BRPI0608873A2

BRPI0608873A2 - sistema e método de predição de resposta a um tratamento neurológico usando o eletroencefalograma

Info

Publication number: BRPI0608873A2
Application number: BRPI0608873-2A
Authority: BR
Inventors: Philip R Devlin; Scott D Greenwald
Original assignee: Aspect Medical Systems Inc
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-17
Publication date: 2010-02-02
Also published as: US7706871B2; AU2006214074A1; CA2598449A1; EP1850742A1; US20050216071A1; JP2008529743A; WO2006089181A1; MX2007010064A; CN101179987A; AU2006214074B2

Abstract

SISTEMA E MéTODO DE PREDIçãO DE RESPOSTA A UM TRATAMENTO NEUROLóGICO USANDO O ELETROENCEFALOGRAMA. A presente invenção refere-se a um sistema e um método de avaliação da eficácia de e de predição da resposta a um tratamento de distúrbios neurológicos ou psicológicos. A modalidade preferida usa pelo menos dois eletrodos de superfície para a aquisição de sinais de EEG a partir da superfície do corpo de um paciente, um processador para computação a partir dos sinais de EEG de várias características e índices que sejam representativos do estado neurológico ou psicológico do paciente. Os índices de pré-tratamento representam o estado neurológico ou psicológico de um paciente e, portanto, podem ser usados para a predição da resposta ao tratamento. As mudanças nestes parâmetros podem ser usadas para a avaliação da eficácia do tratamento e para modificação do tratamento, para a otimizaçáo do estado resultante do paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA EMÉTODO DE PREDIÇÃO DE RESPOSTA A UM TRATAMENTO NEURO-LÓGICO USANDO O ELETROENCEFALOGRAMA".

Referência Cruzada a Pedidos de Patentes Relacionados

Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedidode Patente U.S. N2 de Série 10/840.343, cujo pedido de patente reivindicaprioridade para o Pedido de Patente Provisório U.S. N2 de Série 60/468.350,depositado em 6 de maior de 2003, e Pedido Provisório U.S. N2 de Série60/534.247, depositado em 5 de janeiro de 2004.

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a uma ampla faixa de distúrbiosneurológicos e psicológicos para os quais um tratamento pode ser providopor vários meios. Para muitos distúrbios, uma administração de agentesfarmacêuticos é a modalidade de tratamento mais comum. Em casos nosquais os sintomas do distúrbio são resistentes a um tratamento farmacológi-co ou para os quais não existe um tratamento farmacológico, outras modali-dades podem ser usadas, incluindo neuroestimulação.

A neuroestimulação é um método de tratamento de doença oqual usa um estimulador elétrico para a provisão de um sinal de corrente oqual é usado para estimulação do sistema nervoso central (CNS), em geraldiretamente ou por meio de um nervo do sistema nervoso periférico. Taisneuroestimuladores e seus eletrodos correspondentes geralmente são im-plantados no corpo de um paciente. Atualmente, há dois métodos primáriosde neuroestimulação para distúrbios de sistema nervoso central: estimulaçãode cérebro profundo (DBS) e estimulação de nervo vago (VNS). A DBS usaum eletrodo implantado diretamente no cérebro de um paciente, enquanto aVNS estimula o nervo vago do paciente perifericamente.

Um neuroestimulador de DBS comercialmente disponível é fa-bricado e vendido pela Medtronic Inc. de Minneapolis, MN, E.U.A., modelo3386, que tem um fio de estimulação com quatro eletrodos de estimulaçãocilíndricos. O estimulador de cérebro profundo é um dispositivo médico im-plantado cirurgicamente, similar a um marca-passò cardíaco, o qual enviauma estimulação elétrica pulsátil de alta freqüência para áreas precisamentedirecionadas no cérebro. O dispositivo consiste em um arranjo de eletrodomuito pequeno (eletrodos de 1,5 mm de comprimento com 3 mm de separa-ção de centro a centro) posicionado em uma estrutura de cérebro profundo econectado através de um fio de extensão a um gerador de pulso elétrico ci-rurgicamente implantado sob a pele próximo da clavícula. A DBS da Medtro-nic recebeu uma liberação para comercialização da Food and Drug Adminis-tration (FDA) dos Estados Unidos com uma indicação para tratamento deMal de Parkinson, Tremor Essencial e Distonia. Uma pesquisa atual estáavaliando a DBS como um tratamento para epilepsia, distúrbios psiquiátricose dor crônica.

O estimulador de DBS é cirurgicamente posicionado sob a peledo peito do paciente. O fio de eletrodo de estimulação é conectado aos fiosde estimulador de DBS e é posicionado em uma localização intercranianaespecífica, a qual pode variar, dependendo da região do cérebro sendo tra-tada. O sistema de DBS é ajustado por vários parâmetros: 1. localização dodiâmetro pode eletrodo 4, 2. seleção de eletrodos de estimulação, 3. ampli-tude do sinal de estimulador, 4. freqüência (taxa de repetição) do sinal deestimulador, 5. polaridade do sinal de estimulação, e 6. largura de pulso dosinal de estimulação. Na pós-implantação, todos estes parâmetros, exceto alocalização de eletrodo podem ser variados de forma não invasiva por umclínico para melhoria da efetividade terapêutica e minimização de efeitoscolaterais. A amplitude, medida em Volts, é a intensidade ou força da esti-mulação. A faixa típica é de 1,5 a 9 Volts. A freqüência é a taxa de repetiçãona qual o pulso de estimulação é enviado e é medida em pulsos por segun-do (Hz); tipicamente, varia de 100 a 185 Hz. A largura de pulso é a duraçãodo pulso de estimulação, medida em microssegundos. A largura de pulsotípica varia de 60 a 120 microssegundos.

Um outro neuroestimulador comercialmente disponível é projetado para uso no sistema nervoso periférico, especialmente no nervo vago.Um exemplo deste tipo de sistema é projetado e vendido pela CyberonicsCorporation de Houston, Texas, E.U.A.. O dispositivo de Terapia de Estimu-lador de Nervo Vago (VNS) é implantado no peito de um paciente sob a peleimediatamente abaixo da clavícula ou próximo da axila. Dois fios finos a par-tir do dispositivo são envolvidos em torno do nervo vago no lado esquerdodo pescoço. Através de uma estimulação deste nervo periférico, a função docérebro é afetada. À terapia de VNS foi concedida uma liberação para co-mercialização pela FDA com uma indicação para o tratamento de epilepsia eestá sendo investigada para o tratamento de vários outros distúrbios e con-dições de sistema nervoso central, tais como depressão, obesidade, mal deAlzheimer, etc.

Um obstáculo para o uso mais amplo destes dispositivos é que,em muitas indicações, é a falta de uma medida de eficácia de tratamento ede um conhecimento de quais pacientes responderão ao tratamento. A efi-cácia de neuroestimulação é uma função das regulagens dos vários parâme-tros de estimulador (isto é, seleção de eletrodo, amplitude de pulso de estímulo, freqüência de pulso de estímulo, polaridade de estímulo e largura depulso de estímulo, dentre outros). Contudo, com exceção do tratamento paratremores essenciais ou pacientes com ataques epiléticos muito freqüentes, édifícil avaliar o efeito do estímulo provido e, assim, difícil ajustar estes parâ-metros para a obtenção da máxima eficácia de tratamento possível. Alémdisso, alguns pacientes não responderão de forma alguma ao tratamento porneuroestimulação, ou o grau da resposta pode ser de uma magnitude menordo que o desejado. Uma vez que a implantação de um neuroestimulador éum procedimento cirúrgico invasivo e envolve um custo significativo, um co-nhecimento a priori (pré-implantação) do grau até o qual um paciente especí-fico responderá a um tratamento será valioso para o paciente, seus médicose terceiros pagantes.

Técnica Anterior

Várias abordagens diferentes usaram o EEG como um sinal defeedback para neuroestimulação.

