BRPI0409644B1 - processo para preparação redutiva de nicotinaldeídos, uso de morfonilamidas do ácido nicotínico, e materiais de partida - Google Patents
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Abstract
"processo para a preparação de nicotinaldeídos". a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de nicotinaldeídos pela redução das morfonilamidas do ácido nicotínico correspondentes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO REDUTIVA DE NICOTINALDEÍDOS, USO DE MORFONILAMIDAS DO ÁCIDO NICOTÍNICO, E MATERIAIS DE PARTIDA.
[001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de nicotinaldeídos pela redução das correspondentes morfolinamidas do ácido nicotínico.
[002] Os nicotinaldeídos são intermediários importantes ou produtos finais na química orgânica industrial. Os derivados apropriadamente substituídos, tais como, por exemplo, os arilnicotinaldeídos, são, dentre outros, intermediários valiosos para a síntese de produtos finais d alto valor agregado ou são eles próprios tais produtos finais, em particular para proteção de colheitas, tais como, por exemplo, fungicidas, inseticidas, herbicidas ou pesticidas ou para a preparação de substância farmaceuticamente muita ativas. Existe, portanto, interesse em um processo extremamente econômico para a produção desses compostos em grande escala industrial.
[003] Como um estado de oxidação instável entre álcool e ácido carboxílico, os aldeídos são geralmente acessíveis com dificuldade. Os aldeídos aromáticos em particular se oxidam facilmente aos ácidos carboxílicos correspondentes ou se desproporcionam sob condições alcalinas para formar álcool e ácido carboxílico. Na preparação redutiva dos derivados do nicotinaldeído, a redução à dihidropiridina ocorre como uma reação colateral adicional. Existem métodos de preparação conhecidos na literatura que descrevem a redução seletiva de derivados de ácido carboxílico até o estágio de aldeído. Esses métodos geralmente requerem resfriamento da mistura reacional a fim de minimizar super-reduções.
[004] São também conhecidos métodos especiais para a redução dos derivados do ácido nicotínico. Assim, por exemplo, o documento
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DE-A 100 05 150 descreve um processo para a preparação de 5arilnicotinaldeídos através da redução dos ácidos 5-arilnicotínjcos correspondentes por meio de hidrogenação catalítica.
[005] H.C. Brown e A. Tsukamoto em J. Am. Chem. Soc. 81, pág. 502 (1959) descrevem a redução de nicotinamidas usando hidreto de trietoxilítio alumínio. Contudo, uma temperatura de baixa reação foi aqui descrita como indispensável e o rendimento era inferior a 90% do teórico. Outros processos conhecidos para a preparação de nicotinaldeídos por redução estão mostrados na tabela a seguir.
| No. | Número de Etapas de Reação | Derivado do Ácido Nicotínico |
| 1 | 2 | Dietilamida |
| 2 | 3 | Nitrila |
| 3 | 3 | Nitrila |
| 4 | 3 | Nitrila |
| 5 | 2 | Hidrazida |
| 6 | 3 | N-metilanilida |
| 7 | 3 | Nitrila |
| 8 | 3 | Sulfonilhidrazida |
| 9 | 3 | Nitrila |
| 10 | 2 | Amida primária |
| 11 | 2 | N-metoxi-N-metilamida |
Tabela -continuação
| No. | Agente Redutor | Condições de Reação | Rendimento | Literatura |
| 1 | Cp2Zr(H)CI | Temp. amb. /15 min. | 99% | |
| 2 | DiBAH (hidreto de diisobutilalumínio) | tolueno -50Ό 2h | 96% | |
| 3 | K amil-(9)-borabiciclononano | THF 25Ό | 96% | |
| 4 | DiBAH | tolueno -12Ό | 70% | |
| 5 | NalO4 | água/NH3 | 70% | |
| 6 | LiAIH4 | THF0O | 65% |
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| No. | Agente Redutor | Condições de Reação | Rendimento | Literatura |
| 7 | DiBAH | THF OC | 62% | |
| 8 | Na2CO3 | 100Ό glicol etileno | 61% | |
| 9 | DiBAH | THF | 61% | |
| 10 | LiAIH(Net2)3 | temp. amb. 12h | 53% | |
| 11 | DiBAH | THF-100C | 51% |
[006] Pode ser visto da tabela que os métodos conhecidos requerem reagentes caros (Exemplos Nos. 1, 3, 10), usam matérias-primas que não se encontram disponíveis em quantidades industriais (Exemplos Nos. 1, 3, 11), só podem ser realizados com a nitrila, que é ela própria preparada em três etapas (Exemplos Nos. 2, 3, 4, 7, 9) ou requerem baixas temperaturas (Exemplos Nos. 2, 4, 11). Do ponto de vista do rendimento, apenas os Exemplos Nos. 1, 2 e 3 são economicamente viáveis. Se o custo do reagente são levados em conta, apenas o processo do Exemplo N2 2 permanece. Contudo, o último requer três etapas de reação partindo do ácido nicotínico e conta com a manutenção de baixas temperaturas.
