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BRPI0608401A2 - polipeptìdeo, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor de expressão, célula, métodos para inibir a ligação entre diáfano e o domìnio citoplasmático de rage, para identificar um agente que inibe a ligação entre o diáfano e o domìnio citoplasmático de rage, e, uso de um agente que inibe a ligação entre diáfano e o domìnio citoplasmático de rage - Google Patents

polipeptìdeo, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor de expressão, célula, métodos para inibir a ligação entre diáfano e o domìnio citoplasmático de rage, para identificar um agente que inibe a ligação entre o diáfano e o domìnio citoplasmático de rage, e, uso de um agente que inibe a ligação entre diáfano e o domìnio citoplasmático de rage Download PDF

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BRPI0608401A2
BRPI0608401A2 BRPI0608401-0A BRPI0608401A BRPI0608401A2 BR PI0608401 A2 BRPI0608401 A2 BR PI0608401A2 BR PI0608401 A BRPI0608401 A BR PI0608401A BR PI0608401 A2 BRPI0608401 A2 BR PI0608401A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
rage
diaphanous
domain
polypeptide
agent
Prior art date
Application number
BRPI0608401-0A
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English (en)
Inventor
Ann Marie Schmidt
Barry Hudson
Original Assignee
Columbia Univ New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Columbia Univ New York filed Critical Columbia Univ New York
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Abstract

POLIPEPTìDEO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, áCIDO NUCLEICO, VETOR DE EXPRESSãO, CéLULA, METODOS PARA INIBIR A LIGAçãO ENTRE DIAFANO E O DOMìNIO CITOPLASMáTICO DE RAGE, E PARA IDENTIFICAR UM AGENTE QUE INIBE A LIGAçãO ENTRE O DIáFANO E O DOMìNIO CITOPLASMáTICO DE RAGE, E, USO DE UM AGENTE QUE INIBE A LIGAçãO ENTRE DIAFANO E O DOMìNIO CITOPLASMáTICO DE RAGE. Esta invenção fornece um polipeptídeo consistindo essencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE. Esta invenção fornece ainda um polipeptídeo consistindo essencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domínio citoplasmático de RAGE. Adicionalmente, esta invenção fornece ácidos nucleicos, vetores, células e métodos relacionados.

Description

"POLIPEPTÍDEO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, ÁCIDONUCLEICO, VETOR DE EXPRESSÃO, CÉLULA, MÉTODOS PARAINIBIR A LIGAÇÃO ENTRE DIÁFANO E O DOMÍNIOCITOPLASMÁTICO DE RAGE, E PARA IDENTIFICAR UM AGENTEQUE INIBE A LIGAÇÃO ENTRE O DIÁFANO E O DOMÍNIOCITOPLASMÁTICO DE RAGE, E, USO DE UM AGENTE QUE INIBE ALIGAÇÃO ENTRE DIÁFANO E O DOMÍNIO CITOPLASMÁTICO DERAGE"
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.N2 60/662.618, depositado em 17 de Março de 2005, os conteúdos do qual sãoincorporados por meio deste por referência no pedido objeto.
Esta invenção foi feita com suporte sob SubvençãoGovernamental dos Estados Unidos N- CA87677 e HL60901 do NationalInstitutes of Health. Conseqüentemente, o Governo dos Estados Unidos temcertos direitos na invenção objeto.
Por todo o pedido, várias publicações são referenciadas. Ascitações completas para estas publicações podem ser encontradasimediatamente precedendo as reivindicações. As divulgações destaspublicações são por meio desta incorporadas por referência neste pedido demodo a descrever mais completamente o estado da técnica como da data dainvenção descrita e reivindicada aqui.
Fundamentos da Invenção
As proteínas de Diáfano mamíferas são ortólogos do produtodo gene Diáfano em Drosophila primeiro descrito quanto ao seu papel críticoem mediar a citocinese na mosca. Lynch e colegas identificaram o ortólogomamífero e mostraram que uma mutação no gene que codifica Diáfanohumano causou surdez não sindrômica. Até agora, esta é o único cenário de"doença" humana em que a molécula foi implicada.
A biologia do Diáfano é fundamentada nos domínios quecompõem o Diáfano de proteína. Primeiro, existe um domínio deautoativação; isto é seguido por um domínio de ligação de Rho, seguido porum FH1, e, finalmente um domínio FH2 (FH = homologia de formina). Aspropriedades biológicas principais do Diáfano com base nas funções destesdomínios são descritas abaixo.
Primeiro, o Diáfano é um ligando para profilina e alvo de RhoGTPases - papéis chaves para estes caminhos são implicados napolimerização do citoesqueleto de ativação. Estas considerações indicam queuma função essencial desta molécula é ligar em ponte os caminhos desinalização (Rho GTPases) que são envolvidos na motilidade e migraçãocelulares.
Segundo, estudos recentes sugerem que além destes papéis nocitoesqueleto de actina, uma função específica do Diáfano é a regulação demicrotúbulos. Os microtúbulos desempenham papéis centrais em aspectosfundamentais da estabilização celular e ainda, interação com o citoesqueletode actina. Microtúbulos podem estar envolvidos em funções biológicasprincipais do contato célula-célula (tal como com células inflamatórias naresposta imune adaptativa).
Terceiro, o Diáfano contém domínios de ligação de Rho. Umadestas Rho GTPases é racl. Rac 1 está envolvida não apenas na interação como citoesqueleto de actina, mas, também, ela é um componente chave daenzima NADPH oxidase. Esta enzima contém componentes múltiplos quedevem ser completamente montados na superfície celular de modo que elaseja operativa. A NADPH oxidase funciona gerando-se espécies de oxigênioreativo.
Sumário da Invenção
Esta invenção fornece um polipeptídeo consistindoessencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE.
Esta invenção também fornece uma composição farmacêuticacompreendendo (a) todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGEe (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção fornece ainda um polipeptídeo consistindoessencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE.
Esta invenção fornece ainda uma composição farmacêuticacompreendendo (a) uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE e (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção fornece ainda um ácido nucleico que codificaum polipeptídeo consistindo essencialmente de todo ou uma porção dodomínio citoplasmático de RAGE.
Esta invenção fornece ainda um ácido nucleico que codificaum polipeptídeo consistindo essencialmente de uma porção de Diáfano queliga-se ao domínio citoplasmático de RAGE.