Na Patente U.S. N- 6.263.237 emitida para Rise, o uso de umsensor em combinação com um gerador de sinal (neuroestimulador) para otratamento de um distúrbio de ansiedade é descrito. Nesta modalidade, osensor gera um sinal relacionado a uma condição resultante do distúrbio deansiedade. Meios de controle que respondem ao sinal de sensor regulam ogerador de sinal, de modo que o distúrbio neurológico possa ser tratado. Umdos tipos de sinais e sensor é de potenciais corticais gravados acima dosneurônios controlando aspectos específicos de comportamento associadosao distúrbio neurológico; neste caso, o sensor assumiria a forma de um ele-trodo de profundidade implantado. Neste sistema, o sensor é um componen-te integral do dispositivo de estimulaçao. Não há ensinamento ou sugestãona patente, contudo, do método de obtenção ou computação de um sinal desensor relativo ao distúrbio de ansiedade ou à eficácia de tratamento ou àcapacidade de resposta.

Na Patente U.S. N- 6.066.163 emitida para John, um sistema deEstimulaçao de Cérebro Adaptativa (ABS), o qual ajuda na reabilitação deaplicativos de cliente de ferimentos traumáticos do cérebro, coma ou outradisfunção cerebral, é descrito. O sistema compreende um(ns) sensor(es),um meio de estimulaçao, um meio comparador para comparação estatística,e um meio para ajuste do estimulador de acordo com o resultado da compa-ração. O objetivo do sistema é melhorar o tratamento de uma patologia desistema nervoso central, tal como coma, ao se basear èm critérios significa-tivos estatisticamente e significativos em termos médicos para a escolha deum programa especificado de estimulaçao. O sistema de John utiliza especi-ficamente sinais a partir do cérebro (EP e EEG), bem como EKG e EMG.John descreve um grande número de parâmetros potenciais que podem sercomputados a partir destes sinais. Os parâmetros são comparados usando-se métodos estatísticos para um conjunto de valores de referência a partir deum banco de dados, o qual pode incluir valores previamente obtidos a partirdo paciente, valores que a equipe médica obteve, ou valores a partir de umapopulação normativa apropriada. A ABS então seleciona um conjunto deparâmetros de estimulaçao com base nesta comparação. Um resultado posi-tivo é definido como o estado atual se adequar a um conjunto de critériosindicando um melhoramento na condição do paciente. John descreve o mé-todo apenas em um sentido geral; a patente não ensina qualquer métodoespecífico ou o uso de quaisquer sinais específicos ou parâmetros para aquantificação daqueles sinais, nem ensina critérios os quais definem resulta-dos positivos. Além disso, John não ensina a feitura de um índice de eficáciade tratamento ou capacidade de resposta.

A Patente U.S. N2 6.539.263 emitida para Schiff et al. descreveum sistema para o tratamento de um paciente consciente para melhoria dafunção cognitiva ou coordenação de função através de regiões corticais deum paciente. Uma estimulação elétrica é aplicada a pelo menos uma porçãodas estruturas subcorticais envolvidas na geração e no controle de sinais decópia de eferência generalizados sob condições eficazes para melhoria dafunção cognitiva do paciente. Um movimento gerado internamente do paci-ente então é detectado e, em resposta a esse movimento gerado interna-mente, uma aplicação de estimulação elétrica é controlada. Schiff et al. tam-bém declaram que seu método pode ser otimizado pela monitoração de mu-danças regionais e intra-hemisféricas nas ondas cerebrais, conforme medidopor técnicas convencionais (EEG ou magnetoencefalograma (MEG)) ou pelamonitoração de mudanças regionais e intra-hemisféricas na atividade meta-bólica. Schiff et al., contudo, não ensinam métodos específicos para o pro-cessamento do sinal de EEG ou de MEG para a produção de um parâmetrorefletivo de função cognitiva.

O Pedido de Patente Publicado U.S. 2002/0013612A, deposita-do por Whitehurst, descreve um sistema para aplicação de fármacos e/ouaplicação de estimulação elétrica ao cérebro para o tratamento de distúrbiosde humor e/ou ansiedade. O sistema é plenamente implantado no crânio. Demodo a ajudar a determinar a intensidade e/ou a duração de uma estimula-ção elétrica e/ou a quantidade e/ou o tipo de fármaco(s) de estimulação re-queridos para a produção do efeito desejado, em uma modalidade preferida,uma resposta de paciente a e/ou a necessidade de um tratamento são de-tectadas. Whitehurst estabelece que os métodos de determinação da esti-mulação elétrica e/ou por fármaco requerida incluem a medição da atividadeelétrica de uma população neural (por exemplo, EEG), a medição de níveisde neurotransmissor e/ou os níveis de produto de decomposição associa-dos, a medição de níveis de medição e/ou outros fármacos, níveis de hor-mônio, e/ou níveis de quaisquer outras substâncias presentes no sangue.Ele ainda declara que a informação detectada preferencialmente é usadapara controle dos parâmetros de estimulação da(s) Unidade(s) de Sistemade Controle de uma maneira em laço fechado. Whitehurst não ensina qual-quer método de processamento do sinal de EEG para a produção de umparâmetro que possa ser usado como uma variável de controle, nem ensinaa gravar um EEG a partir da superfície da cabeça.

A Patente U.S. N2 6.622.036 emitida para Suffin descreve a seleção de um tratamento farmacológico baseado em dados neurofisiológicos.A invenção de Suffin é pretendida para se dirigir a uma dificuldade básica detratamento de condições neuropsiquiátricas: que os sintomas comportamen-tais da doença não necessariamente se correlacionam a uma informaçãoneurofisiológica derivada de EEG / QEEG, MRI, FMRI, PET, SPECT, etc.

Pacientes exibindo sintomas comportamentais às vezes não exibem mudan-ças características nas medições neurofisiológicas. Para contornar esta difi-culdade, a invenção de Suffin descarta sintomas comportamentais. Sua in-venção é baseada em um banco de dados de comparação de mediçõesneurofisiológicas a partir de indivíduos sintomáticos e/ou assintomáticos.

Suffin define uma anormalidade não pelo método clínico usual de se teremcertas características comportamentais, mas como possuindo medições neu-rofisiológicas cujo valor se desvia estatisticamente daquele de um grupo decontrole assintomático. Um paciente exibindo tal anormalidade é combinadocom um de um conjunto de indivíduos no banco de dados que exibiram a-normalidades neurofisiológicas similares. O banco de dados de comparaçãotambém contém uma informação sobre o tipo de tratamentos os quais prova-ram ser bem-sucedidos no retorno dos membros do subgrupo de banco dedados de comparação a um estado neurofisiológico característico dos mem-bros de banco de dados assintomáticos; o tratamento histórico mais bem-sucedido então é recomendado para o paciente atual. Nesse sentido, a in-venção de Suffin trata a medição neurofisiológica, ao invés dos sintomascomportamentais, e define um tratamento bem-sucedido como o retorno depacientes a um estado neurofisiológico característico dos pacientes assinto-máticos, independentemente de seus sintomas comportamentais.

Outros examinaram assimetrias de EEG (isto é, diferenças demétricas de EEG entre hemisférios cerebrais): "A observação comum emestudos eletroencefalográficos (EEG) de um padrão alterado de atividadeassimétrica em regiões de escalpo anterior na ativação reduzida de esquer-da em relação à direita em indivíduos depressivos ou disfóricos...".

Um objetivo principal da presente invenção é derivar uma infor-mação clinicamente significativa a partir do sinal de eletroencefalograma para ajudar na otimização de uma terapia de neuroestimulação.

Sumário da Invenção

A presente invenção descreve um sistema e um método para apredição e/ou a avaliação da eficácia de tratamento para condições neuroló-gicas ou psicológicas. A eficácia de tratamento é avaliada pela interpretaçãode mudanças no sinal de EEG. A predição da resposta a um tratamento (efi-cácia de tratamento) pode ser avaliada pela análise de índices e/ou mudan-ças em índices derivadas do EEG de pré-tratamento do paciente. É bem-conhecido que uma neuroestimulação do tálamo pode influenciar o EEG.Esta invenção é baseada no conceito de que uma excitação ou inibição decircuitos do cérebro é manifestada em mudanças de EEG específicas quepodem ser caracterizadas por e associadas à eficácia de um tratamento deEstimulação de Cérebro Profundo ou uma Estimulação de Nervo Vago.