[007] Os inventores do presente pedido de patente descobriram surpreendentemente agora que os nicotinaldeídos podem ser obtidos com rendimentos virtualmente quantitativos por redução sob condições padrões (temperatura ambiente, pressão atmosférica) se os materiais de partida empregados forem as morfolinamidas correspondentes. As morfolinamidas do ácido nicotínico e seus derivados eram anteriormente desconhecidos como precursores de aldeídos.
[008] A presente invenção se refere assim a um processo para a preparação de nicotinaldeídos, caracterizado pelo fato dos materiais de partida empregados para a redução serem as morfolinamidas correspondentes. O referido processo é preferencialmente realizado à temperatura ambiente e sem pressão (sob pressão atmosférica).
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4/12 [009] Os agentes redutores preferidos aqui de acordo com a invenção são hidretos de alcoxialumínio lítio contendo de um a três radicais alcóxi. A fórmula geral é LiAIH(4.n)(OR)n, onde n pode ser = 1, 2 ou
3. Os radicais adequados são alifáticos de cadeia linear ou ramificada, tais como, por exemplo, metila, etila e terc-butila. A redução ocorre particularmente e seletivamente com LiAIH(OEt)3. Igualmente adequados como agente redutor para o processo de preparação de acordo com a invenção é o consideravelmente mais barato LiAIH(Oet)3.
[0010] Em uma modalidade preferida, as morfolinamidas do ácido nicotínico de fórmula I
[0011] na qual [0012] R1, R1 denotam cada um, independentemente um do outro, H, Hal, A, OA, CH2R2 ou Ar, [0013] R2 denota OA ou NA2, [0014] A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de carbono, na qual um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por átomos de O ou S e/ou por grupos -CH=CH- e/ou também 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, [0015] Ar denota um sistema homo ou heterocíclico, mono ou policíclico, parcial ou totalmente saturado com os heteroátomos O, N, S que é não substituído ou polissubstituído por Hal, A, OA, NA2, NO2, NASO2A, SO2NA, SO2A e [0016] Hal denota F, Cl, Br ou I, como materiais de partida são reduzidas aos nicotinaldeídos de fórmula II
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[0017] Os radicais mencionados acima têm preferencialmente os seguintes significados neste relatório:
[0018] R1’ e R1” denotam cada um, independente um do outro, H,
Hal, A, OA, CH2R2 ou Ar, onde A, Ar, Hal e R2 têm um dos significados descritos abaixo. R1’ e R1” são, em particular, hidrogênio, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, flúor, cloro, bromo, iodo, fenila ou fenila o, m ou psubstituída. R1’ é de modo particularmente preferido p-fluorfenila ou bromo e R1” é simultaneamente hidrogênio.
[0019] Hal denota flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, cloro ou bromo.
[0020] R2 denota OA ou NA2, onde A tem o significado mencionado acima e abaixo.
[0021] A denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada e tem 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.
[0022] A denota preferencialmente metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, alem disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1etilpropila, hexila, 1-,2-,3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, alem disso, preferencialmente, por exemplo, trifluormetila. A de modo muito particularmente preferido denota alquila tendo 1-6 átomos de carbono, preferencialmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, hexila, trifluormetila, pentafluoretila ou 1,1,1-trifluoretila. Além disso, A denota cicloalquila, preferencial mente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila ou 2,6,6-trimetilPctição 870180020175, dc 13/03/2018, pág. 9/24
6/12 biciclo[3.1.1]heptila, mas igualmente terpenos mono ou bicíclicos, preferencialmente p-mentano, mentol, pinano, bornano ou cânfora, onde é incluída cada forma estereoisomérica ou adamantila. Para a cânfora, isto denota ambas a L-cânfora e a D-cânfora.
