BR9917782B1 - método para a preparação de uma pelìcula fisiologicamente compatìvel. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA PELÍCULA FISIOLOGICAMENTE COMPATÍVEL".

Dividido do Pl 9914064-0, depositado em 23.09.1999.

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a películas de dissolução rápida consu- míveis por via oral. As películas são usadas para a liberação de agentes de desodorização de hálito, agentes antimicrobianos e estimulantes salivares para a cavidade oral. As películas também podem ser usadas para a libera- ção de agentes farmacêuticos ativos.

Fundamentos da Invenção

Em um mundo mais perfeito, as pessoas deveriam limpar com- pletamente as suas bocas depois de cada refeição como parte de suas prá- ticas higiênicas orais de rotina. Infelizmente, diversos fatores conspiram para impedir a concordância bastante difundida de tal necessidade básica de um bom regime de limpeza oral.

A limpeza oral deve ser difícil ou inconveniente em determinadas ocasiões, dependendo da natureza da limpeza e da situação na qual a lim- peza deve ocorrer. A escovação, a utilização de fio dental, limpeza de sua língua e gargarejando com a utilização de uma variedade de dispositivos e composições bastante adequadas para a privacidade da residência de al- guém são práticas de cuidados orais comuns. No entanto, os dispositivos e as composições usadas nas práticas de limpeza oral são menos convenien- tes para serem utilizadas longe da residência, onde as facilidades de banhei- ro podem ser escassas, não disponíveis ou não-sanitárias.

Como a escovação, utilização de fio dental,limpeza de sua boca e gargarejo em público não são consideradas como sendo comportamentos socialmente aceitáveis em muitas, senão em todas as culturas, foi desenvol- vida uma variedade de produtos para a limpeza oral menos indiscretos. Es- ses produtos incluem goma de mascar e losangos refrescantes do hálito. Embora as gomas de mascar e losangos tenham sido formulados para al- cançar uma variedade de efeitos benéficos, eles não são sempre socialmen- te aceitáveis. Por exemplo a goma de mascar é expressamente banida de determinadas instituições, tais como escolas bem como em determinados países tais como Singapura. As gomas de mascar e as hortelãs são usadas durante períodos de tempo prolongados e elas requerem uma quantidade de ação de chupar e de mastigar por parte do consumívelr, o que pode ser per- turbador, tedioso e indesejável.

Outro produto de limpeza oral portátil é um pulverizador para a boca. Da mesma forma que um desinfetante oral, um pulverizador oral pode proporcionar o consumívelr com um jato rápido de um refrescante forte de hálito, que pode ser irresistível com relação a um produto de consumo pro- longado como uma goma de mascar ou losangos. Por outro lado, os pulveri- zadores orais são indiscretos. Pulverizando um pulverizador oral gera tipi- camente um ruído, que de forma indesejável chama a atenção do público para o consumívelr. Além disso, os pulverizadores orais são embalados em embalagens de metal relativamente caras e complexas, que podem ficar obstruídas em uso e não são amigáveis para o meio ambiente. Alem do mais, se o pulverizador for mal direcionado não somente desperdiça o pro- duto como pode resultar em irritação nos olhos, uma face pegajosa e/ou uma roupa manchada.

Tem sido proposto a utilização de uma película comestível como um veículo para o suprimento de forma não indiscreta de agentes refrescan- tes do hálito. Ver a JP 5-236885. Este Pedido de Patente Japonesa, não descreve no entanto a inclusão de agentes antimicrobianos na película, utili- zando a película para a redução da quantidade de bactérias indesejáveis no interior da cavidade oral, ou estimulando a saliva. Além disso, este pedido de patente não descreve o emprego da película para outras finalidades do que refrescar o hálito ou no interior de outras cavidades que não a boca.

A Patente U.S. N0 5.518.902 para Ozaki et al (Hayashibara) des- creve produtos com elevado teor de pululano, tais como películas comestí- veis, dentifrícios e produtos farmacêuticos (coluna 3, linhas 44 a 56 e Exem- plo B-8). Os produtos podem incluir uma variedade de ingredientes além do pululano, tais como outros polissacarídios, álcoois poliídricos, anti-sépticos e agentes que conferem sabor (coluna 4, linha 58 até a coluna 5 linha 11). Ne- nhum dos óleos essenciais como timol, eucaliptol, salicilato de metila ou mentol são mencionados como ingredientes adequados.

A Patente U.S. N0 5.411.945 para Ozaki et al (Hayashibara) des- creve um aglutinante de pululano e produtos produzidos com o mesmo, in- cluindo películas comestíveis (Exemplo B-2). Os produtos podem incluir uma variedade de ingredientes alem do pululano, tais como outros polissacarí- dios, agentes anti bacterianos, agentes que conferem sabor e substâncias farmaceuticamente ativas (coluna 4, linhas 5 a 15). Nenhum dos óleos es- senciais são mencionados como ingredientes adequados.

A Patente U.S. N0 4.851.394 para Kubodera descreve películas comestíveis de glicomanano/ álcool poliídrico, que podem compreender pu- lulano (coluna 3, linha 59 até a coluna 4, linha 21). As películas são postas em contraste com películas existentes com base em pululano, que são con- sideradas como não tendo resistência á água (coluna 1, linhas 40 a 44). Ne- nhum dos óleos essenciais são mencionados como ingredientes adequados.

A Patente U.S. N0 3.784.390 para Hijiya et al., descreve pelícu- las de pululano e o uso das mesmas em materiais de revestimento e de em- balagem para alimentos, produtos farmacêuticos e outros materiais sensí- veis ao oxigênio. Todos os exemplos dessa patente descrevem a mistura do pululano em água quente.

A Patente U.S. N0 4.623.394 para Nakamura et al., descreve um artigo moldado de desintegração gradual que pode ser uma película feita com pululano. Os artigos continham um hetero manano específico, quer po- de ser goma de alfarroba.

A Patente U.S. N0 4.562.020 para Hijiya et al., descreve um pro- cesso para a produção de uma película auto-sustentável de um glicano, que pode ser pululano.

O Documento de Patente Japonesa JP5-1198 descreve pelícu- las feitas de um álcool de polivinila e pelo menos um de carragenina, alfa amido de celulose solúvel em água e polissacarídios solúveis em água.

A WO 99/17753 descreve películas de dissolução rápida para o suprimento de drogas a serem absorvidas no trato digestivo.

A WO 98/26780 descreve uma apresentação plana, do tipo de folha, papel ou folhado para a aplicação e a liberação de substâncias ativas na cavidade bucal. O ingrediente específico ativo descrito na WO 98/26780 é a buprenorfina.

A WO 98/20862 descreve uma película para uso na cavidade oral que pode conter um cosmético ou uma substância farmacêutica ativa.

A WO 98/26763 descreve uma apresentação plana, do tipo de folha, papel ou folhado para a liberação de substâncias ativas na cavidade bucal. O ativo específico descrito é a apomorfina.

A despeito da existência de películas de dissolução rápida para a consumação oral na técnica anterior, ainda existe espaço para aperfeiço- amentos em tais películas e nos processos para a fabricação das mesmas.

Todas as referências citadas neste relatório são incorporadas ao mesmo por referência, em sua totalidade.

Sumário da Invenção

A invenção proporciona uma película fisiologicamente aceitável, que é adaptado de forma especial a se aderir e se dissolver com rapidez na boca de um consumívelr. Em uma primeira modalidade da invenção, a pelí- cula supre pelo menos um agente de saúde oral, tal como agentes antimi- crobianos e estimulantes salivares. Os agentes antimicrobianos são eficazes contra os germes que causam a hálitos, a placa dentária e a gengivite. Os estimulantes salivares são eficazes contra a condição conhecida como xe- rostomia ou boca seca. Além disso, as películas para a saúde oral são um refrescante de hálito eficaz contra o mau odor oral. A película usada anteri- ormente para a fabricação de películas de acordo com a presente invenção retém os agentes de cuidados com a saúde oral na cavidade oral para pro- porcionar uma eficácia prolongada.

