BRPI0302074B1 - Corpos porosos compreendendo um revestimento antibiótico, seus processos para produção, bem como seus usos - Google Patents
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Abstract
"revestimento antibiótico de corpos porosos e processos para produção, bem como uso da mesma". a invenção refere-se à descrição de um revestimento antibiótico de corpos porosos e uso do mesmo. no sistema de poros de corpos porosos não-metálicos e de corpos porosos metálicos, é inserido um revestimento de pelo menos um sal de antibiótico, pouco solúvel em água ou no meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato da amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do miristato de ciprofloxacina, do dodecilsulfato de vancomicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, da teicoplanina de vancomicina e da teicoplanina de clindamicina. os corpos porosos revestidos antibioticamente são usados como implantes.
Description
(54) Título: CORPOS POROSOS COMPREENDENDO UM REVESTIMENTO ANTIBIÓTICO, SEUS PROCESSOS PARA PRODUÇÃO, BEM COMO SEUS USOS (51) Int.CI.: A61L 27/00; A61P 23/00; A61L 27/54 (30) Prioridade Unionista: 21/06/2002 DE 102 27 935.7 (73) Titular(es): HERAEUS MEDICAL GMBH (72) Inventor(es): SEBASTIAN VOGT; MATTHIAS SCHNABELRAUCH; KLAUS-DIETER KUEHN
1/14
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
CORPOS POROSOS COMPREENDENDO UM REVESTIMENTO ANTIBIÓTICO, SEUS PROCESSOS PARA PRODUÇÃO, BEM COMO SEUS USOS.
[001] A presente invenção refere-se a corpos porosos compreendendo um revestimento antibiótico (interconectados) e a processos para produção do mesmo, bem como ao uso do mesmo. Esses corpos porosos revestidos de modo antibiótico devem encontrar aplicação como implantes na medicina humana e veterinária, para tratamento de defeitos ósseos e, opcionalmente, para tratamento de defeitos de partes moles. Nesse caso, é visada uma liberação de antibióticos contínua do revestimento antibiótico, que se encontra sobre a superfície interna dos sistemas de poros, por um período de vários dias, para que uma infecção bacteriana na área do defeito ósseo e/ou defeito de partes moles a ser tratado possa ser eficazmente impedida ou combatida. Devem ser tratados, particularmente, os germes bacterianos que desenvolveram resistência contra os antibióticos normalmente utilizados.
[002] Defeitos ósseos ocorrem com relativa freqüência na medicina humana e veterinária e são causados, particularmente, por fístulas ósseas, fraturas fragmentadas e tumores. No caso de fraturas fragmentadas abertas, muitas vezes são observadas, adicionalmente, infecções do tecido ósseo. O tratamento de defeitos ósseos pode darse por preenchimento com implantes apropriados. Nos últimos anos têm encontrado interesse, particularmente, implantes porosos, que devido à sua composição química e à sua porosidade apresentam um efeito osseocondutor e favorecem um crescimento do tecido ósseo circundante. O tratamento de defeitos ósseos é problemático sempre que, adicionalmente, existem infecções microbianas do tecido ósseo. Infecções do tecido ósseo podem ser combatidas após precedente saPetição 870170070299, de 20/09/2017, pág. 7/30
2/14 neamento cirúrgico por aplicação sistêmica ou local de antibióticos apropriados. A aplicação sistêmica de antibióticos é problemática devido à toxicidade nada desprezível dos antibióticos. A aplicação local, diretamente no ou junto ao tecido infectado, após correspondente saneamento cirúrgico, oferece, por outro lado, a vantagem de que concentrações de antibióticos locais altas podem ser obtidas, sendo evitadas concentrações de antibióticos nocivas no restante do organismo. Por essas altas concentrações locais de antibióticos no local da infecção bacteriana é possível um amplo extermínio dos microorganismos, de modo que as infecções bacterianas são tratadas de modo muito eficaz. É particularmente vantajoso se no local das infecções bacterianas for mantida uma concentração de antibiótico eficaz por um período de vários dias a semanas, para que o antibiótico possa penetrar o mais profundamente possível no tecido infectado e, desse modo, também são exterminados germes de difícil acesso. Defeitos de partes moles com infecções bacterianas também podem ser encontrados freqüentemente na medicina humana e veterinária. A aplicação de antibióticos local também é de interesse para tratamento dessas infecções.
