BRPI0108395B1

BRPI0108395B1 - derivados de pirrolopirimidinona, processos de preparação e uso

Info

Publication number: BRPI0108395B1
Application number: BRPI0108395A
Authority: BR
Inventors: Kim Dae-Kee; Hyun Ryu Do; Im Guang-Jin; Cha Hoon; Kim Jae-Sum; Ho Ryu Je; Choi Jin-Young; Young Lee Ju; Kyu Lee Nam; Kim Nam-Ho; Ho Lee Suk; Kon Kim Tae; Choi Won-Son
Original assignee: In2Gen Co Ltd; Sk Chemicals Co Ltd
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2017-06-06
Also published as: JP4845076B2; HUP0300527A3; CN1312153C; RU2263676C2; EP1257553A1; WO2001060825A1; IL151234A0; DE60103508D1; MXPA02007942A; IL151234A; DE60103508T2; NO323553B1; AU3614001A; HU230344B1; US20030171361A1; PL210796B1; NZ520842A; BRPI0108395B8; PT1257553E; NO20023823L

Abstract

"derivados de pirrolopirimidinona, processos de preparação e uso". a invenção se refere a uma série de derivados de pirrolopirimidinona da fórmula (1), processos para a preparação dos mesmos, intermediários na preparação dos mesmos, uso dos mesmos como agentes terapêuticos e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINONA, PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E USO - ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A invenção refere-se a uma serie de derivados de pirrolopirimidinona da fórmula (1-, processos para sua preparação, intermediários em sua preparação, seu uso comc agentes terapêuticos' e composições farmacêuticas contendo os mesmos,' . onde R.' e H; alguila Ci—C3 opcionalmente substituído por um ou mais átomos fluoro; ou cicloalquila C3-C6; R e H; um átomo de ta-iogenro; alguila Οι·”Ό2 opcionalmente substituído por OH, alcóxi C1-C3, cicloalquila C3-C6/ ou com um ou mais átomos fluoro; cicloalquila C3-Ce; alquenila C2-C6; ou alquinila C2-C6; _ R3 é H;' alquila Ci-C6 opcionalmente · substituída por OH, alcóxi C1-C3, cicloalquila C3-C6, ou com um ou mais átomos fluoro; cicloalquila C3-C6; alquenila C2-C6; ou alquinila C2-Ct; R4 é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída por cicloalquila C3-C6 ou por um ou mais átomos fluoro; alquenila C2-C6; alquinila C2-C6; ou cicloalquila C3-C6; R5 é S02NR6R7; NH502NR6R7; NHCOCONR5R7; NHS02Rs; NHCOR8; ou fenila ou heterociclila qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais átomos fluoro ou alquila Ci-C3; R6 e R7 são individualmente independentemente H ou alquila C--Cç opcionalmente substituída por OH, C02H, alcóxi Ci=C3, cicloalquila C^Cz, ou por um ou mais átomos fluoro; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um anel monocíclico como imidazol·, azirideno (aziridina) , azeridina (azetidina) , pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina, ou um anel bicíclico como 2,5-diazabicicio[2.2.1]heptanc e 3,7- diazabiciclo[3.3.0joctano, onde o referido grupo é opcionalmente subsuituído por R9; ~ Rd é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída por um -ou mais átomos fluoro; ou cicloalquila C3-C-; R9 é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de haieto, OH, alcôxi Ci-C; que é opcionalmente substituído por um ou mais átomos fluoro, C02R10, NRUR12, C=NR13 (NR14Ri5) ou por um grupo tetrazoi que é opcionalmente substituído por alquila C-,-C3; ou um ou mais grupo heteroarila conuendo nitrogênio que é opcionalmente substituído por ur. ou mais átomos fluoro; R10 é H; ou alquila Ca-C4 opcionalmente substituída por OH, NR11Rlz, um ou mais átomos fluoro, ou com um anel heterocíclico contendo nitrogênio como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrol, e imidazol onde átomo de nitrogênio é diretamente ligado a alquila Ci-C4; R11 e R12 são individualmente independentemente H ou alquila Ci~C4; R13 é H; alquila Ci-C4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos fluoro, ou cicloalquila Cv-C6; - R14·' e R15 são individualmente independentemente H ou alquila Ci~C4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos fluoro; cicloalquila C3-C6; ou juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um grupo de pirrolidinila, piperidino, morfolino, piperazinila ou homopiperazinila onde o referido grupo é opcionalmente substituído por alquila Ci-C3.

Descrição do Estado da Técnica Os pedidos de patente EP-A-0463756 e EP-A-0526004 revelam certos pirazolo[4,3-d]pirinidina-7-onas como inibidores cGMP PDE, úteis no tratamento de distúrbios cardiovasculares como angina, hipertensão e insuficiência cardíaca. 0 pedido internacional WO 94/28902 revela seu uso para o tratamento de impotência. ' Os presentes invencores revelaram recentemente uma série de derivados- de pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona como inibidores PDE V (Pedicc KR 98-60436 e KR 99-7580). Aqui uma nova série de derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-ona são preparados como inibidores PDE V. Contudo, nenhum dos compostos da presente invenção é especificamente revelado.- SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os compostos (1) da presente invenção são inibidores potentes e seletivos de fosfodiesterase específicos de 3',5'— nonofosfato de guanosina cíclica (PDE especifico de cGMP; PDE V) tendo utilidade em uma variedade de áreas terapêuticas onde se considera que cal inibição seja vantajosa, incluindo o tratamento de impotência (disfunção erétil masculina), disfunção sexual do sexo feminino e vários distúrbios cardiovasculares como angina, hipertensão, insuficiência cardíaca e aterosclerose.

Como conseqüência da inibição PDE V seletiva exibida por compostos da presente invenção, os níveis de cGMP são revelados, o que por sua vez pode originar atividades vasodilatadora, anti-vasoespástico, antiplaquetas, anti-neutrófilos, natriurética e diurética vantajosas bem como potenciação dos efeitos de fator de relaxamento derivado de -endotélio (EDRF), nitrovasodilatadores, fator natriurético atrial (ANF), peptídeo natriurético do cérebro (BNP), peptídeo natriurético do tipo C (CNP) e agentes de relaxamento dependentes de endotélio como bradicinina, acetilcolina e 5-HTi.

Os compostos da presente invenção têm portanto utilidade no tratamento de diversos distúrbios, incluindo impotência, disfunção sexual do sexo feminino, angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de desobstrução de vaso sangüíneo reduzida (por exemplo, angioplastia coronária transluminal pós-percutâneo), doença vascular periférica, distúrbios vasculares como doença de Raynaud, doenças inflamatórias, derrame, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérçica, gl 3.\iCOI£lci e doenças caracterizadas por distúrbios de motilidade de intestino (por exemplo síndrome irritável de iniestmo) .

Descrição Detalhada da Invenção .

Desse modo, de acordo com um primeiro aspecno, a presente invenção provê composros da fórmula (1) e seus sais e ãolvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo hiaratos), em que R1, R2, R3,_R4 e R5 são anteriormente definidos.

Na definição acima, a menos que de outro modo indicado^ grupos de alquila tendo três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia reta ou ramificada. Além disso, grupos de alquenila ou alquinila tendo quatro ou mais átomos de carbono, ou grupos de alcóxi tendo três átomos de carbono, podem ser cadeia reta ou ramificada.

Os compostos da fórmula (1) podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo. existir como enanciômeros ou diastereômeros. Deve-se compreender que a invenção inclui ambas as misturas e isômeros individuais separados de compostos da fórmula (1). Além disso, certos compostos da fórmula (1) que contêm grupos de alquenila podem existir como cis- ou trans-isômeros. -Em cada caso, a invenção inclui as duas misturas e isômeros individuais separados.

Os compostos da fórmula (1) também podem existir em formas tautoméricas e a invenção inclui as duas misturas e seus tautômeros individuais separados.

Sao também incluídos na invenção derivados radiorrotulados de compostos da fórmula (1) que são adequados para estudos biológicos.

Os compostos da fórmula (1) cnde um ou mais átomos de nitrogênio básico estão preseuces podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos, como ácidos clorídrico, bromidrico, sulfurico, fosforico, metanossulfônico, - acético, cítrico, fumárico, láctico, maleico, succinico e tartárico. - Os compostos da fórmula {1) podem formar sais farmaceutícamente aceitáveis com icns de metal, como metais alcalinos, por exemplo, sódio e pctássio, ou com um íon de amônio.

Um grupo preferido dos compostos da fórmula (1) é o que R* e H; metila ou etila;

Rz é H; metila ou um átomo de halogênio; RJ é alquila Ci-C4 opcionalmeune substituído por um ou mais átomos fluoro; R4 é etila; n-propila ou alila;

Rs é S02NRsR7; ou nhso2r8; R° e R' tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um grupo de piperidino, piperazinila ou homopiperazinila onde o referido grupo é substituído por R9; ■ ' ‘ · R e me t i 1 a; R9 é alquila Ci~C4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de haleto, OH, C02R1c, ou com um grupo tetrazol que é opcionalmente substituído por alquila Ci-C3; R10 é H.

Um grupo particularmente preferido dos compostos da fórmula (1) é o que R1 é metila; ou etila; R2 é H; R3 é etila; n-propila; 3-fluoropropila; ou ciclopropilmetila; R4 é etila; ou n-propila; R5 é S02NR6R7; ou NHS02R8;

Rc e R' tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um grupo de piperidino ou piperazinila onde o reterido grupo é substituído por R-; r8 0 inetila; R e alquila C1-C4 opcionalmente subsuituído por um ou mais átomos de cloro ou flúor, OH, C02R" ou com um grupo tetrazol; __ R10 é H.

Compostos individuais especialmente preferidos da invenção incluem: 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssuifonil)fenil)-5-metila-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona ; 2-(5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)2-n-propoxifenil)-5-metila-7-n-prcpil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona; 2- (2-etoxi-5- (4-n-propilpiperazin-l-ilssulfonil) fenil) -5-metila-7-n-prcpil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil) -5-metila-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona} 2- (2-etoxi-5- (4- (2-f luo.roetil) piperazin-l-illsulfo-nil)fenil)- 5-metila-7-n-propil-3,5-diidro-4K-pirrolo[3, .2- d]pirimidin-4-ona; 2-(5-(4-(2-fluofoetil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) - 5-metila-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2- (2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ilssulfo-nil)fenil)- 5-metila-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2- d]pirimidin-4-ona; - 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfo— nil)fenil)-7-etil-5-metila-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etõxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l=-ilssulfo-nil)fenil)-7-(3-fluoropropil)- 5-metila-7-n-propil-3,5- diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; - ...7-ciclopropilmetil-2- (2-etox'i-5- (4- (3-fluoropropil)pipe- razin-1-ilssulfonil)fenil)- - 5-metila-3,c-diidro-4H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fIuoropropil)piperazin-l-ilssulfo-nil)fenil-5-etil-7-etil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; .. 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil) piperazin-1-ilssulfo- . nil) fenil) S—e t x 1 a 7 ri—ρ r co z1 3,5 dx z dro 4 H ρ z rrc _o [3,2 d]pirimidin-4-ona; ' ' . 2- (2-atoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfcnil)fenil)- __O ί 1 — ^7 — ypir\ -1 Ί _ ^ - ·-< >- ,—s A Τ-Γ τ-\ Ο /-1 1 τ >— ττη /4 1 ρ — Λ — tit Li / χχ j-i j_ Ο _ι_ _ι_ Lx j \j txi ^ix xOj.u l i u j xil_i_ Li-»- ix τ ona; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fiuoropropil)piperazin-l-ilssulfo-nil)fenil)-5-etil-7-n-prcpil-3,5-diidro-4H-pirrclo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilssulfo-nil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirroio[3,2— d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)5-etil-7-(3-fluoropropil)- 3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]piri- midin-4-ona; 2-(5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)-2-n-prcpoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)- 3,5-diidro=4K-pirrolo[3,2- d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-etila-7-(3-fluoropropil)- 3,5-diidro-4K-pirrolo[3,2— d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ilssulfo-nil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)- 3,5-diidro-4H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(5-(4-(3-fIuoropropil) piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)- 3,5-diidro-4H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilssulfo-nil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)- 3,5-diidro-4H- pirrolo[3,2-d]pirimídin-4-ona;' . 2-(5-(4-(2-hidroxietil) piperazin-l-ilssulfonil)-2-n- propoxifenil)-5-etil-7-(3-flucropropil)- 3,5-diidro-4H- pirrclo[3,2-d]pirimidin-4-ona; - 2-(5-(4-(3-hidroxipropil.piperazin-1-ilssulfonil)-2-n- propcxifenil)-5-etil-7-(3-flucropropil)- 3,5-diidrc-4H- pirrolo [3,2-d] pir-iiaidin-4-ona; 2-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-ilssulfonil)-2-n-propoxifen.il) -5-etil-7-n-proprl-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]piíinidin-4-ona; • 2-(5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n- propoxifenil) -5-metil-7-n-prcpil-3,5-diidro-4H-pirrolo.[3, 2d] pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4- (2-hidrcxietil)piperazin-1-ilssuifon.il) fenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrclo [3, 2-d] pirimidin-4-ona; 2-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-'7jn-prcpil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona; 2—{5—(2-etoxi-4- (3-hidrcxipropil)piperazin-1-ilssulfonil) fenil) -5-iuetil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 2-(5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-prcpil-3>· 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5- (4- (hidroxicarbonilmetil)piperidin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 2-(5-(4-(hidroxicarbonilmetil)piperidin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-me.til-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxicarboniletil)piperidin-1-ilssulfonilOfenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona; 2-(5-(4-(2-hidroxicarboniletil)piperidin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona; 2-(2-etoxi-5-(4- (lH-tetrazol-5-ilmetil)piperazin-l- ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-bribro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona; ... 5-meril-2-(2-n-propoxi-5-(4-(2-{lH-tetrazol-5-il)etil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil' -7-n-pròpil-3,5-diidro-4H-pirrolc:3, 2-d]pirimidin-4-ona; 2- (2-etoxi-5-(4- (l-H-tetrazol-S-ilnetil) piperidin-1-ilssulfonil) fen-il) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H- ' pirrolo [3,2-d] pirimidín-4-ona; 5-mè~il-2-(2-n-própoxi-5-(4-(IH-retrazol-ó-ilmetil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil -7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolc [3, 2-d] piriiriidin-4-ona; e seus sais e solvatos fisioloçicamente aceitáveis (por exemplo hidratos) .

Em entro aspecto, a presente invenção provê processos para a preparação de compostos da fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (1) podem ser preparados de compostos da fórmula (2), (3) ou (4) : onde R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definido, e X representa haleto de sulfonila, grupo ciano ou amino, e Y representa um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de cloro. A reação de acoplamento dos compostos da fórmula (2) com um composto da fórmula (5) (onde R6 e R7 são como anteriomente definido) é genericamente realizada a 0°C até a temperatura ambiente por 1-24 horas em um solvente adequado como alcanol C1-C3, diclorometano, DMF, ou água utilizando uma quanuidade em excesso de (5) ou na presença de uma amina terciária orgânica, preferivelmente trietilamina para limpar o subproduto ácido. Para compostos da fórmula (1) onde R' é alquila Ci-Cs substituída por C=NR13 (NRi4R5) , um grupo de ciano no composto precursor pode ser transformado na funcionalidade de amidina. A reação pode ser afetada por tratamento de um composto de ciano com gás HC1 saturado en um álcool anidro, como metanol e etar.ol, a -20° até 0°C, e a reação subsequente do intermediário de imidato de alquila resultante com uma amina apropriada a 0°C até a temperatura ambiente. A reação dos compostos de amina da fórmula (3) com um composto da fórmula (6), (7) ou (8) (onde R8 é como anteriormente definido, e Y representa um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de cloro) é convenientemente realizada a _0°C até a temperatura ambiente por 1-24 horas em um solvente anidro inerte como diclorometano ou TKF utilizando uma quantidade em excesso de (6), (7) ou (8), na presença de uma amina terciária orgânica, preferivelmente trietilamina para limpar o subproduto ácido. 0 haleto de sulfcnila da fórmula (6) , o anidrido de ácido carboxílico da fórmula (7) e o haleto de acila da fórmula (8) são comercializados ou facilmente obteníveis por procedimentos sintéticos convencionais.

Os compostos de ciano da fórmula (4) podem ser efetivamente convertidos nos derivados de tetrazol correspondentes por reação com NaN3 na presença de n-Bu3SnCl como um ácido Lewis em temperatura de refluxo em um solvente de hidrocarboneto anidro como tolueno.

Os compostos da fórmula (2), (3) e (4) podem ser preparados dos compostos da fórmula (9), (10) e (11), respectivamente: (onde R/, R2, R3 e ?.4 são como anteriormente definido, e X representa grupo de hidrogênio, nitro ou brometo) adotando rs procedimentos precedentes.

Os compostos da firmula (2) podem ser preparados dos compostos da fórmula (3' utilizando métodos conhecidos para a introdução de um grupe de haleto de sulfonila em um anel aromático, por exemplo, quando haleto representa um átomo de cloro, pela ação de ácido clorossulfônico a 0°C até a . cemperatura ambiente por 3-24 horas sem nenhum solvente.

As aminas da fórmula (3) podem ser facilmente obtidas por redução dos composcos nitro correspondentes da fórmula .10) utilizando métodos bem conhecidos como hidrogenação catalítica em um solvence alcoólico, ou redução de cloreto de estanho (II) e assim por diante.

Os compostos de ciano da fórmula (4) podem ser facilmente preparados de compostos de brometo da-fórmula (11) por deslocamento do brometo com CuCN a 150-200°C em um solvente de ebulição elevada como l-metil-2-pirrolidinona.

Os compostos da fórmula (9), (10) e (11) podem ser preparados dos composcos da fórmula (12)', (13) e (14), respectivamente; (onde R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definido, e X representa hidrogênio, grupo de brometo ou nitro) pela aplicação de -métodos de ciclização conhecidos por formação de anel' de pirimidinona.

Uma reação de ciclização é genericamente realizada por aquecimento em uma temperatura elevada, por exemplo 50-150°C, na presença de um ácido ou uma -base em um solvente adequado como um _ alcanol C-,-C4 aquoso, água, um hidrocarboneto halogenado, ou acetonitrila. Desse modo, por exemplo, a ciciização pode ser afetada pelo tratamento de um composto das fórmulas (12)-(14) com uma base inorgânica ou orgânica comc hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou terc-butóxido de potássio, em um meio aquoso alcoólico, preferivelmente terc-butóxido de potássio em terc-butanol a 60°C até temperatura de refluxc. . .

Para compostos da fórmula ;9) (onde Rf, R3 e R4 são como anteriormente definido, e R2 é haleto) , a introdução de um átomo de haleto em composto da fórmula (12) é realizada antes da ziclização subseqüente. Halogenações podem ser afetadas aplicando-se condições apropriadas para cada haleto, por exemplo, N-clorossuccinimida (NCS) em um solvente halcgenado como CH2C12 a -10°C até a temperatura ambiente para clcração, brcmo em ácido acético na presença de acetato de sódio . em temperatura ambiente para brcmação, e iodo juntamenze com óxido mercúrico (HgO) _em um solvente de hidrocarboneto como benzeno a 0°C até a temperatura ambiente para iodação. __ Os compostos das fórmulas (12)-(14) podem ser preparados dos compostos da fórmula (15) e (16), (17) ou (18), respectivamente: ' onde R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definido, X representa hidrogênio, grupo de nitro ou brometo e Y representa um grupo de hidroxila ou um átomo de haiogênio, preferivelmente um átomo de cloro. A reação é genericamente realizada primeiramente convertendo um ácido carboxílico das fórmulas (16)-(18) (Y = OH; no cloreto de acila correspondente utilizando quantidades ém excesso de reagentes bem conhecidos na literatura, preferivelmente cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, na presença de um solvente inerte como diclorometano ou benzeno, em temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. A reação de acoplamento .com um composto da “fórmula (15) é genericamente efetuada utilizando um excesso do cloreto de acila resultante (16)-(-18) (Y = Cl) na presença de um excesso de uma amima terciária orgânica ccmo trietilamina para-atuar como limpador para o subproduto de ácido (HY), opcionalmente na presença de um catalisador ccmo 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , em um solvente anidro inerte como diclorometano a 0°C até a temperatura ambiente por 2-5 horas. Os materiais de partida das fórmulas (16)-(18) (Y = OH) são comercializados ou facilmente obteníveis do composto da fórmula (16) pelos métodos conhecidos na literatura. Por exemplo, os compostos de nitro da fórmula (17) podem ser eficientemente preparados dos - compostos da fórmula (16) utilizando métodos conhecidos para a nitração de um anel aromático, e a reação é genericamente realizada utilizando nitrato de sódio ou ácido nítrico em exalação sob um meio fortemente acídico como ácido sulfúrico ou ácido trifluoroacético concentrado, preferivelmente ácido trifluoroacético, a -10°C até a temperatura·ambiente por 1-24 horas. .

Os compostos da fórmula (15) podem ser preparados dos compostos da’ fórmula (20) em duas etapas: (onde R1, R2 e R3 são como anteriormente definido) convertendo compostos da fórmula (20) nos compostos de amida correspondentes da fórmula (19) e a ciclização subsequente dos compostos da fórmula (19) para formação de anel de pirrol. A formação de amida pode ser efetuada, pelo uso de amônia quer em um solvente alcoólico ou água, preferivelmente água, em temperatura ambiente a 100°C, na presença ou ausência de cianeto de sódio como catalisador.

Uma reação de ciclização é realizada de forma eficaz pelo aquecimento em uma temperatura elevada, por exemplo 50-150°C, na presença de uma base em um solvente adequado como acetonitrila ou alcanol C1-C4 aquoso ou acetonitrila. Desse modo, por exemplo, a ciclização pode ser efetuada pelo tratamento de um composto da fórmula (20) com uma base de alcóxido como etóxido' de sódio ou terc-butóxido de potássio, em um meio alcoólico, preferivelmente etóxido de sódio em etanol a 60°C.

Os compostos da fórmula (20) podem ser preparados dos compostos da fórmula (21) e (22): onde R1, R- e R3 são como anteriormente definidos.

Uma reação de condensação entre os compostos da fórmula (21) e (22) é genericamente realizada em uma mistura de um álcool e água, preferivelmente metanol individualmente, na presença de uma base fraca como acetato de sódio, .em temperatura ambiente por 1-3 dias. Os compostos da fórmula (21) são comercializados ou facilmente obteníveis de glicina utilizando métodos sintéticos bem documentados.

Os compostos da fórmula (22) podem ser preparados dos compostos da fórmula (23) e (24): onde R2 e R3 são como anteriormente definido, e R é alquila C1-C5. A reação de acilação dos compostos da fórmula (23) é eficientemente realizada retendo a espécie aniônica dos compostos da fórmula (23) com compostos da fórmula (24) em — 78°C até a temperatura ambiente.’ A geração do intermediário aniônico dos compostos da fórmula (23) pode ser efetuada pela ação de uma base de amida forte como amida de sódio, hexametildisilazida de metal alcalino (Li, Na ou KHMDS) ou diisopropilamida de litio (LDA) , preferivelmer.ee LDA, em um solvente etéreo anidro como tetraidrofuraro, em baixa temperatura, variando de -78°C a 0°C. . - Os compostos da fórmula (1) também podem ser preparados ciclizando compostcs da fórmula (25): . onde R1, R2, R' e R4 são como anteriormente definido, e R16 é um grupo R5 comó_anteriormente definido ou um precursor para um grupo R5. _ Uma reação de ciclização é genericamente realizada por aquecimento em uma temperatura elevada, por exemplo 50-150°C, na presença de um ácido ou uma base em um solvente adequado como um alcanol C1-C4 aquoso, água, um hidrocarboneto halogenado ou acetonitrila .· Désse modo, por exemplo, a ciclização pode ser efetuada pelo tratamento de um composto da fórmula (25) com uma base inorgânica ou orgânica como hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou terc-butóxido de potássio, em um meio alcoólico aquoso. Os exemplos de R16 sendo um precursor para um grupo R5 são quando R5 contém, um ácido carboxilico uma vez que um grupo éster da fórmula (25} pode ser convertido no ácido carboxilico correspondente sob a condição de ciclização básica. .

Os compostos da fórmula (25) podem ser preparados dos compostos da fórmula (15) e (26) : onde R1, R2, R3, R4 e R16 são como anceriormente definidos, e Y representa um grupo de hidroxila za um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de cloro. A reação é genericamente realizada prrmeiramente convertendo um ácido carbcxilico da fórmula (2 6) Y = OH) no cloreto de acila correspondente utilizando quar.cidades em excesso de - reagentes bem conhecidos na literatura, preferivelmente cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, na presença ou ausência de um solvente inerte como diclorometano ou benzeno, em. temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. A reação de acoplamento com um composto da fórmula (15) é genericamente efetuada utilizando um excesso do cloreto de acila resultante (26) (Y = Cl) na presença de um excesso de uma amina terciária orgânica como urietilamina para agir como limpador para o subproduto ácido (HY) , opcionalmente na presença de um catalisador como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), em um solvente anidro inerte como diclorometano a 0°C até a temperatura ambiente por 2-6 horas. Os materiais de partida da fórmula (2 6) (Y = OH) são facilmente obteníveis do composto da fórmula (16) (X = Η, Y = OH) pelos métodos conhecidos na literatura. _ As aminas da fórmula (5) , quando não ccnercialmente disponíveis, podem ser preparadas por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com precedentes da literatura, dos materiais de partida facilmente acessíveis utilizando reagentes padrão e condições de reação.

Certos compostos da fórmula (5), (5a), onde R6 e R7 tomados iuntos com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados formam um grupo de piperazinila ou homopiperazinila substituído por R9 (R9 é como anteriormente definido) , podem ser sintetizados facilmente dos compostos da fórmula (27): onde Z é um grupo CF3, hidroxila, ou um halogênio, preferivelmente átomo fluoro e P representa um grupo de proteçãc apropriado, por exemplo, benzila, benziloxicarbonila (Cbz) ou terc-butoxicarbonila Boc). " A remoção do grupo de benzila ou benziloxicarboni-la (Cbz) dos compostos da fórmula (27) pode ser realizada sob uma condição de hidrogenação utilizando uma quantidade catalítica de paládio em carbono em um solvente alcoólico como me ranol ou etanol, em temperatura ambiente para fornecer o composto correspondente da fórmula (5a). Clivagem do grupo de terc-butoxicarbonila (Boc) nos compostos da fórmula (27) pode ser efetuada sob as condições acídicas utilizando HC1 aquosc ou ácido trifluoroacético em um solvente aprótico como tetraidrofurano ou diclorometano em temperatura ambiente para fornecer o sal correspondente, ia fórmula (5a) . Materiais de partida da fórmula (27) podem ser preparados de 1-benzilpiperazina ou 1-terc-fcutoxicarbonilomepiperazina da fórmula (28) por N-alquilação direta com um haleto de alquila apropriado contendo um grupo de CF3, hidroxila ou halogênio.

Ourros compostos da fórmula (5), (5b), onde R6 e R7 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são . ligados formam um grupo de piperazinil ou piperidino substituído por R9 (R9 é como anteriormente definido e é substiruído por um' grupo 1H-(tetrazol-5-ila), podem ser sintetizados facilmente dos compostos da fórmula (29): onde X é um grupo metina ou átomo de nitrogênio e P representa um grupo de proteção apropriado, por exemplo, preferivelmente terc-butoxicarbonil (Boc). A remoção dos grupos de terc-butoxicarbonil (Boc) e trifenilmetil (Tritila) nos compostos da fórmula (29) pode ser efetuada simultaneamente sob as condições acídicas utilizando HC1 ou ácido trifluoroacético em um solvente aprótico como -tetraidrofurano em temperatura ambiente, na presença de ΙΗ-tetrazol em excesso como um limpador de carbonatação, para fornecer o sal correspondente da fórmula (5b) . - Os compostos da fórmula (29) podem ser preparados dos compostos da fórmula (30): onde X e P são como anteriormente definido. A conversão do grupo de ciano da fórmula (30) é genericamente efetuada utilizando cloreto de tributilestanfto e azida de sódio em um solvente de hidrocarboneto, preferivelmente tolueno, em temperatura de refluxo para fornecer compostos de tetrazol correspondentes da fórmula (29). Os compostos da fórmula (30) são facilmente preparados de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina da fórmula (31) por N-alquilação direta com um haleto de alquila apropriado contendo um grupo de ciano, .. ou por conversão da funcionalidade de hidroxila da fórmula (32) em um grupo ciano, utilizando procedimentos bem documentados. Os materiais de partida da fórmula (31) e (32) são comercialmente disponíveis ou facilmente acessíveis por procedimentos sintéticos convencionais de acordo com precedentes da literatura.

Os compostos resultantes da presente invenção representados pela fórmula (1)-(5), (9)-(15) e (19)-(22), podem ser separados e purificados por métodos _ convencionais apropriados como cromatografia de coluna e recristalização.

Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo administração oral, bucal, sublingual, retal, vaginal, nasal, tópica ou parenteral (incluindo intravenosa, intramuscular, subcutânea e intracoronária).

Para administração no ser humano no tratamento curativo ou profilático dos distúrbios identificados acima, dosagens oral, bucal ou sublingual de um composts da fórmula (1) estarão genericamente na faixa de 0,1 - 400 mg diariamente para um paciente adulto médio (70 kg) . Desse modo para um paciente adulto típico, cápsulas ou tabletes -individuais contêm de 0,05 - 200 mg de composto ativo, em um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável adequado, para administração em dose única ou múltiplas doses, uma vez ou várias vezes por dia. As dosagens para administração parenteral estarão tipicamente na faixa de 3,01 - 100 mg por dose. única como exigido. Na prática o médico determinará o regime de dosagem efetiva que será mais adequado para um paciente individual e variará com a idade, peso e resposta do paciente em questão. As dosagens acima são exemplares do caso médio porém podem haver casos individuais nos quais faixas de dosagem mais elevada ou mais baixa podem ser consideradas, e estas estão compreendidas no âmbito da presente invenção.

Para uso humano, um composto da fórmula (1) pode ser administrado individualmente, porém será genericamente administrado em mistura com " um veículo farmacêutico selecionado com relação à via de administração pretendia e prática farmacêutica padrão. Por exemplo, o composto pode ser administrado por via oral, bucal ou sublingual, na forma de tabletes contendo excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos individualmente ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou de coloração. Tais preparados líquidos podem ser preparados com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agente de suspensão (por exemplo metilcelulose, um glicerídeo semi-sintético como witepsol ou misturas de glicerídeos como uma mistura de óleo de semente de abricó e ésteres PEG-6 ou misturas de PEG-8 e glicerídeos cáprico/caprílico). Um composto também pode ser injetado por via parenteral, por exemplo por via intravenosa, intramus cular, sub cutânea ou intraco-ronária. Para administração parenterai, o composto é mais adequado na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias por exemplo sais ou monossacarideos como manitol ou glicose, para tornar a solução isotônica com sangue.

Desse modo, a inversão provê em um aspecto adicional uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula '1), ou um seu sal famaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente farmaceuricamente aceitável ou veiculo para o mesmo. A invenção também provê um composto da fórmula (1), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer entidade, para uso no tratamento de impotência, disfunção sexual feminina, angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de desobstrução de vaso sangüíneo reduzido (por exemplo angioplastia coronária transluminal pós-percutânea), doença vascular periférica, distúrbios vasculares como doença de Raynaud, doenças inflamatórias, derrame, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios de motilidade de intestino (por exemplo síndrome de intestino irritável). A invenção provê ainda o uso de um composto da fórmula (1) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer entidade, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de impotência, disfunção sexual feminina, angina estável, instável e variante (Prinzmetal) , hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de desobstrução de vaso sangüíneo reduzido (por exemplo angioplastia coronária transluminal pós-percutânea), doença vascular periférica, distúrbios vasculares como doença de Raynaud, doenças inflamatórias, derrame, bronquite, asma - crônica, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios de motilidade de intestino (por exemplo síndrome de intestino irrirável) .

Im um aspecto adicional, a invenção provê um método de tratar ou evitar impotência, disfunção sexual feminina, angina estável, instável e variante _ (Prinzmetal) , hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições- de desobstrução de . vaso sangüíneo reduzido (por exemplo angicplastia coronária transluminal pós-percutânea), doença vascular periférica, distúrbios vasculares como doença de Raynaud, doenças inflamatórias, derrame, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma e doenças caracterizadas por distúrbios de motilidade de intestino (por exemplo síndrome de intestino irritável), em um mamífero (incluindo um ser humano) , que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ccnposto da fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer entidade. A invenção também inclui quaisquer intermediários novos . das fcrmulas (2)-(4), (9)-(15) e (25) aqui revelados. " EXEMPLOS A presente invenção é adicionalmente ilustrada nos seguintes Exemplos Preparativos e Exemplos, que não devem ser tomados como limitando o âmbito da invenção.

Exemplo Preparativo 1 Preparação de l-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluor-n-butil)piperazina (um -composto da fórmula (27) onde n = 4, m = 0, Z = F) _ Uma mistura de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg, 1,07 mmol), l-bromo-4-fluoropropano (170 mg, 1,13 mmol) e bicarbonato de sódio (680 mg, 8,06 mmol) em N,N- dimetiiformamida (DMF) anidro (6 ml) foi agitada durante a noite a 40-50°C e foi resfriada até a temperatura ambiente. A misuura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite, e o filtrado foi evaporado aré secura a vácuo para fornecer um óleo amarelado. 0 produuo bruto foi purificado por MPLC em silica gel (1% MeOH em CHC13) para fornecer o composto titulo (182 mg, 66%) como um óleo amarelo pálido. IR (puro) 1700 (C=0) , 1176 (C-F) cm'1; - ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 1,46 (s, 9 H, C(CH3)3), 1,58-1,78 -(m, 4 H, NCH2CH2CH:F) , 2, 35-2, 42 (m, 6 H, 3NCH2) , 3,43 (dd, J = 5,4 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 BocNCH,) , 4,46 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH:F) ; MS (FAB) m/z 261 (ΜΓ-Γ) .

Exemplo Preparativo 2 Preparação de ácido trifluoroacético de 1-(4-fluor-n-butil)piperazina (um composto da fórmula (5a) onde n = 4, m = 0, Z = F) Uma mistura de l-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluor-n-butil)piperazina (3,50 g, 10,74 mmol) em ácido trifluoracético (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi evaporada até secura a vácuo e o resíduo resultante foi triturado do Et20 para fornecer o composto título (2,61 g, 87%) como um sólido branco. ' pf 108,5 - 109,5°C; . IR (puro) 1665 (C=0) , 1118 (C-F) cm-1; - . ■ *H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,58-1,78 (m, 4 H, NCH2CH2CH2F) , 3,11 (t, J = 6,9 Hz, NCH2CH2), 3, 30-3,50 (m, 8 H, 2 NCH2 e 2 BocNCH2) , 4,46 (dt, J = 47,7 Hz, 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2F) ; MS (FAB) m/z 161 (MH+) .

Exemplo preparativo 3 Preparação de l-terc-butoxicarbonil-4-(2- fluoroetil)homopiperazina (um composto da fórmula (27) onde n = 2, m = 1, Z = F) - Uma mistura de 1-terc-butoxicarbonilomopiperazina (800 mg, 3,99 mmol), l-bromo-2-fluoroetano (0,46 ml, 11,989 mmol) e carbonato de potássio (1,10 g, 7,98 mmol) em tetraidrofurano anidro (20 ml) foi agitada durante a noite a 70°C e foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão Celite, e o filtrado foi evaporado até secura a vácuo para fornecer um óleo amarelado. 0 produto bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (MeOH a 3% em CHC13) para fornecer o composto titulo (653 mg, 6~%) como um óleo amarelo pálido. * IR (puro) 165 6 (OO) , 1163 (C-F) cm-1; . XH NMR (CDC:;/TMS) δ 1,46 (s, 9 H, C;CHj)3)t 1,78-1,90 (m, 2 H, NCH2CH2CH:N) , 2,68-2,78 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,84 (dt, J — 26,7 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2N) , .2, 60-2, 78 (m, 4 H, 2 NGH2), 2,84 (dt, J= 26,7 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 3,403,54 (m, 4 H, 2 BocNCH2) , - 4,53 (dt, J - 47 ,7 Hz, 5,1 Hz, 2 H, NCH2CH2F) ; MS FAB) m/z 247 (MH+) . - Exemplo Preparativo 4 Preparação de diidrocloreto de 1— (2— fluoroetil)homopiperazina (um composto da fórmula (5a) onde n - 2, m = 1, Z = F) .

Uma misrura_ de l-terc-butoxicarbonil-4-(2- fluoroetil) homopiperazina (550 mg, 2,23 mmol) em ácido clorídrico aquoso a 10% (2 ml) e tetraidrofurano (4 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, e a mistura de reação foi evaporada até secura a vácuo. O resíduo resultante foi triturado de Et20/Me0H para fornecer o composto título (475 mg, 97%) como um sólido branco. pf 185 - 1860C; IR (puro) 1069 (C-F) cm-1; ΧΗ NMR (DMSG-de) δ 2,06-2,14 (m, 2 H,NCH2CH2CH2N) , 3,163,76 (m, 10 H, 5 NCH2) , 4,54(dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 9, 57 (br S, 1 H, NH+) , 9,91 (br s, 1 H, NH+) , 11,70 (br s, 1 H, NH+) ; MS (FAB) m/z 147 (MH+) .

Exemplo preparativo 5 Preparação de l-terc-butoxicarbonil-4-(3-fluor-n-propil) homopiperazina (um composto da fórmula (27) onde n = 3, m = 1, Z = F) O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 3 utilizando l-bromo-3-fluoropropano no lugar de l-bromo-2-fluoroetano. . rendimento: 76% IR (puro) 1700 (C=0) , 1174 (C-F) cm'1;'. XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,46 (s, 9 H, C(CH3)3), 1,78-1,91 (m, 4 H, NCH2CH2CH2N e NCH2CH2CH2F) , 2,58-2,68 n, 4 H, 2 NCH2), 2,61 (t, J= 7,2 Kz, 2 H, NCH2CH2) , 3,40-3,32 (m, 4 H, 2 BocNCH2) , 4,50 (dt, J= 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, 1H2CH2F); MS (FAB) m/z 261 (MH+) . - Exemplo Preparativo 6 ' Preparação de diidrocloreto de 1-{3-fluor-n-propil)homopiperazina (um composto da fórmula (5a) onde n = 3, m = 1, Z = F) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 4 utilizando l-terc-butoxicarbonil-4-(3-fluor-n-propil)homopiperazina no lugar de l-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoroetil) homopiperazina. rendimento: 88%; pf 194-195°C (Et20/Me0H) ; IR (puro) 1053 (C-F) cm-1; - XH NMR (DMSO-de) δ 2,06-2,14 (m, 4 H, NCH2CH2CH2N e NCH2CH2CH2F) , 3,16-3,76 (m, 10 H, 5 NCH2) , 4,54(dr, J= 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 9,58 (br s, 1 H, NH+) , 9,91 (br s, 1 H, NTR), 11,70 (br s, 1 H, NH+) ; MS (FAB) m/z 161 (Mlf) .

Exemplo Preparativo 7 Preparação de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina etil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3) .

Uma suspensão de 2-cianopentanal (33,12 g, 0,30 mol) , cloridreto de N-metilglicina etil éster (62,39 g, 0,45 mol) e acetato de sódio (36, 67 g, 0,45 mol) em MeOH (600 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 21 h, e a mistura foi evaporada até secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água (200 ml) e foi extraído com acetato de etila (200 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) , filtrada e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (MeOH a 1% em CHCI3) para fornecer-o composto título (47,02 g, 80%) como um óleo amarelo pálido. 15. (puro) 2180 (CN) , 1745 (C=0) cm"1; :H NMR (CDCIs/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH;C:-::.) , 1,30 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,45-1,57 (m, 2 H, C:-I:CH2CH3) , 2,03 (t, J = 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH2 CH3) , 3,-12 (s, 3 2 NCH3) , 3,97 (s, 2 H, NCH2CO) , 4,24 (q, J= 6,9 Hz, 2 H, CCH2CH3) , 6,12 (s, 1 H, C7.); MS (FAB) m/z 211 (MH+) .

Exemplo Preparativo 8 Preparação ...de ' N- (2-ciano-2-etilvin.il) -N-metilglicina metil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH3, R^ = H, R5 = CH2CH3) . C composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparauivo 7 utilizando 2-cianobutiraldeído e cloridreto de N-metilglicina metil éster no lugar de 2-cianopentanal e cloridreto de N-metilglicina _.etil éster. rendimento: 62 %; IP, (puro) 2184 (CN) , 1751 (C=0) cm"1; :H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 2,10 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH3) , 3,12 (s, 3 H, 2 NCH3) , 3,78 (s, 3 H, 0CH3) , 3,99 (s, 2 H, NCH2C0) , 6,12 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 183 .(ΜΗ*) . . .

Exemplo Preparativo 9 .

Preparação de N- (2-ciano-2-(3-fluoropropil)vinil) -N-metilçlicina metil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 7 utilizando 2-ciano-5-fluoropentanaol e cloridreto de N-metilglicina metil éster no lugar de 2-cianopentanal e cloridreto de N-metilglicina etil éster. rendimento: 73%; _ IR (puro) 2180 (CN) , 1741 (C=0) cm'1; :n NMR (CDCI3/TMS) δ 1,73-1, 97 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,22 (t, J= 7,2 ‘ Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,13 (s, 3 H, NCH3) , 3,79 (s, 3 H, OCH3) , 4,01 (s, 2 H, NCH2C0), 4,48 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,28 (s, 1 H, CH) ; -MS (FAB) m/z 215 (MH") . . ;

Exemplo Preparativo 10 - Preparação- de N- (2-ciano-2— (ciclopropilmetil) vinil) -N-metilglicina metil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = ciclopropilmetila) · 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 7 utilizando 3-ciclopropil-2-cianopropionaldeído e cloridreto de N-metilglicina metil éster no lugar de 2-cianopentanol e cloridreto de N-metilglicina etil éster. rendimento: 70%; ' IR (puro) 2185 (CN) , 17 59 (C=0) ci1; NMR (CDCIs/TMS) δ 0,13-0,18 (m, 2 H, c-C3H5) , 0,46- 0,53 (m, 2 H, c-C3H5) , 0,79-0,93 (m, 1 H, c-C3H5) , 1,99 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH2) , 3,13 (s, 3 H, NCH3) , 3,78 (s, 3 H, OCH3) , 4,01 (s, 2 H, NCH2CO) , 6,27 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 209 (MH4) .

