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BR102018002152A2 - compostos inibidores de hiv - Google Patents

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BR102018002152A2
BR102018002152A2 BR102018002152A BR102018002152A BR102018002152A2 BR 102018002152 A2 BR102018002152 A2 BR 102018002152A2 BR 102018002152 A BR102018002152 A BR 102018002152A BR 102018002152 A BR102018002152 A BR 102018002152A BR 102018002152 A2 BR102018002152 A2 BR 102018002152A2
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Kato Darryl
Chin Elbert
M Bacon Elizabeth
J Cottell Jeromy
O Link John
Shapiro Nathan
Alejandra Trejo Martin Teresa
Yang Zheng-Yu
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Abstract

a invenção fornece um composto de fórmula i: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento. a invenção da mesma forma fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula i, processos para preparar os compostos de fórmula i, métodos terapêuticos para tratar a proliferação do vírus hiv, tratar a aids ou retardo do início dos sintomas da aids em um mamífero usando os compostos de fórmula i.

Description

(54) Título: COMPOSTOS INIBIDORES DE HIV (51) Int. Cl.: C07D 405/14; C07D 498/04; A61K 31/496; A61K 31/4985; A61P 31/18 (30) Prioridade Unionista: 06/02/2017 US 62/455,348 (73) Titular(es): GILEAD SCIENCES, INC.
(72) Inventor(es): ELIZABETH M. BACON; ELBERT CHIN; JEROMY J. COTTELL; ASHLEY ANNE KATANA; DARRYL KATO; JOHN O.
LINK; NATHAN SHAPIRO; TERESA ALEJANDRA TREJO MARTIN; ZHENG-YU YANG (85) Data do Início da Fase Nacional:
31/01/2018 (57) Resumo: A invenção fornece um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como descrito neste documento. A invenção da mesma forma fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, processos para preparar os compostos de Fórmula I, métodos terapêuticos para tratar a proliferação do vírus HIV, tratar a AIDS ou retardo do início dos sintomas da AIDS em um mamífero usando os compostos de Fórmula I.
Figure BR102018002152A2_D0001
1/434
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS INIBIDORES DE HIV.
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido de patente reivindica o benefício da prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. No. Serial 62/455.348, depositado em 6 de Fevereiro de 2017. Os conteúdos deste pedido estão incorporados aqui por referência.
CAMPO [002] A presente descrição refere-se a novos compostos para uso no tratamento de uma infecção viral por Retroviridae incluindo uma infecção causada pelo vírus HIV. A presente descrição da mesma forma refere-se a intermediários para sua preparação e às composições farmacêuticas contendo estes compostos.
ANTECEDENTE [003] A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e doenças relacionadas são um grande problema de saúde pública em todo o mundo. O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) codifica três enzimas que são necessárias para a replicação viral: transcriptase reversa, protease e integrase. Vários inibidores de protease (PI) são atualmente aprovados para uso na AIDS ou HIV. No entanto, muitos inibidores de PI sofrem de altas taxas de metabolismo hepático, o que pode exigir a coadministração de um reforço ou dose mais frequente. Além disso, a resistência viral continua a ser um problema. Consequentemente, há uma necessidade de novos agentes que inibam a replicação de HIV.
SUMÁRIO [004] A presente descrição fornece os compostos e métodos para o tratamento de uma infecção pelo HIV. Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I:
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 9/888
2/434
Figure BR102018002152A2_D0002
R·
Figure BR102018002152A2_D0003
r2/^n
H (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é um heterociclo de 5 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o heterociclo de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Ra;
R2 e R3 são cada qual independentemente C1-4alquila, C36cicloalquila, O-R2A, C1-2alquil-O-R2A, N-(R3A)2, ou C1-2alquil-N-(R3A)2, em que cada R2A é independentemente C1-4alquila, C36cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada R3A é independentemente hidrogênio, C14alquila, C3-6cicloalquila, ou COO(Re), e em que cada C3-6cicloalquila ou heterociclila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos Rf, em que cada Rf é independentemente C1-2alquila ou halogênio;
R4 é hidrogênio, halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C3-
6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou C1-4haloalcóxi;
R7 é hidrogênio, halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C3-
6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou C1-4haloalcóxi;
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3/434
R5, R6, R8, e R9 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-2alquila, C1-2 haloalquila, ou C3-6cicloalquila;
e em que dois ou mais de R4, R5 e R6 ou dois ou mais de R7, R8, e R9 opcionalmente unem-se juntamente para formar um ou mais grupos C3-6cicloalquila que são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos selecionados a partir de halogênio, C1-2alquila, e C1-2 haloalquila;
cada R10 é independentemente halogênio, ciano, C1-4alcóxi, C1-6alquila, ou C3-6cicloalquila;
n é 0 a 4;
cada Ra é independentemente halogênio, C1-4alquila, C14alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4alcóxi, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S que são opcionalmente substituídos com Ra1, ou O-R3B, em que R3B é C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com Ra1 ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S opcionalmente substituídos com Ra1, em que cada Ra1 é independentemente C1-4alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4haloalquila, ou heterociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S;
A é etinila ou uma ligação;
X1 é uma arila de 6 a 10 membros ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos Rb;
X2 é hidrogênio ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a heterociclila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituída com um
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 11/888
4/434
R11 e opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Rb;
R11 é C=O(Rc), CH2(Rd), S(O)1-2(C1-4alquil), S(O)^C36cicloalquila, uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 9 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada heterociclila de 4 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 9 membros é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Rb;
cada Rb é independentemente halogênio, oxo, C1-4alquila, C1-4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou COO(Re);
Rc é C1-4alquila, C1-4 haloalquila, C1-4alcóxi, N(Re)2, C36cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a C3-6 cicloalquila, e a heterociclila de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos Rb;
Rd é COO(Re), N(Re)2, C3-6 cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a C3-6 cicloalquila, e a heterociclila de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos Rb;
cada R12 é C1-2alquila, halo, -OC1-2alquila, ou ciano; cada p é 0 a 4;
e cada Re é independentemente hidrogênio ou C1-4alquila. [005] Da mesma forma, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica também compreendendo um, dois, três, ou quatro agentes terapêuticos adicionais.
[006] Da mesma forma, é fornecido método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compreenPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 12/888
5/434 dendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[007] Em certas modalidades, a descrição atual refere-se a um artigo de fabricação compreendendo uma dosagem unitária de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008] Da mesma forma é fornecido um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
[009] Um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do referido composto a um indivíduo em necessidade do mesmo, é também fornecido.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0010] Figura 1 descreve a clearance predita hepática para certos compostos e compostos de referência como mais completamente descrito nos exemplos biológicos aqui.
[0011] Figura 2 descreve um gráfico de estudos farmacocinéticos em cachorro IV para certos compostos e compostos de referência e tabela resumindo os dados PK orais e IV para estes compostos como mais completamente descrito nos exemplos aqui.
[0012] Figura 3 descreve um gráfico de estudos farmacocinéticos em rato IV para certos compostos e compostos de referência e tabela resumindo os dados PK orais e IV para estes compostos como mais completamente descrito nos exemplos aqui.
[0013] Figura 4 descreve uma mudança de duplicação vs. tipo selvagem para certas mutações de resistência de isolado clínico para
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 13/888
6/434 certos compostos e compostos de referência como mais completamente descrito nos exemplos aqui.
[0014] Figura 5 descreve o avanço da resistência para certos compostos e compostos de referência como mais completamente descrito nos exemplos aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0015] O seguinte é uma lista de abreviações e acrônimos usados em todo o pedido:
Abreviação Significado
°C Graus Celsius
ATP Adenosina-5'-trifosfato
AcOH Ácido acético
d Dubleto
dd Dubleto de dubletos
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Diclorometano
DIPEA N,N-di-isopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EGTA Ácido tetra-acético de etileno glicol
ETOAC Acetato de etila
equiv/eq Equivalentes
ESI Ionização por eletrovaporização
Ac Acetato
Et Etila
g Gramas
HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-Benzotriazol 1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio
hERG Gene Relacionado ao Éter-à-go-go humano
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
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7/434
h/hr Horas
Hz Hertz
IC50 A concentração inibidora quase máxima
J Constante de acoplamento
Kg Quilograma
M Molar
m Multipleto
m/z relação de massa-para-carga
M+ Pico de massa
M+H Pico de massa mais hidrogênio
Me Metila
MeOH Álcool metílico/metanol
mg Miligrama
MHz Megahertz
min/m Minuto
ml/mL Mililitro
mM Milimolar
mmol Milimol
MS Espectroscopia de massa
mw Micro-ondas
N Normal
mol Mol
NMP /V-metilpirrolidinona
RMN Ressonância magnética nuclear
Ph Fenila
ppm Partes por milhão
prep Preparativa
Rf Fator de retenção
RP Fase reversa
RT/rt Temperatura ambiente
s Segundo
s Singleto
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8/434 t Tripleto
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
TLC Cromatografia de camada fina
TMS trimetilsilila
WT Tipo selvagem δ Desvio químico pg Micrograma pL/ pl Microlitro pM Micromolar pm Micrômetro pmol Micromol [0016] A menos que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que comumente entendido por um especialista na técnica. Deve notar-se que, tal como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singulares a, e e o incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outra maneira. Desse modo, por exemplo, referência ao composto inclui uma pluralidade de tais compostos, e referência ao ensaio inclui referência a um ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos conhecidos por aqueles versados na técnica, e assim por diante.
[0017] Um traço na parte frontal ou final de um grupo químico é uma questão de conveniência; grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado comum. Uma linha ondulada desenhada através de uma linha em uma estrutura indica um ponto de ligação de um grupo, por exemplo:
HN'
Figure BR102018002152A2_D0004
[0018] Uma linha tracejada indica uma ligação opcional. Onde múlPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 16/888
9/434 tiplos grupos substituintes são identificados, o ponto de ligação está no substituinte terminal (por exemplo, para alquilaminocarbonila o ponto de ligação está no substituinte de carbonila).
[0019] O prefixo Cx-y indica que o seguinte grupo tem x (por exemplo, 1) a y (por exemplo, 6) átomos de carbono, um ou mais dos quais, em certos grupos (por exemplo, heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, etc), pode(m) ser substituído(s) com um ou mais heteroátomo(s) ou grupo(s) heteroatômico(s). Por exemplo, C1-6 alquila indica que o grupo alquila tem a partir de 1 a 6 átomos de carbono. Da mesma maneira, o termo anéis de x-y membros, em que x e y são faixas numéricas, tal como heterociclila de 3 a12 membros, refere-se a um anel contendo x-y átomos (por exemplo, 3-12), do qual até 80 % podem ser heteroátomos, tais como N, O, S, P, e os átomos restantes são carbono.
[0020] Da mesma forma, certos nomes químicos alternativos geralmente usados podem ou não podem ser usados. Por exemplo, um grupo divalente, tal como um grupoalquila divalente, um grupo arila divalente, etc., pode da mesma forma ser referido como um grupo alquileno ou um grupo alquilenila, ou grupo alquilila, um grupo arileno ou um grupo arilenila, ou grupo arilila, respectivamente.
[0021] Um composto descrito aqui ou um composto da presente descrição refere-se aos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), e/ou (Ie). Da mesma mesma forma incluídos são os compostos específicos dos Exemplos 1-245.
[0022] Alquila refere-se a qualquer grupo derivado a partir de um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado. Grupos alquila incluem, porém, não são limitados a, metila, etila, propila, tais como propan-1ila, propan-2-ila (iso-propila), butilas, tais como butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-1-ila (iso-butila), 2-metil-propan-2-ila (tbutila), pentilas, hexilas, octilas, dectilas, e similares. A menos que de
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10/434 outra maneira especificado, um grupo alquila tem a partir de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo a partir de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo a partir de 1 a 4 átomos de carbono.
[0023] Alquenila refere-se a qualquer grupo derivado a partir de um hidrocarboneto linear ou ramificado com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenila incluem, porém, não são limitados a, etenila (vinila), propenila (alila), 1-butenila, 1,3-butadienila, e similares. A menos que de outra maneira especificado, um grupo alquenila tem a partir de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo a partir de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo a partir de 2 a 4 átomos de carbono.
[0024] Alquinila refere-se a qualquer grupo derivado a partir de um hidrocarboneto linear ou ramificado com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e inclui aqueles grupos tendo uma ligação tripla e uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém, não são limitados a, etinila (-C°C-), propargila (-CH2C°C-), (E)-pent-3en-1-inila, e similares. A menos que de outra maneira especificado, um grupo alquinila tem a partir de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo a partir de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo a partir de 2 a 4 átomos de carbono.
[0025] Amino refere-se a -NH2. Grupos amino podem da mesma forma ser substituídos como descrito aqui, tal como com alquila, carbonila ou outros grupos amino. O termo alquilamino refere-se a um grupo amino substituído com um ou dois substituintes de alquila (por exemplo, dimetilamino ou propilamino).
[0026] O termo arila quando aqui usado refere-se a um anel aromático de carbono completo único ou a um sistema de anel de carbono completo condensado múltiplo em que pelo menos um dos anéis é aromático. Por exemplo, em certas modalidades, um grupo arila tem 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átoPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 18/888
11/434 mos de carbono. Arila inclui um radical de fenila. Arila da mesma forma inclui sistemas de anel condensado múltiplos (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) tendo cerca de 9 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos um anel é aromático e em que os outros anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos (isto é, carbociclo). Tais sistemas de anel condensado múltiplos são opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos oxo em qualquer porção de carbociclo do sistema de anel condensado múltiplo. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados mutuamente por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando permitidas por exigências de valência. Deve da mesma forma ser entendido que quando referência é feita a uma certa arila de membros de faixa de átomo (por exemplo, arila de 6-10 membros), a faixa de átomo é para os átomos no anel totais da arila. Por exemplo, um arila de 6 membros incluiria fenila, e uma arila de 10 membros incluiria naftila e 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftila. Grupos arila incluem, porém, não são limitados àqueles grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, um ânion de ciclopentadienila, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno, e similares. Exemplos não limitantes de grupos arila incluem, porém, não são limitados a, fenila, indenila, naftila, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftila, antracenila, e similares.
[0027] Em ponte refere-se a uma fusão de anel em que átomos não adjacentes em um anel são unidos por um substituinte, tal como um grupo alquilenila ou heteroalquilenila ou um único heteroátomo. Quinuclidinila e admantanila são exemplos de sistemas de anel em ponte.
[0028] O termo cicloalquila refere-se a um anel de carbono completo saturado ou parcialmente insaturado único tendo 3 a 20 átomos de carbono anelares (isto é, C3-20 cicloalquila), por exemplo a partir de
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12/434 a 12 átomos anelares, por exemplo a partir de 3 a 10 átomos anelares. O termo cicloalquila da mesma forma inclui sistemas de anel de carbono completos saturados e parcialmente insaturados, condensados múltiplos (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou anéis carbocíclicos). Adequadamente, cicloalquila inclui carbociclos multicíclicos, tais como carbociclos bicíclicos (por exemplo, carbociclos bicíclicos tendo cerca de 6 a 12 átomos de carbono anelares, tais como biciclo[3.1.0]hexano e biciclo[2.1.1]hexano) e carbociclos policíclicos (por exemplo, carbociclos tricíclicos e tetracíclicos com até cerca de 20 átomos de carbono anelares). Os anéis de um sistema de anel condensado múltiplo podem ser conectados mutuamente por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando permitidas por exigências de valência. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclohex-2-enila, espiro[3.3]heptano, e 1-ciclo-hex-3-enila.
[0029] Halo e halogênio refer-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0030] Haloalquila refere-se a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual substituídos por um halogênio. Exemplos incluem, porém, não são limitados a, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, e similares, bem como grupos alquila, tal como perfluoroalquila, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor.
[0031] Alcóxi ou alcoxila refere-se a uma porção da fórmula -Oalquila, em que a porção alquila é como definido acima. Por exemplo, C1-4 alcóxi refere-se a uma porção tendo grupo alquila de 1-4 carbonos ligado a um oxigênio. Haloalcóxi ou haloalcoxila refere-se a uma porção da fórmula -O-haloalquila, em que a porção haloalquila é como definida acima. Por exemplo, C1-4 alcóxi refere-se a uma porção tendo grupo halo alquila de 1-4 carbonos ligado ao oxigênio.
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13/434 [0032] Heteroalquila refere-se a uma alquila em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são cada qual independentemente substituídos com o mesmo ou diferente heteroátomo ou grupo heteroatômico. Heteroátomos incluem, porém, não são limitados a, N, P, O, S, etc. Grupos heteroatômicos incluem, porém, não são limitados a, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, S(O)-, -S(O)2-, e similares, em que R é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroalquila, heteroarila ou ciclo-heteroalquila. Grupos heteroalquila incluem, porém, não são limitados a, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH, e similares, em que R é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroalquila, ou heteroarila, cada uma dentre as quais pode ser opcionalmente substituída. Um grupo heteroalquila compreende a partir de 1 a 10 carbonos e até quatro três (four three) heteroátomos, por exemplo, a partir de 1 a 6 carbonos e a partir de 1 a 2 heteroátomos.
[0033] Heteroarila refere-se ao grupo arila mono ou multicíclico em que um ou mais dentre os átomos de carbono aromáticos (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo ou diferente heteroátomo ou grupo heteroatômico, como definido acima. Sistemas de anel multicíclicos são incluídos em heteroarila e podem ser ligados ligados no anel com o heteroátomo ou no anel de arila. Grupos heteroarila incluem, porém, não são limitados a, grupos derivados a partir de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol,
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14/434 tiofeno, triazol, xanteno, e similares. Grupos heteroarila podem ter 5-12 membros, 5-10 membros, ou 5-6 membros.
[0034] O termoheterociclila ou heterociclo quando aqui usado refere-se a um sistema de anel não aromático saturado ou parcialmente insaturado único ou a um de anel múltiplo não aromático que tem pelo menos um heteroátomo no anel (isto é, pelo menos um heteroátomo anelar selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre). A menos que de outra maneira especificado, um grupo heterociclila tem a partir de 5 a cerca de 20 átomos anelares, por exemplo, a partir de 3 a 12 átomos anelares, por exemplo, a partir de 3 a 10 átomos anelares, por exemplo, a partir de 5 a 10 átomos anelares ou por exemplo a partir de 5 a 6 átomos anelares. Desse modo, o termo inclui anéis saturados ou parcialmente insaturados únicos (por exemplo, anéis de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros) tendo a partir de cerca de 1 a 6 átomos de carbono anelares e a partir de cerca de 1 a 3 heteroátomos anelares selecionados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Os anéis do sistema de anel condensado múltiplo (por exemplo, heterociclila bicíclica) podem ser conectados mutuamente por meio de ligações fundidas, espiro e em ponte quando permitidas por exigências de valência. Heterociclos incluem, porém, não são limitados a, grupos derivados a partir de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetra-hidrofurano, tetrahidrotiofeno, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopirano, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina, e similares. Heterociclos incluem espirociclos, tais como, por exemplo, aza ou oxo-espiro-heptanos. Grupos heterociclila da mesma forma incluem sistemas de anel parcialmente insaturados contendo uma ou mais ligação(ões) dupla(s), incluindo sistemas de anel fundidos com um anel aromático e um anel não aromático, porém, não sistemas de
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15/434 anel completamente aromáticos. Exemplos incluem di-hidroquinolinas,, por exemplo, 3,4-di-hidroquinolina, di-hidroisoquinolinas, por exemplo, 1,2-di-hidroisoquinolina, di-hidroimidazol, tetra-hidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolonas (por exemplo, isoindolin-1-ona), isatina, di-hidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolin]3'-ona, e similares. Exemplos adicionais de heterociclos incluem 3,8diazabiciclo[3.2.1 joctanila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan i Ia, 3,6diazabiciclo[3.1.1 ]heptan i Ia, 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 jnonanila, e hexa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinila, por exemplo.
[0035] Hidroxila e hidróxi são usados alternadamente e refe1=q ou i-o“ rem-se a -OH. Oxo refere-se a 1 . Onde as formas tautoméricas do composto existem, grupos hidroxila e oxo são alternáveis. [0036] Entende-se que as combinações de grupos químicos podem ser usadas e serão reconhecidas por pessoas de experiência ordinária na técnica. Por exemplo, o grupo hidroxialquila se referiría a um grupo hidroxila ligado a um grupo alquila. Um grande número de tais combinações pode estar prontamente previsto. Exemplos adicionais de combinações de substituintes usados aqui incluem: C^e alquilamiocarbonila (por exemplo, CH3CH2NHC(O)-) C^e alcoxicarbonila (por exemplo, CH3O-C(O)-), heterociclil-C^e alquila de 5-7 membros (por exemplo, piperazinil-CH2-), C^e alquilsulfonil heterociclila de 5-7 membros (por exemplo, CH3S(O)2-morfolinil-), heterociclilóxi de 5-7 membros de heterociclila C^e alcóxi de 5-7 membros, (heterociclila de 4-7 membros)-heterociclila de 4-7 membros (por exemplo, oxetanilpirrolidinil-), C3.6 cicloalquilaminocarbonila (por exemplo, ciclopropilNH-C(O)-), heterociclil-C2-6 alquinila de 5-7 membros (por exemplo, Npiperazinil-CH2C^CCH2.) e C6.10 arilaminocarbonila (por exemplo, fenilNH-C(O)-).
[0037] Espiro refere-se a um substituinte de anel que é unido por duas ligações no mesmo átomo de carbono. Exemplos de grupos espiPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 23/888
16/434 ro incluem 1,1-dietilciclopentano, dimetil-dioxolano, e 4-benzil-4metilpiperidina, em que o ciclopentano e piperidina, respectivamente, são os substituintes de espiro. Quando os substituintes (grupos R) unem-se juntamente (por exemplo, quando R7 e R8 unem-se juntamente), eles podem ser empregados a partir do mesmo ponto de ligação para formar um anel de espiro.
[0038] A frase posição meta (3) com respeito ao ponto de ligação do anel A, refere-se à posição no anel onde o substituinte (por exemplo, -CN) é adicionado e é mostrado com uma seta, em que z representa um átomo de carbono ou nitrogênio:
Figure BR102018002152A2_D0005
[0039] Similarmente, a substituição da posição para (4) refere-se à ligação de um substituinte na posição indicada abaixo, com respeito ao ponto de ligação (por exemplo, do anel B):
Figure BR102018002152A2_D0006
[0040] Similarmente, posição orto ou 2 refere-se à ligação de um substituinte na posição indicada abaixo, com respeito ao ponto de ligação:
Figure BR102018002152A2_D0007
[0041] Os compostos descritos aqui incluem isômeros, estereoisômeros, e similares. Quando aqui usado, o termo isômeros referese a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem-se na disposição e configuração dos átomos. Da mesma forma quando aqui usado, o termo um estereoisômero refere-se a
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17/434 qualquer dentre as várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e incluem isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto.
[0042] O termo fundido refere-se a um anel que é ligado a um anel adjacente.
[0043] Enantiômeros são um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura racêmica.
[0044] A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S de Cahn- Ingold- Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida, podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levogiratório) que eles giram o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D sódica. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centro(s) assimétrico(s) e podem, desse modo, dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção destina-se a incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas da mesma forma se destinam a ser incluídas. Na medida em que os compostos representados
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18/434 aqui são representados como tendo uma estereoquímica particular, entende-se por alguém de experiência na técnica que tais compostos podem conter alguns níveis detectáveis ou indetectáveis de compostos que compartilham a mesma estrutura, porém, tendo estereoquímica diferente.
[0045] IC95 ou EC95 refere-se à concentração inibitória requerida para atingir 95% do efeito máximo desejado, o que, em muitos casos aqui, é a inibição do vírus HIV. Este termo é obtido usando um ensaio in vitro avaliando a inibição dependente da concentração do vírus HIV do tipo selvagem.
[0046] IC5o ou EC50 refere-se à concentração inibitória requerida para atingir 50% do efeito máximo desejado, o que em muitos casos é a inibição do vírus HIV. Este termo é obtido usando um ensaio in vitro avaliando a inibição dependente da concentração do vírus HIV do tipo selvagem.
[0047] IQ ou quociente inibitório refere-se à relação entre a concentração de fármaco mínima (Ctau) e nível de resistência ao fármaco do isolado de HIV como determinado pela IC95 (isto é, Ctau/IC95). [0048] Farmaceuticamente aceitável refere-se aos compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que seja adequada para uso farmacêutico veterinário ou humano.
[0049] Excipiente farmaceuticamente aceitável inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, deslizante, agente adoçante, diluente, conservante, corante/colorante, realçador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela United States Food and Drug Administração como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.
[0050] Sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal de um
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19/434 composto que é farmaceuticamente aceitável e que possui (ou pode ser convertido em uma forma que possui) a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 2-napttalenossulfônico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares, e sais formados quando um próton ácido presente no composto origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenadas com uma base orgânica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglicamina, e similares. Também estão incluídos nesta definição, amônia e sais de amônio substituídos ou quaternizados. Listas não limitantes representativas de sais farmaceuticamente aceitáveis podem encontrar-se em S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edição, Lippincott, Williams & Wilquins, Philadelphia, PA, (2005), em p. 732, Tabela 38-5, ambos os quais estão por este meio incorporados por referência aqui.
[0051] A presente descrição da mesma forma fornece prófármacos dos compostos aqui descritos. Um pró-fármaco é definido no campo farmacêutico como um derivado biologicamente inativo de um fármaco que após administração ao corpo humano é convertido ao fármaco origem biologicamente ativo de acordo com alguma via química ou enzimática.
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20/434 [0052] Indivíduo e indivíduos refere-se a humanos, animais domésticos (por exemplo, cães e gatos), animais de fazenda (por exemplo, gado, cavalos, ovelhas, cabras e porcos), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, porquinhos da índia, porcos, animais de estimação, coelhos, cães e macacos) e similares.
[0053] Quando aqui usado, tratamento ou tratar é um método para obter os resultados benéficos ou desejados. Para os fins da presente descrição, os resultados benéficos ou desejados incluem, porém, não estão limitados a, alívio de um sintoma e/ou diminuição da extensão de um sintoma e/ou prevenção da piora de um sintoma associado a uma doença ou condição. Em uma modalidade, tratamento ou tratar inclui um ou mais dos seguintes: a) inibir a doença ou condição (por exemplo, diminuir um ou mais sintomas resultantes a partir da doença ou condição, e/ou diminuir a extensão da doença ou condição); b) reduzir ou interromper o desenvolvimento de um ou mais sintomas associados à doença ou condição (por exemplo, estabilizar a doença ou condição, retardar a piora ou progresso da doença ou condição); e/ou c) aliviar a doença ou condição, por exemplo, causar a regressão dos sintomas clínicos, melhorar o estado da doença, retardar o progresso da doença, aumentar a qualidade de vida e/ou prolongar a sobrevivência.
[0054] Quando aqui usado, retardar o desenvolvimento de uma doença ou condição significa adiar, dificultar, reduzir, atrasar, estabilizar e/ou postergar o desenvolvimento da doença ou condição. Esse retardo pode ser de diferentes períodos de tempo, dependendo do histórico da doença e/ou indivíduo a ser tratado. Como é evidente para alguém versado na técnica, um retardo suficiente ou significativo pode, de fato, abranger a prevenção, na medida em que o indivíduo não desenvolve a doença ou condição. Por exemplo, um método que retarPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 28/888
21/434 da o desenvolvimento da AIDS é um método que reduz a probabilidade do desenvolvimento da doença em um determinado período de tempo, quando comparado a não usar o método. Tais comparações podem ser com base em estudos clínicos, usando um número estatisticamente significativo de indivíduos. Por exemplo, o desenvolvimento da AIDS pode ser detectado usando métodos conhecidos, tal como confirmação do estado do HIV+ do indivíduo e avaliação da contagem de células T do indivíduo ou outra indicação do desenvolvimento da AIDS, tal como fadiga extrema, perda de peso, diarreia persistente, febre alta, gânglios linfáticos dilatados no pescoço, axilas ou virilha, ou presença de uma condição oportunista que se sabe estar associada à AIDS (por exemplo, uma condição que geralmente não está presente em indivíduos com sistema imunológico em funcionamento, porém, ocorre em pacientes com AIDS). O desenvolvimento da mesma forma pode se referir ao progresso da doença que pode ser inicialmente indetectável e inclui ocorrência, recorrência e início.
[0055] Quando aqui usado, prevenção ou prevenir refere-se a um regime que protege contra o início da doença ou transtorno, de modo que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam. Desse modo, a prevenção refere-se à administração de uma terapia (por exemplo, a administração de uma substância terapêutica) a um indivíduo antes dos sinais da doença serem detectáveis no indivíduo (por exemplo, a administração de uma substância terapêutica a um indivíduo na ausência do agente infeccioso detectável (por exemplo, vírus) no indivíduo). O indivíduo pode ser um indivíduo em risco de desenvolver a doença ou transtorno, tal como um indivíduo que tem um ou mais fatores de risco que se sabe estarem associados ao desenvolvimento ou início da doença ou transtorno. Desse modo, o termo prevenir a infecção pelo HIV refere-se a administrar a um indivíduo que não tem uma infecção pelo HIV detectável, uma substância terapêutica
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22/434 anti-HIV. Entende-se que o indivíduo para terapia preventiva anti-HIV pode ser um indivíduo em risco de contrair o vírus do HIV. Além disso, entende-se que a prevenção pode não resultar na proteção completa contra o aparecimento da doença ou transtorno. Em alguns casos, a prevenção inclui reduzir o risco de desenvolver a doença ou o transtorno. A redução do risco pode não resultar na eliminação completa do risco de desenvolver a doença ou transtorno.
[0056] Quando aqui usado, um indivíduo em risco é um indivíduo que está em risco de desenvolver uma condição a ser tratada. Um indivíduo em risco pode ou não ter doença ou condição detectável, e pode ou não ter exibido uma doença detectável antes do tratamento dos métodos aqui descritos. Em risco denota que um indivíduo tem um ou mais dos chamados fatores de risco, que são parâmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento de uma doença ou condição e são conhecidos na técnica. Um indivíduo com um ou mais desses fatores de risco tem maior probabilidade de desenvolver a doença ou condição do que um indivíduo sem esse(s) fator(es) de risco. Por exemplo, os indivíduos em risco da AIDS são aqueles que têm o HIV.
[0057] Quando aqui usado, o termo quantidade terapeuticamente efetiva ou quantidade efetiva refere-se a uma quantidade que é efetiva para eliciar a resposta biológica ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença ou a uma quantidade que seja efetiva para proteger contra a contração ou o início de uma doença. A quantidade efetiva variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado. A quantidade efetiva pode incluir uma faixa de quantidades. Como é entendido na técnica, uma quantidade efetiva pode ser em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou doPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 30/888
23/434 ses múltiplas podem ser requeridas para alcançar o resultado desejado do tratamento. Uma quantidade efetiva pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um único agente pode ser considerado como sendo administrado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável ou benéfico pode ser ou é alcançado. As doses adequadas de quaisquer compostos coadministrados podem opcionalmente ser reduzidas devido à ação combinada (por exemplo, efeitos aditivos ou sinérgicos) dos compostos.
[0058] Os compostos da invenção incluem solvatos, hidratos, tautômeros, estereoisômeros e formas de sal dos mesmos.
[0059] Fornecidos da mesma forma são os compostos nos quais de 1 a n átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono podem ser substituídos por um átomo de deutério ou D, em que n é o número de átomos de hidrogênio na molécula. Como conhecido na técnica, o átomo de deutério é um isótopo não radioativo do átomo de hidrogênio. Tais compostos exibidos podem aumentar a resistência ao metabolismo, e desse modo podem ser úteis para aumentar a meia-vida dos compostos quando administrados a um mamífero. Veja, por exemplo, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo, para empregar materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.
[0060] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos da mesma forma incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. A substituição dos isótopos de emissão de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de
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Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (Ia) ou (Ib), podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos como mencionado abaixo usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
[0061] Como aqui referido, darunavir é um inibidor de HIV protease tendo a estrutura:
Figure BR102018002152A2_D0008
Figure BR102018002152A2_D0009
e tendo o nome de IUPAC [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-4-il] N[(2S,3R)-4-[(4-aminofenil)sulfonil-(2-metilpropil)amino]-3-hidróxi-1fenilbutan-2-il]carbamato. Darunavir (DRV) é comercializado sob a marca PREZISTA®.
[0062] Como aqui referido, atazanavir é um inibidor de HIV pro-
Figure BR102018002152A2_D0010
tease tendo a estrutura: e tendo a nome de IUPAC metil N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-hidróxi-3-[[(2S)-2(metoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoil]amino]-4-fenilbutil]-2-[(4piridin-2-ilfenil)metil]hidrazinil]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato. Atazanavir (ATV) é comercializado sob a marca REYATAZ®. Compostos [0063] Em certas modalidades, um composto de Fórmula I é forPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 32/888
25/434 necido:
Figure BR102018002152A2_D0011
R·
Figure BR102018002152A2_D0012
r2/^n
H (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
R1 é um heterociclo de 5 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o heterociclo de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos Ra;
R2 e R3 são cada qual independentemente C1-4alquila, C36cicloalquila, O-R2A, C1-2alquil-O-R2A, N-(R3A)2, ou C1-2alquil-N-(R3A)2, em que cada R2A é independentemente C1-4alquila, C36cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada R3A é independentemente hidrogênio, C14alquila, C3-6cicloalquila, ou COO(Re), e em que cada C3-6cicloalquila ou heterociclila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Rf, em que cada Rf é independentemente C1-2alquila ou halogênio;
R4 é hidrogênio, halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C3-
6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou C1-4haloalcóxi;
R7 é hidrogênio, halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, C3-
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26/434 6cicloalquila, C1-4alcóxi, ou C1-4haloalcóxi;
R5, R6, R8, e R9 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-2alquila, C1-2 haloalquila, ou C3-6cicloalquila;
e em que dois ou mais de R4, R5 e R6 ou dois ou mais de R7, R8, e R9 opcionalmente unem-se juntamente para formar um ou mais grupos C3-6cicloalquila que são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos selecionados a partir de halogênio, C1-2alquila, e C1-2 haloalquila;
cada R10 é independentemente halogênio, ciano, C1-4alcóxi, C1-6alquila, ou C3-6cicloalquila;
n é 0 a 4;
cada Ra é independentemente halogênio, C1-4alquila, C14alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4alcóxi, C3-6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S que são opcionalmente substituídos com Ra1, ou O-R3B, em que R3B é C3-6cicloalquila opcionalmente substituída com Ra1 ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S opcionalmente substituídos com Ra1, em que cada Ra1 é independentemente C1-4alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4haloalquila, ou heterociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S;
A é etinila ou uma ligação;
X1 é uma arila de 6 a 10 membros ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos Rb;
X2 é hidrogênio ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a
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27/434 heterociclila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituída com um R11 e opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Rb;
R11 é C=O(Rc), CH2(Rd), S(O)1-2(C1-4alquil), S(O)^C36cicloalquila, uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 9 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada heterociclila de 4 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 9 membros é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos Rb;
cada Rb é independentemente halogênio, oxo, C1-4alquila, C1-4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou COO(Re);
Rc é C1-4alquila, C1-4 haloalquila, C1-4alcóxi, N(Re)2, C36cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a C3-6 cicloalquila, e a heterociclila de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos Rb;
Rd é COO(Re), N(Re)2, C3-6 cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a C3-6 cicloalquila, e a heterociclila de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos Rb;
cada R12 é C1-2alquila, halo, -OC1-2alquila, ou ciano; cada p é 0 a 4;
e cada Re é independentemente hidrogênio ou C1-4alquila. [0064] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula (Ia):
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Figure BR102018002152A2_D0013
Η 3 n r3 ¥
_QO
X2 (Ia) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, e X2 são como definidos aqui e R10a e R10b são independentemente halogênio, ciano, C1-4alcóxi, C1-6alquila, ou C3-6cicloalquila.
[0065] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I ou Fórmula (Ia) é um composto de Fórmula (Ib)
Figure BR102018002152A2_D0014
(lb) em que: Z1 e Z2 são independentemente N ou CH; m é 0 a 2, R10a e R10b são independentemente halogênio, ciano, C1-4alcóxi, C1-6alquila, ou C3-6cicloalquila, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e X2 são como definidos aqui.
[0066] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I, (Ia), ou (Ib), é um composto de Fórmula (Ic):
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Figure BR102018002152A2_D0015
em que Z1 e Z2 são independentemente N ou CH, R10a e R10b são independentemente halogênio, ciano, C1-4alcóxi, C1-6alquila, ou C36cicloalquila, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, e R9, são como definidos aqui.
[0067] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I ou (Ia) é um composto de Fórmula (Id):
Figure BR102018002152A2_D0016
em que R10a e R10b são independentemente halogênio, ciano, C14alcóxi, C1-6alquila, ou C3-6cicloalquila, e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1 e X2 são como definidos aqui.
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30/434 [0068] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I ou (Ia) é um composto de Fórmula (Ie):
o
X
Figure BR102018002152A2_D0017
(le) em que R1, Ra, R11, X1 e X2 são como definidos aqui.
[0069] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R4 e R7 podem ser os mesmos ou diferentes. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R4 é hidrogênio, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila. Em certas modalidades, R4 é C1-4haloalquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R4 é CF3. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R7 é hidrogênio, C1-4alquila, ou C1-4haloalquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R7 é C1-4haloalquila. Em certas modalidades, R7 é CF3. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R4 e R7 são CF3 ou metila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R5, R6, R8, e R9 podem ser os mesmos ou diferentes. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R5, R6, R8, e R9 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-2alquila, C1-2 haloalquila, ou C3-6cicloalquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R5, R6, R8, e R9 são hidrogênio, metila, ou flúor. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R5 e R6 são C1-2alquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R5 e R6 são
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31/434 metila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R8 e R9 são C1.2alquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), R8 e R9 são metila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), dois ou mais de R4, R5, e R6 ou R7, R8, e R9 podem unir-se juntamente para formar um ou mais grupos C3.6cicloalquila que são opcionalmente substituídos com halogênio.
[0070] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), R1 é um heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o heterociclo de 5 a 6 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos Ra. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), R1 é um heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S e é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos Ra. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), R1 é:
Figure BR102018002152A2_D0018
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32/434 t vVRa tas modalidades, R e:
[0071] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é independentemente C1_4alquila, 4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C^alcóxi, C-|.4 haloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S opcionalmente substituídos com Ra1. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é independentemente C1_4alquila, 4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C^alcóxi, C-|.4 haloalquila, furanila, oxetanila, ou 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila opcionalmente substituído com Ra1. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é independentemente C1_4alquila, C1.4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e 014 alcóxi, ou 014 haloalquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é:
Figure BR102018002152A2_D0019
; ΪΖ-Α ; Fy.
Figure BR102018002152A2_D0020
Figure BR102018002152A2_D0021
[0072] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é Ο14 haloalquila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é:
[0073] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra pode ser substituído por Ra1. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra é substituído com um grupo Ra1. Em certas modalidades de um
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33/434 composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), Ra1 é C1_4alquila, C3.g cicloalquila, C1.4haloalquila, ou heterociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (le), a heterociclila de 4 a 8 membros contém 1 a 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 a 2 átomos de oxigênio.
[0074] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou (le), X1 é uma arila de 6 membros ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada arila de 6 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos Rb. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou (le), X1 é pirimidina ou piridina opcionalmente substituída com 1 a 4 grupos Rb. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou (le), X1 é pirimidina ou piridina. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (la), ou (le), X1 é:
Figure BR102018002152A2_D0022
Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (la), ou (le), X1 é
ΛΛΛ/
N^N II
Figure BR102018002152A2_D0023
or
Figure BR102018002152A2_D0024
Em certas modalidades de um ν' N composto de Fórmula (I), (la), ou (le), X1 é [0075] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (la), (Ib), (Id) ou (le), X2 é uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S e é opcionalmente substituída com um R11 e opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos
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Rb. Em certas modalidades, X2 pode ser substituído por R11 e Rb. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) ou (le) X2 é:
Ao . A-q . Api ; An ; X 1 vU.R,; ^nh· y- ç.n.rB ^qNrii
X,
X.
J-N f-N 'Rb >n-rB . Jsx11 ; wJbNH ’ N-R ,RD
ANH oCOy; COy; <Ci®lz
0°
Χ'ν®Ί
Q -XX- Ny ’ χ' ,\nh
CX Π’
N-X ,11
Figure BR102018002152A2_D0025
x^ X N^ X N^ ou X N-/ [0076] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I),
R11
N
Figure BR102018002152A2_D0026
N (Ia), (Ib), (Id) ou (le), X2 é: . Em certas modalidades de um ,R
N
Figure BR102018002152A2_D0027
N composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Id) ou (le), X2 é:
[0077] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I),
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35/434
Figure BR102018002152A2_D0028
Figure BR102018002152A2_D0029
[— N N-R11 )—( (Ia), (Ib), (Id) ou (le) X2 é RP3 RP4 em que:
a) RP1, RP2, RP3, e RP4 são cada qual hidrogênio;
b) RP1 e RP3 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP2 e RP4 são cada qual hidrogênio;
c) RP2 e RP4 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP1 e RP3 são cada qual hidrogênio.
d) RP1 e RP4 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- e RP2 e RP3 são cada qual hidrogênio; ou
e) RP2 e RP3 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- e RP1 e RP4 são cada qual hidrogênio.
[0078] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), pP1 pP2 y?
|— N N-R11 )—( (Ia), (Ib), (Id) ou (Ie) X2 é RP3 RP4 , em que:
RP1 e RP3 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP2 e RP4 são cada qual hidrogênio; ou
RP2 e RP4 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP1 e RP3 são cada qual hidrogênio.
[0079] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), X2 é opcionalmente substituído por R11. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), R11 é heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), R11 é um heterociclo de 4 a 6 membros tendo um oxigênio. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), R11 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ou (Ie), R11 é oxetan-3Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 43/888
36/434 ila, tetra-hidrofuran-3-ila, ou tetra-hidropiran-4-ila.
[0080] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), R2 e R3 são cada qual independentemente C1_4alquila, C3. 6cicloalquila, ou O-R2A, em que R2A é C1_4alquila, C3.6cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), R2 e R3 são cada qual independentemente o
Figure BR102018002152A2_D0030
Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), R2 e R3 são cada qual metóxi.
[0081] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), cada R10 pode ser o mesmo ou diferente quando n é maior do que um. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), n=0, 1, ou 2. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), cada R10 é halogênio. Em certas modalidades, cada R10 é cloro ou flúor.
[0082] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), R10a e R10b podem ser os mesmos ou diferentes. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), Ri°a θ Ri0b sã0 cacja qua| halogênio. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ia), (lb), (Ic), ou (Id), R10a e R10b são cada qual cloro ou flúor.
[0083] Em certas modalidades do composto de Fórmula I, A é etinila. Em certas modalidades de um composto de Fórmula I, A é uma ligação.
[0084] Em certas modalidades, sempre que presente, cada dentre
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X1 e X2 pode ser substituído por um ou mais grupos Rb. Em certas modalidades, cada Rb é independentemente halogênio, oxo, C1-4alquila, C1-4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, ou COO(Re). Em certas modalidades, cada Rb é independentemente oxo ou halo.
[0085] Em certas modalidades de um composto de Fórmula I, cada R12 é C1-2alquila, halo, -OC1-2alquila ou ciano. Em certas modalidades de um composto de Fórmula I, R12 é flúor, cloro, ou metila.
[0086] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ib) ou (Ic), um dentre Z1 e Z2 é N, e o outro é CH. Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ib) ou (Ic), ambos dentre Z1 e Z2 são N. [0087] Como descrito acima, quaisquer das definições para as variáveis fornecidas (por exemplo, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10a, R10b, Z1, Z2, X1, e X2) podem ser combinadas e agrupadas com outras variáveis, se ou não especificamente relacionadas juntamente.
[0088] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ia), Rk p N 1 é 'nS'
Figure BR102018002152A2_D0031
Figure BR102018002152A2_D0032
N-Ra
R1 é ou
Ra é C1-4 haloalquila; X1 é pirimidina ou piridina, R2 e R3 são cada qual metóxi, R4 é CH3 ou CF3, R7 é 3ii
Figure BR102018002152A2_D0033
CH3 ou CF3, R5, R6, R8, e R9 são cada qual metila, X2 é:
R10a e R10b são cada qual halogênio; e R11 é um heterociclo de 4 a 6 membros tendo um oxigênio.
[0089] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ib),
R1 é
Figure BR102018002152A2_D0034
N-Ra ; Ra é C1-4 haloalquila; m é 0, Z1 e Z2 são independentemente N ou CH, R2 e R3 são cada qual metóxi, R4 é CH3 ou CF3, R7
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38/434 ,u
Figure BR102018002152A2_D0035
é CH3 ou CF3, R5, R6, R8, e R9 são cada qual metila; X2 é:
R10a e R10b são cada qual halogênio; e R11 é um heterociclo de 4 a 6 membros tendo um oxigênio.
[0090] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Ic),
N~Ra
Figure BR102018002152A2_D0036
R1 \ ; Ra é C1-4 haloalquila; Z1 e Z2 são independentemente N ou CH, R2 e R3 são cada qual metóxi, R4 é CH3 ou CF3, R7 é CH3 ou CF3, R5, R6, R8, e R9 são cada qual metila; R10a e R10b são cada qual halogênio; e R11 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila. [0091] Em certas modalidades de um composto de Fórmula (Id),
N~Ra
Figure BR102018002152A2_D0037
R1 é \ ; Ra é -CHF2; X1 é pirimidina ou piridina, R2 e R3 são cada qual metóxi, R4 é CH3 ou CF3, R7 é CH3 ou CF3, R5, R6, R8, e R9 ,11
Figure BR102018002152A2_D0038
são cada qual metila, X2 é: x ; e R10a e R10b são cada qual halogênio, e R11 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidropiranila.
Figure BR102018002152A2_D0039
é:
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Figure BR102018002152A2_D0040
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40/434
F
Figure BR102018002152A2_D0041
Figure BR102018002152A2_D0042
Vc o, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em certas modalidades, o composto é um composto de quaisquer dentre os Exemplos 1-245, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0094] Em certas modalidades, o composto é
Figure BR102018002152A2_D0043
Figure BR102018002152A2_D0044
Figure BR102018002152A2_D0045
ou um sal farmaceuticamente aceitável
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41/434 do mesmo.
Figure BR102018002152A2_D0046
[0096]
Em certas modalidades, o composto é
A
Figure BR102018002152A2_D0047
fXf
Ο γ Η Ο I C H όλν\^ν.ν; ΝγΟ,
Η Ο Η X Ο
Figure BR102018002152A2_D0048
Vo ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0097] Em certas modalidades, o composto é
Figure BR102018002152A2_D0049
; ou um sal farmaceuticamente aceitáPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 49/888
42/434 vel do mesmo.
[0098] Em certas modalidades, o composto é
Figure BR102018002152A2_D0050
fXf
O 'γ H O' | O H ΝΛ^ΝγΟν Η O '
Figure BR102018002152A2_D0051
To; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Em certas modalidades, o composto é
Ο γ Η Ο I O H
OAn\^nn\V
Η O H Ao v-nJ ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00100] Em certas modalidades, o composto é
Figure BR102018002152A2_D0052
do mesmo.
o; ou um sal farmaceuticamente aceitável
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43/434 [00101] Em certas modalidades, o composto é
Figure BR102018002152A2_D0053
Ο γ Η O jf°'
Η Ο V/ O
V0 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00102] Em certas modalidades, o composto é
F nA
Figure BR102018002152A2_D0054
fXf
O y H O'1-' [ O H Η O H Xo
Vo ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00103] Em certas modalidades, o composto é
Figure BR102018002152A2_D0055
° h
ΌΑι γύγΟχ
X ο
Vo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 51/888
44/434 [00104]
Em certas modalidades, o composto é f
o ¥
Figure BR102018002152A2_D0056
€n xo ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
MÉTODOS DE TRATAMENTO [00105] As composições farmacêuticas dos compostos de Fórmula (I) (incluindo compostos de Fórmulas (Ia) - (Ie) podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por quaisquer dos modos aceitos de administração de agentes tendo utilidades similares, por exemplo, como descrito naquelas patentes e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo rotinas retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalador, ou por meio de um dispositivo impregnado ou revestido, tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.
[00106] Em um aspecto, os compostos aqui descritos podem ser administrados oralmente. A administração oral pode ser feita por meio de, por exemplo, cápsulas ou comprimidos revestidos entéricos. Ao preparar as composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, é normalmente diluída por um excipiente e/ou fechado dentro de um tal veículo que pode ser na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser na forma de um material sólido, semissólido ou líquido (como acima), que
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45/434 atua como veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um meio sólido ou líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[00107] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de conservação, tais como metil e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes.
[00108] As composições que incluem pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, podem ser formuladas de modo a fornecer uma liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo depois da administração ao indivíduo empregando-se procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de distribuição de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bombagem osmótica e sistemas dissolutivos contendo reservatórios revestidos com polímeros ou formulações matriz de fármaco-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são dados na Patente U.S. Nos. 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Outra formulação para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica (emplastros). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção
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46/434 em quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil ou de demanda de agentes farmacêuticos.
[00109] As composições podem, em algumas modalidades, ser formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo formas de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados em uma quantidade farmaceuticamente efetiva. Em algumas modalidades, para administração oral, cada unidade de dosagem contém de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de um composto aqui descrito, por exemplo de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, por exemplo de cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg , cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 225 mg, cerca de 250 mg, cerca de 275 mg, cerca de 300 mg, cerca de 325 mg, cerca de 350 mg, cerca de 375 mg, cerca de 400 mg, cerca de 425 mg, cerca de 450 mg, cerca de 475 mg, ou cerca de 500 mg. Em outras modalidades, para administração parenteral, cada unidade de dosagem contém de 0,1 a 700 mg de um composto aqui descrito. Será entendido, portanto, que a quantidade do composto atualmente administrado geralmente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina de administração escolhida, o composto real administrado e a sua atividade relativa, idade, peso e resposta do indivíduo particular e a gravidade dos sintomas do indivíPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 54/888
47/434 duo.
[00110] Em certas modalidades, os níveis de dosagem podem ser de 0,1 mg a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, por exemplo de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por quilograma, por exemplo de cerca de 5 mg a cerca de 30 mg por quilograma. Tais níveis de dosagem podem, em certos casos, ser úteis no tratamento das condições acima indicadas. Em outras modalidades, os níveis de dosagem podem ser de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg por indivíduo por dia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. As formas da unidade de dosagem podem conter de 1 mg a 1000 mg de um ingrediente ativo.
[00111] Os compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem efetivo durante um período desejado de tempo ou duração, tal como pelo menos cerca de um dia, pelo menos cerca de uma semana, pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 6 meses, ou pelo menos cerca de 12 meses ou mais. Em uma variação, o composto é administrado em um horário diário ou intermitente. Em uma variação, o composto é administrado em um horário mensal. Em uma variação, o composto é administrado a cada dois meses. Em uma variação, o composto é administrado a cada três meses. Em uma variação, o composto é administrado a cada quatro meses. Em uma variação, o composto é administrado a cada cinco meses. Em uma variação, o composto é administrado a cada 6 meses.
[00112] A frequência de dosagem ou dosagem de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode
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48/434 ser ajustada ao longo do tratamento, com base no diagnóstico do médico que administra. O composto pode ser administrado a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em uma quantidade efetiva. Em certas modalidades, o composto é administrado uma vez por dia.
[00113] Para preparar as composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ao se referir a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo pode ser disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente efetivas, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
[00114] Os comprimidos ou pílulas dos compostos aqui descritos podem ser revestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosagem que ofereça a vantagem de uma ação prolongada ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem exterior, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado na liberação. Pode utilizar-se uma variedade de materiais para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00115] Em algumas modalidades, as formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, administração intramuscular
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49/434 (IM) e subcutânea (SC)) incluirá um ou mais excipientes. Os excipientes devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos para o receptor. Exemplos de excipientes adequados são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica de formulação parenteral e podem ser encontrados, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6a edição 2009.
[00116] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados com uma seringa. Em algumas modalidades, a seringa é descartável. Em algumas modalidades, a seringa é reutilizável. Em algumas modalidades, a seringa é pré-carregada com um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00117] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados com um autoinjetor compreendendo uma seringa. Em algumas modalidades, a seringa é descartável. Em algumas modalidades, a seringa é reutilizável. Em algumas formas de realização, a seringa é pré-carregada com um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00118] Em certas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo, é fornecido. Em certas modalidades, um método de tratar uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo, é fornecido. Em certas modalidades, o método
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50/434 compreende administrar um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um, dois, três, ou quatro agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um indivíduo está em risco de contrair o vírus HIV, tal como um indivíduo que tem um ou mais um ou mais fatores de risco que se sabe estarem associados com a contração do vírus HIV. Em certas modalidades, o indivíduo pode não ter recebido anteriormente o tratamento antiviral (tratamento naive). Em certas modalidades, o indivíduo pode ter recebido anteriormente o tratamento antiviral (tratamento experimentado). Em certas modalidades, o indivíduo pode ter recebido anteriormente o tratamento antiviral e desenvolver resistência ao tratamento antiviral anteriormente recebido.
[00119] Em certas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro; ou um ou dois; ou um a três; ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para tratar HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, compostos que direcionam um capsídeo de HIV, terapias de base imune, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, inibidores de proteína
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51/434 matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidilprolil cis-trans isomerase A, inibidores de isomerase de dissulfeto de proteína, antagonistas do receptor de C5a complementar, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de junção de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de junção, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV ribonuclease H, moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de coletora de ICAM-3 dendríticos, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores do Fator H Complementar, inibidores de ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de proproteína convertase PC9, inibidores de DDX3X de RNA helicase dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação de transcriptase reversa, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, terapia gênica de HIV, e vacinas de HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos, é fornecido. Em certas modalidades, o um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro; ou um ou dois; ou um a três; ou um a quatro) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é(são) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em composições de inibição de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, realçadores
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52/434 farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos. Em certas modalidades, o um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) não inclui(em) um realçador farmacocinético.
[00120] Em certas modalidades, um método para inibir a replicação do vírus HIV, tratar a AIDS ou retardar o início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano), compreendendo administrar um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo é descrito.
[00121] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia médica de uma infecção pelo HIV (por exemplo, HIV-1 ou a replicação do vírus HIV (por exemplo, HIV-1) ou AIDS ou retardo do início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano)) é descrito.
[00122] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma infecção pelo HIV ou a replicação do vírus HIV ou AIDS ou retardo do início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano) é descrito. Uma modalidade refere-se a um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção pelo HIV ou AIDS ou para uso no tratamento terapêutico ou retardo do início da AIDS.
[00123] Em certas modalidades, o uso de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para uma infecção pelo HIV em um indivíduo (por exemplo, um ser humano) é descrito. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção pelo HIV é descrito.
