[go: up one dir, main page]

BR9808069B1 - diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas. - Google Patents

diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas. Download PDF

Info

Publication number
BR9808069B1
BR9808069B1 BRPI9808069-5A BR9808069A BR9808069B1 BR 9808069 B1 BR9808069 B1 BR 9808069B1 BR 9808069 A BR9808069 A BR 9808069A BR 9808069 B1 BR9808069 B1 BR 9808069B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
diisopropyl
phenylpropanamine
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
BRPI9808069-5A
Other languages
English (en)
Other versions
BR9808069B8 (pt
BR9808069A (pt
Inventor
Rolf Johansson
Martin Haraldsson
Erik Ringberg
Jan Vagberg
Katarina Beierlein
Rikard Emond
Birger Sjoeberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20406354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR9808069(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of BR9808069A publication Critical patent/BR9808069A/pt
Publication of BR9808069B1 publication Critical patent/BR9808069B1/pt
Publication of BR9808069B8 publication Critical patent/BR9808069B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/06—Monoamines containing only n- or iso-propyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de invenção para 'DIARILPROPILAMINAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DAS MESMAS, BEM COMO PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DAS REFERIDAS DlARlLPROPILAMINASn.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a novos compostos terapeuticamente ativos, métodos para sua preparação, com- posições farmacêuticas contendo os novos compostos e o uso dos compostos para preparação de medicamentos. Fundamentos da Invenção
Os documentos de patentes m 89/06644 e WO 94/11337, divulgam 3,3-difenilpropilaminas terciárias tendo atividade anticolin'rrgica, especialmente para o tratamento de inconti- nência urinaria. 0 documento de patente SE-A-215499 divulga .3,3-difenilpropilaminas secundárias tendo um efeito vantajoso em relação ao coração e à circulação. Os documentos de paten- tes US-A-3.446.901, GB-A-1.169.944 e GB- A-l.169.945 divulgam .3,3-difenilpropilaminas tendo atividade antidepressiva. 0 do- cumento de patente DE-Bl-1216318 divulga a preparação de dife- nilalquilaminas tendo efeito sobre o coração e a circulação. Sumário da Invenção
Em conformidade com a presente invenção, foram descobertas novas diarilpropilaminas terapeuticamente ati- vas, que assim como as 3,3-difenilpropilaminas conhecidas dos documentos acima WO 89/06644 e WO 94/11337, apresentam favoráveis propriedades anticolinérgicas, podendo portanto também ser usadas para o controle de eventos mediados pela acetilcolina, como a urinação.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona novos compostos representados pela fórmula geral (I) abaixo:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
-R1 e hidrogênio, hidróxi, alquila, alcóxi, hidroxialqui- la, trifluorornetila, amino, alquilcarbonilamino, alquil- carbonilóxi, halogênio;
-R2 e R3 são independentemente hidrogênio, hidróxi, alqui- la, alcóxi, hidroxialquila, halogênio, alcoxicarbonilal- quila, carbamoila, sulfamoíla;
-R4 é w-hidroxialcóxi, w-aminoalcóxi, w-aminoalquilamino, al- coxialquila, hidroxialcoxialquilaminoalquila, diidroxialquila, formila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilal- quila, alquilcarbonilaminoalquila, aminoalquila, alquilamino- alquila, dialquilaminoalquila, carboxialquila, carbamoilalqui- la, carboxamidoalquila, carboxila, amino, nitro, ciano, nitri- lo, cianoalquila, azido, alquila de pelo menos dois átomos de carbono, alcóxi de pelo menos dois átomos de carbono, hidroxi- alquila de pelo menos dois átomos de carbono;
-R5 é hidrogênio, halogênio, alquila; -Ar é arila ou heteroarila, que pode ser mono- ou independentemente substituído por alquila, alcóxi, hidró- xi, hidroxialquila, halog6neo, alcoxicarbonilalquila, car- bamoila, sulfamoíla, e
R6 e R7 são grupos hidrocarbila que podem ser idênti- cos ou diferentes, juntos contendo pelo menos três átomos de carbono e que podem ser portadores de um ou mais grupos hidro- xila, em que os átomos de carbono podem ser interligados por átomos de oxigênio e em que R6 e R7 podem formar um anel junto com o nitrogênio da amina;
com as condições de que (a), quando:
(i)pelo menos dois de R2, R3 e R5 são diferentes de hidro- gênio, ou
(ii)Rl é diferente de hidróxi ou metóxi e Ar é diferente de fenila, que é orto-substituída por hidróxi ou metóxi, ou (iíi) Ar é heteroarila, ou
(iv) pelo menos um de R6 e R7 é hidrocarbila aromática ou cicloalguila, então
- R4 pode ser também hidrogênio, metila, metóxi, hidróxi, hidroximetila, halogêneo, carbamoíla, sulfamoíla e (b), quando Ar é fenila não substituída, então Rl, R2, R3, R4 e R5 não podem ser todos hidrogênio;
e seus sais com ácidos fisiologicamente aceitá- veis e quando os compostos podem estar na forma de isômeros óticos, de mistura racêmica e de enantiomorfos individuais.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos que apresentam a fórmula geral (1} acima para uso terapêutico, especialmente para o tratamento de doenças re- lacionadas à incontinência urinária.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula geral (!) acima como ingrediente ativo, preferencialmente junto com um portador farmaceuti- camente aceitável e, se desejado, outros agentes farmacolo- gicamente ativos.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de um paciente (animais, incluindo seres humanos) que sofre de uma doença relaciona- da à incontinência urinaria, cujo método compreende a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto que apresenta a fórmula geral (!) acima.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona os compostos de acordo com a fórmula (I), para uso como mna substância fármaceuticamente ativa, especialmente como um agente anticolinérgico.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos que apresentam a fórmula geral (I) acima, para fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças relacionadas à incontinência urinária.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona processos para preparação de compostos que apresentam a fórmula geral iD acima.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção compreende novas 3,3- diarilpropilaminas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são caracterizados pela fórmula (I) acima e que são de utilidade como agentes anticolinérgicos. Os compostos são particularmente úteis para o tratamento de incontinência urinária.
Ura subgrupo dos compostos de fórmula (I) é defi- nido pelo substituinte R4 sendo τπ-hidroxialcóxi, aminoalcóxi, ra-aminoalquilamino, alcoxialquila, hidroxial- coxialquilaminoalquila, dihidroxialquila, formila, al- quilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, al- quilcarbonilaminoalquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, carboxialquila, carbamoilalquila, carboxamidoalquila, carboxila, amino, nitro, ciano, natrui lo, cianoalquila ou azido,
Em um grupo limitado de compostos dentro desse subgrupo, Rl é hidrogênio ou metila, R2, R3 e R5 são todos hidrogênio ou um de R2, R3 e R5 constituem metila, metóxi, hidróxi, carbamoila, sulfamoila ou halogêneo e os outros são hidrogênio e Ar é fenila ou fenila que é mono- ou inde- pendente disubstituída por metila, metóxi, hidróxi, hidro- ximetila, carbamoila, sulfamoila ou halogêneo.
um outro subgrupo dos compostos de fórmula (X) é definido pelo Ar sendo heteroarila.
Em um grupo limitado de compostos dentro desse subgrupo, Rl é hidrogênio ou metila, R2, R3 R4 e R5 são todos hidrogênio ou um de R2, R3 R4 e R5 constituem metila, metóxi, hidróxi, hidroximetila, carbamoila, sulfamoila ou halogêneo e os outros são hidrogênio.
Ainda um outro subgrupo de compostos de fórmula (!) é definido por Rl sendo hidrogênio, alquila, hidroxial- quila, trifluorometila, amino, alquilcarbonilamino, al- quilcarbonilóxi ou halogêneo. Preferencialmente, Ar é então diferente de fenila que é orto-substituida por hidróxi ou alcóxi.
Em um grupo limitado de compostos dentro desse subgrupo, Rl é hidrogênio ou metila, R2, R3 R4 e R5 são to- dos hidrogênio ou um de R2, R3 R4 e R5 constituem metila, metóxi, hidróxi, hidroximetila, carbamoila, sulfamoila ou halogêneo e os outros são hidrogênio e Ar é fenila ou feni- la que é mono- ou independente disubstituída por metila, metóxi, hidróxi, hidroximetila, carbamoila, sulfamoila ou halogêneo. Ainda um outro subgrupo de compostos de formula (I) é definido por pelo menos um de R6 e R7, sendo hidro- carbila aromático, cicloalquila ou uma cadeia de hidrocar- bila era que os átomos de carbono são interligados por um átomo de oxigênio em uma ou mais posições.
Em - um grupo limitado de compostos dentro desse subgrupo, Rl é hidrogênio ou metila, R2, R3 R4 e R5 são todos hidrogênio ou um de R2, R3 R4 e R5 constituem metila, metóxi, hidróxi, hidroxircietila, carbamoíla, sulfamoila ou halogêneo e os outros são hidrogênio e Ar é fenila ou fe~ nila que é mono- ou independente disubstituida por metila, metóxi, hidróxi, hidroximetila, carbamoila, sulfamoila ou halogêneo.
Nos compostos de fórmula (I), *alquila", separa- damente e em combinações, é preferencialmente C1-C8 alqui- la, isto é, metila, etila, propila, butila, pentila, hexi- la, heptila, octila e formas isoméricas dos mesmos, mais preferencialmente C1-C6 alquila, especialmente C1-C4 alqui- la.
Similarmente, 'alcóxi", separadamente e em combi- nações, é preferencialmente C1-C8 alcóxi, isto é, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi e formas isoméricas dos mesmos, mais preferencialmente C1-C6 alcóxi, especialmente C1-C4 alcóxi.
'Arila" significa fenila ou naftila. ftHeteroari- la" se refere a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, tendo de um a três heteroátomos e que opcionalmente pode ser fundido a um anel aromático, tal como um anel benzêni- co. Grupos de heteroarila exemplificativos constituem mor- folinila, tienila, furila, piperazinila, piperidinila, imi- dazolinila, piridazolinila, oxazolila, isoxazoliLa, Pirro Iilal imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piri- midinila ou piridazinila.
"Halogêneo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Quando o grupo arila é mono-substituido, é prefe- rencialmente "substituído na posição 2. Quando o grupo arila é di-substituído, é preferencialmente substituído nas posi- ções 2 e 4. Os substituintes preferidos são metila, metóxi, hidróxi, hidroximetila, halogêneo, alcoxicarbonilalquila, carbamoila, sulfamoila, especialmente metila, hidroximetila e halogêneo. 0 grupo arila é preferencialmente fenila.
Os grupos heteroarila preferidos incluem tienila, pirrila, tiazolila, oxazolila, metiltiazolila e metilpirri- la.
Rl é preferencialmente hidróxi, halogêneo, tri- fluorometila, amino, metóxi ou hidroximetila.
R2 e R3 são preferencialmente selecionados entre hidrogênio, hidróxi e metóxi.
R4 é preferencialmente hidrogênio, formila, alco- xicarbonila, alquilcarbonila, hidroxialqila, alcoxialquila, carboxamidoalquila, carbamoilalquila, aminoalquila, amino, azido, cianoalquila, carbóxi ou carboxialquila. Mais prefe- rencialmente R4 é hidrogênio, formila, hidroximetila, hi- droxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, hidroxipentila, hidroxihexila, etoximetíla, metoxicarbonila, amino, amino- propila, acetila, 1,2-hidroxietila, etilaminoetila ou hi- droxietoxietilaminoetila, R5 é preferencialmente hidrogênio.
R6 e R7 independentemente entre si, preferencial- mente significam um grupo hidrocarbila saturado, especial- mente ura grupo hidrocarbila alifático saturado tal como um grupo C1-C8 alquila, especialmente C1-C6 alquila, ou ada- mantila, R6 e R7 juntos contendo pelo menos três, preferen- cialmente pelo menos quatro átomos de carbono. R6 e R7 po- dem ser portadores de um ou mais grupos hidroxila e podem ser unidos pára formar um anel junto com o átomo de nitro- gênio. É preferido que pelo menos um de R6 e R7 compreendam uma cadeia de carbono ramificada.
Grupos exemplificativos de -NR6, R7 incluem die- tilamino, diisopropilamino, metil-terc-butilamino, metil- terc-pentilamino, piperidino, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino, metilciclobutilamino, metilciclopentilamino, metilciclohe- xilamino, metilcicloheptilamino, pirrolidino, 2,2,5,5- tetrametilpirrolidino, N-metil-N-adamantilamino, especial- mente diisopropilamino.
Compostos representativos de fórmula (I) são:
- Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil)-3- fenilpropanamina;
N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
- N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
->N,N-diisopropil-3- [(2-hidróxi-5-(2-hidroxietil)fenil) 1-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
- StN,N-diisopropil-3-[2-hidróxi-5-(1-hidróxietil)fenil]-3 fenilpropanamina e seu isômero-3(R);
- N,N-diisopropil-3(R) -[5-(1(R*)»2-dihidróxietil)-2 hidróxifenil]-3-fenilpropanamina e seu isômero-1(S*); -Ν,N-diisopropil-3- [2-hidróxi-5-(6-hidróxietil fenil]i-Br fejni lpropanamina e seu isômero-(R);
-N,N-diisopropil-3-(5-etóximetil-2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
-N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidróxifeni)]-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
- N,N-diisopropil-3-[5-(3-acetamidopropil}-2-hidróxifenil]- .3-fenilpropanamina e seu isômero-(R);
-N,N-diisopropil-3-[5-(2-cianoetil)-2-hidróxifenil]-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2~hidróxifenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
-N-ciclobutil-N-metil-3-(2-hidróxifenil)-3· fenilpropanamina;
-N,N-diisopropil-3'- (2-hidróxifenil) -3- (2 tienil)propanamina;
-N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3- (2 tienil)propanamina e seu isômero-(R).
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a pre sente invenção, podem ser preparados por métodos convencio nais per si e especialmente por: a) reação de um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 10</formula>
fenilpropanamina e seu isômero-(R); -
- N,N-diisopropil-3-[2-hidróxi-5-(3-hidróxipropil)fenil]-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R); <formula>formula see original document page 10</formula>
-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2~hidróxifenil)-3- fenilpropanamina e seu isômero-(R);
NfN-diisopropil-3-(5-azido-2-hidróxifenil)-3-
N-ciclobutil-N-metil-3-(2-hidróxifenil)-3·
fenilpropanamina;
N,N-diisopropil-3'- (2-hidróxifenil) -3- (2
tienil)propanamina;
N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3- (2
tienil)propanamina e seu isômero-(R).
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a pre
R3 R2
II
Ar em que Rl a R5 e Ar são como definidos acima .para· a fórmula (I) e Y é um grupo de saída, com uma amina HNR6, R7, onde R6 e R7 são como definidos acima, ou
b) redução de um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Rl a R7 e Ar são como definidos acima para a fórmula (I) e quaisquer grupos hidróxi podem ser protegidos, ou c) N-alquilação de uma amina secundária de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 11</formula>
era que Rl a R5 e Ar são como definidos acima para a fórmula (I) e quaisquer grupos hidróxi podem ser protegidos e em que Z apresenta o mesmo significado de R6 e R7, ou
d) redução de um composto de fórmula (Va) ou (Vb)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Rl a R7 e Ar são como definidos acima para a fórmula
(I) e quaisquer grupos hidróxi podem ser protegidos e W significa um grupo hidróxi ou halogêneo, ou e) em um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2 a R7 e Ar são como definidos acima para a fórmula (I) e Rla é carboxila ou alcóxi, convertendo Rla a hidróxi, ou
f) em um composto de fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que RI, R6, R7 e Ar são como definidos acima para a fórmula (I) e um dos grupos de R2b a R5b constituem alqui- Ieno e os outros são como definidos acima para R2 a R5, re- duzindo o alquileno a alquila, hidroxialquila ou dihidroxi- alquila, ou
g) em um composto de fórmula (I) como definido acima, converter um ou mais grupos Rl a R5 em outro ou outros gru- pos Rl a R5, ou
h) reagir um composto de fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 12</formula> em que Rl a R7 são como definidos acima para a fórmula (!) e X é oxigênio ou enxofre, com um composto de fórmula (ixf CH3N=C para formar um composto de fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 13</formula>
em que Rl a Rl e X são como definidos acima, ou
i) reagir um composto de fórmula (VIII) acima, em que X é oxigênio, com um composto de fórmula (X)
<formula>formula see original document page 13</formula>
para formar um composto de fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde Rl a R7 são como definidos acima para a fórmula (I) ou
j) converter um composto de fórmula (XI) <formula>formula see original document page 14</formula>
onde Rl a R7 são como definidos acima para a fórmula (I), para um composto de fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde Rl a R7 são como definidos acima para a fórmula (I), ou
k) converter um composto de fórmula (XIII) R3 R2 <formula>formula see original document page 14</formula>
onde Rl a R7 são como definidos acima para a fórmula (I) e X é oxigênio ou enxofre, para um composto de fórmula (XIV)
<formula>formula see original document page 14</formula> onde Rl a R7 são como definidos acima para* a fórmula (I) e R8 e R9 independentemente são hidrogênio ou alquila, e
i)quando for necessária a divisão dos grupos de proteção hidróxi nos compostos obtidos;
ii)se desejado converter as bases obtidas da fórmula (!) ém seus sais, com ácidos fisiologicamente acei- táveis ou vice-versa, e/ou
iii)se desejado separar uma mistura obtida de isômeros óticos em enantiomorfos individuais.
As condições reacionais apropriadas nas reações acima podem ser facilmente selecionadas por um especialista na técnica, com referência aos métodos análogos do estado da técnica e com a devida consideração dos exemplos especí- ficos apresentados a seguir. Os materiais de partida neces- sários são conhecidos ou podem ser preparados de modo aná- logo à preparação de compostos conhecidos.
A separação de misturas de isômeros óticos, de acordo com (ii) acima, em enantiomorfos individuais, pode ser alcançada, por exemplo, mediante, cristalização fracio- nária de sais com ácidos de quiral ou mediante separação cromatográfica de colunas de quiral.
Em conformidade com a presente invenção, os com- postos de fórmula (I), na forma de bases ou sais livres de ácidos fisiologicamente aceitáveis, podem ser trazidos à formas galênicas adequadas, tais como composições para uso oral, para injeção, para administração nasal por spray ou similar, em conformidade com os procedimentos farmacêuticos aceitos. Tais composições farmacêuticas de acordo com a in- venção, compreendem uma quantidade efetiva dos compostos de fórmula (I), em associação com materiais portadores compa- tiveis, farmaceuticamente aceitáveis, ou diluemtes confor me é bastante conhecido na técnica. Os materiais portadores podem ser qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, adequados para administração enteral, percutânea ou paren- teral, tais como: água, gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de só- dio, fosfato hidrogenado de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e similares. Tais compo- sições podem também conter outros agentes farmaceuticamente ativos e aditivos convencionais, tais como estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, agentes aromatizantes, tampões e similares.
As composições de acordo com a invenção, podem ser produzidas, por exemplo, na forma sólida ou líquida para administração oral, tal como comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, elixires e similares, e na forma de soluções estéreis, suspensões ou emulsões para administração paren- teral, e similares.
