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o C3-io-heterociclo pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo d-4-alquila e oxo;
ou R3 representa benzimidazolila, que pode ser eventualmente substituídacom um radical ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em d-4-alquila, C1.4-haloalquila e C3-6-cicloalquila; e
R4 representa Ci.4-alquila, C3-6-cicloalquila, d-4-haloalquila, OR4\ NR41R42ou halogênio;
R41 representa H, Ci.4-alquila, C3-6-cicloalquila ou Ci-4-haloalquila;
R4'2 representa H, Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila ou Ci.4-haloalquila; e
R5 representa Ci-4-alquila, C3.8-cicloalquila, Ci-4-haloalquila, COR5,1, CON-HR51, CON(R51)2, S02-Ci.4-alquila, S02-Ci.4-haloalquila, S02-arila ou umradical selecionado do grupo consistindo em R52, S02-d-4-alquila-R52 e d-4-alquila-R52, que pode ser eventualmente substituído com Ci-4-alquila, C2.4-alquenila, C2-4-alquinila, CN, Ci.4-haloalquila, CONH2, CONH-Ci.4-alquila,CON(Ci.4-alquila)2, COOH, COO-d-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila, 0-d-4-cicloalquila, 0-Ci.4-haloalquila, 0-Ci.4-alquila, halogênio, S02-Ci-4-alquila,S02-NH2, S02-NH-d-4-alquila, S02-N(C14-alquila)2, N02, NH2, NH-d-4-alquila e N(Ci.4-alquila)2;
sendo que
R51 representa Ci.6-alquila, C5-io-heteroaril-d-6-alquileno ou C6-io-aril-Ci-6-alquileno e
R5-2 representa C6-io-arila ou uma Cs-io-heteroarila; e
R6 representa H, d.6-alquila ou Ci.6-haloalquila;
R7 representa H, d.6-alquila ou d.6-haloalquila;
ou R6 e R7 formam juntos um carbociclo com 3-6 membros;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
São preferidos os compostos da fórmula 1 acima, na qual R1, R2,R4, R5, R6, R7 bem como A, B1, B2, X e n têm os significados mencionadosacima e na qual
R3 representa Ci-6-alquila, que pode ser eventualmente substituída com umpu mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogenio, OH, CN,CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila,COH, CO-Ci-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila,halogenio, SH, S-Ci.6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci-6-alquila, SO2-C1.e-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d.6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02, NH2,NH-Ci.e-alquila e N(Ci-6-alquila)2l
ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3-s-cicloalquila, uma C3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com Ci-3-alquileno, C5-8-cicloalquenila, Ci.6-alquila e Ci-6-alcanol, que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo con-sistindo em C6-io-arila, C3-8-cicloalquila, uma C6-io-heteroarila e um C3-i0-heterociclo, que pode ser outra vez eventualmente substituído com um oumais radicais do grupo consistindo em Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CN, CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, ÇOO-d.6-alquila, COH, CO-Ci.6-alquila, CO-C6-io-arila,OH, O-Ci-e-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogenio, SH, S-Ci-6-alquila, S-d-6-haloalquila, S02-d-6-alcanol, S02-d-6-alquila, S02-d.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila,N(Ci-6-alquila)2, C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados de oxo, hidroxi-la, halogenio ou Ci.6-alquila e Ci-6-haloalquila;
ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em Cô-Krcirila,C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que pode ser substituído com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila,Ci-6-alquila,C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-e-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-6-alquila,CON(d.6-alquila)2, COOH, COO-d.6-alquila, COH, CO-Ci.6-alquila, CO-C6.io-arila, OH, O-d-e-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila,S-Ci-e-haloalquila, S02-C1-6-alquila, S02-Ci-6-alcanol, S02-Ci.6-haloalquila,S02-NH2) SOs-NH-d-e-alquila, S02-N(C1.6-alquila)2) N02, NH2) NH-d-e-alquila, N(Ci.6-alquila)2 e N-(S02-Ci.4-alquila)(R3-4);
ou R3 representa um radical selecionado do, grupo consistindo em C1-6-alquila, C6-io-aril-Ci.6-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci.6-alquileno, C3-7-cicloalquila,
C6-io_cirila, C5-io_heteroarila e um C3-io"heterociclo, que pode sereventualmente substituído com um ou mais radicais do grupo consistindo emB, halogênio, OH, d-6-alquila e oxo, sendo que B é um composto da fórmula 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual
Z1 é H, OH, halogênio, d-6-alquila, Ci-6-alcanol, 0(d.6-alquila), C6-io-arila,0-C6-io-arila, NH2, NH(d.6-alquila), N(Ci-6-alquila)2 ou C3-7-cicloalquila eZ2 é OH, NH2, NH(Ci.6-alquila), N(d.6-alquila)2, 0(d-6-alquila), C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C5-io-heteroarila mono- ou bicíclica, C3-10-heterociclo mono- ou bicíclico ou C6-io-arila;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
São preferidos os compostos da fórmula 1 acima, na qual R3 eR4 têm os significados mencionados acima e na qualA representa CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1,1'-ciclopropileno ou 1,1'-ciclobutilideno;
B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5, em queR5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CONHCH2-fenila, CH2CF3ou benzila, a qual pode ser eventualmente substituída com F;e na qual
n representa 0 ou 1;R1 representa H;R2 representa H,
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
São preferidos os compostos da fórmula 1 acima, na qual R1, R2,R5, R6, R7, bem como A, B1, B2, X e n têm os significados mencionados aci-ma e na qual
R3 representa Ci-6-alquila, a qual pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH,CN, CONH2, CONH-Ci.6-alquila, CON(Ci.6-alquila)2l COOH, COO-d-6-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci-6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2) S02-NH-d-6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02) NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, uma C3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com um C1-3-alquileno e Ci-6-alquila, o qual pode ser eventualmente substituído com umou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila, C3.8-cicloalquila, uma Cs-io-heteroarila e um C3.io-heterociclo, que pode ser outravez eventualmente substituído com um ou mais radicais do grupo consistin-do em Ci-e-alquila, C2-6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CN, CO-NH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(d-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH,CO-Ci-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci.6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halo-gênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-d.6-alcanol, S02-Ci-6-alquila, S02-d.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d.6-alquila, S02-N(d-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci.6-alquila, N(d.6-alquila)2, C5-io-heteroarila e umC3-i0-heterociclo, que pode ser eventualmente substituído com um ou maisradicais selecionados de oxo, hidroxila, halogênio ou C-i-6-alquila e C-i-6-haloalquila;
ou R3 é um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-io-arila, umC3-8-heterociclo com 1 até 4 heteroátomos selecionados de N, O, S e umaC5-io-heteroarila com 1 até 2 heteroátomos selecionados de N, O, S, quepode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em C6-io-arila, Ci.6-alquila, Ci.e-haloalquila, CONH2,CONH-Ci-6-alquila, CON(Ci.6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-Ci-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio,S02-Ci-6-alquila, SO^C^-alcanol, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d-e-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila, N(Ci-6-alquila)2e N-(S02-Ci-4-alquila)(R34), em que R34 é um C5.i0-heteroaril-Ci.6-alquileno;ou R3 é um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alquila, C6-io-aril-Ci.e-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci.6-alquileno, C3-7-cicloalquila, C6-io-arila,
C3-8-heterociclo com 1 até 4 heteroátomos selecionados de N, O, S e umaC5-io-heteroarila com 1 até 2 heteroátomos selecionados de N, O, S, o qualem cada caso pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisdo grupo consistindo em B, halogênio, OH, Ci-6-alquila, oxo, sendo que B éum composto da fórmula 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual
Z1 é H, OH, halogênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcanol ou 0(Ci.6-alquila) eZ2 é OH, NH2, NHÍd-e-alquila), N(Ci.6-alquila)2, ©(d-e-alquila), C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C5.i0-heteroarila mono- ou bicíclica, C3-10-heterociclo mono- ou bicíclico ou C6-io-arila;
e na qual R4 representa H, F ou Cl;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
São preferidos os compostos da fórmula 1 acima, na qualA representa CO, C=NH, Ci-4-alquileno ou C3-8-cicloalquileno;
B representa fenila ou piridinila;B2 representa fenila ou piridinila;X representa O ou NR5;n representa 0,1, 2 ou 3;R1 representa H, metila, etila ou propila;
R2 representa H, metila, etila ou propila;
R3 representa H, OH, Ci-6-haloalquila ou Cô-io-arila ou um radical seleciona-do do grupo consistindo em uma Cs-io-heteroarila e uma C3-io-cicloalquila,que pode conter um, dois ou três átomos de nitrogênio e que pode ser even-tualmente substituído com um grupo metila;
ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em ciclopenti-la, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexenila, metila, etila, propila e butila, quepode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em C6-io-arila e um C5-io-heterociclo, que pode ser e-ventualmente substituído outra vez com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em Ci-6-alquila, d-e-haloalquila, CN, OH, 0-Ci-6-alquila, O-d-e-haloalquila, halogênio, S-d-e-alquila, S-d-6-haloalquila, N02,NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;
ou R3 representa fenila, que pode ser eventualmente substituída com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila, C2.4-alquenila, C2-4-alquinila, Ci-4-haloalquila, CONH2, CONH-d-4-alquila,CON(d.4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila, CO-C6-10-arila, OH, 0-Ci-4-alquila, 0-Ci.4-haloalquila, halogênio, SH, S-d-4-alquila,S-Ci.4-haloalquila, S02-Ci-4-alquila, S02-d.4-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci.4-alquila, S02-N(Ci.4-alquila)2, N02, N02, NH2, NH-d-4-alquila e N(d-4-alquila)2;
ou R3 representa fenila, que pode ser eventualmente substituída com Ci-4-alquila, a qual pode ser eventualmente substituída outra vez com um radicalselecionado do grupo consistindo em COOR33, NR33R34, NHCOR33, NH-COOR33, p-fluorfenila e um heterociclo, que pode conter um, dois ou trêsheteroátomos selecionados do grupo oxigênio e nitrogênio e que pode sereventualmente substituído com um grupo oxo; em que
R33 representa H ou Ci.4-alquila;
R34 representa H, Ci-4-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno ou C5-io-heteroaril-Ci-e-alquileno;
ou R3 representa fenila, que pode ser substituída com NR31R32;em que
R31 representa H, Ci-4-alquila, COR31 \ COOR31 \ CONR311R312 ou S02-R311;e
R311 representa H, Ci.4-alquila ou C6-io-arila;R3.i.2 representa h, Ci-4-alquila ou C6-io-arila;
R32 representa H, Ci.4-alquila, que pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2, NH(Ci-4-alquila), N(Ci.4-alquila)2, oxo ou com um C3-io-heterociclo, que pode conterum ou dois átomos de nitrogênio e que pode ser eventualmente substituídocom um grupo metila;
ou R3 representa fenila, a qual pode ser substituída com uma C5-10-heteroarila, que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados dogrupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo que a C5--io-heteroarila pode sereventualmente substituída com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em C6-io-arila, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila, C3-6-cicloalquila, CN,CONH2, CONH-Ci.4-alquila, C0N(Ci-4-alquila)2, COOH, COO-C^-alquila,COH, CO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci.4-alquila, OH, 0-Ci-4-alquila, halogênio,NH2 e N(Ci.4-alquila)2;
ou R3 representa fenila, a qual pode ser substituída com uma C5-10-heteroarila, que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados dogrupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo que a C5.i0-heteroarila pode sereventualmente substituída com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em Ci.4-alquila e oxo;
ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila,
propila, CF3, CH2CF3, ciclopropila, ciclopentila e ciclohexila;
e
R4 representa Ci-4-alquila, Ci.4-haloalquila ou halogênio;e
R5 representa um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-4-alquila,C3-6-cicloalquila, COR51, CONHR51, C6-io"3rila, S02-C6-io~aril-Ci-6-alquileno,S02-C6-io-arila ou C6-io-aril-Ci-6-alquileno e C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno,que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais seleciona-dos do grupo de Ci-4-alquila, C2.4-alquenila, C2-4-alquinila, CN, Ci-4-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-4-alquila, CON(Ci.4-alquila)2, COOH, CO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila, OH, 0-Ci-4-alquila, halogênio, S02-Ci-4-alquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-4-alquila, SO^NÍd^-alquila^, N02, NH2, NH-Ci.4-alquila e N(Ci.4-alquila)2;
e
R51 representa Ci-4-alquila ou C6-io-aril-Ci-6-alquileno;eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, preferem-se os compostos da fórmula 1a
<formula>formula see original document page 21</formula>
na qual A, X, n, R1, R2, R3 e R4 têm o significado mencionado acima,eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 ou1a acima, na qual R1, R2, R3, R4, bem como A, B1, B2en têm os significadosmencionados acima e na qualX representa O;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 ou1a acima, na qual R1, R2, R3, R4, R5, bem como A, B1, B2 e n têm os signifi-cados mencionados acima e na qual
X representa NR5;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 oula acima, na qual R1, R2, R3, R4, R6 e R7, bem como A, B1, B2 e n têm ossignificados mencionados acima e na qual
X representa CR6R7;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 oula acima, na qual R1, R2, R3, R4, R6, R7, bem como A, B1, B2 e X têm os sig-nificados mencionados acima e na qual
n representa 0, 1 ou 2, preferentemente 0 ou 1, de modo particularmentepreferido, 0,
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 ou1a acima, na qual
A representa CH2, CHMe, CMe2, C=NH, 1,1'-ciclopropileno, 1,1'-ciclobutilideno;
B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5;n representa 0, 1 ou 2;R1 representa H, metila ou etila;
R2 representa H, metila ou etila;
R3 representa H, ciclopropila, ciclobutila, N-metil-piperidinila, piridinila, fenilaou 4-fenil-ciclohexanila ou
R3 representa fenila, a qual pode ser eventualmente substituída com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em fenila, metila, etila, pro-pila, butila, CF3, CONH2, CONHMe, CONMe2, COOH, COOMe, COOEt,COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SH, S02Me, SONMe2, N02, NH2,NHMe e NMe2;ou
R3 representa fenila, a qual é substituída com um radical selecionado dogrupo consistindo em metila e etila, que pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em COOH,COOMe, NH2, NMe2, NHCOMe, NHCOO-terc-butila, NMe(benzila), p-fluorfenila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidin-2-onila, imidazolila etriazolila;
ou
R3 representa fenila, que é substituída com NR3:1R32,em que
R3-1 representa H, metila, COH, COMe, COOMe, CONH2, CONMe2, S02Me,S02CF3 ou S02-fenila,
e em que
R32 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em metilae etila, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo consistindo em NH2, NHMe, NMe2, N-piperidinila, N-morfolinila e N-metil-piperazinila, sendo que a N-piperidinila, N-morfolinila e aN-metil-piperazinila pode ser eventualmente substituída com um outro oxo;ou
R3 representa fenila, que é substituída com uma C5.io-heteroarila, a qual po-de conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxigênio,enxofre e nitrogênio, na qual a C5-io-heteroarila pode ser eventualmentesubstituída com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo emfenila, metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, CF3, CN, CONH2,CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt,F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 e NPr2;ou
R3 representa fenila, que é substituída com um C3-io-heterociclo, que podeconter um ou dois heteroátomos selecionados do grupo oxigênio e nitrogê-nio, sendo que o C3-io-heterociclo pode ser eventualmente substituído comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em Ci-4-alquila e o-xo;
ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, pro-pila, CF3, CH2CF3, ciclopropila e ciclohexila;e em que
R4 representa metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, F, Cl ou Br;
R5 representa um radical selecionado do grupo consistindo em metila, etila,propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, CF3, CH2CF3, COR51, CONHR51, fe-nilsulfonila e benzila, sendo que a benzila que pode ser eventualmente subs-tituída com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em meti-la, etila, propila, butila, CF3, CN, CONH2) CONMe2, CONEt2, COOH, COO-Me, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, S02Me, SONH2, SON-Me2, N02, NH2, NMe2, NEt2 e NPr2;
R51 representa metila, etila, propila, butila ou benzila;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 ou1a acima, na qual
A representa CH2, CHMe, CMe2, CO, C=NH, 1,1'-ciclopropileno, 1,1'-cíclobutilideno;B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5;
n representa 0 ou 1;
R1 representa H, metila ou etila, preferentemente H;R2 representa H, metila ou etila, preferentemente H;
R3 representa H, OH, ciclopropila, ciclobutila, N-metil-piperidinila, piridinila,fenila ou 4-fenil-ciclohexanila,
ou
R3 representa fenila, que é substituída com um radical selecionado do grupoconsistindo em fenila, OH, F e CONH2;
ou
R3 representa fenila, que é substituída com um radical selecionado do grupoconsistindo em metila e etila, que pode ser eventualmente substituído comum radical selecionados do grupo consistindo em COOH, COOMe, NH2,NMe2, NHCOMe, NHCOO-ferc-butila, NMe(benzila), p-fluorfenila, pirrolidinilapiperidinila, morfolinila, pirrolidin-2-onila, imidazolila e triazolila;ou
R3 representa fenila, que é substituída com NR31R3 2;em que
R31 representa H, metila, S02Me, S02CF3 ou S02-fenila;R3 2 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em metilae etila, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo de NH2, NHMe, NMe2, oxo, N-piperidinila, N-morfolinila e N-metil-piperazinila;ouR3 representa fenila, que pode ser substituída com uma C5-io-heteroarila,que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituído comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em fenila, metila,etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ÇF3, CN, CONH2, CONMe2,CDNEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br,S02Me, SONH2, SONMe2, N02, NH2, NMe2, NEt2 e NPr2;ou
R3 representa fenila, que pode ser substituída com um C3-io-heterociclo, quepode conter um ou dois heteroátomos selecionados do grupo oxigênio e ni-trogênio e que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo C-|.4-alquila e oxo;ou