Exemplo Preparativo 11 Preparação de N-(2-ciano-2-etilvinil)-N-etilglicina metil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH2CH3, R" = H, R3 = CH2CH3) O composto titulo foi preparado como dèscrito no Exemplo Preparativo 7 utilizando 2-cianobutiraideido e cloridreto de N-etilglicina metil éster no lugar de 2—eianopentanal . e cloridreto de N-metilglicina etil éster. rendimento: 51%; IR (puro) 2182 (CN) , 1752 (C=0) cm'1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,10 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 2,10 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH3) , 3,34 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 3,78 (s, 3 H, OCH3) , 4,09 (s, 2 H, NCH2CO) , 6,28 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 197 (MHT)-. - Exemplo Preparativo 12 Preparação de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-etilglicina metil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3) . _ . O composto titulo foi preparado como descrito.no Exemplo Preparativo 7 utilizando 2-cianopentanal e cloridreto de N- etilglicina metil éster no lugar de 2-cianopentanal e cloridreto de N-merilglicina etil éster. rendimento: 61%; IR (puro) 217 9 (CN) , 17 50 (C=0) cm"1; - *H NMR (GDCIj/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, .3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH:CH3) , 1,-44-1,57 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,03 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,34 (q, J =■ 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 3,79 (s, 3 H,. OCH3) , 4,10 (s, 2 H, NCH2C0) , 6,25 (s, 1 H, ÇH) ; MS (FAB) m/z 211 (MH+) .

Exemplo Preparativo 13 Preparação de N-(2-ciano-2-(3-fluoropropil)vinil)-N-etilglicina metil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R1 = CH2CH2CH2F) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 7 pelo uso de 2-ciano-5-fluoropentanal e cloridreto de N-etilglicina metil éster no lugar de 2-cianopentanal e cloridreto de N-metilglicina etil éster. -. rendimento: 50%; IR (puro) 2177 (CN) , 1743 (C=0) cm"1; :H NMR (CDCI3./TMS) δ 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,78-1, 96 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,22 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,35 (q, J= 7,2 Hz, 2 H,' NCH:CH3) , 3,79 (s, 3 H, OCH3), 4,10 (s, 2 H, NCH2CO) , 4,48 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz,' 2 H, CH2CH20FF) , 6,32 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 229 (MH+) . ' " Exemplo Preparativo 14 Preparação de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina amida (um composto da fórmula (19) onde R" = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3) . - Uma suspensão de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina etil éster (6,00 g, 28,53 mmol) em solução de amônia aquosa a 29% (50 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Precipitados resultantes foram coletados por filtração, os quais foram lavados com água fria e éter dietilico para fornecer o composto titulo (3,20 g, 62%) como um sólido branco. A camada de éter foi separada do filtrado, e a camada aquosa foi extraída 'adicionalmente com MeOH a 3% em CHC13 (50 ml) . A camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) , filtrada e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo pálido '1,31 g, 25%) . . pf 106-106,5°C; - IR (puro)- 3375, 3153 (NH2) , 2179 (CN)', 1660, 1636' (C=0) ™-i. . ■ cm ; 1H ' NMR (CDCI3/TMS' δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,47-1,55 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,05 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,17 (s, 3 H, NCH3) , 3,92 (s, 2 H, NCH2CO) , 5,67 (br s, 1 H, CONH), 5,91 (br s, 1 H, CONH), 6,27 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 182 (MíT) .

Exemplo Preparativo 15 Preparação de N-(2-ciano-2-etilvinil)-N-metilglicina amida (um composto da fórmula (19) onde R1 = CH3, R~ = H, R3 = CH2CH3) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 14 utilizando N-(2-ciano-2-etilvinil)-N-metilglicina metil éster no lugar de N-(2-ciano-2-n- propilvinil)-N-metilglicina etil éster. _ rendimento: 81%; pf 101 - 102°C (MeOH/CH2Cl2/éter) ; _ IR (puro) 3429, 3300 (NH) , 2173 (CN) , 1694, 1669 (C=0) cm'1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 2,11 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH3) , 3,16 (s, 3 H, NCH3) , 3,92 (s, 2 H, NCH2CO) , 5,90 (br s, 1 H, CONH), 5,99 (br s, 1 H, CONH)_, 6,29 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 168 (MH+) .

Exemplo Preparativo 16 Preparação de N-(2-ciano-2-(3-fluoropropil) vinil)-N-metilglicina amida (um composto da fórmula (19) onde R1 = ch3, r2 = H, R3 = CH2CH2CH2F) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 14 utilizando N-(2-ciano-2-(3- fluoropropil) vinil)-N-metilglicina metil éster no lugar de N- (2-ciano-2-n-propilvinil) -N-metilglicina etil.. éster. rendimento: 70%; pf 83, 5 - 85°C (CH2Cl2/EtOAc/hexanos) ; IR (puro) 3346, 3173 (NH) , 2183 (CN) , . 1653, 1633 (C=0) cm”'; - * Ή NMR (CDCI3/TMS) δ 1, 89-1,99 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,23 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, CH2CH2CK:F) , 3,17 (s, 3 H, NCHÇ, , 3,94 (s, 2 H, NCH2CO) , 4,49 (dt, J = 47,4 Hz , 5,7 Hz, 2. H, CH;CH2CH2F) , 5, 94...(br s, 2 H, CONH2) , 6,35 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 180 (MHf-H20) . . _ Exemplo Preparativo 17 Freparação de N- (2-ciano-2-(ciclopropilmetil)vinil)-N-metilglicina amida (um composto da fórmula (19) onde R1. = CHj, R2 = H, R3 = ciclopropilmetil) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 14 pelo uso de N-(2-ciano-2- (ciclopropilmetil)vinil)-N-metilglicina metil éster no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina etil éster. rendimento: 85%; pf 100,5 - 102°C (CH2C12/éter) ; ' IR (puro).. 3352, 3173 (NH) , 2179 (CN) , 1656, 1639 (C=0) cm”-; . · - 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,13-0,19 (m, 2 H, c-C3H5) , 0,48- 0,56 (m, 2 H, c-C3H5í, 0,79-0, 93 (m, 1 H, c-C3H5) , 2,00 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH2), 3,18 (s, 3 H, NCH3) , 3,93 (s, 2 H, NCHiCO) , 5,81 (br s, 1 H, CONH) , 5,98 (br s, 1 H, CONH) ; MS (FAB) m/z 194 (MH+) .

Exemplo Preparativo 18 Preparação de- N- (2-ciano-2-etilvinil) -N-etilglicina amida (um composto da fórmula (19J onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo ■ 14 pelo uso de N-(2-ciano-2-etilvinil)-N-etiiglicina metil éster no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina etil éster. ' rendimento: 77%; . , pf 89-90°C (éter/hexanos); _ IR (puro) 3386, 3186 (NH) , 2175 (CN) , 1664, 1634 (C=0) cm"1 ; 'Ή NMR (CDCI3/TMS) δ 1,11 (t, _T = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 2,11 (q, J= 7,5 Hz, 3 H,' CH2CH3), 3,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 3,98 (s, 2 H, NCH2CO) , 5,77 (br s, 1 h", CONH) , 6,01 (br s, 1 H, CONH) , 6,30 (s, 1 H, CH); MS (FAB) m/z 182 (ΜΈΓ).

Exemplo Preparativo 19 Preparação de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-etilglicina amida (um composto da fórmula (19) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 - CH;CH2CH3) . O composto titulo foi preparadc como descrito no Exemplo Preparativo 14 pelo uso de N- (2-ciano-2-n-propilvinil)-N-etilglicina metil éster no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina etil ésrer. rendimento: 90%; pf 71,5-73°C (éter/hexanos); IR (puro) 3392, 3188 (NH) , 2174 (CN) , 1675, 1633 (C=0) cm"1; - ’*H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,22 (t, J= 7,'2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1, 46-1,58 ’ (m," . 2 H, CH2CH2CH3), 2,05 (t, J- 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 3,99 (s, 2 H, NCH2CO) , 5,97 (br s, 1 H, CONH), 6,28 (s, 1 H, CONH), MS (FAB) m/z 196 (MH+) .

Exemplo Preparativo 20 Preparação de N-(2-ciano-2-(3-fluoropropil)vinil)-N-etilglicina amida (um composto da fórmula (19-)- onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 14 pelo uso de N- (2-ciano-2- (3-f luoropropil) vinil) -N-etilglicina metil éster no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil) -N-meti-lglicina etil éster. rendimento: 86%; pf 70-71°C (éter/hexanos)-; IR (puro) 3324, 3198 (NH) , 2177 (CN) , 1684, 1617 (C=0) cm'1; 1H NMR (CDCI;/TMS) δ 1,23 (t, J = 7,2 Kz, 3 H, NCH2CH3) , 1,79-1,97 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,41 q, J — 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH:) , 4,01 (s, 2 H, NCH2CO) , 4,48 (dz, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 5,93 (br s, 2 H, 30NH2) , 6,35 (s, 1 H, CH) ; MS (FAB) m/z 214 (MH+) . ' ’ Exemplo Preparativo 21 . ■ Preparação de 4-amino-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (15) onde R1 =■ CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3) · Uma solução de N- (2-ciano-2-n-propilvinil) -N- metilglicina amida (8,26 g, 45,57 mmol) em NaOEt recentemente preparado em EtOH. (0,5 M, 190 ml, 95,71 mmol) foi aquecida a 60°C por 1,5 h, resfriada até a temperatura ambiente e a seguir a mistura foi resfriada bruscamente com ácido acético (5,4 ml). A miscura resultante foi diluída com água (50 ml) e foi extraída com CH2C12 (100 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) , filtrada e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi dissolvido en uma quantidade mínima de CH2C12 e a seguir solidificado pela adição de éter dietílicc e hexanos para fornecer o composto título (7,64 g, 92%) como um sólido violeta pálido. pf 123-124°C; " IR (puro) 3353, 3181 (NH2) , 1647 (C=0) cm"1; 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH5) , 1,49-1,61 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,31 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,17 (br s, 2 H, NH2) , 3,83 (s, 3 H, NCH3) , 6,34 (br s, 2 H, C0NHz) , 6,37 (s, 1 Η, H-2) ; MS (FAB), m/z 182 (MH+) .

Exemplo Preparativo 22 Preparação de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (15) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH3) . . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 21 pelo uso de N-(2-ciano-2-etilvinil)-N-metilglicina amida no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N- ' metilglicina amida. rendimento: 79%; ■ pf 113,5 - 115°C (MeOH/EtOAc/hexanos); - IR (puro) 3373,-3180 (NH) , 1653, 1611 (C=C cm-1; XH NMR (GDCI3/TMS) ” 5 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 2,36 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH3) , 3,18 (br s, 2 H, NH2) , 3,83 (s, 3 H, NCH3) , 6,35 (br s, 2 H, CONH2) , 6,38 s, 1 Η, H-2); MS (FAB) m/z 168 (MHT) .

Exemplo Preparativo 23 Preparação de 4-amino-3-(3-fluoropropil)-1-metilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (15) onde ?u = CH3, R^ = H, R3 = ch2ch2ch2F) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo. Preparativo 21 utilizando N-(2-ciano-2-(3-fluoropropil)vinil-N-metilglicina amida no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina- amida. rendimento: 66%; pf 124 - 125, 5°C (CH2Cl2/EtOAc/éter) ; IR (puro) 3347, 3175 (NH) , 1642, 1601 (C=0) cm'1; XH NMR· (CDCI3/TMS) δ 1,91-2,00 (m, 2 H, CH:CH2CH2F) , 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH2CH2F) , 3,16 (br s, 2 H,_ NH2) , 3,84 (s, 3 H, NCH3), 4,47 (dt, J = 47,1 Hz , 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,34 (br s, 2 H, CONH2) , 6,40 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 200 (MH+) .

Exemplo Preparativo 24 Preparação de 4-amino-3-ciclopropilmetil-l-metilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (15) onde Ri = CH3, R2 = H, R3 = ciclopropilmetil). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 21 pelo uso de N-(2-ciano-2- (ciclopropilmetil)vinil)-N-metilglicina amida no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil) -N-metilglicina amida. rendimento: 73%; ■ pf 135 - 137°C (CH2Cl2/éter/hexanos) ; I?. (puro) 3348, 3150 (NE'. , 1655 (C=0) cirf1; E NMR (CDCI./TMS) δ 0,11-0,16 (m, 2 H, c-C3H5) , 0,480,54 r, 2 H, C-C3H5) , 0, 83-1,97 (m, 1 H, c-C3H5) , 2,30 (d, J = 6,3 Ez, 2 H, CHCH2) , 3,20 'br s, 2 H, NH2) , 3,84 (s, 3 "H, NCH.O , 6,34 (br s, 2 H, CONE: , 6,47 (s, 1 Η, H-2) ; MS (FAB) m/z 193 (MH+) . .

Exemplo Preparativo 25 .

Preparação de 4-amino-l-etil-3-etilpirrol-5-carboxamida (um ccrposto da fórmula (15) onde R1 = CH2CH3, R3 = CH2CH3) . 3 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 21 pelo uso de N- (2-ciano-2-etilvinil) -N-etilçlicina amida no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilgiicina amida. . rendimento: 89%; pf 94°C dec (CH2Cl2/éter/_hexanos) ; IR (puro) 3367, 3178 (NE), 1608 (C=0) cm-1; :E NMR (CDCI3/TMS) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,34 ,t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCE2CH3) , 2,37 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH;,, 3,11 (br s,' 2 H, NH2) , 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CE;.;. , 6,38 (br s, 2 H, CONH2) , 6,47 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 182 (MH+) . - .

Exemplo Preparativo 26 Preparação de 4-amino-l-etil-3-n-propilpirrol-5- carbcxamida (um composto da fórmula (15) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, Pr = CH2CH2CH3) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 21 pelo uso de N- (2-ciano-2-n-propilvinil) -N-etilçiicina amida no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)—N- . metilçiicina amida. rendimento: 89%; _ pf 108,5 - 110°C (éter/hexanos); IR (puro) 3366, 3183 (NE) , 1628 (C=0) cm"1; -λ NMR ' (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH;CH3) , 1,33 (t, J= 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1, 49-1, 62 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,32 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (br s, 2 H, NH2) , 4,28 (q, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 6,38 (br s, 2 H, CONH2), 6,46 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m7z 196 (MH+) .

Exemplo Preparativo 27 -- Preparação de 4-amino-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (15) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH;F) ., ■ _ 0 composto titulo-foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo - 21 pêlo uso de N-(2-ciano-2-(3-fluoropropil)vinil)-N-etilglicina amida no lugar de N-(2-ciano-2-n-propilvinil)-N-metilglicina amida. rendimento: .90%; pf 94,5 - 96°C (CH2C12/éter) ; IR (puro) 3346, 3179 (NH) , 1629 (C=0) cm'1; 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,82-2,00 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,14 (br s, 2 H, NH2) , 4,28 (c, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,47 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,38 (br s, 2 H, C0NH2) , 6,48 (s, 1 H, H-2); MS (FAB) m/z 214 (MHf) . ■ Exemplo Preparativo 28 Preparação de 4-(2-etoxibenzamido)-l-metil-3-η- propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 = CK3, r2-= H, r- = CH2CH2CH3, R4 = CH2CHj) . A uma mistura resfriada de 4-amino-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (3,00 g, 16,55 mmol), DMAP (101 mg, 0,83 mmol) e trietilamina (4,6 ml, 33, 00 mmol) em CH2C12 (50 ml) em um banho de gelo foi adicionado em gotas cloreto de 2-etoxibenzoíla em CH2C12 (30 ml) durante um período de 10 minutos, e a mistura de reação foi agitada em um banho de gelo por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com solução de 1 N HC1 (100 ml) , e foi extraída com MeOH a 3% em CHC13 (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (50 ml), seco (MgS04) e filtrado. O filtrado foi evaporado até secura a vácuo para fornecer um sólido quase branco, e o produto bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (MeOH a 2% em CHC13) para fornecer o composto título (5,01 g, 92%) como um sólido branco. O composto analiticamente puro fci obtido por cristalização de acetato de etila/hexanos. pf 166 - 167°C; IR (puro) 3334, 3119 (NH) , 1668, 1641 (C=0) erf1; “ NMR (CDCI3/TM£: δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 Ή, CH2CH2CH3) , 1,47-1,59 2 H, CH2CH2CH3) , 1,52 (t, J= 6,6 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2,34 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CHZCH3) , 3,85 (s, 3 H, NCH3) , 4,29 (q, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,52 (s, 1 .H, H-2), 7,04 (d, J.= 8,4 Hz, 1 H, H-3'), 7,09-7,15 (m, 1 Η, H-5' ) , 7,51 (ddd, J= 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6') , 9,37 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 330 (MH+) .

Exemplo Preparativo 29 Preparação de l-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propilpirrol-5-carboxanida (um composto da fórmula (12) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo usz de cloreto de 2-n-propoxibenzoíla no lugar de cloreto de 2-etoxibenzoila. rendimento: 91%; pf 136-137°C (CHCl;./Et20/hexanos) ; IR (puro) -3338, 3159 (NH), 1646 (C=0) cm-1; λΕ. NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,06 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH5) , 1,47-1,57 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 85-1,95 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH:CH3) , 3,85 (s, 3 H, NCH3) , 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH;}, 6,52 (s, 1 Η, H-2), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,12 (td, 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 Η, H-5' ) , 7,48-7,54 (m, 1 Η, H-4'), 8,29 (dd, J- 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 9,36 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 344 (MH~) .

Exemplo Preparativo 30 _ Preparação de 4- (2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH3, R2 = H, R; = CH2CH3, R4 = CH2CH3, R16 = 4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil). ' A uma mistura de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5- carboxamida (125 mg, 0,74 _ -mmol) , 2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico (279 mg, 0,74 mmol), HOBT (151 mg, 1,12 mmol), e DMAP (18 mg, 0,15 mmcl) em piridina anidra (5 ml) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio foi lentamente adicionado EEC (214 mg., 1,12 mmol) durante um período de 5 minutos, e a mistura de reação foi agitada por 2 h. Piridina foi removida a vácuo e c resíduo resultante foi diluído com salmoura (100 ml). A exumação com MeOH a 5% em CHClj (2 x 100 ml) foi realizada e a camada orgânica combinada foi seca (MgSOa) , e filtrada. O filurado foi evaporado até secura..a vácuo para fornecer um sólido marrom, e o produto bruuo foi purificado por MPLC em síiica gel (eluição de gradiente: MeOH a 2% em CHC13 seguido por MeOH a 3% em CHC13) para fornecer o composto título (310 mg, 80%) como um sólido amarelado. O composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de CH2Cl2/MeOH/hexancs. pf 182,5 - 183°C; IR (puro) 3353 (NH) , 1648 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; lE NMR (CDCIs/TMS) δ 1,16 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,72-1,90 (m, 2 H, CH:CH2F) , 2,39 (q, J= 7,5 Hz, 2 H,. CH2CH3) , 2,47 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,53 (dd, J = 4,8 Hz,— 4,5 Hz, 4 H, . 2 ' NCHJ, 3,85 (s, 3 H, NCH3) , 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, 0CH:CH3) , 4,42 (dt, J= 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,54 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 1 Η, H-3') , 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,64 (d, J = 2,7 Hz, I Η, H- 6' ; , 9,19 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 524 (MH+) .

Exemplo Preparativo 31 Preparação de 4-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil.) piperazina-1-ilssulfonil) benzamido) -3- (3-fluoropropil)-l-metilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH3, R3 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH:CH3, R16 = 4-(3-fluoropropil) piperazin-l-ilssulfonil) . O composto título foi prepa-rado como descrito no Exemplo . Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-3-(3-fluoropropil)-1-metilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-amino-3-amino-3-etll- l-metilpirrol-5-carboxamida. . rendimento: 86%; ' pf 169-171°C (CH2Cl2/hexanos); " IR (puro) 3352 (NH) , 1647 (C=C , 1170 (S02) cm’1; - XH NMR (CDCI-3/TMS) δ 1,57 (t, ·_’ =7,2 Hz, 3 H, OCH2ÇH3),_ 1,72 - 1,98 (m, 4 H, 2 CH2CH2F) , 2,47 (t, J = 7,-5 -Hz, 2 H, NCH2CH2), 2, 46 - 2, 60 (m, 6 H, CH2CH:CH2F e 2 NCH2) , 3,06 (br s, 4- H, 2 SO;NCH2) , 3,86 (s, 3 H, NCH3) , 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH5) , 4,42 (dt, J = 47,4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 CH2CH2F) , 6,56 (s, 1 Η, H-2) , 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'-), 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' , 8,62 (d, J = 2, 4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,20 (br s, 1 Η, NH) ; MS FAB) m/z 556 (MH+) .

Exemplo Preparativo 32 Preparação .de 3-ciclopropilmetil-4-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-1-metilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH3, R^ = H, = ciclopropilmetil, R4 = CH2CH3, R16 = 4r (3-fluoropropil) piperazin-1-ilssulfonil) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-anino-3-ciclopropilmetil-l-metilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida. ' rendimento: 91%; ' pf 198-199°C (CH2Cl2/éter); - IR (puro) 3359, 3288 (NH) , 1642 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,09 - 0,14 (m, 2H, c-C3H5) , 0,45 - 0,51 (m, 2H, C-C3H5) , 0,83 - 0, 97 (m, 1 H, c-C3H5) , 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,73 - 1,90 (m, 2 H, CH2CH2F) , 2,29 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH2) , 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,07 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SO:MCH2) , 3,87 (s, 3 H, NCH3) , 4,37 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,66 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,90 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,18 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 550 (MH+) . ' Exemplo Preparativo 33 Preparação de 4- (2-etoxi-5- (4- (3-fluoropropil) piperazi-n-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-etil pirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH:CH3, R2 = H, R3 = CH2CH3, R4 = CH2CH3, R1* = 4-(3-fluoropropil) piperazin-l-r ilssulfonil) .. . - - 0 composto ritulo ~foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo - 30 pelo' uso de 4-amino-l-etil-3-etilpirrol-5-carboxámida e 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil) piperazin-1-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 68%; pf 203-204 = 0 (CH2Cl2/éter) ; IR (puro) 3346 (NH) , 1646 (C=0) , 1173 (S02) cm"1; . ΧΗ NMR (CDCI3/TMS) δ 1,17 (t, J = 7, 5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,58 (t, J = 6, 9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 72 - 1, 89 (m, 2 H, CH2CH2F) , 2,39 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,53 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,06 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, .4 H, 2 S02NCH2) , 4,27 (q, ü =_ 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4> 37 (q,· J = 6,9 Hz, 2 H, OCH-2CK3) , 4,44 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,61 (s, 1 H, H-2J , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3')/ 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H- 4'), 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6') , 9,18 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 538 (MH+) .

Exemplo Preparativo 34 Preparação de 4-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l- ilssulfonil) benzamido) -l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH:CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3, R16 = 4-etilpiperazin-i-ilssulfonil) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil) piperazin-1- ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 87%; . pf -157, 5 - 158,5°C .CH2Cl2/EtOAc/éter/hexar.z3) ; IR (puro) 3366 (NE', 1644 (C=0) , 1172 (SO; cm"1; ~ 3H NMR (CDCI3/TMS: δ 0,93 (t, J = “,5 Hz, 3 ~H, CH2CH2CH3), 1,03 (t, J = ", 2- Hz, 3 H, CH2NCH2CH3;L, 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,57 (t, J = 6, 9 Hz, 1 H, OCH2CH3) , 1,48 - 1,61 (m, 2H, CH:CH2CH3) , 2,34 (t, J = 7, 5 Hz, 2 _H, CH2CH2CH3) , 2,41 (q, J’= 7,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH:C-:-:) , 2,53 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,07 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, 0CH2CH3) , 6,60 (s, 1 H, H-2),.7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,90 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, . 1 Η, H-4' ) , 8,66 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6') , 9,23 (br s, 1 H, NH) MS (FAB) m/z 520 (ΜΗΓ) . _ Exemplo Preparativo 35 Preparação de i-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil) benzamido) -l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH2CH:, R2 =H, R3 -CH2CH2CH3, R4 = CH;CH3, R16 = 4-isopropzlpiperazin-l- ilssulfonil) ... - . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida . e ’ 2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l- ilssulfonil)ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5—(4—(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 64%; pf 174-175°C (CHzCli/EtOAc/éter) ; IR (puro) 3313 (NH) , 1646 (C=D) , 1169 (SO:, cm"1; 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,00 (t, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1,41 (t, J - 7,2 Hz, 3H, NCH2CH3) , 1,48-1,61 (m, 2H, CH2CH2CE3) , 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCHiCH;.), 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,60 (dd, J = 4,8. Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,63 -2,71. .(m, 1 H, CH (CH3) 2) , 3,05 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 Η, 2 SG;NCH2) , 4,26 (q, J = *,2 Hz,- 2 H, NCH2CH3) , 4,36 (q, J = 6,9 :-:z, 2 H,-OCH2CH3), 6,60 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,65 [ d, J =_ 2,4 Hz, 1 Η, H-o' ) , .9,17 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) -/z 534 (MH~) . * .. Exemplo Preparativo 36 Preparação de 4- (2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH2CH3, = H, R3 = CH2CH2CH3, R' - CH2CH3, R16 = 4- (3— f luorcpropil) piperazin-1-ilssulfoni.l) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 91%; pi 176-176, 5°C (CH2Cl2/éter) ; IR (puro) 3358 (NH) , 1649 (C=0) , 1172 (S02) cnf1; :H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH:CH3) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,48 - 1,61 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,58 (t, J = 6, 9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,72 - 1,89 (m, 2H, NCH2CH2CH2F) , 2,34 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,53 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH;) , 3,07 (br dd, J - 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,44 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,60 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,65 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,17 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 552 (MH') . . _ Exemplo Preparativo 37 Preparação de 4- (2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3, R16 -= 4-(2- hidroxietilpiperazin-l-ilssulfonil). 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil) ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil·-!- metilpirrci-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil) piperazin-1-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 92%; . -pf 184-185°C (CH2C12/éter) ; . • IR (puro) 3349 (NH) ,. 1650 (C=0), 1170 (S02) cm'1; XH NMR (CDCIs/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz,- 3 H, CH2CH2CH3) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,49-1,61 (m, 2 H, .CH2CH:CH3), 1,-58 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CHüCHa) , 2,55 (r, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2OH) , 2,61 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,09 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SC:NCH2) , 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2OH), 4<_27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,39 (q, J - 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,61 (s, 1 Η, H-2) , 7,18 (cU J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,91 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H- 4'), 8,66 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6') , 9,18 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 536 (MH+) . ' Exemplo Preparativo 38 Preparação de 4-(2-ètoxi-5-(4-etilpiperazin-l- ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R1 = CH2CH3, R~ = H, R3 = CH2CH2CH3F, R4 = CH2CH3, R1S = 4-etilpiperazin-l-ilssulfonil). O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida e - 2-etoxi-5-(4- etilpiperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 87%; pf 151-152°C (CH2Cl2/EtOAc/éter/hexanos) ; IR (puro) 3354 (NH) , 1664 (C=0)., 1170 (S02) cm"1 ; ■ ΧΗ NMR (CDCI3/TMS) δ 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 E, CH2NCH2CH3) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CENCH2CH3) , 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,81 - 1,98 (~, 2 H, CH2CH2CH2F)-, 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CK2NCH2CH3) , 2,49-,254 (m, 6 H, Γυ,ΓΠ.Γυ.ν q 9 ΜΓΊ-·. \ 9 m ( tti Λ U 9 C,' \7Γ·υ. Ί Λ 9 7 { Cf ,T = O C. I f ^ f \J I ^ XIL/ 1 1J. f Z. / H. f t \M/ ^ 7,2 Hz, 2 H, CHNCH.CH3) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) 4,44 (dt, J = 47,.4 Hz,- 5,7 Hz, 2H, CH2C:-::CH2F) , 6,63 (s, 1H, H-2), 7,15 (d,- J =8,7 Hz, 1 H, H-3'~) , 7,90 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' , 8,64 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-6' ) , 9,19 (br 3, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 538 (MH+) .

Exemplo Preparativo 39 Preparação de 4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxibenzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-cârboxaiíL-idâ (um composto da formula (25) onde R = CH2CH3, R = H, R3 = CH2CH2CK;.F, r4 = CH2CH2CH3, R16 = 4-etilpiperazin-l-ilssulfonil). O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de i-amino-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida e 5-(4-etilpiperazin-l- ilssulfonil) -2-n-ácido propoxibenzóico nc lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrci-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 77%; - pf 155-156°C (EtOAc/éter/hexanos); _ IR (puro) 3361 (NH) , 1641 (C=0) , 1163 (S02) cm"1; 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH:NCH2CH3) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CHNCH2CH3), 1,80 - 2,01 (za, 4 H, CH2CH2CH2F e OCH2CH2CH3) , 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH3) , 2,48-2,55 (m, 6 Η, ΟΗ2ΟΗ2ΟΚ,Γ e 2 NCHZ) , 3,07 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH1), 4,25 (t, J = 6, 3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,28 (q, J - 7,2 Hz, 2 H, CHNCH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH:CH2F) , 6,63 (s, 1 Η, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3')/ 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6')', 9,18 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 534 (ME7) .

Exemplo Preparativo 40 Preparação de 4-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil)benzamido -l-etil-3-(3-fluoropropil;pirrol-5-carboxamida (um composco da fórmula (25) onde R* = CH2CH3, R* — uJ D~ = P1 U . z'"* ZJ _ í"* U . ΤΓ D “ — . ΓΊΧ. D-0 — /1 — AA f J-\ Ç/H^V^iAV\-/ll2 A. f i'. — VwUiyV^AAj^ A\ — 1 XOU^>A _Cl Ai XiJl _L ilssulfonil). — 0 composto titule foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4- isopropilpiperazip-l-ilssulfonil)-ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etcxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 80%; pf 168—169°C (EtCAc/éter/hexanos); IR (puro) 3353 (NH) , 1648 (0=0), 1177 (S02) cm"1; 3H NMR (CDCI3/TMS; δ 1,0Q (d, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1,41 (t, J =7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,81 - 1,99 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,60 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCHv), 2,63 - 2,71 (m, 1 H, CH(CH3)2), 3,05 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,36 ..(q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,63 (s, 1 Η, H-2) , 7,14 ' (d, J ="8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4')/ 8,63 (d, J"= 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,19 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 552 (MH+) .

Exemplo Preparativo 41 Preparação de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin- l-ilssulfonil) benzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (25) onde R = CH2CH3, R = H, R3 = CH2CE2CK2F, R4 = CH2CH3, Rie = 4-<3- fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil). 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo ’ 30 pelo uso de 4-amino-i-etil-3- (3- fluoropropil)pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida.. * rendimento: 85%; . . pf 165-166°C (EtOAc/éter) ; - IR (puro) -3354 (NH) , 1648 (0=0), 1172 (S02) cm"1; 'Ή NMR (CDCI3/TMS) δ 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, CCH2CH3.) , 1,72'- 1,98 (n, 4 H, CH:SH2CH2F e NCH2CH2CH2F) , 2,45-2,55 (m, 8H, 2 NCH2, CH:CH2CH2F e ::CH2CH2CH2F) , 3,07 (m, 4 H, 2 SO2NCH2) , . 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH;.) , 4,44 (du, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2F e NCH2CH2CH2F) , 6,63 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,89 ídd, J = O ~ U-7 O / U ry η ττ ιτ Λ / \ o CO I ,1 T — 0/4 U rr 1 U \ u f 11Δ r / 4 11^ f J_ ri, n 4 ) f υ; uj \ »a , u — ^ t ^ ilí* / J- 11 / Π. O } r Q íhr ς 1 U λΤΤΓ\ . MC Μ7ΰΏι τη / ·ύ ζΤΠ \ Exemplo Preparativo 42 Preparação de 4-(5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxibenzamido) -l-etil-3- (3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (23) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH2CH3, RA = 4~(3—fluoropropi1)piperazm—1—ilssulfonxI). 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-(3- fluoropropil)pirrol-5-carboxamida e 5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-ácido prspoxibenzóico no lugar de 4-amino-3-etil-i-metilpirrol-5- ' carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 83%; pf 162, 5-163, 5°C (CH2Cl2/EtOAc/hexanos) ; IR (puro) 3359 (NH) , 1651 (C=0) , 1171 (S02) cm ’LH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,08 (t, J = 7,5' Hz, 3 H, 0CH:CH2CH3), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,72 - 2,02 (m, 6 H, 0CH2CH2CH3, CH2CH2CH2F e NCH2CH2CH2F) , 2,45-2,58 (m, 8H, -2 NCH2, CH2CH2CHF e NCH2CH2CH2F) , 3,07 (m, 4 H, 2 SQ2NCH2) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH;CH2CH3) , 4,28 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,2 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2F e NC:-:2CH2CH2F) , 6,63 (s, 1 H, H-2),-7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,89 (dd,. J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'),. 8,63 (d, J = ■2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,18 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 584 (ΜΗ+) .

Exemplo Preparativo 43 Preparação de 4-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3- 3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamiaa (um ‘Composto da fórmuaa (25) onde R1 = CH2CH3, = H, R5 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH3, R16 - = 4-(2- hidroxietil) piperazin-l-ilssulfonil) . ” 0 composto título foi preparaco como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)-ácido benzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3~fluoropropil) piperezin-!-ilssulfoní1)ácido benzóico. rendimento! 811/ IR (puro) 3355 (NH) , 1662 (C=0) , 1170 (S02) cm"1; bH NMR (CDCI3/TMS1_ δ 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H,- NCH2CH3) , 1.57 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,81 - 1,98 (m, 2 E, CH2CH2CH2F) , 2,52 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 2,60 (dd, J - 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 3,08 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz,' 4 H, 2 S02NCH2) , 3.58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2CH) , 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,63 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,19 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 554 (MH+) .

Exemplo Preparativo 44 Preparação de 4-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l- ilssulfonil) -2-n-propoxibenzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil) pirrol-5-carboxamida (um composto da. fórmula (25) onde R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH2CH3, R — 4—(2—hidroxistx1)pxperazxn—1—1Issulfoni1). O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-(3-fluoropropil) pirrol-5-carboxamida . e -5-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-ácido propoxibenzóicc no lugar de 4-amino-3-etiI-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil) piperazin-1— ilssulfonil)aciao faenzoico. rendimento: 65%; · IR (puro) 3355 (NH) , 1669 (C=0) , 1165 (S02) cm'1; . lR NMR íCDCI3/TMS) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,4-1 (t, J ='7,2 Hz, 3 H, NCH:CH:.) , 1, 80-2/02 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e CH2CH2CH2F) , 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,36 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH:CH:OH) , 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,09 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SG:NCH2) , 3,59 (t, J = 5, 4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,26- (q, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,27 !q, J = 7, 2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,44 (dt, J = 47, 1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,63 (s, 1 Η, H-2) , 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1. Η, B-6' ) , 9,18 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 568 (MH+) .

Exemplo Preparativo 45 Preparação de 4-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxibenzamido) -l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamrda (um composto da fórmula (25) onde R = CH2CH3, R = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH;., R16 4— (2— hidroxietil·) piperazin-l-ilssulfonil) . ■ O composto titulo foi preparado como descrito_ no Exemplo Preparativo 30 pelo uso de 4-amino-l-etil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida e -5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)- 2-n-ácido prcpoxibenzóico no lugar de 4-amino-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida e 2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)ácido benzóico. rendimento: 83%; pf 128-129°C (CH2C12/Et20) ; IR (puro) 3359 (NH) , 1653 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2 CH2CH3), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3), 1,48 - 1, 60 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,90- 2,02 (m, 2 E, 0CH2CH2CH3) , 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CHSCH2CH3) , 2,56 (t, J = 5,4- Hz, 2 H, NCH2CH20) , 2, 62 (dd, J. = 4,8 -Ηζ, 4,5 Ηζ, 4 Η, 2 NCH2) , 3,09 (br dd, J = 4,8 Ήζ, 4,5 Ηζ, 4 Η, 2 S02NCH2), 3, 29 (t, J = 5.,4 Ηζ., 2 Η, NCH2CH20).# 4,27 (t, J = 6,6 Ηζ, 2 H, 0CH2CH2CH_d , 4,27 (q, J = 7,2 Ηζ, 2 H, NCH2CH3) , 6,61 (s, 1 Η, Η-2), 7,18 (d, J = 5,7 Ηζ, 1 Η, Η-3'), 7,90 (dd, J = 8,7 Ηζ, 2,4 Ηζ, 1 Η, Η-4' ) , 8,65 (d, J- = 2,4 Ηζ, 1 Η, Η-6'), 9,15 (br s, 1 Η, ΝΗ) ; MS _ : FAB) m/z 550 (ΜΗ+) .

Exemplo Preparativo 46 Preparação de 2-'2-etoxifenil)-5-metil-_-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-ά]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R1 = CIR, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3/ R4 = CH2CH3) Uma suspensão de 4-(2-etoxibenzamidc -l-metil-3-η-propilpirrol-5-carboxamida (5,01 g, 15,21 mmol e NaOH (3,04 g, 76,05 mmol) em uma mistura de água (50 ml) e MeOH (100 ml) foi aquecida a 80°C sob atmosfera de nitrogênio por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e MeOH foi removido a vácuo. A camada aqucsa resultante foi acidificada até aproximadamente pH 9-10 com 1 N de solução de HCL aquosa e foi extraída com MeOH a 2% em CHC13 (2 x 300 ml) . A camada orgânica combinada foi seca (MgS04) , filtrada, e evaporada até secura a vácuo para fornecer um sólido amarelo. O produto bruro foi purificado por MPLC em sílica gel (elüição de gradiente: MeOH a 1% em CHC1_. seguido por MeOH a 2% em CHC13) para fornecer o composto titulo (3,62 g, 77%) como um sólido branco. O composto analiricamente puro foi obtido por cristalização de CHCl3/Et20/hexanos. pf 128,5 - 129°C; IR (puro) 3319 (NE), 1675 (C=0) cm"1; 4H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = ~,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCR2CH;í , 1,68 - 1,81 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,27 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OOLCH.) , 6,86 (s, 1 Η, H-2) , 7,02' (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3') , 7,09 - 7,15 (m, 1 Η, H-5'), 7,41 (ddd, J= 8,4 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Η, 1 Η, H-4') , 8,49 (dd, J = 8,1 Hz, 1 H, R-6' ) , 10,91 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 312 (MH+) . . ! ..

Exemplo Preparativo 47 Preparação- de 5-metil-2-(2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3, 5-diidro-4K-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R1 = CR, R2 =. H, R3 - CH2CK2CH;, R4 -CH:CH;CH3) . .. 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 46 pelo uso de i-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)- ■ 3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxibenz amido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 94%; τ\ ·Ρ 1 fjQ_1 DQ ^ Ο Γ1 / C* XJ Γ' 1 / Έ" — Γ) / ) · ^ j_ xt/O j. O f :_vv_// íicAanU o / ; IR (puro) 3326 (NH) , 1684 (C=) cm'1; ‘‘Η NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 ■ (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CRCH3)., 1.,16 (t., J = 7,5 Hz., 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,70-1,82 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,94 - 2,05 (m, 2H, OCR2CK2CH3) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz., 2 H, CH2CH2CH3), 4.,08 (s., 3 H, NCH2).,~ 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,86 (s, 1 Η, H--2) , 7,02 (d, J = 8.1 Hz, 1 R, H-3')-, 7,12 (t, J = 7,2 Hz., 1 Η, H-5')., 7,41 (ddd, J = 8,1 Hz, 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-4') , 8,50 (dd, J = 8.1 Hz, 1,8 Η, 1 R, H-6') , 10.,94 (br s., 1' Η, NH) ; MS (FAB) m / z 0 2 6 (MH ) .

Exemplo Preparativo 48 — Preparação de 2- (5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da formula (2) once Y ~ Cl, R = CH3, R H, -R CH2CH;CH3, R4 - CH2CH3) . A um ácido clorossulfônico agitado e resfriado (6 ml) em um banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado em porções 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-cna (1,51 g, 4,-85 _ mmol) , _e _a mistura de reação foi agitada em um banho de gelo por 1 h. A seguir, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente gradualmente e a agitação continuou por mais 1 h em temperatura ambiente. A mistura resultante foi transferida em gotas para a mistura bem agitada de CHC13 (50 ml) e gelo (50 g) , e foi extraída com MeOH a 5% em CHC13 (2 x 100 ml) .

Extratos combinados foram secos (Ns^SOa ) , filtrados e -evapora des at-é secura sob pressão reduzida para fornecer o cloreto ie sulfonila desejado como um sólido amarelo. Ό produto bruto foi solidificado por dissolução em CHC13 -{20 ml), seguido por diluição com érer dietilico (30 ml) e hexanos '100 ml) para fornecer o composto titulo (1,90 ç, 96%) cor; um sólio amarelo pálido. O composto analiticamenre puro" foi obtido por cristalização de CHCls/EtiO/hexanos. ■ pf 164,5 - 166°C dec; IR puro) 3341 (NH) , 1693 (C=0) , 1174 (S02) cm-1; - NMR (CDCIs/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,2 Ήζ, 3 -H, CH2CH£CH: , ly 66 (t, J =6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3j , 1,68 - 1,80 (m, 2 Hr CH2CH,CH3) , 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CK2CH3) , 4,0-9 ! ο T tr mt-xi. \ Λ /19 u τ — (í Q ti·? ou nnu. ru. ·\ c ao \ O t f 1ί\^·χι2/ / ~i f ~x 2- ij -=- O f :✓ xiL. / rif 'i-^3 / f O/ s Z. (s, 1 Η, H-2), 7,20 (d, J = 9,0 Ήζ, 1 Ή, Ή--3' ) , 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Hy H-4' ) , 9,13 (d, J = 2, 4 Ηζ, 1 Η, H-6' } , 10,61 (br s, 1 Ή, NH) ; MS (FAB) m/z 392 (MH+--H20). _ Exanplo Preparativo 49 -Preparação de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoximfenil)-5-metil-7-n-propil-3., 5-diidro-4H-pirrolo [3., 2-d].pirimidin-4-ona (um composto da formula (2) onde Y = Cl, R CH3, R -H, R = CH2CH:3H3y R4 = CH2CH2CH3) .. - ' 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Prepararivo 48 pelo uso de 5-metiI-2-(2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2- (2--etoxifenil·) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H- pirrolo 13, 2-d] pirimidin-4-ona.

Rendimento-: 94%; pf 136°C dec (CHC13/Et20) ; - IR (puro) 3340 (NH) , 1-665 (C=0) , 1174 (S02) cm'1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1.,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CE:), lyl8 (ty J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,68 - 1,80 (m, 2 5, CH2CH2CH3) , 1,98- 2,12 (m, 2 Ή, OCH2CH2GH3) , 2,76 (t, J = 7,5 HZy 2 Η, CH2CH2CH3) , 4,09 (s, 3Hy NCH2)y 4,30 (t, -J = 6,-6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,93 (s, 1H, H-2), 7,21 (d, J = 9, 0 Hz, 1 Η, H-3'), 8,07 (dd, J = 9,0 Hz., 2,4 Hz, 1 Η, H-4')., 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'); MS (FAB', m?z 424 (MH+).

