BRPI9816218B1 - "composições para redução da hipertensão ocular, e seu uso na preparação de composições oftálmicas" - Google Patents

Abstract

composição e uso da mesma. composição oftálmica aperfeiçoada, incluindo agentes ativos de prostaglandina, que é particularmente útil na redução da pressão intraocular associada a glaucoma. aperfeiçoamentos na eficácia de redução da pio, eficácia conservante e concentrações reduzidas de aditivos são conseguidos utilizando-se as composições apresentadas, que incluem um agente ativo de prostaglandina (por exemplo, isopropil unoprostona, um metabôlito de uma prostaglandina da série f), juntamente com tensoativos não-iônicos, conservantes e agentes reguladores de tonicidade náo-iônicos selecionados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES PARA REDUÇÃO DA HIPERTENSÃO OCULAR, E SEU USO NA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS".

Pedido dividido do PI 9808016-4 depositado em 13/03/1998. A invenção refere-se genericamente à tecnologia oftálmica. Mais especificamente, esta invenção refere-se ao tratamento terapêutico do olho ou tecido ocular para reduzir pressão intraocular elevada, por exemplo, pressão intraocular elevada que esteja associada a glaucoma.

2. DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA O uso de prostaglandinas como medicamentos é conhecido na técnica. Por exemplo, as Patentes U.S. nss 5.106.869 e 5.221.763 apresentam o uso de 13,14-diidro-15-ceto PGFs (prostaglandinas da série F) para elevar a pressão sanguínea, sem a depressão efêmera substancial da pressão sangüínea que ocorre com muitas PGFs.

Da mesma forma, o uso de agentes ativos de prostaglandina para tratar certos estados oculares é conhecido na técnica. O termo "agente ativo de prostaglandina", conforme aqui usado, refere-se a prostaglandinas, seus meta-bólitos, seus derivados, seus sais, pró-medicamentos de prostaglandinas e suas misturas. Por exemplo, as Patentes U.S. n°s 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 e 5.212.200 apresentam o uso de metabólitos 13,14-diidro-15-ceto prostaglandina para reduzir a pressão ocular, sem causar a resposta de hipo-tensão ocular transitória que as prostaglandinas normalmente causam. Essas patentes discutem um colírio (isto é, gotas oculares) que pode incluir água como diluente, BAK ou NaCI como agente isotônico, tampões borato ou fosfato, EDTA como estabilizador e um tensoativo de polissorbato.

Além disso, a Patente U.S. n- 5.208.256, expedida para Ryuji Ueno, em 4 de maio de 1993, ensina um método de tratamento de hipoten-são ocular pela administração ocular de uma combinação de 13,14-diidro-15-ceto-20-alquila inferior prostaglandina, ou seu sal ou éster, e um monoés-ter de ácido polioxietileno-sorbitano alifático insaturado superior. Exemplos preferidos deste último incluem ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido oléico, ácido gadoléico e ácido linoléico. Monooleato de polioxietileno (20) sorbitano também é conhecido como Polissorbato 80 e vendido, entre outros, sob os nomes SORLATE, CRILLET, TWEEN 80, MONITAN e OLO-THORB.

Com relação a tensoativos oftálmicos, CREMOPHOR é usado como tensoativo em gotas oculares (veja a patente japonesa 07316060, depositada em 16 de dezembro de 1994). CREMOPHOR é um óleo de rícino hidrogenado etoxilado, que também é chamado de óleo de rícino endurecido com polioxietileno. Entretanto, o uso de CREMOPHOR com prostaglandinas em um sistema de distribuição oftálmica não foi apresentado ou sugerido.

Embora agentes ativos de prostaglandina, particularmente me-tabólitos de 13,14-diidro-15-ceto prostaglandina, sejam vantajosos na redução da pressão intraocular, há necessidade de melhorar a eficácia desses medicamentos. Além disso, há necessidade de aperfeiçoamentos na eficiência conservante de composições oftálmicas de prostaglandina que incluam tensoativos, enquanto se mantém uma boa eficácia e boa tolerância ocular. Além do mais, são desejáveis aperfeiçoamentos na vida útil de composições oftálmicas de prostaglandina. Da mesma forma, é sempre desejável reduzir dificuldades de fabricação. Além disso, há necessidade de uma composição oftálmica contendo prostaglandina que possa ser fabricada com um mínimo de complexidade e que exiba um equilíbrio entre eficácia, eficiência conservante, tolerância ocular e longa vida útil.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objetivo da invenção é melhorar a eficácia de composições oftálmicas contendo prostaglandina.

Outro objetivo da invenção é melhorar a eficiência conservante de composições oftálmicas contendo prostaglandina.

Ainda outro objetivo da invenção é melhorar a vida útil de composições oftálmicas contendo prostaglandina.

Outro objetivo da invenção é reduzir a complexidade de fabricação de uma composição oftálmica contendo prostaglandina.

Um objetivo adicional da invenção é produzir uma composição oftálmica contendo prostaglandina com um equilíbrio desejável de eficácia, eficiência conservante, tolerância ocular e vida útil.

Esses e outros objetivos e vantagens da invenção são atingidos com as várias modalidades das presentes composições oftálmicas contendo prostaglandina, métodos de uso e métodos de fabricação. Uma modalidade da invenção é uma composição oftálmica que inclui uma prostaglandina, um tensoativo não-iônico (por exemplo, CREMOPHOR) e um conservante (por exemplo, cloreto de benzalcônio). Outra modalidade é uma composição oftálmica que inclui uma prostaglandina, um tensoativo, um agente de ajuste de tonicidade não-iônico (por exemplo, manitol) e um conservante. Ainda outra modalidade é uma composição oftálmica que inclui uma prostaglandina, um tensoativo, um conservante forte (por exemplo, BAK) e um auxiliar do conservante (por exemplo, EDTA). Ainda outra modalidade da invenção refere-se à adição de um tampão para melhorar a vida útil do produto e reduzir complexidades de produção.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS

As várias modalidades da invenção oferecem inúmeros aperfeiçoamentos em composições de prostaglandinas que são utilizáveis, entre outras, para a redução da pressão intraocular. As composições são particularmente úteis no tratamento da pressão intraocular elevada associada a glaucoma. Portanto, todos os componentes das composição são, de preferência, oftalmicamente aceitáveis às concentrações de uso e sob as condições em que são aplicadas. Um componente "oftalmicamente aceitável", conforme aqui usado, refere-se a um componente que não cause nenhuma lesão ocular apreciável ou desconforto ocular à concentração desejada e durante o período de uso desejado.

I. MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS DA INVENÇÃO A invenção engloba várias modalidades, algumas das quais são delineadas abaixo para melhorar o entendimento do leitor. Um grupo de modalidades da invenção são composições oftálmicas que são úteis na redução da pressão intraocular, particularmente a pressão intraocular que está associada ao glaucoma. As composições oftálmicas incluem uma quantidade de um agente ativo de prostaglandina selecionado no grupo das prosta- glandinas, seus metabólitos, seus sais, seus derivados ou suas combinações, que seja eficaz no tratamento de pressão intraocular elevada. Outro grupo de modalidades são métodos para a redução da pressão intraocular e de tratamento de glaucoma por aplicação tópica das composições oftálmi-cas acima mencionadas. Entretanto, aqueles versados na técnica podem variar alguns dos elementos das modalidades, sem sair do espírito e âmbito da invenção.

