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BRPI0609022A2 - derivados de pirimidina para tratamento de distúrbios hiperproliferativos - Google Patents

derivados de pirimidina para tratamento de distúrbios hiperproliferativos Download PDF

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BRPI0609022A2
BRPI0609022A2 BRPI0609022-2A BRPI0609022A BRPI0609022A2 BR PI0609022 A2 BRPI0609022 A2 BR PI0609022A2 BR PI0609022 A BRPI0609022 A BR PI0609022A BR PI0609022 A2 BRPI0609022 A2 BR PI0609022A2
Authority
BR
Brazil
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formula
phenyl
preparation
mmol
amine
Prior art date
Application number
BRPI0609022-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Julie A Dixon
Dhanapalan Nagarathnam
Lei Zhang
Chunguang Wang
Lin Yi
Yuanwei Chen
Jianqing Chen
Brian R Bear
Michael Brands
Alexander Hillisch
Donald Bierer
Ming Wang
Wenlang Fu
Martin F Hentemann
Ann-Marie Bullion
Manoj Patel
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36624969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0609022(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Publication of BRPI0609022A2 publication Critical patent/BRPI0609022A2/pt

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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDINA PARA TRATAMENTO DE DISTúRBIOS HIPERPROLIFERATIVOS. A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina de Fórmula composições farmacêuticas contendo estes compostos, e métodos de usar estes compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas tal como câncer, são descritos e reivindicados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIMIDINA PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS HIPERPROLIFE-RATIVOS".
CAMPO:
A presente invenção refere-se a heterocíclicos farmacêuticos de molécula pequena, e mais particularmente, com derivados de pirimidina substituída por amina tendo atividade citotóxica. ANTECEDENTES:
Heterociclos contendo nitrogênio tais como derivados de pirimidina têm sido descritos em pedidos de patente e não patente como tendo uma variedade de utilidades e propriedades farmacêuticas. Diversas tais publicações estão listadas abaixo.
WO 03/062225 (Bayer) relaciona-se com derivados de inibidores de rho-cinase, e seu uso no tratamento de condições mediadas por rho-cina-se incluindo câncer.
WO 2001/87845 (Fujisawa) relaciona-se com compostos heterocíclicos contendo N tendo atividade antagônica de 5-HT. Estes compostos são estabelecidos como sendo úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios de sistema nervoso central.
WO 95/10506 (Du Pont Merck) relaciona-se com 1 N-alquil-N-arilpirimidinaminas e derivados destas, que estão estabelecidos para inibir o peptídeo de fator de liberação de corticotropina (CRF) e para ser útil para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas.
WO 2004/048365 (Chiron) relaciona-se com 2,4,6-pirimidinas trissubstituídas como inibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-cinase e seu uso no tratamento de câncer.
WO 2004/000820 (Cellular Genomics) relaciona-se com heterociclos contendo N e outros compostos como moduladores de cinase, e seu uso no tratamento de diversos distúrbios associados com cinase, incluindo câncer.
WO 01/62233 (Hoffmann La Roche) relaciona-se com heterociclos contendo nitrogênio e seu uso no tratamento de doenças moduladaspelo receptor de adenosina.
US 2004/0097504 (Vertex) relaciona-se com heterociclos contendo nitrogênio úteis no tratamento de vários distúrbios mediados por proteína cinase.
5 O campo farmacêutico está sempre interessado em identificar
novos compostos farmaceuticamente aceitáveis. Tais materiais são o objeto do presente pedido. Compostos da invenção
Em uma primeira modalidade, esta invenção relaciona-se com 10 um composto da estrutura
Em que
R1 representa H; R2 representa -NH2; 15 L representa O;
MéCH; né 1;
n'é0, 1,ou2;
G é metila ou triflurometila; 20 G' é metila ou amina;
J é piridila ou pirimidila;
Y é fenila, piridila ou pirimidila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma segunda modalidade, a presente invenção relaciona-se 25 com um composto selecionado do grupo consistindo em
(6-(2,6-dimetilfenil)-N4-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina)<formula>formula see original document page 4</formula>(6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-{4-[(2-metilpiridin-4-
il)óxi]fenil}pirimidina-2,4-diamina)
NH2.
(N6-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil)-4,5'-bipirimidina-2,6-diamina)
<formula>formula see original document page 4</formula>
(6-fenil-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-
2,4-diamina)
<formula>formula see original document page 4</formula>
(6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-
il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina)
<formula>formula see original document page 4</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. Em outra modalidade, esta invenção relaciona-se com compôs-tos de Fórmula (I)
em que
R1 representa H, (Ci-C3)alquila, ou ciclopropila;
R2 representa (d-C3)alquila, ciclopropila, 0(CrC3)alquila, ou
NR R
3D4
em que R3 e R4 são H, (Ci-C3)alquila, ou ciclopropila;
R2a representa H ou halogênio;
M representa CH ou N; 10 L representa um grupo carbonila, O, NR5 , CR6R7, ou (C2-C3)al-
quilenila que é opcionalmente substituída duas vezes por grupos independentemente selecionado de halogênio e OH; em que
R5 é H ou (Ci-C3)alquila; e
R6 e R7 são independentemente H, CH3, halogênio, ou OH; 15 J representa um anel aromático ou heteroaromático selecionado
do grupo consistindo em
^'■HÇh/HQ^flÇí.
00 .
Y representa um anel aromático ou heteroaromático selecionado do grupo consistindo em
00 R .
20
em que R8 representa H ou (d-C^alquilâ;
G" representa um substituinte selecionado do grupo consistindoem (d-CsJalquila, ciclopropila, 0(CrC3)alquila, halogênio, CF3, CN e C02R em que
R9 representa H ou (CrC3)alquila; e m representa vários substituintes G", e é 0, 1, ou 2; 5 G representa um substituinte localizado no anel J;
G' representa um substituinte localizado no anel Y; n representa vários substituintes G; e n' representa vários substituintes G';
n e n' são independentemente 0, 1, 2, ou 3, submetidos à condi-
ções que:
1) o anel J e o anel Y cada um pode ser independentemente substituído até 3 vezes por substituintes listados abaixo como os números G1-G2, a um total máximo de 4 substituintes em anéis J e Y,
2) o anel J e o anel Y cada um pode ser independentemente 15 substituído até duas vezes por substituintes listados abaixo como números
G3-G11, a um total máximo de 3 substituintes em anéis J e Y, e
3) o anel J e anel Y cada um pode ser substituído independentemente uma vez por um substituinte selecionado daqueles listados abaixo como os números G12-G37;
E submetidos a outras condições
4) quando J for fenila , G é diferente de OH ou alquitio; e quando J for fenila ou 5 n é 1, 2, ou 3;
5) quando J for fenila , e G for G4 mostrado abaixo, em seguida
R2 é NR3R4;
25 Porções de G e G' são independentemente selecionados do
grupo consistindo em :
G1) halogênio;
G2) 0(CrC4)alquila que opcionalmente é substituída até duas vezes por 0(d-C2)alquila; 30 G3)OH;
G4) (CrC5)alquila, que é opcionalmente independentemente substituída até duas vezes por grupos selecionados de hidroxila e ciano, ouaté três por halogênio;
G5) OCF3;
G6) NHC(0)(Ci-C3)alquila; G7) NHS02(CrC3)alquila; 5 G8) NR10R11, em que
R10 e R11 são independentemente selecionados de H
CH3,
ciclopropila, 10 benzila,
NR12R13 em que
R12 e R13 são independentemente H ou (Ci-C3)alquila, contanto que tanto R10 quanto R11 não sejam NR12R13 simultaneamente, e
(C2-C4)alquila que é opcionalmente substituída até três vezes
por halogênio, e até duas vezes por grupos substituintes independentemente selecionados de hidroxila, 0(CrC3)alquilá, e NR14R15 , em que
R14 e R15 são independentemente H ou (CrC3)alquila, ou
R14 e R15 podem ligar-se para formar um heterociclo de Fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>em que
Q representa CH2, O, ou NR16, e
R16representa H ou (CrC3)alquila,
ou
R10 e R11 podem ser ligados para formar um anel contendo N de 25 5 a 6 membros saturado que é opcionalmente substituído até duas vezes por
OH,
NR17R18, em que R17 e R18são H ou (CrC3)alquila, 30 Ou por
(CrC3)alquila que é opcionalmente substituída até duas vezes por halogênio, OH, ou 0(Ci-C3)alquila;G9) (CH2)a-NR19R20 em que
R19 e R20 são independentemente H, (CrC5)alquila, ou (C3-C6)ci-cloalquila, ou podem ser ligados para formar um anel contendo N de 5 a 6 membros saturado; e 5 o subscrito "a" é um número inteiro de 1-4;
(chW"")?
G10) b N—' em que
Q'éOouNR21;
R21 é H, (CrC3)alquila, ou ciclopropila; e o subscrito "b" é um número inteiro de 1-3; 10 G11)CH2NR22(CH2)cOCH3emque
R22 é H, (CrC3)alquila, ou ciclopropila; e o subscrito "c" é um número inteiro de 2-4; G12)OS02NR23R24emque
R23 e R24 independentemente representam H, CH3, ou (C2-C4)al-15 quila que pode opcionalmente ser substituída uma vez por OH ou NR25R26 , em que
R25 e R26 independentemente representam H ou (d-C3)alquila;
G13) CN;
G14)N02;
20 G15) ciclopropila;
G16) OR27, em que
R27 representa fenila ou benzila;
G17) S(CrC3)alquila;
G/18) C^CH-íCH^-a-OR5; em que
25 R5 representa H ou (d-C3)alquila;<formula>formula see original document page 8</formula>G21)C(0)NR28R29, em que
R28 e R29 são independentemente selecionados deH,
ciciopropila, contanto que tanto R28 quanto R29 não sejam simultaneamente ciclopropila,
, contato que este grupo não constitua tanto R^8 quanto R^9 simul-5 taneamente, e
(CrC3)alquila que é opcionalmente substituída até duas vezes
porOH; ou
10 R28 e R29 podem ser ligados para formar um anel contendo N de
5 a 6 membros saturado que é opcionalmente substituído até duas vezes por OH, ou por (d-C3)alquila que por sua vez é opcionalmente substituída até duas vezes por OH ou 0(Gr-C3)alquila;
G22) N—' em que
15 Q"éOouNR30, e
R30é H,
ciclopropila, ou
(d-C3)alquila que é opcionalmente substituída uma vez por ha-20 logênio, OH, ou 0(d-C3)alquila;
G23)0-(CH2)d-NR31R32 em que
R31 e R32 são independentemente H, (CrC3)alquila, ou ciclopropila, ou podem ser ligados para formar um anel contendo N de 5 a 6 mem-25 bros saturado; e
o subscrito "d" é um número inteiro de 2-4;
0-ÍCH2) —N V" G24) e n—/ em que
o subscrito "e" é um número inteiro de 2-3; e
Q'" é O ou NR33; e
30 R33 é H, (CrC3)alquila, ou ciclopropila;i-C-N QIV G25) N—' em que
Qiv é O ou NR34; e
R34éH, (CrC3)alquila, ou ciclopropila;
G26) C(0)NR35(CH2)fOR36 em que 5 R35 é H, (CrC3)alquila, ou ciclopropila;
R36 é (CrC6)alquila opcionalmente substituída até duas vezes por halogênio, OH, ou 0(Ci-C3)alquila, e
o subscrito "f" é um número inteiro de 2-4;
G27) C02R37 em que 10 R37 é H ou (Ci -C3)alquila;
G28) fenila, que é opcionalmente substituída por até 2 grupos selecionados de halogênio, (CrC3)alquila, OR38, CN, CF3, e NR39R40 em que
R38 representa H ou (CrC3)alquila; e 15 R39 eR40 representa H ou (d-C3)alquila;
G29) NR41S02NR42R43em que R41 representa H, ou (Ci-C4)alquila, e
R42 e R43 independentemente representam H, CH3, ou (C2-C3)al-quila que pode opcionalmente ser substituída uma vez por -OH ou NR^R45, 20 em que
R44 e R45 independentemente representam H ou (CrC3)alquila; G30) OC(0)-CH2-NR46R47 em que
R46 e R47 independentemente representam H, (CrC3)alquila, ou C02(t-butila), contanto que R46 e R47 não sejam ambos simultaneamente 25 C02(t-butila);
G31) N(R48)C(0)R49 em que
R48 representa H ou (d-C3)alquila; e
R49 representa
(CH2)i-3-C02H , 30 0(C2-C4)alquila,
(CH2)i^-NR50R51 em queR50 e R51 independentemente representam H ou (CrC3)alquila,
CH(R52)-NR53R54 em que
R52 representa (CH2)i-4-NH2, CH2OH, CH(CH3)OH, ou (Ci-C3)al-
R53 e R54 independentemente representam H ou (CrC3)alquila;
G32) C(0)-(d-C3)alquila;
G33) (CH2)g-N(R55)-C(0)-R56 em que
g representa 1, 2, ou 3;
R55 representa H ou (d-C3)alquila;
R56 representa
(CrC3)alquila opcionalmente substituída até duas vezes por
OR57 ou NR R , em que
R57 representa H ou (CrC3)alquila, e
R58 e R59 cada um representa H ou (CrC3)alquila,
R60 representa halogênio, (CrC3)alquila, 0(CrC3)alquila, CN, OH, CF3, ou NR61R62, em que
R6i e r62 representam H ou (d-C3)alquila; e
H representa 0, 1, ou 2;
G34) (CH2)rN(R63)-C(0)-NR64R65em que
i representa 1, 2, ou 3;
R63 representa H ou (CrC3)alquila;
R64 e R65 cada representa H ou (CrC3)alquila;
ou
quila; e
ou
R64 e R65 podem ser ligados para formar Qv representa CH2) O ou NR66 em que R66 representa H ou (CrC3)alquila;
em que
(ch2)rn(r67)-S02-7r^
N68
G35) R em que
j representa 1, 2, ou 3;R6 representa H ou (CrC3)alquila; e R68 representa H ou (CrC3)alquila; G36) (CH2)k-N(R69)-S02-R70 em que k representa 1, 2, ou 3; R69 representa H ou (CrC3)alquila; e
R70 representa (CrC4)alquila, ou fenila que é opcionalmente substituída até perhalo por halogênio ou até três vezes por OR71, CN, CF3, ou NR72R73, em que
R71 representa H ou (CrC3)alquila; e
R72 e R73 cada representa H ou (CrC3)alquila;
G37) CH^CH-ÍCHsJva-NR^R75 em que
R74 e R75 representa H ou (d-C3)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal ou um este reoisômero destes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos bem como pró-fármacos comumente usados destes compostos tais como, por exemplo, derivados de O-acila de compostos de invenção que contêm grupos carboxila, e derivados de amida de compostos de invenção que contêm grupos amina, estão também dentro do escopo da invenção.
Entende-se que:
1) em compostos da invenção em que uma porção de alquila pode transportar substituintes tais como grupos amina, hidroxila, alcóxi, e halogênio, um átomo de carbono simples desta porção de alquila pode não transportar simultaneamente grupos independentemente selecionados de amina, hidroxila, e alcóxi; e onde esta porção de alquila transporta um halogênio, ele pode também não transportar simultaneamente um substituinte de amina, hidroxila, ou alcóxi.
2) em compostos da invenção em que qualquer porção é definida em termos de uma faixa numérica de átomos e esta porção também é permitida transportar até um certo número de substituintes, se o número total de substituintes possíveis exceder o número de valências disponíveis para porções na extremidade inferior da faixa numérica definida de átomos,então o número de substituintes está limitado ao número de valências disponíveis. Por exemplo, se uma porção de (CrC3)alquila for definida como opcionalmente transportando até três halogênios e até outros substituintes definidos, isto significa que um grupo d-alquila poderia transportar até três substituintes (o número de valências disponíveis), todos os quais podem ser halogênio, porém não mais do que dois dos quais podem ser outros grupos substituintes definidos.
Os compostos de Fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e natureza dos vários substituintes desejados. Os átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S). Os isômeros preferidos podem ser aqueles com a configuração absoluta que produz o composto de Fórmula (I) com a atividade biológica mais desejável. Em certas circunstâncias, a assimetria pode também estar presente devido à rotação restrita em torno de uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central unindo dois anéis aromáticos dos compostos especificados.
Pretende-se que todos os isômeros (incluindo enantiômeros e diastereômeros), ou por natureza de centros assimétricos ou por reação restrita como acima descrito, como isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas destes, sejam incluídos no escopo da presente invenção. A purificação de referidos isômeros e a separação de referidas misturas isoméricas podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica.
Os termos identificados acima têm os seguintes significados em
toda parte:
O termo "opcionalmente substituído" significa que a porção desse modo modificada pode ter de nenhuma até pelo menos o maior número de substituintes indicados. O substituinte pode substituir qualquer átomo de H na porção desse modo modificada contanto que a substituição seja quimi-camente possível e quimicamente estável. Quando existirem dois ou mais substituintes em qualquer porção, cada substituinte é independentemente escolhido de qualquer outro substituinte e pode, conseqüentemente, ser i-gual ou diferente.
O termo "halogênio" significa um átomo selecionado de Cl, Br, F,el.
Os termos "(Ci-C2)alquila," "(CrC3)alquila" "(CrC4)alquila" "(Cr C5)alquila," e "(Ci-C6)alquila" significa grupos carbono saturados lineares ou ramificados tendo de cerca de 1 a cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5 ou cerca de 6 átomos de C, respectivamente. Tais grupos incluem, porém não estão limitados à, metila, etila, /7-propila, isopropila, sec-butila, n-hexila, e similares.
