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BRPI0200751B1 - complexos de inclusão de benzaldeído semicabazona em ciclodextrinas e seu método de preparação - Google Patents

complexos de inclusão de benzaldeído semicabazona em ciclodextrinas e seu método de preparação Download PDF

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BRPI0200751B1
BRPI0200751B1 BRPI0200751A BR0200751A BRPI0200751B1 BR PI0200751 B1 BRPI0200751 B1 BR PI0200751B1 BR PI0200751 A BRPI0200751 A BR PI0200751A BR 0200751 A BR0200751 A BR 0200751A BR PI0200751 B1 BRPI0200751 B1 BR PI0200751B1
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Regina De Souza Teixeira Leticia
Carolina Doretto Maria
Pinto Vieira Rafael
Dário Sinisterra Millán Rubén
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Univ Minas Gerais
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Abstract

"processo de preparação de formulações de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas com ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos desse processo". a presente invenção caracteriza-se pela preparação de formulações de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas com ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos desse processo. a presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de inclusão de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas em ciclodextrinas e seus derivados que, testados em modelos experimentais de epilepsia, permitiram a redução da dose anticonvulsivante de 100mg/kg para 35mg/kg, o que pode significar aumento da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos. esses resultados obtidos em modelos animais, colocam as semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas incluidas em ciclodextrinas e seus derivados como candidatos a novos agentes anticonvulsivantes. a presente invenção caracteriza-se ainda pelo aumento da eficácia das semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas incluídas em ciclodextrinas e seus derivados, quando comparadas aos componentes livres.

Description

(54) Título: COMPLEXOS DE INCLUSÃO DE BENZALDEÍDO SEMICABAZONA EM
CICLODEXTRINAS E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO (51) lnt.CI.: C07C 281/08; C07C 337/08; A61K 31/175; A61P 33/06; A61P 35/00; A61P 31/12 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS (72) Inventor(es): HELOÍSA DE OLIVEIRA BERADO; RUBÉN DÁRIO SINISTERRA MILLÁN; MARIA CAROLINA DORETTO; LETICIA REGINA DE SOUZA TEIXEIRA; RAFAEL PINTO VIEIRA (85) Data do Início da Fase Nacional: 06/02/2002
1/19 “COMPLEXOS DE INCLUSÃO DE BENZALDEÍDO SEMICABAZONA EM CICLODEXTRINAS E SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO”
A presente invenção caracteriza-se pela preparação de formulações de semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas com ciclodextrinas e seus derivados e produtos obtidos desse processo.
Tiossemicarbazonas (Figura 1, Estrutura genérica das semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas) são compostos com uma ampla faixa de aplicações biológicas, apresentando atividades antitumoral, antiviral, antibacteriana, antimalária, antituberculose, fungicida, anti-HIV e anticonvulsivante [West, D.X. Padhyé, S.B.; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 76, 1 (1991); Dimmock, J.R, Pandeya, S.N., Quail, J.W., Pugazhenthi, U., Allen, T.M., Kao, G.Y., Balzarini, J., DeClercp, E., Eur. J. Med. Chem., 30 (1995)].
Semicarbazonas (Figura 1) são compostos análogos aos mencionados acima, nos quais o oxigênio substitui o enxofre. Vários exemplos de semicarbazonas cujas propriedades anticonvulsivantes foram demonstradas, encontram-se na literatura [Dimmock, J.R., Pandeya, S.N., Quail, J.W., Pugazhenthi, U., Allen, T. M., Kao, G.Y., Balzarini, J., DeClercp, E., Eur. J. Med. Chem., 30, (1995); Dimmock, J.R., Sidhu, K.K., Thayer, R.S., and cols. J. Med. Chem., 36 (1993); Dimmock, J.R., Puthucode, R.N. Smith, J.M. e cols., J. Med. Chem., 39 (1996)]. Em particular, compostos derivados de arilsemicarbazonas apresentaram atividade no sistema nervoso central como anticonvulsivantes [Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527 (1999); Dimmock, J.R; Puthucode, R.N.; WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818 (1997); Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A.; US5843400 (1996)].
Variações estruturais podem conduzir a modificações significativas na atividade biológica de semicarbazonas e tiossemicarbazonas e alguns estudos de relações estrutura-atividade são encontrados na literatura [West, D.X.; Padhyé, S.B.; Sonawane, P.B., Structure and Bonding, 7Q, 1 (1991); Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527 (1999)].
As semicarbazonas são estáveis, podem ser administradas por via oral [Kadaba, P.K.; Lin, Z.; US Patent US5942527 (1999)] e mostraram-se mais ativas como anticonvulsivantes que a fenitoína e o fenobarbital, que são os
2/19 medicamentos mais utilizados em clínica neurológica para tratamento das epilepsias em seres humanos [Dimmock, J.R., WO9406758 (1994)]. Além disso, apresentam nenhuma ou pouca neurotoxicidade [Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N., WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818 (1997); Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A., US5843400 (1996)].