Uma modalidade da invenção é uma composição que tem uma concentração reduzida de um conservante forte e, portanto, gera menos irritação ocular. Inesperadamente, descobriu-se que o uso de certos agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos aumenta a eficiência conservante de conservantes fortes em composições contendo agentes ativos de prosta-glandina. Isso permite reduzir a concentração de conservantes fortes na composição. Além disso, agentes quelantes podem ser adicionados para intensificar ainda mais a eficácia conservante e reduzir a concentração requerida de conservante forte. Assim, uma modalidade da invenção é uma composição que inclui (1) um agente ativo de prostaglandina (por exemplo, isopropil unoprostona), (2) um conservante forte (por exemplo, cloreto de benzalcônio), e (3) um agente de ajuste de tonicidade não-iônico (por exemplo, um açúcar simples, como manitol), eficaz no aumento da eficácia conservante com relação a uma composição que inclua apenas um conservante forte.

Em particular, deseja-se a erradicação completa de Pseudomo-nas Aeriginosa. Embora o cloreto de benzalcônio (BAK) mate quase todas as Pseudomonas, podem sobrar algumas que sejam resistentes a BAK. Com o tempo, Pseudomonas resistentes a BAK podem se propagar a uma concentração que é inaceitável. Assim, é preferível incluir um auxiliar da eficácia conservante para eliminar Pseudomonas resistentes a BAK. É preferível que o auxiliar da eficácia conservante ou segundo conservante seja um componente bem tolerado, que aja mediante um mecanismo diferente do BAK. O conservante forte (por exemplo, BAK) irá lidar com o grosso da carga biológica. O uso do segundo conservante ou auxiliar bem tolerado assegura a morte completa dos micróbios contaminantes e ainda minimiza a irritação oftálmica, em comparação com o uso de concentrações anormalmente elevadas de BAK. Isso é conseguido pela escolha de um aditivo bem tolerado, cujo mecanismo de ação seja diferente do conservante forte.

Uma classe preferida de auxiliares da eficácia conservante são agentes quelantes, como agentes quelantes de cálcio. Um agente quelante de cálcio preferido é o tetraacetato de etileno diamina (EDTA). Demonstrou-se que o EDTA auxilia na erradicação de Pseudomonas resistentes a BAK, sem alterar substanciaimente a compatibilidade oftálmica ou a eficácia da prostaglandina. Além disso, EDTA oferece a vantagem de agir simultaneamente como um tampão.

Assim, em uma modalidade preferida, a composição inclui (1) um agente ativo de prostaglandina, (2) um conservante forte, (3) um agente de ajuste de tonicidade não-iônico e (4) um agente quelante (por exemplo, edetato sódico). Essas composições são particularmente vantajosas pelo fato de a eficiência conservante ser melhorada com relação a uma composição contendo apenas um conservante forte. Isso permite a redução da concentração requerida de conservante forte e, portanto, menos irritação oftálmica.

Outra modalidade da invenção é uma composição contendo a-gente ativo de prostaglandina que tenha uma concentração de tensoativo total vantajosamente reduzida. Genericamente, é desejável minimizar a concentração de aditivos de uma formulação oftálmica para minimizar o potencial de irritação ocular associado aos aditivos. Entretanto, para solubilizar os agentes ativos de prostaglandina, um tensoativo é tipicamente requerido. Descobriu-se, inesperadamente, que a combinação de dois ou mais tensoa-tivos não-iônicos, em oposição a um único tensoativo, pode reduzir a concentração total de tensoativo requerida para atingir um dado nível de solubi-lidade do agente ativo de prostaglandina. Assim, essa modalidade da invenção refere-se a uma composição que inclui (1) um agente ativo de prostaglandina, (2) um primeiro tensoativo não-iônico (por exemplo, Polissorbato 80), (3) um segundo tensoativo não-iônico (por exemplo, um tensoativo BRIJ) e (4) um veículo oftalmologicamente aceitável. Essa modalidade da invenção oferece as vantagens de redução da irritação ocular e redução das exigências de matérias-primas (tensoativo).

Ainda outra modalidade da invenção refere-se às dificuldades de se atingir a solubilidade de agentes ativos de prostaglandina. Para solubili-zar o agente ativo, um tensoativo não-iônico, de preferência Polissorbato 80, é adicionado à formulação. Assim, o aumento da concentração de prostaglandina até as faixas preferidas aqui descritas requer um aumento correspondente da concentração de tensoativo, para manter a prostaglandina em solução. Entretanto, o tensoativo Polissorbato 80 inativa o conservante of-tálmico comumente usado cloreto de benzalcônio (BAK). Assim, um aumento de tensoativo reduz a eficiência conservante. Em suma, o aumento da eficácia terapêutica que é conseguido pelo aumento da concentração de agente ativo resulta na necessidade de um aumento da concentração de Polissorbato 80 e, portanto, uma diminuição da eficácia conservante. Portanto, melhoras tanto na eficiência conservante, quanto na eficácia das formulações citadas são difíceis de conseguir.

Entretanto, descobriu-se inesperadamente que o uso de agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos melhora apreciavelmente a ação do conservante na presença de tensoativo. Assim, para minimizar o problema de inativação do conservante acima mencionado, uma composição preferida inclui (1) um agente ativo de prostaglandina, (2) um conservante forte (por exemplo, BAK), (3) um tensoativo não-iônico que aumente a solubilidade do agente ativo de prostaglandina, mas diminua a eficiência conservante do conservante forte (por exemplo, Polissorbato 80), e (4) um auxiliar do conservante que aumente a eficácia do conservante forte (por exemplo, manitol ou EDTA) e (5) um veículo oftalmologicamente aceitável. Assim, a eficácia e a eficiência conservante podem ser simultaneamente melhoradas nas presentes formulações, enquanto se mantém a forma de uma solução, mediante otimização das concentrações de agente ativo, tensoativo, agente de a-juste de tonicidade não-iônico e conservante.

Em contraste, algumas formulações de prostaglandina da técnica anterior usam sais, como cloreto de sódio, para ajustar a tonicidade a níveis oftalmologicamente aceitáveis (por exemplo, cerca de 0,8 a cerca de 1,0 mg/ml de equivalentes de NaCI). Entretanto, agentes de ajuste de tonicidade tônicos reduzem a solubilidade do agente ativo relacionado a prostaglandina. Assim, outra vantagem do uso de agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos (por exemplo, manitol) na presente invenção é a solubilidade aumentada de sais do agente ativo.