Conforme mencionado acima,, os compostos e compo- sições podem ser usados para as mesmas indicações terapêu- ticas que os compostos dos acima mencionados documentos de patentes WO 89/06644 ou WO 94/11337, isto é, para o trata- mento de doenças mediadas pela acetilcolina, especialmente incontinência acelerada. A dosagem do composto específico irá variar dependendo de sua concentração, do modo de admi- nistração, da idade e peso do paciente e da severidade da condição a ser tratada. A dosagem diária, por exemplo, pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 4 mg/kg de peso cor- poral, administrada em dosagens únicas ou múltiplas, por exemplo, de cerca de 0,05 mg a cerca de 200 mg cada uma. A invenção será ainda ilustrada pelo requinte exemplo não limitativo e testes farmacologicos
Geral
Os dados de Ressonância Magnética Nuclear (NMR) foram conseguidos através de um espectrômetro Jeol JNM-EX .270 ou de uma Unidade Varian 500. Os espectros foram regis- trados com tetrametilsilano (THS) como padrão interno a .30°C. Os espectros de infravermelho foram registrados em um espectrofotômetro Perkin Elmer, modelo 841. Os pontos de fusão não corrigidos foram obtidos em um aparelho de Koe- ffler. A cromatografia gasosa foi realizada em um instru- mento HP 5940, com uma coluna HP-I de 10 m e o forno aque- cido no modo de gradiente de temperatura linear. Todas as reduções de hidreto de alumínio lít-io foram resfriadas me- diante o uso do procedimento de acordo com V. Hicovic e M. Hihailovic (J. Org. Chem. 18, 1190 (1953).
Exemplo 1
Cloridreto de N- (5-hidróxi-3~oxapentil)-N-isopropil-3-(2- hidróxi-5-meti1feni1)-3-fenilpropanamina
Uma solução de N-(5-hidróxi-3-oxapentil)-N- isopropil-3~(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida (2,75 g, 7 imoI) em THF (40 ml), foi adicionada a hidreto de alumínio lítio (LAH) (0,50 g, 13 mraol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada e o solvente evaporado, 0 resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-trietilamina 19:1). 0 composto do título em questão foi cristalizado mediante dissolução da amina livre em éter dietílico e adição de cloreto de hidrogênio em éter dietílico. Produção: 0,75 g (27%); PF 70-75°C. 1H NMR <DMS0-d6) § 1; 17 fq, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,18 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), '2/84-3,07 (m, 2H), .3,15 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), .3,67 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,76 (br, 1H), .6,71 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), .7,27 <t, 2H)/ 7,33 (d, 2H), 9,29 (d, 1H) e 10,07 (br, 1H) . Análise: (C23H33NO3.HCl) C, Η, N.
O composto de partida N-(5-hidróxi-3-oxapentil)- N-isopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanaraida D foi preparado como segue:
.1.1 Ácido trans-3-(2-benzilóxi-5-metilfenil)-3- fenilpropenóico
Uma solução de fosfonoacetato de trietila (22,4 g, 0,10 mol) em THF (150 ml) foi adicionada a hidreto de sódio (801, 2,7 g, 0,09 mol) sob nitrogênio durante 15 mi- nutos. A mistura resultante foi refluxada por 15 minutos, onde após, foi adicionada uma solução de 2-benzilóxi-5- metil-benzofenona (15,1 g, 0,05 mol) em THF (50 ml). A mis- tura reacional foi refluxada durante '19 horas. Foram adiei- onados água e hidróxido de sódio (10 g, 0,25 mol) e a maior parte do THF foi destilada. A seguir, foi adicionado etanol até que uma solução clara fosse obtida e o refluxo continu- ou por alguns minutos. Foi adicionado água até um volume total de 1 litro e a mistura foi lavada com éter dietilico. Foi adicionado ácido clorídrico à fase aquosa, sendo obtida uma massa cristalina. 0 isômero (trans) puro foi obtido me- diante nova cristalização do etanol. Produção: 10,4 g (60%). 1H NMR (DMS0-d6) δ 2,24 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,12 (m, .1Η), 7,22 (m, 3Η), 7,29 (m, 1Η), 7,30 (m ΙΗ) 7 33 7 39 (m, 3Η) .
.1.2 Trans-N- (5-hidróxi-3-oxapentil> -N-isopropil-3- {2- ben2ilóxi-5-metilfenil)-3-fenilprppenamida.
Uma solução de DCC (5,2 g, 17 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada a uma solução de ácido trans-3-(2- benzilóxi-5-metilfenil)-3~fenilpropenóico (6,9 g, 20 mmol), .2-(2-isopropilaminoetóxi)-etanol, trietilamina (2,5 g, 25 mmol) e hidroxisuccinimida {2,8 g, 24 mmol) em THF (50 ml). A mistura reacional foi agitada por 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado em sílica (gradi- ente de tolueno para acetato de etila). Produção: 5,9 g (62%) .
.1.3 Trans-N-(5-hidróxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2- hidróxi-5-roetilfenil)-3-fenilpropanamida.
Uma solução de trans-N~(5-hidróxi-3-oxapentil)- N-isopropil-3-(2-benzilóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida
(5,9 g, 12 ramol) era ácido acético (50 ml), foi hidrogenada sobre Pd/C (catalisador de Paládio) (10%, 0,5 g), durante .16 horas. A filtração e evaporação do solvente deixou um solvente que foi cromatografado em sílica (acetato de eti- .la) . Produção: 2,83 g (61%).
Exemplo 2
Cloridreto de N-cicloheptil-N-metU-3- (2-hidróxi- .5-metilfenil)-3-fenilpropanamina.
Uma solução de N-cicloheptil-N-metil-3-(2- hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida (0,93 g, 2,5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada a LAH (0,22 g, 5,6 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura de refluxo durante 30 mi- nutos. A reação foi rapidamente resfriada e o eolvente eva- porado. 0 resíduo foi croraatografado era sílica (cldrofór- mio/metanol 9:1). 0 sal de amina foi obtido mediante disso- lução da amina livre em éter dietílico e adição de cloreto de hidrogênio em éter dietílico. Produção: 0,45 g (46%). PF .230-232°C. 1HNMR (DMS0-d6) δ 1,27-1,70 (m, 10H), 1,88 (br, .1H), 2,05 (d, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,42 (br, 1H), 2,60 (s, .3H), 2,85 (br, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 6,72 (d, .1H), 6,80 (dd, 1H), 7,05 (br, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,27 (t, fio 2H), 7,31 (d, 2H), 9,31 (s, 1H) e 10,53 (br, 1H) . Análise: (C24H33NO.HCI) C, Η, N.
O composto de partida N-cicloheptil-N-metil-3-(2- hidróxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida foi preparado como segue:
.2.1 N-cicloheptil-trans-3- (2-benzilóxi-5-metilfenil) -3- fenilpropenamida
Uma solução de DCC (5,2 g, 25 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada a uma solução de ácido trans-3-(2- benzilóxi-5-metilfenil)-3~fenilpropenóico (Exemplo 1-1) (6,9 g, 20 mmol), cicloheptilamina (2,6 g, 23 mmol), trie- tilamina (2,0 g, 20 mmol) e hidroxisuccinimida (2,4 g, 21 mmol) em THF (50 ml). A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Uma outra porção de ciclo- heptilamina (1,3 g) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada sob agitação por uma outra hora. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico e lavado com ácido clorídrico (1 M) e a seguir, com água e salmoura. Após evaporação do solvente, o resíduo foi cristalizado a partir de tolueno-hexano, para proporcionar 7,3 g (83%). 1H MR (CDClâ) 6 i» 06 (br* 2H), .1,25-1, 74 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,95 (s, .2H), 5,50 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,90-7,08 (m, 4H) e 7,12- .7,44 (m, 9H).
.2.2 N-cicXoheptil-N-metil-tratia-3-(2~benzilóxi-5- metilfenil) -3-fenílpropenamicla
Uma solução de N-ci.cloheptil-trans-3- (2- benzilóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (4,4 g, 10 mmol) e iodeto de metila (4g, 30 mmol) em DMF (10 ml), foi adici- onada a hidreto de sódio (80%, 1,2 g, 40 mmol) à temperatu- ra ambiente e a mistura foi agitada por 60 minutos. O ex- cesso de hidreto de sódio foi eliminado mediante adição de metanol e a mistura reacional foi depois separada entre to- lueno e água. A camada orgânica foi· seca (MgSOi) e o sol- vente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de tolueno/hexano para produzir 4,4 g (97%). 1H NMR (CDCI3) (mistura de rotâmeros quase de 1:1) δ 1,20-1, 80 (m, 12H), .2,30 (m, 3H), 2,61 (s, I7SH), 2,71 (s, 1,5H), 3,93 (m, .0,5H), 4,46 (m, 0,5H), 4,81 (m, 1H); 6,43 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), e 7,08-7,35 (m, 10H).
.2.3 N-ci clohepti1-N-meti1-3-(2-hidróxi-S-metilfenil)-3- fenilpropanamida
Uma solução de N-cicloheptil-N-metil-trans-3-(2- benzilóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (3,15 g, 7 mmol) em ácido acético (40 ml), foi hidrogenada sobre Pd/C (10%, .0,2 g) por 72 horas. A mistura reacional foi filtrada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno/acetato de etila 9:1). Produção: 0,95 g (37%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,26-1,98 (m, 12H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, .3Η), 2,28 (m, 1Η), 2,52 (m,lH), 2,71. (m, 1Η) 4 36 (dd, .1H), 6,39 (s, 1H), 6,76 (s, 2H) , 7,15 tm/" 2H) e 7,25 (m, .5H) .
Exemplo 3
Cloridreto de N-ciclohe*il-N-metil-3-(2-hidróxi-5- raefcilfenil)-3-fenilpropanamina
Uma solução de N-ciclohexil-N-metil-trans-3-(2- benzilóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida (4,0 g, 9 mmol) em THF (90 ml) foi adicionada a LAH (0,50 g, 13 mmol) em q THF (5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A reação foi rapidamente resfriada e o sol- vente evaporado. O óleo resultante foi hidrogenado sobre Pd/C (10%), lg) em ácido acético (70 ml) por 20 horas. Após filtraçâo e evaporação do solvente, o residuo foi cromato- grafado em silica (clorofórmio.-metanol 99:1). O sal de ami- na foi obtido mediante dissolução da amína livre em éter dietilico e adição de cloreto de hidrogênio em éter dietí- lico. Produção: 1,2 g (36%); PF 179-183°C. 1H NMR (DMS0-d6) Ô 1,05 (m, 1H), 1,21-1,38 (m, 4H), 1/51 (d, 1H), 1,74 (br, .2H), 1,86 (br, 1H), 2,00 (d, 1H), 2,17 e 2,19 (s, 3H), .2,39-2, 56 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 4,32 (q, 1H), 6,73 e 6,75 (d, 1H), 6,79 e 6,81 (t, 1H), 7,02 e 7,10 (d, 1H), 7,14-7,18 (m, IHJ, .7,25-7,29 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 9,34 (br, 1H) e 10,78 (s, .1H). Análise: (C23H31NO.HCl) C, Η, N.
0 composto de partida N-ciclohexil-N-metil-trans- .3-(2-benzilóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida foi prepa- rado comp exposto a seguir: .3.1 N-ciclohexil-N-raetil-fcranai-3.-(27benri lóxi-5- metilfenil)-3-fenilpropenamlda
Uma solução de DCC (5,2 g, 25 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada a uma solução de ácido trans-3-(2- benzilóxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenóico (Exemplo 1.1) (6,9 g, 20 mmol), N-metil-ciclohexilamina (2,6 g, 23 mmol), trietilamina (2,0 g, 20 mmol) e hidroxisuccinimida (2,4 g, .21 mmol) em THF (50 ml). Ά mistura reacional foi agitada por 2 horas. Uma segunda porção de DCC (2,5 g, 13 mmol) e N-metil-ciclohexilamina (1,5 g, 13 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada sob agitação por 16 horas. Foram adicionados éter dietílico e ácido clorídrico (IM) e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi cromatografado em sílica (to- lueno-acetato de etila 9:1). Produção: 5,5 g; (63%). 1H NMR (DMSO-d6) (mistura de rotâmeros de quase 1:1), δ 0,88-1,06 (m, 2H), 1,16-1,39 (m, 5H), 1,55 (t, 2H), 1,67 (br, 1H), .2,21 (s, 1,5H), 2,23 (s, 1,5H), 2,56 (s, 1,5H), 2,67 (s, .1,5H), 3,67 (m, 0,5H), 4,05 (m, Q,5H), 4,82 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 6,57 (s, 0,5H), 6,59 (s, 0,5H), 6,84 (dd, 1H), .6,87 (d, 0,5H), 6,89 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,98 (d, 0,5 H), 7,12 (dd, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H) e 7,32 (m, .3H) .
Exemplo 4
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3- fenilpropanamina.
Um complexo de SMe2/borano em THF (7 ml, 14 mmol) foi suavemente refluxado com uma fraca corrente de nitrogê- nio por 30 minutos. N,N-diisopropil-3- (2- trifluorometilfenil)-3~fenilpropanamida (1,55 g, 4,2 mmol) foi adicionada à solução de refluxo e o resino continuou por 1 hora. A mistura reacional foi separada entre éter díetí- Iico e hidróxido de sódio (IM) . O solvente da camada orgâ- nica foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-trietilamina 9:1), para produzir a amina livre. O sal de cloridreto foi obtido mediante dissolução da amina em éter dietílico, com a adição de cloreto de hidrogênio em éter dietílico. O óleo resultante produziu cristais após algum tempo de agitação em éter dietílico. Produção: 0,39 g (23%); PF 143-144°C. 1H NMR (DMS0~d6) S 1,19 (q, 6H), 1/25 (dd, 6H), 2,53 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 7,24 (t, IHi, 7,35 (t, 2H), 7,39 (d, .2H) , 7,45 (t, 1H), 7,68 (t, 1H) , 7,74 (t, 2H) e'10,25 (br, .1H). Análise: (C22H28NF3.HCI) C, Η, N. o composto de partida N,N-diisopropil-3-(2- trifluorometilfenil)-3-ferúlpropanaiaida foi preparado como segue:
.4.1 Dietil N,N-diisopropilacetamida fosfonato
Uma mistura de trietilfosfito (23 g, 0,14 mol) e N,N~diisopropil 2-bromoacetamida (29 g, 0,13 mol) foi aque- cida a IlO0C durante 3 horas para produzir 35 g (97%). O produto foi usado sem purificação.
.4.2 N,N-diisopropil-3-(2-trifluororaetilfenil)-3- fenilpropenamida.
Uma solução de dietil N,N-diisopropilacetamida fosfonato (8,4 g, 30 miaol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota a hídreto de sódio (80%, 0,85 g, 29 mmol), du- rante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 30°C. Uma solução de 2-trifluorometil-benzofenona (5,0 g, 20 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada e- a. mistura ,reac.ional foi aquecida a SO0C e mantida nessa temperatura por 16 -ho- ras. Uma segunda porção do hidreto fosforoso (15 mmol}, preparado como acima, foi adicionada. Após mais uma perma-
nência de 24 horas a 50°C, a mistura foi separada entre éter dietilico e água. A camada etérea foi evaporada e o resíduo cromatografado em silica (tolueno-acetato de etila .9:1), produzindo 3,0 g (41%) como uma mistura de isômeros E e Z. As marcações a e b se referem aos diferentes isômeros.
0 1HNMR (CDCl3-d) δ 0,80 (d, 6Ha), 1.08 (d, 3Hb) , 1,24 (t, .6Hb), 1,31 (d, 3Hb), 1,44 (d, 6Ha), 3,32 (m, IHa), 3,34 (m, .1Hb)/ 4,19 (m, IHb), 4,32 (m, IHa), 6,04 (s, IHa), 6,65 (s, .1Hb), e 7,18-7,75 (m, 9Ha, 9Hb).
.4.3 N,N-diisopropil-3-(2-trifluorometilfenil)-3- fenilpropanamida.
Uma solução de N,N-diisopropÍl-3-(2- trifluorometilfenil)-3-fenilpropenamida (2,95 g, 8,1 mmol) em etanol (50 ml), foi hidrogenada sobre Pd/C (10%, 300 mg), sob pressão normal por 24 horas. 0 catalisador foi filtrado, o solvente parcialmente evaporado e o produto co- letado após cristalização. Produção: 1,78 g (60%). H NMR (CDCl3-Ci) δ 1,16 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 2,86 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), e 7,10- .7,78 (m, 9H).
Exemplo 5
Dicloridreto de N,N-diisopropii>-á-'(2-hidróxifenil)-3-(3- piridil)-propanamina.
Uma solução de N,N-diisopropil-3~(2-metóxifenil)- .3~ (3-piridil)-propanamida (2,8 g, 8 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada a LAH (1,3 g, 32 mmol) A mistura reacional foi refluxada por 4 horas, após o que a reação foi rapida- mente resfriada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cro- matografado em sílica (tolueno-trietilamina 99:1) para pro- porcionar 2,2 g. 0 produto (1,3 g, 4 mmol) foi dissolvido em diclorometano {20 ml), a seguir a solução foi resfriada a -78°C, sendo adicionado tribrometo de boro gota a gota (J, 0 g, 8 mmol) e a mistura reacional foi deixada alcançar a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com hidróxido de sódio (IM) e salmoura e a fase orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente evaporado. O resí- duo foi cromatografado em silica (tolueno-trietilamina .9:1), para proporcionar 0,35 g. A amina livre foi dissolvi- da em éter dietilico e foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter dietilico, para produzir o dicloridreto como cris- tais, que rapidamente se dispuseram para formar um vidro duro. 1HNMR <DMS0-d6) δ 1,22 (dd, 6H), 1,28 (dd, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,60 {t, .1H), 6,85 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,38 (d, .1H), 7,96 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (s, .1H) 9,90 (br, 1H) e 10,14 (s, 1H) .
O composto de partida N,N-diisopropil-3-(2- metóxifenil)-3-(3-piridil)-propanamida foi preparado como exposto a seguir:
.5.1 2-metóxifeni1-3-piridi1-oatona.
Uma solução de 2-bromoanisol (21 g, 0,11 moJ) em éter dietilico (100 ml), foi adicionada a pedaços de magné- sio durante 45 minutos com aquecimento. Após a adição, o refJuxo foi continuado por 15 minutos. O reagente de Grignard foi resfriado a O0C e foi adicionada uma solução de 3-cianopiridina {10g, 0,10 mol) em éter dietílico (100 ml), gota a gota. A mistura foi refluxada por alguns minu- tos. O ácido clorídrico (20 ml, 0,24 mol, conc.) e 2- propanol (20 ml) foram adicionados e o refluxo continuou por 30 minutos. A seguir, foram adicionados água e éter di- etílico e as fases foram separadas. A fase aquosa foi tor- nada alcalina (NaOH 2M) e foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evapo- radas para produzir 17 g. A matéria bruta foi cromatografa- da em sílica (tolueno-acetato de etila 19:1) para propor- cionar 3,75 g (19%). 1H NMR (CDCl3-d) δ 3,76 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H) , 7,46 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,75 (s, lH).e 8,94 (s,)
.5.2 N,N-diisopropil-3-(2-metóxifenil)-3-(3-piridil) - propanamida
Uma solução de dietil Ν,Ν-diisopropilacetamida fosfonato (Exemplo 4.1), (9,3 g, 33 mmol) em THF (40 ml) foi adicioanda gota a gota a hidreto de sódio (80%, 1,0 g, .33 mmol), durante 15 minutos. Amistura foi aquecida a 40°C por 15 minutos e depois resfriada a 5°C, após o que uma so- lução de 2-metóxifenil-3-piridil~cetona (4,5 g, 21 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A mistura reacional foi separada entre éter dietílico e água e a fase orgânica foi seca (MgS04) e eva- porada para produzir 7,1 g de material sólido. 0 produto foi hidrogenado sobre Pd/C (catalisador de paládio) (10%, .0,2 g) em ácido acético (50 ml), durante 48 horas. A mistu- ra reacional foi filtrada e o solvente evaporado 0 resíduo foi dividido entre éter dietílico e ácidò clorídrica (IM) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi tornada alcali- na (hidróxido de sódio 2M) e extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e fil- tradas. A cristalização começou e a mistura foi diluída com hexano. A filtração proporcionou 2,9 g <40«). 1H NMR (CDCl3-d) δ 1,14 (dd, 6H), 1,28 (d, 6H}, 3,04 (dd, 2H), .3.38 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 5,00 (t, 1H>, .6,84 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,19 (ru, 3H), 7,57 (d, 1H), .8.39 {m, 1H), e 8,55 (d, 1H).