Esta invenção fornece ainda um vetor de expressãocompreendendo um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo consistindoessencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE.
Esta invenção fornece ainda um vetor de expressãocompreendendo um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo consistindoessencialmente de um domínio de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE.
Esta invenção fornece ainda um método para inibir a ligaçãoentre Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE compreendendo contataro Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE com um agente que, sobcondições adequadas, inibe a ligação entre eles.
Esta invenção fornece ainda método para identificar um agenteque inibe a ligação entre Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGEcompreendendo (a) contatar o Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGEcom o agente sob condições que permitiriam a ligação entre o Diáfano e odomínio citoplasmático de RAGE na ausência do agente, (b) depois de umperíodo de tempo adequado, determinar a quantidade de Diáfano ligado aodomínio citoplasmático de RAGE e (c) comparar a quantidade de Diáfanoligado ao domínio citoplasmático de RAGE determinado na etapa (b) com aquantidade de Diáfano ligado ao domínio citoplasmático de RAGE naausência do agente, por meio do qual uma quantidade mais baixa de ligaçãona presença do agente indica que o agente inibe a ligação entre Diáfano e odomínio citoplasmático de RAGE.
Finalmente, esta invenção fornece um método para tratar umdistúrbio relacionado a RAGE em um indivíduo afligido com estecompreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente que inibe a ligação entre Diáfano e o domíniocitoplasmático de RAGE.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1
A Figura 1 mostra um diagrama esquemático indicando que
RAGE é um receptor de multi-ligando expressado por muitos tipos de célula.
Figura 2
A Figura 2 mostra os resultados experimentais indicando obloqueio de RAGE em camundongos diabéticos nulos apoE (23).
Figura 3
A Figura 3 mostra resultados experimentais indicando que obloqueio de RAGE diminui a albuminúria em camundongos db/db diabéticos (24).
Figura 4
A Figura 4 mostra a expressão de RAGE a graus realçados emamostras de endarterectomia de carótida humana (25).
Figura 5
A Figura 5 mostra uma ilustração esquemática de como asinalização de RAGE é suprimida quando o domínio citoplasmático de RAGEé removido (isto é, o assim chamado RAGE DN ou dominante negativo).
Figura 6
A Figura 6 mostra dados experimentais que dizem respeito àativação de ligando-RAGE de MAPcinases. Ao contrário, não existe nenhumefeito na sinalização de RAGE quando BSA = albumina (26).
Figura 7
A Figura 7 mostra imagens do citoesqueleto de actina. Ascélulas que expressam RAGE funcional de tamanho natural (painel central)têm estruturas organizadas no contexto do citoesqueleto de actina. Aocontrário, as células que expressam RAGE DN (nenhuma sinalização deRAGE) têm um citoesqueleto muito desorganizado (painel direito).
Figura 8
A Figura 8 mostra os dados indicando que camundongostransgênicos que expressam RAGE DN em SMC têm expansão da neoíntimadiminuída na lesão arterial (27).
Figura 9
A Figura 9 mostra uma ilustração esquemática ligando asinalização de RAGE à inflamação, proliferação celular e regulaçãocitoesquelética.
Figura 10
A Figura 10 mostra os resultados de seqüência deexperimentos di-híbridos de levedura (SEQ ID NOs: 1 a 3).
Figura 11
A Figura 11 mostra uma ilustração esquemática de Diáfano eseus domínios (RBD, FHl e FH2).
Figura 12
A cauda de RAGE alvejado em His e Diáfano alvejado emMyc foram construídos, e depois transferidos em células. Western blots (WB)simples foram realizados usando IgG anti-his (painel esquerdo) e IgG anti-myc (painel direito). Os painéis indicam que a cauda de his-RAGE e myc-Diáfano estão expressando nas células. Em cada gel, as linhas marcadoras sãoa linha 1.
Figura 13
A Figura 13 mostra os dados indicando que a cauda de RAGEinterage com o Diáfano. Topo: As células foram transferidas com cauda dehis-RAGE (linha 1), cauda de his-RAGE + Diáfano em myc (linha 2) e myc-Diáfano (linha 3). IP foi realizado com IgG anti-his e western blot com IgGanti-myc. A faixa na linha 2 indica que o domínio citosólico de RAGEinterage com o Diáfano. As linhas 1 e 3 são controles negativos. Fundo: Ascélulas foram transferidas com cauda de his-RAGE e IP foi realizado comIgG anti-his. Este painel indica que a cauda de his-RAGE está expressandonas linhas 1 e 2 (relacionadas às mesmas linhas no painel de topo).
Figura 14
A Figura 14 mostra células transferidas com RAGE humanode tamanho natural ou RAGE DN. Nas linhas 1 e 2, IP foi realizado com IgGanti-RAGE e manchado com Diáfano. Uma faixa estava presente na linha 1,mas não na linha de RAGE DN (nenhuma cauda). Isto indica que o Diáfanointerage com a cauda de RAGE, mas não com outras regiões. O lado direitodo painel indica que o Diáfano é bem expressado em células transferidas comRAGE de tamanho natural ou RAGE DN. RAGE DN não muda a expressãodo Diáfano.
Figura 15
A Figura 15 mostra resultados da microscopia confocalindicando ainda que a cauda de RAGE interage com o Diáfano. 3 linhas detopo: As células transferidas com o vetor simulado (nenhum RAGE) mostraquantidades pequenas de RAGE que expressa endogenamente. No paineldireito de topo, as células que expressam Diáfano indicam a co-localização deRAGE com o Diáfano. 3 linhas centrais: As células transferidas com RAGEde tamanho natural exibem manchamento de RAGE muito mais intenso e co-localização com Diáfano. 3 linhas de fundo: As células transferidas comRAGE DN (nenhuma cauda) exibem muito menos co-localização comDiáfano.
Figura 16
Mutantes da cauda de RAGE foram fabricados e expressadosem células. A totalidade indica uma célula que expressa RAGE de tamanhonatural com a região da cauda normal. 3/4 indica uma célula que expressaRAGE com apenas 3/4 da cauda de RAGE presente. 1/2 indica uma célulaque expressa RAGE com apenas 1/2 da cauda de RAGE presente. 1/4 indicauma célula que expressa RAGE com apenas 1/4 da cauda de RAGE presente.DN indica uma célula que expressa RAGE sem nenhuma cauda de RAGEpresente.
Figura 17
A Figura 17 mostra os dados indicando os domínios demutantes de Diáfano que foram gerados até agora.