Ainda outra modalidade da invenção é uma composição de prostaglandina tamponada que oferece aperfeiçoamentos na eficiência de fabricação, aperfeiçoamentos na vida útil e aperfeiçoamentos no conforto do paciente. Sabe-se que, para gotas destinadas à instilação direta no olho, um pH quase neutro é preferível para o conforto do paciente. Além disso, o a-juste do pH durante a fabricação é difícil, por causa do pequeno volume de solução em um recipiente dosador para o usuário. Além disso, a decomposição da prostaglandina ativa com o tempo aumenta a acidez da formulação, e uma acidez aumentada causa um aumento na taxa de decomposição da prostaglandina. Assim, a presente modalidade é uma composição de prostaglandina que é suficientemente tamponada para manter o pH de cerca de 4,5 a cerca de 8,0 (de preferência de cerca de 5 a 7,5, mais preferivelmente de cerca de 6 a 7,5) durante o período de tempo que se estende da fabricação até cerca de um ano de vida útil, de preferência 2 anos de vida útil. Tampões oftalmologicamente aceitáveis preferidos incluem EDTA, boratos, citratos, lactatos e fosfatos.

De acordo com as várias modalidades da invenção preferidas aqui apresentadas, uma composição preferida inclui: (a) de cerca de 0,06 a cerca de 0,24 por cento em peso de iso-propil unoprostona; (b) de cerca de 0,3 a cerca de 2 por cento em peso de dois ten-soativos não-iônicos selecionados no grupo que consiste em CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Polissorbato 80 e suas misturas; (c) de cerca de 0,01 a cerca de 0,20 por cento em peso de clore- to de benzalcônio; (d) de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 por cento em peso de EDTA; (e) de cerca de 0,10 a cerca de 10,0 por cento em peso de ma- nitol; (f) de cerca de 0,01 a cerca de 0,05 molar de um tampão oftal-mologicamente aceitável; (g) um veículo oftalmologicamente aceitável; em que o pH é ajustado de cerca de 4,5 a cerca de 8,0.

II. COMPONENTES DAS COMPOSIÇÕES

A. AGENTES ATIVOS

Os agentes ativos utilizáveis de acordo com a invenção podem ser selecionados no grupo que consiste em prostaglandinas, seus metabóli-tos, seus derivados, seus sais, pró-medicamentos de prostaglandina e suas misturas, aqui citados como "agentes ativos de prostaglandina" ou simplesmente "agente ativo". Assim, o agente ativo não está limitado à forma específica da substância ativa, isto é, em forma de ácido livre ou de sal. Ao invés, o agente ativo de prostaglandina é ativo pelo fato de causar uma redução da pressão intraocular (PIO) quando aplicado ao ambiente ocular de um paciente que necessite da redução da pressão intraocular.

Uma prostaglandina, conforme aqui usado, refere-se a um grupo de ácidos graxos que incluem um esqueleto de ácido prostanóico e que mostram várias atividades fisiológicas. Prostaglandinas são encontradas em tecidos e órgãos humanos e animais e podem ser produzidas sinteticamen-te. As prostaglandinas preferidas são aquelas que são utilizáveis em aplicações terapêuticas oftálmicas, particularmente aquelas que reduzem a pressão intraocular.

Um grupo de prostaglandinas que se mostrou útil na redução da pressão intraocular é apresentado nas Patentes U.S. n- 4.599.353, 5.296.504, 5.422.368 e 5.578.618. Essas patentes são aqui incorporadas por referência como ensinamento e exemplos de agentes ativos de prostaglandina que são utilizáveis na redução da pressão intraocular.

Um grupo particularmente preferido de agentes ativos são certos metabólitos de prostaglandinas. Metabólitos de prostaglandina preferidos utilizáveis em aplicações oftálmicas são descritos mais completamente nas Patentes U.S. ne 5.106.869, 5.221.763, 5.208.256, 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 e 5.212.200, todas aqui incorporadas por referência.

Prostaglandinas da presente invenção podem ser sais de prostaglandinas, ou essas prostaglandinas com um grupo carboxila esterificado. Sais de prostaglandina adequados são sais oftalmologicamente aceitáveis, incluindo, sem limitação, sais de metais alcalinos, como sódio ou potássio; sais de metais alcalino-lerrosos, como cálcio ou magnésio; sais de amônia, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, piperidina, monoe-tanolamina, dietanolamina, monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina e tetraalquilamônia; e outros e suas misturas. Ésteres de prostaglandina a-dequados são ésteres oftalmologicamente aceitáveis, incluindo, sem limitação, ésteres metílico, etílico, propílico, butílico, isopropílico, t-butílico, 2-etilhexílico, aiquílicos de cadeia linear ou ramificada, que podem conter uma ligação insaturada. Ésteres adequados incluem um éster com um grupo ali-cíclico, como um grupo ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila; um éster contendo um grupo aromático, como um grupo benzila ou fenila (em que o grupo aromático pode conter um ou mais substituintes); um éster hidroxialquíli-co ou alcoxialquílico, como grupos hidroxietila, hidroxiisopropila, poliidroxii-sopropila, metoxietila, etoxietila ou metoxiisopropila; um éster alquilsilílico (por exemplo, um éster trimetilsilílico ou trietilsilílico); e um éster tetraidropi-ranílico.

Um grupo preferido de prostaglandinas inclui 13,14-diidro-15-ceto-PGs, que, conforme aqui usado, referem-se a prostaglandinas em que os átomos de carbono nas posições 13,14 estão saturados, e os átomos de carbono na posição 15 formam um grupo carbonila. Esses são encontrados em metabólitos humanos e de animais. Exemplos das 13,14-diidro-15-ceto-PGs preferidas incluem, sem limitação, 13,14-diidro-15-ceto-PGA-is; 13,14-diidro-15-ceto-PG A2s; 13,14-diidro-15-ceto-PGA3s; 13,14-diidro-15-ceto- PGB1s; 13,14-diidro-15-ceto-PGB2S; 13,14-diidro-15-ceto-PGB3S; 13,14-diidro-15-ceto-PGC1s; 13,14-diidro-15-ceto-PGC2s; 13,14-diidro-15-ceto- PGC3s; 13,14-diidro-15-ceto-PGAis; 13,14-diidro-15-ceto-PGA2s; 13,14-diidro-15-ceto-PGA3s; 13,14-diidro-15-ceto-PGD1s; 13,14-diidro-15-ceto-PGD2s; 13,14-diidro-15-ceto-PGD3s; 13,14-diidro-15-ceto-PGE1s; 13,14-diidro-15-ceto-PGE2s; 13,14-diidro-15-ceto-PGE3s; 13,14-diidro-15-ceto-PGFis; 13,14-diidro-15-ceto-PGF2s; 13,14-diidro-15-ceto-PGF3s; 13,14-diidro-15-ceto-PGJis; 13,14-diidro-15-ceto-PGJ2s; e 13,14-diidro-15-ceto-PGJ3s. São mais preferidas 13,14-diidro-15-ceto-20-alquila inferior pros-taglandinas, conforme exposto na Patente Ü.S. ns 5.208.256, que é aqui incorporada por referência. Uma prostaglandina particularmente preferida é a isopropi! unoprostona ou éster isopropílico de 13,14-diidro-15-ceto-20-etil PGF2e. A estrutura da isopropi! unoprostona é dada abaixo, e um método de preparação é delineado na Patente U.S. 5.212.200, que é incorporada por referência. A concentração de prostaglandina preferida é uma quantidade que irá reduzir substancialmente a pressão intraocular (PIO) de um olho que tenha PIO elevada, particularmente em um paciente que sofra de glaucoma. Evidentemente, a concentração requerida depende de inúmeros fatores, incluindo a eficácia da prostaglandina na presença de outros componentes, da quantidade volumétrica do medicamento aplicado e da freqüência e duração da aplicação.

