BRPI0411095B1

BRPI0411095B1 - Derivados de imidazol, seus usos e seus processos de preparação, e medicamentos

Info

Publication number: BRPI0411095B1
Application number: BRPI0411095-1A
Authority: BR
Inventors: Buettelmann Bernd; Maria Ceccarelli Simona; Jaeschke Georg; Kolczewski Sabine; Hugh Phillip Porter Richard; Vieira Eric
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2003-06-05
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2018-04-03
Also published as: HK1093070A1; NZ543637A; ECSP056202A; ZA200509807B; SI1636206T1; HRP20070529T3; TW200509920A; BRPI0411095B8; US20080119489A1; GT200400117A; NO332143B1; PL1636206T3; TWI338007B; US8481548B2; US20040248888A1; MXPA05013149A; MY137272A; CL2004001347A1; CR8094A; ZA200609681B

Abstract

"derivados de imidazol". a presente invenção diz respeito aos derivados de imidazol que são antagonistas do receptor de mglur5 e que são representados pela fórmula geral (i): em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^ e r^ 4^ são como definidos no relatório descritivo, a um processo para a sua fabricação, assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção dos distúrbios mediados pelo receptor de mglur5, tais como os distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE IMIDAZOL, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E MEDICAMENTOS (51) Int.CI.: C07D 401/06; C07D 401/14; A61K 31/4439; A61K 31/444; A61P 25/28 (30) Prioridade Unionista: 05/06/2003 EP 03 012200.6 (73) Titular(es): F. HOFFMANN-LA ROCHE AG (72) Inventor(es): BERND BUETTELMANN; SIMONA MARIA CECCARELLI; GEORG JAESCHKE; SABINE KOLCZEWSKI; RICHARD HUGH PHILLIP PORTER; ERIC VIEIRA

1/42

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para

DERIVADOS DE IMIDAZOL, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, E MEDICAMENTOS.

[001] A presente invenção se refere aos derivados de imidazol da fórmula geral

[002] na qual [003] R¹ significa halogênio ou ciano;

[004] R² significa alquila inferior;

[005] R³ significa arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, cicloalquila, alquil-halogênio inferior, ciano, alcóxi inferior, NR’R” ou por [006] 1-morfolinila, ou por [007] 1-pirrolidinila, opcionalmente substituída por (CH₂)₀,₁OR, ou por [008] piperidinila, opcionalmente substituída por (CH₂)₀,₁OR, ou por [009] 1,1-dioxo-tiomorfolinila ou por piperazinila, opcionalmente substituídas por alquila inferior ou (CH2)0,1-cicloalquila;

[0010] R é hidrogênio, alquila inferior ou (CH₂)₀,₁-cicloalquila;

[0011] R’, R’’ são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, (CH₂)₀,₁-cicloalquila ou (CH₂)_nOR;

n é 1 ou 2;

[0012] R⁴ é hidrogênio, C(O)H, CH2R⁵ em que R⁵ é hidrogênio, OH, C₁-C₆-alquila, C₃-C₁₂-cicloalquila, [0013] assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. [0014] O WO 02/46166 do qual a Requerente é proprietária já

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2/42 apresenta derivados de imidazol substituídos como antagonistas de mGluR₅.

[0015] Apesar disso os compostos da presente invenção surpreendentemente apresentaram menos efeitos colaterais do que os compostos da técnica anterior.

[0016] Foi agora surpreendentemente observado que os compostos de fórmula geral I são antagonistas do receptor de glutamato metabotrópicos. Os compostos de fórmula I são distintos por terem propriedades terapêuticas de valor. Eles podem ser usados no tratamento ou prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5.

[0017] No sistema nervoso central (CNS), a transmissão dos estímulos ocorre mediante a interação de um neurotransmissor, que é enviado por um neurônio, com um neurorreceptor.

[0018] O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro e desempenha um único papel em uma variedade de funções do sistema nervoso central (CNS). Os receptores de estímulo dependentes de glutamato são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal, a saber, os receptores ionotrópicos, forma canais de íon controlados por ligando. Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertencem ao segundo grupo principal e, além disso, pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G.

[0019] Presentemente, oito membros diferentes destes mGluR são conhecidos e destes alguns ainda possuem sub-tipos. De acordo com a sua homologia de seqüência, mecanismos de transdução de sinal e seletividade do agonista, estes oito receptores podem ser subdivididos em três sub-grupos:

[0020] mGluR1 e mGluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencem ao grupo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.

[0021] Os ligandos de receptores de glutamato metabotrópicos

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3/42 que pertencem ao primeiro grupo podem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos tais como psicose, epilepsia, esquizofrenia, doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficits de memória, assim como dor crônica e aguda.

[0022] Outras indicações tratáveis nesta conexão são a função cerebral restrita causada por operações de desvio ou transplantes, fraco fornecimento de sangue no cérebro, lesões da medula espinhal, lesões na cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Outras indicações tratáveis são isquemia, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência causada pela AIDS, lesões dos olhos, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos, assim como as condições que levam às funções de deficiência de glutamato, tais como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vício em nicotina, vício em opiato, ansiedade, vômitos, discinesia e depressões.

[0023] Os distúrbios mediados completamente ou em parte por mGluR5 são, por exemplo, processos degenerativos agudos, traumáticos e crônicos do sistema nervoso central, tais como doença de Alzheimer, demência senil, doença de Parkinson, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla, doenças psiquiátricas tais como esquizofrenia e ansiedade, depressão, dor e dependência de drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

[0024] Os antagonistas de mGluR5 seletivos são especialmente úteis para o tratamento de ansiedade e dor.

[0025] A invenção se refere aos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aos compostos acima mencionados como substâncias farmaceuticamente ativas e sua produção.

[0026] A invenção também se refere a um processo para a prepaPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 11/61

4/42 ração de um composto de acordo com a fórmula I seguido os procedimentos gerais como delineados acima para os compostos de fórmula

I.

[0027] Além do mais, a invenção se refere da mesma forma a medicamentos contendo um ou mais compostos da presente invenção e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5, tais como distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular ansiedade e dor crônica ou aguda.

[0028] A invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a presente invenção, assim como seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de medicamentos para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5 como delineado acima.

[0029] As definições que seguem dos termos gerais usados na presente descrição se aplicam independente de quer os termos em questão apareçam sozinhos quer em combinação. O termo alquila inferior usado na presente descrição significa resíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente com 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila e similares.

[0030] O termo alcóxi inferior significa um resíduo de alquila inferior no sentido da definição anterior ligado através de um átomo de oxigênio. Exemplos de resíduos de alcóxi inferior incluem metóxi, etóxi, isopropóxi e similares.

[0031] O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo e iodo. [0032] Arila representa um grupo carbocíclico aromático consistindo em um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel é aromático por natureza. O grupo de arila preferido é fenila.

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5/42 [0033] O termo heteoarila se refere a um anel de 5 ou 6 membros aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Preferíveis são aqueles grupos de heteroarila selecionados de nitrogênio. Exemplos de tais grupos de heteroarila são piridinila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila.