No estado da técnica encontra-se que as semicarbazonas e tiossemicarbazonas apresentam atividade anticonvulsivante em dois modelos experimentais de epilepsia: no modelo químico, onde as crises são desencadeadas pela ação do pentilenotetrazol e no modelo do eletrochoque [Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K.; Thayer, R.S.; Mack, P.; Duffy, M.J.; Reid, R.S.; Quail, J.W.; Pugazhenthi, U.; Ong, A.; Bikker, J.A.; Weaver, D.F., J. of Med. Chem., 36, 16 (1993); Dimmock, J.R.; Pandeya, S.N.; Quail, J.W.; Pugazhenthi, U.; Allen, T.M.; Kao, G.Y.; Balzarini, J.; DeClercq, E., Eur. J. Med. Chem., 30, 303 (1995); Dimmock, J.R.; Sidhu, K.K; Tumber, S.D.; Basran, S.K.; Chen, M.; Quail, J.W.; Yang, J.; Rozas, I.; Weaver, D.F., Eur. J. Med. Chem., 30, 287 (1995); Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; Smith, J.M.; Heltherington, M.; Quail, W.J.; Pughazenti, U.; Leshler, T.; Stables, J.P., J. Med. Chem., 39, 3984 (1996); Dimmock, J.R.; Vashishtha, S.C.; Stables, J.P., Eur. J. Med. Chem., 35, 241 (2000); Kadaba, P.K.; Lin, Z., US Patent US5942527 (1999); Dimmock, J.R; Puthucode, R.N., WO9640628, MX9709311, JP11506109, US5741818 (1997); Fujibayashi, Y.; Yokoyama, A., US5843400 (1996)].
As patentes existentes relatando a atividade anticonvulsivante de semicarbazonas e tiossemicarbazonas estão descritas a seguir.
US5942527 Kadaba et al. (1999), prepararam novas formulações farmacêuticas contendo hidrazonas, hidrazinas, tiossemicarbazonas e semicarbazonas e testaram a atividade anticonvulsivante desses compostos em ratos com crises induzidas por eletrochoque. Os compostos mostraram-se ativos quando administrados por via oral, na dose de 100mg/Kg e apresentaram baixa neurotoxicidade.
US5741818 (1997), (MX9709311, WO9640628, AU9659938, FI9704447, NO9705663 , EP836591, CZ9703874, NZ309707, HU9802637, JP11506109, BR9609408, AU715897, KR99022408) Dimmock et el., prepararam
3/19 semicarbazonas derivadas de 4-fenoxi ou 4-feniltio-benzaldeído e testaram a atividade anticonvulsivante desses compostos em ratos através de eletrochoque. Os compostos não apresentaram neurotoxicidade em doses de até 500mg/Kg.
WO9406758 (1996) Dimmock, preparou aril semicarbazonas e testou seu efeito no sistema nervoso central, como anticonvulsivantes e para prevenção e tratamento de crises epilépticas. Estes compostos mostraram-se mais ativos que a fenitoína e o fenobarbital e são mais ativos, in vivo, que as semicarbazidas correspondentes. São estáveis e podem ser administrados por via oral. Apresentam baixa ou ausência de neurotoxicidade.
A epilepsia é uma entidade mórbida conhecida há mais de três mil anos. Pela sua incidência e suas manifestações, por vezes dramáticas, e pelas repercussões sociais que acarreta, vem atraindo a atenção de estudiosos e leigos.
A Organização Mundial de Saúde (OMS) define a epilepsia como um distúrbio cerebral crônico, de várias etiologias, caracterizado por crises recorrentes, causadas por descargas excessivas dos neurônios cerebrais. Até o momento, a patogênese do distúrbio cerebral é desconhecida.
A incidência estimada está entre 50 e 120 pessoas em cada 100.000 por ano e a prevalência de epilepsia ativa é de 5 a 8 pessoas em cada 1.000. Entre 3-5% da população geral experimentará uma ou mais crises em alguma época da vida [Cockerell, O.C.; Shorvon, S.D.; Epilepsia: Conceitos atuais, Current Medica! Literature Ltd. Lemos Editorial e gráficos Ltda. SP (1997)]. Existem vários tipos de epilepsia freqüentes na população, ocorrendo em qualquer idade e sexo, iniciando na maioria das vezes na infância ou adolescência.
As crises epilépticas são eventos clínicos que refletem disfunção temporária de uma pequena parte do cérebro (crises focais) ou de área mais extensa envolvendo os dois hemisférios cerebrais (crises generalizadas).
As epilepsias com causa identificável (sintomática) ocorrem em apenas 30% dos casos e estão associadas a diversos distúrbios, entre eles infecções, traumatismos, tumores cerebrais, doença vascular cerebral e mal de Alzheimer-Pick. As epilepsias idiopáticas referem-se àquelas transmitidas
4/19 geneticamente e que se expressam em determinados grupos etários e as epilepsias criptogênicas são aquelas de presumível base orgânica, sem que se esclareça a etiologia.
Crises convulsivas epilépticas são aqueles que ocorrem nos quadros de epilepsia e se caracterizam por abalos motores em algumas partes do corpo (crises parciais) ou no corpo todo (crises generalizadas).
Crises convulsivas não epilépticas são sintomas comuns em doenças neurológicas agudas tais como meningite, traumatismo crânioencefálico, doenças vasculares cerebrais e outras. Alterações metabólicas também podem estar associadas a crises convulsivas. As crises não orgânicas são aquelas onde nenhuma alteração anatômica de caráter patológico pode ser correlacionada ao distúrbio. As crises não orgânicas mais comuns são psicogênicas (histerias de conversão).
A hiperexcitabilidade e sincronismo parecem ser características essenciais dos substratos cerebrais capazes de gerar um conjunto de alterações neurais (neuroquímicas, neuroanatômicas, eletrofisiológicas etc.) e comportamentais [Moraes, M.F.D.; Epilepsia Experimental: estudos eletrofisiológicos e comportamentais em modelos animais de crises convulsivas audiogênicas, Tese de doutorado apresentada à Faculdade de medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor (1998)] que caracterizam as crises convulsivas.