Em uma segunda modalidade da invenção, a película de disso- lução rápida atua como um veículo para a administração de um agente far- macêutico ativo por via oral, através de uma membrana mucosa ou de um ferimento aberto de um paciente. A invenção também está direcionada a um método para a pro- dução de uma película maleável, não auto-aderente adequada de forma es- pecial para o suprimento oral. O método compreende a mistura de um agen- te formador de película e pelo menos um agente de estabilização para pro- ver uma mistura formadora de película; a dissolução de ingredientes solúveis em água para proporcionar uma solução aquosa que combina a mistura for- madora de película e a solução aquosa para prover um gel de polímero hi- dratado; a mistura de óleos para a formação de uma mistura oleosa; adicio- nar a mistura oleosa ao gel de polímero hidratado e misturando os mesmos para proporcionar um gel emulsificado uniforme; moldar o gel uniforme sobre um substrato e secando o gel moldado para proporcionar uma película.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é uma fotografia de uma placa de ágar coberta com uma camada fina de Streptococcus mutans, ATCC 25175, e exposta a uma película de acordo com a presente invenção que contém 0,391 mg de óleos essenciais.

A figura 2 é uma fotografia de uma placa de ágar coberta com uma camada fina de Streptococcus mutans, ATCC 25175, e exposta a gotas de uma mistura de óleos essenciais que contem 0,391 mg de óleos essenci- ais por gota.

Descrição Detalhada das Modalidades de Preferência Descrição de Composições de Película para Cuidados Orais.

A primeira modalidade da invenção é uma película fisiologica- mente aceitável que é adaptada de modo especial para aderir a e para se dissolver em uma boca de um consumívelr para fornecer um agente antimi- crobiano que mata os germes que ocasionam a hálitos, placa dentária e gengivite. Desse modo, a película pode ser uma ferramenta eficaz para a prevenção e o tratamento da hálitos, da acumulação da placa dentária, da acumulação do tártaro dentário e da gengivite. Essa película, de preferência compreende pululano, timol, salicilato de metila, eucaliptol e mentol.

O desinfetante bucal da marca LISTERINE® é, talvez o exemplo mais conhecido de composição anti-séptica oral que tem provado ser eficaz em matar os micróbios na cavidade oral, que são responsáveis pela placa, gengivite e mau hálito. O desinfetante bucal da marca LISTERINE® alcança o seu efeito antimicrobiano através de uma combinação de óleos essenciais que penetram e matam os microorganismos. Esses óleos essenciais incluem quantidades precisamente equilibradas de timol, salicilato de metila, mentol e eucaliptol (daqui por diante "óleos essenciais") em uma solução hidro al- coólica. Muitas bactérias do mau hálito vivem em cavidades ou fissuras na superfície da língua. O desinfetante bucal LISTERINE® reduz o mau hálito devido a altas concentrações de agentes antimicrobianos em um meio líqui- do que pode penetrar com facilidade no interior de tais cavidades e fissuras. Isso não seria possível com uma forma de dosagem sólida contendo quanti- dades baixas desses ingredientes antimicrobianos. No entanto, a película consumível de preferência da invenção captura uma parte significativa dos benefícios de higiene e o apelo ao consumívelr do desinfetante bucal da marca LISTERINE® em uma forma mais portátil e consumida de forma não- indiscreta.

Foi um desafio significativo o de manter a interação do óleo es- sencial e do teor relativamente alto de óleo do desinfetante bucal LISTERI- NE ® em uma película. No entanto, os inventores superaram esse desafio ao proporcionar a película da invenção.

Um outro aspecto desta invenção é que, embora as quantidades de óleos essenciais no LISTERINE ® são relativamente elevadas para a in- corporação em uma película, a película de acordo com a presente invenção ainda fornece uma quantidade total mais baixa de óleos essenciais por uni- dade de dose quando comparado com aquela do desinfetante bucal LISTE- RINE ®. Não obstante a película proporciona de forma surpreendente uma eficácia anti-microbiana na cavidade oral. Os inventores teorizam que os ingrediente de preferência para a formação da película, o pululano, forma uma camada delgada sobre as superfícies orais retendo a pequena quanti- dade de óleos essenciais que sejam capazes de penetrar no interior das ca- vidades e das fissuras da cavidade oral para proporcionar uma eficácia anti- microbiana sustentada. Embora os inventores estejam presentemente não cientes de outra película que pode ser consumida refrescante do hálito que proporcione eficácia anti-microbiana, eles estão cientes de uma película que pode ser consumida descrita na JP 5-236885, que é considerada como possuindo atividade refrescante do hálito, porém não é descrita como possuindo quais- quer ingredientes que tenham atividades anti-microbiana significativa. Além disso, a JP 5-236885 revela que as suas películas devem conter sabor e extrato em quantidades de 5 até 7% em peso, com o sabor sendo adiciona- do como um óleo (os óleos essenciais não estão descritos), enquanto que a película da invenção tem, de preferência um teor de óleos de pelo menos cerca de 10% em peso, de mais preferência de cerca de 15% em peso até cerca de 30% em peso e de maior preferência de cerca de 15% em peso até cerca de 25% em peso. Exceto, como observadas de outro forma nos exem- plos, as quantidades de óleos e de outros ingredientes na película são de percentagem em peso depois de que a formulação da película tenha sido seca para a criação da película.

As quantidades dos óleos essenciais específicos usados nas composições da película podem variar contanto que eles estejam em quanti- dades suficientes para proporcionar uma eficácia anti-microbiana. De um modo geral, a quantidade de timol, salicilato de metila e eucaliptol é a partir de cerca de 0,01 até cerca de 4 porcento em peso da composição da pelícu- la, de preferência de cerca de 0,50 até cerca de 3,0 porcento em peso e ain- da de mais preferência a partir de cerca de 0,70 até cerca de 2,0 % em peso da película. O mentol pode ser adicionado a partir de cerca de 0,01 até cerca 25 de 15 % em peso da composição, de preferência cerca de 2,0 até cerca de porcento em peso e ainda de mais preferência a partir de cerca de 3 até cerca de 9 porcento da película. As quantidades adicionadas podem ser de- terminadas de forma fácil para os versados na técnica e podem exceder es- sas quantidades contanto que o teor total de óleo não crie pegajosidade ou outros problemas de processamento. Em determinadas modalidades, os ó- leos essenciais são combinados em quantidades eficazes de modo sinérgico para matar os germes que produzem as placas que ocasionam a placa den- tária, gengivite e mau hálito.

Uma dificuldade principal na formulação de uma película que tenha esse teor relativamente alto de óleo é que aumentando simplesmente a quantidade de óleo na película sem a determinação as proporções preci- sas dos muitos outros ingredientes resulta tipicamente em uma película que é muito úmida e dessa forma difícil de ser manipulada ou processada. Os inventores descobriram como proporcionar uma película com um elevado teor de óleo que é úmida o bastante de tal forma que ela não fique quebradi- ça, porém não é tão úmida que dê uma sensação pegajosa ou que seja, de modo significativo aderente a películas adjacentes. Desse modo, uma pelí- cula não auto-aderente de acordo com a invenção pode ser armazenada em contato com outras tais películas (como por exemplo em uma pilha), ou po- dem ser enroladas em torno de si mesmas (por exemplo em torno de um carretei), sem ter que colocar um agente anti pegajosidade (como por exem- plo uma película de plástico, papel ou outro suporte) entre partes adjacentes da película.