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53/434 [00124] Em certas modalidades, nos métodos de uso, a administração é a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em necessidade do tratamento. Em certas modalidades, nos métodos de uso, a administração é a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que está em risco de desenvolver a AIDS.
[00125] Os compostos descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia é fornecido. Em uma modalidade, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para uso em um método de tratar uma infecção pelo HIV ou a replicação do vírus HIV ou AIDS ou retardo do início da AIDS em um indivíduo (por exemplo, um ser humano).
[00126] Os compostos descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar ou prevenir infecção pelo HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratar infecção pelo HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Em certas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV. Em certas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV, porém, que não desenvolveu a AIDS. Em certas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um indivíduo em risco de desenvolver a AIDS. Em certas modalidades, o indivíduo em necessidade do mesmo é um ser humano que foi infectado com HIV e que desenvolveu a AIDS.
[00127] Em uma modalidade, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro; ou um ou dois; ou um a três; ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais como descritos aqui para uso em um método de tratar ou prevenir infecção pelo HIV
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54/434 em um indivíduo em necessidade do mesmo é fornecido. Em uma modalidade, os referidos agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para tratar HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, compostos que direcionam um capsídeo de HIV, terapias de base imune, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, inibidores de proteína matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de isomerase de dissulfeto de proteína, antagonistas do receptor de C5a complementar, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de junção de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de junção, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV ribonuclease H, moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de coletora de ICAM-3 dendríticos, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores do Fator H Complementar, inibidores de ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de proproteína convertase PC9, inibidores de DDX3X de RNA helicase dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação de
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55/434 transcriptase reversa, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, terapia gênica de HIV, e vacinas de HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos. Em certas modalidades, os referidos agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em composições de inibição de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
[00128] Em uma modalidade, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em fumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida, e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina, é fornecido para uso em um método de tratar ou prevenir infecção pelo HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir disoproxila, e hemifumarato de tenofovir disoproxila, e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina, é fornecido para uso em um método de tratar ou prevenir infecção pelo HIV em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00129] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui
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56/434 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é fornecido para uso para impedir que a infecção pelo HIV tome conta se o indivíduo for exposto ao vírus e/ou para evitar que o vírus estabeleça uma infecção permanente e/ou impedir que o aparecimento de sintomas da doença e/ou impedir que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue, por exemplo, para profilaxia pré-exposição (PREP) ou profilaxia pósexposição (PEP). Consequentemente, em certas modalidades, métodos para reduzir o risco de adquirir o HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) são fornecidos. Por exemplo, métodos para reduzir o risco de adquirir HIV (por exemplo, HIV-1 e / ou HIV-2) compreendem a administração de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, os métodos para reduzir o risco de adquirir HIV (por exemplo, HIV-1 e / ou HIV-2) compreendem a administração de um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Em certas modalidades, os métodos para reduzir o risco de adquirir HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) compreendem a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00130] Em certas modalidades, os métodos para reduzir o risco de adquirir o HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) compreendem a administração de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com práticas sexuais mais seguras. Em certas modalidades, os métodos para reduzir o risco de adquirir HIV (por exemplo, HIV-1 e/ou HIV-2) compreendem a administração a um indivíduo em risco de adquirir o HIV. Exemplos de indivíduos em alto risco de adquirir o HIV incluem, sem limitação, um indivíduo que está em risco de transmissão sexual de HIV.
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57/434 [00131] Em certas modalidades, a redução no risco de adquirir o HIV é pelo menos cerca de 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 95%. Em certas modalidades, a redução no risco de adquirir o HIV é pelo menos cerca de 75%. Em certas modalidades, a redução no risco de adquirir o HIV é cerca de 80%, 85%, ou 90%.
[00132] Em outra modalidade, o uso de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um ser humano estando, tendo ou em risco de ter a infecção é descrito.
[00133] Da mesma forma descrito aqui é um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento terapêutico ou retardo do início da AIDS.
[00134] Da mesma forma descrito aqui é um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção pelo HIV.
[00135] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como uma ferramenta de pesquisa (por exemplo, para estudar a inibição da transcriptase reversa de HIV em um indivíduo ou in vitro).
[00136] Kits que incluem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e embalagem adequada são fornecidos. Em uma modalidade, um kit também inclui instruções para uso. Em uma aspecto, um kit inclui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para uso dos compostos no tratamento das doenças ou condições descritas aqui.
[00137] Artigos de fabricação que incluem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um recipiente adequado são fornecidos. O recipiente pode ser um frasco, jarro,
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58/434 ampola, seringa pré-carregada, e saco intravenoso.
Administração da Terapia de Combinação de HIV [00138] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é administrado com um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). A coadministração de um composto descrito aqui com um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto descrito aqui e um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais), tal que as quantidades terapeuticamente efetivas do composto descrito aqui e o um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) estão ambos presentes no corpo do paciente. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
[00139] A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias do compostos descritos aqui antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicionavais). Por exemplo, o composto descrito aqui pode ser administrado dentro de segundos, minutos, ou horas de administração do um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto descrito aqui é administrado primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é administrada primeiro, seguida por administração de uma dose unitária de um composto descrito aqui dentro de segundos ou minutos. Em outras modalidades, uma dose unitária de um composto descrito aqui é administrada primeiro, seguida, depois de um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais). Em ainda outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é administrada primeiro,
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59/434 seguida, depois de um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto descrito aqui. [00140] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo como uma forma de dosagem sólida para administração oral.
[00141] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outro(s) composto(s) útil(éis) para tratar o HIV. Em certas modalidades, um comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar o HIV, tais como inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), realçadores farmacocinéticos, e combinações dos mesmos.
[00142] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outro(s) composto(s) útil(éis) para tratar o HIV. Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar o HIV, tais como compostos que direcionam um capsídeo de HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), realçadores farmacocinéticos, e combinações dos mesmos.
[00143] Em algumas modalidades, os compostos que direcionam um capsídeo de HIV são selecionados a partir do grupo consistindo
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60/434 em:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável dos [00144] Em certas modalidades, tais comprimidos são adequados para dosagem de uma vez por dia.
Terapia de Combinação de HIV [00145] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, compostos que direcionam um capsídeo de HIV, terapias de base imune, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, inibidores de proteína matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de isomerase de dissulfeto de proteína, antagonistas do receptor de C5a
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61/434 complementar, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de junção de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de junção, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV ribonuclease H, moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de coletora de ICAM-3 dendríticos, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores do Fator H Complementar, inibidores de ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de proproteína convertase PC9, inibidores de DDX3X de RNA helicase dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação de transcriptase reversa, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, terapia gênica de HIV, vacinas de HIV, e combinações dos mesmos.
[00146] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de imunomoduladores, agentes imunoterapêuticos, conjugados de anticorpo-fármaco, modificadores de gene, editores de gene (tais como CRISPR/Cas9, nucleases de ligador de zinco, nucleases teleguiadas (homing nucleases), nucleases sintéticas, TALENs) e terapias celulares, tal como célula T do receptor de antígeno quimérico, CAR-T (por exemplo, YESCARTA® (axicabtagene ciloleucel)) e receptores de célula T construídos, TCR-T.
[00147] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para tratar HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de HIV, inibidores de HIV
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62/434 integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada do HIV (fusão), inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, inibidores de capsídeo, terapias de base imune, inibidores de PI3K, anticorpos de HIV, e anticorpos biespecíficos, e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, e combinações dos mesmos.
Fármacos de Combinação de HIV [00148] Exemplos de fármacos de combinação incluem ATRIPLA® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxila, e emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxila, e emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistate, fumarato de tenofovir disoproxila, e emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida e emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, e rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat, e elvitegravir); darunavir, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, e cobicistat; efavirenz, lamivudina, e fumarato de tenofovir disoproxila; lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; tenofovir e lamivudina; tenofovir alafenamida e emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida e emtricitabina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, e rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat, e elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina e lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir e lamivudina; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir e ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir, e lamivudina); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina, e lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir e cobicistat; sulfato de atazanavir e cobicistat; sulfato de atazanavir e ritonavir; darunavir e cobicistat; dolutegravir e rilpivirina; dolutegravir e cloridrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir, e lamivudina; lamivudina, nevirapina, e zidovudina;
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63/434 raltegravir e lamivudina; doravirina, lamivudina, e fumarato de tenofovir disoproxila; doravirina, lamivudina, e tenofovir disoproxila; dolutegravir + lamivudina, lamivudina + abacavir + zidovudina, lamivudina + abacavir, lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, lamivudina + zidovudina + nevirapina, lopinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir + abacavir + lamivudina, lopinavir + ritonavir + zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina, e fumarato de tenofovir disoproxila + emtricitabina + cloridrato de rilpivirine, lopinavir, ritonavir, zidovudina e lamivudina; Vacc4x e rometopsina; e APH-0812.
Outros Fármacos de HIV [00149] Exemplos de outros fármacos para tratar o HIV incluem acemannan, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metencefalina, naltrexona, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafeoilquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia gênica de AAV-eCD4-Ig, terapia gênica de MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo, e VIR576.
Inibidores de HIV protease [00150] Exemplos de inibidores de HIV protease incluem amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, DG17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, e TMC-310911.
Inibidores de transcriptase reversa de HIV [00151] Exemplos de inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa incluem dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano,
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64/434 nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023, e VM-1500.
[00152] Em algumas modalidades, exemplos de inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa incluem dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023, PC-1005, e VM-1500.
[00153] Exemplos de inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa incluem adefovir, adefovir dipivoxila, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, VIDEX® e VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxila, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, orotato de tenofovir disoproxila, fozivudina tidoxila, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, GS-9131, GS-9148, e KP-1461.
Inibidores de HIV Integrase [00154] Exemplos de inibidores de HIV integrase incluem elvitegravir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados do ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados do ácido 3,5dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados do ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico do ácido cafeico, derivados do éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados da quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (injeção de ação prolongada), derivados de diceto quinolin-4-1, inibidor de integrase-LEDGF, ledgins, M-522, M532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodissulfônico, T-169 e cabotegravir.
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65/434 [00155] Exemplos de HIV não catalítico, ou inibidores de integrase alostéricos (NCINI) incluem CX-05045, CX-05168 e CX-14442. Inibidores de Entrada de HIV [00156] Exemplos de entrada de HIV (fusão) incluem cenicriviroc, inibidores de CCR5, inibidores de gp41, inibidores de ligação de CD4, inibidores de gp120 e inibidores de CXCR4.
[00157] Exemplos de inibidores de CCR5 incluem aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD -0232), anticorpos biespecíficos anti-GP120/CD4 ou CCR5, B-07, MB-66, polipeptídeo C25P, TD-0680 e vMIP (Haimipu).
[00158] As amostras de inibidores de gp41 incluem albuvirtida, enfuvirtida, BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biossimilar, inibidores de fusão de HIV-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, trímero PIE-12 e sifuvirtida.
[00159] Exemplos de inibidores de ligação de CD4 incluem análogos de ibalizumab e CADA.
[00160] Exemplos de inibidores de gp120 incluem Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BanLec, nanomedicina à base de bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831 e BMS-663068.
[00161] Exemplos de inibidores de CXCR4 incluem plerixafor, ALT1188, peptídeo N15 e vMIP (Haimipu).
Inibidores da Maturação do HIV [00162] Exemplos de inibidores da maturação do HIV incluem BMS955176 e GSK-2838232.
Agentes de Reversão de Latência [00163] Exemplos de agentes de reversão de latência incluem inibidores de histona desacetilase (HDAC), inibidores de proteassoma, tal como velcade, ativadores de proteína cinase C (PKC), inibidores de BET-bromodomínio 4 (BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilo-hidroxâmico, suberoíla, anilida e ácido hidroxâmico), IL-15, JQ1,
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66/434 dissulfram, anfotericina B e inibidores de ubiquitina, como análogos de largazol, e GSK-343.
[00164] Exemplos de inibidores de HDAC incluem romidepsina, vorinostat e panobinostat.
[00165] Exemplos de ativadores de PKC incluem indolactama, prostratina, ingenol B e DAG-lactonas.
Inibidores de Capsídeos [00166] Exemplos de inibidores de capsídeo incluem inibidores de polimerização de capsídeo ou compostos de ruptura do capsídeo, inibidores de nucleocapsídeo p7 (NCp7) de HIV, tal como azodicarbonamida, inibidores de proteína de capsídeo p24 de HIV, séries AVI621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 e AVI-CAN1-15;
[00167] Em algumas modalidades, exemplos de inibidores de capsídeo incluem:
Figure BR102018002152A2_D0059
e o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00168] Em algumas modalidades, o inibidor de capsídeo é selecioPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 74/888
67/434
Figure BR102018002152A2_D0060
e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] Em algumas modalidades, o inibidor de capsídeo é:
Figure BR102018002152A2_D0061
< H A ou
Figure BR102018002152A2_D0062
mesmo.
[00170] ou um sal farmaceuticamente aceitável do
Em algumas modalidades, o inibidor de capsídeo é:
Figure BR102018002152A2_D0063
< H A mesmo.
ou um sal farmaceuticamente aceitável do
Terapias de Base Imune [00171] Exemplos de terapias de base imune incluem moduladores de receptores semelhantes ao dobre de sino, tais como, tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 e tlr13; moduladores de proteína 1 de morte celular programada (Pd-1); moduladores de ligante 1 de morte programada (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenila (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferon alfa; interferon alfa-2b; interferon alfa-n3; interferon alfa pePetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 75/888
68/434 guilado; interferon gama; hidroxiureia; mofetila de micofenolato (MPA) e seu derivado de éster mofetila de micofenolato (MMF); ribavirina; rintatolimod, polímero polietilenoimina (PEI); gepon; Rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusão interleucina-15/Fc, normferon, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS-9620 e IR-103.
[00172] Em algumas modalidades, as terapias de base imune incluem moduladores de receptores semelhantes ao dobre de sino, tais como, tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 e tlr13; moduladores de proteína 1 de morte celular programada (Pd-1); moduladores de ligante 1 de morte programada (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenila (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferon alfa; interferon alfa-2b; interferon alfa-n3; interferon alfa peguilado; interferon gama; hidroxiureia; mofetila de micofenolato (MPA) e seu derivado de éster mofetila de micofenolato (MMF); ribavirina; Rintatolimod, polímero polietilenoimina (PEI); gepon; rintatolimod; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, proteína de fusão interleucina-15/Fc, normferon, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, interleucina-15 recombinante, RPI-MN, GS9620, moduladores STING, moduladores RIG-I, moduladores NOD2 e IR-103.
Inibidores de Fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K) [00173] Exemplos de inibidores de PI3K incluem idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 76/888
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765 e ZSTK-474.
Antagonistas de alfa-4/beta-7 [00174] Exemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluem anticorpos PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metílico e vedolizumab.
Anticorpos de HIV, Anticorpos Biespecíficos e Proteínas Terapêuticas semelhantes a Anticorpos [00175] Os exemplos de anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas semelhantes a anticorpos incluem DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, bnABs (anticorpos de HIV-1 de ampla neutralização), BMS-936559, TMB-360 e aqueles que direcionam o HIV gp120 ou gp41, Moléculas de Recrutamento de Anticorpos que direcionam o HIV, anticorpos monoclonais anti-CD63, anticorpos anti-GB de vírus C, anti-GP120/CD4, anticorpos biespecíficos de CCR5, anticorpos de domínio único antinef, anticorpo anti-Rev, anticorpos anti-CD18 derivados de camelídeo, anticorpos anti-ICAM-1 derivados de camelídeo, DCVax-001, anticorpos direcionados a gp140, anticorpos terapêuticos de HIV com base em gp41, mAbs recombinantes humanos (PGT-121), ibalizumab, Imuglo, MB-66.
[00176] Exemplos daqueles que direcionam o HIV de uma tal maneira inclui bavituximabe, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 + C2G12 + C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumabe), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, MGD-014 e VRC07.
[00177] Em algumas modalidades, exemplos daqueles que direcionam o HIV de tal maneira incluem, bavituximabe, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5 + C2G12 + C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ipilimumab), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8,
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10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07- 523, VRCHIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 e VRC07. O exemplo de anticorpos biespecíficos do HIV inclui MGD014. Realçadores Farmacocinéticos [00178] Exemplos de realçadores farmacocinéticos incluem cobicistat e ritonavir.
Agentes Terapêuticos Adicionais [00179] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem os compostos descritos em WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) e WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).
Vacinas de HIV [00180] Exemplos de vacinas de HIV incluem vacinas de peptídeos, vacinas proteicas de subunidade recombinante, vacinas de vetores do fígado, vacinas de DNA, vacinas de peptídeos derivadas de CD4, combinações de vacinas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacina MonTeric Gp120 HIV-1 subtipo C monomérica, Remune, ITV- 1, Contre Vir, Ad5-ENVA48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovírus-5 recombinante (rAd5) de DNA multiclade, Pennvax-G, Pennvax-GP, vacina de HIV-TriMix-mRNA, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas adjuvantes de poli-ICLC, TatImmune,
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GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 [delta] V2.TV1 + MF-59, vacina anti-gag de HIV-1 de rVSVIN, vacina SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV -PT4, DNAHIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVACMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV01, CDX-1401, rcAD26. MOS1.HIV-Env, vacina Ad26.Mod.HIV, AGS004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI16, VGX-3300, IHV-001 e vacinas de partículas semelhantes a vírus, tais como vacina de pseudovírion, CombiVICHvac, vacina de fusão de LFn-p24 B/C, vacina de DNA com base em GTU, vacina de DNA de HIV gag/pol/nef/env, vacina de HIV anti -TAT, vacina de polipeptídeos conjugados, vacinas de células dendríticas, vacina de DNA com base em gag, GI-2010, vacina de HIV-1 de gp41, vacina de HIV (adjuvante de PIKA), vacinas de peptídeos híbridos de epitopo de I-key/MHC classe II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacina multiclade Env, vacina MVA, Pennvax-GP, vacina de gag de HIV de vírus HCMV deficientes de pp71, vacina de peptídeo recombinante (infecção por HIV), NCI, vacina de HIV rgp160, Vacina de HIV de RNActive, SCB-703, vacina de Tat Oyi, TBC-M4, vacina de HIV terapêutica, gp120 de HIV de UBI, Vacc-4x + romidepsina, vacina de polipeptídeo de gp120 variante, vacina de rAd5 gag-pol env A/B/C.
[00181] Em algumas modalidades , exemplos de vacinas de HIV incluem vacinas de peptídeos, vacinas de proteínas subunitárias recombinantes, vacinas de vetores vivos, vacinas de DNA, vacinas de peptídeos derivadas de CD4, combinações de vacinas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (VCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacina do subtipo C do HIV-1 monomérico gp120, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc- 4x, VaccPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 79/888
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C5, VAC-3S, adenovírus recombinante de DNA multiclade-5 (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, vacina de HIV-TriMix-mRNA, HIV-LAMPvax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas adjuvantes de poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 [delta] V2.TV1 + MF-59, vacina de gag de rVSVIN HIV-1, vacina de SeV-Ga g, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX -B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag), EN41UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, vacina rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV, AGS -004, AVX-101, AVX201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV001 e vacinas de partículas semelhantes a vírus, como a vacina pseudovírion, CombiVICHvac, vacina de fusão LFn-p24 B/C, vacina de DNA com base em GTU, vacina de HIV gag/pol/nef/env, vacina de HIV anti-TAT, vacina de polipeptídeos conjugados, vacinas de células dendríticas, vacina de DNA com base em gag, GI -2010, vacina de gp41 de HIV-1, vacina de HIV (adjuvante PIKA), vacinas de peptídeo híbrido de epitopo de I-key/MHC classe II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacina Env multiclade, MVA Vacina, Pennvax-GP, vacina de gag de HIV com vírus de HCMV deficiente em pp71, vacina de peptídeo recombinante ( Infecção por HIV), vacina de HIV NCI, rgp160, vacina de HIV de RNActive, SCB-703, vacina Tat Oyi, TBC-M4, vacina de HIV terapêutica, gp120 de HIV de UBI, Vacc-4x + romidepsina, vacina de polipeptídeo variável gp120, vacina de rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI e MVA.HTI.
Terapia de Combinação de HIV [00182] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com
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73/434 um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de ATRIPLA® (efavirenz, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina); TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila e emtricitabina, TDF + FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida e emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina e rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat e elvitegravir); adefovir; adefovir dipivoxila; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxila; fumarato de tenofovir disoproxila; tenofovir alafenamida; hemifumarato de tenifovir alafenamida; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir e lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir e lamivudina; raltegravir; raltegravir e lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®, lopinavir e ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina e lamivudina; AZT + 3TC); EPZICOM® (LIVEXA®, sulfato de abacavir e lamivudina, ABC + 3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina e lamivudina, ABC + AZT + 3TC); rilpivirina; cloridrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir e cobicistat; atazanavir e cobicistat; darunavir e cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir e ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferon; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir e lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptor); lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; efavirenz, lamivudina e fumarato de tenofovir disoproxila; fosfazida; lamivudina, nevirapina e zidovudina; abacavir; e sulfato de abacavir.
[00183] Será reconhecido por alguém de experiência na técnica que
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74/434 os agentes terapêuticos adicionais listados acima podem ser incluídos em mais do que uma das classes listadas acima. As classes particulares não se destinam a limitar a funcionalidade dos compostos listados nessas classes.
[00184] Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV da transcriptase reversa e um inibidor de não nucleosídeo de HIV da transcriptase reversa. Em outra modalidade específica, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV da transcriptase reversa e um composto inibidor da protease do HIV. Em uma modalidade adicional, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV da transcriptase reversa, um inibidor de não nucleosídeo de HIV da transcriptase reversa e um realçador farmacocinético. Em certas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com pelo menos um inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de integrase e um realçador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com dois inibidores de nucleótido ou nucleotídeo de HIV da transcriptase reversa.
[00185] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00186] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 82/888
75/434 tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.
[00187] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em emtricitabina e lamivudina.
[00188] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenifovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina.
[00189] Em algumas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor(es) de capsídeo (por exemplo, inibidores da polimerização da capsídeo e/ou compostos de ruptura capsídeo).
[00190] Em algumas modalidades, um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com (cerca de 10 a cerca de 1000 mg) de um inibidor de capsídeo selecionado de:
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Figure BR102018002152A2_D0065
Figure BR102018002152A2_D0066
ou um sal farmaceuticamente aceitável do [00191] Em algumas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de capídeo selecionado a partir de:
Figure BR102018002152A2_D0067
Figure BR102018002152A2_D0068
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00192] Em algumas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com:
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Figure BR102018002152A2_D0069
ou um sal farmaceuticamente aceitável [00193] Em algumas modalidades, um composto descrito aqui um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com:
do ou
Figure BR102018002152A2_D0070
ou um sal farmaceuticamente aceitável do [00194] Um composto como descrito aqui (por exemplo, qualquer composto de Fórmula (I)) pode ser combinado com um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) em qualquer contagem de dosagem do composto de Fórmula (I) (por exemplo, a partir de 1 mg a 1000 mg do composto).
[00195] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-30 mg de tenofovir alafenamida, na forma de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida, ou qualquer sal de forma de solvato de tenofovir alafenamida. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamenPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 85/888
78/434 te aceitável do mesmo, é combinado com 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 2530, 20-30, 15-30, ou 10-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida, e 200 mg de emtricitabina. Um composto como descrito aqui (por exemplo, um composto de fórmula (I)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer contagem de dosagem do composto (por exemplo, a partir de 1 mg a 1000 mg do composto), o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[00196] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 200400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400, ou 250-400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila, e 200 mg de emtricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila, e 200 mg de emtricitabina. Um composto como descrito aqui (por exemplo, um composto de fórmula (I)) pode ser combinado com
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79/434 os agentes fornecidos aqui em qualquer contagem de dosagem do composto (por exemplo, a partir de 1 mg a 1000 mg do composto), o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[00197] Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV e um inibidor de integrase. Em certas modalidades, um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com GS-9131 e bictegravir.
[00198] Em uma modalidade, kits compreendendo um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.
[00199] Terapia de combinação de controle de natalidade (contraceptivo) [00200] Agentes terapêuticos usados para controle de natalidade (contraceptivo) incluem acetato de ciproterona, desogestrel, dienogeste, drospirenona, valerato de estradiol, etinil Estradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal, e quaisquer combinações dos mesmos.
Terapia Gênica e Terapia Celular [00201] Terapia Gênica e Terapia Celular incluindo a modificação genética para silenciar um gene; métodos genéticos para exterminar diretamente as células infectadas; a infusão de células imunes projetadas para substituir a maior parte do próprio sistema imunológico do paciente para realçar a resposta imune a células infectadas, ou ativar
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80/434 o próprio sistema imunológico do paciente para exterminar as células infectadas, ou encontrar e exterminar as células infectadas; métodos genéticos para modificar a atividade celular para alterar ainda mais a resposta imune endógena contra a infecção.
[00202] Exemplos de terapia de célula dendrítica incluem AGS-004. Editores de Gene [00203] O sistema de edição de genôma é selecionado a partir do grupo consistindo em: um sistema de CRISPR/Cas9, um sistema de nucleoase de ligador de zinco, um sistema de TALEN, um sistema de homing endonucleases, e um sistema de meganuclease.
[00204] Exemplos de sistemas de CRISPR/Cas9 de direcionamento ao HIV incluem EBT101.
Terapia celular de CAR-T [00205] Uma população de células efetoras imunes criadas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação ao antígeno de HIV. O antígeno de HIV inclui uma proteína envelope de HIV ou uma porção da mesma, gp120 ou uma porção do mesmo, um sítio de aglutinação ao CD4 em gp120, o sítio de aglutinação induzido por CD4 em gp120, N glicano em gp120, o V2 de gp120, a região proximal de membrana em gp41. A célula efetora imune é uma célula T ou uma célula NK. Em algumas modalidades, a célula T é uma célula T de CD4+, uma célula T de CD8+, ou uma combinação das mesmas.
[00206] Exemplos de CAR-T de HIV incluem VC-CAR-T.
Terapia Celular de TCR-T [00207] As células TCR-T são criadas para direcionar os peptídeos derivados de HIV presentes sobre a superfície de células infectadas por vírus.
[00208] Certas modalidades dos métodos descritos aqui excluem a administração de um realçador farmacocinético. Por exemplo, em cerPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 88/888
81/434 tos métodos descritos aqui , o indivíduo não é administrado com um realçador farmacocinético, tal como cobicistat ou ritonavir, durante o tratamento com um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Desse modo, em certas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é fornecido, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o tratamento não compreende a administração de um realçador farmacocinético. Em certas modalidades, um método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é fornecido, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez por dia a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o tratamento não compreende a administração de um realçador farmacocinético.
[00209] A presente descrição da mesma forma fornece todos dentre os intermediários de P, S, A e I descritos na seção de Exemplos abaixo.
EXEMPLOS [00210] Métodos para preparar os compostos descritos aqui ficarão evidentes àqueles versados na técnica com procedimentos adequados sendo descritos, por exemplo, nos esquemas de reação e exemplos abaixo.
[00211] As seções 1.1 - 1.8 fornecem esquemas sintéticos exemplares para montagem dos compostos de Fórmula I. As seções 2.1 2.4 mostram a preparação de Intermediário I, Intermediário P, Intermediário S, e Intermediário A, quando aqui usados. A seção 3 fornece as sínteses de exemplo e compostos. A seção 4 mostra a atividade biológica.
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1. ESQUEMAS GERAIS ESQUEMA 1.1
Figure BR102018002152A2_D0071
[00212] O Esquema 1.1 mostra uma síntese geral de um composto dentro do escopo de Fórmula I começando com aminação redutiva do composto 1.1a com um benzaldeído substituído (Intermediário P). A aminação redutiva pode ser realizada, por exemplo, com um reagente de cianoboro-hidreto tal como cianoboro-hidreto de sódio. Acoplamento catalisado por metal subsequente tal como acoplamentos de Sonogashira ou Suzuki. O acoplamento de Sonogashira do composto 1.1b com um Intermediário de alquinila Sa produz um composto de Fórmula I.
[00213] Exemplos 1-130, 219, e 224-245 foram preparados por esta estratégia geral (por aminação redutiva do Intermediário apropriado P com o Intermediário I de peptídeo de organo-haleto correspondente, seguido por acoplamento de Sonogashira com o Intermediário S apropriado). Exemplo 1 fornece condições reacionais exemplares e reagentes apropriados para preparar um composto de Fórmula I de acordo com o Esquema 1.1.
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Figure BR102018002152A2_D0072
Figure BR102018002152A2_D0073
ESQUEMA 1.2
H vn H i H
Figure BR102018002152A2_D0074
Figure BR102018002152A2_D0075
1.2e
R4/R5/R6 = R7Ra/Rs
Figure BR102018002152A2_D0076
[00214] Esquema 1.2 mostra uma síntese geral de um composto dentro do escopo de Fórmula I com aminação redutiva de um amino hidrazinil iodofenil butanol protegido, composto 1.2a. Grupos protetores exemplares (PG) para o composto 1.2a incluem grupo protetor de f-butilcarbonila (BOC) e fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC). A aminação redutiva do composto 1.2a com um Intermediário P de benzaldeído substituído produz o composto 1.2b depois da remoção dos grupos protetores. A aminação redutiva pode ser realizada, por meio de exemplo não limitante, com cianoboro-hidreto de sódio. O acoplamento de HATU do composto 1.2b com um Intermediário Am de aminoácido produz um composto 1.2c. O acoplamento de Sonogashira do composto 1.2c com um Intermediário Sa de alcina produz um composto de Fórmula I.
[00215] Os exemplos 133-180 e 220 foram preparados por esta estratégia geral (aminação redutiva de P apropriado com um amino hidrazinil iodofenil butanol, seguido por Am de acoplamento de HATU,
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84/434 que é em seguida, seguido por acoplamento de Sonogashira com um Intermediário Sa de alquinila).O exemplo 133 fornece condições reacionais exemplares e reagentes apropriados para preparar um composto de Fórmula I de acordo com o Esquema 1.2.
ESQUEMA 1.3
Λ
Figure BR102018002152A2_D0077
remoção de Boc l.3h
1.3a
Figure BR102018002152A2_D0078
1.3d [00216] O Esquema 1.3 mostra uma síntese geral de um composto dentro do escopo de Fórmula I começando com aminação redutiva de um composto 1.3a de organo-haleto protegido com um Intermediário P de benzaldeído e remoção de Boc para produzir o composto 1.3b. A aminação redutiva pode ser realizada, por meio de exemplo não limiPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 92/888
85/434 tante, com cianoboro-hidreto de sódio. A remoção de Boc pode ser realizada, por meio de exemplo não limitantes, com ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. O acoplamento de HATU do composto 1.3b com um Intermediário Am de aminoácido produz a peptídeo de intermediário 1.3c. O acoplamento de Sonogashira do peptídeo de intermediário 1.3c e um Intermediário de alquinila S produz o intermediário 1.3d. A reação subsequente do composto 1.3d com um cloreto de acila produz um composto de Fórmula I.
[00217] Os exemplos 183-186 foram preparados por esta estratégia geral. O exemplo 183 fornece condições reacionais exemplares e reagentes apropriados para preparar um composto da invenção de acordo com o Esquema 1.3.
ESQUEMA 1.4
Figure BR102018002152A2_D0079
1.4a
Figure BR102018002152A2_D0080
Figure BR102018002152A2_D0081
[00218] X1 pode ser instalado diretamente na halofenila como exemplificado no Esquema 1.4. Neste exemplo, um Intermediário SL de organo-haleto (mostrado acima onde L é iodo, bromo, ou cloro) é acoplado com o composto 1.4a por reação de Borilação-Suzuki. Os exemplos 188-201 foram preparados usando a metodologia mostrada no Esquema 1.4. Condições reacionais exemplares são encontrados no Exemplo 188.
ESQUEMA 1.5
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Figure BR102018002152A2_D0082
Figure BR102018002152A2_D0083
Figure BR102018002152A2_D0084
Figure BR102018002152A2_D0085
catalisado por metal de um ácido borônico ou éster borônico (Intermediário Sb) com o composto 1.5a. A reação é conduzida com XPhos Pd G2. XPhos é da mesma forma conhecido como XPhos é 2-Diciclohexilfosfino-2' ,4' ,6' -tri-isopropilbifenila. Pd G2 é cloro(2-diciclohexilfosfino-2' ,4' ,6' -tri-isopropil-1,1' -bifenil)[2-(2' -amino-1,1' bifenil)]paládio(II). Os exemplos 202-211 e 218 foram preparados de acordo com o Esquema 1.5. O exemplo 202 fornece condições reacionais exemplares para esta transformação.
ESQUEMA 1.6
Figure BR102018002152A2_D0086
[00220] Exemplo 212 foi feito em de acordo com o Esquema 1.6. O
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87/434 exemplo 212 fornece condições reacionais exemplares para transformações de acordo com o Esquema 1.6.
ESQUEMA 1.7
Figure BR102018002152A2_D0087
[00221] Esquema 1.7 mostra um exemplo de um acoplamento cruzado de Suzuki, seguido por desproteção de Boc e formação de ligação de amida. Condições reacionais exemplares podem ser encontradas no Exemplo 213. Os exemplos 214-217 mostram instalação de grupos R2 e R3 diferentes usando a mesma estratégia geral, e o cloreto de ácido apropriado.
ESQUEMA 1.8
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Figure BR102018002152A2_D0088
Figure BR102018002152A2_D0089
Figure BR102018002152A2_D0090
abertura de epóxido
Figure BR102018002152A2_D0091
'1
1.8c
Figure BR102018002152A2_D0092
PG *N
H
OH
1.8d
Figure BR102018002152A2_D0093
[00222] Esquema 1.8 mostra uma síntese geral de um composto dentro do escopo de Fórmula I começando com aminação redutiva do composto 1.8a com um benzaldeído substituído (Intermediário P). A aminação redutiva do composto 1.8a com um Intermediário P de benzaldeído substituído produz o composto 1,8b. A aminação redutiva pode ser realizada, por meio de exemplo não limitante, com cianoborohidreto de sódio. A abertura de epóxido subsequente de ((S)-2-(4iodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butila produz o composto 1.8c. A remoção de Boc subsequente, seguido por formação de
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89/434 ligação de amida subsequente produz o composto 1.8d. A remoção de Boc pode ser realizada, por meio de exemplos não limitantes, com ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A formação de ligação de amida pode ser realizada, por meio de exemplo não limitante, com um ácido carboxílico e um reagente, tal como HATU. A remoção do grupo de proteção subsequente produz o composto 1.8e. A formação de ligação de amida subsequente produz o composto 1.8f. A formação de ligação de amida pode ser realizada, por meio de exemplo não limitante, com um ácido carboxílico e um reagente, tal como HATU. O acoplamento catalisado por metal subsequentemente tal como acoplamentos de Sonogashira ou Suzuki, pode ser realizado. O acoplamento de Sonogashira do composto 1.8d com um Intermediário de alquinila Sa produz um composto de Fórmula I.
[00223] Os Exemplos 221-223 foram preparados por esta estratégia geral.
2. Síntese dos Intermediários
2.1 Síntese dos Intermediários P
Figure BR102018002152A2_D0094
[00224] 4-(1 -(difluorometil)-l H-imidazol-4-il)-2,6difluorobenzaldeído (P1).
[00225] Uma suspensão de 4-bromo-1H-imidazol (1 g, 6,8 mmol) carbonato de césio (44430 mg, 136,36 mmol), e difluoroiodometano (10% em peso em THF, 20 ml, 10,62 mmol) em um vaso selado de 75 mL foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida filtrada através de Celite. A massa filtrante foi lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e cuidadosamente concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (17% a
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47% de EtOAc/Hex) para produzir 1,3 g de uma mistura de regioisômeros. Esta mistura foi combinada com ácido 3,5-Difluoro-4formilfenilborônico (1,6 g, 8,58 mmol), XPhos Pd G2 (0,4 g, 0,26 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (0,12 g, 0,26 mmol), Fosfato de potássio tribásico (2 M, 3,3 ml) em dioxano (11 ml) e desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecida a 100Ό durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x em seguida secado em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (23 % a 92 % de EtOAc/Hex) para produzir o isômero desejado P1. MS (ESI) m/z 259,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,32 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,48 - 7,36 (m, 2 H), 7,16 (t, J = 60,8 Hz, 1 H).
Br
V/NH
Figure BR102018002152A2_D0095
[00226] 4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)benzaldeído (P2). [00227] O composto título P2 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário P1, mas sim utilizando ácido (4-formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 223,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,02 (s, 1 H), 8,01 - 7,89 (m, 5 H), 7,62 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 60,9 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0096
[00228] 4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,6difluorobenzaldeído (P3). A uma solução heterogênea de Brometo
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91/434 cúprico (3,8 g, 17 mmol) e nitrito de terc-butila (2,53 ml, 21,25 mmol) em MeCN (78 mL) em um frasco com 3 gargalos carregado com uma barra de agitação, entrada do braço lateral, sob argônio, foi adicionado 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2 g, 14,16 mmol) lentamente devido à reação exotérmica, e agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura de reação foi extinguida com 78 mL de NH4CI saturado (aq) e extraída com @ éter dietílico, e a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10 % a 50 % de EtOAc/Hex). O produto (0,28 g, 1,34 mmol) foi combinado com ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborônico (0,5 g, 2,69 mmol), XPhos Pd G2 (0,15 g, 0,09 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (45,06 mg, 0,09 mmol), fosfato de potássio tribásico (2 M, 1,34 ml) em dioxano (4,9 ml) e desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecida a 100 °C durante a noi te. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (21 % a 100 % de EtOAc/Hex) para produzir o isômero desejado P3. MS (ESI) m/z 267,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,37 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,30 (d, J = 0,7 Hz, 0 H), 2,47 (dt, J = 8,1, 3,7 Hz, 1 H), 1,55 (s, 5 H), 1,33 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 2 H), 1,26 (d, J = 4,4 Hz, 5 H), 0,92 - 0,79 (m, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0097
[00229] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2, 6difluorobenzaldeído (P4).
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92/434 [00230] Em um vaso de pressão de 150 mL, uma suspensão de 3bromo-IH-pirazol (8 g, 54,43 mmol), carbonato de césio (53,2 g, 163,29 mmol) e difluoroiodometano (10% em peso em THF, 200 ml, 106,23 mmol) foi aquecida a 45°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida filtrada através de Celite. A massa filtrante foi lavada com Et2O (3 x 150 mL). O filtrado foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e cuidadosamente concentrado (banho a 20°C, vácuo de 100 mb) para produzir ~17 g de uma relação 1,5:1 de regioisômeros e solvente ainda presente. Este material cru foi combinado com ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborônico (12,65 g, 68,03 mmol), Acetato de paládio (0,31 g, 1,381 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (1,171 g, 3,265 mmol) e Carbonato de potássio (22,80 g, 164,96 mmol) em dioxano (150 mL) e água (50 mL), a mistura foi desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura de reação fo i resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (5 % a 15 % de EtOAc/Hex). As frações mistas foram recristalizadas (5:1 Hex/EtOAc) e o produto puro combinado proporcionou P4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,35 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 60,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0098
[00231] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2fluorobenzaldeído (P5). O composto título P5 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário P4, mas sim utilizando ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz,
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Clorofórmio-d) δ 10,41 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,0, 7,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,50 - 7,34 (m, 2 H), 6,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
F
1. CF2L CS2CO3
NH
Br
2. /^B(OH)2
O
Figure BR102018002152A2_D0099
OHC [00232] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3il)benzaldeído (P6). O composto título P6 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário P4, mas sim utilizando ácido (4-formilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,05 (s, 1 H), 8,03 - 7,93 (m, 4 H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0100
Figure BR102018002152A2_D0101
[00233] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6difluorobenzaldeído (P7). Uma suspensão de 1-Difluorometil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,47 g, 6,03 mmol), 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (1,1 g, 4,98 mmol), acetato de paládio (0,03 g, 0,12 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (0,11 g, 0,3 mmol) e carbonato de potássio (2,06 g, 14,93 mmol) em água (7 ml) e 1,4-dioxano (22 ml) em um tubo foi desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida o tubo foi selado e aquecido a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10 % a 25 % de EtOAc/Hex) para proporcionar P7. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,32 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,23 (t, J = 60,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 2 H).
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Figure BR102018002152A2_D0102
[00234] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2fluorobenzaldeído (P8). O composto título P8 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário P7, mas sim utilizando 4-bromo-2-fluorobenzaldeído. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,35 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,98 (q, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 1 H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H).
Br ,o-c
Figure BR102018002152A2_D0103
Figure BR102018002152A2_D0104
Figure BR102018002152A2_D0105
[00235] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)benzaldeído (P9). O composto título P9 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário P7, mas sim utilizando 4-bromobenzaldeído. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,02 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,96 - 7,90 (m, 2 H), 7,71 - 7,66 (m, 2 H), 7,24 (t, J = 0,14 Hz, 1 H).
1. f2c2h3i, K2CO3
BU N
NH
Figure BR102018002152A2_D0106
P10a
F^^B(OH)2 oh/Q
F _
Figure BR102018002152A2_D0107
P10
Síntese de 3-bromo-1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol (P10a). A uma solução de 3-bromo-1H-pirazol (6 g, 42,86 mmol) e Carbonato de potássio (20,73 g, 150,03 mmol) em DMF (20 mL) a 35°C , foi adicionado uma solução de 1,1-difluoro-2-iodoetano (24,68 g, 128,59 mmol) gota a gota por meio de um funil de adição. A reação foi agitada durante a noite, em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com éter/hexanos e lavada com salmoura e solução de NH4Cl. A camada
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95/434 orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (7% a 25% de EtOAc/Hex) para proporcionar P10a (5,4 g 63,6%). MS (ESI) m/z 211,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,06 (tt, J = 55,4, 4,3 Hz, 1 H), 4,41 (td, J = 13,3, 4,3 Hz, 2 H).
[00236] Síntese de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzaldeído (P10). P10a (4,31 g, 0,02 mol) foi combinado com ácido 3,5-Difluoro-4-formilfenilborônico (4,96 g, 24,49 mmol), PdCl2(tBu2PPh)2 (570 mg, 0,92 mmol) e mono-hidrato de fosfato de potássio tribásico (1,0 M, 40,82 ml) em 2-metiltetra-hidrofurano (20 mL) e água (20 mL), a mistura foi desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecida a 75°C durante a noite . A reação foi resfriada em temperatura ambiente, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 1M, em seguida salmoura, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e recristalizado (1:3 EtOAc/ hexanos). Os sólidos separados continham uma mistura de isômero desejado e ácido borônico não reagido. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica (70 % a 100 % DCM/Hex) para proporcionar P10 (2,3 g, 41 %) MS (ESI) m/z 273,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,34 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 2 H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Hz, 1 H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0108
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96/434 [00237] Síntese de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2fluorobenzaldeído (P11).
[00238] O composto título P11 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário P10, mas sim utilizando ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borônico. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,34 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,58 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 0 H), 7,26 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 0 H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 0 H), 6,15 (tt, J = 55,4, 4,3 Hz, 1 H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0109
[00239] Síntese de 4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3il)benzaldeído (P12). O composto título P12 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P10, mas sim utilizando ácido (4-formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 273,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,34 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,47 - 7,38 (m, 2 H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Hz, 1 H), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0110
[00241] Uma suspensão de acetato de cobre (II) anidroso (3,7 g, 20,41 mmol) e 2,2'-bipiridila (3,2 g, 20,41 mmol) em DCE (40 mL) foi desgaseificada, aquecida a 50°C, e agitada durante 10 minutos, antes
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97/434 de adição a 3-bromo-1H- Pirazol (3 g, 20,41 mmol), ácido ciclopropilborônico (5,3 g, 20,41) e carbonato de sódio (4,8 g, 44,91 mmol) em DCE (60 mL). A reação foi agitada a 65 °C durante 4 8 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de uma frita de Celite e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de NH4Cl, a camada orgânica foi lavada com NH4Cl, solução de Na2CO3 e salmoura, secada em Na2SO4 e purificada por cromatografia de coluna em sílica (10% a 35% de EtOAc/Hex) para proporcionar 3-bromo-1ciclopropil-1H-pirazol.
[00242] 3-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol (1,5 g, 8,18 mmol) foi combinado com ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborônico (1,8 g, 9,8 mmol), PdCl2(tBu2PPh)2 (0,29 g, 0,41 mmol) e mono-hidrato de fosfato de potássio tribásico (4,71 g, 20,45 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (60 mL) e água (60 mL) foi desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 1M, em seguida salmoura, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica (50% a 100% DCM/Hex-10% de EtOAc/DCM) para proporcionar P13 (1,2 g, 49%) MS (ESI) m/z 249,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,33 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 10,1 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,26 - 1,15 (m, 2 H), 1,09 (qd, J = 5,7, 2,4 Hz, 2 H).
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F B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0111
Br N
F OHC
Figure BR102018002152A2_D0112
F
H
Figure BR102018002152A2_D0113
O F P14 [00243] Síntese de 2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzaldeído (P14). Uma suspensão de 2-bromo-5-fluoropiridina (0,95 g, 5,39 mmol), ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborônico (0,8 g, 4,3 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (302 mg, 0,43 mmol) e carbonato de potássio (1,49 g, 10,76 mmol) em uma mistura de DME (10 ml) e água (5 ml) foi desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecida a 85 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura 2x, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10 % a 20 % de EtOAc/Hex) para proporcionar P14 (122 mg, 12 %). MS (ESI) m/z 238,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,38 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,78 (ddd, J = 8,8, 4,2, 0,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,60 (m, 2 H), 7,55 (ddd, J = 8,8, 7,8, 2,9 Hz, 1
H).
F
Br [00244] Síntese de 2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzaldeído (P15). O composto título P15 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P14, mas sim utilizando 2-bromo-4-fluoropiridina. MS (ESI) m/z 238,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,39 (s, 1 H), 8,70 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,9 Hz, 3 H), 7,48 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,11 (ddd, J = 7,9, 5,5, 2,3 Hz, 1 H).
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Ν jl
Br N
F-y^,B(OH)2
ΟΗΟ'Ν
F
Figure BR102018002152A2_D0114
O F P16 [00245] Síntese de 2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzaldeído (P16). 2-bromopirimidina (1 g, 6,29 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (218,05 mg, 0,19 mmol) em 1,2-dimetoxietano (30 ml) foram desgaseificados durante 5 min, em seguida água (15 ml) foi adicionada, seguido por ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborônico (1,4 g, 7,55 mmol) e bicarbonato de sódio (1,0 M em THF, 1,59 g, 18,87 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85°C dura nte a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (0% a 40% de EtOAc /Hex para proporcionar P16. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,42 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,16 - 8,03 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).
°1°Ό° NaH
Br 2Fv
OHC^V
F
B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0115
P17 [00246] (S)-2,6-difluoro-4-(1 -(tetra-hidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-3il)benzaldeído (P17).
[00247] A uma solução de 3-bromo-1H-pirazol (583 mg, 3,97 mmol) em DMF (15 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 241 mg, 6,03 mmol). Depois de agitar durante 1,5 h, uma solução de (R)-tetra-hidrofurano-3-il metanossulfonato (Referência: Ped. Int. PCT 2013068458) (998 mg, 6,01 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em
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100/434 temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, concentrada sob vácuo, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% a 40% de EtOAc /Hex para proporcionar (S)-3-bromo-1(tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazol (0,17 g, 0,78 mmol), este material foi combinado em um frasco de micro-ondas de 20 mL com ácido 3,5Difluoro-4-formilfenilborônico (0,19 g, 1 mmol), acetato de paládio (6,5 mg, 0,03 mmol), butildi-1-adamantilfosfina (21,4 mg, 0,06 mmol) e carbonato de potássio (0,33 g, 2,4 mmol) em uma mistura de água (2 ml) e 1,4-dioxano (6 ml), a mistura foi desgaseificada com argônio durante 5 min. A reação foi submetida a micro-ondas a 100 °C durante 1,5 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna em sílica (20 % a 40 % de EtOAc/hex) para proporcionar P17. MS (ESI) m/z 279,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,32 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 - 7,34 (m, 2 H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,03 (ddt, J = 8,2, 5,8, 3,4 Hz, 1 H), 4,31 - 4,03 (m, 4 H), 3,98 (td, J = 8,6, 5,5 Hz, 1 H), 2,51 (dtd, J = 13,4, 8,3, 7,1 Hz, 1 H), 2,43 - 2,28 (m, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0116
[00249] O composto título P18 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P17, mas sim utilizando (S)-tetra-hidrofuran-3-il metanossulfonato (Referência: Ped. Int. PCT
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101/434
2013068458). MS (ESI) m/z 279,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,34 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,50 7,33 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,04 (ddt, J = 9,0, 6,6, 3,5 Hz, 1 H), 4,27 - 4,04 (m, 4 H), 3,99 (td, J = 8,6, 5,5 Hz, 1 H), 2,52 (dtd, J = 13,3, 8,2, 7,1 Hz, 1 H), 2,38 (dddd, J = 13,3, 8,0, 5,5, 3,4 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0117
il)benzaldeído (P19).
[00251] O composto título P19 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P4, mas sim utilizando 1-cloro-2-metilpropan-2-ol. MS (ESI) m/z 281,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,33 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,47 7,35 (m, 2 H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,13 (s, 2 H), 1,22 (s, 7 H).
Figure BR102018002152A2_D0118
diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzaldeído (P20). Uma suspensão de S7a (0,14 g, 3,7 mol), ácido (3,5-difluoro-4formilfenil)borônico (110,29 mg, 5,9 mol), carbonato de potássio (0,15 g, 1 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (20 mg, 0,19 mmol) em uma mistura de dioxano (15 ml) e água (15 ml) foi desgaseificada durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C du rante 3 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 sat. e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
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102/434 cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (0 % a 40 % de EtOAc /Hex para proporcionar P20 (99 mg, 62 %). MS (ESI) m/z 387,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,33 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 3,33 - 3,02 (m, 3 H), 1,86 (s, 1 H), 1,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 1,55 (s, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0119
[00253] Síntese de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)benzaldeído (P21). O composto título P21 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P13, mas sim utilizando ácido (4-formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 213,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,01 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,92 7,86 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,8 Hz, 1 H), 1,22 - 1,15 (m, 2 H), 1,11 - 1,03 (m, 2 H).
N N
S4a
o.:
Figure BR102018002152A2_D0120
B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0121
[00254] Síntese de 2,6-difluoro-4-(6-(6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)benzaldeído (P22) [00255] Uma suspensão de S4a (0,53 g, 1 mmol), por ácido (3,5difluoro-4-formilfenil)borônico (413,8 mg, 2,0 mmol) e carbonato de potássio (0,16 g, 4 mmol) e Cl2Pd(tBu2PPh)2 (0,02 g, 0,37 mmol) em uma mistura de dioxano (15 ml) e água (15 ml) foi desgaseificada durante 10 min.. A mistura de reação foi aquecida a 60°C du rante 3 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 sat. e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 110/888
103/434 cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (1 % a 15 % (MeOH/ (1 % de E3N em EtOAc) para proporcionar P22 (470 mg, 85 %). MS (ESI) m/z 372,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ
10,34 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 3,57 (s, 4 H), 2,78 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,64 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0122
diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzaldeído (P23).
[00257] O composto título P23 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P20, mas sim utilizando S3c. MS (ESI) m/z 386,1 [M+H] +.
b?
O Cl
Figure BR102018002152A2_D0123
2-cloro-4-(piridin-2-il)benzaldeído (P25).
[00259] Em um tubo selado, 4-bromo-2,6-diclorobenzoato de metila (3,18 g, 11,2 mmol) e 2-(trimetilestanil)piridina (1,94 ml, 11,2 mmol) e tetracis(trifenil fosfina)paládio (647,1 mg, 0,56 mmol) são suspensos em DMF (25 mL). A mistura foi desgaseificada com argônio durante 10 min, aquecida a 100°C durante 18 horas e, em seguid a, em temperatura ambiente. Depois de 48 h, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com KF (3 g em 50 mL de água) e salmoura (3x) e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi
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104/434 purificado por cromatografia de coluna em sílica (0% a 20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)benzoato de metil (1,5 g, 47,5%). Este material foi dissolvido em THF (25 mL), resfriado a 0°C, em seguida, hidreto de alumínio de lítio (0,4 g, 10,63 mmol) foi adicionado lentamente, depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi aquecida lentamente em temperatura ambiente e agitada durante 1 h, em seguida, resfriada novamente a 0°C, adicionado água (500 uL) lentamente (vigorosa evolução de gás), seguido por NaOH (2 M, 500 uL), em seguida, água (1500 uL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 1 h, Na2SO4 foi adicionado, e, em seguida, a mistura foi filtrada através de Celite. O sólido foi enxaguado com Et2O (~200 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru (1,5 g, 5,9 mmol) foi combinado com clorocromato de piridínio (1,91 g, 8,85 mmol) e Celite (700 mg, 7 mmol), DCM (10 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi filtrada através de uma frita de Celite com uma pequena bucha de sílica, e enxaguada várias vezes com DCM/EtOAc, e, em seguida, o filtrado foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica para proporcionar P24 (392 mg, 26,3%). MS (ESI) m/z 252,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,54 (s, 1 H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 7,83 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,77 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H) e P25 (195 mg, 15,2 %). MS (ESI) m/z 218,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,52 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 1,6, 0,5 Hz, 1 H), 8,07 - 7,95 (m, 2 H), 7,91 - 7,75 (m, 2 H), 7,39 - 7,29 (m, 1 H).
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105/434 c
Figure BR102018002152A2_D0124
O F
1. DIBAL Br 2. PCC
H
Figure BR102018002152A2_D0125
O F
P26a
N^ZnBr
H (
Figure BR102018002152A2_D0126
O
F
P26 [00260] Síntese 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (P26a) [00261] A uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-fluorobenzoato de metila (5,6 g, 20,94 mmol) em DCM (100 mL) a -78°C, foi adicionado gota a gota hidreto de di-isobutilalumínio (1,0 M em tolueno, 60 ml). Depois de 4,5 h, a mistura de reação foi extinguida com MeOH (2,4 mL), em seguida, NaOH (6,0 M, 2,4 mL), seguido por água (5 mL). A reação foi agitada durante 1 h, e, em seguida, Na2SO4 foi adicionado, filtrado e concentrado sob vácuo, o resíduo (4,96 g, 20,71 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e resfriado a 5 °C, em s eguida, clorocromato de piridínio (6,27 g, 0,03 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite, permitindo lentamente aquecer em temperatura ambiente. Sílica-gel (10 g) foi adicionada, a mistura foi filtrada através de uma bucha de sílica-gel de 3,81 cm (1,5 polegadas) eluindo com 5:1 DCM/EtOAc para produzir P26a (4,67 g, 92 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,38 (s, 1 H), 7,54 - 7,41 (m, 1 H), 7,31 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) δ -113,31 (d, J = 9,7 Hz).
