BRPI0608219A2 - processo para preparar um grupo de amidina protegido, e, uso de um agente de ativação de tio-ceto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM GRUPO DE AMIDINA PROTEGIDO, E, USO DE UM AGENTE DE ATIVAçãO DE TIO-CETO Um processo para preparar um grupo de amidina protegido da fórmula (1): em que R6 representa, por exemplo, alquila C110 (opcionalmentesubstituído), arila, alquilarila C~1-3~ ou alquiloxiarila C13; que compreende reagir um composto contendo nitrila com uma oxiamina da fórmula (II): R^6^0N112 em que R e como definido acima para (1); na presença de um agente de ativação de tio-ceto da fórmula (III): HS-R~y~-C(O)-Z em que Z é -alquila (1-4C), -OH, -0-alquila (1-4C), -SH, -5-alquila (l-4C), -NH-alquila (l-4C) ou -N[alquila (1 -4C)]^2^; R~ é alquila (1 -2C) (opcionalmente substituído); ou Z e Ry são ligados de modo a formar um anel de 5 ou 6 membros da fórmula (IV): em que X é -CH2, -O-, NH ou N-alquila (í-4C); p é 1 ou 2; m é 1 ou 2 e R ~z~é independentemente selecionado de H, alquila (1 -4C), halo e amino.
Description
"PROCESSO PARA PREPARAR UM GRUPO DE AMIDINAPROTEGIDO, E, USO DE UM AGENTE DE ATIVAÇÃO DE TIO-CETO"
A invenção diz respeito a um novo processo para a preparaçãode certas amidinas protegidas, tais como alcoxiamidinas, a partir de nitrilas. Ométodo pode ser usado, por exemplo, com benzonitrilas que portam gruposdoadores de elétron ou que retiram elétron e é útil, por exemplo, napreparação de intermediários, por exemplo para o uso na fabricação deinibidores de trombina. O processo mostra melhora e vantagem comparado amétodos de preparação alternativos para tais compostos.
A porção de amidina é importante para a atividade terapêuticade novos inibidores competitivos de proteases como a tripsina (tais como atrombina). Para melhorar a biodisponibilidade oral de inibidores de trombinadirecionados à amidina tais como melagatran, o grupo amidina pode serprotegido, por exemplo como uma hidroxiamidina (tal como no ximelagatran)ou como um grupo alcoxiamidina. Uma vez administrados, a hidróxi- oualcóxi-amidina são reduzidos "m vivo" a um grupo amidina.
Os exemplos de compostos, outros que não melagatran, quesão, ou são metabolizados aos compostos que são, inibidores competitivos deproteases como a tripsina (tal como trombina) são descritos no Pedido dePatente Internacional N- PCT/SEO1/02657 (WO 02/44145). Este pedidodivulga, por exemplo, compostos da fórmula IA,
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 representa alquila Cj.2 substituído por uma ou maissubstituintes flúor; R representa alquila Ci.2; eη representa Ο, 1 ou 2; e também os seguintes dois compostos:(a) Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me):
<formula>formula see original document page 3</formula>
composto este que é em seguida aludido como Composto A;(b) Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe):
<formula>formula see original document page 3</formula>
composto este que é em seguida aludido como Composto B.
As alcoxiamidinas, tais como metoxiamidina, são no geralpreparadas por uma síntese de etapa múltipla onde uma nitrila é primeiroconvertida para uma amidina ou hidroxiamidina e depois convertida ametoxiamidina, por exemplo usando cloridreto de metoxilamina. Entretanto,esta química não é particularmente satisfatória (por exemplo, em rendimentoou tempo de reação) para a maioria dos substratos. Existe assim umanecessidade para métodos mais simples e mais eficientes de preparar amidinasprotegidas, tal como alcoxiamidinas. O método da presente invenção oferecetais vantagens pela realização desta transformação em uma etapa única apartir de nitrilas. O processo também é particularmente útil para prepararamidinas protegidas, tais como alcoxiamidinas, que são sensíveis a ácido, outêm grupos sensíveis a ácido.
A preparação de amidinas é descrita, por exemplo, na WO98/09950 em que uma nitrila é reagida com amônio, uma alquilamina ouhidrazina na presença de um ácido tiocarboxílico.
A preparação de hidroxiamidinas a partir de nitrilas pode serrealizada usando hidroxilamina. A conversão de tais hidroxiamidinas paraalcoxiamidinas requer ainda química de alquilação que não é particularmenteadequada para propósitos de fabricação em larga escala.
A síntese de alcoxiamidinas, tais como metoxiamidina, a partirde amidinas pode ser demonstrada, por exemplo usando metoxilamina, mastal química primeiro requer formação da porção de amidina. A preparação de(por exemplo, alcóxi)amidinas protegidas diretamente a partir de nitrilas não éconhecida.
Adicionalmente, as benzonitrilas opcionalmente substituídasno geral precisam ser ativadas pelos ácidos fortes, tais como ácido clorídrico,ou ácidos de Lewis, tais como trimetil-alumínio, para reagir na nitrila.
O processo da presente invenção superou estes problemas eoferece a oportunidade para preparar amidinas protegidas diretamente a partirde nitrilas em bom rendimento e sem requerer ácidos fortes, tais como ácidoclorídrico, ou ácidos de Lewis, tal como trimetil-alumínio. Como seráobservado, o único ácido que pode ser considerado estar presente é um ácidotiocarboxílico, mas a acidez deste ácido não é requerida para realizar a reação(a reação mostrou ocorrer até aproximadamente o mesmo grau commercaptoacetato de etila ver Exemplo 1).
