[go: up one dir, main page]

BG64444B1 - QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES - Google Patents

QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES Download PDF

Info

Publication number
BG64444B1
BG64444B1 BG103963A BG10396399A BG64444B1 BG 64444 B1 BG64444 B1 BG 64444B1 BG 103963 A BG103963 A BG 103963A BG 10396399 A BG10396399 A BG 10396399A BG 64444 B1 BG64444 B1 BG 64444B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
compound
compound according
amine
dimethoxyquinoxalin
Prior art date
Application number
BG103963A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103963A (bg
Inventor
Michael Myers
Wei He
Alfred Spada
Martin Maguire
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of BG103963A publication Critical patent/BG103963A/bg
Publication of BG64444B1 publication Critical patent/BG64444B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Изобретението се отнася до подтискане на клетъчната пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис) и /или активиране и пролиферация на Т клетки при използване на хинолин хиноксалинови съединения, които са ефикасни инхибитори на протеин тирозин киназата (TKIs).
Клетъчното сигнализиране се осъществява посредством система от взаимодействия, включващи контакта клетка-клетка, или контакта клетка-вещество, или контакта извънклетъчен рецептор-субстрат. Извънклетъчният сигнал често е насочен към други части на клетката чрез фосфорилиране, осъществено посредством тирозин киназа, което пречи на потока субстратни протеини през клетъчната мембрана, свързана със сигналния комплекс. Специфичният комплекс рецептор-ензими, като рецептора на инсулина, рецептора на епидермалния растежен фактор (EGF-R) или рецептора на получения от тромбоцити растежен фактор (PDGF-R) са примери за тирозин киназа ензими, включени в клетъчното сигнализиране. За ефикасно, осъществено чрез ензими фосфорилиране на субстратни протеини, съдържащи тирозинови остатъци, се изисква автофосфорилиране на ензима. Известно е, че тези субстрати са отговорни за разнообразието от клетъчни състояния, включващи клетъчна пролиферация, продуциране на клетъчно вещество, клетъчна миграция и апоптоза.
Известно е, че голям брой болестни състояния се причиняват или от неконтролируемо възпроизвеждане на клетки или от свръхпроизводство на вещество или лошо регулирана програмирана клетъчна смъртност (апоптоза). Тези болестни състояния включват различни клетки и включват нарушения като левкемия, рак, глиобластома. Псориазис, състояния на раздразнение, костни болести, фиброзни болести, атеросклероза и рестеноза, възникващи след ангиопластия на коронарните, феморалните или бъбречните артерии, или фибропролиферативни болести като артрит, фиброза на белия дроб, бъбреците и черния дроб. Още повече, дерегулираните клетъчни пролиферативни състояния са вследствие поставяне на коронарен байпас. Счита се, че подтискането на активността на тирозин киназата играе роля при контролиране на неконтролираното възпроизвеждане на клетките или свръхпроизводството на вещество, или на лошо регулираната програмирана клетъчна смъртност (апоптоза).
Известно е също така, че някои инхибитори на тирозин киназата могат да взаимодействат с повече от един вид ензим тирозин киназа. Някои ензими (тирозин киназа са критични за нормалното функциониране на тялото. Например, нежелателно е да се подтиска действието на инсулина в повечето нормални случаи. Следователно, от съединенията, които подтискат активността на PEX3R-R тирозин киназата в концентрации, по-ниски от концентрациите, които са ефективни за подтискане на инсулин рецепторната киназа, се получават ценни реактиви за селективно лечение на болести, характеризиращи се с клетъчна пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис), като рестеноза.
Настоящото изобретение се отнася до променяне и или инхибиране на клетъчния сигнал, клетъчната пролиферация, продуциране на междуклетъчно вещество, хемотаксис, контрол на ненормалния клетъчен растеж и до реакцията на клетките. Поспециално настоящото изобретение се отнася до приложението на заместени хиноксалинови съединения, които повишават селективното подтискане на диференциацията, пролиферацията или освобождаването на медиатор чрез ефективно подтискане на активността на получения от тромбоцити растежен фактор-рецептор (PDGF-R) тирозин киназа и/ или активността на Lek тирозин киназата.
Предшестващо състояние на техниката
Инхибиторите на тирозин киназата, които са селективни за рецепторните ензими тирозин киназа, като EGF-R или PDGF-R или за нерецепторните ензими тирозин киназа, като v-abl, p561ck или c-src, са описани в редица литературни източници. Напоследък, в обзорите Spada, Myers (Exp.Opin. Ther. Patents 1995, 5(8), 805) и Bridges (Exp. Opin.Ther. Patents 1995,5(12), 1245) е сумирана литературата, съответно, за инхибиторите на тирозин киназата и за EGF-R селективните инхибитори. Още повече, Law и Lydon обобщават антираковия потенциал на инхибиторите на тирозин киназата (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines 1996,241-260).
Известните инхибитори на активността на PDGF-R тирозин киназата включват инхибитори на базата на хинолина, описани от Maguire et al. (J.Med. Chem. 1994,37,2129)иог Dolle etal. (J.Med. Chem.1994, 37,2627). Напоследък от Traxler et al., EP 564409 и от Zimmerman, J., Traxler P. et al., (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1996,6(11), 1221-1226) и от Buchdunger, E. et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995,92,2558) е описан клас инхибитори на базата на фениламинопиримидина. Въпреки прогреса в областта, не са известни агенти от тези класове съединения, които се използват при хората за лечение на пролиферативни болести.
Корелацията между мултифакторната рестеноза с PDGF и PDGF-R е добре документирана в научната литература. Последните изследвания на фиброзните заболявалия на белия дроб (Antoniades, H.N. et al.J. Clin. Invest. 1990,86,1055), бъбреците и черния дроб (Peterson, T.C.Hepatology, 1993,17,486) обаче, са също свързани с PDGF и PDGF-R, които играят определена роля. Например, томерулонефритьт е главна причина за разрушаване на бъбреците и PDGF е идентифициран като силен митоген за мезангиални клетки in vitro, както е показано от Schulz et al. (Am. J.Physiol. 1988,255, F674, F674) и от Floege et al. (Clin.Exp.Immun.1991,86,334) Thornton, S. C. et al. (Clin. Exp.Immun 1991,86,79) показват, че TNF- и PDGF (получен от пациенти с ревматоиден артрит) са главните цитокини, включени в пролиферацията на синовиалните клетки. В допълнение, идентифицирани са специфични видове туморни клетки (Silver, B.J., BioFactors, 1992,3217), като глиобластома и саркома на Kaposi, които проявяват или PDGF протеин или рецептори, следователно, водят до неконтролируем растеж на ракови клетки по автокринен или паракринен механизъм. Следователно, може да се очаква, че инхибиторът на PDGF тирозин киназата е ефикасен при лечение на множество привидно неотнасящи се до човека болестни състояния, които могат да бъдат характеризирани чрез включване на PDGF и/или PDGF-R в тяхна етиология.
Ролята на редица нерецепторни тирозин кинази, като p56kl! (“Lek”) при състояния, свързани с раздразнение, включващи активиране и пролиферация на Т-клетки, е описана от Hanke, et al. (Inflamm. Res. 1995,44,357) и от Bolen and Brugge (Ann. Rev. Immunol. 1997,15,371). Тези състояния, свързани c раздразнение, включват алергия, автоимунна болест, ревматоиден артрит и отхвърляне на трансплант. В друг обозор се обобщават различни класове инхибитори на тирозин киназата, включващи Lek инхибиторна активност (Groundwater et al. Progress in Medicinal Chemistry, 1996,33,233). Инхибиторите на Lek активността на тирозин киназата включват ня кои природни продукти, които обикновено са неселективни инхибитори на тирозин киназата, като стауроспорин, генистеин, някои флавони и ербетатин. Напоследък е установено, че дамнакантол е ниско пМ инхибитор на Lek (Faltynek, et al., Biochemistry, 1995,34,12404). Примери за синтетични Lek нхибитори са: серии дихидрокси-изохинолинови инхибитори, посочени, че притежават ниска микромоларна до субмикромоларна активност (Burke, et al., J= Med. Chem., 1993,36 425); устновено е, че хинолиново производно е много по-малко активно, когато притежава Lek IC50 610 микромолара. Изследователите показват, също така, серии от 4-заместени хиназолини, които инхибират Lek в областта на ниска микромоларна до субмикромоларна активност (Myers et al., WO 95/15758 и Myers et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7,417). Други автори (Hanke et al., J.Biol. Chem., 1996.271,695) описват два специфични пиразолопиримидинови инхибиторац известни като РР1 и РР2, които имат ниска наномоларна сила спрямо Lck и Fyn. (киназа от друго Src-семейство). Не се описва Lck инхибиторна активност на съединения на база хинолин или хиноксалин. Очаква се, че инхибиторът на Lck активността на тирозин киназата на база хинолин или хиноксалин, може да бъде ефикасен при лечение на множество привидно неотнасящи се до човека болестни състояния, които могат да бъдат характеризирани чрез включване на Lck тирозин киназа, сигнализираща в тяхната етиология.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединение с формула I:
в която
XeL, hhhL2Z2;
L, e(CR3aR3b)rHnH(CR3iiR3b)m-Z34CR3.,R3.iiR3>;
^(CR^-Z^CR,.^
ZleCHmniN;
Z2 е възможно заместен циклоалкил, възможно заместен циклоалкенил, възможно заместен хетероциклил или възможно заместен хетероцикленил;
Z3 е О, NR4, S, SO или SO2;
Z4eO,NR4, S, SO,SO2 теОили 1;
η е 2 или 3, и п+т=2 или 3;
р и q независимо един от друг са 0,1,2,3 или 4;ир+ц=0,1,2,3 г е 2,3 или 4;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкил-окси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетеро-циклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси циано, R5R6N-miH R?N- или единият от R|a и Rlb е водород или хало, а другият е възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен цикпоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно замесен хетероарилокси, циано R3R6N- или ацил R5N-;
R|c- водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил. хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен цикпоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, хало, циано, RS,R6N- или awuiRjN-;
R^, Rjb, R3,a и Rj,b независимо един от друг са водород или алкил;
R4 е водород, алкил или ацил; и
R5h R6 независимо един от друг са водород или алкил, или R3 и R6 заедно с азотния атом, към когото R5 и R6 са свързани, образуват азахетероциклил; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, състоящ се от фармацевтично ефективно количество от съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, и фармацевтично приемлив носител. Настоящото изобретение се отнася и до междинни продукти, приложими при получаването на съединенията с формула I, методи за получаване на междинните продукти и съединенията с формула 1 и до използване на съединението с формула I за получаване на препарат за лечение на пациенти, страдащи от или предразположени към нарушения/състояния, включващи клетъчна диференциация, пролиферация, продуциране на междуклетъчно вещество или освобождаване на медиатор и/или активация и пролиферация на Т клетки.
Подробно описание на изобретението
Използваните по-горе и в цялото описание на изобретението термини, ако не е споменато друго, имат следните значения:
Определения “Пациент” означава бозайник, човек.
“Ефективно количество” означава количество от съединението съгласно настоящото изобретение, което е ефективно при подтискане на активността на PDGF-R тирозин киназата и/или активността на Lek тирозин киназата и, следователно, с негова помощ, се получава желаният терапевтичен ефект.
“Алкил” означава алифатна въглеводородна група, която може да бъде с линейна или разклонена верига, притежаваща от около 1 до около 10 въглеродни атома. Предпочитаният алкил е “нисш алкил” с от около 1 до около 6 въглеродни атома, повече се предпочита с от около 1 до около 4 въглеродни атома. Разклонен означава, че една или повече нисши алкилови групи, като метил, етил или пропил, са свързани към линейна алкилова верига. Алкиловата група може, също така, да бъде заместена с алкокси, хало, карбокси, хидрокси или R3R6N-. Примери за алкилови радикали включват метил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, етил п-пропил, изопропил, бутил, sec-бутил. t-бутил, амил и хексил.
“Алкенил означава алифатна въглеводородна група, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка, която може да бъде с линейна или разклонена верига, притежаваща от около 2 до около 10 въглеродни атома. Предпочитаните алкенилови групи включват от около 2 до около 6 въглеродни атома във веригата; повече се предпочита от около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата. “Разклонен” означава, че една или повече нисши алкилови групи, като метил етил или пропил, са свързани към линейна алкенилова верига. “Нисш алкенил” означава от около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкениловата група може да бъде заместена с карбалкокси. Примерните алкенилови групи включват етенил, пропенил, п-бутенил, t-бутенил, 3-метилбут2-енил, n-пентенил, хептенил, октенил, циклохексилбутенил и деценил.
“Етиленил” означава -CH = СН- група.
“Циклоалкил” означава неароматна монокли мултициклична пръстенна система с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Циклоалкиловата група като част от променливите Rla, R]b, или Rlc е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от един до два от следните “заместители на циклоалкилова група”; алкил, хидрокси, ацилокси. алкокси, хало, R5R6N-, auwiRjN-, карбокси или R5R6NCO-, или с двувалентен кислород (-О-) между два съседни въглеродни атома до формиране па епоксид, като предпочитаните заместители са алкил, хидрокси, ацилокси, алкокси, двувалентен кислород и R5R6NCO-. Още повече, когато циклоалкиловата група е заместена с поне два хидроксилни заместителя, тогава, поне два хидроксилни заместителя могат да бъдат превърнати в кетали или ацетали с алдехид или кетон на един до шест въглеродни атома за получаване на съответните кетал или ацетал. Катализирането на gemдиол води до получаване на спиро-кондензирана пръстенна система. Предпочитан спиро-циклоалкилов пръстен е 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил. Предпочитаните незаместени или заместени моноциклични циклоалкилови пръстени включват цикпопентил, флуорцикпопентил, циклохексил и циклохептил; повече се предпочитат циклопентил и циклохексил. Примерните мултициклични циклоалкилови пръстени включват 1 -декалин, адамант-(1- или 2-)ил, [2.2.1 ]бициклохептанил (норборнил) и [2.2.2]бициклохептанил; по-предпочитани са [2.2.1 ]бициклооктанил [2.2.2]бициклооктанил “Циклоалкенил” означава неароматна моноили мултициклична пръстенна система, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка, с от около 3 до около 10 въглеродни атома. Циклоалкениловата група като част от променливите R|a, R|b или Rlc е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Циклоалкениловата група като част от променливите Z2 е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Предпочитаните незаместени или заместени моноциклични циклоалкенилови пръстени включват циклопентенил, циклохсксептил и циклохептенил. Предпочитаните мултициклични циклоалкенилови пръстени включват [2.2.1 ]бициклохептепил (норборнеил) и [2.2.2]бициклооктенил.
“Арил” означава карбоциклен ароматен ра дикал, съдържащ от около 6 до около 10 въглеродни атома. Примерният арил включва фенил или нафтил, или фенил или нафтил, заместени с един или повече заместителя на ариловата група, които могат да бъдат еднакви или различни, където “заместителят на ариловата група” включва водород, хидрокси, хало, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или Y‘Y2NCO-, където Y1 и Y2, независимо един от друг, са водород или алкил. Предпочитаните заместители на ариловата група включват водород, хало и алкокси.
“Хетероарил” означава от около 5- до около 10-членна ароматна моноциклична или мултициклична въглеродна, пръстенна система, в която един или повече въглеродни атома в пръстенната система е (са) елемент(и), различни от въглерод, например, азот, кислород или сяра. Представките аза, окса или тиа пред хетероарила означават, че поне един азотен, кислороден или серен атом са съответни пръстенни атоми. Хетероарильт може, също така, да бъде заместен с един или повече от гореописаните “заместители на ариловата група”. Примерните хетероарилови групи включват заместени пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пиролил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил и изохинолинил.