[0034] O termo cicloalquila significa um grupo carbocíclico saturado, contendo de 3 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 6 átomos de carbono.

[0035] O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a qualquer sal derivado de um ácido ou base inorgânico ou orgânico. [0036] Incluídos na fórmula I são também os compostos de fórmula geral IA:

em que [0037] R¹ significa halogênio;

[0038] R² significa alquila inferior;

[0039] R³ significa arila ou heteroarila, que são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior, alquil-halogênio inferior, ciano, NR’R” ou por 1-morfolinila, ou por 1-pirrolidinila, opcionalmente substituída por (CH₂)₀,₁OR, ou por piperidinila, opcionalmente substituída por (CH₂)₀,₁OR, ou por 1,1-dioxo-tiomorfolinila ou por piperazinila, opcionalmente substituída por alquila inferior ou (CH₂)₀,₁-cicloalquila; [0040] R é hidrogênio, alquila inferior ou (CH2)0,1-cicloalquila;

[0041] R’, R’’ são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, (CH₂)₀,₁-cicloalquila ou (CH₂)_nOR;

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6/42 n é 1 ou 2;

[0042] assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0043] Os compostos preferidos de fórmula I e IA são aqueles em que R¹ é cloro ou flúor.

[0044] Especialmente preferidos são aqueles compostos deste grupo, em que R³ é heteroarila não substituída ou substituída, em que a substituição é selecionada de flúor, CF₃ e alquila inferior, por exemplo, os seguintes compostos:

[0045] 2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4trifluorometil-pirimidina, [0046] 2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirazina, [0047] 2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6trifluorometil-piridina, [0048] 3-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-flúorpiridina, [0049] 4-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazolil-1-il]-2trifluorometil-pirimidina, [0050] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazolil-1-il]-6-metil4-trifluorometil-piridina ou [0051] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazolil-1-il]-5-metilpiridina.

[0052] Especialmente preferidos são ainda aqueles compostos deste grupo, em que R³ é arila, substituída por um ou mais halogênio, por exemplo, os seguintes compostos:

[0053] 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina, [0054] 2-Flúor-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina, [0055] 2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina,

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7/42 [0056] 2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina, ou [0057] 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina.

[0058] Os compostos de fórmula I ou IA da invenção podem ser preparados de acordo com um processo que compreende reagir (a) um composto de fórmula II

[0059] em que R¹, R² e R⁴ possuem os significados como definidos acima, com um composto de fórmula III

R³-Z (III) [0060] em que R³ possui os significados como definidos acima e Z é halogênio ou B(OH)₂; ou (b) um composto de fórmula IV r,^a

>4 (IV) [0061] em que R², R³ e R⁴ possuem os significados como definidos acima, [0062] com um composto de fórmula V R¹

(V) x

[0063] em que R¹ possui os significados como definidos acima e X é halogênio; ou (c) um composto de fórmula VI

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8/42

R²^^N^/^hal (VI)

R³ R⁴ [0064] em que R², R³ e R⁴ possuem os significados como definidos acima e hal é halogênio, [0065] com um composto de fórmula VII

[0066] em que R¹ possui o significado como definido acima e Y é trimetilsilila ou hidrogênio.

[0067] A reação como descrito em (a) pode ser realizada de acordo com os procedimentos padrão, por exemplo, mediante um composto de fórmula II usando um ácido borônico aromático e um catalisador de cobre em um solvente como diclorometano ou tetraidrofurano [ver, por exemplo, Colmann et al., Org. Lett. 2:1233 (2000)] ou mediante o aquecimento de um composto de fórmula II e um composto de fórmula III em que Z é halogênio com uma base como carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente semelhante à dimetilformamida, ou Pd catalisado de acordo com as condições de Buchwald [ver, por exemplo, o Exemplo 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)]. A reação como descrita em (b) pode ser realizada por um acoplamento Sonogashira de um composto de fórmula IV e um composto de fórmula V na presença de, por exemplo, CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, Et3N em um solvente como tetraidrofurano ou dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)]. Em uma modalidade, a significação X nos compostos de fórmula V é bromo ou iodo. A reação como descrita em (c) acima pode, por exemplo, ser realizada na presença de CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, Et₃N, n-Bu₄F em um solvente semelhante a tetraidrofurano ou dimetilformamida.

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9/42 [0068] As formas de sal são preparadas por procedimentos padrão conhecidos pelos versados na técnica.

[0069] Os compostos de fórmulas II, IV, VI e VII são novos e também uma modalidade da presente invenção.

[0070] Os compostos de fórmulas III e V são comercialmente disponíveis ou sua preparação é conhecida pelo versado na técnica. [0071] Os compostos de fórmula II podem ser preparados mediante a reação de um composto de fórmula VIII (VIII) r?x.^Nk ^hal

R [0072] logênio, em que R² e R⁴ possuem os significados acima e hal é ha[0073] com um composto de fórmula VII como acima.

[0074] Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados como descrito, por exemplo, em Cliff and Pyne [Synthesis 681-682 (1994)]. [0075] Os compostos de fórmula IV podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula IX

O

R

H

N³ R⁴ (IX) [0076] em que R², R³ e R⁴ possuem os significados como definidos acima, [0077] com dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato como descrito em Ohira [Synth. Comm. 19:561-564 (1989)].

[0078] Os compostos de fórmula VI podem ser preparados mediante a reação de um composto de fórmula VIII como acima com um composto de fórmula X

R³-Z (X) [0079] em que R³ possui os significados como definidos acima e Z

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10/42 é halogênio ou B(OH)₂.

[0080] A reação pode ocorrer pela arilação de um composto de fórmula VIII ou mediante o uso de um ácido borônico aromático (composto de fórmula X) e um catalisador de cobre em um solvente como diclorometano ou tetraidrofurano sob uma atmosfera de oxigênio [ver, por exemplo, Colmann et al., Org. Lett. 2:1233 (2000)] ou mediante aquecimento com R³-Z quando Z for halogênio com uma base semelhante a carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente semelhante à dimetilformamida, ou Pd catalisado de acordo com as condições de Buchwald [ver, por exemplo, o Exemplo 8; Buchwald et al., Tetrahedron Lett. 40:2657 (1999)].

[0081] Os compostos de fórmula VII podem ser preparados mediante a reação de um composto de fórmula V como acima com um composto de fórmula XI (XI) [0082] A reação pode ocorrer mediante um acoplamento de Sonogashira na presença de, por exemplo, CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, Et₃N em um solvente como tetraidrofurano ou dimetilformamida [Sonogashira et al., Synthesis 777 (1977)].