Exemplo Preparativo 5.0 Preparação de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 = CH3, R2 - H, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH2F) . _ 0 com.posto titulo-foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo üso de 2-(2-fluoròetoxi)cloreto de benzoíla no lugar de cloreto de 2-etoxibenzoíla. rendimento: 67%; ' pf 132-132,53C (acetato de etila/hexanos) IR (puro) 3344, 3164 (NH) , 1664, 1640 (C=0) cm"1; !H NMR (CDC1;./TMS) δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1, 49-1,62 (m,' 2 H, CH2CH2CH3) , 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,85 (s, 3H, NCH3) , 4,38 - 4,51 (m, 2H, OCH2,CH2F), 4,72-4,91 (m, 2H, OCH2CH2F) , 6,52 (s, ΙΕ, H-2), 7,03 (d, J = 8,1-Hz, 1H, H-3'), 7,17 (td, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1 Η, H-5'), 7, 50 - 7,56 (m, 1 Η, H-4' ) , 8,28 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,11 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 34-8 (MH+) .

Exemplo Preparativo 51 Preparação de 2-(2-(2-fluoroetoxi)fènil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da· fórmula (9) onde R1 = CH3, R~. = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2F) . " Uma suspensão de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido)-1-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (1,60 g, 4,-60 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,03 g, 9,21 mmol) em terc-BuOH (25 ml) foi aquecida a 60°C -sob atmosfera de nitrogênio por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluida com água (25 ml) e terc-BuOH foi removido a vácuo. A camada aquosa resultante foi acidificada até aproximadamente pH 5-6 com 1 N de solução KC1 aquosa, e foi extraída com MeOH a 5% em CHC13 (2 x 1.00 ml) . A camada orgânica combinada foi -seca (MgS04) , filtrada, e evaporada até secura a vácuo para fornecer um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (MeOH a 1% em CHC13) para fornecer o composto título (1,24 g, 82%) como um sólido amarelo pálido. 0 composto analiticanente puro foi obtido por cristalização de acetato de etila/hexanos. pf 116-117°C; IR (puro) 3348 ;NH), 1676 (C=0) cm'1; . - 2H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 5 H, CH2CH2CH3) , 1 1Π-1 TQ (™ o lt nu rru pu \ ο το /-μ τ — τ c; υ,, οττ x / / O L r ι kj \Liif x ü/ ^112^/112^-^^3^/ x / / x V·-/ vj — / / o nx/ χΠ. / CH2CH2CH3), 4, 07 (s, 3H, NCH3>, 4,36 - 4, 48 (m, 2H, OCH2,CH2F) , 4,77-4,96 (m, 2H, 0CH:CH2F) , 6,86 (s, 1H, H-2) , 7,02 (d, J = 8,1 Hz,· 1H, H-3' ) 7,17 (td, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 Η, H-5') , 7,39 - 7, 46 (m, 1 H, H-4' ) , 8,44 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, R-6' ) , 10,60 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 330 (MH+).

Exemplo Preparativo 52 Preparação de 2—(5—clo-rossulfonil—2—(2 — fluoroetoxi)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona_. (um composto da fórmula (2) onde Y = Cl, R1 = OH, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2F) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 2-(2-(2—fluoroetoxi)fenil)-5-metil-7-η—propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-prcpil-3,5—diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 8 5¾; .. pf'156,5—157,5°C (acetato de etila/hexanos;/ IR (puro). 3344 (NH) , 1680 (C=0), 1174 (SOJ cm'1; XH NMR (CDCI3/TMS) & 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3)3 I, -70-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3) , 4,09 (s, 3H, NCH-j) , 4,51 - 4,63 (m, 2H, OCH2, CH2F) , 4,84-5,02 (m, 2H, OCH2CH2F), 6,92 (s, 1H, H-2), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-3'), 8,10 (dd, J - 9, 0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 9,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ),_10,46 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 428 (MH+) .

Exemplo Preparativo 53 Preparação de N-(2-c iano-1-me t i1-2-n-prop i1vini1)—N— metilglicina etil éster (um composto da fórmula (20) onde R1 = R2 = CH3, R3 = CH2CH2CH3) . . - .0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo- 7 pelo uso de 3-ciano-2-hexanona no lugar de 2-cianopentanal.- - rendimento: 55%; IR (puro) 2181 (CN) , 1743 (C=0).cm_i; *H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CE:CH2CH3) , 1,30 (t, J = 7,2 Hz3H, OCH2CH3) , 1,46-1, 58 η, 2-H, CE:CH2CH3) , 1,90 (s, 3H, CH3) , 2,14 (t, J = 7,5 Hz, 2H, rp.^ix rix ) ^ 1. | ic Q.u ·\ΐΓ*τι.ν λ aR /« otx Tjfu.rA) / o o (π J 7 /■ 2 Hz, 2. Hf OCH2CH3) “■ 1 soittB τ ο Z e 0/94 (t f J = / / 5 Líz, 3E, CH2CH2CH3) , 1,29 (t, J = Ί,2 Hz, 3Ή, OCH2CH3) , 1,52 - 1,65 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 2,11 (d, J = 7,5.. Hz, 2H, CH2CH2CH:) 2,-19 (s, 3H, CH3), 2,90 (s, 3Ή, NCH3) , 3,80 (s, 2H, NCH2CC) , 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) - isômero E; MS (FAB) m/z 225 / > Jr-^- \ u— ; · Exemplo Preparativo 54 Preparação de N- (2-ciano—l-metil-2-η—p-ropilvinil)·-N- ΐΓιβiIglicina amida (um composto da fórmula (19) , onde R = R" = CH3, Rj = n-propil) -- ' Uma suspensão de N- (2-ciano—l-metil-2-n-propilvinil)—N— mezilg-licina etil éster (2,03 g, 9,05 mmol em solução de auônia aquosa a 2 9% (13 ml) e MeOH (.7 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura- de reação- foi · concentrada a vácuo, e a camada aquosa foi extraída com CHC13 (40 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi seca (Na^SOí) , filtrada e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por MPLC em síiica gel (eluição de gradiente: 1:1 acetato de ecila/hexanos- contendo Et3N a 1% seguido por MeOH a 5% em CHC13) para fornecer o composto título (1,03 g, 56%) como um óleo amarelado. _IR (puro) 3323, 3208 (NH), 2180 (CN) , 1670 (C=0) cm-1; ΧΗ NMR (CDÇI3/TMS) δ- 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CK3) , 1,48-1,61 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1,84 (t, J - 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 1,93 (s, 3Ή, CH3), 3,04 (s, 3Ή, NCH3) , 3,79 (s, 2H, - NCH2CO>, 5,-67 (br s, 1 Η, NH), 6,34 (br s, 1 Η,- NH) -isômero Z e 0,_95 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH2CH2CH3) , 1,45 - 1,58 (m, 2H, CH:CH2CH3), 2,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CHZCH2CH3) , 2,20 (s, 3H, CH;} , 2,86 (s, 3H, NCH3) , 3,66 (s, 2 H, NCH2CO) , 5,-76 (br s, 1 .Ί, NH) , 6, 15 (br 5, 1 H, NH) — isôroero E; MS (FAB) m/z 196 ÍMH') . - Exemplo Preparativo 55 Preparação de 4-amino-l, 2-dimetil-3-n-propilpirrol-5-carboxamica (um composto da formura (15) onde R = R = CH3, R~ — "Γ'Ή r-~- I~u \ — Ln;^a;^n3) . ■ 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 21 pelo uso de N- (2-ciano-l-metil-2-n-propilvinil)-N-metilglicina amida no lugar de N—(2-ciano-2-n- Γ\··κΆ·η τ 1 ttitm 1 ^ ΛΤ rr\cv4- ή 1 rtl -i -í -a. t. ^ - ^ -l ό ^ o--l \/ j xi íllcLxxmxxoIüu CLiliX . rendimento: 34%; pf 135°C dec (CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3357, 3171 (NH2) , 1639 (C=0) cm-1; \H NMR (CDC13/TMS)_ô 0,92 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,39 - 1,51 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 2,11 (s, 3H, CH3) , 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 3,23 (br s, 2 H, NH2) , 3,78 (s-, 3 H, NCH3) , 6,16 (br s, 2 H, CONH2) ; MS (FAB) m/z 196 (MH+) . Exemplo Preparativo 56 Preparação de 1,2-dimetil-4-(2-etoxibenzamido)-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 = R2 = CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3) . 0 composto- titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo uso de 4-amino-l, 2-dimetil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-amino-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 73%;- IR (puro) 3348, 3148 (NH)-, 1649 (C=0) -cm'1; 4H NMR (CDC13/TMS) δ 0,8-7 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,38-1,49 (m, 2H, CH2C-H2CH3}, 1,51 (t, J = 6,9 Hz, 3- H, OCH2CH3), 2,17 (s, 3H, CH3) , 2,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH-2CH2CK7) , 3,77 (s, 3H, NCH3) , 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-3' ) , 7,09 - 7,14 (m, 1H, H-5'), 7,47 - 7,53 (m, 1H, H-4'), .8,29 (dd, J = 7,8 Hz, 1,-8 Hz, 1 H, H'6' ), 9,37 (br s, 1H, NH)MS (FAB) m/z 344 (ΜΗ1-) .

Exemplo Preparativo 57 - Preparação - de 1,2-dimetil-4-(2-n-propoxibenzanido)-3—n-prcpilpirrol-5-carboxamida (ura composto da fórmula (12) onde R1 = R2 = CH3, R5 = CH2CH2CH3/ R4 = CH2CH2CH3) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo uso de 4-amino-l, 2-dinetil-3—n- propilpirrol-5-carboxamida e cloreto de 2-n-propoxibenzoila no lugar de 4-amino-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida e cloreto de 2-ecoxibenzóila. rendimento: 69%; pf 188 - 189°C (CHC13/Et20) ; ... IR (puro) 3344, 3155 (NH) , 1643 (C=0) cm'1; XH NMP. (CBCI3/TMS) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) ,· 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3) , 1,36-1,49 (m,- 2H,- CH2CH2CH3) , 1,84-1,95 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,17 (s, 3H, CH3) , 2,-32 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3) , 3,77 (s, 3 H, NCH3) ,- 4,-17 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3' ) ,- 7,11 (td, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1 Η, H-5')/■ 7,-50 (ddd-,- J = 8,4 Hz, 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,29 (dd, J = 7, 8 Hz, 1,-8 Hz, I Η,- H-6' ) ,- 9,-35 (br s,- 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 358 (MK+) .

Exemplo Preparativo 5& — - Preparação de 5,6-dimetil-2-(2-etoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d!pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R1 = R2 = CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 1,2-dimetil-4-(2-etoxibenzamido)- 3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-(2- f luoroetoxi) benzamido) -l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida rendimento: 94%;- - pf 130°C dec (CHCl37Et2O/hexanos) ; IR (puro) 3175 (NH) , 1653 (C=0) cm"1; XH NMR (CDC13/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,59 (t, J = 6, 9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1, 62-1,73 (nr, 2H, CH2CH2CH3) , 2,30 (s, 3H, CH3)', 2,69 (t, J = 7,5 Hz,- 2H, CH2CH2CH3) , 4,03 (s, 3H, NCH3) , 4,27 (q, J =· 6,9 Hz, Z H, OCH2CH3) ,- 7,-01 (d, J - 8,4 Hz, 1 H, H-3') , 7,12 (td, J = 7,-8 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'>, 7,37 - 7, 43 (m, 1 Η, Ξ-4') , 8.49 (dd, J- = 7,-8 Hz, 1,8 Η, 1 H, H-6' ) , 10,85 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 326 (MH+) . - Exemplo Preparativo 59 Preparação de 5, 6-dimetil-2-(2-n-prcpoxifenil)-7-n— propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R1 = R2 = CH3, R: = CH2CH2CH3/ R4 = eR2CH2CH3) . " . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 1,2-dimetil-4-(2-n-propoxibenzamido) -3—n-propilpirrol-5—carboxamida no- lugar de 4 (2 (2 fluoroetoxi)benzamrdo) 1 ittetrl 3 n prcoxlprrrol 5 carboxamida.- - Rendimento: 97%,· pf 112-112,5°C (CHClj/EtzO/hexanos) ; IR (puro) 3334 (NR) , 1683 (C=O) cm } - NMR {CDC13/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3)·, 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OC-H2CH2CH3) , 1,6-3-1,75 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1, 94-2,06 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,30 (s, 3Ή, CH3) , 2,-70 (t, J - 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3> , 4,-03 (s, 3H, NCH3) ,- 4,-16 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1 Η, H' 3'), 7,12 (td, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1 Η, H-5'), 7,40 (ddd,- J = 8,4 Hz, 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,50 (dd, J = 7,8 Hz, 1,3 Hz, 1 Η, H—6' ) , 10,89 (br s, 1H, NH) ; MS (FAB) m/z 340 (MH+) .

Exenplo Preparativo 60 Preparação de 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5,6-dimetil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona (um composto da formula (2) onde Y = Cl, R = R = CH3, R = CH2CR2CH3, r4 = CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 5,6-dimetil-2-(2-etoxifenil)-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona no- lugar de 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H- pirrolo [ 3 ,-2-d] pirimidin-4-ona.

Rendimento: 98% (bruto) ;■ - :H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,97 (t, J = 7, 5 Hz, 3 H, CH:CH2CH3) 1,85 (t,- J - 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1,64-1,71 (η, 2H, CH:CH2CH3) , 2,32 (s, 3H, CH3) , 2,71 (t, j" = 7,5 Hz, 2H, CH:CH2CH3), 4,04 (s, 3H, 1ΧΗ3) , 4,41 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH_CH3), 7,19 (d, J =-9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 8,06 (dd, J = 9-,0 Hz, 2,7 Hz, 1 - H, H-4')~, 9,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6' ) ,10,50 (br s, 1 H, NH>; MS (FAB) m/z 424 (MH+) .

Exemplo Preparativo 61 Preparação de 2- (5-cIorossulfonil-2-n-propoxifenil) -5, 6-dxne111 7 n prορχ 1 3, 5—dx _ur ο 4H ρχ r rolo[3,2 d ] ρ x rxmxG-xn 4 ona (um composto da formu_3 (2) onde Y = Cl, R = R = cH3, R = CH2CH2CH3/ R4 ’= CH2CH2CH3) . Q- composto titulo foi preparado em uma forma levemente impura como descrito no Hxemplo Preparativo 48 pelo uso de 5,6-dimetil-2-(2—n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pxrxmxdxn-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifenil)-5-menil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona .■ Rendimento: 100% (bruto) ; XH NMR (CDC13/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH:CH2CH3) , 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3) , 1,64_-1,77 (m, 2H, CH:CH2CH3), 2,00 - '2,10 (a, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,33 (s, 3 H,· CH.) , 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,04 (s, 3H, NCH3),- 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3> , 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H—3' ) , 8,07 (dd, " J =8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H~4f ) , 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'}, 10,67 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo Preparativo 62 Preparação de 2-clcro-4- (2-etoxibenzamxdo)-l-metil-3—n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde-R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH3) . A uma solução agitada de 4-(2-etoxibenzamxdo)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (1,02 g, 3,09 mmol) em CH2C12 (35 ml) a -20°C foi adicionado N-clorossuccinimida (0,54 g, 4,04 mmol) e a mistura foi agitada a —1Q°C por 1 h. Após repouso durante a noite em um refrigerador (ca. -12°C)-, a mistura de reação fox agitada a 0°C por um período adicional de 7 heras. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de solução aquosa de Na2S203 diluída (3 ml) e água (40 ml) , e a seguir a mistura resultante foi extraída com CHC13 (20 ml x 4) . A canis.da. orgânica combinada ioi seca (MgS04) f filtrada- θ o filtrado foi evaporado ate secura a vacno para fornecer uitt resíduc amarelo oleoso. O produto bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição de gradiente: 1:3 acetato de etila/OHCls seguido por 1:2 aceuato de etila/CHCl3) para fornecer o composto título (0,72 g, 64%) como um sólido branco. O composto analiticamente puro foi obtido por crista_izaçao de acetato de etxia/nexanos. pi 136,5 - 137°C; I?. (puro) 3451, 3333 (NH), 1672, 1657 (C=0) cm-1; :H NMR (CDCls/TMS) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,43-1,55 (m, 2H, CH2CH2CH3) 1,52 (t, J = 6,9 Hz,· 3 H,-0CH2CH; , 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3) , 3,83 (s, 3H, NCH3) , 4,30 (q, J ·= 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 Ξ, H-3' ) , 7,10 - 7,15 (m, 1H, H-5' ) , 7,49 - 7,55 (m, 1 Η, H-4' ) ,- 8,29 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6' ) ,- 9, 40 (br s, 1H, NH) ; MS (FAB) m/z 364 (MH') . ' Exemplo Preparativo 63 - Preparação- de. 2-cloro-l-metii-4-(2-n-propoxibenzamido).- ' 3-n-prcpilpirroi-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 = CH3, -R2 = Cl, R3 - CH2CH:CH3, R4 = CH2CH2CH3) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 61 pelo uso de l-metila-4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propilpirroi-5-carboxamida no lugar de 4— (2— etoxibenzamido) -l-metil-3—n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 82%; pf 139-14G°C (CHCl3/Et2Q/hexanos) ; iR (puro) 3333, 3155 (NH), 1650 (C—O) cm ; :H NMR (CDC13/TMS) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) ,- 1,05 (t, J '= 7,5 Hz, 3H, OCH:CH2CH3), 1,42-1, 54 (m, 2H, CH2CH:CH3), 1,85-1,96 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,37 (t, J = 7,-5 Hz, 2Ξ, CHvCH2CH3) , 3,84 (s, .3H, NCHj), 4,18 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, QCE:CH2CH3) / 7,05 (d, J = 8,4-Hz, 1 Η, H-37), 7,13 (t, J = 7.8 Ηζ, 1 Η, Η-5'), 7,49 ~ 7,55 (m,- 1R, Η~4' ) , 8,29 (dd, J = 7.8 Ηζ, 1,8 Ηζ,- 1 Η, Η-6' ) , 9,39 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB-) m/z 378 (ΜΗ+) .

Exemplo Preparativo 64 Preparação de 6-cioro-2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-prapil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d}pirinidin-4-ona -(-um composto da formula (9) onde R — CK3, λ = Cl, R = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3} , 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 2çcloro-l-(2-etoxibenzamido)-1-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida- no lugar de 4-(2-(2-fluoroxetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 70%; " p.f. 145,5-146°C (acetato de etila/hexanos); IR (puro) 3309 (NH) , 1678 (C=0) cm'1; - 4H NMR (CDCI3/TMS) Ô 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2GH3) , 1,-59 (t, J = 6,9 Ηζ, 3H, OCH2CH3), 1,68-1,81 (m,- 2H, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5 Ηζ, 2H, CH2CH2CH3) , 4,07 (s, 3Ή, NCH3) ,- 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH:CH3) , 7,02 (d-, J = 8,-1 Ηζ, 1 H, H-3' ) , 7,10 - 7,15 (m, 1 H, H-5f ) , 7,39 - 7, 45- (m,- 1 Η, H-4' ) ,- 8,49 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H, dí-6' ) , 11,-00 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 346 (MK+) .

Exemplo Preparativo 65 Preparação de 6—cloro-5-metil-2-(2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d}pirimidin-4-ona (um composto da formula (9) onde R1 — CH3, — Cl, R — CH2CH2CIÍ3, R4 = CH2CH2CH3) . ' ' O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo - 51 pelo uso de 2-cloro-l-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 91%; - p.f._117-117,5°C (Et20/hexanos); - ■ IR (puro) 3315- (NH) , 1687 (C=0) cm'1; 3H NMR (CDC13/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CE2CE3) , 1,17 (t, ’j = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH2) , 1,65-1,80 (m, 2H, GH2CH2CH3), 1,95 - 2,06 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,07 (s, 3H, NCH3) , 4,17 (t, J = 6,6 Hz> 2 H, OCH2CH2CH3), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,13 (td, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz, 1 Η, H-5'), 7,40 - 7,46 (m, 1 H, H-4'), 8,50 (dd, J = 8,1 Hz, 1, 3 Hz, 1 Η, H-6' ) , 11,03 (br s, 1 H, NE) ; MS ('FAB) m/z 360 (MH*) . .

Exemplo Preparativo 66 Preparação de 5-cloro-2- (5-clorossulfoniI-2-etoxifenil)- 5-metil-7-n—propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-c;piriinidin-4-ona Curo coirtposto· da fórmula (2) onde R1 = CH3, 37 = Y = Cl, RJ = CH2CH2CH3, R4 = CH:CH3) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pele uso de 6—cloro—2- (2-etoxifenil)-5—metil-7-n-propil-3, 5-diicro-_4H-pirrolo [3, 2-d}pirimidin-4-ona no lugar de 2- (2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro—4Hr pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 96%; pf 164°C dec ÍEt20/hexanos) ; IR (puro) 3343 (NH> , 1691 (C=0) , 1175 (S0:) cm"1; :H NMR (CDC13/TMS) δ 0,9& (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 66 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1, 67-1, 79 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3.} , 4,08 (s, 3H, NCH3) , 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3' ) , 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 9,12 (d, J - 2,4 Hz, 1 H, H-6' ) , 10,65 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 42 6 (M+ = H20) .

Exemplo Preparativo 67 Preparação de 6-cloro-2-(5-clorossulfQ-nil-2-n- propoxifenil)-5—metil-7-n-propil-3,5—diidro-4H-pirrclo[3,2— d]pirimidin-4-ona (um composto- da fórmula (2) onde R1 = CH3, R2 = Y = Cl, R3 - CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 6—cloro—5-metil—2— (2—n— propoxifenil)-7-n-propil-3, 5—diidro—4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifenil)-f-netil-7-n-propil-3,5-diidro-4K-pirrclo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 78%; pf 172,5°C dec (CHCl:,/Zt20/hexanos) ; IR (puro) 3330 (NH) , 1703 (C=0) , 1182 (S02) ™":; . NMR (CDCI3/TMS)- δ 0,99 (t, J =7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J - 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3) , Ί, 67-1,:2 (ία, 2H, CH2CH2CH3) , 1,99 - 2,13 (m, 2H, OCH2CH2CH3) , 2,75 c, J = 7,5 Hz, 2H,"' CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3H, NCK3) , 4,31 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 8,19 (dd, J = 3,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, K-4' ) , 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H H-6# ) , ii /m fh>- ^ 1 tr miiy . mc t τπχ,τίΛ ™ j r, λλγ\ i m+ — j_ / ~z \Ui o f _l n, j.\xl; / luo \ > r-\ i i [ iil/ m ~r w \xl / * Exemplo Preparativo 68 Preparação de 2-broiso-4- (2-etoxibenzainido)-l-m.etil-3—n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 = CH'3, R2 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3)-. A uma solução agitada de 4-(2-etoxibenzamido)-l-metil-3-n-propiIpirrol-5-carboxamida (63-6 mg, 1,93 mmol) e acetato de sódio (238 mg, 2,90 mmol) em ácido acético 13 ml) em temperatura ambiente foi adicionado em gotas brorno (119 μΐ, 2,32 mmol) em. ácido acético (6,5 ml) durante um período de 10 minutos, e-a mistura foi agitada por 10· minutos. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e foi extraída com Et2G (10 ml x 4) . A camada orgânica combinada foi seca (Na2S04) , filtrada e o filtrado foi evaporado aré secura a vácuo. 0- resíduo bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição- de gradiente: MeOH a 1% em CHC13 seguido por MeOH a 3% em CHCI3) para fornecer o composto título (544 mg-, 69%) como um sólido branco. 0 composto analiticamenre puro foi obtido por cristalização de CHCl3/Et20/hexanos. pf 152,5 - 153,5°C; IR (puro) 3453, 3192 (NH), 1663, 1644 (C=0) ca-1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3)., 1,4 3 ' 1,58 (m, 2H, CH2CH2CH3),' 1,51 (t, J = 6,9 Hz, 3H, 0CH2GH3) , 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,8 6 (s-, 3H, NCH3) , 4,30 (q-, J ="6,9 Kz7 2 H, 0CH2CH3) , 7,04 (d, J =- 8-, 1 Ηζ, 1 Ξ, Η-3'), 7,09 - 7,14 (m, 1 Η, Η-5' ) , 7,48 - 7, 54 (m, 1 Η, Η-4' . , 8,28 (dd, J = 7,8 Ηζ, 1,8 Ηζ, 1 Η, Η-6') , 9,37 (br s, 1 Η,-ΝΗ) ; MS (FAB) m/z 408 (Μ+) .

Exemplo Preparativo 69 ' Preparação de 2-bromo-l-rzetil-4-(2-n-propoxibenzamido) - 3-n-prcpilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R: = CH3,· R2 = Br, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparacivo 68 pelo úso de l-netil-4-(2-n-propoxibenzamido) -3-n-prcpilpirrol-5-carboxamida no lugar .de 4— (2— etoxitenzamido)-l-metil-3-n-prcpilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 85%; pf 142-143°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; . IR. (puro) 3332, 3149 (NH) , 1648 (C=0) cm'1; :H NMR (CDCls/TMS) δ 0,87. ;t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,05 'c, J = 7,2 Ηζ, 3H, OCH2CH2CH3) , 1, 42-1, 58 (m, 2H, CH2CH2C:-:3) , 1, 84 - 1,96 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,37 (t, J = 7,5 Ηζ, 2H, CH2CH2CH3) , 3,86 (s, 3H, NCH3) , 4,18 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCE:CH2CH3) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,12 (td, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,49 - 7, 55 (m, 1 Η, H-4' ) , 8,29 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, l.H, H-6' ) , 9,41 (br s, 1 Η, NH) ; ... MS (E?J5) m/z 422 (MT) . - Exemplo Preparativo 70 Preparação de' 6-bromo-2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composro da fórmula (9) onde R~ = CH3, R2 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH:CH3) . Q composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo . Preparativo 51 pelo- uso de 2-bromo-4-(2-etoxibenzamido)-1-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-(2-fluoroetoxi) benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 100%; pf 152,5 - 153°C (acetato de etila/hexanos); IR (puro) 3311 (NH) , 1679 (C=0) cm"1; ' ;H NMR (CDC13/TMS) δ 0,98 (t, J =7,5 Hz., 3 H, CH2CH2CH3) , 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CK-CH2CH3) , 4,09 (s, 3H, NCH3) , 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH:CH3) , 7,02 (d, J - 8,4 Hz, 1 Η, H-3'), 7,09 - 7,15 (m, 1 Η, H-5') , 7,39 - 7,45 (m, 1 Η, H-4' ) , 8,49 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6r ) , 10,96 (br s,.. 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 311 (MH+ - Br) .

Exemplo Preparativo 71 Preparação de 6-bromo-5-irietil-2- (2-n-propoxifenil) -7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R1 = CH3, R7 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH2CH3) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido)-1-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 90%; pf 110-112°C (Et20/hexanos); " IR (puro) 3195 (NH) , 1665 (C=0) cm'1; :H NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H, OCH2CH2CH3) , 1,68-1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1, 94 - 2, 06 (m, 2 H, OCH2CH;CH3) ,' 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 4,09 (s, 3H, NCH3) , 4,17 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCH2CH2CK3) , 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η, H-3*-)-, 7,13 (td, J-= 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1 Η, H-5"), 7,40 - 7,46 (m, 1 Η, H-4*), 8,50 (dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6' ) , 11,02 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 404 (M+) .

Exemplo Preparativo 72 Preparação de 6-bromo-2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (2) onde Y = Cl, R1 = CH3/ R2 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3) . . - 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 6-bromo-2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-. pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. - Rendimento: 91%; pf 191 - 192°C (Et20/hexanos) ; IR (puro) 3331 (NH) , 1696 (C=0), 1178 302) cm-1; 4H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 El, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,66 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1,67-1, 80 (m, - 2H, CH2CH2CH3), 2,75- (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH:CH3) , 4,10 (a, 3H, NCH3) , 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,21 -(d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 8,08 (dd, J = 8,7 Hz, 2," Hz, . 1 Η, H-4' ) , 9,12 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,66 .(br 5, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 470, 472 (M* - H20).

Exemplo Preparativo 73 Preparação de 6-bromo-2-(5-clorossulfonil-2-n- propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidrc-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula '.2) onde Y = Cl, R1 = CH3, R2 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH5) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 6-brono-5-metil-2-(2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2- - d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 84%; pf 178°C dec (CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3325 (NH) , 1691 (C=0), 1178 ,S02) cm'1; lB. NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3) , 1, 67-1,80 (m, 2H, CH2CH2CH3), 2,00 - 2,12 (m, 2H, OCH2CH2CH3) , 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3) , 4,10 (s, 3H, NCH3) , 4,30 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 8,08 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 9,14 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H- 6'), 10,66 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 484, 486 (M+ - H20) .

Exemplo Preparativo 74 Preparação de 4-(2-etoxibenzamido)-2-iodo-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 - CH3, R2 - I, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH3) . _ A uma solução agitada de 4-(2-etoxibenzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (l,10.g, 3,34 mmol) em benzeno (30 ml) a 0°C foi adicionado em porções iodo (0,93 g, 3,67 nmol) e óxido de mercúrio (0,62 g, 2,84 mmol) alternadamente, e a mistura foi agitada por 2 h a 0°C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), lavada uma vez com solução aquosa de Na2S2CP diluída (100 ml), e a canada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (100 ml) . A oamada orgânica . combinada foi seca (MgS04) , filtrada e o filtrado foi -evaporado”até secura a vácuo. 0 resíduo bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (acetato de etila a 20% em CHC13) para fornecer o composto título (1,51 g, 99%) como ■um sólido branco. O ccnposto analiticamente puro foi obtido por cristalização de aceuato de etila/hexanos. pf 157,5 - 1580C; IR (puro) 3338, 3156 (NH) , 1660 (C=0) cm'1; lH NMR (CDCI3/TMS) Õ 0,90 (t, J = 7,2 HZ, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,42-1,54 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, CCH2CH3), 2,37 (t, J = -,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,87 (s, 3H, NCH3) , 4,30 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,10 - 7,15 (m, 1 Η, H-5' ) , 7, 49 - 7,55 (m, 1 H, H-4f), 8,29 (dd, J = 7,8 Hz, 2, 1 Η, 1 Η, H-6' ) , 9,43 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) n/z 456 (MH+) .

Exemplo Preparativo 75 _ Preparação de 2-iodo-l-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (12) onde R1 = CH3, R2 = I, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . O composto titulo foi'preparado como descrito no Exemplo Preparativo 74 pelo uso de l-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propilpirrol-5-carbcxamida no lugar de 4 — (2— etoxibenzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 82%; pf 169,5-170°C (acetato de etila/hexanos); IR (puro) 3340, 3146 (NH) , 1642 (C=0) cm"1; 4H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,88 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 05 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH2CH3) , 1, 40-1, 53 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1,84 - 1,96 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2Ή, CH2CH2CH3) , 4,10 (s, 3H, NCH3) , 4,42 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, 0CH2CH3) , 3,86 (s, 3H, NCH3) , 4,18 (t, J - 6,9 Hz, 2 H, OCH;CE:CH3) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,09 - 7,15 (m, 1 Η, H-5'), 7,52 (ddd, J = 8,4 Hz, 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-4'), 5,22 (dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6' ) , 9,42 (br s, 1 Η, NH ; MS (FAB) m/z 470 (MH+) . ~ Exemplo Preparativo 76 -- Preparação de 2-(2-etoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R* = CH3, R2 = 1, R3 = CH2CH2CH3, R4 = 7H:CH3) . ... ' 3 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 4-(2-etoxibenzamido)-2-iodo-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-(2-fluorcetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carbcxamida. rendimento: 81%; _. pf 178-178,5°C (Et20/hexanos); IR (puro) 3309 (NH) , 1667 (C=0) cm'1; :H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,60 (t, J = 6,9 Hz, 3H, OCH2CH3) , 1, 67-1, 79 (m, 2H, CH2CH:CH3) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH2CH3) , 4,10 (s, 3H, NCH3;, 4,28 (q., J = 6,9 Hz,. 2 H, OCH2CH3) , -7,02 (d, J = 8,4.

Hz, 1 Η, H-3'), 7,13 (td, J = 8,4 Hz, 1,2 Hz, 1 Η, H-5'·), 7,39 - 7,45 (m, 1 Η, H-4f ) , 8,49 (dd, J = 7, 8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6'), 10,96 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 438 (MH+) .

Exemplo Preparativo 77 Preparação de 6-iodo-5-metil-2-(2-n-propoxifenil)-7-n-propii-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (9) onde R1 = CH3, R2 = 1, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . - 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 2-iodo-l-metil-4-(2-n-propcxibenzamido)-3-n-propilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 98%; . ~ pf 141 - 142°C (CHCl3/hexanos) ; , IR (purc) 3320 (NH) , 167 8 (C=Q) cm-1; Ή NMR (CD.CI3/TMS) δ 1,00 (t-, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH2CH:CH3) , 1, 67-1,79 (m, 2H, CH2CH2CH5) , 1,94 - 2,06 (m, 2H, OCH3CH2CH3) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2CH:CH3), 4,10 (s, 3H, NCH:. , 4,17 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, .. OCH2CH2CH3) , 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,10 - 7,15 (m, 1 Η, H-5' ) , 7,40 - 7, 45 (m, 1H, H-4'), 8,50 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 Η, H-6'), 10,98 (br s, 1 Η, NH); MS (FAB) m/z 452 (MH*) . ' Exemplo Preparativo 78 Preparação de 2-(5-clorossulfcnil-2-etoxifenil)-6-iodo- 5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (2) onde Y = Cl, R1 = CH3, R2 = I, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3) . ' 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 2-(2-etoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 75%; ' pf 197°C dec (CHCl3/hexanos); - IR (puro) 3327 (NH) , 1670 (C=0) , 1174 (S02) cm-1; . ' XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 66 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,74 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,11 (s, 3 H, NCH3), 4,42 (q, J - 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 8,08 (dd, J = 8, 7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 9,13 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6), 10,58 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 518 (MH+ - H20) .

Exemplo. Preparativo 79 - Preparação de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4-H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (2) onde Y = Cl, RI = CH3, R2 = I, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH:CH2CH3) . O composto titulo foi préparado como descrito no Exemplo Preparativo 48 pelo uso de 6-iodo-5-metil-2-(2-n- propoxifenil)-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolc[3, 2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxifer.il)-5-metil-7-n--propil-3,5-diidrc-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 531; ' pf 177°C dec ;CHC13/Et20) ; - IR (puro) 3323 (NH) , 1679 (0=0), 1175 (SC;) cm"1; 2H NMR (CDC1; '"IMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) ,. 1, 67-1, 79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,00 - 2,12 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,74 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH; , 4,11 (s, 3 H, NCH3) , 4,30 (q, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , “, 21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, ¥,-2' ) , 8,08 (dd, J = 9, 0 Hz, 2, 4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 9,14 (d, J = 2, 4 Hz, 1 Η, H-6) , 10,61 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 532 (MH" - H20) .

Exemplo Preparativo 80 Preparação de 2-(5-(4-(cianomecil) piperidin-1- ilssulfonil)-2-etcxifénil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (.1-) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH:CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(cianomeril)piperidin-l-ila) . A uma mistura de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona (200 mg, 0,49 mmol) e ácido trifluoroacético 4- (cianometil) piperidina (139 mg, 0,59 mmol) em diclorometano anidro (15 ml) em um banho de gelo foi adicionado trietilamina (0,20 ml, 1,4 6 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi evaporada até secura sob pressão reduzida, e o resíduo oleoso resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição de gradiente: 4:1 acetato de etiia/hexanos seguido por MeOH a 2% em CHC13) para fornecer o composto titulo (217 mg, 89%) como um sólido amarelo. 0 composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de EtOH/CHCl3. pf 217,5 - 218°C; ■ _ IR (puro) 3325 (NH) , 2246 (CN) , 1691 (C=0) , 1164 (S02) cm"1; . NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,42 - 1, 68 (m, 3 H, CH e 2 CH^) , 1,61 (t, J = “,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 68-1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,84 - 1,33 (m, 2 -H, 2 CHeq) , 2,29 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CHZCN) , 2,40 ("d, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz, 2 H, 2 · NCPAJ , 2,71 (t, J "= 1,1 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,91 (br d, J= 11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq] , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,36 (q., J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz/ 1 Hz, H-3'~), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,83 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6' ) , 10,62 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 498 (MH" - H20) .

Exemplo Preparativo 81 Preparação de 2-(5-(4-(cianometil)piperidin-l- ilss-ulfonil)2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH:CH2CH3, R4 -CH2CH2CH3; NR°R7 é 4-(ciancmetil)piperidin-l-ila) . _ O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-clorcssulfonil-2-etoxifenil)-5-metila-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 96%; · pf 194-194,5°C (EtOAc/hexanos) ; _ IR (puro) 3304 (NH) , 2245 (CN) , 1691 (C=0)n 1166 (S02) cm-1 ; lE NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,41 - 1,59 (m, 2 H, 2 CHax) , 1, 60-1,80 (m, 3 H, CH e CH2CH2CH3) , 1,89 (br d, J = 11,4 _Hz, 2 H, 2 CHeq) , 1,98-2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,29 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2CN), 2,40 (td, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz, 2 H, 2 NCHax) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,91 (br d, J - 12,0 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Hz, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' }, 10,65 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 512 (MH+) . - Exemplo Preparativo 82 Preparação de 2-(5-(4-(2-cianoetil)piperidin-1- ilssulionil)-2-etoxifenil)-5-retil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrclc [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula “(1) R , R1 = CH3, R: = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR°R é 4-(2-cianoetil)piperidin-l-ila). _ 2 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo uso de ácido trifluoroacético de 4--(2-cianoeril) piperidina no lugar de ácido trifluoroacético de 4-(ciancretil)piperidina. . _ rendimento: 16%; çf 225-225,5°C (EtOH/CHCl3) ; IR (puro) 3325 (NH) , 2243 (CN) , 1692 (C=0) , 1162 (S02) cm-1 ; :Ξ NMR (CDC13/TMS) δ 1,00. (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,28 - 1,46 (m, 3 H, CH e 2 CHax) , 1,5,7 - 1,79 (m, 6 H, CH2CH:CH3m CH2CH2CN e 2 CHeq) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3 , 2,33 - 2,39 (m, 4 H, CH2CH2CN e 2 NCHax) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,37 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3 H, NCH3 , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CEr, , 6,89 . (s, 1 H, H-2)l, 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 Hz, H- . 3'), ~ ,.31 - (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J- = 2,4 Hz,' 1 Η, H-6' ) , 10,64 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 512 (MH+ - H20) . .. ' Exemplo Preparativo 83 Preparação de 2-(5-(4-(2-cianoetil)piperidin-1- ilssulfonil) -2-n-propoxifenil;-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH;CH3; NR6R7 é 4-(2-cianoetil)piperidin-l-ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirinidin-4-ona e ácido trifluoroacético 4-(2-cianoetil) piperidina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2- d] pirimidin-4-ona e ácido - trif luoroacético 4- (cianometil)piperidina. rendimento: 96%; pf 179-179, 5°C (EtOAc/hexanos).; IR (puro) 3330 (NH) , 2243 (CN) , 1692 (C=0) , 1165 (S02) cm'1; 4H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , ■ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,30-1,42 (m, 2 H, 2 CHaX) , 1, 57 - 1, 79 (m, 7 H, CH, CH2CH2CN, CH2CH2CH3 e 2 CHeq) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,33-2, 39 (m, 2 H, 2 NCHax) , 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CN) ,_ 2,71 (t, J = 7,5 H, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,87 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, 0CH2CH2CH3) , 6,89 (s, 1 H, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Hz, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6') , 10,69 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 526 (MH1) . - Exemplo Preparativo 84 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(ètoxicarbonilmetil)pipe-ridina-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R5 - CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR°R7 é 4-(etoxicarboniimetil)piperidin-l-ila)—. · O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo uso de 4-(ètoxicarbonilmetil) piperidina no lugar de ácido trifluoroacético 4-(cianometil)piperidina. rendimento: 74%; pf 146-147°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3316 (NH) , 1738, 1695 (C=0) , 1161 (S02) cm'1; 4H NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, C02CH2CH3) , 1,31-1,46 (m, 2 H, 2 CHax), 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,67 - 1,80 (m, 5 H, CH, CH2CH2CH^ e 2 CHeq) , 2,21 (d, J = 6, 6 Hz, 2 H, CH2C02) , 2,39 (td, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz, '2 H, 2 NCHax) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,83 (br d, J - 11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq), 4,08 (s, 3 H, NCH3) , ' 4,09 (q, J = 7,2 - Hz, 2 H, C02CH2CH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,89 (s, 1 H, Η-2), 7,12 (d, J = 9,0 Ηζ, 1 Hz, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 9, 0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , -10,65 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 54 5 (ΜΗΓ! . ~ Exemplo Preparativo 85 Preparação· de 2-(5-(4-(etoxicarbonilmetil)piperidin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil--3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (!) onde R5 = S02NR6R~, R1 = CH3, R2 = H, .R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é"4-(etoxicarbonilmetil)piperidin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no- Exemplo Preparativo 80 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidrç-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 4-(etoxicarbonilmetil)piperidina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e ácido trifluoroacético 4-(cianometil)piperidina. rendimento: 93%; - pf 147, 5 - 148°C (EtOAc/CHCl3) ; IR (puro) 3335 (NH) , 1732, 1669 (C=0) , 1163 (S02) cm'1; NMR (CDC13/TMS) Ô 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 19 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,22 (t, J = 6, 9 Hz, 3 H, C02CH2CH3) , 1,25 - 1,46 (m, 2 H, 2 CHa;,) , 1, 66-1,85 (m, 5 H, CH, CH2CH2CH3 e 2 CHeq) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,21 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2C02) , 2,33 - 2,45 (m, 2 H, 2 NCHax) , 2,71 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,83 ‘(br d, J = II, 7 Hz, 2 H, 2 NC:-Lq) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,09 (q, J - 6,9 Hz, 2 H, C02CH2CH3), 4,25 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Hz, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8, 87- (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,67 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 559 (MH+) .

Exemplo Preparativo 86 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-etoxicarboniletil)pipe-ridin-l-ilssulfonil)fenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 -= H, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-etoxicarboniletil)piperldin-l-ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo use de 4-(2-etoxicarboniletil)piperidina no lugar de ácido trifInoroacético 4-(cianometil)piperidina rendimento: 77%; · pf 139,5 - 140°C FtOAc/hexanos); IR (puro) 3322 (NH , 1734, 1694 (C=0) , 1162 'S02) cm-1; 2H NMR (C-DCI3/TMS) õ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,17 - 1,44- (m, 3 H, CH e 2 CHax) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CO2CH2CH3) , 1,52 - 1,68 (m, 2 H, CH2CH2C02) , 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 69 - 1,80 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e 2 CHeq) , 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2C02) , 2,33 (br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCHax) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH:CH3) , 3,83 (br d, J = 11,4 Hz, 2 Ξ 2 NCHeq) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, C02CH2CH3) , 4,35 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 Hz, H-3’), 7,81 (dd, J = 8," Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,64 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 559 (MH+) . ■ Exemplo Preparativo 87 Preparação de 2-(5-(4-(2-etoxicarboniletil)piperidina-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-prqpil-3,5-diidro-4H-pirrolo [-3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R: = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR°R7 é 4- (2-eroxicarboniletil) piperidin-l-ila) . O composto titulo foi - preparado como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 4-(2-etoxicarboniletil)piperidina no lugar de 2-(5-clcrossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido trifluoroacético 4-(cianometil)piperidina. rendimento: 80%; pf 134-135°C (EtOAc/CHC13) ; IR (puro) 3335, 3300 (NH) , 1735, 1688 (C=0) , 1163 (S02) „-1. .. - - win r τΕ NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J - 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH:CH2CH3) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, 33:CH2CH3) , 1,21 - 1,40 (m, 3 H, CH e 2 CHax) , 1,49-1,62 (m, 2 H-, CH2CH2C02) , 1,67-1,80 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e 2 CHeq) , I, 95 - 2,08 (m, 2 H, OCH2CH2CK?) , 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2 "H, CH:C:-::C02) , 2,29 - 2,38 (m, 2 H,. 2 NCHax) , 2,71 (t, J = 7,-5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,83 (br d, J = 12,6 Hz, . 2 H, 2 NCHeq) , 4,052 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CC2CH2CH3) , 4, 083 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH:CH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Hz, H-3') , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,66 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 573 (ΜΗ-).