Até o momento não se conseguiu estabelecer uma classificação prática e simples das epilepsias, ou seja, das várias doenças crônicas, cujo sintoma dominante é representado por crises recorrentes. Por outro lado, a classificação dos diferentes tipos de crises convulsivas é relativamente fácil [Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York (1996)]. A classificação das epilepsias se baseia em critérios relativos às crises convulsivas, tais como freqüência, fatores precipitantes, quadro clínico, mecanismos fisiopatológicos, etiologia e idade do aparecimento das crises.
As crises epilépticas generalizadas são aquelas que se manifestam com perda da consciência e podem, ou não, apresentar alterações motoras
5/19 generalizadas, bilaterais e simétricas e distúrbios vegetativos. A crise do tipo ausência é uma crise generalizada que não tem manifestação motora. A descarga neuronal responsável pode surgir em qualquer área do cérebro e propagar-se para as outras regiões podendo abranger os dois hemisférios cerebrais.
Dentre as crises epilépticas generalizadas distinguem-se um grupo convulsivante (tônico-clônicas, tônicas, clônicas, espasmos infantis e mioclonias bilaterais) e um grupo não-convulsivante (ausências típicas ou crise tipo pequeno mal, ausências atípicas, crises atônicas e crises acinéticas).
As crises epilépticas focais ou parciais são aquelas nas quais as alterações eletroencefalográficas estão restritas, pelo menos no seu início, a uma determinada região do encéfalo. Tais crises são classificadas, segundo suas características clínicas, como: crises motoras (Jacksonianas, mastigatórias), crises sensitivas (somatossensitivas, cardiocirculatórias, respiratórias), crises psíquicas (ilusões, alucinações) e crises psicomotoras (automatismos).
O tratamento é sintomático, uma vez que as drogas disponíveis inibem as convulsões mas não existe profilaxia eficaz nem cura. A obediência à posologia da medicação é um problema importante, devido à necessidade de terapia de longa duração, acompanhada dos efeitos indesejáveis de muitos fármacos.
A droga anticonvulsivante ideal suprimiria todas as convulsões sem determinar quaisquer efeitos indesejados. No entanto, as drogas usadas atualmente não só não controlam a atividade convulsivante em alguns pacientes, como, com freqüência, provocam efeitos colaterais de gravidade variável, os quais vão da alteração mínima do SNC até a morte por anemia aplástica ou insuficiência hepática. É possível conseguir o controle completo das crises convulsivas em até 50% dos pacientes e outros 25% podem melhorar de maneira significativa. O sucesso é maior nos pacientes recémdiagnosticados e depende de fatores como tipo de convulsão, história familiar e extensão das alterações neurológicas associadas [Goodman and Gilmaris, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, NewYork
6/19 (1996)].
Os mecanismos de ação das drogas anticonvulsivantes encaixam-se em três grandes categorias. As drogas eficazes contra as formas mais comuns de convulsões epilépticas, as crises tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas, parecem agir por um de dois mecanismos. Um mecanismo diminui a descarga repetida e mantida de um neurônio, um efeito mediado pela promoção da inatividade de canais de Na+ ativados pela voltagem. Outro mecanismo parece envolver a potencialização da inibição sináptica mediada pelo ácido γ-aminobutírico (GABA), um efeito intermediário por uma ação présináptica de algumas drogas e pós-sináptica de outras. As drogas eficazes contra uma forma menos comum de convulsão epiléptica, a crise de ausência, causam a diminuição da atividade de um canal de Ca2+ ativado pela voltagem especial, conhecida como corrente T.
O fenobarbital foi o primeiro agente orgânico sintetizado e reconhecido como tendo atividade anticonvulsivante. Suas propriedades sedativas fizeram com que os investigadores testassem e demonstrassem sua eficácia na supressão de crises convulsivas. Em uma descoberta histórica, Merrit e Putnam (1938) [Merrit, H.H.; Putnam, T.J.; Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 1003 (1938)] desenvolveram o teste na crise convulsiva por eletrochoque, em animais experimentais, para pesquisar a eficácia anticonvulsivante de agentes químicos. Eles descobriram, no decorrer da pesquisa de inúmeras drogas, que a fenitoína suprimia as convulsões sem efeitos sedativos. O teste da crise convulsiva por eletrochoque é extremamente valioso, visto que as drogas eficazes contra a extensão tônica da pata traseira, induzida pelo eletrochoque, geralmente foram eficazes contra as convulsões parciais e tônico-clônicas nos seres humanos. Outro teste de triagem, a indução de crises convulsivas pelo quimioconvulsivante (pentilenotetrazol) é útil para identificar as drogas eficazes contra as crises de ausência dos seres humanos. As estruturas químicas de muitas drogas introduzidas antes de 1965 eram bastante parecidas com a do fenobarbital. Estas drogas incluem as hidantoínas, as oxazolidinadionas e as succinimidas. Os agentes introduzidos depois de 1965 foram os benzodiazepínicos (clonazepam e clorazepato), um iminostilbeno
7/19 (carbamazepina), um ácido carboxílico (ácido valpróico), uma feniltriazina (lamotrigina) e um análogo cíclico do GABA (gabapentina) [Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Pergamon Press, New York (1996)].
A Fenitoína é eficaz contra todos os tipos de convulsões parciais e tônico-clônicas mas não nas crises de ausência. Foi o agente anticonvulsivante mais minuciosamente estudado no laboratório e na prática clínica. A fenitoína exerce sua ação anticonvulsivante sem causar depressão generalizada do SNC. Pode provocar sinais de excitação em doses tóxicas e um tipo de rigidez de descerebração em níveis letais. O efeito mais significativo da fenitoína é sua capacidade de alterar o padrão das convulsões causadas por eletrochoque máximo. É possível abolir por completo a fase tônica característica, porém a convulsão clônica residual pode ser exarcebada e prolongada. Esta ação modificadora da crise convulsiva também é observada em outras drogas eficazes contra as convulsões tônico-clônica generalizadas. Em contraste, a fenitoína não inibe as convulsões clônicas provocadas pelo pentilenotetrazol. A administração intravenosa de fenitoína inibe as crises convulsivas no modelo suscetível.