[0083] Os compostos de fórmula IX podem ser preparados pela oxidação de um composto de fórmula XII (XII)

OH [0084]

R³ R de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0085] Os compostos de fórmula XII podem ser preparados pela desproteção de um composto de fórmula XIII

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CH,

II ^O CH, ,Si'^C(^CH3)3 (XIII)

R³ R [0086] de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0087] Os compostos de fórmula XIII podem ser preparados mediante a alquilação de um composto de fórmula XIV CH

H

M

R

R ,Sr^C(^CH3)3 o \

CH (XIV) [0088] com um agente de alquilação de fórmula XVa R²-hal (XVa) [0089] de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0090] Os compostos de partida de fórmula XVa são comercialmente disponíveis.

[0091] Os Compostos de fórmula XIV podem ser preparados mediante o tratamento de um composto de fórmula XV

HM

OH (XV)

R³ R⁴ [0092] com cloreto de terc-butil dimetil silila de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0093] Os compostos de fórmula XV podem ser preparados mediante o tratamento de um composto de fórmula XVI

(XVI)

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12/42 [0094] com um agente de redução de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0095] Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados pela hidrólise de um composto de fórmula XVII

(XVII) [0096] de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0097] Os compostos de fórmula XVII podem ser preparados mediante o tratamento de um composto de fórmula XVIII

R³-NH₂ (XVIII) [0098] com, por exemplo, ortoformiato de trietila, acetato de etilnitro, ácido acético glacial e pó de ferro de acordo com os métodos conhecidos pelo artífice qualificado.

[0099] Os compostos de fórmula XVIII são comercialmente disponíveis.

[00100] Os compostos de fórmula geral IA, I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser fabricados pelos procedimentos gerais, cujos procedimentos são delineados abaixo no esquema 1 para os compostos em que R¹ é cloro, R² é metila e R³ é 4trifluorometil-pirimidin-2-ila (ver o exemplo 3), e no esquema 2 para os compostos, em que R¹ é cloro, R² é metila e R³ é 4-flouro-fenila (ver exemplo 1), mas em que os procedimentos são aplicáveis para todos os compostos de acordo com a fórmula I e IA, como descrito abaixo:

a) reagir um composto de fórmula

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[00101] com um composto de fórmula R³Z III [00102] em que R₃ possui os significados como definidos acima e Z é halogênio ou B(OH)₂, [00103] para um composto de fórmula

[00104] em que R¹, R² e R³ são como descritos acima e hal é preferivelmente cloro ou flúor, ou b) reagir um composto de fórmula

IV

R° [00105] com um composto de fórmula

R

[00106]

I' V para um composto de fórmula

IA [00107] em que R¹, R² e R³ são como descritos acima, e

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14/42 [00108] se desejável, quando R⁴ for diferente de hidrogênio,

c) reagir o composto de fórmula IA com um composto de fórmula:

R⁴Hal VI [00109] para um composto de fórmula

[00110] sejável, em que R¹, R², R³ e R⁴ são como descritos acima, e se de[00111] converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

[00112] O procedimento 1 é resumido no esquema 1.

[00113] Os materiais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

Esquem a 1

Cl

Step 3

-Etapa 3

Etapa 1

S

N Cl

Cl

Etapa 2

Etapa 1:

[00114] 2-Cloro-4-iodo-piridina é dissolvida em THF e trietil amina.

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15/42

Depois o oxigênio é removido da solução. Trifenilfosfina e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 h. Iodeto de cobre(I) e trimetilsililacetileno são adicionados. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto desejado 2-cloro4-trimetilsilaniletinil-piridina é obtido após preparação convencional. Este material foi usado sem qualquer outra purificação para a próxima etapa.

Etapa 2:

Solução 1: 2-Cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina e 5-iodo-2-metil-1Himidazol, (síntese: M. D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681-682) são dissolvidos em THF e DMF. Depois o oxigênio é removido da solução.

Solução 2: Trifenilfosfina, cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II), iodeto de cobre(I) e trietil amina são dissolvidos em THF. Depois o oxigênio é removido da solução.

[00115] A solução 2 é aquecida para 40°C e a solução 1 é adicionada por gotejamento. A mistura de reação é aquecida para cerca de 60°C e solução de fluoreto de tetrabutilamônio é a dicionada por gotejamento. A reação é depois agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto desejado 2-cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)piridina é obtido após preparação convencional.

Etapa 3:

[00116] 2-Cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina é dissolvida em dimetil formamida. Carbonato de potássio e 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina são adicionados e a mistura de reação é agitada em cerca de 80°C durante a noite. É obtido 2-[4-(2-cloro-pi ridin-4-iletinil)-2-metilimidazol-1-il]-4-trifluorometil-pirimidina.

[00117] O procedimento 2 é resumido no esquema 2.

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Esquema 2 nh₂

I ²

Ar

Etapa 1

O₂N^/CO₂Et

HC(OEt)₃

Fe

O

/

Ar s Etapa 2 _ψ

NaOH <c

N /

Ar

OH s Etapa 3 b^H3 N /

Ar

OH

St_ep 4

- Etapa 4 tBDMSCl imidazole, DMF

N //

Si

Ar

Eta pa 5 n-BuLi

Mel

Áe Etapa 6

TBAF

OH

Step 7 N ' Etapa 7 \

O

H

Ar

Ar /

Ar

Etapa 8

P—O \

O^

Etapa 9

Step 9

R

Ar

Etapa 1 [00118] 4-Fluoroanilina é misturada em temperatura ambiente com ortoformiaLo de trietila, acetato de etilnitro e ácido acético glacial. A mistura de reação é submetida a refluxo com agitação mecânica por cerca de 2 h. Mais ortoformiato de trietila e ácido acético glacial são adicionados. Pó de ferro é adicionado em 3 porções durante cerca de 8 h enquanto se mantém a mistura de reação em refluxo. Acetato de etila é adicionado e o refluxo continuou. O produto bruto éster etílico de ácido 1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico é usado sem qualquer outra purificação para a próxima etapa.

Etapa 2:

[00119] Éster etílico de ácido 1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4carboxílico é dissolvido em solução de dioxano e hidróxido de sódio. A mistura de reação é submetida a refluxo por cerca de 2 h. Carvão vePetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 24/61

17/42 getal é adicionados e o refluxo continuou. O composto desejado ácido

1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico é obtido.

Etapa 3:

[00120] Ácido 1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico é dissolvido em THF. Complexo de borano tetraidrofurano em THF é adicionado por gotejamento. A reação é submetida a refluxo por 2 h e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é depois esfriada para 0°C e metanol é adicionado por gotej amento. Os solventes são evaporados e o resíduo é absorvido em HCl e submetido a refluxo por 2 h. A mistura de reação é depois esfriada para 0°C e solução de hidróxido de sódio é adicionada por gotejamento. O composto desejado [1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol é obtido.

Etapa 4:

[00121] [1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol é dissolvido em DMF. Imidazol e terc. butildimetil clorossilano são adicionados. A mistura de reação é agitada em cerca de 45°C durante a noite. O composto desejado 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-1Himidazol é obtido.

Etapa 5:

[00122] 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-1Himidazol é dissolvido em THF e esfriado para -78°C . n- Butil-lítio em hexano é adicionado por gotejamento. A mistura de reação é aquecida para -25°C , mantida em -25°C por 10 min e depois esfriada novamente para -78°C . lodometano é adicionado por gotejamento. A mistura de reação é lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. O composto desejado 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1Himidazol é obtido.