O agente de formação de película usados nas películas de acor- do com a presente invenção podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em pululano, hidróxi propilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidró- xipropil celulose, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose, álcool de polivini- la, alginato de sódio, polietileno glicol, goma xântana, goma tragacanto, go- ma guar, goma de acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de metacrilato de metila, polímero de carboxivinila, amilose, amido de alto teor de amilose, amido de alto teor de amilose hidróxi propilado, dextrina, pecti- na, quitina, quitosana, levano, elsinano, colágeno, gelatina, zeína, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína de soro de leite, caseína e as misturas dos mesmos. Um formador de película de preferência é o pulu- lano, em quantidades que variam a partir de cerca de 0,01 até cerca de 99% em peso, de preferência de cerca de 30 até cerca de 80% em peso, de mais preferência a partir de cerca de 45 até cerca de 70% em peso da película e ainda de mais preferência a partir de cerca de 60 até cerca de 65% em peso da película. A película da invenção é composta de preferência por pululano como um agente formador de película e os óleos essenciais como agentes antimicrobianos e aromatizantes, e podem ainda compreender água, agen- tes antimicrobianos adicionais, agentes de formação de película adicionais, agentes de plastificação, agentes aromatizantes adicionais, agentes de pre- cipitação de enxofre, agentes de estímulo da saliva, agentes de resfriamen- to, tensoativos, agentes de estabilização, agentes de emulsificação, agentes de espessamento, agentes de aglutinação, agentes de coloração, adoçan- tes, fragrâncias e os assemelhados.

Devido ao teor relativamente alto de óleo na película de cuidados com a saúde oral, é de preferência evitar quantidades substânciais de umectantes na película (e de mais preferência não ter nenhum umectante na película), de modo a impedir a produção de uma película super úmida e au- to-aderente. De modo específico, é de preferência formular a película com um agente de plastificação que não seja a glicerina, que também é um u- mectante, e com um adoçante que não seja o sorbitol, que é um umectante suave.

Os agentes de precipitação de enxofre que reduzem o mau odor oral também podem ser adicionados as películas para cuidados com a saú- de oral de acordo com a presente invenção. Esses agentes se ligam com e inativam os compostos voláteis de enxofre que causam um grande percen- tual do mau odor oral. Os agentes de precipitação de enxofre úteis na pre- sente invenção incluem os sais de metal tais como os sais de cobre e os sais de zinco. Os sais de preferência incluem o gliconato de cobre, o glicona- to de zinco, o citrato de zinco e o gliconato de zinco. A quantidade do agente de precipitação do enxofre é de a partir de cerca de 0,01 até cerca de 2 % em peso, de preferência de cerca de 0,15 % em peso até cerca de 1,5 % em peso, e ainda de maior preferência de cerca de 0,25 porcento em peso até cerca de 1,0 porcento em peso da película.

Os agentes de estímulo da saliva também podem ser adiciona- dos às películas de cuidados com a saúde oral de acordo com a presente invenção. Os agentes de estímulo de saliva úteis são aqueles descritos na Patente U.S. N0 4.820.506, a qual é incorporada por referência a este relató- rio em sua totalidade. Os agentes de estímulo da saliva incluem ácidos ali- mentares tais como os ácidos cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico e tartárico. Os ácidos alimentares de preferência são os ácidos cítrico, málico e ascórbico. A quantidade dos agentes de estímulo da saliva na película é a partir de cerca de 0,01 até cerca de 12 % em peso, de preferência de cerca de 1 % em peso até cerca de 10% em peso, e ainda de mais preferência de cerca de 2,5 % em peso até cerca de 6% em peso.

Os agentes de plastificação de preferência incluem a triacetina em quantidades que variam a partir de cerca de 0 até 20 % em peso, de pre- ferência de cerca de 0 até cerca de 2 % em peso. Outros agentes de plastifi- cação adequados incluem a mono acetina e a diacetina.

Os agentes de resfriamento de preferência incluem o succinato de monometila, em quantidades que variam a partir de cerca de 0,001 até 2,0 % em peso, de preferência de cerca de 0,2 até cerca de 0,4 % em peso. Um succinato de monometila que contém um agente de resfriamento está disponível da Mane Inc. Outros agentes de resfriamento adequados incluem WS3, WS23, Ultracool II e os assemelhados.

Os tensoativos de preferência incluem os mono e diglicerídios de ácidos graxos e de ésteres de polietileno sorbitol, tais como, Atmos 300 e Polysorbate 80. O tensoativo pode ser adicionado em quantidades que vari- am a partir de cerca de 0,5 até 15 % em peso, de preferência de cerca de 1 até cerca de 5 % em peso da película. Outros tensoativos adequados inclu- em o ácido plurônico, o lauril sulfato de sódio e os assemelhados.

Os agentes de estabilização de preferência incluem a goma xân- tana, goma de alfaroba e carragenina, em quantidades que variam a partir de cerca de 0 até cerca de 10 % em peso, de preferência de cerca de 0,1 até cerca de 2 % em peso da película. Outros agentes de estabilização ade- quados incluem a goma guar e as assemelhadas.

Os agentes de emulsificação de preferência incluem o estearato de trietanolamina, compostos de amônio quaternário, acácia, gelatina, leciti- na, bentonita, "veegum" e os assemelhados, em quantidade que variam a partir de cerca de O até cerca de 5 % em peso, de preferência de cerca de 0,01 até cerca de 0,7 % em peso da película.

Os agentes de espessamento de preferência incluem a metil ce- lulose, a metil celulose carboxila, e os assemelhados, em quantidades que varia a partir de cerca de 0 até cerca de 20 % em peso, de preferência de cerca de 0,01 até cerca de 5 % em peso.

Os agentes de aglutinação de preferência incluem o amido, em quantidades que varia a partir de cerca de 0 até cerca de 10 % em peso, de preferência de cerca de 0,01 até cerca de 2 % em peso.

Os adoçantes adequados que podem ser incluídos são aqueles bastante conhecidos na técnica, incluindo tanto os adoçantes naturais como os artificiais. Os adoçantes adequados incluem, por exemplo:

A) agentes adoçantes solúveis em água tais como os monossa- carídios, dissacarídios e polissacarídios tais como a xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, fructose (levulose), sacarose (açúcar), malto- se, açúcar invertido (uma mistura de fructose e glicose derivada a partir da sacarose), amido hidrolizado de forma parcial, sólidos de xarope de milho, diídrochalconas, monelina, esteviosídios e glicirizina;

B) adoçantes artificiais solúveis em água tais como os sais solú- veis de sacarina, isto é, os sais de sódio ou cálcio da sacarina, sais de ci- clamato, o sal de sódio, amônio ou cálcio de 3,4-diidro-6-metil-1,2,3- oxitiazina-4-ona-2, 2 dióxido, o sal de potássio de 3,4-diídro-6-metil-1,2,3- oxitiazina-4-ona -2, 2 dióxido (acessulfame K),, a forma de ácido livre da sa- carina, e os assemelhados;

C) os adoçantes com base em dipeptídios, tais como ao adoçan- tes derivados do ácido L-aspártico, tais como o metil éster de L-aspartil-L- fenilalanina (aspartame) e os materiais descritos na Patente U.S. N0 3.492.131, hidrato de L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D- alaninamida, os ésteres de metil de L-aspartil-L-fenil glicerina e L-aspartil-L- 2,5-diídrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-diídro-L-fenil alanina, L-aspartil-L-(1- ciclohexenil)-alanina e os assemelhados;

D) Os adoçantes solúveis em água derivados a partir de adoçan- tes naturais solúveis em água, tais como os derivados clorados do açúcar comum (sacarose), conhecidos, por exemplo sob a descrição de produto de sucralose; e

E) adoçantes com base em proteínas tais como o thaumatococ- cous danielli (Thaumatin I e II).

De um modo geral é utilizada uma quantidade eficaz de um ado- çante auxiliar para proporcionar o nível de doçura desejado para uma com- posição específica, e essa quantidade irá variar com o adoçante seleciona- do. Essa quantidade irá ser normalmente de 0,01 % até cerca de 10% em peso da composição quando é utilizado um adoçante de fácil extração. Os adoçantes solúveis em água descritos na categoria A acima são usados de forma usual em quantidades de cerca de 0,01 até cerca de 10% em peso, e de preferência em quantidades de cerca de 2 até cerca de 5 % em peso. Alguns dos adoçantes na categoria A (como por exemplo a glicirizina) po- dem ser usados nas quantidades definidas para as categorias de B a E a- baixo devido a capacidade de adoçamento conhecida do adoçante. Em con- traste, os adoçantes descritos nas categorias de B a E são usados de um modo geral em quantidades de cerca de 0,01 até cerca de 10% em peso, com de cerca de 2 até cerca de 8 porcento em peso sendo de preferência e de cerca de 3 até cerca de 6 porcento em peso sendo a de maior preferên- cia. Essas quantidades podem ser usadas para ser alcançado um nível de- sejado de doçura independente do nível de sabor conseguido a partir de quaisquer aromatizantes de sabor usados. Por certo, os adoçantes não ne- cessitam ser adicionados as películas destinadas para a administração não oral.