Exemplo 6
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(2-fluorofenil) -3- fenilpropanaitiina.
uma solução de N,N-diisopropil-3-(2- fluorofenil)-3-fenilpropanamida (3,1 g, 9,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada a LAH (hidreto de alumínio lítio) (1,0 g, 25 mmol} e a mistura reacional foi agitada à tempe- ratura de refluxo por 2 horas. Foi adicionado mais LAH (0,5 g) e o refluxo continuou por mais 2 horas. A reação foi ra- pidamente resfriada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-acetato de etila 3:1) para proporcionar 0,4 g de amina livre como um xarope. A amina foi dissolvida em isopropanol/éter dietilico e foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter dietílico para fornecer o sal de amina. Produção: 0,32 g (10%); PF 152- .154°C. 1H NMR (DMS0-d6) δ 1,19 (dd, 6H), 1,68 (dd, 6H), .2,57 (m, 2H), 2,86 . (m, 1H), 2,97 (ra, 1H) , 3,58 (m, 2H) , .4,36 (t, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), .7,29 (m, 1Η), 7,32 (d, 2Η), 7,33 (s, 2Β) ; If 54 (Φ, e .10,24 (br, 1Η). Análise: (C2IH2SNF-HCl) Η, S1 C üarctíLâdo .72,1; encontrado 72, 6.
O composto de partida N,N-diisopropil-3-(2- fluorafenil)-3-fenilpropanaraida foi preparado como exposto a seguir:
.6.Trans-N,N-dii sôpropi1-3-(2-fluorofenil)-3- f erii Ipropenamida.
Uma solução de dietil Ν,Ν-diisopropilacetamida 11O fosfonato (Exemplo 4.1), (8,4 g, 30 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota a hidreto de sódio (80%, 0,85 g, mmol) durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 40°C. Foi adicionada uma solução de 2-trifluorometil- benzofenona (4,0 g, 20 mtiol) em THF- (10 ml} e a mistura re- acionai foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada entre éter detílico e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada para proporci- onar uma massa cristalina. A recristalização a partir do hexano produziu 3,9 g (601). 1H NHR (CDCl3-d) Ô 0,85 (d, .6H), 1,39 (d, 6H), 3,29 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 6,29 (s, .1H), 7,10 (m, 3H) e 7,30 (m, 6H).
.6.2 N, N-diisopropil-3-[2-f Xuorofênil) -3-fenilpropanamida.
Uma solução de trans-N,N-diisopropil-3-(2- fluorofenil)-3-fenilpropenamida (3,25 g, 10 mmol) foi hi- drogenada sobre Pd/C (10%, 300 mg) em ácido acético (30 ml) por 24 horas. 0 catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado para produzir 3,15 g (96%). 1H NMR (CDCl3-d) δ .1,12 (q, 6H), 1,28 (q, 6H), 3,05 (d, 2H), 3,38 (m, 1H), .4.03 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), e 6,94-7, 32 (m, 9H) . Exemplo 7
Cloridreto de (R) -Ν,N-diisopropil-3-(5-forrftil-2·- hidróxifenil)-3-fenilpropanamina.
Cloreto de hidrogênio em éter dietílico, foi adi- cionado a uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil~2- hidróxifenill-3-fenilpropanamina (0,81 g, 2,4 mmol) em éter dietílico e 2-propanol. Os cristais foram filtrados para produzir 0,4 g (45%); PF 178-179°C. [a]Hg = -40° (c M em metanol). 1H NMR (DMS0-d6) δ 1,16 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), ,10 1,24 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 2,54 (m, 2H) , 2,84 (m, 1H), .2,97 (m, 1H), 3,58 (br, 2H), 4,38 (t, 1H), 7,08 (d, 1H) , .7,22 (t, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,65 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H) , .9,80 (s, 1H), 9,86 (br, 1H) e 10,99 (s, IH)'. Análise: (C22H29NO2.HCI) Η, N, C: calculado 70,3; encontrado 70,8.
o composto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5- formil-2-hidróxifenil)-3-fenilpropanamina foi preparado como exposto a seguir:
.7.1 (R) -N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidróxifenil)-3- feniIpropanamina.
Foi adicionado DDQ (eq. 1.1) a uma solução de mandelato de (R)-N1N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5- hidróximetUfenil)-3-fenilpropanamina (preparado como des- crito no documento de patente WO 94/11337, Exemplo 1), (2,46 g, 5 mmol), diclorometano (20 ml) e tampão de fosfato (pH 7) (0,1 ml). Após isso, foram adicionados uma solução de hidróxido de sódio (20 ml, 1M) e éter dietílico e as fa- ses foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano-éter dietílico (2:1). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi cristalizado a par- tir de acetato de etila-hexano para produzir 1,35 g (80%)
Exemplo "8
Di-(S)-mandelato de (R)-N,N-<üisopropil-3-[5-(7-hdróxi-2- aza-5-oxaheptil)-2-hidróxifenil]-3-fenilpropanaroina.
Cianoborohidreto de sódio (0,25 g, 3,9 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-(5- formíl-2-hidróxifenil)-3-fenilpropanamina (Exemplo 7.1), (1,25 g, 3,7 mmol) e 2-etóxi-(2-amino)-etanol (19,5 g, 18 itimo 1) em metanol (10 ml). Ácido clorídrico (conc.) foi adi- cionado para ajustar o pH em torno de 3. Após 3 horas, o pH foi ajustado para cerca de 1 e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi separado entre o éter dietílico e água, onde após a camada orgânica foi evaporada e o resíduo cromato- grafado em sílica (clorofórmio-trietilamina-metanol .88:10:2). A amina pura foi dissolvida em 2-propanol-éter dietílico, com (2 eq.) de ácido (S) -mandélico, pelo quer o produto foi cristalizado (os cristais se apresentaram ins- táveis e uma massa oleosa foi rapidamente obtida). Produ- ção: 0,2 g (7%); PF dec. 1H NMR (amina livre) (CDCl3~d) δ .1,05 (d, 6H), 1,09 (d, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 23H), .2,67 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), .3,56 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,45 (dd, lfl), 6,75 (d, 1H), .6,79 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,18 (m, 1H) e 7,26-7,33 (m, .4H).
Exemplo 9
Cloridreto de (R)-N,N-dUsopropil-3-(2~hidróxi-5- metilóxicarbonil-fenil)-3-fenilpropanamina. Uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-(2- benzilóxi-5~metilôxicarbonil-fenil)-3-fenilpiopanam.ina
(preparada como descrito no documento de patente WO .94/11337, Exemplo 1), (0,92 g, 2 mmol) em etanol (30 ml), foi hidrogenada sobre Pd/C (10%, 50 mg) à temperatura ambi- ente por 2 horas. O catalisador foi filtrado e a solução foi tratada com cloreto de hidrogênio para obter o sal de amina. Produção 0,66 g (81%); PF 177-178°C; [a]D = "23° (c .1,0, metanol). 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (dd, 6H), 1,25 (dd, .6H), 2,48 (m, 2H), 2,85 (m, XH), 2,95 (m, 1H), 3,58 (m, .2H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, .1H), 7,31 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,81 (dd, .1H), 9,85 (br, 1H) e 10,74 (s, 1H). Análise: (C23H31NO3.HCI)
H, N/ C. Exemplo 10
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(2-hidróximetil)fenil)-3- fenilpropanamina.
Uma solução de cloridreto de N,N-diisopropil-3- (2-carbóxifenil)-3-fenilpropanamina '(1,88 g, 5 mmol) em THF (30 ml), foi adicionada a LAH (1,5 g, 38 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi rapidamente resfriada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico-2-propanol a quen- te (100 ml, 1:4), onde após foi adicionado HCl em éter die- tíIico. Após resfriamento, o produto foi filtrado e seco a .60°C (vácuo). Produção: 1,2 g (68%); PF 223-224°C. 1H NMR (DMS0-d6) δ 1,18 (t, 6H), 1,25 (q, 6H), 2,91 (m, 2H), 3,26 (prejudicado pelo solvente, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,38 (t, .1H), 4,43 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 7,20 (q, .2Η), 7,25-7, 35 (m, 5Η), 7,40 (dd, 2Η), 9,95 (S/ 1Η) Análi- se: (C22H31NO.HCI) Η, Ν, C.
Exemplo 11
Cloridreto de (S)-N,N-diisopropil-3-t2-hidróxi-5-{2- hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina.
0 composto (S)-N,N-diisopropil-3-[2-benzilóxi-5~ (2-hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (0,67 g, 1,5 ramol) foi hidrogenado sobre Pd/C (10%, 67 mg) sob pressão atmos- férica durante a noite em etanol (20 ml). 0 catalisador foi filtrado e o solvente evaporado. 0 residuo foi dividido en- tre éter dietilico e hidróxido de sódio (IM). A camada aquosa foi extraída com éter dietilico. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água, secas (HgSO4) e o solvente foi evaporado. 0 sal de amina foi obtido mediante dissolução da amina em éter dietílico-isopropanol e trata- mento com cloreto de hidrogênio em éter dietilico. Produ- ção: 0,37 mg; PF 219-221°C; [o]D = "IM0 (c = 1,0, meta- nol}. 1H NMR (CD3OD) δ 1,30 (d, 12H), 2,36-2,60 (m, 2H), .2,68 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,60-3', 72 (m, 4H) , 4,40 (t, .1H), 6,73 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17-7,38 ' (m, 5H) . Análise: (C23H33NO2.HCI.O.2H2O) C, Η, N.
O composto de partida (S)-N,N~diisopropil-3-[2- benzilóxi-5-(2-hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina foi preparado como exposto a seguir:
.11.1 (s)-N,N-diisopropil-3-t2-benzilóxi-5-etenilfenil]-3- fenilpropanamina.
Uma mistura de (S)-N,N-diisopropil-3- [2- benzilóxi-5-bromofenil3-3-fenilpropanamina (preparado como descrito no documento de patente WO 94/11337, Exemplo 1), (8 g, 12/7 mmol), Pd(OAc)2 (28 mg, 0,12 mmol) ,· tri-o-tolil- fosfina (74 mg, 0,14 mmol) e tributilamina (5,9 -ml, 24,5 mmol) em dimetilacetamida (50 ml), foi aquecida a 60°C sob atmosfera de nitrogênio. Após isso foi adicionado eteno (g) sob 8 bar de pressão. Após agitação durante a noite, a mis- tura reacionál foi deixada esfriar à temperatura ambiente. 0 nitrogênio foi descarregado através do reator e foram adicionados tolueno e água. A camada aquosa foi extraída cora tolueno e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCU) e concentradas. O resíduo foi tratado com hidróxido de sódio (IM) e extraído com éter dietílico e tolueno. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (gradiente de acetato de etila-metanol 90:10, até 0,06% NH3 em acetato de etila- metanol 90:10). Produção: 1 g (IM) f 1H NMR (CDCl3-d) δ .0,94 (d, 12H), 2,20 (br, 2H), 2,37 (br, 2H), 3,0 (br, 2H), .4,38 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), .6, 60-6,70 (m, 1H), 6,80 (d, 1H) e 7,12-7,19 (m, 12H) .
Ilt2 (S)-N,N-diisopropíl-3-[2-benzilóxi-5-(2- hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina.
O composto (S)-N,N-diisopropil-3-[2-benzilóxi-5- etenilfenil]-3-fenilpropanamina (1 g, 2,34 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado a 9-BBN (0,5 M em THF, 11,7 ml, 5,85 mmol), sob atmosfera de nitrogênio a O0C. Foi adicionado um excesso de 9-BBN (2,3 ml, 1,2 mmol) após 3 horas de agita- ção, a temperatura foi elevada à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por raeia hora. Após isso, a mistura foi resfriada a O0C e foi adicionado hidróxido de sódio IM (10 ml), seguido de H2O2 (301 em H2O, 10 ml). Após 1 hora de agitação, foi adicionado água e a mistura foi- extraída com éter dietilico. A camada orgânica foi 'lavada com agua e salmoura, seca (HgSO4) e concentrada. 0 resíduo foi croma- tografado em silica (gradiente de éter dietilico para 1% de NH3 em éter dietilico). Produção: 0,67 g (64%) . 1H NMR (CDCl3) Ô 0,90 (d, 12H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2, 30-2,37 (m, .2H), 2,80 (t, 2H) , 2,90-3, 00 (m, 2H), 3,80 (br, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (m, IH)/ 7,10- .7,38 (m, 11H).
Exemplo 12
Cloridreto de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidróxi-5-(2~ hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina. 0 composto do título em questão, assim como os compostos de partida foram preparados de uma manei- ra análoga à preparação descrita no Exemplo 11, com a exce- ção de que o composto (S)~N,N~diisopropil-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropanamina foi modificado para o com- posto (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanamina, preparado como deècrito no documento de patente WO 94/11337, Exemplo 1). Produção: 0,35 g (33%); PF .209-215°C; [a]D = +9,8° (c = 1,0, metanol). 1H NMR (CD3OD) δ 1,29 (d, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,04 (t, .2H), 3,61-3,72 (m, 4H), 4,40 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H) 7,18-7,40 (m, 5H). Análise: (C23H33NO2.HCl.0,2H2O) C, Η, N. Preparação dos compostos de partida:
.12.1 (R) -N,N-diisopropil-3-[2-ben2Ílóxi-5-etenilfenil]-3- fenilpropanamina. Produção: 5,5 g (53%); 1H NMR (CDCl3) d 0,94 (d, 12H), 2,20 (br, 2H), 2,37 (br, 2H), 3,0 (br, 2H), 4,38 (t, 1H), 5,00 (s, 2H}, 5,11 (d, 1H), 5,61 (d, 1H) , 6,60- .6,70 (m, 1H), 6,80 {d, 1H) e 7,12-7,19 (m, 12H).
.12.2 (R) -N,N-diisopropil-3-[2-benzilóxi-5-(2- hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina.
Produção: 1,2 g (75%). 1H NMR (CDCl3) δ 0,89 (d, 12H), 2,15 (m, 2H), 2,32 (ra, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (br, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,96 (ία, 1H), 7,10-7,35 (m, HH).
Exemplo 13
Cloridreto de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2- hidróxifenil)-3-fenilpropanamina.
O composto (R)-N, N-diisopropil-3-(5- acetil-2-benzilóxifenil)-3-fenilpropanamina (lg, 2,25 mmol), foi tratado como descrito no exemplo 11. Produção: .0,6 g (68%); PF 105-115°C; [a]D = "32,6° (c = 1,02, meta- nol); 1H NMR (DMS0-d6) δ 1,18-1,28 (m, 12H) , 2,5 (m, 3H), . 2,50-2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (m, .2H), 4,38 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (br, 1H), 10,70 (s, 1H). Análise: (C23H31NO2.HCI.O.4H2O) C, Η, N.
0 composto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5- acetil-2-benziláxifenil)-3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.13.1 (R)-N,N-diísopropil-3-{5-acetil-2-benzilóxifenil)-3- fenilpropanamina.
A uma solução agitada de (R)~N,N-diisopropil-3- (2-benzilóxi-5~bromofenil)-3-fenilpropanamina (Exemplo 12), (10,2 g, 21,23 mmol), era DMF (100 ml), sob atmosfera de ni- trogênio à temperatura ambiente, foram seqüencialmente adi- cionados trietilamina (2,58 g, 25,47 mmol), TlOAc (6,15 g, .23,35 mmoX), éter isobutilvinilico (14 ml, 106,14 mmol), DPPP (0,87 g, 2,12 mmol) e Pd(OAc)2 (0,24 g, 1,06 mmol). A temperatura da reação foi elevada para IOO0C e agitada por .3 horas, resfriada à temperatura ambiente, filtrada e tra- tada com HCl (5%, 250 ml) e agitada por mais 2 horas. A mistura reacional foi repetidamente extraida com diclorome- 0 tano e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e o solvente evaporado. A trietilamina e a DMF foram destiladas sob pressão reduzida para produzir 9 g (98%); 1H NMR (CDCl3) δ 1,22 (m,. 12H), 2, 52-2,70 (m, .7H), 3,40 (br, 2H), 4,34 {t, IHJ, 5,10 (s, 1H), 6,90 (d, .1H), 7,17-7,40 (m, 101H), 7,82 (m, 1H) e 7,92 (s, 1H) . Exemplo 14
Fumarato de N,N-diisopropil-3(R) -[2-hidróxi-5-(í- hidróxietil}fenil]-3-fenilpropanamina.
0 composto N„ N-diisopropil-3(R) -[2- benzilóxí-5-(l-hÍdróxietil) fenil]-3-fenilpropanamina (2,7 g, 6,05 mmol) foi hidrogenado sobre Pd/C (0,27 g, 10%) em etanol, sob pressão atmosférica durante 2 horas. O catali- sador foi filtrado e o solvente evaporado. 0 óleo resultan- te foi cromatografado em silica (tolueno-trietilamina .90:10). O sal de fumarato de amina foi produzido mediante adição de ácido fumárico (0,13 g, 1,13 mmol), dissolvido em etanol quente para uma solução da base livre em éter dieti- lico, produzindo cristais brancos, (0,44 g, 83%); PF 240- .244°C; [a]d = +9,8° (c = 1,02, metanol); 1H NMR (DMS0-d6) δ .1,05 (d, 6H), 1,26 (dd, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 2Η), 3,30 <m, 2Η), 4,32 (t, 1Η), 4,59 (q, IH)., 6,53 (s, .2H), 6,72 (dd, 1H), 6,93 (dd, 0,5H), 7,12-7,17 (m, 1H), .7,21-7,31 (m, 5H), Análise: (C23H33NO2.C4H4O4.O.3H2O) C, H, N.
O composto de partida N,N-diisopropil-3(R) -[2- benzilóxi-5-(1-hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.14. 1 N,N-dii sopropi1-3(R) -[2-benzilóxi-5-(1- hidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina.
o composto N,N-diisopropil-3(R) -[5-acetil-2~ benzilóxifenil]-3-fenilpropanamina, preparado como descrito no Exemplo 13.1 (3,5 g, 7,90 mmol), dissolvido em THF ani- dro, foi adicionado a LM (LiAlH4) (0,2 g, 5,41 mmol). Após .2 horas de agitação, um adicional de-IAH (50 mg, 1,32 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 1,5 horas. A reação foi rapidamente resfriada e o solvente eva- porado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-E3N .90:10), para proporcionar 2,74 g (78%) de um óleo que foi lentamente cristalizado após armazehamento à temperatura ambiente.
Exemplo 15
Fumarato de {+)-N,N-diisopropil-3(R)-[5-(l(R*),2- dihidróxieti1)-2-hidróxi feni1]-3-feniIpropanamina.
0 composto N,N-diísopropil-3(R) -[2-benzílóxi-5- (1 (Rji), 2-dihidróxietil) fenil]~3~fenilpropanamina (0,55 g, .1,2 mmol) foi tratado de uma maneira análoga àquela descri- ta no Exemplo 14 acima, o que produziu cristais brancos, .0,32 g (55%); PF 196-200°C; [a]D = + (c = 1,0, meta- nol). 1HNMR ,(CD3OD) δ 1,28 (m, 12H), 2,40-2,48 (m, 1H), .2,52-2,60 (m, 1Η), 3,03 (t, 2Η), 3,55 (d, ZH), 3,6e> (ra, .2H), 4,42 (t, 1H), 4,57 (t, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (d, .1H), 7,05 ( dd, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H). Análise: (C23H33NO3.C4H4O4) C, Η, N.
O composto de partida N,N-diisopropil-3(R)- [2- benzilóxi-5—(1(R*), 2-dihidróxietil)fenil]3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.15.1 N,N-diisopropil-3(R)-[2-benzilóxi-5-{1(R*) ,2- dihidróxietil) fenil]-3-fenilpropanamina.