Etapa 6:

[00123] 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-2-metilPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 25/61

18/42

1H-imidazol é dissolvido em THF. Fluoreto de tetrabutil amônio em THF é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O composto desejado [1-(4-flúor-fenil)-2metil-1H-imidazol-4-il]-metanol é obtido.

Etapa 7:

[00124] [1-(4-Flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-il]-metanol é dissolvido em cloreto de metileno. Óxido de manganês (IV) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A suspensão é filtrada através de um tampão extra escalonado de dicalito e o composto desejado (4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4carbaldeído é obtido.

Etapa 8:

[00125] Éster dimetílico de ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfônico é dissolvido em metanol. Carbonato de potássio é adicionado. Uma solução de 1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído em metanol é adicionado por gotejamento em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O composto desejado 4-etinil-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol é obtido.

Etapa 9:

[00126] 2-Cloro-4-iodopiridina é dissolvido em THF. Esta mistura é evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover o oxigênio da solução. Trifenilfosfina e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) são adicionados e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h. Iodeto de cobre(I) e 4-etinil-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1Himidazol são adicionados. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. O produto desejado 2-cloro-4-[1-(4-flúorfenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina é obtido.

[00127] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I podem ser fabricados facilmente de acordo com os métodos conhecidos per se e levando em consideração a natureza do composPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 26/61

19/42 to a ser convertido em um sal. Os ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares são adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos de fórmula I. Os compostos que contêm os metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou similares, aminas básicas ou aminoácidos básicos são adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de composos acídicos.

[00128] Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são, com já mencionados acima, antagonistas do receptor de glutamato metabotrópico e podem ser usados para o tratamento ou prevenção dos distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5, tais como os distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, distúrbios cognitivos e déficits de memória, assim como dor aguda e crônica. Os distúrbios neurológicos tratáveis são, por exemplo, epilepsia, esquizofrenia, ansiedade, processos degenerativos agudos, traumáticos ou crônicos do sistema nervoso, tais como doença de Alzheimer, demência senil, coréia de Huntington, ALS, esclerose múltipla, demência causada por AIDS, lesões oculares, retinopatia, parquinsonismo idiopático ou parquinsonismo causado por medicamentos assim como as condições que levam às funções deficientes de glutamato, tais como espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, vício em etanol, vício em nicotina, psicose, vício em opiato, ansiedade, vômitos, discinesia e depressão. Outras indicações tratáveis são restritas à função cerebral causada por operações de desvio ou transplantes, fraco fornecimento de sangue no cérebro, lesões da medula espinhal, lesões da cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hiPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 27/61

20/42 poglicemia.

[00129] Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são especialmente úteis como analgésicos. As espécies tratáveis de dor incluem dor inflamatória tal como artrite e doença reumatóide, vasculite, dor neuropática tal como neuralgia do trigêmio ou herpética, dor de neuropatia diabética, causalgia, hiperalgesia, dor crônica severa, dor pós-operatória e dor associada com várias condições como câncer, angina, cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota.

[00130] A atividade farmacolôgica dos compostos foi testada usando o seguinte método:

[00131] Para as experiências de ligação, o cDNA que codifica o receptor de mGlu 5a humano foi transitoriamente transfectado nas células de EBAN usando um procedimento descrito por Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Os homogeneizados da membrana celular foram armazenados em -80°C até o dia do ensaio após o que eles foram descongelados e colocados novamente em suspensão e submetidos a politron em tamponante de ligação 15 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl, 100 mM de KCl, 25 mM de CaCl2, 25 mM de MgCl₂ em pH 7,4 para uma concentração de ensaio final de 20 mg proteína/cavidade.

[00132] Os isotérmicos de saturação foram determinados pela adição de doze concentrações de [³H]MPEP (0,04-100 nM) a estas membranas (em um volume total de 200 pl) durante 1 h em 4°C. As experiências de competição foram executadas com uma concentração fixa de [³H]MPEP (2nM) e valores de IC₅₀ dos compostos de teste avaliados usando 11 concentrações (0,3 a 10.000 nM). As incubações foram executadas por 1 h em 4°C.

[00133] No final da incubação, as membranas foram filtradas em um monofiltro (microplaca branca de 96 cavidade com filtro GF/C ligaPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 28/61

21/42 do pré-incubada 1 h em 0,1% de PEI em tamponante de lavagem, Packard BioScience, Meriden, CT) com uma colheitadeira Filtermate 96 (Packard BioScience) e lavadas 3 vezes com de 50 mM Tris-HCl gelado, pH 7,4 tampão. A ligação não específica foi medida na presença de 10 mM de MPEP. A radioatividade no filtro foi contada (3 min) em um contador de cintilação de microplaca Packard Top-count com correção de extinção após a adição de 45 pl de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) e agitação por 20 min.

[00134] Para os ensaios funcionais, as medições de [Ca²⁺]i foram executadas como descrito anteriormente por Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] nos receptores de mGlu 5a humanos recombinantes nas células HEK-293. As células foram carregadas com pigmento usando Fluo 4-AM (obtenível por FLUKA, concentração final de 0,2 mM). As medições de [Ca²⁺]i foram executadas usando uma leitora de placa de formação de imagem fluorométrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). A avaliação antagonista foi executada seguindo uma pré-incubação de 5 min com os compostos de teste seguido pela adição de uma adição submáxima agonista.

[00135] As curvas de inibição (antagonistas) foram ajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros dando IC₅₀, e coeficiente de Hill usando um software de ajuste de curva não linear interativo (Xcel fit).

[00136] Para as experiências de ligação os valores Ki dos compostos testados são dados. O valor Ki é definido pela seguinte fórmula:

Ki = IC₅q/[1 + L/Kd] [00137] em que os valores da IC₅₀ são aquelas concentrações dos compostos testados que causam 50% de inibição do radioligando de concorrência ([³H]MPEP). L é a concentração do radioligando usado na experiência de ligação e o valor Kd do radioligando é empiricamente determinado para cada batelada de membranas preparadas.

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22/42 [00138] Os compostos da presente invenção são antagonistas receptores de mGluR 5a. As atividades dos compostos de fórmula I como medidos no ensaio descrito acima estão na faixa de K_i < 70 nM.

Exem- plo	Ki (nM)	Exemplo	Ki (nM)
2	23	28	23
5	21	30	36
6	63	31	69
8	24	33	24
10	44	35	39
18	25
20	15
22	26
25	40
26	12

[00139] Os compostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina sólidas e macias, soluções, emulsões ou suspensões. No entanto, a administração pode também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.

[00140] Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos,

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23/42 drágeas e cápsulas de gelatina sólidas. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina sólidas são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância ativa nenhum portador é, no entanto, geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Os adjuvantes, tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares, podem ser usados para soluções aquosas de injeção de sais solúveis em água de compostos de fórmula I, mas geralmente não são necessários. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.