Os aromatizantes que podem ser usados incluem aqueles co- nhecidos dos versados na técnica, tais como os aromas naturais e artificiais. Esses aromatizantes podem ser escolhidos a partir de óleos aromatizantes de aromas sintéticos e/ou óleos, resinas e extratos derivados a partir de ve- getais, folhas, flores, frutos e assim por diante, e as combinações dos mes- mos. Os óleos de aroma representativos incluem: óleo de hortelã verde, óleo de canela, óleo de hortelã pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de to- milho, óleo de folha de cedro, óleo de nós moscada, óleo de salva e óleo de amêndoas amargas. Também são úteis os sabores de frutas artificiais, natu- rais ou sintéticos, tais como baunilha, chocolate, café, óleos de cacau e de frutas cítricas, incluindo as essências de frutas de limão, laranja, uva, lima , toronja e de frutas, incluindo maçã, pêra, pêssego, morango, groselha, cere- ja, ameixa, abacaxi, abricó, e assim por diante. Esses aromatizantes podem ser usados de maneira individual ou em mistura. Os sabores comumente usados incluem as hortelãs, como a hortelã pimenta, baunilha artificial, deri- vados da canela e diversos aromas de frutas, sejam empregados de forma individual ou em misturas. Os aromatizantes tais como os aldeídos e ésteres incluindo o acetato de cinamila, o aldeído de cinamila, citral, dietilacetal, ace- tato de diidrocarbila, formato de eugenila, p-metil anisol e assim por diante, também podem ser usados. De um modo geral, qualquer aroma ou aditivo de alimento, tais como aqueles descritos em Chemicals Used in Food Pro- cessing, publicação 1274 pela National Academy of Sciences, páginas 63 a 258, podem ser usados. Outros exemplos de aromatizantes de aldeído in- cluem porem não estão limitados ao acetaldeído (maçã); benzaldeído (cere- ja, amêndoa); aldeído cinâmico (canela), citral, isto é, alfa citral (limão, lima); neral, isto é beta citral (limão, lima); decanal (laranja, limão); etil vanilina (baunilha, creme); heliotropina, isto é, piperonal (baunilha, creme); vanilina (baunilha, creme); cinamaldeído de alfa amila (sabores de frutas picantes); butiraldeído (manteiga, queijo); valeraldeído (manteiga, queijo); citronelal (modifica, muitos tipos); decanal (frutas cítricas); aldeído C-9 (frutas cítricas) aldeído C-8 (frutas cítricas); aldeído C-12 (frutas cítricas); 2-etil butiraldeído (frutas do tipo de bagas); aldeído de tolila (cereja, amêndoa); veratraldeído (baunilha); 2-6-dimetil -5-heptenal, isto é melonal (melão); 2-6-dimetil octa- nal (fruta verde); e 2-dodecenal (cítricos, tangerina); cereja; uva; misturas das mesmas e os assemelhados.

A quantidade de aromatizante empregado é , de um modo nor- mal, uma matéria de preferência sujeita a tais fatores como tipo de aroma, aroma individual e força desejada. Desse modo, a quantidade pode ser vari- ada com a finalidade de ser obtido o resultado desejado no produto final. Essas variações estão dentro das capacidades dos versados na técnica sem a necessidade da indevida experimentação. De um modo geral, quantidades de cerca de 0,1 até cerca de 30 porcento em peso podem ser usadas com quantidades de cerca de 2 até cerca de 25 porcento em peso sendo as de preferência e as quantidades a partir de cerca de 8 até cerca de 0 porcento em peso sendo as de maior preferência.

As composições desta invenção também podem conter agentes de coloração ou corantes. Os agentes de coloração são usados em quanti- dades eficazes para a produção da cor desejada. Os agentes de coloração úteis na presente invenção incluem pigmentos tais como o dióxido de titânio, o qual pode ser incorporado em quantidades de até 5 porcento em peso, e de preferência de menos do que cerca de 1 porcento em peso. Os corantes também podem incluir cores naturais de alimentos e tinturas adequadas para aplicações em alimentos, drogas e cosméticos. Esses corantes são conheci- dos como tinturas e pigmentos FD&C. Os materiais aceitáveis para o espec- tro de uso precedente são de preferência solúveis em água e incluem o Azul FD&C N0 2 que é o sal dissódico o ácido 5,5-indigotindissulfônico. De forma similar, o corante conhecido como Green N0 3 compreende um corante de trifenil metano e é o sal monossódico de 4-[4-N-etil-p-sulfobenzilamino) dife- nil-metileno]-[1-N-etil-N-sulfonio benzil)-2,5-ciclo-hexadienimina]. Uma rela- ção de todos os corantes FD&C e D&C e as suas correspondentes estrutu- ras químicas pode ser encontrada na Kirk-Otmer Encyclopedia of Chemical Technology, Volume 5, páginas de 857 a 884, cujo texto, por conseqüência, é incorporado neste relatório por referência.

Eficácia Anti-microbiana de Películas Para Proteção Oral

A modalidade de preferência para a composição da película para proteção oral de acordo com a presente invenção contém os óleos essenci- ais usados no desinfetante bucal LISTERINE ® para proporcionar eficácia anti-microbiana. As películas tem o feitio e o tamanho adequados para se- rem colocadas na cavidade oral. A película se adere a uma superfície na boca, de modo usual no céu da boca ou na língua e se dissolve com rapidez. A quantidade de óleos essenciais em uma película individual que é de um tamanho preferencial para ser colocada na boca é significativamente mais baixa do que aquela quantidade recomendada de 20 ml do desinfetante bu- cal LISTERINE ®.

Em uma fórmula de preferência de acordo com a presente in- venção, a quantidade de timol e eucaliptol na película é de cerca de 70 ve- zes menor do que no desinfetante bucal. A quantidade de salicilato de metila na película é de cerca de 46 vezes menor do que no desinfetante bucal. A quantidade de mentol na película é de cerca de 2,8 vezes menor do que no desinfetante bucal. Esses números são baseados na comparação da dose de 20 ml do desinfetante bucal líquido com uma película de 0,0358 grama.

Os inventores descobriram de forma inesperada que a película proporciona uma eficácia anti-microbiana continuada nessas quantidades mais baixas de óleos. Os inventores acreditam que eficácia dos óleos es- senciais é aumentada pela criação de uma camada de pululano na cavidade oral que retém os óleos essenciais. Isso é inesperado devido a que o pulula- no é solúvel na água e a película se dissolve com muita rapidez.

A atividade anti-microbiana prolongada é mostrada nos experi- mentos que se seguem.

A finalidade desses experimentos foi a de determinar a eficácia antibacteriana de uma aplicação de uma película de hálito sobre os microor- ganismos do mau odor da língua, trinta, sessenta ou noventa minutos depois da utilização. O estudo de trinta minutos também testou a eficácia da utiliza- ção de duas películas. A linha de base das contagens microbianas de mau odor recuperáveis nos indivíduos foram determinadas pela colocação em placas dos microorganismos recuperados de um esfregaço da boca sobre um meio seletivo de ágar. O produto em teste foi dispensado e os indivíduos dissolveram uma ou duas películas sobre as suas línguas. Os indivíduos permaneceram nas vizinhanças e retornaram para um segundo esfregaço da língua trinta, sessenta ou noventa minutos depois da colocação do produto em teste nas línguas dos mesmos. Depois de um período de lavagem de quarenta e oito horas, os indivíduos retornaram para um controle sem o tratamento. O grupo de utilização da película isolada de trinta minutos mos- trou uma redução da contagem microbiana de mau odor em Iog médio com- parada com a do grupo de controle. Os dados estavam estatisticamente sig- nificativos no limite (p = 0,052). A diferença entre o grupo de uma película e o grupo de controle sem tratamento representou uma redução de 42,7 por- cento na contagem da colônia de micróbios do mau odor.