A uma solução congelada de AD-mistura-a (5,7 g) em H2O (20 ral) e t-BuOH (10 ml), foi adicionado o composto do Exemplo 12.1, N,N-diisopropil-3(R) -[2-benzilóxi-5- etenilfenil]-3-fenilpropanamina (1,74 g, 4,1 rnrnol), dissol- vido em t-BuOH (10 ml). Após 1 hora de agitação, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada por 21 horas adicionais. Após isso, foi adicionado NazSO3 (6 g) e após 1 hora de agitação a mistura reacional foi separada entre água e acetato de etila. A camada aguosa foi extraída vezes com acetato de etila, as camádas orgânicas combina- das foram secas (MgSOi) e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (acetato de etila- trietilamina, 90:10), para produzir 0,55 g. 1H NMR (CDCl3) δ 0,9 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 2,15-2,20 (m, 2H), .2,30-2, 38 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3, 60-3,70 (m, 2H), 4,41 (t, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,10- .7,35 (m, 12H).
Exemplo 16 )
Fumarato de (-)-Ν,Ν~άϋ8ορΓορϋ-3(Κ)-[5·-(1(8*) ,2- dihidróxietil)-2-hidróxifenil]-3-fenilpropanamina. O composto N,N-diisopropil-3(R)-[?-benzilóxi-5- (1 (S*),2-dihidróxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (1,1 g, .2,4 mrnol) foi tratado de uma maneira análoga àquela descri- ta no Exemplo 11 acima, o que produziu cristais brancos, .0,25 g (211); PF 208-2U°C; [a]D = -8o (c = 1,02, meta- nol). 1H NMR- (CD3OD) δ 1, 28 (m, 12H), 2, 39-2, 47 (m, 1H), .2,51-2,59 (m, XH), 3,03 (t, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,42 (t, XH), 4,54 (dd, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), .7,34-7,36 (m, 2H) . Análise: (C23H33NO3.C4H4O4) C, Η, N.
O composto de partida N,N-diisopropil-3(R) -[2- benzilóxi-5-(1(S*),2-dihidróxietil)fenil] 3-fenilpropanamina foi obtido mediante tratamento do composto obtido no Exem- plo 12.1, N,N-diisopropil-3(R)-[2-benzilóxi-5-etenilfenil]- .3-fenilpropanamina, conforme descrito no Exemplo 15.1 aci- ma, mas com AD-mistura-β substituindo AD-mistura-α. Produ- ção: 1,2 g (44%).
Exemplo 17
Cloridreto de (R)N,N-diisopropil-3-[2-hidróxi-5-(6- hidróxihexil)fenil]-3-fenilpropanamina. 0 composto N,N-diisopropil-3(R) -[2-benzilóxi-5- (6-hidróxihex-l-enil)fenil]-3-fenilpropanamina (0,35 g, .0,72 mmol), foi tratado de uma maneira análoga àquela des- crita no Exemplo 14. Produção 0,10 g (31%); PF 147-156°C; [a]d = +8,2° (c = 1,01, metanol). 1H KMR (CD3OD) δ 1,25- .1,32 (m, 16H), 1,45-1,54 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 3H), 2,51- .2,59 (m, 1H), 3,00-3,10 {m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,68 (m, .2H), 4,40 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (d, .1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H). Análi- se: (C27H41NO2.HCl.2H2O) C, Ν, Η, calculado 946, encontrado .8,3.
0 composto de partida (R)N,N-diisopropil-3- [2- benzilóxi-5-(6-hidróxihex-l-enil)fenil]-3~fenilpropanamina foi preparado como segue:
.17.1 (R) -K, N-di i sopropil-3-[2-benzilóxi-5-formilfenil]-3- fenilpropanamina.
O composto n-BuLi (2,5 M em hexano, 19 ml, 47,5 mitiol) foi adicionado a uma solução de (R)N,N-diisopropil-3- [2-benzilóxi-5-bromofenil]-3-fenilpropanamina (preparada como descrito no documento de patente WO/94/11337, Exemplo 1) (8,9 g, 18,52 mmol) em éter dietilico anidro (100 ml), mantido a -40°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 1,5 horas de agitação, um adicional- de n-Bulri (10 ml, 25 mmol) foi adicionado e após 2 horas uma outra quantidade adicional de n-BuLi (5 ml, 12,5 mmol) foi adicionada. A reação foi então agitada por 15 minutos e foi adicionado DMF (6 ml, 77,8 mmol) seguido por uma nova adição DMF (5 ml, 64,8 mmol) após 20 minutos de agitação. A temperatura foi deixada se elevar à temperatura ambiente e após 35 minutos de agitação foi adicionado NH4C1 (saturado), seguido de água e éter di- etilico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietilico. As camadas orgânicas combina- das foram secas (MgS04) e o solvente foi evaporado. 0 resí- duo foi cromatografado em sílica (toloeno-trietilamina .90:10) para produzir 8 g (100%) de um óleo amarelado; H NMR (CDCl3) δ 0,90 (m, 12H), 2,12-2,40 (m, 4H), 2,95 (m, .2H), 4,44 (t, 1H), 5,10 {s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15-7,36 (m, 10H), 7,70 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H) e 9,88 (s, 1H). .17.2 (R)-N,N-diisopropi 1 -3-[2-benzilóxi-5-(5-carbóxipent-l- enil)fenil]-3-fenilpropanamina.
A uma lama de brometo de 4-carbóxibutil trife- nilfasfônio (4,1 g, 9,31 mmol) em THF (25 ml) a -IO0C, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,1 g, 18,62 mmol). A mistura se tornou de cor alaranjada e após 10 minutos de agitação, foi adicionado à mesma (R)-N,N~diisopropil-3-[2-benzilóxi-5-formilfeníl]-3- fenilpropanamina (2 g, 4,65 mmol) em THF (10 ml). Após 4 horas de agitação foram adicionados ácido clorídrico {1 M) e éter dietilico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi eva- porado. 0 resíduo foi cromatografado· em silica (acetato de etila-trietilamina 90:10, seguido de metanol) para produzir .3 g contendo traços de trifenilfosfina, 0 produto foi usado na próxima etapa sem posterior purificação.
.17.3 (R) -N,N-diisopropil-3-[2-benzilóxi-5-(6-hidróxihex-l- enil)fenil]-3-fenilpropanamina.
0 composto (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benzilóxi-5~ (5-carbóxipent-l-enil)fenil]-3-fenilpropanamina foi reduzi- do conforme descrito no Exemplo 10. Produção: 0,35 g (15%). Exemplo 18
Cloridreto de (R)-NiNhdiisoprQpil-S-[5-(2-diisopropiland- noetU) ~2-hidróxifenil] -3-fenilpropanamima.
0 composto (R)-N,N~diisopropil-3-[2-benzilóxi~5- (2-diisopropilaminoetil)fenil]-3-fenilpropanamina(0,6 g, .1,13 mmol) foi refluxado com ácido clorídrico concentrado (25 ml) durante a noite. A mistura reacional foi depois ba- sificada com hidróxido de sódio 10 M e extraída com eter dietílico. A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada à vácuo, para proporcionar 0,5 g de um óleo que foi fracio- nado em uma coluna de fase reversa 30/26 PEP-RPC HR, usando um gradiente de acetonitrila (contendo TFA 0,1%) e milliq- água (contendo TFA 0,1%). As frações puras foram agrupadas e extraídas com éter dietílico e hidróxido de sódio 10 Μ. A solução de éter dietílico resultante foi tratada com clore- to de hidrogênio em éter dietílico. Produção: 50 mg (9%); [a]d = +1,4o (c = 0,94, metanol). 1H NMR (CD3OD) δ 1,27- .1,34 (m, 12H), 1,36-1,42 (m, 12H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,60- .2,67 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,15-3,27 (m, .2H), 3,70 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4, 40 (t, 1H); 6,80 (d, .1H), 7,02 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,31 (m, .1H), 7,39-7,41 {m, 1H) . Análise: (C29H46N2O.2HCI.O.4H2O) C, Η, N.
0 composto de partida, N,N-diisopropil-3(R) -[2- benzilóxi-5-(2-diisopropilaminoetil)fenil]-3-fenil- propa- naroina foi preparado como segue:
.18.1 N,N-diisopropil-3 (R) - (5-formilmetil-2-benzilóxifenil) - .3-fenilpropanamima
DMSO (1,1 ml, 15,5 nimol) dissolvido em diclorome- tano foi adicionado gota a gota a cloreto de óxalila (0,64 ml, 7,74 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após 10 minutos de agitação, foi adicionado (R )-N,N-diisopropil-3- [2-benzilóxi-5-(2-hidróxietil)fenil]-3-fenil- propanamina (Exemplo 12.2)(2,3 g, 5,16 mmol) em diclorometano e a mis- tura reacional foi agitada por mais 1 hora. Após isso, foi então adicionado trietilamina (5,4 ml, 38,7 mmol) e a tem- peratura foi deixada se elevar à temperatura ambiente A mistura reacional foi tomada em água e diclorometano. A ca- mada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada a vácuo, com o produto sendo usado na próxima etapa sem posterior purifi- cação.
.18.2(R) -N,N-diisopropil-3~[2-benzilóxi-5-(2- ciiisopropilaminoetil) fenil] -3-fenil-piíopanamina.
0 composto diisopropilamina (4,2 ml, 30 mrnol) foi dissolvido em metanol (12 ml), sendo adicionado ácido clo- ridrico 5 M em metanol (2 ml), seguido de N,N-diisopropil- .3 (R) -(5-formilmetil-2-benzilóxifenil)- 3-fenilpropanamima (5 ramol) em metanol (10 ml) e cianoborohidreto de sódio (0,22 g, 3,5 mmol) . A mistura reacional foi agitada à tem- peratura ambiente durante'-a noite.- O metanol foi depois evaporado e foram adicionados água e éter dietílico. A ca- mada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada a vácuo para proporcionar 3 g de um produto brutó que foi cromatografado em silica (tolueno-trietilamina 95:5). Produção: 0,65 g (25%). 1H NMR (CDCl3) δ 0,88-0/91 (m, 18H), 1,20 (d, .9H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,87-3,10 (m, .4H), 4,34 (m, 1H), 4,98 (d, 2H), 6,75-6,97 (m, 2H), 7,10- .7,30 (m, 11H).
Exemplo 19
(R) -N,N-diisopropil-3~(5-etóximetil-2-hidróxifenil)-3- feni1-propanamina.
0 composto (R)-N,N-diisopropil-3- (2-hidróxi-5- hidróximetilfenil)-3-fenil-propanamina (preparado conforme descrito no documento de patente WO 94/11337, exemplo 1) (3,9 g, 11,5 mmol) e A1203 (115 g, 1,13 mol) foram refluxa- dos em acetato de etila (0,5 litros) durante 60 horas 0 A1203 foi filtrado e o acetato de etila evaporado. A croma- tografia em silica (tolueno-trietilamina, 90:10) do resí- duo, produziu 2,5 g (59%). 0 sal de fumarato foi obtido me- diante adição de ácido fumárico (0,17 g, 1,48 mnol) dissol- vido em etanol quente, à base livre (0,55 g, 1,48 mmol) em éter dietílico; PF 174-177°C. [a]D = +5,5° (c = 1,02, meta- nol). 1H NMR (CD3OD) δ 1,15 (t, 3H), 1,27-1,30 (m, 12H), .2,41-2,49 (atf 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,04 (dd, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,43 (t 1H), 6,69 (s, .2H), 6,80 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18-7,37 (m, 4H) . Análise: (C24H35NO2.C4H4O4) C, Η, N.
Exenplo 20
Cloridreto de N-isopropil-3-(5-carbóxi-2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina.
0 composto N-benzil-N-isopropil-3-(2-benzilóxi-5- carbóxofeni 1)-3-feniIpropanamina (1,3 g, 2,6 romol) foi dis- solvido em HOAc. Foi adicionado paládio (10%) sobre carvão vegetal (0,13 g) e a mistura foi hidrogenada à pressão at- mosférica durante 48 horas. 0 catalisador foi depois fil- trado e o solvente evaporado. 0 óleo resultante foi fracio- nado em uma coluna de fase reversa 30/26 PEP-RPC HR, usando um gradiente de acetonitrila (contendo TFA 0,1%) e milliq- água (contendo TFA 0,1%). Essa purificação foi feita em 16 porções, com cerca de 100 mg de material a cada vez. As frações puras foram agrupadas e congeladas a seco para pro- porcionar 0,57 g do sal de ácido trifluoroacético. Os cris- tais foram dissolvidos em ácido clorídrico IMe congelados a seco para proporcionar 0,4 g (43%) do sal de cloridreto como cristais brancos. PF 155-160° 1H NMP ÍDMS(Hi6) o 1,17 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, .1H), 2,72 (br, 1H), 2,80 (br, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,40 (t, .1H), 6,94 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,29-7, 33 (m, 4H), .7, 66 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H). Análise: {C19H23NO3.HCI.O-SH2O) C, Η, N.
O composto de partida N-benzil-N-isopropil-3-(2- benzilóxi-5-carbóxofenil)-3-fenilpropanamina foi preparado como segue.
.20.1 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanal
O composto 3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropanol (16,5 g, 41,5 mmol) (preparado conforme descrito no documento de patente WO 94/11337, Exemplo 1c) foi reagido como descri*to no Exemplo 18.1. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clori- drico 2M, NaHCO3 a 10%, água e salmoura, secadas (MgS04) e evaporadas para proporcionar 16 g (98%) de cristais amare- lados do produto que foram usados na próxima etapa sem pos- terior purificação. PF 99-100°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,10 (dd, 2H), 5,0 (s, 2H), 4,98-5,10 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), .7,16-7,38 (m, 12H), 9,65 (s, 1H).
.20.2 N-benzil-N-isopropil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanamina.
A urna solução de N-benzilisopropilamina (34 ml, 0,20 mol) em metanol (80 ml), foram adicionados ácido clorídrico 5 M em metanol (16,2 ml, 80,9 mmol) segui- do de 3-(2~benzilóxi-5-bromo£enil)-3-fenilpropanal (16,0 g, .40,5 mmol) em metanol (20 ml) e cianoborohidreto de sódio (1,78 g, 28,3 mmol). A solução resultante foi agitada por .17 horas. 0 solvente foi evaporado e foi adicianadb éter dietilico ao xarope resultante, A solução foi lavada 3 ve- zes cora água, secada com MgS04 e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado era sílíca (hexano-acetato de etila, 75:25) proporcionando 15,9 g de um xarope. 0 sal de cloridreto do composto foi· preparado mediante dissolução do produto em éter dietilico e adição de ácido clorídrico dissolvido em éter dietilico. 0 óleo resultante foi lavado com éter die- tilico, dissolvido em hidróxido de sódio 10 M e extraído 3 vezes com éter dietilico. A purificação por cromatografia em sílica (usando um gradiente de diclorometano, até 1% de trietilamina em diclorometano) produziu 7 g (33%) do produ- to como um óleo sem cor. 1H NMR (CDCI3) 5 0,84 (d, 3H), .0,90 (d, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,90 (m, .1H), 3,50 (d, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,70 (S,1H), .7,10-7,35 (m, 17H).
.20.3 N-benzil-N-isopropil-3-(2-benzilóxi-5-carbóxifenil)-3- fenilpropanamina.
Uma mistura de pedaços de magnésio (1,18 g, 48,6 mmol) e iodo (um pequeno cristal) foi suavemente aquecida. Uma solução de N-benzil-N-isopropil-3-(2-benzilóxi-5- bromofenil)-3-fenilpropanamina (6,0 g, 11 mmol) e 1,2- dibromoetano (0,2 ml, 2,3 mmol), em THF anidro (25 ml) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio à mistu- ra em refluxo. Após 2 horas de refluxo, foi adicionado 1,2- dibromoetano (0,59 ml, 6,8 mmol). Amistura foi deixada du- rante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi depois adicionada junto com o 1,2-dibromoetano {0,93 ml, .10,8 mmol) aos pedaços de magnésio aquecidos (1,18 g, 48,6 ramol) e iodo (um pequeno cristal}. Após 30 mjnutoe de re fluxo, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi borbulhado CO2 gasoso na mesma. Após 3 horas, foi adiciona- do cloreto de amônio (15% aquoso, 50 ml), seguido de éter dietilico (100 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para proporcionar .5,8 g de um óleo, O produto bruto foi cromatografado em sí- Iica (usando um gradiente de acetona, até 5% de etanol em acetona) para proporcionar o produto puro (1,3 g, 23%) como um óleo. Foi obtido o composto N-benzil-N-isopropil-3-(2- benzilóxifenil)-3-fenilpropanamina (3,1 g) como um subpro- duto da reação. 1H NMR (CDCl3) δ 0,98 (d, 3H), 1,10 (d, .3H), 2, 30-2, 40 (m, 2H), 2,46-2, 65 (m, 2H), 3,40 (br, 1H), .3,85 (br, 2H), 4,30 (br, 1.H) , 4,98. (br, 2H), 6,80 (d, 1H), .7,10-7,40 (m, 15H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Exenplo 21
Cloridreto de N-benzil-N-isopropil-3-(2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina.
0 composto N-benzil-N-isópropil-3-(2-benzilóxi-5- carbóxifenil)-3-fenilpropanamina preparado com descrito no Exemplo 20.3, (3,1 g, 6,90 mmol) foi refluxado em ácido clorídrico concentrado (30 ml) durante 20 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o liquido foi descarregado. O óleo restante foi lavado com água e éter dietilico e depois dissolvido em 2-propanol. A solução foi evaporada e tratada com hidróxido de sódio 10M para proporcionar a base livre. A cromatografia em sílica (hexano;acetato de etila 75:25) produziu 0,5 g do composto que foi fracionado em uma coluna de fase reversa 30/26 PEP- RPC HR, usando um gradiente de acetonitrila (conteridã TFA .0,1%) e milliq-água (contendo TFA 0,1%). As frações puras foram agrupadas e extraídas com éter dietílico e hidróxido de sódio IOM. A solução resultante de éter dietílico foi adicionado gota a gota ácido clorídrico gasoso-éter dietí- lico saturado. Os cristais resultantes do sal clorídrico foram coletados por filtraçâo; PF 115-122°C. 1H NMR (DMSO- d6) δ 1,28 (m, 6H), 2,27-2, 38 (m, 1H), 2,48-2,55 (m, 1H), .2,72-2,97 (ία, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,35 (m, .0 1H), 6, 68-6,74 (m, 1H), 6,82 (dt, 1H), 6,96-7,24 (m, 7H), .7, 38-7,42 (m, 3H), 7, 64-7,68 (m, 2H), 9,55 (d, 1H), 10,62 (br, 1H). Análise: (C25H29NO.HCI) C, Η, N.
Exemplo 22
Dicloridreto de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-{3-andnopropil)-2- hidróxifenil]-3-fenilpropanamina.
0 composto (R)-N,N-diisopropil-3-[2~benzilóxi-5- (2-cianoetenil) fenil] -3-fenilpropanaraina (3,20 g, 7,07 itimol) foi dissolvido em ácido acético a 100% e foi adicio- nado catalisador de paládio a 10% (Pd/C) (0,52g). A mistura foi hidrogenada (60 psi) durante a noite à temperatura am- biente. O catalisador foi filtrado e o solvente foi evapo- rado. 0 resíduo foi dissolvido em água, basificado com hi- dróxido de sódio (IlM), extraído com acetato de etila, a fase orgânica foi secada (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-acetato de etila- trietilamina-metanol, 20:5:1,5:1). A amina foi novamente dissolvida em éter dietílico e uma solução de ácido clorí- drico-éter dietílico saturado foi cuidadosamente adiciona- da. 0 precipitado foi filtrado, o que proporcionou 0,30 g (10%). 1H NMR (CD3OD) δ 1,29 {m, 12Η), 1,8ΐ (Bl· 2Η), 2/ 53 (m, 2Η), 2,59 (t, 2Η), 2,88 (t, 2Η), 3,04 (t, 2Η), 3,68 (m, .2Η), 4,40 (t, 1Η), 4,55 (bS, 1Η), 6,76 (d, 1Η), 6,93 (d, .1Η) , 7,03 (s, IH), 7,19 (t, 1Η), 7,30 (t, 2Η), 7,37 (d, .2H); PF 226-228°C; [α]d +H'50 (c=l,0, metanol). Análise: (C24H36N2O.HCI) C, Η, N.