O processo da invenção é particularmente aplicável para apreparação de compostos tais como aqueles descritos na WO 02/44145, isto é,compostos da fórmula IB,<formula>formula see original document page 5</formula>
ou I(ii):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R3a representa um fragmento estrutural da fórmula I(i)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R5 é -OR e R6 representa alquila C μι o, alquilarila C 1.3ou alquiloxiarila C1.3 (as partes de alquila de cujos últimos dois grupos sãoopcionalmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio e as partesde arila de cujos últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por umou mais substituintes selecionados de halo, fenila, metila ou metóxi, cujos trêsúltimos grupos são também opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes de halo); e
Ra representa -OH ou -CH2OH;
R1 representa uma ou mais substituintes opcionais de halo;
R2 representa um ou dois substituintes alcóxi C1.3, as partes dealquila de cujos substituintes são eles próprios substituídos por um ou maissubstituintes flúor;
Y representa -CH2- ou -(CH2)2-;
R4 representa H ou um ou mais substituintes flúor; e
um ou dois de Xi, X2, X3 e X4 representam -N- e os outrosrepresentam -CH-.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um processopara preparar um grupo de amidina protegido da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R6 representa alquila Cmo (opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionado de halo, alcóxiC 1.4, nitro, alquilamina C 1.4 e di-(alquila Ci.4)amina, arila, alquilarila Ci_3 oualquiloxiarila C1.3 (as partes de alquila de cujos últimos dois grupos sãoopcionalmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio e as partesde arila de cujos últimos dois grupos são opcionalmente substituídos por umou mais substituintes selecionados de halo, fenila, metila ou metóxi, cujos trêsúltimos grupos são também opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes de halo)
que compreende
reagir um composto contendo nitrila com uma oxiamina daR6ONH2 (II)
em que R6 é como definido acima para (I);na presença de um agente de ativação de tio-ceto da fórmula
HS-Ry-C(O)-Z (III)
em que Z é -alquila (1-4C), -OH5 -O-alquila (1-4C), -SH, -alquila (1-4C),-NH2,-NHalquila (1-4C) ou-N[alquila(l-4C)]2;
Ry é alquila (1-2C), que é opcionalmente substituído para atétrês substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo,amino e acetilamino; ou
Z e Ry são ligados de modo a formar um anel de 5 ou 6membros da fórmula (IY)<formula>formula see original document page 7</formula>
fórmula (I)
em que
X é -CH2-, -O-, -NH- ou -N-alquila (1-4C); ρ é 1 ou 2; m é 1ou 2 e
Rz é independentemente selecionado de H, alquila (1-4C),por amina protegida pretendemos uma porção de amidina da halo e amino.
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R6 representa alquila Cmo (opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, alcóxiC1-4, nitro, alquilamina C1.4 e di-(alquila C^amina, arila, alquilarila C^3 oualquilóxi Cm arila (as partes de alquila de cujos últimos dois grupos sãoopcionalmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio e as partesde arila das quais os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos porum ou mais substituintes selecionados de halo, fenila, metila ou metóxi, cujostrês últimos grupos são também opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes de halo).
Conseqüentemente, a oxamina é da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R6 é como definido acima para (I).Os grupos alquiloxiarila que R6 pode representar,compreendem um grupo alquila e um arila ligados por intermédio de umátomo de oxigênio. Os grupos alquilarila (por exemplo benzila) ealquiloxiarila são ligados ao resto da molécula por intermédio da parte alquiladestes grupos, cujas partes de alquila (se existe um número suficiente (isto é,três) átomos de carbono) podem ser de cadeia ramificada. Arila e as partes dearila de grupos alquilarila e alquiloxiarila cujo R6 pode representar, ou sersubstituído por, incluem grupos aromáticos carbocíclicos e heterocíclicos, taiscomo fenila, naftila, piridinila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, indolila ebenzofuranila e outros.
Os grupos alquila que R6 pode representar podem ser de cadeiareta ou, quando existir um número suficiente (isto é, um mínimo de três) deátomos de carbono, podem ser de cadeia ramificada e/ou cíclicos. Além disso,quando existir um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomosde carbono, tais grupos alquila também podem ser parte cíclico/acíclico. Taisgrupos alquila também podem ser saturados ou, quando existir um númerosuficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, podem serinsaturados.
Os grupos halo com que R6 pode ser substituído incluem flúor,cloro, bromo e iodo, especialmente F ou Cl.
Os valores particulares para R6 são alquila C]_4, especialmentemetila e etila e fenila.
O composto contendo nitrila inclui qualquer moléculacontendo um grupo nitrila que forma todo, ou parte de, uma molécula finalem que um grupo de amidina protegida deva ser introduzido. Os compostoscontendo nitrila adequados incluem nitrilas aromáticas. (tais como compostosde ciano-benzeno opcionalmente substituídos), nitrilas heteroaromáticas,nitrilas heterocíclicas, alquil nitrilas (tais como cadeias de alquila (1-4C)opcionalmente substituídas, tais como benzil-nitrilas opcionalmentesubstituídas) e ciclo-alquil nitrilas (tais como anéis de ciclo-alquila (3-5C)opcionalmente substituídos).
Nitrilas heteroaromáticas incluem sistemas de anel aromáticocontendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S.Nitrilas heterocíclicas incluem anéis não aromáticos contendo de 1 a 3heteroátomos independentemente selecionado de Ν, O e S.
Qualquer anel no composto contendo nitrila pode seropcionalmente substituído por outro(s) grupo(s) formando parte de umamolécula final a ser preparada, ou por exemplo, em um átomo de carbonodisponível para até três (preferivelmente um) substituintes independentementeselecionados de halo, alquila (1-4C) e alcóxi (1-4C).