[00262] Síntese de 2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2-il)benzaldeído (P26) [00263] A uma solução de P26a (2,5 g, 10,53 mmol) e Pd(tBu2PPh)2Cl2 (213 mg, 0,34 mmol) em metil tetra-hidrofurano (7 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado brometo de 2-piridilzinco (0,5M em THF, 28,43 ml) . A reação foi desgaseificada com Ar durante 10 min, e, em seguida, aquecida a 60°C. Depois de 3 h, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NH4Cl. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4,
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106/434 filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (3 % - 35 % de EtOAc em 1:1 DCM/hexano) para proporcionar P26 (1,09 g, 41 %) MS (ESI) m/z
236,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,49 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,74 (ddd, J = 4,8, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,96 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 0 H), 7,85 - 7,80 (m, 1 H), 7,78 (q, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,77 - 7,74 (m, 1 H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1 H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) δ -114,35 (d, J = 11,6 Hz).
NH,
1. CuBr, CuBr£, nitrito det-butila
2. F_^B(OH)2 0Hc^-r
Figure BR102018002152A2_D0127
[00264] Síntese de 4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin2-il)-2,6-difluorobenzaldeído (P27).
[00265] 6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina (1 g, 0,01 mol) em CH3CN (5 ml_) a 15Ό foi combinado com brometo cuproso (1,24 g, 0,01 mol) e Brometo cúprico (16,05 mg, 0,07 mmol), em seguida, nitrito de terc-butila (1,11 ml, 0,01 mol) foi adicionado muito lentamente, e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi extinguida com NH4CI aquoso, diluída com DCM, as camadas foram divididas, e a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (7% - 40 % de EtOAc/ hexanos), o produto (0,59 g, 2,91 mmol) foi combinado com ácido 3,5-difluoro-4-formilfenilborônico (0,81 g, 4,36 mmol), PdCI2(tBu2PPh)2 (0,08 g, 0,12 mmol) e monohidrato de fosfato de potássio tribásico (1,67 g, 7,27 mmol) em 2metiltetra-hidrofurano (25 ml_) e água (60 ml_) foi desgaseificada durante 10 min com argônio, em seguida aquecido em refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída
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107/434 com EtOAc, lavada com água, solução de ácido cítrico a 5 % e salmoura. A camada orgânica separada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/éter para proporcionar P27 (486 mg, 63 %) MS (ESI) m/z
265,1 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0128
Figure BR102018002152A2_D0129
B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0130
P28 [00266] Síntese de 2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzaldeído (P28). [00267] O composto título P28 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P20, mas sim utilizando 2-bromopiridina. MS (ESI) m/z 202,2 [M+H] +.
F\ .B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0131
Figure BR102018002152A2_D0132
P29 [00268] Síntese de 2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzaldeído (P29). [00269] O composto título P29 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P20, mas sim utilizando 2-bromopiridina e ácido (3-fluoro-4-formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z
220,2 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0133
/^B(OH)2 .V
Figure BR102018002152A2_D0134
P30 [00270] Síntese de 4-(piridin-2-il)benzaldeído (P30).
[00271] O composto título P30 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P20, mas sim utilizando 2-bromopiridina e ácido (4-formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 184,1 [M+H] +.
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108/434 ho
Figure BR102018002152A2_D0135
O i . líaih4 2. PCC
H
Figure BR102018002152A2_D0136
O
P31 [00272] Síntese de biciclo[2.2.1]heptano-1-carbaldeído (P31) [00273] Ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (1000 mg, 0,01 mol) foi dissolvido em metil tetra-hidrofurano (3 mL), resfriado a 0°C, em seguida, hidreto de alumínio de lítio (0,5 g, 14 mmol) foi adicionado lentamente, depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi aquecida lentamente em temperatura ambiente e agitada durante 2 h, a mistura foi resfriada novamente a 0°C e adicionad o água (540 uL) lentamente (vigorosa evolução de gás), seguido por NaOH (2 M, 540 uL), em seguida água (1500 uL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 1 h, Na2SO4 foi adicionado, em seguida a mistura foi filtrada através de Celite. O sólido foi enxaguado com DCM (~200 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru (900 mg, 7,13 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), resfriado em um banho de gelo e combinado com clorocromato de piridínio (2,61 g, 12,12 mmol) e Celite (700 mg, 7 mmol), a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente lentamente e agitada durante 48 h. A reação foi filtrada através de uma frita de Celite com uma pequena bucha de sílica, e enxaguada várias vezes com DCM, e em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 5°C para proporcionar P31 (1,7 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,85 (s, 1 H), 2,41 (td, J = 4,2, 2,1 Hz, 1 H), 2,04 - 1,27 (m, 10 H).
F-γ. B(OH)2 ohcA^ ΓΟ
P°
Figure BR102018002152A2_D0137
P32 [00274] Síntese de 2,6-difluoro-4-(oxetan-3-il)benzaldeído (P32) [00275] Em um tubo selado, 3-Iodo-oxetano (0,24 ml, 3 mmol), áciPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 116/888
109/434 do (3,5-difluoro-4-formilfenil)borônico (250 mg, 1,34 mmol), 4,4'-Diterc-butil-2,2'-dipiridila (18,05 mg, 0,07 mmol) Ni(NO3)2 - 6H20 (19,55 mg, 0,07 mmol) e Carbonato de potássio (557,51 mg, 4,03 mmol) em 1,4-Dioxano (5 ml) foram combinados. A mistura foi desgaseificada com argônio durante 10 min, aquecida a 80 °C durante 12 horas, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. Depois de 48 h, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (2x) e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10 % a 30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar P32 (49 mg, 18 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,26 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 5,04 (dd, J = 8,2, 6,3 Hz, 2 H), 4,62 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,14 (tt, J =
8,2, 6,2 Hz, 1 H).
O-B
Figure BR102018002152A2_D0138
Figure BR102018002152A2_D0139
1. Br
Figure BR102018002152A2_D0140
OH
2. H2, Pd
3. PCC
Figure BR102018002152A2_D0141
P33 [00276] Síntese de 2,6-difluoro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4il)benzaldeído (P33) [00277] Pinacol éster de ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (414,48 mg, 1,97 mmol), álcool 4-bromo-2,6-difluorobenzílico (0,4 g, 2 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (103,63 mg, 0,09 mmol) e carbonato de sódio (2M, 2,24 mL) em 1,4-dioxano (6 ml) foram combinados. A mistura foi desgaseificada com argônio durante 10 min, aquecida a 80 °C durante 12 horas, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (2x) e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% a 50% de EtOAc/ hexanos), o produto (405 mg, 1,79 mmol) foi dissolvido em EtOAc (8 mL), Paládio (10% sobre C, 38,1 mg, 0,36 mmol) foi adiPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 117/888
110/434 cionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio durante 18 h. A mistura foi filtrada através de Celite e enxaguada várias vezes com EtOAc, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.O resíduo cru (450 mg, 1,97 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e combinado com clorocromato de piridínio (637,49 mg, 2,96 mmol), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi, em seguida, filtrada através de uma Celite e enxaguada várias vezes com DCM, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar P33. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,28 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,08 (dt, J = 11,5, 3,2 Hz, 2 H), 3,60 - 3,33 (m, 2 H), 2,90 - 2,71 (m, 1 H), 1,83 - 1,70 (m, 4 H).
Figure BR102018002152A2_D0142
il)benzaldeído (P34).
[00279] O composto título P34 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P1, mas sim utilizando 2-bromo-5-metil-1,3,4-oxadiazol. MS (ESI) m/z 225,1 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0143
difluorobenzaldeído (P35).
[00281] O composto título P35 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P1, mas sim utilizando 2-bromo-5-(difluorometil)piridina. MS (ESI) m/z 270,1 [M+H] +.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 118/888
111/434
OHC
Figure BR102018002152A2_D0144
F
Br
1. Bis (Pinacolato) Diboro
Br
Figure BR102018002152A2_D0145
N
H
Figure BR102018002152A2_D0146
[00282] Síntese de 2,6-difluoro-4-(pirazin-2-il)benzaldeído (P36). [00283] Uma mistura de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (2 g, 9,05 mmol), bis (pinacolato) diboro (3,22 g, 12,67 mmol), diclorometano de dicloro 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (739,04 mg, 0,9 mmol) e acetato de potássio (1776,34 mg, 18,1 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) foram aquecidos a 90Ό durante 12 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, 2-bromopirazina (1,64 ml, 18,1 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,05 g, 0,9 mmol) e carbonato de potássio (2 M, 11,31 ml) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada puxando o vácuo e carregando novamente com Ar (3x), em seguida, a reação foi aquecida a 90Ό durante 12 horas, resfri ada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (0 % - 100 % de EtOAc /DCM/) para proporcionar P36 MS (ESI) m/z 221,1 [M+H]+.
Figure BR102018002152A2_D0147
Br N
F OHC
P37
O [00284] Síntese de 4-(5-fluoropiridin-2-il)benzaldeído (P37). [00285] O composto título P37 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P14, mas sim utilizando ácido (4-formilfenil)borônico. MS (ESI) m/z 202,14 [M+H] +.
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112/434
Figure BR102018002152A2_D0148
1.TMSA
Br
2. K2CO3
Figure BR102018002152A2_D0149
P38 [00286] Síntese de 4-etinil-2,6-difluorobenzaldeído (P38).
[00287] Uma solução de Reagente 2 4-bromo-2,6difluorobenzaldeído (6 g, 27,15 mmol), CuI (517,06 mg, 2,71 mmol), PdCl2(tBu2PPh)2 (955,53 mg, 1,36 mmol), trimetilsililacetileno (7,67 ml, 54,3 mmol) em uma mistura 3:1 de CH3CN (50 mL)/ Et3N (10 mL) foi desgaseificada com Argônio durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 18 h. Depois de resfriar e m temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de sílica, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em sílica (1 % - 15 % de EtOAc /Hex). O produto foi dissolvido em MeOH (5 ml) e Carbonato de potássio (1876,01 mg, 13,57 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 20 min, a reação foi concentrada até a secura, em seguida, diluída com DCM e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4 para produzir p38 (2,99 g, 66 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,30 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 0,26 (s, 9 H).
F\x^^-B(OH)2
OHC^
F
Br N
Figure BR102018002152A2_D0150
[00288] (P39).
[00289] O composto título P39 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P16, mas sim utilizando 2-bromo-5-metilpiridina.
Síntese de 2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2-il)benzaldeído
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113/434
Figure BR102018002152A2_D0151
difluorobenzaldeído (P40).
[00291] O composto título P40 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P1, mas sim utilizando 2-bromo-5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol. MS (ESI) m/z 251,1 [M+H] +.
N—
Br
Figure BR102018002152A2_D0152
B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0153
P41 [00292] Síntese de 2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3il)benzaldeído (P41) [00293] Uma solução de 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,14 g, 3,7 mol), ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borônico (9,19 g, 49,43 mmol), carbonato de sódio (8,72 g, 82,27 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,9 g, 1,64 mmol) em uma mistura de 1,2Dimetoxietano (84 ml) e água (36 ml) foi desgaseificada durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100°C duran te 18 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída concentrada em vácuo, em seguida, diluída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% a 40% de EtOAc /Hex para proporcionar P41. MS (ESI) m/z
223,3 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0154
Figure BR102018002152A2_D0155
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 121/888
114/434 [00294] Síntese de 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-3-il)benzaldeído (P42).
[00295] O composto título P42 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P1, mas sim utilizando
3-bromo-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 209,1 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0156
il)benzaldeído (P43).
[00297] A uma suspensão de NaH (60%, 310,79 mg, 7,77 mmol) em THF (11 mL) foi adicionado oxetan-3-ol (0,42 ml, 6,66 mmol) gota a gota, a mistura foi agitada durante 30 minutos, seguido por adição de 2-cloro-4-fluoropiridina (0,5 ml, 5,55 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite, diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (30% a 60% de EtOAc /Hex), o produto (849 mg, 4,57 mmol) foi combinado com ácido (3,5-difluoro-4-formilfenil)borônico (1020,52 mg, 5,49 mmol), carbonato de potássio (2M, 5,49 ml) e Pd(dppf)Cl2 (279,29 mg, 0,46 mmol) em DME (23 ml), a mistura foi desgaseificada puxando o vácuo e carregando novamente com Ar (5x) e aquecida em refluxo durante 3 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (30% a 60% de EtOAc /Hex) para proporcionar P43 (1,22 g, 80%). MS (ESI) m/z 292,1 [M+H] +.
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Figure BR102018002152A2_D0157
Figure BR102018002152A2_D0158
[00298] Síntese de 4-(1-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,6difluorobenzaldeído (P44).
[00299] 4-Etinil-2,6-difluorobenzaldeído (1,5 g, 9,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml_). Tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (115,71 mg, 0,9 mmol) foi adicionado, seguido por azidometil pivalato (2,1 ml_, 13,5 mmol) durante 5 minutos. Depois de 15 minutos, conversão completa foi observada por Análise por LCMS. A reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso, e o produto intermediário foi extraído em acetato de etila, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. A mistura crua foi suspensa em 40 ml_ de 1:1 MeOH:EtOH, e solução de NaOH aquosa foi adicionada (2M, 9,9 ml_, 19,9 mmol). Depois de 30 minutos, NaHCO3 aquoso foi adicionado, e o produto intermediário foi extraído em acetato de etila, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O produto cru foi transferido usando THF (20 ml_) para um vaso de pressão de 500 ml_ contendo carbonato de potássio (4,4 g, 32 mmol) e uma barra de agitação magnética. Uma solução de difluoroiodometano (10 % em THF,68 ml_, 36 mmol) foi adicionada, e o vaso foi selado. A mistura foi agitada durante a noite a 50Ό. A mistura crua foi filtrada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna instantânea (0 25 % de EtOAc em 1:1 hexanos:DCM). O regioisômero desejado foi maior e foi isolado nas frações médias. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,36 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,62 (t, J = 58,8 Hz, 1 H), 7,59 - 7,51 (m, 2 H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) δ -95,78 (d, J = 58,9 Hz), -113,68 (d, J = 9,2 Hz).
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116/434
F
Figure BR102018002152A2_D0159
[00300] Síntese de 4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2,6difluorobenzaldeído (P45).
[00301] O composto título P45 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P16, mas sim utilizando 5-bromo-2-(difluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,40 (s, 1 H), 8,94 - 8,79 (m, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 6,70 (t, J = 55,2 Hz, 1 H). 19F RMN (377 MHz, Clorofórmio-d) δ -113,37 (d, J = 9,3 Hz), -116,56 (d, J = 55,5 Hz).
Br
Figure BR102018002152A2_D0160
[00302] Síntese de 4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)benzaldeído (P46).
[00303] O composto título P46 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto P7, mas sim utilizando ácido (4-formilfenil)borônico e 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 213,2 [M+H] +.
Br
Figure BR102018002152A2_D0161
Figure BR102018002152A2_D0162
B(OH)2
Figure BR102018002152A2_D0163
[00304] Síntese de 2,6-difluoro-4-(2-metilpirimidin-5il)benzaldeído (P47).
[00305] O composto título P47 foi preparado de acordo com o méPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 124/888
117/434 todo apresentado para a síntese do composto P16, mas sim utilizando 5-bromo-2-metilpirimidina. MS (ESI) m/z 235,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,38 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,86 (s, 2 H), 7,30 7,14 (m, 3 H), 2,82 (s, 3 H).
2.2 SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS S
Boc
Figure BR102018002152A2_D0164
Figure BR102018002152A2_D0165
S1a
Boc oxetan-3-ona,
INaBH3ON
Figure BR102018002152A2_D0166
Slc
Figure BR102018002152A2_D0167
Figure BR102018002152A2_D0168
2. HCl
1, Cul,
PdCI2(tBij2PPh)2l
TMSA
2. K2CO3, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0169
[00306] Síntese de 7-(5-iodopiridin-2-il)-3-oxa-7,9diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de ferc-butila (S1a).
[00307] Uma solução de 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9carboxilato de ferc-butila (1 g, 4,38 mmol) 2-fluoro-5-iodopiridina (1,12 g, 5,04 mmol) e carbonato de sódio (0,84 g, 7,88 mmol) em 1 -Metil-2pirrolidinona (4 ml) foi aquecida a 85 Ό durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída em DCM. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica para produzir S1a (1,57 g, 62,3 %). MS (ESI) m/z 431,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,21 - 4,00 (m, 3 H), 3,97 - 3,86 (m, 2 H), 3,80 (t, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,26 (t, J = 15,1 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H).
[00308] Síntese de 7-(5-iodopiridin-2-il)-3-oxa-7,9diazabiciclo[3.3.1]nonano (S1b).
[00309] A uma solução de S1a (1,57 g, 0,004 mol) em DCM (15 mL) em um banho com água em temperatura ambiente foi adicionado HCl
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118/434 (4,0 M em dioxano, 4,6 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada até a secura. MS (ESI) m/z 332,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1 H), 8,22 (ddd, J = 9,5, 2,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 4,21 (dt, J = 13,5, 0,9 Hz, 2 H), 4,08 (dt, J = 13,3, 2,4 Hz, 2 H), 3,88 (d, J = 14,6 Hz, 2 H), 3,81 (s, 2 H). [00310] Síntese de 7-(5-iodopiridin-2-il)-9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9diazabiciclo[3.3.1]nonano (S1c).
[00311] A S1b (0,62 g, 8,62 mmol) suspenso em NMP (6 mL), foi adicionado Et3N (0,12 ml, 0,8 mmol), oxetan-3-ona (0,51 ml, 8,5 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (2,62 g, 41,72 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 5 min, em seguida mais Et3N (0,18 ml, 0,1 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 4 h, em seguida aquecida a 30°C. Depois de 2 h, a reação foi resfri ada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar S1c (0,84 g, 95 %). MS (ESI) m/z 388,1 [M+H] +. [00312] Síntese de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-9-(oxetan-3-il)-3-oxa7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (S1) [00313] Uma solução de S1c (0,84 g, 0 mol), CuI (24,73 mg, 0,13 mmol), PdCl2(tBu2PPh)2 (45,7 mg, 0,06 mmol), trimetilsililacetileno (0,92 ml, 0,01 mol), em uma mistura 3:1 de CH3CN (9 mL)/ Et3N (3 mL) foi desgaseificada com Argônio durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 40°C durante 90 min. A reação foi di luída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi dissolvido em MeOH (5 ml) e Carbonato de potássio (0,45 g, 3,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 15 min, a reação foi concentrada até a secura, em seguida, diluída com DCM e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4 para
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119/434 produzir S1 (300 mg 48 %). MS (ESI) m/z 286,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,35 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,42 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,25 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,84 (dt, J = 11,3, 2,2 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,71 (dt, J = 11,5, 0,9 Hz, 2 H), 3,24 (ddd, J = 12,9, 4,9, 2,0 Hz, 2 H), 2,92 (s, 1 H), 2,65 - 2,52 (m, 2 H).
'TX
T?inih
Formaldeído
NaBH3CN 'n
52a
1. Cul,
PdCI3(tBu3PPh)2,
TM5A
2. K3CO3< MeOH 'NArT LTn.
[00314] Síntese de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-9-metil-3-oxa-7,9diazabiciclo[3.3.1]nonano.
[00315] O composto título S2 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando formaldeído. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,91 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,53 (ddd, J = 13,0, 4,8, 2,0 Hz, 2 H), 3,07 (s, 1 H), 2,86 - 2,75 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0170
[00316] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (S3a) [00317] O composto título S3a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
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3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,36 - 8,26 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,82 (d, J = 40,5 Hz, 2 H), 3,05 (s, 2 H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 2 H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
[00318] Síntese de cloridrato de 3-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S3b) [00319] O composto título S3b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1b, mas sim utilizando S3a. MS (ESI) m/z 316,1 [M+H] +.
[00320] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-8- (oxetan-3-il)-3,8 diazabiciclo[3.2.1]octano (S3c) [00321] O composto título S3c foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando S3b. MS (ESI) m/z 372,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,52 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,70 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2 H), 3,23 - 3,08 (m, 2 H), 3,04 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 2 H), 1,87 - 1,70 (m, 2 H), 1,63 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
[00322] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S3) [00323] O composto título S3 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando S3c. MS (ESI) m/z 244,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 3 H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 3 H), 3,88 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 3 H), 3,78 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,4 Hz, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 3,29 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 4 H), 3,10 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 3 H), 1,93 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 2 H), 1,68 (t, J = 6,9 Hz, 2 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 128/888
121/434
Figure BR102018002152A2_D0171
2. HCl
3. oxetan-3-ona
Figure BR102018002152A2_D0172
S4a
Figure BR102018002152A2_D0173
1. Cül,
PdClz(tBu2PPh)Sl
TMSA >0^ 2. K2CO3l MeOH
S4
Vo [00324] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano (S4a) [00325] O composto título S4a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando terc- 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butila. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H] +.
[00326] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano (S4).
[00327] O composto título S4 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S4a. MS (ESI) m/z 256,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,36 (dd, J = 6,3, 4,7 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 19,2, 5,7 Hz, 3 H), 3,44 (s, 4 H), 3,37 (s, 1 H), 2,61 (dt, J = 9,1,
6,2 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 9,1 Hz, 1 H).
Br
Br
Boc O
ΕΕΝ.·ν^ΛοΗ>
2, NH4OAc
Figure BR102018002152A2_D0174
Cul,
PdCI2(tBu2PPh)3>
TMSA
Figure BR102018002152A2_D0175
Figure BR102018002152A2_D0176
[00328] Síntese de ((4-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (S5a) [00329] A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilglicina
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122/434 (4,81 g, 25,41 mmol) e 2,4’-dibromoacetofenona (6,42 g, 23,1 mmol) em MeCN (50 ml) foi adicionado Et3N 9 (3,84 ml, 0,03 mol), a mistura foi agitada durante 5 min (pequena exotermia), em seguida, aquecida a 30°C. A mistura foi resfriada em temperatura ambi ente, diluída com EtOAc e lavada com NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em uma mistura de isopropanol (10 ml) e tolueno (100ml) e acetato de amônio (37 g, 0,48 mol) foi adicionado, a reação foi refluxada durante 4 h. Resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de isopropila, lavada com água, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (50 % a 100 % de EtOAc/Hexanos) para proporcionar S5a (8,0 g, 90 %) MS (ESI) m/z 368 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,54 - 7,45 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 1,45 (d, J = 21,0 Hz, 9 H).
[00330] Síntese de metil((4-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-1Himidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butila (S5b) [00331] Uma solução de S5a (8 g, 0,02 mol), CuI (0,249 g, 1,0 mmol), PdCl2(tBu2PPh)2 (0,408 g, 0,655 mmol) e trimetilsililacetileno (12,44 ml, 0,09 mol) em uma mistura de CH3CN/ Et3N 3:1 (50 mL) foi desgaseificada com Argônio durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante a noite. A reação foi dilu ída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi usado para a próxima etapa sem purificação (5,85 g, 70 %). MS (ESI) m/z 384,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,45 - 7,31 (m, 3 H), 4,84 (s, 2 H), 2,91 (s, 4 H), 1,46 (s, 9 H), 0,23 (s, 9 H).
[00332] Síntese de 2-(4-etinilfenil)-7-metil-7,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-6(5H)-ona (S5)
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 130/888
123/434 [00333] A uma solução resfriada com gelo de S5b (1450 mg, 0 mol) em 2-metil tetra-hidrofurano (3ml) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 0,21 g, 0,01 mol). Depois de 10 min, bromoacetato de metila (0,72 ml, 0,01 mol) foi adicionado; a mistura foi agitada durante 5 min, em seguida aquecida em temperatura ambiente. Depois de 30 min, a reação foi diluída com EtOAc, enxaguada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (20% a 55% de EtOAc/Hexanos). O produto foi dissolvido em DCE (10ml) e HCI (4,0 M em dioxano, 11,69 ml) e aquecido a 25 C. Depois de 2 h, a reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (10ml), Carbonato de césio (3,05 g, 0,01 mol) foi adicionado, aquecido a 65 C durante 45 min, resfriado em temperatura ambiente, adicionado MeOH (10 ml_), e agitado durante 25 min. Lentamente diluído com ~40 mL de água e agitado durante 20 min. Os sólidos precipitados foram filtrados, enxaguando com 30% de MeOH em água. Concentrados sob pressão reduzida, e o material cru prosseguiu sem outra purificação (0,479 g, 62%) MS (ESI) m/z 252,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 2,95 (s, 3 H).
ΗΝΧη X-N Boc
Figure BR102018002152A2_D0177
2. HCI
3. oxetan-3-ona
H.
L N
Vo
1. Cul.
PdCI2(®u£PPh)2<
TMSA
2. K2CO3. MeOH se
O [00334] Síntese de (1R,4R)-2-(5-iodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S6a) [00335] O composto título S6a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butila. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,25 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 8,8, 2,3, 0,6 Hz, 1 H), 6,18 (dd, J =
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124/434
8,8, 0,8 Hz, 1 Η), 4,71 - 4,58 (m, 3 Η), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,05 - 3,85 (m, 1 H), 3,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,43 3,18 (m, 2 H), 2,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1 H), 2,00 - 1,89 (m, 1 H), 1,89 - 1,80 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 1 H). [00336] Síntese de (1R,4R)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S6) [00337] O composto título S6 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S6a. MS (ESI) m/z 256,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,23 5,98 (m, 1 H), 4,54 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 3 H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,90 - 3,75 (m, 1 H), 3,31 - 3,10 (m, 2 H), 2,93 (s, 1 H), 2,82 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H), 2,73 - 2,60 (m, 1 H), 1,82 (ddt, J = 9,7, 2,4, 1,2 Hz, 1 H), 1,73 (ddt, J = 9,8, 2,5, 1,2 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0178
3. oxetan-3-ona
Oj 2. iqCOs, MeOH
1. Cül,
PdCmBujjPPhJa,
TM$A
S7
Figure BR102018002152A2_D0179
[00338] Síntese de 3-(5-iodopirimidin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S7a) [00339] O composto título S7a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando 2-cloro-5-iodopirimidina. MS (ESI) m/z 373,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,37 (s, 2 H), 4,71 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,21 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,68 (s, 1 H), 3,15 (s, 4 H), 1,83 (s, 2 H), 1,62 (s, 2 H).
[00340] Síntese de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S7) [00341] O composto título S7 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S7a. MS (ESI) m/z 271,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 132/888
125/434
8,38 (s, 1 H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,67 - 4,46 (m, 2 H), 4,40 - 4,24 (m, 2 H), 3,69 (p, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,29 - 3,10 (m, 4 H), 1,89 - 1,73 (m,
Figure BR102018002152A2_D0180
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
2. K2CO3, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0181
S8 [00342] Síntese de (R)-8-(5-iodopiridin-2-il)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (S8a).
[00343] O composto título S8a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando dicloridrato de (R)-octa-hidropirazino[2,1-c][1.4]oxazina. MS (ESI) m/z
346,1 [M+H] +.
[00344] Síntese de (R)-8-(5-etinilpiridin-2-il) octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (S8).
[00345] O composto título S8 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S8a. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ
8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 4,23 - 4,04 (m, 2 H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 11,1,3,1 Hz, 1 H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,32 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,13 - 3,01 (m, 2 H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,49 - 2,25 (m, 2 H).
HCHCI
Figure BR102018002152A2_D0182
Figure BR102018002152A2_D0183
[00346] Síntese de (S)-8-(5-iodopiridin-2-il)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (S9a).
[00347] O composto título S9a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 133/888
126/434 dicloridrato de (R)-octa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina. MS (ESI) m/z 346,1 [M+H] +.
[00348] Síntese de (S)-8-(5-etinilpiridin-2-il) octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (S9).
[00349] O composto título S9 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S9a. MS (ESI) m/z 244,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 4,23 - 4,04 (m, 2 H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 11,1,3,1 Hz, 1 H), 3,73 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,32 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,13 - 3,01 (m, 2 H), 2,86 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,49 - 2,25 (m, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0184
Figure BR102018002152A2_D0185
Figure BR102018002152A2_D0186
Figure BR102018002152A2_D0187
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
Figure BR102018002152A2_D0188
N
S10 [00350] 1-(5-iodopiridin-2-il)-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (S10a).
[00351] 1-benzil-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina (6,75 g, 27,4 mmol) e paládio (10% sobre carbono, 1,46 g, 1,37 mmol) em EtOH (55 ml) foram combinados em um frasco de PARR e agitados sobre o hidrogenador durante a noite a 3,16 kg/cm2 (45 PSI). A reação foi filtrada em Celite, a massa filtrante foi lavada com 25% de MeOH/DCM, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi combinado em 2-fluoro-5-iodopiridina para preparar o composto título S10a de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a.
MS (ESI) m/z 360,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,54 (s, 4 H), 2,44 (s, 5 H), 1,37 (s, 3 H).
[00352] 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(3-metiloxetan-3-il)piperazina
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 134/888
127/434 (S10).
[00353] O composto título S10 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S10a. MS (ESI) m/z 258,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 4,78 - 4,52 (m, 2 H), 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,65 - 3,48 (m, 4 H), 3,43 (s, 1 H), 2,59 - 2,39 (m, 4 H), 1,38 (d, J = 0,7 Hz, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0189
S3b
Figure BR102018002152A2_D0190
q. ,o.
Λ
S11a
Figure BR102018002152A2_D0191
N N
S11
Figure BR102018002152A2_D0192
[00354] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-8-((S)-tetra-hidrofuran-3il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano (S11a).
[00355] Uma solução de S3b (1,0 g, 3,173 mmol), (R)-tetrahidrofuran-3-il metanossulfonato (965 m g, 5,807 mmol) e carbonato de potássio (1754 mg, 12,69 mmol) em CH3CN (15 mL) foi aquecida em refluxo durante 48 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0% a 5% de MeOH/EtOAc) para proporcionar S11a (355,2 mg, 29 %) MS (ESI) m/z 386,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (dd,
J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,29 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1 H), 3,96 - 3,84 (m, 2 H), 3,76 (dt, J = 8,6, 7,6 Hz, 1 H), 3,62 (ddd, J = 11,5, 8,9, 2,5 Hz, 2 H), 3,55 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,33 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 3,11 - 2,97 (m, 3 H), 2,02 (dtd, J = 12,1, 7,4, 4,7 Hz, 1 H), 1,95 - 1,87 (m, 2 H), 1,87 - 1,72 (m, 1 H), 1,67 - 1,56 (m, 2 H).
[00356] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((S)-tetra-hidrofuran3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S11).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 135/888
128/434 [00357] O composto título S11 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S11a. MS (ESI) m/z 284,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 - 8,10 (m, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1 H), 3,97 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2 H), 3,89 - 3,74 (m, 3 H), 3,63 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,26 - 3,19 (m, 1 H), 3,12 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 2 H), 2,15 (ddd, J = 11,8, 8,2, 4,5 Hz, 1 H), 2,03 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2 H), 1,85 (dq, J = 12,0, 7,8 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2 H).
TI /ΛΑ aZnh
S3b HCI
Figure BR102018002152A2_D0193
[00358] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-8-((R)-tetra-hidrofuran-3il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano (S12a).
[00359] O composto título S12a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S11a, mas sim utilizando (S)-tetra-hidrofuran-3-il metanossulfonato. MS (ESI) m/z 386,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,04 - 3,91 (m, 2 H), 3,90 - 3,75 (m, 1 H), 3,68 (ddd, J = 11,6, 8,8, 2,5 Hz, 2 H), 3,61 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,39 (q, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,26 (dt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1 H), 3,18 - 3,04 (m, 3 H), 2,17 - 2,01 (m, 1 H), 1,97 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 2 H), 1,90 - 1,77 (m, 1 H), 1,74 - 1,63 (m, 2 H).
[00360] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((R)-tetra-hidrofuran3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1] octano (S12).
[00361] O composto título S12 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando
S12a. MS (ESI) m/z 284,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
8,22 - 8,07 (m, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1 H), 3,96 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2 H), 3,88 - 3,74 (m, 3 H), 3,63
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 136/888
129/434 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 1 H), 3,48 (s, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,24 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,12 (dt, J = 12,1, 3,4 Hz, 2 H), 2,26 - 2,09 (m, 1 H), 2,03 (dd, J = 14,1, 7,5 Hz, 2 H), 1,85 (dq, J = 12,0, 8,0 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 9,1 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0194
[00362] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-8-(3-metiloxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S13a) [00363] Uma suspensão de S3b (3 g, 9,519 mmol), dietil 2-bromo-2metilmalonato (2,25 ml, 11,78 mmol) e carbonato de sódio (1,19 g, 19,19 mmol) em NMP (30 mL) em um tubo selado de 100 ml foi agitada a 70 °C durante 48 h. A mistura de reação foi re sfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com salmoura 2x. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10% -20% de EtOAc/ hexanos) para proporcionar dietil 2-(3-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilmalonato (2,32 g, 50 %). MS (ESI) m/z 488,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,51 - 6,27 (m, 1 H), 4,37 - 4,07 (m, 4 H), 3,84 (s, 2 H), 3,79 - 3,72 (m, 2 H), 3,29 - 3,07 (m, 2 H), 1,77 - 1,63 (m, 4 H), 1,62 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).
[00364] A uma solução de dietil 2-(3-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilmalonato (907,9 mg, 1,863 mmol) em DCM (40 mL) a -78 °C foi adicionado Dibal-H (1,0 M em tolueno, 93 ml) . A reação foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Dibal-H (1,0 M em DCM, 16 ml) foi adicionado, agitado durante 1 h, e em seguida resfriado a 0 °C e diluído com Et2O. Foi lentamente adicionado água (4,4 mL) e NaOH a 15 % (4,4 mL), seguido por água (10,9 mL), aquecidos em temperatura ambiente
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 137/888
130/434 e agitados durante 15 min. Foi adicionado Na2SO4, agitado durante 15 min, em seguida os sais foram filtrados para produzir 2-(3-(5iodopiridin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-2-metilpropano-1,3diol (2,059 g, 65%). MS (ESI) m/z 404,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,91 - 3,66 (m, 4 H), 3,49 (s, 4 H), 3,10 2,88 (m, 2 H), 1,83 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,72 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,00 (s, 3 H).
[00365] A uma solução de 2-(3-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropano-1,3-diol (2,06 g, 5,106 mmol) e trietilamina (1,5 ml,10,76 mmol) em THF (25 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,40 ml, 5,169 mmol). A reação foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (25 % 50 % de EtOAc/ hexanos) para proporcionar 3-cloro-2-(3-(5-iodopiridin2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-8-il)-2-metilpropan-1-ol (441,6 mg,
20.5 %). MS (ESI) m/z 422,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,90 - 3,63 (m, 4 H), 3,56 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,06 (dt, J = 11,8, 3,0 Hz, 2 H), 2,87 (t, J =
13.5 Hz, 1 H), 2,66 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,88 (dt, J = 9,9, 4,9 Hz, 2 H),
1,76 - 1,63 (m, 2 H), 1,57 (s, 3 H).
[00366] A uma solução de 3-cloro-2-(3-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-2-metilpropan-1-ol (418,5 mg, 0,992 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, foi adicionado terc-but óxido de potássio (1,0 M THF, 3 ml). Depois de 10 min, a mistura de reação foi extinguida com água, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado, e o resíduo cru foi purificado
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131/434 por cromatografia de coluna em sílica (50 % -100 % de EtOAc/ hexanos) para proporcionar S13a (222,8 mg, 58 % de rendimento). MS (ESI) m/z 386,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1 H), 3,68 (ddd, J = 11,5, 4,4, 2,6 Hz, 2 H), 3,49 - 3,34 (m, 1 H), 3,30 (q, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 2 H), 2,70 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1 H), 2,64 - 2,53 (m, 2 H), 2,39 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 1,96 1,79 (m, 2 H), 1,68 - 1,57 (m, 2 H), 1,42 (d, J = 0,6 Hz, 3 H).
[00367] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(3-metiloxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S13).
[00368] O composto título S13 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S13a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 3,91 - 3,74 (m, 3 H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 3,39 - 3,32 (m, 1 H), 3,08 (dt, J = 11,7, 1,9 Hz, 3 H), 2,72 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 2 H), 2,66 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
2,43 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,94 (dd, J = 9,4, 5,5 Hz, 3 H), 1,69 - 1,57 (m, 2 H), 1,42 (d, J = 0,6 Hz, 4 H).
Figure BR102018002152A2_D0195
N Ν'!
Figure BR102018002152A2_D0196
Figure BR102018002152A2_D0197
'°
Figure BR102018002152A2_D0198
Ί\ΓΊ\Γ
S14b 'Boc
S14a ,NH
HCI
Figure BR102018002152A2_D0199
[00369] Síntese de cloridrato de 1-(5-bromopiridin-2il)piperazina (S14a) [00370] A uma solução de 4-(5-bromopiridin-2-il)piperazina-1carboxilato de íerc-butila (5 g, 14,61 mmol) em DCM (60 mL) e MeOH (18 mL), foi adicionado HCl (4,0 M em dioxanos, 18 mL, 72 mmol) . A
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132/434 mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com DCM e lavada com NaOH a 2N. A camada aquosa foi extraída com DCM 2x, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar S14a (3,2 g, 90,4 %). MS (ESI) m/z 242,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1 H), 3,54 - 3,40 (m, 4 H), 3,09 - 2,87 (m, 4 H).
[00371] Síntese de (R)-1-(5-bromopiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S14b).
[00372] O composto título S14a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S11a, mas sim utilizando S14a e (S)-tetra-hidrofuran-3-il metanossulfonato. MS (ESI) m/z 312,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1
H), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1 H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Hz, 1 H), 3,69 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 4
H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,63 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 2,57 - 2,46 (m, 2
H), 2,07 (ddd, J = 9,9, 7,1,3,3 Hz, 1 H), 1,90 (q, J = 11,1,9,5 Hz, 1 H). [00373] Síntese de (R)-1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetra-hidrofuran3-il)piperazina (S14).
[00374] O composto título S14 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S14b. MS (ESI) m/z 258,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,95 (dt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 2 H),
3,76 (q, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,68 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,43 (s, 1 H), 3,09 - 2,97 (m, 1 H), 2,65 (dt, J = 10,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,54 (dt, J = 11,2, 5,2 Hz, 2 H), 2,20 - 2,06 (m, 1 H), 1,96 - 1,83 (m, 1 H).
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133/434
Br· *^NH
S14a HCI 's.:OkG° ΒΓ^ΓΧ
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
2. K2CO3, MeOH
S15a ι O
N^N^|
S15 LyO [00375] Síntese de (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)piperazina (S15a).
[00376] O composto título S15a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S11a, mas sim utilizando S14a. MS (ESI) m/z 312,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 8,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1 H), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Hz, 1 H), 3,68 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 1 H), 3,52 (dd, J = 5,9, 4,5 Hz, 4 H), 3,00 (p, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,63 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2 H), 2,50 (dt, J = 10,8, 5,1 Hz, 2 H), 2,17 - 1,99 (m, 1 H), 1,99 - 1,79 (m, 1 H).
[00377] Síntese de (S)-1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetra-hidrofuran3-il)piperazina (S15).
[00378] O composto título S15 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S15a. MS (ESI) m/z 258,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
8,09 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 3,86 (dt, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 2 H), 3,67 (td, J = 8,4, 7,2 Hz, 1 H), 3,59 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1 H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 3,34 (s, 1 H), 3,02 - 2,86 (m, 1 H), 2,55 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2 H), 2,44 (dt, J = 11,1, 5,2 Hz, 2 H), 2,10 - 1,94 (m, 2 H), 1,86 - 1,71 (m, 2 H).
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
N Nvj
S3a ^vNBoc
Figure BR102018002152A2_D0200
[00379] Síntese
2. K2CO3, MeOH de
N N/^
S16 Boc
3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butila (S16).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 141/888
134/434 [00380] O composto título S16 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S3a. MS (ESI) m/z 313,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
8,18 (dd, J =
2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J =
8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,69 (dd,
J = 8,9, 0,9 Hz, 1 H), 4,45 - 4,30 (m, 2 H), 4,04 - 3,95 (m, 2 H), 3,43 (s, 1 H), 3,02 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 2 H), 1,75 (d,
Figure BR102018002152A2_D0201
Figure BR102018002152A2_D0202
Figure BR102018002152A2_D0203
Figure BR102018002152A2_D0204
[00381] Síntese de 6-(5-iodopiridin-2-il)-2azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (S17a).
[00382] O composto título S17a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-Butila. MS (ESI) m/z 401,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,13 (s, 4 H), 4,10 (s, 4 H), 1,44 (s, 9 H).
[00383] Síntese de 6-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-2azaespiro[3.3]heptano (S17b).
[00384] Uma solução de S17a (1,048 mg, 2,612 mmol), Cul (0,111 g, 0,583 mmol), PdCI2(tBu2PPh)2 (0,163 g, 0,261 mmol), TMSA (2,1 ml, 14,75 mmol), Et3N (2,7 ml, 19,48 mmol) em CH3CN (20 mL) a 0Ό foi
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135/434 desgaseificada com Argônio durante 10 min. A mistura de reação agitada em refluxo durante a noite, em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 e secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% a 40% de EtOAc/Hex) para produzir (760 mg, 78%) de produto desejado. Este produto (0,4 g, 1076,58 pmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e ácido trifluoroacético (1000 pi, 13,07 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 0°C. Depois de 4 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com tolueno (5 mL) e concentrada para proporcionar S17b (0,54 g, 100,1%). MS (ESI) m/z 272,1 [M+H] +.
[00385] Síntese de 6-(5-etinilpiridin-2-il)-2-(oxetan-3-il)-2azaespiro[3.3]heptano (S17) [00386] Uma suspensão de S17b (538 mg, 1,08 mmol) com trietilamina (0,3 ml, 2,154 mmol) em 2-Me THF (4 mL) e AcOH (0,2 mL), foi adicionado oxetan-3-ona (234 mg, 3,247 mmol) em 2-Me-THF (1 mL), seguido por cianoboro-hidreto de sódio (209 mg, 3,326 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 18 h, a mistura de reação foi extinguida com solução de NaHCO3 e dividido com EtOAc. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (50% a 75% de EtOAc/Hex). O produto foi dissolvido em MeOH (5 mL), Carbonato de potássio (0,28 g, 2,05 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 48h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (2,0 mL) e solução de hidróxido de sódio (2M, 2 ml) foi adicionada e aquecida a 70°C durante 18 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com EtOAc,
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136/434 lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar S17 MS (ESI) m/z 256,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1 H), 6,36 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1 H), 4,72 (td, J = 6,7, 0,5 Hz, 3 H), 4,45 (ddd, J = 6,8, 4,9, 0,6 Hz, 3 H), 4,13 (s, 5 H),
3,76 (tt, J = 6,5, 4,9 Hz, 1 H), 3,50 (s, 5 H), 3,44 (s, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0205
[00387] Síntese de (3aR,6aS)-5-(5-iodopiridin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butila (S18a) [00388] O composto título S18a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando (3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tercbutila. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,19 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 10,7, 7,0 Hz, 4 H), 3,51 - 3,17 (m, 4 H), 2,99 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,45 (s, 9 H).
[00389] Síntese de (3aR,6aS)-2-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (S18b).
[00390] Uma solução de S18a (0,986 g, 2,374 mmol), Cul (0,099 g, 0,522 mmol), PdCI2(tBu2PPh)2 (0,148 g, 0,237 mmol), TMSA (1,9 ml, 13,35 mmol) e Et3N (2,5 ml, 18,04 mmol) em CH3CN (8 ml_) foi desgaseificada com Argônio durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 60Ό e agitada durante a noite. A reação foi d iluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10 % a 30 % de EtOAc/Hex), o produto (0,68 g, 1,75 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (8 ml_) e MeOH (2
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137/434 mL) e HCl (4,0 M em dioxanos, 2 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM e lavada com solução de NaOH a 2N. A camada aquosa foi re-extraída com DCM, e extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar S18b (0,56 g, 112,7 %). MS (ESI) m/z 286,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,82 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 9,5, 0,9 Hz, 1 H), 3,78 - 3,63 (m, 2 H), 3,59 - 3,48 (m, 2 H), 3,46 - 3,34 (m, 3 H), 3,25 - 3,10 (m, 3 H), -0,00 (s, 9 H).
[00391] Síntese de (3aR,6aS)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol (S18).
[00392] A uma solução de S18b (0,25 g, 0,701 mmol) em DCE (6 mL) foi adicionado solução de formaldeído (0,30 ml, 8,143 mmol) e ácido acético (0,025 ml, 4,367 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 30 min., resfriada em temperatura ambiente e adicionado cianoboro-hidreto de sódio (165,1 mg, 2,63 mmol). A reação foi aquecida a 60°C durante 45 min, em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, novamente extraída a camada aquosa com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e Carbonato de potássio (0,29 g, 2,1 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 18 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar S18 (0,15 g, 87%). MS (ESI) m/z 228,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 3,70 - 3,59 (m, 1 H), 3,54 - 3,45 (m, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 2,97 - 2,84 (m, 2 H), 2,54 (dd, J = 9,7, 4,0 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 145/888
138/434
Figure BR102018002152A2_D0206
1. HCI
2. oxetan-3-ona
Figure BR102018002152A2_D0207
2. K2CO3, MeOH
1. Cul,
PdCIgftBugPPh)?,
TMSA
Figure BR102018002152A2_D0208
[00393] Síntese de (3aR,6aS)-2-(5-iodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (S19a) [00394] O composto título S19a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando S18a. MS (ESI) m/z 372,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,71 (ddd, J = 8,9, 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1 H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,64 - 4,55 (m, 2 H), 3,70 - 3,60 (m, 1 H), 3,59 - 3,49 (m, 2 H), 3,38 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 2 H), 3,02 (td, J = 7,3, 3,7 Hz, 2 H), 2,88 - 2,71 (m, 2 H), 2,42 (dd, J = 9,4, 4,0 Hz, 2 H).
[00395] Síntese de (3aR,6aS)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (S19).
[00396] O composto título S19 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S19a. MS (ESI) m/z 270,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 4,68 - 4,58 (m, 2 H), 4,59 - 4,44 (m, 2 H), 3,64 3,45 (m, 2 H), 3,40 - 3,30 (m, 4 H), 2,95 (dq, J = 7,5, 3,9 Hz, 2 H), 2,70 (dd, J = 9,6, 7,1 Hz, 1 H), 2,36 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 2 H).
'xx
1.Cul, TMS
RdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
S3a 'Bot
2. HCI
1. Formaldeído 2 NaOH, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0209
320
NH
HCI [00397] Síntese de cloridrato de 3-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S20a) [00398] O composto título S20a foi preparado de acordo com o méPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 146/888
139/434 todo apresentado para a síntese do composto S19a, mas sim utilizando S3a. MS (ESI) m/z 286,1 [M+H] +.
[00399] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-metil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S20) [00400] A uma solução de S20a (0,2 g, 0,7 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado solução de formaldeído (0,13 ml, 3,5 mmol) e ácido acético (0,03 ml, 0,51 mmol). A mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. Cianoboro-hidreto de sódio (132,09 mg, 2,1 mmol) foi adicionado. Depois de 5 h, MeOH (2 mL) e NaOH (2 N, 2 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante outras 18 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, novamente extraída a camada aquosa com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (100% de EtOAc a 5% - 10% de MeOH/EtOAc) para produzir S20 (62,6 mg, 39,3%). MS (ESI) m/z 228,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 3,08 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 3 H), 2,36 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 2,07 (dt, J =
7,1,3,2 Hz, 2 H), 1,68 (t, J = 6,8 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0210
1. Acetaldeído
2. K^COa. MeOH
Figure BR102018002152A2_D0211
Ί [00401] Síntese de 8-etil-3-(5-eti nilpiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S21) [00402] A uma solução de S20a (0,24 g, 0,83 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (2mL) foi adicionado acetaldeído (0,5 ml, 8,90 mmol) e ácido acético (0,04 ml, 0,7 mmol). Depois de 18 h, cianoboro-hidreto de sóPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 147/888
140/434 dio (314 mg, 5,0 mmol) foi adicionado. Agitado durante a noite, diluído com EtOAc, lavado com salmoura, e a camada aquosa novamente extraída com EtOAc, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10% - 20% de MeOH / EtOAc) para produzir (0,12 g, 0,39 mmol) de produto, o qual foi dissolvido em MeOH (5 mL) e carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 3 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com salmoura secada em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar S21 (0,09 g, 44%). MS (ESI) m/z
242,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 12,5, 2,4 Hz, 2 H), 3,44 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 2 H), 3,41 (s, 1 H), 3,09 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 2 H), 2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,00 (dt, J = 7,0, 3,1 Hz, 2 H), 1,67 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0212
Figure BR102018002152A2_D0213
[00403] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-isopropil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S22) [00404] A uma solução de S20a (0,1 g, 0,35 mmol) em Metanol (1,2 ml) foi adicionado acetato de sódio (28,74 mg, 0,35 mmol), ácido acético (21,04 mg, 0,35 mmol) e acetona (20,35 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada a 40Ό. Depois de 1 h, cianoboro-hid reto de sódio (44,03 mg, 0,7 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a 40Ό. Depois de 12 h, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 148/888
141/434 solução saturada de NaHCO3, secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna em sílica (2 % de MeOH / EtOAc). O produto foi dissolvido em Metanol (1 ml), carbonato de potássio (0,05 g, 0,35 mmol) foi adicionado e depois de 1 h, a mistura foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2SO4, filtrada concentrada para produzir S22 (28 mg, 31,3 %). MS (ESI) m/z 256,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,93 - 3,68 (m, 6 H), 3,43 (s, 1 H), 3,23 - 3,12 (m, 3 H), 2,86 (s, 2 H), 2,07 - 1,92 (m, 3 H), 1,75 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 8 H).
,N^,F I.
T Í1 PdCI2(tBu2PPh)2, 7
S23
1.Cul, (l PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
2. K2CO3, MeOH
S23a [00405] Síntese de (2S,6R)-4-(5-iodopiridin-2-il)-2,6dimetilmorfolina (S23a) [00406] O composto título S23a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando (2S,6RJ-2,6-dimetilmorfolina. MS (ESI) m/z 319,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,70 (ddd, J = 10,6, 6,3, 2,6 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 1,26 (d, J =
6,2 Hz, 6 H).
[00407] Síntese de (2S,6R)-4-(5-etinilpiridin-2-il)-2,6dimetilmorfolina (S23) [00408] O composto título S23 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S23a. MS (ESI) m/z 217,1 [M+H] +.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 149/888
142/434
TMS
Figure BR102018002152A2_D0214
Figure BR102018002152A2_D0215
1. (CH3)2NCOCI
2. K2CO3, MeOH
S24 S° zNx [00409] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-N,N-dimetil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida (S24) [00410] A uma solução de S20a (200 mg, 0,558 mmol) e Et3N (0,3 ml, 2,164 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (0,055 ml, 0,601 mmol). A reação foi gradualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e K2CO3 (313 mg, 2,236 mmol) foi adicionado. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 48 h, a reação foi concentrada, em seguida diluída com EtOAc e lavada com salmoura. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4 para produzir S24 (123,9 mg, 78 %). MS (ESI) m/z 276,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 3 H), 3,98 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 3,11 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 3 H), 2,94 (s, 8 H), 1,88 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 3 H), 1,71 (q, J = 6,7 Hz, 2 H).
1. H°
Figure BR102018002152A2_D0216
2. K2CO3, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0217
[00411] Síntese de (3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)((S)-tetra-hidrofuran-2-il)metanona (S25) [00412] A S20a suspenso em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ácido (S)-tetra-hidrofuran-2-carboxílico (0,12 ml, 1 mmol), Et3N (0,68 ml, 5 mmol), seguido por HATU (0,48 g, 1 mmol). A mistura foi agitada duPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 150/888
143/434 rante 1,5 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20mL) e resfriado a 5Ό, e carbonato de potássio (0,4 g, 3 mmol) foi adicionado. Depois de 30 min, a reação extinguida com água e salmoura, extraída em DCM, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60% - 100% de EtOAc/hexanos a 5 % de MeOH / EtOAc) para produzir S25 (0,23 g, 74,3%). MS (ESI) m/z 312,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,54 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,84 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,56 (ddd, J = 14,9, 7,4, 5,7 Hz, 2 H), 4,12 (ddd, J = 20,9, 12,7, 2,3 Hz, 1 H), 3,99 - 3,73 (m, 4 H), 3,21 (dd, J = 12,1,2,3 Hz, 1 H), 3,14 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1 H), 3,07 (s, 1 H), 3,06 - 3,02 (m, 0 H), 2,41 - 2,21 (m, 1 H), 2,15-1,70 (m, 5 H).
Figure BR102018002152A2_D0218
Figure BR102018002152A2_D0219
Figure BR102018002152A2_D0220
[00413] Síntese de 8-(5-iodopiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila (S26a) [00414] O composto título S26a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 415,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,78 (d, J = 52,7 Hz, 2 H), 3,14 (dd, J = 50,9, 12,9 Hz, 2 H), 2,06 - 1,77 (m, 4 H), 1,45 (s, 12 H).
[00415] Síntese de 8-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S26b).
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144/434 [00416] O composto título S26b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S17b, mas sim utilizando S26a. MS (ESI) m/z 286,2 [M+H] +.
[00417] Síntese de 8-(5-etinilpiridin-2-il)-3-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S26).
[00418] O composto título S26 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S18, mas sim utilizando oxetan-3-ona. MS (ESI) m/z 270,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,61 (dt, J = 11,1, 5,5 Hz, 7 H), 3,51 - 3,44 (m, 2 H), 2,64 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 3 H), 2,23 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,14 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,99 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 2 H).
HN-i
L LO
Q N I
S27a LO
Figure BR102018002152A2_D0221
[00419] Síntese de 5-iodo-2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)piridina (S27a).
[00420] O composto título S27a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,16 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,84 (s, 4 H), 4,17 (s, 5 H).
[00421] Síntese de 5-etinil-2-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6il)piridina (S27).
[00422] O composto título S27 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S27a. MS (ESI) m/z 201,1 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0222
Ν'Τό ^°NH
Figure BR102018002152A2_D0223
, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0224
^°NH
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145/434 [00423] Síntese de 7-(5-etinilpiridin-2-il)-3-oxa-7,9diazabiciclo[3.3.1]nonano (S28).
[00424] O composto título S28 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S1b. MS (ESI) m/z 230,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,25 (s, 1 H), 7,56 - 7,43 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 4,12 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,93 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,59 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 3,00 (d, J = 1,1 Hz, 1 H).
1'XN
Ll-N 2. HCI
I N ' ΓΤ'ΝΫ-, rcui,
PdCl2(tBu2PPh)2 TMSA_
2. K2OO3, MeOH
3. oxetan-3-ona [00425] Síntese de (1R,4R)-2-(5-iodopirimidin-2-il)-5-(oxetan-3il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptano (S29a) [00426] O composto título S29a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S7a, mas sim utilizando (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,37 (s,
H), 4,79 (s, 1 H), 4,69 (dt, J = 10,0, 6,5 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,48 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,98 (p, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,57 (s, 1 H), 3,46 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1 H), 3,36 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 2,82 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 1,86 (d, J = 9,8 Hz, 1 H).