A invenção descrita neste pedido de patente permite a quantifi-cação e a monitoração da eficácia de vários métodos de tratamento de dis-túrbios neurológicos e psicológicos. Na modalidade preferida, a eficácia pre-dita e real de neuroestimulação do sistema nervoso periférico e/ou central équantificada. Os exemplos de distúrbios e condições aos quais a invençãopode ser aplicada incluem depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, epi-lepsia, mal de Parkinson, distúrbios de movimento e derrame. De modo similar, embora a modalidade preferida descreva a quantificação da predição eda eficácia de neuroestimulação, esta invenção pode ser usada para a pre-dição e a monitoração da eficácia de outros tipos de tratamento também,incluindo, mas não restringindo um tratamento farmacológico, terapia eletro-convulsiva (ECT) e estimulação magnética transcraniana (TMS).

No caso de inibição da função cerebral através de estimulaçãode cérebro profundo ou de nervo vago, uma perturbação de um percurso desinal de neurotransmissão de córtex para cérebro profundo pode ocorrer.Isto resultaria em uma diminuição da potência de sinal de EEG. Inversamen-te, se a neuroestimulação ativar ou melhorar um percurso de neurotransmis-são, um aumento na potência de sinal de EEG poderá ocorrer. As observa-ções de pacientes de DBS indicam que uma neuroestimulação usada atual-mente para o tratamento de pacientes sofrendo de distúrbio obsessivo com-pulsivo e depressão por uma estimulação bilateral do limbo anterior da cáp-sula interna (uma região anatômica do cérebro próximo do tálamo) causauma redução na potência de EEG frontal referenciada para o lóbulo da ore-lha esquerda e o lóbulo da orelha direita, especificamente nas bandas defreqüência alfa (de 8 a 12 Hz) e/ou teta (de 4 a 8 Hz). Esta diminuição napotência é consistente com a hipótese de que uma potência alfa frontal égerada pelo neuropercurso de córtex para tálamo e que a DBS interfere comaquele percurso.

A invenção descrita aqui processa os sinais de EEG que sãodireta ou indiretamente afetados pela área do cérebro que está sendo esti-mulada. Um índice de eficácia de tratamento de neuroestimulação é geradoa partir do sinal de EEG usando-se recursos de domínio espectral e/ou detempo. Um clínico versado então ajusta as regulagens de neuroestimuladorou a localização com base nas mudanças de EEG. A modalidade preferidausa o EEG medido a partir de dois canais de EEG, o lóbulo da orelha es-querda (AO referenciado à linha média da fronte (Fpz) e o lóbulo da orelhadireita (A2) referenciado como Fpz em combinação. Os dois sinais de EEGentão são usados para o cálculo de um índice numérico o qual é refletivo daeficácia de tratamento de neuroestimulador. O índice numérico calculadoantes dó início do tratamento pode ser usado para a predição da resposta aotratamento. Esta metodologia pode ser estendida para aplicação a outrosparâmetros de EEG (incluindo aqueles que são baseados no tempo, bemcomo baseados em freqüência) obtidos a partir de outras localizações deeletrodo e outros modos de tratamento do cérebro, incluindo o dispositivo etratamentos farmacológicos.

Na presente invenção, um tratamento bem-sucedido é definidona forma clínica aceita como um o qual resulta, uma remissão dos sintomascomportamentais ou uma redução significativa das medidas comportamen-tais. A presente invenção prediz e avalia uma resposta a um tratamento te-rapêutico por meio de um índice, o valor de cujos aspectos caracterizando ograu de melhoramento em avaliações clínicas comportamentais. O índiceresultante é uma medida refletiva de sucesso comportamental esperado eobtido de um tratamento terapêutico específico.

Estes e outros recursos e objetivos da presente invenção serãomais plenamente compreendidos a partir da descrição detalhada a seguir aqual deve ser lida à luz dos desenhos associados, nos quais números dereferência correspondentes se referem a partes correspondentes por todasas várias vistas.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é um diagrama de blocos do sistema da presente in-venção.

A figura 2 é um fluxograma de um método de computação dearranjos espectrais de potência e/ou biespectrais cruzados da presente in-venção.

A figura 3 é um fluxograma de um método alternativo de compu-tação dos arranjos espectrais de potência e/ou biespectrais cruzados dapresente invenção.

Descrição Detalhada da Modalidade Preferida

A invenção descrita aqui é um método de predição e avaliaçãoda eficácia de tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos pela ava-liação de mudanças na atividade neuronial, conforme manifestado no EEG.

Uma modalidade em particular da invenção envolve um sistema para predi-ção e avaliação do efeito da estimulação elétrica provida por um neuroesti-mulador 60 conectado a um paciente 10 através de um fio de eletrodo deestimulação 70 (figura) 1). O sistema incorpora uma Unidade de Aquisiçãode Dados (DAU) 20 usada para a aquisição de um sinal de EEG de um indi-víduo para processamento subseqüente. A DAU 20 tipicamente consiste emum sistema de computador com um conversor de analógico para digital (A-D)integral 25 e um conjunto de eletrodos 15 que são posicionados sobre o es-calpo de um indivíduo 10. O conversor A-D é usado para a transformação desinais de EEG analógicos obtidos a partir de um conjunto de eletrodos desuperfície em um conjunto amostrado de valores de sinal que então podemser analisados pelo computador da Unidade de Computação de Dados(DCU) 30. A DCU 30 incorpora um processador 35 e um dispositivo de co-municações 36 que recebe os valores amostrados a partir da DAU 20. Nestamodalidade, os processadores da DAU 20 e da DCU 30 são um e o mesmo.Em modalidades alternativas, contudo, a DAU 20 pode adquirir sinais deEEG e transmitir os sinais de EEG amostrados por um enlace de comunica-ções para uma DCU remota 30. Um enlace de comunicações como essepode ser uma linha de dados serial ou paralela, uma rede de área local ouampla, uma linha telefônica, a Internet ou uma conexão sem fio. O clínicoconduzindo a avaliação pode se comunicar com a DCU 30 usando um tecla-do 40 e um dispositivo de exibição 50.

Os dados de EEG são adquiridos a partir da superfície do corpode um paciente usando-se os eletrodos de superfície 15. Os dados de EEGa serem usados para a predição da resposta ao tratamento são coletadosantes da iniciação daquele tratamento. Em contraste, os dados de EEG aserem usados para avaliação da eficácia de tratamento são coletados após ainiciação do tratamento, ou são combinados com os dados de pré-tratamentopara a computação de um parâmetro diferencial, o qual quantifica a mudan-ça do estado de pré-tratamento. Quando os eletrodos são todos para seremposicionados abaixo da linha capilar, os eletrodos preferencialmente são dotipo Zipprep® fabricado pela Aspect Medicai Systems Inc. (Newton, MA).

Quando os eletrodos são posicionados dentro do cabelo, elementos do tipode copo de ouro podem ser usados, mantidos no lugar por colódio ou poruma restrição física. Uma variedade de posicionamentos diferentes de ele-trodo ou montagens pode ser usada. A modalidade preferida usa um arranjode eletrodo (montagem) do lóbulo da orelha esquerda (A^ referenciado parao centro da fronte (Fpz) e o lóbulo da orelha direita (A2) referenciado paraFpz em combinação, no qual um primeiro canal de sinal de EEG é a voltagem observada entre as localizações de eletrodo Ai e Fpz (Ai - Fpz) e umsegundo canal de EEG é a voltagem observada entre as localizações deeletrodo A2 e Fpz (A2 - Fpz). Uma modalidade alternativa usa uma montagemde eletrodo na qual o primeiro canal é a voltagem entre as localizações deeletrodo F7-Fpz e um segundo canal de EEG é a voltagem observada entreas localizações de eletrodo F8-Fpz. Uma outra modalidade alternativa usa oSensor BIS (Aspect Medicai Systems Inc.), o qual usa a montagem unilateralFpz-At1, Fpz-SM94i, onde At1 está na têmpora esquerda, lateral ao olho19,1 mm (0,75") anterior ao osso malar e SM94i está a 63,5 mm (2,5") late-ral a Fpz. Esta montagem é descrita como estando no lado esquerdo da ca-beca, mas pode estar de forma equivalente no lado direito, em cujo caso édenotada como Fpz-At2, Fpz-SM942. Alternativamente, qualquer configura-ção de localizações de eletrodo pode ser usada, tais como aquelas descritaspelo Sistema de Montagem de Eletrodo 10/20 Internacional, descrito por HHJasper em "The Ten-Twenty Electrode System of the International Federati-on in Electroencephalography and Clinicai Neurology", The EEG Journal,1958; 10 (Apêndice), pp. 371-5., usando configurações referenciais e unipo-lares.