R3 representa benzimidazolila, que pode ser eventualmente substituída commetila;e em que
R4 representa F ou Cl;e
R5 representa um radical selecionado do grupo consistindo em metila, etila,ciclopropila, COMe, CONHR51, fenila, fenilsulfonila e benzila, que pode sereventualmente substituído com F;em que
R51 representa butila ou benzila,eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Particularmente, são preferidos os compostos da fórmula 1 ou1a acima, na qual
A representa CH2, CHMe, CMe2, 1,1 '-ciclopropileno, 1,1 '-ciclobutilideno;B1 representa fenila,B2 representa fenila,X representa O ou NR5;n representa 0 ou 1;R1 representa H;R2 representa H;
R3 representa H; 4-fenil-ciclohexanila ou
R3 representa fenila, a qual pode ser eventualmente substituída comNR31R32;
na qual
R31 representa H, metila, S02Me, S02CF3 ou S02-fenila;e
R32 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em metilae etila, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo consistindo em NH2, NHMe, NMe2, oxo, N-piperidinila, N-morfolinila e N-metil-piperazinila,
ou
R3 representa fenila, que pode ser substituída com uma C5-1 o"h ete roa ri I a,que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, enxofre e nitrogênio, sendo que a C5-io-heteroarila pode ser eventu-almente substituída com ou mais radicais selecionados do grupo consistindoem fenila, metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, CF3, CN, CO-NH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe,OEt, F, Cl, Br, S02Me, SONH2, SONMe2, N02, NH2, NMe2, NEt2 e NPr2,ou
R3 representa fenila, que pode ser substituída com um C3-io-heterociclo, quepode conter um ou dois heteroátomos selecionados do grupo oxigênio e ni-trogênio, sendo que o C3-io-heterociclo pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo Ci-4-alquila e oxo,e em que
R4 representa H, F ou Cl;
R5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CH2CF3 ou benzila, sendoque a benzila pode ser eventualmente substituída com F;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Do mesmo modo, são particularmente preferidos os compostosda fórmula 1 ou 1a acima, na qual
A representa um radical selecionado do grupo consistindo em CH2, CHMe, CMe2, CO, C=NH e
B1 representa fenila;
B2 representa fenila;
X representa O ou NR5;
n representa 0 ou 1;
R1 representa H;
R2 representa H;
R3 representa H, OH, 4-fenil-ciclohexila ou um radical selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
R4 representa H, F ou Cl; e
R5 representa metila ou um radical selecionado do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 30</formula>
eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereomerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.Do mesmo modo, são particularmente preferidos os compostosda fórmula 1 ou 1a acima, na qual
A representa CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1,1'-ciclopropileno, 1,1'-ciclobutilideno;
B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5;
R5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CONHCH2-fenila, CH2CF3ou benzila, eventualmente substituída com F;
n representa 0 ou 1;R1 representa H;R2 representa H;
na qual R3 representa Ci-6-alquila, eventualmente substituída com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, CN,CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila,COH, CO-Ci.6-alquila, COarila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halo-gênio, SH, S-Ci-e-alquila, S-Ci.6-haloalquila, S02-Ci.6-alcanol; S02-Ci-6-alquila, S02-C1.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-NH(d-6-alquila)2, N02, NH2, NH-d-e-alquila e N(Ci-6-alquila)2,ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, uma Ç3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com Ci-3-alquileno, C5-8-cicloalquenila e Ci-6-alquila, ds-alcanol, que em cada casopode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em C6-io-arila, C3.8-cicloalquila, C5-io_heteroarila e C3-io~heterociclo, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radi-cais selecionados do grupo consistindo em d-6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-e-haloalquila, CN, CONH2, CONH-d.6-alquila, CON(d-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-d-6-alquila, CO-C6.10-arila,OH, O-Ci-e-alquila, 0-d.6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-C1-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol, S02-d.6-alquila, S02-d.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci.6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-d.6-alquila,N(d-6-alquila)2, C5-io-heteroarila e um C3.-i0-heterociclo, que pode ser even-tualmente substituído com um radical selecionado de oxo, hidroxila, halogê-nio ou Ci.e-alquila e Ci-6-haloalquila;
ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-10-arila, Cs-io-heteroarila e de um C3-io-heterociclo, que em cada caso pode sersubstituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo emC6-io-arila, Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CONH2,CONH-d-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2) COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-Ci.e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halogênio,SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci.6-alquila, S02-Ci-6-alcanol,S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci.6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2>N02, NH2) NH-Ci-6-alquila, N(Ci-6-alquila)2 e N-(S02-Ci^-alquila)(R3-4),sendo que R34 é uma C6-io-arila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno ou um C5-10-heteroaril-Ci-e-alquileno;
ou R3 é um radical selecionado de um grupo consistindo em Ci-6-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno, C3-7-cicloalquila, C6-io-arila, C5-io-heteroarila e um C3.i0-heterociclo, o qual em cada caso pode sereventualmente substituído com um ou mais radicais do grupo consistindo emB, halogênio, OH, Ci-6-alquila, oxo, sendo que B é um composto da fórmula 2
<formula>formula see original document page 32</formula>
na qual Z1 é H, OH, halogênio, Ci-6-alquila, d-e-alcanol, 0(Ci-6-alquila), C6-10-arila, 0-C6-io-arila, NH2, NH(Ci-6-alquila), N(Ci-6-alquila)2 ou C3-7-cicloalquila e
Z2 é OH, NH2, NH(Ci-6-alquila), N(Ci.6-alquila)2, O(Ci^-alquila), C6-io-arila;C3.7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C3-io-heterociclo mono- ou bicíclico;e em que
R4 representa H, F ou Cl;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dos mesmos.
Além disso, preferem-se particularmente os compostos da fórmula 1 ou 1a, na qual
A representa CH2) CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1,1'-ciclopropileno, 1,1'-ciclobutilideno;
B1 representa fenila;
B2 representa fenila;
X representa O ou NR5;
R5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CONHCH2-fenila, CH2CF3 ou benzila, eventualmente substituída com F;
n representa 0 ou 1;
R1 representa H;
R2 representa H;
na qual R3 representa Ci-e-alquila, eventualmente substituída com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, CN,CONH2, CONH-Ci-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2) COOH, COO-Ci-6-alquila,COH, CO-Ci-6-alquila, fenila, CO-fenila, OH, 0-Ci6-alquila, S02-Ci.6-alcanol;S02-Ci.6-alquila, SOa-Ci-e-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci.6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, por uma C3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com um C1-3-alquileno e Ci-6-alquila, que em cada caso pode ser eventualmente substitu-ido com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em fenila oupor um outro C3-6-anel aromático ou não aromático, preferentemente um C5.7-anel, de modo mais preferido, um C5-6-anel, que em cada caso pode contereventualmente 1 até 4 heteroátomos independentes um do outro, seleciona-dos de N, O, S, sendo que cada um desses radicais pode ser eventualmentesubstituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo emCi-6-alquila, Ci-6-haloalquila, CN, CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-C^-alquila, fenila, CO-fenila,OH, O-Ci-e-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogenio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci.6-alcano|, S02-Ci-6-alquila, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2, por um C3.8-anel aromático ou não aromático, preferentemente umC5-7-anel, de modo mais preferido, um C5-6-anel, que contém eventualmente1 até 4 heteroátomos independentes um do outro, selecionados de N, O, S,sendo que esse C3-8-anel aromático ou não aromático pode ser eventual-mente substituído com um radical selecionado de oxo, hidroxila, halogenioou Ci-e-alquila e Ci-6-haloalquila;
ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em fenilae de um outro C3-8-anel aromático ou não aromático, preferentemente de umC5-7-anel, de modo mais preferido, de um C5.8-anel, que pode conter eventu-almente 1 até 4 heteroátomos selecionados de N, O, S e que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo con-sistindo em fenila, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-6-alquila,CONÍd-e-alquila^, COOH, COO-d-e-alquila, COH, CO-Ci.6-alquila, CO-fenila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halogenio, S02-Ci-6-alquila,S02-Ci-6-alcanol, S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2) SO^NH-de-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02) NH2, NH-Ci.6-alquila, N(Ci.6-alquila)2 e N-(S02-Ci-4-alquila)(R34),
sendo que R34 representa uma C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno;
ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C-|.6-alquila, C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno, Ce-io-aril-Ci.e-alquileno, C3.7-cicloalquila, fenila e um C3.8-anel aromático ou não aromático, preferente-mente um C5-7-anel, de modo mais preferido, um C5-6-anel, que pode conter1 até 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, sendo que cada um dessesradicais pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais dogrupo consistindo em B, halogenio, OH, Ci-6-alquila, oxo e em que B é umcomposto da fórmula 2<formula>formula see original document page 35</formula>
Z1 é H, OH, halogênio, Ci.6-alquila, d-e-alcanol ou 0(Ci-6-alquila) e
Z2 é OH, NH2, NH(Ci.6-alquila), N(Ci-6-alquila)2, 0(Ci6-alquila), C3-7-
cicloalquila mono- ou bicíclica, C3-io-heterociclo mono- ou bicíclico ou fenila;
e
R4 representa H, F ou Cl;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Do mesmo modo, preferem-se particularmente os compostos dafórmula 1 ou 1a acima, na qual
A representa CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1,1'-ciclopropileno, 1,1'-ciclobutilideno;B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5;
R5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CONHCH2-fenila, CH2CF3ou benzila, eventualmente substituída com F;n representa 0 ou 1;R1 representa H;R2 representa H;
na qual R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
e na qual R4 representa H, F ou Cl;
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
Termos d Definições Utilizados
Desde que não seja mencionado de outro modo, todos os substi-tuintes são independentes uns dos outros. No caso de haver em um grupo,por exemplo, vários grupos Ci-6-alquila como substituintes, então, no casode três substituintes, Ci-6-alquila independentes uns dos outros, poderia re-presentar uma vez metila, uma vez n-propila e uma vez terc-butila.
No âmbito desse pedido de patente, na definição de possíveissubstituintes, esses também poderiam ser representados na forma de umafórmula estrutura. Nesse caso, uma estrela (*) na fórmula estrutural do subs-tituinte é entendida como o ponto de ligação para o radical da molécula. A-lém disso, o átomo do substituinte seguinte ao ponto de ligação, é entendidocomo sendo o átomo com o número de posição 1. Dessa maneira, por e-xemplo, os radicais N-piperidinila (I), 4-piperidinila (II), 2-tolila (III), 3-tolila(IV) e 4-tolila (V) são representados tal como segue:
Pelo termo "d-e-alquila" (também conquanto sejam componentede outros radicais) entendem-se grupos alquila ramificados e não ramifica-dos com 1 até 6 átomos de carbono e pelo termo "Ci-4-alquila" entendem-segrupos alquila ramificados e não ramificados com 1 até 4 átomos de carbo-no. Preferem-se grupos alquila com 1 até 4 átomos de carbono. Para essefim, mencionam-se por exemplo: metila, etila, n-propila, /so-propila, n-butila,/so-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, /sopentila, neopentila ou hexila.
Eventualmente, utilizam-se para os grupos mencionados acima também asabreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, f-Bu e outras. Desde que não seja des-crito de outro modo, as definições propila, butila, pentila e hexila abrangemtodas as formas isômeras imagináveis dos respectivos radicais. Desse mo-do, por exemplo, propila abrange /7-propila e /so-propila, butila abrange iso-butila, sec-butila e ferc-butila e assim por diante.
Pelo termo "Ci-6-alquileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais), entendem-se grupos alquilenó ramificados e nãoramificados com 1 até 6 átomos de carbono e pelo termo "Ci-3-alquileno",grupos alquilenó ramificados e não ramificados com 1 até 3 átomos de car-bono. Preferem-se grupos alquilenó com 1 até 3 átomos de carbono. Paraesse fim, mencionam-se por exemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno,pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. Desde que não seja descrito de outro modo, asdefinições propileno, butileno, pentileno e hexileno abrnagem todas as for-mas isômeras imagináveis dos respectivos radicais com o mesmo númerode carbono. Dessa maneira, por exemplo, propila também abrange 1-metiletileno e butileno abrange 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
Caso a cadeia de carbonos seja substituída com um radical, quejunto com um ou dois átomos de carbono da cadeia alquileno forma um anelcarbocíclico com 3, 5 ou 6 átomos de carbono, então são abrangidos comisso, os seguintes exemplos dos anéis:
Pelo termo "C2-6-alquenila" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquenila ramificados e nãoramificados com 2 até 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquenila",grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 até 4 átomos de car-bono, desde que apresentem, pelo menos, uma ligação dupla. Preferem-segrupos alquenila com 2 até 4 átomos de carbono. Para esse fim, mencio-nam-se por exemplo: etenila ou vinila propenila, butenila, pentenila ou hexe-nila. Desde que não seja descrito de outro modo, as definições propenila,butenila, pentenila e hexenila abrangem todas as formas isômeras imaginá-veis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propenila abran-ge 1-propenila e 2-propenila, butenila abrange 1-, 2- e 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila e assim por diante.
Pelo termo "C2-6-alquinila" (também desde que sejam componen-te de outros radicais) entendem-se grupos alquinila ramificados e não ramifi-cados com 2 até 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinila", gruposalquinila ramificados ou não ramificados com 2 até 4 átomos de carbono,desde que apresentem, pelo menos, uma ligação tripla. Preferem-se gruposalquinila com 2 até 4 átomos de carbono. Para esse fim, mencionam-se porexemplo: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila. Desde que não sejadescrito de outro modo, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinilaabrangem todas as formas isômeras imagináveis dos respectivos radicais.
Dessa maneira, por exemplo, propinila abrange 1-propinila e 2-propinila, bu-tinila abrange 1-, 2- e 3-butinila, 1 -metil-1 -propinila, 1 -metil-2-propinila e as-sim por diante.
Pelo termo "C2.6-alquinileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquinileno ramificados ou nãoramificados com 2 até 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinileno",grupos alquinileno ramificados ou não ramificados com 2 até 4 átomos decarbono. Para esse fim, mencionam-se por exemplo: etinileno, propinileno,1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dímetiletinileno, pentinileno, 1,1-dJmetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno,1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. Desde que nãoseja descrito de outro modo, as definições propinileno, butinileno, pentinilenoe hexinileno abrangem todas as formas isômeras imagináveis dos respecti-vos radicais com o mesmo número de carbonos. Dessa maneira, por exem-plo, propinila também abrange 1-metiletinileno e butinileno abrange 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
Pelo termo "arila" (também desde que sejam componente deoutros radicais) entendem-se sistemas de anel aromáticos com 6 ou 10 áto-mos de carbono. Para esse fim, mencionam-se por exemplo: fenila ou nafti-la, radical arila preferido é fenila. Desde que não seja descrito de outro mo-do, os compostos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radi-cais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, /so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "aril-alquileno" ou "C6-io-aril-alquileno" (também des-de que sejam componente de outros radicais) entendem-se grupos alquilenoramificados e não ramificados com 1 até 6 átomos de carbono, que sãosubstituídos com um sistema de anel aromático com 6 ou 10 átomos de car-bono. Para esse fim, mencionam-se por exemplo: benzila, 1- ou 2-feniletilaou 1- ou 2-naftiletila. Desde que não seja descrito de outro modo, os com-postos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecio-nados do grupo consistindo em metila, etila, /so-propila, íerc-butila, hidróxi,flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "heteroaril-alquileno" ou "C5-io-heteroaril-alquileno"(também desde que sejam componente de outros radicais), entendem-se -embora também já são abrangidos em "aril-alquileno" - grupos alquilenoramificados e não ramificados com 1 até 6 átomos de carbono, que sãosubstituídos com uma heteroarila.
Uma tal heteroarila abrange compostos aromáticos heterocícli-cos com cinco ou seis membros ou anéis heteroarila bicíclicos com 5-10membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionadosdo grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e que contêm tantas ligações duplasconjugadas, que se forma um sistema aromático. Como exemplos de com-postos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros ou anéis hete-roarila bicíclicos, mencionam-se:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Desde que não seja descrito de outro modo, essas heteroarilapodem ser substituídas com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em metila, etila, /so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromoe iodo.
Para os heteroaril-alquilenos mencionam-se os seguintes exem-plos:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Pelo termo "Ci-6-haloalquila" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquila ramificados e não ra-mificados com 1 até 6 átomos de carbono, que são substituídos com um oumais átomos de halogênio. Pelo termo "Ci.4-alquila" entendem-se gruposalquila ramificados e não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono, quesão substituídos com um ou mais átomos de halogênio. São preferidos gru-pos alquila com 1 até 4 átomos de carbono. Rara esse fim, mencionam-sepor exemplo: CF3, CHF2, CH2F, CH2F, CH2CF3.