Exemplo Preparativo 88 Preparação de 2-(5-((S)-l-benziloxicarbonil-2- metiipropil) aminossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5—diidro-4H-pirrolo [3,5-2]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) , onde R5 = SOj-NR^R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NRsR7 é ( (S)-l-benziloxicarbonil-2-metilpropil) amino) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 8 0 pelo uso de cloridreto de éster benzil L- vaiina no .. lugar de . ácido trifluoroacético 4- (cianometil) piperidina. ·■ rendimento: 79%; pf 103-10.4°C (Et‘OAc/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3327 (NH) , 1741, 1674 (C=0) , 1164 (S02) cm"1; 2H NMR (CDC13/TMS) δ 0,86 (d, J = 6, 9 Hz, 3 H, CHCH3) , 0,9^ (d, J - 6,9 Hz, 3 H, CHCH3) , 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,61 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,68-1,76 (m, 2 K, CH2CH2CH3) , 2,05-- 2,21 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2,72 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,87 (dd,_ J =9,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H, NCHC02) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH:CH3) , 4,89 (s, 2 H, OCH2Ph) , 5,27 (d, J = 9, 9 Hz, 1 H, S02NH) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 Hz, H- 3'), 7,10-7,26 (m, 5 H, ArH) , 7,84 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 E, H-4'), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,'64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 581 (ΜΗ*). ! , Exemplo Preparativo 89 - Preparação de 2-(5-(;3)-l-benziloxicarbonil-2- metilpropil)aminossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = 302NR5R', R1 = CH3, R2 = H, R3.. = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH:CH3/ NR6R7 é ( (S) -1- benziloxicarbonil-2-metilpropil)amino). ■ 0 composto título foi preparadc como descrito no Exemplo Preparativo 80 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de éster benzila L-valina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido trifluoroacético 4-(cianometil)piperidina. rendimento: 82%; pf 126 - 127°C (EtOAc/Et20/hexanos) ; ~ IR (puro) 3330 (NH) , 1741, 1675 (C=0) , 1165 (S02) cm"1; 1H NMR (CDC13/TMS) δ 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH3) , 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 3 H, CHCH3) , 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,69-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,98 - 2,14 (m, 3 H, OCH2CH2CH3 e. CH(CH3)2), 2,73 (t, J = 7,5'Hz, 2 H, O^CHsCHãt, 3,88 (dd, J = ’ 9,9 Hz, 5,1 Hz, 1 H, NCHC02) , 4,09 ;s, 3 H, NCH3) , 4,19 (t, J

= 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,89 (s, 2 H, OCH2Ph) , 5,19 (d, J = 9,9 Hz, 1 H, S02NH), 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3') , 7,11 - 7,33 (m, 5 H, ArH) , 7,85 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6') , 10,67 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) M/Z 595 (MH+) .

Exemplo Preparativo 90 Preparação de 4-(2-etoxi-5-nitrobenzamido)_-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (13) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3) . 0 composto título foi preparadc como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo uso de 2-etoxi-5-cloreto de nitrobenzoíla no lugar de cloreto de 2-etoxibenzcíla. - _ . rendimento: 96%; pf 227-227,5°C (CHC13/Et20) ; IR (puro) Ξ447, 3299 (NH), 1657, 1639 C=0), 1341, 1288 (N02) cm-1; 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,46 - 1,57 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,60 (t, 1 = 6,9 Hz,- 3 H, OCH2CH3), 2,33 'z, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH;) , 3,-85 (s, 3 H, NCH3), 4,42 (q, J = 6,9 Hz, 2 H,‘ OCH2CH3) , 6,54 (s, 1 Η, H-2), 7,1-6 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 8,39 .(dá, J = 9, 0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 9,13 '(br s, 1 Η, NH) , 9,16 .d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6'); MS (FAB) m/z 375 (MH+) .

Exemplo Preparativo 91 _ Preparação de 4-(5-nitro-2-n-propoxibenzamido)-1-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um compostz da fórmula (13) onde R1 = CH3, R: = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH:CH2CH3) . O composto zitulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 2 8 pelo uso de 5-nitrc-2-n-cloreto de propoxibenzoíla no lugar de cloreto de 2-etzxibenzoila. .- rendimento: 94%; pf 224-224,5°C (CHC13/Et20) ; IR (puro) 3388, 3186 (NH), 1659, 1639 (C=0), 1341, 1277 (NO2) cm-1; 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,47 - 1,59 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,91 - 2,03 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2C:-:3) , 3,85' (s, 3 H, NCH3) , 4,30 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,54 (s, 1 Η, H-2), 7,16 'd, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 8,39 .dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 Η, H-4'), 9,12 (br s, 1 H, NH), 9,16 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6' ) ; MS (FAB) m/z 389 (MH+) . - Exemplo Preparativo 92 Preparação de 2-(2-etoxi-5-nitrofenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidir-4-ona (um composto da fórmula (10) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 4- (2-étoxi-5-nitrobenzamido) -1- metíl-3-n-propilpirrol-5-carbcxamida no lugar de 4-(2-(2-f luorcecoxi) benzamido)~l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida rendimento: 77%; pf 211-211, 5°C (CHCla/Et;!) ; - I?. (puro) 3327 (NH) , 1684 (0=0), 1341, 1268 (N02) cm'1; .. '-H NMR (DMSO-de) δ 0,93 :t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,37 z, J = 6,9 Hz, 3 H, 0CH2CH3) , 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH:CH3), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 Ή, CH2CH2CH3) , 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,27 (q, J = 6,'9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,23 (s, 1 Η, H-2) , 7,36 íd, J = 9,3 Hz, 1 H,'h-3'), 8,35 (dd, J = 9,3 Hz, 3,0 Hz, 1 Η, H-4'), 8,43 (d, J = 3, 0 Hz,_ 1 Η, H-6') , 11,75 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 357 (ΜΗΓ) .

Exemplo Preparativo 93 Preparação de 5-metil-2-(5-nitro-2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composro da fórmula (10) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH:CH2CH3) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de l-metil-4-(5-nitro-2-n-propoxibenzamido)-3-n-propilrrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2- (2-fluoroetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. — ■ rendimento: 95%; pf 181, 5°C dec (CHC13/Et:0> ; IR (puro) 3324 (NH) , 1689 (C=0) , 1345, 1273 (N02) cm-1; :H NMR (CDC13/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 68 - 1, 82 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,91 - 2,12 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,09 (s, 3 H, NCH3) , 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, 0CH2CH2CH3) , 6,91 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η, H-3'), 8,30 (dd, J = 9,3 Hz, 3,0 Hz, 1 Η, H-4'), 9,36 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-6' ) , 10,61 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 371 (ΜΗΊ . ~ Exemplo Preparativo 94 . Preparação- de 2-(5-amino-2-etoxif enil)-5-metil-7-n- propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (3) onde R1 = CE;, R2 = H, R3 = CH2CH2CH;., R4 = CH2CH;) .

Uma mistura de 2-(2-etoxi-5-r.itrofenil)-5-metil-7-n-propil-3,ã-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (443 'mg, 1,21 mmol e Pd-a 5%/C (43 mg) em THE (10 ml) e EtOH (1.0 ml. foi purgado com gás hidrogênio crês vezes - e agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogênio (1 atm;. um balão em temperatura ambiente por 5 h. A mistura .foi filtrada através de um tampão de Celite, e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida. O resíduo amarelo resulta-nte foi purificada por MPLC em sílica gel (MeOH a 1% em CHC13) para fornecer d composto título (388 mg, 98%) como um sólida amarelo pálido. O composto analiticamente puro foi obtida por cristalização de EtOAc/hexanos. pf 155,5-166°C; IR (puro) 3542, 3297 (NH) , 1647 (C=0) cm'1; 1_H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3)^ 1,53 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,68 - 1,80 (m, 2 E, CH2CH2CH3), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH:CH3) , 6,76 (dd, J = 9,1 Hz, 3,0 Ez, 1 Η, H-4' ) , 6,85 (s, 1 Η, H-2), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'·) , 7,85 (d, J =- 3,0 Hz, 1 Η, H-6') ; MS (FAB) m/z 327 (MH+) .

Exemplo Preparativo 95 Preparação de 2-(5-amino-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (3) onde R1 = CH;., R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CE:CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 94 pelo uso de 5-metil-2-(5-nitro-2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2— d] pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-nitrofenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona. rendimento: 63%; pf 94-96, 5°C (CH2Cl2/Me0H/Et20) ; IR (puro) 3505, 3439, 3312 (NH) , 1676 (C=0) cm"1; λΕ NMR (DMSO-d=) δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH:CH2CH3) , 1,84 - 2,03 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e OCH2CK:CH3) , 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,20 (t, J = 6,3 Hz, ·2 H, OCH2CH2CH3) , 4,22~ (s, 3 H, NCH3) , 5,13 br s, 2 H, NH2) , 6,94 (dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz, 1 Η, H- 4'), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,44 (s, 1 Η, H-2) , 7,45 (d, J = -3,0 Hz, Γ Η, H-6' ) , 11,57 (br s, 1 H, UH); MS (FAB) m/z 341 (ΜΗΊ .

Exemplo Preparativo 96 Preparação _de 4-(5-bromo-2-etoxibenzamido)-l-metil-3-η-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (14) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CK3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo uso de 5-bromo-2-cloreto de etoxibenzoila no lugar de cloreto 2-etoxibenzoila. _ rendimento: 98%; pf 158-159°C (EtOAc/Et20/hexanos); IR (puro) -3445, 3174 (NH) , 1656 (C=0) cm-1; 4H NMR (CDCltVTMS) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH) , 1,47 - 1,59 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,52 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3.) , 2,32. (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH;CH3) 3,85 (s, 3 H, NCH3), 4,27· (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) ,- 6,52 (s, 1 Η, H-2), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, l’H, H-3' ) , 7,59 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6'), 9,28 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 391 * (MH+ - Hz0) .

Exemplo Preparativo 97 Preparação de 4-(5-bromo-2-n-propoxibenzamido)-1-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida (um composto da fórmula (14) onde R1 = CH3, R2 - H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 28 pelo uso de 5-bromo-2-n-cloreto de propoxibenzoila no lugar de cloreto de 2-etoxibenzoila. rendimento: 89%; pf 148-150°C (CHCl3/hexanos)7 IR (puro) 3315, 3174 (NH) , 1659, 1642 (C=0) cm-1; 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,46 - 1,56 (m, 2 H, , CH2CH2CH3) , 1,85-1,5" (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,54 (s, 3 H, NCH3) , 4,16 (t, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,53 (s, 1 Η, H-2) , 6,94 (d, 1 = 9, 0 Hz," 1 Η, H-3')/ 7,59 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,40 (-d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-€' , 9,28 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) M/Z 405 (MH+ - H20) . .

Exemplo Preparativo 98 Preparação ...de 2-(5-bromo-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-oria _ (um composto da fórmula 11) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2 ch3. r4 - CH2CH3) . O composto titule foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 4-(5-bromo-2-etoxibenzamido)-1-metil-3-n-propilpirroi-5-carb_oxamida no lugar de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido,-l-metil-3-n-propilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 80%; pf 151,5-152°C (EtOAc/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3318 (NH) , 1690 (C=0) cm-1; NMR (CDC13/TMSí δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , . 1,59 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67 - 1, 80 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (q, J = 6', 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,87 (s, 1 Η, H-2), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,49 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,59 (d, J - 2,7 Hz, 1 Η, H-6') , 10,79 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 390 (M+) .

Exemplo Preparativo 99 Preparação de 2-(5-bromo-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-dJpirimidin-4-ona (um composto da fórmula (11) onde R1 = CH3, R2 = H, R~ = CH2CH2CH3, R1 = CH2CH2CH3) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 51 pelo uso de 4-(5-bromo-2-n-propoxibenzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5-çarboxamida no lugar "de 4-(2-(2-fluoroetoxi)benzamido)-l-metil-3-n-propilpirrol-5- carboxamida. - rendimento-: 7 6%; pf 118-119]C (EtOAc/hexancs) ; IR (puro) 3324 (NH) , 1696 (C=0) cm'1; H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 IZ, J = 7,5 Hz, 3 H, CH:CH2CH3) , 1,1.5 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OC:-::CH2CH3) , 1, 68 - 1,80 (m, 2 H, CH::H2CH3), 1,93 - 2,05 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,73 (t, J - 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,14 (t, J = 6, 6 Hz, 2 OCH2CH2CH3) , 6,88 (s, 1 Η, H-2), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-3'), 7,50 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,60 (d, J = 2,“ Hz, 1 Η, H-6')/ 10,82 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) n/z 404 (M' .

Exemplo Preparativo 100 Preparação de 2-(5-ciano-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-prcpil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (4) onde R* = CH3, R* = H, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH3) .

Uma mistura de 2-(5-bromo-2-étoxifenil)-5-metil-7-n-prcpil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (560 mg, 1,43 mmol) e cyanide de cobre (I) (2,57 g,' 28,7 mmol) em 1- mecil-2-pirrolidinona (10 ml) foi aquecida a 190°C por 5 h, e a seguir resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em uma mistura resfriada de solução de amcnia aquosa a 29% (70 ml) e· água (140 ml) em um banho de gelo, e a suspensão azul escuro resultante foi agitada por 1 h em um banho de gelo. A mistura foi extraída com CHC13 (80 ml x 3) , a camada orgânica combinada foi seca (MgS04) , filtrada e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi solidificado de Et20/hexanos, e c sólido resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (MeGH a 1% em CHC13) para fornecer o composto título (37 6 mg, 78%) como um sólido amarelo pálido. O composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de CHC13/Et20. - pf 232,5 - 2330C; ‘ ■ IR (puro) 3329 (NH) , 2228 (CN) , 1692 (C=0) cm-1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2C:-::.) , 1,68 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, C:H2CH3) , 6,90 (s, 1 Η, H-2), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,69 (dd, J = 8,7 Hz-, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 1-0,62 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 337 (MH+) . " Exemplo Preparativo 101 . • Preparação de 2-(5-ciano-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [ 3,2-d'_ pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (4) onde R1 = CK3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = ,CH2CH2CH3) . .. O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 100 utilizando 2-(5-bromo-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-broiQQ-2-etoxifer.il)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona. - rendimento: 84%; pf 179-180,5°C (CHCl3/hexanos); IR (puro) 3333 (NH) , 2225 (CN‘ , 1689 (C=0) cm'1; JH NMR (CDC13/TMS) 5 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 68 - 1, 80 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 98 - 2, 09 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 4,08 (s, 3 H, NCH3) ; 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,90 (s, 1 Η,. H-2), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 7,69 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6), 10,66 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 351 (MH+) .

Exemplo 1 - Preparação de 2-(2-euoxi-5-(4-metilpiperazin-l- ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3m R4 =_ CH2CH3, NR6R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . A uma mistura de 2-(5-clorcssulfonil-2-etoxifenil)—5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (170 mg, 0,41 mmol) e l-metilpiperazina (69 μΐ, 0,62 minol) em CH2C12 anidro (10 ml) ou EtOH (10 mi) foi adicionado trietilamina '115 μΐ, 0,83 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 1-12 h. A mistura de reação foi evaporada até secura sob pressão reduzida, e o resíduo amarelo resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição de gradiente: MeOH a 2% em CHC13 seguido por MeOH a 3% em CHC13) para fornecer o composto título"· (161 mg, 82%)' como um sólido amarelado. O composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de EtOAc/nexanos. - pf 220,5 - 221°C; IR (puro) 3334 (NH) , 1678 (C=0) , 172 (S02) cm"; 7H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67 - 1, 79 (m, 2 H,. CH2CH2CH3), 2,27 (s, 3 H, NCH3) , 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH2CH3) , 3,11 (dd, J = 5,1 Hz, 4, 3 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,88 (s, 1H, H-2) , 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,87 (d,. J = 2,4 Hz, 1 H, H-6' ) , 10,60 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 474 (MH+) . · Exemplo 2 Preparação de cloridreto de 2-(2-etoxi-5-(4- metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metii-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 - CH3, R: = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3, NR"'R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . A uma solução de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (77 mg, 0,16 mmol) em CH2C12 anidro (2 ml) foi adicionado 1 M HC1 solução éter (180 μΐ, 0,18 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a solução foi agitada por aproximadamente 10 minutos. A mistura de reação foi derramada Tentamente em éter anidro (50 ml), e os- precipitados brancos resultantes foram coletados por filtração. 0 sólidc filtrado foi dissolvido em H20 (20 ml) , filtrado através de um filtro de -membrana (0,45 μη), e 3 filtrado foi seco per congelamento para fornecer o composro titulo (79 mg, 95%, com um sólido flexível quase branco. pf 131,5°C dec; _ . IR (puro) 3334 (NE', 1686 (C=0) , 1163 (SI) cm"1; . 7H NMR (DMSO-dg) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,36 (t, J = 6, 9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CE:) , _ 2, 66 - 2,83 (br s, 5 H, NCH3 e 2 S02NCHax) , 3,05 - 3, 22 (m, 2 H, 2 S02NCHeg) , 3, 35 - 3, 54 ;'m, 2 H, 2 "HNCH2X) , 3, "2 - 3,88 (m, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (q, J = 6, 9 Hz, 2 „H, OCH2CH3), 7,23 (s, 1 Η, H-2) , 7,41 (d, J - 9, 0 Hz, 1 Η, H- 3'), 7,86 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4), 7,97 (d, J - 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,58 (br s, 1 H, NH+) , 11,75 (br s, 1 H, NH) .

Exemplo 3 Preparação de 2-(5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4E-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-.ona (um composto da fórmula (1) onde R5=. S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR-6R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 81%; pf 183-183, 5°C (EtOAc/hexanosJ ; IR (puro) 3297 (NH) , 1695 (C=0) , 1171 (SOJ cm"1; 7H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH) , I, 18 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 67 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1, 98 - 2,07 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,27 (s, 3 H, NCH3) , 2,49 (dd, J = 5,1 Hz,. 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2)", 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (dd, J = 5, 1. Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,08 (s, 3 H, MCH3) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH:CH:CH3) , 6,88 (s, 1 H, H-2),-7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,67 br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) M/Z 488 (ME“) . ' .. Exemplo 4 Preparação de cloridreto de 2-(5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH:CH:CH3, NRfaR7 é 4-metilpiperazin-L=ila) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2- (5-(4-r.etilpiperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metii-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 93%; pf 124,5°C dec; IR (puro) 3348 (NH) , 1680 (C=0) , 1167 (S02) cm"1; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J . = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 57—- 1,70 (m, 2 H, CH2CH:CH3) , 1,70 - 1,81 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,58 (t, J = 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,75 (s, 3 H, NCH3) , 2,76 - 2,80(m, 2 H, 2 S02NCHax) , 3, 08 - 3, 22 (m, 2 H, 2 S02NCHeq) , 3, 35 - 3,50 (m, 2 H, 2 +HNCHax) , 3,81 (br d, J = 12,3 Hz, 2 H, 2 "HNCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,24 (s, 1 Η, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6), 10,93 (br s, _ 1 H, NH+) , 11,76 (br s, 1 H, NH) . . - Exemplo 5 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-l- ilssuifonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3, NR°R' é 4-etilpiperazin-l-ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 1-etilpiperazina no lugar de 1-metilpiperazina. - rendimento: 89%; pf 200-200,5°C (CHCla/EtOAc/hexanos); " IR puro) 3332 (NH) , 1680 (C=0) , 1172 (S02) cm'1; . 1H :iMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CE3; , 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,63 (t, J = .6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1, 67 - 1,77 (m, 2 H, CH:CH2CH3.) , 2,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3)~ 2,53 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH:; , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH:.) , 3,11 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,08 s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' , 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,62 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 488 (MF1 .

Exesnplo 6 _ Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-n-propilpiperazin-l--ilssulfcnil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 1-n-propilpiperazin-l-ila).. O composto titulo foi p-reparádo como descrito no Exemplo 1 utilizando 1-n-propilpiperazina no lugar de 1- metilpiperazina. ■ . rendimento: 76%; . pf 202,5°C dec (CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3332 (NH) , 1677 (C=0) , 1170 (S02) cm"1; 7H NMR (CDC13/TMS) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, NCH2CH2CH3) , 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,37 - 1,50 (m, 2 H, NCH2CH2CH3) , 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,64 - 1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,28 (dd, J = 7,8 Hz, 7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2CH;0 , 2,52 (dd, J = 4,8 Hz, 3,9 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2, H, CH2CH2CH3) , 3,10 (dd, J = 4,8 Hz, 3,9 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6,88 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, J =8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J = 2.4 Hz, 1 Η, Η-6'), 10,63 (br s, 1 Η, NHf; MS (FAB) m/z 502 (MH+) . - Exemplo 7 Preparação de ■ cloridreto de 2-(2-etoxi-5-(4-n-propilpiperazin-l-ilssulfonil) fenil) -5-netil-7-n-propil-3, 5-~ diidro-4H-pirrolc [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SÕ2NR5R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 - CH'2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR°R é 4-n-propilpiperazin-l-ila) . 0'composto rítulò foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(i-n-propilpiperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona. rendimento: 98%; . pf 232,5°C dec; IR (puro) 3334 (NH) , 1686 (C=0) , 1163 (S02) cm'1; XH NMR (DMSO-de) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, NCH2CH2CH3) , 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,56 - 1, 72 (m, 4 H, CH2CH:CH3 e NCH2CH2CH3) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,82 (br dd_, J = 12,3 Hz, 11,7 Hz, 2· H, 2 S02NCHax) , 2, 94 - 3, 07 (m, 2 H, NCH2CH2CH3) , 3.05 - 3,17 (m, 2 H, ~2 S02NCHeq) , 3,47 - 3,58 Jm, 2 H, 2 +HNCHax) , 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (q, J = 6,9'Hz, 2 H, OCH;CH3) , 7,25 (s, 1 Η, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,87 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,69 (br s, 1 H, NH+) , 11,82 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo 8 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [ 3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R~, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-isopropilpiperazin-l-ilâ) . O composto rítulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 1-isopropilpiperazina no lugar de 1- metilpiperazina. rendimento: 87%; pf ■ 241,5°C dec CHC13/Et20) ; IR (puro) 3333 *.NH) , 1680, 1672 (C=0) , .1177 (S02) cm'1; 7H NMR (CDCI3/TMS) δ 0, 990 (t, J = 7,5 Hz, 3 -H, CH2CH2CH3) , 0, 993 (t, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH3):í, 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH;. , 1, 67 - 1,77 (m, 2 H, CH:CH2CH3) , 2,60 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,61 - 2,68 (m, 1. H, CH(CH3)2), 2,71 (t, 1= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,09 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 K 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH>CH3) , 6,88 (s, 1 Η, H-2) , 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), ^,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6) , 10,62 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 502 (MH+) .

Exemplo 9 Preparação de cloridreto de 2- (2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirroio[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é i-isopropilpiperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo . 2 pelo ■ uso de 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5— diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 98%; pf 244,5°C dec; IR (puro) 3336 (-NH) , 1684 (C=0) , 1166 (S02) cm-1; ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 0,93 (t, 01= 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,23 (t, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1, 57 - 1,72 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,76 - 2,88 (m, 2 H, 2 SO;NCHax) , 3,07 - 3,19 (m, 2 H, 2 SO:NCHeq) , 3,30 - 3,56 (m, 3 H, CH(CH3)2 e 2 +HNCHax) , 3,82 (br d, J = 12,3 Hz, 2 H, 2 +HNCÍRq) ; 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9Hz, 2 H, OCH2CH3) , , 7,24 (s, 1 K, H- 2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,88 (dd, J = 9, 0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' , 10,38 (cr s, 1 Η, NH"), 11,78 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo 10 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilssulfonil) fenil) -5-metil-7-r_-propil-3, 5-diidro-4H- - pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 - S02NR6R7, R1 = CH3, R: = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR/R7 é 4-(2-fluoroetil)piperazin-l-ila). 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina. rendimento: 92%; pf 204,5-205°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3335 (NH) , 1678 (C=0) , 1169 (S02) cm'1; 7H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, 0CH2CH3) , 1, 66 - 1,79 (m, 2 H, CH:CH2CH3) , 2, 62 - 2,75 (m, 8 H, NCH2CH2F, 2 NCH2 e CH-CH2CH3) , 3,13 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4', 49 (ddd, J = 47,4 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 6, 89 (s, 1 Η, H-2) , 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3')’, 7,80 (dd, J = Sy-l Hz, 2,4 Hz, .1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6')/ 10,63 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 506 (MH+) .

Exemplo 11 Preparação de cloridreto de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-fiuoroetil)piperazin-1-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 - S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R" = CH2CH3; NRDR7 é 4-(2-fluoroetil) piperazin-l-ila) . - O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 utilizando 2-(2-etoxi-5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-iissulfonil) fenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etc-xi-5-(4-mecilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil) -5-metila-7-n-propil-3,5- . diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 99%; pf 76°C dec; IR (puro) 3333 (NH) , 1684 (C=0) , 1164 (S02) cm"1; '-H NMR (DMSO-ds) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, 0CH;CH3) , 1,58 - 1,70 (m, _2 H, CH2CH2CH3), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,74 - 2,91 (m, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,18 - 3,33 m, 2 H, 2 S02NCHeq) , 3,47 - 3,68 (m, 4 H, NCH2CH2F e 2 +ΗΝΟΕ-,;) , 3, 73 - 3,87 (m, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 (s7 3 Ή, . NCH3) , 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,85 (br d, J = .47,1 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 7,25 (s, 1 Η, H-2) , 7,42 (d, J - 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,87 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , II, 14 (br s, 1 Η, NH") , 11,87 (br, s 1 Η, NH) .

Exemplo 12 Preparação de 2-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1- ilssulfonil) -2-n-propo_xifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1-) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NRsR7 é 4- (2-fluoroetil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonii-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propii-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. rendimento: 82%; pf 158-159°C (EtoAc/hexanos); IR (puro) 3339 (NH) , 1673 (C=0) , 1168 (S02) cm'1; lE NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH:CH3) , 1, 67 - 1,79 .(m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, 0CH2CH2CH3) , 2,62 - 2,75 (m, 8 H, NCH2CH:F, 2 NCH2 e CH2CH2CH3) , 3,13 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S0;NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, OCH2CH:CH3) , 4,49 (ddd, J = 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13. (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H- 3·' ) , 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,7 Ηζ, 1 Η, Η-6' ) , 10,66 (br s, 1 Η, ΝΗΓ; MS (FAB) ια/ζ 520 (ΜΗ') . - Exemplo 13 Preparação de cloridreto de 2-(5-(4-(2- fluoroetil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5- _ metil-7-n-propíl-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto ua fórmula (1) onde R3 = S03NR°R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(2- fluoroetil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo3[2,-d]pirimidin-4-ona. rendimento: 99%; pf 107°C dec; IR (puro) 3351 (NH) , 1677 (C=0) , 1168 (S02) cm'1; 4H NMR (DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 70 - 1, 80 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,58 (t, J = 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH:CH3) , 2,74 - 2,88 (m, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,17 - 3,34 (m, 2 H, 2 S02NCHeq) , 3,46 - 3, 68 (m, 4 H, NCH2CH2F e 2 +HNCHax) , 3, 73 - 3, 87 (m, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,84 (br d, J = 48,0 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 7,24 (s, 1 Η, H-2), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,87 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ), 11,03 (br s, 1 H, NH+) , 11,80 (br s, 1 Η, NH) . ~ Exemplo 14 Preparação de 2- (2-etoxi-5- (4-(3-fluoropropil) piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR°R7 é 4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ila). ' O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1- (3-fluoropropil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina. rendimento: 85%; pf 217,5 - 218°C FtOAc/CHCl3/hexanos) ;. * IR (puro) 3333 (XH) , 1676 (C=0) , 1169 (SC:) cm'1; — XH NMR (CDCI3/TMS: õ 0,99 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 69 - 1,89 (m, 4 H, CH2CH2CHF e CH2CH2CH5) , 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,54 (dd, J = 4,8. Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5.Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,43 (dt, J = 46,8 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ' , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,63 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 520 (MH+) .

Exemplo 15 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil) fenil) -7-etil-5-metil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 - CH3, R2 = H, R3 = CH;CH3, R4 = CH2CH3; NR6R' é 4- (3-fluoroprcpii) piperazin-l-ila) . .

Uma ■ mistura de 4-(2-etoxi-5—(4-(-3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxámida (270 mg, 0,52 mmol) e t-BuOK (244 mg, 2,16 mmol) em t-BuOH anidro (10 ml) foi aquecida a 80°C sob atmosfera de nitrogênio por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e foi evaporada até secura a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água (20 ml) , acidifiçado até aproximadamente pH 8 com 1 N de solução HC1 aquosa, e foi extraído com CH2C12 (2 x 50 ml) . A camada orgânica combinada foi seca (MgSCt) , filtrada, e evaporada até secura a vácuo para fornecer um sólido branco. O produto bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (MeOH a 3% em CHC13) para fornecer o composto título (247 mg, 95%) como um- sólido branco. 0 composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de CH2Cl2/EtOAc/hexanos. pf 193-194°C; ' - IR (puro)_3328 (NH) , 1670 (G=0) , 1165 (S02) cm"1; Ή NMR (CDCI3/TMS) δ 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,71 - 1,89 (m, 2 H, CH2CH:F) , 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2- H, CHrCHs) , 3,10 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH:) , 4,08 - (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH5) , 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, ‘2 H, CH2CH2F) , 6,90 (s, 1 Η, H-2) , 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4r), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H,_. H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 50 6 (MH"‘ .

Exemplo 16 Preparação de 2- (2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-7-(3-fluoropropil)-5-metil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH:CH3; NRsR7 é 4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-3-(3-fluoropropil)-l-metilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4—(-2-etoxi-5-(4-(3- ' fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida. rendimento: 87%; pf 225°C dec (CH2Cl2/éter) ; IR (puro) 3330 (NH) , 1680 (C=0) , 1171 (S02) cm"1; Ή NMR (CDCI3/TMS) δ 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , I, 71 - 1,88 (m, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,03 - 2,23 (m, 2 H, CH:CH2CH2F) , 2,47 (t, J - 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH) , ,2,54 (dd, J = 5,1- Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH2CHF) , 3,10 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,09 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J "= 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH) , 4,41 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH:CH2CH2F) , 6,92 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, Η-4' , 8,86 (d, J = 2,4 Ηζ, 1 Η, Η-6' ) , 10,67 (br s, 1 Η, ΝΗ) ; ΜΞ (FAB) m/z 538 (ΜΗ+) . - Exemplo 17 Preparação de 7-ciclopropilmetil-2-(2-etoxi-5-(4--3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil) fenil)-5-metil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NRbR7, Rc = CH3, R2 = H, R" = ciclopropilmetil, R4 = CH:CH3; . NRbR7 é 4— í 3 — fluoropropil)piperazih-l-ila). 0 composto titulo foi preparado como descrito no- Exemplo 15 pelo uso de 3-ciclopropiimetil-4-(2-etoxi-5- (4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil) benzamidõ)-1-metilpirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil) benzamido-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 92%;____ pf 223-224,5°C (CH2Cl2/EtOAc/hexanos); - IR (puro) 3328 (NH) , 1685 (C=0) , 1171 (S02) cm-1; JH NMR (CDC13/TMS) δ 0,27 - 0, 32 (m, 2 H, c-C3H5) , 0,49 - 0,55 (m, 2 H, c-C3H5) , 0,98 - 1,12 (m, 1 H,' c-C3H5) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,70 - 1, 89 (m, 2H, CH2CH2F) , 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCHzCHz-), 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Ez, 4 H, 2 NCH2), 2,65 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, CHCH2) , 3,10 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,10 (s, ‘ 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CEF), 7,00 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3), 7,60 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6f ) , 10,65 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 532 (MH+) . - Exemplo 18 Preparação de 2- (2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssuifonil)fenil)-5-etil-7-etil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R" = S02NR6R", R1 - CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(3-fluoroproipl)piperazin-l-ila) r . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5- (4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-etil pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-flucropropil)piperazina-l-ilssulfonil)benzamido)--3-etil-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 87%; . pf 182-182,5°C (GH2Cl2/EtOAc/éter; ; IR (puro)- 3334 (ΝΗΓ) , 1681 (C=0)\ 1166 (S02) cm’1; ' - XH NMR ■ (CDCI3/TMS) δ 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH3) , 1,48 (t, J = 7,2 Hz, "3 H, NCH2CH3) , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,71 - 1,89 (m, 2 H, CH2CH2C?:2F) , 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2C-H:CH2F) , 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH) , 3,08 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, ' 4 H, 2 S02NCH2) , 4,36 .q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 (Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 6,98 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J - 8,7 Hz, 1 Η, H-3')/ 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,67 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 520 (MH+) .

Exemplo 19 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil.) fenil) -5-etil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR':R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4- (3-fluoropropil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi" preparado ccmo descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-n-propil pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 95%; pf 163-164°C (EtOAc/éter/hexanos); IR (puro) 3332 (NH) , 1671 (C=0) , 1174 (S02) cm’1; XH NMR (CDC13/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2NCH2CH3) , 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,64 (t, J = '6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) / 1,68 - 1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,40 (q, J- = 7,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH3) , 2,53 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (q, J = 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2)~, 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 5,'69 (s, 1 Η, H-2), 7, 12. (d, J = 8,7 Hz", 1 Η, H-3'), 7,80 (dd, J= 8,7 Ηζ,.2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,88 id, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,65 (br s, 1 H, NE_; MS (FAB) m/z 502 (MH") .

Exemplo 20 .

Preparação ... de ' 2-(2-etoxi-5-(4-isoprcpilpiperazin-l- ilssulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-diidrc-4H-_ pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = SH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; MR°R7 é 4-isopropilpiperazin-l-ila) . .. O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4- (2-etoxi-5- (4-isoprcpilpiperazin-l-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-n-propil pirroi-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 90%'; pf 179, 5-180°C (CH2C12 /EtOAc/hexanos) ; IR (puro).. 3331 (NH) , 1678 (C=0) , 1174 (SOd cm-1; . 1H. NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,64 (t,‘ J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH:.) , 1,68 - 1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,60 (dd, J = 4, 8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2, 65-2,74 (m, 1H, CH(CH3)2), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,09 (br dd, J = 4, 8 Hz, 4,4 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 6,96 (s, 1-H, H-2), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,65 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 516 (MH+) .

Exemplo 21 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto, da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 - CK2CH3, R2- = H, R3 = CH2CE:CH3, R4 = 1H2CH3; NR6R' é _4-(3-fluoropropil)-piperazin-l-ila) . _ O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-iissulfonil)benzamido)-l-etii-3-n-propil pirrol-5-carboxamida r.o_. lugar de 4- (2-etoxi-5- (4- (3-fluoropropil) piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carbcxamida.

Rendimento: 93%; pf 187-188°C (CH2Cl2/EtQAc/éter) ; ' IR (puro) 3334 (NH) , 1676 (C=0), 1173 (S02) cm_:; 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J_= 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,48 (t, J - 7,2 Hz, 3 H, NCH>CH) , 1,64 (t, J = 6,5 Hz, 3 H, :CH2CH3) , 1, 68 - 1, 89 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e CH2CHCHF) , 2,47 (t, 1 = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CHF) , 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz,~4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,36 (q, d =6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 6,97 (s, 1 Η, K-2) , 7,13 'd, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,67 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 534 (MH+) . .

Exemplo 22 — .

Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-diidro-4K-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R' é 4-(2-hidroxietil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-n-propil pirrol-5-carboxamida no - lugar de 4- (2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina—1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 93%; pf 159-160,5°C (EtOAc/éter/hexanos); . IR (puro) 3324 (NH) , 1688' (C=0) , 1167 (S02).cm‘1; . . 2Η NMR (CDCI3/TMS) Ô 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH) , 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH) , 1,65 (t, J. = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,68 - 1,81 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,55 (t, J = 5,4 -Hz, 2 H, NCH2CH2OH) , 2,61 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H,“ 2 NCH2) , 2, ~2 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br dd," J = 5,1 Hz, 4,8 Hz,- 4 H, 2 S02NCH2) , 3,57 (t, J = 5, 4 Hz,. .2 Ξ, NCH2CH2C:-::OH) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) ,- 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 6,97 (s, 1H, H-2), 7,14. (d, J = 8,7 Hz, - 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 3,7 Hz, .2,7 Hz, 1 Η, H—4' ) , 8,89 (d, J = 2,7“Hz, ' 1 H, H-6' ' , 10,67 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 518 (MH+) .

Exemplo 23 .Preparação de 2-i.2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-i- ilssulfcn.il) fenil) -5-etil-7- (3-fiuoropropil) -3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula· (1) onde R“ = S02NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH3; NR"R7 é 4-etilpiperazin—1-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-etilpiprazin-l- ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-(3-fIuoropropil) pirrol-5- carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5- (4-(3- f Iuoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida. -- ' Rendimento: 93%; pf 161-162°C (EtOAc/éter/hexanos); . IR (puro) 3330 (NH) , 1680 (C=0) , 1171 (S02) cm"1; 4H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2NCH2CH-S) , 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CHNCH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 2, 06 - 2,22 (m, 2H, CH2CH2CHF) , 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH3), 2,53 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CHNCH2CH3) , 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 7,00 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, I Η, H-4' ) , 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,7' (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 520 (MH+) .

Exemplo 24 Ά Preparação de 2-(5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-djpirimidi-n-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SC:NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH2CH3; NR'R' é . 4-etilpiperazin-l-ila) . 0 composto titulo “foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(5-(4-etilpiperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxibenzamido) -l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-õ-carboxamida.

Rendimento: 92%; pf 137-138°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3320 (NH) , 1688 (C=0) , 1168 (S02) cm"1; _ 4H NMR (CDC13/TMS) δ 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2NCH2CH3) , 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H/ CHNCH2CH3) , 1,99 - 2,23 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e OCH2CH2CH3) , 2,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2NCH2CH3) , 2,53 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,11 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,3 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,24 (t, J-= 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CHNCH2CH5) , 4,52 (dt, J = 47,1 Hz, 6, 0 _ Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,99 (s, 1H, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,73 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 552 (MH+) .

Exemplo 25 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazin-l- ilssulfonil)fenil)-5-etil-7—(3-fluoropropil) -3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO:NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-isopropilpiperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-‘(2-etoxi-5-(4-isopropiIpiperazin-l- ilssulfonil) benzamido) -l-etil-3- (3-fluoropropil) pirrol-5- carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l- - metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 82%; . " pf 182-182,5°C (CH2Cl2/EtOAc/éter) ; — IR (puro) 3330 (NH) , 1677 (C=0), 1173 302) cm'1;· XH NMR (CDCI3/TMS) δ 0, 98 (d, J = 6, 6 Hz, 6 H, CH(CH3)2), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,65 (t, J = 6, 9 Hz, 3. H, OCH2CH3) , 2,04 - 2, 23' (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,60 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,62 - 2,71 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,09 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 6,99 (s, 1 Η, H-2), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,70 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 534 (MH+) .

Exemplo 26 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1). onde R5 = S02NR6R7, R: = CH2CH3, R2 = H, R5 = CH2CH2CH2F, R4-■ = CH2CH3; 'NR6R7 é 4-(3-fluoropropil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil)pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazina-l-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 93%; __ pf 194-194,5°C (CH2Cl2/EtOAc/éter) ; IR (puro) 3330 (NH) , 1682 (C=0) , 1166 (S02) cm'1; 4H NMR (CDC13/TMS) δ 1,49 (t, J - 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,71 - 1,89 (m, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,05 - 2, 23 (m,. 2H, CH2CH2CH2F) , 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH:), 2,87 (t, J = 7,5~Hz,'2 H, CH2CH2CH2F) , 3,10 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 502NCH2) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, 0CH:CH3) , 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH:CH2CH2F) , 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,1' Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , ", 00 (s, 1H, H-2) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz,. 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,70 (br s, 1 Η, NH) ; MS (E?J3) m/z 552 (MH+) .

Exemplo 27 Preparação de sulfate de hidrogênio de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazÍR-l-ilssulfonil·)fenil)-5-etil-7- (3-fluoropropil)-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH3; NReR7 é 4-(3- fiuoropropil)piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-iissulfonil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-4-ona e solução de H2S04 etanólico a 1C% no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e solução etérea HC1 1 N. .

Rendimento: 95%; pf 90,5-91°C; IR (puro) 3330 (NH) , 1717 (C=0) , 1162 (S02) cm"1; ’Ή NMR (DMSO-de) δ 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, NCH2CH3 e OCH:CH3) , 1,91 - 2,12 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e NCH2CH2CH-F) , 2,55 - 2,67 (m, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CE:CH2CH2F) , 3,14 - 3,28 (m, 4H, 2 S02NCH2) , 3,52-3,63 (m, 2 H, 2 +HNCHax) t 3,75-3, 86 (m, 2 H, 2 +HNCHeq) , 4,2.5 (q, J = 6, 9 Hz, -2 H, OCH2CH3) , 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,51 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 4 H, CH2CH2CH2F e NCH2CH2CH2F) , 7,39 (s, 1 Η, H-2), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,88 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 9,22 (br s, 1 H, NH) , 10,86 (br s, 1 H, NH+) . . - .

Exemplo 28 Preparação de 2-5- (4-(3-fiuoropropil)piperazin-l- ilssulfon.il) -2-_n-propoxifenil) -5-etil-7—(3-fluoropropil) -3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-cna (um. composto da fórmula (1) _ onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R’ = CH2CH2CH3; NRsR7 é 4-(3-fluoropropil) piperazin-1-ila). - 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(5- (4-(3-fluoropropil)piperazin-1— ilssulfonil)-2-n-propòxibenzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4- (3- fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonll)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 94%; pf 143-144°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3318 (NH) , 1687 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; lE NMR (CDCls/TMS) δ 1,20 (t, J - 7 ,"5 Hz, 3 H, OCH2CH2CHj), 1,49 (t, J =7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,71 - 1,88 (m, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 1,99 - 2,23 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e OCH2CH2CH3) , 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,87 (t,’ J = 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,10 (m, 4 H, 2 S02NCH2.) , 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2. H, OCH2CH2CH3) , 4,43 (dt," J = 47,1 Hz, -6,0 Hz, 2 H, NCH2CH2CH2F) , 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,52 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CHF) , 7,00 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,74 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 566 (MHM .