“Хетероциклил”’ означава от около 4- до около 10-членна моно-или мултициклична пръстенна система, в която един или повече от атомите на пръстенната система са елемент, различен от въглерод, подбран между азот, кислород или сяра. Хетероциклиловата група като част от променливите Rla, Rlb, или Rlc е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от ед ин до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Хетероциклиловата група като част от променливите Z2 е възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и най-вече, от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Представките аза, окса или тиа пред хетероциклил означават, че като пръстенен атом присъстват, съответно, азотен, кислороден или серен атом. Примерните моноциклични хетероциклилни групи включват пиперидил, пиролидинил, пиперазинил, морфолинил. тиоморфолинил.тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрахидрофуранил, тетрахидротофенил, тетрахидротиопиранил и други. Примерите хетероцик лилии части включват хинуклидил, пентаметиленсулфил, тетрахидропиранил, тетрахидротиофенил, пиролидинил, тетрахидрофуранил, 7-оксабицикло[2.2.1] хептанил или 4-пиперидинопиперидин.
“Хетерониклилкарбонилокси” означава хетероциклил-С(О)О-група, в която хетероциклилът е, както е дефиниран по-горе. Примерна хетероциклилкарбонилоксигрупа е [1,4’]-бипиперидин-1, илкарбонилокси-(4-пиперидинопиперид-1 -илкарбонилокси).
“Хетероцикленил” означава от около 4- до около 10-членна моно- или мултициклична пръстенна система, която е частично ненаситена и, в която един или повече от атомите на пръстенната система са елемент, различен от въглерод, подбран между азол, кислород или сяра. Хетероциклениловата група като част от променливите R|a, Rlb или R|c с възможно да бъде заместена с един или повече, за предпочитане от един до три и, най-вече, от едни до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Хетероциклениловата група като част от променливите Z2, е възможно да бъде заместена с едни или повече, за предпочитане от един до три и, найвече, от един до два от гореописаните заместители на циклоалкиловата група. Представките аза окса или тиа пред хетероцикленил означават, че като пръстенен атом присъстват, съответно, азотен, кислороден или серен атом. Примерните моноциклични азахетероцикленилови групи включват 1,2,3,4-тетрахидрохидропиридил, 1,2-дихидропиридил, 1,4-дихидропиридил, 1,2,3,6-тетрахидропридил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и други. Примерните оксахетероцикленилови групи включват 3,4-дихидро-2Нпиран дихидрофуранил и флуордихидрофуранил. Примерна мултициклична оксахетероцикленилова група е 7-оксабицикло[2.2.1 ]хептенил. Примерните моноциклични тиахетероцикленилови групи включват дихидротиофенил и дихидротиопиранил.
“Ацил” означава Н-СО- или алкил-СО- група, в която алкиловала група е, както е дефинирана по-горе. Предпочитаните ацили включват нисш алкил. Примерните ацилови групи включват формил, ацетил, пропаниол, 2-метилпропаноил, бутаноил и капроил.
‘“Ароил” означава арил-СО-група, в която алкиловата група е, както е дефинирана по-горе. Примерните групи включват бензоил и 1 -и 2-нафтоил.
“Алкокси” означава алкил-О- група, в която алкиловата група е, както е дефинирана по-горе. Предпочитаните алкокси групи са “нисши алкокси групи, притежаващи от около 1 до около 6 въглерод ни атома. Алкоксирадикалите могат да бъдат заместени с един или повече амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил. карбоксиарил, карбамоил или хетероциклил. Примерите алкоксигрупи включват метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, п-бутокси, хептокси, 2-(морфолин-4-ил)етокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)етокси, карбамоил, Nметил-карбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, карбоксиметокси и метоксикарбонилметокси.
‘ ’Циклоалкилокси” означава циклоалкил-Огрупа, в която циклоалкиловата група, е както е дефинирана по-горе. Примерните циклоалкилоксигрупи включват циклопентилокси или циклохексилокси.
“Хетероциклилокси” означава хетероциклилО-група, в която хетероциклиловата група е, както е дефинирана по-горе. Примерните хетероциклилоксигрупи включват хинуклидилокси, пентаметиленсулфилокси, тетрахидропиранилокси, тетрахидрофенилокси, пиролидинилокси, тетрахидрофуранилокси и 7-оксабицикло[2.2.1]хептанилокси.
“Арилокси означава арил-О- група, в която ариловата група е, както е дефинирана по-горе.
“Хетероарилокси” означава хетероарил-Ο-, в която хетероариловата група е, както е дефинирана по-горе.
“Ацилокси” означава ацил-Ο-, в която ациловата група е, както е дефинирана по-горе.
“Карбокси”’ означава НО(О)С-група (карбонова киселина).
“RjRj^N-” означава заместена или незаместена аминогрупа, в която R5 и R6 са, както са дефинирани по-горе. Примерните групи включват амино (H2N-). метиламино, етилметиламино диметилиламино или ди-етиламино.
‘“R5R6NCO-“ означава заместена или незаместена карбамоилови група, в която R5, и R6 са, както са дефинирани по-горе. Примерните групи включват карбамоил (H?NCO-), N-метилкарбамоил (MeNHCO) и Ν,Ν-диметиламинокарбамоил (Me2NCO-).
“АцюЖ^ЬРюзначава ациламиногрупа, в която R5 и ацил са, както са дефинирани по-горе.
“Хало” означава флуор, хлор, бром или йод. Предпочитат се флуор, хлор или бром, а най-много се предпочитат флуор или хлор.
“Прекурсор” означава форма на съединението с формула 1, която е подходяща за администриране на пациент без да се проявяват токсичност, възпаление, алергична реакция и други, която е ефективна за желаното приложение, и която включва кетална, естерна и цвитерйонна форма. Прекурсорьт се трансформира in vivo до получаване на съединение с горепоказаната формула, например, чрез хидролиза в кръвта. За сравнение са дадени две обяснения, публикувани в T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the AC.S.Symposium Series и в Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carrierrs in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Солват означава физично асоцииране на съединението съгласно настоящото изобретение с една или повече молекули на разтворител. Това физично асоцииране включва различна степен на йонно и ковалентно свързване, включващо водородни връзки. В някои случаи е възможно солватът да бъде изолиран, например, когато една или повече молекули на разтворител са въведени в кристалната решетка на кристално твърдо вещество. “Солватът” включва както фаза на разтвор, така и солвати, способни да бъдат изолирани. Примерните солвати включват етанолати, метаноати и други. “Хидрат”’ означава солват, с който молекулата(ите) на разтворителя е(са) водна(и) молекула( и).
Предпочитани аспекти
Предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която L 1e(CR3aR3b)m-Z3-(CR3,RJ>;
L2e(CR3aR3b)p-Z4-(CR3.aR3„)q;
Z, еСНилиТЧ;
Ζ2 е възможно заместен циклоалкил, възможно заместен циклоалкенил или възможно заместен хетероциклил;
Z4eOHNR4;
meO;
пе2илиЗ;
р + ц = 0или 1;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси или R5R6N-, или единият от R|a и Rib, с водород или хало, а другият възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен хетероциклоилокси RSR6N-;
R|c, водород, възможно заместен алкил или възможно заместен алкокси;
R3a, 1^ь Rj.a R3.b независимо един от друг са водород или нисш алкил;
R4 е водород, и
Rs и R6 заедно с азотния атом, към когото R5 и R6 са свързани, образуват азахетероциклил; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която
XeL2Z2;
Ζ2 възможно заместен циклоалкил или възможно заместен циклоалкенил;
Z3eOHNR4;
реО;
q е 0 или 1;
RIa, и R, ь независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкокси или възможно заместен хетероциклилокси, или единият от Rla и R|b е водород или хало;
R|c водород;
R3,a и R3,b независимо един от друг са водород;
R4 е водород, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която L[ е нисш алкил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която е СН.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Zj е N
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z2 е възможно заместен циклоалкил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение сключва съединение с формула I, в която Ζ2 е заместен с алкил моноцикличен циклоалкил; по-предпочитани са метилциклопентил или метилциклохексил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула 1, в която Ζ2 е мултицикличен циклоалкил; по-предпочитани са [2,2.1 ] бициклохеггганил (норборнил) и [2.2.2]бициклооктанил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z2 е възможно заместен циклоалкенил; по-предпочитани са циклопентенил и циклохексенил. Предпочитаните мултициклични циклоалкенилови пръстени включват [2.2.1] бициклохептенил (норборненил) и [2.2.2]бициклооктенил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z2 е циклопентенил или циклохексенил.
Друг предпочитан аспект на настоящо изобретение включва съединение с формула I, и която Z2 е циклопентил или циклоалкенил: по-предпочитани са [2.2.1] бициклохептенил (норборненил) и [2.2.2]бициклооктенил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която р и q са 0.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която p+q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула 1, в която Z4 е О.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4 е О и р и q са 0.
Друг предпочитан аспект ни настоящо изобетение включва съединение с формула I, в която Z4 eOHp + q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула 1, в която Z. е NR,.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4 е NR и р и q са 0.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в кояToZ4eNR4Hp+q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z. е S.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4 е S и р и q са 0.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z4 е SHp + q=l.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rla и Rlb, независимо един от друг са възможно заместен с хидроксил нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, циклоалкилокси, хетероциклилокси, или единият от R|a и R|b, е водород или хало.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Rla, R|b, независимо един от друг са хетероциклилкарбонилокси или възможно заместен нисш алкокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която R|a и Rlb са нисш алкил; повече се предпочита нисшият алкил да бъде метил или етил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула 1, в която единият Rla и R|b е нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е хало; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а хало да бъде хлор или бром.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от R|a и R|b е нисш алкил, а другият от R)a и Rlb е нисш алкокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а нисшият алкил да бъде метил или етил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от R|a и Rlb е нисш алкокси, а другият от Rla и R|b е циклоалкилокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а циклоалкилокси да бъде циклопентилокси или циклохексилокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и Rlb с водород, а другият от Rla и R|b е нисш алкокси, циклоалкилокси или хетероциклилокси; повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси, а циклоалкилокси да бъде циклонептилокси или циклохексилокси, и хетероциклилокси да бъде фуранилокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която R|c е водород, нисш алкил или нисш алкокси, повече се предпочита нисшият алкокси да бъде метокси или етокси.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която Z2 е заместен с хидрокси или алкил хидроксициклоалкил, повече се предпочита (нисш алкил) хидроксициклоалкил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула 1, в която Rla и Rlb, са нисш алкокси, който нисш алкокси е възможно заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула 1, в която единият от Rla и R|b е незаместен нисш алкокси, а другия Rla и Rlb е нисш алкокси, заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкокси-карбонил или кар бамоил.
Друг предпочитан аспект на настоящото изобретение включва съединение с формула I, в която единият от Rla и R|b е метокси, а другият от R|a и Rlb е [ 1,4']-бипиперидин-1 ’-илкарбонилокси, 2-(етокси)етокси. 2-(4-морфолинил)етокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)етокси, карбоксиметокси, метоксикарбонилметокси, аминокарбонилметокси, N-метиламинокарбонилметокси или N,Ν-диметиламинокарбонилметокси,
Предпочитаните съединения съгласно настоящото изобретение се подбират между следните:
3-циклохексилокси-6,7-диметоксихинолин;
2-циклохексиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
екзо-бицикло|2.2.1]хепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин:
екзо-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
бицикло [2.2.1 ]хепг-2-ил-(6.7-димегилхиноксалин-2-ил)амин;
2-циклохептиламино-6 7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентиламино-6,7-даметоксихиноксалин;
2- циклохексиламино-6-метоксихиноксалин;
3- аминоциклохексил-6,7-диметоксхинолин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-с15-(3-^)-метилциклохексил)амин;
2-циклохексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалин хидрохлорид;
(6,7-OTMeroKCHXHHonHH-3-Hn)-cis/trans-(3-(R) метилцклохексил)амин;
(6,7-flHMeroKCHXHHonHH-3-roi)-trans-(3-(R) -метилцклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-с18-(3-(И)-метилцклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-мегилциклопентил)амин;
циклохекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин;
2,7-бис-циклохексилокси-6-метоксихиноксалин;
циклохексил-(6,7)-диметоксихинсоксалин-2илметил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин; циклохексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин;
(±)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-ил(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
циклохексил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил) амин;
епбо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклохексил)амин;
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил(6-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
екзо-2-(бицикло[2.2.1]хепг-2-илокси)6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.]окт-2-илокси-6,7-диметоксихиноксалин;
епбо-2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илокси)6,7-диметоксихиноксалин;
екзо-2-(бицикло[2.2.1]хе1Тг-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметилоксихиноксалин;
2-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентилгио-6,7-димегоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин
2- циклопентилметокси-6,7-диметоксихинолин;
6.7- диметокси-2-тетрахидропиран-4-оксихиноксалин;
екзо,екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епоксибицикло[2.2.1 ]хептан-2-илокси)-хиноксалин;
cis/trans-4-(6,7-AHMeTOKCHXHHOKcaiinH-2-HnoKси(циклохексанкарбонова киселина;
6.7- диметокси-2-(4-метоксициклохексилокси)хиноксалин;
3- циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин-1-оксид;
(1^И,48Н+}-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(18^8,4И)-(-)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-даметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2-(6,7-димегоксихиноксалин-2-ил)-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-он;
с18/1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов етер;
с18/1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина;
с15-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
Пап8^-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексакарбабонова киселина, метилов естер;
(6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)-с18/1гап8-(3 (К)-метилцклохексил)амин;
(6,7-даметоксихиноксалин-3-ил)-1гап5-(3-(К)метилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)-с18-(3)-(К)метилциклохексил)амин; и MeiMn-cis/trans-4-(6,7-flHметоксихиноксалин-2-илокси)циклохещксан карбоксилат; или техни N-оксид, техни хидрати, техни солвати, техни прекурсори или техни фармацевтично приемливи соли.
По-предпочитани съединения са:
2-циклохексиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
екзо-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
2-циклохептиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2- циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
3- аминоциклохексил-6,7-диметоксихинолин;
(6,7-димегоксихинолин-3-ил)-с18-(3-^)-метилциклохексил)амин;
(6,7-,zmMeTOKCHXHHonHH-3-nn)-cis/trans-(3-(R)мтилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-1гап5-(3-(К)-метилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-с18-(3-^)-метилциклохексил)амин;
циклохекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин;
2,7-бис-циклохексилокси-6-метоксихиноксалин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин;
(±)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-димеглхиноксалин-2-ил)амин;
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
епбо-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.1]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
епбо-2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илокси)6,7-диметоксихиноксалин;
екзо-2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин;
2-бицикло[2.2.1 ]хепг-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклохексилокси-6,7-даметоксихиноксалин;
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин;
2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-теграхидропиран-4-оксихиноксалин;
екзо,екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епоксибицикло[2.2.1]хептан-2-илокси)-хиноксалин;
6.7- диметокси-2-(4-метоксициклохексилокси)хиноксалин;
(1 R2R,4S)-(+)-6HnHKrio[2.2.1 -хепг-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(1 S,2S,4R)-(-)-6HnHKno[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
с18/йап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
с15-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
Ьап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
(6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)с18Лгап8-(3^)-метилциклохексил)амин;
(6,7-flHMeroKCHXHHOKcanHH-3-HH(-trans-3-(R)метлциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)-с18-(3-(И)-метилциклохексил)амин; и Menui-cis/trans-4-(6,7-flHMeтоксихиноксалин-2-илокси)циклохексан карбоксилат; или техни R-оксиди, техни хидрати, техни солвати, техни прекурсори или техни фармацевтично приемливи соли.
Настоящото изобретение покрива всички възможни комбинации от специфични и предпочитани групировки, дадени в настоящото изобретение.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по известни в литературата методи, като се излиза от известни съединения или междинни съединения, които лесно се получават. По-долу са показани примерни общи методи.
Съединенията с формула I се получават съгласно дадените по-долу схеми I-VIII, в които разликите са, както са описани по-горе, с изключение на тези разлики, които специалистите считат, че не са в съгласие с описания метод.
Схема I
Схема II
Схема V
в която поне един от Ищ и Ric е нисш алкокси, и X’” е LiOP’ или L2Z2, в които Р’ е защитаваща група, подходяща за защитаване на хидроксилната част в присъствие на база и алкилиращ агент в която поне един от Ria, Rib и и Ric е, както е дефиниран погоре и, в която X е LiOP’, защитаващата група Р’ след това се отстранява до получаване на съответната ОН част
В Схеми VI, VII и VIIIR представлява предшестваща група на Rla, Rlb или Rlc, както са дефинирани по-горе, така че взаимодействието на RBr, ROH или RCOC1 с ароматната хидроксилна група при условията, описани за схеми VI, VII и VIII, води до получаване на R|a, R|b или Rlc.