Os sinais de EEG adquiridos pelos eletrodos 15 são amostradospelo conversor A/D 25 da DAU 20 para a criação de um conjunto de dadosamostrados, preferencialmente a uma taxa de amostragem de 128 amostraspor segundo. O conjunto de dados amostrados é dividido para fins de análi-se na modalidade preferida em registros (épocas) de 2 segundos (256 amos-tras). Após a DCU 30 receber os valores amostrados a partir da DAU 20, aDCU 30 primeiramente examina os sinais de EEG amostrados quanto a arte-fatos surgindo a partir de um movimento de paciente, piscadas de olho, ruídoelétrico, etc. Um artefato detectado é removido do sinal ou a porção do sinalcom um artefato é excluída do processamento adicional. Uma filtração depassa alta também é empregada, para redução da tendência de potência emfreqüências acima da banda de sinal de interesse de aparecerem em fre-qüências mais baixas, devido a uma freqüência de amostragem inadequada(serrilhas).

A DCU 30 em seguida computa um conjunto de parâmetros apartir dos dados de EEG sem artefatos. Tais parâmetros podem incluir arran-jos espectrais de potência, arranjos biespectrais, arranjos espectrais de or-dem mais alta (espectro triplo), cordance (tal como descrito na Patente U.S.N- 5.269.315 e na Patente U.S. N2 5.309.923), variáveis de transformação z,parâmetros de entropia e parâmetros de domínio de tempo, incluindo, masnão limitando, combinação de gabarito, detecção de pico, passagem por li-mite, passagens pelo zero e descritores de Hjorth. Tais parâmetros, espec-trais ou de outra forma, os quais quantificam algum aspecto dos dados, sãoreferidos como recursos. A DCU 30 calcula a partir dos parâmetros uma série de recursos e índices que são indicativos da severidade do indivíduo dedisfunção neurológica ou nível de condição neurológica. Pela observação decomo estes recursos e índices mudam em resposta à neuroestimulação pro-vida pelo neuroestimulador 60, os parâmetros de estimulação podem servariados para modulação do efeito de neuroestimulação. Estes recursos eíndices podem ser exibidos para o usuário no dispositivo de exibição 50. Namodalidade na qual a DCU 30 é remota da DAU 20, o resultado pode sertransmitido de volta para um dispositivo de exibição na DAU 20, ou transmi-tidos para o médico do paciente por e-mail ou tornados disponíveis atravésde uma página da web segura.

Cálculo de Arranjos Espectrais

Na presente modalidade, os recursos do índice são calculados apartir de arranjos espectrais, definidos como qualquer um dos arranjos es-pectrais de potência, arranjos biespectrais ou arranjos espectrais de ordemmais alta (triespectro, etc). Os arranjos de dados espectrais e biespectraisde potência podem ser calculados usando-se métodos de domínio de fre-qüência (transformada de Fourier), bem como métodos de domínio de tempo(auto-regressivo). O termo arranjos espectrais de potência ou espectro depotência inclui todos e quaisquer dentre arranjos espectrais de potência, es-pectrais cruzados ou de coerência. O termo arranjos biespectrais ou bies-pectro inclui todos e quaisquer dos arranjos a seguir, para autoformulações eformulações cruzadas: produto triplo complexo, produto triplo real, densidadebiespectral, arranjos de bifase e bicoerência. Os arranjos espectrais de po-tência são calculados como uma etapa intermediária da computação de ar-ranjo biespectral e, assim, estão disponíveis para a derivação de parâmetrosa serem usados como recursos em um índice. No caso em que apenas ar-ranjos espectrais de potência são usados para o cálculo de um índice, acomputação pode ser terminada após os arranjos necessários serem com-putados. Ambos os métodos de domínio de freqüência e de tempo serãoilustrados aqui, e aqueles versados na técnica reconhecerão que outros mé-todos podem ser potencialmente derivados também. Pretende-se que a in-venção incorpore todos os métodos computacionais de obtenção dos arranjos espectrais e biespectrais de potência.

Com referência, agora, à figura 2, os procedimentos baseadosem domínio de freqüência para a produção dos arranjos espectrais de po-tência, espectrais cruzados, de coerência, autobiespectrais ou biespectraiscruzados serão discutidos, agora. Na etapa 802, o sistema checa se a com-putação a ser realizada é uma computação auto-espectral ou espectral cru-zada. Uma análise autobiespectral é um caso especial de análise biespectralcruzada e, portanto, regras diferentes se aplicam.

Na etapa 804, o sistema regula as simetrias a seguir, de modo aprosseguir com a computação autobiespectral:

<table>table see original document page 14</column></row><table>

onde fs é a taxa de amostragem (128 amostras / segundo na modalidadepreferida, a qual usa 128 registros de 2 segundos, resultando em uma reso-lução de freqüência de 0,5 Hz), e fi e \z (também referidas como a Freqüên-cia 1 e a Freqüência 2) denotam os pares de freqüência pelos quais umacomputação espectral cruzada ou biespectral será realizada. Além disso,para a computação de potência espectral e autobiespectral,Xi(t) = Yi(t)->Xi(f) = Yi(f)

Xi(t) e Yi(t) denotam os registros de série no tempo usados paracomputação de potência e biespectral. Na modalidade preferida, Xj(t) e Yi(t)são registros de EEG amostrados obtidos simultaneamente a partir de ca-nais diferentes. Eles também podem usar registros sucessivos a partir domesmo canal. Xj(f) e Yi(f) denotam as transformadas de Fourier dos registrosde série no tempo Xj(t) e Yj(t), respectivamente, e i denota o número de re-gistro.

Na etapa 806, adere-se às simetrias a seguir para uma análisebiespectral cruzada:

<table>table see original document page 15</column></row><table>

onde todas as variáveis representam os mesmos valores como o fazem parauma análise autobiespectral, exceto pelo fato de que Xj(t) e Yi(t) de análiseespectral cruzada representam registros de série no tempo individualmentederivados.

X1(f) e Yi(f) de transformada rápida de Fourier (FFT) dos registrosselecionados são computados usando-se uma rotina de biblioteca do IEEEpadrão ou qualquer outra rotina publicamente disponível na etapa 808.

Na etapa 810, os espectros de potência PXi(f) e PYi(f) de cadaum dos registros selecionados são computados pela elevação ao quadradodas magnitudes de cada elemento das transformadas de Fourier Xj(f) e Yj(f),respectivamente.

Pxi(f) = |Xi(f)|2PYi(f) = |Yi(f)f

O arranjo espectral cruzado PXv(f) e o arranjo de coerênciaYxv2(f) podem ser calculados como:<formula>formula see original document page 16</formula>

onde Xi*(f) é o conjugado complexo de Xj(f) e M é o número de registros (128na modalidade preferida).

O sistema computa o produto triplo complexo médio na etapa812 pela utilização das equações a seguir, onde bci(fi, f2) é o produto triplocomplexo individual a partir de um registro e BC^, f2) é o produto triplocomplexo médio:

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde Yj*(fi + f2) é o conjugado complexo de Yj^ + f2), e

<formula>formula see original document page 16</formula>

O produto triplo real médio é computado na etapa 814 pelo usodas equações a seguir, onde PXi(f) e PYi(f) são os espectros de potência apartir de um registro, bn(fi, f2) é o produto triplo real individual a partir de umregistro e BR^, f2) é o produto triplo real médio:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Note que PYi é um valor real e, portanto, PYi = PYf.

Na etapa 816, o arranjo de densidade biespectral BD(fi, f2) écomputado usando-se a equação a seguir:<formula>formula see original document page 17</formula>

Na etapa 818, o sistema computa o arranjo de bifase <|>(fi, T2) u-

sando a equação a seguir:

<formula>formula see original document page 17</formula>

0 < <|) < 27T (radianos)

Na etapa 820, o sistema computa o arranjo de bicoerência R(fi,Í2) usando a equação a seguir:

Na etapa 822, o sistema retorna os arranjos autobiespectral /biespectrais cruzados para a Unidade de Computação de Dados 30.