[00141] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter preservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmótica, tamponantes, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00142] Como mencionado mais no princípio, os medicamentos contendo um composto de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um excipiente terapeuticamente inerte são também um objeto da presente invenção, à medida que é um processo para a produção de tais medicamentos que compreende apresentar um ou mais compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e, se desejável, uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

[00143] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmente, será ajustada às necessidades individuais em cada caso

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24/42 particular. Em geral, a dosagem eficaz para a administração oral ou parenteral está entre 0,01 a 20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1 a 10 mg/kg/dia sendo preferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um ser humano adulto pesando 70 kg consequentemente se situa entre 0,7 a 1400 mg per dia, preferivelmente entre 7 e 700 mg por dia.

[00144] Os exemplos que seguem são fornecidos para ainda mais elucidar a invenção:

Exemplo 1 [00145] 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinila]piridina [00146] 2-Cloro-4-iodopiridina (1,39 g, 5,8 mmoles) foi dissolvida em 50 ml de THF seco. Esta mistura foi evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover oxigênio da solução. Trifenilfosfina (39 mg, 0,15 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (170 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Iodeto de cobre(I) (28 mg, 0,15 mmol) e 4-etinil-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol (970 mg, 4,84 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 100 ml água e extraído três vezes com acetato de etila (100 ml de cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (cicloexano/acetato de etila/trietil amina 1:0:0 -> 10:10:1 gradiente) e recristalizado a partir de heptano e acetato de etila. O produto desejado foi obtido como um sólido branco (545 mg, 36%), MS: m/e = 312,1 (M + H+).

Exemplo 2 [00147] 2-Flúor-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina

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25/42 [00148] O composto do título, MS: m/e = 296,1 (M+H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 1 a partir de 4-etinil-1(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol e 2-flúor-4-iodopiridina.

Exemplo 3 [00149] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4trifluorometil-pirimidina [00150] 2-Cloro-4-(2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridina (150 mg, 0,69 mmol) foi dissolvida em 5 ml dimetil formamida. Carbonato de potássio (190 mg, 1,37 mmol) e 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina (189 mg, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em 80°C durante a noite. A mistura de reação foi d espejada em 70 ml de água e extraída três vezes com acetato de etila (100 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi recristalizado a partir de éter dietílico e o composto desejado foi obtido como um sólido branco (190 mg, 76%), MS: m/e = 364,1 (M + H+).

Exemplo 4 [00151] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirazina [00152] O composto do título, MS: m/e = 296,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-cloropirazina.

Exemplo 5 [00153] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6trifluorometil-piridina [00154] O composto do título, MS: m/e = 363,1,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-flúor-6(trifluorometil)piridina.

Exemplo 6 [00155] 3-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-flúorPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 33/61

26/42 piridina [00156] O composto do título, MS: m/e = 313,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 3,5-diflúor-piridina.

Exemplo 7 [00157] 2-Cloro-4-[1-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinila]piridina [00158] 2-Cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina (150 mg, 0,69 mmol) foi dissolvida em 30 ml de diclorometano. Peneiras moleculares em pó (3 A, 200 mg), ácido 4-clorobenzeno borônico (216 mg, 1,38 mmol) e [Cu(OH)TMEDA]₂Cl₂ (113 mg, 0,24 mmol) foram adicionados. Oxigênio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos e a agitação continuou em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão extra escalonado de dicalito e lavada com 50 ml de diclorometano. O filtrado foi lavado com 50 ml de água, secado com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/acetato de etila 100:0 -> 3:2 gradiente) e por recristalização a partir de diisopropiléter. O composto desejado foi obtido como um sólido branco (42 mg, 19%), MS: m/e = 329,2 (M + H⁺).

Exemplo 8 [00159] 2-Cloro-4-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina [00160] O composto do título, MS: m/e = 363,7 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3,4-diclorobenzeno borônico.

Exemplo 9 [00161] Fumarato de 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-1HPetição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 34/61

27/42 imidazol-4-iletinila]-piridina

Etapa 1: 1-(4-Flúor-fenil)-4-iodo-2-isopropil-1H-imidazol [00162] O composto do título, MS: m/e = 331,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 5-iodo-2isopropil-1H-imidazol e ácido 4-fluorobenzeno borônico.

Etapa 2: fumarato de 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-isopropil-1Himidazol-4-iletinila]-piridina [00163] O composto do título, MS: m/e = 340,1 (M + H⁺), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo B, etapa 2, a partir de

2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina e 1-(4-flúor-fenil)-4-iodo-2-isopropil1H-imidazol e cristalização a partir de metanol e 1,05 equivalente de ácido fumárico.

Exemplo 10 [00164] 4-[1-(4-Flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina-2carbonitrila [00165] O composto do título, MS: m/e = 303,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 4-(2metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina-2-carbonitrila e ácido 4fluorobenzeno borônico.

[00166] 4-(2-Metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina-2-carbonitrila [00167] Trifenilfosfina (126 mg, 0,48 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (1,01 g, 1,44 mmol) e trietilamina (3,65 g, 101,2 mmoles) foram dissolvidos em 40 ml de THF seco. Esta mistura foi evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover o oxigênio da solução. 4-iodo-2-metil-1H-imidazol [Tetrahedron Letters 30(11), 1409 (1989)] (5,0 g, 20,8 mmoles), 4-trimetilsilaniletinil-piridina2-carbonitrila (4,43 g, 22,1 mmoles) e iodeto de cobre (I) (46 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 60°C. Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio a 1M (24 ml, 24,0 mmoles) foi adicionada por gotejamento durante um período de 30 min. Logo que a

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28/42 adição terminou, a mistura de reação foi agitada em 60°C por mais uma hora. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 200 ml de água e extraído três vezes com 200 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (metanol/cloreto de metileno a 5:95). O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo-claro (1,06 g, 21%). MS: m/e = 208,9 (M+).

[00168] 4-Trimetilsilaniletinil-piridina-2-carbonitrila [00169] 4-Bromo-2-piridinacarbonitrila [Cesko-Slovenska Farmacie 25(5),181(1976)] (0,73 g, 4,0 mmoles) foi dissolvida em 18 ml de THF seco. Esta mistura foi evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover o oxigênio da solução. Trifenilfosfina (31 mg, 0,12 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (141 mg, 0,20 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Iodeto de cobre(I) (23 mg, 0,12 mmol) e trimetilsilil-acetileno (590 mg, 6,0 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 100 ml de água e extraído três vezes com 100 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/cloreto de metileno 1:2). O produto desejado foi obtido como um óleo amarelo (329 mg, 41%), MS: m/e = 201,3 (M + H+).

Exemplo 11 [00170] 2-Cloro-4-[1-(2,4-diflúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina [00171] O composto do título, MS: m/e = 330,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 2,4-difluorobenzeno

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29/42 borônico.

Exemplo 12 [00172] 2-Cloro-4-[1-(3,4-diflúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina [00173] O composto do título, MS: m/e = 330,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3,4-difluorobenzeno borônico.