A carbamazepina foi aprovada nos Estados Unidos para uso como agente anticonvulsivante em 1974, tendo sido empregada desde a década de 60 no tratamento de neuragia do trigêmeo. É considerada atualmente a droga de primeira linha no tratamento das convulsões parciais e tônico- clônicas.
O ácido valpróico foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 1978, depois de ter sido empregado por mais de uma década na Europa. As propriedades anticonvulsivantes do valproato foram descobertas casualmente, quando ele foi empregado como veículo para outros compostos que estavam sendo investigados em termos de ação contra as convulsões. O ácido valpróico (ácido η-dipropilacético) é um ácido carboxílico simples de cadeia ramificada.
Para se estudar os mecanismos e as conseqüências fisiológicas da epilepsia e também os mecanismos de ação de agentes anticonvulsivantes, são utilizados modelos experimentais agudos ou crônicos. Os mais utilizados para este propósito são os modelos genéticos, o eletrochoque máximo e
8/19 mínimo e os modelos químicos.
No modelo do eletrochoque as crises epilépticas são induzidas por correntes elétricas originadas de eletrodos colocados na cabeça do animal. Browning (1995) [Browning, R. A., Anatomy of generalized convulsive seizures, in Idiopatic generalized epilepsies. Clinicai, experimental and genetic aspects, A. Malafosse, P et al (Eds.), John Libbey & Company Ltd. (1994)]. A literatura relata que, dependendo da região cerebral onde é aplicada a corrente, pode haver diferença no tipo de crise que se obtém. Com eletrodos trans-auriculares foi possível obter a crise do tipo tônico clônica generalizada e com eletrodos trans-corneais as crises foram do tipo límbicas.
Nos modelos genéticos são necessários dois fatores combinados para se obter a crise. O primeiro é uma predisposição genética determinada, cuja origem está em uma anormalidade dos neurotransmissores associados com os sistemas colinérgico, catecolaminérgico, serotoninérgico e/ou aminoácidos [Jobe, P.C.; Laird, H.E.; Biochem. Pharmacol, 30, 3137 (1981)].
O segundo fator, também chamado de iniciador, inclui estímulos do meio ambiente, tais como luz intermitente, som, hipertermia, mudanças posturais e/ou circunstâncias novas. Alterações neuroquímicas endógenas ou um desbalanço hormonal podem também agir como iniciadores. Portanto, para o aparecimento de uma crise epiléptica, no modelo genético, é necessária uma predisposição inata à crise somado a um ou mais iniciadores exógenos ou endógenos. Um indivíduo pode nunca sofrer um ataque epiléptico devido à falta de predisposição ou do(s) iniciador(es) [Aicardi, J.; Course and prognosis of certain childhood epilepsies with predominantly myoclonic seizures and Wada, J.A.; Penry, J.K. e cols; Advances in epilepfology, The Xth Epilepsy International Symposium. New York; Ravem, 159 (1980)].
A epilepsia audiogênica em ratos é um modelo genético no qual as crises são induzidas por estímulo acústico de alta intensidade. Quatro colônias de ratos com essa característica foram selecionadas: Uma linhagem derivada de ratos Wistar, denominada WAR -Wistar Audiogenic Rats - foi desenvolvida no Brasil, no laboratório de Neurofisiologia e Neurologia Experimental do Departamento de Fisiologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto,
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Universidade de São Paulo [Garcia-Cairasco, N.; Doretto, M.C.; Lobo, R.B., Epilepsia, 31, 815 (1990)]. Um ramo desta linhagem está sendo mantido no Biotério do Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, em Belo Horizonte [Doretto, M.C.; Oliveira-e-Silva, M.; Ferreira, M.; Garcia-Cairasco, N.; Reis, A.M., Proceedings Congresso Latinoamericano de Epilepsia, Santiago do Chile (2000)]. Nos WARs, as crises se caracterizam por episódios de corridas, pulos, quedas atônicas, convulsões tônicas, convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas e espasmos clônicos [Garcia-Cairasco, N.; Sabbatini, R.M.E.,
Braz. J. Me. Biol. Res., 16, 171 (1983); Garcia-Cairasco, N.; Doretto, M.C.; Prado, P.; Jorge, B.P.D.; Terra, V.C.; Oliveira, J.A.C., Behav. Brain Res., 58, 57 (1992)].
Um fármaco pode ser quimicamente modificado para alterar suas propriedades como biodistribuição, farmacocinética e solubilidade. Vários métodos têm sido usados para aumentar a solubilidade e estabilidade das drogas, entre eles o uso de solventes orgânicos, emulsões, lipossomas, ajuste do pH, modificações químicas e complexação dos fármacos com um agente encapsulante apropriado como as ciclodextrinas.