Figura 18
A Figura 18 mostra dados indicando que ligandos de RAGEestimulam a geração para espécies de oxigênio reativo. Muito menos estímuloé observado em células de RAGE DN5 indicando que a sinalização de RAGEé essencial para espécies de oxigênio reativo estimuladas por ligando.
Figura 19
A Figura 19 mostra a seqüência de ácido nucleico completaque codifica RAGE humano (Genbank Ne M91211) (SEQ ID NO: 4).
Figura 20
A Figura 20 mostra a seqüência de aminoácido completa deRAGE humano (Genbank Ns AAA03574) (SEQ ID NO: 5).
Figuras 21A a D
As Figuras 21A a D mostram a seqüência de ácido nucleicocompleta de Diáfano humano. (Genbank N- AF051782) (SEQ ID NO: 6).
Figura 22
A Figura 22 mostra a seqüência de aminoácido de Diáfanohumano (Genbank N- AACA05373) (SEQ ID NO: 7).
Descrição Detalhada da InvençãoTermos
"Administração" de um agente pode ser efetuada ou realizadausando qualquer um dos vários métodos e sistemas de liberação conhecidosàqueles habilitados na técnica. A administração pode ser realizada, porexemplo, intravenosa, oral, nasalmente, por intermédio do fluidocerebroespinhal, por intermédio de implante, transmucosa, transdérmica,intramuscular, e subcutaneamente. Os sistemas de liberação seguintes, queutilizam vários carreadores farmaceuticamente aceitáveis rotineiramenteusados, são apenas representativos das muitas formas de realização visionadaspara administrar as composições de acordo com os métodos presentes.
Sistemas de liberação de medicamento injetável incluemsoluções, suspensões, géis, microesferas e injetáveis poliméricos, e podemcompreender excipientes tais como agentes de alteração de solubilidade (porexemplo, etanol, propileno glicol e sacarose) e polímeros (por exemplo,policaprilactonas e PLGA's). Sistemas implantáveis incluem hastes e discos,e podem conter excipientes tais como PLGA e policaprilactona.
Sistemas de liberação oral incluem tabletes e cápsulas. Estespodem conter excipientes tais como aglutinantes (por exemplo,hidroxipropilmetilcelulose, polivinil pirilodona, outros materiais celulósicos eamido), diluentes (por exemplo, lactose e outros açúcares, amido, fosfato dedicálcio e materiais celulósicos), agentes desintegrantes (por exemplo,polímeros de amido e materiais celulósicos) e agentes lubrificantes (porexemplo, estearatos e talco).
Sistemas de liberação transmucosa incluem emplastros,tabletes, supositórios, pessários, géis e cremes, e podem conter excipientestais como solubilizadores e realçadores (por exemplo, propileno glicol, saisbiliares e aminoácidos), e outros veículos (por exemplo, polietileno glicol,ésteres de ácido graxo e derivados, e polímeros hidrofílicos tais comohidroxipropilmetilcelulose e ácido hialurônico).
Sistemas de liberação dérmica incluem, por exemplo, géisaquosos e não aquosos, cremes, emulsões múltiplas, microemulsões,lipossomos, ungüentos, soluções aquosas e não aquosas, loções, aerossóis,bases de hidrocarboneto e pós, e podem conter excipientes tais comosolubilizadores, realçadores de permeação (por exemplo, ácidos graxos,ésteres de ácido graxo, álcoois graxos e aminoácidos), e polímeroshidrofílicos (por exemplo, policarbofila e polivinilpirolidona). Em uma formade realização, o carreador farmaceuticamente aceitável é um lipossomo ou umrealçador transdérmico.
Soluções, suspensões e pós para sistemas de liberaçãoreconstituíveis incluem veículos tais como agentes de suspensão (porexemplo, gomas, xantanas, celulósicas e açúcares), umectantes (por exemplo,sorbitol), solubilizadores (por exemplo, etanol, água, PEG e propileno glicol),tensoativos (por exemplo, lauril sulfato de sódio, Spans, Tweens, e cetilpiridina), conservantes e antioxidantes (por exemplo, parabenos, vitaminas Ee C, e ácido ascórbico), agentes anti-empelotamento, agentes de revestimento,e agentes quelantes (por exemplo, EDTA).
"Agente" deve significar qualquer entidade química,incluindo, sem limitação, um glicômero, uma proteína, um anticorpo, umalectina, um ácido nucleico, uma molécula pequena, e qualquer combinaçãodestes. Exemplos de agentes possíveis incluem, mas não são limitados a, umaribozima, um DNAzima e uma molécula de siRNA.
"Anticorpo" deve incluir, por via de exemplo, tanto anticorposque ocorrem naturalmente quanto que não ocorrem naturalmente.Especificamente, este termo inclui anticorpos policlonais e monoclonais, efragmentos de ligação de antígeno (por exemplo, fragmentos Fab) destes.Além disso, este termo inclui anticorpos quiméricos (por exemplo, anticorposhumanizados) e anticorpos inteiramente sintéticos, e fragmentos de ligação deantígeno destes.
"Célula bacteriana" deve significar qualquer célula bacteriana.Um exemplo de uma célula bacteriana é E. coli.
"Consistindo essencialmente de", em uma forma de realizaçãocom respeito ao domínio citoplasmático de RAGE, significa não conternenhum do domínio de transmembrana ou extracelular de RAGE. Em umaoutra forma de realização com respeito ao domínio de FHl de Diáfano, estetermo significa não conter nenhuma outra porção de Diáfano.
"Citosólico" e "citoplasmático" são usados sinonimicamentecom respeito a RAGE, e refere-se à porção da cauda de RAGE, isto é, odomínio correspondendo aos resíduos de aminoácido 364 a 404 da seqüênciade aminoácido de RAGE humano (tendo a seqüênciaQRRQRRGEERKAPENQEEEEERAELNQSEEPEAGESSTGGP; SEQ IDNO: 8).
"Domínio", com respeito a uma região de um polipeptídeo, éusado sinonimicamente com "porção".
"DNAzima" deve significar um ácido nucleico catalítico que éDNA ou cujo componente catalítico é DNA, e que especificamente reconhecee cliva uma seqüência de ácido nucleico alvo distinta, que pode ser DNA ouRNA. Cada DNAzima tem um componente catalítico (também referido comoum "domínio catalítico") e um componente de ligação de seqüência alvoconsistindo de dois domínios de ligação, um em cada lado do domíniocatalítico.