Exemplo 13 [00174] 4-[1-(3,4-Diflúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinila]piridina-2-carbonitrila [00175] O composto do título, MS: m/e = 321,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 4-(2Metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina-2-carbonitrila e ácido 3,4fluorobenzeno borônico.

Exemplo 14 [00176] 2-Cloro-4-[1-(3-flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinila]piridina [00177] O composto do título, MS: m/e = 312,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3-fluorobenzeno borônico.

Exemplo 15 [00178] 2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina [00179] O composto do título, MS: m/e = 330,3 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3,5-difluorobenzeno borônico.

Exemplo 16

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30/42 [00180] 4-[1-(3,5-Diflúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-iletinila]piridina-2-carbonitrila [00181] O composto do título, MS: m/e = 321,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 4-(2metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina-2-carbonitrila e ácido 3,5fluorobenzeno borônico.

Exemplo 17 [00182] 2-Cloro-4-[1-(3-flúor-4-metil-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina [00183] O composto do título, MS: m/e = 326,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3-flúor-4-metil-benzeno borônico.

Exemplo 18 [00184] 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-3-metil-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina [00185] O composto do título, MS: m/e = 326,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 4-flúor-3-metil-benzeno borônico.

Exemplo 19 [00186] 2-Cloro-4-[1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina [00187] O composto do título, MS: m/e = 347,2 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3-cloro-4-flúor-benzeno borônico.

Exemplo 20 [00188] 2-Cloro-4-[1-(4-metil-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina

Petição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 38/61

31/42 [00189] O composto do título, MS: m/e = 308,8 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 4-metil-benzeno borônico.

Exemplo 21 [00190] 2-Cloro-4-[1-(3-metóxi-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina [00191] O composto do título, MS: m/e = 324,8 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3-metóxi-benzeno borônico.

Exemplo 22 [00192] 2-Cloro-4-[1-(4-metóxi-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina [00193] O composto do título, MS: m/e = 324,8 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 4-metóxi-benzeno borônico.

Exemplo 23 [00194] 3-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]benzonitrila [00195] O composto do título, MS: m/e = 319,8 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e ácido 3-ciano-benzeno borônico.

Exemplo 24 [00196] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirimidina [00197] O composto do título, MS: m/e = 296,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-cloro-pirimidina.

Petição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 39/61

32/42

Exemplo 25 [00198] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-metilpirimidina [00199] O composto do título, MS: m/e = 310,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-cloro-4-metil-pirimidina. Exemplo 26 [00200] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-metóxipirimidina [00201] O composto do título, MS: m/e = 326,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-cloro-4-metóxi-pirimidina. Exemplo 27 [00202] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-flúorpirimidina [00203] O composto do título, MS: m/e = 314,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-cloro-5-flúor-pirimidina. Exemplo 28 [00204] 4-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-2trifluorometil-pirimidina [00205] O composto do título, MS: m/e = 364,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 4-cloro-2-trifluorometilpirimidina.

Exemplo 29 [00206] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-metilpiridina [00207] O composto do título, MS: m/e = 309,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4Petição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 40/61

33/42 (2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-flúor-6-metil-piridina.

Exemplo 30 [00208] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-metilpiridina [00209] O composto do título, MS: m/e = 309,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 2-cloro-4(2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridina e 2-flúor-5-metil-piridina.

Exemplo 31 [00210] 4-[1-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina-2-carbonitrila [00211] O composto do título, MS: m/e = 320,0, 322,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 4(2-Metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina-2-carbonitrila e ácido 6-cloro-3piridinil-borônico.

Exemplo 32 [00212] 2-Cloro-4-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-isopropil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina

Etapa 1: 2-Cloro-5-(4-iodo-2-isopropil-imidazol-1-il)-piridina [00213] O composto do título, MS: m/e = 348,4 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 5-iodo-2isopropil-1H-imidazol e ácido 4-cloropiridina-5-borônico.

Etapa 2: 2-Cloro-4-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-2-isopropil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina [00214] O composto do título, MS: m/e = 358,1 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo B, etapa 2, a partir de 2-Cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina e 2-Cloro-5-(4-iodo-2-isopropilimidazol-1-il)-piridina.

Exemplo 33 [00215] 5-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-2ciclopropil-piridina

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34/42

Etapa 1: 2-Cloro-5-(4-iodo-2-metil-imidazol-1-il)-piridina [00216] O composto do título, MS: m/e = 320,2 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 7 a partir de 4-iodo-2metil-1H-imidazol e ácido 4-cloropiridina-5-borônico.

Etapa 2: 2-Cloro-5-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-imidazol-1-il)-piridina [00217] O composto do título, MS: m/e = 290,6 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo B, etapa 1, a partir de 2-cloro-5-(4-iodo-2-metil-imidazol-1-il)-piridina e trimetilsililacetileno. Etapa 3: 2-Ciclopropil-5-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-imidazol-1-il)piridina [00218] 2-Cloro-5-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-imidazol-1-il)-piridina (425 mg, 1,47 mmol) foi dissolvida em cloreto de ciclopropilzinco a 0,4M em THF (7,33 ml, 0,4M em THF) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (34 mg, 0,03 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 16 hrs e despejada em 50 ml de solução sat. De bicarbonato de sódio. A mistura é extraída três vezes com acetato de etila (50 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/acetato de etila 100:0 -> 1:1 gradiente) e o produto desejado foi obtido como um sólido amarelo claro (395 mg, 91%), MS: m/e = 296,2 (M + H+). Etapa 4: 2-Cloro-4-[1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-2-isopropil-1H-imidazol4-iletinila]-piridina [00219] O composto do título, MS: m/e = 335,6 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo B, etapa 2, a partir de 2-ciclopropil-5-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-imidazol-1-il)-piridina e 2cloro-4-iodo-piridina.

Exemplo 34 [00220] 2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina

Petição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 42/61

35/42 [00221] 2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-4-metil-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4iletinila]-piridina (200 mg, 0,607 mmol) foi dissolvida em 10 ml de THF e esfriada para -75°C . Diisopropilamida de lítio (0,45 ml, 0,91 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por 15 min em -75°C . Iodometano (0,05 ml, 0,85 mmol) foi adicionado e a agitação continuou em -75°C por 2 hrs. A mistura de reação foi extinta com solução sat. de NaHCO₃e extraída com água e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/acetato de etila 90:10 -> 20:80 gradiente) e por recristalização a partir de acetato de etila. O composto desejado foi obtido como um sólido branco (40 mg, 19%), MS: m/e = 344,5 (M + H+).

Exemplo 35 [00222] 2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2,5-dimetil-1 H-imidazol-4iletinila]-piridina [00223] O composto do título, MS: m/e = 326,5 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 34 a partir de 2-cloro4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina.