O termo "alquilenila" significa uma cadeia de carbono saturada linear ou ramificada, geralmente tendo de cerca de 1 a cerca de 3 átomos de carbono neste pedido. Tais cadeias incluem, porém não estão limitados a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2)-, e propilenila (-CH2CH2CH2-) e similares.
O termo "(C3-C6)cicloalquila" significa um grupo alquila monocí-clico de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono e incluem tais grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e similares. Composições farmacêuticas
A invenção também relaciona-se com composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da invenção, ou um sal ou pró-fármaco, em um veículo farmaceuticamente aceitável. Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativos
A presente invenção também relaciona-se com um método de usar os compostos acima descritos, incluindo sais, pró-fármacos, e composições farmacêuticas correspondentes destes, para tratar distúrbios hiperproliferativos de mamíferos. Este método compreende administrar a um paciente uma quantidade de um composto desta invenção, ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, que é eficaz para tratar o distúrbio hiperproliferativos de paciente. Um paciente, para propósito desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, em necessidade de tratamento para um distúrbio hiperproliferativo particular. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição é aquela quantidade queproduz um resultado desejado ou exerce uma influência no distúrbio hiper-proliferativo particular que está sendo tratado.
Os distúrbios hiperproliferativos incluem, porém não estão limitados a, tumores sólidos, tais como cânceres da mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, trato digestivo, trato urinário, olhos, fígado, pele, cabeça e pescoço tiróide, paratireóide e suas metástases distantes. Estes distúrbios também incluem linfomas, sarcomas, e leucemias.
Exemplos de câncer de mama incluem, porém não estão limitados a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma duc-tal in situ, e carcinoma lobular in situ.
Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém não estão limitados a, carcinoma pulmonar de célula pequena e célula não pequena, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.
Exemplos de cânceres de cérebro incluem, porém não estão limitados, um tronco cerebral e glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodermico e pineal.
Tumores dos órgãos reprodutores masculinos, incluem, porém não estão limitados, um câncer de próstata e testicular. Tumores de órgãos reprodutores femininos incluem, porém não estão limitados a, câncer endo-métrico, cervical, ovariano, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.
Tumores do trato digestivo incluem, porém não estão limitados a, cânceres anais, de cólon, colorretais, esofágicos, de vesícula biliar, gástricos, pancreáticos, retais, de intestino delgado, e glândula salivar.
Tumores do trato urinário incluem, porém não estão limitados a, cânceres de bexiga, penil, rins, pelvis renal, ureter, e uretrais.
Cânceres de olho incluem, porém não estão limitados a, retino-blastoma e melanoma intraocular.
Exemplos de cânceres de fígado incluem, porém não estão limitados a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células de fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de duto de bílis intraepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.Cânceres de pele incluem, porém não estão limitados a, carci-noma celular escamosa, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de célula Merkel, e câncer de pele de não melanoma.
Cânceres de cabeça e pescoço incluem, porém não estão limitados um câncer laríngeo/ hipofaríngeo/ nasofaríngeo, e câncer da cavidade oral e lábio.
Linfomas incluem, porém não estão limitados à, linfoma relacionado com AIDS, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula T cutâneo, doença de Hodgkin, e linfoma do sistema nervoso central.
Sarcomas incluem, porém não estão limitados a, sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma, e rabdomiossarcoma.
Leucemias incluem, porém não estão limitadas à, leucemia mie-lóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, e leucemia de célula pilosa.
Estes distúrbios foram bem caracterizados em seres humanos, também existem como uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados administrando-se composições farmacêuticas da presente invenção.
A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser ilustrada, por exemplo, por sua atividade in vitro no ensaio de proliferação celular de tumor in vitro abaixo descrito. A ligação entre a atividade em ensaios de proliferação celular de tumor in vitro e atividade antitumor na determinação clínica têm sido bem estabelecida na técnica. Por exemplo, a utilidade terapêutica de taxol (Silvestrini e outros, Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery e outros, Anti Câncer Drugs 1995, 6(3), 339), e inibidores de topoisomerase (Edelman e outros, Câncer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) foi demonstrada com o uso de ensaios de proliferação de tumor in vitro.
Neste pedido de patente, onde a forma plural é usada para compostos, sais, e similares, isto é adotado para significar também um sal, composto único ou similares.Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I tais como, por exemplo, sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de Fórmula I, com um átomo de nitrogênio básico. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, sulfônicos, ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiônico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodeca-nóico, ácido glicólico, ácido lático, ácido -hidroxibutírico, ácido glucônico, ácido glicosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípi-co, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeiaico, ácido málico, ácido tartá-rico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico, ácido aspártico, A/-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetilasparagina ou /V-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido acetoacético, fos-foserina, ácido 2- ou 3-glicerofosfórico.
Os compostos da invenção podem ser administradas oral, dér-mica, parenteral, por injeção, por inalação ou por spray, ou sublingual, retal ou vaginalmente em formulações de dosagem única. O termo 'administrado por injeção' inclui injeções intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutâneas e parenterais, bem como o uso de técnicas de infusão. A administração dérmica pode incluir aplicação tópica ou administração transdérmi-ca. Um ou mais compostos podem estar presente em associação com um ou mais veículos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e se desejado, outros ingredientes ativos.
Composições destinadas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em diluentes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preser-vantes a fim de fornecer preparações palatáveis.
Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com ex-cipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados paraa preparação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegran-tes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; e agentes de ligação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestido ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção na no trato gastrointestinal e desse modo, fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoesteara-to de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Estes compostos podem também ser preparados em forma sólida, rapidamente liberada.
As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contendo os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas podem também ser usados. Tais excipientes são agentes se suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatí-deo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um oxido de alquileno cm ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de oxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol tais como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de oxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol anidridos, por exemplo monooleato de sor-bitan de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou /7-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em uma mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles anteriormente a-cima mencionados. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes, e colorantes, podem também estar presentes.
Os compostos podem também estar na forma de formulações líquidas não aquosas, por exemplo, suspensões que podem ser formuladas suspendendo-se os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim (arachis), óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de a-mendoim, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. A suspensão oleosa pode conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles acima estabelecidos, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Estas composições podem ser preservados pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e a-nidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com oxido de etileno, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes.Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e colorantes.
Os compostos podem também ser administrados na forma de supositórios para administração retal ou vaginal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ordinária, porém, líquido na temperatura retal e vaginal e desse modo, derreterá no reto ou vagina para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietile-no glicóis.
Compostos da invenção podem também ser administrados transdermicamente empregando-se métodos por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medicati-ons"; Mareei Dekker, Inc.; 1987. Lipp e outros, WO 94/041573 Março de 94). Por exemplo, uma solução ou suspensão de um composto de Fórmula I, em um solvente volátil adequado opcionalmente contendo agentes de realce de penetração pode ser combinada com aditivos adicionais conhecidos por a-queles versados na técnica, tais como bacteriocida e materiais matriz. Após esterilização, a mistura resultante pode ser formulada seguindo procedimentos conhecidos em formas de dosagem. Em adição, em tratamento com a-gentes emulsificantes e água, uma solução ou suspensão de um composto de Fórmula I, pode ser formulada em uma loção ou pomada.
Solventes adequados para processar sistemas de liberação transdérmica são conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem álcoois inferiores tal como álcool isopropílico ou etanol, cetonas inferiores tal como acetona, ésteres de ácido carboxílico inferiores tal como acetato de etila, ésteres polares tal como tetraidrofurano, hidrocarbonetos inferiores tal como hexano, cicloexano ou benzeno, ou hidrocarbonetos halogenados tal como diclorometano, clorofórmio, triclorotrifluoroetano, ou triclorofluoroetano. Os solventes adequados podem também incluir misturas de um ou mais materiais selecionados de álcoois inferiores, cetonas inferiores, ésteres de áci-do carboxílico inferiores, éteres polares, hidrocarbonetos inferiores, e hidro-carbonetos halogenados.
Os materiais de realce de penetração adequados para sistemas de liberação transdérmicas são conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem, por exemplo, álcoois de monoidróxi ou poliidróxi tal como etanol, propileno glicol ou álcool benzílico, C8-Ci8 álcoois graxos saturados ou insa-turados tal como álcool laurílico ou álcool cetílico, C8-Ci8 ácidos graxos saturados ou insaturados tal como ácido esteárico, ésteres graxos saturados ou insaturados com até 24 carbonos tal como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila ou ésteres de monoglicerina de ácido acético, ácido caprônico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, ou ácido palmítico, ou diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos tal como adipato de diisopropila, adipa-to de diisobutila, sebacato de diisopropila, maleato de diisopropila, ou fuma-rato de diisopropila. Materiais de realce de penetração adicionais incluem derivados de fosfatidila tal como lecitina ou cefalina, terpenos, amidas, ceto-nas, uréias e seus derivados, e éteres tais como isossorbida de dimetila e isossorbida e éter de monoetila de dietilenoglicol. Formulações de realce de penetração adequadas podem também incluir misturas de um ou mais materiais selecionados de álcoois de monoidróxi ou poliidróxi, C8-Ci8 álcoois graxos saturados e insaturados, C8-Ci8 ácidos graxos saturados e insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados com até 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados com um total de até 24 carbonos, derivados de fosfatidila, terpenos, amidas, cetonas, uréias e seus derivados, e éteres.
Materais de ligação adequados para sistemas de liberação transdérmicas são conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem poliacrilatos, silicones, poliuretanos, polímeros de bloco, copolímeros de es-tireno-butadieno, e borrachas naturais e sintéticas. Éteres de celulose, polie-tilenos derivatizados, e silicatos podem também ser usados como componentes matriz. Aditivos adicionais, tal como óleos ou resinas viscosos podem ser adicionados para aumentar a viscosidade do matriz.Para todos os regimes de uso descrito aqui para os compostos de Fórmula I, o regime de dosagem oral diária será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/Kg em peso corporal total. A dosagem diária para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e uso de técnicas de infusão será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/Kg em peso corporal total. O regime de dosagem retal diária será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/Kg em peso corporal total. O regime de dosagem vaginal será preferivelmente de 0,01 a 200 mg/Kg em peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária será preferivelmente de 0,1 a 200 mg administrado entre uma a quatro vezes diárias. A concentração trans-dérmica será preferivelmente aquela que mantém uma dose diária de 0, 01 a 200 mg/Kg. O regime de dosagem de inalação diária será preferivelmente de 0,01 a 10 mg/Kg de peso corporal total.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que o método particular de administração dependerá de uma variedade de fatores, todos os quais são considerados rotineiramente quando administrando produtos terapêuticos. Será também entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente dado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, porém não limitado à atividade do composto específico empregado, a idade do paciente, o peso corporal do paciente, a saúde geral do paciente, o sexo do paciente, a dieta do paciente, o tempo de administração, a rotina de administração, a taxa de excreção, combinações de fármaco, e a gravidade da condição passando por terapia. Será também apreciado por alguém versado na técnica que o curso ideal de tratamento, isto é, o modo de tratamento e o número diário de doses de um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável deste determinado por um número definido de dias, podem ser determinados por aqueles versados na técnica empre-gando-se testes de tratamento convencionais.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas como segue:Comprimidos: Composição:
100 mg do composto de Exemplo 1, 50 mg de lactose (monoi-drato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura
12 mm. Preparação:
A mistura do componente ativo, lactose e amido é granulada com uma solução a 5% (m/m) do PVP em água. Após secagem, os grânulos são misturados como estearato de magnésio durante 5 minutos. Esta mistura é moldada empregando-se uma prensa de comprimido habitual (formato de comprimido, vide acima). A força de moldagem aplicada é tipicamente de 15 kN.
Suspensão para administração oral: Composição:
1000 mg do composto de Exemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC, Pensilvânia, USA) e 99 g de água.
Uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção é fornecida por 10 ml de suspensão oral. Preparação:
O Rhodigel é suspenso em etanol e o componente ativo é adicionado à suspensão. A água é adicionada com agitação. A agitação é continuada durante cerca de 6 horas até a dilatação do Rhodigel estar completa. Solução para administração intravenosa: Composição:
1 mg do composto de Exemplo 1, 15 g de polietileno glicol 400 e 250 g de água por injeção. Produção:
O composto do Exemplo 1 é dissolvido com polietileno glicol 400 na água com agitação. A solução é esterilizada por filtragem (diâmetro deporo de 0,22 jum) e aplicada sob condições assépticas em frascos de infusão esterilizados por calor. Estes são fechados com tampões de infusão e tampas de rosca.
MÉTODOS PREPARATIVOS GERAIS
Os compostos da invenção têm a estrutura química geral mostrada abaixo e podem ser preparados pelo uso de procedimentos e reações. O processo particular a ser utilizado na preparação dos compostos desta invenção depende do composto específico desejado. Tais fatores como a seleção das porções J e Y específicas, bem como os substituintes específicos possíveis em várias localizações na molécula, todos desempenham um papel na trilha a ser seguida na preparação dos compostos específicos desta invenção. Estes fatores são facilmente reconhecidos por alguém versado na técnica.
Todavia, os seguintes métodos preparativos gerais são apresentados para auxiliar a leitora na sintetização dos compostos da invenção, com exemplos particulares mais detalhados sendo apresentados abaixo na seção experimental descrevendo os exemplos de trabalho.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Todos os grupos variáveis destes métodos são descritos na descrição genérica se eles não forem especificamente definidos abaixo. Quando um grupo variável ou substituinte com um determinado símbolo (isto é, G, G', M) for usado mais do que uma vez em uma determinada estrutura, deve-se entender que cada um destes grupos ou substituintes pode ser independentemente variado dentro da faixa de definições para aquele símbolo.
Dentro destes métodos gerais a variável Z é equivalente à porção*'»>i m em que cada grupo variável ou
substituinte é permitido variar independentemente dentro dos limites definidos para aquele símbolo.
Dentro destes métodos gerais a variável E é equivalente à porção
em que cada um grupo variável ou substituinte é permitido variar independentemente dentro dos limites definidos para aquele símbolo.
É reconhecido que os compostos da invenção com cada grupo funcional opcional reivindicado não podem ser preparados com cada dos métodos acima listados. Dentro do escopo de cada método substituintes opcionais são usados que, os quais são estáveis às condições de reação, ou os grupos funcionais que podem participar nas reações estão presentes de forma protegida onde necessário, e a remoção de tais grupos protegidos é completada em estágios apropriados por métodos bem-conhecidos por a-queles versados na técnica.
Os compostos adicionais de Fórmula (I) podem ser preparados por outros compostos de Fórmula (I) por elaboração de grupos funcionais presentes. Tal elaboração inclui, porém não esta limitado à, reações de hi-drólise, redução, oxidação, alquilação, acilação, esterificação, amidação e desidratação. Tais transformações podem em alguns casos requerer o uso de grupos de proteção por métodos descritos em T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Grupos em Organic Synthesis; Wiley: Nova Iorque, (1999), e incorporados aqui por referência. Tais métodos podem ser iniciados após síntese do composto desejado ou em outro lugar na rotina sintética que pode ser facilmente evidente para alguém versado na técnica.
Método geral A - Compostos de invenção de Fórmula 5 em que Z e E são como definidos acima, podem ser convenientemente preparados de acordo com uma seqüência de reação como mostrado no Método geral "A". Desse modo, a amidina ou guanidina 1 e p-cetoéster 2 são obtidos defontes comerciais ou feitos por alguém versado na técnica de acordo com os procedimentos publicados (amidina 1: Granik e outro, Russ Chem. Rev. 1983, 52, 377-393; 3-cetoéster 2: Tabuchi, H. e outros, Synlett 1993, (9), 651-2). Amidina ou guanidina 1 é tratada com (3-cetoéster 2 em um solvente misto refluxante tal como álcool e tolueno ou benzeno para fornecer o intermediário de pirimidinona 3. O álcool é tipicamente um álcool de baixo peso molecular tal como etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, /sobutanol, ou í-butanol. O composto 3 é tratado com um agente de cloração tal como oxi-cloreto fosforoso, cloreto de tionila ou pentacloreto fosforoso para produzir o intermediário de cloropirimidina 4. O intermediário 4 é reagido com um nu-cleófilo de Fórmula NHR1Z em um solvente refluxante tal como álcool, água, DMF, DMA, acetonitrila, acetona, dioxana ou DMSO para fornecer o composto de invenção de Fórmula 5 [fórmula (I), em que R2a é H]. Tais reações podem também ser feitas em uma fusão livre de solvente ou em um solvente catalisado por ácidos tais como HCI, H2SO4 ou bases tais como, porém não limitadas à, trietilamina, Cs2C03, K2C03, Na2C03, K3P04, Na3P04, NaOH, KOH, NaH, NaNH2, KNH2, ou um sódio ou alcóxido de potássio ou 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Os compostos de invenção de Fórmula 5a [(I) em que R2a é Cl, Br ou I] podem ser preparados de compostos de Fórmula 5 por halogenação com CI2, Br2, ou l2. Os compostos de invenção de Fórmula 5a [(I) em que R2a é F] podem ser preparados dos compostos da Fórmula (I) em que R2a é Cl, Br ou I por uma reação de substituição nucleofí-lica empregando-se uma fonte de fluoreto, por exemplo, KF. Método Geral A
<formula>formula see original document page 26</formula>Método geral B - compostos de Fórmula 5 em que R1, R2, Z e E são como anteriormente definidos, podem também ser preparados por meio de uma seqüência de reação delineada no Método geral "B" abaixo. Desse modo, a dicloropirimidina 8, que é comercialmente disponível ou pode ser feita por alguém versado na técnica de acordo com os procedimentos publicados (Bagli, J. e outros, J. Med. Chem. 1988, 31(4), 814-23), é reagida com um nucleófilo de Fórmula NHR1Z em um solvente tal como álcool, água, DMF ou DMSO para fornecer o intermediário 9. Tais condensações podem também ser feitas em um solvente catalisado por ácidos tais como HCI, H2S04 ou uma base anteriormente mencionada. O composto 9 é reagido com um ácido borônico ou éster de Fórmula E-B(OR')2 em que R' é H, alquila ou dois R' podem formar um anel, sob condições de acoplamento Suzuki padrão (tal como Pd(PPh3)4 ou PdCI2(dppf)-CH2Cl2/base/solvente) para fornecer o composto de invenção 5.