[0023] Ar denota um sistema homo ou heterocíclico, mono ou policíclico parcial ou totalmente insaturado com os heteroátomos O, N, S que é não substituído ou mono- ou polissubstituído por Hal, A, OA, NA2, NO2j NASO2A, SO2NA2, SO2A. Os sistemas cíclicos preferidos são fenila, naftila ou bifenila não substituída ou substituída, de modo especificamente preferido fenila, o-, m-, ou p-tolila, o-, m- ou pcianofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-fluorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, alem disso preferencialmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- difluorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 3,4ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila.
[0024] Os materiais de partida particularmente preferidos para a síntese do aldeído de acordo com a invenção são a morfolinamida do ácido 5-(4-fluorfenil)nicotínico e a morfonilamida do ácido 5bromonicotínico.
[0025] A presente invenção desse modo se refere também ao uso de morfonilamidas do ácido nicotínico, preferencialmente a morfolinamida do ácido 5-(4-fluorfenil)nicotínico ou a morfonilamida do ácido 5bromonicotínico para a preparação dos nicotinaldeídos correspondentes.
[0026] A presente invenção se refere, além disso, à morfolinamida do ácido 5-(4-fluorfenil)nicotínico e à morfonilamida do ácido 5bromonicotínico como materiais de partida na síntese de acordo com a invenção.
[0027] A reação de acordo com a invenção é geralmente realizada em um solvente inerte. Exemplos de solventes inertes adequados para
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7/12 as reações descritas acima são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicois, tais como etileno glicol dimetiléter (diglima) ou misturas dos referidos solventes. É dada preferência particular aos éteres, em particular ao tetrahidrofurano.
[0028] A quantidade de solvente não é crucial, em geral podem ser adicionados de 5 g a 500 g, preferencialmente de 10 g a 100 g de solvente por g de material de partida.
[0029] A temperatura de reação para as reações descritas acima é, dependendo das condições usadas, entre cerca de -10° e 200°, normalmente entre -10° e 100°, em particular entre 0o e 50°, mas preferencialmente de 10° a 40°, de modo particularmente preferido a temperatura ambiente. O tempo de reação situa-se, dependendo das condições usadas, entre poucos segundos a várias horas, preferencialmente entre 1 minuto e 3 horas. No entanto, a reação de acordo com a invenção estará muito geralmente completa após 0,1 a 1,5 horas.
[0030] Para os propósitos da invenção, as condições usadas significam o padrão de substituição da morfonilamida do ácido nicotínico, o tipo e a quantidade do solvente, o tipo e a quantidade do agente redutor, a duração da reação, a temperatura de reação e detalhes adicionais do desempenho da reação, tais como, por exemplo, a velocidade do agitador ou outra natureza do vaso de reação.
[0031] Em geral, o fim da redução de acordo com a invenção ao aldeído é determinado através de métodos analíticos adequados, como por exemplo, cromatografia de camada fina ou HPLC, e a redução está terminada. Os nicotinaldeídos de acordo com a invenção podem ser obtidos após a remoção do solvente através de etapas de elaboração convencionais, tais como, por exemplo, a adição de água ou ácido à mistura reacional e extração. Pode ser vantajoso efetuar subseqüenPetição 870180020175, de 13/03/2018, pág. 11/24
8/12 temente uma destilação ou cristalização para purificação adicional do produto.
[0032] As morfonilamidas do ácido nicotínico usadas como materiais de partida para o processo de acordo com a invenção podem ser preparadas através de métodos por si próprios conhecidos, conforme descritos na literatura (por exemplo em trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], George-Thieme-Verlag, Stuttgard), para ser preciso sob as condições de reação que são adequadas e conhecidas para as referidas reações. Entretanto, pode ser feito também uso de variantes por si próprias conhecidas que não são mencionadas em maiores detalhes neste relatório.
[0033] Em geral, é seguido o seguinte procedimento:
[0034] O ácido nicotínico é convertido, usando um reagente adequado, tal como, por exemplo, cloreto de tionila, no cloreto ácido, que é subseqüentemente reagido com a amina desejada para formar a amida.
[0035] A fim de proteger os substituintes contra reações indesejáveis durante a redução de acordo com a invenção e/ou nas etapas de elaboração subseqüentes, são empregados grupos protetores onde apropriados e novamente removidos após a redução da morfonilamida do ácido nicotínico. Os métodos para uso de agentes protetores são descritos, por exemplo, em Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999).
[0036] Mesmo sem modalidades adicionais, é assumido que uma pessoa versada na técnica será capaz de utilizar o descrito acima no escopo mais amplo. Portanto, as modalidades preferidas devem ser meramente consideradas como descrição que é absolutamente de nenhum modo limitante.