As ciclodextrinas são compostos da família dos oligossacarídeos cíclicos que incluem seis, sete ou oito unidades de glucopiranose. Devido a interações estéricas, as ciclodextrinas formam uma estrutura cíclica na forma de cone truncado com uma cavidade interna apoiar. Trata-se de compostos quimicamente estáveis, que podem ser modificados de maneira regioseletiva. As ciclodextrinas (hospedeiros) formam complexos com várias moléculas hidrófobas (convidados) incluindo as mesmas de forma completa ou parcial na cavidade. As ciclodextrinas têm sido usadas para a solubilização e encapsulação de drogas, perfumes e aromatizantes como descrito na literatura [Szejtli, J., Chemical Reviews, 98, 1743 (1998); Szejtli, J,, J. Mater. Chem., 7, 575 (1997)]. Conforme estudos detalhados de toxicidade, mutagenecidade, teratogenecidade e carcinogenecidade das ciclodextrinas, essas se apresentam com baixa toxicidade [Rajewski, R.A.; Stella, V.; J. Pharmaceutical Sciences, 85, 1142 (1996)], em especial a hidroxipropil-P-ciclodextrína (Szejtli,
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J. Cyclodextríns: Properlies and aplications. Drug Investig., 2(suppl. 4): 11 (1990)]. Exceto para altas concentrações de alguns derivados, que provocam danos aos eritrócitos, estes produtos em geral não acarretam riscos à saúde. A utilização das ciclodextrinas como aditivos em alimentos já foi autorizada em países como o Japão e a Hungria, e para aplicações mais específicas, na França e na Dinamarca. Além disto, são obtidas de uma fonte renovável da degradação do amido. Todas estas características são uma motivação crescente para a descoberta de novas aplicações. A estrutura da molécula de ciclodextrina é semelhante à de um cone truncado, de simetria aproximadamente Cn. As hidroxilas primárias ficam localizadas no lado mais estreito do cone e as hidroxilas secundárias no lado mais largo. Apesar da estabilidade conferida ao cone pelas ligações de hidrogênio intramoleculares, este é flexível o suficiente para permitir um considerável desvio da forma regular.
As ciclodextrinas são moderadamente solúveis em água, metanol e etanol e prontamente solúveis em solventes polares apróticos, como o dimetil sulfóxido, dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e piridina.
Numerosos trabalhos existem no estado da técnica sobre os efeitos de aumento da solubilidade de convidados pouco solúveis em água, através de sua inclusão em ciclodextrinas. As características físico-químicas foram bem descritas, assim como a estabilidade dos compostos de inclusão. (Szejtli, J., Chemical Reviews, 98, 1743 (1998); Szejtli, J., J. Mater. Chem., 7, 575 (1997)].
O desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas tende a modificar, a curto prazo, o conceito atual de medicamento. Assim, têm surgido nos últimos anos diversos sistemas de administração de fármacos com a finalidade de modelar a cinética de liberação, melhorar a absorção, aumentar a estabilidade do fármaco ou dirigí-lo para uma determinada população celular. Desta maneira surgem as composições poliméricas, as ciclodextrinas, os lipossomas, as emulsões, as múltiplas emulsões, que servem como carregadores dos princípios ativos. Essas formulações podem ser administradas via injeção intramuscular, injeção intravenosa, subcutânea, formulação oral, inalação ou como dispositivos que possam ser implantados ou
11/19 injetados.
A presente invenção caracteriza-se pela obtenção de compostos de inclusão de semicarbazonas elou tiossemicarbazonas em ciclodextrinas e seus derivados que, testados em modelos experimentais de epilepsia, permitiram a redução da dose anticonvulsivante de 100mg/kg para 35mg/kg, o que pode significar aumento da biodisponibilidade dos compostos nos sistemas biológicos. Esses resultados obtidos em modelos animais, colocam as semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas incluídas em ciclodextrinas e seus derivados como candidatos a novos agentes anticonvulsivantes.
A presente invenção caracteriza-se ainda pelo aumento da eficácia das semicarbazonas e/ou tiossemicarbazonas incluídas em ciclodextrinas e seus derivados, quando comparadas aos componentes livres.
A presente invenção pode ser melhor entendida pelos seguintes exemplos que não são limitantes.
Exemplo 1- Preparação do composto de inclusão entre hidroxipropil-βciclodextrina e semicarbazonas, utilizando como exemplo, a benzaldeído semicarbazona.
O composto de inclusão (Cl) foi obtido através da reação, em água, entre a hidroxipropil-P-ciclodextrlna (ΗΡ-β-CD) e benzaldeído semicarbazona (BS), em proporções equimolares. A mistura permaneceu sob agitação por 24 horas e então foi congelada em nitrogênio líquido e submetida ao processo de liofilização, que provocou a sublimação da água. O sólido obtido foi submetido à caracterização físico-química. Para efeito de comparação, preparou-se a mistura mecânica (MM), na mesma proporção molar, através de agitação mecânica, sem adição de água.
No espectro de infravermelho da ΗΡ-β-CD a absorção em 5425 cm'1 é atribuída a vibração v(OH), a vibração em 2900 cm1 é característica de v(C-H) a absorção em 1650 cm'1 é atribuída a deformação õ(OH) e a banda 1030 cm'1 é atribuída a vibração v(C-O-C) [Mattos, S.V.M.; Oliveira, L.F.C.; Nascimento, A.A.M.; Demicheli, C.P.; Sinisterra, R.D., Appl. Organometal. Chem., 14, 507 (2000)].
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O espectro do BS livre apresenta absorções em 3463 e 3339 cm'1 devidas aos estiramentos v(N-H) e v(NH2) [K. Nakamoto. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds, 4th Edit., John Wiley & Sons, New York (1992)]. As bandas atribuídas aos estiramentos v(CH) do anel benzênico aparecem entre 2900 e 3100 cm'1 [K. Nakamoto. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds, 4th Edit., John Wiley & Sons, New York (1992)]. As bandas em 1690 e 1650 cm'1 são atribuídas à carbonila e uma banda em 1600 cm'1 é atribuída ao estiramento v(C=N) [Kolb, V.M.; Stupar, J.W.; Janota, T.E.; Duax, W.L., J. Org. Chem.,
54,2341 (1989)].