Uma redução estatisticamente significativa dos micróbios do mau odor também foi observada com o grupo de utilização de duas pelícu- las. Foi obtida uma redução de 79,6% na contagem das colônias de micró- bios do mau odor (P < 0,001).

Foi observada uma redução estatisticamente significativa dos micróbios do mau odor sessenta minutos depois da utilização de uma única película de hálito. Foi obtida uma redução de 69,8 % na contagem das colô- nias de micróbios do mau odor (p = 0,002).

Uma redução significativa do mau odor também foi observada noventa minutos depois do uso de uma única película de hálito. Foi obtida uma redução de 69,1% na contagem das colônias de micróbios do mau odor (p = 0,006).

Os dados desses estudos amparam as seguintes conclusões: (1) A película de hálito com base em polímero de pululano contendo óleos essenciais é uma composição anti bacteriana eficaz contra as bactérias cau- sadoras do mau odor oral e (2) foram conseguidas reduções significativas bacterianas in vivo em trinta, sessenta e noventa minutos após o uso.

Procedimentos Experimentais

Os procedimentos usados nesses estudos antimicrobianos fo- ram como se segue. Os indivíduos foram exigidos de se absterem de todos os procedimentos de higiene oral (por exemplo escovação dos dentes, lava- gem oral), de comerem ou beberem qualquer alimento, bebida ou produtos d confeitaria a partir da meia-noite antes do estudo e até que o estudo fosse completado em cada um dos dias do teste. Os indivíduos se abstiveram de fumar nas manhãs anteriores as avaliações do odor. Ensaio da Morte de Germes in vivo.

1. Materiais

Tubos de ensaio contendo 10 ml de peptona estéril a 0,01%

Esfregaços estéreis

Quarenta e quatro gramas de base ágar do sangue do tipo "co- lumbia" foi suspenso e fervido até se dissolver completamente. O meio foi esterilizado a 121 - 124°C durante 15 minutos.

a 0,2 grama de acetato de chumbo dissolvidos em 1 ml de água destilada e esterilizada em filtro. Adicionado depois do meio de base ter sido submetido 10 a autoclave.

b 50 mg de hemina dissolvidos em 1 ml de 1N NaOH, completado até 100 ml com água destilada. Esterilizado em filtro. Adicionado 2 ml por litro de OOPS III depois do meio de base ter sido submetido a autoclave. c 1,2 gramas de Glutaciona dissolvidos em 10 ml de água destilada. Esterili- zado em filtro.

2. Procedimento

a) Todos os meios foram previamente reduzidos em uma câma- ra anaeróbica de um dia para o outro. As placas foram envoltas de modo frouxo em sacos plásticos para evitar um excesso de secagem.

b) Os panelistas se abstiveram de higiene oral, alimentação e bebidas a partir da meia noite anterior ao ensaio e até que o ensaio fosse completado. Foram usados doze panelistas para os experimentos de ses- senta e noventa minutos. Foram usados dezoito panelistas para os experi- mentos de 30 minutos.

c) Cada panelista esfregou o lado direito de sua língua pela co- locação do esfregaço no ponto médio da língua e deslizando até a ponta. O esfregaço foi colocado em um tubo de peptona.

d) O panelista recebeu um tratamento de película, tanto uma única película como duas películas. Os panelistas colocaram a película de hálito no lado esquerdo de suas línguas cobrindo a língua a partir do seu ponto médio até a ponta e permitindo que a película se dissolvesse com a boca ligeiramente aberta durante trinta segundos para evitar que a película se colasse ao palato.

e) Depois de trinta ou sessenta minutos os panelistas esfrega- ram o lado esquerdo da língua pela colocação do esfregaço no ponto médio da língua e deslizando para frente até a ponta. O esfregaço foi colocado em um tubo de peptona.

f) Os tubos de peptona foram submetidos ao vortex de forma vigorosa durante 10 segundos e foram feitas diluições em série. A 10"4 dilui- ção foi colocada em placas em duplicata sobre ágar OOPS Ill com a utiliza- ção de um Spiral Biotech Autoplate 4000 (Bethesda, MD). Todas as placas foram identificadas com as iniciais do panelista, data da análise, estação do tempo de amostragem, e numero de replicação.

g) As placas foram incubadas em uma câmara anaeróbica a 35°C a 37°C durante 7 dias para permitir o desenvolvimento completo das colônias sem crescimento em excesso.

h) Depois de um período de 48 de sem lavagem os panelistas retornaram para o controle sem o tratamento. Não foi aplicada nenhuma pe- lícula e as etapas de (e) até (g) foram seguidas como descrito.

i. depois de um período de 48 horas sem lavagem, os panelistas de sessenta minutos retornaram para outra aplicação de uma única película. As etapas de (a) até (h) foram seguidas, com a exceção se que os panelis- tas retornaram depois de 90 minutos da etapa (e).

j. As colônias pigmentadas de escuro (organismos produtores de H2S) foram contadas com contagens total de placa de forma manual sob ampliação apropriada ou por contagem de segmentos com a utilização de uma placa padrão de contagem Spiral Biotech. O código apropriado foi inse- rido na folha de dados para permitir a interpretação das contagens. Os CFU contados foram convertidos em CFU/ml pela divisão da constante exponen- cial de volume apropriada relacionada na Tabela A e multiplicando por 1000. Esse valor foi em seguida multiplicado pelo fator de diluição da placa (10"4). Tabela A. Constantes Exponencial de Volume para Pares de Segmentos.

<table>table see original document page 20</column></row><table>

A película usada nos testes de morte de germe in vivo foi a do Exemplo 19 como descrito na Tabela 2. As películas usadas no estudo fo- ram d aproximadamente 22 mm χ 32 mm, entre cerca de 33 e 38 μm (0,0013 e 0,0015 de polegada) de espessura e pesaram entre cerca de 35 até cerca de 37 mg.

A atividade aumentada da película de pululano que continha o óleo essencial também é mostrada nas figuras 1 e 2. A figura 1 é uma foto- grafia de uma de uma placa de ágar espalhada com Streptpcoccus mutans, ATCC n° 25175, a qual uma pedaço de uma película de pululano com óleo essencial de acordo com a invenção foi adicionada. O pedaço de película supriu aproximadamente 0,391 mg de óleo essencial utilizando o Exemplo descrito abaixo.

A figura 2 é uma fotografia de uma placa de ágar espalhada com Streptpcoccus mutans, ATCC n° 25175, a qual foram adicionadas gotas de óleos essenciais. As gotas eram de 148 ul em volume e continham 0,391 mg de óleos essenciais. As percentagens de cada um dos óleos essenciais na gota foram 2,200% de mentol, 0,186 % de eucaliptol, 0,186% de salicilato de metila e 0,1300% de timol em uma solução de hidroálcool.

A área ou zona de inibição em torno da película na figura 1 é muito maior do que as dimensões da película. Isso é devido a presença do pululano por que os óleos na película de pululano foram espalhados pelo pululano, difundidos para a frente e não foram removidos por lavagens de- pois ae enxágües repetidos. Em contraste, os óieos essenciais na figura 2 não se espalharam além da gotícula, permanecendo como um círculo e fo- ram retirados com facilidade por lavagem depois de 1 ou 2 enxágües. Isso mostra que a eficiência anti-microbiana dos óleos essenciais é aumentada pela presença do pululano.

Métodos Para a Preparação de Películas Contendo óleos Essenciais.

Os métodos para a preparação de películas de acordo com a invenção são capazes de encapsular os ingredientes de óleo no interior da matriz de formação da película e manter a integridade da película, mesmo quando a película contiver óleos em quantidades de 10% em peso ou mais.