[003] Até agora, sais de difícil solubilidade dos antibióticos de aminoglicosídeo e dos antibióticos de lincosamida tinham relativamente pouco interesse para a produção de preparados de depósito e de implantes de eficácia antibiótica. Nos antibióticos de aminoglicosídeo são conhecidos alguns poucos sais de baixa solubilidade. Desse modo, foi descrita na gentamicina a preparação de sais de baixa solubilidade com base em ácidos graxos mais altos, ácidos arilalquilcarboxílicos, alquilsulfatos e alquilsufonatos (G. M. Luedemann, M.J. Weinstein: Gentamycin and method of production, 16/07/1962, US 3,091,572). Exemplos disso são sais de gentamicina do ácido laurínico, do ácido estearínico, do ácido palmítico, do ácido oléico, do ácido
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3/14 fenilbutárico, do ácido naftalen-1-carboxílico. A síntese dos dodecilsulfatos da gentamicina em solução aquosa ou aquosa-metanólica foi descrita por Jurado Soler e outros (A. Jurado Soler, J.A. Ortiz Hernandez, C. Ciuro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung, 30/09/1974 DE 24 46 640). Esses sais, porém, muitas vezes mostram-se desvantajosos, porque representam substâncias hidrófobas, cerosas, que impedem uma utilização galênica. Além disso, foram sintetizados sais de ácido graxo e sulfatos alifáticos de gentamicina e de etamicina da base livre ou de seus sais em água, a 5080°C (H. Voege, P. Stadler, H.J. Zeiler, S. Samaan, K.G. Metzger: Schwerlosliche Salze von Aminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit verzogerter Wirkstoff-Freigabe. 28/12/1982 DE 32 48 328). Esses sais de ácido graxo de antibióticos seriam apropriados como preparados de injeção. Um desenvolvimento mais recente é representado por fosfatos de flavonóide de aminoglicosídeo de difícil solubilidade (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13/10/1986, US 4,617,293). São descritos os sais dos monoésteres de ácido fosfórico de derivados dos hidroxiflavanos, hidroxiflavenas, hidroxiflavanonas, hidroxiflavonas e hidroxiflavílio. São particularmente preferidos, nesse caso, os derivados das flavanonas e das flavonas. Esses sais de difícil solubilidade devem encontrar aplicação como preparados de depósito. Desse modo, por exemplo, esses sais são introduzidos em massas moldadas de colágeno (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22/09/1981, US 4,291,013). Além disso, também foram impregnadas válvulas cardíacas artificiais com esses sais de gentamicina de difícil solubilidade, Gentamicin Crobefat (M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for
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4/14 treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agentes Chemother. 40(6) (1996) 1432-1437).
[004] A produção de antibióticos/depósitos de antibióticos simples nos sistemas de poros de corpos porosos por impregnação de corpos porosos com soluções de antibiótico aquosas é do estado de conhecimento geral (R. Reiner, W. Kissing, H. Doring, K. Koster, H. Heide: Implantierbares Pharmaka-Depot. 20/02/1978 DE 28 07 132). Nesse caso, pode ser obtida uma liberação de substância ativa retardada da substância ativa solúvel em água, apenas por processos de adsorção e/ou de difusão, que depende do volume dos poros e da porosidade. Além disso, também é possível dissolver sais de antibióticos pouco solúveis em solventes orgânicos apropriados e impregnar os corpos moldados com essas soluções. Desse modo, formam-se depósitos de substância ativa nos corpos moldados, que apresentam uma liberação de substância ativa retardada. Um exemplo disso é o método descrito por Cimbollek e Nies para dissolução de um sal de gentamicina, pouco solúvel em água, e uso do mesmo para revestimento (M. Cimbollek, B. Nies: Solvent for a sparingly soluble gentamicin salt. 04/05/1994, US 5,679,646). Esse sal de gentamicina na base de 3-p-metoxibezilideno6-hidróxi-4’-metóxi-flavanona-6-fosfato precisa, no entanto, ser sintetizado antes do revestimento. Por Kurtz é descrita uma variante interessante, na qual os sais de antibióticos, pouco solúveis em água, são formados in situ em uma base não-especificada mais detalhadamente, por impregnação sucessiva com uma solução de um sal de gentamicina básico ou de um sal de polimicina e de um sal de penicilina ou cefalosporina ácido (L.D. Kurtz: Wasser unlosliche biocide Antibotikasalze. 13/11/1973 DE 23 01 633). Os radicais de penicilina ou cefalosporina ligam os componentes aniônicos do sal e os radicais aminoglucosídeos catiônicos dos componentes catiônicos.