No espectro da mistura mecânica (MM) a banda característica da vibração v(NH2) do não aparece separadamente e a banda característica da vibração v(C=O), em 1650, diminui consideravelmente de intensidade [K. Nakamoto. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination
Compounds, 4th Edit., John Wiley & Sons, New York (1992)]. Estas mudanças devem estar relacionadas com a formação de ligação de hidrogênio já na MM.
No espectro do composto de inclusão observa-se uma diminuição de intensidade da vibração v(C-H) em 2900 cm'1 e da vibração v(C=O) que desloca-se para 1690, quando comparado à banda em 1600 cm'1 do BS livre, assim como o desaparecimento das absorções características de v(C-H) aromático, sugerindo que houve formação do composto de inclusão. O espectro de infravermelho do composto de inclusão apresenta bandas mais bem definidas do que aqueias da MM, sugerindo uma maior cristalinidade no primeiro caso.
As variações encontradas no espectro do composto de inclusão são pequenas se comparadas com os componentes livres, porque na formação do composto de inclusão não ocorre formação nem rompimento de ligações covalentes ou iônicas e sim modificações em interações intermoleculares, tais como ligação de hidrogênio ou forças de Van der Walls.
A curva TG para a ΗΡ-β-CD apresenta inicialmente uma perda de 6,6 %, entre 33,0 e 121,5°C, associada à saída de cinco moléculas de água. Em seguida, ocorre um patamar de estabilidade até aproximadamente 350°C,
13/19 quando a amostra sofre completa decomposição, com formação de um resíduo com 7,7% de massa. Esses fenômenos também podem ser observadas nas curvas de DTG. As curvas TG/DTG do BS livre apresentam inicialmente uma perda de massa de 4,0%. Em seguida ocorre um patamar de estabilidade até aproximadamente 256,1°C, quando a amostra sofre completa decomposição. A curva de TG do Cl apresenta uma perda de aproximadamente 3,0%, associada à saída de três moléculas de água. Em seguida, ocorre um patamar de estabilidade até aproximadamente 300°C, quando a amostra sofre completa decomposição, com formação de um resíduo de 8,7%, indicando a formação de um composto mais estável. Isso pode ser confirmado pela comparação das curvas DTG do Cl e da ΗΡ-β-CD, onde observa-se uma decomposição maior para a ΗΡ-β-CD em torno de 300°C. As curvas DTG da MM e da ΗΡ-β-CD são semelhantes.
Comparando-se as curvas de DTG do BS com a MM e com o Cl, o comportamento observado é bastante distinto. Verifica-se que a MM e o Cl são termodinamicamente mais estáveis que o BS livre.
A curva DSC da ΗΡ-β-CD apresenta três picos: o primeiro, endotérmico, em 52,7°C, correspondente à perda de água. Dois picos exotérmicos em 310,2 e 371,4°C, correspondem à decomposição da ΗΡ-β-CD. Já para o composto de inclusão, têm-se quatro decomposições, sendo a primeira em 52,3°C correspondente à perda de três moléculas de água e duas outras em 209,1 e 254,5°C correspondentes à fusão do ligante seguida de sua decomposição. Uma quarta decomposição em 342,0°C é devida à mudança de fase cristalina. Verifica-se ainda um aumento da estabilidade térmica do composto após inclusão.
Calculou-se as entalpias da ΗΡ-β-CD e do Cl, entre 340 e 490°C. Os valores encontrados foram 404,1J/g, para a ΗΡ-β-CD e 387,2J/g para o Cl. Observa-se que a entalpia do Cl é menor, indicando a formação de um composto menos energético, ou seja, mais estável.
O difratograma de raios X em pó do BS livre apresenta picos em 7,7; 22,7; 23,2; 24,5 e 28,2° 2Θ. O difratograma do composto de inclusão apresenta
14/19 novas fases cristalinas, quando comparado ao difratograma da ΗΡ-β-CD, que não apresenta nenhum pico intenso, mostrando tratar-se de uma substância praticamente amorfa. Quando comparado ao difratograma do BS livre, o composto de inclusão apresenta-se mais amorfo. No entanto, o surgimento de novos pequenos picos no difratograma do composto de inclusão em 29,5; 33,2 e 38,6° 2Θ, indicam a formação de uma nova espécie. A MM apresenta-se mais amorfa que o composto de inclusão, o que está de acordo com o aspecto dos espectros de infravermelho.
No espectro de RMN de 1H do BS livre, o sinal para NH2 é observado em δ = 6,559. O sinal de ressonância de N(2')H, em δ = 10,325, no espectro do BS livre, é consistente com uma ligação de hidrogênio desse próton ao DMSO [Mendes, I.M.C.; Teixeira, L.R.; Lima, R.L.; Carneiro, T.M.; Beraldo, H. Transition Met. Chem 24, 655 (1999)]. O sinal para CH aparece em δ= 7,885.
No espectro de RMN de 13C do BS o deslocamento químico em δ = 156,871 é atribuído a C=O. O deslocamento em δ = 139,572 é atribuído a C=N. Os carbonos aromáticos aparecem na faixa de δ = 126,527 - 134,735. Todas as atribuições estão de acordo com a literatura [Kolb, V.M.; Stupar, J.W.; Janota, T.E.; Duax, W.L., J. Org. Cnem., 54, 2341 (1989)].