Em determinados métodos para a preparação de películas de acordo com a invenção, os ingredientes de formação da película são mistu- rados e hidratados com água separadamente dos ingredientes solúveis em água, que são misturados em solução aquosa de forma separada dos ingre- dientes orgânicos e dos tensoativos. Nesses métodos a formulação final é de preferência produzida pela mistura da fase de formação de película com a fase aquosa, e em seguida introduzindo na mistura a fase orgânica, a qual inclui os tensoativos, tais como o Polysorbate 80 e o Atmos 300. Essa mas- sa é misturada até que fique emulsificada. Em outras modalidades, a fase aquosa e a fase de formação de película são combinadas em uma única fa- se pela dissolução dos ingredientes solúveis em água na água e em seguida adicionando a goma para hidratar. A fase orgânica é em seguida adicionada a essa fase aquosa única.

A formulação que resulta é moldada sobre um substrato ade- quado e seca para formar uma película. A película é de preferência seca com ar ou seca sob ar morno e cortada em uma dimensão desejada, emba- lada e armazenada. A película pode conter a partir de cerca de 0,1% até cerca de 10 porcento em peso de umidade, de preferência a partir de cerca de 3% até cerca de 8 porcento em peso de unidade e ainda mais de prefe- rência a partir de cerca de 4 até cerca de 7 porcento em peso de umidade.

A fase de formação de película pode incluir o pululano e agentes de estabilização tais como a goma xântana, goma de alfarroba e carrageni- na. Esses ingredientes são misturados e em seguida hidratados em água durante cerca de 30 até cerca de 48 horas para a formação de um gel. A água é, de preferência aquecida para uma temperatura de cerca de 25 até cerca de 45°C para promover a hidratação. A quantidade de água é de cerca de 40 até cerca de 80 % do gel. O gel hidratado resultante resfriado para uma temperatura de cerca de 20 até cerca de 30°C durante cerca de 1 até cerca de 48 horas. A água é de preferência desionizada.

A fase aquosa pode incluir ingredientes tais como agente(s) de coloração, gliconato de cobre e adoçante. A água é de preferência desioni- zada e a quantidade de água usada é de cerca de 5 até cerca de 80 porcen- to em peso da mistura final do gel.

Se a sacarina de sódio e o gliconato de cobre foram ambos in- gredientes na formulação, é de preferência a dissolução dos mesmos de forma separada em solução para evitar a precipitação.

Em um método de preferência para a produção das películas que contém os óleos essenciais de acordo com a invenção, é possível a hi- dratação dos ingredientes de formação da película e combinação de todos os ingredientes sem aquecimento. O método de preferência para a produção de películas compreende a dissolução dos ingredientes solúveis em água em água para a formação de uma mistura aquosa; misturar os ingredientes de formação de película em forma de pó para formar uma mistura de pó; adicionar a mistura de pó a mistura aquosa para a formação de um gel de polímero hidratado; agitar o polímero hidratado em temperatura ambiente a partir de cerca de 30 minutos até cerca de 48 horas; misturar o agente de resfriamento, o timol e o mentol no óleo aromatizante para a formação de uma mistura de óleos; adicionar o salicilato de metila, o eucaliptol e o tenso- ativo a mistura de óleos; adicionar a mistura de óleos ao gel de polímero hi- dratado e misturar até que fique uniforme; desarejar a película até que as bolhas de ar sejam removidas, moldar a mistura uniforme sobre um substra- to apropriado; e secar a mistura moldada para formar uma película.

O método de preferência para a fabricação de uma película que contem um óleo essencial, hidrata os ingredientes de formação de película sem o aquecimento da água. O aquecimento dos ingredientes aumenta os custos de energia no processo de fabricação. Além do mais, o aquecimento resulta em perdas indesejáveis dos ingredientes voláteis devidas a evapora- ção, o que também afeta a atividade de matar os germes da composição devido a perda de óleos essenciais. Além disso, a mistura dos óleos em du- as tapas minimiza a quantidade de aroma perdido.

Embora não desejando ficar ligados a teorias, acredita-se que os ingredientes de formação de película podem ser hidratados e misturados sem o aquecimento devido ao efeito iônico conhecido como o equilíbrio de Donnan. A hidratação dos agentes de formação de película na presença de eletrólitos em solução abaixa de forma efetiva a viscosidade do gel de polí- mero que está sendo formado, aumentando dessa forma a eficácia do pro- cesso de hidratação. Os ingredientes solúveis em água da formulação pro- porcionam os eletrólitos, os quais são dissolvidos na solução de hidratação antes da adição dos ingredientes de formação da película. A mistura em ele- vado cisalhamento também acelera a hidratação, a qual desmancha os gru- mos de pó, proporcionando uma área de superfície maior para o contato com a água. Além disso, os efeitos do aquecimento local gerados nas regi- ões de cisalhamento, proporciona energia para a hidratação sem aumentar de forma substâncial a temperatura da massa.

É de preferência evitar a adição tanto do gliconato de cobre co- mo da sacarina ao mesmo tempo na solução aquosa, na medida em que poderá se formar um precipitado. Dessa forma, é de preferência a combina- ção de outro adoçante que não a sacarina com o gliconato de cobre.

Descrição de Composições de Película que Fornecem Agentes Farmacêuticos.

Uma segunda modalidade da invenção é uma película de disso- lução rápida que inclui, pelo menos um agente farmaceuticamente ativo e fisiologicamente aceitável. A expressão "fisiologicamente aceitável" da forma usada neste relatório é destinada a englobar compostos, os quais quando da administração a um paciente são tolerados de forma adequada sem ocasio- nar efeitos colaterais negativos indevidos. A expressão engloba compostos comestíveis. A expressão "agentes farmaceuticamente ativos" na forma usa- da neste relatório é destinada a englobar outros agentes que não alimentos, que promovam uma mudança estrutural e/ou funcional em ou sobre corpos aos quais eles foram administrados. Esses agentes não são limitados de forma específica; no entanto eles deves ser fisiologicamente aceitáveis e compatíveis com a película. Os agentes ativos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porem não estão limitados a:

A) agentes antimicrobianos tais como triclosano, cloreto de cetil pirídio, brometo de domifeno, sais de amônio quaternário, compostos de zin- co, sanguinarina, fluoretos, alexidina, octonidina, EDTA, e os assemelhados,

B) drogas antiinflamatórias não-esteróides tais como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, diflunisal, fenoprofeno cálcio, na- proxeno, tolmetim sódico, indometacina e os assemelhados,

C) anti-tussívos tais como benzonatato, edisilato de caramifeno, mentol, bromidrato de dextrometorfano, cloridrato de clofedianol, e os asse- melhados,

D) descongestionantes, tais como o cloridrato de pseudo efedri- na, fenilefrina, fenil propanolamina, sulfato de pseudo-efedrina, e os asseme- lhados,

E) anti-histamínicos tais como o maleato de bronfeniramina, ma- leato de clorfeniramina, maleato de carbonoxamina, fumarato de clemastina, maleato de dexclorfeniramina, cloridrato de difenildramina, cloridrato de dife- nilpiralina, maleato de azatadina, citrato de difenildramina, succinato de doxi- lamina, cloridrato de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripele- namina, cloridrato de tripolidina, acrivastina, loratadina, bronfniramina, dex- bromfeniramina, e os assemelhados,

F) expectorantes tais como a guaifesina, ipecac, iodeto de po- tássio, hidrato de terpina e os semelhantes,

G) antidiarréicos, tais como a loperamida, e os assemelhados.