Agora, voltando para a figura 3, um método baseado em para-métrico para o cálculo dos arranjos autobiespectral / biespectrais cruzadosserá descrito, agora. Nas etapas 902, 904 e 906, o sistema regula as sime-trias e os registros de série no tempo da mesma maneira conforme descritoacima nas etapas 802, 804 e 806, respectivamente. Os espectros de potên-cia de Xj(t) e Yj(t) são estimados nas etapas 908, 910 e 912. Além disso, osarranjos espectrais cruzados e de coerência são computados. Este métodode estimativa inclui dois estágios principais, a seleção de ordem de modeloauto-regressivo (AR) e a computação de espectro de potência para Xj(t) eYi(t). Na etapa 908, o sistema computa duas seqüências de autocorrelações,{R2x(m)} e {R2y(m)}, usando a equação a seguir:

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde M é o número de registros e N é o número de amostras por registro(128 e 256, respectivamente, na modalidade preferida), e L é muito maior doque a ordem de filtro de AR possível (L = 50 na modalidade preferida). OsErros de Predição Finais FPEx(m) e FPEY(m) são calculados para todas asordens, m = 0, 1, 2, ... L pela realização de uma função de recursão de Le-vinson em cada seqüência de autocorrelação na etapa 910, de modo a seencontrar a ordem do filtro de AR. As localizações dos mínimos de FPEx(m)e FPEY(m), Qx e QY, respectivamente, são escolhidos para serem as ordensdos filtros de AR de espectros de potência de Xi(t) e Yi(t), respectivamente,istoé:

<formula>formula see original document page 18</formula>

Uma vez que as ordens dos filtros de AR para espectros de po-tência sejam escolhidas, as seqüências de autocorrelação {R2x(m)} e{R2y(m)} são introduzidas na recursão de Levinson com ordens Qx e Qy,respectivamente, ao invés de L. Os coeficientes {Cíx, i = 0, 1, Qx} e {ciY, i =0, 1, QY} obtidos a partir da recursão são os coeficientes dos filtros de ARpara os espectros de potência de Xj(t) e Yi(t), respectivamente. Então, naetapa 912, os espectros de potência Px(f) e PY(f) são computados como oerro de predição (az2) dividido pelo quadrado da magnitude da transformadade Fourier dos coeficientes, isto é,

<formula>formula see original document page 18</formula>

De modo similar, os espectros cruzados Pxy(f) podem ser calculados como:

<formula>formula see original document page 18</formula>

e o arranjo de coerência é calculado a partir de Px(f), Py(f) e PXy(f), comoacima.

O sistema estima os produtos triplos reais e complexos au-to/cruzados nas etapas 914, 916 e 918. O processo de estimativa inclui doisestágios principais: a seleção de ordem e a computação de produto triploreal e complexo. Na etapa 914, duas seqüências de momentos de terceiraordem, {R3x(t)} e {R3y(t)} são computados usando-se a equação a seguir.

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde St = max(1, 1-x), s2 = min(N, N-t), e L é muito maior do que as ordensde filtro de AR possíveis (por exemplo, 50).

Na etapa 916, duas supermatrizes Tx e TY são formadas conforme se segue.

<formula>formula see original document page 19</formula>

A partir da hipótese que fiz-se sobre o filtro de AR dos arranjosbiespectrais, as ordens Ox e Oy dos filtros de AR dos arranjos biespectraisde Xj(t) e Yi(t) são as classificações das supermatrizes Tx e TY. Portanto, Oxe 0Y são escolhidos pelo uso de decomposição de valor singular. Tendo en-contrado ar ordens, obteve-se os coeficientes dos filtros de AR dos arranjosbiespectrais pela resolução do sistema linear de equações a seguir:

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde a obliqüidade (p2) e os coeficientes (biz, b0zZ), z = X, Y podem serobtidos pela resolução do sistema linear de equações.

O produto triplo complexo auto/cruzado médio de Xj(t) e Yj(t) écomputado na etapa 918 como a raiz cúbica do produto triplo da obliqüidade(Px Py Py)1/3, dividido pelo produto triplo das transformadas de Fourier doscoeficientes de filtro de AR (Hz(f)), isto é,<formula>formula see original document page 20</formula>

e BR(f1, f2) é o produto triplo real auto/cruzado médio:

<formula>formula see original document page 20</formula> Após a obtenção dos produtos triplos complexos e reais au-to/cruzados médios, o sistema computa a densidade biespectral, bifase earranjos de bicoerência na etapa 920, da mesma forma que nas etapas 816,818, 820. Na etapa 922, o sistema retorna os arranjos biespectrais requisita-dos para a Unidade de Computação de Dados 30.Cálculo de um índice de Eficácia de Neuroestimulacão

Um índice pode ser construído usando-se recursos calculados apartir dos arranjos espectrais, bem como por meio de outros métodos dedomínio de freqüência e de tempo. Na modalidade preferida, um índice comoesse é projetado para quantificar mudanças de EEG relacionadas a uma res-posta de tratamento com neuroestimulador. O desenvolvimento de um índicecomo esse requer um conjunto de dados de dados de EEG de pré-trata-mento a partir de indivíduos com a condição patológica especificada que sepretende que o neuroestimulador trate, juntamente com o status do neuroes-timulador, antes e durante o registro e uma medida independente de statusde tratamento e eficácia.

No desenvolvimento da presente modalidade, os dados de EEGforam gravados a partir de uma série de pacientes com grande distúrbio de-pressivo (MDD) ou distúrbio obsessivo compulsivo (OCD) com estimuladoresde DBS implantados. Os dados de EEG foram gravados a partir de pares deeletrodo A1 - Fpz (hemisfério esquerdo) e A2 - Fpz (hemisfério direito), antesda estimulação de DBS (a gravação de linha de base) e, subseqüentemente,durante múltiplos ciclos ligados e desligados de estimulador. No momento decada gravação, os indivíduos auto-reportaram seu humor em uma escala de1 a 10 (isto é, 1 e 10 sendo os pior e melhor humores imagináveis), bemcomo seu nível de ansiedade (1 sendo não ansioso de forma alguma, 10sendo o mais ansioso imaginável). Os escores de humor e ansiedade sãomedidas de status de paciente que são independentes do EEG, e a mudan-ça no humor com um tratamento (aqui, neuroestimulação) é uma medidaindependente de eficácia de tratamento. Para aumento da faixa dinâmica deavaliação de humor, os EEGs foram gravados com o estimulador desligado(tipicamente resultando em um humor pior) e ligado (tipicamente resultandoem um humor melhorado). Para cada um dos canais Ai - Fpz e A2 - Fpz, osvários arranjos espectrais foram calculados, conforme descrito acima, umarranjo em separado sendo calculado para o período de tempo imediata-mente precedente a cada uma das avaliações do paciente de humor e ansi-edade. Os arranjos espectrais de EEG médios foram calculados para todasas freqüências a uma resolução de 0,5 Hz usando-se registros de 2 s dos 30primeiros segundos de EEG sem artefato.

Na modalidade preferida, um recurso foi construído como a po-tência absoluta na faixa de freqüência alfa (8 a 12 Hz) com a média calcula-da por 2 canais de EEG (A-i - Fpz e A2 - Fpz). Este recurso, a Potência AlfaAbsoluta, é calculado como:

<formula>formula see original document page 21</formula>

A potência absoluta é somada na região de freqüência alfa sepa-radamente para cada canal de EEG, e a potência alfa média é calculada pe-los 2 canais. A correlação de Potência Alfa Absoluta com escore de humor ésistematicamente negativa, de modo que a potência alfa diminua conformeos escores de humor do indivíduo aumentarem. Uma correlação linear dePearson entre potência alfa absoluta e escore de humor é estatisticamentesignificativa (R = 0,821, p = 0,012).

Embora a modalidade preferida use dois canais de dados deEEG, as modalidades alternativas podem incluir dados de um ou de umapluralidade de canais. Além disso, os sistemas biológicos variam até certograu; então, faixas de freqüência um pouco diferentes provavelmente prove-rão um desempenho equivalente. De modo similar, outras faixas de freqüên-cia podem ser usadas.