"Vetor de expressão" deve significar um ácido nucleico quecodifica um ácido nucleico de interesse e/ou uma proteína de interesse, ácidonucleico este que, quando colocado em uma célula, permite a expressão doácido nucleico ou proteína de interesse. Por exemplo, um vetor de expressãobacteriano inclui um promotor tal como o promotor Iac e para o início datranscrição da seqüência de Shine-Dalgarno e o códon de início AUG.
Similarmente, um vetor de expressão eucariótico inclui um promotorheterólogo ou homólogo para RNA polimerase II, um sinal de poliadenilaçãoa jusante, o códon de início AUG e um códon de terminação para separaçãodo ribossomo. Tais vetores podem ser obtidos comercialmente ou montados apartir das seqüências descritas nos métodos bem conhecidos na técnica.
"Inibição" da ligação entre Diáfano e o domíniocitoplasmático de RAGE deve significar reduzir o grau de tal ligação, ouimpedir a ligação inteiramente. Em uma forma de realização, a inibição daligação entre Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE significa impedira ligação inteiramente.
"Ácido nucleico isolado", em uma forma de realização,significa o ácido nucleico isento de outro ácido nucleico. Em uma outra formade realização, o ácido nucleico objeto que codifica um polipeptídeoconsistindo essencialmente de todo ou uma parte do domínio citoplasmáticode RAGE é isolado se ele for isento de qualquer ácido nucleico que codificaum polipeptídeo diferente. O ácido nucleico isolado pode ser obtido usandométodos conhecidos.
"Célula mamífera" deve significar qualquer célula mamífera.As células mamíferas incluem, sem limitação, células que são normais,anormais e transformadas, e são exemplificadas por neurônios, célulasepiteliais, células musculares, células sangüíneas, células imunes, célulastronco, osteócitos, células endoteliais e células de reserva.
"Ácido nucleico" deve significar qualquer molécula de ácidonucleico, incluindo, sem limitação, DNA (por exemplo, cDNA), RNA ehíbridos destes. As bases de ácido nucleico que formam moléculas de ácidonucleico podem ser as bases A, C, G, T e U, assim como derivados destas.Derivados destas bases são bem conhecidos na técnica, e são exemplificadosem Sistemas de PCR5 Reagentes e Artigos de Consumo (Perkin ElmerCatalogue 1996-1997, Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NewJersey, USA).
"Polipeptídeo" e "proteína" são usados permutavelmente aqui,e cada um significa um polímero de resíduos de aminoácido. Os resíduos deaminoácido podem ser que ocorrem naturalmente ou análogos químicosdestes. Polipeptídeos e proteínas também podem incluir modificações taiscomo glicosilação, fixação de lipídeo, sulfatização, hidroxilação, e ADP-ribosilação.
"RAGE" deve significar o receptor para produtos finais deglicação avançada. RAGE pode ser, por exemplo, de ser humano ou qualqueroutra espécie que produz esta proteína. As seqüências de nucleotídeo eproteína (aminoácido) para RAGE são conhecidas (Genbank Ν— M91211 eAAA03574, respectivamente). As referências seguintes, inter alia, tambémfornecem estas seqüências: Schmidt et al, J. Biol. Chem., 267:14987-97,1992; e Neeper et al, J. Biol. Chem., 267:14998-15004, 1992. Seqüências deRAGE adicionais (seqüências e traduções de DNA) estão disponíveis deGenBank.
"Distúrbio relacionado a RAGE" significa qualquer distúrbiocuja causa ou sintomas são mediados, inteiramente ou em parte, por RAGE.
"Ribozima" deve significar uma molécula de ácido nucleicocatalítico que é RNA ou cujo componente catalítico é RNA, e queespecificamente reconhece e cliva uma seqüência de ácido nucleico alvodistinta, que pode ser DNA ou RNA. Cada ribozima tem um componentecatalítico (também referido como um "domínio catalítico") e um componentede ligação de seqüência alvo consistindo de dois domínios de ligação, um emcada lado do domínio catalítico."siRNA" deve significar ácido ribonucleico interferentepequeno. Métodos de projetar e produzir siRNA para diminuir a expressão deuma proteína alvo são bem conhecidos na técnica.
"Indivíduo" deve significar qualquer animal, tal como um serhumano, primata não humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia oucoelho.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa umaquantidade suficiente para tratar um indivíduo afligido com um distúrbio ouuma complicação associada com um distúrbio. A quantidade terapeuticamenteeficaz variará com o indivíduo que é tratado, a condição a ser tratada, o agenteliberado e a via de liberação. Uma pessoa de habilidade comum na técnicapode realizar experimentos de titulação de rotina para determinar uma talquantidade. Dependendo do agente liberado, a quantidade terapeuticamenteeficaz de agente pode ser liberada continuamente, tal como por bombacontínua, ou em intervalos periódicos (por exemplo, em uma ou mais ocasiõesseparadas). Intervalos de tempo desejados de quantidades múltiplas de umagente particular podem ser determinados sem experimentação indevida poruma pessoa habilitada na técnica. Em uma forma de realização, a quantidadeterapeuticamente eficaz é de cerca de 1 mg de agente/indivíduo a cerca de 1 gde agente/indivíduo por dosagem. Em uma outra forma de realização, aquantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 10 mg de agente/indivíduo a500 mg de agente/indivíduo. Em uma outra forma de realização, a quantidadeterapeuticamente eficaz é de cerca de 50 mg de agente/indivíduo a 200 mg deagente/indivíduo. Em uma outra forma de realização, a quantidadeterapeuticamente eficaz é de cerca de 100 mg de agente/indivíduo. Ainda emuma outra forma de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz éselecionada de 50 mg de agente/indivíduo, 100 mg de agente/indivíduo, 150mg de agente/indivíduo, 200 mg de agente/indivíduo, 250 mg deagente/indivíduo, 300 mg de agente/indivíduo, 400 mg de agente/indivíduo e500 mg de agente/indivíduo.
"Tratamento" de um distúrbio deve significar reduzir, parar oureverter a progressão do distúrbio. Na forma de realização preferida, tratar umdistúrbio significa reverter a progressão do distúrbio, idealmente ao ponto deeliminar o distúrbio propriamente dito.