Determinou-se que concentrações de agentes ativos na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 0,30 por cento em peso são mais eficazes para a redução da pressão intraocular do que concentrações acima ou abaixo dessa faixa. Em particular, uma concentração de cerca de 0,06 a cerca de 0,24 por cento em peso de agente ativo é preferida, ao passo que uma concentração de cerca de 0,10 a cerca de 0,20 é mais preferida. Entretanto, a concentração preferida em qualquer aplicação específica depende de inúmeros fatores, como as concentrações e a natureza química dos outros ingredientes, assim como o método e as condições de dosagem. Além disso, muito inesperadamente, aumentos adicionais das concentrações de agente ativo fora dessas faixas preferidas podem, na realidade, causar uma diminuição menor que a desejada da pressão intraocular, do que concentrações nas faixas preferidas.

B. TENSOATIVOS

Um tensoativo, conforme aqui usado, refere-se a um agente tensoativo que melhore a solubilidade de uma substância, por exemplo, uma substância ativa ou medicamento, em um solvente. Um tensoativo não-iônico, conforme aqui usado, refere-se a um tensoativo que não possua nenhum grupo facilmente ionizável. A Patente U.S. n9 5.208.256 apresenta o uso de Polissorbato 80 como um tensoativo para composições oftálmicas contendo prostaglandina. Polissorbato 80 melhora a solubilidade de isopropil unoprostona, de modo que se possa usar uma concentração mais elevada de isopropil unoprostona em forma de solução.

Entretanto, descobriu-se que, embora o aumento da concentração de Polissorbato 80 permite aumentar a concentração de prostaglandina em solução, a eficiência conservante diminui com o aumento das concentrações de Polissorbato 80. Além disso, é desejável aumentar tanto a eficácia (por exemplo, pelo aumento da concentração de prostaglandina), quanto a eficiência conservante das formulações oftálmicas contendo prostaglandina conhecidas. Assim, determinou-se que o uso de mais Polissorbato 80 tem a desvantagem de diminuir a eficiência conservante, ao passo que menos Polissorbato 80 tem a desvantagem de reduzir a prostaglandina em solução e, desse modo, reduzir a eficácia.

Uma modalidade da presente invenção oferece uma solução para esses problemas pelo uso de uma combinação de dois ou mais tensoa-tivos não-iônicos. Descobriu-se que certas combinações de tensoativos não-iônicos aumentam a solubilidade do agente ativo de prostaglandina, sem reduzir a eficiência conservante tanto quanto o Polissorbato 80 isoladamen- te na mesma concentração.

Um grupo preferido de tensoativos não-iônicos são aqueles que exibem melhor tolerância oftálmica do que o Polissorbato 80 isoladamente e/ou que não reduzem a eficiência conservante ou reduzem a eficiência conservante menos que o Polissorbato 80 isoladamente na mesma concentração. O primeiro e o segundo tensoativos não-iônicos podem ser selecionados no grupo dos tensoativos não-iônicos que inclui, sem limitação, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, como Polissorbatos 20, 60 e 80; éteres de polioxietileno aiquíiicos, como Brij's (por exemplo, BRIJ 97 ou BRIJ 98 da ICI Surfactants, Wilmington, Delaware), Cremophors (como Cremophor RH ou Cremophor EL), Volpo (por exemplo, VOLPO 10 e VOLPO 20 da Croda, Inc., Parsippany, Nova Jérsei) e seus equivalentes. Um grupo preferido inclui oleato de polioxietileno 20 (por exemplo, Polissorbato 80), éteres de polioxil 10 oelílicos (por exemplo, Brij 97) e éteres de po-lioxil 20 oleílicos (por exemplo, Brij 98).

Uma combinação particularmente preferida de tensoativos é a combinação de um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (particularmente Polissorbato 80) com éteres de polioxietileno aiquíiicos (particularmente BRIJ 97 ou BRIJ 98).

Assim, o uso de pelo menos tensoativos juntos proporciona um resultado sinérgico inesperado pelo fato de a concentração total de tensoati-vo requerida para atingir a solubilidade desejada do agente ativo de prosta-glandina ser menor que a concentração requerida para um tensoativo individual. Além disso, certas combinações de tensoativos melhoram, na realidade, a eficiência conservante. Especificamente, a combinação de Polissorbato 80 com um tensoativo BRIJ melhora a eficiência conservante de BAK com relação à mesma concentração de Polissorbato 80 isoladamente. Além disso, essa combinação de tensoativos melhora a estabilidade de emulsão da formulação. A concentração total de tensoativo usada depende, em grande parte, do caráter solubilizador do tensoativo ou tensoativos particulares e da concentração e natureza química do agente ativo de prostaglandina particular que o tensoativo se destina a solubilizar. Em geral, a concentração de tensoativo total pode variar de cerca de 0,1 a 5 por cento em peso. Uma concentração de tensoativo preferida é de cerca de 0,3 a 2,0 por cento em peso. Mais preferivelmente, a concentração de tensoativo é de cerca de 0,5 a 1,5 por cento em peso.

C. CONSERVANTES E AUXILIARES DE CONSERVANTES

Um "conservante", conforme aqui usado, refere-se a um aditivo que tanto inibe o crescimento microbiano, quanto mata microorganismos que inadvertidamente contaminem a solução oftáimica por exposição ao ambiente. O conservante pode ser selecionado dentre uma variedade de conservantes bem conhecidos, incluindo conservantes hidrofóbicos ou não carregados, conservantes aniônicos e conservantes catiônicos. Um "Agente auxiliar do conservante", conforme aqui usado, refere-se a um aditivo que aumenta a eficiência conservante de um conservante, ou a eficiência conservante de uma formulação preservada, mas que tipicamente não seria usado isoladamente para preservar uma formulação oftáimica. 1. Conservantes Fortes Conservantes catiônicos incluem, sem limitação, sulfato de po-limixina B, compostos de amônio quaternário, compostos de poli(amônio quaternário), ésteres de ácido p-hidroxibenzóico, certos fenóis e alcoóis substituídos, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzoxônio, cloreto de cetil-piridínio, cloreto de benzetônio, brometo de cetiltrimetil amônio, clorhexidina, poli(hexametileno biguanida) e suas misturas. Compostos de poli (amônio quaternário) incluem BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL A15, IONENOS A, POLIQUATÊRNIO 11, POLIQUATÊRNIO 7, BRADOSOL e POLIQUAT D-17-1742. Um conservante preferido para o campo oftálmico é o cloreto de benzalcônio.