Método Geral B
r
nhrlz e-b(or)2 n
í-^N^ci solvente/ácido ou base r2^n^ci su2uk' R2^^N <formula>formula see original document page 27</formula>
Alquila ou dois FT podem formar um anel. Método geral C - Compostos de invenção de Fórmula 5 em que R1, R2 e E são como definidos acima, e Z, L' são definidos abaixo podem também ser preparados por meio de uma seqüência de reação alternativa delineada no Método geral "C" abaixo. Desse modo, o intermediário 4 é reagido com um nucleófilo de Fórmula 6 empregando-se condições anteriormente mencionadas (Método geral A) para fornecer intermediário 10. O composto 10 é tratado com um intermediário aromático de Fórmula 7 em uma base e solvente aprótico (tais como as bases no Método geral A) para fornecer compostos de invenção de Fórmula 5.Método Geral C
(G")m
nZ-^w-^-c Solvente, ácido ou base base ÍL ]L
4 10 5
(G")m
z .J^O^-
X =Halogênio, Otf, Oms, Ots U = O, NR5
Método geral D - Compostos de invenção de Fórmula 13 em que R1, R2 e Z são como definidos acima, e RD é G2, G12, G23, G24, G30, ou benzila podem também ser preparados por meio de uma seqüência de reação como mostrado no Método geral "D" abaixo. Desse modo, a desmetilação de intermediário 11 (Método geral A ou B ou C) empregando condições padrão (tais como BBr3, Me3Sil, AlCIs/EtSH etc.) fornece o intermediário 12. Subseqüentemente, o composto 12 pode então passar por alquilação, acilação, sulfamilação para introduzir o substituinte RD e fornece o composto de Fórmula 13. Condições de reação padrão para estas transformações podem ser usadas, isto é, um reagente de Fórmula RD-halo na presença de uma base. Além disso, a O-alquilação pode ser executada empregando-se uma reação Mitsunobu (isto é, DEAD/PPh3) para fornecer o composto de invenção 13 em que RD é alquila. Método Geral D
11 12 13
Método geral E - Compostos de invenção de Fórmula 16 e 17 em que R1, R2, G, G", m, n, e E são como definidos acima, e M' é CH ou N, podem serpreparados por meio de uma seqüência de reação como mostrado no Método geral "E" abaixo. Desse modo, o grupo ciano de intermediário 14 pode ser hidrolisado e o ácido carboxílico resultante pode ser acoplado com uma amina tal como NHR28R29, uma piperidina, ou morfolina, sob condições padrão para fornecer o composto 16 em que GE"1 é G21, G25 ou G26. O composto de invenção 17 pode ser preparado por redução da amida 16 com LiA-IH4 ou BH3> seguido por sulfonilação ou acilação opcional. Alternativamente, o composto 17 pode ser preparado por alquilação ou amidação reduzida de amina 15, que é preparada por redução de 14 por um agente de redução tal como H2/Pd em C em ácido acético. Método Geral E
(G")m (G)o-2
Redução
<G")m (Ç)m
N
R^N^E
-NH2
1. Hidrólise
2. Acoplamento de amina
(G")m (G)o-2
R2-"H>J
onde GE"' = G21, G25, G26 16
1. redução 2. Acilação
Alquilação, acilação ou sulfonilação opcional
«3)o.s
(G')m T'°"z
ou sulfonilação opcional JL
R2-^N
onde GE'J= G9(a = 1),GlO(b=1),G11, G33 (g = 1), G34(i = 1), G3S (j = 1), or G36(k=1)
Método geral F — Os compostos de invenção de Fórmula 17b podem ser preparados por deslocamento do substituinte de halo no composto de Fórmula 17a com um nucleófilo de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, representado por GF"1-H, por exemplo, um tiol, amônia, uma mono ou dialquilamina, água ou um álcool opcionalmente substituído, na presença opcional de uma base tal como trietilamina, Cs2C03, K2C03, Na2C03, K3P04, Na3P04, NaOH, KOH, NaH, NaNH2, KNH2, ou um alcóxido de sódio ou potássio ou 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Desse modo são preparados os compostos de Fórmula (I) em que GF1 é selecionado de G2, G3, G8, G16, G17,G22, G23, e G24. Além disso, os compostos de Fórmula 17c podem ser preparados por acilação ou sulfonilação dos compostos de Fórmula 17b em que pelo menos um H pode ser substituído, empregando-se reagentes apropriados tal como haletos de acila ou haletos de alquilsulfonila, geralmente na presença de uma base. Desse modo, são preparados os compostos Fórmula (I) em que GF2é selecionado de G12, G29, G30 e G31. Método Geral F
(G/)m <<p)o.2
halo
(G")m Cf'02
\5M
N
17c (|) onde GF~2 = G12, G29, G30, G31
(G")m (G'°-2
R2^N
17b
(I) onde GF'' = G2, G3, G8, G16, G17. G22, G23. G24
GF'1-H é selecionado de _
(Alcóxi-alquila)OH
(R'°R")NH R27OH HN^_p
(R32R3')N(CH2)a-OH HO-(CH;)e-N V'
e
(C,-C3alquila)SH
Métodos gerais (a-e) para a Preparação de Intermediário NHR1Z 10 Método a - Os compostos de formula 18 em que M, G, G", m e n são como definidos acima, M' é independentemente CH ou N, e L' é O ou NR5 pode ser convenientemente preparado como mostrado no Método a abaixo. Geralmente, o intermediário 18 pode ser preparado por uma reação de substituição aromática de intermediário 7 e o intermediário 6. Desse modo, anilina 15 ou aminopiridina 6 é tratada com um intermediário aromático de Fórmula 7 em um solvente aprótico tal como DMF, DMA, acetonitrila, acetona, dioxana ou DMSO e base para fornecer o intermediário de Fórmula 18 (quando X = OTf, OMs, OTs vide ref. Sammes, P. e outros, J. Chem. Soe. Perkin Trans 1, 1988, (12), 3229-31). Os compostos de Fórmula 18a podem ser obtidos a-través de amidação redutora de 18 com um aldeído sob condições redutoras tal como NaBH4, NaBH3CN, ou NaBH(OAc)3. Método A
(G")m (Ç)n
U = O, NR
X = Halogênio, OTf, OMs, OTs
M' = Independentemente CH ou N
(G")m (G)„ ^—M M'—^
16
Aminaçâo redutiva
H
18a
(G)n
M M'—^
5 Método b - Alternativamente, os compostos de Fórmula 18b, em que M, G, G", m e n são como definidos acima, M' é independentemente CH ou N, e U é O, NR5ou CH2, pode ser convenientemente preparado como mostrado no Método b abaixo. Desse modo, o intermediário aromático de Fórmula 20 é desprotonado com uma base anteriormente mencionada ou LDA, n-BuLi, t-
10 BuLi em um solvente aprótico, seguido por reação com o intermediário 19 para fornecer o intermediário de Fórmula 21. O grupo nitro de composto 21 pode ser reduzido por alguém versado na técnica de acordo com os procedimentos publicados tal como hidrogenação cataiítica, Fe/HOAc e SnCI2 para fornecer o intermediário 18b.
15 Método
0?N-
(G"l ,
—M 19
(G)„ 20
base
solvente 02N'
(G")m
... (G)n 21
redução
L" = O.NR5,jCH2
X = halogênio, OTf, OMs, OTs 1} sfi
M' = independentemente CH ou N H2N
L- (?)n 18bMétodo c - o composto de anilina 4-substituída de Fórmula 25, 26 e 27 em que G, G", m e n são como definidos acima, P' é um grupo de proteção, M' é independentemente CH ou N, e R6 é H ou (CrC3)alquila pode ser preparado por meio de uma seqüência de reação como delineado no Método c abaixo. Desse modo, o intermediário 22 é tratado com cloreto de acila 23 sob condições de acilação Friedel-Crafts (ácido Lewis tal como AICI3) para fornecer o intermediário de Fórmula 24. O composto 24 pode ser convertido á anilina 25 por reação Grignard com R6MgBr ou redução com LiAIH4 seguido por desproteçâo. A anilina 26 pode ser obtida por redução do grupo carbonila de 24 por Métodos tal como, porém não limitados a N2H4/OH", Pd/C/H2, EtsSiH/ácido Lewis, ou NaBHVácido Lewis (vide ref. Ono, A. e outros, Syn-thesis, 1987, (8), 736-8) ou alternativamente por formação de um ditiano e dessulfuração subseqüente com níquel de Raney. Em alguns casos, a desproteçâo de anilina pode ser necessária para obter 26. Por desproteçâo do grupo amina de composto 24, o intermediário de anilina 27 pode também ser obtido. Método C
1. R6MgBr
(quando R = alquila)
A'
PHN
C)Asf=K Ácido Lewis
22 23
P = Grupo de proteção
1. redução 2. desproteçâo
OU
LiAIH4
O ^^^^(G-) 6OH(f)r, =K 2. desproteçâo A^V^^,.
SM
24
25
Método d - Os compostos de anilina 3-substituída 30, 30a e 31 em que G, G", m e n são como definidos acima, M' é independentemente CH ou N, e R6 é H ou (Ci-C3)alquila podem ser preparados convenientemente por meio de uma seqüência de reação como mostrado no Método d abaixo. Desse modo, a nitratação de intermediário 28 empregando condições de nitratação padrão tal como, porém não limitadas a HNOs/H^SCm, ou NaNCVHCI fornece o in-termediário 29. A redução de 29 com o agente de redução tal como SnCI2, Fe/HOAc, ou hidrogenação catalítica fornece anilina 30. Adicionalmente, o composto 29 pode ser convertido em anilina 30a por tratamento com R6MgBr ou redução com LiAIH4 seguido pelas condições de redução acima mencionadas. A anilina 31 pode ser obtida pela por redução do grupo car-bonila por um Método tal como, porém não limitado a, I^HVNaOH, Pd-C/H2, Et3SiH/ácido Lewis, ou NaBH^ácido Lewis (vide ref. Ono, A. e outros, Syn-thesis, 1987, (8), 736-8) ou alternativamente por formação de ditiano e subseqüente dessulfuração com Níquel Raney. Em alguns casos, a redução do grupo nitro por um Método anteriormente mencionado pode ser necessária para obterá anilina 31. Método d
1?>"
,-F\ nitratação M'—^
M' = independendtemente CH ou N
NH2 30a
Método e - Os compostos de formula 36 e 37 em que M, G, G", m, n, R10 e R11 são como definidos acima e Re é G2, G16, G23, e G24, podem ser preparados convenientemente por meio de uma seqüência de reação como mostrado no Método e abaixo. Desse modo, a piridina intermediário 32 é oxidada por um reagente tal como m-CPBA, H202, CH3C(0)OOH, ou CF3C(0)OOH ao N-óxido, seguido por cloração com agente de cloração tal como oxicloreto fosforoso, cloreto de tionila, pentacloreto fosforoso para produzir cloropiridina 33. O composto 33 pode ser convertido em anilina 36 o tratamento com o álcool na presença de base tal como NaH, seguido pelaredução do grupo nitro com um agente de redução tal como SnCfe, Fe/H+, ou hidrogenação catalítica. O tratamento do composto 33 com a amina HNR10R11 seguido por redução do grupo nitro do composto resultante 34 com os reagentes acima mencionados fornece o composto 37. Método e
(G")m (G)02 1 oxidaçâo (G")m (G)0.2 (G")m (G)0.2
<formula>formula see original document page 34</formula>
Empregando-se estes Métodos acima descrito, os compostos da invenção podem ser preparados. Os seguintes exemplos específicos são apresentados para também ilustrar a invenção aqui descrita, porém não devem ser construídos como limitantes do escopo da invenção de modo algum. Abreviações e Acrônimos
Uma lista abrangente de abreviações utilizada por químicos orgânicos versados na técnica aparece na primeira emissão de cada voluma do Journal of Organic Chemistry, esta lista é tipicamente apresentada na tabela entitulada Lista Padrão de Abreviações. As abreviações contidas na referida lista, e todas as abreviações usadas por químicos orgânicos versados na técnica são por meio destas incorporados por referência.
Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 67- Edição, 1986-87.
Mais especificamente, quando as seguintes abreviações forem usadas através desta descrição, elas têm os seguintes significados:
2X duas vezes
3X três vezes
AIMe3 trimetilalumínioBoc f-butoxicarbonila /7-BuLi butillítio f-BuOK f-butóxido de potássio calcd calculado
Celite® agente de filtragem de terra diatomácea, marca comercial registrada de Celite Corp.
CD3OD metanol-d4
CHCI3-dclorofórmio-a(
ddupleto
DBU 1,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCC dicicloexilcarbodiimida
DEAD dietilazodicarboxilato
DIBAH hidreto de diisobutilalumínio
Dl EA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME dimetoxietano
DMF /V,/V-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-afe dimetilsulfóxido-ofe
EDCI cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtSH etanotiol
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
Et3SiH trietilsilano
hhora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N -tetrametilurônio
Hex hexanos
1H RMNressonância magnética nuclear de próton HOAc ácido acético
HPLC cromatografia líquida de alto desempenhoLC-MS cromatografia líquida/espectrometria de massa LDA diisopropilamida de lítio LiHMDS hexametildisilazida de lítio m multipleto
m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzóico
MeOH metanol
min minuto(s)
MesSil iodeto de trimetilsilila
MS ES espectroscopia de massa com eletrovaporização
NaBH(OAc)3 triacetoxiboroidreto de sódio
OMs O-metanossulfonila (mesilato)
OTs O-p-toluenossulfononila (tosila)
OTf O-trifluoroacetila (triflila)
Pd/C paládio sobre carbono
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Pd(PPh3)4tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)
PdCI2(dppf)CH2CI2
Complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano
RA tempo de retenção RA temperatura ambiente Rf fator de Retenção de TLC s singleto t tripleto
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina Procedimentos Analíticos Gerais
A estrutura de compostos representativos desta invenção foi confirmada empregando-se os seguintes procedimentos.
Espectros de massa de impacto de elétron (EI-MS) foram obtidos com um espectrômetro de massa Hewlett Packard 5989A equipado comum Cromatógrafo de Gás Hewlett Packard 5890 com uma coluna J & W DB-5 (0,25 uM de revestimento; 30 m x 0,25 mm). A fonte de íon foi mantida a 250°C e os espectros foram escaneados de 50-800 amu em 2 segundos por varredura.
Os espectros de massa de eletrovaporização-cromatografia líquida de alta pressão (LC-MS) foram obtidos empregando-se um:
(A) Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado com uma bomba quaternária, um detector de comprimento de onda dual variável fixado a 254 nm, uma coluna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120A), e um espectrômetro de massa de armadilha de íon Finnigan LCQ com ionização de eletrovaporização. Os espectros foram escaneados de 120-1200 amu empregando-se tempo de íon variável de acordo com o número de íon na fonte. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA e B: 2% de água em ace-tonitrila com 0,018% de TFA. A eluição de gradiente de 10% de B a 95% durante 3, 5 minutos em uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min é usada com uma retenção inicial de 0,5 minuto e uma retenção final a 95% B de 0,5 minuto. O tempo de execução total é de 6,5 minutos.
ou
(B) Sistema de HPLC Gilson equipado com duas bombas Gilson 306, um auto-amostrador Gilson 215, um detector de disposição de diodo Gilson, uma coluna YMC Pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A), e um espectrômetro de massa quádruplo único Micromass LCZ com ionização de eletrovaporização de z-spray. Os espectros foram escaneados de 120-800 amu durante 1,5 segundo. Os dados de ELSD (Detector de Dispersão de Luz Evaporati-va) são também adquiridos com um canal análogo. Os eluentes foram A: 2% de acetonitrila em água com 0,02% de TFA ou B: 2% de água em acetonitrila com 0,018% de TFA. A eluição de gradiente de 10% de Ba 90% durante 3,5 minutos em uma taxa de Fluxo de 1,5 mL/min é usado com uma retenção inicial de 0, 5 minuto e uma retenção final a 90% de B de 0, 5 minuto. O tempo de execução total é de 4,8 minutos. Uma válvula de mudança extra é usada para regeneração e mudança de coluna.