[005] Esse conceito interessante do revestimento não foi retomaPetição 870170070299, de 20/09/2017, pág. 10/30
5/14 do posteriormente e também não foi testado com relação à sua aptidão para outros sais pouco solúveis em água dos antibióticos de aminoglicosídeo, os antibióticos de lincosamida e dos antibióticos de glicopeptídeo. Até agora, não são conhecidos processos de impregnação semelhantes para produção de depósitos de antibióticos em corpos porosos, sob uso de radicais aniônicos dos grupos dos sais de ácido graxo.
[006] As propriedades de formação de camadas de sais de antibióticos pouco solúveis na base de sais de ácido graxo e alquilsulfatos também não encontraram nenhuma atenção até agora.
[007] Em resumo, pode ser constatado que até agora não são conhecidos processos, nos quais revestimentos antibióticos são aplicados sobre a superfície de sistemas de poros interconectados, que consistem em sais orgânicos pouco solúveis em água da netilmicina, da sisomicina, da canamicina, da amicacina, da vancomicina e da clindamicina e que são sintetizados diretamente nos sistemas de poros a ser revestidos, partindo de sais solúveis em água da netilmicina, da sisomicina, da canamicina, da amicacina, da vancomicina, bem como da clindamicina e de sais de ácido graxo solúveis em água e/ou alquilsulfatos.
[008] A invenção tem por base a tarefa de desenvolver corpos porosos compreendendo um revestimento antibiótico, que liberam continuamente antibióticos, de modo retardado, no meio aquoso por um período de vários dias até poucas semanas.
[009] A tarefa é solucionada de acordo com a invenção pelas características das reivindicações independentes. Modalidades vantajosas estão indicadas nas reivindicações secundárias.
[0010] Surpreendentemente, a invenção tem por base a descoberta de que os lauratos e os dodecilsulfatos da netilmicina e da sisomicina são pouco solúveis em água e devido à sua consistência pegajosa,
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6/14 aderem sobre superfícies não-metálicas e metálicas, sem que sejam necessários formadores de camada poliméricos. Nesses sais, a netilmicina e a sisomicina representam o componente catiônico dos sais de antibióticos e os radicais laurato e os radicais dodecilsulfato, o componente aniônico. Esses sais dissolvem-se lentamente no meio aquoso, sob liberação de netilmicina e/ou sisomicina. Pelo termo lauratos de netilmicina são entendidos, doravante, os mono-, di-, tri- e tetralauratos da netilmicina. Pelo termo lauratos de sisomicina são entendidos os mono-, di-, tri- e tetralauratos da sisomicina. Da mesma maneira, são entendidos os miristatos desses antibióticos. Os lauratos da netilmicina e da sisomicina dissolvem-se vantajosamente em metanol e etanol. O revestimento adere sem aglutinantes poliméricos sobre a superfície interna de sistemas de poros de corpos porosos e dissolve-se completamente no meio aquoso, sob liberação contínua dos antibióticos. [0011] A invenção tem, ainda, por base a descoberta surpreendente de que clindamicina forma sais pouco solúveis tanto com ácido laurínico como também como teicoplanina, que podem formar revestimentos em sistemas de poros. Esses sais dissolvem-se lentamente, sob liberação de clindamicina e, no caso da teicoplanina de clindamicina, sob liberação dos dois antibióticos.
[0012] Além disso, a invenção tem por base a descoberta de que vancomicina reage com teicoplanina para um complexo pouco solúvel em água, que também é apropriado para produção de revestimentos. Surpreendentemente, o laurato, o miristato e o dodecilsulfato da vancomicina também são pouco solúveis em água. Esses sais também são apropriados para produção de revestimentos e liberam de modo retardado a vancomicina no meio aquoso.