Примерният RBr включва бромоцетна кисе лина и метил и етил бромацетат.
Примерният ROH включва 2-етоксиетанол, 2(4-морфолинилетанол и 3-(4-метилпиперазинил)пропанол.
Примерен RCOC1 е [ 1,4']-бипиперидин-1 ’-илкарбонилхлорид
base, RBr или
ROH, Ph3P, DEAD или RCOCI както е описано в Схеми I, П, Ш или IX
в която X’” е ЦОР” или L2Z2„ в които Р” е 35 група, подходяща за защитаване на хидроксилната част при реакционните условия, описани за схеми I, П,Ши1Х.
Схема VIII
както е описано за Схеми I, II, III и IX
в която X”’ е LiOP” или L2Z;, в които Р” и Р’” са групи, подходящи за защитаване на хидроксилната част при реакционните условия, описани за Схеми I, II, III и IX
Схема IX
Ха е С1, Вг или I X’” е LjOP’ или L2Z2, в които Р’ е група, подходяща за защитаване на хидроксилната част където X’” е LiOP’, след което частта ОР’ може да се превърне в съответната ОН част, при използване на подходящ, премахващ защитата агент в присъствие на реагент на Gringard
Схема X
11) активат
12) ^-нуклеофил
I MeMgBr ΓΝΙ catalyst
MeO
MeO n2 1) Zj-амин до получаван* 1) база
2) NaE ИМИН
2) NaBH4
MeO
MeO
I 2) ^-електрофил ν
Ο-Θ
1. Общи методи
1. Свързване на 2-хлорзаместен хиноксалин и амини или анилини.
Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 еквивалент) и амин (от около 1 до около 5 еквивалента) се нагрява при от около 160 до около 180°С в продължение на от около 3 h до около една нощ. Полученият тъмнокафяв остатък се разтваря в метанол/метиленхлорид (0%-10%) и се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или метанол/метиленхлорид (0%-100%) до получаване на желания продукт. Полученият продукт може да бъде пречистен посредством прекристализиране в метанол, метиленхлорид или метанол/вода.
2. Свързване на 2-хлорзаместен хиноксалин и алкохоли или феноли.
Суспензия на алкохол или меркаптан (1 еквивалент) и натриев хидрид (от около 1 до около 3 екви валента) в безводна смес на диметил-формамид/тетрахидрофуран (0°и-50%) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h преди прибавяне на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (1 еквивалент). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на от около 1 до около 4 h. Суспензията се неутрализира до около pH
5-8 и се разделя между метиленхлорид и разсол. Остатъкът след концентриране на метиленхлорида се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат или метанол/метиленхлорид (0%100%) до получаване на желания продукт.
3. Редукционно аминиране с аминохинолини и алдехиди или кетони
Подходящо заместен 3-амнохинолин (1 еквивалент) се разбърква с 1 еквивалент подходящ алдехид или кетон в метанол (или друга подходяща разтваряща смес) докато тънкослойната хроматография покаже, че е завършило образуването на имин. Прибавя се излишък от NaCNBH4, или NaBH4, или друг подходящ редуциращ агент и сместа се разбърква, докато тънкослойната хроматография покаже консумиране на междинния имин. Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране е хексан/етилацетат (0%-100%) или хлороформ метанол (0%-20%) до получаване на желания продукт.
4. Свързване на 3-аминозаместени хинолини и бромфенилови съединения
Подходящо заместен 3-аминохинолин (1 еквивалент) се разбърква е приблизително 1.4 еквивалента силна база като натриев 1-бутоксид, 1 еквивалент подходящо бромфенилно съединение и каталитични количества от 2,2-бис(дифенилфосфин)1 -1 ’-бинафтил (S-BIN АР) и бис(дибензилденацетон)паладий (Pd(dba)2), смесват се в инертен органичен разтворител, като толуен. в инертна атмосфера, кого аргон и се нагряват до около 80°С и продължение па една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с разтворител, като етер, филтрува се, концентрира се и се хроматографира е 50% етилацетат/хексан до получаване на желания продукт.
5. Получаване на етер от 3-хидроксизаместени хинолини при условията на Mitsunobu.
Разтвор в тетрахидрофуран на подходящо заместен хидроксихиноксалин (при от около 0 до около 25°С) се третира с по 1 еквивалент от желания алкохол, трифенилфосфин и, накрая, с диетнлазодикарбоксилат (DEAD) или подходящ еквивалент. Реакцията се следи посредством тънкослойни хроматография и след завършване на реакцията (от около 1 до около 21 h) сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел до получаване на желания продукт.
6. Деалкилиране на нисш алкоксизаместен хинолин или хиноксалин и следващо алкилиране
Подходящ нисш алкоксизаместен хинолин или хиноксалин (1 еквивалент) в диметилформамид се третира с излишък от натриев етантиолат (обикновено около 2 еквивалента или повече) и реакционната смес се разбърква при нагряване от около 1 до около 24 h. Сместа се разделя между вода и етилацетат. При екстракционнага обработка, последвана от хроматография, ако е необходимо, се получава желаният хидроксизаместен хинолин или хиноксалин.
Хидроксизаместеният хинолин или хиноксалин може да бъде алкилиран при условията на реакцията на Mitsunobu, както е описано по-горе. Или при просто алкилиране по известни на специалис тите методи с реактивоспособен алкил- или бензилхалогенид при използване на натриев хидрид или друга подходяща база в подходящ разтворител се получава желаният алкилиран продукт.
7. Окисление на азота в хинолина или хиноксалина до съответен N-оксид
Хинолин или хиноксалин с формула (I) с иминна (=N-) част, може да бъде превърнат в съответно съединение, в което иминната част е окислена до N-оксид, за предпочитане, посредством взаимодействие с перкиселина, например, пероцетна киселина или m-хлорпербензоена киселина в инертен разтворител, като дихлорметан, при “температура от около стайна температура до около температурата на кипене, за предпочитане, при повишена температура.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са приложими под формата на свободна база или киселина, или под формата на тяхна фармацевтично приемлива сол. Всички форми попадат в обхвата на настоящото изобретение.
Когато съединението съгласно настоящото изобретение е заместено с базична част, се получават киселини присъединителни соли и са по-удобна форма за приложение; в практиката, използването на солевата форма е в съответствие с количествата свободна база. Киселините, които могат да се използват за получаване на киселинните присъединителни соли, включват, за предпочитане, такива, от които се получават, след свързване със свободната база, фармацевтично приемливи соли, т.е. солите, чиито аниони не са токсични за пациенти във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху PDGF, присъщи на свободната база, не изчезват от проявлението на странични ефекти, присъщи на анноните. Въпреки че фармацевтично приемливите соли на споменатите базични съединения се предпочитат, всички киселинни присъединителни соли са приложими като източници на свободни бази, даже ако отделната сол, сама по себе си, е желана само като междинен продукт, като, например, когато солта се получава само за целите на пречистването и идентифицирането или, когато тя се използва като междинен продукт при получаване на фармацевтично приемлива сол посредством йонообменни реакции. Фармацевтично приемливи соли в обхвата на настоящото изобретение са такива, които се получават от следните киселини: минерални киселини, като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина и органични киселини, като оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, ви нена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и други. Съответните киселинни присъединителни соли включват следните: съответно, хидрохалогениди, например, хидрохлорид и хидробромид, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат; малеат, метилен-бис-Р-хидроксинафтоат, гентисати, мезилати, изетионати и дир-толуоилтартаратметансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат, циклохексилсулсфамат и хинат.
Съгласно друга особеност на настоящото изобретение, киселинните присъединителни соли на съединенията съгласно настоящото изобретение, се получават при взаимодействие на свободна база с подходяща киселина посредством прилагане на или адаптиране към известни методи. Например, киселинните присъединителни соли на съединенията, съгласно настоящото изобретение, се получават или чрез разтваряне на свободната база във воден или водно-алкохолен разтвор или в други подходящи разтворители, съдържащи подходящата киселина, и изолиране на солта посредством изпаряване на разтвора, или при взаимодействие на свободната база и киселина в органичен разтворител, в който случай солта се отделя директно или може да бъде получена при концентриране на разтвора.
Съединенията съгласно настоящо на изобретение, могат да бъдат регенерирани от киселинните присъединителни соли посредством прилагане на или адаптиране към известни методи. Например, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от техните киселинни присъединителни соли чрез третиране с алкали, например, воден разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.
Когато съединението, съгласно настоящото изобретение, е заместено с киселинна част, се получават базични присъединителни соли и са по-удобна форма за приложение; в практиката, използването на солевата форма е в съответствие с количествата свободна киселина. Базите, които могат да се използват за получаване на базичните присъединителни соли, включват, за предпочитане, такива, от които се получават, след свързване със свободната киселина, фармацевтично приемливи соли, т.е. солите, чиито катйони не са токсични за животинския организъм във фармацевтичните дози на солите, така че полезните инхибиторни ефекти върху PDGF, присъщи на свободната киселина, не изчезват от проявлението на страничните ефекти, присъщи на катионите. Фармацевтично приемливи соли, включващи, например, соли на алкален или алкалоземен метал, в обхвата на настоящото изобретение са такива соли, които се получават от следните бази: натриев хидрид, натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис, алуминиев хидроокис, литиев магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, триметиламоний, триетиламоний, етилендиамин, пметилглутамин, лизин, аргини, орнитин, холин, Ν,Ν’дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, диетаноламин, прокаин, п-бензилфенетиламин, диетиламин, пиперазин, трис(хидроксиметал)аминометан, тетриметиламониев хидроокис и други.
Металните соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени при контакт на хидрид, хидроокис, карбонат или подобно реактивоспсобно съединение на избран метал във воден или органичен разтворител, със свободната киселинна форма на съединението. Използваният воден разтворител може да бъде вода или може да бъде смес на вода и органичен разтворител, за предпочитане алкохол, като метанол или етанол, кетон, като ацетон, алифатен етер, като тетрахидрофуран, или естер, като етилацетат. Такива реакции обикновено протичат при стайна температура, но могат, ако е необходимо, да протекат при нагряване.
Аминните соли на съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени при контакт на амин във воден или органичен разтворител, със свободната киселинна форма на съединението. Подходящите водни разтворители включва вода или смес на вода и алкохоли, като метанол или етанол, етери, като тетрахидрофуран, нитрили, като ацетонитрил или кетони, като ацетон. Аминокиселинните соли могат да бъдат получени по същия начин.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат регенерирани от базичните присъединителни соли посредством прилагане на или адаптиране към известни методи. Например съединенията съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат регенерирани от техните базични присъединителни соли чрез третиране с киселина, например, солна киселина.
Така, както са приложими като активни съединения, солите на съединенията съгласно настоящото изобретение, са приложими за целите на пречистването на съединенията, например, чрез използване на разликите в разтворимостта между солите и съответните съединения, страничните продукти и/или изходните материали посредством известни на специалистите методи.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да съдържат асиметрични центрове. Тези асиметрични центрове могат независимо един от друг да бъдат в S или R конфигурация. На специалистите е ясно, също така, че някои съединения с формула I могат да притежават геометрична изомерия. Геометричните изомери включват cis или trans форми на съединенията съгласно настоящото изобретение, т.е. съединения, съдържащи алкенилови части или заместители на пръстенната система. Още повече, бицикло пръстенните системи включват ендо и екзо изомери. Настоящото изобретение включва индивидуални геометрични изомери, стереоизомери, енантиомери и техни смеси.
Тези изомери могат да бъдат разделени от техните смеси посредством прилагане на или адаптиране към известни методи, например хроматографски и прекристализационни методи, или могат отделно да бъдат получени от подходящи изомери на техните междинни продукти, например посредством прилагане на или адаптиране към тук описаните методи.
Изходните материали и междинните продукти се получават посредством прилагане на или адаптиране към известни методи, например по методите, описани в сравнителните примери или на техни очевидни химични еквиваленти, или посредством описаните в настоящото изобретение методи.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери, в които е описано получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение, са дадени за илюстриране на настоящото изобретение, без да го ограничават.
Следващите примери са представителни за използвания метод за синтезиране на съединенията съгласно настоящото изобретение.
Пример 1.
3-циклохексилокси-6,7-диметоксихинолин
Към разтвор в тетрахидрофуран (30 ml) при 0°С се прибавят 3-хидрокси-6,7-диметоксихинолин (0237 g, 1.15 mmol), циклохексанол (0347g, 3.46 mmol), Ph3P (0.908 g, 3.46 mml). Ha порции се прибавя диетилкарбоксилат, докато разтворът остане тъмночервен (0.663 g, 3.81 mmol). След 4 h разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира (50% етилацетат в хексани). Продуктът се прекристализира от изопропанол/хексани като сол на солната киселина под формата на бяло твърдо вещество (т.т. 229-232°С, разлагане).
Пример 2.
2-анилин-6-изопропоксихиноксалинхидрохлорид
Към натриев хидрид (0.033 g, 0.84 mmol) под аргон се прибавя 1 ml диметилформамид. На порции се прибавя 2-анилин-6-хиноксалинол (0.1 g, 0.42 mmol) в 1.5 ml диметилформамид. След 30 min на капки се прибавя 2-бромпропан и разтворът се нагрява до 50°С в продължение на 1.5 h. Охладената реакционна смес се фиксира с вода и се разделя между етилацетат и вода, промива се с вода (Зх) и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученият остатък се хроматографира (30% етилацетат/хексани) до получаване на 0.05 g диалкилиран продукт и 0,1 g от съединението от заглавието. Аналитична проба от хидрохлорида се получава чрез прибавяне на изопропанол/солна киселина към разтвор на свободна база в диетилов етер/изопропанол, до получаване на хидрохлорид (т.т. 205-210°С, разлагане). Елементен анализ: Изчислено за CI7HI7N3O НС1: С=64.65; Н=5.74; N=13.31. Намерено: С=64.51; Н=5.90; N=13.09.
Пример 3.
2-Циклохексиламино-6,7-диметоксихиноксалин
Към 0.3 g (1.34 mmol) 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин се прибавя приблизително 1 ml циклохексиламин. Сместа се нагрява в продължение на една нощ при 105°Сиоще 10 h при 135°С. Сместа се разделя между метиленхлорид и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученият сироп се хроматографира (1:1 етилацетат:метиленхлорид) до получаване на 0.265 g продукт като светлокафяво твърдо вещество с 69% добив (т.т. 188189.5°С). Елементен анализ: Изчислено за C^H^N^: С=66.88; Н=7.37; N=14.62. Намерено: С=66.82; Н=728; N-14.45.
При използване на стандартни методи за взаимодействие и подходящи изходни материали, се получават следните съединения: екзо-бицикло[2.2.1] хепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин, (т.т. 171-173°С). Елементен анализ: Изчислено за CI6H|8N3OC1: С=63.26; Н=5.97; N=13.83. Намерено: С63.37;H=5.91;N=13.83.
екзо-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(7-хлор-6-мегоксихиноксалин-2-ил)амин, (т.т. 146-147.5°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl6HlgN3OCl: С=63.26; Н=5.97; N=13.83. Намерено: С=63.34; Н=5.93; N=13.77.
бицикло[2.2.1]хе1гг-2-ил-(6,7-диме1илхиноксалин-2-ил)амин, (т.т. 155-157°С). Елементен анализ:
Изчислено за С^Д: С=76.37; Н=7.92; N=15.72. Намерено: С=75.58; Н=7.55; N=15.38.
2-циклохептиламино-6,7-диметоксихиноксалин, (т.т. 134-136°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H23N3O3: С=67.75; Н=7.69; N=13.94. Намерено: C=67.80;H=7.61;N=13.77.
2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин, (т.т. 149-151 °C). Елементен анализ: Изчислено за С15Н,ДО2: С=65.91; Н=7.01; N=15.37. Намерено: С=66.04; Н=6.96; N=15.47.
2- циклохексиламино-6-метоксихиноксалин, (т.т. 242-248°С).
Пример 4.