H) antagonistas de H2, tais como a famotidina, ranitidina e os assemelhados,

I) inibidores de bomba de prótons, tais como a omeprazol, lan- zoprazol, e os assemelhados,

J) depressivos gerais não-seletivos de CNS, tais como os álco- ois alifáticos, barbituratos e os assemelhados,

K) estimulantes gerais não-seletivos de CNS, tais como a cafeí- na, a nicotina, estriquinina, picrotoxina, pentilenotetrazol e os assemelhados,

L) drogas que modificam de modo seletivo a função de CNS tais como, a fenildantoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, diazepan, benzodiazepinas, fenace- tamida, feneturida, acetazolamida, sultiamo, brometo, e as semelhantes,

M) drogas antidoença de Parkinson tais como levodopa, aman- tadina e as semelhantes,

N) narcóticos - analgésicos tais como a morfina, heroína, hidro- mosfona, metopona, óximorfona, levorfanol, codeína, hidrocodona, xicodona, nalorfina, naxolona, nalxetrona e as semelhantes,

O) analgésicos e antipiréticos tais como salicilatos, fenilbutazo- na, indometacina, fenacetina e as semelhantes,

P) drogas psicofarmacológicas tais como a clorpromazina, meto- trimeprazina, haloperidol, clozapina, imipramina, tranilcipromina, fenelzina, lítio e as semelhantes.

A quantidade dos medicamentos que pode ser usada nas pelícu- las de dissolução rápida de acordo com a presente invenção, é dependente da dose necessitada para proporcionar uma quantidade eficaz do medica- mento. Os exemplos das doses para medicamentos específicos que podem ser fornecidos por uma tira de película oral de dissolução rápida estão revis- tas na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>

Os ingredientes utilizados para a fabricação das películas que contém produtos farmacêuticos são similares aqueles usados para a fabrica- ção das películas para proteção oral. De modo específico ao agentes de plastificação, agentes de resfriamento, tensoativos, agentes de estabiliza- ção, emulsificantes, agentes de espessamento, agentes de aglutinação, for- madores de película, adoçantes, aromatizantes e cores descritos acima também podem ser usados em todas as películas de acordo com a presente invenção.

As películas que suprem um agente farmacêutico também po- dem incluir um triglicerídio. Os exemplos de triglicerídios incluem os óleos vegetais tais como o óleo de milho, óleo de sementes de girassol, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de canola, óleo de soja e as misturas dos mesmos. Um triglicerídio de preferência é o óleo de oliva. O triglicerídio é adicionado a película em quantidades a partir de cerca de 0,1 porcento em peso até cerca de 12 porcento em peso, de preferência em uma faixa a partir de cerca de 0,5 porcento em peso até 9 porcento em peso, da película.

As películas que contém o agente farmacêutico também podem incluir um conservante. O conservante é adicionado em quantidades a partir de cerca de 0,001 % em peso, até cerca de 5 % em peso, de preferência a partir de cerca de 0,01 % em peso até 1 % em peso da película. Os conser- vantes de preferência incluem o benzoato de sódio e o sorbato de potássio.

As películas que contém o agente farmacêutico também podem 5 incluir um composto de óxido de polietileno. O peso molecular do composto de óxido de polietileno varia a partir de cerca de 50.000 até cerca de 6.000.000. Um composto de óxido de polietileno de preferência é o N-10 disponível da Union Carbide Corporation. O composto de óxido de polietileno é adicionado em quantidades a partir de cerca de 0,1% em peso até cerca 10 de 5 % em peso, de preferência a partir de cerca de 0,2 % em peso até cer- ca de 4,0 % em peso da película.

As películas que contém o agente farmacêutico também podem incluir propileno glicol. O propileno glicol é adicionado em quantidades a par- tir de cerca de 1 % em peso até cerca de 20 % em peso, de preferência a partir de cerca de 5 % em peso até cerca de 15 % em peso da película.

O ingrediente ativo utilizado na película pode ser revestido para mascarar o gosto do ingrediente ativo ou prevenir que o ingrediente ativo deixe a língua ou outras superfícies da cavidade oral dormente. Os revesti- mentos que podem ser usados são conhecidos para os versados na técnica. Estes incluem polímeros tais como Eudragit® E, celulósicos, assim como etilcelulose, e semelhantes.

Um caminho adicional para mascarar o gosto do ingrediente ati- vo é usando uma resina de troca iônica, assim como Amberlite RP-69, obte- nível de Rohn e Haas, e 10 w XYS-40010.00 disponível da Dow Chemical Co.

Exemplos

A invenção será ilustrada em mais detalhe com referência aos exemplos que se seguem, porem deve ser entendido que a presente inven- ção não é considerada como estando limitada aos mesmos.

Método de Preparação I

O método que se segue foi usado para a preparação das pelícu- las dos Exemplos de 1 a 13. A) Os ingredientes de formação de película (como por exemplo a goma xântana, goma de alfarroba, carragenina e o pululano) que não o Po- lysorbate 80 e o Atmos 300 são misturados e hidratados em água quente purificada para a formação de um gel e armazenados em um refrigerador de um dia para o outro em uma temperatura aproximada de 4°C para a forma- ção da preparação A.

B) 0(s) agente(s) de coloração, o gluconato de cobre e o ado- çante são adicionados a e dissolvidos em água purificada para formar a pre- paração B.

C) A preparação B é adicionada a preparação A e é bem mistu- rada para formar a preparação C.

D) O agente de aromatização e os óleos (por exemplo o agente de resfriamento, timol, salicilato de metila, eucaliptol e o mentol) são mistu- rados para formar a preparação D.

Ε) O Polysorbate 80 e o Atmos 300 são adicionados a prepara- ção D e bem misturados para formar a preparação E.

F) A preparação E é adicionada á preparação C e bem mistura- da para formar a preparação F.

A preparação F é despejada em um molde e moldada para for- mar uma película de uma espessura desejada em temperatura ambiente. A película é seca sob ar morno e cortada para uma dimensão desejada, emba- lada e armazenada;

Método de Preparação II

Os exemplos de 14 a 18 foram preparados com a utilização de um método de preferência que é composto pelas seguintes etapas:

A) dissolver o gluconato de cobre, o acesulfame K, aspartame, glicerina, sorbitol e o corante em água purificada para a formação de uma mistura aquosa;

B) misturas pululano, goma xântana, goma de alfarroba e carra- genina em conjunto em forma de pó para formar uma mistura de pós;

C) adicionar a mistura de pós da etapa B a mistura aquosa da etapa A para a formação de um gel hidratado de polímero; D) agitar o polímero hidratado da etapa C em baixa velocidade (cerca de 50 a 100 RPM) de um dia para o outro em temperatura ambiente;

E) misturar e dissolver o agente de resfriamento, o timol e o mentol no óleo aromatizante;

F) adicionar o salicilato de metila, eucaliptol, Polysorbate 80 e o Atmos 300 á mistura de óleos da etapa E;

G) adicionar a mistura de óleos da etapa F ao gel hidratado de polímero da etapa D e misturar até que fique uniforme;

H) moldar a mistura uniforme da etapa G sobre um substrato adequado; e

I) secar a mistura moldada para formar uma película.

Exemplo 1

O exemplo 1 produziu uma película de acordo com a invenção que tinha uma cor azul esverdeada, um odor de hortelã e um gosto refres- cante de hortelã.

Exemplos 2 a 4

Os exemplos de 2 a 4 contém sorbitol, glicerina ou ambos. Es- ses exemplos produziram produtos que se quebraram em pedaços com faci- lidade, ou eram muito úmidos e/ou auto-aderentes. No entanto eles produzi- ram películas que se dissolveram com rapidez na cavidade oral com um gos- to refrescante de hortelã.

Exemplos 5 e 6

Os exemplos 5 e 6 removeram a glicerina e o sorbitol. As pelícu- las resultantes não se colaram uma a outra durante o processamento e a embalagem e eram estáveis á umidade durante uma estrutura de tempo longa.

Exemplos de 7 a 9

Os exemplos de 7 a 9 foram produzidos para determinar o efeito do Avicel® sobre a atividade de morte dos germes. Enquanto os exemplos de 7 a 9 produziram películas mais aceitáveis a partir de uma perspectiva de processamento e manipulação , eles tiveram uma atividade anti-microbiana diminuída com relação as películas sem Avicel®, tais como as do exemplo 8. Exemplos de 10 até 15

Os exemplos de 10 a 15 variaram as quantidades de aspartame e de mentol para alterar a doçura e a frescura da película.