[0013] A invenção tem, além disso, por base a descoberta surpreendente de que sais de amicacina e sais de canamicina, solúveis em água, formam com sais solúveis em água do ácido laurínico, do ácido
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7/14 miristínico e do ácido dodecilsulfúrico sais pouco solúveis em água. Pelo termo de laurato de amicacina são entendidos os mono-, di-, tri- e tetralauratos da amicacina. Da mesma maneira é usado o termo laurato de canamicina. Também os termos miristato de amicacina e miristato de canamicina compreendem os mono-, di-, tri- e tetramiristatos desses antibióticos. Laurato de amicacina e laurato de canamicina dissolvem-se parcialmente em misturas de dioxano e água e também em misturas de tetrahidrofurano e água. O laurato de amicacina, o miristato de amicacina, o dodecilsulfato de amicacina, o laurato de canamicina, o miristato de canamicina e o dodecilsulfato de canamicina liberam de modo retardado no meio aquoso os antibióticos que lhes servem de base.
[0014] Surpreendentemente, os sais de gentamicina do ácido laurínico e do ácido miristínico possuem uma consistência cerosa e aderem muito bem sobre as mais diversas superfícies não-metálicas e metálicas. Também esses sais, sob dissolução, liberam, de modo retardado, gentamicina. Pelo termo lauratos de gentamicina são entendidos os mono-, di-, tri-, tetra- e pentalauratos da gentamicina. Do mesmo modo é usado o termo miristato de gentamicina.
[0015] Foi descoberto, surpreendentemente, que o laurato, o miristato e o dodecilsulfato da vancomicina são pouco solúveis em água e podem formar camadas sobre superfícies. Esses sais liberam, de modo retardado, vancomicina no meio aquoso.
[0016] O laurato, o miristato e o dodecilsulfato da tobramicina também são pouco solúveis em água e podem ser usados para formação de camadas.
[0017] É de acordo com a invenção que um revestimento de pelo menos um sal de antibióticos, pouco solúvel em água ou no meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato
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8/14 de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato da amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina e da teicoplanina de clindamicina está inserido no sistema de poros de corpos não-metálicos, porosos e/ou de corpos metálicos, porosos. [0018] É, ainda, de acordo com a invenção que primeiramente uma solução aquosa, que contém pelo menos um representante de um sal facilmente solúvel em água da netilmicina, da sisomicina, da clindamicina, da amicacina, da canamicina, da tobramicina e da vancomicina, é inserido no sistema de poros dos corpos porosos e que depois de uma etapa de secagem, é inserida uma segunda solução aquosa de um sal facilmente solúvel em água do ácido laurínico, ácido miristínico e/ou dodecilsulfúrico e, nesse caso, é formado um revestimento antibiótico, pouco solúvel em água, no sistema de poros do corpo poroso.
[0019] É no sentido da invenção que a seqüência das etapas de revestimento possa ser trocada.
[0020] Além disso, é de acordo com a invenção que uma solução metabólica ou uma solução etanólica de pelo menos um representante do laurato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do laurato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do laurato de clindamicina e da teicoplanina de clindamicina é inserida no sistema de poros do corpo poroso e que por evaporação ou volatilização do metanol ou do etanol é formado um revestimento antibiótico pouco solúvel em água.
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9/14 [0021] Além disso, é de acordo com a invenção que em uma mistura de dioxano-água e/ou tetrahidrofurano/água laurato de amicacina, laurato de canamicina, dodecilsulfato de amicacina e dodecilsulfato de canamicina são parcialmente dissolvidos e/ou suspensos e essas soluções e/ou suspensões são inseridas no sistema de poros dos corpos porosos e que por evaporação ou volatilização das misturas de dioxano e água ou das misturas de tetrahidrofurano e água é formado um revestimento antibiótico pouco solúvel em água.
[0022] É conveniente que o revestimento antibiótico seja aplicado sobre corpos porosos, que se apresentam na forma de pós porosos, granulados porosos, corpos moldados porosos e/ou camadas porosas sobre corpos compactos.
[0023] É vantajoso que o revestimento de corpos porosos, que apresentam, preferivelmente, a forma de pós porosos e/ou granulados porosos, é formado pela adição de menos de um sal de antibiótico, pouco solúvel em água ou no meio aquoso, do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato da amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina e da teicoplanina de clindamicina, particularmente por trituração, opcionalmente sob adição de metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano e/ou água ou misturas dos mesmos.