Exemplo 29 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil) fenil) -5-etil-7- (3— fluoropropil-3,„5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SOdTR^R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH3; NR6R' é 4- (2-hidroxietil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)benzamido)-l-etil-3-(3-fluoropropil) pirrol-5- carboxamida no lugar de 4- 2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzaufdo) -3-etila-l-metilpirrol-5-carhoxamida.

Rendimento: 56%; " pf 164-165°C (EtOAc/hexanos); - IR (puro) 3526 (OH), 3322 (NH) , 1694 3-0),-1170 (S02) cm'1; - 4H NMR (CDC1;/TMS) δ 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,.65 (t, J = 6,'9 HZ, 3 H, OCH2CH3) , 2, 06 - 2,23 (m, 2H, CH2CH2CH2F) , 2,54 !t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH:OH) , 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,87 (t, 3 = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 3,12 'br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,37 q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 4,53 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) , 7,00 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, _H-3'), 7,82 (dd, J = 3,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,71 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 536 (MH+) .

Exemplo 30 Preparação de 2-(5-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fiuoropropil)-3,5-diidro-4H-pirrolo í3, 2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH2ÇE-;, R2 = H, R3 = CH2CH2CH2F, R4 = CH2CH2CH3; NRSR7 é 4-(2-hidrcxietil) piperazin-1-ila). ' ’ O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 15 pelo uso de 4- (5- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxibenzamido)-l-etil-3-(3-f luoropropil) pirrol-5-carboxamida no lugar- de 4-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilssulfonil)benzamido)-3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida.

Rendimento: 82 %; pf 162-163°C (EtOAc/hexanos) ; _ IR (puro) 3526 (OH), 3325 (NH) , 1685 (C=0) , 1169 (S02) cm-1; . - . 4H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH;CH3) , 2,0O - 2,23 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e CH2CH2CH2F) , 2,35 (br s, 1H, OH), 2,5c (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 2,62 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,3 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,87 (t, J = 7,-5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2F) ~ 3,12 (br dd, J.= 5.1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,57 (t, J = 3,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,26 (t, J-= 6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, - NCH2CH3) , ~ 4,53 (dt, j” = 47,1 Hz, 3,7 Hz, 2-H, CH2CH2CH2F), 7,00 (s, 1 Η, H-2) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,-82 (dd, J = 8J, 7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 3,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,75 (br s, 1 Η, NH) ; MS FAB) m/z 550 (MH+) . .

Exemplo 31 Preparação de 2-(5-(4-(2-hidroxietil;piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-etil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH2CH3, R2 = H, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-iia) . O composto titulo foi preparado como descriro no Exemplo 15 pelo uso de 4-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxibenzamido)-l-etil-3-n-prcpil pirrol-5-carboxamida no lugar de 4-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil') piperazina-1-ilssulfonil) benzamido) -3-etila-l-metilpirrol-5-carboxamida. _ Rendimento: 87%; pf 159,5-160, 5°C (EtOAc/Et20) ; IR (puro) 3519 (OH), 3330 (NH) , 1684 (C=0) , 1164 (S02) cm'1 ; 3H NMR (CDC13/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 5, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH2CH3) , 1,68 - 1,81 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1,99 - 2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,30 (br s, 1H, OH), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 3,57 (t, J =- 5, 4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,25 (t, J■= 6,6 Hz, 2 H, OCH:CH2CH3)-, 4,46 . (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3), 6,97 (s, 1~ H, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3'), ~,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,70 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 532 (MH*) . - Exemplo 32 ~ Preparação de sulfato de hidrogênio de 2-(5-(4--(2-hidrcxietil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-_-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona_ (um czmposto da fórmula (1) cnde R5 = S02NRsR7, R1 = CH2CH3,- R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(2- hidrc-xietil) piperazin-l-ila) . . _ A uma solução de 2- ‘'5- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil! -5-etil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (140 mg, 0,26 mmol) em CH2C1: anidro (7 ml) foi adicionada solução de H2S04 etanólico a 10* (177 μΐ, 0,32 mmoll em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a solução foi agitada por aproximadamente 20 minutos. A mistura de reação foi derramada lentamente em éter anidro (40 ml) , e os precipitados brancos resultantes foram coletados por filtração.

Rendimento: 92%; . pf 84/5° dec (CH2C12/Et20) ; - IR" (puro) 3338 (NH) , 1715 (C=0), 1173 (S02) cm'1; -H NMR (DMSO-d6)” δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 ,z, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, NCH:CH3) , 1,58 - 1,71 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1, 70-1, 82 (m, 2 H, OCH:CH2CH3) , 2,58 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,66 - 2,82 ,m, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,13 - 3,28 (m, 4H, NCH2CH2 e 2 S02NCI-Rr) , 3, 49 - 3, 62 (m, 2H, 2 H+NCHax) , 3, 66 - 3, 82 (m, 4 H, CHjOFCH e 2 H+NCHeq) , 4,15 (t, J . = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH3) , 7,34 (s, 1 Η, H-2) , 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,87 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 9,32 (br s, 1 H, NH+) .

Exemplo 33 Preparação de cloridreto. de 2-(2-etoxi-5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO:NR°R', R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(3-fluoropropil) piperazin-l-ila) . .. C composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l- -ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 99%; pf 123°C dec; IR (puro) 3318 (NH) , 1682 (C=0) , 1169 (S02) cm-1; 4H NMR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,58 - 1, 70 (m, 2 H, CH2CH2CH) , 2,01 - 2,15 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,81 (br t, J = 13,2 Hz, 2 H, 2 S02NCHax) , 3, 08 - 3,24 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 S02NCHeq) , 3, 49 - 3, 67 (m, 2H, 2 "HNCHax) , 3,81 (br d, J = 12,6 Hz, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,51 (dt,. J = 46,8 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,25 (s~ 1 Η, H-2) , 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 7,88 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,92 (br s, 1 H, NH+), 11,83 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo 34 Preparação de sulfato de hidrogênio de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da -fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 - = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(3- fluoropropil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemple 2 pelo uso de 2- (2-etoxi-5- (4— (3—fluoropropil) piperazin-1-. ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4K- . pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e solução de H2S04 etanólico a 10% no lugar de 2- (2-etoxi-5- ■: 4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H--pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1 N de solução etérea HCl. Rendimento: 90%; ■ pf 82°C dec; . IR (puro) 3314 (NH) , 1717 (C=0) , 1166 (S02) cm"1; NMR (DMSO-dí) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH) , 1,3-6 (t, J - 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH) , 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,93 - 2,11 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,56 - 2,74 (m, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,15 -3,30 (m, 4 H, NCH-CH2 e 2 S02NCHeq) , 3, 53 - 3, 65 (m, 2 H, 2 +HNCHax) , 3,75 - 3, 38 (m, 2 H, 2 H+HNCI-Eq) , 4,00 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,51 (dt, J = 47,4 Hz, 5,6 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,27 (s, 1 Η, H-2), 7,44 (d,- J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,98 (d, J - 2, 4 Hz, 1_H, H-6' ) , 9, 30 (br s, 1 H, NH+) .

Exemplo 35 - Preparação de fosfato de hidrogênio de 2-(2-etoxi-5-(4-(3—fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R° = S02NR°R , R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R1 CH2CH3; NR6R7 é 4-(3- fluoropropil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e solução de H3P04 etanólica a 10% no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1 N de solução etérea HCl. Rendimento: 91%; pf 83°C dec; IR (puro) 3311 (NH) , 1662 (C=0) , 1166 (S02) cm"1; _ NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,57 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 67 - 1, 84 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,41 (t, J- 7,2 Hz, 2 Η, NCH2CH2), 2f5r. (br s, 4 Η, 2 NCH2]., 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,33 (br s, 4 H, 2 S02NCH;) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,22 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,41 (dt, J = 47.4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, · 1H2CH2F) , 7,22 (s, 1 Η, H-2) , 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,88 (d, J = 2,4-Hz, 1 Η, H-6'), 11,72 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo 36 ~ Preparação de ácido metanossulfônico de 2-(2-etoxi-5-(4- (3-f luoropropil) piperazin-1-ilssulfonií) fen.il) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1 onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NRsR7 é 4-(3-fluoropropil)piperazin-i-ila) . 0 composto titule foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-iH-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e solução de CH3S03H/CH2C12 a 10% no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidir.-4-ona e 1 N de solução etérea HCl. Rendimento: 90%; _ pf 74°-C dec; ■ ’ IR (puro) 3321 (NH), 1683 (C=0) , 1173 (S02) cm'1; 4H NMR (DMSO-de) 5 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,93 - 2,11 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,33 (s, 3 H, CH3S03) , 2,58 (t, J = ",5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,65 (br t, J = 11.4 Hz, 2 H, 2 S02NCH5X) , 3,15 - 3,30 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 302NCHeq) , 3,59 (br d, J = 12,9 Hz, 2 H, 2 +HNCH53) , 3", 81 (br d, JT = 12,9 Hz, 2 H, 2 ~HNCHeq) , 4,00 (s, 3 H, NCH;J , 4,24 (q, J - 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,51 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,26 (s, 1 Η, H-2), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3'), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,98 (d, J = 2.4 Hz, 1 Η, H-6'), 9,24 (br s, 1 H, NH+) .

Exemplo 37 Preparação dè 2—45-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1- ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5- = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CK3, R4 = CH:CH2CH3; NR°R' é 4- (3 — f luoropropil) piperazin-l-ila) . - O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxi_fenil)-5-metil- 7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrdo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(3-fluoropropil)piperazina no lugar de 2-(5-clcrossulfonil-2-etox'ifenil) -5-raetil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 90%; pf 154-154,5°C (EtOAc/Et:0/hexanos) ; IR (puro) 3337 (NH) , 1684 (0=0), 1168 (S02) cm"1; _ JH NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH;CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, QCH:CH2CH3) , 1, 67 - 1, 87 (m, 4 H, CH:CH2CHF e CH2CH2CH3) , 2,03 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5' Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH:CH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,89. (s, 1 Η, H-2) , 7,13 (d, J = 8,7.

Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'.) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,66 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 534.. (MH+) . ' Exemplo 38 Preparação de cloridreto de 2-(5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona . (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(5-(4-(3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5- diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 88%; pf 105°C dec; IR (puro) 3318 (NH) , 1685 (C=0'., 1168 (S02) cm'1; 1_Η NMR tDMSO-dg) δ 0,93 (t, J = 7,5 ~Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH;CH3) , 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 70 - 1, 80 (m, 2 H, OCH:CH2CH3) , 2,00 - 2,17 (m, 2 H, CH2CH2CH2F) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,81 (br t, J = 10,8 Hz, 2 H, '2 S02NCHaX) , 3,10 - 3,24 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 S02NCHeQ) , 3,56 (br d, "j = 12,0 Hz, 2 H, 2 fHNCHax) , 3,80 (br d, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,51 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, NCH:CH2F) , 7,24 (s, 1 Η, E-2) , 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 7,87 (dd, J = 9, 0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,85 (br s, 1 H, NH+) , 11,75 (br s, 1 Η, NH) . - Exemplo 39 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-((R)-3-fluoro-2- metilpropil)piperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = 502NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH:CH3, R4 = CH2CH3; NR2R7 é 4—( (R) -3-fIuoro-2-metilpropil)piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1-((R)-3-fluor-2-metilpropil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 90%; pf 212,5- 213°C (CHC13/Et20) ; " IR (puro) 3332 (NH) , 1676 (C=0) , 1169 (S02) cm'1; ’-Η NMR JCDCI3/TMS) δ 0,92 (d, J = 6, 6 Hz,. 3 H, CHCH3) , 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH:-' , 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCHaCH), 1, 67 - 1,79 (m, 2 H, CE:CH2CH) , 1, 82 - 2, 03 (m, 1 H, CHCH3) , 2,16 (ddd, J = 12,6 Hz, 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H, NCH2CH), 2,33 (dd, J = 12,6 Hz, -8,4 Hz, 1 H, NCH2CH) , 2,45 -. 2,58 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, -CH2CH2CH3) , 3,07 - 3,10 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,27 (ddd, J = 47,4 Hz, 5,4 Hz, 2,7 Hz, 2 H, CHCH:F) , 4,36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, OC:-::CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), ",13 (d, J = 8,7 -Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 Η, H-47), 8.86 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,63 (br s, 1 H, NH)V MS (FAB) m/z 534 (M?7) . - Exemplo 40 . - Preparação de 2-(2-etoxi-5-(i-( (S).-3-fluoro-2- metilpropil)piperazin-l-ilssulfonil) feni.l) -3-metil-7-n-propil-3, 5-diidrõ—4H-pir.rolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R', R- = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3í R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-((S)-3-fluoro-2-metilpropil)piperazin-l-ila) . O composto ritulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo use de cloridreto de l-((S)-3-fluor-2-metilpropil)pipsrazina no lugar de 1-metilpiperazina. Rendimento: 90%;________ pf 212,5- 213°C (CHC13/Et20) ; .- . [a] d16 = +5,2° (c=2,0, CHC13) ; IR (puro) 3332 (NH) , 1676 (C=0) , 1169 ÍS02) cirf1; JH NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (d, J = 6, 6 Hz, 3 H, CHCH3) , 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,67 - 1,79 (m,- 2 H, CH2CH2CH3) , 1,82 - 2,03 (m, 1 H, CHCH3) , 2,16 (ddd, J = 12,6 Hz, 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1 H, NCH2CH) , 2,33 (dd, J = 12,6 Hz, 8,4 Hz, 1 H, NCH2CH) , 2,45 -2,58 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,07 - 3,10 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,27 (ddd, J = 47,4 Hz, 5,4 Hz, 2,7 Hz, 2 H, CHCHrF) , 4,36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J = 8, 7 Hz, 2,-1 Hz, 1 H, H-4' ) , 8.86 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η, H-6'), 10,63 (br s, 1 Η,. NH) ; MS (FAB) m/z 534 (MH*) .

Exemplo 41 Preparação de 2-(5- (4-(1, 3-difluoroisopropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-prc?il-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composro da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R", R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH3; NR6R7 é 4-(1, 3-difluoroisepropil) piperazin-l-ila . O composto titulo fci preparado como descrizo no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1-(1,3- difluoroisopropil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 75%; pf 218,5- 219°C (CECl3/EtOAc/hexanos) ; IR (puro)- 3338 (NHT, 1676 (C=0), 1170' (S02, cm-1; ' ■ NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 I-I, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67 - 1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,71 _(t, J = ',5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) 2,82 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2, 87 - 3, 06 (m, 1 H, NCH) , 3,10 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,3 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,56 -'dd, J = 48,0 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 CHCH:F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3'), 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,8.6 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,62 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 538 (MH+) .

Exemplo 42 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(4-fluoroburil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7,' R1 = CH3, R2 - H, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH3; NR6R7 é 4-(4-fluorobutil)piperazin-l-ila) . _ O compústo titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de ácido" trif luoroacético de 1— (4 — fluorobutil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 53%; pf 188-189°C (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; JR (puro) 3326 (NH) , 1678 (C=0) , 1167 (S02) cm-1;" JH NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,50 - 1,70 (m, 4 H, CH:CH2CH2CH2F) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,67 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,37 (dd, J = 7,5 Hz, 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,53 (dd, J - 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J - 6,9 Hz, 2 H, 0CK2CH3) , 4,40 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, Η-2) , 7,12 (d, J = 8,7 Ηζ, 1 Η, Η-3'', 7,81 (dd, J = 8,7 Ηζ, 2,4 Ηζ, 1 Η, Η-4'), 8,86 (d, J = 2.4 Ηζ, 1 Η, Η-6' ) , 10,63 cr s, 1 Η, ΝΗ) ; MS (ΕΙ) m/z 533 (Μτ) . . - Exemplo 43 -- Preparação de 2- 5-(4-(4-fluorobut_il) piperazin-1-ilssulfon.il) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula .(1) onde R5 = SO;NR6R7, R1 = Cri, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CE2CH3; NR6R' é 4-(4-fluorcbutil) piperazin-l-ila) 3 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pele uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona . e ácidc trifluoroacético de 1-(4-fluorobutil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossuifonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-proipl-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 74%; pf 162- 163°C (Et0Ac/Et:0/hexanos) ; IR (puro) 3335 (NH) , 1633 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; :H NMR (CD.CI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz-, 3 H, CH2CH2CH3) , . 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, 0CH2CH2CH) , 1,50 - 1,94 (m, 6 H, ’ CH2CE:CH2CH2F e CH2CH2CH3) , 1,98 - 2,09 (m, 2H, OCH2CH2CH3) , 2,40 {t, J = .7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,56 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, -J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,40 (dt, J = 47.4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3f- ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, Η-4'), 3,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-_6' ) , 10,69 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 548 (MH+) .

Exemplo 44 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(2,2, 2- trifluoroetil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 - S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH:CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(2,2,2- trifluoroecil) piperazin-l-ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemple 1 pelo uso de cloridreto de 1-(2,2,2-crifluoroetil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina. ' Rendimento: 8 0%; . pf 243- 243, 5°C (EtOAc/hexanos) ; IR (puro) 3337 (NH) , 1676 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; lE NMR. (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1.64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,67 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H,_ CH2CH2CH3) , 2,77 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,96 (q, J = 9,6 Hz, 2 H, CH2CF3), 3,13 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J - 7,2 Hz,. 2 H, OCH2CH3) , 6,89 (s, ”1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,4 Hz,- 1 Η, H-6' ) , 10.64 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 542 (MH+) .

Exemplo 45 Preparação de 2-(2-n-propoxi-5- (4-(2,2,2- trifluoroeril)piperazin-l-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SQ:NRsR', Ri- = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemple 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1- (2,2,2-trifluoroetii) piperazina rio lugar de 2- (5-clorossulfonil-2-etoxifenil0-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d] pirimidina-4-ona e 1-metilpiperazina. - Rendimento: 72%; pf 189,5-190°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3315 (NH) , 1681 (C=0) , 1172 (S02) cm'1; 7H NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (ty J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,67 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η, CH2CH2CE;.) , 2,77 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,96 (q, J = 9,3 Hz, 3 H, CH2CF3) , 3,13 (br dd, J = 5,1 -Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2C:-:2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, J =-8,7 Hz, 1 H, H-3'_,·· 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4')., -8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,67 (br s, 1 Η, · 1 Η, NH) ; MS (FAB) iti/z 556 MH+) . ' Exemplo 46 ■ Preparação ~ ' de 2-(2-etoxi-5-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil) fenil) -5-meti-l-7-n-propil-3,5-diidrc-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR'R , R1" = CH3, R* = H, R3 = CH2CH2CH;, R4 = CH2CH3; 1¾¾7 é 4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina-l-ila). ■ O composto titulo foi preparado comc descrito no Exemplo 1 pelo use ______________de cloridreto de 1-(3,3,3- trifluoropropil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina. . Rendimento: 37%; pf 219- 220°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3339 (NH) , 1684 (C=0) , 1163 (S02) cm"1; lYÍ NMR (CDCls/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, - OCH2CH3) , 1,67 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,14 - 2,30 (m, 2 H, CH2CH2CF3) , 2,56 (dd, J = 5,1 Hz, ' 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2CF3) , 2,71 ít, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH2CH3) , 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 9, 0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H- 4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,6-3 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 556 (MH+) . .

Exemplo 47 Preparação de 2-(2-n-propoxi-5-(4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR'R , R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NReR7 é 4-(3,3,3- trifluoropropil)piperazin-l-ila). ~- 0 composto titula foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifen.il)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidrc-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(3,3,2-trifluoropropil)piperazina no lugar de 2- (5-clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-prcpil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 81%; pf 177-178°C (Et'jAc/Et20) ; ‘ IR (puro) 3339 (NH) , 1676 (0=0), 1171 (S02) cnf1; 1H NMR (GDCi3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,67 - 1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,14 - 2,30 (m, 2 H, CH2CH2CF3), 2,56 'dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, NCH2CH2CF3) , 2,71 (t, J = 7, 5 Hz, 2 H, _ CH2CH2CH3) , 3,11 ;br dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,-89 (s, 1 Η, H-2), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J =8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,66 (br s, 1 Η, NH) ; MS íFAB) m/z 570 (MH+) . _ . _ Exempló 48 Preparação de 2-(5-(4-(2-cloroetil)piperazin-1- ilssulfonil) -2-etoxifenil) -5"-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-cloroetil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1-(2-cloroetil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 8 7 %; pf 226°C dec (CKC13/Et20) ; IR (puro) 3335 (NH) , 1678 (C=0) , 1172 (S02) cm-1; :H NMR (CDC13/TMS:> δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67 - 1, 79 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,62 (dd," J = 4Ύ 8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (-, J = 7,5 Ηζ, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,72 (t, J - 6, 6 Hz, 2 H, NCH2CH2C1), 3,12 (br dd, J =.4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 302NCH2) , 3,51 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, CK2CH2C1) , 4,08 (s, 3 H, NCR;,) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH) , 6,89 (s, 1 Η,. H-2), 7,13 (d7 J = 3,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,80 (dd,. J = 8, 7 Hz, 2,7 Hz, 1 H,-H-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, -1 Η, H-6'), 10,63 (br s, 1 Η, NH) ; ΜΞ (FAB) m/z 522 (M+) .

Exemplo 49 .

Preparação de 2-(5-(4-(3-cloropropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-etoxifenil)-5-netil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R" = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NRúR7 é 4-(3-cloropropil) piperazin-l-ila) . ... O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de_. 1-(3-cloropropil) piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 94%; pf 203°C (CHC13/Et20) ; IR (puro) 3333 (NH), 1679 (C=0) , 1171 (S02) cm-1; NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH;CH2CH3) , 1,64 (t, J =..6,9 Hz, 3 H,. 0CH2CH3) , 1, 67 - 1, 80 ím, 2 H, . CH:CH2CH3),· 1,83-1,91 (m, 2H, CH2CH2CH2C1) , 2,49 (t, J = 6.,9 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd, J = 4, 8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = .7,5 Hz, ' 2 H, CH:CH2CH3) , 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 3,52 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, CH2CH2C1) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, 0CH2CH3) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6'), 10,63 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 536 (M+) .

Exemplo 50 _ Preparação de cloridreto de 2-(5-(4-(3- cloropropil)piperazin-l-ilssulfonil)fenil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7- é 4-(3-cloropropil) piperazin-l-ila) . ( .. 0 composto titulo foi preparado- como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(5-(4-(3-cloropropil)piperazin-1-ilssulfonil) -2-etoxifenil) -5-metil-_-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona. - Rendimento: 99%; pf 135°C dec; IR (puro) 3338 (NH) , 1682 (C=Ó', 1166 (S02) cm-1; - 3H NMR (DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CEíL, 1,58 - 1,70 (m, 2 H, CH2CHCH3) , 2,10 - 2,19 (m, 2 H, CH:CH2CH2C1) , 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH;CH2CH3) , 2,80 (br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,10 - 3,24 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 SC:MCHeq) , 3,54 - 3, 59 (m, 2 H, 2 +HNCH5;,) , 3,71 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH2CH2C1) , 3,77 -3,82 (m, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3, 99 (s, 3 H, NCH3) , “4,24 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,25 (s, 1 Η, H-2) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,88 (dd, J - 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4') , 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6) , 10,33 (br s, 1 H, NH+) .

Exemplo 51 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-d±idro-4H- . pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO:NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 1-(2-hidroxietil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 99%; pf 175°C_ dec (EtOAc/hexanos) ; -IR (puro) 3329, 3323 (NH e OH), 1675 (C=0), 1167 (S02) cm-1; 3H NMR (CDC13/TMS) δ 1,00 (t/ J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, 0CH2CH-:) , 1,58 - 1,80 (m, 2 H, . CH2CHCH3) , 2,36 (br s, 1 H, OH), 2,55 (t, J = 5,4- Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,58 (br t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,08 -(s, 3 H, NCH3), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CCH2CH3) , 6,89 (s,~l Η, H-2) , 7,14 d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,81 (dd, J =-8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2," Hz, 1 H, H-6' ) , 10,64 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 504 (MH';_. - Exemplo 52 - Preparação de cloridreto de 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hi-droxietil) pipefazin-l-ilssulfonil) fenil) -3-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R', RA = CH3, R^ = H, R3 = _CH2CH2CH3, ?.’ = CH2CH3; NRêR7 é 4-(2-hidroxietil) piperazin-1-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(4-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2- (2-etoxi-5- (4j-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrc-lo [3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 99%; pf 96°C dec; IR (puro) 3327 (NH e OH)., 1679 (C=0), 1166 (S02) cm'1; XH NMR (DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 58 - 1,74 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH:CH3) , 2, 9Ϊ (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,10 - 3,27 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 S02NCHeq) , 3,58 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHax) , 3,68 - 3,82 (m, 4 H, CH2CH2OH e 2 +HNCHeq) , 4,00 (s, 3 H, NCH3) , 4,10 (br s, 1 H, OH) , 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H,-OCH2CH3) , 7,26 (s, 1 Η, H-2), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3') , 7,88 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η-, H-6' ) , 10,60 (br s, 1H, NH*) , 11,95 (br s, 1 H, NH) .

Exemplo 53 Preparação de 2-5-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1- ilssulfonil) fenil) -2-n-propoxifenil).-5-metii-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-òna (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO:NR6R7, R~ = CE3, R2 ~= H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4- 2-hidroxietil) piperazir.-l-ila) . - 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2- (5-cicrossulfonil-2-n-propoxifenil) -5-metil- 7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-(2-hidroxietil)piperazina no lugar de 2- (5-clcrossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-r-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,'2- . d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 98%r ' pf 228°C dec (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3539, 3338 (NH e OH), 1677 (C=3) , 1167 (S02) cm-1; lK NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH,CH2CH3) , 1, 67 - 1, 80 (m, 2 H, CH2CHCH3) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,24 (br s, 1 H, OH) , 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,61 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,57 (br s, 2 H, CH2CH:0H) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8, 7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H~4'), 8,88 (d, J-= 2,7 Ήζ, 1 Η, H-6' ) , 10,67 .(br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 518 (MH+) . ~ _ Exemplo 54 Preparação de - cloridreto de 2-5-(4-(2- hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR';R7 é 4-(2- hidroxietil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidrc-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no· lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 99%; pf 66,5°C dec; IR-(puro) 3332 (NH e CH) , 1676 (C=0) , 1166 (S02) cm'1; -H NMR (DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH5) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,56 - 1, 80 (m, 4 H,--2 CH;C:-:;CH3) , 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,91 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,12 - 3,27 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 SCHNCHeq) , 3,58 (br d, J '= 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHax) , 3,68 - 3,85 (m, 4 H, CH2ÇH2OH e 2 'HNCHeq) , 4,00 (s, 3 H, NCH3) , 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2C:-::CH3) , 4,66 (br s, 1 H, _OH) , 7,28 (s, 1 Η, H-2), 7,44 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10, 85 (br s, 1H, NH+) , 12,01 (br s, 1 Η, NH) . ..

Exemplo 55 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R5 = CH2CH2CH3, · R4 = CH2CH3; NRsR7 é 4-(3-hidroxipropil) piperazin-l-ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo . 1 pelo. uso de 1- (3-hidroxipropil) piperazina no lugar de 1-metiipiperazina.

Rendimento: 99%; pf 180, 5°C dec (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3460, 3331 (NH e OH), 1677 (C=0) , 1168 (S02) cm”'; 2H NMR (CDC13/TMS) Ô 1,00 (t, J - 7, 5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67 - 1,80 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH e CH2CH2CH3), 2,58 - 2, 65 (m, 6 H, NCH2CH2 e 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,09 (br s, 4 H, 2 SOzNCHz) , 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,26 (br s, 1 H, OH), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,88 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3'), 7,77 (dd, J =- 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,65 (br s, .1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 518 (ΜΗ+) . ‘ - Exemplo 5.6 Preparação de cloridreto de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-ilssulforil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CE:CH3; NRSR7 é 4-(3- · hidroxipropil)piperazin-l-ila). 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2- (2-etoxi-5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-I-ilssulfcnil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil;-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 98%; pf 31°C dec; ' IR (puro) 3333 (NH e OH), 1684 (C=0), 1163 (S02) cm'1; I&íR (DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,58 - 1,76 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 78 - 1,90 (m, 2 H, CH2CH2CH2OH)', 2,59 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,84 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 SO^CH^; , 3,04 - 5,20 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 S02NCHeq) , -3y42 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH2CH2OHO, 3,52 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHaz) , 3,80 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHeq) , 4,00 (s, 3 H, WCH3) , 4,21 (br s, 1 H, OH), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,27 (s, 1 Η, H-2) , 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,37 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 11,05 (br s, 1H, NH+) , 11,95 (br s, 1 H, NH) .

Exemplo 57 Preparação de 2-(5-(4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfcnil)fenil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, Rr = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NRsR7 é 4-(3-hidroxipropil)piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito-no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil- 7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona e 1-(3-hidroxipropii)piperazina no lugar ds 2-(5-clorossulfonil--2-etoxifenil)-5-netil-7-n-proipl-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. “ Rendimento;· 94%; .. - - pf 162,5°C dec (EtOAc/hexanos); _ - - IR (puro) 3484, 3302 (NH e OH), 1669 (C=0) , 1170 (S02) cm'1; . • XH NMR (CDCll/TMS·) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 64 - 1,80 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH e CH:CH2CH3) , 1,99 - 2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,58 - 2,64 (m, 6 H, NCH2CH2 e 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,08 (br s, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,71 (t, J - 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,2c (t, J = 6, 3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,28 (br s, 1 H, OH), 6,88 's, 1 H, H-2),7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, Η-3'L, 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,69 (br s, 1 H, NH)-; MS (FAB) m/z 532 (MH+) .

Exemplo 58 Preparação de cloridreto de 2-(5-(4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NRbR7, R1 = CH3, R2 = H, ‘ R3 = CH:CH2CH3, R4 = ch2ch2ch3; NRsR7 é 4— (3- hidroxipropil)piperazin-í-ila), O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(5-(4-hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2- (2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona.

Rendimento: 99%; pf 62,5°C dec; _ IR (puro) 3347, 3321 (NH e OH), 1689 (C=0) , 1168 (S02) __ X . ’ cm f # XH NMR (DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,"57 - 1, 87 (m, 6 H, CH2CH2CH2OH e 2 CH:CH2CH3) , 2,59 (t, J = “,5 Hz, 2 -H, CH2CH2CH3) , 2,89 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 SC:NCHax) , 3,01 - 3,19 (m, 4 H, NCH2CH: e 2 S02NCHeq) , 3,44 (17 J = 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 3,52 (br d, J =11,7 Hz, 2 H, 2 'HNCHax) , 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, . 2 H,- 2 +HNCHeq) , 4,00 (s, 3 H, NCH3) , 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, ÜCH2CH2CH3) , 4~, 71 (br s, 1 H, OH), 7,29 (s, 1 Η, H-2), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3') , 7,89 (dd, J = 8,7 Hz", 2,4 Hz, 1 Η, Ή-4') , 8,02 (d, J = '2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 11,13 (br s, 1H, NHl , 12,05 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo 59 Preparação de 2- (2-etoxi-5- (4-(4-hidroxibuuil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R: = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR°R7 é 4-(4-hidroxibutil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 1-(4-hidroxibutil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 72%; pf 196,5°C dec (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3332 (NH e OH), 1676 (C=0) , 1163 (S02) cm'1; ' 7H NMR (CDC13/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 60 - 1, 79 (m, 6 H, CH2CH2CH2CH2 e CH2CH:CH3) , 2,41 (br s, 2 H, NCH:CH2 ), 2,60 (br t, J = 4,8 Hz, 4 H, NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,13 (br s, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,49 (br s, 2 H, CH2CH2OH) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,78 (br s, 1 H, OH), 6,88 (s, 1 Η, H-2), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, Η-4'), 8,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6'), 10,66 (br s, 1 H, NH) ; MS (EI) m/z 532 (ΜΗ*) .

Exemplo 60 Preparação de cloridreto de 2-(2-etoxi-5-(4-(4-hidroxibutil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 - S02NR°R7, R1 = CK3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NRSR7 é 4-(4- . hidroxi-butil) piperazin-l-ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 2 pelo uso de 2-(2-etoxi-5-(4-(3-hidroxibutil)piperazin—1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4E-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-cna no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-netilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo.[ 3, Z-d] pirimidin-4-ona.

Rendimento: 98%; _ _ pf 62°C dec; IR (puro) 3334 (NH e OH), 1680 (0=0), 1167 (S0:) cirf1; 1H NMR (DMS0-d6) δ 0,93 (t, J = 7, 5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,37-1, 52 (m, 2 H, SCH2CH2CH2CH2) , 1, 58 - 1, 80 (m, 4 H, NCH2CH2CH2CH2 e CH2CH2CH3) , 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH-CH2CH3) , 2,84 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,00 - 3,18 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 S02NCHeq) , 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 3,48 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHax), 3,79 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 +HNCHeq) , 3,99 ís, 3 H, NCH3) , 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,26 (s, 1 Η, H-2), 7,42.. (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , -7,84 (dd, J = 9,0.

Hz, 2,.4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'.), ' II, 02 (br s, 1H, NH+) , 11,84 (br s, 1 Η, NH) .

Exemplo.61 ' Preparação de 2-(5-(4-(4-hidroxibutil)piperazin-1- ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH2CH3; NR°R7 é 4-(.4-hidroxibutil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1— (4-hidroxibutil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. " Rendimento: 61%; ! . pf 119°C dec (EtOAc/Et20/hexanos) ; IR (puro) -34 69, 3300 (NH e- OH) , 1670 (0=0), 1169 (S02) cm'1 ; XH NMR (CDCla/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH:CH3) , 1, 60 - 1, 79 (m, 6 H, CH2.CH2CH2CH2 e CH2CH2CH3) , 1,99 - 2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,41 (br s, 2 H, NCH2CH2) , 2,61 (br t, J = 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,13 (br s, 4 H, 2 S02NCH2), 3,49 (br s, 2 H, CH2CH2OH) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CK:CH3) , 4,83 (br s, 1 H, OH), 6,88 (s, 1 Η, H-2) , 7,13 (d, J =-8,7 Hz, 1 H, H-3f ) , 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,87 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,69 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 546 (MH+) .

Exemplo 62 Preparação de cloridreto de 2-(5-(4-(4- hidroxibutil)piperazin-l-ilssulfonil) -2-n-propox:ifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4— (4- hidroxibutil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo, 2 pelo uso de 2-(5-(4-(4-hidroxibutil)piperazin-l-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 98%; pf 58°C dec; IR (puro) 3333 (NH e OH), 1679 (C=0) , 1167 (S02) cm"1; lE NMR (.DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 _H, CH2CH2CH3) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,36-1,45 (m, 2 H, NCH2CH2CH2CH2) , _1,56 - 1, 80 (m, 6 H, NCH2CH2CH2CH2 e 2 CH2CH2CH3) , 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,89 (br t, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 S02NCHax) , 3,00 - 3,18 (m, 4 H, NCH2CH2 e 2 S02NCHçq) ,3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 3,51 (br d, J ■= Hz, 2 H, 2 *HNCHax) , 3,80 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 +HNCHeq) , 4,00 (s, 3 H, NCH3) , 4,15 (t, H _= 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,80 (br s, 1 H, OH), 7,29 (s, 1 Η, H-2) , 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3') , 7,89 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) ,. 11,14 (br s, ~1H, NHT) , 12,12 (br s, 1 H, NH) . - - Exemplo 63 _ Preparação de 2-(2-(2-fluoroetoxi)-5-(4-(2- fluoroetil) piperazin-1-ilssulfonil) fer.il) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo'[3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR’-R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2F; NR'R' é 4-(2-fluoroetil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-(2-fluoroetoxi)fenil)-5-metil-7-n~propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 95%; pf 165,5 - 166°C dec (EtOAc/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3357 (NH) , 1678 (C=0) , 1169 (S02) cm-1; 4H NMR (CDCls/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , . 1, 69-1, 77 (m, 2 H, CH2CHCH3) , 2, 63-2, 76 (m, 6 H, NCH2CH2F e 2 NCH2), -2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CE:CH3) , 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H,' 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,404,59 (m, 4 H, 0CH2CH2F e NCH2CH2F) , 4,82 - 5,01 (m, 2 H, OCH2CH2F) , 6,88 (s, 1 Η, H-2), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3' ) , 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,40 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 524 (MH+) . .

Exemplo 64 _ Preparação de 2-(2-(2-fluoroetoxi)-5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO:NR°R7, R1 - CH3, R2 = H, R3 = CH2CH:CH3, R4 _= CH2CH2F; NR6R7 ■ é 4- (3-fluoropropil) piperazin-l-ila) . . .. 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de^ 2-(5-clorossulfonil-2-(2-fluorcetoxi)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d.]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-'3-fluoropropil.)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-merilpiperazina.

Rendimento: 95%; ' - pf 179 - 180°C (EtOAc/Et20/hexanos); IR (puro) 3358 (NH) , 1678 (C=0) , 1171 (SCj cm"1; lH NMR (CDC13/TMS) δ Ó, 99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1, 65 - 1, 89 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e CH2CH2CH3) , 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2, 52 - 2, 58 (m, 4 H, 2 NCH2; , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,06 - 3,15 (m, 4 H, 2 S02NCHax) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,44 (dt, J = 46,8 Hz, 6,0 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 4,45 - 4,56 (m, 2 H, OCH2CH2F) , 4,81 - 5,00 (m, 2 H, OCH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 7,15 (d, J = 8,-7 Hz, 1 Η, H- 3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4';, 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,39 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 538 (MH+) .

Exemplo 65 Preparação de 2- (2-etoxi)-5-(4-(2- fluoroetil) homopiperazin-1-ilssulfonil) fenil-t-5-metil-7-n- ■ ' propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R~ = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR£R7 é 4- (2-fluoroetil)homopiperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1-(2-fluoroetil)homopiperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 92%; _ - pf 118 - 118,5°C (Et0Ac/Et20) ; IR (puro)_ 3322 (NH) , 1693 (C=0) , 1147 (SO:) cm"1; XH NMR (CDC13/TMS) δ 0,97 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,67-1,77 (m, 2 H, CH2CHCH3) l 1, 79 - 1,97 (m, 2 H, NCH2CH2CH2N) , 2,71 (t, J=J,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2,80-2,95 (m, 6 H, NCH2CH2F e 2 NCH2) , 3, 42 - 3, 49 (m, 4H, 2 SO:NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CE-; , 4,49 (dt, J = 47,1 Hz, 5,4 Hz, - 2 H, NCH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,10 (d, J = 3,7 Hz/ 1 Η, H-3' ) , 7,85 (dd, J = 8," Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,89 (d, Z = 2,1 Hz, 1 Η, H-6'), 10,54 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 220 (MH+) . - Exemplo 66 • Preparação de . 2-(2-etoxi)-5-(4-(3- fluoropropil)homòpiperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolc[3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR°R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 . = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; _ NR6R7 é 4 — (3 — fluoropropil)homopiperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de 1-(3-fluoropropil)homopiperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 74%; .— pf 107 - 108°C (EtOAc/Et20) ; IR (puro) 3322 (NH) , 1636 (C=0) , 1148 (S02) cm'1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,63 (t, J - 6,9 Hz, 3 H, 0CH2CH3) , 1,72 - 1,79 (m, 4 H, SH2CH2CH2F e CH2CH2CH3) , 1, 83 - 1,87 (m, 2 H, NCH2CH2CH2N) , 2,61 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, NCH;CH2), 2, 68-2, 75 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH2CH3) , 3,43 (br dd, J = 5,7 Hz, 5.4 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) ,' 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 Hz, OCH2CH3), 4,46 (dt, J = 47,1 Hz, 5,7 Hz, 2 H, 3H2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3')/ 7,83 (d4, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4' ) , 8,89 (d, J = 2.4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,65 (br s, 1H, NH)-, MS (FAB) m/z 534 (MH+) . .

Exemplo 67 Preparação de 2-(2-oetoxi)-5-(4-(2-(2- fluoroetoxi)etil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 =■ H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2F; NReR7 é 4-(2-(2- fluoroetoxi)etil)piperazin-l-ila). A 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pele uso de ácido trifluoroacético de 1-(2-(2-fluoroeroxi) etila) piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 92%; - pf 167,5 - 169°C- (Me0H/H20) ; IR 'puro-) 3325 (NH)~, 1679 (C=o"j , 1169 (S02) cm"1;' - :H NMR - (CDCla/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3} , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67-1,77 (m, 2 H, CH2CHCH;0 , 2,59-2,63 (m, 6 H, NCH2GH2F e 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,09 - 3,13 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,57 - 3,72 (m, 4 H, 2 OCH2CH2) , 4,09 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,42-4, 60 (m, 2 H, OCH2CH2F) , 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, _H-6'!, 10,62 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 550 (MH+) .

Exemplo 68 Preparação de 2-(5-(4-(t- butilaminocarbonilmetil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2— d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula _(1) onde RJ = S02NR6Rt, R1· = CH3,‘ Rz - H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2F; NR6Rt é 4- (t-butilaminocarboniímetil) piperazin-l-ila) . _ 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de ácido trif luoroacético de l-(t- butilaminocarbonilmetil) piperazina no lugar de 1- metilpiperazina.

Rendimento: 69%; pf 192,5 - 193°C (EtOAc/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3320 (NH) , 1678 (C=0) , 1167 (S02) cm"1; JH NMR (CDC13/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , I, 29 (s, 9 H, 3 CH3) , 1,64 (t, J= 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,64 - 1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,61 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 2 NCH,), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,90 (s, 2 H, CH2CO), 3,14 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCHax) , 4,09 (s, 3 H, NCH3), 4,37 .(q, J= 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,61 (br s, 1 H, CONH) , 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 . (d, J ^ 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 57 3 (MHT; . ' . - Exemplo 69 Preparação de 2-(5-4-(t- butilaminocarbonilmetil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = so2nr6r7, r1 = ch3, r2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; nr6r7 é 4-(t-butilaminocarbonilmetil)piperazin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil- 7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido trifluoroacético de l-(t- butilaminocarbonilmetil)piperazina no lugar de 2—(5— clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 68%; pf 164,5 - 165,5°C dec (EtOAc/Et20/hexanos) ; IR (puro).. 3330, 3303 (NH) , 1684 (C=0) , 1169 (S02) cm-1; . XH NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 ..H, ' CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,29 (s, 9H, 3 CH3) , 1,68 - 1,78 "(m, 2 H, CH2CHCH3) , 1, 98 - 2,08 (m, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,58 - 2,63 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,91 (s, 2 H, CH2CO) , 3,12-3,17 (m, 4 H, 2 S02NCH2), 4,09 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,63 (br s, 1 H, CONH), 6,90 (s, 1 Η, H-2), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 _H, H-6'), 10,64 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 587 (MH+) .