[00427] Síntese de (1R,4R)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (S29) [00428] O composto título S29 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S29a. MS (ESI) m/z 257,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,39 (s, 2 H), 4,88 (s, 1 H), 4,70 (dt, J = 9,5, 6,5 Hz, 2 H), 4,52 (dt, J = 26,3, 6,0 Hz, 2 H), 3,99 (p, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 3,52 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1 H), 3,18 (s, 1 H), 2,99 (d, J
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 153/888
146/434 = 9,6 Hz, 1 Η), 2,83 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1,98 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 1,87 (d, J = 9,8 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0225
Figure BR102018002152A2_D0226
2. HCl
3. oxetan-3-ona
Figure BR102018002152A2_D0227
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)j,
TMSA
2. KjCOa, MeOH
S30 [00429] Síntese de (1S,4S)-2-(5-iodopiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)2.5- diazabiciclo[2.2.1]heptano (S30a) [00430] O composto título S30a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 358,0 [M+H] +.
[00431] Síntese de (1 S,4S)-2-(5-etinilpiridin-2-il)-5-(oxetan-3-il)2.5- diazabiciclo[2.2.1] heptano (S30) [00432] O composto título S30 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S30a. MS (ESI) m/z 256,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 6,11 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,53 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 2 H), 4,36 (dt, J = 31,2, 5,3 Hz, 2 H), 3,82 (p, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,44 (s, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 2,91 (s, 1 H), 2,87 - 2,73 (m, 1 H), 2,75 - 2,64 (m, 1 H), 1,94 1,78 (m, 1 H), 1,73 (d, J = 9,7 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0228
cf3co2h
Figure BR102018002152A2_D0229
S31a
Figure BR102018002152A2_D0230
1, oxetan-3-ona 2 CF3CO2H.
Figure BR102018002152A2_D0231
S31b
Vo
2. K2CO3, MeOH
1. Cul,
PdCl2(tBu2PPh)2,
TMSA
Figure BR102018002152A2_D0232
S31 'Co [00433] Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 8-(oxetan-3-il)-3,8Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 154/888
147/434 diazabiciclo[3.2.1]octano S31a).
[00434] O composto título S31a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila, seguido por desproteção por Boc da mesma maneira como a síntese do composto S17b. MS (ESI) m/z 169,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,79 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,66 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 2 H), 4,10 (tt, J = 6,8,
5,2 Hz, 1 H), 3,76 (dq, J = 5,0, 2,3 Hz, 2 H), 3,51 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 2 H), 3,41 - 3,33 (m, 2 H), 2,31 - 2,21 (m, 2 H), 2,11 - 1,95 (m, 2 H). [00435] Síntese de 2-cloro-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridina (S31b).
[00436] O composto título S31b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
2,6-dicloro-1,5-naftiridina. MS (ESI) m/z 330,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (dd, J = 9,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,74 - 3,63 (m, 1 H), 3,28 - 3,20 (m, 5 H), 1,86 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2 H).
[00437] Síntese de 2-etinil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridina (S31).
[00438] O composto título S31 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S31b. MS (ESI) m/z 321,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,01 (d, J = 11,8 Hz, 2 H), 3,61 (p, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,27 3,07 (m, 4 H), 3,06 (s, 1 H), 1,77 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2 H), 1,66 - 1,52 (m, 2 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 155/888
148/434 cf3co2h HÍV
Cl
N^N
CI^N^CI
S31a οΎ
Cl
N^N
S32a
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
2. K2CO3, MeOH
Vo οΎ
N^N
N^N^N
S32
Vo [00439] Síntese de 3,3'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-di-il)bis(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano) (S32a) [00440] O composto título S32a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando S31a e 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina. MS (ESI) m/z 448,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 4 H), 4,56 (s, 3 H), 4,32 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 4,30 - 4,20 (m, 2 H), 3,64 (h, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,21 - 3,04 (m, 8 H), 1,89 - 1,73 (m, 4 H), 1,71 - 1,51 (m, 5 H). [00441] Síntese de 3,3'-(6-etinil-1,3,5-triazi na-2,4-di-il)bis(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano) (S32).
[00442] O composto título S32 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S32a. MS (ESI) m/z 438,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,55 (t, J = 6,2 Hz, 4 H), 4,48 - 4,33 (m, 4 H), 4,23 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 10,9 Hz, 2 H), 3,49 (q, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,05 - 2,85 (m, 8 H), 2,78 (s, 1 H), 1,71-1,57 (m, 4 H), 1,52- 1,34 (m, 4 H).
Figure BR102018002152A2_D0233
ci
Figure BR102018002152A2_D0234
Cl
2. HCI
3, oxetan-3-ona
Figure BR102018002152A2_D0235
S33a
Vo
1- Cul,
PdCytBujRPhh, TMSA_
2. K2CO3, MeOH
S33 [00443] Síntese de 3-(5-cloropirazin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S33a) [00444] O composto título S33a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando
2,5-dicloropirazina MS (ESI) m/z 281,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ó 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,77 (dd, J = 11,6, 2,3
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 156/888
149/434
Hz, 2 Η), 3,69 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J = 4,8, 2,6 Hz, 2 H), 3,18 (dd, J = 11,5, 2,3 Hz, 2 H), 1,92 - 1,83 (m, 2 H), 1,73 1,65 (m, 2 H).
[00445] Síntese de 3-(5-etinilpirazin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S33) [00446] O composto título S33 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S33a. MS (ESI) m/z 271,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,21 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,90 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,70 (p, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,27 - 3,18 (m, 4 H), 3,17 (s, 1 H), 1,94 - 1,83 (m, 2 H), 1,74- 1,64 (m, 2 H), 1,57 (s, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0236
[00447] Síntese de 6-(5-iodopiridin-2-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butila (S34a) [00448] O composto título S34a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 401,8 [M+H] +.
[00449] Síntese de 6-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin-2-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano (S34b).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 157/888
150/434 [00450] O composto título S34b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando S34a. MS (ESI) m/z 272,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 - 8,09 (m, 1 H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 5,87 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,86 - 4,71 (m, 3 H), 3,69 - 3,57 (m, 3 H), 3,53 - 3,44 (m, 3 H), 3,10 - 3,03 (m, 3 H), 2,96 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 2,02 - 1,95 (m, 1 H), 0,00 (s, 9 H).
[00451] Síntese de 6-(5-etinilpiridin-2-il)-3-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano (S34).
[00452] O composto título S34 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S34b. MS (ESI) m/z 256,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,51 - 4,32 (m, 4 H), 3,73 (s, 1 H), 3,26 - 3,11 (m, 2 H), 3,08 (s, 1 H), 3,00 - 2,85 (m, 2 H), 2,71 - 2,58 (m, 1 H), 2,21 - 1,98 (m, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0237
Figure BR102018002152A2_D0238
Figure BR102018002152A2_D0239
[00453] Síntese de 3-(4-iodofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano8-carboxilato de terc-butila (S35a).
[00454] O composto título S35aa foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando 1,4-di-iodobenzeno. MS (ESI) m/z 414,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,56 - 7,43 (m, 2 H), 6,68 - 6,55 (m, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 3,35 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,00 - 1,80 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H).
[00455] Síntese de 3-(4-iodofenil)-8-(oxetan-3-il)-3,8Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 158/888
151/434 diazabiciclo[3.2.1]octano (S35b).
[00456] O composto título S35b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando S35a. MS (ESI) m/z 371,2 [M+H] +.
[00457] Síntese de 3-(4-etinilfenil)-8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S35).
[00458] O composto título S35 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S35b. MS (ESI) m/z 269,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,19 - 7,08 (m, 2 H), 6,53 - 6,40 (m, 2 H), 4,49 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 3,50 (s, 1 H), 3,18 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 2,84 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,75 (s, 1 H), 1,72 - 1,47 (m, 4 H).
Figure BR102018002152A2_D0240
Figure BR102018002152A2_D0241
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
N nAn
S36a
Boc
2. HCI
3. K2CO3, MeOH
S36 <VNH [00459] Síntese de 3-(5-iodopirimidin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (S36a). [00460] O composto título S36a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando 2-cloro-5-iodopirimidina. MS (ESI) m/z 416,8 [M+H]+.
[00461] Síntese de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S36).
[00462] O composto título S36 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S36a. MS (ESI) m/z 215,2 [M+H]+.
HN
Figure BR102018002152A2_D0242
NH
2. OKelan-3-or)3 v'n
N N
Figure BR102018002152A2_D0243
£373
1. Cul,
PdCl2[IBu2RPh)2, TMSA_
2. K2COa, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0244
S37 [00463] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-1,5-dimetil-7-(oxetan-3Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 159/888
152/434 il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonan-9-ona (S37a).
[00464] O composto título S37a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando
1,5-dimetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona. MS (ESI) m/z 428,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,34 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 3 H), 3,29 - 3,05 (m, 3 H), 3,02 - 2,80 (m, 1 H), 2,17 (dd, J = 11,2,
2,3 Hz, 2 H), 1,55 (s, 2 H), 1,03 (s, 6 H).
[00465] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-1,5-dimetil-7-(oxetan-3il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonan-9-ona (S37) [00466] O composto título S37 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S37a. MS (ESI) m/z 326,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 4,34 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,24 - 2,99 (m, 3 H), 2,91 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 2,17 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 2 H), 1,55 (s, 1 H), 1,03 (s, 6 H).
Figure BR102018002152A2_D0245
‘-VNH
HCI
1. MsCI
2. K2CO3, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0246
S38
N 0
U/N-^,o [00467] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(metilsulfonil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S38).
[00468] A uma solução de S20a (630 mg, 1,76 mmol) em DCM (10mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (1,22 ml, 0,01 mol), a mistura foi resfriada a 5°C, e em seguida cloreto d e metanossulfonila (0,2 ml, 3,0 mmol) foi adicionado. Depois de 3 min, a reação foi extinguida com solução de NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (15 mL), a solução foi resfriada a 10°C, e em seguida adicionado K2CO3 (0,44 g, 0,01 mol). Depois de 15 min, o precipiPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 160/888
153/434 tado foi filtrado, enxaguado com 10% de MeOH em água e secado sob vácuo para produzir S38 (477 mg, 93,1 %) MS (ESI) m/z 292,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,07 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 2 H), 3,83 (dd, J = 12,3, 2,5 Hz, 2 H), 2,92 (dd, J = 12,1,
2,1 Hz, 2 H), 2,84 (s, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 1,89 - 1,76 (m, 2 H), 1,65 1,56 (m, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0247
[00469] Síntese de 7-(5-iodopiridin-2-il)-3,7diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de terc-butila (S39a).
[00470] O composto título S39a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando
3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 430,2 [M+H] +.
[00471] Síntese de dicloridrato de 3-(5-((trimetilsilil)etinil)piridin2-il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (S39b).
[00472] O composto título S39b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S39a. MS (ESI) m/z 300,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,21 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,12 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 2,21 (s, 2 H), 1,87 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 1,78 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 0,00 (s, 9 H).
[00473] Síntese de 1-(7-(5-etinilpiridin-2-il)-3,7Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 161/888
154/434 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)etan-1-ona (S39).
[00474] A uma mistura de S39b (0,39 g, 1 mmol) e Et3N (0,73 ml, 0,01 mol) em DCM (10 mL), anidrido acético (0,14 ml, 1 mmol) foi adicionado. Depois de 5 min, a reação foi extinguida com NaOH a 1M, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL), em seguida adicionado K2CO3 (0,44 g, 3 mmol). Depois de 20 min, a reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60% - 100% de EtOAc/hexanos a 5% de MeOH / EtOAc) para produzir S39 (111 mg, 39%) MS (ESI) m/z 270,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 9,0,
2,4 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 4,74 - 4,59 (m, 2 H), 4,33 4,20 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,42 (dt, J = 13,5, 2,7 Hz, 1 H), 3,39 (s, 1 H), 3,11 (dddd, J = 11,1, 8,0, 3,2, 2,2 Hz, 2 H), 2,87 (dt, J = 13,5, 2,6 Hz, 1 H), 2,06 (q, J = 3,0 Hz, 2 H), 2,01 - 1,94 (m, 2 H), 1,84 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0248
[00475] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-7-(piridin-2-il)-3,7diazabiciclo[3.3.1]nonano (S40).
[00476] Em um tubo de micro-ondas, uma mistura de S39b (0,21 g, 0,6 mmol), 2-Fluoropiridina (0,1 ml, 1 mmol), bicarbonato de sódio (0,24 g, 3 mol) em NMP (1 mL) foi submetida a micro-ondas a 130°C durante 20 min, em seguida a 150°C durante 20 min, a reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 162/888
155/434 purificado por cromatografia de coluna em sílica para produzir S40 (9 mg, 5%) MS (ESI) m/z 305,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,16 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,36 - 6,30 (m, 2 H), 4,39 - 4,17 (m, 4 H), 3,15 - 3,02 (m, 5 H), 2,93 (s, 1 H), 2,18 - 2,07 (m, 2 H), 1,89 (d, J = 3,4 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0249
Figure BR102018002152A2_D0250
Figure BR102018002152A2_D0251
3-(5-etinilpiridin-2-il)-7-(oxetan-3-il)-3,7diazabiciclo[3.3.1]nonano (S41).
[00478] O composto título S41 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando S39b. MS (ESI) m/z 284,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
8,17 - 7,96 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,77 - 6,49 (m, 1 H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,19 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,31 (s, 1 H), 3,23 - 3,12 (m, 3 H), 2,80 - 2,65 (m, 2 H), 2,13 1,91 (m, 4 H), 1,91 - 1,76 (m, 1 H), 1,73 - 1,61 (m, 1 H).z ,F
Vo
Figure BR102018002152A2_D0252
1. Cul,
PdCl2(tBu2PPh)2,
TMSA
2. K2CO3, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0253
N V
S43 [00479] Síntese de 3-(5-iodopiridin-2-il)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano (S43a).
[00480] O composto título S43a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESI) m/z 317,1 [M+H] +.
[00481] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-oxa-3azabiciclo[3.2.1]octano (S43b).
[00482] O composto título S43 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 163/888
156/434
S43a. MS (ESI) m/z 215,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 4,46 (dq, J = 4,4, 2,3 Hz, 2 H), 3,86 (dt, J = 12,8,
1,1 Hz, 2 H), 3,43 (s, 1 H), 3,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 3,03 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 2,02- 1,74 (m, 4 H).
H,;ô
1.
,XÃ
TMS
Boc
Figure BR102018002152A2_D0254
Cul, TMSA PdCl2(tBu2PPh)3
3. HCl
1. oxetan-3-ona 'N':A'N2. K2CO3, MeOH
S44a /NH HCl
N 544 [00483] Síntese de 3-(3-metil-5-((tri metilsilil)etinil)piridin-2-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano (S44a) [00484] O composto título S44a foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando 2-fluoro-5-iodo-3-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,3 [M+H]+. [00485] Síntese de 3-(5-etinil-3-metilpiridin-2-i l)-8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano (S44).
[00486] O composto título S44 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando S44a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 0 H), 7,43 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 0 H), 7,19 (d, J = 15,2 Hz, 0 H), 5,80 (d, J = 15,1 Hz, 0 H), 5,30 (s, 0 H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 3 H), 4,59 (s, 2 H), 3,76 (s, 1 H), 3,35 - 3,26 (m, 2 H), 3,18 (d, J = 30,6 Hz, 5 H), 3,09 (s, 1 H), 2,27 (s, 0 H), 2,24 (s, 3 H), 1,96 - 1,79 (m, 5 H), 0,24 (d, J = 7,3 Hz, 0 H), 0,15 (d, J = 6,0 Hz, 0 H), 0,08 (s, 0 H).
Figure BR102018002152A2_D0255
[00487] Síntese de 3-(6-metil-5-((tri metilsilil)etinil)piridin-2-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano (S45a)
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 164/888
157/434 [00488] O composto título S45a foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando 6-fluoro-3-iodo-2-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,3 [M+H]+. [00489] Síntese de 3-(5-etinil-6-metilpiridin-2-i l)-8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S45).
[00490] O composto título S45 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando S45a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,30 (s, 0 H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,07 (d, J = 12,6 Hz, 0 H), 3,89 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 3,71 (p, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,26 (d, J =
13,4 Hz, 1 H), 3,24 (s, 0 H), 3,23 (s, 1 H), 3,19 (s, 2 H), 3,14 - 3,07 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,85 (dd, J = 11,5, 6,7 Hz, 2 H), 1,70 (t, J = 6,7 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0256
Figure BR102018002152A2_D0257
PdCl2(tBu2Pnhi)2 saea 3. HCI HCI
1. oxetan-3-ona
Figure BR102018002152A2_D0258
2. K2CO3l MeOH
N N S46 [00491] Síntese de 3-(4-metil-5-((tri metilsilil)etinil)piridin-2-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano (S46a) [00492] O composto título S46a foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando 2-fluoro-5-iodo-4-metilpiridina. MS (ESI) m/z 300,4 [M+H]+. [00493] Síntese de 3-(5-etinil-4-metilpiridin-2-i l)-8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano (S46).
[00494] O composto título S46 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando S46a. MS (ESI) m/z 284,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmiod) δ 8,22 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 5,30 (s, 0 H), 4,72 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,85 (dd, J = 11,8, 2,4 Hz, 2 H), 3,70 (p, J =
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 165/888
158/434
6,0 Hz, 1 Η), 3,24 (s, 0 Η), 3,23 (s, 1 Η), 3,22 - 3,09 (m, 4 Η), 2,34 (d, J = 0,7 Hz, 3 H), 1,85 (dd, J = 8,9, 4,3 Hz, 2 H), 1,72 - 1,66 (m, 2 H).
H , [\LHCI c„x.
'N NV
SrN
S47a o
1. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
2. K2CO3, MeOH
N
S47
Figure BR102018002152A2_D0259
[00495] Síntese de 4-(5-iodopiridin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona (S47a).
[00496] O composto título S47a foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S1a, mas sim utilizando cloridrato de 1-metilpiperazin-2-ona. MS (ESI) m/z 318,0 [M+H] [00497] Síntese de 3-(5-etinil-4-metilpiridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano 4-(5-etinilpiridin-2-il)-1 metilpiperazin-2-ona (S47).
[00498] O composto título S47 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando S47a. MS (ESI) m/z 216,1 [M+H] +.
ΗΝ'-'Ί
Figure BR102018002152A2_D0260
Figure BR102018002152A2_D0261
Figure BR102018002152A2_D0262
Vo [00499] Síntese de 1 -(5-etinilpiridin-2-il)-4-(oxetan-3il)piperazina (S48).
[00500] O composto título S48 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S1, mas sim utilizando 1-(oxetan-3-il) piperazina. MS (ESI) m/z 244,16 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,9,
2,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 6,6 Hz, 3 H), 4,63 (t,
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 166/888
159/434
J = 6,2 Hz, 3 H), 3,68 - 3,56 (m, 6 H), 3,55 - 3,47 (m, 1 H), 3,42 (s, 1 H), 2,52 - 2,37 (m, 6 H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 0 H).
Br pN
G-nboc
Figure BR102018002152A2_D0263
[00501] Síntese de 5-etinil-2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1il)pirimidina (S49).
[00502] O composto título S49 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S1, mas sim utilizando 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 245,2 [M+H] +.
Br
N k,N
Boc
1. HCI
2. 4-Oxotetra-hidropirano
3. TMSA
4. K2CO3
Figure BR102018002152A2_D0264
N
NÁ-N''j
Xn
S50
Ό» [00503] Síntese de 5-etinil-2-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperazin-1 -il)pirimidina (S50). O composto título S50 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S1, mas sim utilizando 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1carboxilato de terc-butila e 4-Oxotetra-hidropirano. MS (ESI) m/z 272,70 [M+H] +.
N'
S3b ‘Np
XNH HCI
1. OHCpN-Boc
2. TMSA
3. KoCO-,
Figure BR102018002152A2_D0265
N
S51 'N
Figure BR102018002152A2_D0266
N
-Boc [00504] Síntese de
3-((3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tercbutila (S51).
[00505] O composto título S51 foi preparado de acordo com os méPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 167/888
160/434 todos apresentados para a síntese do composto S1, mas sim utilizando S3b e 3-formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 383,05 [M+H] +.
Figure BR102018002152A2_D0267
3. oxetan-3-ona
7 PdCI2(tBu2PPh}2,
M MÇg TMSA_
S52a NVo 2·κ2θθ3.ΜβΟΗ
S52
Figure BR102018002152A2_D0268
Γθ [00506] Síntese de 3-(5-iodopirimidin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano (S52a) [00507] O composto título S52a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1c, mas sim utilizando 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butila e 2-cloro-5iodopirimidina. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,47 (s, 2 H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,48 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,87 (p, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,56 (q, J = 13,2 Hz, 4 H), 2,74 (q, J = 7,8 Hz, 1 H), 1,58 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).
[00508] Síntese de 3-(5-etinilpirimidin-2-il)-6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptano (S52) [00509] O composto título S52 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto S1, mas sim utilizando
S52a. MS (ESI) m/z 257,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (s, 2 H), 4,55 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,32 (dd, J = 6,0, 4,8 Hz, 2 H), 3,72 (ddd, J = 11,1, 6,2, 4,9 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,50 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,43 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,06 (s, 1 H), 2,58 (dt, J =
8,1,6,1 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0269
S4a
Figure BR102018002152A2_D0270
Figure BR102018002152A2_D0271
Bis(pinacolato)diboro Pd(dppf)CI2 - CH2CI2 ch3co£k
OH
Figure BR102018002152A2_D0272
S53 [00510] Síntese de ácido (6-(6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)borônico (S53)
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161/434 [00511] Uma suspensão de S4a (0,17 g, 0,47 mmol) Bis (Pinacolato) Diboro (0,18 g, 0,72 mmol), acetato de potássio (0,17 g, 1,68 mmol) e [1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (0,04 g, 0,05 mmol) em DMF (4,5 mL) foi desgaseificada com argônio durante 5 min, em seguida aquecida a 90 °C durante 1 h, resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com solução de LiCL a 5% 2x. A camada orgânica separada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC, e o produto foi liofilizado para proporcionar S53. MS (ESI) m/z 276,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,74 - 4,58 (m, 4 H), 4,27 - 3,99 (m, 4 H), 3,28 - 3,16 (m, 1 H), 2,21 - 2,06 (m, 2 H).
S3
Figure BR102018002152A2_D0273
Figure BR102018002152A2_D0274
[00512] Síntese de iodeto de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-metil-8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-io (S54 e S55).
[00513] A uma solução de S3 em acetona (1mL) em um frasco a 30°C foi adicionado Iodometano (0,06 ml, 1,0 mmol), aquecido a 70°C, e a mistura foi agitada durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi diluída com éter e agitada durante 5 min, os sólidos foram filtrados e secados em vácuo para proporcionar uma mistura 3:1 de isômeros (S54 : S55) em que o produto principal (S4) tem o syn de metila para a ponte. MS (ESI) m/z 284,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,08 - 8,02 (m, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 1 H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 0 H), 6,54 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1 H), 5,37 (t, J =
8,1 Hz, 1 H), 4,86 - 4,70 (m, 5 H), 4,05 - 3,94 (m, 3 H), 3,88 (d, J = 14,3 Hz, 3 H), 3,54 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 3,45 (s, 1 H), 3,37 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 3,34 (s, 4 H), 3,30 (s, 1 H), 2,37 - 2,27 (m, 2 H), 2,21 - 2,11 (m, 1 H), 2,07 - 1,94 (m, 2 H), 1,94 (s, 1 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 169/888
162/434
Ν Ν
Figure BR102018002152A2_D0275
1. TMSA
2. K2CO3
Figure BR102018002152A2_D0276
[00514] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-((3-metiloxetan-3il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (S56).
[00515] O composto título S56 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S1, mas sim utilizando 3-(5-iodopiridin-2-il)-8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano. MS (ESI) m/z 298,19 [M+H]+.
Br <,N.
Boc
1. HCI
2. di-hidrofuran-3(2H)-ona
3. TMSA
KjCOa
N
S57
Figure BR102018002152A2_D0277
[00516] Síntese de 1-(5-etinilpiridin-2-il)-4-(tetra-hidrofuran-3il)piperazina (S57). O composto título S57 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S50, mas sim utilizando di-hidrofuran-3(2H)-ona. Dados de 1H-RMN e MS idênticos a S14.
Νγα
1. I
2. Cul,
PdCI2(tBu2PPh)2,
TMSA
3. K2CO3, MeOH
Figure BR102018002152A2_D0278
S58a O ch3i
Figure BR102018002152A2_D0279
[00517] Síntese de 4-(5-etinilpirimidin-2-il)piperazin-2-ona (S58a).
[00518] O composto título S58a foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S47, mas sim utilizando piperazin-2-ona e 2-cloro-5-iodopirimidina MS (ESI) m/z 303,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 (s, 2 H), 6,11 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,16 - 3,91 (m, 2 H), 3,47 (td, J = 5,4, 2,7 Hz, 2 H),
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 170/888
163/434
3,19 (s, 1 Η).
[00519] Síntese de 4-(5-etinilpirimidin-2-il)-1-metilpiperazin-2ona (S58).
[00520] A uma solução de S58a (115 mg, 0,57 mmol) em THF (5 ml_) e DMF (1 ml_) a 0Ό foi adicionado hidreto de sódio, (dispersão em óleo a 60 %, 59 mg, 1,475 mmol). Depois de 15 min, foi adicionado iodometano (0,15 ml, 2,409 mmol). A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h, em seguida extinguida com água e dividida com EtOAc. A camada orgânica separada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para proporcionar S58 (124,9 mg, 100 %). MS (ESI) m/z 217,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz,
Metanol-d4) õ 8,45 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 4,18 - 4,03 (m, 2 H), 3,65 (s, 1 H), 3,57 - 3,43 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H).
0
Figure BR102018002152A2_D0280
VnH 2. Cul,
S3b HCI PdCI2(tBu2PPh)2, TMSA
3. K2CO3, MeOH N V.
S59 [00521] Síntese de 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(2-metoxietil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S59).
[00522] O composto título S59 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S3, mas sim utilizando 2-metoxiacetaldeído. MS (ESI) m/z 303,02 [M+H]+.
OH
Figure BR102018002152A2_D0281
S3c
Figure BR102018002152A2_D0282
Vo
Bis(pinacQlatQ)diborQ Pd(dppf)CI2 ch2ci2 CH3CO2K
Figure BR102018002152A2_D0283
[00523] Síntese de ácido (6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)borônico (S60).
[00524] O composto título S60 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S53, mas sim utiliPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 171/888
164/434 zando S3c. MS (ESI) m/z 290,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,33 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 4,76 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 2 H), 4,36 (s, 1 H), 4,17 (d, J = 13,4 Hz, 3 H), 4,00 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,28 - 2,10 (m, 2 H), 2,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0284
Figure BR102018002152A2_D0285
3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(pirimidin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S61).
[00526] Uma suspensão de S20a (0,15 g, 0,42 mmol), bicarbonato de sódio (250 mg, 2,9 mmol) e 2-Cloropirimidina (0,17 g, 1,5 mmol) em isopropanol (1,5 mL) foi agitada a 65°C durante a noite. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. A mistura crua foi concentrada em vácuo e redissolvida em metanol (5 mL). Carbonato de potássio (0,29 g, 2,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi extinguida com água, e o produto cru foi extraído em DCM, secado em sulfato de sódio, filtrado, concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna (30 % 70 % de EtOAc hexanos). MS (ESI) m/z 292,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,17 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,89 (dq, J = 4,6, 2,3 Hz, 3 H), 4,02 (dd, J = 12,4, 2,3 Hz, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 3,13 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 3 H), 2,08 - 1,96 (m, 3 H), 1,96 - 1,82 (m, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 172/888
165/434
Figure BR102018002152A2_D0286
Figure BR102018002152A2_D0287
F
F
Figure BR102018002152A2_D0288
λ.
[00527] 3-(5-etinilpiridin-2-il)-8-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S62).
[00528] O composto título S62 foi preparado de acordo com os métodos apresentados para a síntese do composto S63, mas sim utilizando trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila. MS (ESI) m/z 296,20 [M+H] +.
TMS.
IM
S20a [00529] Síntese de 8-(2,2-difluoroetil)-3-(5-etinilpiridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano (S63).
[00530] A uma suspensão de Reagente 1 (0,2 g, 0,56 mmol) e 2lodo-1,1-difluoroetano (0,15 g, 0,78 mmol) em 1,4-Dioxano (3 ml) foi adicionado Carbonato de césio 99,95 % (0,21 g, 3,35 mmol). A mistura foi agitada a 60Ό durante a noite, resfriada em te mperatura ambiente e trifluorometano sulfonato de 2,2-difluoroetila (98%min) (0,17 g, 0,78 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60Ό durante 8 h, extinguida com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica (10% de EtOAc / Hex). O produto foi dissolvido em Metanol (3 ml), carbonato de potássio (0,11 g, 0,82 mmol) foi adicionado e depois de 1 h, a mistura foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir S63 (76 mg, 99,7 %). MS (ESI) m/z 278,2 [M+H]+
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166/434
Figure BR102018002152A2_D0289
diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(3-metiloxetan-3-il)metanona (S64) [00532] A S20a suspenso em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (0,12 g, 1 mmol) e Et3N (0,68 ml, 5 mmol), seguido por HATU (0,48 g, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20mL), resfriado a 5°C e carbon ato de potássio (0,4 g, 3 mmol) foi adicionado. Depois de 30 min, a reação extinguida com água e salmoura, extraída em DCM, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (60% - 100% de EtOAc/hexanos a 5% de MeOH / EtOAc) para produzir S64.
[00533] MS (ESI) m/z 312,22 [M+H].
2.3 SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS A
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 174/888
167/434
Figure BR102018002152A2_D0290
cf3 AV3 —
™L, « II
A1a
CuCI, CH3Mgl EtjO
CF,
CF,
NaOH
HO
EIQH/H20
Figure BR102018002152A2_D0291
O O
A1c
DP PA, t-BuOH
Et3N, Tolueno
Figure BR102018002152A2_D0292
10¾ Pd/C EtOH
Boc
A··
CFj Li0HH^ Boc.XxH H2Q/EtOH
ΊΜ jí'f H Jl
A1g
Aid
Figure BR102018002152A2_D0293
10% Pd/C
EIOH
Figure BR102018002152A2_D0294
A1
CF,
V
Bcc A-OH H J
Aí [00534] Síntese de 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilidene)malonato de etila (A1a) [00535] Uma mistura de THF seco (5000 ml_) e CCI4 seco (600 ml_) foi resfriada a 00 e tratada com TiCI 4 (275 ml_, 2,50 mol). A suspensão amarela resultante foi agitada a 0 í durante 5 min, tratada sequencialmente com 1,1,1-trifluoropropan-2-ona (140 g, 1,25 mol) e malonato de dietila recém-destilado (200 g, 1,25 mol) e, em seguida, agitada a 0Ό durante 0,5 hora. A mistura de reação fo i, em seguida, tratada com uma solução de piridina seca (400 ml_) em THF seco (500 ml_) e agitada a 0Ό durante 1 hora e, em seguida, e m temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc (1 L x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e NaHCO3 saturado, secados (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc:PE = 1:50) para proPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 175/888
168/434 duzir o composto título A1a (298 g, 94 %).
[00536] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 4,32-4,23 (m, 4 H), 2,20 (s, 3
H), 1,33-1,24 (m, 6 H).
[00537] Síntese de 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietila (A1b) [00538] Uma mistura de iodeto de metilmagnésio (3,0 mol/L em éter, 10 L, 30 mol) e cloreto cuproso (3,5 g, 35 mmol) foi agitada a 0°C, tratada com uma solução do composto A1a (178 g, 700 mmol) em seco Et2O (1000 mL) durante 30 min e agitada em rt durante 30 min e, em seguida, extinguida com a adição gota a gota de água gelada (1,5 L), seguido por HCl aq (3 mol/L, 350 mL). A mistura foi, em seguida, extraída com Et2O (1 L x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aq (1 N), água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O composto cru residual A1b (90 g, 47 %) foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) m/z 271 [M+H] +,1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 4,22-4,15 (m, 4 H), 3,64 (s, 1 H), 1,38 (s, 6 H), 1,30-1,24 (m, 6 H).
[00539] Síntese de ácido 2-(etoxicarbonil)-4,4,4-trifluoro-3,3dimetilbutanoico (A1c) [00540] Uma solução do composto A1b (144 g, 0,53 mol) em uma mistura de EtOH (500 mL) e água (500 mL) foi tratada com NaOH (19 g, 0,48 mmol) em porções a 0oC, e agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi evaporada até um xarope, dissolvida em água (1 L) e extraída com Et2O (2 L). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 1 M em pH = 2,0 e extraída com EtOAc (1 L x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e evaporados para produzir o composto título A1c (107 g, 84 %), o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) m/z 241 [M+H] +. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 4,23 (q, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,69 (s, 1 H), 1,40 (s, 6 H), 1,27
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 176/888
169/434 (t, J = 5,1 Hz, 3 H).
[00541] Síntese de 2-((íerc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro3,3-dimetilbutanoato de etila (A1d) [00542] Uma solução do composto A1c (110 g, 454 mmol) em tolueno seco (600 mL) foi tratada com trietilamina (45,4 g, 454 mmol) e difenilfosforil azida (125 g, 454 mmol), a mistura de reação foi refluxada durante 1 hora, em seguida t-BuOH (46,7 g, 630 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante a noite, resfriada em rt, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (1 L), lavado com solução de NaHCO3 a 5 %, secado (MgSO4), filtrado e evaporado. O restante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc:PE = 1:9) para produzir o composto cru A1d (60 g, 46 %), o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) m/z 313 [M+H] +. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 5,20 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,25-4,16 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,391,26 (m, 6 H), 1,19 (m, 3 H).
[00543] Síntese de ácido 2-((íerc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1 e) [00544] A uma solução do composto A1d (380 g, 1214 mmol) em água (2000 mL) e etanol (2000 mL) foi adicionado LiOH.H2O (134 g, 3166 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, diluída com EtOAc, acidificada em pH = 2 e extraída com EtOAc (2000 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada para proporcionar o composto A1e (300 g, 86 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 5,20 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,30 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
[00545] Síntese de 2-((íerc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro3,3-dimetilbutanoato de (S)-(S)-1-feniletila (A1g) [00546] O ácido A1e (300 g, 1052 mmol) e (N,N'-Diciclohexilcarbodi-imida (325 g, 1578 mmol) foram combinados em DCM
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 177/888
170/434 (250 mL) e PhMe (4000 mL). A solução foi resfriada a 0°C, e em seguida 4-(Dimetilamino)piridina (128 g, 1052 mmol) e (S)-(-)-1Pheniletanol (128 g, 1052 mmol) foram adicionados, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada, e em seguida o resíduo foi apreendido em EtOAc/água, e extraída com EtOAc (2000 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (0-8 % de EtOAc/PE) para adquirir dois compostos. A mistura de diastereômeros foi separada por coluna quiral (IA; Heptano; IPA (70:30)). O primeiro pico foi coletado para adquirir o composto A1f (105 g, 25 %), e o segundo pico foi coletado para adquirir o composto A1g (80 g, 19 %). 1H RMN do composto A1f (CDCl3, 300 MHz): δ 7,38-7,31 (m, 5 H), 5,90 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,31 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H). 1H RMN do composto A1g (CDCl3, 300 MHz): δ 7,34-7,30 (m, 5 H), 5,92 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 1,21 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H).
[00547] Síntese de ácido (S)-2-((íerc-butoxicarbonil)amino)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1) [00548] O composto A1f (83 g, 214 mmol) foi diluído com etanol (1000 mL). Pd/C (10 %, umidade, 17 g) foi adicionado, e a atmosfera foi substituída com hidrogênio. Depois de agitar durante 5 horas, a mistura foi filtrada em celite, lavando com EtOAc, e o filtrado foi concentrado para adquirir o produto A1 (50 g, 82 %). MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1] +. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,98 (br s, 1 H), 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 1,36 (s, 9 H), 1,14 (s, 6 H).
[00549] Síntese de ácido (R)-2-((íerc-butoxicarbonil)amino)Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 178/888
171/434
4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A2) [00550] O composto A1g (80 g, 205 mmol) foi diluído com etanol (800 mL). Pd/C (10 %, umidade, 15 g) foi adicionado, e a atmosfera foi substituída com hidrogênio. Depois de agitar durante 5 horas, a mistura foi filtrada em celite, lavando com EtOAc, e o filtrado foi concentrado para adquirir o produto A2 (45 g, 77 %). MS (ESI) m/z 186 [M-Boc +1] +. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 1,36 (s, 9 H), 1,14 (s, 6 H).
1. HCl
Figure BR102018002152A2_D0295
A1
Boc OH Η O
2. CICO2CH3
Figure BR102018002152A2_D0296
OH r*c
O
-OAN H o
A3 [00551] Síntese de ácido (S)-4, 4, 4-trifluoro-2-((metoxicarbonil) amino)-3, 3-dimetilbutanoico (A3) [00552] A uma solução de A1 (10 g, 35,06 mmol) em DCM (160 mL) e MeOH (40 mL), foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 40 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada até a secura (espumosa). O resíduo foi dissolvido em uma mistura de dioxano e NaOH a 2M (90 mL), agitado durante 5 min, e em seguida adicionado cloroformiato de metila (5,7 mL, 73,33 mmol). Depois de 4 h, a reação foi extraída com 2 x 100 mL de DCM (descartar orgânicos), e a camada aquosa foi ajustada em pH ~2 com HCl a 4M (~50 mL). A camada aquosa foi extraída com 2 x 150 mL de EtOAc, as camadas de EtOAc combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir A3 (8,54 g, 100 %). MS (ESI) m/z 244,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,57 - 4,41 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 2,1 Hz, 5 H), 1,25 (d, J = 10,0 Hz, 7 H).
Figure BR102018002152A2_D0297
A1
1. HCl
Boc^- OH Η O °a„°
Figure BR102018002152A2_D0298
OH
A4
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 179/888
172/434 [00553] Síntese de ácido (S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2(((oxetan-3-ilóxi)carbonil)amino)butanoico (A4).
[00554] O composto título A4 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto A3, mas sim utilizando oxetan-3-il carbonato de 4-nitrofenila. MS (ESI) m/z 285,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,66 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,37 (tt, J = 6,3, 5,1 Hz, 1 H), 4,87 - 4,82 (m, 2 H), 4,62 (tdd, J = 7,5, 5,1, 0,9 Hz, 2 H), 4,49 - 4,41 (m, 1 H), 1,28 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
1, carbonato de Ν.Ν'-dissucinimidila ' xc leucina metil éster .HCI
OH
Figure BR102018002152A2_D0299
[00555] Síntese de ácido (S)-2-((ciclopropoxicarbonil) amino)-3,
3-dimetilbutanoico (A5) [00556] A uma solução de ciclopropanol (0,4 ml, 6,37 mmol) em CH3CN (18 mL) a 0Ό, foi adicionado carbonato de bis(2,5dioxopirrolidin-1-ila) (DSC) (3,26 g, 12,74 mmol), seguido por Et3N (2,66 ml, 19,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 Ό e agitada durante a noite. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo triturado com DCM, o sólido filtrado, e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (10 % - 100 % de EtOAc/hexanos). O produto (663 mg, 3,33 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e cloridrato de L-tercleucina metil éster (0,91 g, 5 mmol) e Et3N (1,39 ml, 0,01 mol) foram adicionados, a reação foi aquecida a 40Ό durante 1 8h, em seguida em temperatura ambiente durante 48 h, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo (760 mg, 3,31 mmol) foi dissolvido em uma mistura de Metanol (4 mL) / água (2 mL), hidróxido de lítio, mono-hidrato (0,56 g, 0,01 mol) foi adicionado. Depois de 16 h,
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 180/888
173/434 a mistura foi concentrada, diluída com EtOAc e lavada com salmoura, a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar A5 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,19 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1,02 (s, 11 H), 0,68 (d, J = 4,8 Hz, 5 H).
ΓΊΖ ,OH
Figure BR102018002152A2_D0300
A1
1. HCI
2.
A 0 ^OAN'
Η O
Figure BR102018002152A2_D0301
A6 [00557] Síntese de ácido (S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A6) [00558] O composto título A6 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto A3, mas sim utilizando (2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato de ciclopropila. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,33 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,08 - 4,01 (m, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 0,81 - 0,52 (m, 4 H).
F.
1. HCI
Figure BR102018002152A2_D0302
Figure BR102018002152A2_D0303
Boc-|, A\^OH > O
2. CICO2CH3 [00559] Síntese de ácido (S)-4-fluoro-2-((metoxicarbonil)amino)3,3-dimetilbutanoico (A7) [00560] O composto título A7 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto A3, mas sim utilizando ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluoro-3,3-dimetilbutanoico (US 2013/0183629 A1 (pp. 178-179)) cf3
CF3
Figure BR102018002152A2_D0304
h2n
OH CICO2CH3
O 'X^r0H N 0
A8
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 181/888
174/434 [00561] Síntese de ácido (S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)acético (A8).
[00562] O composto título A8 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto A3, mas sim utilizando ácido (S)-2-amino-2-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)acético. MS (ESI) m/z 267,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,35 4,26 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 1,97 (qd, J = 9,6, 1,7 Hz, 6 H).
2.4 SÍNTESE DOS INTERMEDIÁRIOS I
O,
ΝΗ,ΝΗ,
Figure BR102018002152A2_D0305
11a
1. HCI/ dioxano
2. MOC Í-Bu-Gly, HATU, Dl PE A
Figure BR102018002152A2_D0306
[00563] Síntese de ((2S,3S)-4-hidrazinil-3-hidróxi-1-(4iodofenil)butan-2-il) carbamato de terc-butila (11a).
[00564] A uma solução do NH2NH2 (48,3 g, 0,82 mol) em iPrOH (157 mL) foi adicionado ((S)-2-(4-iodofenil)-1-((R)-oxiran-2il)etil)carbamato de terc-butila (16,1 g, 41,4 mmol) dissolvido em DCM (79 mL) gota a gota durante 1 h a ΟΌ. O banho de g elo foi removido, e a mistura de reação foi agitada em rt durante 16 h. A mistura foi evaporada, e os solventes diluídos com água, filtrados, lavados com água e secados para produzir o composto 11a (17,0 g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,02-6,96 (m, 2 H), 5,03 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,78-3,66 (m, 2 H), 2,85-2,67 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H).
[00565] Síntese de metil éster de ácido ((S)-1-{(1S,2S)-2-hidróxi1-(4-iodo-benzil)-3-[/V-((S)-2-metoxi carbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-hidrazino]-propilcarbamoil}-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (11).
[00566] A uma solução da 11a (34,0 g, 80,7 mmol) em CH2CI2 (990 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido clorídrico a 4 M (198 mL). Depois de agitar durante 2 h a 45Ό, LC/M S indicou a conPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 182/888
175/434 clusão da reação, e a mistura foi concentrada em vácuo. A este resíduo cru suspenso em CH2CI2 (700 mL) e resfriado a -20°C foi adicionado DIPEA (48,2 g, 373,9 mmol), Moc-tBu-Gly (25,53 g, 135,1 mmol), seguido por HATU (53,4 g, 140,5 mmol). A mistura foi aquecida em temperatura ambiente lentamente e agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com DCM (1 L) e lavada com solução aquosa de HCl a 1N (400 mL), solução de NaHCO3 saturada aquosa (400 mL), água (600 mL x 2) e salmoura (600 mL) em sequência. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, e concentrada em vácuo para produzir o resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel e eluído com EtOAc: éter de petróleo = 2:1 a 100 % de EtOAc a EtOAc: MeOH = 50: 1 para produzir o produto 11 (8,2 g, 19,4 %). MS (ESI) m/z 664,0 [M+H] +. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,01 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 4,10-4,21 (m, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 3,69-3,64 (m, 7 H), 2,78-2,76 (m, 4 H), 0,95 (s, 9 H), 0,91 (s, 9H);
XX,
BocNHNHj
Figure BR102018002152A2_D0307
12a
1. HCl/ dioxano
2. A3. HATU, ILHIPEA, fIf
H
Figure BR102018002152A2_D0308
Figure BR102018002152A2_D0309
Y
O [00567] Síntese de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2hidróxi-4-(4 iodofenil)butil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (I2a) [00568] Uma mistura de ((S)-2-(4-iodofenil)-1-((R)-oxiran-2il)etil)carbamato de terc-butila (5 g, 12,85 mmol) e terc-butilhidrazinacarboxilato (3,4 g, 25,69 mmol) em isopropanol (60 mL) foi aquecida a 80Ό durante 48h, em seguida resfriada e m temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (0% a 40% de EtOAc/DCM) para proporcionar 12a (4,86 g, 72,6 %) MS (ESI) m/z 522,19 [M+H]+ [00569] Síntese de ((5S,10S,11S,14S)-16,16,16-trifluoro-10Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 183/888
176/434 hidróxi-11 -(4-iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (I2).
[00570] I2a (5,0 g, 10 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e HCI (4,0 M em dioxano, 36 mL). A reação foi agitada durante a noite, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado A3 (4,96 g, 20 mmol) e HATU (8,02 g, 21 mmol) em DCM (100 mL), seguido por N,N-di-isopropiletilamina (16,7 ml, 96 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (2 % a 5 % de MeOH/DCM) para proporcionar I2 (7,39 g, 60 %) MS (ESI) m/z 773,0 [M+H] +. 1 2H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,71 (q, J = 6,9 Hz, 7 H), 3,65 (s, 3 H), 1,37 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 32 H), 1,19-1,07 (m, 10 H).
Figure BR102018002152A2_D0310
1. HCI/ dioxano
2. A3, HATU, DIPEA,
Figure BR102018002152A2_D0311
[00571] Síntese de ((2S,3S)-3-hidróxi-1-(4-iodofenil)-4-(2-((S)-2((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)butan-2il)carbamato de terc-butila (I3a).
[00572] O composto título I3a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 11, mas sim utilizando (S)(1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila. MS (ESI)
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 184/888
177/434 m/z 593,1 [M+H] +.
[00573] Síntese de ((5S,10S,11S,14S)-5-(terc-butil)-16,16,16trifluoro-10-hidróxi-11 -(4-iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[00574] O composto título I3 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto I2, mas sim utilizando I3a e A3. MS (ESI) m/z 718,7 [M+H] +.
cloreto de Fmoc
HO
Figure BR102018002152A2_D0312
11a, HATU.OIPEA_ Boc
Η 9H Η O H .nAAA.kFiw_
14a 14 [00575] Síntese de ácido (S)-2-((((9H-fluoren-9il)metóxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (14a).
[00576] L-terc-Leucina (2 g, 15,25 mmol) foi dissolvida em solução de Na2CO3 a 10% (80 ml), a solução foi resfriada a 0Ό, em seguida adicionado 9-Fluorenilmetil cloroformiato (4,77 g, 18,44 mmol) em dioxano (31 mL). Depois de 2 h, a mistura de reação foi diluída com água, lavada com éter, e a camada aquosa foi ajustada em pH ~2 com HCI a 6N e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir I4a. MS (ESI) m/z 353,8 [M+H] +.
[00577] Síntese de (((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)hidrazinil)-3,3dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de 9H-fluoren-9-il)metila (I4).
[00578] Ao I4a (2,55 g, 7,22 mmol) foi adicionado 11a (3 g, 7,12 mmol), HATU (2,7 g, 7,1 mmol) e uma mistura de CH2CI2/DMF (2:1) (75 ml), seguido por N,N-di-isopropiletilamina (3 ml, 17,22 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NH4CI saturado e salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 185/888
178/434 sílica (2 % a 5 % de MeOH/DCM) para proporcionar I4 (2,38 g, 44 %) MS (ESI) m/z 757,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,01 (s, 1 H), 7,75 (t, J = 7,5 Hz, 5 H), 7,66 - 7,46 (m, 6 H), 7,38 (q, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,34 - 7,27 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 16,8, 8,0 Hz, 4 H), 5,52 (d, J = 47,2 Hz, 2 H), 5,01 (dd, J = 19,2, 10,0 Hz, 1 H), 4,48 (dd, J = 10,5,
6,5 Hz, 1 H), 4,34 (dt, J = 28,9, 9,8 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,91 (dd, J = 45,4, 14,8 Hz, 2 H), 3,60 (d, J = 31,0 Hz, 2 H), 1,39 (d, J = 16,0 Hz, 13 H).
H OH η O H Boc'N γΤΝ INI'J^N Fmoc
Ό.,
I4
1, HCI/dioxano
2. A5, HATU. DIPEA, u OH li O u
Tv 1 15 [00579] Síntese de ((2S,3S)-4-(2-((S)-2((ciclopropoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3hidróxi-1-(4-iodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butila (I5).
[00580] O composto título I5 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto I2, mas sim utilizando I4 e A5. MS (ESI) m/z 619,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,02 (s, 0 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 3,74 - 3,58 (m, 1 H),
2,95 (s, 1 H), 2,88 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 2,80 (s, 6 H), 1,38 (s, 8 H), 1,01 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 0,90 (s, 8 H), 0,66 (d,
J = 4,7 Hz, 4 H).
Boç
1. HCl/ dioxano
2. A3, HATU, DIPEA
H
NH2 A7. HATU, DIPEA B™
Figure BR102018002152A2_D0313
XX
IGa
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 186/888
179/434 [00581] Síntese de ((2S,3S)-4-(2-((S)-4-fluoro-2((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-1(4-iodofenil)butan-2-il)carbamato de terc-butila (I6a).
[00582] O composto título I6a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto I4, mas sim utilizando A7. MS (ESI) m/z 611,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 4,97 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,37 - 4,17 (m, 1 H), 4,03 (td, J = 25,3, 23,8, 9,4 Hz, 2 H), 3,68 (s, 4 H), 3,50 (s, 0 H), 3,17 (qd, J = 7,4, 4,4 Hz, 1 H), 2,94 (s, 1 H), 2,82 (dt, J = 15,8, 5,5 Hz, 4 H), 1,50 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 1,46 (dd, J = 17,4, 6,7 Hz, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 0,96 (s, 5 H).
[00583] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-16-fluoro-9-hidróxi-8-(4iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (I6).
[00584] O composto título I6 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto I2, mas sim utilizando I6a. MS (ESI) m/z 736,1 [M+H] +.
Br
Figure BR102018002152A2_D0314
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 187/888
180/434 [00585] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-bromo-2,6difluorobenzil)-5-(terc-butil)-9-hidróxi-8-(4-iodobenzil)-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (I7).
[00586] (S)-(1-hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila (9,2 g, 45 mmol) e 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (10 g, 45 mmol) foram agitados em THF em temperatura ambiente durante 60 minutos. Mono-hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (9,0 g, 48 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante uma adição de 75 minutos. A mistura foi resfriada a 8°C, seguido por adição de NaCNBH3 (3,8 g, 61 mmol). A reação foi observada até a exotermia a 30°C. A mistura foi agitada durante 4 horas em temp eratura ambiente, seguido por diluição com DCM (200 mL) e extinção com K3PO4 a 1M em pH 12. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi combinado com ((S)-2(4-iodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butila (8,5 g, 22 mmol) em isopropanol (30 mL) e heptanos (40 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante 40 horas, depois do tempo em que foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com 15 mL de hexanos. O produto (I7a) foi coletado por filtração, e os sólidos enxaguados com 20% de IPA em hexanos. MS (ESI) m/z 797,8 [M+H] +.
[00587] O composto título I7 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto I1, mas sim utilizando (S)-(1(2-(4-bromo-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2il)carbamato de metila (I7a) MS (ESI) m/z 869,72 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,16 - 4,03 (m, 2 H), 3,95 - 3,83 (m, 2 H), 3,76 - 3,57 (m, 11 H), 2,90 - 2,72 (m, 6 H), 0,86 (d, J = 23,1 Hz, 18 H).
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Figure BR102018002152A2_D0315
[00588] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-bromo-2,6difluorobenzil)-5-(terc-butil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8(4-((6-(8-((S)-tetra-hidrofuran-2-carbonil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (I8). [00589] Intermediários: I7 e S25. MS (ESI) m/z 1052,92 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,69 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,21 - 4,00 (m, 4 H), 3,98 - 3,81 (m, 5 H), 3,80 - 3,62 (m, 9 H), 3,25 - 3,09 (m, 2 H), 2,98 - 2,85 (m, 2 H), 2,79 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,30 - 2,08 (m, 1 H), 2,02 - 1,72 (m, 6 H), 0,87 (d, J = 21,7 Hz, 22 H).
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Figure BR102018002152A2_D0316
[00590] ((S)-1 -(2-((2S,3S)-3-((S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3dimetilbutanamido)-2-hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1(difluorometil)-l H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila (I9).
[00591] Uma solução de sal de HCI de (S)-(4,4,4-trifluoro-1 hidrazinil-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila (200 mg, 0,68 mmol) e 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzaldeído (P4) (190 mg, 0,75 mmol) em etanol (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) foi agitada a 50Ό durante 1 ho ra. A reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, enxaguada com NaHCO3 aq., secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura crua foi redissolvida em MeTHF (10 mL) e resfriPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 190/888
183/434 ada a 5°C. CIANOBORO-HIDRETO DE SÓDIO (64 mg, 1,0 mmol) foi adicionado, seguido por mono-hidrato de ácido 4metilbenzenossulfônico (155 mg, 0,82 mmol). Depois de 1 hora, a reação foi aquecida em temperatura ambiente e CIANOBORO-HIDRETO DE SÓDIO adicional (64 mg, 1,0 mmol) e mono-hidrato de ácido 4metilbenzenossulfônico (155 mg, 0,82 mmol) foram adicionados. Depois de um adicional de 30 minutos, a reação foi extinguida com NaOH a 2M em pH 14. A mistura foi em seguida agitada a 40 °C durante 30 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna (30 % 70 % de EtOAc em hexanos) para fornecer (S)-(1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2il)carbamato de metila (I9a). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (t, J = 60,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 499,2 [M+H].
[00592] (S)-(1-(2-(4-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2il)carbamato de metila (I9a). (0,25 g, 0,50 mmol) foi combinado com ((S)-2-(4-iodofenil)-1-((R)-oxiran-2-il)etil)carbamato de terc-butila (0,21 g, 0,55 mmol) em heptanos (4 mL) e IPA (2 mL). A mistura foi agitada a 90 °C em um tubo selado durante a noite. A mistura crua foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada em vácuo e redissolvida em DCM (10 mL) e resfriada a 5°C. Ácido clorídrico a 4M (4,0 M em dioxano, 0,89 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite, permitindo lentamente aquecer em temperatura ambiente. A concentração em vácuo forneceu ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-amino-2-hidróxi-4Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 191/888
184/434 (4-iodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2il)carbamato de metila (I9b) como um sal de HCl. MS (ESI) m/z 787,9 [M+H]. Este sal cru (I9b) foi combinado em DCM (5 mL) com ácido (S)2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoico (A1) (0,11 g, 0,38 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 2 mmol). HATU (0,14 g, 0,36 mmol) foi adicionado. Depois de 20 minutos, a reação foi extinguida com NaOH aq., a camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura resultante foi redissolvida em DCM e HCl a 4M em dioxano (0,76 ml) foi adicionado. Depois de
3,5 horas, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer ((S)-1-(2((2S,3S)-3-((S)-2-amino-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2il)carbamato de metila como um sal de HCl que foi usado sem outra purificação. MS (ESI) m/z 956,2 [M+H].