[0024] É vantajoso que o revestimento de corpos porosos, que apresentam, preferivelmente, a forma de pós porosos e/ou granulados porosos, seja realizado por adição, particularmente por trituração, desPetição 870170070299, de 20/09/2017, pág. 15/30
10/14 ses pós e/ou granulados, com uma mistura de pelo menos um sal solúvel em água da netilmicina, da sisomicina, da clindamicina, da amicacina, da canamicina, da vancomicina e pelo menos um sal, solúvel em água, do ácido laurínico e/ou ácido miristínico e/ou ácido dodecilsulfúrico, na presença de água ou soluções aquosas.
[0025] Também é conveniente que o revestimento contenha, opcionalmente, adicionalmente, sais facilmente solúveis em água, da gentamicina, da netilmicina, da sisomicina, da amicacina, da canamicina, da clindamicina, da tobramicina, da vancomicina, da ciprofloxacina e/ou da moxifloxacina.
[0026] Vantajosamente, o revestimento antibiótico é aplicado sobre corpos porosos, reabsorvíveis, sobre corpos porosos, parcialmente reabsorvíveis e/ou sobre corpos porosos, biocompatíveis, nãoreabsorvíveis.
[0027] É ainda objeto da invenção que os corpos revestidos antibioticamente, na forma de granulados porosos, revestidos e/ou pós porosos, revestidos, sejam prensados para corpos moldados que são usados como implantes.
[0028] É de acordo com a invenção que os granulados porosos, revestidos antibioticamente, e/ou pós porosos, revestidos antibioticamente, são usados como aglutinantes para a produção de corpos moldados por prensagem de misturas de pó.
[0029] Também é de acordo com a invenção que os corpos revestidos antibioticamente sejam usados como implantes temporários e/ou permanentes.
[0030] É essencial para a invenção o uso de sais pouco solúveis em água do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato da amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do
Petição 870170070299, de 20/09/2017, pág. 16/30
11/14 laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do miristato de ciprofloxacina e do laurato de clindamicina como antibiótico/depósito de antibióticos de implantes.
[0031] A invenção é explicada abaixo pelos Exemplos 1 - 3, sem restringir a invenção.
[0032] Como corpos com sistemas de poros interconectados foram usados vidros de fosfato quadrados, reabsorvíveis, com as medidas de 20x20x10 mm para os Exemplos 1 - 3. Esses corpos tinham uma porosidade total de 65 porcento em volume. Dos mesmos, 50 porcento eram macroporos (diâmetro de poro de 250-300 mm) e 15 porcento, microporos (diâmetro de poro < 100 mm).
Exemplo 1:
[0033] 80 mg de sulfato de gentamicina (AK628) foram dissolvidos em 1,92 g de água bidest. (solução 1). Separadamente, 75 mg de laurato de sódio foram dissolvidos em 1 g de uma mistura de água-etanol com concentração de 50% (solução 2). Nos poros dos vidros de fosfato quadrados foi primeiramente pingada a solução 1, preparada previamente. Os corpos de amostra absorveram a solução 1. Depois, a água existente nos poros foi removida por secagem através de cloreto de cálcio isento de água. Depois, a solução 2 preparada foi pingada nos poros dos vidros de fosfato secados. A secagem dos corpos de amostra deu-se depois, igualmente através de cloreto de cálcio isento de água, até a constância de massa.
Exemplo 2:
[0034] 80 mg de cloridrato de clindamicina foram dissolvidos em
1,92 g de água bidest. (solução 1). Separadamente, 20 mg de laurato de sódio foram dissolvidos em 1 g de uma água (solução 2). Nos poros dos vidros de fosfato quadrados foi primeiramente pingada a solução
Petição 870170070299, de 20/09/2017, pág. 17/30
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1, preparada previamente. Os corpos de amostra absorveram a solução 1. Depois, a água existente nos poros foi removida por secagem através de cloreto de cálcio isento de água. Depois, a solução 2 preparada foi pingada nos poros dos vidros de fosfato secados. A secagem dos corpos de amostra deu-se depois, igualmente através de cloreto de cálcio isento de água, até a constância de massa.
Exemplo 3:
[0035] 80 mg de sulfato de canamicina foram dissolvidos em 1,92 g de água bidest. (solução 1). Separadamente, 93 mg de laurato de sódio foram dissolvidos em 1 g de uma mistura de 50% de água-etanol (solução 2). Nos poros dos vidros de fosfato quadrados foi primeiramente pingada a solução 1, preparada previamente. Os corpos de amostra absorveram a solução 1. Depois, a água existente nos poros foi removida por secagem através de cloreto de cálcio isento de água. Depois, a solução 2 preparada foi pingada nos poros dos vidros de fosfato secados. A secagem dos corpos de amostra deu-se depois, igualmente através de cloreto de cálcio isento de água, até a constância de massa.