Exemplo 16

O exemplo 16 foi preparado pela substituição do sorbitol, que foi substituído com maltitol de tem menos propriedades umectantes. A película resultante foi menos pegajosa durante o processamento e a armazenagem a longo prazo.

Exemplo 17

Foi preparado o exemplo 17 no qual o pululano foi substituído com outro formador de película, a polivinil pirrolidona, para a produção de películas de acordo com a invenção.

Exemplo 18

Foi preparado o exemplo 18 no qual o pululano foi substituído de forma parcial por outro formador de película, a goma konjac, para a produ- ção de películas de acordo com a invenção.

Exemplo 19

O exemplo 19 representa uma película que contém um estimu- lante da saliva, ácido cítrico.

Exemplo 20

O exemplo 20 é a composição da película usada nos estudos de eficácia anti-microbiana descritos acima.

As fórmulas para os exemplos de 1 a 20 foram resumidas na Tabela 2. As quantidades nesses exemplos são apresentadas como o peso real (gramas) ou percentagem de peso em peso. Essas fórmulas criam a solução/gel que é moldada e seca em uma película. A quantidade real de cada ingrediente na película seca acabada depende da quantidade de umi- dade relativa removida durante a secagem. Tabela 2 - 1a parte

<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> Os exemplos que se seguem são películas de acordo com a se- gunda modalidade da presente invenção, nas quais a película de dissolução rápida contém um agente farmacêutico. Os exemplos de 21A a 21E relacio- nados na Tabela 3 são fórmulas de película oral de dissolução rápida que contem medicamento. As quantidades na Tabela 3 estão em miligramas.

Tabela 3

<table>table see original document page 37</column></row><table>

* calculada presumindo a evaporação completa da água a partir das pelícu- las depois da secagem.

A tabela 4 resume as películas adicionais de acordo com a in- venção. As quantidades na tabela 4 estão em porcentagens peso em peso antes da secagem.

Tabela 4

<table>table see original document page 38</column></row><table>

O exemplo 22A foi usado para a fabricação de películas que continham: a) 7,5 mg de bromidrato de dextrometorfano, b) 2,5 mg de tripoli- dina, c) 4,0 mg de maleato de clorfeniramina e d) 12,5 mg de cloridrato de difenildramina.

O exemplo 22B foi usado para a fabricação de uma película que continha 10 mg de bromidrato de dextrometorfano.

O exemplo 22C foi usado para a fabricação de uma película que continha 10 mg de bromidrato de dextrometorfano.

O exemplo 22D foi usado para a fabricação de uma película que continha a) 10 mg de cloridrato de fenilefrina, b) 10 mg de cloridrato de feni- lefrina, e 4 mg de maleato de clorfeniramina e c) 10 mg de bromidrato de dextrometorfano.

O exemplo 22E foi usado para a fabricação de uma película que continha 7,5 mg de bromidrato de dextrometorfano.

O exemplo 22F foi usado para a fabricação de uma película que continha 20 mg de bromidrato de dextrometorfano revestido para proporcio- nar uma dose de 7,5 mg.

O exemplo 22G foi usado para a fabricação de uma película que continha a) 7,5 mg de bromidrato de dextrometorfano, b) 10 mg de cloridrato de fenilefrina, e c) 10 mg de cloridrato de fenilefrina e 4 mg de maleato de clorfeniramina.

O exemplo 22H foi usado para a fabricação de uma película que continha 15 mg de bromidrato de dextrometorfano.

O exemplo 22I foi usado para a fabricação de uma película que continha 15 mg de bromidrato de dextrometorfano.

Processo para a fabricação de películas contendo produtos farmacêuticos.

O exemplo 22A foi fabricado com a utilização do seguinte proce- dimento:

1. Adicionar o benzoato de sódio e o adoçante à água.

2. Misturar a goma de alfarroba, a goma xântana e a carragenina em conjunto.

3. Adicionar a mistura de gomas à mistura da etapa 1 e misturar até que se dissolva.

4. Misturar o ingrediente ativo tanto com a água como com propi- leno glicol. Aquecer se necessário. 5. Adicionar os ingredientes restantes à mistura da etapa 4 ou misturar os ingredientes restantes em uma mistura separada.

6. Adicionar as misturas da etapa 4 e da etapa 5 à mistura da etapa 3. Moldar e secar para a fabricação de uma película e cortar em um tamanho para ser conseguida a dose desejada.

Os exemplos de 22B a 22E foram fabricados com a utilização do seguinte procedimento.

1. Adicionar o benzoato de sódio à água aquecida para 50°C. Misturar para dissolver.

2. Separadamente adicionar o Peg 1450, o dióxido de titânio e o ingrediente ativo à mistura da etapa 1, misturando em cada adição.

3. Misturas a goma de alfarroba, a goma xântana e a carrageni- na em conjunto.

4. Adicionar as gomas à mistura da etapa 2 e misturar até a dissolução.

5. Adicionar os ingredientes restantes em conjunto com calor se necessário.

6. Adicionar a mistura das etapas 4 e 5 em conjunto. Moldar e secar para fabricar uma película e cortar em um tamanho para conseguir a dose desejada.

Os exemplos de 22F a 22I foram fabricados da mesma maneira como as dos exemplos de 20B a 20E, exceto em que o agente ativo foi dis- persado imediatamente antes de que a película fosse moldada.

Embora a invenção tenha sido descrita em detalhe e com refe- rência a exemplos específicos da mesma, se tornará aparente a um versado na técnica que podem ser feitas diversas mudanças e modificações na mesma sem que se afastem do espirito e do âmbito da invenção.

Claims (13)

1. Método para a preparação de uma película fisiologicamente compatível, caracterizado pelo fato de que compreende: misturar pelo menos um formador de película solúvel em água e pelo menos um agente de estabilização para proporcionar uma mistura for- madora de película; dissolver os ingredientes solúveis em água para prover uma so- lução aquosa; combinar a referida mistura de formação de película e a referida solução aquosa para prover um gel de polímero hidratado; misturar os óleos para formar uma mistura de óleos; adicionar a referida mistura de óleos ao referido gel de polímero hidratado e misturando para proporcionar um gel uniforme; moldar o gel uniforme sobre um substrato; e secar o gel moldado para proporcionar a referida película.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um tensoativo é misturado na referida mistura de óleos.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade total dos referidos óleos na referida mistura de ó- leos é pelo menos de cerca de 5% em peso do peso total dos ingredientes no referido método.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida quantidade total de óleos é pelo menos cerca de 15% em peso.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida secagem é executada até que a referida película tenha um teor de umidade de cerca de 3% em peso a cerca de 8 % em peso.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que antes de ser combinada com a referida solução aquosa, a referi- da mistura para a formação de película é hidratada com água em uma tem- peratura de cerca de 25 a cerca de 50°C e em seguida resfriada para uma temperatura de cerca de 4 a cerca de 30°C durante cerca de 2 a 48 horas.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida mistura de formação de película é um pó que é dire- tamente combinado com a referida solução aquosa.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido polímero de gel hidratado é formado sem aquecimento.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido polímero de gel hidratado é agitado em temperatura ambiente durante cerca de 2 a cerca de 48 horas.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referida mistura de óleos é preparada pela mistura de timol e mentol em um óleo aromatizante, e em seguida adicionando o salicilato de metila e o eucaliptol.

11. Película não aderente a si própria, caracterizada pelo fato de ser produzível pelo método como definido na reivindicação 1.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o formador de película solúvel em água é selecionado a partir do grupo que consiste em pululano, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celu- lose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose, álcool de polivinila, alginato de sódio, polietileno glicol, goma tragacanto, goma guar, goma de acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímero de meta- crilato de metila, polímero de carboxivinila, amilose, amido com alto teor de amilose amido de alto teor de amilose hidroxipropilada, dextrina pectina, qui- tina, quitosana, levanoelsinano, colágeno, gelatina, zeína, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína de soro de leite, caseína, e misturas dos mesmos.

13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pe- lo fato de que o dito polímero solúvel em água é pululano.