Conservantes aniônicos incluem, sem limitação, ácido 1-octano sulfônico (sal monossódico); ácido 9-octadecenóico (sulfonado); ciprofloxa-cina; ácido dodecil difenilóxido-dissulfônico; sais de amônio, potássio ou sódio de ácido dodecil benzeno sulfônico; sais de sódio de ácidos graxos ou talol; ácido naftaleno sulfônico; sais de sódio de ácido oléico sulfonado; mercuriais orgânicos, como timerosal (etilmercuritiossalicilato de sódio); ti-merfonato sódico (p-etilmercuritiofenilsulfonato de sódio).

Conservantes hidrofóbicos ou não-iônicos incluem, sem limitação, 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona; 3-metil-4-clorofenol (PREVENTOL CMK); 8-hidroxiquinolina e seus derivados; álcool benzílico; bis(hidroxifenil) alca-nos; bisfenóis; clorobutanol; cloroxilenol; diclorofeno [2,2'-metileno-bis(4-clorofenol)] (PANACIDE); derivados orto-alquílicos de para-bromofenol e para-clorofenol; oxiquinolina; derivados para-alquílicos de orto-clorofenol e orto-bromofenol; laurato de pentaciorofeniía (MYSTOX LPL); derivados fenó-licos, como 2-fenilfenol, 2-benzil-4-clorofenol, 2-ciclopentil-4-clorofenol, 4-t-amilfenol, 4-t-butilfenol, e 4- e 6-cloro-2-pentilfenol; fenóxi ácido graxo poli-éster (PREVENTOL B2); fenoxietanol; e álcool feniletílico.

Em uma modalidade, o conservante está presente na solução em uma quantidade suficiente para matar micróbios que possam inadverti-damente entrar no recipiente dosador durante o período de uso. A concentração desejável dependerá de inúmeros fatores, incluindo a potência do conservante, as condições de uso do dosador, e o período de tempo que o dosador e a solução estarão em serviço. Genericamente, o conservante forte pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,00005 a cerca de 0,2 por cento em peso, mais preferivelmente a concentração é de cerca de 0,005 a cerca de 0,2 por cento em peso e, ainda mais preferivelmente, a concentração de conservante forte é de cerca de 0,01 a cerca de 0,015 por cento em peso. 2, Auxiliares do Conservante Um agente oftalmologicamente aceitável que aumente a eficiência do conservante pode ser vantajosamente adicionado à formulação. E-xemplos de agentes auxiliares do conservante utilizáveis de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, agentes quelantes, como tetraa-cetato de etileno diamina (EDTA), seus derivados, seus sais e suas misturas. O agente auxiliar do conservante destina-se a superar qualquer carga microbiana restante que o conservante forte não tenha conseguido. Por exemplo, embora o BAK mate quase todas as Pseudomonas, pode sobrar alguma ou algumas cepas resistentes, que podem se propagar com o tempo. Assim, é desejável adicionar um agente auxiliar do conservante, como EDTA, para matar as Pseudomonas resistentes a BAK restantes. Acredita-se que o EDTA destrua as Pseudomonas por quelação com íons Ca+. Portanto, uma classe preferida de conservantes fracos são agentes quelan-tes, particularmente agentes quelantes de cálcio. O uso de EDTA é particularmente preferido, em parte, porque o EDTA previne o crescimento de Pseudomonas resistentes a BAK. Entretanto, também descobriu-se que o EDTA tem vantagens além de sua função auxiliar do conservante. O EDTA pode ser usado para tamponar a formulação, para atingir o pH desejado. Além disso, o EDTA pode apresentar uma função de estabilização para o agente ativo de prostaglandina, inibindo, dessa forma, a degradação e aumentando a vida útil. A concentração de agente auxiliar de conservante que é preferida dependerá de inúmeros fatores, como a eficácia do conservante forte à concentração escolhida e a eficiência como auxiliar do conservante do agente auxiliar do conservante. A concentração do auxiliar do conservante deve ser suficientemente alta para inativar quantidades de Pseudomonas que sejam perigosas para o paciente, mas a concentração deve ser suficientemente baixa para evitar qualquer desconforto ocular substancial.

Se for usado um agente quelante como EDTA, é preferível uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 0,1 por cento em peso. Mais preferivelmente, a concentração é de cerca de 0,03% a cerca de 0,07%.

Outro aditivo que se determinou, muito inesperadamente, que aumenta a eficiência conservante de formulações contendo agentes ativos de prostaglandina é o manitol. Conhece-se o uso do manitol para ajustar a tonicidade de uma solução para melhorar a compatibilidade oftálmica, por exemplo, por ajuste a um estado quase isotônico. Entretanto, o efeito auxiliar do conservante foi inesperadamente descoberto em formulações contendo agentes ativos de prostaglandina. Em geral, acredita-se que outros agen- tes de ajuste de tonicidade não-iônicos, particularmente outros açúcares simples, possam desempenhar a mesma função.

Assim, o uso de um ou mais auxiliares do conservante pode proporcionar pelo menos duas vantagens. Em primeiro lugar, a quantidade de conservante forte, que pode causar irritação a alguns pacientes, requerida para um dado nível de preservação é reduzida. Em segundo lugar, os auxiliares do conservante podem ser escolhidos de modo a servirem funções a-lém de melhorar a preservação da formulação. 3. Conservantes Fracos Um conservante mais fraco adicional pode ser acrescentado ao recipiente. O conservante mais fraco, às concentrações de uso, não deve ser suficientemente potente para causar irritação do tecido alvo que a solução irá contactar. Exemplos de conservantes mais fracos utilizáveis de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, peróxidos, como peró-xido de hidrogênio; espécies geradoras de peróxido, como um perborato alcalino ou uma combinação de perborato de sódio, ácido bórico e borato de sódio; peróxido de uréia; peróxido carbonato de sódio; persulfato de sódio; perfosfato de sódio; e peróxido de poli(vinil pirrolidona) hidrogênio. Um conservante fraco preferido é um perborato, como perborato de sódio.

Se for usado um peróxido ou espécie geradora de peróxido, a concentração de peróxido deve ser menor que cerca de 0,1 por cento em peso, de preferência de cerca de 0,004 a 0,05 por cento em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,001 a 0,02 por cento em peso.

D. TAMPÕES E pH A adição de um tampão oferece pelo menos duas vantagens. Em primeiro lugar, o tampão ajuda a manter o pH da formulação em um nível oftalmologicamente aceitável para instilação direta no olho. Em segundo lugar, a incorporação de um tampão no início do processo de fabricação reduz a complexidade do controle do pH durante a fabricação. Vários tampões oftalmologicamente aceitáveis podem ser usados. Por exemplo, tampões de borato, como uma combinação de ácido bórico e borato de sódio, tampões de fosfato, citratos, lactatos, seus equivalen- tes e suas misturas.

Além disso, conforme anteriormente mencionado, o EDTA, que é um conservante fraco preferido, pode servir à função de tamponamento. Assim, EDTA pode ser vantajosa mente usado para atender a pelo menos duas funções, isto é, ajustar e manter o pH e agir como um auxiliar do conservante. Deve-se notar que o EDTA também pode servir como estabilizador para o agente ativo, isto é, inibindo a degradação do agente ativo (por e-xemplo, quelando íons metálicos que possam catalisar a degradação ou a-gindo como um antioxidante).