Exemplo 36 [00224] 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-metil-4trifluorometil-piridina

Etapa 1: 2-(4-Iodo-2-metil-imidazol-1-il)-6-metil-4-trifluorometil-piridina [00225] O composto do título, MS: m/e = 368,0 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo 3 a partir de 5-iodo-2metil-1 H-imidazol e 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)-piridina.

Etapa 2: 2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-metil-4trifluorometil-piridina [00226] O composto do título, MS: m/e = 377,2 (M + H+), foi preparado de acordo com o método geral do exemplo B, etapa 2, a partir de 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina e 2-(4-Iodo-2-metil-imidazol-1-il)-6Petição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 43/61

36/42 metil-4-trifluorometil-piridina.

[00227] Síntese dos Intermediários

Exemplo A [00228] 4-Etinil-1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol

Etapa 1:

[00229] Éster etílico de ácido 1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4carboxílico [00230] 4-Fluoroanilina (20,0 g, 175 mmoles) foi misturada em temperatura ambiente com ortoformiato de trietila (35,4 g, 233 mmoles), nitro acetato de etila (28,5 g, 210 mmoles) e 4 ml de ácido acético glacial. A mistura de reação foi submetida a refluxo com agitação mecânica por 2h. Mais ortoformiato de trietila (200 ml) e ácido acético glacial (200 ml) foram adicionados. Pó de ferro (100 g, 1,79 mol) foi adicionado em 3 porções durante 8h enquanto se mantém a mistura de reação em refluxo. Acetato de etila (700 ml) foi adicionado e o refluxo continuou por mais 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão extra escalonado de dicalito e lavada com 500 ml acetato de etila. Os solventes foram evaporados e o produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação para a próxima etapa.

Etapa 2:

[00231] Ácido 1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazole-4-carboxílico [00232] Éster etílico de ácido 1-(4-flúor-fenil)-1H-imidazol-4carboxílico bruto (175 mmoles) foi dissolvido em 450 ml de dioxano e 450 ml de solução de hidróxido de sódio a 2N. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 h. Carvão vegetal (1 g, Norit SA II) foi adicionado e o refluxo continuou por mais 20 min. A mistura foi filtrada quente e lavada com 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 2N. O

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37/42 filtrado foi tratado com 550 ml de 2N HCl e agitado em temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi extraído por filtração e secado em 50°C e 15 mbar. O composto desejado foi obtido como um sólido esbranquiçado (28 g, 78%), MS: m/e = 205,1 (M - H).

Etapa 3:

[00233] [1-(4-Flúor-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-metanol [00234] Ácido 1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4-carboxílico (18 g, 87 mmoles) foi dissolvido em 90 ml de THF seco. Complexo de borano tetraidrofurano (174 ml, 1M em THF, 174 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A reação foi submetida a refluxo por 2 h e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e 100 ml de metanol foram adicionados por gotejamento. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi absorvido em 100 ml HCl a 2N e submetidos a refluxo por 2 h. A mistura de reação foi depois esfriada para 0°C e 120 ml de solução de hidróxido de sódio a 2N foram adicionados por gotejamento. O material sólido foi extraído por filtração e secado em 50°C e 15 mbar. O composto desejado foi obtido como um sólido branco (13 g, 78%), MS: m/e = 193,2 (M + H)+.

Etapa 4:

[00235] 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-1Himidazol [00236] [1-(4-Flúor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-metanol (13 g, 67,5 mmoles) foi dissolvido em 65 ml de DMF. Imidazol (11 g, 162 mmoles) e terc. butildimetil clorossilano (12,2 g, 81 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em 45°C durante a noi te e despejada em 500 ml água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila (200 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol a 98:2) e o composto desejado foi obtido como um óleo

Petição 870170100630, de 21/12/2017, pág. 45/61

38/42 marrom-claro (20 g, 96%), MS: m/e = 291,2 (M - CH₃), m/e = 249,1 (Mterc. butil).

Etapa 5:

[00237] 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-2-metil1H-imidazol [00238] 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-1Himidazol (18,2 g, 59,2 mmoles) foi dissolvido em 600 ml de THF seco e esfriado para -78°C . n- Butil-lítio (55,5 ml, 1,6M em hexano, 88,8 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida para -25°C , mantida em -25°C por 10 min e depois esfriada novamente para -78°C . lodometano (7,4 ml, 11,8 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 300 ml de água e extraído três vezes com acetato de etila (200 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (cicloexano/acetato de etila a 50:50 -> 20:80 gradiente) e o composto desejado foi obtido como um óleo laranja (14,7 g, 77%), MS: m/e = 321,1 (M + H+).

Etapa 6:

[00239] [1-(4-Flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol [00240] 4-(tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-(4-flúor-fenil)-2-metil1H-imidazol (14,7 g, 45,7 mmoles) foi dissolvido em 200 ml de THF. Fluoreto de tetrabutil amônio (91 ml, 1M em THF, 91 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 200 ml de água e extraído três vezes com acetato de etila (200 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi colocado em

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39/42 suspensão em 150 ml de acetato de etila, filtrado e secado. O composto desejado foi obtido como um sólido branco (7,16 g, 76%), MS: m/e = 207,1 (M + H+).

Etapa 7:

-(4-Flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol-4-carbaldeído [00241] [1-(4-Flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol (7,16 g, 34,7 mmoles) foi dissolvido em 2,3 L de cloreto de metileno. Óxido de manganês (IV) (26,8 g, 278 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A suspensão foi filtrada através de um tampão extra escalonado de dicalito e lavada com 1 L de cloreto de metileno. Os solventes foram evaporados e o composto desejado foi obtido como um sólido branco (5,87 g, 83%), MS: m/e = 205,1 (M + H+).

Etapa 8:

[00242] 4-Etinil-1 -(4-flúor-fenil)-2-metil-1 H-imidazol [00243] Éster dimetílico de ácido (1-Diazo-2-oxo-propil)-fosfônico (6,51 g, 33,9 mmoles) foi dissolvido em 100 ml de metanol. Carbonato de potássio (7,81 g, 56,5 mmoles) foi adicionado. Uma solução de 1(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (5,77 g, 45 mmoles) em 100 mmol de metanol foi adicionada por gotejamento em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 150 ml de água e extraído três vezes com acetato de etila (150 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (heptano/acetato de etila 100:0 -> 0:100 gradiente) e o composto desejado foi obtido como um sólido branco (3,81 g, 67%), MS: m/e = 200,1 (M+).

Exemplo B [00244] 2-Cloro-4-(2-metil-1 H-imidazol-4-iletinil)-piridina

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40/42

Cl

Etapa 1:

[00245] 2-Cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina [00246] 2-Cloro-4-iodo-piridina (10,0 g, 41,8 mmoles) foi dissolvida em 200 ml de THF seco e 17,5 ml de trietil amina. Esta mistura foi evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover o oxigênio da solução. Trifenilfosfina (329 mg, 1,25 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,47 g, 2,09 mmoles) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Iodeto de cobre(I) (239 mg, 1,25 mmol) e trimetilsililacetileno (6,28 g, 6,39 mmoles) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 500 ml de água e extraído três vezes com acetato de etila (500 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cicloexano/acetato de etila 80:20). O produto desejado foi obtido como um semi-sólido marrom-claro (10 g, >100%). Este material foi usado sem qualquer outra purificação para a próxima etapa.