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9/12
Exemplo 1: Preparação de 5-(4-fluorfenil)nicotinaldeído a partir da morfonilamida do ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3-carboxílico.
(a) Síntese do ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3-carboxílico precursor [0037] Primeiramente, é preparado o ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-
3-carboxílico através do acoplamento de Susuki (N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995)) pela reação do ácido 5bromonicotínico com o ácido p-fluorbenzenoborônico (ambos disponíveis comercial mente) sob condições de reação por si próprias conhecidas para formar o ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3-carboxílico.
(b1) Síntese da morfolinamida do ácido 5-(4-fluorfenil) piridina-3carboxílico - Variante 1 [0038] 25,6 g de ácido 5-(4-fluorfenil) nicotínico são, inicialmente, introduzidos em 200 ml de tolueno, e 25,1 g de cloreto de tionila são, em seguida, adicionados, à temperatura ambiente. A mistura é, então, aquecida a 90Ό, durante 18 horas, e o cloreto de t ionila não reagido e um pouco do solvente são, subseqüentemente, retirados por destilação. Após o volume do destilado ter sido completado com tolueno, 12,4 g de morfolina são adicionados a 80 até 100Ό, e a mistura de reação é resfriada após 2 horas. O pH 8 é ajustado por adição de solução de hidróxido de sódio, e o produto é separado por extração com tolueno. Após descoloração, usando carbono ativado, e remoção do solvente por destilação, 27,7 g da morfolinamida do ácido 5-(4fluorfenil) piridina-3-carboxílico permanece como um sólido (ponto de fusão: 100 - 102Ό, rendimento: 81% da teoria).
(b2) Síntese da morfolinamida do ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3carboxílico - Variante 2 [0039] 1,2 g de Ρό[Ρ(ΡΙ_)3]4 e 7,6 g de ácido pfluorbenzenoborônico são adicionados a uma solução de 14,3 g de morfonilamida do ácido 5-bromonicotínico em 100 g de THF. Uma solução de 8,0 g de Na2CO3 em 25 g de água é subseqüentemente adiPetição 870180020175, de 13/03/2018, pág. 13/24
10/12 cionada, gota a gota, com agitação a 65Ό. Após 16 horas, a mistura reacional é resfriada e evaporada em um evaporador rotativo. O resíduo é absorvido em diclorometano, é adicionado carvão ativado e a mistura é filtrada. Extração repetida do filtrado com água e evaporação em um evaporador rotativo fornecem um resíduo de 15,7 g, que, de acordo com HPLC, contém 89% de morfonilamida do ácido 5-(4fluorfenil) piridina-3-carboxílico (rendimento líquido de 93% do teórico). Recristalização de acetato de etila fornece 8,0 g de morfonilamida do ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3-carboxílico tendo uma pureza determinada por HPLC de 99,6% (53,3% do teórico).
(c) Preparação do 5-(4-fluorfenil)nicotinaldeído [0040] 6,0 g de morfonilamida do ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3carboxílico do Exemplo 1(b) são dissolvidos em 30 ml de THF e 57 g de uma solução de LiAIH-(OEt)3 a 13,6% em THF são adicionados em um período de 10 minutos a 30Ό até 35O. Após 1 ho ra, são adicionados 30 ml de ácido sulfúrico a 12,5% e a fase orgânica é separada. A fase aquosa é ajustada para pH 1 usando ácido sulfúrico e extraída várias vezes com metil terc-butil éter. As fases orgânicas são então combinadas, extraídas uma vez com água e a seguir evaporadas, deixando um resíduo de 4,3 g tendo um teor de 97% em peso de 5-(4fluorfenil)piridina-3-carbaldeído (rendimento = 98% do teórico).
Exemplo 2 (exemplo comparativo com o Exemplo 1, uso de piperidinamida em lugar de morfonilamida): Prepaparação do 5-(4fluorfenil)-nicotinaldeído a partir de piperidinamida do ácido 5-(4fluorfenil)piridina-3-carboxílico [0041] 36,7 g de solução de LÍAIH4 a 10% são diluídos com 75 g de THF e uma mistura de 8,88 g de acetato de etila e 75 g de THF é então adicionada a 0Ό. Uma solução de 6,8 g de pip eridinamida do ácido 5-(4-fluorfenil)piridina-3-carboxílico em 24,7 ml de THF é adicionada a -7Ό. Após três horas, a mistura é adicionad a a 190 g de ácido
Petição 870180020175, de 13/03/2018, pág. 14/24
11/12 sulfúrico a 10%. O pH é ajustado para 3 usando solução de hidróxido de sódio e o THF é então substancialmente removido por destilação. A extração com terc-butil éter metílico e a evaporação deixam 2,6 g de sólido (teor de acordo com HPLC 67 % de área corresponde a 36% do teórico).