Espectroscopia de RMN monodimensional de rotina é realizadaem espectrômetros 400 MHz Varian Mercury-plus. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados obtidos de Cambridge Isotope Labs, e transferidas para tubos de 5 mm ID Wilmad RMN. Os espectros foram adquiridos a 293 K. As mudanças químicas foram registradas em uma escala ppm e foram referenciadas aos sinais de solvente apropriado, tal como 2,49 ppm para DMSO-Oe, 1,93 ppm para CD3CN-d3, 3,30 ppm para CD3OD 5,32 ppm para CD2CI2-02e7,26 ppm para CHCI3-c/para espectros de 1H. Método de Purificação de HPLC Geral
A cromatografia de HPLC de fase reversa preparativa foi realizada empregando-se um sistema Gilson 215, tipicamente empregando-se uma coluna YMC Pro-C18 AS-342 (150 x 20 mm I.D.). Tipicamente, a fase móvel empregada foi uma mistura de (A) H20 contendo 0,1% TFA, e (B) a-cetonitrila. Um gradiente típica foi:
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplos Experimentais
Preparação de intermediários de amina de cloropirimidina Intermediário 1A: Preparação de 4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma suspensão de carbonato de guanidina (3,60 g, 20 mmols) em etanol (120 mL) e tolueno (20 mL) foi refluxada sob nitrogênio durante 1 hora, tempo durante o qual cerca de 50 mL de solvente foram removidos por destilação. Após a mistura ser resfriada para 45 °C, 3-oxo-3-fenilpropanoato de etila (7,68 g, 40 mmols) foi adicionada e a solução foi aquecida ao refluxo durante a noite. O produto desejado precipitado como um sólido branco durante a reação. Água (50 mL) foi adicionada à reação e a mistura foi refluxa-da durante 30 minutos adicionais. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com 1N de HCI e colocada no refrigerador durante 6 horas. O sólido foi filtrado, lavado com água seguido por éter e secado a 60°C sob vácuo para fornecer o produto como sólido branco (6,45 g, 86%). MS ES: 188 (M+H)+, calculado 188; RA = 0,91 min; TLC (CH2CI2/ 2M NH3 em MeOH 95/5) Rf = 0,10.
Uma mistura do produto acima (6,0 g, 32 mmols) e POCI3 (100 ml_) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A maioria do POCI3 foi removida a vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc e despejada sobre uma solução de NaHC03 saturada/gelo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2S04), e concentradas. O concentrado orgânico bruto foi recristalizado de EtOAc/éter para fornecer o produto 1A como um pó esbranquiçado (2,8 g, 43%). MS ES: 206 (M+H)+, calculado 206; RA = 2,49 minutos; TLC (CH2CI2/ 2M NH3 em MeOH 95/5) Rf = 0,72. (Referência 1: H. L Skulnick, S. D. We-ed, E. E. Edison, H. E. Renis, W. Wierenga, e D. A. Stringfellow, J. Med. Chem. 1985, 28, 1854-1869).
Intermediário 1B: Preparação de 4-cloro-6- (2-furil) pirimidin-2-amina.
<formula>formula see original document page 39</formula>
O intermediário de (2-furil)pirimidin-2-amina 1B foi preparado por um método análogo àquele descrito para 1A, partindo de carbonato de gua-nidina e etil 3-(2-furil)-3-oxopropanoato. MS ES: 196 (M+H)+, calculado 196, RA = 2.13 minutos.
Intermediário 1C: Preparação de 4-cloro-6-(3-furil)pirimidin-2-amina.
<formula>formula see original document page 39</formula>
O intermediário de (3-furil)pirimidin-2-amina 1C foi preparado por um método análogo àquele descrito para 1A, partindo de carbonato de gua-nidina e 3-(3-furil)-3-oxopropanoato de etila. MS ES: 196 (M+H)+, calculado 196, RA = 2,04 minutos.
Intermediário 1 D: Preparação de 4-cloro-6-(2-tienil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-oxo-3- (2-tienil)propanoato de etila
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona (12 g, 83,26 mmols) e ácido tiofeno-2-carboxílico (8,97 g, 70,0 mmols) e DMAP (17,10 g, 140 mmols) em cloreto de metileno (100 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com uma solução de DCC (15,88 g, 76,96 mmols) em cloreto de metileno (50 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado e re-dissolvido em EtOH (400 mL). A esta solução foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (32 g) e a mistura de reação foi refluxada durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo para fornecer o concentrado orgânico bruto que foi dissolvido em acetato de etila (1000 mL) e lavado com água (300 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL), 1N de ácido clorídrico (200 mL), cloreto de sódio aquoso saturado, secado (Na2S04), e concentrado. O resíduo foi purificado empregan-do-se cromatografia de coluna de sílica-gel (0-7% acetato de etila em hexano) para fornecer o produto desejado como um óleo incolor (3,67 g, 27%). MS ES 199 (M+H)+, calculado 199; RA = 2,12 min; TLC (25% acetato de etila em hexano) Rf = 0,50.
Etapa 2: Preparação do composto do título (2-tienil) pirimidin-2-amina 1D
(2-Tienil) pirimidin-2-amina 1D foi preparado por um método análogo àquele descrito para 1A, partindo de carbonato de guanidina e 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila. MS ES: 212 (M+H), calculado 212, RA = 2,42 min; TLC (20% EtOAc-80% hexano): Rf = 0,29.Intermediário 1E: Preparação de 4-cloro-6-(3-metoxifenil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-oxo-3-(3-metoxifenil) propanoato de etila
<formula>formula see original document page 41</formula>
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrito para a preparação de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila na preparação de 1D, partindo de 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona e ácido 3-metoxiben-zóico.
Etapa 2: Preparação do composto do título
1E é preparado por um Método análogo àquele descrito para 1 A, partindo de carbonato de guanidina e 3-oxo-3-(3-metoxifenil)propanoato de etila.
Intermediário 1F: Preparação de 4-cloro-6-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-oxo-3-(4-metoxifeniQpropanoato de etila
<formula>formula see original document page 41</formula>
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrN to para a preparação de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila na preparação de 1 D, partindo de 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona e ácido 4-metoxibenzói-co.
Etapa 2: Preparação do composto do título
1F é preparado por um Método análogo àquele descrito para 1 A, partindo de carbonato de guanidina e 3-oxo-3-(4-metoxifenil) propanoato de etila.Intermediário 1G: Preparação de 4-cloro-6-f4-(trifluorometil)fenil1pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-oxo-3-r4-(trifluorometil) fenilbropanoato de etila
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrito para preparação de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila na preparação de 1D, partindo de 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona e ácido 4-(trifluorometil)-benzóico.
Etapa 2: Preparação do composto do título
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrito para 1 A, partindo de carbonato de guanidina e 3-oxo-3-[4-(trifluorometil) féniljpropanoato.
Intermediário 1H: Preparação de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa 1: Preparação de 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etila.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrito para preparação de 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etila na preparação de 1D, partindo de 2,2-dimetil-1,3-dioxana-4,6-diona e ácido 4-fluorobenzóico. Etapa 2: Preparação do composto do título
1H é preparado por um Método análogo àquele descrito para 1 A, partindo de carbonato de guanidina e o produto de Etapa 1, 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etila.Preparação de intermediários de anilina substituída Intermediário 2A: Preparação de (4-|"(2-etilpiridin-4-il)óxi]fenil)amina
H2N
A uma solução a -78°C de diisopropilamina (12,1 mL, 86,2
5 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de n-Buü em hexanos (1,60 M, 26,9 mL, 43,0 mmols) em gotas durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida uma solução de 4-cloro-picolina (5,00 g, 39,2 mmols) em THF (20 mL) foi adicionada lentamente durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida para -60 °C e agitada durante 30
10 minutos, após tempo o qual uma solução de iodeto de metila (2,44 mL, 39,2 mmols) em 10 mL THF foi adicionada durante um período de 20 minutos. A reação foi agitada durante 30 minutos a -60 °C e 1,5 h a -30 °C. A reação foi extinguida despejando-se a mistura em salmoura fria. A mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas forma secadas (sulfato de sódio)
15 e concentradas. A destilação a vácuo do resíduo (10 mm Hg, 70-80 ^forneceu 5 g de uma mistura 4.5:1 da 2-etil-4-cloropiridina desejada e o análogo de isopropila.
44,5 mmols), 4-aminofenol (4,16 g, 38,2 mmols) e 2-etil-4-cloropiridina (4,5 20 g, 32 mmols, contém 20% de análogo de isopropila) em dimetilacetamida
resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano (200 mL) e 0,1 N NaOH (200 mL). A fase orgânica foi lavada com 0,1 N NaOH, secada (Na2S04), e concentrada a vácuo. 25 O óleo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20% EtOAc a 60% EtOAc em hexanos) para fornecer 3,22 g do composto de etila desejado 2A e 465 mg do análogo de isopropila. MS ES: 215 (M+H)+, calculado 215, RA = 0,19 minuto.
Intermediário 2B: Preparação de {4-f(2-metilpiridin-4-il)óxi1 feniDamina<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução desgaseificada bem-agitada de í-BuOK (5,43 g,
(100 mL) foi aquecida a 100 °C durante 30 horas. A mistura de reação foi{4-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]fenil} amina (2B) foi preparado por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi)piridina-2-carboxa-mida (2C), partindo de 4-aminofenol e 4-cloro-2-metilpiridina, MS ES: 201 (M+H)+, calculado 201, RA = 1,01 minuto.
Intermediário 2C: Preparação de 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida.
3-aminofenol (18,12 g, 0,17 mmol) e í-butóxido de potássio (12,07 g, 0,17 mmol) foram suspensos em /V,/V-dimetilformida (350 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-Amido-4-cloropiri-dina (20 g, 0,13 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2S04) e evaporadas até secura. O sólido castanho bruto foi recristalizado de acetato de etila para fornecer 10,5 g (27%) do produto desejado 2C. MS ES: 230 (M+H)\ calculado 230, RA = 1,29 minuto.
Intermediário 2D: Preparação de 4-(3-aminofenoxiaminolfenóxi)-A/-metil-piridina-2-carboxamida.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Anilina 2D foi preparada por um procedimento descrito em WO
00/42012 (Bayer Corporation, co-Carboxyaril Substitued Difenil Ureas as RAF
kinase Inhibitors), partindo de 3-aminofenol e 4-cloro-2-(A/-metilamido)piridi-
na. MS ES: 244 (M+H)+, calculado 244, RA = 1,51 minuto.
Intermediário 2E: Preparação de I4-Í(3, 5-difluoropiridin-4-il)óxi1 fenillamina.
<formula>formula see original document page 44</formula>
{4-[(3, 5-Difluoropiridin-4-il)óxi]fenil}amina (2E) foi preparado por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi)piridina-2-carbo-xamida (2C), partindo de 4-aminofenol e 3, 4, 5-trifluoropiridina, MS ES: 223 (M+H)+, calculado 223, RA = 0,50 minuto.
Intermediário 2F: Preparação de 4-(4-aminofenóxi)-/V-metilpiridina-2-carbo-xamida.
<formula>formula see original document page 45</formula>
4-(4-aminofenóxi)-/V-metilpiridina-2-carboxamida (2F) foi preparado por um procedimento descrito em WO 00/42012 (Bayer Corporation, co-Carboxyaryl Substitued Difenil Ureas as RAF kinase Inhibitors), partindo de 4-aminofenol e 4-cloro-2-(A/-metilamido)piridina MS ES: 244 (M+H)+, calculado 244, RA = 1,16 minuto.
Intermediário 2G: Preparação de 4-(4-amina-3-fluorofenóxi) piridina-2-carbo-nitrila
<formula>formula see original document page 45</formula>
4-(4-amina-3-fluorofenóxi) piridina-2-carbonitrila (2G) foi preparada por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida (2C), partindo de 4-amina-3-fluorofenol e 4-cloro-2-cianopi-ridina, MS ES: 230 (M+H)+, calculado 230, RA = 2,85 minutos. Intermediário 2H: Preparação de 4-(4-amina-2-fluorofenóxi)piridina-2-carbo-nitrila
<formula>formula see original document page 45</formula>
4-(4-amina-2-fluorofenóxi) piridina-2-carbonitrila (2H) foi preparada por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida (2C), partindo de 4-amina-2-fluorofenol e 4-cloro-2-cianopiri-dina, MS ES: 230 (M+H)+, calculado 230, RA = 2,18 minutos.
Intermediário 21: Preparação de 4-(4-aminofenóxi) piridina-2-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 45</formula>
4-(4-aminofenóxi) piridina-2-carbonitrila (21) foi preparada por umMétodo análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxa-mida (2C), partindo de 4-aminofenol e 4-cloro-2-cianopiridina, MS ES: 212 (M+H)+, calculado 212, RA = 1,23 minuto.
Intermediário 2J: Preparação de (3-flúor-4-r(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil)-ami-na.
por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida (2C), partindo de 4-amina-2-fluorofenol e 4-cloro-2-cianopiri-dina, MS ES: 219 (M+H)+, calculado 219, RA = 1,07 minuto. Intermediário 2K: Preparação de r4-(4-metoxifenóxi)fenillamina.
tássio (12,0 g, 86,8 mmols) foram suspensos em DMF anidroso (100 ml_) e agitados a 125 °C durante 2 horas. 4-Metoxifenol (6,21 g, 50,0 mmols) foi adicionado e a mistura foi vigorosamente agitada a 125 °C durante 4 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em gelo-água (1000 mL) e agitada vigorosamente durante 30 minutos. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com água para fornecer 11,7 g do intermediário de nitro que foi secado a vácuo durante a noite. Este intermediário de nitro (8,00 g, 32,6 mmols) foi suspenso em etanol (180 mL) e adicionado a um frasco carregado com 10% de Pd/C (0,35 g). A mistura de reação foi estimulada com gás de hidrogênio três vezes e em seguida agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado. O precipitado resultante foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer um produto sólido branco (6,76 g, 96%). MS ES 216 (M+H)+, calculado 216, RA = 1,24 min; TLC (25% acetato de etila - hexano) Rt = 0,18.
<formula>formula see original document page 46</formula>
{3-flúor-4-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]fenil}-amina (2J) foi preparada
<formula>formula see original document page 46</formula>
1 -flúor-4-nitrobenzeno (7,76 g, 55,0 mmols) e carbonato de po-Intermediário 2L: Preparação de 4-f4-amina-3-(trifluorometil)fenóxilpiridina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 47</formula>
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrito para preparação de 2C, partindo de 4-amina-3-(trifluorometil)fenol e 4-cloro-2-cianopiridina.
Intermediário 2M: Preparação de (4-í(2-metilpirimidin-4-il)óxnfenil)amina.
ynych3
Este material é preparado por um Método análogo àquele descrito para preparação de 2C, partindo de 4-amina-fenol e 4-cloro-2-metilpirimi-dina.
Intermediário 2N: Preparação de 4-(4-aminofenóxi)-N-(2-(rterc-butil(dimetil)-silillóxi)etil)piridina-2-carboxamida.
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-(4-aminofenóxi)-A/-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)piridina-2-carboxamida foi preparado por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida (Intermediário 2C), partindo de 4-aminofenol e N-(2-{[ferc-butil(dimetil)silil]óxi}etil)cloropiridina-2-carboxamida MS ES: 388 (M+H)+, calculado 388, RA = 3,60 minutos. Intermediário 20: Preparação de 4-(4-flúor-benzil)-fenilamina
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1. Preparação de (4-flúor-fenil)-(4-nitrofenil)-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solução de cloreto de 4-nitrobenzoíla (2,3 g, 13 mmols) em nitroetano (20 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (3,5 g, 26 mmols) seguido por fluorobenzeno (1,2 mL, 13 mmols). A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 horas, em seguida saciada cuidadosamente com 6M de HCI. A mistura de reação foi lavada com NaOH aquosa diluída e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo-claro. O sólido foi purificado por recristalização de hexanos para fornecer (4-flúor-fenil)- (4-nitrofenil)-metanona (2,0 g, 65%). 1H RMN (CHCI3-cO ô 8,41-8,32 (m, 5H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,20 (m, 1H). Etapa 2. Preparação de 1-flúor-4(4-nitrobenzil)benzeno
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de (4-flúor-fenil)-(4-nitrofenil)-metanona (2,0 g, 8,2 mmols) em diclorometano (16 mL) a 0 °C foi adicionado ácido triflurome-tanossulfônico (1,4 mL, 16 mmols) em diclorometano (16 mL). Uma solução de trietilsilano (2 mL, 12 mmols) em diclorometano (16 mL) foi subseqüentemente adicionado em gotas, resultando em um exoterma. Após 5 minutos, ácido trifluorometanossulfônico adicional (1,4 mL, 16 mmols) foi adicionado, seguido por trietilsilano (2,0 mL, 12 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida despejada em bicar-bonato de sódio saturado frio e extraído diversas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna eluindo com 0-10% de acetato de etila em hexanos, forneceu o produto desejado como um sólido branco (260 mg, 14%). 1H RMN (CHCI3-c0 5 8,14 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,06 (s, 2H). Etapa 3. Preparação dos compostos do título.
A uma solução do produto preparado na Etapa 2 (260 mg, 1,1 mmol) em etanol (4 mL) e água (1,2 mL) foi adicionado pó de ferro (188 mg, 3,40 mmols) e cloreto de amônio (36 mg, 0,70 mmol). A reação foi agitada a 85 °C durante 2 horas, resfriada para temperatura ambiente, e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado em seguida diluído em diclorometano, lavado com água, e secado sobre sulfato de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer 4-(4-flúor-benzil)-fenilamina como óleo marrom que cristalizou-se em repouso (150 mg, 67%). 1H RMN (CHCI3-d) ô 7,11 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 6,62 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,59 (br s, 2H).
Intermediário 2P: Preparação de 4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-fenilami-na
Etapa 1. Preparação de éster de etila de ácido (4-nitro-fenilH2-trifluorometil-piridin-4-iO-acético
mmols) em DMF (10 ml_) foi adicionada 60% de hidreto de sódio (145 mg, 3,6 mmols). A mistura de reação púrpura profunda foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida 4-flúor-2-trifluorometil-piridina (500 mg, 3,0 mmols) foi adicionado. Após aquecimento a 70 °C durante 2 horas, a mistura foi despejada em água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com 10-30% acetato de etila em hexanos, para fornecer éster de etila de ácido (4-nitro-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-acético como um óleo amarelo viscoso (440 mg, 41%). 1H RMN (CHCI3-0O ô 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (m,2H), 7,44 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,0 Hz,2H), 1,30 (t,J = 7,1 Hz,3H).