3. Compostos de Exemplo, Síntese e Caracterização
EXEMPLO 1
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185/434 [00593] Síntese de ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)1 H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-11 (4-iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (1a).
[00594] P10 (289,23 mg, 0,88 mmol) e I2 (486 mg, 0,63 mmol) combinados foram agitados em uma mistura 3:1 de THF/AcOH (7,0 mL) a 55°C durante 1 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e cianoboro-hidreto de sódio suportado por polímero (2,49 mmol/g, 780,02 mg, 1,94 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, e em seguida a 28°C durante a noite e 35°C durante 3 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (45% a 75% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1a MS (ESI) m/z 1028,3 [M+H] +. [00595] Síntese de ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(2,2-difluoroetil)1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi15,15-dimetil-11-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (1). [00596] Em um frasco, uma solução de 1a (28 mg, 0,027 mmol), S6 (10,4 mg, 0,041 mmol), iodeto de cobre (I) (0,52 mg, 0,002 mmol), trans-Diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (99%, 0,87 mg, 0,004 mmol) em uma mistura de MeCN : Et3N 3:1(1mL) foi desgaseificada e em seguida aquecida a 25 °C durante 25 min e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC e liofilizado para produzir 1. MS (ESI) m/z 1131,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J =
2,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1 H),
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6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,32 - 5,96 (m, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 3 H), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,54 (s, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 2,92 - 2,73 (m, 4 H), 2,73 - 2,62 (m, 1 H), 2,24 (s, 2 H), 1,05 (d, J = 4,5 Hz, 7 H), 1,01 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0318
N
Vo
EXEMPLO 2 [00597] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (2).
[00598] Intermediários: I3, P1, e S7. MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,8 Hz, 2 H), 8,21 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 19,9, 8,1 Hz, 5 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 3 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 19,4 Hz, 6 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 10,1 Hz, 3 H), 3,69 (d, J = 0,8 Hz, 4 H), 3,65 (s, 4 H), 3,46 (d, J = 14,4 Hz, 3 H), 2,90 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,25 - 2,12 (m, 3 H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 2
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H), 1,14 (s, 4 H), 1,10 (s, 4 H), 0,86 (s, 12 H).
Figure BR102018002152A2_D0319
EXEMPLO 3 [00599] ((5S,10S,11 S,14S)-8-(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (3). [00600] Intermediários: I2, P12, e S3. MS (ESI) m/z 1133,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =
9,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 - 4,76 (m, 2 H), 4,47 (td, J = 13,6, 4,3 Hz, 2 H), 4,37 (dd, J = 19,3, 11,6 Hz, 2 H), 4,25 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,74 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,39 (s, 1 H), 3,36 (s, 1 H), 2,90 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 2,86 - 2,72 (m, 1 H), 2,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 1,11 (s, 6 H), 1,06 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0320
EXEMPLO 4 [00601] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil1H-pirazol-3-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(3metiloxetano-3-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (4).
[00602] Intermediários:11, P41, e S64. MS (ESI) m/z 1053,33 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,21 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1 H), 7,90 - 7,69 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 5 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,22 - 4,02 (m, 4 H), 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 6 H), 3,79 - 3,54 (m, 9 H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,92 (h, J = 5,7, 4,9 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,08 - 1,80 (m, 6 H), 1,69 (s, 3 H), 0,87 (d, J = 20,1 Hz, 21 H).
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Figure BR102018002152A2_D0322
EXEMPLO 5 [00603] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (5).
[00604] Intermediários: I3, P13, e S3. MS (ESI) m/z 1091,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 7,60 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,95 - 4,85 (m, 2 H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 14,3 Hz, 2 H), 4,11 - 3,94 (m, 4 H), 3,87 (s, 1 H), 3,84 (s, 0 H), 3,67 (s, 1 H), 3,59 (s, 4 H), 3,56 (s, 3 H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 2,69 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,21 - 2,04 (m, 2 H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,04 (s, 4 H), 1,00 (s, 3 H), 0,99 - 0,94 (m, 1 H), 0,77 (s, 9 H).
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N
H
F.
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F zN
Vo
EXEMPLO 6 [00605] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (6).
[00606] Intermediários: I3, P10, e S3. MS (ESI) m/z 1115,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2 H), 4,54 - 4,42 (m, 2 H), 4,38 - 4,31 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 4,13 - 3,97 (m, 4 H), 3,85 (s, 0 H), 3,67 (s, 1 H), 3,59 (s, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,30 (s, 1 H), 3,26 (s, 1 H), 2,81 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 2,70 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 2,17 - 2,06 (m, 2 H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,77 (s, 9 H).
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Figure BR102018002152A2_D0325
EXEMPLO 7 [00607] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (7).
[00608] Intermediários: I3, P10, e S7. MS (ESI) m/z 1117,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 4 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,95 - 4,82 (m, 2 H), 4,74 - 4,62 (m, 3 H), 4,51 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 19,0 Hz, 4 H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,70 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 2,23 - 2,02 (m, 2 H), 1,98 - 1,83 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,77 (s, 9 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 199/888
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Figure BR102018002152A2_D0326
EXEMPLO 8 [00609] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R,4R)-5(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (8). [00610] Intermediários: I3, P10, e S6. MS (ESI) m/z 1101,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,08 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 21,0, 8,1 Hz, 3 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 10,3 Hz, 0 H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,12 (tt, J = 55,2, 3,9 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,91 - 4,82 (m, 1 H), 4,61 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1 H), 4,57 - 4,42 (m, 3 H), 4,41 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,72 3,61 (m, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 2,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,70 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 2,24 (s, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,77 (s, 8 H).
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Figure BR102018002152A2_D0327
EXEMPLO 9 [00611 ] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (9).
[00612] Intermediários: I2, P34, e S6. MS (ESI) m/z 1101,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,49 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,77 - 3,55 (m, 8 H), 2,82 (d, J = 8,5 Hz, 3 H), 2,71 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,23 (s, 2 H), 1,05 (d, J = 7,7 Hz, 9 H), 0,92 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 201/888
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Figure BR102018002152A2_D0328
[00613] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2,1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (10).
[00614] Intermediários: I2, P10, e S8. MS (ESI) m/z 1143,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,26 - 8,19 (m, 1 H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,30 - 5,97 (m, 1 H), 4,51 (td, J = 14,2, 3,9 Hz, 3 H), 4,35 (d, J =
9,7 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 12,4 Hz, 4 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,48 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,89 - 2,61 (m, 5 H), 1,08 (s, 4 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 202/888
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Ν
Figure BR102018002152A2_D0329
^<FF
El N Ό
Vo
EXEMPLO 11 [00615] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (11). [00616] Intermediários: I2, P34, e S3. MS (ESI) m/z 1121,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 10,5 Hz,
H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,93 - 4,82 (m,
H), 4,74 - 4,63 (m, 2 H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 17,9 Hz, 4 H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,60 (d, J = 2,9 Hz, 6 H), 3,28 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,82 (d, J = 8,6 Hz, 3 H), 2,75 - 2,62 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,22 - 2,06 (m, 2 H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,06 (s, 6 H), 1,04 (s,
H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 203/888
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Figure BR102018002152A2_D0330
f
N\ ã=N F fFf (f γ Η H'O O H
ΑΛ o N 0 :
Figure BR102018002152A2_D0331
N N xo
EXEMPLO 12 [00617] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2.6- difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)3.6- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (12).
[00618] Intermediários: I3, P4, e S4. MS (ESI) m/z 1087,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,78 - 7,71 (m, 1 H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,70 - 4,57 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 3 H), 3,97 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,69 (s, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 2,90 (d, J =
8,7 Hz, 2 H), 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 2,11 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 1,39 - 1,23 (m, 2 H), 1,15 (s, 4 H), 1,11 (s, 4 H), 0,86 (s, 11 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 204/888
197/434
F
Figure BR102018002152A2_D0332
XnX
EXEMPLO 13 [00619] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-((6-((R)-hexa-hidropirazino[2,1c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-9-hidróxi-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (13). [00620] Intermediários: I3, P4, e S8. MS (ESI) m/z 1073,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,75 - 7,59 (m, 2 H), 7,56 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,03 - 6,88 (m, 3 H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 22,7, 13,0 Hz, 2 H), 4,44 (d, J =
9,7 Hz, 1 H), 4,12 (d, J = 12,2 Hz, 6 H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,69 (s, 4 H), 3,59 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 3,01 - 2,70 (m, 6 H), 1,14 (s, 4 H), 1,11 (s, 4 H), 0,86 (s, 12 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 205/888
198/434 ο
Figure BR102018002152A2_D0333
ηηό Q η μ ιΓ Ny^N Ν^γΝ γ°-
Figure BR102018002152A2_D0334
Ν'Ό
Ύ?ο
EXEMPLO 14 [00621] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -((S)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (14).
[00622] Intermediários: I2, P17, e S3. MS (ESI) m/z 1176,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,68 - 7,58 (m, 2 H), 7,25 (dd, J = 13,9, 8,3 Hz, 4 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,75 (dd, J = 17,1, 9,4 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,97 (dq, J = 8,2, 3,8 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 3 H), 4,52 - 4,32 (m, 1 H), 4,32 - 4,18 (m, 3 H), 4,17 - 3,99 (m, 6 H), 3,97 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,84 (td, J = 8,3, 5,4 Hz, 2 H), 3,58 (d, J = 9,5 Hz, 8 H), 3,27 (d, J = 13,9 Hz, 3 H), 2,80 - 2,52 (m, 4 H), 2,45 - 2,33 (m, 1 H), 2,33 - 2,23 (m, 1 H), 2,13 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,03 - 1,92 (m, 2 H), 1,07 (s, 4 H), 1,05 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 206/888
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Figure BR102018002152A2_D0335
EXEMPLO 15 [00623] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (15).
[00624] Intermediários: I2, P18, e S3. MS (ESI) m/z 1176,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 4 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,74 (t, J = 10,2 Hz, 2 H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,98 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1 H), 4,69 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 14,5, 7,1 Hz, 3 H), 3,97 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,90 - 3,79 (m, 2 H), 3,63 (s, 1 H), 3,58 (d, J = 9,2 Hz, 6 H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,68 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,49 - 2,33 (m, 1 H), 2,33 - 2,21 (m, 1 H), 2,10 (s, 1 H), 1,94 (s, 0 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0336
Figure BR102018002152A2_D0337
Vo
EXEMPLO 16 [00625] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-(2-hidróxi-2metilpropil)-1 H-pirazol-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (16).
[00626] Intermediários: I2, P19, e S3. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J = 12,2, 8,1 Hz, 4 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,30 - 4,13 (m, 2 H), 4,03 (d, J = 12,6 Hz, 3 H), 3,84 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 8,2 Hz, 5 H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,72 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,12 (s, 1 H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,10 (s, 6 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0338
ο
EXEMPLO 17 [00627] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-((6-(8-(dimetilcarbamoil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-16,16,16trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (17).
[00628] Intermediários: I2, P7, e S24. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,22 - 8,13 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,40 - 7,30 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 4 H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,50 - 4,37 (m, 1 H), 4,35 - 4,23 (m, 3 H), 4,12 (t, J = 11,1 Hz, 2 H), 4,00 - 3,87 (m, 3 H), 3,66 (d, J = 10,3 Hz, 7 H), 3,43 - 3,33 (m, 2 H), 2,96 (s, 6 H), 2,94 2,69 (m, 2 H), 1,96 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 1,78 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,26 1,07 (m, 9 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 209/888
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Figure BR102018002152A2_D0339
o
EXEMPLO 18 [00629] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetra-hidrofuran-2-carbonil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (18).
[00630] Intermediários: I2, P7, e S25. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1 H), 8,13 - 8,05 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,68 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 2 H), 7,20 - 7,05 (m, 5 H), 6,96 - 6,84 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,75 - 4,65 (m, 5 H), 4,60 (dd, J = 7,6, 6,2 Hz, 2 H), 4,40 - 4,26 (m, 1 H), 4,25 - 4,12 (m, 1 H), 4,10 - 3,87 (m, 4 H), 3,87 - 3,71 (m, 3 H), 3,58 (d, J = 10,7 Hz, 6 H), 3,17 - 2,96 (m, 2 H), 2,89 - 2,59 (m, 4 H), 2,19 1,93 (m, 2 H), 1,93 - 1,67 (m, 4 H), 1,15 - 0,96 (m, 9 H), 0,94 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 210/888
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Figure BR102018002152A2_D0340
EXEMPLO 19 [00631] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(3-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (19). [00632] Intermediários: I2, P7, e S26. MS (ESI) m/z 1177,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,26 - 8,22 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,39 - 7,32 (m, 2 H), 7,24 (t, J = 8,3 Hz, 4 H), 7,17 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,80 (ddtd, J = 4,5, 2,0, 1,0, 0,5 Hz, 1 H), 4,76 - 4,69 (m, 4 H), 4,50 4,37 (m, 1 H), 4,36 - 4,25 (m, 1 H), 4,13 (t, J = 10,7 Hz, 3 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 10,5 Hz, 6 H), 2,97 - 2,66 (m, 6 H), 2,33 2,10 (m, 3 H), 1,26 - 1,08 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 211/888
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Figure BR102018002152A2_D0341
EXEMPLO 20 [00633] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (20).
[00634] Intermediários: I2, P7, e S27. MS (ESI) m/z 1086,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,69 - 7,60 (m, 1 H), 7,56 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 0 H), 7,51 (s, 0 H), 7,40 - 7,33 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,86 (s, 4 H), 4,49 (s, 4 H), 4,43 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,36 - 4,25 (m, 1 H), 4,24 - 4,05 (m, 2 H), 3,92 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 7,6 Hz, 7 H), 2,99 - 2,70 (m, 4 H), 1,23 - 1,06 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 212/888
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Figure BR102018002152A2_D0342
EXEMPLO 21 [00635] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (21). [00636] Intermediários: I2, P10, e S2. MS (ESI) m/z 1143,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,71 - 6,61 (m, 2 H), 6,12 (tt, J = 55,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,50 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,29 - 4,18 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 6 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,50 (s, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,69 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 213/888
206/434
Figure BR102018002152A2_D0343
EXEMPLO 22 [00637] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil1H-pirazol-3-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (22).
[00638] Intermediários 11, P41, e S3. MS (ESI) m/z 1011,29 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4)) δ 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 5 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,77 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 13,4 Hz, 4 H), 3,93 (s, 6 H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 8 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 3,00 - 2,77 (m, 5 H), 2,31 - 2,20 (m, 2 H), 2,14 - 2,04 (m, 2 H), 0,87 (d, J = 20,7 Hz, 21 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 214/888
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Figure BR102018002152A2_D0344
EXEMPLO 23 [00639] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (23).
[00640] Intermediários: I3, P4 e S7. MS (ESI) m/z 1102,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,9, 59,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,03 - 4,92 (m, 2 H), 4,83
- 4,76 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,16 - 4,05 (m, 2 H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,85 - 3,71 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,54
- 3,39 (m, 2 H), 2,96 - 2,72 (m, 3 H), 2,27 - 2,13 (m, 2 H), 2,04 - 1,91 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 0,86 (s, 9 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 215/888
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Figure BR102018002152A2_D0345
EXEMPLO 24 [00641] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1 R,4R)-5(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (24). [00642] Intermediários: I2, P16, e S29. MS (ESI) m/z 1104,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,52 (s, 2 H), 8,19 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,99 - 4,90 (m, 2 H), 4,64 - 4,55 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,24 - 4,10 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,85 - 3,72 (m, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,96 2,74 (m, 4 H), 2,33 (s, 2 H), 1,15 (s, 6 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 216/888
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Figure BR102018002152A2_D0346
EXEMPLO 25 [00643] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (25).
[00644] Intermediários: I2, P10, e S29. MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 2 H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,0 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 5,01 - 4,90 (m, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,60 (td, J = 14,1, 3,7 Hz, 4 H), 4,52 (s, 0 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,20 - 4,07 (m, 2 H), 3,98 - 3,86 (m, 2 H), 3,81 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,76 - 3,71 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,00 - 2,71 (m, 4 H), 2,34 (s, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 217/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0347
EXEMPLO 26 [00645] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(3-oxa-7,9diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (26).
[00646] Intermediários: I2, P4, e S28. MS (ESI) m/z 1115,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,70 - 4,61 (m, 2 H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,08 - 4,00 (m, 4 H), 3,94 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58 - 3,54 (m, 4 H), 3,42 (d, J = 14,4 Hz, 3 H), 2,85 - 2,62 (m, 4 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 218/888
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Figure BR102018002152A2_D0348
EXEMPLO 27 [00647] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (27).
[00648] Intermediários: I2, P3, e S6. MS (ESI) m/z 1149,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,92 - 4,78 (m, 2 H), 4,61 (s, 1 H), 4,55 - 4,44 (m, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,34 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,12 - 4,01 (m, 2 H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,72 - 3,61 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 2,89 - 2,75 (m, 3 H), 2,73 - 2,61 (m, 1 H), 2,43 (ddd, J = 13,1, 8,5, 4,9 Hz, 1 H), 2,23 (s, 2 H), 1,27 - 1,18 (m, 2 H), 1,10 - 1,01 (m, 11 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 219/888
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Figure BR102018002152A2_D0349
EXEMPLO 28 [00649] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1 R,4R)5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (28). [00650] Intermediários: I2, P21, e S6. MS (ESI) m/z 1095,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J =
9,5 Hz, 1 H), 7,62 - 7,57 (m, 3 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J =
8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,67 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,47 (d, J =
2,4 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,89 - 4,83 (m, 1 H), 4,84 - 4,78 (m, 1 H), 4,65 - 4,54 (m, 1 H), 4,54 - 4,44 (m, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,12 - 4,00 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,73 - 3,60 (m, 2 H), 3,60 3,53 (m, 4 H), 3,51 (s, 3 H), 2,87 - 2,76 (m, 2 H), 2,76 - 2,59 (m, 2 H), 2,23 (s, 2 H), 1,07 - 0,94 (m, 10 H), 0,92 (s, 3 H), 0,72 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 220/888
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Figure BR102018002152A2_D0350
Η Ο ν¥-¥ν ιγο.
Figure BR102018002152A2_D0351
Figure BR102018002152A2_D0352
Figure BR102018002152A2_D0353
EXEMPLO 29 [00651] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1 R,4R)5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (29). [00652] Intermediários: I2, P6, e S6. MS (ESI) m/z 1105,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,95 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,93 - 4,87 (m, 1 H), 4,70 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1 H), 4,66 - 4,53 (m, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,40 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,21 - 4,12 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,82 - 3,69 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 2,96 - 2,66 (m, 4 H), 2,33 (s, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 221/888
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Figure BR102018002152A2_D0354
EXEMPLO 30 [00653] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-((1 R,4R)5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (30). [00654] Intermediários: I2, P21, e S29. MS (ESI) m/z 1096,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 2 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,9
Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,93 (dt, J = 20,6, 7,3 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,65 - 4,55 (m, 1 H), 4,51 (s, 0 H),
4,40 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,02 3,78 (m, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,66 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 2,94 - 2,67 (m, 4 H), 2,41 - 2,30 (m, 2 H), 2,05 - 1,99 (m, 1 H), 1,93 (s, 1 H), 1,15 - 1,04 (m, 10 H), 1,01 (s, 3 H), 0,81 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 222/888
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Figure BR102018002152A2_D0355
\o
EXEMPLO 31 [00655] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin5-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (31).
[00656] Intermediários: I2, P13, e S29. MS (ESI) m/z 1132,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 2 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,38 - 7,27 (m, 4 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Hz, 2 H), 4,72 (s, 1 H), 4,60 (td, J = 12,1, 11,2, 5,5 Hz, 1 H), 4,51 (s, 1 H), 4,46 - 4,39 (m, 1 H), 4,36 - 4,24 (m, 1 H), 4,18 - 4,07 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,76 - 3,67 (m, 5 H), 3,66 (s, 2 H), 2,96 - 2,70 (m, 4 H), 2,33 (s, 2 H), 1,22 - 1,04 (m, 12 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 223/888
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F οΛ
Ο
Figure BR102018002152A2_D0356
Vn
Vo
EXEMPLO 32 [00657] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (32).
[00658] Intermediários: I2, P4, e S29. MS (ESI) m/z 1142,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 2 H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Hz, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,60 (dq, J = 11,6, 6,2, 5,6 Hz, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,21 - 4,05 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,77 - 3,70 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,96 - 2,72 (m, 4 H), 2,44 - 2,24 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 224/888
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Figure BR102018002152A2_D0357
EXEMPLO 33 [00659] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (33). [00660] Intermediários: I2, P21, e S7. MS (ESI) m/z 1142,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 2 H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,71 (m, 3 H), 4,39 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,20 - 4,06 (m, 2 H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,77 - 3,71 (m, 1 H), 3,67 (s, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 3,45 (d, J = 14,6 Hz, 2 H), 2,93 - 2,86 (m, 2 H), 2,85 - 2,67 (m, 1 H), 2,31 - 2,15 (m, 2 H), 2,06 - 1,93 (m, 2 H), 1,15 - 1,03 (m, 10 H), 1,01 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 225/888
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Figure BR102018002152A2_D0358
EXEMPLO 34 [00661] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (34). [00662] Intermediários: I2, P21, e S3. MS (ESI) m/z 1109,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,03 (d, J =
9,5 Hz, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 3 H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,92 - 4,82 (m, 2 H), 4,74 - 4,66 (m, 2 H), 4,34 - 4,21 (m, 3 H), 4,18 - 4,12 (m, 1 H), 4,11 - 3,99 (m, 3 H), 3,88 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,60 - 3,53 (m, 4 H), 3,51 (s, 3 H), 3,28 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,86 2,76 (m, 2 H), 2,76 - 2,56 (m, 2 H), 2,17 - 2,08 (m, 2 H), 2,03 - 1,92 (m, 2 H), 1,07 - 0,89 (m, 13 H), 0,72 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 226/888
219/434
Λ
Figure BR102018002152A2_D0359
EXEMPLO 35 [00663] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (35). [00664] Intermediários: I2, P13, e S2. MS (ESI) m/z 1119,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,27 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,26 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 14,7 Hz, 2 H), 4,53 - 4,41 (m, 1 H), 4,35 - 4,25 (m, 1 H), 4,22 - 4,06 (m, 7 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,78 (dt, J = 14,9, 3,0 Hz, 2 H), 3,73 - 3,67 (m, 4 H), 3,66 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,94 - 2,72 (m, 4 H), 1,21 - 0,99 (m, 16 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 227/888
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Figure BR102018002152A2_D0360
EXEMPLO 36 [00665] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (36). [00666] Intermediários: I2, P10, e S7. MS (ESI) m/z 1170,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s, 2 H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,22 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1 H), 5,02 - 4,93 (m, 2 H), 4,83 - 4,78 (m, 2 H), 4,77 (s, 1 H), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,03 (m, 4 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,51 - 3,40 (m, 2 H), 2,96 - 2,81 (m, 3 H), 2,81 2,72 (m, 1 H), 2,27 - 2,12 (m, 2 H), 2,04 - 1,94 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 228/888
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Figure BR102018002152A2_D0361
EXEMPLO 37 [00667] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (37). [00668] Intermediários: I2, P13, e S7. MS (ESI) m/z 1146,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (s, 2 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,93 - 4,82 (m, 2 H), 4,75 - 4,57 (m, 4 H), 4,45 - 4,28 (m, 1 H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,14 - 3,97 (m, 4 H), 3,83 (d, J =
13,2 Hz, 1 H), 3,71 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,42 3,32 (m, 2 H), 2,86 - 2,63 (m, 4 H), 2,17 - 2,05 (m, 2 H), 1,94 - 1,82 (m, 2 H), 1,12 - 1,06 (m, 3 H), 1,06 - 0,95 (m, 10 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 229/888
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Figure BR102018002152A2_D0362
EXEMPLO 38 [00669] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(6-(6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (38).
[00670] Intermediários: I2, P22, e S4. MS (ESI) m/z 1254,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,62 - 7,51 (m, 1 H), 7,23 (d, J =
7,8 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,66 (t, J = 6,5 Hz, 4 H), 4,40 - 4,31 (m, 6 H), 4,04 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,89 - 3,80 (m, 3 H), 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 4 H), 3,61 (d, J = 1,2 Hz, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,48 (d, J = 13,4 Hz, 8 H), 2,89 - 2,55 (m, 6 H), 1,57 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,24 1,13 (m, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 230/888
223/434
Figure BR102018002152A2_D0363
EXEMPLO 39 [00671] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6((1S,4S)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (39). [00672] Intermediários: I2, P13, e S30. MS (ESI) m/z 1131,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 5 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,63 - 6,52 (m, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 4,89 - 4,83 (m, 1 H), 4,65 - 4,56 (m, 1 H), 4,54 - 4,43 (m, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,12 - 3,97 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1 H),
3,70 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,65 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,86 - 2,60 (m, 4 H), 2,23 (s, 2 H), 1,10 - 0,95 (m, 13 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 231/888
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Figure BR102018002152A2_D0364
EXEMPLO 40 [00673] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (40). [00674] Intermediários: I2, P13, e S4. MS (ESI) m/z 1131,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =
9,5 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 4 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,93 - 4,83 (m, 2 H), 4,51 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2 H), 4,34 (s, 1 H), 4,27 - 4,18 (m, 1 H), 4,12 - 3,94 (m, 4 H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,65 - 3,60 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 2,85 - 2,62 (m, 4 H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,18 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,10 - 0,94 (m, 13 H), 0,92 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 232/888
225/434
Figure BR102018002152A2_D0365
EXEMPLO 41 [00675] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (41). [00676] Intermediários: I2, P10, e S4. MS (ESI) m/z 1155,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =
9.3 Hz, 1 H), 7,69 - 7,60 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (d, J =
7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1 H), 4,58 - 4,42 (m, 4 H), 4,35 (s, 1 H), 4,27 - 4,18 (m, 1 H), 4,16 - 3,95 (m, 4 H), 3,84 (d, J =
13.3 Hz, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,86 - 2,72 (m, 3 H), 2,72 - 2,58 (m, 1 H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 233/888
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F
0Λ ο
Figure BR102018002152A2_D0366
EXEMPLO 42 [00677] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (42). [00678] Intermediários: I2, P4, e S52. MS (ESI) m/z 1143,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,57 (s, 2 H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 0 H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,70 - 7,51 (m, 4 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2
H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,20 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1
H), 4,65 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 4,49 - 4,41 (m, 2 H), 4,37 - 4,28 (m, 2 H),
4,27 - 4,11 (m, 4 H), 3,91 (dd, J = 25,4, 13,9 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H),
3,70 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,94 - 2,83 (m, 3 H), 2,83 - 2,70 (m, 1 H), 2,09 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,18 - 1,13 (m, 6 H), 1,12 (s, 3 H), 1,02 (s, 3
H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 234/888
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F όΛ
Ο
Figure BR102018002152A2_D0367
Vo
EXEMPLO 43 [00679] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (43).
[00680] Intermediários: I2, P10, e S6. MS (ESI) m/z 1155,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,19 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,39 - 6,05 (m, 1 H), 5,06 - 5,02 (m, 1 H), 4,74 - 4,67 (m, 1 H), 4,65 - 4,53 (m, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,94 - 2,72 (m, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 235/888
228/434
F
Figure BR102018002152A2_D0368
EXEMPLO 44 [00681] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(9-metil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (44). [00682] Intermediários: I2, P4, e S2. MS (ESI) m/z 1130,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1 H),
7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 - 7,00 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz,
H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,35 (d, J =
9,9 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,13 - 3,94 (m, 5 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,71 - 3,63 (m, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,51 (s,
H), 3,10 (s, 3 H), 2,88 - 2,73 (m, 3 H), 2,73 - 2,64 (m, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 236/888
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Figure BR102018002152A2_D0369
EXEMPLO 45 [00683] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (45). [00684] Intermediários: I2, P13, e S6. MS (ESI) m/z 1130,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J =
9.3 Hz, 1 H), 7,65 - 7,55 (m, 2 H), 7,30 - 7,19 (m, 4 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,86 (dd, J = 8,3,
6.4 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1 H), 4,56 - 4,44 (m, 2 H), 4,42 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,08 - 3,98 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,73 - 3,61 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,85 - 2,72 (m, 2 H), 2,72 - 2,62 (m, 1 H), 2,24 (s, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,06 - 0,94 (m, 10 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 237/888
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Figure BR102018002152A2_D0370
F
Vc
EXEMPLO 46 [00685] ((5S,10S,11 S,14S)-8-(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil-11(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (46). [00686] Intermediários: I2, P10, e S3. MS (ESI) m/z 1169,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz,
H), 7,19 - 7,12 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,2 Hz, 1 H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,80 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2 H), 4,60 (td, J = 14,2, 3,9 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,19 - 4,10 (m, 4 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,77 3,71 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,96 - 2,69 (m, 4 H), 2,29 - 2,16 (m, 2 H), 2,16 - 2,03 (m, 2 H), 1,17 (s,
H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 238/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0371
N x A Y^N
EXEMPLO 47 [00687] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridin-2il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (47). [00688] Intermediários: I2, P4, e S31. MS (ESI) m/z 1206,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,23 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,16 - 8,10 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,54 (t, J =
59,5 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 4 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 - 7,13 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,84 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2 H), 4,65 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,27 - 4,11 (m, 4 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,99 - 2,83 (m, 3 H), 2,83 - 2,74 (m, 1 H), 2,30 - 2,19 (m, 2 H), 2,17 - 2,06 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 239/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0372
EXEMPLO 48 [00689] 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanamido)butil)fenil) etinil)piridin-2-il)-8-metil-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8io (48).
[00690] Intermediários: I2, P4, e S54 e S55. MS (ESI) m/z 1169,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1 H),
8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,64 - 7,57 (m, 1 H),
7.44 (t, J = 60,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,55 5.45 (m, 1 H), 5,00 - 4,83 (m, 4 H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 4,12 - 3,94 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,71 - 3,62 (m, 2 H), 3,59 (d, J = 1,2 Hz, 3 H), 3,57 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 3,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 2,88 - 2,73 (m, 3 H), 2,73 - 2,63 (m, 1 H), 2,49 - 2,38 (m, 1,5 H), 2,28 (d, J = 11,3 Hz, 0,5 H),
2,20 - 2,05 (m, 2 H), 1,06 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 240/888
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Figure BR102018002152A2_D0373
Figure BR102018002152A2_D0374
ο
EXEMPLO 49 [00691] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((4-((1R,5S)-8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (49). [00692] Intermediários: I2, P4, e S32. MS (ESI) m/z 1323,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,6 Hz, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 4 H), 7,20 - 7,11 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 5,00 - 4,91 (m, 4 H), 4,83 - 4,68 (m, 4 H), 4,54 - 4,39 (m, 3 H), 4,33 - 4,27 (m, 1 H),
4,21 - 4,04 (m, 6 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,51 - 3,39 (m, 5 H), 3,00 - 2,72 (m, 4 H), 2,37 - 2,11 (m, 4 H), 2,03 - 1,84 (m, 4 H), 1,16 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 241/888
234/434
F
0A o
Figure BR102018002152A2_D0375
Vo
EXEMPLO 50 [00693] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((5-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirazin-2il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (50). [00694] Intermediários: I2, P4, e S33. MS (ESI) m/z 1156,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 4,76 (m, 2 H), 4,47 - 4,36 (m, 3 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,23 - 4,10 (m, 4 H), 3,95 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,78 - 3,72 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,46 (d, J = 14,0 Hz, 3 H), 2,96 - 2,71 (m, 4 H), 2,27 2,20 (m, 1 H), 2,14 - 2,02 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 242/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0376
LnJ
EXEMPLO 51 [00695] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2,1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (51).
[00696] Intermediários: I2, P4, e S8. MS (ESI) m/z 1129,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,24 - 8,15 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,89 - 6,79 (m, 2 H), 4,60 - 4,44 (m, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,25 - 4,18 (m, 1 H), 4,11 - 3,98 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,68 - 3,62 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54 - 3,35 (m, 2 H), 2,85 - 2,74 (m, 4 H), 2,73 - 2,64 (m, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 243/888
236/434
Figure BR102018002152A2_D0377
N~(
I '
F
N
EXEMPLO 52 [00697] 5-óxido de (9aR)-8-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)3-hidróxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3dimetilbutanamido)butil)fenil) etin il)piridin-2-il)octa-hidro-5Hpirazino[2,1-c][1.4]oxazina (52).
[00698] A uma solução de 51 (17 mg, 0,02 mmol) em CH3CN (1 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (77 %, 3,9 mg, 0,02 mmol), a mistura foi agitada durante 5 min, em seguida purificada por HPLC para proporcionar 52. MS (ESI) m/z 1146,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 - 8,23 (m, 1 H), 8,17 - 8,06 (m, 2 H), 7,99 7,88 (m, 0 H), 7,73 - 7,65 (m, 1 H), 7,59 - 7,40 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,98 6,91 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 4,41 (dd, J = 21,3, 12,0 Hz, 2 H), 4,28 (dd, J = 17,0, 11,1 Hz, 2 H), 4,14 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 4,10 - 3,87 (m, 6 H), 3,67 (d, J = 10,5 Hz, 8 H), 3,26 - 3,12 (m, 1 H), 3,00 - 2,73 (m, 4 H), 2,02 (s, 2 H), 1,24 - 1,10 (m, 10 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 244/888
237/434 οΛ ο
Figure BR102018002152A2_D0378
EXEMPLO 53 [00699] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (53).
[00700] Intermediários: I3, P28, e S3. MS (ESI) m/z 1062,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,30 (d, J =
2.2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,7,
2.3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,76 (m, 4 H), 4,40 (dd, J = 33,8, 12,0 Hz, 3 H), 4,16 (d, J = 12,1 Hz, 4 H), 4,00 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,79 - 3,60 (m, 9 H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 3 H), 2,95 - 2,77 (m, 4 H),
2,22 (s, 2 H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,13 (d, J = 11,3 Hz, 6 H), 0,86 (s, 10 H).
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Figure BR102018002152A2_D0379
EXEMPLO 54 [00701] 1-óxido de 4-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-2((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3dimetilbutanamido)butil)fenil) etinil)piridin-2-il)-1-(oxetan-3il)piperazina (54).
[00702] O composto do título 54 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 52, mas ao invés utilizando 112. MS (ESI) m/z 1145,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,19 - 8,05 (m, 2 H), 7,77 - 7,59 (m, 2 H), 7,59 - 7,51 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 - 7,30 (m, 3 H),
7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,01 - 6,88 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,14 - 5,00 (m, 3 H), 4,94 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 2 H), 4,47 (dd, J = 25,9, 10,4 Hz, 3 H), 4,37 - 4,24 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,87 - 3,57 (m, 14 H), 2,98 - 2,67 (m, 4 H), 1,25 - 1,06 (m, 10 H), 1,02 (s, 3 H).
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F οΛ ο
Figure BR102018002152A2_D0380
EXEMPLO 55 [00703] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((S)-hexahidropirazino[2,1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (55).
[00704] Intermediários: I2, P4, e S9. MS (ESI) m/z 1129,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,21 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,90 - 6,83 (m, 2 H), 4,60 - 4,44 (m, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,14 - 3,98 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,76 (t, J =
12,6 Hz, 1 H), 3,67 - 3,62 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,54 3,35 (m, 2 H), 2,88 - 2,73 (m, 4 H), 2,73 - 2,66 (m, 1 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0381
EXEMPLO 56 [00705] ((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-11-(4-(piridin-2-il)benzil)-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (56).
[00706] Intermediários: I2, P30, e S3. MS (ESI) m/z 1081,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,75 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,36 - 8,25 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =
9,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,81 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,74 7,63 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2 H), 4,44 4,30 (m, 3 H), 4,24 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 4,08 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,98 - 2,72 (m, 3 H), 2,27 - 2,16 (m, 2 H), 2,12 - 2,03 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,36, -77,68, -77,89.
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Figure BR102018002152A2_D0382
EXEMPLO 57 [00707] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1c][1.4]oxazin-2-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (57).
[00708] Intermediários: I2, P27, e S3. MS (ESI) m/z 1161,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,18 (d, J =
9.3 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,42 - 7,31 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2 H), 4,47 - 4,39 (m, 1 H), 4,35 (d, J =
14,5 Hz, 2 H), 4,33 - 4,26 (m, 1 H), 4,22 - 4,07 (m, 9 H), 3,93 (d, J =
13.3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,44 - 3,35 (m, 2 H), 2,96 2,71 (m, 4 H), 2,27 - 2,17 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40, -77,74, -77,92, -115,37.
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F
Figure BR102018002152A2_D0383
EXEMPLO 58 [00709] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (58) (GS-PI1).
[00710] Intermediários: I2, P4, e S3. MS (ESI) m/z 1155,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,72 - 7,68 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,99 - 4,92 (m, 2 H), 4,84 - 4,77 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,40 - 4,26 (m, 3 H), 4,22 - 4,09 (m, 4 H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,78 - 3,70 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,95 - 2,70 (m, 4 H), 2,30 - 2,15 (m, 2 H), 2,15 - 2,03 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40, -77,73, -77,90, -96,95 (dd, J = 59,9, 19,6 Hz), -114,92.
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Figure BR102018002152A2_D0384
EXEMPLO 59 [00711 ] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(3-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (59). [00712] Intermediários: I2, P7, e S34. MS (ESI) m/z 1141,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,37 - 8,24 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,29 7,20 (m, 4 H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,77 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,53 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2 H), 4,49 - 4,41 (m, 1 H), 4,37 - 4,29 (m, 1 H), 4,27 - 4,07 (m, 3 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,68 3,61 (m, 4 H), 3,00 (dt, J = 10,2, 6,3 Hz, 1 H), 2,94 - 2,72 (m, 4 H), 2,09 - 1,98 (m, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,71, -77,96, -96,87 (d, J =
59,7 Hz), -115,01.
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Figure BR102018002152A2_D0385
EXEMPLO 60 [00713] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (60). [00714] Intermediários: I2, P7, e S4. MS (ESI) m/z 1141,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,37 - 8,29 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,24 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 4 H), 7,18 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,84 - 6,76 (m, 2 H), 5,08 - 4,93 (m, 2 H), 4,65 - 4,56 (m, 2 H), 4,50 - 4,41 (m, 1 H), 4,39 4,27 (m, 1 H), 4,21 - 4,03 (m, 3 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,78 3,68 (m, 4 H), 3,67 (s, 3 H), 2,95 - 2,73 (m, 4 H), 2,11 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,72, -77,93, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 252/888
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Figure BR102018002152A2_D0386
EXEMPLO 61 [00715] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (61). [00716] Intermediários: I2, P7, e S7. MS (ESI) m/z 1156,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,53 (s, 2 H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,51 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 4 H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,00 - 4,92 (m, 2 H), 4,84 - 4,77 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,21 - 4,07 (m, 3 H), 3,79 - 3,70 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,52 - 3,41 (m, 2 H), 2,96 - 2,66 (m, 4 H), 2,21 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,99 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,72, -77,86, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,03.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 253/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0387
EXEMPLO 62 [00717] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-((6-(1,5-dimetil-7-(oxetan-3-il)-9-oxo-3,7diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-16,16,16trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (62) [00718] Intermediários: I2, P7, e S37. MS (ESI) m/z 1229,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,98 - 7,88 (m, 1 H), 7,58 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,33 (m, 2 H), 7,25 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 4 H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,83 - 4,75 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 4,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,35 - 4,16 (m, 3 H), 4,13 (t, J = 11,3 Hz, 2 H), 4,02 (d, J = 12,4 Hz, 0 H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,69 (d, J = 2,1 Hz, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,53 - 3,44 (m, 1 H), 2,99 - 2,71 (m, 4 H), 2,47 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 1,17 (s, 4 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 4 H), 1,07 (s, 5 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ 77,38, -77,71 (d, J = 5,6 Hz), -77,97, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,02 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 254/888
247/434 c
Figure BR102018002152A2_D0388
EXEMPLO 63 [00719] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (63). [00720] Intermediários: I2, P9, e S3. MS (ESI) m/z 1119,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2 H), 4,45 - 4,31 (m, 3 H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 3 H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,95 - 2,67 (m, 4 H), 2,30 - 2,19 (m, 2 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,41, -77,66, -77,73, 96,57 (d, J = 59,9 Hz).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 255/888
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Figure BR102018002152A2_D0389
EXEMPLO 64 [00721] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11-(4-(5,6-difluoropiridin-3il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6(8-((S)-tetra-hidrofuran-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (64).
[00722] Intermediários: I8, e 3-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina.
[00723] MS (ESI) m/z 1086,21 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,24 - 8,06 (m, 2 H), 7,79 (q, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,42 - 7,14 (m, 7 H), 6,99 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,80 - 4,65 (m, 3 H), 4,25 - 3,84 (m, 10 H), 3,77 - 3,58 (m, 9 H), 3,19 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,02 - 2,75 (m, 6 H), 2,31 - 1,76 (m, 4 H), 0,87 (d, J = 27,6 Hz, 20 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 256/888
249/434
F
Figure BR102018002152A2_D0390
EXEMPLO 65 [00724] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(7-(oxetan-3-il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila(65). [00725] Intermediários: I2, P7 e S41. MS (ESI) m/z 1169,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4 H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,79 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,50 - 4,24 (m, 5 H), 4,19 - 4,05 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,79 - 3,63 (m, 9 H), 3,14 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,00 2,72 (m, 4 H), 2,46 (s, 2 H), 2,13 - 1,92 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ 77,36, -77,70, -77,78, -96,88 (d, J = 59,8 Hz), -115,01.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 257/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0391
EXEMPLO 66 [00726] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(7-(piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-5-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (66). [00727] Intermediários: I2, P7, e S40. MS (ESI) m/z 1190,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,17 - 8,09 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,81 (ddd, J = 9,1, 7,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (ddd, J = 6,4, 1,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,26 - 7,18 (m, 5 H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,79 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 4,46 - 4,38 (m, 1 H), 4,24 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 4,20 - 4,05 (m, 2 H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,77 3,67 (m, 5 H), 3,66 (s, 3 H), 3,58 - 3,46 (m, 2 H), 3,38 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 2,96 - 2,71 (m, 4 H), 2,35 (s, 2 H), 2,14 (t, J = 3,2 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,34, -77,66, -77,97, -96,87 (d, J = 59,6 Hz), -115,00 (d, J = 8,7 Hz).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 258/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0392
EXEMPLO 67 [00728] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(7-acetil-3,7diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (67).
[00729] Intermediários: I2, P7, e S39. MS (ESI) m/z 1155,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,20 - 7,03 (m, 5 H), 6,72 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,38 - 4,29 (m, 3 H), 4,24 - 4,17 (m, 1 H), 4,04 (dt, J = 29,4, 13,9 Hz, 5 H), 3,83 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,44 - 3,26 (m, 4 H), 2,87 - 2,62 (m, 6 H), 2,11 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,70, -77,88 (pico de TFA), 96,88 (d, J = 59,8 Hz), -115,02 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 259/888
252/434
F
Figure BR102018002152A2_D0393
EXEMPLO 68 [00730] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (68).
[00731] Intermediários: I2, P7, e S43. MS (ESI) m/z 1100,8 [M+H] +,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1 H), 8,11 - 8,04 (m, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 5 H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,47 - 4,38 (m, 2 H), 4,37 - 4,30 (m, 1 H), 4,24 - 4,18 (m, 1 H), 4,12 3,96 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,18 - 3,12 (m, 2 H), 2,86 - 2,63 (m, 5 H), 1,97 - 1,85 (m, 2 H), 1,81 - 1,73 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,70, -77,94, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -115,02.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 260/888
253/434
F
Figure BR102018002152A2_D0394
Μ
EXEMPLO 69 [00732] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((4-(7-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-2il)fenil)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (69).
[00733] Intermediários: I2, P7, e S5. MS (ESI) m/z 1137,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,32 - 7,25 (m, 2 H), 7,16 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 4 H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,39 - 4,30 (m, 1 H), 4,30 - 4,17 (m, 1 H), 4,11 - 3,97 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 - 3,62 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,78 - 2,61 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanold4) δ -77,39, -77,70, -77,82, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -115,00.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 261/888
254/434 f
,-/f
A
Figure BR102018002152A2_D0395
N e
S-o
EXEMPLO 70 [00734] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (70). [00735] Intermediários: I2, P7, e S38. MS (ESI) m/z 1177,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1
H), 8,12 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 59,7 Hz, 1 H),
7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,30 (s, 1 H),
4,18 - 4,01 (m, 4 H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,76 - 3,70 (m, 1 H),
3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,21 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,95 - 2,70 (m, 4 H), 2,12 - 1,99 (m, 2 H), 1,86 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,17 (s, 4 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40 (d, J = 5,6 Hz), -77,71, -77,90, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -115,01 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 262/888
255/434
F
Figure BR102018002152A2_D0396
EXEMPLO 71 [00736] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (71). [00737] Intermediários: I2, P7, e S3. MS (ESI) m/z 1155,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1 H), 8,24 - 8,18 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,65 - 7,52 (m, 3 H), 7,50 - 7,43 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,11 - 3,97 (m, 5 H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,85 - 2,63 (m, 4 H), 2,19 - 2,09 (m, 2 H), 2,02 - 1,95 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40, -77,72, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), 115,02.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 263/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0397
EXEMPLO 72 [00738] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (72). [00739] Intermediários: I3, P4, e S38. MS (ESI) m/z 1123,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,24 - 8,14 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,28 - 7,18 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,47 - 4,38 (m, 3 H), 4,17 - 4,07 (m, 2 H), 4,04 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,77 - 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,27 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,97 - 2,71 (m, 4 H), 2,13 - 2,04 (m, 2 H), 1,90 - 1,81 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 0,86 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,32, -77,93, 96,91 (dd, J = 59,9, 15,2 Hz), -114,77.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 264/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0398
EXEMPLO 73 [00740] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (73).
[00741] Intermediários: I3, P4, e S3. MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,91 - 6,84 (m,
H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2 H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H),
4,61 - 4,49 (m, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,40 - 4,29 (m, 2 H), 4,19 - 4,04 (m,
H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,41 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 2 H), 2,99 - 2,70 (m, 4 H), 2,32 2,18 (m, 2 H), 2,13 - 1,99 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 0,86 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,35, -78,05 (pico de TFA), 96,93 (dd, J = 59,7, 14,5 Hz), -114,79 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 265/888
258/434
Figure BR102018002152A2_D0399
EXEMPLO 74 [00742] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (74). [00743] Intermediários: I2, P26, e S3. MS (ESI) m/z 1133,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,35 - 8,27 (m, 1 H), 8,19 - 8,11 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,69 - 7,64 (m, 1 H), 7,63 - 7,57 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,87 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2 H), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H), 4,59 - 4,51 (m, 1 H), 4,45 - 4,41 (m, 1 H), 4,39 - 4,24 (m, 5 H), 4,20 - 4,11 (m, 4 H), 4,05 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,82 - 3,73 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,44 - 3,36 (m, 2 H), 2,92 (t, J = 9,0 Hz, 3 H), 2,81 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1 H), 2,30 - 2,18 (m, 2 H), 2,12 - 2,04 (m, 2 H), 1,14 (s, 6 H), 1,12 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanold4) δ -77,30, -77,68, -78,09 (pico de TFA), -112,80 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 266/888
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Figure BR102018002152A2_D0400
EXEMPLO 75 [00744] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (75). [00745] Intermediários: I2, P3, e S3. MS (ESI) m/z 1163,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 - 8,26 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,79 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 4,28 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,17 (s, 5 H), 3,97 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 3,02 - 2,84 (m, 3 H), 2,82 - 2,74 (m, 1 H), 2,53 (td, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 2,27 - 2,18 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,35 - 1,30 (m, 2 H), 1,27 (d, J = 16,2 Hz, 0 H), 1,20 - 1,13 (m, 9 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,31, -77,67, -77,82, -113,25 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 267/888
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Figure BR102018002152A2_D0401
EXEMPLO 76 [00746] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (76).
[00747] Intermediários: I3, P3, e S3. MS (ESI) m/z 1110,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 - 8,27 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,78 (s, 0 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,79 (s, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 4,15 (s, 5 H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,69 (s, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 3,34 (s, 1 H), 3,00 - 2,75 (m, 2 H), 2,51 (dq, J = 8,5, 4,9,
4,3 Hz, 1 H), 2,27 - 2,18 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,36 - 1,30 (m, 2 H), 1,19 - 1,13 (m, 6 H), 1,12 (s, 3 H), 0,85 (s, 10 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,28, -77,92, -113,11 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 268/888
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Figure BR102018002152A2_D0402
EXEMPLO 77 [00748] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (77).
[00749] Intermediários: I3, P1, e S3. MS (ESI) m/z 1102,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,74 - 7,66 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 (s, 0 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,80 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 4,19 - 4,08 (m, 5 H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,69 (s, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 3 H), 2,90 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,81 (s, 1 H), 2,22 (s, 2 H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,13 (d, J = 14,1 Hz, 8 H), 0,86 (s, 12 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,36, -77,93, -94,99 (d, J = 60,0 Hz), -115,00
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 269/888
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Figure BR102018002152A2_D0403
EXEMPLO 78 [00750] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-metil-6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (78). [00751] Intermediários: I2, P28, e S45. MS (ESI) m/z 1131,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,98 - 7,85 (m, 2 H), 7,61 (t, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,47 7,38 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,42 (dd, J = 25,4, 11,7 Hz, 2 H), 4,33 - 4,27 (m, 1 H), 4,22 - 4,10 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,68 (s, 4 H), 3,63 (s, 3 H), 3,35 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 2,97 - 2,86 (m, 3 H), 2,84 - 2,75 (m, 1 H), 2,56 (s, 4 H), 2,25 - 2,16 (m, 2 H), 2,13 - 2,01 (m, 2 H), 1,28 (d, J = 8,8 Hz, 0 H), 1,16 (d, J = 2,7 Hz, 7 H), 1,13 (s, 4 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,35, -77,68, 114,72.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 270/888
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Figure BR102018002152A2_D0404
EXEMPLO 79 [00752] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (79). [00753] Intermediários: I2, P1, e S3. MS (ESI) m/z 1156,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 - 8,28 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,13 (s, 0 H), 8,00 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 0 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,43 (s, 0 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 0 H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,78 (m, 2 H), 4,53 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,39 - 4,28 (m, 3 H), 4,13 (d, J = 15,7 Hz, 4 H), 3,94 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,97 2,72 (m, 6 H), 2,27 - 2,19 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,21 (t, J =
7,3 Hz, 4 H), 1,16 (d, J = 8,4 Hz, 6 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -74,51, -76,39, -77,39, -77,71, -77,89, 94,98 (d, J = 60,0 Hz), -97,37 (d, J = 59,1 Hz), -115,13
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 271/888
264/434
Figure BR102018002152A2_D0405
EXEMPLO 80 [00754] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16-fluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (80). [00755] Intermediários: I6, P7, e S3. MS (ESI) m/z 1119,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,32 - 8,27 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,88 - 7,73 (m, 0 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 0 H), 7,51 (s, 1 H), 7,38 - 7,30 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 16,7, 8,2 Hz, 4 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 2 H), 4,84 - 4,77 (m, 2 H), 4,47 - 4,41 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 4,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,18 - 4,03 (m, 5 H), 4,00 (s, 1 H), 3,98 - 3,91 (m, 2 H), 3,71 (s, 0 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,04 (q, J =
7,4 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 0,5 Hz, 0 H), 2,90 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 0,7 Hz, 0 H), 2,79 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,28 - 2,19 (m, 2 H), 2,11 - 2,02 (m, 2 H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,13 (d, J = 10,8 Hz, 6 H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 0 H), 0,93 - 0,84 (m, 6 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,88, -96,88 (d, J = 59,7 Hz), -114,92
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 272/888
265/434
F
Figure BR102018002152A2_D0406
Ο
EXEMPLO 81 [00756] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (81).
[00757] Intermediários: I2, P4, e S47. MS (ESI) m/z 1102,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 - 8,21 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,98 - 6,91 (m, 2 H), 6,80 (d, J =
9,9 Hz, 1 H), 4,48 - 4,41 (m, 1 H), 4,36 - 4,27 (m, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,14 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,96 (s, 1 H), 3,95 - 3,87 (m, 3 H), 3,73 (s, 2 H), 3,68 (d, J = 11,7 Hz, 6 H), 3,60 - 3,51 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,94 2,84 (m, 3 H), 2,84 - 2,73 (m, 1 H), 1,20 - 1,08 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71, -96,96 (dd, J = 59,8,
19,5 Hz), -114,92.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 273/888
266/434 οΛ o
Figure BR102018002152A2_D0407
ν lo
EXEMPLO 82 [00758] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(tetra-hidro-2H-piran4-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (82). [00759] Intermediários: I2, P33, e S3. MS (ESI) m/z 1123,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,92 - 6,71 (m, 3 H), 4,97 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2 H), 4,83 - 4,74 (m, 2 H), 4,58 - 4,23 (m, 4 H), 4,17 - 3,96 (m, 8 H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,74 - 3,58 (m, 8 H), 3,54 (td, J = 11,2,
3,9 Hz, 2 H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,03 - 2,60 (m, 5 H), 2,36 2,17 (m, 2 H), 2,20 - 2,03 (m, 4 H), 1,93 - 1,83 (m, 1 H), 1,80 - 1,48 (m, 5 H), 1,29 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 1,20 - 1,05 (m, 11 H), 0,95 (d, J = 41,7
Hz, 4 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 274/888
267/434
Γ°
Figure BR102018002152A2_D0408
EXEMPLO 83 [00760] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(oxetan-3-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (83).
[00761] Intermediários: I2, P32, e S3. MS (ESI) m/z 1095,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,92 - 6,70 (m, 2 H), 5,05 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 3 H), 4,95 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 3 H), 4,80 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 3 H), 4,67 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,50 - 4,17 (m, 4 H), 4,14 (d, J = 4,3 Hz, 3 H), 3,68 (d, J = 1,5 Hz, 7 H), 3,38 (dd, J = 14,2, 1,7 Hz, 3 H), 3,00 - 2,68 (m, 2 H), 2,06 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 1,73 (d, J = 7,2 Hz, 0 H), 1,64 - 1,49 (m, 1 H), 1,42 - 1,25 (m, 25 H), 1,17 1,05 (m, 11 H), 1,01 (s, 3 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,92 - 0,80 (m, 24 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 275/888
268/434
Figure BR102018002152A2_D0409
EXEMPLO 84 [00762] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin2-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (84).