0 composto de partida (R)-N,N-diisopropil~3-[2- benzilóxi-5-(2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.22.1 (R) -N,N-diisopropíl-3~[2-benzilóxi-5-(2- cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina.
A uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3~ [2-benzilóxi"5-broitio fenil) -3-fenilpropanamina (13,87 g, .28, 87 mmol) (preparado como-descrito-no documento de paten- te WO 94/11337, Exemplo 1) era DHF (140 ml), foram adiciona- dos trietilamina (5,00 ml, 36,10 mmol), Pd(OAc)2 (0,32 g, .1,44 mmol), tri(o-tolil)fosfina (1,76 g, 5,77 mmol) e acrilonitrila (2,39 ml, 36,10 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a U5°C em um frasco vedado equipado com um condensador de refluxo sob atmosfera de ni- trogênio. A mistura resultante foi concentrada e o residuo foi dissolvido em éter dietilico, lavado com hidróxido de sódio aquoso 2M e água. A fase orgânica foi secada (MgS04), onde após foi adicionado éter de petróleo à fase orgânica e foi formado um precipitado. A recristalização a partir do etanol produziu 5,50 g (421). 1H NMR (CDCl3) δ 0,90 (s, .6H), 0,95 (s, 6H), 2,15 (q, 2H), 2,35 (q, 2H), 2,95 (m, .2H), 4,40 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,70 (d, 1H) , 6,85 (d, .1H), 7,10-7,50 (m, 13H). Exemplo 23
Cloridreto de (R) -N,N-diisopropiI-3- [5-3- (acetamidopropil) - .2-hidróxifenil]-3-fenilpropanaroina.
A uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(3- aminopropil)-2-hidróxifenil]-3-feniIpropanamina, (Exemplo .22), (0, 45 g,' 1,23 nunol) em metanol (45 ml), foi adicionado anidrido acético (0,23 ml, 2,47 romol). Amistura foi agita- da durante 3 horas à temperatura ambiente e depois evapora- da à secura. 0 resíduo foi dissolvido em água, basificado .1.0 com hidróxido de sódio 11 M e extraído com tolueno. A cama- da orgânica foi seca com MgS04, filtrada e evaporada. A amina foi dissolvida em éter dietílico e uma solução de ácido clorídrico-éter dietílico saturado foi cuidadosamente adicionada. 0 precipitado formado foi filtrado para propor- cionar 0,55 g (100%). 1H NMR (CD3OD) δ 1,27 (m, 12H), .1,75 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), .3,20 (t, 2H), 3,68 (m, 2H) , 4,40 (t, 2H), 6,72 (d, 1H) , .6,90 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 <m, 4H); PF .171-175°C; [a]d +3/5° (C=sOfS, - metanol). Análise: (C26H38N2O2.HCI) C, Η, N. Exemplo 24
Cloridreto de <R)~N,N-diisopropil-3-[5-(2~(cianoetil)-2~ hidróxi f eni1]-3-feniIpropanami na.
0 composto (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benzilóxi~5- (2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina (Exemplo 22.1), (4,00 g, 8,84 mmol), foi tratado como descrito no Exemplo .22, mas a hidrogenação foi realizada sob pressão atmosféri- ca. Produção: 1,35 g (38%). 1H NMR (CD3OD) δ 1,14 (s, .6H), 1,16 (S, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,05 (t, .2Η), 3,68 <m, 2H) , 4,39 (t, 2H) , 6,75 (d lH) -6 98 (d: .1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,32 (m, 4H) ; PF 156- .159°C; [a] D +4,0° (c=0,5, metanol). Análise:
(C24H32N20.1, OHC 1.0,25H20) Cf H1 N. Exemplo 25
Cloridreto de (R)~N,N-diisopropil-3-Í5-(2-carbanioiletil) hidróxifenil]-3-fenilpropanamina.
Uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2- .1:0 cianoetil)-2-hidróxifenil]-3-fenilpropanamina (Exemplo 24), (2,0 g, 5,48 ιαιαοί), em ácido clorídrico concentrado foi agitada a 50°C por 2 horas e depois evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água, basificado com hidróxido de sódio aquoso IlM e extraído com tolueno. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. 0 resíduo foi cromato- grafado em tolueno-acetato de etila-trietilamina-metanol, .7:2:1:1. 0 produto foi obtido a partir de éter dietilico- cloreto de hidrogênio. Produção: 0,9 g (39%). 1H NMR (CD3OD) δ 1,31 (m, 12H), 2,44 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), '4,39 (t, 1H), 6,72 (d, .1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,32 (m, .4H); PF 200-202°C; [a]D +7,6° (c=0,5, metanol). Análise: (C24H34N2O2.1,0HC1. 0, 5H20) C, Η, N.
Exemplo 26
Cloridreto de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-carbóxietil)-2- hidróxifenil]-3-fenilpropanamina.
A uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2- carbamoiletil) -2-hidróxifenil]-3-fenilpropanamina (obtida no Exemplo 25), (0,50 g, 1,31 mmol) em etanol (15 ml) e água (10 ml) foi adicionado KOH (3,75 g, 66,8 mmol). A mis- tura foi agitada durante a noite a IOO0C. 0 solvente foi evaporado e o resíduo novamente dissolvido em água e lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi acidifiçada com ácido clorídrico concentrado e o precipitado foi coletado por filtração e lavado com ácido clorídrico 2M. O produto foi fracionado em uma coluna de fase reversa 30/26 PEP-RPC HR (Pharmacia Biotech AB, Suécia), usando um gradiente de acetonitrila 20-60%, com TFA 0,1%. As frações foram agrupa- das e foi adicionado ácido clorídrico (2 ml, concentrado) e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol-éter dietílico para proporcionar 0,37 g (0,96 mrnol, 74%). 1H NMR (CD3OD) δ 1,28 (m, 12H) , 2,48 (m, .4H), 2,76 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,67 (m, 2H) 4,39 (t, .1H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 7,00 (s, 1H), 7,19 (t, .1H), 7,32 (m, 4H); PF 205-207°C; [a]D+3,7° (c=l,0, meta- nol). Análise: (C24H33NO3.I, OHCl) C, Η, N.
Exemplo 27
Dicloridreto de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2- hidróxifenil)-3-fenilpropanamina.
0 composto (R)-N,N-diisopropil-3-(5~azido-2- benzilóxifenil)-3-fenilpropanamina (0,90 g, 2,03 irnol) foi dissolvido em ácido acético e foi adicionado Pd/C a 10% (210 mg, cat.). A mistura foi.agitada e exposta ao hidrogê- nio (1 atm.), à temperatura ambiente durante a noite. 0 ca- talisador de Pd/C foi filtrado e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em água e basificado com hidróxido de sódio aquoso UM, extraído com éter dietílico, secado com MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo bruto foi croma- tografado em sílica (n-hexano-etanol-trietilamina, 7:3:1). O cloridreto foi obtido a partir de éter dietILico-cloreto de hidrogênio. 0 óleo resultante foi congelado a seco da água. Produção: 0,30 g (37%). 1H NHR (DMSO) δ 1,13-1,33 (m, .12H), 2,47 (m, 2H), 2,82 (br, 1H) , 2,98 (br,1H), 3,57 (br, .2H), 4,38 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (d, 1H) , 7,19 (s, .1H), 7,22 (nr, 1H), 7,32 (m, 4H) , 10,05 (br, 2H), 10,13 (s, .1H); PF 180-183°C; [<x]d+21,0° (c=0,1, metanol). Análise:
(C2IH3ON20.2,OHC1.0,5H20) C, Η, N.
0 composto de partida (R)-n,n-diisopropil-3- (5- azido-2-benzilóxifenil)-3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.27.1 (R) -N,N-dii sopropi1-3-(5-azido-2~benzilóxifenil)-3- fenilpropanamina.
A uma mistura^ de (R)-n,n-diisopropil-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (10,00 g, 20,81 mino1) (preparado como descrito no documento de patente WO .94/11337, Exemplo 1) e Mg (1,57 g, 64,52 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado 1,2-dibromometano (3,59 ml, 41,63 mmol) e a solução foi auto refluxada por.um momento. A mistura foi refluxada por 1 hora, onde após a solução foi resfriada e foi adicionado tosilazida (4,10 g, 20,81 mmol) em éter dietilico (100 ml) com agitação constante e manutenção da temperatura a O0C, onde após a temperatura foi deixada se elevar à temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução de decahidrato de pirofosfato de tetrasódio (4,46 g, 10,00 mmol) em 50 ml de água foi adicionada. Um precipitado foi filtrado e o filtrado evaporado. 0 resíduo foi extraído com éter dietilico, a fase orgânica foi secada (MgSO4) e evapo- rada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (n-hexano- etanol, 8:2). 0 produto foi cristalizado a partir de etanol para proporcionar 1,15 g (13%); IR (KBr) 2116 (N3) cm-1 IH NMR (CDCl3) δ 0,92 (d, 12H) , 2,10 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), .2,95 (m, 2H), 4,40 (t, 1H) , 5,00 (s, 2H), 6,81 (d, 2H) , .6,97 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H) .
Exemplo 28
Cloridreto de (R)-N,N-diieppropil-3-(5-azidG-2- hidróxífértil) -3-fenilpropanamina.
A uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2- hidróxifenil)-3-fenilpropanamina (0,25 g, 0,76 mmol) em HCl .0,78 M (5,35 ml, 4,20 mmol), foi adicionado NaNO2 (0,05 g, .0,76 mmol) dissolvido em água (0,4 ml) a -IO0C e a mistura foi agitada durante 20 minutos. À mistura foi adicionado NaN3 (57 g, 0,88 mmol) dissolvido em água (0,4 ml) e a mis- tura foi agitada a -IO0C por 30 minutos. A mistura foi ba- sificada (pH 7-8) com hidróxido de sódio aquoso IlM e ex- traída com éter dietílico. A fase de éter dietílico foi seca (MgSO4) e evaporada para proporcionar um óleo, que foi cromatografado em sílíca (tolueno-acetato de etila- trietilamina, 7:2:1). 0 produto foi dissolvido em éter die- tílico e foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter die- tílico. 0 precipitado foi filtrado para proporcionar (0,07 g, 0,18 nunol, 24%) de cristais marrons claro. IR (KBr) .2111 (N3) cm"1; 1HNMR (CD3OD) 5 1,29 (m, 12H) , 2,50 (m, 2H) , .3,04 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 6,68 (s, XH), 6,81 (πι, 2H), .7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 4H); PF 131-134°C; [a] D "5,0° (c=0,1, metanol).
0 composto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5- amino-2-hidróxifenil}-3-fenilpropanamina foi preparado como , segue: .28.1 (R)-N,N-diisopropil-3-í2-hidróxifenil>-3- fenilpropanamina.
Uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como descrito no documento de patente WO 94/11337, Exemplo 1) (7,30 g, 15,2 mmol), tratada como descrito no Exemplo 1.3 acima, produziu 4,47 g ((41).
.28.2 (R) -N,N-diisopropil-3-[2-hidróxi-5-(4- metilfenilazo)fenil]-3-fenilpropanamina.
Nitrito de sódio(NaNO2) (0,27 g, 4,30 mmol), foi adi- cionado a uma mistura de ácido clorídrico (0,64 ml, 7,70 mmol, cone.) e p-metilanilina (0,41 g, 3,80 mmol) em água gelada (20 ml). A mistura foi agitada a O0C por 10 minutos e depois adicionada a uma- solução · congelada de (R)-N,N- diisopropil-3-(2- hidróxifenil)-3-fenilpropanamina (1,00 g, .3,21 mmol) em THF (3 ml), água (12 ml) e hidróxido de sódio (0,69 g, 17,32 mmol). Após agitação da mistura por 20 minu- tos, a mesma foi extraída com tolueno, seca com (MgSO4) e evaporada para proporcionar um óleo que foi cromatografado em tolueno-acetato de etila-trietilamina, 8:1:1, para for- necer 0,83 g, 1,93 mmol, (60%) do composto do título em questão. 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (d, 6H) , 1,19 (d, 6H) , 2,22 (m, 1H), 2,43 (m, 5H), 2,79 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 4,57 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,24 (ra, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,66 (m, 4H) .
.28.3 (R)-N,N-diisopropil-3~(5-amino-2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina.
Uma solução de Na2S2O4 (1,23 g, 12,8 mmol) em água (10 ml) foi adicionada a uma solução de (R)-N,N- diisopropil-3-[2-hidróxi-5-(4-metilfenilazo) fenil]-3- fenilpropanamina (0,55 g, 1,28 mmol) era etanol (50 ml) a .75°C durante 15 minutos. Foi ainda adicionado Na2S2O4 mais anidro (1,23 g, 12,8 mmol) era 10 porções. Foi adicionado água à solução, que foi depois extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para pro- porcionar um óleo, que foi cromatografada em sílica (n- hexano-etanol-trietílamina, 7:3:1) para fornecer um óleo. 0 produto foi dissolvido em etanol e foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter dietílico. 0 solvente foi evaporado, novamente dissolvido em água e secado a vácuo, tendo produ- zido 0,25 g (60%) . Exemplo 29
Cloridreto de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidróxi-5-Ο- hidróxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina.
Uma solução de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-etóxi- carboniletil)-2-hidróxifenil]-3-fenilpropanamina (2,0 g, .4,86 mmol) era THF (50 ml) foi adicionada gota a gota a hi- dreto de alumínio lítio (IAH) (0,28 g, 7,29 mmol). Após agitação por 2 horas, a reação foi rapidamente resfriada e o, solvente evaporado. 0 resíduo foi novamente cristalizado a partir de etanol-água. 0 produto foi dissolvido em etanol e foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter dietílico. Foram filtrados cristais brancos para proporcionar 0,82 g (461); PF 204-207°C; [<x]D = +12,8° (c = 1,00, metanol). H NHR (DMSO) δ 1,18 (t, 6H) , 1,24 (t, 6H), 1,63 (ra, 2H), .2,47 (m, 4H), 2,87 (br, 2H), 3,38 (q, 2H), 3,57 (br, 2H), .4,32 (t, 1H), 4,42 (t 1H), 6,74 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,30 (m, 4H) . Análise: (C24H35NO2.1,0HC1) c, Η, N. O composto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-15 (2-etóxi-carboniletil) -2-hidróxifenil] -3-fenilpropanamma foi preparado como segue:
.29.1 (R) -N,N-diisopropil-r3- [2-benzilóxi-5- (2-etóxi- carboniletil)fenil]-3-fenilpropanamina.
Uma solução de fosfonoacetato de trietila (6,93 ml, 34,92 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gota a gota a NaH (0,84 g, 29,10 mmol, 80%). A mistura foi resfriada a .0℃e foi adicionado gota a gota (R)-N,N-diisopropil-3-(2- benzilóxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina, preparado como descrito no Exemplo 17.1 (5,00 g, 11,64 mmol) em THF (50 ml). A mistura foi agitada por 3 horas a O0C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi novamente dissolvido em tolu- eno e lavado duas vezes com água. -A camada orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente evaporado, para proporcionar 5,0 g (86%) .
.29.2 (R) -N,N-diisopropil-3-[5-(2-etóxicarboniletil)-2- hidróxifeni1]-3-fenilpropanamina.
0 composto (R)-N,N-diisopropil-3-[2- benzilóxi-5-(2-etóxicarboniletil)fenil]-3-fenilpropanamina (3,0 g, 5,98 mmol) foi tratado como descrito no Exemplo .1.3. Produção: 2,0 g (81%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,08 (d, 6H), .1,12 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), .2,72 (t, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,03 (q, 2H), 4,48 (m, 1H) , .6,55 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,28 (m, 5H).
Exemplo 30
N,N-diisopropil-3-(5-etilaminoetil-2-hidróxifenil)-3- feniIpropanamina. O composto (R) -N,N-diisopropil-3- (5-formil-2-h;idròxifanil) - .3-fenilpropanamina (conforme preparado no Exemplo 7 1) (1,23 g, 3,62 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Fo- ram adicionados etilamina [3,62 ml, 21,7 mmol (ácido clorí- drico 6M em metanol)] e cianoborohidreto de sódio (0,14 g, .2,17 mmol). "A mistura foi agitada durante a noite à tempe- ratura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-acetato de etila- trietilamina, 7:3:1). 0 produto foi dissolvido em éter die- tíIico e foi adicionado cloreto de hidrogênio em éter die- tílico. 0 óleo resultante foi agitado em éter dietílico du- rante a noite para fornecer cristais. Produção: 0,70 g (44%); PF 140-142°C; [a]D "5,0° {c=0,5, metanol); 1H NMR (CD3OD) δ 1,30 (m, 15H), 2,59 (m, 2H), 3,05 (m, 4H) , 3,70 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,42 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20 (m, .2H) , 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,50 (s, 1H); Análise: (C24H36N20.2,OHC1.0,5H20) C, Η, N.
Exemplo 31
Cloridreto de N-ciclobutil-N-metíl-3-(2-hidróxifenil)-3- feniIpropanamina.
Uma solução de N-ciclobutil-N-metil-3-(2-benzílóxi-S- bromofenil)-3-fenilpropanamina (1,60 g, 3,44 mmol), foi hi- drogenada sobre Pd/C (160 mg, 10%) em ácido acético à tem- peratura ambiente durante a noite. A solução foi basificada com hidróxido de sódio 11 M e a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi extraído com acetato de etila, secado (MgSO4), e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado em sílica (tolueno-trietilamina 9:1). A amina livre foi dis- solvida em éter dietílico e foi adicionado cloreto de hi- drogênío em éter dietílico para proporcionar um óleo 0 óleo foi cristalizado em 2-propanol para proporcionar 0,90 g (19%). PF 153-155°C; 1H MR (CD3OD) δ 1,78 (m, 2H), .2,22 (m, 4H) , 2,48 (m, 2H) , 2,72 (s, 3H), 2,95 (br, 2H), .3,68 <m, 1H), 4,44 (t, 1H) , 6,78 (t, 1H) , 6,79 (d, 1H) , .7,03 (t, IH)-, 7,12 (d, 1H), 7,18 (t, 1H) , 7,28 (t, 2H) , .7,34 (d, 2H); Análise: (C20H2SNO.1,OHCl.0, 3 2-propanol) C, Η, N.
O composto de partida N-ciclobutil-N-metil-3-(2- benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.31.1 K-ciclòbutil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanamina.
Uma mistura de ácido clorídrico 5M-metanol (3,50 ml, .17,71 mmol) foi adicionada a uma solução de ciclobutilamina (4,50 ml, 53,15 mmol) em metanol (14 ml). A mistura foi adicionada ao composto 3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanal (Exemplo 20.1) (3,50 g, 6,20 mmol). Amistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noi- te. O solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado em silica (tolueno-acetato de etila-trietilamina, 92:4:4). Produção: 2,61 g (65%); 1H NMR (CDCl3) δ 1,57 (m, 5H), 2,14 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 3,16 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 5,00 (s, .2H), 6,75 (d, 1H), 7,10-7,47 (m, 12H).
.31.2 N-ciclobutil-N-metil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanamina.
Uma mistura de HCL 5M-metanol (0,46 ml, 2,32 mmol), formaldeído (0,870 g, 28,97 mmol) e cianoborohidreto de sódio (0,255 g, 4,056 mmol) foi adicionada a uma solução d6 K-ciclobutil-3- (.2-benz.ilóxi-5-bromofenil) -3- fenilpropanamina (2,61 g, 5,79 mmol) em metano] (8 m-ll A. mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente duran- te a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi croma- tografado em sílica (hexano-trietilamina, 9:1). Produção: .1,59 g (59%); 1H NMR (CDCl3) δ 1,59 (m, 2H), 1/73 (m, 2H), .1,91 (m, 2K), 2,06 (s, 3H), 2,16 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), .4,38 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,12-7,58 (m, .12H) .