O agente de ativação de tio-ceto é da fórmula (III)
HS-Ry-C(O)-Z (III)
em que Z é -alquila (1-4C), -OH, -O-alquila (1-4C), -SH, -Salquila (1-4C), -NH2, -NHalquila (1-4C) ou -N[alquila (1-4C)]2;
Ry é alquila (1-2C), que é opcionalmente substituído para atétrês substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo,amino e acetilamino; ou
Z e Ry são ligados de modo a formar um anel de 5 ou 6membros da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
X é -CH2-, -O-, -NH- ou -Nalquila (1-4C); ρ é 1 ou 2; m é 1 ou 2 e
Rz é independentemente selecionado de H, alquila (1-4C),halo e amino.
Acredita-se que o agente de ativação de tio-ceto das fórmulas(III) ou (IV) ative o grupo nitrila e a ligação de hidrogênio entre asfuncionalidades de ceto e o tiol pode ser importante neste aspecto. O agentede ativação de tio-ceto é no geral usado em quantidades quantitativas (isto é,aproximadamente eqüimolares com o composto de nitrila), embora razõesmolares mais baixas (por exemplo, 1: 0,5) e mais altas (por exemplo, 1:1,5)de composto nitrila:agente de ativação de tio-ceto pode ser utilizado contantoque a reação se processe satisfatoriamente.
O agente de ativação de tio-cetos da fórmula (III) pode incluirácidos (alfa)-tiocarboxíclico, ésteres equivalentes (por exemplo o éstermetílico ou etílico) e aminoácidos tais como cisteína (zuiteriônico) ou N-acetilcisteína. Um agente de ativação preferido de tio-ceto é da fórmula (III)em que Z é -OH ou -O-alquila (1-4C), particularmente ácido mercapto acético.
Certos agentes ativadores de tio-ceto da fórmula (III) ou (IV)também podem ser utilizados na forma de um sal apropriado.
Certos reagentes e produtos divulgados neste pedido podemexibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas e suas misturas estãoincluídas dentro do escopo da invenção.
O processo da invenção é realizado em qualquer solventeadequado, por exemplo um álcool (tal como metanol ou etanol ou n-butanol),um acetato (tal como acetato de etila), água ou uma mistura de tais solventes.Outros solventes possíveis são solventes aromáticos, solventes clorados esolventes oxigenados, tais como éteres.
O processo da invenção é realizado em qualquer temperaturaadequada, por exemplo na temperatura de refluxo da mistura de reação.
Um agente quelador de metal (por exemplo EDTA) pode seradicionado para quelar as impurezas de íon metálico (tais como íons de ferro)que pode levar à formação de impurezas/subprodutos durante o processo dainvenção.
Uma base, tal como NaOH5 trietilamina ou N-metil-amorfolina, pode ser usada, por exemplo para desproteger uma forma salinade uma oxiamina durante o processo da invenção.
Deve ser mencionado que em certos compostos contendonitrila e/ou em certos agentes ativadores de tio-ceto pode haver grupos (porexemplo, grupos amino) que podem requerer proteção durante o processo dainvenção. Tais grupos pode ser desprotegidos se apropriado depois daformação da funcionalidade da amidina protegida. Assim, por exemplo,grupos amina podem ser opcionalmente protegidos usando tais grupos deproteção padrão como Boc, mesilato, tosilato ou benzila. Tais grupos podemser removidos usando técnicas padrão.
Ilustrações particulares do processo da invenção são mostradaspelo seguinte esquema 1 para benzonitrilas (outros substratos e reagentespodem ser usados): -
<formula>formula see original document page 11</formula>
substituídos;
R = alquila (1-1OC), fenila ou benzila opcionalmente
R' =Hou alquila (1-1OC);η = 0, 1, 2 ou 3;
R1 = Η, halogênio, alquila (1-4C) opcionalmente substituído,grupo aromático, ou qualquer grupo (ou combinação de grupos) que formatodo, ou parte de, um composto em que um grupo de amidina protegido está(é) presente.
ReR' podem ser os mesmos ou diferentes; se η é 2 ou 3, cadaR1 pode ser o mesmo ou diferente.
Esquema 1
Os exemplos de grupos Ri no Esquema 1 incluem aqueles dafórmula II abaixo:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2 é, por exemplo, H, Boc ou um grupo da fórmula III
<formula>formula see original document page 12</formula>
Quando η é 1, as reações preferidas são aquelas que produzemos seguintes produtos (em que R é metila (Me no composto mencionado ouetila) adequados para o uso na preparação do Composto A:
<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
(d) Boc-Aze-Pab(OMe)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Quando η é 3, as reações preferidas são aquelas que produzemos seguintes produtos (em que R é metila (Me no composto mencionado ouetila), adequado para o uso na preparação do Composto B: -
(a) (2,6-diF)Pab(OMe)
<formula>formula see original document page 13</formula>
(b) Boc-(2,6-diF)Pab(OMe)<formula>formula see original document page 14</formula>
Para preparar os compostos A e B5 Aze-Pab(OMe) e Aze-(2,6-diF)Pab(OMe) respectivamente podem ser ligados (usando condições padrão)ao ácido 3-cloro-5-difluorometóxi mandélico (que pode ser por si sópreparado, por exemplo de acordo com o Esquema A abaixo, em que oquímico habilitado será capaz para realizar as transformações relevantes. Oácido mandélico quiral desejado pode ser obtido, por exemplo, pela resoluçãode uma mistura quiral/racêmica).Esquema A
<formula>formula see original document page 15</formula>
EXEMPLOS
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos nãolimitantes em que...