Exemplo 70 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4-(4-fluorofenil) piperazin- 1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da -fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH3; NR6R7 é 4-(4-fluorofenil) ) piperaziiv-l-ila) . 0 composto titule foi preparado como deszrito no Exemplo 1 pelo uso de 1-(4-fluorofenil) piperazina no lugar de 1- metilpiperazina. .

Rendimento: 95%; .. pf 226 - 227°C (CHC13/Et20) ; - IR (puro) 3337 (NH) , 1678 (C=0), 1169 (S3:) cm"1; 7H NMR (CDCI3/TMS! δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,68 - 1,80 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CHzCHXHA) , 3,15 - 3,26 (m, 8 H, 4 NCH2), 4,03 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3), 6, 80 - 6, 84 (m, 2 H, ArH-2 e 6), 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 6,91 - 6,97 (m, 2 H, ArH-3 e 5), ",15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,84 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'~) , 8,90 (d, J - 2,4 Hz, 1 H, H-6' ) , 10,63 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 554 (MH+) . ' Exemplo 71 Preparação de 2-(2-etoxi)-5-(4-(2-piridil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H,.. R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2GH3; NR6R7 é 4-(2-piridil)piperazin-l-ila) . — ■ · O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 1-(2-piridil) piperazina no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento: 99%; pf 203 - 204°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3334 (NH) , 1673 (C=0) , 1169 (S02) cm"1; NMR (CDC13/TMS) Ô 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,62 (t, J_= 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,68-1, 80 (m, 2 H, CH2GHCH3), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CE3) , 3,19 (dd,· J = 5,4 Hz, 5,l_Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,66 (dd, J = 5, 4 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,08 (s, '3 H, NCH3) , 4,34 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,58 (d, J ^ 8,7 Hz, 1 H, PyrH-3), 6,60 , (m,. 1 H, PyrH-5), 6,89 (s, 1 Η, H-2), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,45 (ddd, J - 8,7 Hz, 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1 H, PyrH- 4) , 7,82 (dd, J - 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,12 - 8,15 (m, 1 H, PyrH-6) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,62 (br s, 1 -Η, NH) ; MS (FAB) m/z 537 MH+) . " Exemplo 72 - Preparação· de 2- (2-etoxi-5-(4-(2-pirimidil)piperazin-1-iissulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO;NR6R7, R1 = CH;, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R~: = CH2CH3; NR/R7 é 4-(2-pirimidil·) piperazin-l-ila) . ’ O composto titulo fci preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de diidrocloreto de 1-(2-pirimidil)piperazina no lugar de 1-metilpiperazina. ‘ Rendimento: 94%; pf 200 - 201 °C (CHCl:7Et20) ; - IR (puro) 3329 (NH) , 1679 (C=0) , 1168 (S02) cm'1; :H NMR (CDC13/TMSJ_ δ 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,62 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 68 - 1, 80 (m, 2 H, CH;CH2CH3) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,14 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 3,96 (dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, 0CH2CH3) , 6,48 (d, J = 4,8 Hz, 1 H, PyrH-5) , 6,88 (s, 1 H, H-2), 7,12 (d, j'= 8,7 Hz, 1 Η, H-3')', 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 2 H, PyrH-6 e H-6'), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6), 10,61 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 538 (MH+) . ' " Exemplo 73 Preparação de 5,6-dimetil-2-(2-(2-etoxi)-5-(4- metilpiperazin-l-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona -(um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 - CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R’ = CH2CH3; NRdR7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5,6-dimetil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-cüidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 84%; A pi 232°C dec (CHCl3/Et20/hexancs) ; -- IR (puro) 3340 (NH) , 1672 (C=0) , 1172 (S02) cm"1; ~E NMR (CDCi3/TMS)■ δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3}., 1,63 .t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH-CH3) , 1, 64-1,73 (m, 2 Ht CH2CHCE:.) , 2,28 (s, 3 H, NCH3) , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2,51 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz7~4' H, 2 NCI-ΐΓ) , 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:3H2CH3) , 3,12 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCE:)·, 4,04 (s, 3 Ή, NCH3) , 4,35 (q, ' J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CE: :, 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 9, 0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,59 br s, 1 Η, NH); MS (FAB) m/z 488 (MH+).

Exemplo 74 Preparação de 5,6-dimetil-2-(5-(4-metilpiperazin-l- ilssulionil)-2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde ?.5 = S02NR6R7, R1 = R2 = CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CHiCH3; NR°R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . C composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5,6-dimetii-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona nc lugar de 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 8 2 %; “' pf 199, 5 - 200°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3311 (NH) , 1677 (C=0) , 1175 (S02) cm"1; :E NMR (CDCI3/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,18 ít, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,61-1,73 (m, 2 H, CH2CH;PH3) , 1,98 - 2,09 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,26 (s, 3 H, NCH3) , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCE:) , 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11 (br dd, J — 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,04 (s, 3 H, NCH3) , 4,23 (t, J= 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), “,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,61 (br s, 1H, NH) , MS- (FAB) m/z 502 (MH+) . ■· _ Exemplo 75 Preparação de 5,6-dimetil-2-(2-(2-etoxi)-5-(4-(2- - fluoroetil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona. (um compostcT da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = R: - CH3, R3 = CH2CH2CH37~“ R4 = CH2CH3; NR6R é 4-(2-f luoroetil) piperazin-l-ila) . 0 composro titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5,6-dimetii- 7-n-propil-3,5-diidró-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 8 0%; pf 194,5°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3340 (NH) , 1669 (C=0) , 1169 (S02) cm'1; 1H NMR (CDC13/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 65-1,74 (m, 2 H, CH2CHCH3), 2,31 (s, 3 H, NCH3) , 2, 62 - 2, 76 (m, 8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 e CH2CH;CH3) , 3,14 (br s, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,04 (s, 3 H, NCH3), 4,35 (q, J = 6, 9, 2 H, OCH2CH3) , 4,50 (dt, J = 47,4 Hz, 4,5 Hz, 2 H, .. NCH2CH2F) , 7,12 (d, J = 9,0 -Hz, 1 H, H-3') ,. 7,80 (dd,· J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 -Ή, H-6' ) , 10,59 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 520 (MH+) . . " Exemplo 76 Preparação de 5, 6-dimetil-2-(5-(4-(2- fluoroetil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula-(1) onde R5 = SO:NR6R7, R1 = R2 = CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 .é. 4- (2-f luoroetil) piperazin- l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5,6-dimetil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5- diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-ona e 1-mezilpiperazina.

Rendimentos 69%; - pf 191 - 192°C ;CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puroj 3308 NH) , 1681 (C=0)., 1174 (S02: cm"1; NMR (CDC13/TM£) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,61-1,73 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 98 - 2,09 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,31 (s, 3 H, NCH3), 2, 62 - 2,75 (m, 8 H, NCH2CH2'F, 2 NCH2 e CH2CH2CH3) , 3,11 - 3,15 (m, 4 H, 2 SC:NCH2) , 4,04 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (t, - J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH:CH3) , 4,49 (ddd, J - 47,4 Hz, 4,8 Hz, 4,5 _ Hz, 2 H, NCH2CH2F0, 7,12 (d, J = 9, 0 Hz, 1 K, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,61 (br 5, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 534 (MH+) .

Exemplo 77 Preparação de 5,6-dimetil-2-(5-(2-etoxi)-4-(3- fluoropropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = Rz = CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4- (3-fluoropropil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5, 6-dimetil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidãn-4-ona e cloridreto de 1-(3-fluoropropil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etcxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. Rendimento: 72%; pf 214,5°C dec (CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3340 (NH) , 1676 (C=0) , 1171 (S02) cm'1; 3H NMR (CDC13/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J _= 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 68-1, 87 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e CH2CHCH3), 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2, 43 - 2, 62 (m, 6 H, NCH2CH2 e 2_NCH:), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11 (br s, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,04' (s, 3 H, NCH3) , 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH5) , 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, ' 1 Η, H-3'), 7,80 (dd, J - 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1_ Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,59 (br s, 1 Η, NH) ; MS (D3) m/z 534 (MH+) .

Exemplo 78 ■ Preparação de 5,6-dimetil-2-(5-(4-(3- fluoropropil)piperazin-l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona . (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR°R7, R1 = R2 = CH3, RJ = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4- (3-fluoropropil)piperazin-l-ila) . . • O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifeni-l)-5, 6-dimetil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(3-fluoropropil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 86%; pf 156 - 157°C (CHCl3/Et:0/hexanos) ; IR (puro) 3312 (NH) , 1679 (C=0) , 1174 (S02) cm~:; *H NMR (CDC13/TMS) δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,61-1,89 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e CH2CH2CH3) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH-CH3) , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,54 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,68' (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,04 (s, 3 H, NCH3) , 4,24 (t, J = 6, 6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,61 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 548 (MH+) .

Exemplo 79 - Preparação de 5, 6-dimetil-2-(2-(2-etoxi)-5-(4—(2-hidroxietil)piperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = R2 - CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NRsR' é 4- (2-hidroxietil) piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5,6-dimetii-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidín-4-ona e L-(2-hidrcxietil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxiferil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] piriiaiiin-4-ona e 1-metilpiperazina. _ Reriimento: 77%; - pf 130-13Ό, 5°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; ' ' . IR (puro) 3555, 3323 (NE e OH), 1663 (C=0) , 1168 (S02) cm"1; ' ’ ' ' 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (z, J =■ '6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,58-1,71 (m, 2 H, CH2CHCE5: , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,61' (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, NCH2) , 2,68 (t, J = 7,5 Ez, 2 H, CH2CH2CH3), 3,13 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SC:NCH2) , 3,57 (br t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,04 (s,_ 3 E, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3f ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,38 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6f ) , 10,58 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAE ■ m/z 518 (MH+) .

Exemplo 80 Preparação de 5,6-dimetil-2-(5-(4-(2- hidroxieril·) piperazin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxif enil) -7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composue da fórmula (1) onde R" = S02NR6R7, R1 = R2 = CH3, R3 = CH2CE:CH3, R4 = CH2CH2CH3; -NR6R~ é 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5,6-dimetii-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-(2-hidroxietil)piperazina no lugar de 2— {5— clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 81%; pf 202-202,5°C (CHCl3/Et20/hexanos); IR (puro) 3402, 3313 (NH e OH), 1662 (C=01, 1173 (S02) ~-i. .. cm / _ XH NMR 'CDCI3/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CHO , 1, 60-1,73 (m, 2 H, CH2CH2CHj) , 1,98 - 2, 09 (m, 2 H, OCH2CH:CH3) , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2,56 ít, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH:> , 2,63 (dd, J = 4> 8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,68 (t, J - 7,5 Hz, 2 -B, CH2CH2CH3) , 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 _H, 2 S02NCH2) , 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,04 (s, 3H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3')/ 7,31 (dd, J'= 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Ή, H-4'), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,62 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 532 (MH~) .

Exemplo 81 Preparação de 5,6-dimetil-2-(2-etoxi)-5-(4-(3- hidroxipropil) piperazin-l-ilssulfonil)fenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NRcR', R1 = R^ = CH3, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4- (3-hidroxipropil) piperazin-1-ila) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifènil)-5,6-dimetil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pir_rolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-(3-hidroxipropil) piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxif enil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona e I-metilpiperazina.

Rendimento: 80%; pf 209-209, 5°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; IR (puro) 3346, 3320 (NH e OH), 1680 (C=0) , 1171 (S02) cm-1; 3H NMR (CDC13/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,61 - 1,79 (ra, 4 H, CH2CH2CH2OH e _CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2, 65 - 2,83 (m, 6 H, NCH2CH2 e 2 NCH2), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,22 (br s, 4 H, -2 S02NCH2) , 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH) , 4,04 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,76 (dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η, H-6'), 10,61 (br s, 1 H, ΝΉ) ; MS (FAB) m/z 532 (MH+) . - Exemplo 82 Preparação de 5,6-dimetil-2-(5-(4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula ;i) onde R5 = S02NR6R7, ?.: = R2 - CH3,- R3 = CH2CH2CH3, R4 = CHrCH2CH3; NReR7 é 4-(3- - hidroxipropil)piperazin-l-ila). ' 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5,6-dimetil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1- (3-hidroxipropil) piperazina no lugar de 2— (5— clorossulfonil)-2-euoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. ~ Rendimento: 54%; pf 182 - 183°C (CHCl3/Et20/hexanos) ; - IR (puro) 3490, 3310 (NH e OH), 1672 (C=0) , 1172 (S02) cm-1; ■ 3H NMR (CDC13/TMS) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,61-1,76 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH e CH2CH2CE3)-, 1,99 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,31 (s, 3 H, CH3) , 2, 62 - 2,67 (m, 6 H, NCHzCHr- e 2 NCH2) , 2,.69 · (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,07 - 3,13 (m, 4 H, 2 S02NCH2), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH-GH) , 4,04 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,77 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6') , 10,65 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 546 (MH+) . * Exemplo 83 Preparação de 6-cloro-2-(2-etoxi)-5-(4-metilpiperazin-l-il&sulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R: = CH3, R2 = H, R3 = CH;CH2CH3, R4 - CH2CH3; NR6R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) .. O composto titulo foi prèparado como descrito, no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossul-fonil-2-etoxifenil)-5- dimetil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-:na no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7--n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 97%; ' pf 115-116-°C (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; . IR (puro) 3326 (NE', 1680 (C=0), 1168 (S02) cm'1; 3H NMR (CDCI3/TMS) ô 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , . 1, 68-1, 79 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,28“ (s, '3 H, NCH3) , 2,49-2,52 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2.72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11-3,13 (m, 4 H, 2 S02NCH2), 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, :-CH2ÇH3), 7,13 (d, J = 5,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'\ 8,85 (d, J = 2, 4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10.72 (br s, 1 Η, NH) ; 25 (FAB) m/z 508 (MH+) .

Exemplo 84 Preparação de 6-cloro-2-(5-(4-metilpiperazin-l- ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, ' R2 = Cl, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR°R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . O composto titulo foi prep,arado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)- 5-dimetil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona" no lugar de 2- (5-clcrossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 97%; pf 194 - 194,5°C (EtOAc/CHCl3/hexanos); IR (puro) 3306 (NH; , 1686 (C=0) , 1175 (S02) cm'1; 3H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 -Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 67-1, 79 . (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,99 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,27 (s, 3 H, NCH3) , 2,49 (dd, J = 5,1 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11 (br dd, J = 5, 1 Hz, 4,4 Hz, 4 H, 2 S02NCH2), 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J - 6,6 Hz, 2 H, CCH2CH2CH3) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,82 (dd, J = 3,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,74 ,br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 522 (MH+ J

Exemplo 85 Preparação de 6-cloro-2-(2-etoxi)-5-(4-(2- fluoroetil)piperazin-l-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-prc?il- 3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde. R5 -= S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = Cl, R' = CH2CH;CH3, R4 = CH2CH3; ~NR6R7 é 4-(2-fluoroetil)piperázin-1-ila) . · 0 composto titulo' foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de _6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metii-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e clcridreto de 1-(2-f luoroetil) piperazina no lugar de 2-(5.-clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 96%; _ pf 222-223°C (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3330 (NH) , 1674 (C=0) , 1168 (S02) cm'1; -H NMR (CDC13/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, 0CH2CH3) , 1,67-1,79 (m, 2 H, CH2CH:CH3), 2, 62 - 2, 75 (m, 6 H, NCH2CH2F e 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,11-3,14 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4, 37 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H,. OCH2CH3) , 4,50 (td, J = 47,4 Hz, 4,5 Hz, 2~ H, NCH2CH:F) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,70 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 540 (MH+) .

Exemplo 86 Preparação de 6-cloro-2-(5-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 - Cl, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH:CH3; NR6R7 é 4-(2-fluoroetil)piperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)- 5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2- (5-clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e l-metilpiperazina.

Rendimenro: 97 %; pf 184 - 184,5°C (EtOAc/CHCl3/hsxanos) - IR (puro) 3313 (NH) , 1687 (C=0), 1173 (S02) cm"1; — 'Ή NMR !CDC13/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH;CH3) , 1, 67-1,79 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,99 - 2,10 (m, 2 H, OCH:CH2CH3) , 2, 62-2,75 (m, _8H, NCH2CH2F, 2 NCH2 e CH2CH2CH3) , 3,10-3,15 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,07 (s, 3 H, NCH3), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,49 (ddd, J = 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6') , 10,74 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 554 (MH+) .

Exemplo 87 __ Preparação de 6-cloro-2-(2-etoxi)-5-(4-(3-fluoropropil)-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-prcpil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-a]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R é 4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ila) . 0 composuo titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto_de 1-(3-fluoropropil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e l-metilpiperazina.

Rendimento: 94%; pf 181-182°C (CHCl3/hexanos); IR (puro) 3336 (NH) , 1681 (C=0) , 1170 (S02) cm"1; NMR (CDC13/TMS) δ 0,96 (t,_J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,73-1,84 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e CH2CH2CH3) , 2,47 (t, J - 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,54 (dd, J = 5,4 Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (br dd, J = 5,4 Hz, 4,2 Hz, 2 S02NCH2) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,4 Hz, ! 6,0 Hz, 2, H, CH2CH2F) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 _(d, J - 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,71 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 554 (MH+) .

Exemplo 88 Preparação de 6-cloro-2-(5- (4- (3—fluoroprcpil)piperazin-1-i.lssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5- - diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R: = Cl, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH:CH2CH3; NR6R7 é 4-(3-fluoroprcpil)piperazin- 1- ila). “ O composto título foi preparado, como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cioro-2- (5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e cloridreto de 1-(3-fluoropropil)piperazina no lugar de 2- (5-clorossulfonii)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-meciipiperazina.

Rendimento: 79%; pf 179 - 180°C (EtOAc/CHCl3/hexanos); IR (puro) 3315 (NH) , 1690 (C=0) , 1172 (S02) cm"1; NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz,’ 3 H, OCH2CH2CH3) , 1-, 67-1,89 (m, 4 H, CH2CH2CH2F e CH2CH2CH3), 1,99 - 2,10 (m, 2 H, -9CH2CH2CH3) , 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,54 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH:CH3) , 3,10 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 4,43 (dt, J = 47,1 Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,75 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 568 (MH+) .

Exemplo,89 - Preparação de 6-cloro-2-(2-etoxi)-5-(4-(2-hidroxietil)-1-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R~, R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ila) . - O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-etcxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidrc-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona .e 1-(2-hidroxietil)pipsrazina no lugar de 2—(5— clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidrõ-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. - Rendimento: 96%; . - pf 201-201, 5°C (CHClr/hexanos) ; - IR (puro) 3553, 332" (NH e OH), 1677 (C=0) , 1168 (S02) cm'1; ~ . 4l NMR (CDCI3/TMS) δ 1:,96 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 67-1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,57 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2,64 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,14 (br dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2_ H, OCH2CH3) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4'), 8,86 (d, J-= 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,71 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 538 (MH+) .

Exemplo 90 Preparação de 6-cloro-2-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxiienil) -5^metil-7-n-propii-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO:NR6R7, R1 = CH3, ,R2 = Cl, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR'R7 é 4- (2-hidroxietil)piperazin-1-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e 1-(2-hidroxietil) piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 94%; pf 194 - 195°C (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3452, 3318 (NH -e OH), 1687 (C=0), 1173 (S02) cm"1; ■ Ξ NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5"Hz, 3 H, CH2CH2CH3} , 1,19 t, J = 7,5 Hz, 3 H, 0CH2CH2CH3) , 1, 67-1,79 (m, 2 -Ή, CH2CH:7H3), 1,99 - 2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,32 (br s 1 H, OH), 2,55 (dd, J =.5,4 Hz, 5,1 Hz, 2 H^ NCH2CH2) , (2,61 (dd, 7 = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz_, 2 H, CH2CH2CH3) , . 3, 12 (br dc, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 E, 2 SOjNCE:), 3,57 - 3,58* (m, 2 H, CH2CH2OH) , 4,07 (s, 3 - H, NCHS) , 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,87 d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,75 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) n/z 552 (MH+) .

Exemplo 91 Preparação de 6-cloro-2-(2-etoxi)-5-(4-(3- hidrcxipropil) -l-ilssulfon.il) fenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidr~-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR':R7, R1 = CH3, R2 = Cl, R3 = CH2CH-CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(3-hidroxipropil) piperazin-1-ila). . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pele uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-T-n-propil-3, 5-diidro-4E-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-(3-hidroxipropil)piperazina no · lugar de 2— (5— clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,_5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 98%; - pf 189-189, 5°C (CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3331 (NH e OH), 1686 (C=0) , 1168 (S02) cm"1; "Η NMR (CDC13/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,65 t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,67-1,79 (m, 4 H, CH2CH:CH2OH e CH2CH2CH3), 2,64 (br s, 6 H, NCH2CH2 e 2 NCH2) , 2,72 a, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (br s, 4 H, 2 S02NCE;), 3,72 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,85 ,d, J = 2,4 Hz, 1 Η,' H-6'), 10,73 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) n/z 552 (MH+) . _ Exemplo 92 Preparação de 6-cloro-2-(5- (4-(3-hidroxpropil) piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-me~il-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto _ da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3/ R2 = Cl, RJ - = CH2CH2CH3/ R4 = CH2CH2CH3; NReR7 é 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ila). 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-cloro-2-(5-clorossulfonií-2-n-propoxifenil)- 5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirroIo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-(3-hidroxipropil)piperazina no lugar de 2-(5- clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metii-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. ..

Rendimento: 89%; pf 192 - 193°C (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3419, 3313 (NH e OH), 1688 (C=0), 1173 (S02) cm-1; NMR (CDC13/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,64-1,79 (m, 4 H, CH2CH2CH2OH e CH2CH2CH3) , 2,00 - 2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,59-2, 62 (m, .6 H, NCH2CH2 e. 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2ÇH2CH3), 3,04 (m, 4 H, 2 S02NCH:) , 3,71 (t, J = 5,4 Hz, ' 2 H, CK2CH:0H) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,27 (t, J - 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7y 14 (d,· J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,79 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,77 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 566 (MH+) .

Exemplo 93 Preparação de 6-bromo-2-(2-etoxi)-5-(4-metilpiperazin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (im_ composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = 3r, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; ΝΚ^' é 4-metilpiperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-bromo-2-(5-clorossuIfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirrmidin-4-ona no lugar de 2- (5-clorossulfonil-2-etoxifep.il) -5-metil-7-n- propil-3,5-diidro-iH-pirrolo [3,2-dJpirimidin-4-ona.

Rendimento: 87»; pf 202,5-203cC dec (EtOAc/CHCl3/hexancs); IR (puro) 3334 (NH) , 1679 (C=0), 1171 ÍS02) cm'1; NMR (CDCl^/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1, 64 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 68-1,79 (m, 2. H, CH2CH2CH3) , 2,27 (s, 3 H, NCH3) , 2,50 (dd, ' = 4,8 Hz, 4,2 Hz, . 4 H, 2 NCH2), 2,71 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,09 - 3,13 (m, 4 H, 2 SO:NeH2) , 4,10 (s, 3 H, NCH3) , 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH7CH3) , 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3') , 7,82 (dd, J - 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, Η-4'J , 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H—6' ) , 10,71 (cr s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 552, 554 (MH+) .

Exemplo 94 Preparação de 6-bromo-2-(5-(4-metilpiperazin-l- ilssulfonil) -2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R~, R1 = CH3, R2 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-metilpiperazin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-tromo-2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxi-fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 92%; . pf 260°C dec (CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3300 (NH) , 1683 (C=0) , 1173 (S02) cm'1; :H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 66-1,78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,28 (s, 3 H, NCH3) , 2,51 (br s 4 H, 2 NCH2) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br s, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,10 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,82 (dd, J = 8,7 Hz,_2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,73. (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 566, 568 (MH+) . · .

Exemplo 95 Preparação ie 6-bromo-2-(2-etcxi)-5-(4—(2- fluoroetil)piperaz in—1—ilssulfoni X)feni1)— 5—meti1—7—n—propil— -3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-ct] pirimidin-4-ona (um composto 'da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 » . CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-f lucroetil) piperazin-l-üa·) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo X pelo uso da 6-broro-2- (5-clorossu-lfoni-l-l-etox-lfenil·) -5-netil-7-n-propil-3, 5-diidro—4-H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin—4—ona e cloridreto de 1- (2-fluoroetil) piperazina no lugar de 2-(-5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n—propil-3, 5-diidro-4H--pLrpoio [ 3 , 2-d] pirimiiin- 4-ona e- 1-metiipipera-zira.- D-ΛηΗ ι +·* r\ · Q.Q &· · pf 208°C (EtOAc/hexanos); - IR (puro) 3328 (NK;, 16-7 8 (C^O) , 1168 (S02) cm'1 ; XH NMR (CDC13/TMSJ_ h 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,64- {t-r J = 6,9 Hz, 3 H, QGH2CR3) , 1, 69-1,79 (m-, 2- &- CH2CH2eH3), 2,64 (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 MCH2) , 2,62 - 2,77 (m, 4 H, NCH2GH2F e GH2GH2CH3), 3,12 (br dd, J = 4,-8 Hz, 4,-5 Hz, 4 H,- 2 S02MCH:} ,- 4,-09 (s,- 3 H,- MCH3) ,- 4,-3 6 (q,- J = 6,9 Hz-, 2- H, OCH2CH3) , 4,49 (dt, J - 47,7 Hz, 4,8 Hz, 2- H-, NCH2CH2F) , 7,13 (d, J = 8,7 Ήζ, 1H, H-3'), 7,81 (dd, 1=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, Η-4'ι, 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) 10,72 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 584, 586 (MH+) .

Exemplo 96 Preparação de 6-bromo-2-(5-(4- (2-fluoroetil) piperazin-1-ilssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n—propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 S02NR6R7, R1 - CH3, R2 = Br, -R3 - CH2CH2CH3, R4 =-CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-fluoroetil)piperazin-l-ila) . G Gomposto titulo foi preparado Gomo descrito no Exemplo 1 pelo uso- de 6-bromo-2-(δ-οΙοηοεεηΙίοηιΙ-Ρ-η-ρηοροχΐίenil)— 5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H—pirrolo[3,2-d]pirimidin-4— ona e cloridreto de 1- (2-f-l-uoroet-ii) piperazina no Lugar de- 2-(5-elorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5— diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4^-ona· e 1-metilpiperazina.

Rendimento:- 8 4 %; pf 195,5°C dec (CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3310 (NH) , 1585 (ΟΌ) , 1173 (S02) cm'1; :H NMR. (CDC13/TMS). δ 0,9 6 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH-3), 1,19 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH5) , 1,66-1,77 (m, 2 H, CHcCH;CH3) , 2,00 - 2,10 (m, 2 E, OCH2CH2CH3) , 2,65 (br s 4 H,-NCH:. , 2,70 -2,76 (m, 2~H> NCH:CH2F)“, 2,72' (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,13 (br s, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,10 (s, 3 H, NCH:.;, '4,25 (t, J - 6,3 Hz, 2 H, GCH2CH:CH:5) , 4,50 (dt, J =· 4-3,0 Hz-, 6,0 Hz, 2 H, NCH2CH2F) , 7,14 (d, J = .9,0 Hz-, .1- H,- H-3'!, 7,82 (dd, J= 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'), 8,87 (d, J= 2,4 Hz, 1 Η-, H-6'), 10,73 (br s, 1H-, NH) , MS (FAB) m/z 598-, 600 :MH+) . ' Exemplo 97 Preparação de 6-bromo-2-(2-etoxi)-5-(4—(3- fluoropropil) piperazin-l-ilssulfonil) fen.il) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo{3,2-d]pirimidin-4—ona (ura composto da fórmula (1) onde R~ = S02NR6R7, R1 = CH5> R“ = Br> R3 = CH2CH2CH3, R4 - CH2CH3; NRsR7 é 4- (3— fluoropropil)piperazin-l-ila). ' 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo. uso de 6-bromo-2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro- 4H-pirrolo.[ 3,2 -d] pizimi din - 4 - ona -e cioridreto de 1- (3-fluoropropil)piperazina no lugar de 2— ■(5-clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3-, 5-diidro-4H-pirrolo [ 3 ,-2-d] pirimidin-4-ona e l-metilpiperazina> Rendimen to: 8 5 % pf 19.8°C dec (EtOAc/hexanos) ; IR (puro) 3324 (NH) , 1678 (C^0) , 1169 (S02) cm'1; :H HMR (CDCls/BHS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3CH2CH3)-, 1,64 (t, J * 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,66-1, 88 (n, 4 H, CHCE-HHí: e CH0CB2GH3), 2,4-7 (t, J = 7,2 Hz, 2- H, NCH5CH2),' 2,54- (dd, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2. NCH2), 272 (t, J = 7,5 Hz., 2 H, CHsGHoCHa), 3,10 (br dd, J. = 4,3 Hz-, 4,5 Hz, 4- H, 2-S02NCH2), 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, 0CH2CH3) 4, 43 (d-.t, J- = 47,-4- Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,1-3- (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,-7 Hz, 2,4 fiz,- 1 Η, H-4' ), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,71 (br s-, 1 H> NH) ; MS (FAB) m/z 598, 600 (MH+) » Exemplo 98 - Preparação de 6-bromo-2-(5- (4- 3-fluoroprcpil) piperazin-l~ilssulfon.il) — 2—n—propoxifenil) — 5—ratil—7—n—propil—3,-5— diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SCÕNRsR7, R1 = CH3, R2 = Br, R-3 = CH2CH2CH3, R4 =■ CH2ÇH2CH3; NR6R7 é 4-.3-fluoropropil)pipe-razin-1-ila) , 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1- pedo aso de 6-bromo-2- (5-cl-orossu-l£oniL-2-n-propoxÍTfeni-l·-) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4— ona e cloridreto de 1-(3-fluoroprocil) piperazina no lugar de 2— (5-clorossulfonil) -2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-djyrdro-4fi--pinxoloí3,2-d-]pi-ximidi=n--4-ona- e 1-met dApipenazina Rendimento: 88 %; pf 187 °C dec (CHC13/hexanos) ;· IR (puro) 3314 (NH) , 1687 (ΟΌ) , 1171 (S02) cm'1; 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,96 (t, -J = 7/5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3), 2,-29 (t, J =..7,5 Hz, 3 fi, OCHoCÊ-iCHa.) , 2,-66-2, 90 (m, 4- H, CH2CH2CK2F e CH2CH2CH3} , 1,99 - 2,11 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,45 - 2,65 -ím, 6 fi, NCfi2CH2 e 2 JUGH2), 2,72 (t, J = 7,5 fiz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,11 (br s> 4 H, 2 SCHNCfi) , 4,10 (s, 3 fi, NCH3), 4, 2-5 (t, J = 6,3 fiz, 2 fi, OCfi.CfioCfi ) , 4.,44- (dt-, J = 4-7, 1- Hz, 6,0 Hz, 2 H, CH2CH2F) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3')-,. 7,-82 (dd, J = 8,7 fiz, 2,4 fiz, 1 fi, H-4'), 8,8-7 (d-, J = 2,4 fiz, 1 Η, H-6' ) , 10,73 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 612, 614 (MH*! . .Exemp lo 99 Preparação de 6-bromo-2-(2-etoxi)-5-(4-(2- hidroxietil) piperazin-l-ilssulfonil) fenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona (um compos-to da fórmula (1) onde- R5 - SC^NR6?/7, R1 = Cfi3, R2 — Br, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR^ é 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ila). - 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-bromo-2-(5-clorossulfonil-2-etoxifen.il)-5-me tü- 7 -n--propiX- 3,5- d.i id.ro - 4H -p i r rol o [3,2- d ] pirlmld.in-- 4-- ona -e 1-(2-hidroxietil)piperazina no lugar de 2— (5— clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propiI-3,5-diidro— 4-H-pirrolo [ 3,2-d] pirimidin-4-ona e 1-metirpiperazina. .. Rendimento: 30%; - pf 203,5-205:0 dec (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; IR- (puro) 3555, 3327 (NH) , 167-7 (C=0), 1166 (S02) cm"1; 'λΉ JMMR (GDCl-;/TMSJ δ 0,96 (t, J = 7,,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) ·, 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 "H, OCH2CH3) , 1,67-1,79 (m, 2 H, C:H2CH2CR3), 2,55 ít, J = 5,4 Hz, 2 R, NCR2CR:) , 2,60 (dd,- J = Ar·,. 8 Hz, 4> 2 Hz, 4 H, 2 NCHZ) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,12 (br dd, J = 4,& Hz, 4,2 Hz, 4 H, 2 SOdJCH2)., 3-,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CRCHOH) , 4,10 (s, 3 H-, NCH31, A, 37 (q, J = 6,9 Hz, 2 R, QCH2CR3) , 7,45 (d, J = S,-7 Hx, 1- H-, H-3') -,. 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,85 (d, J — 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,72 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 582, 584- (MH') .

ExempLo 400 Preparação de 6-bromo-2-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5- . diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (u™^ composto da. fórmula- (1) onde R5 =- S02NR6R7, R1 — CK3, R2 — Br, R3 - CH2CH2CH3, R4 = CH:CH2CH3; NR6R7 é 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-i-la) 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo. -uso de 6-bromo-2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-m.et ii-7-n-pr opii-3, 5-diidro-4H--pirrolo [ 3,2-d] pirimidin --4--ona e 1-(2-hidroxietil) piperazina no lugar de -2-(5- clorossulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5—diidro— 4H-pirrolo-[3, 2-d]pirimidin-4— ona e 1-metilpiperazina. Rendimento : 87 % λ pf 198-, 5°C dec (CHGl3/hexanós) IR (puro) 3453, 3312 (NH e OH), 1687 (C=0), 1171 (S02) ■ cm"1; _ ' . 1H NMR (CDCls/TMS) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1-, 1-9 (t-, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 66-1,77 (m, 2- H, CH2CH2CH3·) , ’ 2,01 - 2,11 (~, 2 H-, OCH2CH2CH3) , 2,57 (t, J = 5-,4- Hz, 2 H, NCH2CH2) , 2,63 (dá, J = 4,8 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 NCH>) , 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,13 (br d, J = 4,8 Hz-, 4-,-5- Hz, 4 H, 2 SO2NCH2), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2GH), 4,10 (s-, 3 H, NCH3), 4,2c (t, J = 6,3 Hz-, 2 H, QCH2CH2CH5) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3M , 7,83 (dd, J = 8, 7 Hz, 2,-7 Hz-, 1 Η, H-4' ) , 8,87 (d, J= 2,7 Hz-, 1 H, H-6' ) , 10,74- (br s, ΙΗ-,. ΝΗ), MS (FAB)~m/z '596., 598 (MH+) > ' Exemplo 101 Preparação de 6-bromo-2-(2-etcxi)-5—(4—(3— hidroxipropil) piperazin-1-ilssulf onil) fenil) -5‘-metil—7—n— propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo (3,2-d] piri midin-4-ona (um composto d-a fórmula U) rude R5 = S02NR6R% R1 = CH3-, R? = -Br-, R3 = CH-2CH2CH3, R4 = CH-.CHe; NR6R7 é 4- (3-hidroxiropil)piperazin^l-ila) -. O composto título fci preparado como descrito no Exemplo 1- peJL-o uso de 6-bromo-2-(5-clorossuifcr-i4-2-etox4feiii4-)-5-mètil-7-n-propil-3, 5-dii-dro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4— ona e 1-(3-h.idroxiprop.il) piperazina no lugar de 2-(5- clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pí-rrolo (3, 2-d ] plrimidia-M-ona- e- 4-Ήθΐ41ρ1ρθηηζ-1ηβ Rendimento: 90 % ; pf 197, 5°C dec (Et0Ac/Et20/bexanos} ;■ . IR (puro) 3325 (NH e 0H) , 1678 (ΟΌ ) , 1167 (S02) cirf1; 'H NMR- (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t-, J = 7-, 5-- Hz-, 3 K-, CH2CH2CH3 ) > 4, 57-4, 79 (m, 4 H, CH2CE:CH2OH- e 040404), 4,65 (t-, J = 7,2- Hz-, 3- H-, OCH-2CH2) , 2,51-2,6-7 (m-, -6 H-, NCH2CH2 e NCH2) , 2>7-2 (t, J = 7,5- Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,08 -(br s, 4 H, 2 S02NCH2)> 3,71 (t-, J = 5,4 Hz, 2 H> CH-2CH2OH) , 4,10 (s> 3 H, NCH3) , 4,-38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,13 (d, J = 9, 0- Hz-, 1 Η-, H-3' ) -, 7,78 (dd, J = 9-, 0 Hz-, 2,4 Hz-, 1 H> H-4' ) , 8,84 (d, J = 2,-4 Hz, 1 Η, H-6') , 10,73 (br s, 1 Η, NH)MS (FAB) m/z 596, 598 (MH+) .

Exemplo L02 Preparação d.e 6-bromo-2-(5-( 4-( 3- hidroxipropil) piperazin-1-ilssulfonii) -2-n-propoxifen.il) -5-metil-7-n-propil-3?-5-diidro-4H-pirrcio [3?-2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde Pó =■ S02NR°R7, R·1 - CH3, Pó - Brr R3 - CH2CH2CH5, R4 = . :H2CH2CH3; NR°r"' é 4-{3-Jaidroxipropil) piperazin-1-ila) - .. 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 6-bromo-2-{5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil;-5-metil-T-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [ 3 ,-2-d] pirimidin-4-ona e 1- (3-hidroxipropil) piperazina- no lugar de 2-{5-clorossuifonil) -2-etoxifenil) -5-metiI-7-n-propil-3,-5-diidro-4H-pirrcIo-[3,2-d]pirimidin-4-ona e Ir-metilpiperazina.

Rerdimen to: 9 0 %; pf 192°C deG (CHCl3/hexanos·) f " IR (puro) 3423, 3313 (NH e OH), 1684 (C=0) 1171 (SQZ) „_.-i. CItl / ííMR {CDCÍ3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3~H, CH2CK2CH3) , Ir,2-0- (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2C£:CH3), 1-,66-.1.,7 8 (m, 4- JiT CH2CH2CH:OH e CH2CH2CH3), 1,99 - 2,09 (m, 2 E-, OCH2CH2CH3) ·, 2-, 55- - 2,70 (m, 6· H, NCH2GH2 e 2 NCH2), 2,72 (t, J = 7,5 -Hz, 2 H>. CE:CH2CH3), 3,10 (br s, 4- H, 2 S02NCH2) , 3,71 (t, J = 5,4- H?,, 2- H, CH2CH-2OH) , 4,10 (s, 3 H, NCH3), 4,2-6 (t-, 1 = 6,8 Hz>. 2 H, OCH2CH2CH3), 7,14 " (d, J = 8,7 Hz, -1 ■ Η, H-3')-, 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 8,86 (d, J = 2, 4 Hz, 1 Η-, E-6' ) , 10,76 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 610, 612 (MH+) .

Exemplo 103 Preparação de 2-(2-etoxi)-5-(4-metilpiperazin-l- ilssulfcnil) fenil) -6-iodo-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro--4H-pirrolo [3,-2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde Pó - S02NR6R7, R1 - CH3, R2 — I, R3 =- CH2CH2CH3, R4 — CHZCH5; NR6R7 é 4-metilpiperazin-l-ila). _ - O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo-1 pelo uso de 2-(S-clorossulfonil-P-etoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo (3,2-d]pirimidin-4—ona no 1-nçar- de 2- (5-clorossuifonü-2-etoxifenü) -5-metü-7-n-. propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4—ona.. Rendimento,· 91%; pf 197-, 5-19S°C (EtOAc/EtzO) ■; . IR (puro) 3325 (NH) , 1679 (C=0) , 1172 (S02) cm'1; - _1Η NMR (CDClj/TMS) δ 0,97 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH31 , 1» 64- (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH5) , 1, 65-1,78 (m-, 2- H-, CH2CH2CH3) , 2,28 - s, 3 H, NCH3) , 2,48 - 2,53 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH5) , 3,07-3,15 _(m·, 4- H, 2 SOoNCH2), 4-, LI (s, 3 R, NC.H) , 4, 36 (q, J = 6,9 Hz, 2- H, OCH2CH3), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'', 7,82 (dd-, J = 8,7 Hz* 2,4 Ηz, 1 H7 H-4' ) , 8, 86 (d, J = 2;4 Hz, 1 H,- H-6' ) , 10,67 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 600 (MH+) .

Exemplo 104 Preparação de 6-iodo-2-(5- (4-raetilpiperazin-l- ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-~-n-propil-3·, 5-diidro-4H-pirrolc [3,-2-d:pirimidin-4-ona (um composto da fórmula- (1) onde R5 — SOHTPl?/, R1 - CH3, R2 =· I, R3 - CH2CH2CH3, R^1 =* CH2CH2CH3;. NR6R7 é 4-metilpiperazin-l-ila,1 . O- composto cltulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]piriiRÍdin--4—ona no lugar de 2- - 5-clorossulfonll) - 2- e toxlfenll) - 5-me til-- 7 -n-propil-3, 5-diidro-4-H-pirrolo [3,2-d] pirinidin-4—ona.

Rendimento; 99%; .. · pf 188-188, 5°C (EtOAc/CHCl3/hexanos) ; ' IR- (puro) 3300 (NH) , 1680 (C=0) , 1173 (S02) cm'1-; UH NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, "CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, GCH2CH2CH3) , 1, 65-1, 78 (m, Ar H, GH2CH2GH2F e- CH2CH;CH3), 1,99 - 2,11 (m, 2 H, 0GH2GH2GH3) r 1.,98 - 2,.10 (m-, 2 H, OCH2CH2CH3), 2,27 (s, 3 H, NCH2) , 2,4-9 (dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz-, 4 R, 2 NCH-2), 2,71 (t*- J = 7,5 Hz,- 2- H, CH2CH2CH3), 3,11 (br dd, J = 5,1 Hz, 4,8 Hz, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,11 Us, 3 H, HGH3), 4,2S (t, J - 6,6 Hz, 2 H, 0GH2CH2CH3) 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-47 ), 3,87 (d, J = 2,4 Hz, IR, H--6' 1, 10,70- (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 614 (MH+) .

Exemplo 105 Preparação de 2-(2-etoxi)-5-(4-(2-fluoroetil)piperazin- 1-ilssulfonil) fenil; -6-iodo-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (-1) onde- R5 » S02NR6R7, R: - CH3, R2 =■ I, R3 — CH2CK;CH3, R4 CK2CH3; NR°R7 é 4— (2-fluoroeuil) piperazin-l-il-a) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de. 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,5-düdro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4— ona e cloridreto de 1- (2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2-(5-cl ar ossul-f onil -2 - e tcxi f enil) - 5-metil- 7 -n-propil - 3 , 5- dii dr o -4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. Rendimento: 96%; pf 182,-5-183°C (CHCl3/hexanos) ;- IR (puro) 3328 (NH) , 1676 (OO), 1166 (S0:) cirf1 ; NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3. H, OCH2CH5) , 1,65-1,77 (m,. 2 H, GH2ÇH2GH3) 2., 63-2,7 6 (¾ 8 H, NCH-2CH-2F, 0¾¾¾ e- 2- NCJ32) 3,11 - 3,16 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 4,11 (s, 3 H, NCH3) , 4-, 3 6 (q, J = 6, 3 fiz, 2. fi, OCH-2CH-3) , 4,50 (d-1-, 3 = 4-7.,7 fiz, 4., 5 Rz, 2-H, NCH2CH2F), 7,13 (d, J - 8,7 Hz, 1 H, H-3' ) , 7, 82 (dd, J = 8,7 fiz, 2-,4 fiz, 1 Η, fi-4' ) , 8,86 (d, J. = 2-, 4 Hz, 4 5, fi-5' ), 10,66 (br s, 1 H, NH); MS (FAB) m/z 632 (MíT) Exemplo LD6 .