Exemplo 32
Cloridreto de N-ciclopentil-N-metil-3-(2-hidróxifenil)-3- fenilpropanamina.
0 composto N-ciclopentil-N-metil-3-(2-benzilóxi- .5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (2,46 g, 5,14 mmol) foi tratado como descrito no Exemplo 31. 0 produto bruto não foi cromatografado, sendo cristalizado a partir de etanol aquoso. Produção: 1,24 g (70%). 1H NMR (DMSO) δ 1,48 (br, .1H), 1,66 (br, 2H), 1,85 (br, 1H), 2,46 (br, 2H), 2,68 (s, .3H), 2,87 (br, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,35 (t, 1H) , 6,77 (t, .1H), 6,83 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,27 (t, .3H), 7,33 (d, 2H), 9,57 (br, 1H), 10,85 (br, 1H). PF 169- .172°C. Análise: (C21H27NO.HCD C, Η, N.
0 composto de partida N-ciclopentíl-N-metil-3- (2-benzilóxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina foi preparado como segue:
.32.I N-ciclopentil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanamina.
0 composto 3-(2-benzilóxÍ-5-bromofenil)-3- fenilpropanal, preparado como descrito no Exemplo 20.1 (7,00 g, 17,71 mmol), foi tratado com ciclopentilamina con- forme descrito no Exemplo 31.1. Produção: 4 9 q (59'%) NMR (CDCl3) δ 1,20 (m, 2H), 1, 40-1, 80 (m, 6H), 2,18 (m, 2H) , .2,55 (t, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,45 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), .6,75 (d, 1H), 7,10-7,45 (m, 12H) . .32.2 N-ciclopentil-N-metil-3-(2-benzilóxi-5-bromofenil)-3- fenilpropanamina.
Uma solução de N-ciclopentil-3-(2-benzilóxi-5- broraofenil)-3-fenilpropanamina (3,50 g, 7,53 mmol) foi tra- tada como descrito no Exemplo 31.2. Produção: 2,46 g (68%). .1H NMR (CDCl3) δ 1,10-1,80 (m, 8H), 2,19 (ra, 5H), 2,36 (m, .2H), 2,58 (m, 1H), 4,37 (t, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 6,72 (d, .1H), 7,10-7,50 (m, 12H).
Exemplo 33
Cloridreto de N,N-diisopropil-3- (2-aminofenil) -3- fenilpropanamina.
Hidreto de alumínio lítio (LAH) (0,94 g, 24,8 mmol) foi adicionado a uma solução de N,N-diisopropil-3-(2- aminofenil)-3-fenilpropenilamida (1,6 g, 4,98 mmol) em THF (90 ml). A mistura foi agitada por 72 horas à temperatura ambiente. A reação foi rapidamente resfriada e o solvente evaporado. 0 resíduo bruto foi fracionado em uma coluna de fase reversa 30/26 PEP-RPC HR (Pharmacia Biotech AB, Sué- cia), usando acetonitrila 20% com TFA 0,1%. Foi adicionado ácido clorídrico às frações puras e o solvente foi evapora- do. 0 resíduo foi novamente dissolvido em água e congelado a seco, proporcionando 88 mg (5%); PF 138-142°C. 1H NMR (DMSO) δ 1,25 (m, 12H), 2,47 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,59 (br, 2H), 4,58 (t, 1H), 7,20- .7,37 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 9,94 (br, 2H) . Análise: (C2IH30N2.HCl-H2O) C, Ν, Η: calculado 8*5 enconr trado 7,9.
O composto de partida N,N-diisopropil-3-(2- arainofenil)-3-fenilpropenilamida foi preparado como segue:
.33.1 2-(3,5-dimetil-4-hidroxifenilazo)benzofenona.
Uma lama de gelo (500 ml), ácido clorídrico (16,8 ml, 202 mmol, conc.), 2-aminobenzofenona (20,00 g, 101 mmol) e NaNO2 (9,0 g, 131 mmol), foi adicionada a uma solu- ção agitada de 2,6-dimetilfenol (18,40 g, 151 mmol) e hi- dróxido .de sódio (16,20 g, 404 mmol) em água gelada (100 ml). Após 20 minutos, a mistura foi extraída com éter die- tílico. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 6 M, NaHCO3 aquoso, secada (MgSO4) e o solvente evaporado. 0 resíduo bruto foi cromatografado em sílica (tolueno) e as frações puras foram agrupadas e evaporadas para proporcio- nar um óleo vermelho. O óleo foi cristalizado em hexa- no/tolueno para fornecer 7,73 g (23%).
.33.2 2- (3,5-dimetil-4 -tosilóxif enilazo) benzof eriona.
Uma mistura de 2-(3,5-dimetil-4- hidroxifenilazo)benzofenona (7,73 g, 23,41 mmol) e cloreto de tosila (9,4 g, 49 mmol) em piridina (20 ml), foi agitada a 90°C por 9 horas. Foi adicionado água e a mistura foi ex- traída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 2 M e ácido clorídrico 2 M, seca (MgSO4), e o solvente evaporado. 0 produto foi cristalizado em etanol para proporcionar 7,62 g (67%); 1H NMR (CDCl3) δ .2,08 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 7,37 (m, 4H), .7,48 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,82 (m, 5H). .33.3 N,N-diisopropil-3 [2- (3;Srdimetil-4- tosilóxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida.
0 composto 2-(3,5-dimetil-4-tosilóxifenilazo)- benzofenona (7,22 g, 14,9 itimol) foi tratado como descrito no Exemplo 4.2, mas com 3 eq. de N,N-diisopropilacetamida dietilfosfonato e hidreto de sódio. Produção: 4,5 g (50%). .1H NMR ( CDCl3) δ 0,72 (d, 3H), 0,82 (br, 3H), 1,28 (d, 3H), .1,42 (d, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), .3,25 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 6,05 e 6,63 (s, 1H), 7,00-7,90 (m, 15H).
.33.4 N,N-diisopropil-3-[2-(3,5-dimetil-4- hidróxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida.
Uma solução de hidróxido de potássio (10,3 ml, .6M) e N,N-diisopropil~3-[2-(3,5-dimetil-4- tosilóxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida . (3,5 g, 5,74 irtmol) era etanol (110 ml) foi refluxada por 1 hora. A mistu- ra foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e o solvente evaporado. 0 resíduo foi dividido entre tolueno e água. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente eva- porado. O resíduo bruto foi cromatografado em sílica (tolu- eno-acetato de etila 9:2). Produção: 1,3 g (50%). 1H NMR (CDCl3) δ 0,71 (d, 3H), 0,80 (br, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,40 (d, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,25 (m, 1H) , 4,35 (m, .1H), 5,52 (brd, 1H), 6,05 e 6,60 (s, 1H), 7, 00-7, 80 (m, .1IH) .
.33.5 N,N-diisopropil-3- (2-amnofenil)-3-fenilpropenamida.
0 composto N,N-diisopropil-3-[2-(3,5-dimetil-4- hidróxifenilazo)fenil]-3-fenilpropenamida (2,51 g, 5,68 Iiimo 1) foi tratado como descrito no Exemplo 28.3, O resíduo bruto proporcionou cristais a partir de etanol aquoso Pro- dução: 1,23 g (671).
Exemplo 34
Cloridreto de N,N-diisopropil~3-{berizoxazol-2-il)-3- fenilpropanamina.
Uma mistura de N,N-diisopropil-3-etóxicarbonil-3- fenilpropanaraina (2,51 g, 8,6 mmol), etanol aquoso a 75% (15 ml), e NaOH 2M (8,5 ml, 17 mmol), foi refluxada durante a noite. Após evaporação do solvente, o resíduo se tornou acídico com 2 HCl 2M e o solvente foi evaporado. Uma mistu- ra do óleo residual semicristalino foi aquecida com o- aminofenol (1,8 g, 16,5 mmol) e ácido polifosfórico (12 g) a 200°C por 2 horas sob atmosfera de nitrogênio. Alguma porção do sólido duro resfriado f®i dissolvida em água e lavada uma vez com éter dietilico. A fase aquosa se tornou alcalina (NaOH 11M) e foi extraída duas vezes com éter die- tilico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SOJ e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi crornatografa- do em sílica (éter de petróleo/trietilamina, 97:3). A ami- na pura foi precipitada como cloridreto a partir do éter dietilico, produzindo cristais brancos, If27 g (39%); PF .197-198°C. 1H NMR (CDCl3) δ 1,49 (m, 12H), 2, 80-3,20 (m, .4H), 3,48 (br, 2H) , 4,45 (t, 1H), 7,25-7, 48 (m, 8H), 7,70 (m, 1H), 11,48 (br, 1H).
0 composto de partida N,N-diisopropil-3~ etóxicarbonil-3-fenilpropanamína foi preparado como segue: .34.1 N,N-di i sopropi1-3-ciano-3-fenilpropanamina.
Hidreto de sódio, 80% em óleo mineral (2,82 g, 94 mmol), foi lavado com éter de petróleo e seco sob uma cor- rente de nitrogênio. Foi adicionado DMF anidra (100 ml) Foi adicionado cianeto de benzila (12,1 g, 103 mmol) à sus- pensão agitada por um período de 20 minutos. A temperatura se elevou à aproximadamente 45°C. A mistura foi agitada por mais 15 minutos. Foi adicionado 2-cloroetildiisopropilamina (15,4 g, 94-mmol). Toda a amina foi consumida dentro de 30 minutos. A maior parte da DMF foi evaporada sob pressão re- duzida e o resíduo foi dissolvido em água-éter dietílico. A fase aquosa foi extraída uma vez com éter dietílico e as fases orgânicas combinadas foram extraídas duas vezes com HCl 2 M. As fases aquosas combinadas se tornaram alcalinas (NaOH 11M) e foram extraídas duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram depois secaá (Ma2SO4) e o solvente foi evaporado. O produto^bruto foi cromatografa- do em sílica (éter de petróleo-trietilamina, 40:1), produ- zindo o composto do título, 16,8 g (67%), como um líquido sem cor. 1H NMR (CDCl3) δ 1,01 (m, 12H), 1,97 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,00 (m, 2H),. 4,02 (dd, 1H), 7,17-7,40 (m, 5H) .
.34.2 N,N-diisopropil-3-carbamoíl-3-fenilpropanamina.
0 composto N,N-diisopropil-3-ciano-3- fenílpropanamina (11,6 g, 47,5 mmol) foi misturado com H2SO4 (90%, 100 ml) e a mistura foi agitada a IOO0C por 30 minutos. A mistura reacional foi derramada sobre gelo, tor- nada alcalina (NaOH 11M) e extraída duas vezes com éter di- etílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado, produzindo o composto do título como um óleo sem cor, 12,4 g (100%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (m, 12H), 2,14 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,86 (t, 1H), 6,06 (br, 2H), 7,51-7,61 (m, 5H) . .34.3 N,N-diisopropil-3-etóxicarbonil-3-fenilpropanamina
0 composto N,N-diisopropil-3-C&rbaitioi'l J3- feniIpropanamina (26,5 g, 0,100 mol) foi adicionado em eta- nol aquoso (90%, 300 ml), contendo HNO3 concentrado (13,3 g, 0,21 mol), sendo refluxado por cinco dias. A maior parte do solvente "foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com água-éter dietílico. A fase orgânica foi lavada uma vez com água. As fases aquosas combinadas se tornaram alcalinas (NaOH 11M) e foram extraídas duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram de- pois secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi cromatografado em sílica (éter de petróleo- trietílamina, 97:3), para produzir o composto' do título como um liquido sem cor, 20,1 g (68,7%). 1H NMR (CDCl3) δ .0,96 (m, 12H) , 1,21 (t, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), .2,40 (t, 2H), 3,66 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 7, 20-7, 32 (m, .5H) .
Exemplo 35
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(oxazol-5~il)-3- fenilpropanamina.
Metilisonitrila recém destilada (1,66 g, 40,4 mmol) foi dissolvida em THF anidro (75 ml) sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi resfriada a -78°C. O composto n- BuLi 1,4 M (29 ml, 40,5 mmol) foi lentamente adicionado à solução, seguido de N,N-diisopropil~3-etóxicarbonil-3- fenilpropanamina (4,71 g, 16,2 mmol) em THF (10 ml). A tem- peratura de reação foi deixada se elevar a -20°C, na qual a reação foi rapidamente resfriada com HOAc (10 ml) . 0 sol- vente foi evaporado e o resíduo foi misturado cora éter die- tilico-água. A fase orgânica foi lavada uma vez com água e as fases aquosas combinadas se tornaram alcalinas com NaOH UM e extraídas duas vezes cora éter dietílico. As fases or- gânicas foram colocadas juntas, secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi cromatografado era síli- ca, clorofórmio-metanol-amônia concentrada, 490:10:1). A amina pura foi precipitada com ácido clorídrico-éter dietí- lico saturado, produzindo o composto do título com um óleo brilhante, 1,4 g (48%). 1H NMR (CD3OD) δ 1,21-1,40 (m, 12H), .2,57 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,91 (m, XH), 3,23 (m, 1H), .3,72 (m, 2H), 4,41 (dd, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), .9,13 (s, 1H).
Exemplo 36
Dicloridreto de N,N-diisopropil-3-(iraidazol-4(5)-il)-3- fenilpropanami na.
O composto N,N-diisopropil-3-oxazol-5-il-3- fenilpropanamida (0,76 g, 2,6 mmol) foi misturado com for- mamida (5 ml). A mistura foi aquecida a 175°C por 6 horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuo (1 mmHg) e o resíduo foi dividido entre HCl IM e éter dietílico. A fase aquosa foi tornada alcalina (NaOH 11M) e extraída duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. 0 óleo levemente marrom foi dissolvido em éter dietílico e adicionado a uma suspen- são de hidreto de alumínio lítio (LAH) (0,70 g, 5,4 mmol) em éter dietílico. A mistura reacional foi agitada à tempe- ratura ambiente durante a noite. A reação foi rapidamente resfriada e o solvente foi evaporado. A amina bruta foi dissolvida em EtOAc e precipitada como um sal de cloridre- to, com' HCl-éter dietílico saturado, para produzir o com- posto do titulo como cristais higroscópicos, 0,32 g (35%) .1HNMR (CDCl3) δ 1,38 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), .3,16 (m, 1H), 3,64 (br, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), .7,27-7,41 (m, 5H) , 8,78 (s, 1H), 10,32 (br, 2H).
O-composto de partida N,N-diisopropil-3-oxazol-5- il-3-fenilpropanamída (0,76 g, 2,6 imtiol) foi preparado como segue:
.36.1 Ácido 3-ciano-3-fenilpropanóico.
Cinamato de etila (85,3 g, 0,484 mol), cianeto de potássio (64,2 g, 0,986 mol) e cloreto de amônia (38,9 g, .0, 726 mol), foram misturados com DMF aquosa {90%, 360 ml). A mistura foi agitada a 105°C por 7 horas. Alguma porção da mistura resfriada foi filtrada e a*maior parte da DMF foi evaporada. 0 resíduo foi tomado em éter dietílico e HCl IM. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico. As fases combinadas de éter dietílico foram evaporadas e o óleo negro foi suspenso em EtOH (200 ml) e NaOH 2M (250 ml) e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com salmoura (200 ml) e água (400 ml) e lavada duas vezes com e. Após a acidificação (HCl 12 Μ), a fase aquosa foi extraída três vezes com éter dietílico. As fases orgâ- nicas agrupadas foram secas (Na2SOi) e o solvente foi evapo- rado, produzindo o composto do título como um óleo negro, .74 g (87%).. 1H NMR (CDCl3) δ 1,05 (d, 3H), 1,17 (d, 3H) , .1,22 (d, 6H), 2,68 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,4 (br, 1H), .3,76 (m, 1H), 4,19 (dd, 1H), 7,31 (m, 5H), 8,9 (br, 1H).
.36.2 Ν,Ν-dii sopropil-3-ciano-3-fenilpropanamida. Ácido 3-ciano-3-fenilpropanóico (£7,7g, Q,W9 mol) foi dissolvido em 2-PrOH. A solução ácida filtrada foi cuidadosamente adicionado KOH (18,4 g, 0,33 mol), dissolvi- do em 2-PrOH (200 ml), juntado éter dietílico (100 ml) e o precipitado foi filtrado. O sal de ácido seco (51,9 g, 0,24 mol) foi suspenso em benzeno (400 ml) e foi adicionado cui- dadosamente cloreto de oxalila. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi evaporado em conjunto duas vezes com benzeno. O óleo marrom foi dissolvido em benzeno (200 ml) e resfriado em um banho de gelo. Uma solução de diisopropilamina (82 g, .0,81 mol) em benzeno (200 ml) foi adicionada à mistura rea- cional agitada durante 45 minutos. A mistura foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o residuo foi tomado em éter di- etílico e HCl IM. A fase orgânica foi lavada uma vez com água, uma vez com NaOH 1M, novamente com água, seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado para produzir o compos- to do título como um óleo marrom escuro, 41,7 g (41%). 1H NMR (CDCl3) Ô 1,07 (d, 3H) , 1,17 (d, 3H) , 1,36 (m, 6H) , .2,77 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,51 (br, 1H) , 3,81 (m, 1H), .4,50 (dd, 1H)·, 7,39 (m, 5H) .
.36.3 N,N-diisopropil-3-carbamoil-3-fenilpropanamida.
O composto N,N-diisopropil~3-ciano-3~ fenilpropanamida (21,1 g, 82 mmol) foi dissolvido em EtOH (130 ml) e NaOH 2M (100 ml). Foi adicionado peróxido de hi- drogênio 30%, 20,2 ml, 200 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. 0 precipitado resul- tante 'foi filtrado, lavado com água e seco, produzindo o composto do título como cristais brancos, 15,6 cr (69%).1% NMR (CDCl3) δ 1,09 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,3] <m> 6H) , .2,51 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 4,02 (m, 1H) , .4,18 (dd, 1H), 5,7 (br, 1H), 6,4 (br, 1H), 7,21-7,42 (m, .5H) .
.36.4 N/N-<üiscçropil-3-etóxicarbonil-3-fenxlpropanamida.
O composto N,N-diisopropil-3-carbamoil-3- fenilpropanamida tratado como descrito no Exemplo 34.3 (dois dias de refluxo e nenhuma cromatografia), que propor- 0 cionou o composto do titulo como um óleo semicristalino sem cor, 15,9 g (93%). 1HNMR (CDCl3) δ 1,19 (m, 9H), 1,36 (m, .6H), 2,53 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,4 (br, 1H) , 3,98 (m, .1H), 4,15 (m, 3H), 7,31 (m, 5H).
.36.5 N,»-diisopropil-3-òxazol-5-il-3-fenilpropanamida.
o método descrito para o Exemplo 35 acima foi usado, partindo do composto N,N-díisopropil-3- etóxicarbonil-3-fenilpropanamida. 0 produto bruto foi cro- matografado em silica (éter de petróleo-EtOAc, 3:2), produ- zindo o composto do título como um óleo amarelo claro, 0,77 g (46%). 1HNMR (CDCl3) δ 1,00 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,29 (m, 6H), 2,98 (m, 2H), 3,4 (br, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,79 (t, .1H), 6,82 (s, 1H), 7,28 (πι, 5H), 7,76 (s, 1H) .
Exemplo 37
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(oxazol-2-il)-3- fenilpropanamina.