Aze = (S)-azetidino-2-carboxilato (a menos que de outromodo especificado)
Boc = terc-butoxicarbonila
CBA = para-ciano-benzilamina
Pab = para-amidinobenzilamino
EDC = cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
TBTU = [tetrafluoroborato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(benzo-triazol-1 -il)urônio]
TCTU = Tetrafluoroborato de N-[(lH-6-clorbenztriazol-l-il)
(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanamínio N-óxido
HBTU = Hexafluorofosfato de N-[( 1 H-benztriazol-1 -il)
(dimetilamino)metileno] -N-metilmetanamínio N-óxido
HCTU = Hexafluorofosfato de N-[(lH-6-clorbenztriazol-l-(dimetilamino)-metileno]-N-metilmetanamínio Nóxido
PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-N-óxi-tris-(pirrolidino)fosfônio
Exemplo 1
Cloridreto de metoxilamina (0,88 g, 10,4 mmoles) foimisturado com trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmoles; ou um pequeno excesso detrietilamina contra o cloridreto de metoxilamina pode ser usado) em etanol(20 ml). 3,5-difluorobenzonitrila (0,5 ml, 4,9 mmoles) e ácidomercaptoacético (0,34 ml, 4,9 mmoles) foi adicionado e a mistura foiaquecida até o refluxo e deixada assim por cerca de 6 a 12 horas. A reação foiesfriada e concentrada sob pressão reduzida.
Outras N'-metoxiarilamidinas foram preparadas pela analogiacom a descrição acima para a síntese de N'-metóxi-benzamidinas e sãoapresentadas na Tabela 1.
Método geral para trabalhar todas as reações no exemplo 1
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado comNa2CO3 aquoso a 5 % p/p. A fase orgânica foi secada em MgSO4, evaporadae aplicada a uma coluna de sílica. O produto foi extraído com uma mistura dediclorometano e metanol, etanol ou acetato de etila. As N'-metoxiarilamidinasbrutas foram obtidas como um resíduo oleoso ou sólido depois da evaporaçãodos solventes.
Os rendimentos são apresentados como uma conversão nostermos de % de área GC do produto esperado na mistura de reação bruta, coma exceção de Boc-Aze-(2,6-diF)CBA e Boc-AzeCBA, onde HPLC foi usado.
As estruturas foram confirmadas em materiais isolados obtidos pelo métodode purificação geral descrito no Exemplo 1, pela GC- ou LC-MS e/ou RMN.Tabela 1 Ν'-metoxiarilamidinas
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Usando o processo da invenção, a transformação de Boc-CBAa BocPab(OMe) foi realizada em etanol (Exemplo 2) e a transformação deBoc-Aze-CBA a Boc-Aze-Pab(OMe) foi realizada com metanol ou etanolcomo solvente (Exemplo 3). Com ambos os substratos, boas conversõesforam obtidas usando catalisador de ácido mercaptoacético.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Exemplo 2
Pab(OMe) foi preparado a partir de CBA.HC1 como segue: -<formula>formula see original document page 18</formula>
Esquema 2: A síntese de Pab(OMe)
Etapa 1: terc-Butoxicarbonilação do sal de CBA HCl (para dar Boc-CBA)
Sal de cloridreto de 4-cianobenzilamina (CBA HCl) (200 g,1,19 mol) foi dissolvido em 1,25 litro de água deionizada destilada (6,25volumes) em um reator de 5 litros com uma temperatura de manta de 25° C.
A 25° C, a solução foi clara dentro de 15 minutos. A solução clara foiadicionada uma solução de 52 g (1,1 eq.) de NaOH em 400 ml de água. Asolução foi adicionada a uma razão de 10 a 15 ml/min. Um pequeno aumentode temperatura (-3° C) foi observado. Uma quantidade grande de precipitado(a amina livre) apareceu durante a adição. O pH da mistura foi >12.
Uma solução de Boc2O (285 g, 1,30 mol, 1,1 eq.) in MeOH(200 ml) foi adicionada às gotas à suspensão branca a uma razão média de~10 ml/min. A evolução de dióxido de carbono e um pequeno aumento detemperatura (5o C em 30 minutos) foi observado durante a adição. Conformea adição continuou, a consistência da pasta fluída /suspensão mudouconforme a amina insolúvel foi convertida à amina protegida por Bocinsolúvel.
A reação foi seguida tirando-se amostras de sobrenadante noreator e comparando a área de pico do material de partida com uma curva decalibração do material de partida (coluna HPLC: Symmetry Shield RP8, 3,5μm, 50 mm; 205 e 230 nm - ver Exemplo 3 para mais detalhes).
Uma conversão de 98 % foi obtida 6 horas depois que a adiçãode B0C2O foi completada. A reação foi deixada durante a noite para obter umaconversão a 99 %. A pasta fluida foi filtrada e o sólido lavado com 2 χ 500 mlde água. o material foi secado sob vácuo a 40° C para dar Boc-CBA (265 g,97 % de rendimento, 98,7 % de pureza (HPLC pela analogia ao Exemplo 3,no B0C2O detectado).
Etapa 2: Metoxiamidinação de Boc-CBA (para dar Boc-Pab(OMe)).
Um reator de 5 litros foi fluxado com N2 e EtOH (1,75 litro, 7vol) foi adicionado. O N2 foi deixado fluir através do reator enquanto asseguintes adições foram feitas. Boc-CBA (250 g, 1,08 mol) foi adicionado aoEtOH e a temperatura foi elevada até 55° C. depois da dissolução quasecompletada, trietilamina (525 ml, 3,5 eq.) foi adicionada e depois umasolução a 30 % p/p de cloridreto de NH2OMe em água (599 g, 2 eq.) foiadicionado às gotas a uma razão de -20 ml/min. (a solução de sal deNH2OMe usado teve um excesso de 5 % em peso de HCl nela de modo que 3eq. de base foram necessários para neutralizar todo o HCl no reagente). Umapequena isoterma foi observada e durante a adição, a solução foi clareada.