Na formação do composto de inclusão observa-se o deslocamento dos sinais de 1H e 13C para frequências mais baixas. No espectro de RMN 1H para o composto de inclusão, o maior deslocamento observado em relação ao BS livre e à ΗΡ-β-CD livre, ocorre nos hidrogênios do grupo NH2 do BS (Δδ = 0.126). No espectro de RMN 13C os maiores deslocamentos observados são o da carbonila do BS (Δδ = 0,238) e C2 (Δδ = 0,338) e C2' (Δδ = 0,211) da Η Ρ-βCD. Provavelmente isso ocorre devido à formação de ligação de hidrogênio entre os grupos NH2 e carbonila do BS com os hidrogênios da ΗΡ-β-CD e/ou com o grupo OH da hidroxipropil, ligado ao carbono 2'. As atribuições para a ΗΡ-β-CD foram feitas de acordo com a literatura [Schneider, H.; Hacket , F.; Rudiger, V., Chem. Rev., 98, 5, 1755 (1998)].
Exemplo 2- Comparação do efeito anticonvulsivante do benzaldeído semicarbazona (BS) livre e incluído na hidroxipropil^-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD)
15/19 em ratos Wistar normais, com crises induzidas por eletrochoque.
Ratos Wistar machos, procedentes da população geral do Centro de Bioterismo do Instituto de Ciências Biológicas da UFMG, foram submetidos a injeção de BS e BS incluído em ΗΡ-β-CD nas doses de 25, 35 e 100mg/kg por via intraperitoneal (ip) e por via oral (vo). Trinta minutos após a administração as crises convulsivas foram induzidas através de correntes elétricas (70 mA, 60 Hz), originadas de eletrodos auriculares e aplicadas durante 1 segundo. O BS bloqueou a extensão tônica dos membros posteriores em aproximadamente 90% dos animais na dose de 100mg/Kg/ip e 100mg/Kg/vo, enquanto que as preparações nas quais o BS foi incluído na ΗΡ-β-CD bloquearam completamente a extensão tônica dos membros posteriores na dose de 35mg/Kg/ip e 35mg/Kg/vo em 100% dos animais.
Este exemplo mostra a maior eficácia do composto de inclusão e o aumento da biodisponibilidade do BS quando incluído.
Exemplo 3- Comparação do efeito anticonvulsivante do benzaldeído semicarbazona (BS) livre e incluído na hidroxipropil^-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD) em ratos com susceptibilidade epiléptica audiogênica, uma colônia geneticamente selecionada para a característica, denominada Wistar Audiogenic Rats (WAR), cujos membros desenvolvem crises tônico-clônicas generalizadas, seguidas de espasmos clônicos, quando submetidos a sons de alta intensidade (120 dB).
Foram utilizadas ratas fêmeas da colônia WAR mantidas no biotério do Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biológicas da UFMG, com idades variando entre 90 e 120 dias e pesos variando entre 250 e 300g. Aos setenta, setenta e quatro e setenta e oito dias de idade todos os animais foram submetidos a uma avaliação de verificação da susceptibilidade epiléptica audiogênica (screening). Cada animal foi colocado na caixa de estimulação e um som com intensidade de 120dB foi aplicado até que o animal convulsionasse ou até o tempo máximo de um minuto. O comportamento do animal foi observado e quantificado segundo o índice de severidade das crises (IS) que varia de 0 a 1.0, de acordo com metodologia previamente descrita por
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Garcia-Cairasco e Sabbatini (1983) [Garcia-Cairasco, N.; Sabbatini, R.M.E., Braz. J. Me. Biol. Res., 16, 171 (1983)] e Garcia-Cairasco e cols (1996) (Garcia-Cairasco, N.; Doretto, M.C.; Ramalho, M.J.; Antunes-Rodrigues, J.; Nonaka, K.O.; Pharmacol Biochem Behav, 53, 503 (1996)]. Todos os animais utilizados no experimento apresentaram IS£ 0.85 ao início dos experimentos (crises tônico-clônica generalizadas, seguidas de espasmos clônicos). Dez dias após o último teste os animais foram utilizados nos experimentos.
Ratas WAR foram submetidas a injeção de doses de 50, 75 e 100/Kg/ip e vo de BS livre. Trinta minutos após a administração dos compostos as crises ío foram induzidas pelo estímulo acústico de alta intensidade. O BS bloqueou o componente tônico da crise em 33, 50 e 83% para as doses de 50, 75 e 100mg/Kg respectivamente. As preparações com ciclodextrinas foram administradas nas doses de 100 e 35mg/Kg/ip. Na dose de 100mg/Kg as preparações com ciclodextrina provocaram alterações no comportamento do animal, caracterizadas por diminuição da atividade motora e diminuição da responsividade a estímulos ambientais. Na dose de 35mg/Kg, os compostos bloquearam o componente tônico das crises em 100%, sem apresentar os efeitos indesejáveis anteriormente descritos.
Exemplo 4- Preparação e caracterização de complexos de zinco de salicilaldeído semicarbazona (SAS)
Os dados de análise elementar indicam que a proporção metal: ligante é de 1:1 para o primeiro complexo [Zn(SAS)(OH2)].2EtOH, sugerindo que a semicarbazona estaria coordenada de forma aniônica. A quarta posição de coordenação seria ocupada por uma molécula de água, como foi confirmado pelas curvas TG/DTG e pelo espectro de infravermelho. Para o segundo complexo [Zn(SAS)2], os dados de análise elementar sugerem que a proporção metal: ligante é de 1:2. As medidas de condutimetria indicam que os dois complexos são não-eletrólitos.