Uma mistura de N,N-diisopropil-3-carbamoil-3- fenilpropanamina, preparado como no Exemplo 34.2 (4,05 g, .15,4 ramol), éter etil 1,2-dicloroetilico (2,32 g, 16,2 IOTtiol), água (0,300 g, 16,6 mmol) e ácido fórmico (50 ml) foi agitada a 75°C por 3 horas. 0 ácido fórmico foi evapo- rado e o resíduo foi dissolvido em água-éter dietílico A fase aquosa foi tornada alcalina (NaOH 11M) e extraída duas vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas fo- rara secas (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi cromatografado em sílica (éter de petróleo- trietilamina 97:3). A amina pura foi precipitada como sal de cloridreto com HCl-éter dietílico saturado, produzindo o composto do título como cristais brancos, 0,61 g (12%); PF .157-158°C. 1H NMR (DMS0(d6)) δ 1,11 (m, 12H) , 2,35 (m, .1H), 2,63 (m, 1H), 3,03 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 4,45 (m, .1H), 7,21-7,40 (m, 6H), 8,0β (d, 1H) , 10,20 (br, 1H) .
Exemplo 38
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-fenil-3-(tiazol-2- il)propan amina.
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 37. N,N-diisopropil-3- fenil-3-tiocarbamoilpropanamina (1,11 g, 4,0 mmol) produzi- ram cristais brancos do composto do' título, 1,12 g (82%); PF 155-156°C. 1H NMR (CDCl3) 5 1,37 (m, 12H) , 2,75-3,15 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 7,25-7,36 (m, 6H) , .7,71 (d, 1H), 11,30 (br, 1H) .
O composto de partida N,N-diisopropil~3-fenil-3- tiocarbamoiXpropanamina foi preparado como segue:
.38.1 N,N-diisopropil-3-fenil-3~tiocarbamoilpropanamina.
Ácido sulfídrico (H2S) foi borbulhado em uma so- lução de N,N-diisopropil-3-ciano-3-fenilpropanamina, prepa- rado como no Exemplo 34.1 (3,45 g, 14,3 mmol) e trietilami- na (2,0 g, 20 mmol) em piridina seca (10 ml) até que fosse alcançado a saturação. A reação agitada foi mantida sob at- mosfera de H2S a 65°C por 5 dias. A piridina foi evaporada e o produto bruto foi cromatografado em sílica (clorofór- mio-metanol-amônia concentrada, 380:20:1), produzindo o 5 composto do título como um óleo brilhante sem cor, 3,71 g (78%). 1HNMR (CDCl3) δ 0,99 (m, 12H), 2,07 (m, 1H), 2,40 (m, 3H) , 3,05 (m, 2H), 4,10 (t, 1H) , 7, 20-7, 45 (m, 5H) , .7,7-8,1 (b, 1H), 8,0-8,5 (br, 1H).
Exemplo 39
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-{4-metiltiazol-2-il)-3- fenilpropanamina. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 37. 0 composto N1N- diisopropil-3-fenil-3-tiocarbamoilpropanamina, preparado como no Exemplo 38.1 (1,5 g, 5,4 mmol) e 2-cloroacetona (0,75 g, 8,1 mmol), produziram o composto do título como uma substância branca amorfa, 1,1 g (561). PF 178-181°C. H NMR (CDCl3) δ 1,44 (m, 12H), 2,50 (s, 3H), 2,98 (m, 3H), .3,18 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 6,94 '(d, 1H), 7, 30-7,47 (m, .5H), 11,15 (br, 1H).
Exemplo 40
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(tiazol-5-il)-3- fenilpropanamina.
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita no Exemplo 35. A reação com o com- posto N,N-diisopropilamina-3-etóxitiocarbonil-3- fenilpropanamina (l,14g, 3,7 mmol) proporcionou um produto bruto que foi cromatografado em sílica (éter de petróleo- trietilamina, 97:3), produzindo cristais brancos do compos- to do título, Of19 g (30%). PF 193-194°C 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (m, 12H), 2,85 (m, 4H), 3,56 (m, 2$, -V^ftV-W,' .7,26-7,39 (m, 5H) , 7,73 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,61 (br, .1H) .
0 composto de partida N,N-diisopropilamina-3- etóxitiocarbonil-3-fenílpropanamina foi preparado como se- gue:
.40.1 N,N-diisopropilamina-3-etóxitiocarbonil-3- fenilpropanamina.
Ácido clorídrico gasoso foi borbulhado através de uma solução gelada de N,N-diisopropil-3-cíano-3- fenilpropanamina (2,9 g, 12 mmol), preparada como no Exem- plo 34.1, em etanol anidro (50 ml, peneira molecular 3 A) até saturação. A reação agitada foi mantida sob atmosfera de HCl à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi cuidadosamente evaporado e o óleo restante foi dissol- vido em piridina seca (100 ml) . À essa solução foi adicio- nado trietilamina (5,7 g, 56 mmol) e à suspensão agora es- pessa, foi borbulhado H2S até a saturação ser alcançada. A mistura reacional verde oliva escuro foi mantida sob uma atmosfera de H2S a 65°C durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre HCl IM e éter die- tílico. A fase aquosa foi tornada alcalina (NaOH 11M), e foi extraída duas vezes com éter dietílico. As fases orgâ- nicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi eva- porado. 0 produto bruto foi cromatografado em sílica (clo- rofórmio-metanol-amônia concentrada, 198:1:1), produzindo o composto do título como um líquido de cor palha, 1,24 g ' (33%). 1HNMR (CDClj) δ 0,95 (m, 12H) , 1,34 (t, 2H), 1,97 (m, 1Η), 2,37 (m, 3Η) , 2,98 (m, 2Η), 4,10 (t, 1Η), 4,46 (m .2Η), 7,13-7,39 (m, 5Η)
Exemplo 41
Fumarato de N, N -di i s opr opi 1 - 3 - {2 -h i dr óxi f em 1) - 3 - (2 - tienil)-propanamina.
A uma suspensão de hidreto de alumínio litio (LAH) (0,51 g, 13,3 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado N,N-diisopropil-3-(2-hidróxifenil)-3-(2-tienil)-propanamida (2,0 g, 5,33 mmol) e aquecida a 50°C durante a noite. A mistura reacional foi rapidamente resfriada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico e extraído duas vezes com HCl 2M, sendo as fases aquosas com- binadas lavadas duas vezes com éter dietílico. A fase aquo- sa foi tornada alcalina (-NaOH IlM)- e extraída três vezes com éter dietílico, as fases orgânicas foram lavadas uma vez com salmoura, secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado. A amina pura foi cristalizada a partir de metanol como um fumarato, produzindo o composto do título na forma de cris- tais brancos, 1,52 g (58%). PF 203-205°C. 1H NMR (DMSO) δ .1,00 (d, 12H), 2,02 (q, 2H), 2, 33 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), .4,62 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,68-7,18 (m, 6H), 7,28 (t, .1H) .
0 composto de partida N,N-diisopropil-3-(2- hidróxifenil)-3-(2-tienil)-propanamida foi preparado como segue: .41,1 N,N-diisopropil-3-(2-tienil)propenamida.
Os compostos 2-bromotiofeno (2,28 g, 14,0 mmol), N,N-diisopropilacrilamida (1,55 g, 10,0 mmol), acetato de paládio (II) (34 mg, 0,15 mmol), tri-o-tolifosfina (183 mg, 0,6 mmol), tri-n-butilamina (2,04 g, IlfO mmol) e DKF anU dra (5 ml) foram misturados sob uma atmosfera de nitrogê- nio. A mistura foi aquecida a 130°C durante 9 horas. Foi adicionado éter dietilico e água a uma porção da mistura resfriada. Ά fase aquosa foi extraída duas vezes com éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com HCl 2M, uma vez com água, uma vez com salmoura e secas (MgS04), sendo o solvente depois evaporado. O produto bruto foi cromatografado em sílica (éter de petróleo- acetato de etila, 4:1), produzindo um óleo amarelo, 1,58 g (66%). 1HNMR (CDCl3) δ 1,35 (br, 12H), 3,9 (br, 1H), 4,10 (br, 1H), 6,65 (d, 1H), 7, 00-7,30 (m, 3H), 7,72 (d, 1H).
.41.2 2-Hetóxifenillítio .2-metóxibromobenzeno (8,44 g, 45,1 mmol), foi 15 dissolvido em éter dietilico (15 ml). A mistura foi resfri- ada a -78°C. Foi adicionado n-BuLi (17,8 ml, 45,0 mmol) e a mistura foi agitada por uma hora a -78°C e depois por 20 minutos a -IO0C. A solução de aril-lítio foi usada imedia- tamente. .41,3 N,N-diisopropil-3-(2-metóxifenil)-3- (2- tienil)propenamida.
0 complexo sulfeto de dimetila brometo de cobre (I) (4,63 g, 22,5 mmol) foi dissolvido em sulfeto de dime- tila (18 ml) e éter dietilico (15 ml). A solução foi res- friada a O0C, onde após foi adicionado 2-metóxifenillitio (Exemplo 41.2) (45 mmol). Após 10 minutos, a temperatura foi abaixada para -78°C. Foi adicionado cloreto de trime- tilsilil (4,89 g, 45,0 mmol), seguido de N,N-diisopropil-3- (2-tienil)propenamida (Exemplo 41.1) (3,56 g, 15 mmol) em éter dietilico (20 ml). A temperatura foi deaxada se elevar lentamente à temperatura ambiente durante a noite A reação foi rapidamente resfriada com cloreto de amônia (NH4Cl) saturado (10 ml) e amônia concentrada (10 ml). Foi adicio- nado éter dietilico (80 ml) e a mistura foi filtrada atra- vés de Celite. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura e secas (HgSO4). O solvente foi evapo- rado e o produto bruto foi cromatografado em sílica (éter de petróleo-acetato de etila, 3:1), produzindo um óleo ama- relo, 3,75 g (73%). 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (t, 6H) , 1,29 (t, 6H), 3,02 (m, 2H), 3,4 (br, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (m, .1H), 5,26 (t, 1H), 6,8-7,3 (m, 7H) .
.41.4N,N-diisopropil-3.- (2-hidróxifenil) -3- (2- tieniDpropanamida.
Uma solução de N,N-diisopropil-3-(2-metóxifenil)- .3-(2-tienilJpropanamida (2,37 g, 6,9 ramol) em diclorometano (35 ml) foi resfriada a -78°C e tribrometo de boro (5,9 g, .23,57 mmo1) foi adicionado. A misturá reacional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. A reação foi ra- pidamente resfriada mediante uma lenta adição de água (20 ml). O pH foi ajustado em torno de 6 com NaHCO3 e a mistura foi extraída três vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas com- binadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas (HgSO4) e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto (2,46 g, 1071) foi usado sem posterior purificação. 1H MR (CDCl3) δ 1,05 (d, 3H), 1,20 (m, 6H), 1,35 (d, 3H}, 3,16 (m, 2H), 3,4 (br, .1H), 4,00 (m, 1H), 5,24 (dd, 1H), 6,7-7,2 (m, 7H). Os exemplos 42-54 e 57 e 58 foram preparados com a metodologia descrita no Exemplo 41, partindo das acrila- midas apropriadas e brometos de arila.
Exemplo 42
N,N-di i sopropi1-3-(2,4-hidróxifenil)-3- (2~ tienil)propanamina.
0 produto bruto foi cristalizado a partir de éter de petróleo-acetato de etila, produzindo o composto do ti- tulo, 0,41 g, como cristais ligeiramente rosados. PF 102- 0 109°C. 1HNMR (CDCl3) 5 1,11 (m, 12H), 2,01 (m, 1H) , 2,41 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 4,66 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,91-7,00 (m, 2H) , .7,17 (dd, 1H).
Exemplo 43
Fumarato de N,N-diisopropilamina-3-(2-metóxifenil)-3-(2- tienil)propanamina.
Cristais brancos, 0,95 g; PF 153-155°C; 1H NMR (CDjOD) Ô 1,28 (m, 12H), 2,48 (m, 2H), 3,05 <m, 2H) , 3,68 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,71 (t, 1H) , 6,68 (s, 2H), 6,89- .7,03 (m, 4H), 7,20-7,30 (m, 3H).
Exemplo 44
Fumarato de N,N-diisopropil-3-<2,4-diraetóxifenil)-3-(2- tienil)propanamina.
Cristais brancos, 1,52 g; PF 103-109°C; 1H NMR (CDjOD) Ô 1,28 (m, 12H) , 2,46 (m, 2H), 3,04 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 4,60 (t, 1H) , 6,46- .6,58 (m, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,91-6,97 (m, 2H), 7,09-7,26 (m, 2H).
Exemplo 45 Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(3-metoxifenil)5-3-(2-j tieni1)propanamina.
Cristais brancos, 1,16 g; PF 95-97°C; 1H HMR (CD3OD) δ 1,28 (d, 12H), 2,49 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,31 (t, 1H), 6,83 (m, IHJ, 6, 68-7, 02 (m, 4H), 7,27 (m, 2H).
Exemplo 46
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(4-metóxifenil)-3-(2- tieni1)propanamina.
Substância amorfa branca, 0,50 g; PF 157-160°C; .1° 1HNMR (CD3OD) δ 1,31 (m, 12H) , 2,47 (m, 2H) , 2,94 (m, 1H) , .3,12 (ra, 1H), 3,68 (br, 2H), 3,77 (s, 3H) , 4,28 (t, 1H) , .6, 87-7,00 (m, 4H), 7, 23-7,32 (m, 3H) .
Exemplo 47
Fumarato de N-isopropil-N-metil-3-(2-metóxifenil)-3-(2- tienil)propanamina.
Cristais brancos, 1,32 g; PF 141-143°C; 1H NMR (CD3OD) Ô 1,24 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,04 (m, .2H), 3,58 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,73 (t, 1H) , 6,68 (s, . 2H), 6,96 (m, 4H), 7,24 (m, 3H).
Exemplo 48
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-fer>il-3-{2- tienil)propanamina.
Cristais brancos, 0,74 g; PF 165-166°C; 1H NMR .(CD3OD) δ 1,28 (d, 12H), 2,52 (ra, 2H), 2,96 (ra, 1H), 3,13 (ra, 1H), 3,70 (br, 2H) , 4,34 (t, 1H) , 6, 92-7,04 (m, 2H) , .7,20-7,42 (m, 6H).
Exemplo 49 Cloridreto de N-ciclohexil-N-metil-3-fehil-3-(2i tienil)propanamina.
Cristais brancos, IfI g; PF 197-199°C; 1H NMR (CD..OD) 0 1,15-1,52 (br, 5H), 1,68 (br, 1H) , 1,90 (br, 4H), .2,51 (br, 2H), 2,78 (s, 3H) , 2,91-3,40 (πι, 3H) , 4,31 (t, .1H), 6,92-7,04 (ra, 2H), 7,20-7,42 (m, 6H).
Exemplo 50 Fumarato de N,N-dietil-3-fenil-3~(2-tienil)propanamina.
Cristais brancos, 1,7 g, (tot. 49%}; PF 135- .1370C; 1H NMR (CD5OD) δ 1,22 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,90- .3,26 (m, 6H), 4,30 (t, 1H), 6,68 (S, 2H) , 6,92-7,03 (m, .2H), 7,20-7,40 (m, 6H). Exemplo 51
Cloridreto de N-isoprop£l-N-metil-3-fenil~3-(2- tienil)propanamina.
Cristais brancos, 1,6 g; PF 139~144°C; 1H NMR (CD,OD) δ 1,24 (πι, 6H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (s, 3H) , 3,03 (m, .2H), 3,59 (ra, 1H), 4,32 (t, 1H) , 6, 92-7, 04 (m, 2H), 7,20- .7,42 (m, 6H).
Exemplo 52
Fumarato de N-E3-fenil-3-(2-tienil)propil]pirrolidina. Cristalização a partir de 2-propanol, 1,1 g; PF .144-145°C; 1H NMR (CD3OD) 5 2, 02 (mr 4H), 2,31 (m, 2H}, .2, 97-3, 42 (m, 6H), 4,29 (t, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,91-7,01 (ra, 2H), 7,18-7,38 (m, 6H).
Exemplo 53
Cloridreto de N-[3-fenil-3-(2-tienil)propil]piperidina. 0 cloridreto foi cristalizado a partir de etilme- tilcetona, 0,84 g; PF 193-194°C; 1H NMR ( CD3OD) δ 1,40-2,00 <b, 6H), 2,54 (m, 2H), 2,82-3, 80 {m, 6H), 4 29 ft 1H) 6,91-7,03 (m, 2H), 7,20-7, 42 (m, 6H) .
Exemplo 54
Cloridreto de N,N-diisopropil-3-(?-hidróxi-5-metilfenil)-3- (2-tienil)propanamina.
Cristais brancos, 2,1 g; PF 205-210°C; 1H NMR .1:0 (CDClj) δ 1,36 (m, 12H), 2,18 (s, 3H) , 2,63 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 4,61 (t, 1H), 6,76-7,01 (m, 5H), .7,16 (d, 1H).
Exemplo 55
(R*) N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5~metilfenil)-3-(2- tienil)propanamina.
À base racêmica livre de N,N-diisopropil-3-(2- hidróxi-5-metilfenil)-2-tienilpropanamina (20 g, 0,06 mmol), preparada no exemplo 54 na ausência de etanol (50 g), foi adicionado L-(+)-ácido tartárico (9,5 g, 0,063 mol) em etanol (60 g). 0 sal formado foi filtrado e cristaliza- do duas vezes a partir de etanol/metanol 10:1, 10 ml por grama de cristais, produzindo o composto do titulo como cristais brancos (6,8 g, 14,1 mmol); PF 214-215°C; [a]Hg = .17,3° (c=3,82 em metanol).
Exemplo 56
(S*) N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)-3-(2- tienil)propanamina.
A partir.do liquido mãe da primeira cristalização para obter (R*) N,N-diisopropil-3-(2-hidróxi-5-metilfenil)- .3-(2-tienil)propanamina no Exemplo 55, a base livre foi re- cuperada. A amina foi tratada com um excesso de 5% de D- (-)ácido tertárico em etanol como acima, produzindo o com- posto do título como cristais brancos, 6,} g f'12 7; romoi i PF 214°C. ; foc] Hg = 17,5° {c=3r 85 em metanol). Exemplo 57
Cloridreto de N,ÍI-diisopropil-3-fenil-3- (3- tienil)propanamina.
Cristais brancos; 0,94 g, PF 141-142°C. 1H MR (CDClj) δ 1,42 (ra, 12H), 2,87 (m, 4H) , 3,56 (br, 2H) , 3,98 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,27 (m, 7H), 11,4 (br, 1H).
O composto de partida foi preparado como segue: flO 57.1 N,N-dii sopropi1-3-(3-tieni1)propenamida.
Hidróxido de sódio, 60% em óleo mineral (3,93 g, .98 mmol), foi lavado diversas vezes com éter de petróleo e secado sob uma corrente de nitrogênio. THF anidro de sódio foi adicionado, seguido de- Ν,Ν-diisopropil acetamidofosfo- nato de dietila (27,4 g, 98 mmol). Quando a evolução do gás cessou, foi adicionado tiofeno-3-aldeído (10,0 g, 89,2 mmol) em THF (50 ml), numa velocidade tal que a temperatura nunca excedeu de 45°C. Após uma hora de agitação à tempera- tura ambiente, a reação foi rapidamente resfriada com 4 ml de água e agitada por mais uma hora. 0 solvente foi evapo- rado e o resíduo tomado em éter dietílico/NaOH 2M. A fase orgânica foi lavada uma vez com água e uma vez com salmou- ra, secada (Na2SO4) e evaporada. 0 produto bruto foi croma- tografado em sílica (éter de petróleo-acetato de etila, .4:1), produzindo o composto do título como um óleo marrom claro, 14,8 g (70%); 1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (b, 12H), 3,86 (br, 14H), 4,10 (br, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,27-7,41 (m, 3H), .7,59 (d, IH)'.
Exemplo 58 Cloridreto de Ν,Ν-diisopropil-S-(2 furanil') *3 feniIpropanamina.