Pelo termo "C3-8-cicloalquila" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquila cíclicos com 3 até 8átomos de carbono. Pelo termo "C3-6-cicloalquila" entendem-se correspon-dentemente grupos alquila cíclicos com 3 até 6 átomos de carbono. Paraesse fim, mencionam-se por exemplo: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila ou cicloheptila. Desde que não seja descrito de outro modo, osgrupos alquila cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais se-lecionados do grupo consistindo em metila, etila, /so-propila, ferc-butila, hi-dróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "C5-8-cicloalquenila" (também desde que sejam com-ponente de outros radicais) entendem-se grupos alquenila cíclicos com 5 até8 átomos de carbono. Para esse fim, mencionam-se por exemplo: ciclopen-tenila, ciclohexenila ou cicloheptenila. Desde que não seja descrito de outromodo, os grupos alquenila cíclicos podem ser substituídos com um ou maisradicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, /'so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "heterociclo" entendem-se anéis heterocíclicos satu-rados ou insaturados com cinco, seis ou sete membros, que podem conterum, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre enitrogênio, nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula através deum átomo de carbono ou, caso esteja presente, através de um átomo denitrogênio. Embora seja abrangido pelo termo "heterociclo", o termo "hetero-ciclos não aromáticos" define anéis insaturados com cinco, seis ou setemembros. Como exemplos são mencionados:
<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>
Embora abrangido pelo termo "heterociclo", o termo "heteroci-clos aromáticos" define compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ouseis membros ou anéis heteroarila bicíclicos com 5-10 membros, que podemconter um, dois ou três heteroátomo;s, selecionados do grupo oxigênio, enxo-fre e nitrogênio e contêm tantas ligações duplas conjugadas, que se formaum sistema aromático. Como exemplos de heterociclos aromáticos com cin-co ou seis membros, são mencionados:
Desde que não seja citado de outro modo, um heterociclo podeestar provido com um grupo ceto. Como exemplo para este fim, são mencionados:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Pelo termo "anéis bicíclicos" entendem-se anéis bicíclicos comoito, nove ou dez membros, que podem conter eventualmente um ou maisheteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio. Nessecaso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de car-bono do anel ou, caso esteja presente, através de um átomo de nitrogêniodo anel. Por exemplo, são mencionados<formula>formula see original document page 44</formula>
Embora abrangido pelo termo "anéis bicíclicos", o termo "anéisbicíclicos condensados" define anéis bicíclicos, nos quais a ponte que sepa-ra os anéis representa uma ligação simples direta. Como exemplo de umanel bicíclico, condensado, são mencionados:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Embora abrangido pelo termo "anéis bicíclicos", o termo "anéisbicíclicos condensados" define anéis bicíclicos com 5-10 membros, que po-dem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio,enxofre e nitrogênio e nos quais a ponte que separa os anéis representauma ligação simples direta. Por exemplo, são mencionados pirrolizina, indol,indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol,benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pte-ridina, pirimidopirimidina.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Embora abrangido pelo termo "anéis bicíclicos", o termo "hetero-ciclos bicíclicos" define anéis bicíclicos com oito, nove ou dez membros, quepodem conter um ou mais heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio,enxofre e nitrogênio. Como exemplos de "heterociclos bicíclicos" são men-cionados:
<formula>formula see original document page 44</formula>
"Halogênio" no âmbito da presente invenção, representa flúor,cloro, bromo ou iodo. Desde que não seja eventualmente mencionado, oflúor, cloro e bromo valem como halogênios preferidos.
Compostos da fórmula 1 podem possuir grupos ácidos, princi-palmente grupos carboxila e/ou grupos básicos, tais como por exemplo, fun-ções amino. Compostos da fórmula geral 1 podem apresentar-se, por isso,como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamenteutilizáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidosulfônico ou ácidos orgânicos (tais como por exemplo, ácido maleico, ácidofumárico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais combases farmaceuticamente utilizáveis, tais como hidróxidos de metais alcali-nos ou alcalino-terrosos ou carbonatos, hidróxidos de zinco ou amônio ouaminas orgânicas, tais como por exemplo, dietilamina, trietilamina, trietano-lamina e outras.
Tal como mencionado acima, os compostos da fórmula 1 podemser transformados em seus sais, especialmente para a aplicação farmacêuti-ca, em seus sais fisiológica e farmaceuticamente toleráveis. Esses sais, porum lado, podem apresentar-se como sais de adição de ácidos fisiológica efarmacologicamente toleráveis dos compostos da fórmula 1 com ácidos inor-gânicos ou orgânicos. Por outro lado, o composto da fórmula 1, no caso deR ser hidrogênio, pode ser transformado mediante reação com bases inor-gânicas também em sais fisiológica e farmacologicamente toleráveis comcátions de metais alcalinos ou alcalino-terrosos como contra-íon. Para a pre-paração dos sais de adição de ácidos, tomam-se em consideração, por e-xemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácidolático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maléico. Além disso, podem serutilizadas misturas dos ácidos mencionados acima. Para a preparação dossais de metais alcalinos e alcalino-terrosos do composto da fórmula 1, naqual R representa hidrogênio, tomam-se èm consideração preferentementeos hidróxidos e hidretos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, sendo prefe-ridos os hidróxidos e hidretos dos metais alcalinos, particularmente do sódioe potássio, hidróxido de sódio e potássio são particularmente preferidos.
Eventualmente os compostos da fórmula geral (1) podem sertransformados em seus sais, especialmente para a aplicação farmacêutica,em seus sais de adição de ácidos farmacologicamente inofensivos com umácido inorgânico ou orgânico. Como ácidos para este fim, tomam-se emconsideração, por exemplo, ácido succínico, ácido bromídrico, ácido acético,ácido fumárico, ácido maléico, ácido metanossulfonico, ácido lático, ácidofosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico ou ácido cítrico.
Além disso, podem ser utilizadas misturas dos ácidos mencionados acima.Sais particularmente preferidos de acordo com a invenção, sãoselecionados do grupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, hidrocloreto,hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfona-to, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hi-drofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato e hidro-p-toluenossulfonato, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propio-natos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos, furoatos, preferentementecloreto, brometo, iodeto, hidrocloreto, hidrobrometo, hidrossulfato, hidrofosfa-to, hidrofumarato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato,hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato, hidro-p-toluenossulfonato ehidrometanossulfonato.
O objeto da invenção são os respectivos compostos, eventual-mente na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômerosindividuais ou racematos, na forma dos tautômeros, bem como na forma dasbases livres ou dos sais de adição de ácidos correspondentes com ácidosfarmacologicamente inofensivos - tais como por exemplo, sais de adição deácidos com ácidos halogenídricos - por exemplo, ácido clorídrico ou ácidobromídrico - ou ácidos orgânicos - tais como por exemplo, ácido oxálico,ácido fumárico, ácido diglicólico ou ácido metanossulfonico.
Os compostos de acordo com a invenção, podem apresentar-seeventualmente como racematos, mas eles também podem ser obtidos comoenantiômeros puros, isto é, na forma (R) ou (S). Preferem-se compostos quese apresentam como racematos ou como forma (S).
O objeto da invenção são os respectivos compostos, eventual-mente na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômerosindividuais ou racematos, na forma dos tautômeros, bem como na forma dasbases livres ou dos sais de adição de ácidos correspondentes com ácidosfarmacologicamente inofensivos - tais como por exemplo, sais de adição deácidos com ácidos halogenídricos - por exemplo, ácido clorídrico ou ácidobromídrico - ou ácidos orgânicos - tais como por exemplo, ácido oxálico,ácido diglicólico ou ácido metanossulfônico.
As seguintes tabelas dos exemplos, A e B reúnem compostos dafórmula 1 representados de acordo com a invenção.
Exemplos A
<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>Exemplos B
<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula><formula>formula see original document page 61</formula>
Exemplos C
<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula><formula>formula see original document page 66</formula><formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula><formula>formula see original document page 69</formula>
Exemplos D
Outros exemplos de acordo com a invenção, são os seguintes:
Exemplo 101
<formula>formula see original document page 69</formula>Exemplo 102
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 103
<formula>formula see original document page 70</formula>
A seguir, está representado o esquema de síntese geral 1, peloqual podem ser preparados os compostos da fórmula 1 de acordo com ainvenção (cumaranonas ou indolinonas). Ao invés do grupo protetor aliloxi-carbonila utilizado no esquema 1 para a proteção da função amino, tambémpodem ser utilizados alternativamente outros grupos protetores, preferente-mente o grupo protetor butiloxicarbonila terciário (grupo protetor BOC).
Esquema de síntese 1
1. Copulação do grupo protetor tBu-0 ao ácido benzóico substituído
<formula>formula see original document page 70</formula>
Intermediário A Intermediário B2. Copulaçao do grupo protetor aliloxicarbonila ao intermediário B
<formula>formula see original document page 71</formula>
3. Dissociação do grupo protetor tBu-0
<formula>formula see original document page 71</formula>
4. Copulaçao do intermediário D com cumaranona ou indolinona
<formula>formula see original document page 71</formula>
1. + Trietilamina + TBTU2. + Me30+BF4"
+ Diisopropiletilamina
5. Copulaçao do intermediário E com uma amina substituída com R3
<formula>formula see original document page 71</formula>6. Dissociação do grupo protetor aliloxicarbonila do intermediário F
<formula>formula see original document page 72</formula>
Intermediário F
Produto final
Além disso, um objeto da presente invenção são todos os produ-tos intermediários do processo conforme o esquema 1, especialmente osprodutos intermediários de acordo com as fórmulas i, ii ou iii
<formula>formula see original document page 72</formula>
nas quais X, A, R2 e R3 têm os significados mencionados acima e nas quaisPG (= protective group) representa hidrogênio ou um grupo protetor apropri-ado, preferentemente o grupo protetor aliloxicarbonila ou o grupo protetorbutiloxicarbonila terciário.
A seguir, são mostradas, por exemplo, as sínteses para a prepa-ração dos compostos da fórmula 1 conforme o esquema de síntese 1 acima.
Exemplo 40
1. 3-{[4-(1 -AMINO-CICLOPROPIL)-FENIL]-[4-(1 -METIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)-FENILAMINO]-METILEN}-3H-BENZOFURAN-2-ONA (PRODUTO FINAL)
1.1 ESTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO 4-(1-AMINO-CICLOPROPIL)-BENZÓICO (INTERMEDIÁRIO B)
<formula>formula see original document page 73</formula>
50 Ml de uma solução de isopropilato de lítio 2m em THF forampreviamente introduzidos sob atmosfera de argônio e acrescentados 13,4 gde iodeto de lítio anidro. Depois de 15 minutos foram gotejados 45 ml deuma solução de isopropóxido de metiltitânio 1 M no THF. A seguir, a misturafoi adicionada com 8,1 g de éster terc.butílico de ácido 4-cianobenzóico eagitada por 10 minutos. Depois, foram acrescentados dentro de 60 minutos,47,3 ml de uma solução de dietilzinco a 15% em hexano e agitado à tempe-ratura ambiente por 12 horas. Após a hidrólise com 20 ml de água, foi agita-do por mais 30 minutos, filtrado e lavado 3 vezes com 100 ml cada de éter.Após a extração da fase orgânica com água, foi concentrado com gel de síli-ca e a substância cromatografada com diclorometano/metanol 98:2 com 20ml/min sobre gel de sílica 70. Resíduo: 3 g de óleo.
1.2 ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO 4-(1-ALILOXICARBONILAMINO-CICLOPROPIL)-BENZÓICO (INTERMEDIÁRIO C)
<formula>formula see original document page 73</formula>3 G de éster terc.butílico de ácido 4-(1-amino-ciclopropil)-benzóico foram previamente introduzidos em 30 ml de diclorometano e 1,8ml de piridina. A solução foi resfriada a 0°C e a 0-5°C, adicionada às gotascom 1,2 ml de éster alílico de ácido clorofórmico (dissolvido em 5 ml de di-clorometano). Esta é reagida por 30 minutos a 0°C e duas horas à tempera-tura ambiente. A solução foi adicionada com gel de sílica e concentrada atéformar o resíduo. Este foi cromatografado com diclorometano sobre gel desílica 70. Rendimento: 1,46 g de óleo.
1.3 ÁCIDO 4-(1-ALILOXICARBONILAMINO-CICLOPROPIL)-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de 1,46 g de éster terc.butílico de ácido 4-(1-aliloxicarbonilamino-ciclopropil)-benzóico em 10 ml de acetonitrila foi adicio-nada com 1 g de montmorilonita e aquecida ao refluxo por 3 horas. Depoisfoi acrescentada novamente montmorilonita e fervida por 4 horas. A suspen-são é filtrada quente, o material inorgânico é misturado 3 vezes com acetoni-trila quente e filtrado, as soluções de acetonitrila são combinadas e concen-tradas. Resíduo: 0,8 g de cristais.
1.4 ÉSTER ALÍLICO DE ÁCIDO (1-{4-[HIDRÓXI-(2-OXO-BENZOFURAN-3-ILIDENO)-METIL]-FENIL}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 74</formula>
0,8 G de ácido 4-(1-aliloxicarbonilamino-ciclopropil)-benzóico e0,585 ml de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de DMF anidra e adicio-nados com 1,16 g de TBTU, agitados por 15 minutos à temperatura ambien-te, em seguida, adicionados com 0,4 g de cumaranona e agitados por mais10 minutos. Pouco a pouco, são acrescentados 0,42 g de NaH (como sus-pensão a 60% em óleo branco) com resfriamento em banho de gelo, agita-dos por 2 horas à temperatura ambiente e após a conclusão da reação, dilu-ídos com água para cerca de 150 ml de volume total. Àcidifica-se com ácidoacético 2 N. Os cristais foram aspirados e lavados com água. Rendimento:1,1 g de sólido do ponto de fusão de 125-126°C.
1.5 ESTER ALÍLICO DE ÁCIDO (1-{4-[METÓXI-(2-OXO-BENZOFURAN-3-ILIDEN)-METIL]-FENIL}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO (INTERMEDIÁRIO E)
<formula>formula see original document page 75</formula>
1 G de éster alílico de ácido (1-{4-[hidróxi-(2-oxo-benzofuran-3-iliden)-metil]-fenil)-ciclopropil)-carbâmico, 0,78 g de tetrafluoroborato de tri-metiloxônio (sal de Meerwein) e 1 ml de diisopropil-etilamina (base de Hünig)em 20 ml de diclorometano foram fervidos ao refluxo por 2 horas, novamenteadicionados com 1 ml de base de Hünig e 0,5 g de sal de Meerwein e nova-mente aquecidos por duas horas ao refluxo. Após o resfriamento, foi extraído3 vezes com água, a fase orgânica foi secada sobre MgS04 e concentradaaté formar o resíduo. Rendimento: 1,05 g brutos.
1.6 ESTER ALÍLICO DE ÁCIDO (1-{4-[[4-(1-METIL-1 H-IMIDAZOL-4-IL)-FENILAMINO]-(2-OXO-BENZOFURAN-3-ILIDENO)-METIL]-FENIL}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO (INTERMEDIÁRIO F)
<formula>formula see original document page 75</formula>1,05 G de éster alílico de ácido (1-{4-[metóxi-(2-oxo-benzofuran-3-iliden)-metil]-fenil}-ciclopropil)-carbâmico e 0,47 g de 4-(4-amino-fenil)-1-metil-imidazol em 3 ml de DMPU foram levados à reação no reator de micro-ondas a 180°C. Após o resfriamento foi diluído com éster etílico de ácidoacético para 150 ml, extraídos duas vezes com água, a fase orgânica foi se-cada sobre MgS04 e concentrada com gel de sílica até formar o resíduo. Asubstância foi cromatografada com diclorometano/metanol 97:3 sobre gel desílica 70 com uma velocidade de fluxo de 30 ml/min. Resíduo: 0,6 g de óleoamarelo.
1.7 3-{[4-(1 -AMINO-CICLOPROPIL)-FENIL]-[4-(1 -METIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)-FENlLAMINO]-METILEN}-3H-BENZOFURAN-2-ONA (PRODUTO FINAL)
<formula>formula see original document page 76</formula>
0,58 G de éster alílico de ácido (1-{4-[[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenilamino]-(2-oxo-benzofuran-3-iliden)-metil]-fenil}-ciclopropil)-carbâmicoforam dissolvidos em 20 ml de diclorometano. A solução foi libertada do oxi-gênio com argônio. Em seguida, acrescentaram-se à temperatura ambiente0,52 ml de dietilamina e 0,058 g de tetraquis-trifenilfosfin-paládio (0). Foi agi-tado por 2 horas à temperatura ambiente, a suspensão foi concentrada comgel de sílica e cromatografada com diclorometano/metanol 97:3 sobre gel desílica 70 com uma velocidade de fluxo de 30 ml/min. As frações limpas foramcombinadas, concentradas até formar o resíduo, dissolvidas em diclorome-tano, filtradas e adicionadas com éter diisopropílico. O diclorometano foi des-tilado, os cristais formados foram aspirados e lavados com éter diisopropíli-co. Rendimento: 0,26 g de cristais amarelos do ponto de fusão de 190-191 °Ccomo base. Valor Rt: 0,51 (diclorometano/metanol 9:1).De maneira análoga ao esquema de síntese 1 ou ao exemplo40, foram preparados os seguintes compostos: Exemplo Forma de sal Ponto de fusão (°C)
60 xHCI >250
61 xHCI 185-187
64 xHCI 261-262
65 xHCI 210-211
67 xHCI 254-255
74 xHCI 290-291
75 xHCI 285-286
77 x HCI 275-276
78 xHCI 214-216
37k x HCI 263-265
37m x HCI >270
68 xHCI 286-287 decomposição
97 xHCI 234-235
102 base 196-197
O processo de preparação para a síntese do composto segundoo exemplo 47 está representado no esquema 2. De maneira análoga a esteprocesso de preparação segundo o esquema 2, também podem ser prepa-rados a maioria dos compostos segundo a fórmula 1 de acordo com a inven-ção (cumaranonas ou indolinonas), especialmente os compostos de acordocom a invenção, mencionados nas páginas seguintes.<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 2
obtenlvel comercialmente
Um outro objeto da presente invenção, são todos os produtosintermediários do processo segundo o esquema 2, especialmente os produ-tos intermediários de acordo com as fórmulas I, II, III, IV ou V<formula>formula see original document page 79</formula>
nas quais G representa N02 ou NH2 e nas quais X e R3 têm os significadosmencionados acima.