Formas de realização da invenção
A sinalização de RAGE é um processo chave na ativação dacélula (por exemplo, em vasculatura de diabético). Experimentos, cujos dadossão apresentados aqui, demonstraram que a cauda de RAGE (isto é, o domíniocitoplasmático de RAGE) interage com Diáfano, uma molécula chaveenvolvida na sinalização e motilidade. Os experimentos incluemimunoprecipitação e microscopia confocal.
Especificamente, esta invenção fornece um polipeptídeoconsistindo essencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmáticode RAGE. Na forma de realização preferida, o RAGE é RAGE humano. Emuma outra forma de realização, o polipeptídeo é isolado. Em uma forma derealização, a porção do domínio citoplasmático de RAGE é pelo menos de 4resíduos de aminoácido em comprimento, e preferivelmente mais do que 7resíduos de aminoácido em comprimento. Em uma outra forma de realização,a porção consiste essencialmente de um dos fragmentos seguintes do domíniocitoplasmático humano de 41 resíduos aminoácido de RAGE (em que paraeste exemplo apenas, a numeração do resíduo é de 1 a 41, com o número 1representando a extremidade amino do domínio citoplasmático): (a) 1 a 5; (b)6 a 10; (c) 11 a 15; (d) 16 a 20; (e) 21 a 25; (f) 26 a 30; (g) 31 a 35; (h) 36 a41; (i) 1 a 10); 0) 11 a 20; (k) 21 a 30; (1) 31 a 41; (m) 1 a 14; (n) 15 a 28; (o)29 a 41; (ρ) 1 a 21; e (q) 22 a 41.
Esta invenção fornece ainda uma composição farmacêuticacompreendendo (a) todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGEe (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.Esta invenção fornece ainda um polipeptídeo consistindoessencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE. Em uma forma de realização, o polipeptídeoconsiste essencialmente de todo ou uma porção do domínio de FHl deDiáfano. O domínio de FHl de Diáfano corresponde aos resíduos 570 a 735da seqüência de aminoácido de Diáfano humano. Em uma forma derealização, a porção do domínio de FHl de Diáfano é pelo menos 4 resíduosde aminoácido em comprimento, e preferivelmente mais do que 7 resíduos deaminoácido em comprimento. Os exemplos de uma porção do domínio deFHl de Diáfano incluem, mas não são limitados a, resíduos de aminoácido570 a 610, resíduos de aminoácido 611 a 660, resíduos de aminoácido 661 a700 e resíduos de aminoácido 701 a 735. Na forma de realização preferida, oDiáfano é Diáfano humano. Em uma outra forma de realização, opolipeptídeo é isolado.
Esta invenção fornece ainda uma composição farmacêuticacompreendendo (a) uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE e (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.
Esta invenção fornece ainda um ácido nucleico que codificaum polipeptídeo consistindo essencialmente de todo ou uma porção da porçãocitoplasmática de RAGE. Na forma de realização preferida, o RAGE é RAGEhumano. Em uma outra forma de realização, o ácido nucleico é isolado.
Esta invenção fornece ainda um ácido nucleico que codificaum polipeptídeo consistindo essencialmente de um domínio de Diáfano queliga-se ao domínio citoplasmático de RAGE. Em uma forma de realização, opolipeptídeo consiste essencialmente de todo ou uma porção do domínio deFHl de Diáfano. Na forma de realização preferida, o Diáfano é Diáfanohumano. Em uma outra forma de realização, o ácido nucleico é isolado.
Esta invenção fornece ainda um vetor de expressãocompreendendo um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo consistindoessencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE.Esta invenção fornece ainda uma célula compreendendo o vetor de expressão.Em uma forma de realização, a célula é uma célula bacteriana, anfíbia, delevedura, fungica, de inseto, ou mamífera.
Esta invenção fornece ainda um vetor de expressãocompreendendo um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo consistindoessencialmente de um domínio de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE. Esta invenção fornece ainda uma célulacompreendendo o vetor de expressão. Em uma forma de realização, a célula éuma célula bacteriana, anfíbia, de levedura, fungica, de inseto, ou mamífera.
Esta invenção fornece ainda um método para inibir a ligaçãoentre Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE compreendendo contataro Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE com um agente que, sobcondições adequadas, inibe a ligação entre eles.
Em uma forma de realização, o agente é um polipeptídeoconsistindo essencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmáticode RAGE. Na forma de realização preferida, o RAGE é RAGE humano. Emuma outra forma de realização, o polipeptídeo é isolado.
Em uma outra forma de realização, o agente é um polipeptídeoconsistindo essencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE. Em uma outra forma de realização, o polipeptídeoconsiste essencialmente de todo ou uma porção do domínio de FHl deDiáfano. Na forma de realização preferida, o Diáfano é Diáfano humano. Emuma outra forma de realização, o polipeptídeo é isolado.
Em uma outra forma de realização, o agente é um mimético de(i) um polipeptídeo consistindo essencialmente de todo ou uma porção dodomínio citoplasmático de RAGE ou (ii) um polipeptídeo consistindoessencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE. Um mimético pode ser, mas não é limitado a, umimitador de molécula pequena do polipeptídeo consistindo essencialmente detodo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE, ou um imitador demolécula pequena do polipeptídeo consistindo essencialmente de uma porçãode Diáfano que liga-se ao domínio citoplasmático de RAGE. O miméticopode ter estabilidade, eficácia, potência e biodisponibilidade aumentadas.Além disso, o mimético também pode ter toxicidade diminuída, e/oupermeabilidade intestinal mucosa realçada. O mimético pode sersinteticamente preparado.
Esta invenção fornece ainda um método para identificar umagente que inibe a ligação entre Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGEcompreendendo (a) contatar o Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGEcom o agente sob condições que permitiriam a ligação entre Diáfano e odomínio citoplasmático de RAGE na ausência do agente, (b) depois de umperíodo de tempo adequado, determinar a quantidade de Diáfano ligado aodomínio citoplasmático de RAGE e (c) comparar a quantidade de Diáfanoligado ao domínio citoplasmático de RAGE determinado na etapa (b) com aquantidade de Diáfano ligado ao domínio citoplasmático de RAGE naausência do agente, por meio do qual uma quantidade mais baixa de ligaçãona presença do agente indica que o agente inibe a ligação entre Diáfano e odomínio citoplasmático de RAGE.
Em uma forma de realização, o agente é selecionado do grupoconsistindo de um polipeptídeo, um ácido nucleico e uma molécula orgânica.