Etapa 2. Preparação de 4-(4-nitrobenzil)-2-(trifluorometil)piridina
A uma solução do produto preparado em Etapa 1 (440 mg, 1,24 mmol) em metanol (13 ml_) contendo uma gota de água, foi adicionado LiOH em pó (36 mg, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente
C02Et
A uma solução de (4-nitrofenil)acetato de etila (760 mg, 3,6durante a noite. A mistura foi concentrada para remover o metanol, diluído em diclorometano, e lavada com água. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, concentrados a vácuo, e purificados por cromatografia de coluna eluindo com 10-25% de acetato de etila em he-xanos para fornecer 4-(4-nitrobenzil)-2-(trifluorometil)piridina como um sólido amarelo-claro (100 mg, 29%). 1H RMN (CHCI3-d) ô 8,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,18 (s, 2H). Etapa 3. Preparação dos compostos do título
Carbono sob Pd Degussa a 10% (15 mg, 0,14mmol) foi estimulado com nitrogênio, em seguida diluído em etanol (2 ml_). Uma solução de 4-(4-nitrobenzil)-2-(trifluorometil)piridina (100 mg, 0,35 mmol) em etanol (2 ml_) e piridina (14 mg, 0,18 mmol) foi subseqüentemente adicionada, e a mistura foi estimulada novamente com nitrogênio antes de colocar um balão de nitrogênio sobre o frasco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida filtrada através de Celite® e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e filtrado através de um tampão de sílica-gel, eluindo com 50-100% de acetato de etila em hexanos, para fornecer 4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-fenilamina como um óleo incolor claro (76 mg, 85%). 1H RMN (CHCI3-d) 8 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (br s, 2H). Intermediário 2Q: Preparação de 4-(4-amina-benzil)-piridina-2-carbonitrila
mmols) em diclorometano (9 ml_) foi adicionado cianeto de trimetilsilila (2,3 ml_, 17 mmols). Após 5 minutos, cloreto de benzoíla (1,0 mL, 8,7 mmols) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos adicionais. Água (10 mL) foi cuidadosamente adicionada,
Etapa 1. Preparação de 4-(4-nitro-benzil)-piridina-2-carbonitrila
NC^ ^ /\
A uma solução de 1-oxido de 4-(4-nitro-benzil)-piridina (1,0 g, 4,3
seguida por carbonato de sódio sólido (2,1 g). Após 30 minutos, a fase a-quosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, eluindo com 5-25% acetato de etila em hexanos, forneceu um óleo laranja. Este óleo foi subseqüentemente triturado com tolueno para fornecer 4-(4-nitro-benzil)-piridina-2-carbonitrila como um sólido castanho (353 mg, 34%). 1H RMN (CHCI3-d) 5 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 4,15 (s, 2H). Etapa 2. Preparação do compostos do título
Carbono sob Pd Degussa a 10% (40 mg, 0,38 mmol) foi estimulado com nitrogênio em seguida diluído em etanol (5 mL). 4-(4-Nitro-benzil)-piridina-2-carbonitrila (250 mg, 1,05 mmol) em etanol (5 mL) e piridina (42 mg, 0,52 mmol) foi subseqüentemente adicionado, e a mistura foi estimulada novamente com nitrogênio antes de colocar um balão de hidrogênio sobre o frasco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida através de Celite® e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e filtrado através de um tampão de sílica-gel, eluindo com 50-100% de acetato de etila em hexanos, para fornecer 4-(4-amina-benzil)-piridina-2-carbonitrila (134 mg, 61%). 1H RMN (CHCI3-d) 8 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H).
Intermediário 2R: Preparação de 4-(4-aminofenóxi)-2-cloropiridina.
análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida (2C), partindo de 4-aminofenol e 2,4-dicloropiridina MS ES: 221 (M+H)+, calculado 221, RA = 0,32 minuto.
Intermediário 2S: Preparação de 4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-fenilamina
4-(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-fenilamina foi preparado por um Método análogo àquele descrito para 4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetil)-fenilami-
4-(4-aminofenóxi)-2-cloropiridina foi preparado por um Métodona (Intermediário 2P), partindo de (4-nitrofenil)acetato de etila e 2-cloro-4-nitro-piridina. 1H RMN (CHCI3-af) 8 8,23 (dd, J = 5,1, 0,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 3,83 (s, 2H). Intermediário 2T: Preparação de 4-r(4-bromopiridin-2-il)óxi1anilina
anidroso foi adicionado a uma suspensão de í-butóxido de potássio (2,10 g, 18,75 mmols) em DMF. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. 4-bromo-2-fluoropiridina (3,00 g, 17,05 mmols) foi adicionada na mistura de reação e ela foi aquecida a 90 °C com agitação durante 20 minutos. Ela foi resfriada para temperatura ambiente e 100 ml de água foi lentamente adicionada para saciar a reação. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo que foi extraído com EtOAc (3 X) e lavado com água (3 X). A camada orgânica foi secada (MgS04) e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea (Hexano:EtOAc=6:4) para fornecer 1,02 g (23%) do intermediário 2T como um sólido amarelo. MS ES 265 (M+H)+, calculado 265, RA = 2,52 min; TLC (Hexano/EtOAc=6/4) R, = 0,26.
Intermediário 2U: Preparação de 4-(f2-(trifluorometil)piridin-4-inóxi)anilina.<formula>formula see original document page 52</formula>
0,38 mol) em /V,/V-dimetilacetamida (250 ml_) foi tratada com terc-butóxido de potássio e agitada ao mesmo tempo que aquecendo para 20°C. Uma solução contendo 4-flúor-2-trifluorometilpiridina (60 g, 0,36 mol) em dimetilace-tamida (150 mL) foi lentamente adicionada e a mistura foi agitada a 25°C durante 18 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada a vácuo e o resíduo foi adicionado à água vigorosamente agitada (1 L). Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem de sucção e lavados com isopro-panol/éter (1:1) seguido por éter e hexano. Os sólidos castanho amarelados
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de 4-aminofenol (1,86 g, 17,05 mmols) em DMF
Uma solução desgaseificada fria (-5°C), de 4-aminofenol (41,6 g,foram secados para fornecer 72,8 g (79%) do produto. 1H RMN (DMSO-d6) õ 5,20 (s, 2H, -NH2), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H, J=5,6, 2,4 Hz), 7,24 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,54 (d, 1H, 5,7 Hz), MS ES 255 (M+H)+, calculado 255, RA=1,66 minuto.
Intermediário 2V: Preparação de metila 4-(4-aminofenóxi)piridina-2-carboxi-lato
Etapa 1. Síntese de sal de HCI de 4-cloropiridina-2-carboxilato de metila
(300 ml_) a 40-48°C. A solução foi agitada durante 10 minutos, em seguida o ácido picolínico (100 g, 812 mmols) foi adicionado durante 30 minutos. A solução resultante foi aquecida a 72°C (evolução vigorosa de S02) durante 16 horas para gerar um sólido amarelo. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com tolueno (500 ml_) e concentrada a 200 ml_. O processo de adição/concentração de tolueno foi repetido duas vezes. O resíduo quase seco resultante foi filtrado, e os sólidos foram lavados com tolueno (50 mL) e secados sob vácuo elevado durante 4 horas para fornecer sal de HCI de cloreto de 4-cloropiridina-2-carbonila como um sólido não totalmente branco (27,2 g, 16%). Este material foi excluído.
em uma taxa que manteve a temperatura interna abaixo de 55°C. Os conteúdos foram agitados em temperatura ambiente durante 45 minutos, resfria-dos para 5°C e tratados com Et20 (200 mL) em gotas. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com Et20 (200 mL) e secados sobre pressão reduzida a 35°C para fornecer sal de HCI de 4-cloropiridina-2-carboxilato de metila como um sólido branco (110 g, 65%): ponto de fusão 108-112°C; 1H-RMN (DMSO- de) õ 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J=5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H); 10,68 (brs, 1H); MS ES 172 (M+H)+calculado 172.
<formula>formula see original document page 53</formula>
DMF anidroso (10,0 mL) foi lentamente adicionado ao SOCI2
O filtrado vermelho do acima foi adicionado ao MeOH (200 mL)Etapa 2. Preparação dos compostos do título
4-(4-aminofenóxi)piridina-2-carboxilato de metila foi preparado por um Método análogo àquele descrito para 4-(3-aminofenóxi) piridina-2-carboxamida (2C), partindo do produto de etapa 1 e 4-aminofenol. Preparação de Compostos da Invenção
Exemplo 1: Preparação de /V4-{4-r(2-etilpiridin-4-il)óxi1fenil)-6-fenil-pirimidina-2, 4-diamina.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Cloropirimidina 1A (75 mg, 0,35 mmol) e anilina 2A (72 mg, 0,35 mmol) foram suspensos em água (2 ml_) contendo ácido clorídrico concentrado (0,1 ml_) e agitados a 100°C durante 17 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com 1 N de hidróxido de sódio aquoso e agitada durante 20 minutos. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (0-5% de cloreto de metanol-metileno) para fornecer 43 mg (32%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-ofe) õ" 9,34 (s, 1H), 8,31 (d, 5,7 Hz, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,47 (m, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (b, 2H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H), MS ES 384 (M+H)+, calculado 384, RA = 1,87 min; TLC (5/95 v/v cloreto de metanol-metileno) Rf = 0,41. A mistura de reação pode também ser purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de eluição de 15% a 85% de aceto-nitrila em água contendo 0,1% de TFH durante 15 minutos com coluna Phe-nomenex Luna 5 u C18 150 x 30 mm para fornecer o composto do título como este sal de TFA.
Dissolvendo-se o composto do título no solvente apropriado tal como MeOH ou dioxana, adição de 1 N de HCI ou 1 N de ácido metanossul-fônico, e filtração, o HCL correspondente ou sal de metanossulfonato é isolado.Exemplo 2: Preparação de A/4-(4-f(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil)-6 fenilpirimidi-na-2,4-diamina
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2B, este composto foi 5 preparado por um método análogo àquele descrito para o composto 1. 1H RMN (DMSO-de) õ 9,31 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H),
2,4 Hz, 1H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); MS ES: 370 (M+H)+, calculado 370, RA = 1,41 min; TLC (5/95 cloreto de meta-10 nol-metileno) Rf = 0,33.
Exemplo 3: Preparação de 4-(3-í(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fenó-xi)piridina-2-carboxamida
15 parado usando um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,43 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 2H), 7,75 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 4H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (b, 2H); MS ES 399
20 (M+H)+, calculado 399, RA = 2,64 min; TLC (5/95 cloreto de metanol-metileno) Rf =0,27.
Exemplo 4: Preparação de 4-(3-í(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fenóxi)-A/-metilpiridina-2-carboxamida
7,83-7,86 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,73 (d, J =
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2C, este material foi pre-Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2D, este material foi preparado usando o método similar ao Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,43 (s, 1H), 8,76-8,79 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88-7,90 (m, 2H), 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 4H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (s, 2H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H); MS ES 413 (M+H)+, calculado 413, RA = 2,13 min; TLC (5/95 cloreto de metanol-metileno) Rf = 0,31. Exemplo 5: Preparação de A/4-(4-[(3,5-difluoropiridin-4-il)óxi1fenil)-6-fenilpiri-midina-2.4-diamina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2E, este composto foi preparado por um método análogo àquele descrito para o composto 1. 1H RMN (DMSO-Gf6) õ 9,24 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 7,88-7,90 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,31 (b, 2H); MS ES 392 (M+H)+, calculado 392, RA = 2,27 minutos. Exemplo 6: Preparação de cloridrato de 4-(4-amina-3-fluorofenóxi)piridina-2-carbonitrila
Partindo de cloropirimida 1A e anilina 2G, este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. Após a reação ser completa, o sólido foi filtrado e lavado com MeOH para fornecer o composto do título. 1H RMN (DMSO-afe) õ 12,99.(s, amplo, 1H, 10,51 (s, amplo, 1H) 8,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,07 (s, amplo, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 11,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (s, amplo, 1H); MS ES: 399 (M+H)+, calculado 399, RA = 2,24 minutos.Exemplo 7: A/4-(3-flúor-4-r(2-metilpiridin-4-ihóxi1fenil)-6-fenilpirimidina-2.4-dia-mina.
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2H, este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1.1H RMN (DMSO-de) õ 9,54 (s, 1H), 8,24-8,30 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,6 Hz, 2,4 Hz, 2H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,23 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,49 (b, 2H), 2,41 (s, 3H); MS ES 388 (M+H)+, calculado 388, RA = 1,70 minuto. Exemplo 8: Preparação de 4-(4-r(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)aminalfenó-xi)piridina-2-carbonitrila.
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 21, este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1.1H RMN (DMSO-de) õ 12,73 (b,1H), 10,85 (b, 2H), 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 7,83-7,85 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 6,65 (s, 1H); MS ES 381 (M+H)+, calculado 381, RA = 2,22 minutos.
Exemplo 9: Preparação de 4-(3-(r2-amina-6-(3-furil)pirimidin-4-inamina)fenó-xi)-A/-metilpiridina-2-carboxamida.
Partindo de cloropirimidina 1C e anilina 2D, este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-de) õ 9,37 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H),8,11 (s, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 6,79-6,80 (m, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 6,22 (b, 1H), 2,78 (d, J = 5,0 Hz, 3H); MS ES 403 (M+H)+, calculado 403, RA = 1,99 min; TLC (5/95 cloreto de metanol-metileno) Rf = 0,27.
Exemplo 10: Preparação de 4-(4-(r2-amina-6-(3-furiQpirimidin-4-H1amina)-fe-nóxi)-A/-metilpiridina-2-carboxamida.
parado pelo método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-Gfe) 5.9,31 (s, 1H), 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 2,78 (d, J = 5,0 Hz, 3H); MS ES 403 (M+H)+, calculado 403, RA = 1,94 min; TLC (5/95 cloreto de metanol-metileno) Rf = 0,26.
Exemplo 11: Preparação de /vM4-(4-nitrofenóxi)fenilV6-fenilpirimidina-2,4 diamina.
este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-ofe) õ" 9,36 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,87-7,93 (m, 4H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,37 (b, 2H); MS ES 400 (M+H)+, calculado 400, RA = 3,01 min; TLC (5/95 cloreto de metanol-metileno) Rf = 0,67.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Partindo de cloropirimidina 1C e anilina 2F, este material foi pre-Partindo de cloropirimidina 1A e [4-(4-nitrofenóxi)fenil]amina,Exemplo 12: Preparação de A/^^-M-clorofenóxDfenin-e-fenilpirimidina^^-diamina.
Partindo de cloropirimidina 1A e [4-(4-clorofenóxi) fenil] amina, este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-cfe) ô 9,24 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 6,31 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)+, calculado 389, RA = 2,78 min; TLC (CH2CI2/ 2M NH3 in MeOH 95/5) Rf = 0,33
Exemplo 13: Preparação de /V4-f4-(4-metoxifenóxi)fenill-6-fenilpirimidina-2.4-diámina.
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2K, este material foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,15 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,6 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,93 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); MS ES 385 (M+H)+, calculado 385, RA = 2,48 minutos. Exemplo 14: Preparação de 4-(4-í(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)aminal-2-fluorofenóxi)piridina-2-carbonitrila.
F
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2H e 1 A.Exemplo 15: Preparação de 4-{4-f(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)aminal-3 (tri-fluorometil)fenóxilpiridina-2-carbonitrila.
X J
H2N N
5 Este material é preparado por um método análogo àquele descri-
to no Exemplo 1, partindo de 2L e 1 A.
Exemplo 16: Preparação de A/4-{4-rf2-metilpirimidin-4-il)óxi1fenil)-6-fenilpirimi-dina-2,4-diamina.
^.(X,N CH3
I T T T
N
H2N N
10 Este material é preparado por um método análogo àquele descri-
to no Exemplo 1, partindo de 2M e 1 A.
Exemplo 17: Preparação de A/4-(4-f(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil)-6-f4-(2-pirroli-din-1-iletóxi)feniHpirimidina-2,4-diamina.
15 Etapa 1; Preparação de 6-(4-metoxifenil)-N4-(4-f(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil)pi-rimidina-2,4-diamina
\)CH3
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1, partindo de 1F e 2B.Etapa 2: Preparação de 4-f2-amina-6-((4-r(2-metilpiridin-4-il)óxilfenil)ami-na)pirimidin-4-illfenol
de metileno a 0°C durante 12 horas. Após preparação e purificação por um procedimento publicado (J. F. W. McOmie e D. E. West, Org. Synth., Colleci. Vol. V, 412 (1973)), o composto desejado é obtido.
Etapa 3: Preparação de 6-r4-(2-bromoetóxi)fenin-N4-(4-r(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil|pirimidina-2,4-diamina
adicionado 1,2-dibromoetano (1 equivalente) e K2C03 (3 equivalentes). A mistura é refluxada durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente com 1N de NaOH, água e salmoura. A camada orgânica é secada (Na2S04) e concentrada para fornecer um produto bruto que deve ser usado na seguinte etapa sem purificação. Etapa 4: Preparação do composto do título
Uma mistura do produto da Etapa 3 (1 equivalente), pirrolidina (2 equivalente) e K2C03 (8 equivalente) em DMF é agitada a 65°C durante a noite. O solvente é removido e o solvente é dissolvido em EtOAc. A solução orgânica é lavada com água, secada, e evaporada â secura. O resíduo é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica para fornecer o composto do título.