O espectro de RMN 1H do ligante mostra um sinal de ressonância de
N(2')-/-/ em δ= 10,301, que é consistente com uma ligação de hidrogênio desse próton ao DMSO [West, D.X.; Beraldo, H.; Nassar, A.A.; El-Sayed, F.A.; Ayad, M.I., Transition Met Chem. 24, 421 (1999)]. O sinal para OH aparece em δ=
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10,022. Na formação do complexo [Zn(SAS)(OH2)].2EtOH ocorre a perda de hidrogênios N(2')-H e OH, o que pode ser verificado pela ausência dos sinais correspondentes a eles no espectro de RMN de 1H. Observa-se um grande deslocamento para o hidrogênio 7(3) do anel aromático (Δδ= 0,688) como conseqüência da coordenação pelo grupo fenolato adjacente. Um grande deslocamento pela complexação ocorre também para 7(6) (Δδ= 0,211), provavelmente porquê esse hidrogênio encontra-se ligado ao carbono mais próximo à cadeia da semicarbazona, que forma um sistema muito deslocalizado pela desprotonação em N(2')-7, permitindo passagem de densidade eletrônica da cadeia para o anel. O sinal de ressonância de N72, desloca-se também no espectro do complexo indicando a coordenação do oxigênio da carbonila.
Na formação do complexo [Zn(SAS)2], a presença do sinal em δ= 10,196 é consistente com a protonação em OH. Ocorre a perda do hidrogênio de N(2')-7, o que pode ser verificado pela ausência do sinal correspondente a ele no espectro de RMN de 1H. Novamente os hidrogênios /7(3) e 7(6) são os que sofrem os maiores deslocamentos, Δδ= 0,851 e 0,873, respectivamente. O sinal de ressonância de N72, desloca-se também no espectro deste complexo indicando a coordenação do oxigênio da carbonila. Um deslocamento significativo é observado também para C-H, indicando a coordenação do nitrogênio N(1').
No espectro do ligante são observadas absorções em 3150 cm'1, 3470 cm'1 e 3290 cm1, atribuídas a v(OH), v(NH) e v(NH2), respectivamente [Mendes, J.M.C.; Teixeira, L.R.; Lima, R.L.; Carneiro, T.M.; Beraldo, H. Transition Met. Chem 24, 655 (1999)]. A absorção característica da carbonila aparece em 1688 cm'1 e uma absorção em 1600 cm'1 foi atribuída a vibração v(C=N) [Kolb, V.M.; Stupar, J.W.; Janota, T.E.; Duax, W.L., J. Org. Chem., 54,2341 (1989)].
No espectro de infravermelho do complexo [Zn(SAS)(OH2)].2EtOH, duas novas absorções são observadas em 3350 e 1715 cm'1, atribuídas a v(OH) e v(HOH) da água [K. Nakamoto. Infrared and Raman Spectra of
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Inorganic and Coordination Compounds, 4th Edit., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 206, 326 and 343], confirmando os dados de C, Η, N e TG/DTG. As bandas atribuídas a v(OH), em 3470 cm'1 e v(NH) em 3290 cm1 no espectro do ligante, estão ausentes no espectro do complexo. A banda atribuída a vibração v(C=O) sofre um pequeno deslocamento (Δ= 8 cm'1), indicando a coordenação do oxigênio da carbonila ao zinco. Uma nova absorção surge em 470 cm1 e é atribuída à vibração v(Zn-N) [K. Nakamoto. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds, 4th Edit., John Wiley & Sons, NewYork, 1992, pp. 206, 326 and 343].
io Para o complexo [Zn(SAS)2], observa-se a ausência da banda característica da vibração v(N-H). A banda característica da vibração v(OH) desloca-se para 3335 cm1. Deslocamentos significativos são observados para as bandas v(NH2} e v(C=O}, confirmando, a coordenação do oxigênio da carbonila. Uma nova absorção é observada em 455 cm'1, atribuída à vibração v (Zn-N) [K. Nakamoto. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compounds, 4th Edit., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 206, 326 and 343].
Podemos então sugerir que no complexo [Zn(SAS)(OH2)].2EtOH a semicarbazona liga-se ao zinco de forma tridentada, através do oxigênio do grupo fenolato, do nitrogênio N(1') e do oxigênio da carbonila. Nos complexos [Zn(SAS)2], possivelmente, o ligante SAS está coordenado através do sistema N(1')-O.
Exemplo 5- Preparação de compostos de inclusão entre a hidroxípropil-βciclodextrina (ΗΡ-β-CD) e complexos de zinco de salicilaldeído semicarbazona (SAS).
Os compostos de inclusão (Cl) foram obtidos através da reação, em água, entre a ΗΡ-β-CD e [Zn(SAS)2] e/ou [Zn(SAS)(OH2)].2EtOH, em proporções equimolares. As misturas permaneceram sob agitação por 24 horas e então foram congeladas em nitrogênio líquido e submetidas ao processo de liofilização, que provocou a sublimação da água. Os sólidos obtidos foram submetidos à caracterização físico-química. Para efeito de comparação,
19/19 preparou-se as misturas mecânicas (MM), na mesma proporção molar, através de agitação mecânica, sem adição de água.
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Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1- Compostos de inclusão, caracterizados por compreenderem benzaldeído semicarbazona (BS) e ciclodextrina (CD), selecionadas do grupo compreendendo β-ciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil- β-ciclodextrina (HP5 β-CD), na razão molar BS: CD 1:1.
  2. 2- Processo de preparação dos compostos de inclusão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
    a) mistura de quantidades equimolares de benzaldeído semicarbazona (BS) com β-ciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil^-ciclodextrina (ΗΡ-βio CD), em meio aquoso, sob agitação por 24 horas;
    b) congelamento, preferencialmente, em nitrogênio líquido; e,
    c) liofilização.
    r3
    R, Ri, R2, R3 = H, grupos arila ou grupos alquila; X = O e/ou S Figura 1
BRPI0200751A 2002-02-06 2002-02-06 complexos de inclusão de benzaldeído semicabazona em ciclodextrinas e seu método de preparação BRPI0200751B1 (pt)

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