Ácido a-mercaptoacético (77 ml, 1 eq.) foi adicionado paraproduzir uma mistura levemente opaca do volume total ~3 litros. A manta foicuidadosamente aquecida a 90° C, e quando o refluxo foi obtido (temperaturainterna = 78° C, o N2 foi desligado e a reação agitada durante a noite.
Depois de 21 horas de agitação no refluxo, a reação foi a 96 %de conversão (coluna HPLC: Symmetry Shield RP8, 3,5 μm, 50 mm; 230 nm- ver Exemplo 3 para mais detalhes). A mistura de reação foi esfriada até 40°C e acetona (160 ml, 2 eq.) adicionada em um minuto. A mistura foi deixadarepousar por 1 hora de modo a extinguir qualquer NH2OMe remanescente. Amistura foi depois purificada em frascos de fundo redondo e o solventeremovido pela evaporação rotativa a 40° C sob vácuo. Os resíduosremanescentes foram dissolvidos em 3 litros de em uma mistura 2: 1 denBuOAc: H2O e colocados em um reator a 25° C (volume total = 4,5 litros) eagitados por 10 minutos para uma mistura eficiente das camadas.
Depois das fases separadas no repouso, a camada aquosa (2litros, pH 6) foi removida. A camada orgânica foi lavada com 1 litro de água ea camada aquosa removida (pH = 4). Isto foi seguido por uma lavagem comuma solução de K2COs (297 g, 2 eq.) em 1 litro de água (isto ajuda a removero ácido mercaptoacético). A camada de água básica foi removida e umalavagem final com 1 litro de água foi realizada. Depois da remoção da camadaaquosa, a camada orgânica foi removida do reator e armazenado durante anoite (volume total -2,3 litros).
A camada orgânica foi azeotropicamente secada pela remoçãode aproximadamente metade do nBuOAc (925 ml) em um evaporadorrotativo. A mistura resultante foi colocada em um reator (temperatura damanta = 30° C) e 425 ml de nBuOAc foram adicionados (volume total denBuOAc = 2 litros -0,925 + 0,425 = 1,5 litro = 6 vol). Isto foi seguido pelaadição de 440 ml (1,75 vol.) de EtOH. A mistura foi aquecida até 30° C paraobter uma solução de Boc-Pab(OMe).
A reação acima pode ser repetida usando n-butanol comosolvente no lugar do etanol.
O Boc-CBA obtido pela reação da etapa 1 acima também podeser usado sem isolação ou purificação na reação de metóxi-amidação da etapa 2.
Etapa 3: Desproteção de terc-butoxicarbonila para dar o sal dedicloridreto de Pab(OMe)
A solução acima em nBuOAc/EtOH de Boc-Pab(OMe) foiagitada e concentrada (12 M) HCl aquoso foi adicionado (360 ml, 4 eq., combase em 100 % de rendimento da Etapa 2) às gotas em 20 minutos. O gásevoluiu e a temperatura subiu levemente durante a adição. A suspensão foiaquecida até 35° C e depois de 4 horas uma pasta fluida foi formada com umaconversão a 97 % sendo obtida (coluna de HPLC: Symmetry Shield RP8, 3,5μm, 50 mm; 230 nm - ver Exemplo 3 para mais detalhes). A mistura foiesfriada até O0 C em 1 hora seguida por um período adicional de 1 hora a 0oC. O material foi depois filtrado e os cristais lavados com uma mistura denBuOAc e EtOH (690 ml (2,3 vol.) e 210 ml (0,7 vol) respectivamente)seguido por 900 ml de EtOAc (3 vol.) de modo a retirar por lavagem onBuOAc. O produto foi secado sob vácuo a 40° C para dar 237 g do sal dedicloridreto de Boc-Aze-CBA (0,94 mol, 87 % de rendimento em 2 etapas,98,9 % de pureza pela HPLC por analogia ao Exemplo 3).
A desproteção acima pode ser repetida usando-se HCl gasosono lugar de HCl aquoso.
O Pab(OMe) preparado de acordo com o Exemplo 2 pode serdepois ligado com Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-H para dar o Composto A.
Exemplo 3
O Pab(OMe) preparado de acordo com o Exemplo 2 tambémpode ser ligado com Boc-Aze para dar Boc-Aze-Pab(OMe).Alternativamente, Boc-Aze-Pab(OMe). e Aze-Pab(OMe) podem serpreparados como segue:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Boc-Aze-CBA (2,02 g, 6,34 mmoles) foi dissolvido em EtOH(14ml) na temperatura ambiente. Ao frasco foram adicionados Trietilamina(3,1 ml, 3,5 eq.), 30 % de MeONH2 x HCl (aq) (3,5 g, 2 eq.) e ácidomercaptoacético (0,45 ml, 1 eq.). A solução foi aquecida até o refluxo edeixada repousar durante a noite. Depois de 22 h no refluxo, a reação foi a 97% de conversão (HPLC). A mistura foi esfriada até 40° C e acetona (0,95 ml,2 eq.) foi adicionada. A mistura foi deixada repousar por 30 minutos paraextinguir o MeONH2 remanescente. A quantidade de solvente foi reduzidapela evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo remanescente foi dissolvido emn-BuOAc (16 ml) och EtOH (6 ml). Depois evaporação adicional água (15ml) foi adicionada e as fases foram deixadas separar. A camada orgânica foilavada duas vezes com solução 2M de K2CO3 (2 χ 20 ml) e duas vezes comágua (2 χ 20 ml). A solução de produto foi secada em Na2S04 e evaporada atéa secura. O resíduo foi dissolvido em n-BuOAc (11,2 ml) e EtOH (3,5 ml) eusado na etapa seguinte.