3- аминоциклохексил-6,7-диметоксихинолин
Към разтвор в метанол (3 ml) на прахообразно молекулно сито 4А (0.11 g) в атмосфера на аргон се прибавят 3-амино-6,7-диметоксихинолин хидрохлорид (0.17 g, 0.68 mmol) и натриев метилат (0.039 g, 0.71 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min и на порции се прибавят най-напред циклохексанон (0.074 ml, 0.71 mmol) и след това пиридин боран (0.072 ml, 0.071 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 4.5 h, след което на порции се прибавя 5N НС1 (1.4 ml, 6.8 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 45 min, след което се прави силно алкална с помощта на 5N NaOH. Сместа се разделя между етилацетат и вода и водният слой се промива с етилацетат (2х). Смесените органични слоеве се промиват с разсол (1 х), сушат се над магнезиев сулфат, хроматографират се (50% етилацетат/хексани) и се прекристализират от етилацетат/хексани до получаване на 0.112 g светложълто твърдо вещество с 57% добив (т.т. 164-165°С). Елементен анализ: Изчислено за CI7H,2N2O2: С=71.30; Н=7.74; N=9.78. Намерено: С=71.45; Н=7.49; N=9.80.
Пример 5.
2-циклохексиламино-6-метокси-7-бромхиноксалинхидрохлорид
Към 0.75 g (2.7 mmol) 7:1 7-бром-6-метоксихиноксалин-2-ол:6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол в затворена епруветка се прибавят 5 ml циклохексиламин. Реакционната смес се нагрява до 120°С в продължение на 2 h. Циклохексиламинът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с вода (2х) и разсол (1х) и се суши над магнезиев сулфат. Полученият материал се хроматографира (20%, след това 30% етилацетат/хексани) на 0.81 g от основния продукт с 88% добив. Аналитична проба се получава чрез превръщане на приблизително 0.13 g свободна база в хидрохлорид (т.т. 280°С с разлагане).
Елементен анализ: Изчислено за Cl5HlgN3OBr НС1: 0=48.34; Н=5.14; N=1127. Намерено: С=48.51; Н=4.98; N=11.09.
Пример 6.
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-с18-(3-(К)-метилциклохексил)амин дихидрохлорид и (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-1гап8-(3-(К)-метилциклохексил)амин дихидрохлорид
Смес от cis/trans (6,7-диметоксихинолин-Зил)-(3-(К)-метилциклохексил)амин, получена посредством редукционно аминиране на З-амино-6,7диметоксихинолин и 3-(Я)-метилциклохексанон, се разделя посредством RP-HPLC. Двете проби отново се хроматографират (70% етилацетат/хексани) до получаване на чиста свободна база. Аналитична проба от всеки изомер се получава чрез превръщане поотделно на свободните бази в аморфни и донякъде хигроскопични дихидрохлоридни соли. 500 MHz Ή NMR, LC/MS и FAB потвърждават M+H=301 за всеки изомер.
Пример 7.
Циклохекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин
Към разтвор на Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол (303 mg, 1 mmol) в 10 ml тетрахидрофуран при -78°С се прибавят трифенилфосфин (524 mg, 2 mmol) и диетилазодикарбоксилат (1 ml). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на 1 h преди прибавянето на 4-нитробензоена киселина (334 mg, 2 mmol). След разбъркване при -78°С в продължение на 1 h, разбъркването на сместа продължава при стайна температура още 1 h и, след това сместа се концентрира. Остатъкът се хроматографира над силикагел (етер) до получаване на 250 mg (87.7%) циклохекс-3-енил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин.
Пример 8.
2-анилин-6-хиноксалинол
По метода на Feutrill, G. I.: Mirrington,R. Ν., Tet. Lett. 1979,1327: арилметиловиятетер се превръща в производно на фенола. Към 2-анилин-6-метоксихиноксалин (0.27 g, 1.07 mmol) под аргон в диметилформамид се прибавя натриева сол на етантиол (0.19 g, 2 mmol). Реакционната смес се нагрява при 110°С в продължение на една нощ. Сместа се концентрира и разделя между етилацетат и вода/5% винена киселина, така че pH на водния слой да е приблизително 4. Органичният слой се промива с вода (4х), след това с 2.5% натриева основа (4х). Основните слоеве се смесват, промиват се с етилацетат (2х), отново се подкиселяват с 5% винена киселина и се промиват многократно с етилацетат.
Органичните слоеве се смесват, промиват се с разсол, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Полученото твърдо вещество се хроматографира (50% етилацетат/хексани). Чрез тритуриране на продукта с диетилов етер се получава аналитична проба като жълт прах (т.т. 211-213°С). Елементен анализ: Изчислено за С|4Н, ,N3O: С=70.88; Н=4.67; N=17.71. Намерено: С=70.64; Н=4.85; N=17.58.
Пример 9.
Фенил-[6-(тетрахидрофуран-3-(К)-илокси)хиноксалин-2-ил]амин
Към разтвор в тетрахидрофуран при 0°С под аргон се прибавят 2-анилин-6-хиноксалинол (0.23 g, 0.97 mmol), (Б)-(+)-3-хидрокситетрахидрофуран (0.086 ml, 1.3 mmol) и трифенилфосфин (0.31 g, 1.2 mmol). На порции се прибавя DEAD (0.18 ml, 1.2 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1.5 h. Сместа се концентрира и разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Полученото жълто масло се хроматографира (50% етилацетат/хексани) и се поставя в диетилов етер/изопропанол. На капки се прибавя разтвор на солна киселина/диетилов етер и полученият червено-оранжев прах се суши под вакуум. От праха се получава свободна база чрез разбъркване в метанол с измита (3 пъти с вода, 5 пъти с метанол) основна йонообменна смола. Сместа се разбърква в продължение на 30 min, филтрува се, концентрира се и се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване, на два пъти, на желания продукт (т.т. 173175°С). Елементен анализ: Изчислено за ClgHl7N3O2: С=70.35; Н=5.57; N=13.67. Намерено: С=70.19; Н=5.60; N=13.66
Пример 10.
2,7-бис-циклохексилокси-6-метоксихиноксалин
Към разтвор (5 ml) в диметилформамид на натриев хидрид (0.32 g, 8 mmol), под аргон, на капки се прибавя циклохексанол (0.7 ml, 6.7 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 25 min, след което на капки се прибавя 2-хлор-
6,7-диметоксихиноксалин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min при стайна температура, при 90°С в продължение на 2 h и при 110°С в продължение на 1 h. Сместа се охлажда, фиксира се с вода и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се хроматографира (10% етилацетат/хексани) до получаване на восъкоподобно бяло твърдо вещество (т.т. 75-78°С). Елементен анализ: Изчислено за C2lH2gN2O3: С=70.76; Н=7.92; N=7.86. Намерено: С=70.81; Н=7.79; N=7.70.
ПримерИ.
Циклохексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2илметил)амин
Към 0.067М разтвор на 6,7-диметокси-2-хиноксалин карбоксалдехид в 2:1 метанол/1,2-дихлоретан (7.5 ml, 0.5 mmol) се прибавя циклохексиламин (0.11 ml, 0.9 mmol). Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се прибавя натриев борхидрид (0.038 g, 1 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. След това сместа се концентрира и се хроматографира (50% етилацетат/хексани - приблизително 5% метанол в 50% етилацетат/хексани). Маслото се разтваря в етилацетат/хексани и се третира със солна киселина в етанол. Полученият разтвор се концентрира и твърдите вещества се тритурират е изопропанол до получаване на бяло твърдо вещество след сушене под вакуум при 60°С (т.т. 185- 190°С, разлагане). Елементен анализ: Изчислено за С|7Н23О2 НС1: С=60.44; Н=7.16; N=12.44. Намерено: С=60.48; Н=6.88; N=12.07.
Пример 12.
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)4гап8-(3-(К)-метилциклохексил)амин(6,7-димегоксихинолин-3-ил)с18-(3-(К)-метилциклохексил)амин
Методът е същия, както при получаването по-горе, при използване на свободна база 3-амино-
6,7-димегоксихинолин (0.32 g, 1.6 mmol) и (R)-(+)-Meтилциклохексанон (0.23 ml, 1.9 mmol). Получената смес се хроматографира (70% етилацетат/хексани) и се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване на бяло твърдо вещество (1:1 смес на и изомери) (т.т. 153-160°С). Елементен анализ: Изчислено за υ,,Η^Ν,Ο,: С=71.97; Н=8.05; N=9.33. Намерено: С=72.12; Н=7.85; N=9.29.
По същия метод при използване на подходящи изходни съединения се получава следното съединение:
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-метилциклопентил)амин, (т.т. 106-109°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H22N2O2: С=71.30; Н=7.74; N=9.78. Намерено: С=71.24; Н=7.56; N=9.61.
Пример 13.
3-(6,7-диметоксихинолин-3-иламино)-2,2-диметилпропан-1 -ол
Методът е същия, както описания в Пример 11. Към разтвор в метанол на прахообразно молекулно сито 4А (0.35 g) в атмосфера на аргон се прибавят 3-амино-6,7-диметоксихинолин (0.32 g, 1.6 mmol) и 2,2-ди-метил-З-хидроксипропионалдехид (0.19 g, 1.9 mmol). Реакционната смес се хроматографира (3% метанол/хлороформ) до получаване на 0.1 g от материала, който се разделя между метиленхлорид и 10% натриева основа. Органичният слой се промива с 10% натриева основа, вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване на светлооранжево твърдо вещество (т.т. 170-173.5°С). Елементен анализ: Изчислено заС^Н^ЦО^: С=66.18; Н=7.64; N=9.65. Намерено: С=66.11; Н=7.49; N=9.33.
По същия метод при използване на подходящи изходни съединения се получава следното съединение:
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-изобутиламин, (т.т. 158-162°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl5H20N2O2: С=69.20; Н=7.74; N=10.76. Намерено: C=69.06;H=7.82;N=11.01.
Пример 14.
Циклохексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин
Това получаване се базира на метода, описан oTBuchwald, et al., J. Am.Chem. Soc., 1996,118, 7215. Към разтвор в толуен на 2-циклохексиламино-
6- метокси-7-бромхиноксалин (0.1 g, 0.3 mmol) под аргон се прибавят морфолин (0.1 g, 0.3 mmol), натриев tert-бутоксид (0.04 g, 0.42 mmol), S-(-)-BINAP (кат., 0.001 g) и Pd(dba)2 (кат. 0.001 g). Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, разрежда се с диетилов етер, филтрува се, концентрира се и се хроматографира (50% етилацетат/хексани). Продуктът се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване в две порции на жълто твърдо вещество (т.т. 194-196°С). Елементен анализ: Изчислено за С19куЧ4О2: С=66.64; Н=7.65; N=16.36. Намерено: С=66.60; Н=7.60; N=16.51.
Пример 15.
trans-4-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол и Цап8-4-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол
В реакционен съд, снабден с уловител на Dean-Stark и хладник, в атмосфера на аргон се поставят 6:12,7-дихлор-6-метоксихиноксалин: 2,6-дихлор-
7- метоксихиноксалин (0.30 g, 1.3 mmol) и trans-8-4аминоциклохексанол (0.35 g, 3 mmol). Реакционната смес се нагрява до 170°С в продължение на приблизително 10 h, след което се концентрира и се хроматографира 2 пъти (7% метанол/хлороформ, след това 5% метанол/хлороформ). Продуктът се прекристализира от етилацетат/хексани до получаване на светложълто твърдо вещество (т.т. 144-147°С). Еле ментен анализ: Изчислено за Ο,,Η^Ν^ 0.4Н2О: С=57.20; Н=6.02; N=13.34. Намерено: С=57.21; Н=5.97; N=13.08. По данни на Ή NMR анализа се определя, че продуктът представлява 2:1 смес на trans-4-(7хлор-6-метоксихиноксалин-2-амино)циклохексанол: Ьап8-4-(6-хлор-7-меток-сихиноксалин-2-амино)циклохексанол.
Пример 16.
Ьап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол trans-4-аминоциклохексанол (0.11 g, 2 eq.) и
2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин(0.1 g, 1 eq.) се смесват и нагряват до 160-180°С в продължение на 4-8 h. Получената тъмнокафява суспензия се филтрува и концентрира. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография под налягане при елуиране с 3% метанол/метиленхлорид до получаване на продукта като жълт прах с т.т. 119-123°С. Елементен анализ: Изчислено за CI6H2IN3O3: С=62.33; Н=7.05; N=13.63. Намерено: С=62.35; Н=7.09; N=13.18.
Съединението може да бъде прекристализирано по следния метод. При разтваряне на 0.2 g от жълтия прах в смес на 2.5 ml вода и 1.25 ml метанол, при нагряване при кипене на обратен хладник, се получава бистър оранжево оцветен разтвор. Горещият разтвор се оставя да престои и постепенно се охлажда. Оранжево оцветените ипгести кристали се отделят чрез филтруване и се сушат под висок вакуум до получаване на жълто твърдо вещество (т.т. 119-120°С).
Солта на съединението от заглавието и солна киселина се получава по следния метод. Към разтвор на Пап5-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол в изопропанол при 0°С се прибавя разтвор на солна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 15 min преди филтруването. Отделеното твърдо вещество се суши под дълбок вакуум до получаване на 1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол хидрохлорид. Елементен анализ: Изчислено за C16H22C1N3O31.2Н2О: С=53.19; Н=6.80; N=11.63, С1=9.81. Намерено: С=53.14; Н=6.85; N=11.24, С1=10.28.
Сулфатът на съединението от заглавието може да бъде получена по следния метод. Обикновено trans-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол се разтваря в ацетон или друг подходящ органичен разтворител при нагряване до 45°С, ако е необходимо. Към получения разтвор при бързо разбъркване, внимателно се прибавя водна сярна киселина (1 еквивалент, 1М разтвор). При това се образува солта, която се отделя и суши до получаване на сулфат с >80% добив.
Пример 17.
(±)-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-димегоксихиноксалин-2-ил)амин
Метод А: Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (5 g, 22.3 mmol) и (±)-екзо-норборнил-2амин( 10 g, 90 mmol) се нагрява при 160-180°С в продължение на една нощ. Тъмнокафявият остатък се разтваря в 200 ml метиленхлорид и се промива с 1N натриева основа (50 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрува. След концентриране остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат (80%) до получаване на желания продукт като жълто твърдо вещество, което може да се прекристализира в метанол.
Метод Б: Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (9 g, 40.1 mmol), (±)-екзо-норборнил-2-амин (5.77 g, 52 mmol), натриев t-бутоксид (4.22 g, 44 mmol), 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1, Г-бинафтил (BINAP, 120 mg) и бис(дибензилиденацетон)-паладий Pd(dba)2 40 mg в 80 ml толуен се нагряват при 80°С в продължение на 18 h. Прибавя се друга порция BIN АР (60 mg) и Pd(dba)2 (20 mg) и сместа се нагрява при 100°С в продължение на една нощ. След разреждане с 200 ml метиленхлорид, реакционната смес се промивас 1N натриева основа (100 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, след което се филтрува. След концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/ етилацетат (80%) до получаване на желания продукт като светложълто твърдо вещество (т.т. 188-189°С). Елементен анализ: Изчислено 3aC17Hj,N30j: С=68.20; Н=7.07; N=14.04. Намерено: С= 68.18; Н=7.03; N=14.03.
По същия метод, при използване на подходящи изходни съединения се получават следните съединения (метод А):
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.т. 175-177°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl7Hl9HjO2 0,4Н2О: С=60.94; Н=6.56; N=13.78. Намерено: С=66.98; Н=6.62; N=12.73. Циклохексил-(6,8-диметилхиноксалин-2ил)амин [MS m/z: 255 (М+)]. Елементен анализ: Изчислено заС^Д: С=75.26; Н=8.29; N=16.46. Намерено: С=75.08; Н=8.28; N=15.86.
ендо-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (т.т. 79-82°С).
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклохексил)амин (т.т. 58-68°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H23N3O3 0.5Н2О: С=62.56; Н=7.41; N=12.87. Намерено: С=62.53; Н=7.22; N=12.22.
екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6-метоксихи ноксалин-2-ил)амин (т.т. 98-100°С). Елементен анализ: Изчислено за C16HI9N3O: С=71.35; Н=7.11; N=15.60. Намерено: С=70.38; Н=7.03; N=15.05.
Пример 18.
екзо-2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин
Смес на екзо-2-норборнеол (223 mg, 2 mmol) и натриев хидрид (60%, 100 mg, 2.5 mmol) в 10 ml безводен тетрахидрофуран се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 0.5 h преди прибавянето на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (336 mg, 1.5 mmol). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 2 h. След филтруване и концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел (50% етер/хексан) до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (т.т. 135-137°С). Елементен анализ: Изчислено за C17H20N2O3: С=67.98; Н=6.71; N=9.33. Намерено: С=67.96; Н=6.76; N=9.19.
По същия метод, при използване на подходящи изходни съединения, се получават следните съединения:
2-(бицикло[2.2.2]окт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин(т.т. 147-148°С).
ендо-2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 110-111 °C).
екзо-2-(бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин (т.т. 108-110°С). Елементен анализ: Изчислено 3aC17Hl8N2O3: С=68.44;Н=6.08; N=9.39. Намерено: С=68.54; Н=6.23; N=9.27.
2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 93-95°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl7HlgN2O3: С=68.44; Н=6.08; N=9.39. Намерено: С=68.32; Н=5.98; N=9.25.
2-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 104-106°С).
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 123-124°С). Елементен анализ: Изчислено за CI5H18N2O2S: С=62.04; Н=6.25; N=9.65. Намерено: C=61.90;H=6.02;N=9.48.
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин (т.т. 87-89°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl5HlgN2O3: С=65.68; Н=6.61; N=10.21. Намерено: С=65.63;Н=6.52; N=10.13.
2-циклопентилметилокси-6,7-диметоксихиноксалин (т.т. 99-102°С). Елементен анализ: Изчислено за Cl6H20N2O3: С=66.65; Н=6.99; N=9.72. Намерено: С=66.66; Н=7.03; N=9.70.
6.7- диметокси-2-теграхисропиран-4-оксихиноксалин (т.т. 155-158°С). Елементен анализ: Изчислено за C15HlgN2O4: С=62.06; Н=6.25; N=9.65.
Намерено: С=62.26; Н-6.27; N=9.67.
екзо,екзо-6,7-диметокси-2-(5,6-епокси-бицикло[2.2.1 ]хепган-2-илокси)-хиноксалин (т.т. 173-175°С).
Пример 19.
с18Агап5^4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илокси)-циклохексанкарбонова киселина
Смес на cis/trans-4-хидроксициклохексанкарбонова киселина (144 mg, 1 mmol) и натриев хидрид (60%, 160 mg, 4 mmol) в безводен тетрахидрофуран/ диметилформамид (10 ml/2 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h преди прибавянето на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (225 mg, 1 mmol). Получената смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на още 4 h. Реакционната смес се неутрализира до pH 5 и се екстрахира с етилацетат (2x50 ml). Смесените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. След концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел (етилацетат, последван от метанол) до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (т.т. 90-93°С). Елементен анализ: Изчислено за C^H^NjO, 0.5Н,О: С=59.89; Н=6.19; N=8.22. Намерено: С=59.91; Н=6.62; N=7.90.
Пример 20.
6,7-диметокси-2-(4-метоксициклохексилокси)хиноксалин
Смес на cis/trans-4-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKcaлин-2-илокси)циклохексанол (170 mg, 0.56 mmol) и натриев хидрид (60%, 22.4 mg, 0.56 mmol) в безводен тетрахидрофуран/диметилформамид (10 ml/2 ml) се разбърква при 0°С в продължение на 10 min преди прибавянето на метилйодид (50 μΐ, 0.56 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 4 h, реакционната смес се охлажда с вода (0.5 ml) и се концентрира. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (2x20 ml) и смесените органични слоеве се промиват с разсол (5 ml). След концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел (30% етилацетат/хексан) до получаване на 80 mg (45%) от желания продукт (т.т. 85-90°С).
Пример 21.
3-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин 1 -оксид
Смес на 2-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин (110 mg, 0.38 mmol) и метахлорбензоена перкиселина (70%, 113 mg, 0.46 mmol) в 10 ml метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на един ден. След филтруване разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира над силикагел (20% етилацетат/хексан) до получаване на желания продукт (т.т. 167-169°С). По същия начин се получава Пап8-4-(6,7-диметокси-4-оксихиноксалин-2-иламино)-циклохексанол (т.т. 220-222°С).
Елементен анализ: Изчислено за C^H^NjO, 0,2 Н2О: С=59.42; Н=6.69; N=12.99. Намерено: С=59.43; Н=6.64; N=12.95.
Пример 22.
(11С2К,48)-(+)-бицикло[2.2.1]хепг-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (±)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)аминът от Пример 17 се пропуска през хирална HPLC колона (Chiralpac AD, 25x2 cm, 60% хептан/40% етанол с 10 mM (18)-(+)-камфорсулфонова киселина, 12 ml/min) и се получава продуктът от заглавието като първи елуент. Събраните фракции се смесват и промиват с 50 ml 1N натриева основа преди сушенето над магнезиев сулфат. След филтруване разтворът се концентрира в ротационен вакуумизпарител и след това се суши в дълбок вакуум. Получава се жълто твърдо вещество. [a]d 20+ 19.5° (с=0.20, метиленхлорид) т.т. 184-186°С. Елементен анализ: Изчислено за C^'NjOj 0.3 HjO: С=66.90; Н=7.15; N=13.77. Намерено: С=66.86; Н=7.01; N=13.86.
Пример 23.
(1 S,2S,4R)-(-)-6hhhkiio[2.2. 1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин (i) (±)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)аминьт от Пример 17 се пропуска през хирална HPLC колона (Chiralpac AD 25x2 cm, 60% хептан/40% етанол с 10 тМ (18)-(+)-камфорсулфонова киселина, 12 ml/min) като втори елуент. Събраните фракции се смесват и промиват с 50 ml IN натриева основа преди сушенето над магнезиев сулфат. След филтруване разтворът се концентрира в ротационен вакуумизпарител и след това се суши в дълбок вакуум. Получава се жълто твърдо вещество. [а]4 20-19.5°(с=0.22,метиленхлорвд)т.т. 185-187°С.
(ii) Смес на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (462 mg, 2.06 mmol) и (1 S,2S,4R)-Hop6opHmi-2-aMHH (300 mg, 2.7 mmol), натриев t-бутоксид (220 mg, 2.3 mmol), BINAP (9 mg) и Pd(dba)2 (3 mg) в 10 ml толуен се нагрява при 80-100°С в продължение на една нощ. Суспензията се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/етилацетат (60%) до получаване на 370 mg (60%) от желания продукт като жълто твърдо вещество, което има същото време на задържане като първия елуент при горепосочените условия на хирална HPLC. [a]d M-19°(с=0.19, метиленхлорид).
Пример 24.
2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-аза-бицикло[2.2.2]окган-3-он
2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-он (228 mg, 2.3 mmol) се разтваря в смес натетрахидрофуран/диметилформамид (5 ml/3 ml) и се третира с натриев хид рид (60%, 184 mg, 4.6 mmol). Получената смес се нагрява при 60°С в продължение на 0.5 h преди прибавянето на 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (344 mg, 1.5 mmol). След нагряване при 80°С в продължение на една нощ, реакционната смес се концентрира. Остатъкът се хроматографира над силикагел (50% хексан/етилацетат) до получаване на 164 mg (23%) жълто твърдо вещество (т.т. 158-159°С).
Пример 25.
cis/trans-4-(6,7-iUiMeTOKCHXHHOKcanHH-2-Hnaмино)циклохексанкарбонова киселина метилов естер
Към разтвор на 2-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)-2-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-он (100 mg, 0.32 mmol) в 10 ml метанол се прибавя прясно приготвен разтвор на натриев метилат/метанол (54 mg, 1 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 h преди да се концентрира. За екстрахиране се използва метиленхлорид, след което се суши над магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел (40% етилацетат) до получаване на 85 mg (77%)с15Лгап5-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина метилов естер като светложълто твърдо вещество (т.т. 68-80°С).
Пример 26.
Cis/trans-4-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKcanHH-2-iuiaмино)циклохексанкарбонова киселина
Когато натриевият метилат в гореописания метод се замени с натриева основа, 2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-аза-бицикло[2.2.2] октан-3онът се превръща в cis/trans-4-(6,7-flHMeTOKCHXHHOKсалин-2-ил-амино)циклохексанкарбонова киселина.
Пример 27.
С18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина метилов естер и Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил-амино)циклохексанкарбонова киселина метилов естер
С18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина метилов естер [MS m/z: 345 (М+)] и 6ап8-4-(6,7-диметокси-хиноксалин-2-ил-амино)циклохексанкарбонова киселина метилов естер [MS m/s: 345 (М+)] се отделят посредством препаративна тънкослойна хроматография от с18Лгап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина естер с 65% етилацетат/хексан като първи и втори елуат, съответно.
Пример 28.
Цап8-4-[7-метокси-6-(2-морфолин-4-илетокси)хиноксалин-2-иламино]циклохексанол и trans-4[6-метокси-7-(2-морфолин-4-илетокси)хиноксалин2-иламино]циклохексанол
Съединението от заглавието се получава по реакцията на Mitsunodu между 6-хидрокси-7-метокси-2-хлорхиноксалин: 7-(2-морфолин-4-илетокси)-6метокси-2-хлорхиноксалин и 2-(морфолин-4-ил) етанол по метода, описан в Пример 1 и взаимодействие на 6-(2-морфолин-4-илетокси)-7-метокси-2-хлорхиноксалин: 7-(2-морфолин-4-ил-етокси)-6-метокси-2хлорхиноксалин и trans-4-аминоциклохексанол по метода, описан в Пример 11.
Пример 29.
2-[2-( transЛ-хидроксициклохексиламино)-7метоксихиноксалин-6-илоксил]-1 -оцетна киселина и
2- [2-(1гап8-4-хидроксициклохексил-амино)-6-метоксихиноксалин-7-илоксил]-1-оцетна киселина
Съединението от заглавието се получава чрез деалкилиране на 4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанол при използване на натриева сол на етантиол в диметилформамид, както е описано в Пример 8, последвано от алкилиране с бромоцетна киселина в присъствие на база, както е описано в общ метод 6.
Пример 30.
2-[2-(1гапз-4-хидроксициклохексиламино-7метоксихиноксалин-6-илоксил]-К№диметилацетамид и 2-[2-(1гап8-4-хидроксициклохексил-амино)-6метоксихиноксалин-7-илоксил]-1Ч,Ь1-диметилацетамид
Съединението от заглавието се получава чрез аминолиза на съединението, получено съгласно Пример 29, при използване на диметиламин.
Пример 31.
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(3-^)-метилциклохексил)амин и негови cis и trans изомери
Съединенията най-напред се получават като смес на cis и trans изомери. Те се получават от циклохексиламин, получен при редукция на оксима на
3- (Я)-метилциклохексанон, последвана от взаимодействие на амина е 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин в стандартни условия. Аналитична проба от всеки изомер се получава посредством препаративна RP-HPLC. 300 ΜΗζ Ή NMR и MS потвърждават двете структури, въпреки че стереохимията не може да се разграничи детайлно.
Пример 32.
Метил С18/1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-илокси)циклохексанкарбоксилат
Съединението от заглавието се получава чрез естерифициране на продукта, получен съгласно Пример 19, при използване на стандартен метод за получаване на съединението от заглавието. Т.т. 130132°С. Елементен анализ: Изчислено за С18Ьу42О5: С=62.42; Н=6.40; N=8.09. Намерено: С=62.60; Н=6.55;
N=7.89.
Примери за получаване на междинно съединение 1
4- бром-5-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид
Към разтвор на етилацетат (50 ml) и 5-бром-
4-метокси-2-нитрофениламин (2.5 g, 10 mmol) под аргон се прибавя 5% паладий върху въглен (0.5 g). Реакционната смес се хидрира при 50 psi в продължение на 1 h. Сместа се филтрува през Celite в разтвор на солна киселина/изопропанол/етилацетат и подложката се промива с допълнително количество етилацетат. Получената утайка се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество.
Примери за получаване на междинно съединение 2
7-бром-5-метоксихиноксалин-2-ол и 6-бром7-метоксихиноксалин-2-ол
Към разтвор на метанол (15 ml) под аргон се прибавят пулверизирани гранули натриева основа (0.86 g, 21 mmol) и 4-бром-5-мегоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид (2.7 g, 9.3 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h, след което на порции се прибавя разтвор на 45% етилглиоксилат в толуен (2.7 g, 12 mmol). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h, след което се охлажда. Прибавя се вода, след което суспензията се филтрува. Полученото твърдо вещество се промива добре с вода, метанол, изопропанол и диетилов етер до получаване на жълт прах.
Пример за получаване на междинно съединение 3
7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин и 6бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин
Към смес на 7-бром-5-метоксихиноксалин2-ол и 6-бром-7-метоксихиноксалин-2-ол (1 g, 3.9 mmol) се прибавя фосфорилхлорид (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h, излива се в ледена вода, филтрува се, след което се промива с вода до получаване на светлочервеникавокафяво твърдо вещество. Съотношението 7-бром-2-хлор-6-метоксихиноксалин: 6-бром-2-хлор-7-метоксихиноксалин е приблизително 7:1 по данни от Ή NMR.
Пример за получаване на междинно съединение 4
5- хлор-4-метокси-2-нитроанилин
Към разтвор на М-(5-хлор-4-метокси-2-нитрофенил )-ацегамид (2 g, 8.2 mmol) в 5N солна киселина (20 ml) се прибавя 1,4-диоксан (10 ml) и сместа се разбърква при 60°С в продължение на 1.5 h. Реакци онната смес се концентрира и се разделя между етилaneTaT/2N натриева основа. Водните слоеве се промиват с етилацетат (Зх), разсол, сушат се над магнезиев сулфат, адсорбират се върху силикагел и се хроматографират (70% етилацетат/хексани) до получаване на оранжев прах.
Пример за получаване на междинно съединение 5
5-хлор-4-метоксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид
Към разтвор на етилацетат (25 ml) и 5-хлор-4метокси-2-нитрофениламин (1.6 g, 7.9 mmol) под аргон се прибавя 5% паладий върху въглен (0.5 g). Реакционната смес се хидрира при 50 psi в продължение на 1 h. Сместа се филтрува под азот през Celite в разтвор на 1N солна киселина/диетилов етер в етилацетат и подложката се промива с допълнително количество етилацетат. Получената утайка се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество
Пример за получаване на междинно съединение 6
7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хлор-7метоксихиноксалин-2-ол
Към разтвор на 4-хлор-5-метоксибензен-1,2диамин хидрохлорид (1.8 g, 7.2 mmol) в еганол (15 ml) под аргон се прибавя триетиламин (2.5 ml, 18 mmol) при 0°С. Сместа се разбърква в продължение на 20 min, след което на порции се прибавя 45% етилпгиоксилат в толуен (2.1 g, 9.3 mmol). Реакционната смес се стопля до стайна температура, нагрява се при кипене на обратен хладник в продължение на 1,5 h, след което се охлажда, прибавя се вода, суспензията се филтрува и промива с вода, изопропанол и диетилов етер до получаване на светложълт прах. Продуктът се превръща в азеотропна смес с толуен няколко пъти и се суши под вакуум преди употреба.
Пример за получаване на междинно съединение 7
2,7-дихлор-6-метоксихиноксалин и 2,6-дихлор7-метоксихиноксалин
Към смес на 7-хлор-6-метоксихиноксалин-2ол и 6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ол (1 g, 4.7 mmol) при сушене с калциев двухлорид се прибавя фосфорилхлорид (5 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 min, излива се в студен, наситен разтвор на натриев бикарбонат, филтрува се и се промива с вода до получаване на твърдо вещество. Съотношението 2,7дихлор-6-метоксихиноксалин:2,6-дихлор-7-метоксихиноксалин е приблизително 6:1 по данни от Ή NMR.