'OH
O intermediário da Etapa 1 acima é tratado com BBr3 em cloreto
A uma solução de produto da Etapa 2 (1 equivalente) em DMF éExemplo 18: Preparação de 4-r4-(l2-amina-6-r4-(2-piperidin-1-iletóxi) fenill pirimidin-4-il)amina)fenóxilpiridina-2-carbonitrila.
Este é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 17, partindo de 1F, 21 e usando piperidina na etapa 4. Exemplo 19: Preparação de 4-(4-f(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fenó-xi)piridina-2-carboxilato de metila.
o
H2N
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2V, este material foi preparado usando um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-de) õ" 9,37 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); MS ES 414 (M+H)+, calculado 414, RA = 2,16 minutos.
Exemplo 20: Preparação de ácido 4-(4-f(2-amina-6-fenilpirimidin-4-i0ami-na1fenóxi)piridina-2-carboxílico
o
H2N
Uma solução contendo o 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)ami-na] fenóxi}piridina-2-carbonitrila (20 g, 0,05 mol, Exemplo 8) em ácido sulfú-rico concentrado (150 mL) foi aquecida para 70°C durante 12 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada para -40°C e água (30 mL) foi adicionada, seguido por reação para 70°C durante 12 horas. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e despejada vigorosamente em água geladaagitada (2 L) e a agitação foi continuada durante 2 horas. Os sólidos foram em seguida coletados por filtragem de solução, lavados com água (500 mL) e secados por sucção de ar. O material ligeiramente úmido foi em seguida dissolvido em um volume mínimo de calor (90°C) A/,/V-dimetilformamida e 5 trietilamina foi adicionado até a mistura testada torna-se ligeiramente acídi-ca. A solução resfriada foi em seguida despejada em água gelada (2 L), agitada durante 0,5-1 hora e o material precipitado foi coletado por filtração de sucção. A massa filtrada foi lavada com água, seguido por isopropanol, éter de dietila, e finalmente hexano. Secagem por ar fornece seqüencialmente o 10 ácido carboxílico como um sólido não totalmente branco, 18,5 g (90%). 1H RMN (DMSO- Ge) 6 9,40 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=5,8 Hz), 7,90 (m, 4H), 7,46 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,16 (m, 1H,), 7,13 (d, 2H, J=9,1 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,30 (br s, 1H), MS ES 400 (M+H)+, calculado 400, RA = 1,71 minuto.
O sal de HCL do composto do título, (Exemplo 78), foi preparado
por adição do Exemplo 20 a um 1N de HCI.
Exemplo 21: Preparação de A^-(4-(f2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-4-inóxi)fe-nil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
A uma solução de ácido 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)ami-
na]fenóxi}piridina-2-carboxílico (Exemplo 20, 0,15 g, 0,38 mmol) em DMA seco (3 mL) foi adicionado HATU (0,14 g, 0,38 mmol) e Dl EA (0,15 g, 1,13 mmol). a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 horas, seguido por adição de morfolina (0,16 g, 1,88 mmol). A solução resultante foi
agitada em temperatura ambiente durante a noite, seguido por separação de HPL preparativa para fornecer 77 mg (35%) produto puro. 1H RMN (DMSO-flfe) õ 10,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 3,49 (m, 8H); MS ES 469 (M+H)+, calculado 469.Exemplo 22: Preparação de 4-(4-f(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fenóxi)-A/,A/-dimetilpiridina-2-carboxamida.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Este material é preparado por um método análogo àquele descri-5 to para o Exemplo 21, partindo de ácido 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenóxi}piridina-2-carboxílico e dimetilamina.
Exemplo 23: Preparação de 4-(4-f(2-amina-6-fenilpirimidin-4-ilteminalfenóxi)-
A/-(2-metoxietil)piridina-2-carboxamida.
<formula>formula see original document page 64</formula>
10 Este material foi preparado por um método análogo àquele des-
crito para o Exemplo 21, partindo de ácido 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenóxi}piridina-2-carboxílico e 2-metoxietilamina. Exemplo 24: Preparação de 4-f4-((2-amina-6-r4-(trifluorometil)feninpirimidin-
4-il)amina)fenóxil-A/-(2-metoxietil)piridina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa 1: Preparação de ácido 4-[4-((2-amina-6-r4-(trifluorometil)fenillpirimi-din-4-il)amina)fenóxflpiridina-2-carboxílico
Este material é preparado por métodos análogos àquele descritopara o Exemplo 1 e Exemplo 20, partindo de 21 e 1G. Etapa 2: Preparação do composto do título
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 21, partindo de 2-metoxietilamina e ácido 4-[4-({2-amina-6 (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il}amina)fenóxi]piridina-2-carboxílico. Exemplo 25: Preparação de 4-(4-í(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fenóxi)-
A/-(2-metoxietil)-A/-metilpiridina-2-carboxamida.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 21, partindo de ácido 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenóxi}piridina-2-carboxílico e amina de 2-metoxietil-/V-metila. Exemplo 26: Preparação de A/4-f4-((2-í(4-metilpiperazin-1-il)carboninpiridin-4-il)óxi)fenill-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 21, partindo de ácido 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenóxi}piridina-2-carboxílico (Exemplo 20) e 1-metilpiperizina. 1H RMN (DMSO-cfe) õ 10,85 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,59 (m, 4H), 7,22 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 6,60 (s,1H), 4,51 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,45 (m, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,78 (s, 3H); MS ES 482 (M+H)+, calculado 482, RA = 1,86 minuto.Exemplo 27: Preparação de A/4-(4-r(2-(f(2-metoxietil)amina1metil)piridin-4-il)óxnfenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
xi}-A/-(2-metoxietil)piridina-2-carboxamida do Exemplo 23 (50 mmols) em THF anidroso (50 ml_) é adicionada em porções a uma solução pré-resfriada em banho de gelo de hidreto de alumínio de lítio (100 mmols, 1,0 M em THF) em THF anidroso (150 mL). A reação é agitada a 0°C durante 30 minutos até a evolução de hidrogênio abaixar. A mistura de reação é refluxada sob nitrogênio durante 48 horas. A mistura é conduzida para 5-10°C e cuidadosamente saciada com água (3,8 mL), 15% de NaOH (3,8 mL) e água (12 mL). A mistura é extraída com EtOAc e a camada orgânica é secada e concentrada para fornecer um produto bruto que é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica para fornecer o composto do título.
Exemplo 28: Preparação de 6-(4-fluorofenil)-A/4-(4-(f2-(piperidin-1-ilcarbo-nil)piridin-4-inóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1: Preparação de ácido 4-(4-(í2-amina-6-(4-fluorofeniQpirimidin-4-il1amina)fenóxi)piridina-2-carboxílico
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para os Exemplos 1 e 20 partindo de 1H e 21.
Uma solução de 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenó-
(Referência: Org. Synth. Collect, 1988, Vol. VI, 382-385)
oEtapa 2: Preparação de 6-(4-metoxifenil)-/V4-(4-(í2-(morfolin-4-ilcarbonil)piri-din-4-inóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina
to para o Exemplo 21, partindo de 6-(4-fluorofenil)-A/4-[4-(piridin-4-ilóxi)fenil]-
pirimidina-2,4-diamina e piperidina.
Etapa 3: Preparação do compostos do título
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 27, partindo de 6-(4-metoxifenil)-A^-(4-{[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina.
Exemplo 29: Preparação de 6-(4-metoxifenilV/V*-(4-ir2-(morfolin-4-ilmetil) pi-ridin-4-il1óxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1: Preparação de ácido 4-(4-{í2-amina-6-(4-metoxifenil)pirimidin-4-inamina)fenóxi)piridina-2-carboxílico
o
Este material é preparado por um método análogo àquele descri-.o.
o
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para os Exemplos 1 e 20, partindo de 1F e 21.Etapa 2: Preparação de 6-(4-metoxifenil)-/V4-(4-(r2-(morfolin-4-ilcarbonil)piri-din-4-il1óxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina<formula>formula see original document page 68</formula>Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 21, partindo do produto da etapa 1. Etapa 3: Preparação do composto do título
Este material é preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 27, partindo do produto da etapa 2. Exemplo 30: Preparação de A/g-etil-6-(3-metóxi-fenil)-/V4-r4-(2-trifluorometil-
piridin-4-ilóxi)-fenil1-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-6-(3-metóxi-fenil)-pirimidina
<formula>formula see original document page 68</formula>
Tricloropirimidina (11,83 g, 64,49 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 3-metoxifenilborônico (9,8 g, 64,49 mmols) em uma mistura de solvente de etanol (30 ml_), tolueno (30 ml_) e 2M de bicarbonato de sódio aquoso (96,7 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada a vácuo durante diversos minutos antes do frasco ser purgado com nitrogênio. Aduzido de (ll)diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfos-fino)ferroceno]paládio (2,4 g, 3,22 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida durante 3 horas a 50°C. A mistura de reação resfriada foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel e a almofada foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 45%de acetato/hexanos de etila para fornecer 2,4-dicloro-6-(3-metóxi-fenil)-pirimidina como um sólido branco (14,4 g, 65,4%). MS ES 255 (M+H)+, calculado 255, RA = 3,35 minutos.
Etapa 2: Preparação de [2-cloro-6-(3-metóxi-fenil)-pirimidin-4-il1-f4-(2-tri-fluorometil-piridin-4-ilóxi)-fenil1-amina
(2-trifluorometil-piridin-4-ilóxi)-fenilamina Intermediário 2U (1,0 g, 3,92 mmols) foram suspensos em uma mistura de isopropanol/água 2:8 (40 ml_). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 24 horas ponto no qual o TLC mostrou uma reação completa. A mistura de reação foi filtrada com um funil de vidro calcinado. O resíduo bruto foi purificado por HPLC eluindo com um gradiente de 0 a 71% de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA em ambos solventes. O sal de TFH de [2-cloro-6-(3-metóxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilóxi)-fenil]-amina foi obtido como um óleo amarelo que solidificou em repouso. (926 mg, 50,1%). MS ES 473 (M+H)+, calculado 473, RA = 3,98 minutos.
Etapa 3: Preparação do compostos do título: /V2-etil-6-(3-metóxi-fenil)-A/''-r4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilóxi)-fenil1-pirimidina-2,4-diamina
piridin-4-ilóxi)-fenil]-amina (100 mg, 0,21 mmol) e etilamina (2M THF, 1 mL) foram dissolvidos in n-butanol (3 mL) e a mistura de reação foi aquecida para 120°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada a vácuo, e o resíduo bruto foi purificado por HPLC eluindo com um gradiente de 10 a 85% de acetonitrila/água contendo 0,1% TFA em ambos solventes. O sal de TFH de A^-Etil-6-(3-metóxi-fenil)-A/4-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilóxÍ)-fenil]-pirimi-dina-2,4-diamina (13,9 mg, 11%) foi obtido como um sólido bege. 1H RMN (acetona-cfe) 6 10,36 (br, 1H), 10,06 (Br, 1H), 8,62 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,00 (br, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,47-7,31 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 3H), 6,66 (s, 1H),
2,4-dicloro-6-(3-metóxi-fenil)-pirimidina (1,0 g, 3,92 mmols) e 4-
[2-Cloro-6-(3-metóxi-fenil)-pirimidin-4-il]-[4-(2-trifluorometil-3,94 (s, 3H), 3,59-3,56 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H), MS ES 482 (M+H)+, calculado 482, RA = 2,83 minutos.
Exemplo 31: Preparação de 4-í4-(2-amina-5-bromo-6-fenil-pirimidin-4-ilami-no)-fenóxi1-piridina-2-carbonitrila.
xi]-piridina-2-carbonitrila (Exemplo 8, 200 mg, 0,53 mmol) e acetato de sódio (146,6 mg, 459,8 mmols) em ácido acético (4 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado bromo (84 mg, 0,53 mmol). A reação foi deixada repousar durante 2 horas tempo no qual diclorometano (20 ml_) foi adicionado seguido por água (20 ml_). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato aquosa saturada. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04 e em seguida evaporados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 0 a 60% de AcOEt/hexanos para fornecer 4-[4-(2-amina-5-bromo-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenóxi]-piridina-2-carbonitrila como um sólido laranja (200 mg, 83%). 1H RMN (DMSO cfe) õ 8,58 (d, J = 5 Hz, 1H, 8,50 (Br, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,47-7„41 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 3H), 6,57 (Br, 2H), MS ES 459 (M+H)+, calculado 459, RA = 2,85 minutos.
Exemplo 32: Preparação de A/4-(4-r2-(2-morfolin-4-il-etóxi)-piridin-4-ilóxn-fe-nil)-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina
A/4-[4-(2-cloro-piridin-4-ilóxi)-fenil]-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 48, 75 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,5 mL). 2-morfolin-4-il-etanol (61 mg, 0,46 mmol), pulverizado KOH (22 mg, 0,38
A uma solução de 4-[4-(2-amina-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenó-mmol), e 18 coroas-6 (20 mg, 0,08 mmol) foram subseqüentemente adicionado. A mistura foi agitada a 90°C durante a noite, tempo no qual ela foi diluída com água e extraída junto com acetato de etila e diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (14 mg, 15%). 1H RMN (DMSO-de) ô 10,79 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,22 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,15 (m, 2H); MS ES: 485 (M+H)+, calculado 485, RA = 1,96 minuto. Exemplo 33: Preparação de 6-fenil-A^-í4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilmetiO-fenin-pirimidina-2,4-diamina.
parado usando um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-de) ô 12,90 (br s, 1H), 10,82 (br s, 1H), 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 (m, 3 H)„ 7,74 (m, 2H), 7,64 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (br s, 1 H), 4,11 (s, 2H); MS ES: 422 (M+H)+, calculado 422, RA = 2,51 minutos. Exemplo 34: Preparação de A/4-r4-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-fenil)-6-fenil-piri-midina-2,4-diamina.
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2S, este material foi preparado usando um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-c/e) 5 12,80 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H), 8,29 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,61 (br s, 1H), 3,98 (s, 2H); MS ES: 388 (M+H)+, calculado 388, RA = 2,38 minutos.
Partindo de cloropirimidina 1A e anilina 2P, este material foi pre-Exemplo 35: Preparação de 4-í4-(2-amina-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benziP-piridina-2-carbonitrila.
foi preparado usando um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-de) 8 12,74 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H), 8,63 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,05 (s, 2H); MS ES: 379 (M+H)+, calculado 379, RA = 2,35 minutos.
Exemplo 36: Preparação de /vV4-(2-aminometil-piridin-4-ilmetil)-fenin-6-fenil-pirimidina-2.4-diamina
com nitrogênio em seguida diluído em metanol (1 ml_). 4-[4-(2-amina-6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-benzil]-piridina-2-carbonitrila (Exemplo 35, 90 mg, 0,24 mmol) em metanol (2 ml_) e HCL concentrado (0,03 mL) foram subseqüentemente adicionados, e a mistura foi lavada novamente com nitrogênio antes de colocar um balão de hidrogênio no frasco. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas em seguida filtrada através de Celite® e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer A/4-[4-(2-aminometil-piridin-4-ilmetil)-fenil]-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina (10 mg, 11%). 1H RMN (CD3OD) S 8,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,63 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,05 (s, 2H); MS ES: 383 (M+H)+, calculado 383, RA = 1,84 minuto.
Partindo de cloropirimidina 1A e Intermediário 2Q, este material
Pd sob carbono Degussa a 10% (15 mg, 0,14 mmol) foi lavadoExemplo 37: Preparação de 6-fenil-/Vj-(4-(r2-(trifluorometil)piridin-4-inóxi)fe-nil)pirimidina-2,4-diamina.
Partindo de cloropirimidina 1A e 4-(2-trifluorometil-piridin-4-ilóxi)-5 fenilamina 2U, o composto do título foi preparado usando um método análogo àquele descrito para o Exemplo 1. 1H RMN (CD3OD) õ ppm 6,59 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J= 5,6, 2,4 Hz), 7,29 - 7,33 (2 H, m), 7,42 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,61 - 7,67 (3 H, m), 7,75 - 7,79 (2 H, m), 7,94 (2 H, s), 8,63 (1 H, d, J= 5,7 Hz), 10,79 (1 H, s); MS ES 424 (M+H)+, calculado 424, RA = 2,48 minutos. Exemplo 38: Preparação de A/4-(4-(f1-oxido-2-(trifluorometil)piridin-4-inóxi)fe-nil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
HN ^ CT
A uma solução de 6-fenil-/Ví-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}-fenil)pirimidina-2,4-diamina (0,10 g, 0,24 mmol, Exemplo 37) em CHCI3, m-
15 CPBA (77%, 0,053 g, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi tomado em DMF e purificado por HPLC preparativa para fornecer 11 mg de um sólido não totalmente branco (11%). 1H RMN (DMSO-cfe) õ 10,20 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 - 7,92 (m, 2H), 7,52
20 - 7,56 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 5H), 7,30 - 7,39 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 5,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), MS ES 440 (M+H)+, calculado 440, RA = 2,97 minutos. Exemplo 39: A/4-(4-(f2-(aminometil)piridin-4-il1óxi)fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.Uma mistura contendo de 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)ami-
na] fenóxi}piridina-2-carbonitrila (3,2 g, 8,4 mmols, Exemplo 8) e 10% de paládio sob catalisador de carbono (0,75 g, Degussa, Alemanha) em ácido acético glacial (100 mL) foi tomado em uma aparelhagem de hidrogenação Parr (3 atm H2) até o consumo de hidrogênio parar. A suspensão foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em /V,/V-dimetilformamida e tratado com trietilamina até tornar-se básico, em seguida foi adicionado vigorosamente à água gelada agitada. Os sólidos precipitados foram coletados por filtração de sucção e lavados com água, isopropanol, éter de dietila e finalmente hexano. O produto foi secado por sucção de ar para fornecer um pó castanho, 2,36 g (73%). 1H RMN (DlvISO-de) ô ppm 9,39 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,89 (m, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (dm, 1H), 6,69 (dm, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,16 (d, 0,5H, J=5,8 Hz, Ch^NHa), 3,73 (s, 1.5H, CHaNHs), 3,28 (br s, 2H, NH2), MS ES 385 (M+H)+, calculado 385, RA=1,75 minuto.