Aze-Pab(OMe) χ 2HC1
A solução em n-BuOAc/EtOH acima de Boc-Aze-Pab(OMe)da etapa anterior foi adicionado às gotas HCl aquoso concentrado (12 M) (2,1ml, 4 eq.). A mistura de reação foi aquecida até 35° C. Depois deaproximadamente 3 h a pasta fluida obtida foi amostrada e analisada para dar< 99 % de conversão pela HPLC. A mistura foi gradualmente esfriada até 0oC e em seguida deixada repousar a 0o por pelo menos 1 h. O material foidepois filtrado e os cristais foram lavados com uma mistura de n-BuOAc (5,3ml) e EtOH (1,6 ml) seguido por EtOAc (6,9 ml). O produto foi secado sobvácuo a 40° C para dar 1,50 g do sal de dicloridreto de Aze-Pab(OMe) (4,47mmoles, 70,6 % de rendimento em 2 etapas, 99,0 % de pureza pela HPLC).
Estas duas etapas de reação também foram realizadas emMeOH na primeira etapa resultando em uma conversão de aproximadamente90 % depois de 24 h e 95 % depois de 48 h. O rendimento isolado depois dasduas etapas foi de 67 %.
HPLC para a conversão:
A reação foi monitorada usando coluna Symmetry Shield RP8,50 χ 4,6 mm, 3,5 μπι. Fase Móvel A (50 mM de tampão de NH4H2PO4 pH 3)e fase móvel B (CH3CN/50 mM de tampão de NH4H2PO4 pH 3 70/30).Gradiente 100 % de A por 10 min, 0 a 100 % de B por 10 min, 100 % de Bpor 1 min, 0 % de A por 4 min. Fluxo 1,5 ml/min a 230 nm.
HPLC para a pureza de Pab(OMe) χ 2HC1
O produto isolado foi analisado usando ThermoHypersilAquasil 100 χ 4,6 mm, 3 μηι. Fase móvel A (25 mM de tampão NH4H2PO4pH 3) e fase móvel B (CH3CN/25 mM de tampão NH4H2PO4 pH 3 80/20).Gradiente 0 a 30 % de B por 15 min, 30 a 100 % de B por 10 min, 100 % deB por 5 min, 0 % de B por 10 min. Fluxo 1,0 ml/min a 235 nm.
HPLC para a pureza de Aze-Pab(OMe) χ 2HC1
O produto isolado foi analisado usando ThermoHypersilAquasil 100 χ 4,6 mm, 3 μιη. Fase móvel A (25 mM de tampão de NH4H2PO4pH 3) e fase móvel B (CH3CN/25 mM de tampão de NH4H2PO4 pH 3 70/30).Gradiente 0 a 30 % de B por 30 min, 30 a 100 % de B por 10 min, 100 % deB por 5 min, 0 % de B por 10 min. Fluxo 1,0 ml/min a 235 nm.
Aze-Pab(OMe) pode ser depois ligado com o ácido 3-cloro-5-difluorometóxi mandélico para dar o composto A. Aze-Pab(OMe) tambémpode ser ligado com outros ácidos mandélicos, de modo a dar compostos taiscomo aqueles descritos na WO 02/44145 (os conteúdos relevantes dos quaissão aqui incorporados por referência). Uma variedade de condições de ligaçãodiferentes e reagentes de ligação (por exemplo, reagentes que facilitam aligação pela ação como agentes desidratantes) são bem conhecidos na técnicae podem ser usados para efetuar esta reação (preferivelmente em altorendimento e com racemização limitada do ácido mandélico quiral). Osreagentes de ligação adequados são EDC, TBTU, TCTU, HBTU, HCTU ePBOP e estes podem ser usados em conjunção com hidroxibenzotriazol(HOBt). HOBt é preferivelmente usado como um sal de amina terciário, porexemplo N-metilmorfolina, HOBt (NMM.HOBt), em solução aquosa emconcentrações de até 50 % em peso. O uso de soluções aquosas de sais deamina terciária HOBt (ou misturas aquosas de HOBt e uma amina terciária talcomo NMM) tem vantagens quanto ao manuseio de um tal reagente emgrandes escalas.
Alternativamente, o processo da invenção pode ser aplicado aPh(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-CBA para dar o Composto A.
Exemplo 4-A
O processo da invenção foi aplicado a 3,5-difluorociano-benzeno para dar 3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima como segue.
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma solução agitada de 3,5-difluorocianobenzeno (1 eq) emmetanol (7 vol) sob atmosfera inerte foi adicionado EDTA (0,02 % p/pcalculado na quantidade de cloridreto de metoxilamina), trietilamina (4,5 eq),ácido mercaptoacético (1 eq) e cloridreto de metoxilamina (solução aquosa a30 %, 2 eq). As adições foram realizadas controlando a temperatura abaixo de25° C, depois que a mistura de reação foi aquecida até o refluxo (65° C) edeixada durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até 35° C e acetona(1,3 eq) para extinguir a metoxilamina em excesso foi adicionada. Depois de60 minutos a mistura foi concentrada a vácuo até metade do volume original(cerca de 3,5 vol) e acetato de isopropila foi carregado até o volume original.O procedimento de concentração foi repetido uma vez mais e acetato deisopropila foi adicionado mais uma vez até o volume original. A partir dasolução bifásica resultante a fase aquosa foi separada e foi depois re-extraídaduas vezes com acetato de isopropila.