Пример за получаване на междинно съединение 8 (1 S,2S,4R)-Hop6opHHn-2-aMHH (За): Към разтвор на R-(+)-endo-Hop6opHeon (2.24 s, 20 mmol) в 20 ml тетрахидрофуран при -78°С се прибавят трифенилфосфин (6.55 g, 25 mmol), фталимид (3.68 g, 25 mmol) и диетилазодикарбоксилат (4.4 ml, 28 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се концентрира. Остатъкът се хроматографира над силикагел (20% етилацетат/хексан) до получаване на 4.6 g (95%) (1 S^S,4R)-2-6HUHKno[2.2.1 ]хепг-2-илизоивдол-1,3-дион.
(36): Смес на (1 S,2S,4R)-2-6miHKno[2.2.1 ]хепт2-илизоиндол-1,3-дион (1.2 g, 5 mmol) и монохидратиран H2NNH2 (300 mg, 6 mmol) в 10 ml метанол се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 h преди концентриране до сухо. За екстракция се използва метиленхлорид (2х 100 ml) и твърдото вещество се отделя чрез филтруване. След изпарение на метиленхлорида се получават 300 mg (54%) (1 S,2S,4R)-Hop6opHHn-2-aMHH.
Пример за получаване на междинно съединение 9
Екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-амин
Екзо-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-аминът се получава по метода, описан в Пример за получаване на междинно съединение 12, от 5-норборнен-2-ол през междинното съединение екзо-2-бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-илизоиндол-1,3-дион.
Пример за получаване на междинно съединение 10
2-метил-6,7-диметоксихиноксалин
Съединението от заглавието се получава по метода на Tamao et al., Tetrahedron, 1982,38,33473354. Към разтвор на тетрахидрофуран, под аргон, се прибавят 2-хлор-6,7-диметоксихиноксалин (5 g, 26 mmol) и NiCl^dppp)) (0.14 g, 0.26 mmol). Реакционната смес се охлажда до 0°С и на порции се прибавя ЗМ разтвор на MeMgBr в етиленов окис (13 ml, 39 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура, разбърква се в продължение на 1 h, след което се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 h. Сместа се охлажда, фиксира се с 10% солна киселина, разбърква се 10 min, след което се прави основна чрез прибавяне на 5%-на натриева основа. Към реакционната смес се прибавят метиленхлорид и вода и сместа се разбърква в продължение на една нощ. След това се прибавят допълнителни количества метиленхлорид, вода и натриев хлорид и сместа се филтрува. Полученият разтвор се излива в делителна фуния и водните слоеве се промиват три пъти с метиленхлорид. Органичните слоеве се смесват, промиват се с разсол, сушат се над магнезиев сулфат, концентрират се над силикагел и се хроматографират (50%-80% етилацетат/хексани) до получаване на оранжево твърдо вещество (49% добив).
Пример за получаване на междинно съединение 11
6,7-диметокси-2-хиноксалин карбоксалдехид Към реакционния съд под аргон се прибавят
1,4-диоксан (20 ml), 2-метил-6,7-димегоксихиноксалин (1.09 g, 5.3 mmol) и селенов двуокис (1.8 g, 16 mmol). Сместа се нагрява до 100°С в продължение на 2 h и 45 min, охлажда се и се филгрува през Celite. Подложката се промива с няколко порции етилацетат и метиленхлорид. Полученият разтвор се концентрира, прибавя се метанол/метиленхлорид, пропуска се през колона със силикагел и се хроматографира (30% етилацетат/метилен-хлорид) до получаване на белезникаво твърдо вещество (73% добив).
Пример за получаване на междинно съединение 12 (2екзо,5екзо)-5-аминобицикло[2.2.1]хептан-2ацетат екзо-5-ацетоксибицикло[2.2.1 ]хептан-2-он и екзо-6-ацетоксибицикло[2.2.1 ]хептан-2-он се получават от бицикло[2.2.1]хепта-2,5-диен, съгласно метода на R. Gagnon (J. Chem. Soc., Perkin trans. 1,1505, 1995) c минимални изменения.
Към разтвор на екзо-5-ацетоксибицикло[2.2.1 ]хегтган-2-он (350 mg, 2.08 mmol) в 10 ml тетрахидрофуран, при стайна температура се прибавя 1М разтвор на боран/тетрахидрофуран (1.2 ml, 1.2 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 0.5 h, преди фиксиране при 0°С с метанол (3 ml) и 1N солна киселина (1.5 ml). За екстракцията се използва етилацетат (3x30 ml) и се суши над магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране, остатъкът се хроматографира над силикагел до получаване на (2endo,5екзо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1]хептан-2-ол.
Към разтвор на (2епбо,5екзо)-5-ацетоксибицикло[2.2.1 ]хептан-2-ол (350 mg, 2.06 mmol) в 10 ml тетрахидрофуран при 0°С се прибавят фталимид (454 mg, 3.09 mmol), трифенилфосфин (810 mg, 3.09 mmol) и диетилазодикарбоксилат (0.49 ml, 3.09 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира с помощта на вакуумен ротационен изпарител и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (20% етилацетат/хексан) до получаване на желания продукт като жълто твърдо вещество.
Смес на горното твърдо вещество (300 mg, 1 mmol) и хидразин (0.126 ml, 2.2 mmol) в 5 ml метанол се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 h. След отделяне на метанола, за екстрахиране на остатъка се използва дихлорметан (ЗхЗО ml). При концентриране на разтвора се получава (екзо,екзо)-5-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-ацетат (127 mg, 75%), който се използва в следващата реакция без понататъшно пречистване.
От подходящо изходно съединение, по същия начин се получават (2епбо,5екзо)-5-аминобицикло[2.2.1]хептан-2-ацетат, (2епсю,6екзо)-6-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-ацетат и (2екзо,6екзо)-6-аминобицикло [2.2.1 ]хептан-2-ацетаг.
Пример за получаване на междинно съединение 13
2-метокси-4,5-диаминофенол дихидрохлорид Съединението от заглавието се получава чрез хидриране на 2-метокси-4,5-динитрофенол, съгласно метода на Ehrlich et al., J. Org.Chem., 1947,12,522.
Пример за получаване на междинно съединение 14
7-хидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6хидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ол
Съединенията от заглавието се получават от
4-метокси-5-хидроксибензен-1,2-диамин дихидрохлорид при взаимодействие с натриева основа и етилглиоксалат при използване на метода, описан в Пример за получаване на междинно съединение 2.
Пример за получаване на междинно съединение 15
7-хидрокси-6-метокси-2-хлорхиноксалин и 6хидрокси-7-метокси-2-хлорхиноксалин
Съединенията от заглавието се получават от 7-хидрокси-6-метоксихиноксалин-2-ол и 6-хидрокси7-метоксихиноксалин-2-ол при взаимодействие с фосфорилхлорид, при използване на метода, описан в Пример за получаване на междинно съединение 3.
Съединенията с формула I, описани в настоящото изобретение, забавят инхибирането на клетъчна пролиферация и/или продуциране на клетъчно вещество и/или клетъчно движение (хемотаксис) посредством инхибиране на PDGF-R активността на тирозин киназата. Голям брой болестни състояния се причиняват или от неконтролируемо възпроизвеждане на клетки или от свръхпроизводство на вещество или лошо регулирана програмирана клетъчна смъртност (апоптоза). Тези болестни състояния включват различни видове клетки и включват разстройства като левкемия, рак, глиобластома, псориазис, състояния на раздразнение, костни болести, фиброзни болести, атеросклероза и рестеноза, възникващи след ангиопластия на коронарните, фемо ралните или бъбречните артерии, или фибропролиферативни болести като артрит, фиброза на белия дроб, бъбреците и черния дроб. В частност, счита се, че PEDF и PDGF-R са включени в специфични видове рак и тумори като рак на мозъка, рак на яйчника, рак на колона, рак на простатата, рак на белия дроб, саркома на Kaposi и злокачествена меланома. В допълнение, нерегулирани клетъчни пролиферативни състояния могат да възникнат вследствие на поставяне на коронарен байпас. Счита се, че инхибирането на активността на тирозин киназата може да се използва при контролиране на неконтролираното възпроизвеждане на клетки, или при свръхпроизводството на клетъчно вещество, или при лошо регулираната програмирана клетъчна смъртност (апоптоза).
Настоящото изобретение се отнася до променяне и/или инхибиране на клетъчния сигнал и клетъчната пролиферация и/или до продуциране на междуклетъчно вещество, и/или до клетъчното движение (хемотаксис), до контрол на ненормалния клетъчен растеж и до реакция на клетките. По-специално, настоящото изобретение се отнася до приложението на заместени хинолинови и хиноксалинови съединения, които повишават селективното инхибиране на видоизменението, пролиферацията, получаването на клетъчно вещество, хемотаксиса или освобождаването на медиатор чрез ефективно инхибиране на активността на получения от тромбоцити растежен фактор-рецептор (PDGF-R) тирозин киназа.
Инициирането на автофосфорилирането, т.е. на самия рецептор на растежния фактор, и на фосфорилирането на приемника на междуклетини субстрати, са някои биохимични състояния, които се включват в клетъчното сигнализиране, клетъчната пролиферация, производството на клетъчно вещество, хемотаксиса и освобождаването на медиатор.
Посредством ефективно инхибиране на Lck активността на тирозин киназата, съединенията съгласно настоящото изобретение, са приложими, също така, при повишаване на устойчивостта при трансплантация и при лечение на автоимунни болести, като ревматоиден артрит, множествена склероза и системен лупус еритематодес, при отхвърляне на трансплант, при хиперпролиферативни разстройства, като тумори и псориазис и при лечение на болести, при които клетките получават сигнали, като астма, болести на червата и панкреатит. При повишаване на устойчивостта при трансплантация, съединението съгласно настоящото изобретение, може да бъде приложено или профилактично, или в отговор на реакция на отхвърляне на трансплантирания орган или тъкан. Когато се използва профилактично, съединението, съгласно настоящото изобретение, се администрира на пациента, или на тъканта или органа, които се трансплантират преди трансплантацията. Профилактичното лечение може, също така да включва администриране на медикамента след трансплантацията, но преди да се наблюдават реакции на отхвърляне. Когато се администрира в резултат на отхвърляне, съединението съгласно настоящото изобретение се администрира директно на пациента за да се засили устойчивостта спрямо транспланта, след като са се появили сигнали на устойчивост.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение се предлага метод за лечение на пациенти, страдащи от, или предразположени към състояния, които могат да бъдат облекчени или предотвратени чрез администриране на инхибитор на PDGF-R активността на тирозин киназата и/или Lek активността на тирозин киназата, например описаните погоре състояния, които включват администриране на пациента на ефективно количество съединение с формула I или на състав, съдържащ съединението с формула I, или на негова фармацевтично приемлива сол.
Трябва да се разбира, че лечението включва както профилактична терапия, така и лечение на установени състояния.
Настоящото изобретение включва, също така, фармацевтични състави, които съдържат фармацевтично приемливо количество на поне едно съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив носител, например, спомагателно средство, разредител, вещество, образуващо покритие и ексципиент.
На практика съединенията или съставите за лечение съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани в различни подходящи форми, например, чрез инхалации, локално, парентерално, ректално или орално; предпочита се оралното администриране. По-специалните начини на администриране включват венозно, мускулно, подкожно, в очите, интрасиновиално, през колона, перитонеално, трансепителиално, включващо трансдермално, през очите, под езика, букално, дермално, инхалации през носа чрез вдухване и впръскване.
Съединенията с формула I могат да присъстват във форма, позволяваща администриране по най-подходящ начин и настоящото изобретение се отнася, също така, до фармацевтични състави, съ държащи поне едно съединение съгласно настоящото изобретение, които са подходящи да се използват като медикамент. Тези състави могат да бъдат получени съгласно известни методи, при използване на един или повече фармацевтично приемливи добавки или ексципиенти. Добавките включват, освен други, разредители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители. Съставите могат да бъдат под формата на таблетки, хапчета, гранули, прахове, водни разтвори или суспензии, инжектируеми разтвори, еликсири или сиропи и, за да се получат фармацевтично приемливи състави, могат да включват един или два агента, подбрани от групата, съдържаща подсладители, като сукроза, лактоза, фруктоза, захарин или Nutrasweet®, ароматизатори, като ментово масло, масло от Gaultheria, вишневи или портокалови есенции, оцветители или стабилизатори, като метил- или пропил-парабен.
Изборът на среда и съдържанието на активното вещество в средата обикновено се определят според разтворимостта и химичните свойства на продукта, в частност, начина на администриране и предпазните мерки, които са необходими във фармацевтичната практика. Например, ексципиенти, като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и дезинтегриращи вещества като нишесте, алгинови киселини и различни комплекси силикагел, смесени с лубриканти, като магнезиев стеарат, натриев лаурилеулфат и талк, могат да бъдат използвани за получаване на таблетки, пастили, хапчета, капсули и други. При получаването на капсули се предпочита използването на лактоза и течен носител, като полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Различни други материали могат да присъстват като покрития или да модифицират по някакъв начин физичната форма на дозичната единица. Например таблетките, хапчетата или капсулите могат да бъдат покрити с шеллак, захар или и с двете. Когато се използват водни суспензии, те могат да съд ържат емулгиращи агенти или агенти, които улесняват суспендирането. Могат да бъдат използвани, също така, разредители, като сукроза, етанол, полиоли като полиетиленгликол, пропиленгликол и глицерол, и хлороформ или техни смеси. В допълнение, активното съединение може да бъде въведено в състави със задържано освобождаване.
За орално приложение активното съединение може да бъде администрирано, например, с инертен разредител или с ядлив носител, който може да се асимилира, или може да бъде въведено в желатинови капсули с твърда или мека обвивка, или може да бъде пресовано в таблетки, или може да бъде въведено директно с храната, или може да бъде въведено с ексципиента и да се използва под формата на таблетки, букални таблетки, пастили, капсули, еликсири, суспензии, сиропи, лепенки и други.
За парентерално администриране се използват емулсии, суспензии или разтвори на съединенията, съгласно настоящото изобретение, в растително масло, например, сусамово, фъстъчено или маслинено масло, във водно-органични разтвори, като вода и пропиленгликол, в инжектируеми органични естери, като етилолеат, както и в стерилни водни разтвори на фармацевтично приемливите соли. Инжектируемите форми трябва да бъдат течни до такава степен, че да могат лесно да се използват със спринцовка и подходящата течливост трябва да се поддържа, например, чрез използване на покритие, като лецитин, чрез поддържане на необходим размер на частиците в случай на дисперсия и чрез използване на повърхностно-активни вещества. Продължителна абсорбция на инжектируемите състави може да бъде осъществена чрез използване на агенти, забавящи абсорбцията, например, алуминиев моностеарат и желатин. Разтворите на солите на продуктите съгласно настоящото изобретение са особено приложими за администриране чрез мускулна или подкожна инжекция. Разтворите на активното съединение като свободна база или фармакологично приемлива сол могат да бъдат получени във вода, подходящо смесена с повърхностно-активно вещество, като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии могат да бъдат получени в глицерол, течни полиетиленгликоли и техни смеси, и в масла. Водните разтвори, съдържащи, също така, разтвори на солите в чиста дестилирана вода, могат да се използват за венозно администриране, при условие че тяхното pH е подходящо установено и, че те са разумно буферирани и оставени изотонични с достатъчно количество глюкоза или натриев хлорид и, че те са стерилизирани чрез нагряване, облъчване, микрофилтруване и/или посредством различни антибактериални и противогъбични агенти, например, парабени, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимеросал и други.
Стерилните инжектируеми разтвори се получават чрез въвеждане на активното съединение в необходимото количество в подходящ разтворител с различни други ингредиенти, изброени по-горе, ако е необходимо, последвано от стерилизация чрез филтруване. Обикновено дисперсиите се получават чрез въвеждане на различни стерилизирани активни ингредиенти в стерилна среда, която съдържа базична дисперсионна среда и се изискват други ингредиенти от тези, изброени по-горе. В случай на стерилни прахове за получаване на стерилни инжектируеми разтвори, предпочитаните методи за получаване са сушене под вакуум и сушене при замръзване, което води до получаване на прах на активния ингредиент, плюс допълнителен желан ингредиент от техен, предварително стерилизиран чрез филтруване разтвор.