Um outro recurso calculado a partir do arranjo espectral de po-tência na modalidade preferida é a diferença de potência absoluta na faixade freqüência alfa (8 Hz < f < 12 Hz) entre os hemisférios esquerdo e direito.Este recurso, Assimetria Alfa Absoluta, ou diferença inter-hemisférica, é cal-culado como:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Sob análise, foi determinado que a Assimetria Alfa Absoluta foicorrelacionada ao escore de humor. Um outro meio de se calcular uma dife-rença bilateral é uma assimetria de potência relativa. Dividir as potênciasalfas absolutas dos canais esquerdo e direito por suas respectivas potênciastotais pela faixa de freqüências de interesse (neste caso, de 0,5 a 20 Hz)normaliza os dados quanto a mudanças nos níveis de potência de EEG ge-rais e aumenta a correlação com o escore de humor. A potência alfa norma-lizada de cada canal é denominada a Potência Alfa Relativa e a diferençanas Potências Alfas Relativas esquerda e direita é a Assimetria Alfa Relativa.Este parâmetro é calculado como a potência alfa relativa do hemisfério es-querdo (isto é, calculada a partir de Ai - Fpz de canal de EEG) menos a po-tência alfa relativa do hemisfério direito (isto é, calculada a partir de A2 - Fpzde canal de EEG).

<formula>formula see original document page 22</formula>

A correção da diferença inter-hemisférica em Potência Alfa Rela-tiva com escore de humor é sistematicamente positiva, de modo que a Po-tência Alfa Relativa do lado esquerdo da cabeça aumenta em relação à Po-tência Alfa Relativa no lado direito da cabeça, conforme o indivíduo se sentirmelhor. A correlação linear de Pearson (R) entre a Assimetria Alfa Relativa eo escore de humor correspondente em MDD é 0,838 (p < 0,001). Na popula-ção combinada de pacientes de MDD e OCD, a correlação de mudança emAssimetria Alfa Relativa com escore de humor é R = 0,766 e é dependenteda etiologia de doença. Uma descoberta adicional é que a mudança na As-simetria Alfa Relativa é inversamente correlacionada com a mudança no Es-core de Ansiedade pelo mesmo período (R = 0,605, p < 0,02); esta relaçãotambém é consistente através de indivíduos e etiologias (MDD e OCD). No-vamente, embora a modalidade preferida use dois canais de dados de EEG,modalidades alternativas podem incluir dados de um ou de uma pluralidadede canais. Além disso, os sistemas biológicos variaram até certo grau, demodo que faixas de freqüência um pouco diferentes provavelmente proverãoum desempenho equivalente. De modo similar, outras faixas de freqüênciapodem ser usadas.

Um índice freqüentemente é especificado para ter a forma deuma equação linear. Aqueles versados na técnica prontamente reconhece-rão que outras formas, tais como equações não lineares ou redes neurais,podem ser usadas também. Na modalidade preferida, o índice tem a formageral

<formula>formula see original document page 23</formula>

onde Co é uma constante, {Fj, i = 1, 2.....p} são um conjunto dé recursos, {Cj,

i = 1, 2,p} são um conjunto de coeficientes correspondentes aos recursose p é o número de recursos.

Um índice para acompanhamento da eficiência de neuroestimu-lação para efetuação de mudanças de humor pode ser calculado como:

<formula>formula see original document page 23</formula>Aqui, Co e Ci são definidos de modo que a faixa de IndexMoodjesteja entre 0 (estado menos eficaz) e 100 (estado mais eficaz) para um re-curso Fi (por exemplo, potência alfa absoluta) que diminui conforme a eficá-cia aumentar (correlação negativa). Com base no banco de dados usadopara derivação deste exemplo, min(Fi) = 122,9 e max(Fi) = 191,9, resultan-do em Co = 278,12 e Ci = -1,45. A alta correlação da potência alfa com o es-core de humor (R = -0,821, p = 0,012) indica que IndexMoodj é uma medidasensível de estado de humor.

Um outro índice, o qual quantifica a eficácia de neuroestimula-ção para efetuação de mudanças de humor pode ser calculado usando-se aAssimetria Alfa Relativa como:

<formula>formula see original document page 24</formula>

F1 = Assimetria_Alfa_Relativa

Novamente, c0 e Ci são definidos de modo que a faixa de Index-Mood_2 esteja entre 0 (estado menos eficaz) e 100 (estado mais eficaz) paraum recurso Fi (por exemplo, Assimetria Alfa Relativa) que aumenta confor-me a eficácia aumentar (correlação positiva). Nos dados usados para deri-vação destes resultados, min^) = -0,048 e max(Fi) = 0,068, resultando emc0 = 41,379 e C1 = 862,069. A alta correlação de diferença inter-hemisféricaem potência alfa relativa com escore de humor indica que IndexMoocu é umamedida sensível de estado de humor. Note que a forma diferente das cons-tantes c0 e Ci nas duas modalidades é devido ao sinal da correlação (positi-va versus negativa) entre Fi e escore de humor. Deve ser notado que, nocaso de um recurso único, os valores de Co e Ci são simplesmente fatores deescalonamento; se Co = 0 Ci = 1, o valor do índice consistindo em um recursoúnico é simplesmente o valor de recurso em si. índices compreendendo umapluralidade de recursos podem ser implementados também, usando-se amesma forma geral que nas equações acima. Embora a discussão prece-dente seja específica para índices derivados a partir de canais de EEG inter-hemisféricos, podem ser calculados recursos a partir de um ou de uma plu-ralidade de canais de EEG unilaterais, bem como outras montagens de ca-nais de EEG bilaterais. Os índices também podem ser construídos de recur-sos unilaterais e bilaterais em combinação.

Os recursos computados a partir de bandas de freqüência dife-rentes também podem ser usados. Por exemplo, em um esforço de desen-volvimento preliminar, foi determinado que a potência relativa na banda teta(de 4 a 8 Hz) calculada a partir de qualquer hemisfério foi negativamentecorrelacionada com escores de humor de paciente. Portanto, um índice al-ternativo de escore de humor pode ser computado usando-se = potênciateta relativa, min(Fi) = 0,005 e max^) = 0,310, levando a:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Fi = Potência_Teta_Relativa =

Embora esta discussão seja específica para índices derivadosdo arranjo espectral de potência, ela não está limitada a este método. Po-dem ser calculados recursos a partir de várias regiões de freqüência de ar-ranjos biespectrais (isto é, biespectro, produto triplo complexo, produto triploreal, bifase e bicoerência, todos para autoformulações e formulações cruza-das), bem como arranjos espectrais cruzados e de coerência. Outros méto-dos podem ser usados para a derivação de recursos, tais como medianas,desvios padrão e variâncias, percentis, potência absoluta em uma regiãodelimitada por freqüências específicas, potência relativa (potência absolutacomo uma porcentagem de potência total em uma região delimitada por fre-qüências específicas), redes neurais, análise espectral fractal, medidas deri-vadas de uma teoria de informação, tal como entropia e complexidade, eoutras medidas estatísticas conhecidas por aqueles versados na técnica.

Também podem ser derivados recursos a partir de vários métodos de análi-se de domínio de tempo, tal como combinação de padrão ou gabarito. Osrecursos também podem quantificar a presença ou a ausência de uma con-dição específica ao longo de um período de tempo, ou o grau até o qual umacondição específica é encontrada por um período de tempo específico (porexemplo, o percentual de tempo em um período recente em que a potênciaem uma banda de freqüência específica de um arranjo de potência ou bies-pectral foi menor do que um valor de limite). Detectores de condições espe-cíficas ou tipos de sinal também podem ser usados como recursos ou comoum índice tendo apenas dois ou mais estados discretos.

Os índices computados são refletivos de um estado neurológicoou psicológico de um paciente; portanto, estes índices podem ser usadospara a predição de uma resposta de paciente a um tratamento. Nas modali-dades descritas, o valor de linha de base de Relative_Alpha_Asymmetry (is-to é, aquele calculado nos dados de pré-tratamento) é uma indicação deuma probabilidade de um paciente de responder a um tratamento. A magni-tude de Relative_Alpha_Asymmetry é preditiva do grau de resposta a umtratamento.