A seguir, são descritas exemplarmente as sínteses de algunscompostos de exemplos, que decorrem essencialmente de maneira análogaao esquema de síntese 2 acima.Exemplo 36
2. 3-{(4-AMINOMETIL-FENIL)-[4-(1 -METIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)-FENILAMINO]-METILEN}-1 -METIL-1.3-DIHIDRO-INDOL-2-ONA
<formula>formula see original document page 80</formula>
Partindo do ácido 4-ciano-benzóico, a síntese decorrer de ma-neira análoga ao exemplo 40. Apenas o último estágio diferenciou-se, talcomo segue: 6,15 g de 3-{(4-ciano-fenil)-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenilamino]-metilen}-1-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona foram dissolvidos em 200ml cada de amoníaco metanólico e tetrahidrofurano e hidrogenados com 5 gde níquel de Raney à temperatura ambiente e com uma pressão de 50 psi.
Depois de cerca de 10 horas, o catalisador foi aspirado e o filtrado novamen-te filtrado através de um filtro de vidro, concentrado e o resíduo cristalino foiaspirado com éter diisopropílico. Os cristais foram suspensos em 400 ml demetanol, ajustados para pH 1 com ácido clorídrico etanólico a 10% e aqueci-dos à temperatura de ebulição. Foi filtrado, o filtrado concentrado até umvolume residual de cerca de 100 ml e adicionado com 300 ml de etanol. A-pós nova concentração para um volume residual de cerca de 100 ml, a subs-tância cristalizou. Após o resfriamento, ela foi aspirada e lavada com etanolgelado. Rendimento: 6,15 de cristais amarelos do ponto de fusão > 300°C.
Valor Rt = 0,32 (diclorometano/metanol/amoníaco 85:15:1).
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo Forma salina Ponto de fusão (°C) Valor R,
1 base
2 xTFA 0,38 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1:0,1)
3 xTFA 0,5 (CH2CI2/CH3OH/NH34:1:0,1)
4 base 0,34 (CH2CI2/CH3OH/NH3 9:1:0,1)<table>table see original document page 81</column></row><table>Exemplo Forma salina Ponto de fusão (°C) Valor R,
37b base 214-216
37c base 186-188
37d base 227-229
37e base 263-265
37f base 198-200
37g x HCI 255-256
37h x HCI 284
37i xHCI 251-252
37j xHCI 226-227
37I base 172-173
37n x HCI 195-198
37o x HCI 297-298
39 x HCI >290
41 base 167-169
42 base 201-203
43 xHCI 95-97 decomposição
44 base 222-224
45 base 208-210
46 base 186-188
47 xHCI 274
48 xHCI 186-188
49 base 171-173
50 base 164-166
51 base 177-179
52 x HCI 232-233
53 x HCI >285
54 x HCI 245-247
55 base 149-151
57 base 161-164
58 base 168-172
59 base 153-156<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Método para a Cromatoqrafia de Camada Fina para a Determinação dos Valores RF:
Como fase sólida foi utilizado gel de sílica 60 F254 (fabricante:
Firma Merck) e como fase líquida - desde que não seja indicada outra coisa- uma mistura de 9 : 1 : 0,1 de diclorometano:metanol:amoníaco.
Método de cromolito:
HPLC-MS-1 Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Auto-sampler, Waters 996/2996 detetor de .(diodoarray)Como fase móvel foi utilizado:A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,10% de TFA
Tempo em minutos % A %B Vazão em ml/min
0,00 95 5 2,00
0,10 95 5 2,00
2,10 2 98 2,00
3,00 2 98 2,00
3,25 95 5 2,00
Como fase estacionaria serviu uma coluna Merck Chromolith™SpeedROD RP-18e, 4,6 mm x 50 mm (temperatura da coluna: constante a25°C).
A detecção de (diodenarray) foi efetuada na faixa de comprimen-to de onda de 210-400 mn.
Exemplo 14
3. 4-[[4-(1 -METIL-1 H-IMIDAZOL-4-IL)-FENILAMINO]-(2-OXO-1 -FENIL-1,2-DIHIDRO-INDOL-3-ILIDEN)-METIL]-BENZAMIDINA
<formula>formula see original document page 85</formula>
Partindo de ácido 4-ciano-benzóico, a síntese decorreu de ma-neira análoga ao exemplo 40. Apenas o último estágio diferenciou-se tal co-mo segue. 0,6 g de 3-[(4-ciano-fenil)-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenilamino]-metilen}-1-fenil-1,3-dihidro-indol-2-ona foram dissolvidos em 20 ml de diclo-rometano e 30 ml de ácido clorídrico etanólico a 40% e guardados no refrige-rador por 12 horas. A solução foi concentrada até a formação do resíduo,adicionada com 50 ml de solução de amoníaco etanólica 6 N e fervida por 3horas ao refluxo. A solução foi concentrada com gel e purificada cromatogra-ficamente com diclorometano/metanol 8:2 através de gel de sílica 70 (vazão20 ml/min). As frações limpas foram concentradas e os cristais aspiradoscom acetona e lavados. Rendimento: 0,2 g de cristais amarelos do ponto defusão de 241 °C (decomposição).
O exemplo 25 foi preparado de maneira análoga (ponto de fusão230-232°C como cloridrato), do mesmo modo, o exemplo 38 (ponto de fusão > 275°C com decomposição como cloridrato).
Exemplo 56
4. 3-{[4-(1 -AMINO-1 -METIL-ETIL)-FENIL]-[4-(1 -METIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)-FENILAMINO]-METILEN}-3H-BENZOFURAN-2-ONA
4.1 1-[4-(4,4-DIMETIL-4,5-DIHIDRO-OXAZOL-2-IL)-FENIL]-1-METIL-ETILAMINA
130 G de cloreto de cério(lll) anidro foram suspensos em 1 litrode THF e agitados por uma hora, resfriados a -60°C com boa agitação me-cânica e adicionados às gotas com 330 ml de uma solução de metillítio 1,5M em THF/cumol, sendo que a temperatura interna não ultrapassou -50°C. Asuspensão amarela foi agitada por 30 minutos e a -50°C, adicionada comuma solução de 34,4 g de 2-(4-cianofenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol em50 ml de THF. Depois de mais 12 horas a -55°C, foram acrescentados àsgotas 330 ml de uma solução de amoníaco concentrada, sendo separadoum precipitado violeta. Aqueceu-se à temperatura ambiente, filtrou-se e lim-pou-se o resíduo com 1 litro de THF. A fase orgânica foi concentrada. O re-síduo oleoso amarelo foi purificado cromatograficamente (diclorometa-no/metanol 9:1, gel de sílica 70, velocidade de fluxo 50 ml/min). As fraçõeslimpas forneceram 33,3 g de óleo amarelo com o valor Rt 0,20 (diclorometa-no/metanol 7:3).4.2 ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO {1-[4-(4,4-DIMETIL-4,5-DIHIDRO-OXAZOL-2-IL)-FENIL]-1 -METIL-ETILj-CARBÂMICO
Uma solução de 0,4 g de carbonato de sódio em 4 ml de águafoi acrescentada a uma solução de 0,8 g de 1-[4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-1-metil-etilamina em 15 ml de dioxano. Em seguida, dentrode 10 minutos, foi gotejada uma solução de 0,83 g de anidrido de boc emdioxano. A solução amarela foi agitada por 12 horas à temperatura ambien-te. O dioxano foi destilado e o resíduo aquoso foi extraído duas vezes coméster acético. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgS02,filtradas e concentradas até a formação do resíduo. Após a cristalização ob-teve-se 0,87 g de produto amarelo esbranquiçado.
4.3 ÁCIDO 4-(1-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-1-METIL-ETIL)-BENZÓICO
Uma solução de 0,83 g de éster terc-butílico de ácido {1-[4-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-1-metil-etil}-carbâmico e 3,1 ml de iodetode metila em 2 ml de DMF foram agitados no tubo de ensaio sob pressãopor 12 horas a 60°C e após o resfriamento, concentrados até a formação doresíduo. O óleo foi agitado com 15 ml de NaOH 1 M por 3 horas à tempera-tura ambiente. A suspensão foi extraída por agitação com éter. A fase aquo-sa foi acidificada com HCI 1 M para pH 2 e o precipitado separado foi reto-mado em éter. Depois de extrair a fase aquosa de novo mais 2 vezes poragitação com éter, as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobreMgS04, filtradas e o filtrado foi concentrado até a formação do resíduo. Ren-dimento: 0,4 g de cristais do valor Rt de 0,41 (diclorometano/metanol 9:1).
De maneira análoga à síntese do exemplo 40 descrita acima,continuou-se até a dissociação do grupo protetor boc.
4.4 3-{[4-(1-AMINO-1-METIL-ETIL)-FENIL]-[4-(1-METIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)-FENILAMINO]-METILEN}-3H-BENZOFURAN-2-ONA
<formula>formula see original document page 88</formula>
2,5 G de éster terc-butílico de ácido (1 -metil-1 -{4-[[4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-fenilamino]-(2-oxo-benzofuran-3-iliden)-metil]-fenil}etil)—carbâmico (derivado N-boc do exemplo 56) foram dissolvidos em 50 ml dedioxano e adicionados com 50 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio 4N em dioxano. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente econcentrada. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de metanol e concentradocom mais 150 ml de isopropanol até quase a formação do resíduo e cristali-zado. Após diluir com acetona foi aspirado e lavado com acetona. Rendi-mento: 1,9 g de cristais amarelos do ponto de fusão > 280°C como cloridra-to. Valor Rt: 0,18 (diclorometano/metanol 8:2).
Os elementos de composição mencionados acima para a sínte-se, são conhecidos na literatura, obteníveis comercialmente ou foram prepa-rados tal como segue:
Elemento de Composição 1
<formula>formula see original document page 88</formula>
26,3 G de ácido 2-bromo-fenilacético foram dissolvidos em 200ml de diclorometano e adicionados com 15 ml de cloreto de oxalila e umagota de DMF. Depois de uma hora à temperatura ambiente, a solução foiconcentrada e o cloreto de ácido diretamente reutilizado. O cloreto de ácidofoi dissolvido em 40 ml de diclorometano e acrescentado às gotas a umasolução de 9 g de ciclobutilamina e 27 ml de diisopropiletilamina em dicloro-metano a 15-20°C. Depois de 12 horas à temperatura ambiente, o dicloro-metano foi destilado, o resíduo dissolvido em 600 ml de éster acético e ex-traído duas vezes com HCI 4 N, 2 vezes com NaOH 4 N e 3 vezes comágua. A fase orgânica foi secada através de MgS04, filtrada e concentradaaté a formação do resíduo cristalino. Após adicionar éter diisopropílico, aspi-rou-se e obtiveram-se 24,1 g de ciclobutilamida de ácido 2-bromo-fenilacético do ponto de fusão de 159-161 °C. Valor Rt: 0,67 (diclorometa-no/metanol 9:1).
<formula>formula see original document page 89</formula>
400 Ml de tolueno foram desgaseificados com argônio e em se-guida, acrescentados 13,4 g de ciclobutilamida de ácido 2-bromo-fenilacético, 9,7 g de K2C03 pulverizado, 0,9 g detris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) e 1,2 g de tri-o-tolilfosfina. Depois deagitar por 72 horas a 100°C e resfriar, foi diluído com éter dietílico para 2litros, filtrado do insolúvel e concentrado até a formação do resíduo. Apóscristalizar em éter diisopropílico foi aspirado e o filtrado concentrado com gelde sílica até formar o resíduo. A purificação foi efetuada por cromatografiasobre gel de sílica 60 (solvente de desenvolvimento diclorometano). Rendi-mento: 3,75 g de óleo do valor Rt: 0,18 (diclorometano).
Elemento de Composição 2
<formula>formula see original document page 89</formula>
100 G de brometo de p-nitro-fenilacila e 400 ml de formamidaforam agitados por duas horas a 175°C. Após o resfriamento, a mistura éalcalinizada com 20 ml de amoníaco, misturada em 800 ml de água e o pre-cipitado é aspirado. Rendimento: 46,5 g do ponto de fusão de 217-219°C.<formula>formula see original document page 90</formula>
45 G de 1 H-4-(4-nitro-fenil)-imidazol foram previamente introdu-zidos em 300 ml de DMSO e sob liofilização, acrescentados pouco a pouco30 g de terc.butilato de potássio. A mistura foi aquecida à temperatura ambi-ente e agitada por uma hora. Em seguida, foram gotejados 16,5 ml de iodetode metila entre 20-25°C e agitado por mais duas horas à temperatura ambi-ente. Em seguida, a mistura foi vertida sobre 300 g de gelo, misturada, oprecipitado separado foi aspirado e lavado intensamente com água. Rendi-mento: 39,8 g.
<formula>formula see original document page 90</formula>
22 G de 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-imidazol foram dissolvidos em1,6 litros de metanol e adicionados com 4 g de Pd/C (10%). A mistura foihidrogenada a 50 psi e temperatura ambiente por cerca de 5 horas. Depois,foi acrescentado mais uma grama de catalisador e hidrogenado por 18 ho-ras, a seguir, com adição de mais 2 g de catalisador, por mais 12 horas. Fi-nalmente, o catalisador foi aspirado e o filtrado concentrado. Retomou-se oresíduo em tolueno e um pouco de metanol, concentrou-se um pouco atéoriginar-se um precipitado cinza escuro. Este foi aspirado, retomado em me-tanol, adicionado com 4 g de carvão ativo e filtrado. O filtrado foi adicionadocom 100 ml de tolueno, centrifugado e cristalizado. Rendimento: 22 g do va-lor Rt: 0,34 (diclorometano/metanol 9:1).
Elemento de Composição 3
<formula>formula see original document page 90</formula>
100 G de 3-nitroanilina foram dissolvidos em 400 ml de piridina esob leve resfriamento foram gotejados 57 ml de cloreto de ácido metanossul-fônico. Após 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação verme-lha foi vertida sobre 1,2 litros de gelo, misturada, aspirada, o sólido suspensocom muita água, lavado e secado. Rendimento: 148 g de sólido do ponto defusão de 165-166°C. Valor Rt: 0,65 (diclorometano/metanol 9:1).
50 G de 3-metanossulfonilamino-nitrobenzeno foram previamen-te introduzidos em 200 ml de DMF, acrescentados 31 g de terc.butilato depotássio e a mistura de reação foi agitada por uma hora à temperatura am-biente. Após adicionar 28,5 g de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida, a mistura foiagitada por 12 horas a 60°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, foiacrescentada água e extraído 5 vezes com éster acético. As fases orgânicasforam lavadas com água, secadas sobre MgS04, filtradas e o filtrado foi con-centrado até formar o resíduo. O resíduo foi cristalizado de éter diisopropíli-co. Rendimento: 31,5 g.
31,5 g de 2-(N-metanossulfonil-N-(3-nitrofenil)-amino)-N,N-dimetilacetamida foram hidrogenados com 3 g de Pd/C à temperatura ambi-ente e 50 psi em metanol amoniacal por 24 horas. Em seguida, o catalisadorfoi aspirado morno e lavado várias vezes com éster acético. O filtrado foiconcentrado até formar o resíduo. Rendimento: 20 g de sólido do ponto defusão de 143-144°C.Elemento de composição 4:
<formula>formula see original document page 92</formula>
9,25 G (47 mmols) de cloridrato de 4-aminofenilpirazol são pre-viamente introduzidos em 150 ml de metanol, hidrogenados com 1,00 g decatalisador Nishimura à temperatura ambiente e com uma pressão de 50 psi.
Em seguida, o catalisador é filtrado, o filtrado evaporado. O resíduo é crista-lizado em acetonitrila, os enantiômeros obtidos através de separação croma-tográfica.
Rendimento: 1,89 g (20%) de composto eis.RMN: LH201668Ponto de fusão: 175°-177°C.
Elemento de composição 5:
<formula>formula see original document page 92</formula>
4,00 G (15 mmols) do elemento de composição 3 são previa-mente introduzidos em 60 ml de ácido acético glacial, hidrogenados com0,600 g de catalisador Nishimura à temperatura ambiente e uma pressão de50 psi. Em seguida, o catalisador é filtrado, o filtrado é evaporado. O resíduoé dissolvido com pouca água, tratado com carvão ativo e filtrado. O filtrado éliofilizado.
Rendimento: 4,90 g (84 %).
RMN: LH201565.
Elemento de composição 6:
<formula>formula see original document page 93</formula>
2-metil-2-(4-nitro-fenil)-ri,31dioxolano:
33,03 G (200 mmols) de 4-nitroacetofenona, 12,30 ml (220mmols) de etilenoglicol e 1,00 g (5 mmols) de ácido p-toluenossulfônico sãopreviamente introduzidos em 250 ml de tolueno, depois agitados ao refluxono separador de água. Em seguida, a mistura de reação é resfriada e extraí-da com água. A fase orgânica é secada e evaporada à secura. O resíduo émisturado com éter diisopropílico e aspirado.Rendimento: 34,45 g (82%).
4-(2-metil-M.31dioxolan-2-il)-ciclohexilamina:
8,37 G (40 mmols) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-[1,3]dioxolano sãopreviamente introduzidos em 160 ml de metanol, hidrogenados com 1,00 gde catalisador Nishimura à temperatura ambiente e com uma pressão de 50psi. Em seguida, o catalisador é filtrado, o filtrado é evaporado. O resíduo édissolvido em ciclohexano, o insolúvel é filtrado e o filtrado, evaporado à se-cura.