За локално администриране могат да бъдат използвани гелове (на база вода или алкохол), кремове или мехлеми, съдържащи съединенията съгласно настоящото изобретение. Съединенията съгласно изобретението могат, също така, да бъдат въведени в гела или матрицата за приложение в пластир, който позволява контролирано освобождаване на съединението през трансдермална бариера.
За администриране чрез инхалации съединенията съгласно изобретението могат да бъдат разтворени или суспендирани в подходящ носител за приложение в пулверизатор или аерозол на суспензия или разтвор, или могат да бъдат абсорбирани или адсорбирани върху подходящ твърд носител за използване в сух прахов инхалатор.
Твърдите състави за ректално администриране включват свещички, приготвени съгласно известни методи и, съдържащи поне едно съединение с формула I.
Съставите съгласно настоящото изобретение могат, също така, да бъдат получени така, че бързо да се изчистват от васкуларната (артериална или венозна) стена посредством конвекция и/или дифузия, като при това се повишава времето на задържане на вирусните частици на желаното място на действие. За задържано освобождаване може да се използва перадвентиционално депо, съдържащо съединението съгласно настоящото изобретение. Едно такова приложимо депо за администриране на съединението съгласно настоящото изобретение, може да бъде съполимерна матрица, като етиленвинилацетат, или гел поливинилов алкохол, заобиколен от обвивка Silastic. Или пък съединението съгласно настоящото изобретение може да бъде доставено локално от силиконов полимер, имплантиран в адвентицията.
Алтернативен начин за минимизиране на отмиването на съединението съгласно настоящото изобретение през време на подкожното и трансваскуларно доставяне, включва използване на микрочастици, пренасящи лекарството, които не могат да дифундират. Микрочастиците могат да бъдат съставени от различни синтетични полимери, например полилактид, или от природни вещества, включващи протеини или полизахариди. Такива микрочастици дават възможност за стратегическа манипулация с променливите, включващи общата доза на лекарството и кинетиката на неговото освобождаване. Микрочастиците могат да бъдат инжектирани в артериалната или венозна стена през порест балонен катетър, балон върху надуваема тръбичка, като остават във васкуларната стена и перадвентициалната тъкан в продължение на поне около две седмици. Съставите и методите за локално, интраваскуларно, на точно определено място, доставяне на терапевтичните агенти, са описани от Reissen et al. в J. Am. Coll. Cardiol. 1994,23,1234-1244), съдържанието на което е дадено за сравнение.
Съставът съгласно настоящото изобретение може, също така, да съдържа хидрогел, който се получава от биосъвместим или нецитотоксичен (хомо или хетеро) полимер, като хидрофилна полиакрилова киселина, която може да действа като гъба, абсорбираща лекарство. Такива полимери са описани, например, в заявката WO93/08845, съдържанието на която е дадено за сравнение. Някои от тях, като, в частност, тези, получени от етиленов и/или пропиленов окис, са достъпни в търговската мрежа.
Когато се прилагат за лечение на патологични състояния, които са свързани с хиперпролиферативни разстройства, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани по различен начин. За лечение на рестеноза, съединенията, съгласно настоящото изобретение, се администрират директно в стената на кръвоносния съд посредством балон за ангиопластия, който е покрит с хидрофилен филм (например, хидрогел), който е наситен със съединението или посредством някакъв друг катетър, притежаващ инфузионна камера за съединението и, следователно, могат да се прилагат по прецизен начин на точното място и по този начин съединението може да се освобождава локално и ефективно точно на определените клетки. Този метод на администриране дава възможност съединението да контактува бързо с клетките, които е необходимо да се лекуват.
Методът за лечение съгласно настоящото изобретение, за предпочитане се състои във въвеждане на съединенията съгласно настоящото изобретение, на мястото за лечение. Например, хидрогелът, съдържащ състава, може да бъде доставен директно върху повърхността на тъканта за лечение, например, през време на хирургическа интервенция. Изгодно е хидрогелът да се въвежда на желано то интраваскуларно място посредством катетър, например балонен катетър, и да се доставя до васкуларната стена, за предпочитане, по време на ангиопластията. Особено предпочитан метод е, наситен хидрогел да се въвежда на мястото за лечение посредством балонен катетър. Балонът може да се придружава от защитен калъф, когато катетърът се насочва към кръвоносния съд, за да се минимизира отмиване на лекарството, след като катетърът се вкара в кръвния поток.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до съединение, което се администрира посредством перфузионни балони. Тези перфузионни балони, които дават възможност да се задържа кръвния поток и така да се намали риска от исхемия на миокарда при надуване на балона, също така, дават възможност на съединението да бъде доставено локално при нормално налягане в продължение на относително дълго време, повече от 20 min, което може да бъде необходимо за оптималното му действие. Или пък, може да се използва канален балонен катетър (“канален балонен ангиопластичен катетър”, Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, МА). Последният се състои от конвенционален балон, покрит със слой от 24 перфорирани канала, които минават през независим отвор на дадения орган през допълнителен инфузионен отвор. Различни видове балонни катетри, като двоен балон, порест балон, микропорест балон, канален балон, балон върху надуваема тръбичка и хидрогелен катетър, които могат да бъдат използвани съгласно настоящото изобретение, са описани от Reissen et al. (1994), съдържанието на който е дадено за сравнение.
Използването на балонен перфузионен катетър е особено изгодно, тъй като той има предимството, едновременно, както да държи балона надут в продължение на по-дълго време посредством запазване на свойствата на улесненото плъзгане, така и да запази хидрогела на специфичното място.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, включващ съединението съгласно настоящото изобретение и полоксамер, като Poloxamer 407, който е нетоксичен, биосъвместим полиол, търговски достъпен (BASF, Parsippany, NJ).
Полоксамерът, импрегниран със съединението съгласно настоящото изобретение, може да бъде поставен директно на повърхността на тъканта, която се лекува, например, през време на хирургическа интервенция. Полоксамерът притежава в голяма степен, същите предимства като хидрогела, а има по-нисък вискозитет.
Използването на каналния балонен катетър с полоксамера, импрегниран със съединението съгласно настоящото изобретение, е особено изгодно. В този случай, тъй като той има предимството, едновременно, както да държи балона надут в продължение на по-дълго време посредством запазване на свойствата на улесненото плъзгане, така и да запази полоксамера на специфичното място.
Процентът на активния ингредиент в съставите съгласно настоящото изобретение може да се променя, като това е необходимо за създаване на пропорция, така че да се осъществи подходящо дозиране. Очевидно, няколко единични дозични форми могат да бъдат администрирани по едно и също време. Прилаганата доза трябва да се определя от лекар или квалифицирано медицинско лице и зависи от желания терапевтичен ефект, начина на администриране и продължителността на лечението, и от състоянието на пациента. При възрастни, дозите обикновено са от около 0.001 до около 50, за предпочитане от около 0.001 до около 5 mg/kg телесно тегло дневно при инхалации, от около 0.01 до около 100, за предпочитане от 0.1 до 70, по-специално, от 0.5 до 10 mg/kg телесно тегло дневно при орално администриране и от около 0.001 до около 10, за предпочитане от 0.01 до 10 mg/kg телесно тегло дневно при интравенозно администриране. Във всеки отделен случай, дозите се определят в зависимост от различни фактори за пациента, който се лекува, като възраст, тегло, общо здравословно състояние и други характеристики, които могат да влияят на ефикасността на съединението съгласно настоящото изобретение.
Съединенията/съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани толкова често, колкото е необходимо, за да се получи желания терапевтичен ефект. Някои пациенти реагират бързо на по-висока или по-ниска доза и могат да се прилагат много по-леки поддържащи дози. За други пациенти може да бъде необходимо продължително лечение с честота от 1 до 4 дози дневно съгласно с физиологичните изисквания за всеки отделен пациент. Активният продукт може да бъде администриран орално от 1 до 4 пъти дневно. Разбира се, за други пациенти, може да е необходимо да се предпишат не повече от 1 до 2 дози дневно.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да влезнат в състави за приложение заедно с други терапевтични агенти, или във връзка с прилагането на терапевтични методи за определяне на фармакологични състояния, които могат да бъдат облекчени посредством използване на съедине нието с формула I, както при следното.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани при лечение на рестеноза вследствие ангиопластия при използване на средства, като балон, методи на премахване и лазерни техники. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани при лечение на рестеноза вследствие поставяне на надуваема тръбичка в кръвоносната система, или като 1) първично лечение за блокада на кръвоносния съд, или 2) в случай, когато ангиопластията, използваща някакъв уред не успява да даде артерия. Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани или орално, посредством парентерално администриране, или съединението може да бъде прилагано локално през време на интервенцията, или като покритие върху малката надуваема тръбичка.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани при лечение на рестеноза в комбинация с антикоагулант, антитромбоцитен, антитромботичен или профибринолитичен агент. Често пациентите са лекувани преди, през време на и след интервенцията с агенти от тези класове или, за да е сигурна посочената интервенция, или да се предотвратят опасните ефекти на тромбообразуването. Някои примери за агенти, известни като антикоагуланти, антитромбоцитни, антитромботични или профибринолитични агенти, включват състави на хепарин, хепарини с ниско молекулно тегло, пентазахариди, антагонисти на рецептора на фибриногена, инхибитори на Фактор Ха или инхибитори на Фактор Vila.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани заедно с антихипертоничен агент или регулиращ агент на холестерола и липидите, при лечение на рестеноза или атеросклероза, едновременно с лечение на високо кръвно налягане или атеросклероза. Някои примери за средства, ефикасни при лечение на високо кръвно налягане, включват съединения от следните класове: β -блокери, АСЕ инхибитори, антагонисти на калциевия поток и а -рецепторни антагонисти. Някои примери за средства, ефикасни при лечение на повишени нива на холестерол или липиди, включват съединения, известни, че са инхибитори на HMGCoA редуктаза, съединения от фибратен клас.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат ефикасни при лечение на различни форми на рак, или самостоятелно, или в комбинация със съединения, известни, че са ефикасни при лечение на рак.
Настоящото изобретение се отнася до комбинации на съединенията с един или повече от посочените класове терапевтични агенти.
Съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват забележими фармакологични активности според описаните в литературата тестове, чиито резултати се считат, че са в съответствие с фармакологичната активност при човека и другите бозайници. Дадените по-долу фармакологични in vitro и in vivo тестови резултати са типични за охарактеризираш на съединенията съгласно настоящото изобретение.
Получаване на фармацевтичните състави и фармакологични тестове
Съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват значителна активност като инхибитори на протеин тирозин киназата и притежават терапевтична стойност като клетъчни антипролиферативни агенти за лечение на някои състояния, включващи псориазис, атеросклероза и рестеноза. Съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват изменяне и/или инхибиране на клетъчния сигнал и/или клетъчната пролиферация и/или продуциране на междуклетъчно вещество и/или хемотаксис и/или възпалителна реакция на клетките и могат да бъдат прилагани за предотвратяване или забавяне на възникването или повторното възникване на такива състояния.
За определяне на ефективността на съединенията съгласно настоящото изобретение, се прилагат описаните по-долу фармакологични тестове, които са приети в дадената област и са в съответствие с фармакологичната активност при бозайниците. Съединенията съгласно настоящото изобретение се подлагат на тези различни тестове и се счита, че получените резултати са приложими за определяне на активността на клетъчното видоизменение. Счита се, че посредством резултатите от тези тестове, специалистите във фармакологичната и медицинска химическа област получават достатъчна информация за определяне на параметрите на приложение на изследваните съединения в една или повече от описаните в настоящото изобретение терапии.
1. ELISA анализ на автофосфорилирането на PDGF-R тирозин киназата
Този анализ се провежда, както е описано от Dolle et al. (J. Med. Chem. 1994,37,2627), даден за сравнение, c тази разлика, че се използват клетъчни лизати, получени от клетки на мекия мускул на аортата при човека (HAMSC), както е описано по-долу.
2. Анализ на митогенеза - основен метод
а. Клетъчна култура
Клетки на мекия мускул на аортата при човека (пасажи 4-9) се поставят в 96 гнездни плочи в растежна среда при 6000 клетки/гнездо и се оставят да растат в продължение на 2-3 дни. При приблизително 85% сливане, клетките нарастват в среда без серум (SEM).
б. Анализ на митогенеза
След 24 h средата се отстранява и се замества с изследваното съединение/разредител в средата без серум (200 μ 1/гнездо). Съединенията се солюбилизират в клетъчна култура/диметилсулфоксид при концентрация 10 тМ и след това разреждането се извършва в среда без серум.
След 30 min предварителна инкубация със съединението, клетките се стимулират с PDGF при 10 ng/ml. Определянето се извършва както за стимулираните, така и за нестимулираниге гнезда за всяка концентрация на съединението.
Четири часа по-късно се прибавя 1 μ Ci Ή тимидин/гнездо.
Растежът на културите се спира 24 h след прибавянето на растежния фактор. Клетките се взимат с трипсин и се поставят върху филтьрмат при използване на автоматичен клетъчен комбайн (Wallac MachII96). Филтьрматьт се поставя на сцинтилационен брояч (Wallac Betaplate) за определяне на маркера на въведената деоксирибонуклеинова киселина.
3. Анализ на хемотаксис
Клетки на мекия мускул на аортата при човека (пасажи 4-9) се получават от АТСС. Клетките нарастват в Clonetics SmGM 2 SingleQuots (използват се среда и клетки при пасажи 4-10). Когато клетките са 80% слети, към средата се прибавя флуоресцентна проба, калцеин АМ (5 mM, Molecular Probe) и клетките се инкубират в продължение на 30 min. След промиване с HEPES буфериран разсол, клетките се вдигат с трипсин и се неутрализират с MCDB 131 буфер (Gibco) с 0.1% BSA, 10 тМ тутамин и 10% ембрионален волски серум. След центрофугиране клетките се промиват още един път и отново се суспендират в същия буфер в отсъствие на ембрионален волски серум при 30000 клетки/50 ml. Клетките се инкубират с различни концентрации на съединението с формула I (крайна концентрация в диметилсулфоксид = 1%) в продължение на 30 min при 37°С. За изследванията на хемотаксис се използват 96 гнездни модифицирани Boyden камери (Neuroprobe, Inc.) и поликарбонатна мембрана с размер на порите 8 mm (Poretics, СА). Мембраната се покрива с колаген (Sigma С3657,0.1 mg/ml). PDGF-ββ (3 ng/ml) в буфер със и без съединението с формула I, се пос тавя в най-долната камера. Клетките (30000), със и без инхибитор, се поставят в най-горната камера. Клетките се инкубират в продължение на 4 h. Филтърната мембрана се отстранява и клетките от горната страна на мембраната се отделят. След сушене, флуоресценцията върху мембраната се определя с помощта на Cytofluor II (Millipore) при дължини на вълната на възбуждане/излъчване 485/530 пт. При всеки експеримент, от шест реплики се определя средното мигриране на клетките. Процентното инхибиране се определя от третирани с диметилсулфоксид контролни стойности. 1С50 стойността се изчислява от пет точки на зависимостта концентрация-инхибиране. Резултатите са представени като средни ± SEM от пет такива експеримента.
4. Пречистване на EGF-рецептора
Пречистването на EGF-рецептора се базира на метода на Yarden и Schlessinger. А431 клетките нарастват в стъкленици от 80 cm2 до сливане (2 х 107 клетки на стъкленица). Клетките се промиват два пъти с PBS и се обират с PBS, съдържащ 11.0 mmol EDTA (1 h при 37°С) и се центрофугират при 600 g в продължение на 10 min. Клетките се солюбилизират в 1 ml на 2 х 107 клетки студен солюбилизационен буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6,1% Triton X100,150 mmol натриев хлорид, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 mg/ml апротинин, 25 mmol бензамидин, 5 mg/ml леупептик и 10 mg/ml инхибитор - трипсин от соево масло) в продължение на 20 min при 4°С. След центрофугиране при 100,000 в продължение на 30 min, супернатантьт се въвежда в колона с WGAагароза (100 ml смола на 2 х 10’клетки) и се разклаща в продължение на 2 h при 4°С. Неабсорбираният материал се отстранява и смолата се промива два пъти с HTN буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6, 0.1% Triton X-100,150 mmol натриев хлорид), два пъти с HTN буфер, съдържащ 1М натриев хлорид и два пъти с HTNG буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.6,0.1% Triton X-100,150mmol натриев хлорид и 10% глицерол). EGF рецепторът се елуира в маса с HTNG буфер, съдържащ 0.5М М-ацетил-Е)-глюкозамин (200 ml на 2 х 107 клетки). Елуираният материал се съхранява в аликвотни части при -70°С и се разрежда преди употреба с TMTNG буфер (50 mmol Tris-Mes буфер, pH 7.6,0.1 % Triton X-100,150 mmol натриев хлорид и 10% глицерол).