E. AGENTES DE AJUSTE DE TQNICIDADE

Agentes de ajuste de tonicidade podem ser adicionados às composições oftálmicas para melhorar a compatibilidade oftálmica, isto é, ajustar a tonicidade para aproximá-la das lágrimas. Uma ampla variedade de agentes de ajuste de tonicidade pode ser usada. Agentes de ajuste de tonicidade oftálmicos incluem, sem limitação, cloreto de sódio, manitol, cloreto de ben-zalcônio, cloreto de fedrina, cloreto de procaína, cloranfenicol, citrato de sódio, suas misturas ou outros.

Entretanto, agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos são preferidos para maximizar a solubilidade da prostaglandina não iônica. Exemplos de agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos utilizáveis incluem manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicóis (PEG), polipropileno glicóis (PPG), sorbitol e suas misturas. Um agente de ajuste de tonicidade não-iônico preferido é o manitol.

Além do aumento inesperado da eficiência do conservante, certos agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos podem servir a funções adicionais em formulações oftálmicas contendo agentes ativos de prostaglandina. Por exemplo, descobriu-se inesperadamente que o manitol aumenta a solubilidade de isopropil unoprostona, um agente ativo preferido.

Assim, o uso de agentes de ajuste de tonicidade não-iônicos apropriados pode (1) resultar em menores exigências de conservantes fortes, que podem causar irritação ocular, (2) reduzir a concentração de auxiliares de solubilidade e/ou reduzir a quantidade de agente ativo requerida para atingir uma concentração de substância ativa escolhida na solução, e (3) ajustara tonicidade a níveis oftalmologicamente aceitáveis. A concentração do agente de ajuste de tonicidade é tipicamente determinada adicionando-se agente de ajuste de tonicidade suficiente para produzir uma formulação que seja substancialmente isotônica, para maximizar o conforto do paciente. Uma solução isotônica é uma que possa ser expressa como possuindo uma concentração equivalente a cerca de 0,9 mg/ml de cloreto de sódio em água desionizada. Substancialmente isotônica, conforme aqui usado, refere-se a uma formulação com cerca de 0,8 a 1,0 mg/ml de equivalentes de NaCI.

Para se obter uma solução substancialmente isotônica, cerca de 0,1 a 10 por cento em peso de agente de ajuste de tonicidade não-iônico devem ser adicionados à formulação. Mais preferivelmente, a formulação incluirá de cerca de 1 a 7 por cento em peso de agente de ajuste de tonicidade não-iônico. Ainda mais preferivelmente, a formulação incluirá de cerca de 3 a 5 por cento em peso de agente de ajuste de tonicidade não-iônico.

F. VEÍCULOS OFTALMOLOGICAMENTE ACEITÁVEIS

Um solvente preferido para a presente invenção é a água, por exemplo, na forma de água destilada ou de salina fisiológica. Entretanto, a invenção não se limita a um solvente ou diluente particular, exceto pelo fato do solvente ter de ser oftalmologicamente compatível sob as condições de uso desejado. Outros exemplos de diluentes para produzir uma suspensão não-aquosa icluem, sem limitação, óleos comestíveis, parafinas líquidas, óleo mineral, propileno glicol, p-octildodecanol, suas misturas e outros.

G. OUTROS AGENTES OFTALMOLOGICAMENTE ATIVOS

Embora as formulações de prostaglandina aqui descritas sejam úteis no tratamento de hipertensão ocular sem substâncias ativas adicionais, substâncias ativas adicionais podem ser desejáveis e estão dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, as presentes formulações podem incluir agentes hipertensivos oculares colinérgicos convencionais, como pilocarpina ou carbacol; anticolinesterases, como demecário, D.F.P. ou ecotiofato; mióti-cos, como salicilato de fisostigmina ou cloridrato de pilocarpina; e antiinfla- matórios, como diclofenac, penicilina, sulfonamida, cloranfenicol, cortisona ou clorfeniramina.

As substâncias ativas acima mancionadas são relacionadas para aprofundar o entendimento do leitor quanto às várias modalidades da invenção. Assim, a lista de substâncias ativas acima apresentada para adição às presentes formulações não são exaustivas e a invenção não está limitada a elas.

III. MÉTODOS DE USO DAS COMPOSIÇÕES

As presentes composições oftálmicas podem ser aplicadas ao tecido ocular ou fluidos oculares mediante inúmeras técnicas. Por exemplo, uma solução ou suspensão da composição oftálmica pode ser diretamente instilada no olho em forma de gota, pulverização ou névoa. Alternativamente, um dispositivo dosador de medicamento, com um reservatório (por e-xemplo, uma rede polimérica) que retenha a composição oftálmica, pode ser introduzido na cavidade ocular (por exemplo, sob a pálpebra) e deixado durante um período de tempo prolongado. As composições também podem ser aplicadas por via transdérmica, incluindo eletrotransporte, de preferência a áreas da pele próximas ao olho. Injeção, subcutânea ou intraocular, e administração oral também podem ser vias de distribuição utilizáveis.

Entretanto, a aplicação das composições oftálmicas aos fluidos oculares por adição por gotas é atualmente um método preferido. O número de gotas e o número de aplicações por dia podem variar, dependendo, entre outros, da eficácia da composição, da tolerância do paciente e do estado relativo da doença.

Assim, uma modalidade da invenção é um método para a redução da hipertensão ocular, que envolve a administração aos fluidos oculares ou tecido ocular de uma composição oftálmica incluindo um agente ativo de prostaglandina, que é selecionado no grupo que consiste em prostaglandi-nas, seus metabólitos, seus derivados, seus sais e suas misturas; um conservante oftálmico; um agente de ajuste de tonicidade não-iônico; e um veículo oftalmologicamente aceitável. O agente de ajuste de tonicidade não-iônico está presente, de preferência, em uma concentração suficiente tanto para ajustar a tonicidade da composição, quanto para aumentar a eficiência conservante. A composição é eficaz na redução da pressão intraocular quando administrada a um paciente que necessite de uma redução da pressão intraocular.

Outra modalidade da invenção é um método para a redução da hipertensão ocular, que inclui a administração aos fluidos oculares ou tecido ocular de uma composição oftálmica incluindo um agente ativo de prosta-glandína; um primeiro tensoativo não-iônico; um segundo tensoativo não-iônico; e um veículo oftalmologicamente aceitável. A concentração de tensoativo total é menor que a concentração de tensoativo que seria requerida para solubilizar o agente ativo de prostaglandina para qualquer tensoativo não-iônico individual.