[00763] Intermediários:11, P28, e S3. MS (ESI) m/z 1009,35 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,34 8,25 (m, 1 H), 8,01 - 7,87 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,44 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,84 - 4,79 (m, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 4,15 (s, 6 H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,80 - 3,58 (m, 9 H), 3,40 (s, 1 H), 3,03 - 2,80 (m, 5 H), 2,34 2,20 (m, 3 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 0,87 (d, J = 24,4 Hz, 19 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 276/888
269/434
Figure BR102018002152A2_D0410
EXEMPLO 85 [00764] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (85).
[00765] Intermediários: I3, P6, e S3. MS (ESI) m/z 1066,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,13 - 8,04 (m, 2 H), 7,83 - 7,74 (m, 4 H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 7,35 - 7,30 (m,
H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 6,99 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 2,7
Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 2 H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,31 - 4,23 (m,
H), 4,17 (d, J = 3,8 Hz, 3 H), 4,03 - 3,89 (m, 2 H), 3,81 (s, 1 H), 3,67 (s, 5 H), 3,62 - 3,49 (m, 6 H), 2,95 - 2,74 (m, 3 H), 2,30 - 2,23 (m, 2 H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,02 (d, J = 34,0 Hz, 6 H), 0,74 (s, 10 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,58, -96,21 (d, J = 59,7 Hz).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 277/888
270/434
Figure BR102018002152A2_D0411
EXEMPLO 86 [00766] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (86) [00767] Intermediários: I3, P7, e S3. MS (ESI) m/z 1066,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,72 - 7,69 (m, 1 H), 7,37 - 7,30 (m, 3 H), 7,27 - 7,19 (m, 5 H), 6,87 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,98 - 4,94 (m, 2 H), 4,84 - 4,81 (m, 2 H), 4,46 - 4,41 (m, 1 H), 4,38 - 4,31 (m, 2 H), 4,18 - 4,07 (m, 5 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,67 (d, J = 15,6 Hz, 7 H), 3,40 (dd, J = 14,2, 1,8 Hz, 2 H), 2,93 - 2,87 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,26 - 2,20 (m, 2 H),
2,10 - 2,04 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 11,9 Hz, 7 H), 0,86 (s, 11 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -78,10, -96,87 (d, J = 59,7 Hz), -114,89 .
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 278/888
271/434 •o°n
Figure BR102018002152A2_D0412
n—(
I ' f
I n
An
EXEMPLO 87 [00768] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (87).
[00769] Intermediários: I2, P4, e S49. MS (ESI) m/z 1130,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 1 H), 8,20 - 8,01 (m, 1 H), 7,67 (s, 0 H), 7,52 (s, 0 H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,40 - 7,29 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,52 - 4,27 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 4 H), 2,98 - 2,72 (m, 2 H), 1,28 - 1,06 (m, 5 H), 1,02 (s, 1
H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 279/888
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Figure BR102018002152A2_D0413
EXEMPLO 88 [00770] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(4-(oxetan-3il)piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (88).
[00771] Intermediários: I2, P16, e S49. MS (ESI) m/z 1092,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 0 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 0 H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,51 - 4,26 (m, 2 H), 4,25 - 4,09 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 3,26 (s, 2 H), 2,99 - 2,75 (m, 2 H), 2,02 (s, 0 H), 1,24 1,07 (m, 5 H), 1,02 (s, 1 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 280/888
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Figure BR102018002152A2_D0414
Figure BR102018002152A2_D0415
EXEMPLO 89 [00772] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (89).
[00773] Intermediários: I2, P16, e S7. MS (ESI) m/z 1119,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,82 4,70 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,24 - 4,06 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 3,46 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,99 - 2,70 (m, 2 H), 2,27 - 2,10 (m, 1 H), 1,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 1,19 - 1,05 (m, 5 H), 1,02 (s, 2 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 281/888
274/434
Figure BR102018002152A2_D0416
EXEMPLO 90 [00774] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(oxetan3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (90).
[00775] Intermediários: I3, P13, e S6. MS (ESI) m/z 1078,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 11,1, 2,3 Hz, 2 H), 7,43 - 7,27 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 6,73 - 6,58 (m, 2 H), 5,05 (s, 1 H), 5,00 - 4,88 (m, 2 H), 4,71 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1 H), 4,64 4,54 (m, 2 H), 4,47 (d, J = 31,7 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,82 - 3,56 (m, 13 H), 3,33 (s, 1 H), 2,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 1,21 - 0,99 (m, 11 H), 0,86 (s, 10 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 282/888
275/434
Figure BR102018002152A2_D0417
,·Ν~<
Ν Ν>
k^N
Vo
EXEMPLO 91 [00776] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3il)piperazin-1 -il)piridin-3-il)etinil) benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (91). Intermediários: I3, P13, e S48.
[00777] MS (ESI) m/z 1066,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,79 - 7,63 (m, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 4 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,54 - 4,33 (m, 2 H), 4,18 - 4,02 (m, 2 H), 4,03 - 3,85 (m, 5 H), 3,83 - 3,58 (m, 10 H), 2,89 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,21 - 1,00 (m, 12 H), 0,86 (s, 10 H).
Figure BR102018002152A2_D0418
,·Ν~<
N N>
k^N
Vo
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 283/888
276/434
EXEMPLO 92 [00778] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (92).
[00779] Intermediários: I2, P13, e S48. MS (ESI) m/z 1119,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H), 7,64 - 7,51 (m, 0 H),
7,33 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 5 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,91 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 3 H), 4,51 - 4,38 (m, 2 H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 15,3, 11,1 Hz, 3 H), 3,93 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,79 - 3,62 (m, 10 H), 3,58 - 3,43 (m, 0 H), 2,99 - 2,66 (m, 5 H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,21 - 0,97 (m, 19 H).
Figure BR102018002152A2_D0419
Figure BR102018002152A2_D0420
EXEMPLO 93 [00780] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1 R,4R)-5(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (93). [00781] Intermediários: I2, P16, e S6. MS (ESI) m/z 1103,1 [M+H] +.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 284/888
277/434 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,28 - 8,20 (m, 0 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 0 H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,74 - 6,65 (m, 1 H), 5,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,01 - 4,90 (m, 1 H), 4,72 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1 H), 4,43 (t, J = 5,0 Hz, 0 H), 4,40 - 4,26 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,87 - 3,63 (m, 5 H), 3,34 (s, 0 H), 3,03 - 2,75 (m, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 1,13 (d, J = 14,3 Hz, 5 H), 1,02 (s, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0421
Figure BR102018002152A2_D0422
EXEMPLO 94 [00782] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (94).
[00783] Intermediários: I3, P16, e S48. MS (ESI) m/z 1037,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 0 H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,84 (s, 15 H), 4,57 - 4,31 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 35,4 Hz, 2 H), 3,76 (s, 1 H), 3,67 (d, J = 14,2 Hz, 4 H), 3,04 - 2,69 (m, 2 H), 2,02 (s, 1 H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,12 (d, J = 14,5 Hz, 3 H), 0,85 (s, 5
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 285/888
278/434
H).
Figure BR102018002152A2_D0423
EXEMPLO 95 [00784] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (95).
[00785] Intermediários: I3, P16, e S6. MS (ESI) m/z 1050,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 0 H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 0 H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,8 Hz, 0 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,05 (s, 0 H), 4,98 - 4,85 (m, 1 H), 4,71 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1 H), 4,66 - 4,55 (m, 1 H), 4,53 - 4,41 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,87 - 3,61 (m, 6 H), 3,30 (p, J = 1,6 Hz, 4 H), 3,00 - 2,74 (m, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 1,12 (d, J = 14,5 Hz, 3 H), 0,85 (s, 5 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 286/888
279/434
Figure BR102018002152A2_D0424
h._ f h o oh h
n n
NÕn xo
EXEMPLO 96 [00786] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (96).
[00787] Intermediários: I3, P16, e S3. MS (ESI) m/z 1063,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 0 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 0 H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 10,0 Hz, 0 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,83 (s, 20 H), 4,39 (dd, J = 34,8, 11,8 Hz, 2 H), 4,16 (d, J = 14,7 Hz, 2 H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,84 - 3,60 (m, 4 H), 3,37 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,01 - 2,73 (m, 2 H),
2,33 - 2,17 (m, 1 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 1,12 (d, J = 14,3 Hz, 3 H), 0,85 (s, 5 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 287/888
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Figure BR102018002152A2_D0425
EXEMPLO 97 [00788] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil) benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (97).
[00789] Intermediários: I2, P14, e S48. MS (ESI) m/z 1108,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1 H), 7,78 - 7,51 (m, 4 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,83 (s, 46 H), 4,52 - 4,25 (m, 3 H), 4,16 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 15,7 Hz, 7 H), 3,26 (s, 5 H), 2,97 - 2,72 (m, 4 H), 2,02 (s, 2 H), 1,28 - 1,08 (m, 10 H), 1,02 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 288/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0426
EXEMPLO 98 [00790] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (98).
[00791] Intermediários: I2, P15, e S48. MS (ESI) m/z 1109,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1 H),
8,34 - 8,27 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 - 7,61 (m, 4 H), 7,61 - 7,48 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,17 (m, 3 H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,99 - 6,92 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,86 (s, 32 H), 4,54 - 4,39 (m, 2 H), 4,35 - 4,26 (m, 1 H), 4,17 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 17,4 Hz, 4 H), 3,67 (d, J =
16,6 Hz, 7 H), 2,98 - 2,73 (m, 4 H), 1,28 (d, J = 13,9 Hz, 5 H), 1,20 1,08 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 289/888
282/434
Figure BR102018002152A2_D0427
[00792] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila ( 99). [00793] Intermediários: I2, P35, e S3. MS (ESI) m/z 1167,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 - 8,00 (m, 3 H), 7,72 - 7,60 (m, 4 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 6,88 - 6,75 (m, 3 H), 4,96 (t, J =
7,6 Hz, 2 H), 4,80 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,47 - 4,42 (m, 1 H), 4,33 (dd, J = 16,8, 11,9 Hz, 4 H), 4,20 - 4,12 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 17,6 Hz, 8 H), 3,39 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,90 (dd, J = 10,5, 7,0 Hz, 3 H), 2,84 - 2,77 (m, 1 H), 2,27 - 2,19 (m, 2 H), 2,11 - 2,04 (m, 2 H), 1,18 - 1,11 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 290/888
283/434
Figure BR102018002152A2_D0428
[00794] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (100). [00795] Intermediários: I2, P45, e S3. MS (ESI) m/z 1165,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,31 - 8,22 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,61 (m, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 4 H), 7,25 - 7,15 (m, 3 H), 6,93 - 6,84 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,79 (m, 2 H), 4,54 (s, 1 H), 4,38 4,28 (m, 4 H), 4,16 (s, 4 H), 3,98 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 21,9 Hz, 7 H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,96 - 2,76 (m, 5 H), 2,28 - 2,20 (m, 2 H), 2,12 - 2,04 (m, 2 H), 1,23 - 1,12 (m, 9 H), 1,04 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 291/888
284/434
Figure BR102018002152A2_D0429
EXEMPLO 101 [00796] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (101).
[00797] Intermediários: I2, P16, e S3. MS (ESI) m/z 1116,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (dd, J = 4,9, 4,1 Hz, 2 H), 8,32 8,27 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,44 - 7,29 (m, 4 H), 7,24 (t, J = 9,4 Hz, 2 H), 7,07 (t, J = 13,8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 34,9, 9,4 Hz, 2 H), 4,96 (t, J =
7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,78 (m, 2 H), 4,61 - 4,41 (m, 3 H), 4,33 (dd, J = 18,6, 12,0 Hz, 4 H), 4,16 (s, 4 H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 8,8 Hz, 6 H), 3,41 - 3,35 (m, 2 H), 2,95 - 2,76 (m, 4 H), 2,27 - 2,20 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,15 (dd, J = 14,6, 11,3 Hz, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
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285/434
Figure BR102018002152A2_D0430
EXEMPLO 102 [00798] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (102). [00799] Intermediários: I2, P14, e S3. MS (ESI) m/z 1135,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,97 - 7,94 (m, 1 H), 7,70 - 7,53 (m, 12 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,84 4,81 (m, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,44 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,38 - 4,29 (m, 3 H), 4,15 (d, J = 5,9 Hz, 4 H), 3,98 (s, 1 H), 3,67 (d, J = 15,3 Hz, 8 H), 3,44 - 3,37 (m, 2 H), 2,92 - 2,74 (m, 4 H), 2,23 (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 2 H), 2,12 - 2,03 (m, 2 H), 1,18 - 1,10 (m, 8 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0431
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286/434
EXEMPLO 103 [00800] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (103).
[00801] Intermediários: I2, P7, e S49. MS (ESI) m/z 1130,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 8,19 - 8,11 (m, 3 H), 7,38 - 7,32 (m, 3 H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 5 H), 7,16 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,83 - 4,78 (m, 1 H), 4,48 - 4,36 (m, 3 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,17 - 4,08 (m, 4 H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 9,7 Hz, 9 H), 2,93 - 2,72 (m, 6 H), 1,19 - 1,09 (m, 11 H), 1,03 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0432
EXEMPLO 104 [00802] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (104).
[00803] Intermediários: I2, P4, e S50. MS (ESI) m/z 1158,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 - 8,29 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,73 - 7,61 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,3
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 294/888
287/434
Hz, 3 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 6,94 (dd, J = 5,7, 3,0 Hz, 2 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,19 - 4,06 (m, 5 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 11,0 Hz, 10 H), 3,47 (ddd, J = 24,1, 12,1, 9,2 Hz, 5 H), 2,93 - 2,74 (m, 5 H), 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 3 H), 1,77 (qd, J = 12,1,4,6 Hz, 3 H), 1,18 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0433
v-o
EXEMPLO 105 [00804] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (105).
[00805] Intermediários: I3, P14, e S3. MS (ESI) m/z 1081,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1 H), 7,76 - 7,64 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,94 - 6,80 (m, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,85 (s, 14 H), 4,54 (s, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,39 - 4,28 (m, 2 H), 4,18 4,09 (m, 4 H), 3,99 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,82 - 3,58 (m, 8 H), 3,41 3,33 (m, 2 H), 3,00 - 2,71 (m, 4 H), 2,23 (dd, J = 9,8, 4,6 Hz, 2 H), 2,14 - 2,01 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 12,5 Hz, 6 H), 0,86 (s, 9 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 295/888
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Figure BR102018002152A2_D0434
EXEMPLO 106 [00806] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (106).
[00807] Intermediários: I3, P36, e S45. MS (ESI) m/z 1078,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,71 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,24 (s, 0 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,54 (s, 1 H), 4,50 - 4,30 (m, 3 H), 4,15 (t, J = 10,1 Hz, 4 H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,81 - 3,55 (m, 7 H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,00 - 2,74 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H), 2,22 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 2 H), 2,13 - 1,97 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 10,5 Hz, 6 H), 0,85 (s, 9 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 296/888
289/434
Figure BR102018002152A2_D0435
EXEMPLO 107 [00808] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirazin-2-il)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (107).
[00809] Intermediários: I3, P36, e S3. MS (ESI) m/z 1064,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,32 8.26 (m, 1 H), 7,76 - 7,66 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,89 - 6,84 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,84 - 4,79 (m, 3 H), 4,54 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,39 - 4,31 (m, 2 H), 4,16 (d, J = 4,9 Hz, 4 H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,78 - 3,63 (m, 9 H), 3,43 - 3,36 (m, 2 H), 2,94 - 2,77 (m, 5 H),
2.27 - 2,19 (m, 2 H), 2,11 - 2,04 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 10,7 Hz, 6 H), 0,86 (s, 9 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 297/888
290/434 oOn <h 0H ,ãa,â.
n
Figure BR102018002152A2_D0436
f
N
N
H NY° s. O
Figure BR102018002152A2_D0437
O
EXEMPLO 108 [00810] ((5s,8s,9s,14s)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l h-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (108).
[00811] Intermediários: I2, P7, E S56. 'II RMN (400 mhz, Metanol-d) δ 8,52 (d, j = 0,7 hz, 1 H), 8,28 (d, j = 2,4 Hz, 1
H), 8,13 (d, j = 8,4 Hz, 2 H), 7,75 - 7,61 (m, 2 H), 7,57 7,46 (m, 1 H), 7,39 - 7,30 (m, 2 H), 7,23 (dd, j = 10,8, 8,2
Hz, 4 H), 7,12 (d, j = 9,9 Hz, 1 H), 6,80 (dd, j = 31,1, 9,4
Hz, 2 H), 4,61 (d, j = 6,3 Hz, 2 H), 4,50 - 4,36 (m, 3 H), 4,30 - 4,23 (m, 3 H), 4,12 (d, j = 12,2 Hz, 3 H), 3,93 (d, j = 13,2 Hz, 1 H), 3,81 (d, j = 11,0 Hz, 0 H), 3,68 (d, j = 10,0 Hz, 6
H), 3,56 (s, 1 h), 3,45 (d, j = 14,1 Hz, 1 H), 2,98 - 2,64 (m,
H), 2,38 (d, j = 11,2 Hz, 2 H), 2,19 - 2,05 (m, 2 H), 1,62 (s, 2 H), 1,22 - 1,08 (m, 9 H), 1,00 (d, j = 26,6 Hz, 4 h).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 298/888
291/434
Figure BR102018002152A2_D0438
EXEMPLO 109 [00812] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(8-(azetidin-3-ilmetil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (109).
[00813] Intermediários: I2, P7, e S51, seguidos por tratamento com ácido trifluoroacético para remover o grupo Boc. MS (ESI) m/z 1169,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,35 - 7,31 (m, 2 H), 7,26 7,20 (m, 4 H), 6,87 - 6,84 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 6 H), 4,19 - 4,04 (m, 7 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 9 H), 3,54 (s, 3 H), 3,43 (d, J = 13,7 Hz, 3 H), 2,93 - 2,73 (m, 5 H), 2,28 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 2 H), 2,13 - 2,05 (m, 2 H), 1,19 - 1,10 (m, 9 H), 1,04 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 299/888
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Figure BR102018002152A2_D0439
EXEMPLO 110 [00814] 3-((3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol4-il)-2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-2((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil) amino)-3,3dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tercbutila (110).
[00815] Intermediários: I2, P7, e S51. MS (ESI) m/z 1268,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,35 - 7,31 (m, 2 H), 7,26 - 7,19 (m, 4 H), 6,88 - 6,84 (m, 1 H), 4,44 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 6 H), 4,19 - 4,05 (m, 7 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 16 H), 3,54 (s, 3 H), 3,43 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,94 - 2,74 (m, 6 H),
2,28 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 2 H), 2,12 - 2,06 (m, 2 H), 1,18 - 1,10 (m, 9 H), 1,04 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 300/888
293/434 ο
'O^N'
Η Ο fXf
Figure BR102018002152A2_D0440
Figure BR102018002152A2_D0441
Ρο
EXEMPLO 111 [00816] ((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-trifluoro-11-(4-(5-fluoropiridin2-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (111).
[00817] Intermediários: I2, P37, e S3. MS (ESI) m/z 1100,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 3 H), 7,72 - 7,63 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,84 - 4,80 (m, 3 H), 4,54 (s, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 4 H), 4,25 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 4,7 Hz, 3 H), 4,05 - 4,00 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 3 H), 2,93 - 2,71 (m, 5 H), 2,28 2,19 (m, 2 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,11 (d, J = 8,0 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 301/888
294/434
Figure BR102018002152A2_D0442
EXEMPLO 112 [00818] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (112).
[00819] Intermediários: I2, P4, e S48. MS (ESI) m/z 1129,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 - 8,29 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 - 7,61 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,39 - 7,31 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,98 - 6,91 (m, 2 H), 4,94 - 4,88 (m, 3 H), 4,42 (td, J = 7,9, 7,2, 4,1 Hz, 2 H), 4,35 - 4,27 (m, 2 H), 4,20 - 4,11 (m, 3 H),
3,95 (d, J = 13,2 Hz, 3 H), 3,79 - 3,65 (m, 11 H), 2,94 - 2,84 (m, 3 H), 2,83 - 2,74 (m, 1 H), 1,21 - 1,10 (m, 9 H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0443
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 302/888
295/434
EXEMPLO 113 [00820] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(4(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (113).
[00821] Intermediários: I2, P9, e S48. MS (ESI) m/z 1093,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1 H), 8,31 - 8,28 (m, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,57 - 7,52 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,94 - 4,89 (m, 3 H), 4,85 - 4,80 (m, 2 H), 4,45 - 4,37 (m, 3 H), 4,25 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,01 - 3,84 (m, 6 H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 2,89 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,85 - 2,67 (m, 3 H), 1,28 (d, J = 13,9 Hz, 5 H), 1,11 (d, J = 12,5 Hz, 6 H), 1,01 (s, 3 H), 0,88 - 0,81 (m, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0444
EXEMPLO 114 [00822] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(4-(tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (114).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 303/888
296/434 [00823] Intermediários: I2, P7, e S57. MS (ESI) m/z 1144,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 7,71 - 7,64 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 11,8, 8,2 Hz, 4 H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,46 - 4,41 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,21 - 4,00 (m, 7 H), 3,97 - 3,85 (m, 3 H), 3,78 - 3,65 (m, 9 H), 3,42 (s, 5 H), 2,94 - 2,74 (m, 5 H), 2,43 (dtd, J = 12,8, 8,2, 4,3 Hz, 2 H), 2,24 (ddd, J = 13,7, 9,2, 5,0 Hz, 1 H), 1,20 - 1,10 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0445
EXEMPLO 115 [00824] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (115).
[00825] Intermediários: I2, P7, e S50. MS (ESI) m/z 1158,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,31 (m, 3 H), 7,27 - 7,20 (m, 5 H), 6,96 - 6,91 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,11 (dq, J = 11,3, 6,3, 4,7 Hz, 5 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 9 H), 3,56 - 3,40 (m, 5 H), 2,93 - 2,73 (m, 5 H), 2,14 - 2,06 (m, 3 H), 1,77
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 304/888
297/434 (qd, J = 12,1,4,7 Hz, 3 H), 1,18 - 1,11 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0446
EXEMPLO 116 [00826] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (116).
[00827] Intermediários: I2, P7, e S48. MS (ESI) m/z 1130,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,31 - 8,28 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 3 H), 7,23 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 5 H), 7,13 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 4,82 (s, 2 H), 4,42 (ddd, J = 9,9, 7,1, 3,6 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,20 4,09 (m, 3 H), 3,93 (d, J = 11,8 Hz, 5 H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 8 H),
2,95 - 2,73 (m, 5 H), 1,21 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 4 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 305/888
298/434
Figure BR102018002152A2_D0447
Ν ΐά
Χο
EXEMPLO 117 [00828] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (117).
[00829] Intermediários: I3, P46, e S3. MS (ESI) m/z 1056,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,39 - 7,30 (m, 5 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 3 H), 4,54 (s, 1 H), 4,41 - 4,31 (m, 4 H), 4,18 - 4,09 (m, 3 H), 3,97 - 3,87 (m, 2 H), 3,77 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,73 - 3,60 (m, 9 H), 3,44 - 3,36 (m, 2 H), 2,96 - 2,75 (m, 4 H), 2,26 - 2,19 (m, 2 H), 2,10 - 2,04 (m, 2 H), 1,15 - 0,97 (m, 11 H), 0,77 (s, 9 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0448
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 306/888
299/434
EXEMPLO 118 [00830] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2-fluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (118). [00831] Intermediários: I2, P5, e S7. MS (ESI) m/z 1138,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 58,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,26 - 7,18 (m, 4 H), 7,16 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 1,7 Hz, 1 H),
4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,76 (s, 1 H), 4,48 - 4,36 (m, 1 H), 4,28 - 4,18 (m, 2 H), 4,14 (s, 3 H), 4,08 (s, 1 H), 3,98 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 2,91 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,83 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,27 - 2,15 (m, 2 H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
Figure BR102018002152A2_D0449
[00832] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(2-metilpirimidin-5il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (119).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 307/888
300/434 [00833] Intermediários:12, P47, e S7. MS (ESI) m/z 1133,32 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,14 (d,
J = 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 - 4,73 (m, 6 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,16 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, 10 H), 3,46 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 2 H), 2,95 - 2,79 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 2,22 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 1 H), 1,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,27 - 1,09 (m, 10 H), 1,04 (s, 6 H).
Figure BR102018002152A2_D0450
EXEMPLO 120 [00834] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)-16,16,16-trifluoro9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (120).
[00835] Intermediários: I2, P20, e S7. MS (ESI) m/z 1284,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,73 (s, 2 H), 8,53 (s, 2 H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 5 H), 6,84 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,04 - 4,92 (m, 5 H), 4,80 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 4,44
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 308/888
301/434 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,15 (s, 6 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,47 (dd, J = 14,4, 9,6 Hz, 5 H), 2,91 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,21 (s, 4 H), 1,99 (t, J = 7,3 Hz, 5 H), 1,17 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0451
Vo
EXEMPLO 121 [00836] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (121).
[00837] Intermediários: I1, P4, e S7. MS (ESI) m/z 1048,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 2 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 2 H), 4,02 (d, J = 13,8 Hz, 4 H), 3,87 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,38 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,34 (s, 1 H), 2,83 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,72 (s, 2 H), 2,11 (s, 2 H), 1,89 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 0,79 (s, 8 H), 0,74 (s, 8 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 309/888
302/434
Figure BR102018002152A2_D0452
EXEMPLO 122 [00838] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (122). [00839] Intermediários: I2, P6, e S7. MS (ESI) m/z 1121,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 2 H), 8,09 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,49 (t, J = 60,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,78 (m, 2 H), 4,75 (s, 1 H), 4,39 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,16 - 4,08 (m, 2 H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,46 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 2,96 - 2,86 (m, 2 H), 2,86 - 2,68 (m, 2 H), 2,29 - 2,13 (m, 2 H), 2,04 - 1,88 (m, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 310/888
303/434
F
Figure BR102018002152A2_D0453
nánV ^nh
EXEMPLO 123 [00840] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (123).
[00841] Intermediários: I2, P4, e S58a. MS (ESI) m/z 1088,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,49 (s, 2 H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,50 - 4,39 (m, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,34 - 4,26 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 4,10 - 3,99 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,80 - 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,45 - 3,38 (m, 2 H), 2,94 - 2,82 (m, 3 H), 2,82 - 2,73 (m, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,06 - 0,99 (m, 3 H).
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304/434
Figure BR102018002152A2_D0454
[00842] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-8-(4-((6-(8-(2metoxietil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (124).
[00843] Intermediários: I2, P4, e S59. MS (ESI) m/z 1157,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,20 - 8,07 (m, 1 H), 7,74 - 7,66 (m, 1 H), 7,48 - 7,30 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 4,14 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,83 - 3,77 (m, 2 H), 3,68 (d, J = 12,0 Hz, 7 H), 3,44 (s, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 2,94 - 2,84 (m, 3 H), 2,78 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1 H), 2,32 - 2,24 (m, 2 H), 2,06 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,24 - 1,09 (m, 8 H), 1,03 (s, 2 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 312/888
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Figure BR102018002152A2_D0455
EXEMPLO 125 [00844] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (125). [00845] Intermediários: I2, P39, e S3. MS (ESI) m/z 1128,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,01 - 7,88 (m, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,83 (dd, J = 28,9, 9,4 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,48 - 4,40 (m, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 3 H), 4,22 - 4,12 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 3,37 (m, 2 H), 2,95 - 2,75 (m, 5 H), 2,46 (s, 3 H), 2,24 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 2 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,34 - 1,21 (m, 1 H), 1,19 - 1,06 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
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306/434
Figure BR102018002152A2_D0456
Vo
EXEMPLO 126 [00846] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (126). [00847] Intermediários: I2, P42, e S3. MS (ESI) m/z 1105,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 2 H), 7,35 (dd, J = 14,0, 8,3 Hz, 4 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,81 - 6,72 (m, 2 H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,53 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 12,5 Hz, 3 H), 4,15 (s, 3 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 14,3 Hz, 10 H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,94 - 2,76 (m, 4 H), 2,27 - 2,19 (m, 2 H), 2,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,20 - 1,10 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
CF·
Figure BR102018002152A2_D0457
Vo
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EXEMPLO 127 [00848] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-(oxetan-3ilóxi)piridin-2-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (127). [00849] Intermediários: I2, P43, e S3. MS (ESI) m/z 1188,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,32 - 8,26 (m, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,62 - 7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,30 - 7,19 (m, 3 H), 6,84 (dd, J = 21,8, 9,4 Hz, 1 H), 5,76 - 5,64 (m, 1 H), 5,11 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,90 - 4,73 (m, 3 H), 4,59 - 4,51 (m, 1 H), 4,44 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,32 (td, J = 14,6, 5,4 Hz, 3 H), 4,25 - 4,12 (m, 4 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H), 3,68 (d, J = 17,7 Hz, 5 H), 3,48 - 3,39 (m, 2 H), 3,35 (s, 4 H), 2,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 2,83 (s, 1 H), 2,24 (dd, J = 9,7, 4,5 Hz, 2 H), 2,07 (d, J =
8,6 Hz, 2 H), 1,15 (d, J = 5,7 Hz, 8 H), 1,04 (s, 2 H).
Figure BR102018002152A2_D0458
EXEMPLO 128 [00850] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (128).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 315/888
308/434 [00851] Intermediários: I2, P41, e S3. MS (ESI) m/z 1119,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,77 - 7,67 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 4 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,85 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H), 4,55 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 14,5, 2,5 Hz, 3 H), 4,19 4,08 (m, 4 H), 3,93 (s, 4 H), 3,68 (d, J = 9,4 Hz, 6 H), 3,48 - 3,39 (m, 2
H), 3,35 (s, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 2,94 - 2,73 (m, 5 H), 2,27 - 2,19 (m, 2
H), 2,08 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,35 - 1,26 (m, 1 H), 1,24 - 1,09 (m, 9 H),
1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0459
EXEMPLO 129 [00852] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (129). [00853] Intermediários: I2, P40, e S3. MS (ESI) m/z 1147,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 - 8,26 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dt, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,37 7,32 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,91 - 6,77 (m, 1 H), 4,96 (t, J =
7,6 Hz, 2 H), 4,84 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H), 4,59 - 4,52 (m, 1 H), 4,52 Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 316/888
309/434
4,40 (m, 1 H), 4,39 - 4,24 (m, 3 H), 4,22 - 4,13 (m, 4 H), 3,96 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,72 - 3,63 (m, 6 H), 3,46 3,38 (m, 2 H), 2,91 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,88 - 2,74 (m, 2 H), 2,36 - 2,20 (m, 3 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,32 - 1,16 (m, 6 H), 1,15 (s, 4 H), 1,13 (s, 3 H), 1,03 (s, 2 H), 0,89 (s, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0460
EXEMPLO 130 [00854] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (130).
[00855] Intermediários: I2, P28, e S3. MS (ESI) m/z 1116,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,71 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,64 - 7,52 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 25,9, 9,4 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H), 4,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,48 - 4,41 (m, 1 H), 4,35 (dd, J = 14,5, 2,5 Hz, 3 H), 4,19 - 4,13 (m, 4 H), 3,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,70 (s, 4 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 - 3,32 (m, 3 H), 2,93 (s, 2 H), 2,24 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 2 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,19 - 1,10 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 317/888
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EXEMPLO 131
Figure BR102018002152A2_D0461
[00856] ((5S,10S,11 S,14S)-8-(4-etinil-2,6-difluorobenzil)-16,16,16trifluoro-10-hidróxi-11 -(4-iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (131a).
[00857] O composto título 131a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1a, mas sim utilizando P38. MS (ESI) m/z 924,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,00 (dd, J = 11,2, 7,8 Hz, 4 H), 4,44 (s, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 4,17 - 4,01 (m, 2 H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 8 H), 2,82 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,77 - 2,67 (m, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
[00858] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H1,2,3-triazol-4-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-8(4-iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (131b).
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311/434 [00859] A uma solução de 131a (62 mg, 0,07 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado cobre (52 mg, 0,818 mmol), CuSO4 a 10% (100 uL) e 1azidobiciclo[1.1.1]pentano em CuSO4 (0,300 ml, 0,082 mmol). Depois de 2 h, foi adicionado mais 1-azidobiciclo[1.1.1]pentano em CuSO4 (0,300 ml, 0,082 mmol). Agitada durante outras 2 h, adicionado mais 1azidobiciclo[1.1.1]pentano em CuSO4 (0,300 ml, 0,082 mmol), em seguida agitada durante 48 h. A reação foi dividida com EtOAc e salmoura. O extrato orgânico foi lavado com solução de NH4Cl e secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (25 % - 75 % de EtOAc/hex) para produzir 131b. MS (ESI) m/z 1032,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,44 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,17 4,03 (m, 3 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,71 (s, 4 H), 3,66 (s, 3 H), 2,86 - 2,67 (m, 5 H), 2,45 (s, 7 H), 1,16 (s, 4 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 1 H).
[00860] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)-1 H1,2,3-triazol-4-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi15,15-dimetil-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (131).
[00861] O composto título 131 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1 , mas sim utilizando 131b e S7. MS (ESI) m/z 1174,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,53 (s, 3 H), 8,51 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,80 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 4,44 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 6,5 Hz, 5 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2 H),
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3,68 (d, J = 9,6 Hz, 8 H), 3,48 (s, 2 H), 3,44 (s, 1 H), 2,96 - 2,81 (m, 3 H), 2,79 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 2,74 (s, 1 H), 2,45 (s, 8 H), 2,21 (d, J = 10,4 Hz, 3 H), 1,99 (d, J = 9,2 Hz, 3 H), 1,16 (s, 5 H), 1,14 (s, 8 H), 1,11 (s, 4 H), 1,02 (s, 4 H).
EXEMPLO 132
Figure BR102018002152A2_D0462
Figure BR102018002152A2_D0463
[00862] Síntese de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (132a). [00863] O composto título 132a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1a, mas sim utilizando I2a e P7. MS (ESI) m/z 764,0 [M+H]+.
[00864] Síntese de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4(4-((6-((2S,6R)-2,6-dimetil morfolino)piridin-3-il)etinil)fenil)-2hidroxibutil)-2-(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2,6difluorobenzil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (132b).
[00865] O composto título 132b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1, mas sim utilizando 132a e S23. MS (ESI) m/z 852,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, MetanolPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 320/888
313/434 d4) δ 8,53 (s, 1 H), 8,19 - 8,08 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 5 H), 4,07 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,74 (ddd, J = 10,7, 6,3, 2,5 Hz, 1 H), 3,62 (s, 1 H), 2,87 - 2,69 (m, 3 H), 1,37 (s, 7 H), 1,31 (s, 5 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H).
[00866] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-((6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3il)etinil)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (132).
[00867] O composto título 132 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário I2, mas sim utilizando 132b. MS (ESI) m/z 1102,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,25 - 8,10 (m, 3 H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz,
H), 7,51 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 4 H), 7,15 (dd, J = 20,4, 9,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,21 - 4,03 (m, 4 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,61 (m, 6 H), 2,97 - 2,80 (m, 2 H), 2,80 - 2,66 (m,
H), 2,03 (s, 1 H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,17 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
EXEMPLO 133
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314/434
Figure BR102018002152A2_D0464
I2a 133a
1. HCI/DCM
2. A3, HATU
F
Figure BR102018002152A2_D0465
133b
S7, PdCI2(PPh3)2, Cul, Et3N/MeCN
Figure BR102018002152A2_D0466
Vo [00868] Síntese de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-imidazol-4-il)2,6-difluorobenzil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (133a). [00869] Uma mistura de I2a (0,28 g, 0,53 mmol) e P1 (172 mg, 0,67 mmol) foi dissolvida em uma mistura de THF/AcOH (12 mL, 3:1). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 15 min, cianoborohidreto de sódio (2,49 mmol/gr em resina, 0,44 g, 1,09 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida filtrada, e a resina filtrada foi enxaguada várias vezes com EtOAc. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida; o resíduo foi recristalizado/precipitado a partir de EtOAc/ hexanos para proporcionar 133a (351,6 mg, 87,3%). MS (ESI) m/z 764,09 [M+H] + [00870] Síntese de ((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(difluorometil)-1Himidazol-4-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-11 -(4iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (133b).
[00871] 133a (75 %, 0,3 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em DCM (10
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315/434 mL) e HCl (4,0 M em dioxano, 2,6 mL). A reação foi agitada durante 3 h, em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o material cru foi dissolvido em DCM (10 mL) e HATU (0,24 g, 0,64 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,6 ml, 0 mol) foi adicionado, seguido por A3 (0,21 g, 0,86 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 5 mL de MeOH e concentrada. O resíduo cru foi diluído com EtOAc e lavado com LiCl a 5 %, NaHCO3 saturado e salmoura, em seguida secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (30 % a 70 % de EtOAc/Hex) para proporcionar 133b (296 mg, 67 %). MS (ESI) m/z 1014,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,45 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,14 (s, 0 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,92 - 2,67 (m, 4 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
[00872] ((5S,10S,11 S,14S)-8-(4-(1 -(difluorometil)-1 H-imidazol-4il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil-11(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (133). [00873] Em um frasco, uma solução de 133b (50 mg, 0,05 mmol), S7 (17 mg, 0,06 mmol), iodeto de cobre (I) (4,0 mg, 0,02 mmol), transDiclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (99%, 11,1 mg, 0,02 mmol) em uma mistura de e MeCN : Et3N 3:1(1mL) foi desgaseificada e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Concentrada sob pressão reduzida. Purificada por HPLC e Liofilizada para produzir 133. MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s, 2 H), 8,09 (d, J = 17,5 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,49 (t, J = 60,0
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Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 18,4, 8,1 Hz, 3 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
6,73 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,72 (dd, J = 8,2, 5,0
Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 12,8 Hz, 4 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 8,6 Hz, 5 H),
3,37 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 2,90 - 2,62 (m, 4 H), 2,56 (s, 1 H), 2,12 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 1,90 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0467
M o
EXEMPLO 134 [00874] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((4-(7-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazin-2il)fenil)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila [00875] Intermediários: P4, A3, e S5. MS (ESI) m/z 1137,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J =
2,7 Hz, 1 H), 7,75 - 7,50 (m, 6 H), 7,46 (d, J = 16,5 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 3 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,79 - 4,71 (m, 5 H), 4,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 13,5 Hz, 3 H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,65 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,08 (s, 4 H), 2,83 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,73 - 2,62 (m, 1 H), 1,07
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317/434 (s, 4 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 4 H), 0,94 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0468
f f^f f
o oO
Figure BR102018002152A2_D0469
EXEMPLO 135 [00876] ((5S,10S,11S,14S)-8-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil-11-(4-((6((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (135). [00877] Intermediários: P14, A3, e S6. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1 H), 7,65 - 7,55 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,86 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,49 (dq, J = 11,2, 6,0, 5,5 Hz, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,74 - 3,62 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 2,87 2,73 (m, 3 H), 2,73 - 2,65 (m, 1 H), 2,23 (s, 2 H), 1,06 (d, J = 5,4 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0470
EXEMPLO 136 [00878] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexahidropirazino[2,1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (136).
[00879] Intermediários: P13, A3, e S8. MS (ESI) m/z 1118,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,61 (dt, J = 5,4, 2,6 Hz, 2 H), 7,59 - 7,50 (m, 1 H), 7,47 (dt, J = 7,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,30 - 7,19 (m, 4 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,06 (s, 0 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J = 22,7, 13,2 Hz, 2 H), 4,42 - 4,30 (m, 1 H), 4,26 - 4,18 (m, 1 H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 4 H), 3,84 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 9,3 Hz, 6 H), 3,49 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,44 - 3,35 (m, 0 H), 2,81 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,72 - 2,63 (m, 1 H), 1,08 (s, 3 H), 1,05 (s, 4 H), 1,04 (d, J = 2,8 Hz, 0 H), 1,02 (s, 2 H), 1,00 - 0,95 (m, 1 H), 0,94 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0471
EXEMPLO 137 [00880] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-8-(4-((6-((R)-hexa-hidropirazino[2,1c][1,4]oxazin-8(1H)-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-9-hidróxi-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (137). [00881] Intermediários: P15, A3, e S8. MS (ESI) m/z 1118,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,16 - 7,08 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H),
6,74 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 23,4, 12,6 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,07 (t, J = 10,4 Hz, 4 H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,75 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,48 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 3,39 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,88 - 2,73 (m, 4 H), 2,73 - 2,64 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0472
EXEMPLO 138 [00882] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-((1 R,4R)5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (138). [00883] Intermediários: P15, A3, e S6. MS (ESI) m/z 1120,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 14,3, 8,7 Hz, 3 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 4 H), 6,74 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,49 (dd, J = 11,6, 6,4 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,87 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 16,3 Hz, 2 H), 3,60 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,71 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,23 (s, 2 H), 1,06 (d, J = 4,6 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
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F
Figure BR102018002152A2_D0473
EXEMPLO 139 [00884] ((5S,10S,11S,14S)-8-(2,6-difluoro-4-(5-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(6(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (139). [00885] Intermediários: P14, A3, e S4. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,96 - 7,86 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,59 (td, J = 8,5, 3,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 - 4,83 (m, 4 H), 4,59 - 4,47 (m, 2 H), 4,42 - 4,31 (m, 1 H), 4,31 4,19 (m, 1 H), 4,07 (d, J = 13,4 Hz, 4 H), 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,74 - 2,65 (m, 1 H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,07 (s, 4 H), 1,06 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 329/888
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Figure BR102018002152A2_D0474
EXEMPLO 140 [00886] ((5S,10S,11S,14S)-8-(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil-11-(4-((6-(6(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,8,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (140). [00887] Intermediários: P15, A3, e S4. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 9,9 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 3 H),
6,84 (d, J = 10,1 Hz, 0 H), 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,99 (s, 0 H), 3,74 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H), 2,91 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,80 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,11 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 1,33 - 1,23 (m, 1 H), 1,16 (s, 4 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 2 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 330/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0475
EXEMPLO 141 [00888] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(4-(3-metiloxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)etinil)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (141).
[00889] Intermediários: P4, A3, e S10. MS (ESI) m/z 1143 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,62 - 7,42 (m, 3 H), 7,36 (d, J =
8,2 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 9,5, 5,4 Hz,
H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,27 - 4,15 (m,
H), 4,05 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 7 H), 2,75 (dd, J = 44,1, 8,8 Hz, 4 H), 2,46 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 1,32 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 331/888
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F
Figure BR102018002152A2_D0476
EXEMPLO 142 [00890] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (142).
[00891] Intermediários: P4, A3, e S11. MS (ESI) m/z 1170,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,76 - 7,60 (m, 2 H), 7,60 7,52 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H),
6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,45 (s, 0 H), 4,42 4,27 (m, 2 H), 4,23 (s, 1 H), 4,20 - 4,05 (m, 2 H), 4,05 - 3,89 (m, 3 H), 3,88 - 3,56 (m, 8 H), 3,06 - 2,85 (m, 3 H), 2,85 - 2,69 (m, 1 H), 2,50 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,32 (s, 2 H), 2,22 - 2,00 (m, 3 H), 1,16 (s, 4 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
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F
Figure BR102018002152A2_D0477
EXEMPLO 143 [00892] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(8-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (143).
[00893] Intermediários: P4, A3, e S12. MS (ESI) m/z 1170,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 - 7,60 (m, 2 H), 7,59 7,50 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H),
6.84 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,97 (t, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,86 - 3,57 (m, 8 H), 2,97 - 2,84 (m, 3 H),
2.84 - 2,68 (m, 1 H), 2,49 (s, 1 H), 2,32 (s, 2 H), 2,22 - 2,04 (m, 3 H), 1,16 (s, 4 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0478
EXEMPLO 144 [00894] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-(3-metiloxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (144). [00895] Intermediários: P4, A3, e S13. MS (ESI) m/z 1170,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,23 - 8,13 (m, 1 H), 8,10 (d, J =
2,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,43 (s, 1 H),
4,30 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,84 (dt, J = 8,2, 4,5 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,49 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,39 (s, 1 H), 3,11 (dt, J = 11,9, 2,1 Hz, 2 H), 2,90 (d, J = 8,0
Hz, 2 H), 2,83 - 2,76 (m, 1 H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,69 (s, 0 H),
2,62 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,46 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 2 H), 1,67 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 334/888
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Figure BR102018002152A2_D0479
EXEMPLO 145 [00896] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(4-((S)-tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (145).
[00897] Intermediários: P4, A3, e S15. MS (ESI) m/z 1143,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 - 8,26 (m, 1 H), 8,19 (d, J =
9,2 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,67 - 7,61 (m, 0 H), 7,57 (dd, J = 7,3, 3,3 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 6,99 - 6,86 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,45 (s, 0 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,02 (m, 5 H), 4,00 - 3,82 (m, 3 H), 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 10,9 Hz, 6 H), 2,97 - 2,85 (m, 3 H), 2,55 - 2,35 (m, 1 H), 2,28 - 2,16 (m, 1 H),
Figure BR102018002152A2_D0480
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 335/888
328/434
EXEMPLO 146 [00898] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-8-(4-((6-(4-((R)-tetra-hidrofuran-3-il)piperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (146).
[00899] Intermediários: P4, A3, e S14. MS (ESI) m/z 1143,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 0 H), 7,69 (s, 1 H), 7,68 - 7,61 (m, 1 H), 7,60 - 7,55 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 6,96 - 6,85 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,23 - 4,07 (m, 4 H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,92 - 3,86 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,69 (s, 4 H), 3,66 (s, 3 H), 3,00 - 2,82 (m, 3 H), 2,79 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,42 (s, 0 H), 2,21 (d, J = 8,5 Hz, 0 H), 1,16 (s, 5 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0481
Exemplo 147 [00900] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 336/888
329/434 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (147).
[00901] Intermediários: P22, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1282,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 - 8,31 (m, 1 H), 8,20 (d, J =
2,3 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,17 - 7,04 (m, 4 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,7 Hz, 4 H), 4,74 - 4,68 (m, 4 H), 4,37 - 4,17 (m, 6 H), 4,10 - 3,99 (m, 6 H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 - 3,62 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,34 - 3,25 (m, 5 H), 2,81 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,74 - 2,65 (m, 1 H), 2,19 - 2,10 (m, 4 H), 2,03 - 1,93 (m, 4 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0482
EXEMPLO 148 [00902] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2-cloro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (148).
[00903] Intermediários: P25, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1114,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,94 - 7,85 (m, 1 H), 7,82 (d,
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J = 8,1 Hz, 1 H), 7,77 - 7,70 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,42 - 7,32 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,73 - 4,66 (m, 2 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,14 - 4,03 (m, 3 H), 3,99 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,74 - 3,66 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,29 (s, 1 H), 2,87 - 2,68 (m, 2 H), 2,21 - 2,07 (m, 1 H), 2,03 - 1,93 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0483
EXEMPLO 149 [00904] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-dicloro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (149).
[00905] Intermediários: P24, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1148,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 2 H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,64 - 7,54 (m, 1 H), 7,33 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 2 H), 4,36 - 4,23 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,12 - 3,98 (m, 4 H), 3,69 - 3,62 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,29 (s, 1 H), 2,83 Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 338/888
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2,75 (m, 2 H), 2,72 - 2,62 (m, 1 H), 2,17 - 2,08 (m, 1 H), 2,03 - 1,93 (m, 2 H), 1,05 (s, 6 H), 0,99 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0484
EXEMPLO 150 [00906] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((5-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (150).
[00907] Intermediários: P4, A3, e S44. MS (ESI) m/z 1171,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,61 - 7,55 (m, 3 H), 7,44 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,30 - 7,22 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,88 - 4,80 (m, 2 H), 4,73 - 4,68 (m, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,10 - 3,98 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,48 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 2,85 - 2,74 (m, 3 H), 2,72 - 2,65 (m, 1 H), 2,27 (s, 5 H), 2,17 2,11 (m, 2 H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71, -77,88, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,8 Hz), -114,92.
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Figure BR102018002152A2_D0485
vo
EXEMPLO 151 [00908] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((4-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (151).
[00909] Intermediários: P4, A3, e S46. MS (ESI) m/z 1171,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 0 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,38 (s, 0 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,82 (s, 0 H), 6,79 (s, 1 H), 4,99 - 4,89 (m, 2 H), 4,83 - 4,77 (m, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 4,47 - 4,42 (m, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,29 (s, 0 H), 4,16 (s, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,38 (s, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,94 - 2,84 (m, 3 H), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,25 - 2,18 (m, 2 H), 2,10 - 2,04 (m, 2 H), 1,16 (s, 4 H), 1,13 (d, J = 12,7 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71, -77,82, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,6 Hz), -114,92.
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Figure BR102018002152A2_D0486
EXEMPLO 152 [00910] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (152).
[00911] Intermediários: P4, A3, e S45. MS (ESI) m/z 1170,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (s, 0 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,38 (s, 0 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 4,47 - 4,43 (m, 1 H), 4,38 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 4,32 - 4,27 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 12,2 Hz, 4 H), 3,95 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,38 - 3,35 (m, 1 H), 3,34 - 3,32 (m, 1 H), 2,88 (dd, J = 18,8, 5,2 Hz, 3 H), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,25 - 2,18 (m, 2 H), 2,08 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,16 (s, 5 H), 1,13 (d, J = 13,1 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,71, -77,86, -96,97 (dd, J = 59,9, 18,5 Hz), -114,92.
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Figure BR102018002152A2_D0487
EXEMPLO 153 [00912] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((5-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (153).
[00913] Intermediários: P7, A3, e S44. MS (ESI) m/z 1170,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s, 1 H), 8,29 - 8,25 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 2 H), 7,55 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 4 H), 7,16 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,94 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,79 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 3 H), 4,49 (s, 1 H), 4,47 - 4,41 (m, 1 H), 4,34 - 4,27 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,57 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 3,51 (s, 0 H), 3,47 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 2 H), 3,43 (s, 1 H), 2,99 (s, 0 H), 2,91 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,87 - 2,82 (m, 1 H), 2,81 - 2,73 (m, 1 H), 2,36 (s, 4 H), 2,34 (s, 0 H), 2,24 (s, 2 H), 2,04 - 1,91 (m, 0 H), 1,33 - 1,26 (m, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanold4) δ -77,39, -77,51, -77,71, -96,88 (d, J = 59,6 Hz), -115,03, -130,01.
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Figure BR102018002152A2_D0488
EXEMPLO 154 [00914] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((4-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (154).
[00915] Intermediários: P7, A3 e S46. MS (ESI) m/z 1169,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,64 (s, 0 H), 7,50 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 4 H), 7,11 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,77 (s, 0 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,36 - 4,27 (m, 3 H), 4,12 (d, J = 10,0 Hz, 4 H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,38 (s, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,94 - 2,73 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 2,27 - 2,17 (m, 2 H), 2,07 (d, J =
8,6 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 0 H), 1,20 - 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,35, -77,62, -77,67, -96,90 (d, J = 59,9 Hz), -115,01.
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Figure BR102018002152A2_D0489
Vo
EXEMPLO 155 [00916] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-metil-6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (155).
[00917] Intermediários: P7, A3, e S45. MS (ESI) m/z 1169,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 7,64 (s, 0 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 - 7,28 (m, 3 H), 7,23 (dd, J = 15,6, 8,1 Hz, 5 H), 4,44 (s, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,12 (d, J =
12,6 Hz, 3 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,68 (s, 4 H), 3,66 (s, 4 H), 2,90 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 2,53 (s, 4 H), 2,03 (s, 0 H), 1,98 (s, 1 H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,17 (s, 5 H), 1,15 (s, 4 H), 1,12 (s, 4 H), 1,03 (s, 4 H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ 77,36, -77,48, -77,68, -96,91 (d, J = 59,7 Hz).
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EXEMPLO 156 [00918] ((2S)-1 -(2-((2S,3S)-3-((S)-2((ciclopropoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3dimetilbutanamido)-2-hidróxi-4-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butil)-2-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropila (156).
[00919] Intermediários: P4, A6 e S3. MS (ESI) m/z 1208,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,81 - 7,63 (m, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,42 - 7,29 (m, 3 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,05 - 4,90 (m, 3 H), 4,48 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 12,0 Hz, 3 H), 4,24 3,84 (m, 7 H), 3,75 (s, 1 H), 3,01 - 2,66 (m, 5 H), 2,22 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 2 H), 2,03 (s, 32 H), 1,29 (s, 1 H), 1,19 - 1,07 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H), 1,00 - 0,50 (m, 8 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 345/888
338/434
Figure BR102018002152A2_D0491
EXEMPLO 157 [00920] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2-fluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (157). [00921] Intermediários: P8, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1138,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (s, 1 H), 8,28 - 8,25 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,66 - 7,57 (m, 1 H), 7,57 7,45 (m, 1 H), 7,41 - 7,27 (m, 6 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,90 - 6,81 (m, 1 H), 4,94 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 3 H), 4,81 (dd, J = 8,1,4,9 Hz, 3 H), 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,45 - 4,21 (m, 5 H), 4,14 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 4 H), 4,08 - 3,83 (m, 3 H), 3,70 (d, J = 24,6 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,38 (dd, J = 14,1, 1,7 Hz, 3 H), 3,29 (p, J = 1,6 Hz, 6 H), 2,93 - 2,66 (m, 5 H), 2,28 - 2,02 (m, 3 H), 1,11 (d, J = 14,3 Hz, 7 H), 1,04 (s, 4 H), 0,93 (s, 4 H).
Figure BR102018002152A2_D0492
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339/434
EXEMPLO 158 [00922] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (158). [00923] Intermediários: P6, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1120,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,16 7,99 (m, 2 H), 7,84 - 7,73 (m, 2 H), 7,71 - 7,37 (m, 4 H), 7,37 - 7,26 (m,
H), 7,26 - 7,10 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 3 H), 4,39 (s, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,89 (dt, J = 13,1,4,1 Hz,
H), 3,85 - 3,74 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,12 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3 H), 2,98 - 2,60 (m, 4 H), 1,96 - 1,86 (m, 3 H), 1,69 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,11 (d, J = 9,3 Hz, 7 H), 1,02 (s, 3 H), 1,00 - 0,76 (m, 4 H).
Figure BR102018002152A2_D0493
EXEMPLO 159 [00924] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (159).