[0036] As massas dos antibióticos e do laurato de sódio introduzidos foram determinadas gravimetricamente.
Tabela 1:
| Massa do antibiótico introduzido [mg] | Massa do laurato de sódio introduzido [mg] | |
| Exemplo 1 | 59,1 | 72,0 |
| Exemplo 2 | 58,6 | 18,3 |
| Exemplo 3 | 61,8 | 91,0 |
[0037] Os corpos moldados revestidos nos Exemplos 1 - 3 foram introduzidos em, respectivamente, 10 ml de tamponador de Sorensen, pH 7,4, e armazenados no mesmo a 37°C, por um período de 12 dias. A coleta de amostras deu-se diariamente. Após cada coleta de amosPetição 870170070299, de 20/09/2017, pág. 18/30
13/14 tra, o meio de liberação foi totalmente substituído por meio novo. A liberação dos antibióticos foi detectada com um teste de difusão de ágar, sob uso de Bacillus subtilis ATCC 6633 como germe de teste e os diâmetros da área de inibição foram escaneados e, subseqüentemente, medidos com ajuda de um software especial. Os resultados estão apresentados na Tabela 2. No Exemplo 1, foi determinada quantitativamente a quantidade de gentamicina respectivamente liberada, com ajuda de um padrão de gentamicina.
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Tabela 2:
| Liberação dos antibióticos | ||||||
| Exemplo 1 | Exemplo 2 | Exemplo 3 | ||||
| Tempo [d] | Diluição | Diâmetro da área de inibição [mm] | Diluição | Diâmetro da área de inibição [mm] | Diluição | Diâmetro da área de inibição [mm] |
| 1 | 1:250 | 20,05 | 1:100 | 20,30 | 1:100 | 21,00 |
| 2 | 1:100 | 17,10 | 1:20 | 18,65 | 1:40 | 21,50 |
| 3 | 1:40 | 19,43 | 1:10 | 18,73 | 1:10 | 22,00 |
| 6 | 1:5 | 20,20 | não-diluído | 15,13 | 1:5 | 22,20 |
| 9 | não-diluído | 22,50 | não-diluído | 0,00 | 1:3 | 19,95 |
| 12 | não-diluído | 23,35 | não-diluído | 0,00 | não-diluído | 23,00 |
| Tempo [d] | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| Liberação de gentamicina (como base de gentamicina) [mg] | 16,28 | 2,97 | 1,65 | 0,19 | 0,09 | 0,11 |
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Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para produção de corpos porosos compreendendo um revestimento antibiótico, caracterizado pelo fato de que compreende introduzir, primeiramente, uma solução aquosa que contém pelo menos um representante de um sal facilmente solúvel em água de pelo menos um dentre netilmicina, sisomicina, clindamicina, amicacina, canamicina, tobramicina, vancomicina, e ciprolfoxacina, no sistema de poros de corpos porosos e que, depois de uma etapa de secagem, inserir uma segunda solução aquosa de um sal facilmente solúvel em água do ácido laurínico, ácido miristínico e/ou ácido dodecilsulfúrico e, nesse caso, formar um revestimento antibiótico pouco solúvel em água no sistema de poros dos corpos porosos.
- 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a sequência das etapas de revestimento é trocada.
- 3. Processo para produção de corpos porosos compreendendo um revestimento antibiótico, caracterizado pelo fato de que compreende introduzir uma solução metanólica ou uma solução etanólica de pelo menos um representante do grupo consistindo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do miristato de ciprofloxacina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, da teicoplanina de vancomicina e da teicoplanina de clindamicina no sistema de poros dos corpos porosos e evaporar ou volatilizar o metanol ou o etanol para formar um revestimento antibiótico poucoPetição 870170100609, de 21/12/2017, pág. 4/112/5 solúvel em água.