Rendimento: 7,00 g (94%), proporção cis/trans 77:23RMN: LG201616.
Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido r4-(2-metil-M,31dioxolan-2-iO-ciclohexin-carbámico:
Uma solução de 12,72 g (120 mmols) de carbonato de sódio em120 ml de água é previamente introduzida e adicionada com uma solução de7,00 g (38 mmols) de 4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-ciclohexilamina (misturacis/trans) em 50 g de dioxano. Depois de resfriar a 0°C goteja-se dentro de0,2 hora uma solução de 10,09 g (39 mmols) de cloreto de fmoc em 100 g dedioxano. A mistura de reação é agitada por 16 horas, sendo que o resfria-mento é removido. A seguir, verte-se sobre água e extrai-se com acetato deetila. A fase orgânica é lavada com água, secada e evaporada à secura. Oresíduo é purificado cromatograficamente.
Rendimento: 13,10 g (85%) proporção cis/trans 4:1.
RMN: LH201618.
Ester 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (4-acetil-ciclohexil)-carbâmico:
13,10 G (32 mmols) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-ciclohexil]-carbâmico (mistura cis/trans) e 1,30 gde ácido p-toluenossulfônico são agitados ao refluxo em 25 ml de água e500 ml de acetona por 16 horas. Em seguida, a mistura de reação é evapo-rada, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A faseorgânica é secada e evaporada à secura. O resíduo é misturado com éterdiisopropílico e aspirado.
Rendimento: 7,77 g (89%) composto eis.
RMN: LH201628.
Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido r4-(2-bromo-acetil)-ciclohexin-carbâmico:
7,77 G (21 mmols) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (4-acetil-ciclohexil)-carbâmico (composto eis) são dissolvidos à temperaturaambiente em 100 ml de metanol e adicionados com 1,09 ml (21 mmols) debromo. É agitado por 16 horas à temperatura ambiente, resfriado e os cris-tais precipitados são aspirados.
Rendimento: 6,35 g (50%)
RMN: LG201641.
Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido r4-(2-metil-tiazol-4-il)-ciclohexill-carbâmico:
4,00 G (7 mmols) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [4-(2-bromo-acetil)-ciclohexil]-carbâmico (composto eis) e 0,700 g (9 mmols) detioacetamida são agitados ao refluxo em 50 ml de acetonitrila por 72 horas.
Em seguida, a mistura de reação é evaporada, o resíduo é purificado croma-tograficamente. Frações correspondentes são combinadas e evaporadas àsecura. O resíduo cristalino é misturado com éter diisopropílico e aspirado.Rendimento: 1,10 g (39%) composto eisRMN: LH201648
Ponto de fusão: 140°-141 °C.
4-(2-metil-tiazol-4-il)-ciclohexilamina (elemento de composição 6):
1,10 G (2 mmols) de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [4-(2-metil-tiazol-4-il)-ciclohexil]-carbâmico (composto eis) e 15 ml de dietilamina são agitados em 30 ml de tetrahidrofurano por 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação é evaporada, o resíduo adicionado com tetrahidrofurano e novamente evaporado. O resíduo é purificado croma-tograficamente.
Rendimento: 0,13 g (36%).
Campos de Indicação
Tal como foi verificado, os compostos da fórmula 1 destacam-se por muitas possibilidades de aplicação no campo terapêutico. São destacados aquelas possibilidades de aplicação, para as quais os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção, com base em sua eficácia farmacêutica, podem ser utilizados preferentemente como inibidor PDE4. Por exemplo, sejam mencionadas doenças ou dores das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças de câncer, bem como doenças do sistema nervoso periférico ou central.
Nesse caso, menciona-se preferentemente a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares, que ocorrem com uma alta produção de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias respiratórias. Para esse fim, mencionam-se por exemplo, bronquite aguda, alérgica ou crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), tosse, enfizemapulmonar, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, rinite ou sinusite crônica, asma, alveolite, alveolite fibrosante, fibrose pulmonar idiopática, colite ulcerosa, doença de Farmer, vias respiratórias hiperativas, bronquite ou pneumonite infecciosa, asma pediátrica, bronquiectasia, fibrose pulmonar, ARDS (síndrome da dispnéia aguda dos adultos), edema bronquial, edema pulmonar, bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial provocada por diferentes origens, tais como aspiração, inalação de gases tóxicos ou bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial provocada por insuficiência car-díaca, radiação, quimioterapia, fibrose cistica ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1-antitripsina.
Do mesmo modo, menciona-se preferentemente o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal. Para esse fim, por exemplo, mencionam-se alterações inflamatórias agudas ou crônicas na inflamação da vesícula biliar, Morbus Crohn, colite ulcerosa, pseudopólipos inflamatórios, pólipos juvenis, colite cistica profunda, pneumatose cistóide intestinal, doenças das vias biliares e vesícula biliar, por exemplo, cálculos biliares e conglomerados, para o tratamento de doenças inflamatórias das articulações, talcomo artrite reumatóide ou doenças inflamatórias da pele e dos olhos.
Do mesmo modo, menciona-se preferentemente o tratamento de doenças do câncer. Para esse fim, por exemplo, mencionam-se todas as formas de leucemias agudas e crônicas, tais como leucemia linfática aguda e mielóide aguda, leucemia linfática crônica e mielóide crônica, bem como tumores ósseos, tal como o osteossarcoma e bem como todas as espécies de gliomas, tais como oligodendroglioma e glioblastoma.
Além disso, menciona-se preferentemente a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central. Para esse fim, por exemplo, mencionam-se a depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de angústia aguda e crônica, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crônica ou estados dolorosos agudos e crônicos, bem como lesões do cérebro provocadas por ataque de apoplexia, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
De modo particularmente preferido, a presente invenção referese ao uso de compostos da fórmula 1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas dos órgãos de respiração superiores e inferiores inclusive do pulmão, tais como por exemplo, rinite alérgica, rinite crônica, bronquiectasia, fibrose cistica, fibrose pulmonar idiopática, alveolite fibrosante, COPD, bronquite crônica, sinusite crônica, asma, Morbus Crohn, colite ulcerosa, especialmente COPD, bronquite crônica e asma.
O uso dos compostos da fórmula 1 é mais preferido para o tra-tamento de doenças inflamatorias e obstrutivas, tais como COPD, bronquite crônica, sinusite crônica, asma, Morbus Crohn, colite ulcerosa, especialmente COPD, bronquite crônica e asma.
Do mesmo modo, prefere-se o uso dos compostos da fórmula 1 para o tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tais como depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de angústia agudos e crônicos, esquizofrenia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esderose múltipla aguda e crônica ou estados dolorosos agudos e crônicos, bem como lesões do cérebro provocadas por ataque de apoplexia, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
Um aspecto destacado da presente invenção é o perfil reduzido de efeitos colaterais. Entre estes, entende-se no âmbito da invenção, poder administrar uma dose de uma composição farmacêutica, sem provocar vômito, preferentemente náuseas, de modo particularmente preferido, indisposição no paciente. A administração de uma quantidade de substância terapeu-ticamente eficaz, sem provocar emese ou náusea, em qualquer estágio do decurso da doença é sumamente preferida. Combinações
Os compostos da fórmula 1 podem ser aplicados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas da fórmula 1 de acordo com a invenção. Eventualmente, os compostos da fórmula 1 também podem ser usados em combinação com outras substâncias ativas farmacologicamente ativas. Nesse caso, aplicam-se preferentemente aquelas substâncias ativas, que são selecionadas, por exemplo, do grupo consistindo em betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteróides, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas PAF e inibidores de P13-cinase ou combinações duplas ou triplas dos mesmos, tais como por exemplo, combinações de
• betamiméticos com corticosteróides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR ou antagonistas de LTD4,
• anticolinérgicos com betamiméticos, corticosteróides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR ou antagonistas de LTD4,• corticosteróides com inibidores de PDE4, inibidores de EGFR ou an-tagonistas de LTD4,
• inibidores de PDE4 com inibidores de EGFR ou antagonistas de LDT4,
• inibidores de EGFR com antagonistas de LDT4,
• inibidores de MRP4.
A combinação de três substâncias ativas cada de uma das classes de compostos mencionados acima é componente da invenção.
Como betamiméticos utilizam-se, nesse caso, preferentemente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em albuterol, bam-buterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetarine, isoprenalina, levo-salbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzil-sulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2-(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4- hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)-etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2- (4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-éster acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butirico, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, eventualmente na forma de seus racematos, enanti-ômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais farmacolo-gicamente toleráveis, solvatos ou hidratos.
São preferidos os betamiméticos selecionados do grupo consistindo em bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonte-rol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona. 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-éster acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidóxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidóxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc.-butilamino)etanol, eventualmente na forma de seus racematos, enanti- ômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais farmacolo-gicamente toleráveis, solvatos ou hidratos.
Betamiméticos particularmente preferidos são selecionados do grupo consistindo em fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona, 1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5- hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-éster acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino)-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos ou hidratos.
Desses betamiméticos preferem-se particularmente de acordo com a invenção, o formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzenossulfonamida, 6-hidróxi- 8-{1-nidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil)-4H-benzo[1,4]oxa-zin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-éster acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi- etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butirico, 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos ou hidratos.De acordo com a invenção, são preferidos os sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em hidroclore-to, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfo-nato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente entendem-se hidrocloreto, hidrobrometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição de ácidos mencionados acima preferem-se particularmente de acordo com a invenção, os sais do ácido clorídrico, do ácido metanossulfônico, do ácido benzóico e do ácido acético.
Como anticolinérgicos utilizam-se neste caso, preferentemente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio, sais de tróspio, metobrometo de éster tropenólico de ácido 2,2-difenilpropiônico, metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2-difenilpropiônico, metobrometo de éster escopínico de ácido 2-fluor-2,2-difenilacético, metobrometo de éster tropenólico de ácido 2-fluor-2,2-difenilacético, metobrometo de éster tropenólico de ácido S&AA'-tetrafluorbenzílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-fluor-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-fluor-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido benzílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 2,2-difenilpropiônico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-mètil-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de éster metílico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, metobrometo de éster trope-nólico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster escopí-nico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenolico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenolico de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenolico de ácido 9-difluormetil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico, eventualmente na forma de seus solvatos ou hidratos.
Nos sais mencionados acima, os cátions tiotrópio, oxitrópio, flu-trópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio representam os componentes farma-cologicamente ativos. Como ânions, os sais mencionados acima podem conter preferentemente cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfo-nato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, sendo que o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contraí-ons. De todos esses sais, preferem-se particularmente os cloretos, brometos, iodeto e metanossulfonato.
O brometo de tiotrópio é particularmente significativo. No caso do brometo de tiotrópio, as combinações medicamentosas de acordo com a invenção, contêm o mesmo preferentemente na forma do monohidrato de brometo de tiotrópio cristalino, o qual é conhecido da WO 02/30928. Caso o brometo de tiotrópio seja usado nas combinações medicamentosas de acordo com a invenção, em forma anidra, então é preferentemente utilizado o brometo de tiotrópio cristalino anidro, o qual é conhecido da WO 03/000265.
Como corticosteróides utilizam-se nesse caso, preferentemente os compostos, que são selecionados do grupo consistindo em prednisolona, prednisona, butoxicortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexameta-sona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, éster (S)-fluorometílico de ácido 6,9-difluor-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico e éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6,9- difluor-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico, eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
De modo particular, é preferido o esteróide selecionado do grupo consistindo em flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, éster (S)-fluorometílico de ácido 6,9-difluor-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico e éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6,9- difluor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico, eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
De modo particular, é preferido o esteróide selecionado do grupo consistindo em budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e éster (S)-fluorometílico de ácido 6,9-difluor-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Cada referência aos esteróides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais de metais alcalinos, tais como por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fos-fatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como outros inibidores de PDE4 aplicam-se, neste caso, prefe-rentemente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimi-last, arofilina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetóxi-benzamida, (-)p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metóxi-2-metil-benzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2-pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4- difluormetoxifenil)ciclohexan-1-ol], acetato de (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], acetato de (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos e/ou hidratos.
De modo particular, prefere-se o inibidor de PDE4 selecionado do grupo consistindo em enprofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1 -ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1-ol, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma de seus racematos, e-nantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos e/ou hidratos.
De modo particular, prefere-se o inibidor de PDE4 selecionado do grupo consistindo de roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, AWD-12-281(GW-842470), 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1 -ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1-ol], atizoram, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3)4-c]-1,2,4-triazolo[4,3]piridina e 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a] piridina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou di-astereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente toleráveis para cuja formação estão eventualmente em condição os inibidores de PDE4 mencionados acima, entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo consistindo em hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hi-drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, pre-ferentemente hidrocloreto, hidrobrometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Como antagonistas de LTD4, aplicam-se neste caso, preferen-temente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em montelucast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)-metilciclopropano-acético, ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-dicloro-tieno[3,2-b] piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenil)-propil)tio)metil)ciclopropanoacético e ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]-acético, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente toleráveis, bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Preferente mente, o antagonista de LTD4 é selecionado do grupo consistindo em montelucast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, even-tualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos. D
De modo particularmente preferido, o antagonista de LTD4 é selecionado do grupo consistindo em montelucast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 e MEN-91507 (LM-1507), eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, 10 bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente toleráveis para cuja formação estão eventualmente capacitados os antago-nistas de LTD4, entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo consistindo em hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfa-to, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidro-benzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuc-cinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente hidrocloreto, hidrobrometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometa-nossulfonato. Por sais ou derivados, para cuja formação são eventualmente capacitados os antagonistas de LTD4, entendem-se por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de EGFR aplicam-se, neste caso, preferentemente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -óxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)aminp]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -iljamino^-ciclopropilmetóxi-quinazolinai 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-ethil-amino]-1-oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropirani4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2- il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1 -il]-etoxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1 -(tert.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolinâ, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4- iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1 -iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-64trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]- N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluor-fenil)amino]-6-[1 -(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1 -iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor- fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1- metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-641-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-methil-âmino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dímetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, e-ventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereôme-ros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologi-camente toleráveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Inibidores de EGFR preferidos são selecionados do grupo consistindo em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolÍna, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6- {[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il-amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6- metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 - il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1- il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2- il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-7- [2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1 -il]-etoxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1 -(tert.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-clõro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4- iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-64trans-4-[(dimetilaminp)sulfonilamino]-ciclohexan- 1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-eloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-64trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1 - ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flüor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-641-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor- fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetiÍ-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e cetuximab, eventualmente na forma de seus racema-tos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, seus solvatos e/ou hi-dratos.
De modo particularmente preferido no âmbito da presente invenção, aplicam-se aqueles inibidores de EGFR, que são selecionados do grupo consistindo em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4Hl)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-f luor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metóxi-quinazolÍna, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1 -iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-44N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cielohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, eventualmente naforma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmentena forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis,seus solvatos e/ou hidratos.
De acordo com a invenção, preferem-se particularmente comoinibidores de EGFR aqueles compostos, que são selecionados do grupoconsistindo em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)-amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrof uran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazoiina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1 -iloxi]-7-metóxi-quinazolina,4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina e 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiôme-ros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição deácidos farmacologicamente toleráveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamentetoleráveis para cuja formação estão capacitados eventualmente os inibidoresde EGFR, entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo consistindoem hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidro-metanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hi-drobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente hidrocloreto, hidro-brometo, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonatò.Como agonistas da dopamina aplicam-se, neste caso, preferen-temente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em bromo-criptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol,roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid e viozan. Uma referência aos agonistasda dopamina mencionados acima inclui, no âmbito da presente invenção,uma referência aos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente tole-ráveis eventualmente existentes e eventualmente aos seus hidratos. Entreos sais de adição de ácidos fisiologicamente toleráveis, que podem ser for-mados pelos agonistas da dopamina mencionados acima, entendem-se porexemplo, sais farmaceuticamente toleráveis, que são selecionados dos saisdo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidometanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láti-co, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maléico.
Como antihistamínicos H1 aplicam-se, neste caso, preferente-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em epinasti-na, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocarbastina, loratadina, mizolasti-na, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeni-ramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenidrinato, difenidrami-na, prometazina, ebastina desloratidina e meclozina. Uma referência aosantihistamínicos H1 mencionados acima inclui, no âmbito da presente inven-ção, uma referência aos sais de adição de ácidos farmacologicamente tole-ráveis eventualmente existentes.
Como antagonistas de PAF aplicam-se, neste caso, preferente-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, 6-(2-clorfenil)-8,9-dihidro-1 -metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina.
Como inibidores de MRP4 aplicam-se, neste caso, preferente-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em N-acetil-dinitrofenil-cisteína, cGMP, colatos, diclofenaco, dehidroepiandrosterona-3-glucoronida, 3-sulfato de deshidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutation, estradiol-17(3-glucuronida, 3,17-dissulfato de estradiol, estradiol-3-glucuronida, 3-sulfato de estradiol, estrona-3-sulfato, flurbiprofeno, folato,N5-formil-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato do ácido glicolitocólico, ibupro-feno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato do ácido litocólico, me-totrexato, MK571 ácido ((E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanóico), □-naftil-D-D-glucuronida,nitrobenzil mercaptopurina ribosida, probenecid, PSC833, sildenafil, sulfinpi-razona, tauroquinodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocola-to, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecan, trequinsina e zaprinast, dipiri-damol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastere-ômeros e seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis ehidratos.