Os índices ou recursos computados são refletivos de um estadoneurológico ou psicológico de um paciente. Nas modalidades descritas, osvários lndexM0ocu (i = 1, 2, 3) são medidas do humor do paciente, conformequantificado pelo escore de humor. A invenção pode ser usada, portanto,para a otimização de uma modalidade de tratamento específica pela varia-ção de parâmetros de tratamento, de modo que lndexM0od_i seja aumentadopara um valor máximo. No caso de neuroestimulação (DBS e VNS), os pa-râmetros de tratamento incluem a amplitude, a freqüência, a polaridade e alargura de pulso do sinal de estimulação, bem como o subconjunto de ele-trodos de estimulação selecionados. Para outras modalidades de tratamen-to, os parâmetros de tratamento podem incluir dosagem (tratamento farma-cológico), voltagem de estimulação (ECT) e intensidade de campo (TMS).

O sistema e o método da presente invenção monitoram a eficá-cia de tratamento de neuroestimulação. Devido ao fato de a invenção moni-torar a mudança na atividade neural resultante de um tratamento, ela não édependente de uma modalidade de tratamento específica. Portanto, a inven-ção pode ser usada para a monitoração da eficácia de outros tipos de trata-mento também, incluindo, mas não limitando, um tratamento farmacológico,uma terapia eletroconvulsiva e uma estimulação magnética transcraniana.

Metodologias de Teste para Melhoria da Sensibilidade e da Especificidade

A sensibilidade e a especificidade da invenção podem ser au-mentadas através do uso de metodologias de teste diferenciais. As metodo-logias de teste diferenciais usam 2 ou mais avaliações consecutivas e anali-sam a mudança no valor da métrica de teste entre as avaliações, bem comoos valores reais em cada uma das avaliações. As avaliações geralmente sãoconduzidas sob condições diferentes, tal como dormindo ou sob a influênciade um estressante, tal como uma tarefa mental; estas são comparadas comuma avaliação de linha de base. Pacientes com demência, depressão, OCDe outros distúrbios neurológicos exibem respostas de EEG diferentes daque-les de indivíduos normais em uma metodologia de teste diferencial. Estadescrição descreverá várias metodologias de teste diferenciais as quais po-dem ser usadas para aumento do desempenho dos índices derivados. Prefe-rencialmente, a métrica de teste é um índice derivado a partir de arranjosespectrais de EEG, bem como outros parâmetros, e será denotada aqui como INDEX.

Uma metodologia de teste diferencial tira vantagem da respostavariável do paciente, quando o estimulador está ligado e quando ele estádesligado. Os eletrodos são primeiramente aplicados ao indivíduo, que éinstruído para se sentar calmamente com os olhos abertos ou fechados.

Uma avaliação de linha de base é realizada com o neuroestimulador 60 des-ligado, na qual a DAU 20 adquire um segmento de EEG e o transmite para aDCU 30 para análise. Geralmente, segmentos de vários minutos são usadospara o cálculo dos valores de INDEX. Um primeiro valor de INDEX (denota-do como INDEXstim_off) é calculado pela DCU 30 a partir do segmento deEEG. O neuroestimulador 60 então é ligado e um segundo segmento deEEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise. Umsegundo valor de INDEX (denotado como IN.DEXstim_on) é calculado pelaDCU 30 a partir do EEG adquirido durante o segundo período de avaliação.Este último período de avaliação pode ser quando o neuroestimulador 60estiver ligado, ou quando ele estiver desligado após ter estado ligado por umperíodo de tempo. O exame dos dados adquiridos quanto a um artefato e aremoção do artefato ou a exclusão da porção com artefato dos dados adqui-ridos a partir de uma análise é uma parte integral de cálculo de um valor deINDEX. A diferença entre os valores de INDEX obtidos nestes dois temposde avaliação, INDEXstim_on - INDEXstim_off, constitui um índice o qual pode serusado para a quantificação da eficácia de tratamento. Por exemplo, a corre-lação entre Assimetria Alfa Relativa e escore de humor pode ser melhoradapela comparação da mudança em Assimetria Alfa Relativa a partir da linhade base (estimulador desligado) para períodos subseqüentes, quando o es-timulador está ligado ou estava desligado após ter estado ligado. A mudançaem Assimetria Alfa Relativa em MDD é fortemente correlacionada com amudança no escore de humor pelo mesmo período (R = 0,872, p < 0,001).Esta relação é independente de modo de estimulação (estimulação bipolar,estimulação monopolar, e estimulador desligado). Esta metodologia diferen-cial poderia ser expandida pela comparação de valores de INDEX com oneuroestimulador em regulagens de controle diferentes, por exemplo, dife-rentes freqüências de sinal de estimulação (taxas de repetição), lenços depapel, amplitudes de pulso e ciclos de carga, seleções de fio e polaridadesde sinal de estimulador.

Uma outra metodologia de teste calcula a diferença entre umprimeiro valor de INDEX calculado a partir de um EEG adquirido com os o-lhos do indivíduo abertos e um segundo valor de INDEX calculado a partir deum EEG adquirido com os olhos do indivíduo fechados. O neuroestimulador60 pode estar ligado ou desligado durante qualquer avaliação. Os eletrodos15 são primeiramente aplicados ao indivíduo, que é instruído para se sentarcalmamente com os olhos abertos. Um segmento de EEG é adquirido pelaDAU 20 e transmitido para a DCU 30 para análise. Geralmente, os segmen-tos de vários minutos são usados para o cálculo dos valores de INDEX. Oindivíduo em seguida é dirigido para se sentar calmamente com os olhosfechados, e um segundo segmento de EEG é adquirido pela DAU 20 etransmitido para a DCU 30 para análise. A DCU 30 calcula os valores deINDEX para ambos o primeiro e o segundo períodos de dados adquiridos,referidos como INDEXeyes_open e INDEXeyeS_ciosed. O exame dos dados adqui-ridos quanto a artefatos e a remoção do artefato detectado ou a exclusão daporção com artefato dos dados adquiridos a partir de análise é uma parteintegral do cálculo de um valor de INDEX. A diferença numérica entre INDE-Xeyes_open e INDEXeyes_ciosed constitui um índice o qual pode ser usado paraquantificação da eficácia de tratamento. No caso de segmentos de EEG depré-tratamento adquiridos com o neuroestimulador desligado, a diferençanumérica entre INDEXeyes_open e INDEXeyes. .ciosed constitui um índice o qualpode ser usado para predição da resposta a um tratamento.

Uma terceira metodologia de teste diferencial calcula a diferençaentre um primeiro valor de INDEX calculado a partir de um EEG adquiridocom o indivíduo em um estado relaxado e um segundo valor de INDEX cal-culado a partir de um EEG adquirido enquanto o indivíduo está realizandouma tarefa de cálculo mental. O neuroestimulador 60 pode estar ligado oudesligado durante qualquer uma das avaliações. O indivíduo pode ser dirigi-do para manter seus olhos abertos durante ambos os períodos de gravação.

Alternativamente, o indivíduo pode ser dirigido para fechar seus olhos duran-te ambos os períodos de gravação, embora isto possa restringir as tarefasde cálculo mental que podem ser escolhidas. A tarefa de cálculo mental po-de ser uma tarefa simples ou um conjunto de tarefas escolhidas para a pro-visão de uma dificuldade adequada, embora universal o bastante para nãorequerer um treinamento especial ou um nível de educação não universal napopulação a ser testada. Duas tarefas de exemplo são adição e subtraçãomentais de números, conforme seria requerido no cálculo do saldo de umcanhoto de cheque ou na contagem regressiva a partir de cem de três em três, e o cálculo do número de dias entre duas datas. Os eletrodos 15 são primeiramente aplicados ao indivíduo, que é instruído para se sentar calmamente. Um segmento de EEG é adquirido pela DAU 20 e transmitido pela DCU 30 para análise. A DCU 30 calcula os valores de INDEX para ambos os primeiro e segundo períodos de dados adquiridos, referidos como INDEXbase-Hne e INDEXtask- A diferença numérica entre INDEXtaSk e INDEXbaseiine constitui um índice o qual pode ser usado para a quantificação da eficácia de tratamento. No caso de segmentos de EEG de pré-tratamento adquiridos com o neuroestimulador desligado, a diferença numérica entre INDEXtaSk e INDEX-bâseiine constitui um índice o qual pode ser usado para a predição de uma resposta a um tratamento.