Preparação de 2-(5—(4—(2-fluoroetil)piperazin—l- ilssulfonil) -2-n-prcpox-if enil) -6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,-5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4—ona- (um composto da fórmula (1) onde Pu = S02NR6R7, R1 = CH3-, R2 = I-, R3 = CH2CH2CH5, R4 » CK2CH:CH3; NR6R7 é 4- (2-fluoroetil)pÍperazin-l-iia-) -Q composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirroio[3,2-d]pirimidin-4-ona-e cloridreto de 1-(2-fluoroetil)piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil) -2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,. 5-diidrc-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona - e 1-metilpiperazina. Rendimento:- 96%; : ’ pf 2Q9>-5-210°C (EtQAc/CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3304 (NH), 16S6 (OO) , 1172 (S02) cm":; 'LH NMR (CDCI3/TMS) δ 0,9" (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1. 1-9 (t-, J = 7,5 Hz, 3 H, OCR0CH-2CH3) , 1,65-1, 78 (m, 2- H, 1H2CK2CH3) , 1,99 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CK3) ,. 2, 52-2,75 (mp 8 H, NCK2CH2F, CH2CH2CH3 e 2 XCH2), 3,10 - 3,15 (m, 4 H.,— -2 302NCH2) , 4,11 (s, 3 H, NCH?) , 4,25 (t, J =6,6 Hz, 2 H, :4H2CH2CH3), 4,49 (ddd, J = 47,7 Hz, 5,1 Hz, 4,5 Hz, 2- H, NCH2CH2F), 7,14 (d, J ='8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = = ,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), 3,87 íd, J = 2,4 Hz, 1 Η, H— 6-r ) 10,70 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 646 (MH+) . _ Exemplo L07 P2T0pãX3.Ção CX-° 2— { 2~'StQXL ) — 5— (4.— ( 3- f luoropropil) piperazin-1-ilssulfonil) fenil) -6—iodc-5-meti 1— 7-n-propil-3,-5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (um composbc da fórmula (1) onde R5 =- S02NR6R7, R1 - CH2, R2 — I, R" - CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR^R7" é 4-(3-fluoropropil)piperazin-l-ila) . Q composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossuIfonil-2-etoxifenil)-5-metil—7—n-propü- 3, 5-diúdro- 4H-plrrolo [ 3,2-d] pkrim-i dln- 4 -ona e· cloridreto de .1-(3-fluoropropil )piperazina no lugar de 2— (5— clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro—.. iH-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento; 86%;' pf 202, 5-203°C (CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3324 (NH) , 1679 (C=0)-, 1167 (S02) cirl1; ‘H NMR (CDC13/TMS ) δ 0,97 (t, J = 7,5- Hz, 3- H, CE2CH2CH3} -, 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,66-1, 88 (m-, 4r K>. CH^CHoCHoE e CH-2CH-2CH3.) , 2,50 ( t, J = 7, 2 Hz, 2 H, NCH2CH21, 2,54-2,58 (m, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H-, CH2CH2CH3), 3,08 - 3,14 (m, 4 H, 2 SO2HCH2), 4,11 (a, 3- H, NCH3), 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) 4,44 (dt, J = 47,4 Hz, 5,7 Hz, 2 H„ CH-2CH-2E), 7,.13 (d, J = 8,7 Hz, 1 fiT H--3' )-, “,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,84 (d, J = 2,4-Hz, 1 H, H-67 ) , 10,68 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 646 (MH+) . ;

Exemplo 1Q8 Preparação de 2-(5-(4-{3-fluoropropil)piperazin-1-ilssulfon.il) -2-n-propoxifenil) -6-icdo-5-metil-7-n-prcpil-3,5-di-i-dr-o-4H-pir r olo [ 3, 2-d] pirimidir- 4-ona- (um- composto da- fórmula (1) onde R5 - SG2NR6R7, R1 =■ CH3, R2 » I, R5 =-CHCHCH, R4 = CH2CH2CH3; NRêR7 é -1- (3-f luoroprcpil) piperazin-1-ila-) Q composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de- 2-(5-clbrossulfonll-2-n-propoxifenil )-6-io.do-5-metil-7-n-propil-3,- 5-diidro-4H-pirrolo (3,-2-d] pirimidin-4-ona e cloridreto de 1- (3-fluoropropil) piperazina no lugar de 2-(5-clorossulfonil) -2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,-5-di-idro-4H-pirrolo{3f2-d] pirimidin-4-ona- e 1-metilplperaxina., Rendimento: 89%; ~ pf 204—204-, 5°C (EtOAc/CH€l3/iexanos) ; IR (puro) 3310 (NH) , 1685 (OO) , 1171 (S02)- cm-1; lH SMR (CDCls/TMS) δ 0,97 (t, J - 7,5 Hz, 3 H> CH2CH2CH3) , 1-,1-9- (t, J = 7,5 Hz, 3 H, QCHCHCHs) , 1, 65-1, 19 (m, 4- H, ■CH2CH2CH2F e CH2CH2CH3) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,4-7 (t:, J = lrz Hi, 2 H, NCH2CH2), 2,54 (dd-, j'= 5,4- Hz, 4-,-5 Hz-, 4. H, 2 NCH2), 2,71 {t, J-7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,10 (br dd, J- = 5,4 Hz, 4,5 Hz, 4 H, 2 SG.NCH), 4,.11 (s, 5 H, HCH-3), -4-, 25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, 0CH2CH2CH3) , 4-,4-3. (dt, J = 4-7,1 Hz, 6-, O-Hz-, 2- H, CH2CH2F), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3').,- 7,R2-(dd, J -9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,87 (d, J =-2,7 Hz, 1 Η, H-6' ) 10,-70 (br s, 1H, NH) ,- MS (FAB) m/z 660 (MH+) .

Exemplo 1Q9 Preparação de 2-(2-etoxi)-5-(4-(2-hidroxietiÍ)piperazin-1-ilssulfonil) fenil) -6-iodo-5-metil-7-n—-propil-3-, 5-diidro-4H-pizrolol3,2-dl pi-rimi-diia--4--ona (um- composto da- fórmula- (1-) onde- R5 S02NR6R7, R1 - CH5, R2 *■ I, R3 =*- CH2CH2-CH3, R4 ^ CH2CH5; NR6R.7 é 4—(2-hidroxietil)piperazin-l-ila) . 0- composto ti-tulo foz preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-etox-ifen.il)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pixrQlQ í 3,2-d] pirimidin-4-ona . e 1-(2-hidroxietil)piperazina no lugar de 2-(5- clorossulfoniI-2-etoxifen.il) -5-metil-7-n-propil-3·, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d] pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. - .Rendi.me.nro: 99%; pf 194-195°C (CHCl3/hexanos) ;- IR (puro; 3442, 3323 (NH e OH), 1577 (0=0), 1171. (S02-) -cia-1; _ - ■ 'H NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J - 7,3 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1-,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, QCH2CH3) , .1-, 66-1-, 78 (m, 2 H, CH2CH2CH3), 2,56 7t, J = 5,4Hz, 2 Η, NCH2CH2) , 2, 62 (dd, J = 4, 8 Hz, 4-, 5 Hz, 4 H, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 H-z, 2 H, C:H2C:HsCH3) , 3,12 (br dd, J = 4,8 Ho, 4,5 Hz, 4 H- , 2- S02NÇH2)> 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 2 H-, CH2CH2OH) , 4-,11 (s> 3 H> MCH3) , 4,37 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz-, 1 Η-, H-47 ) , 8,8-6. (d., J = 2,4 H-z, 1 H, R-6'), 10,68 (br s, 1- B, NR); H3-(FAB) m/z 630 (MH+) . - Exemplo 110 - Preparação de 2- (5- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il.seulf onil) -2-n-propoxif enil.) -6- iodo-5-me til-7-n-propll-3,5-diidro—4H-pirrolo [3,-2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 » S02NR6R7, R1 - CH3, R·2 - I, R3 — CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ila) . .0 composto titulo foi preparado como descrito no (Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-elorossulfo-nil-2-n-propoxifenil)-6-iodo-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona e 1-(2-hidroxietil)piperazina no lugar de 2 —(5— clorossnifonil) -2-etoxif enil) - 5-metil-7-s-propil- 3, S-düdro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina. Rendimento;- 97%; . pf 183-184° C (EtOAc/-CHCl3/hexanos) ; IR (puro) 3305 (NH e OH), 1686 (C=0), 1172 (S02) cm-1; XH NMR (CDCI3/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H-, OCH2CH2CH5) , 1-,66-1-,78 (m-, 2 H-, CH2CH2CH3)/ 1,99 - 2,11. (m, 2 H, OCH2GH2GE2) , 2, 31 (br S, 1 H, OH)-, -2,55 (t-, J = 5,4 -Hz-, 2 H> NCH2CH2) -, 2,61 (dd-, J = 5-,4 Ηζ, 4,5 Ηζ, 4 Η, 2 NCH2) , 2,71 (t, J = 7,5 Ηζ, 2 Η, CH2C.H2CH3) , 3,12 (br dd, J - 5,4 Ηζ, 4,5 Ηζ, 4 Η, 2 S02NC.H2) , 3,57 (br t, J = 5,4 Ηζ, 2 Η, CH2CH2OH) , 4,11 (s, 3 Η, MCH3) , 4,26 (t, J - 6,6 Ηζ, 2 Η, OCH2C.H2CH3) , 7,15' (d, J = 8,7 Ηζ, 1 Η, Η-3'), 7,83 (dd, J =■ 8,7 Ηζ, 2,4 Ηζ, 1 Η, Η-4'), 8,87 (d, J = 2,4 Ηζ, . 1 Η,- Η-6' ) , 10,71 (br s, 1Η, ΝΗ) , MS (FAB) m/z 644 (MH+) , ‘ - Exemplo 111 Preparação ' de 2-(2-etoxi)-5-(4-(3- hidroxipropil)piperazin-1-ilssulfonil)fenil)-6-iodo-5-metil- 7—n—propil—3, 5-diidro-4H—pirrolo [3, 2-d]pirimidin— 4—ona (um composto da fórmula (1) onde Pr = SQ2NP.6P.7, ?r = CK3, P,2 = I, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR';R7 é 4- (3-hidroxipropil)piperazin-l-ila). 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2— clorossulfonil—2—etoxiíenil)—6—iodo—5— metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e 1- (3-hidroxipropil) piperazina no lugar de 2—(5-clorossulfonil-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H—pirrolo[3,2-d]pirimidin-4—ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 96%; _ pf 12Q-121°C ' (CHCl3/hexanos) ; ■ ’ IR (puro) 3341 (NH~ e OH), 1678 (C=0) , 1172 (S02) cm'1; 3H NMR (CDCla/TMS; δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,53-1, 64 (m, 2 H, CH2CH2CH2QH) , 1,63 - 1, 76 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,65 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 2,62- - 2,74 (m, 6 H, NCH2CH2 e 2 NCK2) , 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3,07 - 3,15 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,07-3,15 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 2 H, CH2CHZ0H) , 4,11 (s, 3 H, NCH3) , 4,38 (q, J = 6,9 Hz, 2 K, OCH2CH3) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3') , 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,68 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 644 (MH+) .

Exemplo 112 Preparação de 2-(5-(4—(3-hidroxiprepil)piperazin-l-ilssulfonil) -2-n-propoxi-fenil) -6-iodo-5-metil-7-n-propil-3, 5- diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S0>NR6R7, R1 = CH3, R2 = I, R3 = CH:CH2CH-3, H4 = CH2CH2CK3; )7R°R7 é 4-(3-hidroxiprcpil)piperazin-1-ila). - 0 composto títo-lo pncpcmcido como dsscnxto no ΚχΘίτιρio 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-6-iodo-5-metil-7—n~poçoü~3 ^ 5—di idno ~4H—p imro lo[31 2 ~d ]pinimidin—4 —onâ 6 1- (3-hidroxipropil) oioerazina no lucjctr ds 2—(5— clorossulfonil) — 2—stoxif^^il) — 5—motil-7·~η—ρηορϋ-3/ 5~dixdiro— 4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona e l-meti-lpiperazina.

Rendimento: 89%; pf 206-206, 5°C (EtOAc/CHCl3/hexanos); IR (puro) 3323, 3310 (NH e OH), 1683 (C=0) , 1171 (S02) ✓'"Τ'"' “ · 3H NMR (CDCIs/TMS) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH:CH2CH3) , 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,62-1,78 (m, 4- H, CH2CH2CK2OH e CH2CH2CH3) , 1,99 - 2,11 (m, 2 K, OCH2CH2CH3) , 2,58 - 2,63 (m, 6 H, NCH:CH2 e 2 NCH2) , 2,71- (t, J = 7,5 Hz-, 2-H, CH2CH2CH3), 3,03 - 3,12 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 3,71 (t, J - 5,4 Hz, 2 H, CH2CH2OH), 4,11 (s, 3 H, NCH3) , 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH;CH>CH3), 7,14 . (d, J = 9,0 Hz, . 1 Η, H-3'), 7,79. (dd, J.= 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,7 Hz·, .. 1 Η, H-6'-), 10,72 (br s, 1H, NH) , MS (FAB) m/z 658 (MH~) .

Exemplo 113 " Preparação de 2-(5-(4-(2-aminoetil)piperidin-1- ilssulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR"R7 é 4-(2-aminoetil)piperidin-l-ila).

Uma mistura de 2-(5^j4-(cianometil)piperidin-1-ilssulfonil)-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona (217 mg, 0,44 mmol) e Raney Ni (1,5 g úmido; lavado com H20 e EtOH) em ácido acético glacial (20 ml) foi purgada com H2 três vezes, e foi vigorosamente agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm; um balão) em temperatura ambiente por 22 h. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite, lavada bem. com MeOH a 10% —'τη CHC13_(20 ml) , e o filtrado foi evaporado até secura a vácuo para fornecer um óleo verde. O resíduo resultante foi. purf f 2_C3.do por MPLC eiTL siiica Οθΐ (oluição de CjradiΘΠ.Τ1Θ l MeOH a 10% em CHCI3 seguido por 10^ 2 M de solução metano li ca de ame mi a em. CHCI3) paira f o mecer 0 composto titulo (18 5 mg f 84%) como um óleo amarelo. O composto analiticamente puro foi obzido por cristalização de Et2H/Et?0. I?- (puro) 3335 (NH) , 1685 (C=0; , 1165 (S02) cm'1; "-E NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,07-1,35 (m, 5 H, C.HCH2 e 2 ORJ , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H,-OCH2CH:;, 1,57 - 1,70 (m, 4 H, CH2CH-CH3 e 2 CHeq) , 2,23 (br t, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCHas) , 2,48 - 2,59 (m, 4 H, CH2CH2NH2-e CH2CH2CR3), 3, 61 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 3,98 (s, 3 H, NCF·.. , 4,22 (q,-J =6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,22 (s, 1 Η, H- 2), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6'); MS (FAB) m/z 502 (MH+) .

Exemplo 114 Preparação de 2-(5-(4-(2-aminoetil) piperidin-l- i 13sulfoni 1) — 2~n"“propoxif enil) — 5—inecil·-^ — n."~propi i—3, 3—diidro~ 4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde Pc = S02NR6R7, R1 = CH3, R; = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CR3; NR6R7 é 4- (2-aminoetil)piperidin-l-ila) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 113 pelo uso de 2-(5-(4-cianometil) piperidin-l-ilssulfonil)-2— n—prcDOxif enil) — 5—meti 1—7—n—propil—3r - 5—diidro—4H— pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-(4-cianometil) piper idin—1—i 1 ssulf onil} — 2—etoxif enil) — 5— meti 1—7— n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona. Ό ή τηαρ 4- r\ · Q Π9- · pf 145°C dec (Et0Ac/Et20) ; " IR (puro) 3304 (NH) , 1673 (C=Q) , 1152 (S02) cm-1; -H NMR (DMSO-ds) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, ..CH2CH2GH3) , 0,97 (z, J = 7,2 Hz, 3 H, 0CH2CH2C.H3) , 1,12-1,28 (m, 3 H, CHCH2), 1, 60-1,79 (m, 8 H, 2 CK2CH2CH5 e 2 CH2) , 2,17 - 2,28 (m, 2 H, 2 NCH-:-] , 2, 44 - 2,53 (m, 2 H, CH2CH2NH2) , 2,57 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,63 (br d, J = 10,5 Hz, 2 H, NCHeq) , 3,99 {s, 3 H, NCH3) , 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2- H, OfU.fU.fK.l 7 99 /c 1 tr 11-9¾ 7 9 9 T = fi Ί tr-7 1 Τ7 tr_ / f , f \ O /· j. X·*· / <- / / t f t \ V-X / O ^ f · -L·*-*-·/ XX- 3'), 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4' ) , 7,92 (d, J = ? 4 π? ί u ^ . mc (vani ττ,/7 m c ímttm ' Exemplo 115 . Preparação —' de' . 2-(5-(4-(3-aminopropil)piperidin-l-ilssulfonil)-2-etoxif enil ).-5-me ti 1-7-n-propi 1-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-cna (um comoosto da fórmula (1} οπΗρ 95 = Cn-MT5':T37 Ό1 = f-U. X>2 = T7 P5 ΓΐΙ.ΓΠ.Γρ. P4 ΓΗ,ΓΗ. ■ Vx/XX^V^ xv w Zx , x v , XV ^xx v f x v XXf XV V_^XXZV^XX/V_,XXZ f xv / λίρ ^P ^ p* 4 — ^ ^ — ρτητ -πΛηνΑη-ΐ ] \ η-ί nor "ί x ' x v XV X \ ^ Uxux.iVy M J_ v-/^/ _i_ _L / _L_ V_ J_L \_X _L X X _i_ _l_ _x í_x / · Q composto titulo foi pr eper ucio como descrito rio Rxenipio 113 pelo uso de 2-(5-(4-(2-cianoetil)piperidin-1-ilssulfon.il) — 2—etoxifenil) —5—metil—7—n—propil—3, 5—diidro—4H— pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-(4.-cianometil) piperidin-1-ilssulfonil) -2-etoxifenil) —5-metil—7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. Rendimentoz 87%; pf 55°C dec (THF/EtaO) ; IR (puro) 3338 (NH) , 1683 (C=0) , 1162 (S02) cm-1; V. NMR (DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CK2CH3) , I, 08 - 1,20 (m, 5 H, CHC-H2 e 2 CH^} , 1,27-1,41 (m, 2 H, CH2CH2CH2NH2) , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, QCH2CH3) , 1,57 -1,70 (m, 4 H, CH2CH2CH3 e 2CHèq) , 2,16 - 2,29 (m, 2 H, 2 NCHax) , 2,47 - 2,59 (m, 4 H, CH2CH2NH2 e CH2CH2CH5) , 3,62 (br d, J = II, 2 Hz, 2 H, 2 NCHeq) / 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,22 (s, 1 Η, H-2), 7,-35 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,90 (d, J ="2,4 Hz, 1 Η, H-6'); MS (FAB) m/z 516 (MH+) .

Exemplo 116 Preparação de 2-(5-(4-(3-aminopropil)piperidin-1-ilssulfoni 1) — 2—n—propoxifenil) — 5—m.etiI—7 — n—oropil—3, 5—diidro— ΔT-T—pirrolo [3,2-d] pirimidin—4—one [um composto dâ formule (1) onde R5 = S02NR':R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NRSR7 é 4-(3-aminopropil)piperidin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 113 pelo uso cio 2 — (5— (4 ~ (2“ciânoetil) pxperricLiii-1— i-lssui-fonil) -2-n-propoxifenil) - 5-metil- 7-n-prcpil-3 , 5-diidro-4H—plrrolo [3,2—d]pirxixxcixn:-4— οπ-s rio lucjcix cio 2—(5—(4— ciorioirioti 1) pxperidin-1— xlssulforix 1) — 2~otoxxf onü) — 5— motx 1—7 — Ή —nrnn *ΐ 1 — 9 , R — rl -ί -í H rr.-AU-η ιτγλΙρΓ^ 9-H1 pi r*i nri ΗΊ r* — «X—r>n p- .

Rendimento: 79?;; pf' 119-120-°C (EtOAc/EtíQ) ; ’ - _IPc (puro ) 2303 (NH) , 1690 (C=0 ), 1165 (SC:; cm-1; XH NMR (DMSO-d.;) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 5 H, CH2CH2C-H3) ,· 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,10-1,34- {m, 7 H, CH2CH,CH2 e 2 CL,) . 1,58 - 1,80 (m, 6 H, 2 CH2CH2CH3 e 2 CHeq) , 2,21 - 2,28 (m, 2 H, 2 NCHax) , 2,43 - 2,52 (m, 2 H, CH2CH2NH2), 2,57 (t, J = 7, 2 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,63 (br d, J ' = 10,8 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 7,22 (s, L Η, H-2) , 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H— 3' ) , 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,92 (d tT =- 2 4 u-, 1 w u— ar ^ · mc- í τγ,ι-ι ítq (mtt+n Exemplo 117 Preparação de 2-(5-(4-(dimetilaminometil) piperidin-1-i1ssulfoni1)— 2—n—propoxi íeni1)— 5—meti1—7 —n—prcoi1—3, 5—diidro— 4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NRsR7 é 4-(dimetilaminometil)piperidin-l-ila). O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso cie 2 — (5—cloxossulforixl-2"~ri“pxopoxüerixl·) —3—metxl-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e ácido trifluoroacético de 4— (dimetilaminometil)piperidina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [ 3, 2-d] pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 92 % ; pf 123,5°C dec (MeOH//EtOAc/hexanos); IR (puro) 3342 (NH) , 1686 (C=0) , 1167 (SCI) arn-1; 4H NMR (CDC13/TMS) δ 1,_00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,18 (t, J - 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 23-1, 46 (m, 3 H, CH e~ 2 CH^) , 1,67 - 1,77 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,82 (br d-, J = 12,3 Hz, 2 H, 2 CHeq) , 1,97 - 2,13 (m, 4 H, OCH2CH2CH:.) , 1,82 (br d, J = 12,3 Hz, 2 H, 2 CH,-) f 1,97 - 2,13 (m, 4 H, OCH2CHrCH3 e· CK2N(CH3)2), 2,15 (s-, 6 H, N(CH3)2), 2,35 (br t, J - 12^3 Ha, 2- H, 2 N-Ctb;:) , 2,71 (t-, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH3) , 3,85 (br d, -J = 12,3 Hz, 2 H, 2 NCI-LJ , 4,08 (s, 3 H, NCH-) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,89 (s, 1 Η, H-2) , 7,13 (d-, J - 8,7 Hz, 1 H, H-3'),' 7,32 (dd, J =- 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,4 Hz., I Η, H-6' ) ; 10,67 (br s,_l Η, NH) ; MS (FAB) m/z 530 (MH+) .

Exemplo 118 Preparação de 2-(5-(4-(2-dimetilaminc)etil) piperidin-_l-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, S-dtrdro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4- (2-(dimetilamino) etil)piperidin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil- 7-n-propil-3,-5-diidro-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona- e ácido trifluoroacético de 4—(2—(dimetilamino)etil)piperidina no lugar de 2—(5—clorossulfonil—2—etoxifenil))—5—metil—7—,n— propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona e- 1-metilpiperazina. " Rendimento:- 71%,* pf 160,-5°C dec (MeQH/EtOAc/hexanos) ; IR (puro) 3294 (NH) , 1693 (C=0) , 1163 (S02) cm-1; NMR (CDC13/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,19- (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,26-1,41 (m, 5 H, CHCH2 e 2 CHax) , 1,60 - 1,78 (m, _4 H, 2 CH2CH2CH3 e 2 CH^) , 1,98 - 2,10 (m, 2 H, 2 OCH2CH2CH5) , 2,18 (s-, 6 H, N(CH3) 2) / 2,25 (t-, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2N) , 2,35 (br t-, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 MCHax}, 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2 CH3) , 3,81 (br d,- J- = 12,0 Hz, 2 H, 2 NCH.q) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) ,- 4,-24 (t, J =- 6,6 Hz, 2 H, OCH;CH2CH3) , 6,89 (s, 1 K> H-2)·, 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, Η-3'l, 7.,8i: (dd-, J - 8,7 Hz, 2,4 Hz-, 1- Ητ. Η-4·' } , 8, 87 (d-, J = 2, 4~Ηζ, ΙΗ, R-6' ) , L0,67 (.br s, ΙΕ, NH) ; MS ÍFAB) m/z 54 4 (MH+) . - Exemplo 119 ΡΐΓ0Ό3.ΐΓ3.οδο d.0 2- (2-etoxi-5- {A— (hidroxicarbonil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirroio[3, 2-d] pirim.idin-4-Gna (uh composto da fórmula (1) onde Pt - S02NR6R7, R1 =■ CH3, P:2 - H, -R3 = CH2CH2CH2, R4 = CHoCH,; NRbR7 é- 4-(hidroxicarbonil) plperidin—1—ila) . 0 composto titulo foi preparado como descrito no E-xempio 1 pelo uso de ácido isonicopético no lugar de 1-metilnicerazina. ΟβτΜ-ίΐιηαρ-Ι-Λ · O^.Q- · ' 1LLV,iÀ. U. O · \J Ό f pf 193-193,5°C (EtOAc/hexanos); IR (puro) 3334, 3104 (NH e C02H) , 1669 (C=0) , 1164 (S02) cm-1; - 7K MMR (CDC13/TMS) 6- 0,98 (t, J =- 7,2 Hz, 3 H, CK2CH2CH3) , lr56- (t, J = 6,9 Rz, 3 R, OCE2CR3)., i, 65 - 1,7T ) mr 2- H, CH2CH2CH3), 1,78 - 1,86 (m, 2 H, 2 CHaJ , 1, 90-2, 05 (m, 2 H, 2 CHèq) 2,23 - 2,32 (m, 1 H, CHC02) , 2,50 - 2,59 (m, 2 H>- 2 NCHax) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, ÇH2CH2CH3) , 3,67-3,73 (m, 2 H-, 2 NCR!,) , 4,07 (s, 3 R," NCR3) , 4,30 (q, S- = 6,9 H-z, 2- Hr ' OCHaCHs), 6,92 (s, 1 Η, H-2) , 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3'), 7,81 (dd-, J - 8,7 Rz, 2,1 Hz, 1 R, R-4' ) , 8,61 (dr J = 2,1 Hz, 1 Η, R-6'), 11,08 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 503 (MH+) .

Exemplo 120 Preparação de 2- (5-(4-(hidroxicarbonil)piperidin-1-ilssulfcnil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pir-rolo[3,2-d] pirimidin-4-ona (um- composto da- fórmula- (1) onde- Pt - S02NPv6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 - CH2CH2CH3, R4 -CH2CH2CH3; NR6R7 é 4- (hidroxicarbonil) piperidin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona e- .ácido isonicopético no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2- etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona θ 1— metilpiperazina. - Rendimento: 92%; pf 155-155,5°C (EtOAc/EtzO/hexanos!; ’ IR (puro) 3349, 3101 (NH e C02H) , 1691, 1654 (C=0) Λ 116.4 (S02) cm-1; - XH NMR (CDCls/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CK2CH2CH3) , '1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) ,. 1,65-1,77 (m, 2 H, CH2CK2CH2), 1,78 - 2, 04 (m, 6 H, OCH2CH:CH3 e 2 CH2) , 2,23 - 2,35 (m, 1 K, CHCOz), 2,53 - 2,60 (m, 2 H, 2 NCHax) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 3, 63-3, 69 (m, 2 H, 2 NCHeq) , 4,07 (s-, 3 H, NCH5) , 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,93 (S-, 1 Η, H-2) , 7,13 (d, J= 9, 0 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4' ) , 8,56 (br s, 1H , H-6' ) , 11,08 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 517 (MH+) .

Exemplo 121 _ Preparação de 2-(2-etoxi-5-(4- (hidroxicarbonilmetil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR':R7,' R1 = CH5, R2 = H, R3 =" CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 ér 4-(hieiroxicarbonilmetil) piperidin-l-ila) .

Uma suspensão de 2-(2-etoxi-5-(4- etoxicarbonilmetil)piperidin-l-ilssulfonil) fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (146 mg, 0,28 nmiol) e 1,0 N KOH solução metanólica (0,70 ml, 0,70 mmol) em uma mistura de 1:4 de H20 e EtOH (7 ml) foi aquecida a 50°C por 2 — 5 h, e foi resfriada até a temperatura ambiente. Etanol foi removido a vácuo,- e a mis-tura foi di-l-uída com- H-2Q (50 ml) . A- mistura- de reação foi acidificada até pH 4 utilizando 1 N de solução aquosa de HC1, e foi extraída com MeOH a 5% em CHC13 (70 ml x 2} . A camada orgânica combinada foi seca (MgS04) , filtrada, e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida para fornecer um· sólido branco. O . resíduo- resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (MeOH a 5% em CHCI3) para fornecer o composto título (136 mg, 99%) como um sólido branco. Obteve-ξθ um composto anâliticamonts puro por cristalização -de CHC13/Et20. pf 138,-5-139,5 = 0; ~ IR (puro) 3328, 3098 (NH e C02H) , 1661 ÍC=0), 1163 (S02.) cm"1; . NMR (CDCI3/TMS) ~δ~ 0,98 (t, j" = 7,5'Kz, 3 H, CH2CK2CH3) , 1,32-1,46 (m, 2 H, 2 CHax) , 1,56 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3)·, 1, 65-1,80 (m, 5 H, CH, 2 CHcq e CK^CHoCHa) , 2,25 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH;C02), 2,37 (td, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz, 2 H, 2 NCHax) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CK3) , 3,82 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCíLq) , 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,29 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,91 (s, 1 Η, H-2), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,·4 Hz, 1 H, H-4' ) , 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 11,02 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 517 (MK+) .

Exemplo 122 Preparação de 2-(5-(4-(hidroxicarbonilmetil)piperidin-1-ilssulfonil)-2-n-prcpoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H—pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R:' = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; nr6r7 é 4— (bidroxicarbonilmetil) pioeridin—1—ila) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 121 pelo uso de 2-(5-(4-(etoxicarbonilmetil)piperidin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-etoxi-5-(4—etoxicarbonilmetil) piperidin—1—ilssulf onil) — 5-metil—7—n— propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 8 9 % ; pf 181,5-182°C (EtOAc/Et20/hexanos); IR (puro) 3350 (NH e C02H) , 1720, 1658 (C=0), 1157 (S02) cm"1 ; XH NMR (CDCla/TMS-) δ 0,98 {t, J - 7, 5 Hz, 3 K, CH2CH2CH3) , 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH2) , 1,33-1,46 (m, 2 H, 2 CHax), 1, 65 - 1, 83 (m, 5 H, 2 CHeq e CH2CH2CH3) , 1,91-2,03 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) 2,25 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2C02) , 2,32- - 2,41 (m, 2 Η, 2 NCHas) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, 3,82 (br d, 7 = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCTLq) , 4,07 (s, 3 NCH3}-, 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 6,91 (s, 1 - W-9\ 7 11 (ri .1 = S 7 U-7 1 TT TJ-7' \ 7 «Π / rirí .T = g 7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ; , 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6 10,98 (br s, 1H, NH) ; MS (FAB) m/z 531 (MH+) . _ Exemplo 123 P3T0p3.IT3.Ç3.C Ho 9 — (2 —StOXÍ~5— ( 4 — (2“ bidroxicarboniletil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-rirrolo [3, 2-djpirimidin—4—ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, 3J = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NRbR/ é 4-(2-hidroxicarboniletil)piperidin—1—ila). O composto título foi preparado çomo descrito no Exemplo 221 p o i_ o uso cÍ0 9 — {2-etoxi“5 — (4 — (2 — etoxicarboniletil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-uropil-3, 5-diidro—4H-pirrolo [3, 2—djpirimidin—4—ona no lucrar de 2- (2-etoxi-5- (4- (etoxicarbonilmetil) piperidi-n-1- ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 92%; _ . . pf 129-130,5°C (CHCl3//EtOAc) ; .. ' IR- (puro) 3114, 3044 (NH e C02H) , 1708, 1671 (C=0), 1164 'S02) cm"1; " 7H NMR (CDCI5/TMS) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,17-1,40 (m, 3 H, C.H e 2 CHax) , 1,56 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1, 48-1, 64 (m, 2 H, CHCH2CH2) , 1, 65-1,79 (m, 4 H, 2 CH*q e 0CH2CH2CH3) , 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2C02) , 2,32 (br t, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 NCHax) , 2,70 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH3) , 3,81 (br d, J = 12,0 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 4,07 (s, 3 H, NCH3) , 4,31 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 6,90 (s, 1 H, H-2), 7,1-0 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-3') , 7,78 (dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz, 1 Η, H-4'), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η, H-6' ) ; 10,95 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 531 (MH+) .

Exemplo 124 - Preparação de 2- (5-(4—(2-hidroxicarboniletil)piperidin— 1-i1ssulf on i l)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5L-diidro-4H-pirrolo[3,2-d}pirimidin-i-ona (um composto da fArTrni1^ ( 1 V D5 = Ο.Γ>.λΤΐ5 s13 7 O1 = ΓΊΙ. T?2 = F O3 ^ ■i. \ -X- / P J. i V_» x \. ι_/ ν^Ι'ΊνV i V f _ \_ΆΑ. / X.V IX / X. V ftr.rn.rr_ ti4 = rw-PF-rnr. · nto.5t>7 ó 4-."?- hidroxccarboniletil)piperidin-l-ila). 0 composto título foi preparado como descrito no Exemolo 121 pelo uso de 2-(5- (4--(2-etoxicarboniletil) piperidin-1-ilssulfonil)-2-n-propoxifenil}-5-mstil-7-n-propil-3,5-diidro- ■ 4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(2-(etoxi-5-(4- (etcxicarbonilmetil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-_-n-propil-3,5-diidro-4K-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona. Re-ndimen t o : 9 5 % ; pf 182-183°C (Et0Ac/Et20/hexanõs) ; IR. (puro·)- 3112,- 3039 (NH e C02H) 1741,- 1706,- 1672 (C=0) , 116 3 (S02) cm'1; :E NMR (CDCI3/TMS) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH5) , 1,16 (c, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2GR2CE;.) , 1,23-1,30 (m, 3 E, de 2 CH^;, 1, 48 - 1, 63 (m, 2 H, CH:CH2CH2) , 1, 69-1, 78 (m, 4 H, 2 CHeq e CH2CH2CH3) , 1,97 - 2,04 (m, 2 H, OCH2CH2CH3)·, 2,32 (t, J - 7,5 Hz, 2 H, CH2C02) , 2,33-2,41 (m, 2 H, 2 NCH^) , 2,71 lz, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2 CEA, 3,78 - 3, 84 (m, 2 R, 2 MCHeq), 4,08 (sr 3 H, NCR;) , 4,22 (t, J— 6,6 Hz,- 2 H, OCH2CH:CH3.) , 6,90 (s, 1 Η, H-2) , 7,12 (d, J - 8,7 Hz, 1 Hr H-3' ) , 7,81 (dd, J = 8,7 Hz, 2, 4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 10,80 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 545 (MH+) .

Exemplo 125 Preparação de 2-(5-(4-( amidinometil)piperidin-l-ilssulfonil) -2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro--4H-pirrolo [3, 2-dJpirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde- R: =■ Sü2NR6R7, R1 = CH3/ R2 = H, R3 =- CH2CH2CH5, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(amidinometil)piperidin-l-ila). üna suspensão de 2-(5-(4-(ciancmetil)piperidin-1-i-lssulioni-l) -2-etoxifenill -5-metil-7-n-propil-3,5-diidxo-4H-pirrolc [3,2-d]pirimidin-4-ona (327 mg, 0,44 mmol)- em EtQH .anidro (30 ml) foi saturada' com gás HC1 anidro a -10°C por 30- min., e foi tampada de forma apertada. A mistura transparente resultante foi aquecida até a temperatura 'ambiente, e foi agitada em temperatura ambiente por 15-24- h, apôs o que rodos os materiais voláteis foram, totalmênt-e removidos a vácuo. O sólido amarelo bruto foi dissolvido em MeoH anidro (20 ml) , saturado com arncuia anidra a- 0°C por 30 min, e foi tampado de forma apertada. A mistura de reação foi" aquecida até a temperatura ambiente, e foi agitada, em-temperatura ambiente 'por. 15-24 h. A mistura de reação foi evaporada até secura sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição de gradiente: MeOH a. 10% era CHC13 seguido por 20% 2 N solução metanólica de amônia em CHC13) para fornecer o composto título (197 mg, 58%) como um sólido amarelado. 0 composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de Et0H/Et20 .· _ pf 168°C; - IR (puro) 3334, 3140 (NH) , 1683 (c=0>, 1163 (S02) em'1; 1H NMR (DMSQ-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) ,- 1,23-1,32 (m, 2 H, 2 CHax) , 1,36 (t, J = 6,9- Hz, 3 H, QCH-2CH3) , 1,57-L, 74 (m, 5 H, CR2CR2CR2 e 2 CH~.) , 2,25 (br. t,-J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCHax) , 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2 H, CHCH2) , 2,57 (t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH3) , 3,66 (br d, J = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,22 (q, J = 6,-9 Hz, 2 H, QCH.2CR3) , 7,23 (s, 1 H, H-2) , 7,3 6 (d, J = 9,0 Hz, L H,. H_- 3-' ) , 7,81 (dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,92 (d, J- = 2,1 Hz, 1 Η, H-6' ) ; 11,68 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 515 (MH+) .

Exemplo 126 - Preparação de 2-(5-(4-(amidinometil)piperidin-1- ilssulfonil) -2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S-02NP,5R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 =■ CH2CH2CH3, R4 -CH2CH2CH3; NR°R' é 4-(amidinometil) piperidin-l-ila) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 125 pelo uso de 2-(5-(4-cianometil)piperidin-l-ilssulfonil)- 2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-díidro-4H-pirrolo [3,-2-d]piri~idin-4-ona no lugar de 2-(5-(4- cianometil) piperidin-1-ilssulfonil) -2-etoxifenil) ) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidrc-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidir.-4-ona. Rendimento: 69% pf 181,5°C dec (EtOAc/Et20) ; IR (puro)- 3324, 30S”9 (NH) , 1682” (C=0) / 1164 (S02) cm"1;-lH NMR (DMSO-cp.) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, ' 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,21-1,32 (m, 2 H, 2 CHax) r 1 r 60 - 1,79 (m, 7 H, 2 CH2CH2CH3 e 2 Crlq) , 2,21-2,-31 (m, 4 H, .2 CHCH: e NCHax) , 2,57 (t, J = 7, 5 Hz, 2 H, CH-2CH2CH-5) , 3,66 (br d, J = 11,4 Hz, 2. H, 2 ΝΓ.Η..Α , 3,99 (s, 3 H, NCH3)-, 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,22 (s, 1 Η, H-2-)., 7,37 (d, J - 8,7 Hz-, 1 Η, H.-3' ) , 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4' ) , 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , 8,57 (br s, 1,5 H, am-idina. NH) , 8,93 (br s, 1,5 H, amldina NH) , 11,63 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 529 (MH+) .

Exemplo 127 Preparação de 2-(5-(4-(amidinoetil) piperidin-1- i-lssulfonil) -2-etoxi f enil) - 5-meti1- 7 - n- p r op 11- 3,5 -diidro- 4Η-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, . R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4-(2-amidinoetil) piperidin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 125 pelo uso de 2-(5-(4-cianoetil)piperid-in-l-ilssulfonil)-2-n-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,· 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-(4-cianometil) piperidin-1-ilssulfonil) -2-etoxifenil) ) -5-metil-7-n-propil-3,-5-diidro— 4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona, Rendimen to: 55%; pf 18&-186, 5°C (EtOAc/Et20) ; IR (puro) 3399,- 3346,- 30080 (NH) ,- 1690 (C=0-)·,- 1157 (S02) cm'1 ; XH NMR (DMSO-ds) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CHZCH2CH3) , 1,15-1,25 (m, 2 H, 2 CH3X) , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3), 1,-50-1,75 (mr 7 Hr_ CH2Ch2, CH2CH2CH3 e 2 CHq) r 2,21- 2,27 (m, 2 Η, 2 NCTLd , 2, 32 - 2, 37 (m, 2 H, CH2CH2C (=ΝΗ)ΝΗ2), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,63 (br άΛ J = 10,8 Hz, 2 H, 2 NCHer; , 3,99 (s, 3 H, NCH3Y, 4,22 (ç, J = 6,9 Ez, 2 E, OCH2CH3) , 7,23 (s, 1 E, E-2) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Kz, 1 E, K~4t) , 7,91 (d, .J = 2,4 Hz, 1 K, H-6' ) , 8,55 (br s, _1,5 H, amidina- NK) , 8,93 (br. s, 1,5 K, amidina NH) , 11,68 (br 5, 1 Η, NH):; MS (FAB) m/z 529 (MH+) . ' .

Exemplo 128 Preparação de 2-(5-(4- (amidinoetil) p i peridin-1- ilssulfonil)-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H—pirrolo [ 32-d]pirimidír-^-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = SO>NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH-CH2CH5, R4_ = CH2CH2CH3; NR.6R.7 é 4- (amidinoetil) piperidin-l-ila) . O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 125 pelo uso de 2-(5-(4-cianoetil)piperidin-l-ilssulfon-il)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propiI-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pdrimidin-4-ona no lugar de 2-(5-(4-cianometil)piperidin-1-i1s sulfoni1)-2-etoxi feni1) ) -5-met i1-7-n-propi1-3,5-diidro-4H-pirrolo [ 3,-2-d] pirimidin-4-ona.

Rendimentoí 55%; _ . , pf 135°C dec (EtQAc/EtrQ) ;- - IR· (puro) 3331, 3070 (NH) , 1685 (C=C) , 1161 (S02) cm"1; 3Η NMR (DMSO-dg)" δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,15-1,25 (m, 2 H-, 2 CH~.:) , 1,49 - 1,71 (m, 5 E, CHCE2 e CH2CH2CH3) , 1,72 - 1,78 (m, 4 H, OCH2CH2CH3 e 2 CH^) , 2,20-2,27 (m, 2 H, 2 NCHax) , 2,32-2,37 (m-, 2 E, CE2CE2C (=NH)NH2) , 2,57 (t, J = 7,5 Hz., CH2CH2CH.3) , 3,63 (br.d, J = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCH^) , 3,99- (s, 3 E, MCH3) , 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2_ H, OCE2CE2CH3) , 7,22 (s, 1 K, H—2) , 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J =8,7 Ez, 2,4 Hz, 1 E, H-4' ) , 7,91 (d, J = 2,4 Ez, 1 E, E-6') , 8,57 (br s-, 1,5 H> amidina NH), 8,94 (br s, 1,5 H, amidina NH) , 11,64 (br s-, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 543 (MH+) .