De modo preferido, a invenção refere-se ao uso de inibidores deMRP4, para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode doenças das vias respiratórias contendo os inibidores de PDE4B e inibi-dores de MRP4 de acordo com a invenção, sendo que os inibidores deMRP4 são preferentemente selecionados do grupo consistindo em N-acetil-dinitrofenil-cisteína, deshidroepiandrosterona-3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S-glutation, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato deácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato de ácidolitocólico, MK571, PSC833, silfenafil, tauroquenodesoxicolato, taurocolato,taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, trequinsina e zaprinast, dipiri-damol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastere-ômeros e seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis ehidratos.
De modo mais preferido, a invenção refere-se ao uso de inibido-res de MRP4 para a produção de uma composição farmacêutica para o tra-tamento de doenças das vias respiratórias contendo os inibidores PDE4B einibidores MRP4 de acordo com a invenção, sendo que os inibidores MRP4são preferentemente selecionados do grupo consistindo em 3-sulfato de de-shidroepiandrosterona-, 3,17-dissulfato de estradiol, flurbiprofeno, indometa-cina, indoprofeno, MK571, taurocolato, eventualmente na forma de seus ra-cematos, enantiomeros, diastereômeros e seus sais de adição de ácidosfarmacologicamente toleráveis e hidratos. A separação de enantiomeros dosracematos pode ser efetuada por processos conhecidos segundo o estadoda técnica (por exemplo, através de cromatografia em fases quirais e ou-tros).
Com sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamentetoleráveis entendem-se, por exemplo, sais selecionados do grupo consistin-do em hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, hidrossulfatos, hidrofosfa-tos, hidrometanossulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos,hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartaratos, hidrooxalatos,hidrossuccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenossulfonatos, preferente-mente hidrocloretos, hidrobrometos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrofuma-ratos e hidrometanossulfonatos.
Um outro objeto da invenção são preparações farmacêuticas,que contêm combinações triplas dos inibidores de PDE4B de acordo com ainvenção, de inibidores de MRP4 e de uma outra substância ativa, tal comopor exemplo, de um anticolinérgico, um esteróide, um antagonista de LTD4ou de um betamimético, bem como sua preparação e seu uso para o trata-mento de doenças das vias respiratórias.
Formas de Administração
Formas de aplicação apropriadas são, por exemplo, comprimi-dos, cápsulas, soluções, elixires, emulsões ou pós ou aerossóis de inalação.Nesse caso, a parte do(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz(es) deveencontrar-se em cada caso na faixa de 0,1 até 90% em peso, preferente-mente de 0,5 até 50% em peso, da composição total, isto é, em quantidadesque são suficientes, para obter a faixa de dosagem mencionada abaixo.
A administração oral pode ser efetuada na forma de comprimido,como pó, como pó em uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina sóli-da), como solução ou suspensão. No caso de uma administração inalatória,a combinação de substância ativa pode ser efetuada como pó, como soluçãoaquosa ou aquosa-etanólica ou por meio de uma formulação de gás propul-sor.Por isso, preferem-se formulações farmacêuticas caracterizadaspelo teor de um ou mais compostos da fórmula 1 de acordo com as formasde concretização preferidas acima.
É particularmente preferível, que os compostos da fórmula 1 se-jam administrados por via oral, é particularmente preferível, que a adminis-tração seja efetuada uma ou duas vezes ao dia. Comprimidos corresponden-tes podem ser obtidos, por exemplo, através da mistura da ou das substân-cias ativas com coadjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes,tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes de dis-tensão, como amido de milho ou ácido álgico, adesivos, tais como amido ougelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agen-tes para a obtenção do efeito de depósito, tal como carboximetilcelulose,ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos tam-bém podem consistir em várias camadas.
De maneira correspondente, as drágeas podem ser fabricadaspelo revestimento de núcleos preparados de maneira análoga aos comprimi-dos com agentes usualmente empregados em revestimentos de drágeas,por exemplo, çolidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânioou açúcar. Para obter um efeito de depósito ou para evitar incompatibilida-des, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Do mesmo modo,o invólucro da drágea, para obter um efeito de depósito, também pode con-sistir em várias camadas, podendo ser utilizados os coadjuvantes menciona-dos acima nos comprimidos.
Elixires das substâncias ativas de acordo com a invenção, res-pectivamente, combinações de substâncias ativas, podem conter adicional-mente ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar,bem como um agente aumentador de sabor, por exemplo, substâncias aro-máticas, tais como baunilha ou extrato de laranja. Além disso, eles podemconter coadjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetil-celulose de sódio, umectantes, por exemplo, produtos de condensação deálcoois graxos com oxido de etileno ou substâncias protetoras, tais como p-hidroxibenzoatos.As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas, respecti-vamente, combinações de substâncias ativas, podem ser fabricadas, porexemplo, misturando-se as substâncias ativas com excipientes inertes, taiscomo lactose ou sorbitol e encapsulando-se em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser fabricados, por exemplo,através da mistura com excipientes previstos para este fim, tais como graxasneutras ou polietilenoglicol, respectivamente, seus derivados.
Como coadjuvantes mencionam-se, por exemplo, água, solven-tes orgânicos farmaceuticamente inofensivos, tais como parafinas (por e-xemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo deamendoim ou sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanolou glicerina), excipientes, tais como, por exemplo, moinhas de minerais natu-rais (por exemplo, caulim, aluminas, talco, giz), moinhas de minerais sintéti-cos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares(por exemplo, cana-de-açúcar, lactose e glicose), emulsificantes (por exem-plo, lignina, lixívias residuais de lignina, metilcelulose, amido e polivinilpirroli-dona) e deslizantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteá-rico e laurilsulfato de sódio).
No caso da aplicação oral, os comprimidos podem conter, natu-ralmente, além dos excipientes mencionados, também aditivos, tais comopor exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico juntocom diversas substâncias aditivas, tais como amido, preferentemente amidode batata, gelatina e similares. Além disso, para a preparação do comprimi-do podem ser utilizados deslizantes, tais como estearato de magnésio, lau-rilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, as substânciasativas, além dos coadjuvantes mencionados acima, podem ser adicionadascom diversos aumentadores de sabor ou corantes.
Do mesmo modo, é preferível, que os compostos da fórmula 1sejam administrados por via inalatória, é particularmente preferível, que aadministração seja efetuada uma ou duas vezes por dia. Para isso, os com-postos da fórmula 1 têm que ser preparados em formas de administraçãoinaláveis. Como formas de administração inaláveis tomam-se em considera-ção pós de inalação, aerossóis dosadores contendo gás propulsor ou solu-ções de inalação livres de gás propulsor, que se apresentam eventualmentena mistura com coadjuvantes usuais fisiologicamente toleráveis.
No âmbito da presente invenção, o termo soluções de inalaçãolivres de gás propulsor também abrange concentrados ou soluções de inala-ção estéreis, prontas para o uso. As formas de administração aplicáveis noâmbito da presente invenção, são detalhadamente descritas na parte seguin-te do relatório descritivo.
Pós de inalação
Gaso os compostos da fórmula 1 estejam contidos na misturacom coadjuvantes fisiologicamente inofensivos, os seguintes coadjuvantesfisiologicamente inofensivos podem ser utilizados para a preparação dos pósde inalação de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, gli-cose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, malto-se), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálcoois (por e-xemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbo-nato de cálcio) ou misturas desses coadjuvantes uns com os outros. Prefe-rentemente, utilizam-se mono- ou disscarídeos, sendo preferida a utilizaçãode lactose ou glicose, especialmente, mas não exclusivamente, na forma deseus hidratos. No sentido da invenção, utiliza-se como coadjuvante particu-larmente preferido a lactose, de modo mais preferido, o monohidrato de lac-tose. Processos para a fabricação dos pós de inalação de acordo com a in-venção, através de moagem e micronização, bem como através de misturadefinitiva dos componentes, são conhecidos do estado da técnica.
Aerossóis de inalação contendo gás propulsor
Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor aplicáveis noâmbito do uso de acordo com a invenção, podem conter 1 dissolvido no gáspropulsor ou em forma dispersa. Os gases propulsores aplicáveis para a fa-bricação dos aerossóis de inalação são conhecidos do estado da técnica.
Gases propulsores apropriados são selecionados do grupo consistindo emhidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbo-netos halogenados, tais como preferentemente derivados fluorados do me-tano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Nesse caso, osgases propulsores mencionados acima podem ser usados sozinhos ou emmisturas dos mesmos. Gases propulsores particularmente preferidos sãoderivados de alcano fluorados selecionados de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano) e misturas dosmesmos. Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor aplicáveis noâmbito do uso de acordo com a invenção, podem conter, além disso, outroscomponentes, tais como co-solventes, estabilizadores, agentes tenso-ativos(surfactantes), antioxidantes, lubrificantes, bem como agentes para ajustar ovalor do pH. Todos esses componentes são conhecidos no estado da técni-ca.
Soluções de Inalação Livres de Gás Propulsor
O uso de acordo com a invenção, de compostos da fórmula 1, éefetuado preferencialmente para a fabricação de soluções de inalação esuspensões de inalação livres de gás propulsor. Como solventes para essefim, tomam-se em consideração soluções aquosas ou alcoólicas, preferen-temente etanólicas. O solvente pode ser exclusivamente água ou é uma mis-tura de água e etanol. As soluções ou suspensões são ajustadas com ácidosapropriados para um pH de 2 até 7, preferentemente dé 2 até 5. Para ajustaresse pH, podem ser usados ácidos selecionados de ácidos inorgânicos ouorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente apropriados sãoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácidofosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente apropriados são:ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico,ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido pro-piônico e outros. Ácidos inorgânicos preferidos são ácido clorídrico, ácidosulfúrico. Também podem ser usados os ácidos, que já formam um sal deadição de ácidos com uma das substâncias ativas. Entre os ácidos orgâni-cos preferem-se o ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico. Eventual-mente também podem ser usadas misturas dos ácidos mencionados, espe-cialmente nos casos de ácidos, que além de suas propriedades de acidifica-ção, também possuem outras propriedades, por exemplo, como aromatizan-tes, antioxidantes ou formadores de complexos, tais como por exemplo, áci-do cítrico ou ácido ascórbico. De modo particularmente preferido de acordocom a invenção, o ácido clorídrico é usado para ajustar o pH.
As soluções de inalação livres de gás propulsor aplicáveis noâmbito do uso de acordo com a invenção, podem ser acrescidas de co-solventes e/ou outros coadjuvantes. Co-solventes preferidos são aqueles,que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois- especialmente álcool isopropílico, glicóis - especialmente propilenoglicol,polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol, álcoois polioxieti-lênicos e ésteres de ácido polioxietileno-graxo.
Neste contexto, entende-se por coadjuvantes e aditivos toda a substânciafarmacologicamente tolerável, que não é uma substância ativa, mas juntocom a(s) substância(s) ativa(s) pode ser formulada no solvente farmacologi-camente apropriado, para melhorar as propriedades qualitativas da formula-ção de substância ativa. Preferentemente, essas substâncias não desenvol-vem ou no contexto com a terapia ambicionada, nenhum efeito digno demenção ou pelo menos, nenhum efeito farmacológico indesejável. Entre oscoadjuvantes e aditivos são enumeradas, por exemplo, substâncias tenso-ativas, tais como por exemplo, lecitina de soja, ácido oléico, éster de sorbita-no, tal como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, forma-dores de complexos, antioxidantes e/ou conservantes, que asseguram ouprolongam a duração de uso da formulação medicamentosa pronta; aromati-zantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos no estado da técnica. En-tre os aditivos são enumerados, também, sais farmacologicamente inofensi-vos, tal como por exemplo, cloreto de sódio como isotônico. Entre os coadju-vantes preferidos são enumerados antioxidantes, tal como por exemplo, áci-do ascórbico, desde que já não seja utilizado para ajustar o pH, vitamina A,vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou pró-vitaminas semelhantes existentesno organismo humano. Conservantes podem ser usados para proteger aformulação contra a contaminação com germes. Como conservantes pres-tam-se os conhecidos no estado da técnica, especialmente cloreto de cetilpi-ridínio, cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal comobenzoato de sódio na concentração conhecida do estado da técnica.
Para as formas de tratamento descritas acima, são disponibiliza-das embalagens prontas para o uso de um medicamento para o tratamentode doenças das vias respiratórias, contendo uma descrição anexa, a qualcontém, por exemplo, as palavras doença das vias respiratórias, COPD ouasma, um dos compostos de acordo com a invenção descritos acima e umou mais participantes de combinação selecionados do grupo descrito acima.