Um exemplo de um método para identificar um agente queinibe a ligação entre Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE éapresentado abaixo.
Diáfano de tamanho natural alvejado em epítopo e depoisdomínios de Diáfano, tais como o domínio de FHl, podem ser alvejados com,por exemplo, rótulos his. Ao mesmo tempo, domínio citosólico de RAGErotulado em GST e depois subcomponentes do domínio citosólico podem sergerados. Estes materiais podem ser gerados em bactérias, por exemplo. Osrótulos his ligam-se às colunas de Níquel e Diáfano alvejado em his edomínios de Diáfano podem ser expressados e ligados à coluna de níquel.Lisatos bacterianos que expressam domínio citosólico ou subdomínios deRAGE GST podem ser submetidos à cromatografia nas colunas de Níquelcontendo as construções de Diáfano alvejadas em his. Depois da lavagem pararemover a ligação não específica, os epítopos rotulados em his e seusmateriais ligados podem ser liberados da coluna de níquel, e géis/westernblots usando anticorpos para GST podem ser usados para identificar a ligaçãode domínio citosólico de RAGE a his-Diáfano. Controles negativos podemincluir rótulos his vazio e GST vazio.
Finalmente, esta invenção fornece um método para tratar umdistúrbio relacionado a RAGE em um indivíduo afligido com estecompreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um agente que inibe a ligação entre Diáfano e o domíniocitoplasmático de RAGE. Em uma forma de realização, o distúrbio éselecionado do grupo consistindo de aterosclerose, esclerose múltipla, lúpuseritematoso sistêmico, sepsia, rejeição ao transplante, asma, artrite,crescimento de tumor, câncer, metástase, complicações devido à diabete,retinopatia, neuropatia, nefropatia, impotência, cura do ferimento prejudicada,gastroparesia, mal de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateralamiotrófica, formação da neoíntima, angiopatia amilóide, inflamação, lesãoglomerular, e dano neuronal induzido por convulsão. Na forma de realizaçãopreferida, o indivíduo é o ser humano.
Em uma outra forma de realização, o agente é um polipeptídeoconsistindo essencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmáticode RAGE. Na forma de realização preferida, o RAGE é RAGE humano. Emuma outra forma de realização, o polipeptídeo é isolado.
Em uma outra forma de realização, o agente é um polipeptídeoconsistindo essencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE. Em uma forma de realização, o polipeptídeoconsiste essencialmente de todo ou uma porção do domínio de FHl deDiáfano. Na forma de realização preferida, o Diáfano é Diáfano humano.
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<220>
<223> Cbne de levedura<400> 3
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<Ζ10> 4
<21i> 1391
<212> DKA
<21S> Ηοπ© sapiens
<400> 4
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<210> 5
<211> 404
<212> PRT
<21Β> Homo sapiens
<400> 5Gly Ala Ala Gly Thr Ala vai Gly Ala Trp vai Leu vai Leu ser Leu1 5 10 IS
Trp Gly Ala VaT vai Gly Ala Gln Asn lie Thr Ala Arg Ile Gly Glu20 25 30
pro Leu vai Leu Lys Cys Lys Gly Ala Pro Lys Lys Pro Pro Gln Arg35 40 45
Leu Glu Trp Lys Leu Asn Thr Gly Arg Thr Glu Ala Trp Lys vai Leu50 SS 60
Ser Pro Gln Gly Gly Gly Pro Trp Asp ser vai Ala Arg vai Leu Pro65 70 75 80
Asn Gly Ser Leu Phe Leu Pro Ala vai Gly Ile Glfi Asp Glu Gly Il685 90 95
Phe Ara Cys Arg Ala Met Asn Arg Asrt Gly Lys Glu Thr Lys Ser Asn100 105 110
Tyr Arg Val Arg vai Tyr Gln lie Pro Gly Lys Pro Glu He Val Asp115 120 125
Ser Ala Ser Gltt Leu Thr Ala Gly vai Pro Asn Lys Val130 135 140
Thr Cys
vai ser Glu Gly ser Tyr Pro Ala Gly Thr Leu ser Trp His Leu Asp145 150 155 160
Glv Lys Pro Leu vai Pro asii Glu Lys Gly Val ser Val Lys Glu Glny y 165 170 175
Thr Arg Arg His Pto Glυ Thr Gly Leu Phe Thr Leu Gln Ser Glu LeuISO 185 190
Met vai Thr Pro Ala Arg Gly Gly asρ Pro Arg pro Thr Phe Smr cys195 200 205
ser Phe Ser Pro Gly Leu pro Arg His Arg Ala Leu Arg Thr Ala pro210 215 220
lie Glrt Pro Arq Val Trp Glu Pro vai Pro Leu Glu Gly Val Gln Leu225 230 235 240
Val vai Glu Pro Glu Gly Gly Ala vai Ala Pro Gly Gly Thr Val Thr245 250 255Leu Thr Cys Glu Val Pro Ala Glrt Pro ser Pro Glin Ile His Trp Net260 265 270
LVS Asp Gly vai Pro Leu Pro Leg ργρ Pro Ser Pro Val Leu Xle Leu275 280 285
Pro Glu Xle Gly Pro Gln Asp Gln Gly Thr Tyr Ser Cys vai Ala Thr290 295 300
His Ser ser His Gly Pro Glri Glu Ser Arg Ala vai Ser ile Ser Ile305 310 315 320
lie Glu Pro Gly Gly Glu Gly Pro Thr Ala Gly ser Val Gly Gly Ser325 330 33:5
Gly Leu Glv Thri Leu Ala Leu Ala Leu Gly Ile Leu Gly Gly Leu Gly340 345 350
Thr Ala Ala Leu Leu Ile Gly Val lie Leu Trp Gln Arg Arg Glri Arg355 360 365
Arg Gly Glu Glu Arg Lys Ala Pro Glu Asn Gln Glu Glu Glu Glu Glu370 375 380
Arq Ala Glu Leu Asn <Sln Ser GlM Glu Pro Glu Ala Gly Glu ser Ser3S5 390 395 400