Exemplo 3: Preparação do 5-bromonicotinaldeído a partir da morfonilamida do ácido 5-bromopiridina-3-carboxílico.
(a) Síntese da morfonilamida do ácido 5-bromopiridina-3carboxílico [0042] 50,4 g de ácido 5-bromonicotínico e 87,5 g de morfolina são aquecidos ao refluxo em 200 ml de xileno e a água formada é destilada. Após resfriamento, a mistura reacional é extraída três vezes com solução de hidróxido de sódio a 10% e a seguir duas vezes com água. Após o xileno ter sido destilado, o resíduo é recristalizado de acetato de etila. O rendimento após secagem é de 19,2 g (28,3% do teórico). Ponto de fusão 80Ό.
(b) Preparação do 5-bromonicotinaldeído [0043] 1,75 g de pó de hidreto de lítio alumínio são suspensos em g de THF. Uma mistura de 5,9 g de acetato de etila e 28 g de THF é subseqüentemente adicionada em gotas com resfriamento. Após 30 minutos, esta mistura reacional é adicionada em gotas de 0Ό a 10Ό a uma solução de 5,0 g de morfonilamida do ácido 5-bromopiridina-3carboxílico do Exemplo 3(a) em 30 g de THF (isto corresponde a 150% de excesso do agente redutor). Após 1 hora, a mistura reacional é derramada em 35 ml de ácido sulfúrico a 12% e a fase orgânica é evaporada à secura. A recristalização de MTB éter e a secagem fornecem 1,91 g de produto (= 55,7% do teórico). Ponto de fusão 95Ό.
[0044] Conforme pode ser visto pela comparação dos respectivos rendimentos de reação dos Exemplos 1 e 2, o uso de piperidinamida de ácido nicotínico, uma nicotinamida alternativa - mas que é proxiPetição 870180020175, de 13/03/2018, pág. 15/24
12/12 mamente relacionada estruturalmente com a morfolinamida - resulta em uma reação significativamente pior. Em contraste, um melhor rendimento pode ser obtido pelo uso da morfolinamida, mesmo com um grande excesso do agente redutor (Exemplo 3) em relação ao caso da estequiometria correta no Exemplo 2, no qual a piperidina é usada como o componente de amina.
Claims (7)
1. Processo para preparação redutiva de nicotinaldeídos, caracterizado pelo fato de que os materiais de partida empregados para redução são as morfonilamidas do ácido nicotínico correspondentes; e sendo que o agente redutor é LiAIH(OEt)3.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dos materiais de partida empregados serem as morfonilamidas do ácido nicotínico que apresenta a fórmula I na qual;
R1’, R1 denotam cada um, independentemente um do outro, H, Hal, A, OA, CH2R2 ou Ar,
R2 denota OA ou NA2,
A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de carbono, na qual um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por átomos de O ou S e/ou por grupos -CH=CH- e/ou também 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F,
Ar denota um sistema homo ou heterocíclico, mono ou policíclico, parcial ou totalmente saturado com os heteroátomos O, N, S que é não substituído ou polissubstituído por Hal, A, OA, NA2, NO2, NASO2A, SO2NA, SO2A e
Hal denota F, Cl, Br ou I.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que 0 material de partida empregado é a morfonilamida do ácido 5-(4-fluorfenil)nicotínico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,
Petição 870180073645, dc 22/08/2018, pág. 4/9
2/2 caracterizado pelo fato de que o material de partida empregado é a morfonilamida do ácido 5-bromopiridina-3-carboxílico.
5. Uso de morfonilamidas do ácido nicotínico, caracterizado pelo fato de que é para preparação redutiva dos nicotinaldeídos correspondentes, sendo que o agente redutor é LiAIH(OEt)3.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as morfonilamidas do ácido nicotínico, conforme a fórmula
1, como definida na reivindicação 2, e os radicais R1’ e R1” apresentam o significado indicado na reivindicação 2.
7. Materiais de partida, como definidos na reivindicação 1 ou
2, caracterizados pelo fato de que são morfolinamida do ácido 5-(4fluorfenil)nicotínico.
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