Ajuste Automatizado de Parâmetros de Neuroestimulador para a Obtenção de uma Eficácia de Tratamento Máxima

Uma medida de estado de EEG pode ser avaliada pelo cálculo de um índice de eficácia de tratamento, quando o neuroestimulador for de-sabilitado. Este valor pode ser comparado com o índice calculado em vários parâmetros de neuroestimulador (regulagens). A maior eficácia de tratamento e, portanto, os parâmetros de neuroestimulador ótimos corresponderiam àqueles os quais maximizaram a diferença entre os valores de INDEX correspondentes e o valor de índice de linha de base. Como o valor de índice é uma medida invariável de eficácia de neuroestimulador, um sinal de controle pode ser suprido a partir da DCU 30 para o neuroestimulador 60. Este sinal de controle poderia ser usado para o controle dos vários parâmetros de neuroestimulador. Várias combinações de regulagens de neuroestimulador poderiam ser automaticamente selecionadas pela DCU 30 e um valor de índice calculado para cada regulagem. Os parâmetros de neuroestimulador ótimos seriam determinados como sendo aqueles nos quais o índice tem a maior diferença a partir de um valor de linha de base (neuroestimulador desligado).

A DCU 30 então comandaria o neuroestimulador para configurar a si mesmo usando os parâmetros determinados como sendo ótimos.

Em geral, os neuroestimuladores têm 4 ou mais parâmetros quepodem ser ajustados, freqüentemente de uma forma contínua. Portanto, o número de combinações de parâmetro é muito grande. Diferentes estratégias podem ser empregadas para redução do número de combinações de parâmetro examinadas enquanto ainda se encontra um valor máximo local do índice (assumindo que a eficácia de tratamento máxima seja obtida com um valor de INDEX de eficácia máximo). Por exemplo, todos os parâmetros podem ser inicialmente regulados em um valor nominal, então, um parâmetro é ajustado por sua faixa. A DCU 30 registrará o valor de parâmetro que gera a máxima diferença de INDEX a partir da linha de base. Este processo será repetido para todos os parâmetros. Ao final do processo, o neuroesti-mulador 60 será configurado pela DCU 30 regulando cada parâmetro para a regulagem ótima. Em uma modalidade alternativa do índice, as regulagens que produzem um valor mínimo local do índice podem ser desejadas. A invenção descrita aqui usa neuroestimulação como um tratamento. Contudo, a mesma invenção pode ser aplicada a outros tratamentos, tal como a administração de agentes farmacológicos, terapia eletroconvulsiva e estimulação magnética transcraniana. No caso dos primeiros, o agente, a dose ou o regime de dosagem podem ser variados; nos dois últimos, os parâmetros do choque podem ser variados.

Embora a invenção precedente tenha sido descrita com referência a suas modalidades preferidas, várias alterações e modificações ocorrerão àqueles versados na técnica. Pretende-se que todas essas alterações e modificações caiam no escopo das reivindicações em apenso.

Claims

1. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, que compreende:pelo menos dois eletrodos para a aquisição de sinais eletrofisiológicos a partir do corpo;um processador para o cálculo a partir dos referidos sinais ele-trofisiológicos de pelo menos uma característica relativa à resposta ao referido tratamento, os referidos sinais eletrofisiológicos sendo adquiridos antes do início do referido tratamento.

2. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido tratamento é uma neuroestimulação.

3. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 2, em que a referida neuroestimulação é uma estimulação de cérebro profundo.

4. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 2, em que a referida neuroestimulação é uma estimulação de nervo vago.

5. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido tratamento é a administração de um agente farmacológico.

6. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido tratamento é terapia eletroconvulsiva.

7. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido tratamento é uma estimulação magnética transcraniana.

8. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido processador calcula pelo menos duas características e combina pelo menos duas referidas características em um índice.

9. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento deum distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que o referido processador calcula pelo menos uma característica a partir de um arranjo espectral.

10. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 8, em que o referido processador calcula pelo menos uma característica a partir de um arranjo espectral de potência.

11. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 8, em que o referido processador calcula pelo menos uma característica a partir de um arranjo biespectral.

12. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos uma referida característica é uma característica de domínio de tempo.

13. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos dois referidos eletrodos são posicionados em uma montagem bilateral.

14. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos dois referidos eletrodos são posicionados em uma montagem unilateral.

15. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 1, em que a referida característica é a diferença inter-hemisférica em uma métrica calculada a partir de cada sinal eletrofisiológico.

16. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 15, em que a referida métrica é uma característica espectral.

17. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 15, em que a referida métrica é uma característica de domínio de tempo.

18. Sistema para a predição de uma resposta a um tratamentode um distúrbio neurológico, que compreende:pelo menos dois eletrodos para a aquisição de sinais eletrofisio-lógicos a partir de um corpo;um circuito de aquisição de dados para a aquisição a partir dos referidos eletrodos de um primeiro sinal eletrofisiológico que representa uma condição de linha de base e um segundo sinal eletrofisiológico que representa uma condição subseqüente, os referidos primeiro e segundo sinais eletro-fisiológicos sendo adquiridos antes da iniciação do referido tratamento;um processador para o cálculo a partir dos referidos sinais eletrofisiológicos recebidos a partir do circuito de aquisição de dados:(a) de pelo menos uma característica relativa ao estado do paciente durante a condição de linha de base;(b) de pelo menos uma característica relativa ao estado do paciente durante a condição subseqüente; e(c) da diferença entre as referidas características relativas às condições de linha de base e subseqüente, de modo que a referida diferença se refira à resposta ao referido tratamento.

19. Método de predição de resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, que compreende as etapas de:aquisição de sinais eletrofisiológicos a partir de um corpo através de eletrodos posicionados no corpo;cálculo a partir dos referidos sinais eletrofisiológicos de pelo menos uma característica relativa à resposta ao referido tratamento, os referidos sinais eletrofisiológicos sendo adquiridos antes do início do referido tratamento.

20. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que o referido tratamento é uma neuroestimulação.

21. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 20, em que a referida neuroestimulação é uma estimulação de cérebro profundo.

22. Método de predição de uma resposta a um tratamento de umdistúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 20, em que a referida neuroestimulação é uma estimulação de nervo vago.

23. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que o referido tratamento é a administração de um agente farmacológico.

24. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que o referido tratamento é terapia eletroconvulsiva.

25. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que o referido tratamento é uma estimulação magnética transcraniana.

26. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, que ainda compreende a etapa de combinação das referidas características em um índice.

27. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que pelo menos uma característica é calculada a partir de um arranjo espectral.

28. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 26, em que pelo menos uma característica é calculada a partir de um arranjo espectral de potência.

29. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 26, em que pelo menos uma característica é calculada a partir de um arranjo biespectral.

30. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que pelo menos uma referida característica é uma característica de domínio de tempo.

31. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que pelo menos dois referidos eletrodos são posicionados em uma montagem bilateral.

32. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que pelo menos dois referidos eletrodos são posicionados em uma montagem unilateral.

33. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 19, em que a referida característica é a diferença inter-hemisférica em uma métrica calculada a partir de cada sinal eletrofisiológico.

34. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 33, em que a referida métrica é uma característica espectral.

35. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, de acordo com a reivindicação 33, em que a referida métrica é uma característica de domínio de tempo.

36. Método de predição de uma resposta a um tratamento de um distúrbio neurológico, que compreende:o posicionamento de pelo menos dois eletrodos em um corpo sendo tratado;a aquisição de um primeiro sinal eletrofisiológico a partir do corpo em uma condição de linha de base;a aquisição de um segundo sinal eletrofisiológico a partir do corpo durante uma condição subseqüente, os referidos primeiro e segundo sinais eletrofisiológicos sendo adquiridos antes da iniciação do referido tratamento;o cálculo de pelo menos uma característica relativa ao estado do paciente durante a condição de linha de base;o cálculo de pelo menos uma característica relativa ao estado do paciente durante a condição subseqüente; o cálculo da diferença entre as características calculadas durante as condições de linha de base e subseqüente, de modo que a diferença se refira à resposta ao referido tratamento.