O sal de TFA (Exemplo 92) foi obtido por HPLC preparativa da mistura de reação acima.
Exemplo 40: Preparação de A/-f(4-(4-r(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)aminal-fe-nóxi)piridin-2-il)metil1metanossulfonamida.
do a uma solução de A/4-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-il]óxi}fenil)-6-fenilpirimidi-na-2,4-diamina (Exemplo 39, 0,20 g, 0,52 mmol) e DMAP (0,064 g, 0,52 mmol) em piridina (8,0 mL) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi tomado em DMF e purificado por HPLC preparativa para fornecer 82 mg de um sólido não totalmente branco (27%). 1H RMN (CD3OD) õ ppm 8,57 (1 H, d, J=6,8 Hz), 8,00 (2 H, s), 7,77 - 7,80 (2 H, m), 7,63 (3 H, d, J=7,4 Hz), 7,42 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,29 - 7,33 (3 H, m), 6,58 (1
Cloreto de metanossulfonila (0,040 mL, 0,52 mmol) foi adiciona-H, s), 4,54 (2 H, s), 3,04 (3 H, s); MS ES 463 (M+H)+, calculado 463, RA =
I, 17 minutos.
Exemplo 41: Preparação de A/-f(4-f4-f(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fe-nóxi)piridin-2-il)metin-4-fluorobenzamida.
o
A/4-(4-{[2-(Aminometil)piridin-4-il]óxi}fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (50 mg, 0,13 mmol, Exemplo 39) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (20,6 mg, 0,13 mmol) foram suspensos em THF (1 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. TLC e LC-MS indicaram que areação foi completa. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (2X) e H20 (3X). A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 68 mg do produto bruto. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH3OH:EtOAc=2:8) para obter 38 mg (58%) do produto do título como um óleo amarelado. 1H RMN (CD3OD) õ 8,34 (d, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,59 (s, 2H); MS ES 507 (M+H)+, calculado 507, RA = 2,50 min; TLC (MeOH/EtOAc=20/80) R» = 0,57.
Exemplo 42: Preparação de N'-r(4-(4-r(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina1fe-nóxi)piridin-2-il)metin-/\/.A/-dietiluréia..o.
A/4-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-il]óxi}fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (50 mg, 0,13 mmol, Exemplo 39) e cloreto de dietilcarbamila (20,6 mg, 0,13 mmol) foram suspensos em THF (1 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. TLC e LC-MS indicaram que a reação foi completa. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com 1N de solução de hidróxido de sódio aquoso (2X) e H20 (3X). A camada orgânica foi secada econcentrada para fornecer 72 mg do produto bruto. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH3OH:EtOAc=2:8) para obter 40 mg (63%) do produto do título como um óleo amarelado. 1H RMN (CD3OD) õ" 8,28 (d, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 1,20 (t, 6H); MS ES 484 (M+H)+, calculado 484, RA = 2,37 min; TLC (MeOH/EtOAc = 20/80) Rf = 0,4 Exemplo 43: Preparação de /v^-í4-({4-f(2SH+)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il)óxi)fenin-6-fenilpirimidina-2,4-diamina
H2N
A/4-{4-[(4-bromopiridin-2-il)óxi]fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (75 mg, 0,17 mmol, foi preparado pelo método do Exemplo 1 e usando Intermediários 2T e 1A como materiais de partida. A/4-[4-(4-bromo-piridin-2-ilóxi)-fenil]-6-fenil-pirimidina-2,4-diamina, foi em seguida combinado com (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (99,5 mg, 0,86 mmol) em um frasco de reação de 5 mL e aquecido para 108 °C com agitação durante 24 horas. TLC e LC-MS indicaram que a reação foi concluída. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com 1N de solução de hidróxido de sódio aquosa (2X) e H20 (3X). A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 75 mg do produto bruto. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH3OH:EtOAc=2:8) para obter 32 mg (40%) do produto do título como um óleo amarelado. 1H RMN (CD3OD) õ 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,41 (m, 2H), 5,94 (s, 1.H), 3,86 (s, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,0.1 (m, 4H), 1,30 (m, 1H); MS ES 469 (M+H)+, calculado 469, RA = 1,9 min; TLC (EtOAc) Rf = 0,2.Exemplo 44: Preparação de /V4-r4-((2-r(isopropilamino)metinpiridin-4-il)óxi)fe-nil1-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
il]óxi}fenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (80 mg, 0,21 mmol, Exemplo 39) e titânio (IV) metóxido (68,2 mg, 0,40 mmol) foram suspensos em CH2CI2 (5 ml_) e agitados em temperatura ambiente durante 24 horas. Triacetoxiboroi-dreto de sódio (105 mg, 0,50 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante outras 24 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® e lavada com CH2CI2. Uma pequena quantidade de Celite® foi adicionada ao filtrado e 5 ml_ de água foi adicionado para saciar a reação. Depois ela foi agitada durante 20 minutos, o CH2CI2 foi removido a vácuo. O resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado com 1N de NaOH (2X) e água (3X). A camada orgânica foi concentrada e purificada por TLC preparativa (MeOH) para fornecer 36 mg (42,2%) do produto do título como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) õ 8,35 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,10 (d, 6H); MS ES 427 (M+H)+, calculado 427, RA = 2,59 min; TLC (MeOH) Rf = 0,38. Exemplo 45: Preparação de ácido de (2-hidroxietil)amida de 4-f4-(2-amina-6-fenilpirimidin-4-ilamino)fenóxnpiridina-2-carboxílico.
0,97 mmol), foram suspensos em n-butanol (5 mL) e aquecidos para 80 °C durante 12 horas. LC-MS indicou que a reação foi completa. KF foi em seguida adicionado à mistura de reação e o aquecimento foi continuado a 80
Acetona (11,51 mg, 0,20 mmol), A/4-(4-{[2-(aminometil)piridin-4-
o
Cloropirimidina 1A (0,2 g, 0,97 mmol) e Intermediário 2N (0,38 g,°C durante 5 horas. O solvente foi removido por evaporação rotativa, e o resíduo foi tratado com 10% de carbonato de sódio e extraído com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secados sobre sulfeto de magnésio, e evaporados para fornecer um sólido que foi lavado com metanol para fornecer produto puro, 0,19 g (44%). 1H RMN (DMSO-ofe) õ 9,36 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,36 (t, 2H); MS ES 443 (M+H)+ calculado 443.
Exemplo 46: Preparação de 6-fenil-A/4-(4-f2-(1/7-tetrazol-5-il)piridin-4-ilóxilfe-nil)pirimidina-2.4-diamina
xi}piridina-2-carbonitrila (0,20 g, 0,53 mmol, preparado no Exemplo 8), azida de sódio (0,051 g, 0,79 mmol), e trietilamina (0,11 g, 0,79 mmol) em tolueno (15 mL) foi aquecida para 100°C durante 2 dias. A mistura foi em seguida tratada com água fria. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e metanol para fornecer produto puro, 0,14 g (63%). 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,51 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,48 (m, 3H); MS ES 424 (M+H)+calculado 424. Exemplo 47: Preparação de A/4-(4-r2-(4.5-diidro-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxilfenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
xi}piridina-2-carbonitrila (0,2 g, 0,53 mmol, preparado no Exemplo 8), diami-na de etileno (0,095 g, 1,58 mmol), e sulfúrico (0,05 g, 1,58 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida para 80 °C durante 3 dias. O solvente foi em seguida
Uma mistura de 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenó-
Uma mistura de 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina]fenó-removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa seguido por TLC preparativa (EtOAc:NH4OH = 99:2) para fornecer o produto puro, 0,01 g (5%). 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,39 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,09 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,37 (s, 2H); MS ES 424 (M+H)+ calculado 424. Exemplo 48: Preparação de Ay4-r4-(2-Cloro-piridin-4-ilóxi)-fenill-6-fenil-pirimi-dina-2,4-diamina.
todo descrito no Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-Oe) õ 9,40 (s, 1H), 8,22 (d, 1H),
7,85 (m, 4H), 7,45 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (s,
2H); MS ES 390 (M+H)+, calculado 390, RA = 2,27 minutos.
Exemplo 49: Preparação de (S)-A/4-(4-[2-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)piridin-4-
ilóxflfenil)-6-fenilpirimidina-2,4-diamina.
na-2,4-diamina (0,15 g, 0,38 mmol, preparado no Exemplo 48) e (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (2 ml_) foi aquecida para 80°C durante 3 dias. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e separada por HPLC preparativa diretamente. As frações desejadas foram combinadas, neutralizadas por 10% de carbonato de sódio, e extraídas com EtOAc (3X). Os extratos foram combinados, secados sobre sulfeto de magnésio, e evaporados para fornecer o produto puro, 0,04 g (22%). 1H RMN (DMSO-d6) õ 9,24 (s, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,34 (s, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 1,82 (m, 4H); MS ES 469 (M+H)+ calculado 469.
Este composto foi preparado por reação de 1A com 2R pelo mé-
Uma mistura de A/-{4-[(2-cloropiridin-4-il)óxi]fenil}-6-fenilpirimidi-Exemplo 50: Preparação de 2-amina-A/-(4-(2-amina-6-f4-(2-trifluorometilpiri-din-4-ilóxi)fenilaminolpirimidin-4-il)fenil)-3-hidroxipropionamida.
5 1,3-oxazolidina-4-carboxílico (0,56 g, 2,3 mmols) em /V,/V-dimetilacetamida seco (10 ml_) foi adicionado HATU (0,11 g, 2,87 mmols) e Dl EA (0,742 g, 5,75 mmols). Depois a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, 6-(4-aminofenil)-A/4-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (0,84 g, 1,92 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante mais 24 horas em temperatura ambiente e separada por HPLC preparativa para fornecer um intermediário sólido, que foi tratado com metanol (10 mL) e HCL concentrado (0,5 mL) durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com DMSO e purificada por HPLC para fornecer um sólido. O sólido foi agitado com bicarbonato
15 de sódio saturado e EtOAc durante 2 horas. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfeto de magnésio, e evaporada para fornecer 0,433 g (43%) de produto puro. 1H RMN (DMSO-d6) õ 9,34 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,76 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,88 (t, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,39 (m, 1H); MS
20 ES 526 (M+H)+calculado 526.
Exemplo 51: Preparação de 4-l2-amina-6-r(4-{í2-(trífluorometil)piridin-4-illóxi)fenil)aminalpirimidin-4-il}fenol.
A uma solução de ácido (4S)-3-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil--O.
•CF;Etapa 1: Preparação de 6-cloro-A/4-(4-ir2-(trifluorometil)piridin-4-inóxi)fenil)pi-rimidina-2,4-diamina
(17,74 g, 0,11 mol) e 4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}anilina (Intermediário 2U) em água (400 ml_), isopropanol (100 mL) e ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi aquecida para 65°C durante 18 horas. A reação foi resfriada para 0°C e o sólido castanho amarelado foi coletado por filtraçãõ de sucção e lavado com água. O produto filtrado foi dissolvido em A/,/V-dimetilformamida quente (90°C) e trietilamina foi lentamente adicionado até a solução ficar basicamente agradável (pH~8). A solução foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, adicionada à água gelada vigorosamente agitada (1,2 L), e a agitação foi continuada durante 1 hora. Os sólidos castanhos foram coletados por filtraçãõ de sucção e lavados seqüencialmente com água , isopropanol, éter de dietila e finalmente hexano. O material foi secado por sucção de ar para fornecer um sólido castanho claro, 28,8 g (77%). 1H RMN (DMSO- cfe) õ ppm 9,46 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,81 (d, 2H, J=9,0), 7,37 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J= 2,6, 5,6 Hz), 6,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), MS ES 382 (M+H)+, calculado 382 RA=2,93 minutos. Etapa 2: Preparação do compostos do título
{[2-(trifluorometil)-piridin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (0,2 g, 0,52 mmol), éster borônico (0,17 g, 0,79 mmol), complexo de PdCI2dppf-CH2Cl2 (0,023 g, 0,03 mmol), carbonato de potássio (0,18 g, 1,3 mmol), N,N-dimetilacetamida (3 mL), e água (1 mL). A mistura foi desgaseificada, lavada com nitrogênio, e aquecida para 150 °C durante 15 minutos em um reator de microondas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi separado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram combinadas, basifiçadas, e extraídas com EtOAc (3X). O extratos de EtOAc foram em seguida lavados com água e salmoura, secados sobre sulfeto de magnésio, e evaporados para fornecer
Uma solução agitada contendo 2-amina-4,6-dicloropirimidina
A um tubo de microondas de 8 mL foi adicionado 6-cloro-/VV4-45 mg (20%) produto puro. 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,75 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,78 (m, 2H), 6,39(s, 1H), 6,20 (s, 2H); MS ES 440 (M+H)+, calculado 440. Exemplo 52: Preparação de ácido sulfâmico, éster de 4-(2-amina-6-f4-(2-trifluorometilpiridin-4-ilóxi)fenilamino1pirimidin-4-il)fenila
adicionado em gotas ácido fórmico (97%, 0,63 g, 1,37 mmol) durante resfriamento em banho de água gelada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até.a evolução de gás parar. O cloreto de sulfamoíla resultante foi adicionado a uma solução de 4-{2-amina-6-[(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil) amina] pirimidin-4-il}fenol (0,06 g, 0,14 mmol, Exemplo 51) em A/,/V-dimetilacetamida seco a 0°C. A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A solução foi diluída com metanol e separada por HPLC preparativa. As frações desejadas foram combinadas, basificadas com carbonato de sódio saturado, e extraídas com EtOAc (3X). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre sulfeto de magnésio, e evaporados para fornecer o produto desejado, 0,025 g (35%). 1H RMN (DMSO-cfe) 5 9,42 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,98 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,36 (s, 2H); MS ES 519 (M+H)+ calculado 519.
Exemplo 53: Preparação de A/4-r4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)fenin-6-fenilpirimidi-na-2,4-diamina.
A um frasco pequeno de 8 mL foi adicionado Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03 mmol), 2-dicicloexilfosfinobifenila (0,025 g, 0,070 mmol), e A/*-{4-[(2-
Ao isocianato de clorossulfonila puro (0,166 g, 1,37 mmol) foicloropiridin-4-il)óxi]fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina (0,20 g, 0,51 mmol, Exemplo 48). O frasco pequeno foi selado, evacuado, e enchido por trás com nitrogênio. THF foi em seguida adicionado por meio de seringa, seguido por adição de LiHMDS (1M em THF, 0,72 mL, 0,72 mmol). A mistura foi a-quecida para 65 °C durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, tratada com 1N de HCI, e agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida neutralizada usando 1N de NaOH e extraída com cloreto de metileno (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre sulfeto de magnésio, e purificados por HPLC preparativa para fornecer 0,035 g do produto desejado (18%). 1H RMN (CD3OD) õ 7,96 (d, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,20 (s, 1H); MS ES 371 (M+H)+calculado 371.
Exemplo 54: Método A de síntese de analogia de alta velocidade (HSA)
A uma mistura de 1 equivalente do cloropirimidina (100 mg, por exemplo, composto 9 Método Geral B), 2 equivalentes de ácido borônico (por exemplo, Método Geral B), e 0,06 equivalente de complexo de CH2CI2 de PdCI2(dppf) em 2,3 mL de N,N-dimetilacetamida anidroso em um vaso reação de microondas de 5 mL foi adicionado 3,1 equivalentes de 2 M de solução aquosa de K2CO3. Após a mistura resultante ser desgaseificada durante 10 minutos usando N2, o frasco pequeno foi selado e aquecido para 150 °C durante 20 minutos em um reator de microondas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa eluindo com 15% a 85% de acetonitrila usando uma coluna de 150 x 30 mm de 5 u C18 Phenomenex Luna para fornecer o produto final.
Exemplo 55: Método B de síntese de analogia de alta velocidade (HSA) B
A uma mistura de 1 equivalente do cloropirimidina (100 mg, por exemplo, composto 9 Método Geral B), 2 equivalentes de ácido borônico (Método Geral B), e 0,06 equivalente de complexo de CH2CI2 de PdCI2(dppf) em 2,3 mL de A/,/V-dimetilacetamida anidroso em uma vaso de reação de microondas de 8 mL foi adicionado 3,1 equivalente de solução aquosa de 2M K2C03. Após a mistura resultante ser desgaseificada durante 10 minutosusando N2l o frasco pequeno foi selado e aquecido para 140 °C durante 20 minutos em um reator de microondas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa eluindo com 15% a 85% de ace-tonitrila usando uma coluna de 150 x 30 mm de 5 u 18 Phenomenex Luna para fornecer o produto final.