[00925] Intermediários: P4, A3, e S58. MS (ESI) m/z 1102,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 9,5 Hz, 1
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 347/888
340/434
H), 8,12 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 61,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,31 (s, 1 H), 4,15 (d, J = 15,7 Hz, 4 H), 3,95 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,50 (s, 2 H), 3,03 (d, J = 2,8 Hz, 3 H), 2,90 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,80 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 1,17 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0494
EXEMPLO 160 [00926] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-8-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5,14-bis(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-azatetradecan-14-il)carbamato de metila (160). [00927] Intermediários: P4, A8, e S7. MS (ESI) m/z 1205,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 2 H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 60,0, 59,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2 H), 4,76 (s, 1 H), 4,33 4,23 (m, 1 H), 4,18 - 4,12 (m, 3 H), 4,08 (d, J = 18,2 Hz, 2 H), 4,03 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 3,04 - 2,85 (m, 3 H), 2,79 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,20 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 2 H), 2,01 (dd, J = 12,2, 6,9 Hz, 2 H), 1,86 - 1,65 (m, 12 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 348/888
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EXEMPLO 161
Figure BR102018002152A2_D0495
[00928] 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2.6- difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)3,3-dimetilbutanoil) hidrazinil)-3-hidróxi-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2((metoxicarbonil) amino)-3,3dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato de terc-butila (161a). [00929] MS (ESI) m/z 1200,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,27 - 8,14 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 7,35 (d, J =
7,9 Hz, 3 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 10,0 Hz, 1
H), 4,44 (d, J = 11,9 Hz, 4 H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,14 (d, J =
13,3 Hz, 3 H), 4,02 - 3,87 (m, 4 H), 3,67 (d, J = 10,7 Hz, 10 H), 3,28 3,18 (m, 3 H), 3,03 - 2,85 (m, 4 H), 2,82 - 2,69 (m, 1 H), 2,00 (dd, J =
9,0, 4,0 Hz, 3 H), 1,81 (d, J = 7,7 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
[00930] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2.6- difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de 2,2,2-trifluoroacetato de metila (161).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 349/888
342/434 [00931] Uma solução de 161a (57,8 mg, 0,040 mmol) e ácido trifluoroacético (0,150 ml, 1,96 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC, e o produto liofilizado para proporcionar 161. MS (ESI) m/z 1200,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 - 8,26 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,71 - 7,64 (m, 1 H), 7,71 - 7,36 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,82 (t, J = 9,9 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,36 - 4,22 (m, 4 H), 4,16 (d, J = 28,1 Hz, 4 H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 11,1 Hz, 8 H), 3,26 - 3,17 (m, 3 H), 2,99 - 2,69 (m, 5 H), 2,19 - 1,96 (m, 5 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
EXEMPLO 162
Figure BR102018002152A2_D0496
[00932] Síntese 3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 Hpirazol-4-il)-2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-2((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-2((S)-4,4,4-trifluoro-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3dimetilbutanamido)butil)fenil)etinil)piridin-2-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (162a).
[00933] Intermediários: P7, A3, e S16. MS (ESI) m/z 1199,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,21 Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 350/888
343/434
8,09 (m, 3 H), 7,89 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,69 - 7,32 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 4 H), 7,14 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 4,43 (d, J = 4,2 Hz, 3 H), 4,36 - 4,23 (m, 1 H), 4,23 - 4,00 (m, 2 H), 3,97 3,82 (m, 3 H), 3,67 (d, J = 9,7 Hz, 5 H), 3,28 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,00 2,70 (m, 4 H), 2,08 - 1,91 (m, 2 H), 1,82 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,23 - 1,08 (m, 9 H), 1,03 (s, 3 H).
[00934] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[00935] O composto título 162 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 161, mas sim utilizando 162a. MS (ESI) m/z 1099,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 2 H), 7,14 (dd, J = 14,9, 8,2 Hz, 4 H), 6,73 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,28 - 4,13 (m, 4 H), 4,13 - 3,91 (m, 4 H), 3,83 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 7 H), 3,14 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 2,75 (dd, J = 47,8, 9,1 Hz, 4 H), 2,12 - 1,85 (m, 3 H), 1,16 - 0,97 (m, 9 H), 0,94 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0497
EXEMPLO 163 [00936] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 351/888
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2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (163). [00937] Intermediários: P4, A3, e S17. MS (ESI) m/z 1141,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 - 8,03 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,90 - 4,82 (m, 1 H), 4,49 - 4,34 (m, 6
H), 4,28 (s, 4 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 2 H),
3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H),
2,88 - 2,74 (m, 3 H), 2,74 - 2,63 (m, 1 H), 1,06 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H),
1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0498
EXEMPLO 164 [00938] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((3aR,6aS)-5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (164).
[00939] Intermediários: P4, A3, e S18. MS (ESI) m/z 1114,3 [M+H]
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+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 - 8,05 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,65 (s, 1 H), 3,58 (d, J = 10,7 Hz, 6 H), 3,36 (d, J = 14,9 Hz, 2 H), 2,84 (dd, J = 18,9, 9,2 Hz, 5 H), 2,70 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 1,06 (d, J =
6,3 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0499
EXEMPLO 165 [00940] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((3aR,6aS)-5-(oxetan-3-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (165).
[00941] Intermediários: P4, A3, e S19. MS (ESI) m/z 1156,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,81 - 6,67 (m, 2 H), 4,63 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2 H), 4,46 - 4,30 (m, 2 H), 4,21 (d, J
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346/434 = 10,0 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 4,3 Hz, 6 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 2,87 - 2,62 (m, 4 H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0500
EXEMPLO 166 [00942] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-8-(4-((6-(8-isopropil3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (166). [00943] Intermediários: P7, A3, e S22. MS (ESI) m/z 1142,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,06 - 8,02 (m, 1 H), 7,67 - 7,50 (m, 1 H), 7,50 - 7,43 (m, 0 H), 7,41 (s, 0 H), 7,29 - 7,20 (m, 2 H), 7,14 (dd, J = 13,7, 8,3 Hz, 3 H), 6,73 (dd, J = 18,5, 9,6 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 3 H), 4,30 - 4,15 (m, 3 H), 4,13 - 3,94 (m, 3 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 6 H), 3,17 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,91 2,64 (m, 3 H), 2,14 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 1,95 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,12 - 0,97 (m, 9 H), 0,94 (s, 3 H).
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347/434
Figure BR102018002152A2_D0501
EXEMPLO 167 [00944] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-((6-(8-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (167).
[00945] Intermediários: P7, A3, e S21. MS (ESI) m/z 1128,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 21,7 Hz, 2 H), 7,63 - 7,53 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 2 H), 7,14 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 4 H), 6,73 (dd, J = 18,8, 9,5 Hz, 2 H), 4,42 - 4,30 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 3 H), 4,13 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 4,02 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 7 H), 3,09 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,92 - 2,72 (m, 3 H), 2,72 - 2,61 (m, 1 H), 2,24 - 2,13 (m, 2 H), 1,96 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,11 - 0,98 (m, 9 H), 0,94 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0502
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348/434
EXEMPLO 168 [00946] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (168). [00947] Intermediários: P7, A3 e S20. MS (ESI) m/z 1113,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,24 8,16 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,63 - 7,54 (m, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 2 H), 7,14 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 5 H), 6,74 (dd, J = 15,5, 9,4 Hz, 2 H), 4,34 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 17,7, 11,9 Hz, 3 H), 4,02 (d, J = 13,4 Hz, 4 H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 7 H), 3,16 (s, 1 H), 3,06 - 2,96 (m, 0 H), 2,85 2,58 (m, 6 H), 2,31 - 2,13 (m, 2 H), 2,05 - 1,89 (m, 2 H), 1,13 - 0,96 (m, 9 H), 0,94 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0503
EXEMPLO 169 [00948] ((2S)-1 -(2-(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-2-((2S,3S)-2-hidróxi-4-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)-3-((S)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3ilóxi)carbonil)amino)butanamido)butil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de oxetan-3-ila (169).
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349/434 [00949] Intermediários: P4, A4, e S3. MS (ESI) m/z 1239,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =
9,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,29 (dp, J = 17,2, 5,7 Hz, 2 H), 4,76 - 4,73 (m, 4 H), 4,67 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,56 (ddd, J = 10,3, 7,3, 5,4 Hz, 2 H), 4,52 - 4,42 (m, 4 H), 4,32 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,11 - 4,00 (m, 2 H), 3,90 - 3,76 (m, 3 H), 3,77 - 3,60 (m, 2 H), 3,08 - 2,97 (m, 2 H), 2,89 - 2,75 (m, 3 H), 2,73 - 2,63 (m, 1 H), 1,90 - 1,81 (m, 2 H), 1,68 - 1,56 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0504
EXEMPLO 170 [00950] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (170). [00951] Intermediários: P13, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1146,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H),
8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,70 (td, J = 4,9, 4,4, 2,3 Hz, 2 H), 7,39 - 7,27 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J =
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350/434
8,9 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 2 H), 4,46 - 4,41 (m, 1 H), 4,39 - 4,33 (m, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,19 - 4,07 (m, 4 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,76 - 3,70 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,40 - 3,34 (m, 2 H), 2,95 - 2,70 (m, 4 H), 2,30 - 2,18 (m, 2 H), 2,12 - 2,01 (m, 2 H), 1,22 - 1,04 (m, 13 H), 1,02 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0505
EXEMPLO 171 [00952] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (171). [00953] Intermediários: P4, A3, e S7. MS (ESI) m/z 1156,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (s, 2 H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,72 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 2 H), 4,67 (s, 1 H), 4,42 4,29 (m, 1 H), 4,25 - 4,18 (m, 1 H), 4,11 - 3,98 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,69 - 3,62 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,41 3,28 (m, 2 H), 2,87 - 2,75 (m, 3 H), 2,68 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1 H),
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351/434
2,18 - 2,06 (m, 2 H), 1,95 - 1,83 (m, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
F
OA o
Figure BR102018002152A2_D0506
NH
EXEMPLO 172 [00954] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (172).
[00955] Intermediários: P4, A3, e S36. MS (ESI) m/z 1100,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (s, 2 H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J =
8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,66 - 4,57 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,26 - 4,17 (m, 1 H), 4,12 - 3,96 (m, 5 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,69 - 3,62 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,25 (s, 1 H), 2,87 - 2,61 (m, 4 H), 2,05 1,96 (m, 2 H), 1,90 - 1,82 (m, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H).
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352/434
F
0Λ o
Figure BR102018002152A2_D0507
'Αι'ή'Τ'ί
Vo
EXEMPLO 173 [00956] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (173).
[00957] Intermediários: P4, A3, e S6. MS (ESI) m/z 1141,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 - 8,23 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,71 - 6,63 (m, 1 H), 5,07 - 5,01 (m, 1 H), 4,72 - 4,68 (m, 1 H), 4,64 - 4,54 (m, 2 H), 4,52 - 4,49 (m, 1 H), 4,47 - 4,41 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,20 - 4,08 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,93 - 2,82 (m, 3 H), 2,81 - 2,73 (m, 1 H), 2,33 (s, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
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353/434 f
o o0
Figure BR102018002152A2_D0508
.o
EXEMPLO 174 [00958] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-((1S,4S)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (174).
[00959] Intermediários: P4, A3, e S30. MS (ESI) m/z 1141,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1 H),
8.17 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 - 7,68 (m, 1 H),
7,53 (t, J = 59,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,71 - 6,61 (m, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 4,99 - 4,93 (m, 1 H), 4,70 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1 H), 4,64 - 4,53 (m, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1 H),
4.18 - 4,10 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J = 11,9, 2,2
Hz, 1 H), 3,76 - 3,70 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,94 - 2,73 (m, 4 H), 2,33 (s, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0509
EXEMPLO 175 [00960] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(6-(oxetan-3-il)3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (175).
[00961] Intermediários: P28, A3, e S4. MS (ESI) m/z 1102,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,03 - 7,88 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,46 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,97 (s, 3 H), 4,62 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,34 - 4,26 (m, 1 H), 4,26 - 4,07 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,79 - 3,71 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 2,99 - 2,85 (m, 3 H), 2,84 - 2,74 (m, 1 H), 2,11 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0510
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355/434
EXEMPLO 176 [00962] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (176). [00963] Intermediários: P4, A3, e S4. MS (ESI) m/z 1141,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,14 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,07 - 4,91 (m, 3 H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,23 - 4,06 (m, 3 H), 3,95 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 2,95 - 2,70 (m, 4 H), 2,10 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0511
EXEMPLO 177 [00964] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((4-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila ( 177).
[00965] Intermediários: P28, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1115,9 [M+H]
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 363/888
356/434
+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,69 - 8,60 (m, 1 H), 8,18 (d, J =
9,3 Hz, 1 H), 7,94 (q, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,01 - 4,92 (m, 3 H), 4,84 - 4,76 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,23 - 4,10 (m, 4 H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,79 - 3,72 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,93 - 2,84 (m, 3 H), 2,83 - 2,75 (m, 1 H), 2,21 (q, J = 11,1, 10,5 Hz, 4 H), 1,27 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,39, -77,73, -77,85, -114,65 .
F
Figure BR102018002152A2_D0512
EXEMPLO 178 [00966] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((4-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)fenil)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (178).
[00967] Intermediários: P4, A3, e S3. MS (ESI) m/z 1154,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz,
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 364/888
357/434
H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,89 - 6,82 (m,
H), 4,86 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,72 - 4,64 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,25 - 4,16 (m, 1 H), 4,11 - 3,95 (m, 3 H), 3,85 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,80 - 3,70 (m, 1 H), 3,68 - 3,62 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,85 - 2,63 (m, 4 H), 2,18 - 1,99 (m, 4 H), 1,22 - 1,18 (m, 2 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,40, -77,49, -77,73, -96,96 (dd, J = 60,0, 18,7 Hz), 114,92 .
Figure BR102018002152A2_D0513
EXEMPLO 179 [00968] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(9-(oxetan-3-il)-3oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)etinil)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (179).
[00969] Intermediários: P28, A3, e S1. MS (ESI) m/z 1133,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,21 8,10 (m, 2 H), 8,02 - 7,82 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,46 (t, J =
6,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,82 - 4,76 (m, 2 H), 4,66 - 4,58 (m, 2 H), 4,51 4,41 (m, 1 H), 4,35 - 4,27 (m, 1 H), 4,23 - 4,13 (m, 2 H), 4,13 - 3,89 (m, 7 H), 3,78 - 3,72 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,68 - 3,65 (m, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,18 - 3,08 (m, 2 H), 3,00 - 2,84 (m, 3 H), 2,84 - 2,74 (m, 1 H), 1,16
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 365/888
358/434 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz Metanol-d4) δ -77,37, -77,71, -77,99, -114,58 .
yN
V
H / F
Η O | OH
Figure BR102018002152A2_D0514
N nXX X°N
Vo
EXEMPLO 180 [00970] ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4((6-(9-(oxetan-3-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (180). [00971] Intermediários: P4, A3, e S1. MS (ESI) m/z 1171,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 - 8,13 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,80 - 4,75 (m, 1 H), 4,74 - 4,67 (m, 1 H), 4,62 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,46 - 4,40 (m, 1 H), 4,32 4,25 (m, 1 H), 4,21 - 4,00 (m, 6 H), 3,99 - 3,89 (m, 3 H), 3,78 - 3,71 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,12 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,98 - 2,72 (m, 4 H), 1,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,11 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,38, -77,71, -77,85, -96,97 (dd, J = 59,7, 19,1 Hz), -114,93 .
EXEMPLO 181
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 366/888
359/434
Figure BR102018002152A2_D0515
[00972] Síntese de 2-((2S,3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (181a). [00973] O composto título 181a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1a, mas sim utilizando I2a e P4. MS (ESI) m/z 764,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,53 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,51 - 7,35 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 26,8 Hz, 2 H), 3,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,79 (tdd, J = 20,0, 11,2, 6,9 Hz, 2 H), 1,37 (s, 8 H), 1,31 (s, 7 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -96,90 (d, J = 59,8 Hz), -115,32 [00974] Síntese de ((6S,11S,12S,15S)-9-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-17,17,17-trifluoro-11 -hidróxi-12-(4iodobenzil)-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,9,13-tetra-aza-heptadecan-15il)carbamato de terc-butila (181b).
[00975] O composto título 181b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do intermediário I2, mas sim utilizanPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 367/888
360/434 do 181a e A1. MS (ESI) m/z 1098,6 [M+H] +.
[00976] Síntese de ((6S,11S,12S,15S)-9-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-17,17,17-trifluoro-11 -hidróxi2,2,16,16-tetrametil-12-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-4,7,14-trioxo6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,9,13-tetra-azaheptadecan-15-il)carbamato de terc-butila (181c) [00977] O composto título 181c foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133, mas sim utilizando 181b e S3. MS (ESI) m/z 1239,9 [M+H] +.
[00978] (2S)-N-((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2propionamidobutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-1-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenil)butan-2-il)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-propionamidobutanamida (181).
[00979] A uma solução de 181c (355 mg, 0,29 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL), a mistura foi agitada e depois de 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o material cru foi dissolvido em DMF (3 mL) e HATU (35,28 mg, 0,16 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,13 ml, 0,74 mmol) foi adicionado, seguido por ácido propiônico (0,01 ml, 0,16 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi purificada por HPLC para proporcionar 181. MS (ESI) m/z 1152,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 - 7,37 (m, 4 H), 7,37 - 7,23 (m, 2 H),
7.23 - 7,12 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 9,1, 0,8 Hz, 1 H), 4,83 - 4,71 (m, 3 H), 4,66 (s, 1 H), 4,59 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 3 H),
4.23 - 4,13 (m, 2 H), 4,00 - 3,84 (m, 4 H), 3,84 - 3,70 (m, 1 H), 3,13 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3 H), 2,95 - 2,71 (m, 4 H), 2,21 (ttd, J = 7,5, 5,0,
2,3 Hz, 4 H), 1,97 - 1,90 (m, 2 H), 1,70 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,18 (d, J =
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9,3 Hz, 7 H), 1,16 - 1,00 (m, 13 H).
Figure BR102018002152A2_D0516
EXEMPLO 182 [00980] (2S)-2-acetamido-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-acetamido-4,4,4trifluoro-3,3-dimetilbutanoil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-3-hidróxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetilbutanamida (182).
[00981] O composto título 182 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 181, mas sim utilizando os Intermediários: P4, A1, S3 e ácido acético. MS (ESI) m/z 1123,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,72 - 7,35 (m, 4 H), 7,35 - 7,24 (m, 2 H), 7,20 - 7,11 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1 H), 4,76 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 3 H), 4,63 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 3 H), 4,15 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 3,98 - 3,65 (m, 5 H), 3,11 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 3 H), 2,98 - 2,67 (m, 4 H), 2,13 (d, J =
10,3 Hz, 0 H), 1,98 - 1,83 (m, 9 H), 1,68 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,12 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 0 H). EXEMPLO 183
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Figure BR102018002152A2_D0517
[00982] Síntese de ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-3,3dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metila (183a). [00983] O composto título 183a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133a, mas sim utilizando I4 e P4. MS (ESI) m/z 999,3 [M+H] +.
[00984] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-8-(4-iodobenzil)-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de (9H-fluoren-9il)metila (183b).
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363/434 [00985] O composto título 183b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133b, mas sim utilizando 4a e A3. MS (ESI) m/z 1124,6 [M+H] +.
[00986] Síntese de ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-amino-3,3dimetilbutanoil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)hidrazinil)-3-hidróxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila (183c).
[00987] O composto título 183c foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133, mas sim utilizando 183b e S3. MS (ESI) m/z 1043,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 8,14 - 8,07 (m, 2 H), 7,75 - 7,65 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,25 - 7,18 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 9,0, 0,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,99 - 4,93 (m, 3 H), 4,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,42 4,30 (m, 3 H), 4,26 - 4,06 (m, 5 H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,65 (s, 1 H), 3,45 - 3,36 (m, 3 H), 2,97 - 2,76 (m, 4 H), 2,28 - 2,19 (m, 2 H), 2,11 - 2,03 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 (s, 9 H).
[00988] Síntese de ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2(ciclopropanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-1 -(4-(1 (difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-3hidróxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil1-oxobutan-2-il)carbamato de metila (183).
[00989] A uma solução de 183c (45 mg, 0,33 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado Et3N (0,03 ml, 0,23 mmol) a 5°C, cloreto de ciclopropanocarbonila (3,54 pl, 0,39 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 10 min, em seguida diluída com MeOH, concentrada
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364/434 sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar 183. MS (ESI) m/z 1111,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 - 8,26 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz,
H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 5,03 - 4,94 (m, 2 H), 4,84 - 4,77 (m,
H), 4,44 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,41 - 4,31 (m, 1 H), 4,21 - 4,06 (m, 5 H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,39 (s, 1 H), 2,91 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,88 - 2,73 (m, 2 H), 2,29 - 2,19 (m, 2 H), 2,15 - 2,04 (m, 2 H), 1,74 - 1,67 (m, 1 H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 0,89 (s, 9 H), 0,75 (dd, J = 8,2, 3,6 Hz, 2 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0518
EXEMPLO 184 [00990] ((2S)-1 -(((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3il)-2,6-difluorobenzil)-2-((S)-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3ilóxi)carbonil)amino)butanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-1-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1oxobutan-2-il)carbamato de metila.
[00991] Intermediários: P4, A3, S3 e 4-nitrofenil oxetan-3-il carbonato. MS (ESI) m/z 1143,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 372/888
365/434
8,25 - 8,19 (m, 1 H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,65 - 7,59 (m, 1 H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,87 (t, J =
7,6 Hz, 3 H), 4,76 - 4,68 (m, 2 H), 4,51 (dt, J = 23,0, 6,4 Hz, 2 H), 4,31 - 4,22 (m, 2 H), 4,12 - 3,99 (m, 5 H), 3,87 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,70 3,62 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 3,30 (s, 1 H), 2,89 - 2,60 (m, 5 H), 2,18 2,10 (m, 2 H), 2,03 - 1,95 (m, 2 H), 1,24 - 1,17 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,78 (s, 9 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0519
EXEMPLO 185 [00992] ((2S)-1 -(((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3il)-2,6-difluorobenzil)-2-((S)-3,3-dimetil-2propionamidobutanoil)hidrazinil)-3-hidróxi-1-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)fenil)butan-2il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila.
[00993] Intermediários: P4, A3, S3 e cloreto de propionila MS (ESI) m/z 1099,6 M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 - 8,18 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,9,
2,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H),
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366/434
6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 9,9 Hz,
H), 4,87 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 2 H), 4,73 - 4,69 (m, 2 H), 4,36 - 4,31 (m, 1 H), 4,30 - 4,19 (m, 3 H), 4,09 - 4,02 (m, 4 H), 4,01 - 3,96 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 - 3,62 (m, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,31 3,24 (m, 2 H), 2,84 - 2,64 (m, 3 H), 2,18 - 2,07 (m, 2 H), 2,03 - 1,94 (m,
H), 1,04 (s, 3 H), 1,03 - 0,97 (m, 6 H), 0,77 (s, 9 H).
Figure BR102018002152A2_D0520
EXEMPLO 186 [00994] ((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanoil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-3-hidróxi-1-(4-((2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)fenil)butan-2-il)amino)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1oxobutan-2-il)carbamato de metila (186).
[00995] Intermediários: P4, A3, S7 e ácido ciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 1167,0 M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 2 H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =
2,7 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1 H),
6.75 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 - 4,77 (m, 2 H),
4.75 (s, 1 H), 4,65 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,23 4,07 (m, 4 H), 3,92 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,45 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 2,97 - 2,82 (m, 3 H), 2,81 - 2,69 (m, 1 H), 2,27 - 2,10 (m, 2 H), 2,03 - 1,89 (m, 2 H), 1,74 - 1,63 (m, 1 H),
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 374/888
367/434
1,19 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 0,97 - 0,88 (m, 1 H), 0,87 - 0,70 (m, 3 H).
EXEMPLO 187
Figure BR102018002152A2_D0521
[00996] Síntese de ((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-hidróxi-4-(4-iodofenil)butil)-2-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-3,3dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropila (187a).
[00997] O composto título 187a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133a, mas sim utilizando I5 e P4. MS (ESI) m/z 861,1 [M+H] +.
[00998] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-8-(4-iodobenzil)-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de ciclopropila (187b).
[00999] O composto título 187b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133b, mas sim utilizando 5a. MS (ESI) m/z 986,5 [M+H] +.
[001000] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(difluorometil)-1HPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 375/888
368/434 pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de ciclopropila (187).
[001001] O composto título 187 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 133, mas sim utilizando 187b e S3. MS (ESI) m/z 1127,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,33 - 8,25 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 - 7,66 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 4,23 - 4,06 (m, 4 H), 4,03 - 3,92 (m, 2 H), 3,82 - 3,74 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,40 - 3,33 (m, 2 H), 2,97 - 2,73 (m, 3 H), 2,31 - 2,18 (m, 2 H), 2,11 - 2,04 (m, 2 H), 1,16 - 1,12 (m, 3 H),
1,10 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 0,68 - 0,58 (m, 4 H).
EXEMPLO 188
Figure BR102018002152A2_D0522
1a
S6a, EtCOgNa
Figure BR102018002152A2_D0523
[001002] Síntese de ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15dimetil-8-(4-(6-((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (188).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 376/888
369/434 [001003] Uma suspensão de S6a (59,8 mg, 0,167 mmol), bis(neopentilglicoloato)diboro (38 mg, 0,168 mmol), propionato de potássio (44,5 mg, 0,397 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (2,8 mg, 0,004 mmol) em
2-MeTHF (1 mL) foi desgaseificada com argônio durante 15 min, em seguida aquecida a 90°C durante a noite. Resfriada em temperatura ambiente, em seguida adicionado Fosfato de Potássio a 1M em H2O (0,39 ml) e desgaseificada durante 5 min. Adicionado Pd(tBu2PPh)2Cl2 (4,5 mg, 0,007 mmol) e 1a (100 mg, 0,1 mmol) em 2-Me THF (1 mL) e desgaseificada durante um adicional de 5 min. Aquecida a 65°C. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica separada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC e o produto foi liofilizado para proporcionar 188. MS (ESI) m/z
1131,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,32 - 5,96 (m, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 3 H), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,54 (s, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 2,92 - 2,73 (m, 4 H), 2,73 - 2,62 (m, 1 H), 2,24 (s, 2 H), 1,05 (d, J = 4,5 Hz, 7 H), 1,01 (s, 3 H), 0,92 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0524
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 377/888
370/434
EXEMPLO 189 [001004] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-imidazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (189). [001005] Intermediários: I2, P1 e S7a. MS (ESI) m/z 1132,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (s, 2 H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,59 (t, J = 60,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,83 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2 H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,39 4,23 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 13,3 Hz, 5 H), 3,93 (d, J = 13,3 Hz, 1 H),
3,75 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 3,03 - 2,73 (m, 4 H), 2,29 - 2,11 (m, 2 H), 2,01 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 1,14 (d, J = 5,2 Hz, 6 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
F
O οΛν
Figure BR102018002152A2_D0525
EXEMPLO 190 [001006] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-imidazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (190).
[001007] Intermediários: I3, P1 e S7a. MS (ESI) m/z 1079,3 [M+H] +.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 378/888
371/434 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 2 H), 8,20 - 8,03 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 9,9,
8,2 Hz, 4 H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 10,0 Hz, 0 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,75 - 4,63 (m, 2 H), 4,54 - 4,34 (m, 1 H), 4,11 3,95 (m, 3 H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 3,37 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,20 - 2,07 (m, 2 H), 1,92 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 1,04 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,75 (s, 8 H).
Figure BR102018002152A2_D0526
EXEMPLO 191 [001008] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidin5-il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila. (191) [001009] Intermediários: I2, P10 e S6a. MS (ESI) m/z 1132,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,64 (s, 2 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 0 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,55 (dt, J = 15,4, 7,4 Hz, 1 H), 7,50 - 7,21 (m, 6 H), 7,09 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,21 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 5,02 - 4,89 (m, 2 H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,59 (td, J = 14,1, 13,7, 6,4 Hz, 3 H), 4,52 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,99 - 3,87 (m, 2
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 379/888
372/434
H), 3,87 - 3,69 (m, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,57 (s, 2 H), 2,97 - 2,84 (m, 3 H), 2,84 - 2,73 (m, 1 H), 2,34 (s, 2 H), 1,44 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 1,29 (s, 2 H), 1,26 (s, 2 H), 1,14 (d, J = 4,9 Hz, 6 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0527
'.o
EXEMPLO 192 [001010] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (192).
[001011] Intermediários: I3, P4 e S7a. MS (ESI) m/z 1078,1 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (s, 3 H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 7,52 (t, J = 59,8 Hz, 2 H), 7,43 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 6 H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 13,6 Hz, 7 H), 3,97 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,62 (s, 5 H), 3,56 (s, 4 H), 3,46 (d, J = 14,3 Hz, 4 H), 2,92 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,81 (d, J = 10,7 Hz, 3 H), 2,21 (d, J = 11,4 Hz, 3 H), 2,01 (d, J = 9,0 Hz, 3 H), 1,27 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,13 (s, 6 H), 1,10 (s, 5 H), 0,84 (s, 14 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 380/888
373/434
Λ
Figure BR102018002152A2_D0528
r0
EXEMPLO 193 [001012] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (193).
[001013] Intermediários: I3, P10 e S7a. MS (ESI) m/z 1092,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (s, 2 H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 17,0, 8,2 Hz, 4 H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,21 (tt, J = 55,4, 3,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,76 (s, 1 H), 4,59 (td, J = 14,3, 4,0 Hz, 2 H), 4,49 - 4,41 (m, 1 H), 4,12 (d, J = 20,4 Hz, 4 H), 3,96 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,80 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 2,26 - 2,10 (m, 2 H), 2,01 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H).
A
Figure BR102018002152A2_D0529
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 381/888
374/434
EXEMPLO 194 [001014] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (194). [001015] Intermediários: I2, P13 e S6a. MS (ESI) m/z 1092,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (dd, J = 14,4, 8,2 Hz, 4 H), 6,76 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,61 - 4,53 (m, 1 H), 4,52 - 4,46 (m, 1 H), 4,45 - 4,27 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,83 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,66 - 3,56 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 2,82 (d, J = 7,2 Hz, 0 H), 2,70 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,22 (s, 2 H), 1,05 (d, J = 5,1 Hz, 8 H), 0,98 (d, J = 16,3 Hz, 3 H), 0,92 (s, 2 H).
o όΛν
Figure BR102018002152A2_D0530
EXEMPLO 195 [001016] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (195).
[001017] Intermediários: I2, P10 e S3c. MS (ESI) m/z 1146,1 [M+H] +.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 382/888
375/434 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,12 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1 H), 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,74 - 4,66 (m, 2 H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2 H), 4,45 - 4,33 (m, 2 H), 4,26 - 4,09 (m, 3 H), 4,03 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 3,84 (d, J =
13,2 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,46 (s, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,29 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 2,91 - 2,73 (m, 2 H), 2,70 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 2,14 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,05 (d, J = 3,7 Hz, 6 H), 1,01 (s, 3 H), 0,92 (s, 2 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0531
EXEMPLO 196 [001018] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6((1R,4R)-5-(oxetan-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (196). [001019] Intermediários: I2, P4 e S6a. MS (ESI) m/z 1117,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,20 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 11,9, 8,1 Hz, 3 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,75 (t, J = 10,2
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 383/888
376/434
Hz, 1 H), 5,01 - 4,89 (m, 1 H), 4,59 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1 H), 4,51 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 4,37 (dd, J = 19,9, 10,1 Hz, 3 H), 4,20 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,85 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,81 3,61 (m, 2 H), 3,56 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 3,53 - 3,43 (m, 2 H), 2,82 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 2,75 - 2,61 (m, 1 H), 2,22 (s, 2 H), 1,05 (s, 6 H), 1,01 (s, 3 H), 0,92 (s,3 H).
Figure BR102018002152A2_D0532
Figure BR102018002152A2_D0533
o
Figure BR102018002152A2_D0534
Vo
EXEMPLO 197 [001020] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (197). [001021] Intermediários: I2, P10 e S7a. MS (ESI) m/z 1146,4 [M+H] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (s, 2 H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,21 (tt, J = 55,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,84 - 4,73 (m, 4 H), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2 H), 4,49 - 4,42 (m, 1 H), 4,33 - 4,26 (m, 1 H), 4,21 - 4,08 (m, 4 H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,71 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,47 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 2,99 - 2,74 (m, 4 H), 2,28 - 2,12 (m, 2 H), 2,05 - 1,91 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H), 1,02 (s, 3
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 384/888
377/434
H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -77,37, -77,69, -77,80, -115,42, -125,27 (dt, J = 55,2, 14,3 Hz).
O0N
Figure BR102018002152A2_D0535
pN 'n¥
EXEMPLO 198 [001022] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (198).
[001023] Intermediários: I2, P13 e S7a. MS (ESI) m/z 1122,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,16 (m, 4
H), 7,03 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 2,4
Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,76 - 4,70 (m, 2 H), 4,67 (s, 1 H),
4,37 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,12 - 3,99 (m, 4
H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,60 (tt, J = 7,3, 3,9 Hz, 1
H), 3,55 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 14,3 Hz, 2 H), 2,89 - 2,62 (m, 4 H), 2,18 - 2,06 (m, 2 H), 1,96 - 1,85 (m, 2 H), 1,12 - 0,93 (m, 13 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 385/888
378/434
F
Figure BR102018002152A2_D0536
EXEMPLO 199 [001024] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (199). [001025] Intermediários: I2, P4 e S7a. MS (ESI) m/z 1132,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s, 2 H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,9, 59,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,72 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 2 H), 4,69 (s, 2 H),
4.37 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,12 - 3,96 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H),
3.37 (d, J = 14,3 Hz, 2 H), 2,87 - 2,75 (m, 3 H), 2,75 - 2,66 (m, 1 H), 1,92 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 1,05 (s, 6 H), 1,01 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 386/888
379/434
F
Figure BR102018002152A2_D0537
EXEMPLO 200 [001026] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,5-naftiridin-2il)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (200). [001027] Intermediários: I2, P4 e S31b. MS (ESI) m/z 1182,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,22 - 8,04 (m, 3 H), 8,01 (d, J =
2,7 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,89 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,74 (dd, J = 8,2, 5,1 Hz, 2 H), 4,53 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 4,37 (s, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 4,16 4,01 (m, 4 H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,44 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,41 - 3,33 (m, 3 H), 2,95 - 2,63 (m, 5 H), 2,22 - 2,10 (m, 2 H), 2,11 - 1,96 (m, 2 H), 1,25 - 1,16 (m, 1 H), 1,05 (s, 6 H), 1,02 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H).
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Figure BR102018002152A2_D0538
EXEMPLO 201 [001028] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (201).
[001029] Intermediários: I2, P16 e S7a. MS (ESI) m/z 1094,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,4 Hz, 0 H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,48 - 7,37 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 0 H), 6,83 (d, J = 9,9 Hz, 0 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,83 (s, 8 H), 4,53 - 4,41 (m, 0 H),
4,37 - 4,25 (m, 1 H), 4,23 - 4,07 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,78 (s, 0 H), 3,65 (s, 2 H), 3,56 (s, 1 H), 3,52 - 3,39 (m, 1 H), 3,00 2,75 (m, 2 H), 2,26 - 2,14 (m, 1 H), 2,02 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,12 (d, J = 13,2 Hz, 5 H), 1,02 (s, 1 H).
EXEMPLO 202
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A
Figure BR102018002152A2_D0539
202a
N^-O.
S53, XPhos Pd G2 XPhos, K3PO4
Figure BR102018002152A2_D0540
Vo [001030] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-3-il)2.6- difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-8-(4-iodobenzil)15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (202a).
[001031] O composto título 202a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1a, mas sim utilizando P4. MS (ESI) m/z 1014,4 [M+H] +.
[001032] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2.6- difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (202).
[001033] Em um frasco de 20 mL, uma solução de 202a (50 mg, 0,05 mmol), S53 (38,1 mg, 0,08 mmol), XPhos Pd G2 (16,4 mg, 0,01 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (5,6 mg, 0,01 mmol) e Fosfato de potássio tribásico (106 mg, 0,5 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada durante 10 min com argônio. A mistura foi aquecida a 100°C durante 1 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com MeOH, filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC, e o produto foi liofilizado para proporcionar 202 MS (ESI) m/z 1117,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 (s, 1 H), 8,11 (d, J =
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9,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 4 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,90 - 6,80 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 9,8 Hz, 0 H), 4,88 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,52 (dd, J = 8,1,4,3 Hz, 4 H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 4 H), 3,87 (t, J = 14,4 Hz, 3 H), 3,68 (s, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,46 (s, 2 H), 2,94 - 2,76 (m, 3 H), 2,76 - 2,64 (m, 1 H), 2,03 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,05 (s, 6 H), 1,01 (s, 3 H), 0,91 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0541
Figure BR102018002152A2_D0542
Figure BR102018002152A2_D0543
O
EXEMPLO 203 [001034] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)-3,6,13-trioxo-5(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (203).
[001035] Intermediários: I2, P22 e S60. MS (ESI) m/z 1259,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,99 (dd, J = 19,7, 9,0 Hz, 2 H), 4,95 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 4 H), 4,85 - 4,72 (m, 5 H), 4,61 - 4,24 (m, 7 H), 4,16 (s, 6 H), 3,73 - 3,44 (m, 6 H), 3,44 - 3,34 (m, 3 H), 2,99 - 2,73 (m, 2 H), 2,35
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- 2,21 (m, 3 H), 1,29 (s, 18 H), 1,19 - 0,96 (m, 10 H).
οΛ o
Figure BR102018002152A2_D0544
nnA
Vo
EXEMPLO 204 [001036] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (204).
[001037] Intermediários: I2, P13 e S60. MS (ESI) m/z 1121,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,37 (s, 1 H), 8,19 (s, 0 H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,53 - 7,22 (m, 7 H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 59,0 Hz, 0 H), 4,38 - 4,24 (m, 4 H), 4,24 3,93 (m, 6 H), 3,64 (d, J = 6,0 Hz, 5 H), 3,56 - 3,39 (m, 6 H), 2,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,42 - 0,62 (m, 16 H).
J.
Figure BR102018002152A2_D0545
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EXEMPLO 205 [001038] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (205).
[001039] Intermediários: i3, p40 e s60. MS (ESI) m/z 1123,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 - 8,33 (m, 1 H), 8,10 (dd, J = 19,9, 9,2 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 3 H), 7,13 (dd, J = 21,7, 9,5 Hz, 2 H), 4,99 - 4,83 (m, 4 H), 4,61 - 4,50 (m, 2 H), 4,50 - 4,43 (m, 1 H), 4,35 - 4,24 (m, 5 H), 4,18 (d, J = 11,8 Hz, 5 H), 3,78 (s, 1 H), 3,67 (s, 4 H), 3,59 (d, J = 13,0 Hz, 7 H), 3,01 - 2,76 (m, 5 H), 2,35 - 2,23 (m, 4 H), 2,14 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,32 - 1,10 (m, 19 H), 1,10 - 0,95 (m, 5 H).
o όΛν
Figure BR102018002152A2_D0546
EXEMPLO 206 [001040] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil1H-pirazol-3-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8-(oxetan-3il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)-3,6,13-trioxo2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (206).
[001041] Intermediários: I1, P41 E S60. MS (ESI) m/z 987,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) δ 8,36 (d, J = 2,4 Hz, 1
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H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1 h), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,36 - 7,28 (m, 4 H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,83 (dd, J = 8,0, 5,1 Hz, 2 H), 4,53 (dq, J = 12,1, 6,2, 5,7 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 14,1, 2,4 Hz, 2 H), 4,19 - 4,06 (m, 4 H), 4,00 - 3,89 (m, 5 H), 3,75 (s, 2 H), 3,60 (d, J = 16,6 Hz, 6 H), 3,49 (d, j = 13,6 Hz, 2 H), 2,95 (td, J = 12,3, 11,7, 7,2 Hz, 2 H), 2,87 - 2,79 (m, 2 H), 2,29 - 2,21 (m, 2 H), 2,20 - 2,08 (m, 2 H), 0,88 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H).
Figure BR102018002152A2_D0547
Figure BR102018002152A2_D0548
Figure BR102018002152A2_D0549
EXEMPLO 207 [001042] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (207).
[001043] Intermediários: I2, P41 E S60. MS (ESI) m/z 1095,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 4 H), 7,12 (dd, J = 19,4, 9,5 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,85 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 2 H), 4,58 - 4,44 (m, 2 H), 4,35 - 4,23 (m, 3 H), 4,22 - 4,09 (m, 4 H), 3,93 (s,
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H), 3,65 (s, 3 H), 3,60 - 3,52 (m, 4 H), 3,01 - 2,89 (m, 2 H), 2,88 2,74 (m, 2 H), 2,30 - 2,23 (m, 2 H), 2,14 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,18 - 1,08 (m, 8 H), 1,02 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0550
EXEMPLO 208 [001044] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-(6(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)benzil)3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (208).
[001045] Intermediários: I2, P4 E S60. MS (ESI) m/z 1131,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) δ 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,16 - 8,02 (m, 2 H), 7,44 (h, J = 4,1, 3,5 Hz, 3 H), 7,40
- 7,29 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 2,7
Hz, 1 H), 4,95 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,58 - 4,43 (m, 2 H), 4,34
- 4,23 (m, 3 H), 4,21 - 4,11 (m, 3 H), 4,00 - 3,91 (m, 1 H),
3,77 (s, 1 H), 3,67 - 3,52 (m, 6 H), 3,01 - 2,86 (m, 3 H), 2,80 (dd, J = 12,6, 9,1 Hz, 1 H), 2,31 - 2,23 (m, 2 H), 2,22 - 2,08 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 14,1 Hz, 7 H), 1,03 (s, 2 H).
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387/434
F
Figure BR102018002152A2_D0551
F
EXEMPLO 209 [001046] ((5s,8s,9s,14s)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (209).
[001047] Intermediários: I2, P4 e 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. MS (ESI) m/z 1004,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 (s, 2 H), 8,09 (d, J =
2,7 Hz, 2 H), 8,02 (s, 2 H), 7,66 (d, J = 19,3 Hz, 1 H), 7,56 - 7,31 (m, 13 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 5 H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 4,20 - 4,07 (m, 5 H), 3,93 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,64 (s, 6 H), 3,56 (s, 6 H), 3,35 (s, 1 H), 2,95 - 2,84 (m, 7 H), 2,79 (dd, J = 12,6, 9,2 Hz, 3 H), 1,24 - 1,09 (m, 28 H), 1,02 (s, 6 H).
Figure BR102018002152A2_D0552
N
ÁF
F
EXEMPLO 210
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 395/888
388/434 [001048] ((S)-1 -(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((ciclopropoxicarbonil)amino)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-4-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1oxobutan-2-il)carbamato de ciclopropila (210).
[001049] Intermediários: I2a, A4, P7 e 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol MS (ESI) m/z 1056,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,52 - 7,45 (m, 4 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 4 H), 4,47 (s, 1 H), 4,32 (s, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 4,01 (td, J = 5,6, 3,0 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,94 - 2,73 (m, 5 H), 2,01 (s, 2 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,17 - 1,09 (m, 10 H), 1,02 (s, 3 H), 0,69 - 0,51 (m, 8 H).
Figure BR102018002152A2_D0553
λ-F
F
EXEMPLO 211 [001050] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila (211).
[001051] Intermediários: I2, P7 e 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol MS (ESI) m/z 1004,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,39 - 7,35 (m, 3
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389/434
H), 7,25 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 4 H), 4,35 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,05 - 3,98 (m, 3 H), 3,85 (s, 1 H), 3,54 (s, 4 H), 3,46 (s, 3 H), 2,82 - 2,65 (m, 4 H), 1,91 (s, 1 H), 1,08 - 0,99 (m, 9 H), 0,92 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -76,33 - -79,41 (m), -96,67 (dd, J = 145,1,59,7 Hz).
EXEMPLO 212
Figure BR102018002152A2_D0554
OH
H I H V H 'Όλί”
P10a, EtCO2Na
Figure BR102018002152A2_D0555
212
Figure BR102018002152A2_D0556
P20, Na+CNBH3
O Y H OH H
OXN-\rNv-V rN O.
H ο I, o [001052] Síntese de ((5S,10S,11S,14S)-11-(4-(1-(2,2-difluoroetil)1H-pirazol-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-10-hidróxi-15,15-dimetil3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,8,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (212a).
[001053] O composto título 212a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 188, mas sim utilizando I2 e P10a. MS (ESI) m/z 776,3 [M+H]+.
[001054] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(2-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)benzil)-8-(4-(1-(2,2Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 397/888
390/434 difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (212). [001055] O composto título 212 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 1a, mas sim utilizando 212a e P20. MS (ESI) m/z 1146,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,71 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,19 (tt, J = 55,6, 3,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,56 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2 H), 4,43 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,23 - 4,08 (m, 4 H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H), 3,52 - 3,43 (m, 2 H), 2,93 - 2,73 (m, 3 H), 2,25 - 2,17 (m, 2 H), 2,06 - 1,94 (m, 2 H), 1,15 - 1,12 (m, 6 H), 1,11 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H).
EXEMPLO 213
Figure BR102018002152A2_D0557
213 )- F
F [001056] Síntese de ((6S,9S,10S,15S)-12-(4-(1-(difluorometil)-1HPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 398/888
391/434 pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-17,17,17-trifluoro-10-hidróxi-9-(4iodobenzil)-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14-trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,12,13-tetra-aza-heptadecan-15il)carbamato de terc-butila (213a).
[001057] O composto título 213a foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 188, mas sim utilizando I2a, A1, e P4.
[001058] Síntese de ((6S,9S,10S,15S)-12-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)benzil)-17,17,17-trifluoro-10-hidróxi-2,2,16,16-tetrametil-4,7,14trioxo-6-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3-oxa-5,8,12,13-tetraaza-heptadecan-15-il)carbamato de terc-butila (213b).
[001059] O composto título 213b foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 218, mas sim utilizando 213a e 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol. MS (ESI) m/z 1088,5 [M+H] +.
[001060] Síntese de N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2(ciclopropanocarboxamido)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)ciclopropanocarboxamida (213).
[001061] A uma solução de 213a (255 mg, 0,23 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido clorídrico a 4 M (0,8 mL). Depois de agitar durante 18h a reação, a mistura foi concentrada em vácuo. A este resíduo cru dissolvido em DMF (3 mL) foi adicionado ácido ciclopropanocarboxílico (29,97 pl, 0,4 mmol), HATU (93,32 mg, 0,4 mmol) e DIPEA (0,34 ml, 1,96 mmol). A mistura foi agitada durante 48 h, em seguida purificada por HPLC e liofilizada para produzir 212. MS (ESI) m/z 1146,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, MetaPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 399/888
392/434 nol-d4) δ 8,34 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,20 - 8,06 (m, 2 H), 8,06 - 7,95 (m, 2 H), 7,56 - 7,45 (m, 4 H), 7,48 - 7,31 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1 H), 4,73 - 4,61 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 2,93 - 2,74 (m, 4 H), 1,69 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 1,58 (tt, J = 8,2, 4,6 Hz, 1 H), 1,36 - 1,20 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 13,5 Hz, 9 H), 1,07 (s, 3 H), 0,91 (q, J = 10,2, 9,5 Hz, 1 H), 0,89 - 0,66 (m, 1 H), 0,65 - 0,54 (m, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0558
EXEMPLO 214 [001062] N-((S)-1 -(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-4-(4-(1-(difluorometil)-1Hpirazol-4-il)fenil)-2-hidroxibutil)-2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1oxobutan-2-il)ciclopropanocarboxamida (214).
[001063] O composto título 214 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 213, mas sim utilizando P7. MS (ESI) m/z 1024,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,13 8,09 (m, 2 H), 8,03 - 7,96 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,52 7,45 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8,5 Hz, 4 H), 4,81 - 4,78 (m, 1 H), 4,69 - 4,64 (m, 1 H), 4,12 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,91 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,88 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,77 (dd, J = 12,5, 9,3 Hz, 1 H), 1,69 (dt, J = 8,0, 3,7 Hz, 1 H), 1,57 (tt,
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393/434
J = 8,3, 4,6 Hz, 1 H), 1,29 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 1,21 - 1,12 (m, 9 H), 1,06 (s, 2 H), 0,94 - 0,68 (m, 7 H), 0,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
Figure BR102018002152A2_D0559
EXEMPLO 215 [001064] (S)-N-((2S,3S)-4-(1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-2-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2propionamidobutanoil)hidrazinil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol4-il)fenil)-3-hidroxibutan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2propionamidobutanamida (215).
[001065] O composto título 215 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 213, mas sim utilizando P7 e ácido propiônico. MS (ESI) m/z 1000,5 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,14 - 8,00 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,52 - 7,44 (m, 4 H), 7,25 (t, J = 8,6 Hz, 5 H), 4,78 - 4,74 (m, 1 H), 4,67 - 4,63 (m, 1 H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,92 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,88 (d, J = 8,7 Hz, 4 H), 2,76 (dd, J = 12,7, 9,3 Hz, 1 H), 2,25 - 1,99 (m, 6 H), 1,25 - 0,95 (m, 24 H).
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Figure BR102018002152A2_D0560
EXEMPLO 216 [001066] N-((S)-1 -(2-(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-2,6difluorobenzil)-2-((2S,3S)-4-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4il)fenil)-2-hidróxi-3-((S)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-2-(1metilciclopropano-1-carboxamido)butanamido)butil)hidrazinil)4,4,4-trifluoro-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)-1 -metilciclopropano-1 carboxamida (216).
[001067] O composto título 216 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 213, mas sim utilizando P7 e ácido 1-Metilciclopropanocarboxílico. MS (ESI) m/z 1052,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,15 - 7,07 (m, 4 H), 6,87 (t, J = 8,2 Hz, 4 H), 6,42 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,89 - 3,73 (m, 2 H), 3,58 - 3,48 (m, 1 H), 3,39 (s, 1 H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,41 (dd, J = 12,6, 9,0 Hz, 1 H), 0,95 - 0,54 (m, 25 H), 0,22 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 0,13 (ddd, J = 9,8, 6,4, 3,6 Hz, 1 H).
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Figure BR102018002152A2_D0561
EXEMPLO 217 [001068] (S)-2-acetamido-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-acetamido-4,4,4trifluoro-3,3-dimetilbutanoil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)hidrazinil)-1 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4il)fenil)-3-hidroxibutan-2-il)-4,4,4-trifluoro-3,3-dimetilbutanamida (217).
[001069] O composto título 217 foi preparado de acordo com o método apresentado para a síntese do composto 213, mas sim utilizando P7 e anidrido acético. MS (ESI) m/z 972,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 21,4 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 20,2 Hz, 2 H), 7,52 - 7,46 (m, 3 H), 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 4 H), 5,48 (d, J = 0,6 Hz, 2 H), 4,78 - 4,73 (m, 1 H), 4,66 - 4,61 (m, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,95 - 3,88 (m, 1 H), 3,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,91 - 2,84 (m, 3 H), 2,77 (dd, J= 12,7, 9,2 Hz, 1 H), 2,15 (s, 1 H), 2,03 (d, J= 0,5 Hz, 15 H), 1,93 (s, 2 H), 1,81 (s, 2 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ-76,14--79,22 (m), -96,72 (dd, J= 133,4, 59,8 Hz).
Figure BR102018002152A2_D0562
-Bs,
Ο Ό XPhosPd G2 ~* \ / *~ XPhos W K3PO4(aq)
F
Figure BR102018002152A2_D0563
dioxano
Figure BR102018002152A2_D0564
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 403/888
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EXEMPLO 218 [001070] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)2,6-difluorobenzil)-8-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (218).
[001071] A uma solução de metil ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-8-(4iodobenzil)-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato (0,02 g, 0,02mmol) em 1,4-dioxano (0,3mL) foi adicionado 1-(Difluorometil)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,01 g, 0,04 mmol), XPhos Pd G2 (0,005 g, 0,003 mmol), XPhos (0,001 g, 0,003 mmol) e Fosfato de potássio tribásico (0,01 ml) como uma solução aquosa em água (0,01mL). A suspensão resultante foi pulverizada com argônio durante 5 minutos e subsequentemente colocada em um bloco de aquecimento de alumínio a 100°C e deixada agitar, aquecendo durante a noite sob uma atmosfera de argônio. Após a conclusão, o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão de fase reversa (20-83 % de acetonitrila em água, tampão de TFA a 0,1 %). As frações de produto coletadas foram extinguidas com bicarbonato de sódio (aquoso, saturado), extraídas com acetato de etila e também purificadas por cromatografia em sílica gel de fase normal (0-8 % de metanol em diclorometano) para produzir metil ((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-8-(4-(1-(difluorometil)1 H-pirazol-4-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato. ES/MS m/z 950,542 [M+H] +.
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F
Figure BR102018002152A2_D0565
EXEMPLO 219 [001072] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-1,2,3-triazol4-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (219). [001073] Intermediários: P44, A3, e S7. MS (ESI) m/z 1157,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1 H), 8,53 (s, 2 H), 8,17 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 58,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 2 H), 4,83 4,78 (m, 3 H), 4,50 - 4,41 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,21 4,08 (m, 4 H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,47 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 2,98 - 2,84 (m, 3 H), 2,82 - 2,74 (m, 1 H), 2,29 - 2,17 (m, 2 H), 2,02 - 1,94 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,37, -77,70, -77,82, -98,78 (d, J = 58,6 Hz), -114,26.
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F
Figure BR102018002152A2_D0566
EXEMPLO 220 [001074] ((2S)-1 -(2-(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6difluorobenzil)-2-((2S,3S)-2-hidróxi-4-(4-((2-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-((S)-4,4,4trifluoro-3,3-dimetil-2-(((oxetan-3ilóxi)carbonil)amino)butanamido)butil)hidrazinil)-4,4,4-trifluoro3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de oxetan-3-ila (220).
[001075] Intermediários: P4, A4, e S7. MS (ESI) m/z 1240,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s, 2 H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 59,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,37 - 5,21 (m, 2 H), 4,92 4,83 (m, 2 H), 4,73 - 4,69 (m, 2 H), 4,56 (ddd, J = 12,4, 7,3, 5,2 Hz, 2 H), 4,50 - 4,44 (m, 2 H), 4,33 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,13 - 3,98 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,39 - 3,32 (m, 3 H), 2,86 - 2,78 (m, 3 H), 2,68 (dd, J = 12,6, 8,9 Hz, 1 H), 2,14 - 2,08 (m, 2 H), 1,92 - 1,83 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,05 - 0,99 (m, 3 H), 0,99 - 0,93 (m, 3 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,46, -77,56, -77,78, -96,92 (d, J = 59,7 Hz), -114,94 .
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Figure BR102018002152A2_D0567
Ν
Vo
EXEMPLO 221 [001076] ((2S)-1 -(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(ciclopropanocarboxamido)4.4.4- trifluoro-3,3-dimetilbutanamido)-2-hidróxi-4-(4-((2-(8-(oxetan3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)fenil)butil)2-(4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)hidrazinil)4.4.4- trifluoro-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metila (221).
[001077] O Intermediário I9 foi acilado com cloreto de ciclopropil carbonila na presença de NaOH aquoso a 2M, seguido por acoplamento com S7 analogamente ao procedimento fornecido para o exemplo 1.