Ainda outra modalidade é um método para a redução da hipertensão ocular, que inclui a administração aos fluidos oculares ou tecido ocular de uma composição oftálmica incluindo um agente ativo de prostaglandina; um conservante forte; um tensoativo não-iônico que aumente a solubili-dade do agente ativo de prostaglandina, mas diminua a eficiência conservante do conservante forte; um auxiliar do conservante que aumente a eficiência do conservante forte; e um veículo oftalmologicamente aceitável. A exposição precedente permitirá que aqueles versados na técnica pratiquem a invenção. Para melhor permitir ao leitor entender modalidades específicas e suas vantagens, sugere-se a referência aos exemplos a seguir. Entretanto, a invenção não se limita às várias modalidades ilustradas nos Exemplos; os Exemplos são apresentados apenas para melhorar o entendimento da invenção pelo leitor. EXEMPLO 1 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona a 0,12% foi preparada de acordo com o seguinte procedimento. Uma solução de tensoativo foi preparada por dissolução de cerca de 0,517 grama de Polissorbato 80, e cerca de 0,221 grama de Brij 97 foram dissolvidos em cerca de 70 gramas de água destilada. A solução de tensoativo foi adicionada a cerca de 0,132 grama de isopropil unoprostona (Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japão) e agitada durante uma noite. Cerca de 1,034 gramas de uma solução de cloreto de benzalcônico (BAK) a cerca de 1,06 por cento em peso, cerca de 11,0 gramas de tampão de fosfato a 0,01 molar e cerca de 0,011 gramas de tetraacetato de etilenodiamina (EDTA) foram adicionados à solução de iso-propil unoprostona e misturados até serem dissolvidos. Adicionou-se água destilada à solução resultante para levar o peso até 90% do peso final desejado (110 gramas). Cerca de 5,153 gramas de manitol foram adicionados à solução, com agitação até serem dissolvidos. Finalmente, adicionou-se água destilada para levar a solução ao peso final de 110 gramas. A solução resultante tinha a composição, com base no peso, de: 0,12% de isopropil unoprostona, 0,47% de Polissorbato 80, .0,20% de Brij 97, 0,011% de BAK, 0,01% de EDTA, e 4,7% de manitol.

Uma solução clara foi observada. Portanto, os tensoativos, que tinham uma porcentagem em peso total de 0,67%, solubilizaram completamente a isopropil unoprostona.

Cerca de 30 microlitros da formulação foram instilados no olho de um coelho em um momento designado como t = 0. A pressão intraocular (PIO) foi medida em t = 0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 minutos após a instilação. A PIO foi medida por pneumatonometria. A PIO, expressa como uma média das amostras estudadas e como uma porcentagem da pressão em t = 0, é mostrada na TABELA I. EXEMPLO 2 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento do Exemplo 1, as exceções sendo que a formulação incluía, em porcentagem em peso: 0,18% de isopropil unoprostona, 0,70% de Polissorbato 80 e 0,30% de Brij 97. A-lém disso, nenhum tampão fosfato era necessário, mas o pH foi ajustado com NaOH. A isopropil unoprostona foi completamente solubilizada, como no Exemplo 1. O efeito redutor da PIO dessa formulação foi testado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A pressão intraocular, expressa como uma porcentagem da pressão em t = 0, é mostrada na TABELA I. EXEMPLO 3 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento do Exemplo 1, com as exceções sendo que a formulação incluía, em porcentagem em peso: 0,24% de isopropil unoprostona, 0,95% de Polissorbato 80 e 0,42% de Brij 97. A isopropil unoprostona foi completamente solubilizada, como no Exemplo 1. O efeito redutor da PIO dessa formulação foi testado substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A pressão intraocular, expressa como uma porcentagem da pressão em t = 0, é mostrada na TABELA I. O exame dos dados gerados pelos Exemplos 1 - 3 mostra que isopropil unoprostona a 0,18% é mais eficaz que formulações de isopropil unoprostona a 0,12% ou 0,24%. Portanto, a faixa preferida de concentrações de isopropil unoprostona é de cerca de 0,12% a cerca de 0,24%. Uma faixa de concentrações ainda mais preferida para a isopropil unoprostona é em torno de 0,18%.

TABELA I PIO como porcentagem da PIO inicial EXEMPLO 4 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona foi preparadas substancialmente de acordo com o procedimento do Exemplo 1, com modificações da concentração relativa dos componentes. A formulação resultante tinha, em porcentagens em peso: 0,12% de isopropil unoprostona, 0,47% de Polissorbato 80, 0,20% de Brij 97, 0,010% de BAK, 0,01% de EDTA, e 4,4% de manitol.

Assim, a concentração de tensoativo total era de 0,67%. A isopropil unoprostona foi completamente solubilizada como no Exemplo 1. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela II. EXEMPLO 5 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento do Exemplo 2, com modificações das concentrações relativas dos componentes, incluindo uma substituição de Brij 97 por Volpo 10. A formulação resultante tinha, em porcentagens em peso: 0,12% de isopropil unoprostona, 0,47% de Polissorbato 80, 0,20% de Volpo 10, 0,013% de BAK, 0,05% de EDTA, e 4,3% de manitol.

Assim, a concentração de tensoativo total era de 0,67%. A isopropil unoprostona foi completamente solubilizada como no Exemplo 1. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela II. EXEMPLO 6 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona a 0,12% foi preparada de acordo com o seguinte procedimento. Cerca de 6 gramas de cloreto de sódio e cerca de 0,2 grama de cloreto de benzalcônio foram dissolvidos em cerca de um litro de água destilada. Cerca de 0,12 grama de isopropil unoprostona e cerca de um (1) grama de Polissorbato 80 foram misturados na solução de BAK. A formulação resultante, em porcentagens em peso, incluía: 0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,020% de BAK, 0,6% de cloreto de sódio.

Assim, a concentração de tensoativo total era de 1,0%. A isopropil unoprostona foi solubilizada, isto é, a solução parecia clara. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela II. EXEMPLO 7 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona a 0,12% foi preparada substancialmente de acordo com o Exemplo 6, exceto que se usou uma quantidade reduzida de Polissorbato. A formulação resultante incluía: 0,12% de isopropil unoprostona, 0,85% de Polissorbato 80, 0,020% de BAK, 0,6% de cloreto de sódio.

Assim, a concentração de tensoativo total era de 0,85%. A isopropil unoprostona foi solubilizada, isto é, a solução parecia clara. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela II. EXEMPLO 8 Uma formulação oftálmica de isopropil unoprostona a 0,12% foi preparada substancialmente de acordo com o Exemplo 7, exceto que se usou uma quantidade reduzida de Polissorbato. A formulação resultante incluía: 0,12% de isopropil unoprostona, 0,85% de Polissorbato 80, 0,020% de BAK, 0,6% de cloreto de sódio.

Assim, a concentração de tensoativo total era de 0,80%. A iso-propil unoprostona não foi solubilizada, isto é, a solução parecia turva. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela II. A isopropil unoprostona não foi completamente solubilizada, isto é, observou-se separação de fase. Os resultados comparativos são apresentados na Tabela II.