ir Gly Gly Pró
<210> 6
<2.11> S 63 5
<212> DMA
<213> Homo sapi ens
<400> β
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<21Ü> 7
<'211> 1248
<212> PRT
<2l3> Homo sapierss
<40Q> 7
Met Glu Pro Pro Glv Gly ser Leu Gly Pro Gly Arg Gly Thr Arg Asp1 5 IO 15
Lys Lys Lys Glv Arg ser Pro Asp Glu Leu Pro Ser Ala Gily Gly Asp20 25 30
Gly Gly Lys ser Lys Lys Phe Leu Glu Arg Phe Tlir Ser Met Arg Ile35 40 45
Lys Lys Glu Lys Glu Lys pro Asn Ser Ala His Arg Asn ser ser Ala50
55
60
Ser Tyr Gly Asp Asp Pro Thr Ala Gln ser Leu Gln Asp Val Ser Asp65 70 75 80
Glu Gln vai teu Val Leu Phe Glu Gln Met Leu Leu Asp Met Asn Leu85 90 95
Asn Glu Glu Lys Gln Gln Pro Leu Arg Glu Lys Asp Ile íle lie Lys100 105 110
Arg Glu Met Val Ser Gln Tyr Leu Tyr Thr Ser Lys Ala Gly Met Ser115 120 125
Gln Lys Glu Ser ser Lys ser Ala Met Met Tyr lie Gln Glu Leu Arg130 135 140
Ser Gly Leu Arg Asp Met Pro Leu Leu Ser Cys Leu GlU Ser Leu Ar14$ 150 155 ir
Val Ser Leu Asrt Asn Asri Pro Val Ser Trp Val Gln Thr Phe Gly Ala165 170 175
Glu Gly Leu Ala ser Leu Leu Asp lie Leu Lys Arg Leu His Asp Glu180 185 190
Lys Glu Glu Thr ala Gly Ser Tyr Asp ser Arg Asn Lys His Glu He195 200 205
Ile Arg Cys Leu Lys Ala Phe Met Asn Asn Lys Phe Gly Ile Lys Thr210 215 220
Met Leu Glu Thr Glu Glu Gly Ile Leu Leu Leu Val Arg Ala Hét Asp225 230 235 240
Pro Ala vai Pro Asn Met Met lie Asp Ala Ala Lys Leu Leu Ser Ala
24 5
250
2.55
Lett Cys Ile Leu Pro Gln Pro Glu Asp Met Asrt Glu Arg vai Leu Glu
260
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270
Ala Met Thr Glu Arg Ala Glu Met Asp Glu Val Glu Arg Phe Gln Pro275 280 285
Leu Leu Asp Gly Leu Lys Ser Gly Thr Thr Ile Ala Leu Lys Val Gly290 295 300
Cys Leu Gln Leu Ile as« Ala Leu Ile Thr Pro Ala Glu Glu teu Asp305 310 315 320
Phe Arg VaT His Ile Arg ser Glu Leu Met Arg Leu Gly Leu His Gln325 330 335
vai Leu Gln Asp Leu Arg Glu Ile Glu Asn Glu Asp Met Arg VaT Glrt340 345 350
Leu Asn Val Phe Asp Glu Glri Gly Glu Glu Asp Ser Tyr Asp Leu Lys355 360 m
Gly Arg Leu Asp Asp lie Arg Met Glu Met Asp Asp Phe Asm Glu Val370 375 380
Phe Gln Ile Leu Leu Asn Thr vai Lys Asp Ser Lys Ala Glu Pro His385 390 395 400
Phe Leu ser Ile Leu Gln His Leu Leu Leu Val Arg Asn asρ Tyr Glu405 4X0 415
Ala Arg Pro Gln Tyr Tyr Lys Leu Ile Glu Glu Cys Ile Ser Gln Ile420 425 430
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Gln ile Glu Ile Glu Gly Leu íle Asp Gln Met Ile Asp Lys Thr Lys450 455 460
Val Glu Lyâ Ser Glu Ala Lys Ala Ala Glu Leu Glu Lys Lys Leu Asp465 470 475 480
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Glu Ser Asp Phe Glu Gln Lys Leu Sln Asp Leu Gln Gly Glu Lys AspSOO S05 510
Ala Leu His Ser Glu Lys Glrk Glrs Ile Ala Thr Glu Lys Gln ASp Leu515 520 525
Glu Ala Glu vai ser Gln Leu Thr Gly Glu Val ATa Lys Leu Thr Lys530 535 540
Glu Leu Glu Asp Ala Lys Lys Glu Net Ala ser Leu Ser Ala Ala Ala545 550 555 560
Ile Thr vai Pro Pro ser Val Pro Ser Arg Ala Pro vai Pro Pro AlaAla Gln Asn Leu ser lie Phe Leu Gly ser Phe Arg Met Pro Tyr eln635 840 845
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ser Met Ile Gln ASri Leu lie Lys Glti Net Pro Glu Pro Glu Glm Leu865 870 875 880
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Ile ser Phe Leu cys Lys Leu Arg . Thri Ly$ ser Thr Asp Gln Lys
Met Thr Ley Leu His Phe teu Alá Glu Leu Cys Glu Asn Asp Tyr Pro995 1000 100S
Asp Val Leu Lys Phe Pro Asp Glu Leu Ala His vai Gly Lys Ala1010 1015 1020
ser Arg vai Ser Ala Glu Asrt Leu Gln Lys Asn Leu Asp Gln Met102S 1030 1035
Lys Lys Gln ile ser Asp Val Gly Arg Asp Vál Glr» Asri Phe Pro1040 1045 1050
Ala Ala Thr Asp Glu Lys Asp Lys Phe Val Glu Lys Met Thr ser1055 1060 1065
Phe vai Lys Asp Ala Gln Glu Gln Tyr Asn Lys Leu Arg Met Met
980
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His Ser ASfi Met Glu Thr teu Tyr Lys Glu Ley Gly Glu Tyr Phe1085 1090 1095
Leu Phe Asp Pro Lys Lys Leo ser Val Glu Glu Phe Phe fiet Asp1100 1105 1110
Leu His Asn Phe Arg Asri Met Phe Leu Gln Ala Val Lys Glu Asn1115 1120 1125
Gln Lys Arg Arg Qlu Thr Glu Glu Lys Met Arg Arg Ala Lys Leu1130 1135 1140
Ala Lys Glu Lys Ala Glu Lys Glu Arg Leu Glu Lys Gln <31 η Lys114 S 1.150 1155
Arg Gly Gln Leu Ile Asp Met Asn Ala GTb Gly Asp Glu Thr Gly1160 1165 1170
vai Met Asp ser Leu Leu Glu Ala teu Gln ser Gly Ala Ala Phe1175 IUSO 1185
Arg Arg Lys Ara Gly Pro Arg Gln Ala Asrt Arg Lys Ala Gly Cys1190 " 1195 1200
Ala vai Thr ser Leu Leu Ala ser Glu Lew Thr Lys Asp Asp Ala1205 1210 1215
Két Ala Ala Vâl Pro Ala Lys Val Ser Lys Asn Ser Glu Thr Phe1220 1225 1230
Pro Thr lie Leu Glu Glu Ala Lys Glu Leu vai Gly Arg Ala ser1235 1240 1245
<210> 8
<2U> 41
<212> PRT
<2l3> Hotno sapi ens
<40Q> 8
Gln Arg Arg Gln Arg Arg Gly Glu Glu Arg Lys Ala Pro Glu Asn Gln1 5 10 15
Glu Glu Gltu Glu Glu Arg Ala Glu Ley Asn Gln ser Glu Glu Pro Glu20 25 SO
Ala Gly GlLi ser ser Thr Gly Gly Pro35 40

Claims (39)