Claims (25)

1. Compostos da fórmula 1<formula>formula see original document page 129</formula>na qualA representa CO, C=NH, Ci-6-alquileno ou C3-8-cicloalquilenoB1 representa fenila ou um anel aromático ou não aromático, que pode con-ter eventualmente um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupooxigênio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituído umaou mais vezes com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, 0-Ci-6-alquila, O-d-e-haloalquila, halogênio, Ci-6-alquila e Ci-6-haloalquila;B2 representa fenila ou uma heteroarila, que pode conter um, dois ou trêsheteroátomos selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio;X representa O, S, NR5 ou CR6R7;n representa 0, 1, 2 ou 3;R1 representa H, d-e-alquila, Ci-6-haloalquila, COR1'1, COOR1 \CH2COOR11,R11 representa H ou Ci.6-alquila;R2 representa H, Ci.6-alquila ou Ci-6-haloalquila;ou R1 e R2 forma juntos com o nitrogênio, um heterociclo não aromático, quepode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxigênio enitrogênio;ou R2, N, A e B1 formam juntos um grupo bicíclico da fórmula (i)<formula>formula see original document page 129</formula>na qualA representa CO, C=NH ou Ci-3-alquilam representa 1, 2 ou 3 eR3 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em OH,Ci-6-haloalquila, uma C6-io-arila, uma Cs-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo,sendo que o C3-io-heterociclo e a C5-io-heteroarila podem conter um, dois outrês heteroatomos selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, quepode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em Ci-6-alquila, C6-io-arila, C3.8-cicloalquila eventual-mente ligada por meio de ponte e Ci-6-haloalquila, que pode ser eventual-mente substituído com um radical do grupo consistindo em Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, OH, halogênio e C6-io-arila;ou R3 representa Ci-6-alquila, que pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH,CN, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(d-6-alquila)2, COOH, COO-d-e-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci-6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d-6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02> NH2, NH-Ci.6-alquila e N(Ci.6-alquila)2,ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, C5-8-cicloalquenila, Ci-6-alquila e Ci-6-alcanol, que pode ser e-ventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em C6-io-arila, C3-8-cicloalquila, uma C5-i0-heteroarila e um C3-i0-heterociclo, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radi-cais do grupo consistindo em Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CN, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH,COO-Ci.6-alquila, COH, CO-d-6-alquila, COarila, OH, 0-d-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-d-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-d-6-alquila, S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(d.6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila, N(d.6-alquila)2, umaC5-io-heteroarila e um C3-i0-heterociclo, sendo que a C5-io-heteroarila e o C3.10-heterociclo pode ser eventualmente substituído com um radical seleciona-do de oxo, hidroxila, halogênio, d.6-alquila e Ci-e-haloalquila;ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-io-arila, uma C6-io-heteroarila e um C3.i0-heterociclo, que pode ser substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em arila, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(Ci.6-alquila)2, COOH, COO-Ci.6-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila,CO-Ce-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-C1.6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci.6-alquila, S02-Ci.6-alcanol, S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2) SO^NH-d-e-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02l NH2)NH-d-e-alquila, N(Ci-6-alquila)2 e N-(S02-d.4-alquila)(R34);ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, C5.io-heteroaril-Ci.6-alquileno, C3.7-cicloalquila, C6-io-arila, uma G5.10-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que po-de ser eventualmente substituído com um ou mais radicais do grupo consis-tindo em B, halogênio, OH, Ci.6-alquila e oxo, sendo que B é um compostoda fórmula 2 <formula>formula see original document page 131</formula> na qual Z1 representa H, OH, halogênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcanol, 0(Ci-6-alquila), C6-io-arila, 0-C6-io-arila, NH2) NH(Ci-6-alquila), N(Ci-6-alquila)2 ou C3.-7-cicloalquila;e Z2 representa OH, NH2, NH(d-6-alquila), N(d-6-alquila)2, 0(d-6-alquila),C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C3-io-heterociclo mono- ou bicíclico, C5--10-heteroarila ou C6-io-arila mono-ou bicíclica;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C6-io-arila-e uma C5-io-heteroarila, que pode ser eventualmente substituído com d-6-alquila, que pode ser eventualmente substituída com um radical selecionadodo grupo consistindo em COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33, fenila,sendo que a fenila pode ser eventualmente substituída com um radical sele-cionado do grupo consistindo em d-6-alquila, C2-6-alquenila, C2.6-alquinila,-CN, d-e-haloalquila, CONH2, CONH-d-6-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH,COO-Ci-e-alquila, COH, CO-d.6-alquila, OH, 0-d.6-alquila, 0-d-6-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci.e-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-d-6-alquila, S02-Ci-6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2, um C3.i0-heterociclo euma C5-io-heteroarila, sendo que o C3-io-heterociclo e a C5.10-heteroarila po-dem ser eventualmente substituídos com um grupo oxo ou um grupo metila;em queR3 3 representa H ou Ci-6-alquila;R34 representa H, Ci-6-alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno ou C5-i0-heteroaril-Ci-e-alquileno,ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C6-io-arilae uma C5-io-heteroarila, que pode ser eventualmente substituído com NR31R32;em queR3-1 representa H, Ci-6-alquila, C3-6-cicloalquila, Ci-6-haloalquila, COR311,COOR311, CONR3'1'1R3'1'2 ou S02-R311; eR311 representa H, Ci.6-alquila, Ci-e-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila; eR312 representa H, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila; eR3'2 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alquila, C3.7-cicloalquila e Ci-6-haloalquila, que pode ser eventualmente subs-tituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2,NHÍd-e-alquila), N(Ci-6-alquila)2, oxo e um C3-i0-heterociclo não aromático,que pode conter um ou dois heteroatomos selecionados do grupo consistin-do em nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo que o C3.10-heterociclo não aro-mático pode ser eventualmente substituído com Ci-4-alquila;ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-10-arila e uma C5-i0-heteroarila, que é substituída com um C3.-io-heterociclo, oqual pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecio-nados do grupo consistindo em C6-io-arila, Ci-6-alquila, C3.6-cicloalquila, CN,Ci-e-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CONÍd-e-alquila^, COOH,COO-Ci-6-alquila, COH, CO-d-e-alquila, oxo, OH, 0-C1.6-alquila, halogênio,SH, S-d-e-alquila, NH2( NH-Ci.6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alquila, d-e-haloalquila e C3-6-cicloalquila;eR4 representa Ci-6-alquila, C3-8-cicloalquila, Ci-6-haloalquila, OR41, NR4-1R42,CN ou halogênio; em queR41 representa H, Ci-e-alquila, C3-8-cicloalquila ou d-6-haloalquila;R42 representa H, CWalquila, C3.8-cicloalquila ou Ci.6-haloalquila; eR5 representa Ci-6-alquila, C3.8-cicloalquila, Ci-6-haloalquila, COR51, CON-HR5\ CON(R51)2, S02-Ci-6-alquila, S02-Ci-6-haloalquila, S02-arila ou um ra-dical selecionado do grupo consistindo em R52, S02-Ci-6-alquila-R52 e C1.6-alquila-R52, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo consistindo em Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, CN, d-e-haloalquila, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(d.6-alquila)2,COOH, COO-Ci.6-alquila, COH, CO-Ci.6-alquila, 0-C3.6-cicloalquila, 0-Ci-6-haloalquila, 0-d-6-alquila, halogênio, S02-Ci.6-alquila, S02-NH2, S02-NH-d-6-alquila, S02-N(d.6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci.6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;em queR51 representa Ci-e-alquila, C5-io-heteroaril-Ci.6-alquileno ou C6-io-aril-Ci-6-alquileno eR52 representa C6-io-arila ou uma C5-io-heteroarila;eR6 representa H, d.6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R7 representa H, Ci-e-alquila ou d.6-haloalquila;ou R6 e R7 formam juntos um carbociclo com 3-6 membros;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
2. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, naqualA representa CO, C=NH, Ci-6-alquileno ou C3-8-cicloalquileno,B1 representa fenila ou um anel aromático ou não aromático, que pode con-ter eventualmente um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, enxofre e nitrogênio e que pode ser eventualmente substituído umaou mais vezes com um ou mais radicais selecionados do grupo OH 0-Ci-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, Ci-6-alquila e Ci-6-haloalquila;B2 representa fenila ou piridinila;X representa O, S, NR5 ou CR6R7;n representa 0, 1, 2 ou 3;R1 representa H, Ci-4-alquila ou Ci.4-haloalquila;R2 representa H, Ci-4-alquila, Ci-4-haloalquila;ou R1 e R2 formam juntos com o nitrogênio, um heterociclo não aromático,que pode conter um ou dois átomos de nitrogênio;R3 representa H, OH, Ci-6-haloalquila ou um radical selecionado do grupoconsistindo em C6-io-arila, uma C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, quepode ser eventualmente substituído com um grupo metila, oxo ou OH;ou R3 representa Ci-6-alquila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio,OH, CN, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-C1-6-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila, COarila, OH, 0-C16-alquila, 0-C16-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci.6-alquila, S02-C1.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02, NH2> NH-d-e-alquila e N(Ci.6-alquila)2;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, uma C3.8-cicloalquila ligada por meio de ponte, C5.8-cicloalquenila, Ci.6-alquila e Ci-6-alcanol, o qual pode ser eventualmentesubstituído com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo emC6-io-arila, C3.8-cicloalquila, C5-io-heteroarila e um C3.10-heterociclo, o qualpode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais do grupo con-sistindo em Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila, CN, OH, 0-Ci.6-alquila, O-C1-6-haloalquila, halogênio, S-Ci-6-alquila, S-Ci-6-haloalquila, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila, N(Ci-6-alquila)2, uma Cs-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, sendoque a C5-io-heteroarila e o C3-io-heterociclo podem ser eventualmente substi-tuídos com um radical selecionado de oxo, hidroxila, halogênio, Ci-6-alquila eCi-e-haloalquila;ou R3 representa um radical de um grupo consistindo em Ci-6-alquila, C6-io-aril-Ci.e-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno, C3-7-cicloalquila, C6-io-arila,C5-io-heteroarila e um C3--io-heterociclo, o qual é substituído com um ou maisradicais do grupo consistindo em B, halogênio, OH, Ci-6-alquila, oxo, sendoque B é um composto da fórmula 2<formula>formula see original document page 135</formula>Z1 representa H, OH, halogênio, C-|.6-alquila, Ci-6-alcanol, 0(Ci-6-alquila), C6-io-arila, 0-C6-io-arila, NH2, NH(Ci-6-alquila), N(Ci-6-alquila)2 ou C3.7-cicloalquila;e Z2 representa OH, NH2, NH(d.6-alquila), N(Ci-6-alquila)2, 0(Ci-6-alquila),C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C3-io-heterociclo mono- ou bicíclico, C5.10-heteroarila ou Cô-io-arila mono- ou bicíclica;ou R3 representa fenila, que é substituída com um ou mais radicais selecio-nados do grupo consistindo em C6-io-arila, C2.6-alquenila C2-6-alquinila, C1-6-haloalquila, CONH2, CONH-d-e-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-d-e-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila, COarila, OH, O-d-e-alquila, O-C1.4-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-6-alquila, S-Ci.4-haloalquila, S02-d-6-alquila, S02-Ci-4-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-C1.6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, N02, NH2, NH-d-e-alquila e N(d.6-alquila)2;ou R3 representa fenila, a qual é substituída com d.4-alquila, que pode sereventualmente substituída com um radical selecionado do grupo consistindoem COOR33, NR33R34, NHCOR33, NHCOOR33 e fenila, que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo con-sistindo em metila, í-butila, F, Cl, Br, CN, OH e um heterociclo, que podeconter um, dois ou três heteroatomos selecionados do grupo oxigênio e ni-trogênio, sendo que o heterociclo pode ser eventualmente substituído comum grupo oxo ou com um grupo metila;em queR33 representa H ou Ci.6-alquila;R34 representa H, Ci.6-alquila ou C6--io-aril-Ci-6-alquileno, C5-io-heteroaril-Ci-e-alquileno;ou R3 representa fenila, substituída com NR31R32,em queR31 representa H, d-4-alquila, Ci.4-haloalquila, COR311, COOR311,CONR311R312ouS02-R311,eR311 representa H, Ci-4-alquila, Ci.4-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-10-arila;R312 representa H, Ci-4-alquila, Ci.4-haloalquila, C3-6-cicloalquila ou C6-io-arila;eR32 representa H, Ci-4-alquila, que pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2, NH(Ci-4- alquila), N(C1.4-alquila)2, oxo e um C3-io-heterociclo não aromático, que podeconter um ou dois átomos de nitrogênio e que pode ser eventualmente subs-tituído com um grupo metila;ou R3 representa C6-io-arila, que pode ser substituída com uma C5-10-heteroarila contendo um, dois ou três heteroatomos selecionados do grupooxigênio, enxofre e nitrogênio, o qual pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila,Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila, CN, C^-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-4-alquila, CON(Ci-4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci.4-alquila,OH, O-Ci-4-alquila, halogênio, SH, S-Ci-4-alquila, NH2l NH-Ci-4-alquila eN(d.4-alquila)2;ou R3 representa C6-io-an'la, que pode ser substituída com um C3-10-heterociclo não aromático, que pode conter um ou dois heteroatomos, sele-cionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo que o C3-10-heterociclo pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo Ci-4-alquila e oxo;ou R3 representa benzimidazolila, que pode ser eventualmente substituídacom um radical ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C1-4-alquila, Ci-4-haloalquila e C3-6-cicloalquila;eR4 representa Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila, Ci-4-haloalquila, OR41, NR4'1R42,CN ou halogênio;R41 representa H, Ci-4-alquila, C3.6-cicloalquila ou Ci.4-haloalquila;R4 2 representa H, Ci-4-alquila, C3-6-cicloalquila ou Ci-4-haloalquila;eR5 representa d-4-alquila, C3.8-cicloalquila, Ci-4-haloalquila, COR51, CON-HR5\ CON(R51)2, S02-Ci.4-alquila, S02-Ci.4-haloalquila, S02-arila ou umradical selecionado do grupo consistindo em R52, S02-Ci-4-alquila-R52 e C1.-4-alquila-R52, que pode ser eventualmente substituído com Ci-4-alquila, C2.4-alquenila, C2.4-alquinila, CN, d^-haloalquila, CONH2, CONH-d-4-alquila,CON(Ci-4-alquila)2, COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-C^-alquila, 0-Ci-4-cicloalquila, 0-Ci.4-haloalquila, 0-Ci.4-alquila, halogênio, S02-Ci.4-alquila,S02-NH2, S02-NH-C1.4-alquila, SO^NÍd^-alquila^, N02, NH2, NH-Ci-4-alquila e N(Ci-4-alquila)2;sendo queR51 representa CT-e-alquila, C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno ou C6-io-aril-Ci.6-alquilenoeR5 2 representa C6-io-arila ou uma C5-i0-heteroarila;eR6 representa H, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R7 representa H, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;ou R6 e R7 formam juntos um carbociclo com 3-6 membros;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
3. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou-2, na qualR3 representa d-6-alquila, que pode ser eventualmente substituída com umou mais radicais selecionados do grupo consistindo em halogênio, OH, CN,CONH2> CONH-d-e-alquila, CON(Ci.6-alquila)2, COOH, COO-d-e-alquila,COH, CO-Ci-e-alquila, COarila, OH, 0-Ci.6-alquÍla, 0-Ci.6-haloalquila, halo-gênio, SH, S-Ci-e-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci-6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2> S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, uma C3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com Ci-3-alquileno, Cs-s-cicloalquenila, Ci-6-alquila e Ci.6-alcanol, o qual pode ser e-ventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em C6-io-anla, C3-8-cicloalquila, uma C5-io-heteroarila e um C3-10-heterociclo, que pode ser outra vez eventualmente substituído com um oumais radicais do grupo consistindo em Ci-e-alquila, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CN, CONH2> CONH-d.6-alquila, CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-d-e-alquila, CO-C6-io-arila,OH, O-Ci-6-alquila, 0-Ci-6-haloalquila, halogênio, SH, S-d-e-alquila, S-C1-6-haloalquila, S02-Ci-6-alcanol, S02-C1.6-alquila, S02-d-6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(d.6-alquila)2, N02> NH2) NH-d-a-alqu.ila,N(Ci-6-alquila)2, C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados de oxo, hidroxi-Ia, halogênio ou d-6-alquila.e Ci-6-haloalquila;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C6-io-arila,C5-io-heteroarila e um C3-i0-heterociclo, que pode ser substituído com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila, Ci-e-alquila,C2-6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci.e-haloalquila, CONH2) CONH-d-e-alquila,CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-Ci-6-alquila, CO-C1-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, O-Ci-6-alquila, O-Ci.e-haloalquila, halogênio,SH, S-Ci-e-alquila, S-Ci-6-haloalquila, S02-Ci-6-alquila, S02-d-6-alcahol,SOa-Cve-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci.6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2,N02, NH2) NH-Ci-6-alquila, N(Ci-6-alquila)2 e N-(S02-Ci-4-alquila)(R34);alquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, Cs-io-heteroaril-d-e-alquileno, C3-7-cicloal-quila, C6-io-arila, C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que pode ser even-tualmente substituído com um ou mais radicais do grupo consistindo em B,halogênio, OH, Ci-6-alquila e oxo, sendo que B é um composto da fórmula 2 <formula>formula see original document page 139</formula> na qualZ1 é H, OH, halogênio, Ci-6-alquila, d-6-alcanol, 0(Ci.6-alquila), C6-io-arila,0-C6-io-arila, NH2, NH(Ci-6-alquila), N(C1.6-alquila)2 ou C3-7-cicloalquila; eZ2 é OH, NH2> NH(d.6-alquila), N(Ci.6-alquila)2, 0(d.6-alquila), C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C5-io-heteroarila mono- ou bicíclica, C3-10-heterociclo ou C6-io-arila mono- ou bicíclico;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas.
4. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 3, naqualA representa CH2, CD2, C=NH, CHMe, CMe2, 1,1'-ciclopropileno ou 1,1'-ciclobutilideno;B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5; sendo queR5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CONHCH2-fenila, CH2CF3ou benzila, a qual pode ser eventualmente substituída com F;e na qualn representa 0 ou 1;ou R3representa um radical selecionado do grupo consistindo em d-6-R1 representa H;R2 representa H,eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
5. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 3 ou 4,na qual R3 representa Ci-6-alquila, a qual pode ser eventualmente substituí-da com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo de halogê-nio, OH, CN, CONH2, CONH-Ci-6-alquila, CON(Ci.6-alquila)2, COOH, COO-Ci-6-alquila, COH, CO-d-6-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, S02-Ci-6-alcanol; S02-Ci.6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci-6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-6-alquila e N(Ci-6-alquila)2; ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C3.8-cicloalquila, uma C3-8-cicloalquila ligada por meio de ponte com Ci-3-alquilenoe Ci-6-alquila, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radi-cais selecionados do grupo consistindo em C6-io-arila, C3-8-cicloalquila, umaC5-io-heteroarila e um C3.i0-heterociclo, que pode ser outra vez eventualmentesubstituído com um ou mais radicais do grupo consistindo em C-i-6-alquila, C2.e-alquenila, C2-6-alquinila, Ci-6-haloalquila, CN, CONH2, CONH-Ci-6-alquila,CON(Ci-6-alquila)2, COOH, COO-d.6-alquila, COH, CO-d-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-alquila, 0-Ci.6-haloalquila, halogênio, SH, S-d.6-alquila, S-Ci.6-haloalquila, S02-Ci.6-alcanol, S02-Ci-6-alquila, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-Ci-6-alquila, S02-N(Ci.6-alquila)2, N02, NH2, NH-d.6-alquila,N(Ci-6-alquila)2, C5-io-heteroarila e um C3-io-heterociclo, que pode ser eventu-almente substituído com um ou mais radicais selecionados de oxo, hidroxila,halogênio ou d.6-alquila e Ci.e-haloalquila;ou R3 representa um radical selecionado de um grupo consistindo em C6-io- arila, um C3.8-heterociclo com 1 até 4 heteroátomos selecionados de N, O, S ede uma Cõ-io-heteroarila com 1 até 2 heteroátomos selecionados de N, O, S,que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais seleciona-dos do grupo consistindo em C6-io-arila, Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila, CONH2,CONH-d-e-alquila, CON(d-6-alquila)2, COOH, COO-d-6-alquila, COH, CO-d-e-alquila, CO-C6-io-arila, OH, 0-Ci-6-àlquila, 0-d-6-haloalquila, halogênio,S02-Ci-6-alquila, S02-Ci-6-alcanol, S02-Ci.6-haloalquila, S02-NH2> S02-NH-Ci.-6-alquila, S02-N(d.6-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci-e-alquila, N(Ci-6-alquila)2 e N-(S02-d-4-alquila)(R34), em que R34 é umC5-io"heteroaril-d-6-alquileno;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em C1-6-alquila, C6-io-aril-d-6-alquileno, C5-i0-heteroaril-Ci-6-alquileno, C3-7-cicloalquila, C6-io-arila, C3-8-heterociclo com 1 até 4 heteroátomos seleciona-dos de N, O, S e de uma C5-i0-heteroarila com 1 até 2 heteroátomos selecio-nados de N, O, S, o qual em cada caso pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais do grupo consistindo em B, halogênio, OH, d-e-alquila, oxo, sendo que B é um composto da fórmula 2 <formula>formula see original document page 141</formula> na qualZ1 é H, OH, halogênio, Ci.6-alquila, d-6-alcanol ou 0(d-6-alquila) eZ2 é OH, NH2, NH(d.6-alquila), N(d.6-alquila)2, 0(d.6-alquila), C3-7-cicloalquila mono- ou bicíclica, C5-io-heteroarila mono- ou bicíclica, C3-10-heterociclo mono- ou bicíclico ou C6-io-arila;e na qual R4 representa H, F ou Cl;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
6. Compostos da fórmula 1 de acordo com uma das reivindica-ções 1 até 3, na qualA representa CO, C=NH, Ci-4-alquileno ou C3-8-cicloalquileno, Ci-6-alquilenoou C3-8-cicloalquileno;B representa fenila ou piridinila;B2 representa fenila ou piridinila;X representa O ou NR5;n representa 0, 1, 2 ou 3;R1 representa H, metila, etila ou propila;R2 representa H, metila, etila ou propila;R3 representa H, OH, Ci-6-haloalquila ou C6-io-arila ou um radical seleciona-do do grupo consistindo em uma C5-io-heteroarila e uma C3-io-cicloalquila,que pode conter um, dois ou três átomos de nitrogênio e que pode ser even-tualmente substituído com um grupo metila;ou R3 representa um radical selecionado do grupo consistindo em ciclopenti-la, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexenila, metila, etila, propila e butila, quepode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em Cô-io-arila e um C5-i0-heterociclo, que pode ser e-ventualmente substituído outra vez com um ou mais radicais selecionadosdo grupo consistindo em Ci.6-alquila, Ci-6-haloalquila, CN, OH, 0-Ci-6-alquila, O-Ci-e-haloalquila, halogênio, S-Ci-6-alquila, S-Ci.6-haloalquila, N02,NH2, NH-Ci-e-alquila e N(Ci-6-alquila)2;ou R3 representa fenila, que pode ser eventualmente substituída com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C6-io-an'la, C2-4-alquenila,C2.4-alquinila, Ci-4-haloalquila, CONH2, CONH-Ci-4-alquila, CONCd^-alquila)^COOH, COO-Ci-4-alquila, COH, CO-Ci-4-alquila, CO-C6.i0-arila, OH, O-C1-4-alquila, 0-Ci-4-haloalquila, halogênio, SH, S-Ci-4-alquila, S-Ci-4-haloalquila,S02-Ci-4-alquila, S02-Ci.4-haloalquila, S02-NH2, S02-NH-d.4-alquila, S02- N(d-4-alquila)2, N02, N02, NH2l NH-Ci-4-alquila e N(Ci-4-alquila)2;ou R3 representa fenila, que pode ser eventualmente substituída com d-4-alquila, a qual pode ser eventualmente substituída outra vez com um radicalselecionado do grupo consistindo em COOR33, NR33R34, NHCOR33, NH-COOR33, p-fluorfenila e um heterociclo, que pode conter um, dois ou trêsheteroátomos selecionados do grupo oxigênio e nitrogênio e que pode sereventualmente substituído com um grupo oxo; em queR33 representa H ou Ci-4-alquila;R34 representa H, CWalquila, C6-io-aril-Ci-6-alquileno ou C5-io"heteroaril-Ci-e-alquileno;ou R3 representa fenila, que pode ser substituída com NR31R32;em queR31 representa H, Ci-4-alquila, COR311, COOR31 \ CONR311R312 ou S02-R311;eR311 representa H, Ci-4-alquila ou C6-io-arila;R312 representa H, Ci.4-alquila ou C6-io-arila;R32 representa H, Ci-4-alquila, que pode ser eventualmente substituída comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em NH2, NH(Ci-4-alquila), N(Ci.4-alquila)2, oxo ou com um C3-io-heterociclo, que pode conterum ou dois átomos de nitrogênio e que pode ser eventualmente substituídocom um grupo metila;ou R3 representa fenila, a qual pode ser substituída com uma C5-10- heteroarila, que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados dogrupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo que a C5-io-heteroarila pode sereventualmente substituída com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em C6-io-arila, Ci-4-alquila, C-|.4-haloalquila, C3-6-cicloalquila, CN,CONH2) CONH-Ci.4-alquila, CON(Ci.4-alquila)2) COOH, COO-Ci-4-alquila,COH, CO-Ci.4-alquila, COH, CO-Ci.4-alquila, OH, 0-Ci-4-alquila, halogênio,NH2 e N(Ci.4-alquila)2;ou R3 representa fenila, a qual pode ser substituída com uma C5-10-heteroarila, que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados dogrupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, sendo que a C5.i0-heteroarila pode sereventualmente substituída com um ou mais radicais selecionados do grupoconsistindo em Ci.4-alquila e oxo;ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila,propila, CF3, CH2CF3, ciclopropila, ciclopentila e ciclohexila;eR4 representa Ci-4-alquila, Ci.4-haloalquila ou halogênio;eR5 representa um radical selecionado do grupo consistindo em Ci-4-alquila,C3-6-cicloalquila, COR51, CONHR51, C6--io~arila, S02-C6-io~aril-Ci-6-alquileno,S02-C6-io-arila ou C6-io-aril-Ci-6-alquileno e C5-io-heteroaril-Ci-6-alquileno,que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais seleciona-dos do grupo de Ci-4-alquila, C2-4-alquenila, C2.4-alquinila, CN, Cm-haloalquila, CONH2> CONH-Ci-4-alquila, CON(Ci.4-alquila)2, COOH, CO-d.4-alquila, COH, CO-Ci.4-alquila, OH, 0-Ci.4-alquila, halogênio, S02-Ci-4-alquila, S02-NH2, SO^NH-C^-alquila, S02-N(Ci.4-alquila)2, N02, NH2, NH-Ci.4-alquila e N(C-i.4-alquila)2;eR51 representa Ci.4-alquila ou C6-io-aril-Ci-6-alquileno;eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereomeros eeventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamentetoleráveis, solvatos ou hidrates, bem como formas deutéricas dos mesmos.