Exemplo 129 - Preparação, de 2- (2-etoxr-5- (lH-tetrazaL-5-lL) feni-1) — 5- metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1} onde R5 = lH-tetrazol-5-ila-, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3., RJ = CH2CH3) .

Uma suspensão de 2-(5-ciano-2-etoxifenil)-5-metil-7^n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-on.a (.ISO mg, 0,4-5 mmol) , cloreto de tributilestanho (133 ul, 0,49 mmol) e azida de sódio ,29 mg, 0,45 mmol} em tc-lueno anidro (1,0- ml) foi aquecida a 120°C por 70 h,- após o que a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. À mistura de. reação foi diluída com solução de NaOH aquosa a 5% (25 ml) ,-e foi extraída com CHC13 (15 ml x 3) . As- camadas orgânicas- foram descartadas,- e a camada aquosa foi acidif içada até pH 2 utilizando HC1 aquoso a 10%. Os precipitados brancos resultantes foram coletados e foram secos- a- vácuo para fornecer o composto título _ (148- mg, 37%) como- um sólido branco. 0 composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de CHCl3/MeOH/hexanos. pf 245°C dec;- IR (puro) 3325,-3-023 (NH) , 166-6 (C=0) cm-1; 1H. NMR. (DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,5 Ez, 3 H-, CH-2CH2CH3) , 1.37 (t, J — 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH3) , 1,59-1,70 (m, 2 H-, . CR2CE2CE3) ,. 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2 E, CB-zCRoCE.) , 4Λ00 (s., 3 H, NCH3) , 4,22 (q, -J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH5) , 7,23 (s, 1 Η, H-2) , 7.38 (d, J = 8,7 Hz, ' 1 H, E-3' ) , 8,12 (dd, J = 8,7 Hz, 2,-4- Hz, 1 Η-, H-4' ) , 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6')-; 11,69 (br s-, 1 Η,- NH) ;- MS (EAB) m/z 380 (MH+) .

Exemplo 130 Preparação de 5-metil-2-(2-n-propoxi-5—(lH-tetrazol-5— il)fenil)-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4— ona (Um composto da fórmula (1) onde R° = 1H— tetrazol-5-il, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3) . Q composto título foi preparado como descrito no Exemplo 129 pelo uso de 2-(5-ciano-2-n-propoxifenil)-5-metil—7—n— propil-3,-5-diidro-4H-pirroio [3,2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2- (5-ciano-2-etaxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona. . .

Rendimento: 58%; - pf 250,-5°C dec :CHC13/Et20) ; IR (puro) 3324, 3Q23 (NH) , 1671 (C=0) cm7:; JH NMR (DMSO-d,,· δ 1,01 (t, J. = 7,5 Hz, 3 1-:, CH2CH2CH5) , 1, 06 (.t, J = 7,5 Ez, 3 K, QCH2CH2CH3) , 1, 66-1, 78 (m, Z H^ CH2CH2CH3) , 1,79 - 1,91 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,13 (s, 3 H, NCH3 ) , 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2 H-, 0€H2CH2CH3) , 7,30 (s, 1 Η, H-2), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H—3' ) , 8, 19" (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, 11-4'), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H," H-6' ) , 11,70 (br s, 1 H-, amidina NE) , 8,93 (br s, 1,5 H, amidina NH)_, 11,63 (br s-, 1 H, NH ) ; MS- (FAB) m/z 394 (Μ1Γ) .

Exemplo 131 Preparação de 2-(2-etoxi-5-(lH-tetrazol-5— ilmetil)piperazin-l-ils sulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,-5-diidro-4H-pirrolo[3,-2-d]pirimidin-4-ona (imr composto da fórmula· (1) onde Pu = S02NR6R7, R1 = CH3, R: = H, R3 =-CH2GH2CH5, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 4- (lH-tetra-zol-5-ilmetil)piperazin-l-ila).

Ema mistura de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(1- tritiltetrazol-5-ilmetil)piperazina (325 mg, 0,63 mmol) e- 1 H—tetrazol (222 mg,· 3,-17 mmol) em tetraidrorfurano (2,-5 ml) foi tratada com HC1 aqucso a 10% (1,2 ml) em temperatura- ambiente por 2 h,- após o que foi totalmente evaporada até secura a vácuo, 0 produto bruto resultante 1-(lH-tetrazol-5-ilmetil)piperazina, 2-(5-clorossulfonil)-2-etoxifenil)—5— metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (200 mg, 0,-49 mmol) e trietilamina (0,-44 ml, 3,-17 mmol) foram suspensos em EtOH anidro (8 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1-2 h sob nitrogênio. _ A mistura de reação- foi evaporada até secura sob pressão reduzida, e o resíduo bruto foi purificado por MPLC em sílica gel (0,-5% AcOH/7% MeOH em CHC1; para obter um sólido amarelo- pálido.- O sólido resultante foi dissolvido em MeOH a 5% em CHC13 (20 ml), lavado- com- H2C- (20- ml), seco (MgSOj) , filtrado e- o-filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida para fornecer o composto titulo (2 65 mg, 99%) como um sólido amarelado. 0 composto analiticamente puro foi obtido por -cristalização de CHCl3?Me0H/E;0, pf 188°C dec (CHCl3/MeGH/Et20) ;- ' IR (puro) 3319, 3104 (NH>, 1667 (C=Q) , 1168 (SG;) cm-1; 1H- NMR- (DMSO-dg) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH-2CH2CH3) , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, ÒCH2CK3) , 1,56-1, 69 (m, 2 H, CHoCH^CHa) , 2,49-2,59 (m, 6 H, 2 MCH2 e. CH-2CH2CH3) , 2,91- - 2,98 (m, 4 H, SÕ2NCH2') , . 3, 87 (s, 2 H, NCH2N) , 3,99 (s, 3 H, NCH3), 4,-23 (q, J = 6, 9 Hz, 2 H, OCH2CH3) , 7,-22 (s,- 1 Η,- H-2) , Ί, 37 (d, J = 8,7 Hz, 1 K, H-3'}, 7,80 (dd, J = 3,7 Hz, 2,4 Hz, 1- Η-,- H-4'), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H, H-6') , 11,71 (hn 5., 1 Η, NH) ; MS· (FAB) m/z 542 (MH+) .

Exempla 132 Preparação de 2- '2-n-propoxi-5-(4-(lH-tetrazol-5-ilmet-i-L) piperazin-1 - ilssulfor.il) f enil) -5-metil-7 -n-prapil·- 3,5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um· composto da fórmula- (1) onde R5 = S02NR':R7, R1 = CH3/ R2 = H, R·3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é- 4- (lH-te-trazol-5-Llmet-il). p ip er azin-1-11) . 0- composto titulo foi preparado- como descrito no Exemplo 131 pelo uso de 2-(S-cl-crossulfanil-l-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4—ona no Lugar de 2- (5-clorossulfonil-2-etoxlfeniL) ) -5-metH-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolc [3, 2-d]pirimidin-4-ona .

Rendimentc·, 86%; pf 150 °C dec (CHCl3/Me0H/Et2O) ; IR (puro) 3393, 3311 (NE), 166-7 (C=0) , 1163 (S02) em-1; UH NMR (DMSO-dg) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 ( t, J = 7,5 Hz, 3 H, QCH2CH2CH3) , 1, 56-1, 68 . (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1,69 - 1,81 (m, 2 H, OCH2CH2CH3) , 2,49-2,58- (m-r 6 Ξ, 2 NCH2 e CH2CH2CH5), 2, 90 - 2, 98 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 3-,88 (s, 2 EL, NCELoN)., 3,99 (s, 3 R, NCH3) , 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,22 (s, 1 Η, H-2) , 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,80 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4.'}., 7,89 (dr J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6') , 11,67 (br s-, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 556 (ΜΗ'} .

Exemplo 133 Preparação de 2-;2-etoxi-5- (.4- (lH-tetrazol-5- il) etil)r-iperazin— 1—ilssulfonil) fenil) -5-metil—7-n-propil- 3.5- diidro-4H-pirrclo[3,2-d]piriridin-4-ona (um composto da fórmula ;1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CK2CH3, R4- = CH7CH3; NRÍR7 é 4-(2-(lH-tetrazol-5- il)etil)niperazin-l-il). 0'composto título- foi preparado como descrito no Exemplo 131 pelo uso de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-(1- tritiltetrazol-5-il)etil)piperazina no lugar de 1-(terc-butoxicarbonil) -4-(l-tritiltetrazol-5-ilmetil)piperazina.

Rendimento: 83%; pf 231,-5°C dec (CHCl3/MeOH/Et20) ; IR (puro) 3317, 3245 (NH) , 1687 (C=0) , 1169 (S02) cm-1; . 1H NMR (DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,57-1, 68- (m, 2 H, CR>CH2CHa), 2,45-2,54 (m., 4 H, 2 NCR,) , 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CH2CH5) , 2,68 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, NCH2CK2) , 2,83 - 2,92 (m, 4 H, 2 S02NCH2) , 2,99 (t, J = 6,9 Hz., 2 H-, NCH2CHS) , 3,98 (s, 3 H, NCH3), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H^ OCH2CH3) , 7,22 (-5-,- LH, R-2) , 7,35 (d., J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,79 (dd, J =- 9, Q Hz, 2,4 Hz, 1 H,~ H-4'), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H- 6' ) , 11,68 (br s, 1 Η, NH) ; MS (EAB) m/z 556 (MH+) .

Exemplo 134 Preparação de 5-metil-2-(2-n-propoxi-5-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)etil)piperazin-l-ilssulfonil)fenil)-7-n-propil- 3.5- diidro-4R-pirrolo [3,2-d] pirimidin.-4-ona (um- composto, da- fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NP7R7 é 4-(2-(lH~tetrazol-5- il)etil)piperazin-l-il). . O composto titulo foi preparado como des-crlto no Exemplo-131 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona e- 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-(l-tritiltetrazol-5- 11) etil) piperazina- no -lugar de 2-(5-clorossulfonil--2- etoxifenil) ) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]p br imidin- 4 - o na e 1-(terc-hutoxicarbondl)-4-(.1- tritiltetrazcl-5-ilmetil)piperazina.

Rendimento; 88%; ~ pf 181°C dec (CHCl3/MeOH/Et2Q) ; IR (puro) 3317, 3173 (NH) , 1678 (C=Q), 1166 (SO2) cm-1; aH NMR ;DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2Cff2CH3.) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CH5) , 1,57-1, 69 (m, 2 H, CH2CH2CH3.) , 1,68 - 1,80 (m, 2 H, QCH2CHCH3) , 2,49-2-,52 (m, 4 H, 2 NCH2), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,69 (t, J = 7.2 Hz., 2 H, MCH2CH2), 2,84-2,91 (m, 4 H, 2 SQ2N.CH2) , 3,QQ (.t, J = 7,2 Hz, 2 H, NCH2CH2), 3,99 (s-, 3 H, NCH3) , 4,11 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,22 (s, 1 Η, H-2), 7,36 (d, 4 = 8,7 Hz, 1 Η, H-3') , 7,79 (dd, J - 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4' ) , 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6^ ) , 11,64 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 570 (MH+) .

Exemplo 135 Preparação de 2-(2-n-propoxi-5-(4-(lH-tetrazal-5- i lme-t i 1). piperidiη-1 - i 1 ssul f oni 1) f eni 1) -5-met i 1 - 7 -n-propi 1 — 3,-5-diidro-4H-pirrolo [ 3,-2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S-02NR6R7, R1 =■ CHv, R2 =- H, R-3 ^ CH-CHpCH3, ■ R4 = CH2CH3; NR6R.7 é 4- (1K— tetrazol—5-ilme-til) piperidin-l-il) , 0 composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 131 pelo uso de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(1-tritiltetra-zoi-5-ilmetil) piperidina no lugar de l-(terc-butoxicarbonil)-4-(l-tritiltetrazol-5-ilmetil) piperazina^ Rendimento: 83%; pf 215-216°C dec (CHCl3/Me0H/Et20) ; IR (puro) 3396, 3103 (NH) , 1662 (C=0) , 1166 (SC2) cm'1; XH NMR (DMSO-dõ) & 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CR2CH5) , 4,22-1,33 (m, 2 H, CIU , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, QHsCHe.)., I, 57 - 1,69 (m, 5 H, CH, 2 CHeq e CH2CH:CH3) , 2,27 (br t, J = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCH-J , 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CHoOkGHe)-, 2,81 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CHCH2) , 3,64 (br d, J =■ 12,0 Hz, 2 H, 2 NCHeq) , 3,98 (s, 3 H, MCH3 ) -, 4,22 (q, J = 6,9 Hz-, 2 Hr OCH2CH2CH3), 7,22 (s, Γη, H-2), 7-,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-3'), 7,79 (dd, J = 3,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 11,66 (br s, 1 Η, NH); MS (FAB) m/z 541 (MH+) .

Exemplo 136 Preparação de 5-metil-2-(2-n-propoxi-5-<4-(lH-tetrazol-5—ilmetil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-7-n-oropil-3,5- ■ diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 - S02NR6R7, ’ R1 = CK5, R2 = H, · ' R3 =- CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6R7 é 4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)piperidin-l-il). _ 0- composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 131 pelo- uso de 2-(5—clorossulfonil-2-n—oropoxifenil)-5— me.til-7-n-prapil-3, 5-diidro-4-H-pirrolo [3,2-d] pirimidina- "4-ona e 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(l-tritilt&urazol-S-ilmetil) piperidina no lugar de 2-(5-cloros-sulfo-nil-2—eto-xifen-il)-5·-metil-7-n-propil-3, 5-áiidro-4H-pirrolo [ 3,2-d] pirimidina-4-ona e 1- (terc-butoxicarbon.il) -4- (l-tritiLtetrazol-S- ilmetil)piperazina.

Rendimento; 81%; pf 231°C dec (CHCl3/Me0H/Et20) ; . IR (puro) 3313, 3100 (NH) , 1665 (C=0), ^167 (S02) cm"1;. XH NMR (DMS0-d6) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J ='7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1,20-1,35 (m, 2 H, CH5X) , 1, 58-1,80 (m, 7 H, CH, 2 CHeq e 2 CH:CH2CH3) , 2,-27 (br t, J = 11,1 Hz, 2 H, 2 NCHax) , 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH.2CH.2CH3) , 2,81 (d, J = 6,6 Hz, 2 H, CHCH2) , 3,64 (br d, 1 = 11,7 Hz, 2 H, 2 NCR*.-) , 3,98 (s, 3 H, NCH3), 4,12' (t, J = 6,3 Hz., 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,22 (s, 1 H, H-2), 7,35 (d, J - 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 H, H-6') , 11,62 (br s, 1 H, NH) MS (FAB) m/z 555 (MH+) .

Exemplo 137 ' Preparação de 2-(2-eetoxi-5-(4-(2-(lH-tetrazol-5— il) etil) piperidin-l-ilssulfonil) fenil) -5-metil-7-n-propi-l-3,-5-diidro-4H-pirrolo [3,-2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CE3, R2 ~ Ξ, R3 ~ CR:CH2CH5, R4 = CE2CH:.; NR6R7 é 4-(2-(lE-tetrazol-5-- 11) etil)piperidin-l-il) . 0 composto titulo fci preparado como descrito no Exemplo 131 pelo .uso de 1-(terc-butoxicarbonil)-i—(2-(1- tritiltetrazol-5-il) etil',piperidina no lugar de* l-(terc-tucoxicarbcnil)-4-(l-tririltetrazol-5-ilmetil) piperazina. ·· Rendimento: 75%; . . pf 192°C dec (CECl3/Me0H/Et20) ; ’ IR (puro) 3327, 3227. (NH), 1690 (C=0) , 1146 (S02) cm-1; NMR (DMSO-ds) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,21-1,26- (m, 3 E, CE e 2 Obx), 1,34 (t, 2= 6,3 Ez, 3 ü, OE:CH3) , 1, 54 - 1, 67 (m, 4 H, CECH2CB2 e CH2CH2CH3) , 1, 67 - 1, 30 (m, 2 EL, 2 CEeq) , 2,20 (br t, J = 10, 8 Ez, 2 Ei, 2 .NCE^) , 2,56 (t, J = 7,5 Ez, 2 H, CH2CH2CH3) , 2,85 (t, J = 7,5 Ez, 2 E, CBCE2CH2), 3,63 (br d, J = 10,5 Ez, 2 E, 2 MCHiq), 3_, 98 (s, 3 H, MCH5), 4,21 (q, J = 6, 9 Ez, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,21 (.s, 1 EL, E-2), 7,34 (d, J = 8,7 Ez, 1 B, E-3'), 7,73 Cdd, J = 8,7 Ez, 2,4 Ez, 1 E, H-4'), 7,90 (d, J = 2,4 Ez, 1 Η, H- 6' ) , 11,65 (br s, 1 E, NE:; MS (FAB) m/z 555 (MH+) .

Exemplo 138 Preparação de 5-metil-2-(2-n-propoxi-5- (4- (2-(1E-terrazol-5-il)etil)piperidin-l-ilssulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4B-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 — S02NR6R7, R1 — CE3, R2 — 5, R3 = CE2CH2CH3, R4 = CE2CH2CH3; NRbR7 é 4-(2-(lH-tetrazoi-5-il)etil)piperidin-l-il), O composto titulo foi preparado como descrito no Exemplo 131 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-5-meril-7-η—propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4—ona e 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-(l-tritiltetrazol-S- il) etil) piperidina no lugar de 2-(5-clorossulfonil-2- eroxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4E-pirrolo[3,2-d] pirimidin-4-ona e l-(terc-butoxicarbonil)-4—(l- tritiltetrazol-5-ilmet.il) piperazina.. . Rendimento: 81%; pf 145°C dec (CHCl3/MeOH/Et2C] ; ~- ZR (puro) 3326, 3224 (NH) , 1594 (C=0), 1144 (S02) cm-1; ' -H NMR (DMSO-db) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH5) , 0,91 t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH:CH3) , 1,02 - 1,24 (m, 3 .E, CH e 2 CHaJ , 1,47 - 1, 62 (m, 4 H, CHCH2CH2 e CH2CH2CH3) , 1,6(1- 1,78 .hl, 4 H, QCH2CH2CH3 e 2 CH.., , 2,14 (br t, J = 10,5 Hz, 2 H, 2 NCHax), 2,51 (t7~J - 7,5 Hz,' 2 H, CK2CH2CH3) , 2,74 -(t, J = ~,5 Hz, 2 H, CHCH2CH2) , 3,57 (br d, J = 11,4 Hz, 2 H, 2 NCHeç. ;· 3,93 (s, 3Ή, NCH3) , 4,07 (t, ' J = 6,3 Hz, 2 H, OCH CH CH3) , 7,16 (s, 1 Η, H-2), 7,30 (d, J = 3,0 Hz, 1 H, H-3' ) , 7,74 (dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz, 1 H, H-4'}, 7,85 (d, 2,4- Hz, 1 Η, H-6' ) , 11,58 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z .5.69 (MH+) . ' Zxemplo 139 Preparação de 2-(5-(di(2-fluoroetil)aminossulfonil)-2-.etoxifenil) -5-met.il-7-n-pxopil-3,5-dii.dx.o-4H-pir_r olo [3,2-d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 — SO;>NR R', R1 = CH3, Rz = H, R; = CH2CH2CH3, R4 = CH2.CH3; R^ = R7 — 2-fluoroetil) . 0 composto título foi preparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de cloridreto de bis (2-fluoroetil)_amina no lugar de 1-c.etilpiperazina. ■ Rendimento: 80%; _ pf 210-210, 5°C (MeOH/CHCl3/Et:0) ; IR (puro) 3320 (NH) , 1694 (C=0) , 1162 (S02) cm'1; *rf NMR (CDCI3/TMS) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH>CH3) , 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OH2CH3) , 1,56 - 1,71 (m, 2 H, CH2CH1CH3), 2,57 (t, J - 7,5 Hz, CH2CH2CH3), 3,50 (d.t, J =24,5 Hz, 5,1 Hz, 4 H, 2 NCH2CH2F) , 3,99 (s, 3 H, NCH3) , 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 4,54 (dt, ,J = 47,4 Hz, 5,.l _Hz, 4 H, 2 NCH2CH2F), 7,22 (s, 1 Η, H-2), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3'), 7,32 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4'), .8,31 (.d, 2,4 Hz, 1 H, H-6' ) , 11,69 (br s, - 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 483 ÍMH1).’ ■ ’ Exemplo 140 Preparação de 2-(2-etoxi-5-( (S)-l-h.idroxicarbonil-2- metilpropil) aminossulfonil) fenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-dridro-4H-pirrolo [3,2-d] pirimi.din-4-ona (um composto da fórmula- (1) onde R5 = S02NR6R7, R1 = CK3, R2 = H, R3 -CH2CH2CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é ( (Ξ)-l-hidroxicarbonil-2-metilpropil)amino). -- TJma mistura de 2- (5- ( (S) -l-benziloxicarbonil-2-metilpropil)aminossulfonil)-2-etoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-ona (190 mg, 0, 33 mmol) e 5% Pd/C ..(58 "mg) em EtOH foi agitada vigorosamente durante a noite sol> atmosfera de H: (1 atm; um balão) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite, e o filtrado foi evaporado até secura sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição de gradiente: MeOH a 1% em CHC13 seguido por MeoH a 20% em CHC13) para fornecer o composto título (158 mg, 99%) como um sólio amarelo pálido. O composto analiticamente puro foi obtido por cristalização de Et.0Ac/Et20/hexanos. pf 196-196,5°C dec; IR (puro) 3320 (NH e C02H) , 1682 (C=0),'1155 (S02) cm-1; XH NMR (DMSO-de) δ 0,80 . (t, J = 6,6 Hz, 3 H, CHCH3), 0., 8.5 . (d, J = 7,2 Hz, 3 H, CHCHj) , 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CB3) , 1,35 (t, J - 6, 9 Hz, 3 H, OH2CH3) , 1,59 - 1,69 (m, 2 H, CH2CH:CH3) , "1,98 - 2,06 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2,58 (t, J = 7, 5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3,23 (d, J - 6, 6 Hz, 1 H, NCHCO2), 3,98 (s, 3 H, NCH3) , 4,19 (q, J = 6, 9 Hz-, 2 H, OC.H2C.H3) , 7,21 (s, 1 Η, B-2), 7, 26 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H- 3' ) , 7,83 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6' ) , .11,65 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 491 (MH+) . _ Exemplo 141 Preparação de 2- (5- ( (S) -l-h.idroxicarbonil-2- metilpropil)aminossulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n- . propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [ 3, 2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 — SC:NR.6R.', R1 —- CH3, R2 -^= Hf RJ = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; NR6Rv é ((S)-l- hidroxicarbonil-2-metilpropil) amino-) . 0 composta título foi preparado como descrito no Exemplo Preparativo 140 pelo uso de 2-(5-((S)-l-benziloxicarbonil-2-metrlpropil) sulfonamido-2-n-propoxifenil) -5-meril-7-n-prop.il- 3,5-diidro-4H-pirrclo[3,2-d]pirimidin-4-ona nc lugar de 2-(5-( (S) -l-benziloxicarbonil-2-metilpropil) sulfonanido-2- - etoxifenil)-5-metiI-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3,2- - d]pirimidin-4-ona. " - Rendimento: 951;" ’ - ' pf 193-194°C (Et0Ac/Êt20/hexanos); IR (puro) 3322 {NH e C02H) , 1675 (OO) , 1157 (S02) cm'1; 4K NMR (DMSO-d,;) δ 0,79 (t, J = 6,9 Hz, 3 ri, CHCH3) , 0,85 (d, J = 6, 9 Hz, 3 H, CHCH3) , 0, 92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, OCH2CH2CEi; , 1,57 - 1,78 (m, 4 H, 2 CH2CH2CH;), 1,95 - 2, 05 (m, 1 H, CH(CH3)2, 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH:CHCH3) , 3,20 (d, J = 6, 0 Hz, -1 H, NCHC02) , 3,98 (s, 3 H, NCH:J, 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3) , 7,21 (s, 1 Η, H-2), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, E-3' ) , 7,-83 (dd., J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 Η, H-4') , 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-6'), 11,58 (br s, 1 Η, NH) ; MS (FAB) m/z 405 (MH+) .

Exemplo 142 Preparação de 2-(2-etoxi—5-(1-imidazolossulfonil)fenil)— 5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin--4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NRcR7, R1 = CH3, R2 H, R3 == CH2CH;CH3, R4 = CH2CH3; NR6R7 é 1-imidazolo) . O composto título í.oi preparado como descrito no JExemplo 1 pelo uso de imidazol no lugar de 1-metilpiperazina.

Rendimento.: 97%; pf 171-172 °C (CHCls/EtzO/hexanos) ; IR (puro) 3112 (NH) , 1671 (C=0) , 1186 (SCU.cnf1; . - NMR (CDCI3/TMS) δ 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1, 63 (t, J = 6,9 Hz, 3 H, OH2CH3) , 1, 70-1, 82 (m, 2 H, CH2CH2CH3) ., 2.,74 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2) , 4,0.8 (s., .3 H, NCH3) , 4,36 (q, J= 6,9 Hz, 2 H,- OCH2CH2CH3) , 6,91 (s, 1 Η, H-2), 7,11 (s, 1 H, Im H-4)., 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, H-3' ) , 7,35 (s, 1 H, lmH-5) , 7,96 (dd, J ='9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H- 4'), 8,05 (s, 1 H, lmH-2), 9,05 (d, J= 2,7 Hz, 1 Η, H-6') #· 10-,56 (br s, 1 Η, NH) ; MS :FAB) m/z 442 (MH+) .

Exemplo 143 Preparação de 2—(5—(1—imidazolossulfonil) —2—n— propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo[3,2- -d]pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) - onde R5 = S02NR6R7, R1 = CH3, R2 = H, " R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; 'NR6R7 -é 1-imidazolo) . . . O composto Título foi oreparado como descrito no Exemplo 1 pelo uso de 2-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifeniI)—5-metil- 7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona e imidazol no lugar de 2-·5—clorossulfonil—2—etoxifenil)—5— metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin—4-ona e 1-metilpiperazina.

Rendimento: 99%; -P-f 163-164°C (CHCls/EtiO/hexanos) ; IR (puro) 3116 (NH) , 1668 (C=0) , 1184 (S02) cm'1; ^ JffiB (CDCI3/IMS) δ 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH5) , 1,70 - 1,82 (m, 2 H, CH2CH2CH3) , 1, 97-2,08 (m, 2 H, OCH2CHCH3) , 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 4,08 (s, 3 H, NCH3) , 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2 H, OCH2CH2CH3), 6,91 (s, 1-H, H-2), 7,11 (s, 1 H, (JmH-4) , 7,15 (d, J -= 9,0 Hz, 1 Η, H-3') , 7,35 (s, 1 H, ImH-5) , 7,96 (dd, J - 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1 H, H-4r), 8,06 (s, 1 H, Imff-2), 9, 07 (d, J = 2,7 Hz, 1 Η, H-6'), 10,55 (br s, 1 H, NH) ; MS (FAB) m/z 456 (MH+) .

Exemplo 144 Preparação de 2-(2-etoxi-5-metilssulfonaminofenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidrc-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidin--4-ona ( (um composto da fórmula (1) onde R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2CHCH, R4 = CH2CH3, R3 = metilssulfonamino) . A uma solução agitada de 2-(5-amino-2-etoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona (232 mg, 0,71 mmol) e trietilamina (0,20 ml, 1,42 mmol) em CH0.CI2 anidro (7 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfcnil (0,13 ml, 1,62 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 2 h. A mistura de reação.foi evaporada até secura sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em MeQH (20 ml) e THF (5 ml). O pH da mistura foi ajustado até aproximadamente 11 utilizando 1 N de solução aquosa NaOH, após o que foi agitada em temperatura ambiente por 30 nin. A mistura foi acidificada até pH 5-6 utilizando 1 N de solução aquosa HC1, e foi extraída com MeOH a '10% em CHCls Ί00 ml x 5) . A camada orgânica combinada foi evaporada até secura' sob pressão reduzida, e o resíduo amarelo resultante foi purificado por MPLC em sílica gel (eluição de gradiente: MeOH a 2% em CHCI3 seguido por MeOH a 3% em 2HCI3) para fornecer o composto título (250 mg-, 87%) como un sólido amarelo pálido. O composto analiticamente puro fci obtido por cristalização de CHCl3/Et20. pf 223,5-224°C; _ IP- (puro) 3287, 3122 (NH) , 1657 (C=0) , 1147 (S02) cm"1;' 1H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH2CH2CE3) , 1,58 (t, J =· 6,9 Hz, 3 H, QH2CH3)-, 1,65-1,7.9 (ia, .2 .H, CH2CH2CH3), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) , 3, 02 (s, 3 H, CH3SO2), 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,26 (q, J = 6,9 Hz, 2 H, OCH2CH;?), 6, 63 (br s, 1 H, SOHH) , 6,87 (s, 1 Η, H-2) , 7,02 (d, J - 5,0 Hz, 1' Η, H-3' ), 7,47 (dd, J. = 5, D Hz, 2,7 Hz, 1 Η, H-4'), 8,25 (d, J ="3,0 Hz, 1 Η, H-6' ) , 10,87 (br s, 1 H, 6-NH) ; MS (FAB) m/z 405 (MH) .

Exemplo 145 Preparação de 2-(5-metilssulfonamino-2-n-propoxifenil) -5-metil-7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo [ 3,2-d] pirimidin-4-ona (um composto da fórmula (1) onde R5 = S02NR6R.7, R1 = CH5, R3 = H, R3 = CH2CH2CH3, R4 = CH2CH2CH3; MR6R7 é metilssulfonamino) . O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 144 pelo uso de 2-(5-amino-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-diidro-4H-pirrolo [3, 2-d]pirimidin-4-ona no lugar de 2-(5-amino-2-etoxifenil)-5-metil—7-n-propil-3,5-diidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona.

Rendimento: 54%; _ pf 219-219, 5°C (CHC13/Et20> ; IR (puro) 3310, 3231 (NH) , 1690 (C=0) , 1155 (S02) cm-1; (CDCla/TMS) δ 1,01 (t, J = 7,5 H.Z, 3 H, CH2CH2CH3) , 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, OCH2CH2CH3) , 1, 67 - 1,80 (m, 2~H, CH2CH2CH3) , 1,94-2,05 (m, 2 H, QCH2CBCB;-) , 2,71 (t, J = 7/5 Hz, 2. H, CH2CH2CH3) , 3,02 (s, 3 H, CH:.S02) , 4,08 (s, 3 H, NCH3), 4,16 (t, J = 6,3 Bz, 2 H, OCB;CH2CH3) , 6,55 (s, 1 H, S02NH) , 6,88 (s, 1 Η, H-2), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η, H-3.' ) , 7,48 (dd, J = 8,7. Hz,' 3,0 Bz, 1 B, B-4'), 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1 Η, H-6'), 10,92 (br s, 1 Η, 6-NH) ; MS (FAB) m/z 419 (MH+) .

Exemplo 146 ______Produção de tabletes (compressão direta)____________________ O ingrediente ativo foi peneirado e misturado com o_s _ excipientes. · A* mistura- resultante foi comprimida em. tabletes. . ·■ Alternativamente, o ingrediente ativo e Lacto.se foram . dissolvidos em água e secos por congelamento. A seguir, a mistura seca foi misturada com os excipientes e foi comprimida em tabletes.

Exemplo 147 ______Produção de tabletes (grantulação úm 1 da)___________________ peso. total ' 3Q mg 0. ingrediente ativo foi peneirado e misturado com lacto.se e amido, 0 Polisorbato 80 foi dissolvido em. água purificada. Volumes adequados da solução de Polisorbato 80 foram adicionados e os pós foram granulados. Após secagem, os grânulos foram peneirados e misturados som o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. Os grânulos foram comprimidos a seguir em tabletes. - Exemplo 148 ' ' ______Produção de pó θ ζτθίπΘίϋο encapsulado O ingrediente ativo foi peneirado e misturado com os excipientes.. A mistura foi enchida em cápsulas de gelatina, dura no. 5 utilizando equipamento adequado.

Exempla 149: atividade biológica. .0 PDE V de pia que ta de coelho, foi preparado utilizando o. método descrito por Hidaka e outros (Biochinr. Biophys. Acta, 429: 485 —497, 1976) com pequena modificação. O plasma rico em plaqueta (PRP) foi preparado por centrifugação de sangue integral heparinizado recentemente obtido a 360 g. Plaquetas foram isoladas do PRP por centrifugação em 1.200 g. Homogeneizados de plaqueta foram preparados no tampão de homogeneização (50 mM Tris-HCl tampão contendo 1 mM MgCla-, pH 7,4)., por soni.cação por 30 s por 1 ml. As soluções homogeneizadas foram centrifugadas a seguir a 40.000 x g por 2 h a 4°C. 0 sobrenadante foi carregado na coluna de DEAE- celulose (20 ml volume de leito, Sigma) pré-eqjilibrado com tampão de equilíbrio (5.0 mM Tris-acetato contendo .3,75 mM .2— mercaptoetanol, pH 6,0). A coluna foi lavada a seguir com 60 ml de tampão de equilíbrio. As isozimas de PDE foram eluíds utilizando um gradiente continuo de 0 a 600 mM de acetato de sódio no tampão de equilíbrio (60 ml de volume total) . As frações de 1,0 ml foram sol et adas. LTma taxa de fluxo de 60 ml/h foi utilizada durante todo o procedimento de c r oma to g r a f ia de permuta de íon. As atividades de ?DE sobre cãMP e cGMP foram caracserizadas como descrito abaixo. As frações .caracterizadas fsram agrupadas e .armazenadas a -80°C até os estudos de inibição. ' " A atividade de PDE V de nucleotideo cíclico foi determinada utilizando .kit . de ensaio ÍPDE SPA (Amersham Pfarmacia biotech, UK) . Cada mistura de reação (100 ul de volume total) consistiu do eluído de coluna contendo PDE V (10 ul) [dí]-cGMP (5 uCi/ml) , albumina de soro bovino (0,5 mç/ml) e MgCL· (5 mM) em tampão Tris-HCl (15 mM, pH 7,5) . As reações foram iniciadas pela adição de PDE V e as amostras foram incubadas a 30°C por 30 min., após o que a reação foi parada pela adição de 50 ul de contas SPA. Q tubo de reação foi então assentado por 20 min. e foi contado no contador de cintilação (Tri-carb 1500, Packard, ΕΠΑ). Para o estudo de inibição de atividade de PDE V, os compostos de teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e foram diluídos com água destilada. A concentração final de DMSO foi menor do que 0,2% (v/v) . Todos os experimentos de inibição foram conduzidos sob as condições onde o nível de hidrólise de cGMP não excedeu 15% e a formação de produto-aumentou lineamente com o tempo e a quantidade de enzima. " A seguinte Tabela ilustra as atividades in vi.tr.o para uma faixa de compostos da invenção como inibidores de cGMP PDE V.. ______TABELA__________________________________________________ exemplo 150; Perrfxl de segurança Tários compostos da invenção foram testados em doses de até .10 mg / kg jp.o. em. ratos sem observação de efeitos adversos, e até 100 mg/kg p.o. em ratos sem observação de τη ο 2Γ “ 0 .

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto da fórmula (1), sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pela fórmula, (1) em que R1 é H; alquila Ci-C3 opcionalmonto substituída por um ou mais átomos de flúor; ou cicloalquila C3-C6; R2 é H; um átomo de halogênio; alquila C1-C6 substituída por OH, alcóxi C1-C3, cicloalquila C3-C6 ou por um ou mais átomos de flúor ou cicloalquila C3-C6; R3 é H; alquila C3.-C6 substituída por OH, alcóxi C1-C3, cicloalquila C3-C6 ou por um ou mais átomos de flúor ou cicloalquila C3-C6; R4 é alquila Ci-C6 substituída por cicloalquila C3-C6 ou por um ou mais átomos de flúor ou alquenila C2-C6; R5 é S02NR6R7; NHCOCONR6R7; NHS02R8; NHCOR8; ou fenil substituído por um ou mais átomos de flúor ou alquila C1-C3; R6 e R7 são cada um independentemente H ou alquila Ci-Cõ substituída por OH, C02H, alcóxi C1-C3, cicloalquil C3-C6 ou um ou mais átomos de flúor; ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados formando um anel monocíclico, tal como imidazola, azirideno (aziridino), azeridino (azetidino), pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e homopiperazina, ou um anel bicíclico, tal como 2,5-diazabiciclo[2. 2. l]heptano e 3,7-diazabiciclo[3. 3. 0]octano, em que o grupo é substituído por R9; R8 é alquila C1-C6 substituída por um ou mais átomos de flúor; ou cicloalquila C3-C7; R9 é alquila Ci~Ce substituída por um ou mais átomos de haleto, OH, alcóxi C1-C3 que é substituído por um ou mais átomos de flúor, C02R10, NR1:LR12, C=NR13 (NR14R15) , ou por um grupo tetrazola que é substituído por alquila C1-C3; ou um ou mais nitrogênio; R10 é H; ou alquila C1-C4 substituída por OH, NR1:LR12, um ou mais átomos de flúor ou por um nitrogênio contendo anel heterocíclico, tal como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, pirrolo e imidazola, em que o átomo de nitrogênio está diretamente ligado a alquila C1-C4; R11 e R12 são cada um independentemente H ou alquila Ci- C4; R13 é H; alquila C1-C4 substituída por um ou mais átomos de flúor; ou cicloalquila C3-C6; R14 e R15 são cada um independentemente H ou alquila C1-C4 substituída por um ou mais átomos de flúor; cicloalquila C3-Ce! ou junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados formando uma pirrolidinila, piperidina, morfolina, piperazinila ou grupo homopiperazinila em que o grupo é substituído por alquila C1-C3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é H; metil; ou etil; R2 é H; metil; ou um átomo de halogênio; R3 é alquila C1-C4 substituída por um ou mais átomos de flúor; R4 é etil; n-propil; ou alil; R5 é S02NR6R7; ou NHS02R8; R6 e R7 tomados junto ao átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados formam um grupo piperidino, piperazinil ou homopiperazinil, em que o grupo é substituído por R9; R8 é metil; R9 é alquila C1-C4 substituída por um ou mais átomos de haleto, OH, C02R1G ou um grupo tetrazola, que é substituído por alquila C1-C3 alkyl; e R10 é H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é metil; ou etil; R2 é H; R3 é etil; n-propil; 3-fluoropropil; ou ciclopropilmetil; R4 é etil; ou n-propil; R5 é S02NR6R7; ou NHS02R8; R6 e R7 tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados formam um grupo piperidino ou piperazinil, em que o grupo é substituído por R9; R8 é metil; R9 é alquila C1-C4 substituída por um ou mais átomos de flúor ou cloro, OH, C02R1D ou com um grupo tetrazola; e R10 é H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 2-(2-etoxi-5-(4-metilpiperazina-l-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-ume; 2-(5-(4-metilpiperazina-l-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)- 5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-n-propilpiperazina-l-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-umone; 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazina-l-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; · 2-(2-etoxi-5-(4-(2-fluoroetil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(2-fluoroethil)piperazina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxif enil ) -5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-7-etil-5-metil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-7-(3-fluoropropil)-5-metil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 7-ciclopropilmetil-2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-etil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazina-l-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-etilpiperazina-l-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-isopropilpiperazina-l-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-(3-fluoropropil)-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2- (5 - (4-(2-hidroxietil)piperazina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-etil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(3-fluoropropil)piperazina-l-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3, 5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(2-hidroxietil)piperazina-l-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(2-etoxi-4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(3-hidroxipropil)piperazina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2— d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(hidroxicarbonilmetil)piperidina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(hidroxicarbonilmetil)piperidina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(2-hidroxicarboniletil)piperidina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(5-(4-(2-hidroxicarboniletil)piperidina-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; 5-metil-2-(2-n-propoxi-5-(4-(2-(lH-tetrazol-5-il)etil) piperazina-1-ilsulfonil)fenil)-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-4-um; 2-(2-etoxi-5-(4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)piperidina-1-ilsulfonil)fenil)-5-metil-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; 5-metil-2-(2-n-propoxi-5-(4-(lH-tetrazol-5-ilmetil) piperidina-1-ilsulfonil)fenil)-7-n-propil-3,5-dihidro-4H-pirrolo [3,2-d]pirimidina-4-um; e sais e hidratos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (1) ou um sal ou um hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 junto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Uso do composto da fórmula (1) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo cada entidade conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de impotência, disfunção sexual feminina, angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, aterosclerose, condições de permeabilidade vascular sangüínea reduzida (por exemplo, angioplastia coronária transluminal pós-percutânea), doença vascular periférica, desordens vasculares, tais como doença de Raynaud, doenças inflamatórias, acidente vascular cerebral, bronquite, asma crônica, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma e doenças caracterizadas por desordens de mobilidade intestinal (por exemplo, sindrome intestinal irritável).

7. Composto da fórmula (2), (3) e (9): caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos na reivindicação 1 e Y é um átomo de cloro, bromo ou flúor.

8. Composto da fórmula (12) e (13): caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos na reivindicação 1.

9. Composto da fórmula (15): caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente na reivindicação 1.

10. Processo para preparar composto da fórmula (1): em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos anteriormente na reivindicação 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto da fórmula (2)-(4): em que R1, R2 R3 e R4 são como anteriormente definidos na reivindicação 1 e Y representa um átomo de halogênio, com um composto apropriado da fórmula (5)-(8) sob uma condição de reação apropriada, em que R6, R7 e R8 são como anteriormente definidos na reivindicação 1, ou (b) ciciar um composto da fórmula (25): em que R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos na reivindicação 1 e R16 é um grupo R5 como anteriormente definido na reivindicação 1 ou um precursor para um grupo R5 do mesmo.

11. Processo para preparar composto da fórmula (2), (3) e (9) : 5 (2) : X = S02Y (3) : X = NH2 (9): X = H . em que R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos na reivindicação 1 e Y é um átomo de cloro, bromo ou flúor, caracterizado pelo fato de que compreende ciciar um composto da fórmula (12) ou (13) seguido de uma transformação apropriada: 15 (12) : X = H (13) : X = N02 20 em que R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos na reivindicação 1.

12. Processo para preparar composto da fórmula (12) e (13) : 25 (12) : X = H (13) : X = N02 30 em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula (15) com um composto da fórmula (16) ou (17): em que R1, R2, R3 e R4 são como anteriormente definidos na reivindicação 1 e Y é um átomo de cloro, bromo ou flúor.

13. Processo para preparar composto da fórmula (15): em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ciciar um composto da fórmula (19): em que R1, R2 e R3 são como anteriormente definidos na reivindicação 1.