MS (ESI) m/z 1166,9 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,42 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J =
9,7 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 59,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,90 - 4,83 (m, 2 H), 4,74 - 4,68 (m, 3 H), 4,21 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,11 - 3,98 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,41 - 3,31 (m, 2 H), 2,86 - 2,75 (m, 3 H), 2,73 - 2,61 (m, 1 H), 2,19 - 2,01 (m, 2 H), 1,93 - 1,82 (m, 2 H), 1,64 - 1,51 (m, 1 H),
1,10 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 0,90 - 0,83 (m, 1 H), 0,79 - 0,62 (m, 2 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,41, 77,71, -77,73, -96,95 (dd, J = 59,9, 20,5 Hz), -114,88 .
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Figure BR102018002152A2_D0568
EXEMPLO 222 [001078] ((5S,8S,11 S,12S,17S)-8-(terc-butil)-14-(4-(1 -(2,2difluoroetil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-12-hidróxi-5isopropil-18,18-dimetil-11-(4-((2-(6-(oxetan-3-il)-3,6diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,9,16tetraoxo-2-oxa-4,7,10,14,15-pentaazanonadecan-17-il)carbamato de metila (222).
[001079] MS (ESI) m/z 1147,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,50 (s, 2 H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,35 - 7,24 (m, 4 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1 H), 4,58 - 4,44 (m, 4 H), 4,39 (s, 0 H), 4,16 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,07 - 3,92 (m, 2 H), 3,90 3,77 (m, 2 H), 3,67 (s, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,55 (s, 3 H),
2,90 - 2,66 (m, 3 H), 2,06 - 1,86 (m, 2 H), 0,85 (s, 9 H), 0,79 (d, J = 6,8
Hz, 3 H), 0,76 (s, 9 H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 19F RMN (377 MHz,
Metanol-d4) δ -77,64, -115,17, -125,29 (dt, J = 55,2, 14,2 Hz).
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EXEMPLO 223 [001080] ((5S,8S,11 S,12S,17S)-5,8-di-terc-butil-14-(4-(1 -(2,2difluoroetil)-1 H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-12-hidróxi-18,18dimetil-11 -(4-((2-(6-(oxetan-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3il)pirimidin-5-il)etinil)benzil)-3,6,9,16-tetraoxo-2-oxa-4,7,10,14,15pentaazanonadecan-17-il)carbamato de metila (223).
[001081] MS (ESI) m/z 1174,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Hz, 1 H), 4,92 - 4,83 (m, 2 H), 4,74 - 4,68 (m, 2 H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Hz, 2 H), 4,26 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 4,16 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,09 - 3,94 (m, 3 H), 3,91 (s, 1 H), 3,85 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,70 3,64 (m, 1 H), 3,63 - 3,57 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 3,28 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,89 - 2,66 (m, 4 H), 2,17 - 2,08 (m, 2 H), 2,02 - 1,95 (m, 2 H), 0,85 (s, 9 H), 0,80 (s, 9 H), 0,75 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,71, -115,18, -125,29 (dt, J = 55,3, 14,2 Hz).
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Figure BR102018002152A2_D0570
EXEMPLO 224 [001082] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)-9hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)-tetra-hidrofurano2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (224).
[001083] Intermediários: P28, I3, e S25. MS (ESI) m/z 1104,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,14 8,01 (m, 2 H), 7,93 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,43 - 7,35 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,63 - 4,54 (m, 1 H), 4,39 - 4,29 (m, 1 H), 4,11 - 3,73 (m, 8 H), 3,66 (s, 1 H), 3,59 (s, 3 H), 3,53 (s, 3 H), 3,13 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,90 - 2,64 (m, 4 H), 2,20 - 1,67 (m, 10 H), 1,05 (s, 4 H), 1,02 (s, 3 H), 0,76 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,33, -78,06, -114,28 .
Figure BR102018002152A2_D0571
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EXEMPLO 225 [001084] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin2-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-((S)tetra-hidrofurano-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (225).
[001085] Intermediários: P28, I1 e S25. MS (ESI) m/z 1050,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,67 (dt, J = 4,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 - 7,74 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,08 - 6,89 (m, 1 H), 4,73 - 4,64 (m, 1 H), 4,23 - 3,81 (m, 8 H), 3,75 (s, 1 H), 3,73 - 3,69 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,24 - 3,14 (m, 1 H), 2,99 - 2,79 (m, 4 H), 2,32 - 1,75 (m, 9 H), 0,90 (s, 9 H), 0,84 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -78,01, -114,33 .
Figure BR102018002152A2_D0572
EXEMPLO 226 [001086] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil1H-pirazol-3-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6(8-(pirimidin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (226).
[001087] Intermediários: I1, P41 e S61. MS (ESI) m/z 1033,4 [M+H]
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+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 4 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H),
6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,61 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,92 - 4,84 (m, 2 H), 4,08 - 3,97 (m, 2 H), 3,89 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,80 (s, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,64 - 3,59 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 2,87 - 2,62 (m, 3 H), 2,06 - 1,95 (m, 2 H), 1,84 (q, J = 7,2, 6,6 Hz, 2 H), 0,79 (s, 9 H), 0,74 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,75, -115,32 .
Figure BR102018002152A2_D0573
EXEMPLO 227 [001088] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil1H-pirazol-3-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6(8-((S)-tetra-hidrofurano-2-carbonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila (227).
[001089] Intermediários: I1, P41 e S25. MS (ESI) m/z 1053,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,10 (s, 1 H), 7,79 - 7,64 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 4 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2 H),
6,89 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,63 - 4,55 (m, 1
H), 4,09 - 3,89 (m, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,81 - 3,73 (m, 2 H), 3,66 (s, 1
H), 3,64 - 3,60 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,10 (d, J = 12,2
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Hz, 1 H), 2,90 - 2,61 (m, 4 H), 2,18 - 1,67 (m, 7 H), 0,80 (s, 9 H), 0,75 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,94, -115,33 .
Figure BR102018002152A2_D0574
EXEMPLO 228 [001090] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3il)etinil)benzil)-5-(terc-butil)-11 -(2,6-difluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-3il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (228).
[001091] Intermediários: I1, e P41. MS (ESI) m/z 971,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,12 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,32 - 7,18 (m, 4 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,10 - 3,97 (m, 2 H), 3,90 - 3,76 (m, 5 H), 3,70 - 3,50 (m, 15 H),
2,90 - 2,78 (m, 2 H), 2,72 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 0,80 (s, 9 H), 0,75 (s, 9 H). 19F RMN (377 MHz, Metanol-d4) δ -77,88, -115,32 . EXEMPLO 229
Figure BR102018002152A2_D0575
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 413/888
406/434 [001092] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(5-metilpiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila (229). [001093] Intermediários: I2, P39 S3. MS (ESI) m/z 1030,2 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) δ 8,55 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,01 - 7,87 (m, 2 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,95 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,85 - 4,78 (m, 2 H), 4,58 - 4,49 (m, 1 H), 4,48 - 4,40 (m, 1 H), 4,40 - 4,26 (m, 3 H), 4,23 - 4,09 (m, 4 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,79 - 3,71 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,46 - 3,35 (m, 2 H),
2,94 - 2,87 (m, 3 H), 2,80 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3
H), 2,30 - 2,19 (m, 2 H), 2,12 - 2,00 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H),
1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0576
EXEMPLO 230 [001094] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 414/888
407/434
2-fluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001095] Intermediários: I3, P8, e S3. MS (ESI) m/z 1083,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 21,6 Hz, 4 H), 7,72 7,55 (m, 3 H), 7,42 - 7,29 (m, 5 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,88 - 6,77 (m, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2 H), 4,54 (s, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 3 H), 4,16 (s, 3 H), 4,08 - 3,91 (m, 2 H), 3,81 3,60 (m, 9 H), 3,42 - 3,34 (m, 2 H), 2,98 - 2,70 (m, 4 H), 2,27 - 2,20 (m, 2 H), 2,11 - 2,03 (m, 2 H), 1,08 (d, J = 22,3 Hz, 6 H), 0,80 (s, 10 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0577
EXEMPLO 231 [001096] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2-fluorobenzil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidróxi15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001097] Intermediários: I1a, A7, P8, e S3. MS (ESI) m/z 1083,8 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 - 8,06 (m, 3 H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 2 H), 7,66 - 7,55 (m, 1 H), 7,43 - 7,30 (m, 5 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,82 (dd, J = 8,3, 5,1 Hz, 3 H), 4,54 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 4,24 - 3,89 (m, 12 H),
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 415/888
408/434
3,83 - 3,59 (m, 8 H), 3,39 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,00 - 2,72 (m, 4 H) 2,28 - 2,19 (m, 2 H), 2,12 - 2,00 (m, 2 H), 0,92 - 0,75 (m, 13 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0578
Ο χΡ H H o OF N
ΛΝ Λ
H
Figure BR102018002152A2_D0579
EXEMPLO 232 [001098] ((5S,8S,9S,14S)-5-(terc-butil)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l Hpirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan14-il)carbamato de metila.
[001099] Intermediários: I1, P4, e S3. MS (ESI) m/z 1047,5 [M+H] +. 1H 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,30 - 8,26 (m, 1 H), 8,09 (d, J =
2,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2 H), 7,48 - 7,31 (m, 5 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,94 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,46 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 4,18 - 4,02 (m, 5 H), 4,02 - 3,88 (m, 3 H), 3,79 - 3,63 (m, 9 H), 3,35 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,98 - 2,77 (m, 5 H), 2,24 - 2,16 (m, 2 H), 2,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 0,87 (d, J = 21,8 Hz, 19 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 416/888
409/434
F
Figure BR102018002152A2_D0580
Vo
EXEMPLO 233 [001100] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)2,6-difluorobenzil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-9hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila. [001101] Intermediários: I1a, A7, P7, e S3. MS (ESI) m/z 1084,0 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 - 8,28 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,37 7,21 (m, 7 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 3 H), 4,52 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 4,25
- 3,89 (m, 13 H), 3,67 (d, J = 8,3 Hz, 8 H), 3,37 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,95 - 2,78 (m, 4 H), 2,26 - 2,19 (m, 2 H), 2,07 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 0,95
- 0,83 (m, 13 H).
Figure BR102018002152A2_D0581
EXEMPLO 234
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 417/888
410/434 [001102] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2il)benzil)-16-fluoro-5-(1 -fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidróxi-15,15dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001103] Intermediários: I1a, A7, P26, e S3. MS (ESI) m/z 1060,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,31 - 8,28 (m, 1 H), 7,91 (q, J = 13,2, 11,5 Hz, 4 H), 7,73 - 7,65 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 3 H), 4,52 (s, 1 H), 4,35 (d, J = 14,1 Hz, 2 H), 4,30 - 3,96 (m, 12 H), 3,73 (s, 1 H), 3,66 (d, J = 16,2 Hz, 6 H), 3,38 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,99 - 2,78 (m, 5 H), 2,23 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,07 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 0,93 - 0,81 (m, 13 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0582
EXEMPLO 235 [001104] ((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-trifluoro-11 -(2-fluoro-4-(5fluoropiridin-2-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001105] Intermediários: I2, P14, e S3. MS (ESI) m/z 1116,4 [M+H] +.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 418/888
411/434
F
Figure BR102018002152A2_D0583
EXEMPLO 236 [001106] ((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(8-(2,2-difluoroetil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-11-(4-(1(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzil)-16,16,16trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14il)carbamato de metila.
[001107] Intermediários: P4, A3, e S63. MS (ESI) m/z 1078,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 - 8,24 (m, 1 H), 8,18 - 8,08 (m, 2 H), 7,74 - 7,61 (m, 3 H), 7,59 - 7,51 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 - 7,31 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,33 - 4,28 (m, 1 H), 4,27 - 4,10 (m, 7 H), 3,95 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 10,7 Hz, 10 H), 3,42 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 2,95 - 2,73 (m, 4 H), 2,29 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,20 - 1,08 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 419/888
412/434 o
ο'
Figure BR102018002152A2_D0584
N to
EXEMPLO 237 [001108] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001109] Intermediários: I3, P26, e S3. MS (ESI) m/z 1060,3 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 18,0, 8,2 Hz, 3 H), 7,73 - 7,65 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 - 4,76 (m, 3 H), 4,46 - 4,23 (m, 5 H), 4,18 - 4,03 (m, 5 H), 3,68 (s, 5 H), 3,62 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 3 H), 2,96 - 2,75 (m, 4 H), 2,23 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 1,12 (d, J = 16,0 Hz, 7 H), 0,84 (s, 10 H).
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 420/888
413/434 όΛ ο
Figure BR102018002152A2_D0585
EXEMPLO 238 [001110] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2il)benzil)-8-(4-((6-(8-(2,2-difluoroetil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3il)piridin-3-il)etinil)benzil)-16-fluoro-5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13-trioxo-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001111] Intermediários: I1a, A7, P26 e S63. MS (ESI) m/z 1068,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,28 - 8,24 (m, 1 H), 8,00 - 7,82 (m, 4 H), 7,75 - 7,65 (m, 2 H), 7,47 7,41 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,31 - 3,95 (m, 15 H), 3,66 (d, J = 15,6 Hz, 10 H), 3,43 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 2,99 - 2,79 (m, 4 H), 2,34 - 2,24 (m, 2 H), 2,08 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 0,96 - 0,80 (m, 14 H).
F
Figure BR102018002152A2_D0586
N'A
EXEMPLO 239
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 421/888
414/434 [001112] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(4-fluoropiridin-2il)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8(oxetan-3-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2oxa-4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001113] Intermediários: I2, P15, e S3. MS (ESI) m/z 1134,4 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,78 - 7,61 (m, 5 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,25 - 7,18 (m, 3 H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,53 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 19,5, 12,0 Hz, 4 H), 4,17 (d, J = 14,3 Hz, 5 H), 3,98 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,67 (d, J = 16,2 Hz, 8 H), 3,38 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,96 - 2,75 (m, 5 H), 2,23 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 2,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 1,18 1,10 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0587
Ν'ϊά
EXEMPLO 240 [001114] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-8-(4-((6-(8-isopropil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-15,15-dimetil3,6,13-trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001115] Intermediários: I2, P28, e S22. MS (ESI) m/z 1102,1 [M+H]+.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 422/888
415/434
Figure BR102018002152A2_D0588
EXEMPLO 241 [001116] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)-8(4-((6-(8-etil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3il)etinil)benzil)-16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-dimetil-3,6,13trioxo-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetraaza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001117] Intermediários: I2, P28, e S21. MS (ESI) m/z 1088,1 [M+H]+.
Figure BR102018002152A2_D0589
EXEMPLO 242 [001118] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-difluoro-4-(piridin-2-il)benzil)16,16,16-trifluoro-9-hidróxi-15,15-d imetil-8-(4-((6-(8-metil-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001119] Intermediários: I2, P28, e S20. MS (ESI) m/z 1074,4 [M+H]+.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 423/888
416/434 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J = 19,0, 11,6 Hz, 3 H), 4,20 - 4,06 (m, 5 H), 3,98 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 21,3 Hz, 8 H), 3,26 (s, 1 H), 2,91 (d, J = 7,9 Hz, 7 H), 2,31 (s, 2 H), 2,07 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,19 - 1,10 (m, 11 H), 1,03 (s, 3 H).
Figure BR102018002152A2_D0590
EXEMPLO 243 [001120] ((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1 -(difluorometil)-l H-pirazol-4il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001121] Intermediários: I3, P9, e S3. MS (ESI) m/z 1065,6 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,39 - 8,28 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 26,3 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,88 - 6,73 (m, 2 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2 H), 4,52 (s, 1 H), 4,37 (t, J = 13,2 Hz, 3 H), 4,15 (s, 3 H), 3,95 (t, J = 10,7 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 10,5 Hz, 5 H), 3,62 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 11,1 Hz, 2 H), 2,23 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,07 (d,
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417/434
J = 8,6 Hz, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 0,76 (s, 10 H).
Figure BR102018002152A2_D0591
F
EXEMPLO 244 [001122] ((5S,8S,9S,14S)-11-(2-cloro-6-fluoro-4-(piridin-2il)benzil)-16-fluoro-5-(1 -fluoro-2-metilpropan-2-il)-9-hidróxi-15,15dimetil-3,6,13-trioxo-8-(4-((6-(8-(2,2,2-trifluoroetil)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-2-oxa4,7,11,12-tetra-aza-hexadecan-14-il)carbamato de metila.
[001123] Intermediários: I1a, A7, P26, e S62. MS (ESI) m/z 1086,4 [M+H] +. 1H 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,67 - 8,62 (m, 1 H), 7,99 - 7,80 (m, 5 H), 7,71 - 7,61 (m, 2 H), 7,59 - 7,51 (m, 1 H), 7,44 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,30 - 3,96 (m, 10 H), 3,90 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,77 - 3,46 (m, 10 H), 3,23 - 3,11 (m, 3 H), 2,99 - 2,80 (m, 5 H), 2,08 - 1,98 (m, 3 H), 1,78 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 0,95 - 0,80 (m, 12 H).
OA o
Figure BR102018002152A2_D0592
EXEMPLO 245
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 425/888
418/434 [001124] ((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-trifluoro-11 -(2-fluoro-4-(piridin2-il)benzil)-9-hidróxi-15,15-dimetil-8-(4-((6-(8-(oxetan-3-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)etinil)benzil)-3,6,13-trioxo5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-2-oxa-4,7,11,12-tetra-azahexadecan-14-il)carbamato de metila (ABC).
[001125] Intermediários: I2, P29 E S3. MS (ESI) m/z 1098,7 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,65 - 8,61 (m, 1 H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 18,5, 7,8 Hz, 2 H), 7,75 - 7,62 (m, 4 H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 4,82 - 4,76 (m, 2 H), 4,53 - 4,12 (m, 10 H), 3,99 (d, J = 13,7 Hz, 3 H), 3,76 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 2,86 (dd, J = 31,3, 7,8 Hz, 4 H), 2,22 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 2,07 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 1,18 - 1,05 (m, 9 H), 0,94 (s, 3 H).
4. Ensaios Biológicos
Ensaio de HIV em MT-4.
[001126] Os Compostos foram testados em um formato de ensaio de alta produtividade de 384 poços quanto a sua capacidade de inibir a replicação de HIV-1 (IIIB) em células MT-4. Os compostos foram diluídos em série (1:3) em DMSO em placas de polipropileno de 384 poços e diluídos em 200 vezes em meios RPMI completos (FBS a 10%, 1% de P/S) usando o dispensador acústico Biotek Micro Flow e Agilent ECHO. Cada placa continha até 8 compostos teste, com controles negativos (Sem Controle de Fármacos) e 5 uM de controle positivo AZT. As células MT-4 foram pré-infectadas com 10 uL de RPMI (infectado por simulação) ou uma diluição fresca de 1:250 de uma matéria-prima de vírus concentrado de HIV-1 (IIIB). As células MT-4 infectadas e não infectadas foram ainda diluídas em meio RPMI completo e adicionadas a cada placa usando um dispensador Micro Flow. Após 5 dias de incubação em uma incubadora umidificada e com temperatura controlada
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419/434 (37 °C), Cell Titer Glo (Promega) foi adicionado às placas de ensaio para quantificar a quantidade de luciferase. Os valores de EC50 e CC50 foram definidos como a concentração do composto que causa uma diminuição de 50% no sinal de luminescência e foram calculados usando um modelo de dose-resposta sigmoidal para gerar ajustes de curva. Os dados de certos compostos são relatados na Tabela 1 abaixo.
Ensaio antiviral de alta resolução de HIV de MT-4 [001127] O protocolo de ensaio é idêntico ao descrito para o ensaio antiviral de MT-4 com as seguintes alterações: cada fármaco é conduzido em 2 séries de quadruplicados com diferentes concentrações iniciais para cada série e 19 diluições de 1,5 vezes realizadas na placa. Isso resulta em uma curva de inibição com 40 pontos de dados para cada composto. Os dados são analisados e os coeficientes de Hill determinados em Graph Pad Prism (San Diego, CA). As EC95 foram determinadas pela fórmula EC95 = (19)1/coeficiente de HíI1 x ec50. Os valores de HD foram determinados para certos compostos e relatados na Tabela 5 abaixo como um exemplo ilustrativo.
Protocolo de Estabilidade Microssômica do Fígado [001128] Os compostos teste e um composto de controle (verapamil) foram testados em 3 espécies diferentes em conjuntos duplicados. Condições Gerais:
[001129] Concentração do composto teste: 1 uM; Concentração de proteínas: 0,5 mg / mL (para microssomas de fígado de cães, ratos e humanos); Cofator: solução do sistema de regeneração de NADPH (NRS); Pontos de tempo: 2, 12, 25, 45 e 65 minutos.
[001130] A composição da reação (em cada poço de incubação) contém:
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420/434 uL de composto (solução de matéria-prima de 50 uM, 50:50 ACN: H2O) 25 uL de solução NRS
6.25 uL de microssomas hepáticos a 20 mg/mL
213,75 uL de KPO4 a 100 mM, pH 7,4
250 uL de volume total [001131] A uma temperatura de incubação de 37Ό, a reação foi iniciada com a adição de Sistema de Regeneração de NADPH, em cada ponto do tempo, 25 uL da mistura reacional foram removidos e adicionados a uma placa com 225 uL de solução de têmpera (50% de MeOH, 25% de ACN, 25% de H2O e 200 nM de labetalol como padrão interno). Depois que as placas foram vortexadas, elas foram centrifugadas durante 30 minutos para remover as proteínas. Cerca de 100 μΙ_ de sobrenadante foram removidos para uma nova placa e diluídos com 150 μΙ_ de água. Cerca de 20 μΙ_ da mistura foram injetados no sistema LC/MS/MS para monitorar a resposta do composto. T1/2 medida in vitro foi utilizada para calcular os valores de Clint. Os dados são apresentados na Tabela 1 abaixo e na Figura 1.
TABELA 1
Comp. ECso (nM) Cl. Prev. de Rato (L/H/kg) Cl. Prev. de Cão (L/H/kg) Cl. Prev. Humano (L/H/kg)
1 - - -
2 2,64
3 6,95
4 2,82
5 4,37
6 3,56 0,22 <0,11
7 3,61 0,21 <0,11
8 2,46
9 10,13
10 3,46
11 3,72 0,18 0,18
12 3,11
13 6,3
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421/434
14 4,39 1,13 0,66
15 4,22
16 4,64 0,45 <0,11
17 7,24
18 5 1,03 0,13
19 8,43 0,29 <0,11
20 4,39 0,18 0,34
21 2,32
22 3,24
23 4,82 0,22 0,21 <0,11
24 3,82
25 3,19 1,41 0,16
26 4,24 1,6 <0,11
27 3,5
28 4,56
29 4,02
30 4,44
31 3,06 0,75 <0,11
32 2,65 0,59 <0,11
33 4,71
34 5,26
35 3,54 2,1 1,74 <0,11
36 3,68 0,27 <0,11
37 6,75 0,32 <0,11
38 6,13
39 2,57 0,54 0,15
40 3,89 0,5 0,13
41 3,58
42 3,18
43 2,87 1,01 1,66 0,16
44 3,97 2,54 0,13
45 2,56 0,92 <0,11
46 4,34 0,19 1,64 <0,11
47 7,18
48 114,29 0,18 <0,11
49 37,3
50 4,31 <0,18 <0,11
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 429/888
422/434
51 2,8 <0,11
52 8,15 <0,18 0,14
53 2,98 0,2 0,51
54 8,47
55 4,44
56 3,59 0,19 1,47 0,17
57 2,91 <0,18 <0,11
58 4,79 0,24 <0,11
59 3,38 0,83 0,6
60 3,42 0,65 0,12
61 4,11 <0,18 <0,11
62 8,83
63 4,25 0,2 0,86 <0,11
64 5,4
65 7,7
66 14,52
67 6,25 1,43 0,41
68 7,25 0,61 <0,11
69 3,24 <0,18 <0,11
70 4,79 <0,18 <0,11
71 3,37 <0,18 0,47 <0,11
72 5,19 <0,18 0,14
73 4,72 <0,18 0,13
74 6,79 0,2 1,53 0,17
75 3,41 0,21 <0,11
76 3,53
77 2,49 0,25 <0,11
78 6,27 <0,18 <0,11
79 3,53 <0,18 <0,11
80 3,13
81 4,39 0,39 <0,11
82 4,4 0,44 0,82
83 17,25
84 3,23
85 3,78 0,19 0,13
86 2,61 <0,18 <0,11
87 4,26 0,23 0,13
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423/434
88 4,57 <0,18 1,63 <0,11
89 3,32 <0,18 1,67 <0,11
90 3,45 0,67 0,14
91 3,69
92 3,72
93 2,49 1,13 0,19
94 2,57
95 2,44 1,39 0,38
96 2,33
97 4,54 0,31 0,46
98 4,97 0,65 0,26
99 7,96 0,26 <0,11
100 7,96
101 4,22 <0,18 <0,11
102 5,68 <0,18 0,18
103 4,84 0,32 0,16
104 4,97
105 3,16 0,39
106 4,04
107 2,23 1,1
108 7,23
109 59,71
110 30,8
111 7,22
112 4,45 0,32 <0,11
113 6,01
114 5,1 0,28 <0,11
115 3,19 <0,18 0,12
116 2,79 0,39 0,19
117 4,15
118 10,61
119 3,66 0,27 1,35 <0,11
120 5,36 0,53 0,14
121 3,31 <0,18 <0,11
122 4,57 <0,11
123 4,16 <0,18 <0,11
124 6,32 0,5 <0,11
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 431/888
424/434
125
126 4,13 <0,18 0,45
127 4,19 1,3 0,54
128 3,16 0,37 0,15
129 3,62 <0,11
130 3,41 <0,18 0,32
131 5,24 <0,11
132 18,24
133 3,44 <0,18 <0,11
134 5,52 <0,18 <0,11
135 3,64
136 3,85
137 3,31
138 2,32 0,95 0,17
139 3,92
140 5,09
141 6,68
142 8,78
143 7,79
144 5,12 0,95
145 5,06 <0,11
146 8,17 <0,11
147 6,79 <0,11
148 6,95
149 8,3
150 5,86
151 4,82
152 6,16
153
154 4,81 <0,18 <0,11
155 8,95
156 17,04
157 4,53
158 4,37 0,22 <0,11
159 3,83 <0,11
160 5700
161 14 <0,11
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425/434
162 12,25
163 2,32 <0,11
164 7,89
165 4,05 3,2 0,56
166 7,06
167 4,97 <0,11
168 5,48 2,42 0,19
169 6,76
170 4,13 <0,18 <0,11
171 4,59 0,215 0,27 <0,11
172 5,86
173 2,55 1,2 <0,11
174 2,33 0,69 0,18
175 2,17 0,7 0,67
176 3,36 0,75 <0,11
177 8,12
178 10,32
179 3,55 0,27 0,33
180 3,69 <0,18 <0,11
181 8,5
182 8,82
183 - -
184 3,66 <0,18 <0,11
185 2,58 0,31 0,32
186 4,74 <0,11
187 4,7
188 9
189 5,47
190 7,06
191 17,42
192 2,89 0,36 1,04 0,22
193 2,78
194 7,2
195 2,76 0,52 0,12
196 10,54
197 2,61 0,32 <0,11
198 2,19 0,33 <0,11
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426/434
199 2,72 0,48 0,91 <0,11
200 4,36 0,19 <0,11
201 2,67 0,49 0,27
202 9,67
203 5,02 1,09 0,32
204 3,18 0,48 0,19
205 5,25
206 3,7 1,03 0,41
207 2,46 0,92 0,25
208 2,51 0,74 0,16
209 3,19 1,21 1,12
210 14,98 <0,18 0,18
211 5,75
212 4,97 0,33 0,33
213 4,86
214 12,33 <0,18 <0,11
215 18,21
216 114,29
217 113,31
218 2,99 0,45 0,92
219 4,1 0,24 0,19 <0,11
220 7,66 0,34 0,46 <0,11
221 4,49 0,28 0,14 <0,11
222 12,93
223 12,88
224 4,12
225 4,26
226 14,93
227 2,9
228 1,66
229 7,86 0,26 <0,11
230 3,97
231 2,77
232 2,47
233 2,71 <0,18 <0,11
234 2,54
235 16,74
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 434/888
427/434
236 37,03
237 4,89
238 12,3
239 4,45 <0,18 <0,11
240 5,62
241 6,57
242 3,45
243 5,32
244 19,53
245 3,59
DRV 2,8 1,2 1,2
ATV 3,7 1,4 1,07
Ensaio de Depuração Previsível Humana de 3H:
[001132] Para certos compostos, os análogos triciados (H3) foram preparados para também determinar a sua depuração prevista humana com resolução aumentada. Esses estudos foram realizados como descrito acima usando os análogos triciados. Os dados desses compostos são encontrados na Tabela 2 abaixo e relatados na Figura 1 (nota: ATV e DRV não foram triciados).
TABELA 2
Composto Cl.Previsto Humano de 3H
23 0,07
36 0,1
46 0,04
51 0,11
58 0,05
88 0,08
73 0,09
75 0,11
89 0,08
101 0,08
112 0,11
153 0,43
170 0,05
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428/434
171 0,02
173 0,14
176 0,09
199 0,15
208 0,11
239 0,13
Perfis Farmacocinéticos PK de Cão [001133] O composto teste foi formulado em 5% de EtOH, 55% de PEG 300 e 40% de água (pH 2, HCl) para administração de infusão intravenosa e foi formulado em 5% de etanol, 55% de PEG 300, 1% de Tween 80 e 39% de água (pH 2) para administração oral. Cada grupo de dosagem consistindo em três cães beagle machos não-naive. Na dosagem, os animais pesavam entre 9 e 12 kg. Os animais foram submetidos a jejum durante a noite antes da administração da dose e até quatro horas após a administração. O artigo teste foi administrado por infusão intravenosa durante 30 minutos. A taxa de infusão foi ajustada de acordo com o peso corporal de cada animal para administrar uma dose de 0,5 ou 1,0 mg/kg. Para o grupo de dosagem oral, o artigo teste foi administrado por uma gavagem oral a um volume de dose de 2 mL/kg.
[001134] As amostras de sangue venoso seriais (aproximadamente 1,0 mL cada) foram coletadas em pré-dose e 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após a dose de cada animal para o grupo de dosagem IV; as amostras de sangue foram coletadas em prédose, 0,25, 0,50, 1,2 4, 6, 8,12 e 24 horas pós-dose para o grupo de dosagem oral. As amostras de sangue foram coletadas em tubos VacutainerTM contendo EDTA-K2 como anti-coagulante e foram imediatamente colocadas em gelo úmido, pendente de centrifugação para o plasma. Foi utilizado um método de LC/MS/MS para medir a concentração do composto teste no plasma. A análise farmacocinética não
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429/434 compartimenta! foi realizada nos dados de concentração plasmáticatempo. Os dados de certos compostos são relatados na Figura 2 e na Tabela 3 abaixo. VSS = volume de distribuição aparente, t1/2 = meiavida, F = biodisponibilidade oral.
TABELA 3
Composto CL IV de CÂO (L/HR/KG) VSS IV de CÂO (L/KG) T1/2 IV de CÂO (HR) F PO de CÂO (%) DOSE PO de CÂO (mg/kg)
58 0,47 6,34 13,8 18 2
63 0,28 2,4 8,16
170 1,39 4,35 7,62 2,45 2
171 0,26 3,12 13,4 23 2
DRV 2,7 0,87 0,37 38 2
ATV 1,0 0,90 1,3 48 10
PK de Rato:
[001135] O artigo teste foi formulado em 5% de etanol, 55% de PEG 300 e 40% de água (pH 2) para administração de infusão IV e foi formulado em 5% de etanol, 55% de PEG 300, 1% de Tween 80 e 39% de água (pH 2) para administração oral. Cada grupo de dosagem consistiu em 3 Ratos SD naive. Na dose, os animais pesavam entre 0,27 e 0,32 kg. Os animais foram submetidos a jejum durante a noite antes da administração da dose. O artigo teste foi administrado por infusão intravenosa durante 30 min. A taxa de infusão foi ajustada de acordo com o peso corporal de cada animal para administrar uma dose de 0,5 ou 1,0 mg/kg. Para o grupo de dosagem oral, o artigo teste foi administrado a animais por administração de gavagem oral. Foram colhidas amostras de sangue venoso seriais (aproximadamente 0,30 mL cada) em pré-dose e 0,25, 0,48, 0,58, 0,75, 1,5, 3, 6, 8, 12 e 24 horas pósdose para os animais do grupo de dosagem IV. As amostras de sangue foram colhidas em pós-dose, 0,25, 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose para os animais do grupo oral. As amostras de sangue
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430/434 foram coletadas em tubos VacutainerTM contendo EDTA-K2 como anticoagulante e foram imediatamente colocadas em gelo úmido, pendente de centrifugação para o plasma. Foi utilizado um método de LC/MS/MS para medir a concentração do composto teste no plasma. A análise farmacocinética não compartimental foi realizada nos dados de concentração plasmática-tempo.
[001136] Os dados para certos compostos são relatados na Tabela 4 e na Figura 3 em conformidade.
TABELA 4
Composto CL IV de RATO (L/HR/KG) VSS IV de RATO (L/KG) T1/2 IV de RATO (HR) F PO de RATO ( %) DOSE PO de RATO (mg/kg)
36 0,32 5,99 15,7 16,4 2,5
46 0,45 4,22 9,22 13 2,5
56 0,85 7,44 8,77 34,1 2,5
57 0,36 2,45 6,28 23,2 2,5
58 0,48 6,68 12,8 37,2 2,5
61 0,43 6,5 12,9 18,5 2,5
63 0,42 5,46 11,9 19 2,5
71 0,9 7,26 9,27 24,6 2,5
73 0,32 3,34 9,43 35 2,5
74 0,39 5,07 11,6 35,8 2,5
79 0,77 4,07 5,13 13,1 2,5
89 0,3 3,53 10,2 44,2 2,5
101 0,48 6,07 10 38,4 2,5
130 0,39 5,27 11,5 55,7 2,5
170 0,35 3,32 9,38 36,6 2,5
171 0,32 8,11 22,5 39 2,5
180 0,39 0,52 2,81 4,29 2,5
199 0,46 1,07 2,09 14,7 2,5
221 0,32 4,41 11,5 19,9 2,5
239 0,4 5,49 12,9 26,3 2,5
DRV 2,2 0,73 0,32 24 2,0
ATV 2,7 0,87 0,37 38 5,0
Rastreamento de Resisl tência à Protease.
Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 438/888
431/434 [001137] Os valores de EC50 do fármaco versus os vírus mutantes resistentes a PI para determinados compostos foram determinados em um teste de viabilidade celular múltiplos ciclos de 5 dias com proteção de medição do efeito citopático (CPE). Resumidamente, as células MT-2 foram infectadas em massa a uma densidade de 2 células x106/mL com vírus WT ou mutantes em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,01, balançando suavemente a cultura durante 3 horas a 37°C e depois adicionadas em triplicata a placas de 96 poços (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA, USA). As células foram incubadas em meio RPMI completo contendo uma diluição de fármaco serial de 10 pontos e 3 vezes (concentração final de DMSO a 0,5%) durante cinco dias a 37°C em 5% de CO2. Após este tempo, foram adicionados 100 pL de reagente CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI, USA) a cada poço, e os sinais de luminescência quantificados em um leitor de placas EnVision (Perkin-Elmer, Inc., Waltham, MA, USA). Os valores de EC50, definidos como a concentração de fármaco que induz uma proteção de 50% da morte celular induzida pelo HIV, foram calculados a partir de um mínimo de três experimentos independentes realizados em quadruplicata usando o software XLFit™ (IDBS, Ltd., Guildford, Surrey, UK) e análise de regressão não linear. Como um exemplo ilustrativo, os dados associados ao composto do Exemplo 58 (GSPI1) são apresentados na Figura 4 abaixo em comparação com outros inibidores de protease de HIV (atazanavir e darunavir).
Ensaio de penetração viral de células MT-2.
[001138] As células MT-2 foram infectadas com HIV-1IIIB (Advanced Biotechnologies, Eldersburg, MD, USA) em uma multiplicidade de infecção relativamente alta (MOI = 0,05) durante 3 horas e semeadas em placas de 24 poços a 2 x 105 células por poço. Os fármacos foram adicionados 16 horas depois a um mínimo de poços quadruplicados em múltiplos fixos de seus valores EC50. A cada 3-4 dias, as células
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432/434 foram diluídas (1:5) em meios de cultura de células recentemente preparados contendo concentrações de fármaco no mesmo múltiplo de valores de EC50 e monitorados para efeitos citopáticos induzidos por vírus (CPE) ao longo de um período de 32 dias. Os sobrenadantes de vírus sem células foram colhidos de poços com > 80% de CPE e mantidos congelados a -80°C até analisados posteriorme nte. Como exemplo ilustrativo, os dados associados ao composto do Exemplo 58 (GSPI1) são apresentados na Figura 5 abaixo em comparação com outros inibidores de HIV protease (atazanavir, darunavir) e efavirenz. [001139] Análise genotípica de vírus de penetração.
[001140] O RNA total foi purificado a partir dos sobrenadantes isentos de células obtidos de cada poço positivo para CPE e positivo para p24 utilizando o kit Qiagen Viral RNA Isolation (Qiagen, Valencia, CA, USA). As regiões codificantes visadas por cada fármaco foram amplificadas por RT-PCR de Uma Etapa (Qiagen) e os produtos submetidos à sequenciamento de DNA. As mudanças de sequência foram identificadas por alinhamento com sequências de vírus de entrada usando Sequencher (Gene Codes Corp., Ann Arbor, MI, USA) e as substituições de aminoácidos foram determinadas.
Ensaio de diálise de equilíbrio [001141] O plasma misturado (de pelo menos 3 machos e 3 fêmeas) era de Bioreclamation IVT. EDTA de sódio foi utilizado como anticoagulante. 10% de plasma foi diluído no tampão de fosfato 0,133M consistindo em 1,5% (p/v) de EDTA de sódio.
[001142] O meio de cultura de células RPMI consistindo em FBS a 10% foi fornecido pelo departamento de biologia, Gilead Sciences, Inc. [001143] Ensaio de ligação à proteína plasmática: Os estudos foram realizados em duplicata ou triplicata utilizando um Dianorm Equilibrium Dialyser (Harvard Apparatus, Holliston MA) com cada célula constituída por uma membrana semipermeável (2,4 cm de diâmetro de
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433/434 trabalho) separando duas meia-células de PTFE de 1 mL (Weder HG, Schildknecht J, Kesselring P. A new equilibrium dialyzing system. American Laboratory. 1971; 10: 15-21). Antes do estudo, a membrana de diálise foi embebida durante aproximadamente uma hora em tampão de fosfato 0,133 M, pH 7,4. Meios de cultura de plasma e de células a a 10% reforçado com um composto de 1 pM (1 mL) foram colocados em lados opostos das células de diálise agrupadas e as células de diálise foram então giradas lentamente em um banho de água a 37°C. Após o período de equilíbrio, as amostras con tendo matriz de ambos os lados foram drenadas em tubos de polipropileno previamente pesados. As amostras de plasma a 10% pós-diálise foram transferidas para tubos de centrífuga contendo 1 mL de meios de cultura de células em branco. As amostras de meios de cultura de células pósdiálise foram transferidas para tubos de centrífuga contendo 1 mL de plasma a 10% em branco. Todos os pesos das amostras foram medidos e registrados para cálculos de mudança de volume e recuperação. [001144] As amostras foram desproteinadas por tratamento com quatro volumes de 90% (v/v) de acetonitrila, 10% (v/v) de metanol contendo o padrão interno de LC-MS. As amostras foram centrifugadas a 15 000 rpm a 4°C durante 15 min e foram adicionadas alíquotas de 200 pL dos sobrenadantes e misturadas com um volume igual de água. As amostras foram vortexadas durante 2 minutos e, em seguida, as alíquotas (10 pL) foram submetidas à análise LC-MS / MS.
Análise de dados [001145] A relação de aglutinação para um analisado em meio de cultura de plasma versus célula foi calculada utilizando as seguintes equações:
Relação = C10% de plasma/CCCM onde C10% de plasma é a concentração plasmática pós-diálise de 10% (determinada por PAR) e CCCM é a concentração de meios de cultura de
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434/434 células pós-diálise (determinada por PAR) respectivamente. Cada concentração foi corrigida gravimetricamente para alterações no volume de líquido nas células de diálise ocorridas durante a diálise.
Ensaio de Ki de Protease [001146] A potência do inibidor foi medida usando um ensaio enzimático com uma leitura fluorogênica. A um tampão de reação contendo acetato de amônio 100 mM a pH 5,3, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA a 0,25 mg/mL e DMSO a 1% foram adicionados 2,5 nM de HIV protease recombinante e composto teste em uma das várias concentrações. Após uma pré-incubação de 20 minutos, a reação enzimática foi iniciada pela adição do substrato fluorogênico (2aminobenzoil) Thr-Ile-Nle- (p-nitro) Phe-Gln-Arg (Bachem) até uma concentração final de 40 pM. O volume total da solução de ensaio foi de 100 mL. A reação foi medida ao longo de 20 minutos em um leitor de placas Tecan Infinite M1000 usando um comprimento de ondas de excitação de 320 nm e um comprimento de ondas de detecção de 420 nm. As encostas das curvas de progresso foram a medida das taxas de reação. As taxas de reação foram traçadas como uma função da concentração do inibidor e os dados foram ajustados usando a equação de aglutinação apertada descrita por Morrison (Biochim. Biophys. Acta 1969, 185, 269-286) para produzir valores de Ki.
Tabela 5: Potência do Composto 58, DRV e ATV
Composto 58 darunavir atazanavir
Ki (nM) 0,060 <0,030 0,035
EC50 (nM) 6,8 7,2 9,7
coeficiente de Hill 5,8 2,9 3,1
EC95 (nM) 11,4 19,9 25
EC95 (nM) Ajustada por Proteína 353 42 75
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Claims (101)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado por apresentar a Fórmula (I):
    (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R1 é um heterociclo de 5 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o heterociclo de 5 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos Ra;
    R2 e R3 são cada qual independentemente C1_4alquila, C3. ecicloalquila, O-R2A, C1.2alquil-O-R2A, N-(R3A)2, ou C1.2alquil-N-(R3A)2, em que cada R2A é independentemente C1_4alquila, C3. ecicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada R3A é independentemente hidrogênio, C^ 4alquila, C3.6cicloalquila, ou COO(Re), e em que cada C3.6cicloalquila ou heterociclila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por grupos 1 a 3 Rf, em que cada Rf é independentemente C^alquila ou halogênio;
    R4 é hidrogênio, halo, C1_4alquila, C1.4haloalquila, C3. ecicloalquila, Ci_4alcóxi, ou C1.4haloalcóxi;
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  2. 2/31
    R7 é hidrogênio, halo, C1_4alquila, C1.4haloalquila, C3. 6cicloalquila, C^alcóxi, ou C1.4haloalcóxi;
    R5, R6, R8, e R9 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C^alquila, C-,.2 haloalquila, ou C3.6cicloalquila;
    e em que dois ou mais de R4, R5 e R6 ou dois ou mais de R7, R8, e R9 opcionalmente unem-se juntamente para formar um ou mais grupos C3.6cicloalquila que são opcionalmente substituídos por 1 a 4 grupos selecionados a partir de halogênio, Ci_2alquila, e C-,.2 haloalquila;
    cada R10 é independentemente halogênio, ciano, Ci_4alcóxi, C^alquila, ou C3.6cicloalquila;
    n é 0 a 4;
    cada Ra é independentemente halogênio, C1_4alquila, (/_ 4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C1.4alcóxi, C14 haloalquila, Ci_4alcóxi, C3.6 cicloalquila, heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, e S que são opcionalmente substituídos por Ra1, ou O-R3B, em que R3B é C3.6cicloalquila opcionalmente substituída por Ra1 ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, e S opcionalmente substituídos por Ra1, em que cada Ra1 é independentemente C^alquila, C3.6 cicloalquila, C1_4haloalquila, ou heterociclila de 4 a 8 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, e S;
    A é etinila ou uma ligação;
    X1 é uma arila de 6 a 10 membros ou uma heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, e S, em que cada arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por 1 a 4 grupos Rb;
    X2 é hidrogênio ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, e S, em que a
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  3. 3/31 heterociclila de 4 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R11 e opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos Rb;
    R11 é C=O(RC), CH2(Rd), S(O)1.2(C1.4alquil), SíO^C,. 6cicloalquila, uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 9 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada heterociclila de 4 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 9 membros é opcionalmente substituída por 1 a 5 grupos Rb;
    cada Rb é independentemente halogênio, oxo, C1_4alquila, C^alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C14 alcóxi, C14 haloalquila, C14 alcóxi, ou COO(Re);
    Rc é C^alquila, C14 haloalquila, Ci_4alcóxi, N(Re)2i C3. ecicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a C3.6 cicloalquila, e a heterociclila de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos Rb;
    Rd é COO(Re), N(Re)2, C3.6 cicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que a C3-6 cicloalquila, e a heterociclila de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídas por 1 a 5 grupos Rb;
    cada R12 é C^alquila, halo, -OC^alquila, ou ciano; cada p é 0 a 4;
    e cada Re é independentemente hidrogênio ou C^alquila.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada qual independentemente 4alquila, C3.6cicloalquila, ou O-R2A, em que R2A é C^alquila, C3. ecicloalquila, ou uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada qual independentemente:
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  4. 4/31
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada qual me tóxi.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, Ci_4alquila ou C1.4haloalquila.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é C1.4haloalquila.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é CF3.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio, C1_4alquila ou C1.4haloalquila.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 é C1.4haloalquila.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R7 é CF3.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são C1.2alquila.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são metila.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são C1_2alquila.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são metila.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que n é 2.
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    5/31
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de quecada R10 é halogênio.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que cada R10 é flúor.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é etinila.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R1 é um heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que o heterociclo de 5 a 6 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Ra.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R1 é um heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S e é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos Ra.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente:
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 447/888
    6/31 ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R1 é:
    N-Ra
    N
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que Ra é independentemente C1_4alquila, C1.4alquila com 1 a 2 grupos selecionados a partir de hidroxila e C^alcóxi, ou Ci_4 haloalquila.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que Ra é:
    □a1 F n °a. § H3CP ; p-A ; ; //¥ ; ¥ ; HOy\ ou
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que Ra é C1.4 haloalquila.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que Ra é:
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que X1 é uma arila de 6 membros ou uma heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que cada arila de 6 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída por 1 a 4 grupos Rb.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que X1 é pirimidina ou piridina.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que X1 é:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 448/888
    7/31
    Ν ou
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que X2 é uma heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S e é opcionalmente substituído por um R11 e opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos Rb.
  31. 31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaP1
    P2 >11
    I— N N-R' )—( ções 1 a 30, caracterizado pelo fato de que X2 é RP3 RP4 em que:
    a) RP1, RP2, RP3, e RP4 são cada qual hidrogênio;
    b) RP1 e RP3 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP2 e RP4 são cada qual hidrogênio;
    c) RP2 e RP4 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP1 e RP3 são cada qual hidrogênio.
    d) RP1 e RP4 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- e RP2 e RP3 são cada qual hidrogênio; ou
    e) RP2 e RP3 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- e RP1 e RP4 são cada qual hidrogênio.
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que:
    RP1 e RP3 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP2 e RP4 são cada qual hidrogênio; ou
    RP2 e RP4 são empregados juntamente para formar um grupo -CH2- ou -CH2CH2- e RP1 e RP3 são cada qual hidrogênio.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que X2 é:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 449/888
    8/31 /ν
    A® . A—·, . A-> ; Α^ ; χ
    ί. ,ΝΗ’ ν,Ν ’ '.,ΝΗ k,N.„b ανη
    - τ -RB
    Rb R1 Rí As»
    Ν.
    X,
    Ν
    R11
    Rb
    Χ-ΝΗ ’ γ r- N J— H n-Ã ; yhiV
    R”
    Jx
    Rb
    Jy11 /P~NH ~p
    AzN >11 nwy-mi yy»; Anh ; XCy °<Xy OÇNXV ; ou o®
    Rb
    N
    XH.
    N-X >11 >11
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que X2 é:
    ,R
    N
    N
  35. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que R11 é heterociclila de 4 a 10 membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de Ν, O, e
    S.
  36. 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que R11 é um heterociclo de 4 a 6 membros tendo um oxigênio.
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 450/888
    9/31
  37. 37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que R11 é oxetan-3-ila, tetrahidrofuran-3-ila, ou tetra-hidropiran-4-ila.
  38. 38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que p é 0.
  39. 39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ia):
    em que R10a e R10b são independentemente halogênio, ciano, C^ 4alcóxi, C^alquila, ou C3.6cicloalquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  40. 40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Ib):
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 451/888
    10/31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    Z1 e Z2 são independentemente N ou CH; e m é 0 a 2.
  41. 41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Formula:
    o
    N (lc)
    R11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    Z1 e Z2 são independentemente N ou CH.
  42. 42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (Id):
    (ld)
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 452/888
    11/31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  43. 43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (le):
    o
    X (le).
  44. 44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou 19 a 38, caracterizado pelo fato de que A é uma ligação.
  45. 45. Composto, caracterizado pelo fato de que ser qualquer dos Exemplos 1 a 245, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  46. 46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 453/888
    12/31
    Vo
    Vo
    Vc
    O, e
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 454/888
    13/31 do mesmo.
    Vo ou um sal farmaceuticamente aceitável
  47. 47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  48. 48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  49. 49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 455/888
    14/31 ções 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é
    Vo ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  50. 50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é
    Vo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  51. 51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é
    Vc ; ou um sal farmaceuticamente
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 456/888
    15/31 aceitável do mesmo.
  52. 52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é ticamente aceitável do mesmo.
  53. 53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é ; ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo.
  54. 54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica ções 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 457/888
    16/31 te aceitável do mesmo.
  55. 55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é xo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  56. 56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é o; ou um sal farmaceuticamente aceitável
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 458/888
    17/31 do mesmo.
  57. 57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que é vo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  58. 58. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  59. 59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que também compreende um, dois, três, ou quatro agentes terapêuticos adicionais.
  60. 60. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para tratar HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, compostos que direcionam um capsídeo de HIV,
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 459/888
    18/31 terapias de base imune, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, inibidores de proteína matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de isomerase de dissulfeto de proteína, antagonistas do receptor de C5a complementar, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de junção de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de junção, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV ribonuclease H, moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores não integrina 1 de coletora de ICAM-3 dendrítico, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores do Fator H Complementar, inibidores de ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de proproteína convertase PC9, inibidores de DDX3X de RNA helicase dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação de transcriptase reversa, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, terapia gênica de HIV, e vacinas de HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
  61. 61. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em composições de inibição de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, iniPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 460/888
    19/31 bidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
  62. 62. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  63. 63. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 62, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  64. 64. Método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  65. 65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um, dois, três, ou quatro agentes terapêuticos adicionais.
  66. 66. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para tratar HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcripPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 461/888
    20/31 tase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, compostos que direcionam um capsídeo de HIV, terapias de base imune, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, inibidores de proteína matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores de isomerase de dissulfeto de proteína, antagonistas do receptor de C5a complementar, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de junção de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de junção, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV ribonuclease H, moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de coletora de ICAM-3 dendrítico, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores do Fator H Complementar, inibidores de ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de proproteína convertase PC9, inibidores de DDX3X de RNA helicase dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação de transcriptase reversa, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, terapia gênica de HIV, e vacinas de HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
  67. 67. Método de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selePetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 462/888
    21/31 cionados a partir do grupo que consiste em composições de inibição de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
  68. 68. Método de acordo com as reivindicações 65 a 67, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  69. 69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 68, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  70. 70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
  71. 71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do referido composto a um indivíduo em necessidade do mesmo.
  72. 72. Composto para uso de acordo com a reivindicação 71,
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 463/888
    22/31 caracterizado pelo fato de que o referido método compreende administrar um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais.
  73. 73. Composto para uso como reivindicado na reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente com o composto de acordo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  74. 74. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57 é combinado com os agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea.
  75. 75. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57 é administrado, e os agentes terapêuticos adicionais são administrados sequencialmente.
  76. 76. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em fármacos de combinação para HIV, outros fármacos para tratar HIV, inibidores de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo ou de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência, compostos que direcionam um capsídeo de HIV, terapias de base imune, inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpo, inibidores de proteína matriz de p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidil-prolil cis-trans isomerase A, inibidores
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 464/888
    23/31 de isomerase de dissulfeto de proteína, antagonistas do receptor de C5a complementar, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de junção de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores do fator de junção, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV ribonuclease H, moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de grabbing de ICAM-3 dendríticos, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína POL de HIV, moduladores do Fator H Complementar, inibidores de ubiquitina ligase, inibidores de desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependentes de ciclina, estimuladores de proproteína convertase PC9, inibidores de DDX3X de RNA helicase dependente de ATP, inibidores do complexo de iniciação de transcriptase reversa, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, realçadores farmacocinéticos, terapia gênica de HIV, e vacinas de HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
  77. 77. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em composições de inibição de HIV protease, inibidores de não nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de não nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, realçadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HIV, ou quaisquer combinações dos mesmos.
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 465/888
    24/31
  78. 78. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  79. 79. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.
  80. 80. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila ou fumarato de tenofovir disoproxila.
  81. 81. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida, e um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em emtricitabina e lamivudina.
  82. 82. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em fumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida, e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina.
  83. 83. Composto para uso de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 466/888
    25/31 um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir disoproxila, e hemifumarato de tenofovir disoproxila, e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é emtricitabina.
  84. 84. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 59 a 61, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em:
    mesmo.
  85. 85. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61 ou 84, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 467/888
    26/31 farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  86. 86. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61 ou 84 a 85, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é:
    vel do mesmo.
  87. 87. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61 ou 84 a 85, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  88. 88. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 67, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 468/888
    27/31 mesmos.
  89. 89. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 67 ou 88, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo consistindo em:
    farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
  90. 90. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 67 ou 88 a 89, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 469/888
    28/31 vel do mesmo.
  91. 91. Método de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 65 a 67 ou 88 a 89, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  92. 92. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 470/888
    29/31 mesmo.
  93. 93. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77 ou 92, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em:
    farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  94. 94. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77 ou 92 a 93, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com:
    vel do mesmo.
  95. 95. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77 ou 92 a 93, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com:
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 471/888
    30/31 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  96. 96. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 61, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, lamivudina, GS-9131, dolutegravir, e cabotegravir.
  97. 97. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 59 a 61 ou 96, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em bictegravir, emtricitabina, e GS-9131.
  98. 98. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 67, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, lamivudina, GS-9131, dolutegravir, e cabotegravir.
  99. 99. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 67 ou 98, caracterizado pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em bictegravir, emtricitabina, e GS-9131.
  100. 100. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77, caracterizado pelo fato de que o referido comPetição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 472/888
    31/31 posto é combinado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em sulfato de abacavir, bictegravir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, lamivudina, GS-9131, dolutegravir, e cabotegravir.
  101. 101. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 77 ou 100, caracterizado pelo fato de que o referido composto é combinado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em bictegravir, emtricitabina, e GS-9131.
    Petição 870180008586, de 31/01/2018, pág. 473/888
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