Etapa 2:

[00247] 2-Cloro-4-(2-metil-1H-imidazol-4-iletinil)-piridina [00248] Solução 1: 2-Cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina (8,9 g, pureza < 100% como indicado na etapa 1) e 5-iodo-2-metil-1H-imidazol (13,24 g, 64 mmol, síntese: M.D. Cliff, S.G. Pyne, Synthesis 1994, 681682) foram dissolvidos em 75 ml de THF seco e 20 ml de DMF seco. Esta mistura foi evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover oxigênio da solução.

[00249] Solução 2: Trifenilfosfina (223 mg, 0,85 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (1,79 g, 2,55 mmoles), iodeto de cobre(I)

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41/42 (81 mg, 0,43 mmol) e trietil amina (8,87 ml, 64 mmoles) foram dissolvidos em 75 ml de THF seco. Esta mistura foi também evacuada e atulhada com argônio várias vezes para remover o oxigênio da solução. [00250] A solução 2 foi aquecida para 40°C e a sol ução 1 foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida para 60°C e solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 55 ml, 55 mmoles) foi adicionada por gotejamento durante 45 min. A reação foi depois agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em 200 ml de água e extraído três vezes com acetato de etila (200 ml cada). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (cloreto de metileno/metanol a 95:5) e recristalizado a partir de um mistura de cloreto de metileno e acetato de etila. O produto desejado foi obtido como um sólido marrom-claro (2,89 g, 31%).

Exemplo C [00251] 4-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina Cl

N CF [00252] Este composto foi preparado de acordo com S. Inoue, A. J. Saggiomo, E.A. Nodiff, J. Org. Chem. 1961,26, 4504.

Preparação das composições farmacêuticas:

Exemplo I [00253] Os comprimidos da composição a seguir são produzidos de uma maneira convencional:

mg/Comprimido

Ingrediente ativo Lactose em pó Amido de milho branco

100

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42/42

Polivinilpirrolidona 8

Carboximetila de amido de Na 10

Estearato de magnésio 2

Peso do comprimido 250

Exemplo II [00254] Os comprimidos da composição a seguir são produzidos de uma maneira convencional:

mg/Comprimido

Ingrediente ativo 200

Lactose em pó 100

Amido de milho branco 64

Polivinilpirrolidona 12

Carboximetila amido de Na 20

Estearato de magnésio 4

Peso do comprimido 400

Exemplo III [00255] Cápsulas da composição a seguir são produzidos:

mg/Cápsula

Ingrediente ativo 50

Lactose cristalina 60

Celulose microcristalina 34

Talco 5

Estearato de magnésio 1

Peso da cápsula cheia 150 [00256] O ingrediente ativo tendo um tamanho de partícula adequado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente misturadas uma com a outra, peneiradas e depois disso talco e estearato de magnésio são misturados. A mistura final é carregada dentro de cápsulas de gelatina sólidas de tamanho adequado.

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1/7

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral na qual

R¹ significa halogênio ou ciano;

R² significa C₁-C₆-alquila;

R³ significa fenila ou heteroarila, selecionada dentre piridinila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila, que são opcionalmente substituídas por um, dois ou três substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C1-C6alquil-halogênio, ciano, C1-C6-alcóxi,

R⁴ é hidrogênio, CH2R⁵, sendo que R⁵ é hidrogênio, ou C1C6-alquila, assim como os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral IA

IA na qual

R¹ significa halogênio;

R² significa C₁-C₆-alquila;

R³ significa fenila ou heteroarila, selecionada dentre piridinila, pirazinila, pirimidinila ou piridazinila, que são opcionalmente

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2/7 substituídas por um, dois ou três substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, C₁-C₆-alquila, C₁-C₆-alquil-halogênio, ciano, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é cloro ou flúor.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R³ é heteroarila não substituída ou substituída, e a substituição é selecionada dentre flúor, CF3 e C1-C6alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que são:

2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-4-trifluorometilpirimidina,

2-[4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-pirazina,

2- [4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-6-trifluorometilpiridina,

3- [4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-flúor-piridina,

4- [4-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazolil-1-il]-2-trifluorometilpirimidina,

2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazolil-1-il]-6-metil-4trifluorometil-piridina, ou

2-[4-(2-Cloro-piridin-4-iletinil)-2-metil-imidazol-1-il]-5-metil-piridina.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R³ é arila, substituída por um ou mais halogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que são:

2-cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina,

2-flúor-4-[1-(4-flúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina,

2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-2-metil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina,

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3/7

2-Cloro-4-[1-(3,5-diflúor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinila]piridina, ou

2-Cloro-4-[1-(4-flúor-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-4-iletinila]-piridina.
8. Processo para preparação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende reagir:

(a) um composto de fórmula II (II) na qual

R¹, R² e R⁴ são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula III

R³-Z (III) na qual

R³ é como definido na reivindicação 1, e

Z é halogênio ou B(OH)₂;

ou reagir (b) um composto de fórmula IV

R

---ZZ

3^N

R³ (IV) na qual

R², R³ e R⁴ são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula V

R¹ (V)

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4/7 na qual

R¹ é como definido na reivindicação 1, e X é halogênio; ou reagir (c) um composto de fórmula VI na qual

R², R³ e R⁴ são como definidos na reivindicação 1, e hal é halogênio, com um composto de fórmula VII (VII) na qual

R¹ é como definido na reivindicação 1, e

Y é trimetilsilila ou hidrogênio,

E, se desejável, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
9. Processo para preparação de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) reagir um composto de fórmula com um composto de fórmula

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5/7

R³Z

III na qual

R₃ é como definido na reivindicação 1, e Z é halogênio ou B(OH)₂, para um composto de fórmula

IA na qual

R¹, R² e R³ são como definidos na reivindicação 1, e hal é preferivelmente cloro ou flúor, ou (b) reagir um composto de fórmula

R

R

IV com um composto de fórmula

I V para gerar um composto de fórmula

IA na qual

R¹, R² e R³ são como definidos na reivindicação 1, e, se desejável, quando R⁴ for diferente de hidrogênio,

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6/7 (c) reagir o composto de fórmula IA com um composto de fórmula:

R⁴Hal VI para um composto de fórmula na qual

R¹, R², R³ e R⁴ são como definidos na reivindicação 1, e, se desejável, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
10. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento e prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5.
11. Medicamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é para tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular ansiedade, ou para tratamento de dor crônica e aguda, ou para tratamento de incontinência urinária.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, assim como seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de doenças.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, assim como do seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para

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7/7 fabricação de medicamentos para tratamento e prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluR5.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de medicamentos para tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos agudos e/ou crônicos, em particular ansiedade, ou para tratamento de dor crônica e aguda, ou para tratamento de incontinência urinária.

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