1. Polipeptídeo, caracterizado pelo fato de que consisteessencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE.
2. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o RAGE é RAGE humano.
3. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o polipeptídeo é isolado.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende (a) todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE e(b) um carreador farmaceuticamente aceitável.
5. Polipeptídeo, caracterizado pelo fato de que consisteessencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE.
6. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o polipeptídeo consiste essencialmente de todo ou umaporção do domínio de FHl de Diáfano.
7. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o Diáfano é Diáfano humano.
8. Polipeptídeo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que o polipeptídeo é isolado.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende (a) uma porção de Diáfano que liga-se ao domínio citoplasmáticode RAGE e (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Ácido nucleico, caracterizado pelo fato de que codifica umpolipeptídeo consistindo essencialmente de todo ou uma porção do domíniocitoplasmático de RAGE.
11. Acido nucleico de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o RAGE é RAGE humano.
12. Ácido nucleico de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o ácido nucleico é isolado.
13. Acido nucleico, caracterizado pelo fato de que codifica umpolipeptídeo consistindo essencialmente de uma porção de Diáfano que liga-se ao domínio citoplasmático de RAGE.
14. Acido nucleico de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo consiste essencialmente de todoou uma porção do domínio de FHl de Diáfano.
15. Acido nucleico de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que o Diáfano é Diáfano humano.
16. Acido nucleico de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que o ácido nucleico é isolado.
17. Vetor de expressão, caracterizado pelo fato de quecompreende um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo consistindoessencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE.
18. Célula, caracterizada pelo fato de que compreende o vetorde expressão como definido na reivindicação 17.
19. Célula de acordo com a reivindicação 18, caracterizadapelo fato de que a célula é um célula bacteriana, anfíbia, de levedura, fungica,de inseto, ou mamífera.
20. Vetor de expressão, caracterizado pelo fato de quecompreende um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo consistindoessencialmente de um domínio de Diáfano que liga-se ao domíniocitoplasmático de RAGE.
21. Célula, caracterizada pelo fato de que compreende o vetorde expressão como definido na reivindicação 20.
22. Célula de acordo com a reivindicação 21, caracterizadapelo fato de que a célula é uma célula bacteriana, anfíbia, de levedura,fungica, de inseto, ou mamífera.
23. Método para inibir a ligação entre diáfano e o domíniocitoplasmático de RAGE, caracterizado pelo fato de que compreende contataro Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE com um agente que, sobcondições adequadas, inibe a ligação entre eles.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o agente é um polipeptídeo consistindo essencialmente detodo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGE.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o RAGE é RAGE humano.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o agente é um polipeptídeo consistindo essencialmente deuma porção de Diáfano que liga-se ao domínio citoplasmático de RAGE.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o polipeptídeo consiste essencialmente de todo ou umaporção do domínio de FHl de Diáfano.
28. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o Diáfano é Diáfano humano.
29. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que o agente é um mimético de (i) um polipeptídeo consistindoessencialmente de todo ou uma porção do domínio citoplasmático de RAGEou (ii) um polipeptídeo consistindo essencialmente de uma porção de Diáfanoque liga-se ao domínio citoplasmático de RAGE.
30. Método para identificar um agente que inibe a ligaçãoentre o Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGE caracterizado pelo fatode que compreende:(a) contatar o Diáfano e o domínio citoplasmático de RAGEcom o agente sob condições que permitiriam a ligação entre Diáfano e odomínio citoplasmático de RAGE na ausência do agente;(b) depois de um período de tempo adequado, determinar aquantidade de Diáfano ligado ao domínio citoplasmático de RAGE; e(c) comparar a quantidade de Diáfano ligado ao domíniocitoplasmático de RAGE determinado na etapa (b) com a quantidade deDiáfano ligado ao domínio citoplasmático de RAGE na ausência do agente,por meio do qual uma quantidade mais baixa de ligação na presença do agenteindica que o agente inibe a ligação entre Diáfano e o domínio citoplasmáticode RAGE.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizadopelo fato de que o agente é selecionado do grupo consistindo de umpolipeptídeo, um ácido nucleico e uma molécula orgânica.
32. Uso de um agente que inibe a ligação entre Diáfano e odomínio citoplasmático de RAGE, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um medicamento para tratar um distúrbio relacionado a RAGEem um indivíduo.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelofato de que o distúrbio relacionado a RAGE é selecionado do grupoconsistindo de aterosclerose, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico,sepsia, rejeição ao transplante, asma, artrite, crescimento de tumor, câncer,metástase, complicações devido a diabete, retinopatia,neuropatia, nefropatia,impotência, cura do ferimento prejudicada, gastroparesia, mal de Alzheimer,doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, formação da neoíntima,angiopatia amilóide, inflamação, lesão glomerular, e dano neuronal induzidopor convulsão.
34. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelofato de que o indivíduo é ser humano.
35. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelofato de que o agente é um polipeptídeo consistindo essencialmente de todo ouuma porção do domínio citoplasmático de RAGE.
36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelofato de que o RAGE é RAGE humano.
37. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelofato de que o agente é um polipeptídeo consistindo essencialmente de umaporção de Diáfano que liga-se ao domínio citoplasmático de RAGE.
38. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelofato de que o polipeptídeo consiste essencialmente de todo ou uma porção dodomínio de FHl de Diáfano.
39. Uso de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelofato de que o Diáfano é Diáfano humano.
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