Cristais brancos, 60 mg; PF 139-1410C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,41 (br, 12H), 2,64 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,30 (m, 6H), 11,4 (br, 1H).
O composto de partida foi preparado como segue:
.58.1 N,N-di i sopropi1-3-(2-furani1)propenamida.
0 composto do título foi obtido a partir de fur- furai, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo .57.1, como um óleo sem cor, 11,2 g (75%); 1H NMR (CDCl5) δ .1,32 (d, 12H), 4,00 (br, 2H), 6,41 (m, 2H) , 6,76 (d, IHJ, .7,38 (m, 2H).
Exemplo 59
Fumarato de N,N-diisopropil-3-{N-metilpirrol-2-il)-3-fenil- propanamina.
Uma solução de N,N-diisopropil-3-(N-metil-pirr-2- il)-3-fenil-propanamída (4,92 g, 15,7 mmol) em THF (75 ml), foi gotejada era uma mistura agitada de LAH (2,38 g, .62,8 mmol). A agitação foi continuada a 50°C durante a noi- te. Um procedimento padrão proporcionou a amina como um óleo amarelo, que foi isolado como o sal de fumarato, 2,74 g, (428); PF 134-136°C; 1HNMR (CD3OD) δ 1,27 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,97 (dt, 1H), 3,26 .(dt, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,69 (septet, 2H) , 4,08 (t, 1H), .6,05 (t, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,71 (s, 2H) e .7,19-7-34 (m, 5H).
0 composto de partida foi preparado como segue: .59.1 N,N-diisopropil-3-(N-metilpirrol-2il)-propenamida. O composto do título foi preparado a partir de N metil-2-pirrolaldeído e N,N-diisopropil-dimetil- fosfoacetamida, de modo análogo ao Exemplo 4.2, proporcio- nando 7,61 g (921). 1HNMR (CDCl3) δ 1,32 (d, 6H) , 1,35 (d, .6H) , 3,68 (s, 3H) , 4,00 (m, 2H) , 6,13 (t, 1H), 6,55-6,66 (3H) e 7,57 ld, 1H).
.59.2 N,N-diisopropil-3-{N-metilpirrol-2il}-3-fenil- propanamida.
0 composto do título foi preparado a partir de N,N-diisopropil-3-(N-metilpirrol-2il)-propenamida por um método similar ao descrito no Exemplo 41.3, proporcionando .4,92 g (78%); 1H NMR (CDCl3) δ 0,85-1, 32 (4d de rotâmeros, .12H), 2,91 (d, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,88 (m, .1H), 4,65 (t, 1H), 6,07 (2H), 6,50. (dd, 1H) e 7,15-7,22 (5H).
Exemplo 60 Famarafo de 3-(N-metilpirrol-2il)-3-fenil-l- pírrolidinopropano.
O composto do título foi preparado de modo análo- go ao Exemplo 59, usando N,N-tetrametileno-dimetilfosfo- acetamída, e produziu 950 mg (36% tot.); PF 194-195°C; 1H NMR (CD3OD) δ 1,27 (d, 12H), 2,2-2,6 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), .3,66 (sept., 2H), 4,03 (t, 1H), 6,02 (2d, 2H), 6,64 (t, .1H), 6,69 (s, 2H) e 7,28 (m, 5H).
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA A atividade farmacológica dos compostos prepara- dos nos Exemplos foi testada usando métodos in vitro. Funcionalidade em Pesquisas in vitro. Porquinhos da índia machos, pesando cerca, de 30Q. gramas, foram mortos mediante uma pancada no pescoço e san- grados. Pedaços de músculos lisos do aparelho urinário fo- ram dessecados em uma solução de Krebs-Henseleit (pH 7,4). As preparações dos pedaços foram verticalmente montadas en- tre dois ganchos em banhos de órgãos (5 ml) controlados termostaticamente (37°C) . Um dos ganchos foi ajustado e co- nectado a um transdutor (FT 03, Grass Instruments). A solu- ção de Krebs-Henseleit foi continuamente borbulhada com gás carbogênio (93,5% de 02/6,5% de CO2) para manter o pH em .7,4. A tensão isométrica foi registrada por um aparelho Grass de Poligrafia (Modelo 79 D). Uma tensão de apoio de aproximadamente 5 mN foi inicialmente aplicada em cada pe- daço de músculo e as preparações foram deixadas estabilizar durante pelo menos 45 minutos. A tensão de apoio foi repe- tidamente ajustada e as preparações foram lavadas diversas vezes durante o período de estabilização.
Carbacol (cloreto de carbamilcolina) foi usado como o agonista receptor muscarínico,padrão. Em cada expe- riência, a viabilidade das preparações e reprodutíbilidade consecutiva de suas respostas contráteis, foram inicialmen- te testadas por duas adições consecutivas de uma concentra- ção submáxima (3 χ IO'6 Μ) de carbacol. Uma curva de respos- ta/concentração ao carbacol foi então gerada pela adição cumulativa do carbacol ao banho do órgão (isto é, aumento gradual da concentração do agonista até a máxima resposta contrátil ser alcançada), seguido de lavagem e de um perío- do de descanso de pelo menos 15 minutos, antes de uma con- centração fixa do composto de teste (antagonista) ser adi- cionada ao banho de órgão. Após 60 minutos de incubação com o antagonista, uma segunda curva cumulativa de respos- ta/concentração ao carbacol foi gerada. As respostas foram expressas como percentual da resposta máxima ao carbacol. Valores de EC50 para o carbacol na ausência (controle) e presença do antagonista foram derivados graficamente e ve- locidades de "dosagens (r) foram calculadas. As constantes de dissociação, KB, para os antagonistas foram calculadas usando a equação (1) (Schild, H.I., Br. J. Phannacol. Che- mother, 1949, 4, 277-280), em que [A] é a concentração do composto de teste:
KB - [A]/r-l (1) Os valores de Kb obtidos estão apresentados na Tabela 1 abaixo.
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table>

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que a- presenta a fórmula (I): <formula>formula see original document page 88</formula> na qual: R1 é hidrogênio, hidróxi, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, hi- dróxi(Ci-6-alquila),trifluormetila,(C^6)alquilcarbonilóxi, halogênio, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, hi- dróxi, Ci-6-alcóxi, (Ci-6-alcóxi) carbonil (Ci_6-alquila), R4 é formila, hidroxietila, hidroxipropila, hi- droxibutila, hidroxipentila, etoximetila, metoxicarboni- la, amino, aminopropila, acetila, 1,2-diidroxietila, eti- laminometila, ou hidroxietoxietilaminoetila, R5 é hidrogênio, Ar é fenila, e R6 e R7 são grupos Ci-6-alquila alifáticos que podem ser iguais ou diferentes, contendo juntamente pelo menos quatro átomos de carbono, em que pelo menos um de R6 e R7 compreende uma cadeia carbônica ramificada; com a condição de que quando: (I)R2 e R3 são diferentes de hidrogênio, ou (II) Rl é diferente de hidróxi ou metóxi, e Ar é di- ferente de fenila orto-substituida com hidróxi ou fenóxi; ou (III) Ar é fenila, então R4 pode também ser hidroximetila; sais dos mesmos com ácidos fisiologicamente a- ceitáveis e, quando os compostos puderem ser na forma de isômeros ópticos, a mistura racêmica e os enantiômeros individuais.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou metila, e R2 e R3 são ambos hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, Ci-6- alquila, hidróxi(Ci-g-alquila) , trifluormetila, (Ci-g-alquil)-carbonilóxi, ou halogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1 é hidróxi, halogênio, trifluormetila, metóxi ou hidroximetila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou .3, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são, indepen- dentemente hidrogênio, hidróxi ou hidroximetila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de ser: N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxi-fenil)-3- fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5- metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3- fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2- hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(1- hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, ou os isômeros .3(R) do mesmo, N,N-diisopropil-3(R) -[5-(1(R*),2-dihidroxietil)- .2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, ou os isômeros 1(S*) do mesmo, N,N-diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)- .3-fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2- hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)~3~ fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo, ou N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3- hidroxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina, ou os isômeros (R) do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das rei3 vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como uma substância farmaceuticamente ativa, especi- almente como um agente anticolinérgico.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e preferencialmen- te um veículo farmaceuticamente compatível.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento anticolinérgico.
10. Processo para preparação de um composto, co- mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ca- racterizado pelo fato de que compreende: a) reagir um composto da Fórmula II: <formula>formula see original document page 91</formula> na qual R1 a R5 e Ar são como definidos na reivindicação .1, e Y é um grupo de saída, com uma amina HNR6R7, na qual ReR são como definidos acima, ou b) reduzir um composto da fórmula III: <formula>formula see original document page 91</formula> na qual R1 a R7 e Ar são como definidos na reivindicação .1 e quaisquer grupos hidróxi podem estar protegidos, ou c) N-alquilar uma amina secundária da Fórmula IV: <formula>formula see original document page 92</formula> na qual R1 a R5 e Ar são como definidos na reivindicação Ie quaisquer grupos hidróxi podem estar protegidos, e em que Z apresenta os mesmos significados que R6 e R7, ou d) reduzir um composto da Fórmula Va ou Vb: <formula>formula see original document page 92</formula> nas quais R1 a R7 e Ar são como definidos na reivindica- ção 1 e quaisquer grupos hidróxi podem estar protegidos, e W significa um grupo hidróxi ou halogênio, ou e) em um composto da Fórmula VI: <formula>formula see original document page 92</formula> na qual R2 a R7 e Ar são como definidos na reivindicação .1, e R1a é carboxila ou alcóxi, convertendo R1a a hidróxi, ou f) em um composto da Fórmula VII: <formula>formula see original document page 93</formula> na qual R1, R6, R7 e Ar são como definidos na reivindica- ção 1, e um de R2b a R5b é C2-6-alquileno e os outros são como definidos na reivindicação 1 para R2 a R5f reduzindo C2-6-alquileno para C2-s-alquila, hidró- xi(C2-6-alquila) ou diidroxi(C2^-alquila), ou g) em um composto da Formula I, como definido na reivindicação 1, convertendo um ou mais grupos R1 a R5 em outro ou outros grupos R1 a R5, ou h) reagir um composto da Fórmula VIII: <formula>formula see original document page 93</formula> na qual R1 a R7 são como definidos na reivindicação 1, e X é oxigênio ou enxofre, com um composto da Fórmula IX: CH3N=C IX para formar um composto da Fórmula Ia <formula>formula see original document page 93</formula> na qual R1 a R7 e X são como definidos acima, ou i) reagir um composto da Fórmula VIII acima, na qual X é oxigênio, com um composto da Fórmula X: <formula>formula see original document page 94</formula> para formar um composto da Fórmula Ib: <formula>formula see original document page 94</formula> na qual na qual R1 a R7 são como definidos na reivindica- ção 1, ou j) converter um composto da Fórmula XI: <formula>formula see original document page 94</formula> na qual R1 a R7 são como definidos na reivindicação 1, para um composto da Fórmula XII: <formula>formula see original document page 94</formula> na qual R1 a R7 são como definidos na reivindicação 1, e i) quando necessário, retirada dos grupos de pro- teção hidróxi nos compostos obtidos, ii) se desejado, conversão das bases obtidas da Fórmula I em sais das mesmas com ácidos fisio- logicamente aceitáveis, ou vice-versa, e/ou iii) se desejado, separação de uma mistura obtida de isômeros ópticos em enantiômeros individuais.
BRPI9808069A 1997-03-27 1998-03-26 diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas. BR9808069B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9701144A SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Novel compounds, their use and preparation
SE9701144-9 1997-03-27
PCT/SE1998/000556 WO1998043942A1 (en) 1997-03-27 1998-03-26 Novel compounds, their use and preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR9808069A BR9808069A (pt) 2000-03-08
BR9808069B1 true BR9808069B1 (pt) 2012-10-30
BR9808069B8 BR9808069B8 (pt) 2018-05-22

Family

ID=20406354

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI9808069A BRPI9808069B8 (pt) 1997-03-27 1998-03-26 diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas.
BRPI9808069A BR9808069B8 (pt) 1997-03-27 1998-03-26 diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI9808069A BRPI9808069B8 (pt) 1997-03-27 1998-03-26 diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6313132B1 (pt)
EP (1) EP1019358B2 (pt)
JP (1) JP4187274B2 (pt)
KR (1) KR100774692B1 (pt)
CN (2) CN1251569A (pt)
AR (1) AR014868A1 (pt)
AT (1) ATE239693T1 (pt)
AU (1) AU739186B2 (pt)
BR (2) BRPI9808069B8 (pt)
CA (1) CA2284977C (pt)
DE (2) DE69814431T3 (pt)
DK (1) DK1019358T4 (pt)
ES (1) ES2199433T5 (pt)
FR (1) FR07C0049I2 (pt)
LU (1) LU91368I2 (pt)
MY (1) MY129473A (pt)
NL (1) NL300295I2 (pt)
NO (1) NO314724B1 (pt)
NZ (1) NZ337967A (pt)
PT (1) PT1019358E (pt)
SE (1) SE9701144D0 (pt)
SI (1) SI1019358T2 (pt)
TW (1) TW555735B (pt)
WO (1) WO1998043942A1 (pt)
ZA (1) ZA982478B (pt)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19955190A1 (de) * 1999-11-16 2001-06-21 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen
AU2001242744B2 (en) 2000-03-24 2005-07-21 Meiji Seika Kaisha Ltd Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
JP2004532874A (ja) * 2001-04-03 2004-10-28 アリックス セラピューティクス 抗コリン作用性化合物および使用法
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
BR0206207A (pt) * 2001-10-26 2003-12-23 Pharmacia & Up John Company Compostos de amÈnio quaternário e seu uso como agentes antimuscarìnicos
EP1441707A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Pharmacia AB Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder
DE10315917A1 (de) 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
CA2522888C (en) * 2003-05-23 2012-07-17 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
ATE462692T1 (de) * 2004-06-01 2010-04-15 Hoffmann La Roche 3-amino-1-arylpropyl-indole als monoamin- wiederaufnahmehemmer
KR20080080593A (ko) 2005-11-30 2008-09-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-아미노-1-아릴프로필 인돌의 합성 방법
CA2632284A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
KR20080072753A (ko) 2005-11-30 2008-08-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-아미노-1-아릴프로필 인돌 및 아자-치환된 인돌
EP1940774B1 (en) * 2006-05-31 2014-03-05 Schwarz Pharma Ltd. New synthesis of substituted hydroxymethyl phenols
DE602007008389D1 (de) 2006-06-09 2010-09-23 Schwarz Pharma Ltd Synthese von phenolischen estern von hydroxymethylphenolen
PL2027103T3 (pl) 2006-06-12 2014-12-31 Ucb Pharma Gmbh Nowe, chiralne związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie w wytwarzaniu tolterodyny, fesoterodyny lub ich aktywnych metabolitów
BRPI0713314A2 (pt) * 2006-06-20 2012-03-06 Lek Pharmaceuticals D.D. Processo para a preparação de 3-(2-hidróxi-5-fenil substituído)-n-alquil-3-fenilpropilaminas
WO2010113813A1 (ja) * 2009-03-31 2010-10-07 大日本印刷株式会社 塩基発生剤、感光性樹脂組成物、当該感光性樹脂組成物からなるパターン形成用材料、当該感光性樹脂組成物を用いたパターン形成方法並びに物品
ES2456866T3 (es) * 2009-07-27 2014-04-23 Crystal Pharma, S.A.U. Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP2364966A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CZ302992B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
CN111559992B (zh) * 2020-05-29 2022-04-08 华中科技大学 一种2-芳基-γ-氨基丁酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL271270A (pt) * 1960-11-10
US3238242A (en) * 1962-05-24 1966-03-01 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the preparation of phenyl (meta-and para-tolyl)-propionitriles
NL296693A (pt) * 1962-08-16
DK111894A (pt) * 1962-11-15
GB1169944A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI891097A7 (fi) 1987-07-09 1989-03-08 Dow Global Technologies Inc Bis-amiiniryhmää sisältävien bentseenidiolien valmistus
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
CA2459265A1 (en) † 2001-09-04 2003-03-13 Pfizer Inc. Affinity-assay for the human erg potassium channel
CN1251569C (zh) * 2003-09-25 2006-04-19 中国科学院西北高原生物研究所 花锚植物的引种栽培技术

Also Published As

Publication number Publication date
CN100482635C (zh) 2009-04-29
DK1019358T3 (da) 2003-09-01
DK1019358T4 (da) 2008-01-14
US6313132B1 (en) 2001-11-06
SI1019358T2 (sl) 2008-02-29
FR07C0049I1 (pt) 2007-11-16
ZA982478B (en) 1998-10-08
HK1078561A1 (zh) 2006-03-17
ATE239693T1 (de) 2003-05-15
LU91368I2 (fr) 2007-11-26
AR014868A1 (es) 2001-04-11
BR9808069B8 (pt) 2018-05-22
ES2199433T3 (es) 2004-02-16
NO314724B1 (no) 2003-05-12
WO1998043942A1 (en) 1998-10-08
CN1636967A (zh) 2005-07-13
CA2284977C (en) 2008-02-05
DE69814431T3 (de) 2008-05-08
NZ337967A (en) 2001-01-26
AU739186B2 (en) 2001-10-04
SI1019358T1 (en) 2003-10-31
CA2284977A1 (en) 1998-10-08
NO994438D0 (no) 1999-09-13
KR100774692B1 (ko) 2007-11-08
FR07C0049I2 (pt) 2008-05-09
EP1019358B1 (en) 2003-05-07
TW555735B (en) 2003-10-01
CN1251569A (zh) 2000-04-26
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27
MY129473A (en) 2007-04-30
AU6755298A (en) 1998-10-22
BR9808069A (pt) 2000-03-08
NO994438L (no) 1999-11-26
BRPI9808069B8 (pt) 2018-05-22
DE122007000067I1 (de) 2008-03-27
EP1019358A1 (en) 2000-07-19
ES2199433T5 (es) 2008-03-01
NL300295I2 (nl) 2008-03-03
KR20000076314A (ko) 2000-12-26
NL300295I1 (nl) 2007-12-03
JP4187274B2 (ja) 2008-11-26
EP1019358B2 (en) 2007-09-12
DE69814431D1 (de) 2003-06-12
DE69814431T2 (de) 2004-04-15
PT1019358E (pt) 2003-09-30
JP2001522355A (ja) 2001-11-13
LU91368I9 (pt) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR9808069B1 (pt) diarilpropilaminas, composição farmacêutica e uso das mesmas, bem como processo para preparação das referidas diarilpropilaminas.
AU2006261327B2 (en) Sphingosine kinase inhibitors
US10351522B2 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
AU2006242950B2 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands
JP3542599B2 (ja) 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法
KR101204751B1 (ko) 카복사미도 아편유사약물 화합물
JP5037337B2 (ja) 置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体
EP1751090B1 (de) Säurederivate substituierter cyclohexyl-1,4-diamine
DE69227596T2 (de) Alkoxyphenylalkylaminderivat
JP5037336B2 (ja) 鎖長が延ばされ、置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体
TW323272B (pt)
US5677328A (en) Ethylamino carbazole melatonergic agents
DE102011118606A1 (de) Stilben-Verbindungen als PPAR beta/delta Inhibitoren für die Behandlung von PPAR beta/delta-vermittelten Erkrankungen
HK1078561B (en) Novel compounds, their use and preparation

Legal Events

Date Code Title Description
TCP Change of proprietor's name pending
TC Change of name
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: INDEFERIMENTO DO PRESENTE PEDIDO DE PATENTE, UMA VEZ QUE O RELATORIO DESCRITIVO NAO DESCREVE DE FORMA CLARA E SUFICIENTE O OBJETO, DE MODA A POSSIBILITAR SUA REALIZACAO POR TECNICO NO ASSUNTO ( ART. 24 DA LPI )

B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/10/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time
B21H Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette]
B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]
B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 30.10.2022