Exemplo 56: Método C de síntese de analogia de alta velocidade (HSA) C
Uma mistura de cloropirimidina de 1 equivalente (por exemplo, composto 9 Método Geral 8), 2 equivalentes de ácido borônico (Método Geral B), e 0,1 equivalente de complexo de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 em 2,5 mL de A/,/V-dimetilacetamida anidroso e 0,5 mL de 2 M de K2C03 em água em um vaso de reação de microondas de 5 mL sob nitrogênio foi aquecida para 140 °C durante 20 minutos no reator de microondas pessoal. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa eluindo com 15% a 85% de acetonitrila contendo 0,1% de TFA usando uma coluna de 150 x 30 mm de 5 u 18 Phenomenex Luna para fornecer o produto final. Exemplo 57: Preparação de 4-f2-amina-6-((4-f(2-cloropiridin-4-il)óxflfenil) amina) pirimidin-4-infenol
Etapa 1: Preparação de carbonato de terc-butila de 4-(2-amina-6-cloropirimi-din-4-il)fenila
mmols), carbonato de /-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feni-la (2,9 g, 9,15 mmols), complexo de CH2CI2 de PdCI2dppf (0,45 g, 0,55 mmol), e DME (14 mL) foi adicionado uma solução de carbonato de potássio (3,2 g, 22,9 mmols) em água (4mL). A mistura foi em seguida desgaseifica-da, lavada com nitrogênio e aquecida para 80 °C durante a noite. A camada
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma mistura de 2-amina-4,6-dicloropirimidina (1,5 g, 9,15orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfeto de magnésio, e evaporada. O resíduo foi purificado por coluna (2% de Me-OH:50% de hexano:48% de EtOAc) para fornecer 0,64 g (22%) de produto desejado. MS ES 322 (M+H)+, calculado 322, RA = 3,37 minutos. 5 Etapa 2: Preparação do composto do título
crito para o Exemplo 1, partindo do produto de carbonato de terc-butila de 4-(2-amina-6-cloropirimidin-4-il)fenila e Intermediário 2R. 1H RMN (DMSO-cfe) õ 9,79 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,09 (m, 10 2H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,23 (s, 2H); MS ES 406 (M+H)+, calculado 406, RA = 2,74 minutos.
Exemplo 58: Preparação de (3E)-4-(4-(4-r(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)ami-na1fenóxi)piridin-2-il)but-3-en-1-ol
(0,10 g, 0,26 mmol, Exemplo 48), K2C03 (0,089 g, 0,64 mmol), e DMA (2,5 mL) foram colocados m um frasco de microondas pequeno. A mistura foi desgaseificada durante 10 minutos antes de (3E)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-3-en-1-ol (0,10 g, 0,33 mmol) e complexo de CH2CI2 de
Pd(dppf)CI2 (0,012 g, 0,020 mmol) serem adicionados. A mistura foi aquecida para 150°C durante 20 minutos em um reator de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC preparativa. Concentração das frações desejadas fornece 0,016 g do composto do título (10%). MS ES: 426 (M+H)+, calculado 426, RA = 1,90 minutos.
Exemplo 59: Preparação de (trifluoroacetato de 4-(4-[(2-amina-6-fenilpirimi-din-4-il)amina1 fenóxi)piridin-2-il)metanol)
Este material foi preparado por um método análogo àquele deS'
A/*-{4-[(2-cloropiridin-4-il)óxi]fenil}-6-fenilpirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 85</formula>A uma solução turva de ácido 4-{4-[(2-amina-6-fenilpirimidin-4-il)amina] fenóxi}piridina-2-carboxílico (748 mg, 1,87 mmol, Exemplo 20) em DMF anidroso (50 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado carbonildii-midazol (456 mg, 2,81 mmols). A suspensão branca foi agitada a 80 °C durante a noite, concentrada a um volume de 10 ml_, e diluída com THF anidroso (7 ml_). A mistura de reação foi resfriada para 0°C e água (10 ml_) foi adicionada. A mistura foi agitada vigorosamente como NaBH4 (142 mg, 3,75 mmols) foi adicionado e foi deixada para aquecer de 0 °C para temperatura ambiente durante 2 horas antes ela foi saciada com HCI concentrado (1 mL) em um banho de gelo. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi lentamente adicionada uma solução agitada de NaHCÜ3 saturado (20 mL) a 0 °C. Após agitação durante 30 min, ela foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secados durante Na2S04, filtrada, e concentrada para fornecer uma goma não totalmente branca (420 mg, 85% puro). O material bruto (100 mg) foi purificado por purificação de HPLC preparativa para fornecer 37 mg (40% de produção) do composto do título como uma goma incolor. 1H RMN (DMSO-cfe) Ô 10,8 (s, TH), 8,55 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,60 (s, 2H); MS ES 386 (M+H)+ calculado 386, RA = 1,73 minuto. Exemplo 335: Preparação de 6-(2.6-dimetilfenil)-N4-(4-(r2-(trifluorometil) piri-din-4-illóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina
A uma mistura de 6-cloro-N4-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}-fenil)pirimidina-2,4-diamina (1,0 g, 2,6 mmols; disponível por condensação de 2-amina-4,6-dicloropirimidina e {4-[(2-triflurometilpiridin-4-il)óxi]fenil}ami-na, descrito no WO 2003/099771, que é por meio deste incorporado por referência) e ácido 1,3-dimetilfenilborônico (786 mg, 5,2 mmols) em DMF (13 mL) foi adicionado Na2C03 aquoso (2 M, 3,9 mL) e tetracis(trifenilfos-fin)paládio (0) (303 mg, 0,26 mmol). A mistura resultante foi desgaseificadadurante 10 minutos antes ela foi colocada em um reator de microondas (O-timizador Emrys de Personal Chemistry) a 150 °C durante 20 minutos. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente antes ela foi filtrada e o material insolúvel foi enxaguado com DMF. O filtrado foi concentrado a vácuo e dissolvido em EtOAc. A mistura resultante foi lavada com água e a camada orgânica foi secada sobre Na2S04. A remoção do solvente a vácuo fornece o material bruto, que foi purificado com 40 M de Biotage eluindo com hexano/EtOAc (1/1) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (657 mg, 56%): 1H RMN (DMSO-d6): S 9,27 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), .7,04-7,17 (m, 6H), 6,35 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 2,10 (s, 6H) ppm; MS ES 452 (M+H)+, RA = 2,76 minutos. Exemplo 336: Preparação de 6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-(4-[(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil)pirimidina-2,4-diamina.
cabos de 1L e dissolvido com A/,A/-dimetilacetamida (600 ml_). A mistura agitada foi em seguida resfriada para 9°C e t-butóxido de potássio (46,18 g, 410 mmols) foi adicionado em porções; a solução tornou-se verde e solidificou antes da adição de í-butóxido de potássio ser completa. A agitação foi rees-tabilizada e uma solução contendo o 4-cloro-2-picolina (50 g, 390 mmols) em A/,A/-dimetilacetamida (400 ml_) foi lentamente adicionada e a mistura foi a-quecida para 90°C durante 17 horas. A mistura foi em seguida deixada res-friar para 45°C, filtrada e concentrada próxima à secura a vácuo para deixar o resíduo marrom. O resíduo foi lentamente adicionado à água vigorosamente agitada (1L) e a suspensão foi agitada durante 1 hora. Os sólidos foram em seguida coletados por filtração de sucção e lavados com uma quantida-
Etapa 1: Preparação de (4-f(2-metilpiridin-4-il)óxi1fenil)amina
4-aminofenol (44,9 g, 410 mmols) foi adicionado ao frasco de 3de pequena de isopropanol, éter e secados para fornecer {4-[(2-metilpiridin-
4-il)óxi]fenil}amina (49,9 g, 64%) como um sólido castanho claro. 1H RMN
(DMSO-cfe) õ 8,21 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,57-6,63 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 2,35
(s, 3H); MS ES 201 (M+H)+, calculado 201, RA = 1,04 minuto.
Etapa 2: Preparação de 6-cloro-N4-(4-(r2-metilpiridin-4-illóxi)fenil)pirimidina-
2,4-diamina
amina-4,6-dicloropirimidina (40,8 g, 249 mmols) foram suspensos em água (900 ml_) e 2-propanol (300 mL). 2M de solução de ácido clorídrico aquosa (23,7 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi em seguida aquecida para 95 °C durante 17 horas. A mistura foi em seguida deixada chegar à temperatura ambiente e os sólidos foram coletados por filtração de sucção e lavados com uma quantidade pequena de isopropanol. Os sólidos foram em seguida ressuspensos em DMF e aquecidos para 90 °C. Trietilamina (20 mL) foi em seguida adicionada e a mistura foi agitada durante mais 10 minutos a 90°C. Água foi em seguida adicionada em excesso até o turvamente persistir em temperatura. Esta foi resfriada a cerca de 5°C e o precipitados formado foi coletado por filtração de sucção, lavado com água e secado em um forno a vácuo a 40°Ç para fornecer o produto desejado (50 g, 64%) como um sólido castanho claro. 1H RMN (DMSO-d6) õ 9,40 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,75 (brs, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,98 (s, 1H); MS ES 328 (M+H)+, calculado 328, RA = 1,45 minuto. Etapa 3: Preparação do composto do título:
A uma mistura de 6-cloro-N4-(4-{[2-metilpiridin-4-il]óxi}fenil)pirimi-dina-2,4-diamina (2,0 g, 6,1 mmols) e 2-amina-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,6 g, 7,3 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado Na2C03 aquoso (2 M, 9,0 mL) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopa-ládio (II) (223 mg, 0,3 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada durante 10 minutos antes ela foi aquecida para 80°Ç durante a noite. A mistura resul-
{4-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]fenil}amina (47,5 g, 237 mmols) e 2-tante foi resfriada para temperatura ambiente antes ela foi concentrada a vácuo e dissolvida em EtOAc. A mistura resultante foi lavada com água e salmoura e a camada orgânica foi secada sobre Na2S04. A remoção do solvente a vácuo fornece o material bruto, que foi purificado com 40 M Biotage eluindo com 100% de EtOAc primeiro e em seguida com 95% de CH2CI2 e 5% de 2 N de amônia em MeOH para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco (1340 mg, 57%): 1H RMN (DMSO-cfô): 5 9,20 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,81-7,88 (m, 3H), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,23 (s, 2H), 2,39 (s, 3H) ppm; MS ES 386 (M+H)+, RA = 1,06 minuto. Exemplo 337: Preparação de N6-(4-(f2-(trifluorometil)piridin-4-inóxi)fenil)-4,5'-bipirimidina-2,6-diamina
il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (150 mg, 0,39 mmol, vide o Exemplo 335), ácido pirimidin-5-ilborônico (97,37 mg, 0,79 mmol), tetracis(trifenilfosfin)palá-dio(0) (45,41 mg, 0,04 mmol), carbonato de sódio (208,23 mg, 1,96 mmol) em 2,5 ml de DMF anidroso foi desgaseificada durante 10 minutos. A mistura foi reagida sob condição de microondas a 180°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi extraído com E-tOAc (6 ml) e lavado com 1 M de solução NaOH (1 ml_x2) e água (1 mLx3). A camada orgânica foi secada para fornecer 129 mg do produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (Hex:EtOAc=2:8) para fornecer 38 mg (23%) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (CD3OD): ô 9,28 (s, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,56 (s, 1H) ppm; MS ES 426 (M+H)+, calculado 426, RA = 2,35 min; TLC (Hexano:EtOAc=1:9) Rf = 0,25.
F
N'
Uma suspensão de 6-cloro-N4-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-Exemplo 338: Preparação de 6-fenil-N4-(4-(f2-(trifluorometil)pirimidin-4-il1óxi)-fenil)pirimidina-2,4-diamina.
Fluorochem Ltd., UK) foi suspenso em POCI3 (17 mL) e N,N-dimetilanilina (1,16 mL, 9,14 mmols) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada e despejada em gelo comprimido, em seguida extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma quantidade pequena de água, secadas (Na2S04), e concentradas para fornecer 4-cloro-2-trifluorometil)pirimidina (2,5 g, 71%) como um óleo amarelo-claro (2,5 g, 71%). 1H RMN (DMSO-af6) õ 9,05 (d, 1H), 8,14 (d, 1H); MS El 182 (M)+, calculado 482, LCMS RA = 2,25, GCMS RA = 3,2 minutos.
Etapa 2. Preparação de 4-{f2-(trifluorometil)pirimidin-4-illóxi)anilina
mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,69 g, 15 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina em DMF (10 mL) foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi em seguida adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O bruto foi purificada usando Biotage flash 40M (2:1, hexano, acetato de etila) para fornecer 4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}anilina (2,2 g, 63%). 1H RMN (DM-
2-(trifluorometil)pirimidin-4-ol (3,0 g, 18,28 mmols, disponível de
F
A uma solução de 4-aminofenol (1,64 g, 15 mmols) em DMF (40SO-de) õ 8,78 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 5,17 (brs, 2H); MS ES 256 (M+H)+, calculado 256, RA = 2,42 minutos. Etapa 3. Preparação dos compostos do títulos
4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-ii]óxi}anilina (1,0 g, 3,9 mmols) e 4-cloro-6-fenilpirimidin-2-amina (806 mg, 3,9 rnols) foram suspensos em á-gua (39 ml_) e isopropanol (13 ml_) e a mistura foi aquecida para 95°C durante 17 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com 1 N de hidróxido de sódio aquoso e agitada durante 20 minutos. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 6-fenil-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina (1,2 g, 72%) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-cfe) ò" 9,35 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,85-7,91 (m, 4H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (brs, 2H); MS ES 425 (M+H)+, calculado 425, RA = 2,53 minutos. Exemplo 339: Preparação de 6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-(4-(f2-(trifluorome-til)pirimidin-4-inóxi)fenil)pirimidina-2,4-diamina.
F
6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}fe-nil)pirimidina-2,4-diamina foi preparado por um método análogo àquele descrito para o Exemplo 338 (etapa 3). 1H RMN (DMSO-d6) õ 8,88 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,81-7,94 (m, 6H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 6,63 (brs, 2H), 6,46 (brs, 2H); MS ES 441 (M+H)+, calculado 441, RA = 1,98 minuto. Atividade Citotóxica dos Compostos da Invenção
A seguinte seção descreve um ensaio que pode ser usado para caracterizar os compostos da invenção, por exemplo, para testar a atividade citotóxica dos compostos em células.
Células de tumor humanas, por exemplo, são semeadas emu ma placa de 96 cavidades em células/cavidades de 3,0x103 e desenvolvidas em 100 jxl de meio completo de RPMI (Invitrogen Corporation, Grand Island, NY, USA) contendo 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, Utah, USA) e10 mM de HEPES e a 37°C durante 16 horas em um incubador com 5% de CO2. A cada cavidade, 50 (J.I de meio de desenvolvimento adicional contendo 20 u,M a 60 nM de concentrações de compostos com 0,2% de DMSO são adicionados. As células são desenvolvida durante mais 72 horas a 37 °C. 20 5 |xl de reagente Alamar Blue (Trek Diagnostic Systems, Inc., Cleveland, Ohio, USA) são adicionados a cada cavidade e incubados durante 4 horas a 37 °C. As placas são lidas em uma SpectraMax Gemini (Molecular Devices, CA, USA) com 544 nm de excitação e 590 nm de comprimento de onda de emissão. Os valores de IC50 são determinados por análise de regressão linear de 10 concentração log de fármaco versus inibição percentual.
IC50s exemplares de exemplos são mostrados na tabela abaixo.
Número de exemplo HCT-116IC50 [nM]
335 62
336 6
337 135
338 17
339 3
Outras modalidades da invenção serão evidentes para os versados na técnica de uma consideração desta especificação ou prática da in-15 venção aqui descrita. Pretende-se que as especificações e exemplos devem ser considerados como unicamente exemplares, com o escopo e espírito real sendo indicados pelas seguintes reivindicações.

Claims (13)

1. Composto da estrutura'nem queR1 representa H; R2 representa -NH2; L representa O; MéCH; n é 1;n'éO, 1,ou2;G é metila ou triflurometila;G' é metila ou amina;J é piridila ou pirimidila;Y é fenila, piridila ou pirimidila;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto selecionado do grupo consistindo em6-(2,6-dimetilfenil)-N4-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina)H3C .(6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-{4-[(2-metilpiridin-4-il)óxi]fenil}pirimidina-2,4-diamina)FNH,.(N6-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil)-4,5'-bipirimidina-2,6-diamina)N ■ (6-fenil-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina)XXN; e(6-(6-aminopiridin-3-il)-N4-(4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]óxi}fenil)pirimidina-2,4-diamina)"XXNH2N^Nou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, 15 para o tratamento ou prevenção de câncer.
5. Processo para preparar a composição farmacêutica como definida na reivindicação 3, compreendendo combinar pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, com pelo menos um veículo ou excipi-ente farmaceuticamente aceitável e trazer a combinação resultante em uma forma adequada para a referida composição farmacêutica.
6. Método de tratamento para um distúrbio hiperproliferativo compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, a um paciente em necessidade do mesmo.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o referido distúrbio hiperproliferativo é câncer.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento ou prevenção de distúrbios.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, parafabricar uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a doença écâncer.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que o uso é o tra-tamento.
12. Composição farmacêutica embalada compreendendo um recipiente compreendendo a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, e instruções para usar a composição farmacêutica para tratar uma doença ou uma condição em um mamífero.
13. Composição farmacêutica embalada de acordo com a reivindicação 12, em que a doença ou condição é câncer.
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