As fases orgânicas combinadas foram subseqüentementelavadas com Na2COs (aq· sat.) (2,5 vol) e NaCl (aq. sat.). Depois da remoçãoa vácuo do solvente, a substância oleosa foi aplicada em sílica e eluída comacetato de etila. A remoção a vácuo do solvente produziu material amareladosólido em 97 % de rendimento com uma pureza de 98 % em área pela GC e LC.
Exemplo 4-B: Isolação do sal de HCl
O sal de HCl de 3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima foiisolado em alto rendimento e pureza muito alta como segue. O sal de HClfacilita tanto a isolação quanto a purificação do produto de 3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima.
A uma solução agitada de 3,5-difluorocianobenzeno (20,0 g,144 mmoles) em metanol (140 ml, 7 vol) sob atmosfera inerte foi adicionadoEDTA (16,8 mg, 0,02 % p/p calculado na quantidade de cloridreto demetoxilamina), trietilamina (90,2 ml, 647 mmoles), ácido mercaptoacético(11,0 ml, 158 mmoles) e cloridreto de metoxilamina (80,0 g, 288 mmoles, 30% de solução aq). As adições foram realizadas controlando a temperaturaabaixo de 25° C, depois que a mistura de reação foi aquecida até o refluxo(65° C) e deixada durante a noite. A mistura de reação foi esfriada abaixo de40° C e acetona (1,3 eq) para extinguir a metoxilamina em excesso foiadicionada. Depois de 1 hora a 40° C a mistura foi concentrada a vácuo atéaproximadamente metade do volume original e acetato de isopropila foidepois carregado para readquirir o volume original. O procedimento deconcentração foi repetido uma vez e acetato de isopropila foi adicionadoainda mais uma vez até o volume original. Depois da remoção da camadaorgânica a mistura foi extraída duas vezes.mais com acetato de isopropila (2 χ 40 ml).
As fases orgânicas combinadas foram subseqüentementelavadas com Na2CO3 (aq. sat.) (2 χ 40 ml) e NaCl (aq. sat. 40 ml) e depoissecadas em MgSC>4. Depois da filtração a solução foi esfriada até 10° C. Naadição lenta de HCl 4 M/l,4-Dioxano (39,5 ml, 158 mmoles) um sólidoprecipitou. Depois da adição completada, a suspensão foi agitada por 20 min edepois separada por filtração. Lavando o resíduo com acetato de isopropila(40 ml) e secagem subseqüente a vácuo produziu 3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima.HCl em 91 % de rendimento (27,5 g, 131 mmol, 99,4 % emárea pela LC).
A reação foi monitorada em HPLC usando coluna Genesis AQ100 χ 4,6 mm, 4 μιη. Fase móvel A (CH3CN/25 mM de tampão NaPO4 pH3,0 5/95) e fase móvel B (CH3CN/25 mM de tampão de NaPO4 pH 3,060/40). Gradiente 0 a 100 % de B por 8 min, 100 % de B por 1 min, 100 a 0% B por 0,1 min, 100 % de A por 2,9 min. Fluxo 2,0 ml/min a 230/220 nm).
A uma suspensão agitada de 3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima.HCl (20,0 g, 89,8 mmoles) na temperatura ambiente em THF(140 ml) foi lentamente adicionado Et3N (18,8 ml, 135 mmoles). A suspensãoleitosa foi agitada por 5 h, depois que o Et3NHCl foi separado por filtração.Depois de lavar a torta do filtro às porções com THF (Σ 100 ml) a solução foilevada para a etapa seguinte como tal, ou o solvente foi removido a vácuopara produzir 3,5-difluoro-N-metil-benzamidoxima como um sólido amareloclaro em 96 % de rendimento (16,1 g, 86,4 mmoles, 98,2 % em área pela GC).
Pela analogia ao Exemplo 4, (2,6-diF)Pab(OMe) pode serpreparado a partir de (2,6-diF)CBA (proteção adequada e desproteçãoposterior, da funcionalidade amina pode ser requerida, por exemplo usandoum grupo de proteção de Boc). O (2,6-diF)Pab(OMe) pode ser depois ligadocom Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-H para dar o Composto B.
Exemplo 5
O processo da invenção foi aplicada ao Boc-Aze-(2,6-diF)CBA como segue.<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de Boc-Aze-(2,6-diF)CBA (1 eq) em metanol(7 vol,) sob atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionadoEDTA (0,02 % p/p calculado da quantidade de cloridreto de metoxilamina),trietilamina (4,5 eq) e ácido mercaptoacético (1 eq). A mistura, cloridreto demetoxilamina (solução aquosa a 30 %, 2 eq) foi carregada. A temperaturaelevou de +4 0C para 25° C depois da adição completada. A mistura de reaçãofoi aquecida até 63° C (banho de óleo 70° C) e foi deixada durante a noite. Aanálise de HPLC foi realizada e mostrou > 99 % de conversão. A mistura dereação foi esfriada até < 50° C e acetona para a extinção da metoxilamina emexcesso (1,2 eq) foi adicionada. Depois de 30 min de reação (de 40 a 50° C) amistura foi concentrada a vácuo até a metade do volume original (cerca de 3,5vol) e acetato de isopropila foi carregado ao volume original. O procedimentode concentração foi repetido uma vez e acetato de isopropila foi adicionadomais uma vez até o volume original. A camada orgânica foi lavada com água(2x2 vol)) e a fase aquosa foi separada (pH «5). A camada orgânica foi aindalavada com K2CO3 (sol aq, 2 M, 2 χ 1 vol) e finalmente salmoura (20 % p/p, 1vol). A camada orgânica foi usada sem qualquer outra purificação depois daanálise de HPLC, diretamente na etapa seguinte, o procedimento dedesbocilação. Um rendimento médio foi de cerca de 90 % (calculado com aHPLC) com uma pureza pela HPLC de 93 a 96 %.