7. Compostos da fórmula 1 a, <formula>formula see original document page 144</formula> na qual A, X, n, R1, R2, R3 e R4 têm o significado mencionado nas reivindica-ções 1 até 3, eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros,diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidosfarmacologicamente toleráveis, solvatos ou hidrates, bem como formas deu-téricas dos mesmos.
8. Compostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das rei-vindicações 1 até 7, na qualX representa O;eventualmente na forma de seus racematos, enantiomeros, diastereomeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidrates, bem como formas deutéricas dosmesmos.
9. Compostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das rei-vindicações 1 até 7, na qualX representa NR5;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
10. Compostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das rei-vindicações 1 até 7, na qual X representa CR6R7;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
11. Compostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das rei-vindicações 1 até 7, na qualA representa CH2, CHMe, CMe2, C=NH, 1,1'-ciclopropileno, 1,1'-ciclobutilideno;B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5;n representa 0, 1 ou 2;R1 representa H, metila ou etila;R2 representa H, metila ou etila;R3 representa H, ciclopropila, ciclobutila, N-metil-piperidinila, piridinila, fenilaou 4-fenil-ciclohexano ouR3 representa fenila, a qual pode ser eventualmente substituída com um oumais radicais selecionados do grupo consistindo em fenila, metila, etila, pro-pila, butila, CF3) CONH2) CONHMe, CONMe2, COOH, COOMe, COOEt,COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, SH, S02Me, SONH2, SONMe2, N02,NH2, NHMe e NMe2; ouR3 representa fenila, que é substituída com um radical selecionado do grupoconsistindo em metila e etila, que pode ser eventualmente substituído comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em COOH, COOMe,NH2, NMe2) NHCOMe, NHCOO-terc-butila, NMe(benzila), p-fluorfenila, pirro-lidinila, piperidinila, morfolinila, pirrolidin-2-onila imidazolila e triazolila;ouR3 representa fenila, que é substituída com NR31R32, em queR31 representa H, metila, COH, COMe, COOMe, CONH2, CONMe2, S02Me,S02CF3 ou S02-fenilae em queR32 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo de metilae etila, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo consistindo de NH2, NHMe, NMe2, N-piperidinila, N-morfolinila e N-metil-piperazinila, sendo que a N-piperidinila, N-morfolinila eN-metil-piperazinila pode ser eventualmente substituída com um outro oxo;ouR3 representa fenila, que é substituída com uma C5-io-heteroarila, a qual po-de conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxigênio,enxofre e nitrogênio, na qual a Cs-io-heteroarila pode ser eventualmentesubstituída com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo emfenila, metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, CF3, CN, CONH2,CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt,F, Cl, Br, NH2, NMe2, NEt2 e NPr2;ouR3 representa fenila, que é substituída com um C3.i0-heterociclo, que podeconter um ou dois heteroátomos selecionados do grupo oxigênio e nitrogê-nio, sendo que o C3-io-heterociclo pode ser eventualmente substituído comum ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em C-|.4-alquilâ e o-xo;ou R3 representa benzimidazolila, a qual pode ser eventualmente substituídacom um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, pro-pila, CF3, CH2CF3, ciclopropila e ciclohexila;e em queR4 representa metila, etila, propila, butila, CF3, CH2CF3, F, Cl ou Br;R5 representa um radical selecionado do grupo consistindo em metila, etila,propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, CF3, CH2CF3, COR51, CONHR51, fe-nilsulfonila e benzila, sendo que a benzila que pode ser eventualmente subs-tituída com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em meti-la, etila, propila, butila, CF3, CN, CONH2, CONMe2, CONEt2l COOH, COO-Me, COOEt, COH, COMe, OH, OMe, OEt, F, Cl, Br, S02Me, SONH2( SON-Me2, N02) NH2, NMe2, NEt2 e NPr2;R51 representa metila, etila, propila, butila ou benzila;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
12. Compostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das rei-vindicações 1 até 7 ou 11, na qualA representa CH2, CHMe, CMe2, 1,1'-ciclopropileno, 1,1 '-ciclobutilideno;B1 representa fenila;B2 representa fenila;X representa O ou NR5;n representa 0 ou 1;R1 representa H;R2 representa H;R3 representa H, 4-fenil-ciclohexanila ouR3 representa fenila, a qual pode ser eventualmente substituída comNR31R32; na qualR31 representa H, metila, S02Me, S02CF3 ou S02-fenila;eR32 representa H ou um radical selecionado do grupo consistindo em metilae etila, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicaisselecionados do grupo consistindo em NH2, NHMe, NMe2, oxo, N-piperidinila, N-morfolinila e N-metil-piperazinila,ouR3 representa fenila, que pode ser substituída com uma Cs-io-heteroarila,que pode conter um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo oxi-gênio, enxofre e nitrogênio, sendo que a C5-io-heteroarila pode ser eventu-alimente substituída com um ou mais radicais selecionados do grupo consis-tindo em fenila, metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, CF3, CN,CONH2, CONMe2, CONEt2, COOH, COOMe, COOEt, COH, COMe, OH,OMe, OEt, F, Cl, Br, S02Me, SONH2l SONMe2, N02, NH2, NMe2, NEt2 e N-Pr2;ouR3 representa fenila, que pode ser substituída com um C3.i0-heterociclo, quepode conter um ou dois heteroátomos selecionados do grupo oxigênio e ni-trogênio, sendo que o C3-io-neterociclo pode ser eventualmente substituídocom um ou mais radicais selecionados do grupo C-i-4-alquila e oxo;e em queR4 representa H, F ou Cl;R5 representa metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, CH2CF3 ou benzila, sendoque a benzila pode ser eventualmente substituída com F;eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômerose eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis, solvatos ou hidratos, bem como formas deutéricas dosmesmos.
13. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 12como medicamento.
14. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1aé 12, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doen-ças, que podem ser tratadas através da inibição da enzima PDE4.
15. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1até 12, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de dores oudoenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, como também doençasinflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças de câncer,bem como de doenças do sistema nervoso periférico ou central.
16. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1até 12, para a fabricação de um medicamento para a prevenção e tratamen-to de doenças das vias respiratórias ou pulmonares, que ocorrem com umaalta produção de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias respi-ratórias.
17. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1até 12, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doençasinflamatórias ou obstrutivas, tais como COPD, sinusite crônica, asma, Mor-bus Crohn, colite ulcerosa.
18. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1até 12, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doençasinflamatórias do trato gastrointestinal.
19. Uso de compostos de acordo com uma das reivindicações 1até 12, para a fabricação de um medicamento para a prevenção e tratamen-to de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tal como depressão,depressão bipolar ou maníaca, estados de angústia aguda e crônica, esqui-zofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla a-guda e crônica ou estados dolorosos agudos e crônicos, bem como lesõesdo cérebro provocadas por ataque de apoplexia, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
20. Formulações farmacêuticas caracterizadas pelo teor de umou mais compostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das reivindica-ções 1 até 12.
21. Formulação farmacêutica aplicável por via inalatória, caracte-rizada por um teor de um composto da fórmula 1 ou 1a de acordo com umadas reivindicações 1 até 12.
22. Combinações medicamentosas, que além de um ou maiscompostos da fórmula 1 ou 1a de acordo com uma das reivindicações 1 até-12, contêm como outra substância ativa um ou mais compostos, que sãoselecionados das classes dos betamiméticos, anticolinérgicos, corticosterói-des, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR,agonistas de dopamina, antihistamínicos H1, antagonistas de PAF e inibido-res de PI3 ou combinações duplas ou triplas dos mesmos.
23. Produtos intermediários do processo de acordo com o es-quema 1 conforme as fórmulas i, ii ou iii<formula>formula see original document page 150</formula>nas quais X, A, R2 e R3 têm os significados definidos nas reivindicações 1até 12 e na qual PG é hidrogênio ou um grupo protetor apropriado.
24. Produtos intermediários de acordo com a reivindicação 23,na qual PG é o grupo protetor aliloxicarbonila ou o grupo protetor butiloxicar-bonila terciário e na qual X ou é O ou NR5, na qual R5 tem o significado defi-nido na reivindicação 1.
25. Produtos intermediários do processo de acordo com oesquema 2 conforme as fórmulas II, II, III, IV ou V<formula>formula see original document page 151</formula>
BRPI0609899-1A 2005-04-28 2006-04-13 compostos para o tratamento de doenças inflamatórias, uso dos mesmos, formulações farmacêuticas, combinações medicamentosas e produtos intermediários BRPI0609899A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005019718.3 2005-04-28
DE102005019718A DE102005019718A1 (de) 2005-04-28 2005-04-28 Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102005023207.8 2005-05-20
DE102005023207A DE102005023207A1 (de) 2005-05-20 2005-05-20 Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102005035575A DE102005035575A1 (de) 2005-07-29 2005-07-29 Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102005035575.7 2005-07-29
PCT/EP2006/061586 WO2006114371A1 (de) 2005-04-28 2006-04-13 Neue verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0609899A2 true BRPI0609899A2 (pt) 2010-05-11

Family

ID=36617257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0609899-1A BRPI0609899A2 (pt) 2005-04-28 2006-04-13 compostos para o tratamento de doenças inflamatórias, uso dos mesmos, formulações farmacêuticas, combinações medicamentosas e produtos intermediários

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7723381B2 (pt)
EP (1) EP1877376A1 (pt)
JP (1) JP5053997B2 (pt)
KR (1) KR20080007645A (pt)
AR (1) AR054189A1 (pt)
AU (1) AU2006239389B2 (pt)
BR (1) BRPI0609899A2 (pt)
CA (1) CA2605688A1 (pt)
EA (1) EA013239B1 (pt)
IL (1) IL186904A0 (pt)
MX (1) MX2007012907A (pt)
NO (1) NO20074617L (pt)
NZ (1) NZ563448A (pt)
TW (1) TW200724143A (pt)
WO (1) WO2006114371A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
ES2469849T3 (es) 2009-06-18 2014-06-20 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados deuterados de isoindolin-1,3-diona como inhibidores de PDE4 y TNF-alfa
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
KR102487130B1 (ko) * 2020-09-07 2023-01-09 한국생명공학연구원 신규 메틸설폰아미드 유도체 화합물의 암전이 억제용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US6043254A (en) * 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ510845A (en) * 1998-09-25 2003-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/CDK complexes
KR100629638B1 (ko) * 1999-03-10 2006-09-29 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크. 벤조푸란-2-온
EP1212318B1 (de) * 1999-08-27 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
EP1326862B1 (de) 2000-10-12 2004-09-15 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Kristallines monohydrat von tiotropiumbromid, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
IL159238A0 (en) 2001-06-22 2004-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug
PE20040701A1 (es) * 2002-07-23 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de indolinona sustituidos en posicion 6 y su preparacion como medicamentos
US20040204458A1 (en) * 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
CA2507780A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Allergan, Inc. Indol derivatives and their use as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080007645A (ko) 2008-01-22
AU2006239389B2 (en) 2012-06-28
IL186904A0 (en) 2008-02-09
US7723381B2 (en) 2010-05-25
NZ563448A (en) 2011-01-28
JP5053997B2 (ja) 2012-10-24
JP2008539190A (ja) 2008-11-13
WO2006114371A1 (de) 2006-11-02
NO20074617L (no) 2007-11-20
MX2007012907A (es) 2008-03-14
AU2006239389A1 (en) 2006-11-02
TW200724143A (en) 2007-07-01
US20100190767A1 (en) 2010-07-29
CA2605688A1 (en) 2006-11-02
EA013239B1 (ru) 2010-04-30
AR054189A1 (es) 2007-06-06
US20060258861A1 (en) 2006-11-16
US8173699B2 (en) 2012-05-08
EA200702199A1 (ru) 2008-04-28
EP1877376A1 (de) 2008-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2328400T3 (es) Dihidrotienopirimidinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
JP2009532417A (ja) チアゾリルジヒドロインダゾール
JP5237262B2 (ja) チアゾリル−ジヒドロキナゾリン
BRPI0923051B1 (pt) Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas do receptor de ccr2 para o tratamento de inflamação, asma e copd, seu uso, formulação e combinação farmacêutica que os compreende
HUE028531T2 (en) Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
BRPI0710459A2 (pt) diidrotienopirimidinas para o tratamento de doença inflamatória
BRPI0710306A2 (pt) tiazolildiidrociclopentapirazóis para uso como inibidores de pi3-cinase
BRPI0710847A2 (pt) compostos de tiazolil-dihidro-indazóis, uso dos mesmos,formulação farmacêutica e combinações de medicamentos
US8173699B2 (en) Compounds for the treatment of inflammatory diseases
JP5303450B2 (ja) チアゾリル−ジヒドロキナゾリン
BRPI0709601A2 (pt) beta-agonistas enantiÈmeros puros, processos para a sua preparação e seu uso como medicamentos
DE102005019718A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
HK1114855A (en) Novel compounds for treating inflammatory diseases
DE102005023207A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102005035575A1 (de) Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
HK1115018A (en) Dihydrothienopyrimidines for the treatment of inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.