- 4. Processo para produção de corpos porosos compreendendo um revestimento antibiótico, caracterizado pelo fato de que compreende dissolver e/ou suspender parcialmente em uma mistura de dioxano-água e/ou uma mistura de tetrahidrofurano-água laurato de amicacina, laurato de canamicina, dodecilsulfato de amicacina e/ou dodecilsulfato de canamicina para formar soluções e/ou suspensões e inserir essas soluções e/ou suspensões no sistema de poros dos corpos porosos e evaporar ou volatilizar as misturas de dioxano e água ou as misturas de tetrahidrofurano e água para formar um revestimento antibiótico pouco solúvel em água.
- 5. Corpos porosos, obteníveis através do processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento feito de pelo menos um sal de antibióticos que é pouco solúvel em água ou em um meio aquoso, do grupo consistindo do laurato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato da amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do miristato de vancomicina, da teicoplanina de vancomicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de ciprofloxacina, do miristato de ciprofloxacina e da teicoplanina de clindamicina, o referido revestimento sendo inserido em um sistema de poros de corpos porosos não-metálicos e/ou de corpos porosos metálicos.
- 6. Corpos porosos, de acordo com a reivindicação 5,Petição 870170100609, de 21/12/2017, pág. 5/113/5 caracterizado pelo fato de que o revestimento antibiótico é aplicado sobre corpos porosos, que se apresentam na forma de pós porosos, granulados porosos, corpos moldados porosos e/ou camadas porosas sobre corpos compactos.
- 7. Corpos porosos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o revestimento de corpos porosos, que se apresentam, preferivelmente, na forma de pós porosos e/ou granulados porosos, é produzido por adição de pelo menos um sal de antibiótico que é pouco solúvel em água ou no meio aquoso, do grupo consistindo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato de gentamicina, do miristato de gentamicina, do laurato de clindamicina, do laurato da amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do miristato de ciprofloxaxina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, da teicoplanina de vancomicina e da teicoplanina de clindamicina, particularmente por um processo de trituração, sob adição de metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano e/ou água ou misturas dos mesmos.
- 8. Corpos porosos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o revestimento de corpos porosos, que se apresentam, preferivelmente, na forma de pós porosos e/ou granulados porosos, é produzido por adição de uma mistura de pelo menos um sal solúvel em água da netilmicina, da sisomicina, da clindamicina, da amicacina, da canamicina, da tobramicina, da vancomicina e/ou da ciprofloxacina e pelo menos um sal solúvel em água do ácido laurínico, do ácido miristínico e/ou ácidoPetição 870170100609, de 21/12/2017, pág. 6/114/5 dodecilsulfúrico, na presença de água ou soluções aquosas, particularmente por um processo de trituração.
- 9. Corpos porosos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o revestimento contém, opcionalmente, adicionalmente, sais facilmente solúveis em água da gentamicina, da netilmicina, da sisomicina, da amicacina, da canamicina, da clindamicina, da tobramicina, da vancomicina, da ciprofloxacina e/ou da moxifloxacina.
- 10. Corpos porosos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o revestimento antibiótico é aplicado sobre corpos porosos reabsorvíveis, sobre corpos porosos parcialmente reabsorvíveis e/ou sobre corpos porosos biocompatíveis não-reabsorvíveis.
- 11. Corpos porosos, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que são com sais pouco solúveis em água do grupo do laurato de netilmicina, do miristato de netilmicina, do dodecilsulfato de netilmicina, do laurato de sisomicina, do miristato de sisomicina, do dodecilsulfato de sisomicina, do laurato da amicacina, do miristato de amicacina, do dodecilsulfato de amicacina, do laurato de canamicina, do miristato de canamicina, do dodecilsulfato de canamicina, do laurato de tobramicina, do miristato de tobramicina, do dodecilsulfato de tobramicina, do laurato de vancomicina, do miristato de vancomicina, do dodecilsulfato de vancomicina, do laurato de ciprofloxacina, do miristato de ciprofloxacina e/ou do laurato de clindamicina.
- 12. Uso de corpos porosos obteníveis através do processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para produção de corpos moldados usados em implantes.
- 13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadoPetição 870170100609, de 21/12/2017, pág. 7/115/5 pelo fato de que os corpos porosos estão formados como granulados porosos e/ou pós porosos.
- 14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os corpos moldados são produzidos por prensagem de misturas de pós.
- 15. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os implantes são para implantes temporários ou permanentes.
- 16. Uso de corpos poros, como definidos na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para produção de implantes, em que os implantes são preparações antibióticas/ antibióticas de liberação controlada.Petição 870170100609, de 21/12/2017, pág. 8/11
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