A reação foi monitorada na HPLC usando coluna Genesis AQ100 χ 4,6 mm, 4 μιη. A fase móvel A (CH3CN/25 mM de tampão de NaPO4pH 3,0 5/95) e fase móvel B (CH3CN/25 mM de tampão de NaPO4 pH 3,060/40). Gradiente 0 a 100 % de B por 8 min, 100 % de B por 1 min, 100 a 0% de B por 0,1 min, 100 % de A por 2,9 min. Fluxo 2,0 ml/min a 230/220 nm).
O Aze-(2,6-diF)Pab(OMe) pode ser depois ligado com o ácido3-cloro-5-difluorometóxi mandélico para dar o composto B.
Alternativamente, o processo da invenção pode ser aplicado aPh(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-Aze-(2,6-diF)CBA para dar oComposto B.
Aze-(2,6-diF)Pab(OMe) também pode ser ligado com outrosácidos mandélicos, de modo a dar compostos tais como aqueles descritos naWO 02/44145 (os conteúdos relevantes dos quais são por meio desteincorporados por referência).
Exemplo 6
O processo da invenção foi avaliado em outros substratoscomo segue.
Exemplo 6-A
A 4-clorobenzilnitrila foi convertida na metoxiamidinacorrespondente pela analogia ao método usado no Exemplo 4-B.
<formula>formula see original document page 28</formula>
O produto foi caracterizado pela RMN 1H /13C e LCMS (ES+,
Exemplos 6-B e 6-C
Os dois substratos seguintes foram reagidos em analogia aométodo usado no Exemplo 4-A.
Exemplo 6-B
<formula>formula see original document page 29</formula>
O produto foi caracterizado pela RMN 1HZ13C e LCMS (ES+,
Exemplo 6-C
<formula>formula see original document page 29</formula>
O produto foi caracterizado pela RMN 1H /13C RMN e LCMS(ES+, m/z 179).
Claims (10)
1. Processo para preparar um grupo de amidina protegido dafórmula (I)<formula>formula see original document page 30</formula>em que R6 representa alquila Cmo (opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, alcóxiCi-4, nitro, alquila Cm amina e di-(alquila Ci.4)amina), arila, alquilarila Ci_3ou alquilóxi C 1.3 arila, as partes de alquila de cujos últimos dois grupos sãoopcionalmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio e as partesde arila de cujos últimos três grupos são opcionalmente substituídos por umou mais substituintes selecionados de halo, fenila, metila ou metóxi, (cujostrês últimos grupos também são opcionalmente substituídos por um ou maissubstituintes de halo)caracterizado pelo fato de que compreendereagir um composto contendo nitrila com uma oxiamina dafórmula (II)R6ONH2 (II)em que R6 é como definido acima para (I);na presença de um agente de ativação de tio-ceto da fórmula (III)HS-Ry-C(O)-Z(III)em que Z é -alquila (1-4C), -OH, -O-alquila (1-4C), -SH, -Salquila (1-4C), -NH2, -NHalquila (1-4C) ou -N[alquila (1-4C)]2;Ry é alquila (1-2C), que é opcionalmente substituído por atétrês substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo,amino e acetilamino; ouZ e Ry são ligados de modo a formar um anel de 5 ou 6membros da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 31</formula> em queX é -CH2-, -O-, -NH- ou -Nalquila (1-4C); ρ é 1 ou 2; m é 1 ou-2 e Rz é independentemente selecionado de H, alquila (1-4C), halo e amino.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R6 representa alquila Cmo (preferivelmente alquila C^), arila(preferivelmente fenila) ou benzila.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R6 representa metila.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente de ativação de tio-ceto é usadoem quantidades quantitativas, isto é, aproximadamente eqüimolares com ocomposto de nitrila.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 4, caracterizado pelo fato de que o agente de ativação de tio-ceto é ácidomercapto-acético.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto contendo nitrila é umcomposto em que o grupo nitrila é ligado a um anel aromático ouheteroaromático.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto contendo nitrila é umcomposto em que o grupo nitrila está ligado a uma cadeia de alquila ou umanel ciclo-alquila.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto contendo nitrila é para-ciano-benzilamina opcionalmente protegida, 4-((S)-azetidino-2-carboxiaminometil)-cianobenzeno, para-ciano-(2,6-diF)benzilamina ou 4-((S)- azetidino-2-carboxiaminometila)-(3,5-diF)cianobenzeno.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o composto contendo nitrila é protegido por um grupo terc-butoxicarbonila.
10. Uso de um agente de ativação de tio-ceto da fórmula (III)HS-Ry-C(O)-Z (III)em que Z é -alquila (1-4C), -OH, -O-alquila (1-4C), -SH, -Salquila (1-4C), -NH2, -NHalquila (1-4C) ou -N[alquila (1-4C)]2;Ry é alquila (1-2C), que é opcionalmente substituído por atétrês substituintes independentemente selecionados de alquila (1-4C), halo,amino e acetilamino; ouZ e Ry são ligados de modo a formar um anel de 5 ou 6membros da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 32</formula>em queX é -CH2-, -O-, -NH- ou -Nalquila (1-4C); ρ é 1 ou 2; m é 1 ou 2 eRz é independentemente selecionado de H, alquila (1-4C),halo e amino, caracterizado pelo fato de ser em um processo como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.
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