TABELA II

Os Exemplos 1 e 4 - 8, juntamente com a Tabela II, mostram que a combinação de Polissorbato 80 com Brij 97 ou Volpo 10 solubiliza a isopropil unoprostona melhor que o Polissorbato 80 isoladamente. No Exemplo 8, uma formulação tensoativo total de 0,80% com apenas Polissorbato 80 não solubilízou adequadamente a substância ativa, ao passo que uma formulação tensoativo total de 0,67% com a combinação de tensoativos proporcionou uma solubilidade completa. Assim, pode-se conseguir uma menor concentração total de tensoativo usando-se dois ou mais tensoativos, em vez de um tensoativo, em uma formulação contendo agentes ativos de prostaglandina. EXEMPLO 9 Cerca de 100 gramas de formulação oftálmica incluindo 0,12% de isopropil unoprostona foram preparados de acordo com o seguinte procedimento. Cerca de 0,12 gramas de isopropil unoprostona e cerca de 1,0 grama de Polissorbato 80 foram adicionados a um bécker, seguido por cerca de 90 gramas de água destilada. A mistura foi agitada até dissolver. Cerca de 1,2 gramas de uma solução de BAK a cerca de 1% e cerca de 0,05 grama de EDTA foram adicionados à solução resultante. Cerca de 3,3 gramas de mani-tol foram adicionados com misturação, até se conseguir a dissolução. A fórmula resuitante continha: -0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,012% de BAK, 0,05% de EDTA, 3,3% de manitol. A formulação foi submetida a testes de eficiência conservante padronizados da Farmacopéia U.S. e da Farmacopéia Européia Critérios "A" e "B". A formulação passou em todos os três testes. Os resultados estão resumidos na Tabela III. EXEMPLO 10 Uma formulação foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9, exceto que se usou cloreto de sódio como agente de ajuste de tonicidade, em vez de manitol. A formulação tinha a seguinte composição: 0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,012% de BAK, 0,05% de EDTA, 0,6% de cloreto de sódio. A formulação fracassou nos testes de eficiência conservante da Farmacopéia Européica Critérios "A" e "B", embora passasse no teste da USP. Os resultados estão resumidos na Tabela III. EXEMPLO 11 Uma formulação foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9, exceto que se usou cloreto de sódio como agente de ajuste de tonicidade, em vez de manitol, e se usou BAK e EDTA adicionais. A formulação tinha a seguinte composição: 0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,013% de BAK, 0,10% de EDTA, 0,6% de cloreto de sódio. A formulação fracassou nos testes de eficiência conservante da Farmacopéia Européica Critérios "A" e "B", embora passasse no teste da USP. Os resultados estão resumidos na Tabela III. EXEMPLO 12 Uma formulação foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9, exceto que se usaram BAK e EDTA adicionais. A formulação tinha a seguinte composição: 0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,013% de BAK, 0,10% de EDTA, 3,3% de manitol. A formulação passou nos testes de eficiência conservante da Farmacopéia Européica Critérios "A" e "B", assim como no teste da USP. Os resultados estão resumidos na Tabela III. EXEMPLO 13 Uma formulação foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 12, exceto que o cloreto de sódio substituiu o manitol, e se usou BAK adicional, em comparação com o Exemplo 12. A formulação tinha a seguinte composição: 0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,014% de ΒΑΚ, 0,10% de EDTA, 0,6% de cloreto de sódio. A formulação fracassou nos testes de eficiência conservante da Farmacopéia Européica Critérios "A" e "B", embora passasse no teste da USP. Os resultados estão resumidos na Tabela III. EXEMPLO 13 Uma formulação foi preparada substancialmente de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13, exceto que se usou BAK adicional, em comparação como Exemplo 13. A formulação tinha a seguinte composição: 0,12% de isopropil unoprostona, 1,0% de Polissorbato 80, 0,015% de BAK, 0,10% de EDTA, 0,6% de cloreto de sódio. A formulação fracassou nos testes de eficiência conservante da Farmacopéia Européica Critérios "A" (EPA) e "B" (EPB), embora passasse no teste da Farmacopéia U.S. (USP). Os resultados estão resumidos na Tabela lll.

TABELA III

Os Exemplos 9 - 14 e a Tabela III ilustram que o agente de ajuste de tonicidade não-iônico manitol aumenta a eficiência conservante em comparação como agente de ajuste de tonicidade iônico cloreto de sódio. A invenção foi descrita em detalhes, com referência a certas modalidades preferidas, para permitir que o leitor pratique a invenção sem experimentação excessiva. Entretanto, aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente que muitos dos componentes e parâmetros podem ser variados ou modificados em certa medida, sem sair do âmbito e espírito da invenção. Além disso, títulos, cabeçalhos, definições e outros são apresentados para aumentar a compreensão do leitor deste documento, e não devem ser lidos como limitando o âmbito da presente invenção. Portanto, os direitos de propriedade intelectual desta invenção são definidos apenas pelas reivindicações a seguir e suas extensões e equivalentes razoáveis.

Claims (14)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que consiste em: (a) um agente ativo de prostaglandina selecionado a partir do grupo consistindo em prostaglandinas e seus sais; (b) um conservante oftálmico; (c) um agente regulador de tonicidade não-iônico presente em uma concentração suficiente para: (i) ajustar a tonicidade da composição, e (ii) aumentar a eficiência de conservação; (d) um veículo oftalmologicamente aceitável; (e) um agente quelante; e (f) 0,1 a 5% em peso de uma mistura binária compreendendo tensoativos não-iônicos selecionados a partir do grupo consistindo em: polietileno glicol 10 oleileter (Brij 97) e monooleato de polioxietileno sorbitano 20 EO (Polissorbato 80), em que a proporção do primeiro tensoativo não-iônico para o segundo tensoativo não-iônico está na faixa de 1:2,26 a 1:2,35.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o dito agente quelante é ácido etilenodiamina tetraacético ou seu sal.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 10% em peso de agente regulador de tonicidade não-iônico, e de 0,01 a 0,10% em peso de agente quelante.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito agente ativo é um éster isopropílico de 13,14-diidro-15-ceto-20-etil-PGF2«.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,001 a 0,30% em peso do agente ativo.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,06 a 0,24% em peso do agente ativo.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,10 a 0,20% em peso do agente ativo.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que conservante oftálmico está presente em uma concentração de 0,001 a 0,05% em peso, e é cloreto de benzalcônio.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tampão oftalmologicamente aceitável, selecionado do grupo que consiste em EDTA, boratos e fosfatos, sendo que o dito tampão está presente em uma quantidade suficiente para manter a composição em um pH de 4,5 a 8,0 durante um período de até um ano em armazenamento.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 10% em peso de um agente regulador de tonicidade não-iônico oftalmologicamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de sódio e manitol.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) de 0,001 a 0,30% em peso de um éster isopropílico de 13,14-diidro-15-ceto-20-etil-PGF2a eficaz como agente hipotensor ocular; e (b) de 0,005 a 0,2% em peso de um conservante oftálmico.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) de 0,006 a 0,24% em peso de um éster isopropílico de 13,14-diidro-15-ceto-20-etil-PGF2a eficaz como agente hipotensor ocular; (b) de 0,01 a 0,015% em peso de cloreto de benzalcônio; (c) de 3 a 5% em peso de um agente regulador de tonicidade não-iônico selecionado a partir do grupo consistindo em cloreto de sódio e manitol; (d) um veículo oftalmicamente aceitável; (e) de 0,001 a 0,10% em peso de EDTA ou um seu sal; em que a composição apresenta um pH de 4,5 a 8,0.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração da mistura binária de tensoativo não-iônico na composição é de 0,3 a 2,0% em peso.

14. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição oftálmica para o tratamento de hipertensão ocular.