5. Инхибиране на EGF-R автофосфорилирането
А431 клетки растат до сливане върху съд с културна тъкан, покрит с човешки фибронектин. След промиване два пъти с леденостуден PBS, клетките се разрушават при прибавяне на 500 ml/съд ли зисен буфер (50 mmol Hepes буфер, pH 7.5,150 mmol натриев хлорид, 1.5 mmol магнезиев хлорид, 1 mmol EGTA, 10%1пицерол, l%TritonX-100,1 mmolPMSF, 1 mg/ml апратинин, 1 mg/ml леупептин) и се инкубират в продължение на 5 min при 4°С. След EGF стимулирането (500 mg/ml в продължение на 10 min при 37°С), се осъществява имуноутаяване с анти EGF-R (Ab 108) и, в присъствие на 2 или 10 тМ от съединението, съгласно настоящото изобретение, в продължение на 2 min при 4°С, протича реакция на автофосфорилиране (50 ml аликвотни части, 3 mCi [g32Р]АТР) на пробата. Реакцията се спира чрез прибавяне на горещ буфер за електрофореза на пробата. След SDA-PAGE анализа (7.5% els) се провежда авторадиография и реакцията се определя количествено посредством денситометрично сканиране на облъчени с рентгенови лъчи филми.
а. Клетъчна култура
Клетки, наречени HER 14 и К721 А, се получават посредством трансфекция на NIH3T3 клетки (клон 2.2) (от С. Fryling, NCI, NIH), на които липсват ендогенни EGF рецептори, с cDNA звена на див тип EGF рецептор или мутирал EGF рецептор без активност на тирозин киназата (в който Lys 721 при АТР мястото на свързване е заместен, съответно, с Ala остатък). Всички клетки нарастват в DMEM с 10% телешки серум (Hyclone, Logan, Utah.).
б. Селекгивност по отношение на РКА и РКС, определена с помощта на търговски набор
а. Pierce Colorimetric РКА assay Kit, Spinzyme Format
Кратък протокол:
РКА ензим (сърце на вол) Ш/епруветка за анализ
Kemptide пептиден (маркиран с багрило) субстрат
45гшпприЗО°С
Абсорбция при 570 пт
б. Pierce Colorimetric РКС Assay Kit, Spinzyme Format
Кратък протокол:
РКС ензим (мозък на плъх) 0.025 U/епруветка за анализ
Neurogranin пептиден (маркиран с багрило) субстрат
ЗОпйпприЗО°С
Абсорбция при 570 пт
7. Измерване на инхибиращата активност на p56kk тирозин киназата
Инхибиращата активност на р56юк тирозин киназата се определя съгласно метода, описан в US Patent No. 5,714,493, даден за сравнение.
Като алтернатива, инхибиращата активност на тирозин киназата се определя по следния метод. Субстратът (тирозин съдържащ субстрат, Biot(PAla)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-GluVal-Val-Tyr-Lus-iNHj), означен като PSe8*, 1 μ М) найнапред се фосфорилира в присъствие или отсъствие на дадена концентрация от изследваното съединение, с дадено количество ензим (ензимът се получава чрез излагане на Р561ск ген в мая), пречистен от клонирана мая (пречистването на ензима се извършва по класически методи), в присъствие на АТР (10 μΜ), магнезиев двухлорид (2.5 тМ), манганов двухлорид (2.5 тМ), натриев хлорид (25 mM), DTT (0.4 тМ) в Hepes 50 тМ, pH 7.5, в продължение на 10 min при стайна температура. Общият реакционен обем е 50 μΐ и реакцията се провежда в черна флуорплоча с 96 гнезда. Реакцията се спира чрез прибавяне на 150 μΐ стопиращ буфер (100 mM Hepes, pH 7.5, калиев флуорид 400 тМ, EDTA133 тМ, BSA 1 g/Ι), съдържащ подбрано антитяло спрямо тирозин, маркирано с Europium Cryptate (PY20-K) при 0.8 μ^πύ и стрептавидин, маркиран с алофикоцианин (XL665) при 4 g/ml. Маркирането на стрептавидина и антитялото спрямо тирозин се осъществява от Cis-Bio International (France). Сместа се изчислява с помощта на Packard Discovery брояч, който може да измери хомогенния флуоресцентен трансфер с времето (възбуждане при 337 nm, регистриране при 620 ши и 665 nm). Съотношението на сигналите 665 nm/620 nm е мярка за концентрацията на фосфорилиран тирозин. Не се регистрира нищо при заместване на ензима с буфер. Специфичният сигнал е разликата между съотношението, получено без инхибитор и съотношението с буфер. Изчислява се процента на специфичния сигнал. 1С50 се изчислява с 10 концентрации на инхибитор двукратно с помощта на Xlfit soft. Съединението за сравнение е ставроспорин (Sigma) и показва 1С50 30 ± 6 пМ (п=20).
Резултатите, получени по гореописаните експериментални методи, доказват, че съединенията, съгласно настоящото изобретение, притежават приложими инхибиторни свойства спрямо PDGF рецептора на протеин тирозин киназата или ρ56ω инхибиторни свойства на тирозин киназата и, оттук, имат терапевтична стойност. Резултатите от гореописания фармакологичен тест могат да се използват за определяне на дозата и начина на администриране за всяка отделна терапия.
Настоящото изобретение може да има и други аспекти, без да се напускат неговия дух и главни особености.

Claims (67)

1. Съединение с формула характеризиращо се с това, че
XeL, iuihLjZj;
L, e(CR3,R3b)rHnH(CR3,R3b)m-Z34CR3.aR3.(>)n;
L2e(CR3,R3b)p-Z4-(CR3..R3.t>)<i;
Z, eCHmmN;
Zj е възможно заместен циклоалкил, като цик лоалкилът е с неароматна моно- или мултициклична пръстенна система с от 3 до 10 въглеродни атома и по избор циклоалкиловата група е заместена с ал кил, хидрокси, ацилокси, алкокси, хало, като хало е флуор, хлор, бром, йод, R5R6N-, ацил R5N-, карбокси или R5R6NCO-, или с двувалентен кислород (-О-) между два съседни въглеродни атома;
или възможно заместен циклоалкенил, като
25 циклоалкенилът е с неароматна моно- или мултициклична пръстенна система, съдържаща въгперодвъглеродна двойна връзка и е с от 3 до 10 въглеродни атома и по избор циклоалкениловата група е заместена с посочените заместители на циклоалкиловата
30 ру3’ или възможно заместен хетероциклил, като хетероциклилът е с 4 до 10-членна моно- или мултициклична пръстенна система и по избор хетероциклиловата група е заместена с посочените замести25 тели на циклоалкиловата група;
или възможно заместен хетероцикленил, като хетероцикленилът е с 4 до 10-членна моно- или мултициклична пръстенна система, която е частично ненаситена и в която един или повече от атомите на пръстенната система са елемент, различен от въглерод, подбран между азот, кислород или сяра и по избор хетероциклениловата група е заместена с посочените заместители на циклоалкиловата група;
Z3 е О, NR4, S, SO или SO2;
45 Z4 е О, NR4, S, SO, SO2;
теОили 1;
η е 2 или 3, и п+т=2 или 3;
р и q независимо един от друг са 0,1,2,3 или 4;ир+ц=0,1,2илиЗ;
5θ г е 2,3 или 4;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, като алкилът е с линейна или раз клонена верига с от 1 до 10 въглеродни атома и алкиловата група по избор е заместена с алкокси, хало, карбокси, който е НО(О)С-група, хидрокси, R5R6N-;
или възможно заместен арил, като арилът е карбоциклен ароматен радикал, съдържащ от 6 до 10 въглеродни атома и по избор ариловата група е заместена с водород, хидрокси, хало, алкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил или Y1 Y2NCO-, където Y1 и Y2, независимо един от друг, са водород или алкил;
или възможно заместен хетероарил, като хетероарилът е с 5 до 10-членна ароматна моноциклична или мултициклична въглеводородна пръстенна система по избор хетероарила е заместен с посочените заместители на ариловата група, или хидрокси или ацилокси, който е ацил- О-;
или възможно заместен алкокси, който е алкил-О-група, а алкоксирадикалите по избор са заместени с амино, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиарил, карбамоил, хетероциклил;
или възможно заместен циклоалкилокси, който е циклоалкил-О-група, в която циклоалкиловата група е както е посочена или възможно заместен хетероциклилокси, който е хетероциклил-О-група, в която хетероциклиловата група е както е вече посочена;
или възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, като хетероциклилкарбонилокси е хетероциклил-С (О) О-група, в която хетероциклилът е както е вече посочено;
или възможно заместен арилокси, като арилокси е арил-О-група, в която ариловата група по избор е заместена с посочените заместители на ариловата група;
или възможно заместен хетероарилокси, като хетероарилокси е хетероарил-Ο-, в която хетероариловата група е заместена по избор с посочените заместители на ариловата група или циано, R5R6Nили amuiRjN-;
или единият от Rla и R|b е водород или хало, а другият е възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен хетероциклилкарбонилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, циано, RSR6N- или aunnRjN-;
Rlc е водород, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, възможно заместен хетероарил, хидрокси, ацилокси, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси, възможно заместен арилокси, възможно заместен хетероарилокси, хало, циано, R5R6N- или auimR5N-;
Rja, R3b, R,.a и R3,b независимо един от друг са водород или алкил;
R4 е водород, алкил или ацил; и
R5 и Rg независимо един от друг са водород или алкил, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към който R5 и R6 са свързани, образуват азахетероциклил; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
L.eCCR.R^^-iCR,.^^; L2e(CR3aR3b)p-Z4-(CR3,R3.b)(i;
Z, еСНили1Ч;
Z2 е възможно заместен циклоалкил, възможно заместен циклоалкенил или възможно заместен хетероциклил;
Z4eOnNR4;
meO;
пе2илиЗ; р+ц=0или 1;
Rla и Rlb независимо един от друг са възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси или R5R6N-, или единият от Rla и Rlb е водород или хало, а другият е възможно заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси, възможно заместен хетероциклилокси или R5R6N-;
RIc е водород, възможно заместен алкил или възможно заместен алкокси;
R^, R,b, Rj.a и R,,b независимо един от друг са водород или нисш алкил, който е с от 1 до 6 въглеродни атома;
R4 е водород; и
R} и R6 заедно с азотния атом, към който Rs и R6 са свързани, образуват азахетероциклил; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е L2Z2;
I^eCCR^R^^CR,.^,;
Z2 е възможно заместен циклоалкил или възможно заместен циклоалкенил;
Z3 е О или NR4;
реО;
цеОили 1;
Rla и Rlb независимо един от друг са възмож но заместен алкил, възможно заместен алкокси, възможно заместен циклоалкилокси или възможно заместен хетероциклилокси, или единият от Rla и R|b е водород или хало;
Ru е водород;
R^ и R).b независимо един от друг са водорода
R4 е водород; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че L, е нисш алкил.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z, е СН.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z, е N.
7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е възможно заместен циклоалкил.
8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е алкилзаместен моноцикличен циклоалкил.
9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е метилциклопентил или метилциклохексил.
10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е мултицикличен циклоалкил.
11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е [2.2.1] бициклохептанил (норборнил) или [2.2.2] бициклооктанил.
12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е възможно заместен циклоалкенил.
13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е циклопентенил или циклохексенил.
14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z2 е [2.2.1]бициклохептенил (норборненил) или [2.2.2]бициклоокгенил.
15. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че р и q са 0.
16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че p+q= 1.
17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е О.
18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е О и р и q са 0.
19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е О и p+q=l.
20. Съединение съгласно претенция 1, харак теризиращо се с това, че Z4 е NR4.
21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е NR4 и р и q са 0.
22. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че Z4 е NR4 и p+q= 1.
23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е S.
24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че Z4 е S и р и q са 0.
25. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z4 е S и p+q=l.
26. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb независимо един от друг са възможно хидроксизаместен нисш алкил, хидрокси, нисш алкокси, циклоалкилокси, хетероциклилокси, или единият от Rla и Rlb е водород или хало.
27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb независимо един от друг са хетероциклилкарбонилокси или възможно заместен нисш алкокси.
28. Съединение съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси.
29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb са нисш алкил.
30. Съединение съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че нисшият алкил е метил или етил.
31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е хало.
32. Съединение съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси, а хало е хлор или бром.
33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е нисш алкил, а другият от Rla и Rlb е нисш алкокси.
34. Съединение съгласно претенция 33, характеризиращо се е това, че нисшият алкокси е метокси или етокси, а нисшият алкил е метил или етил.
35. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че единият от Rla и Rlb е нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е циклоалкилокси.
36. Съединение съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси, а циклоалкилокси е циклопентилокси или циклохексилокси.
37. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и R|b е водород, а другият от R|a и R|b е нисш алкокси, циклоалкилокси или хетероциклилокси.
38. Съединение съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси.
39. Съединение съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че циклоалкилокси е циклопентилокси или циклохексилокси.
40. Съединение съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че хетероциклилокси е фуранилокси.
41. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rlc е водород, нисш алкил или нисш алкокси.
42. Съединение съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че нисшият алкокси е метокси или етокси.
43. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rla и Rlb са нисш алкокси, възможно заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
44. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е незаместен нисш алкокси, а другият от Rla и Rlb е нисш алкокси, заместен с алкокси, хетероциклил, карбокси, алкоксикарбонил или карбамоил.
45. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че единият от Rla и Rlb е метокси, а другият от Rla и R|b е [1,4’]бипиперидин-1 ’илкарбонилокси, 2-(етокси)етокси, 2-(4-морфолинил)етокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)етокси, карбокси-метокси, метоксикарбонилметокси, аминокарбонилметокси, N-метиламинокарбонилметокси или Ν,Ν-диметиламинокарбонилметокси.
46. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява:
3-циклохексилокси-6,7-диметоксихинолин;
2-циклохексиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
ехо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
ехо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(7-хлор-6-метоксихиноксалин-2-ил)амин;
бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амип;
2-циклохептиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентиламино-6,7-диметоксихиноксалин;
2- циклохексиламино-6-метоксихиноксалин;
3- аминоциклохексил-6,7-диметоксихинолин; (6,7-диметоксихинолин-3-ил)-С18-(3-^)-метил- циклохексил)амин;
2-циклохексиламино-6-метокси-7-бромхи ноксалин хидрохлорид; (6,7-flHMeroKCHXHHonHH-3-Hn)-cis/trans-(3-(R)метилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-1гап8-(3-(Я)-метилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-с18-(3-^)-метилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)-(3-метилциклопентил)амин;
циклохекс-3-енил-(6,7-димегоксихиноксалин2-ил)амин;
2.7- бис-циклохексилокси-6-метоксихиноксалин;
циклохексил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илметил)амин;
(6,7-диметоксихинолин-3-ил)изобутиламин; циклохексил-(6-метокси-7-морфолин-4-илхиноксалин-2-ил)амин;
(±)-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметилхиноксалин-2-ил)амин;
ехо-бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
циклохексил-(6,8-диметилхиноксалин-2-ил) амин;
епсю-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амии;
(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-(4-метоксициклохексил)амин;
ехо-бицикло[2.2.1]хепг-2-ил-(6-мегоксихиноксалин-2-ил)амин;
ехо-2-(бицикло[2.2.1]хепг-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.1 ]окг-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
еп<ю-2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
ехо-2-(бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-илокси)-6,7диметоксихиноксалин;
2-(бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-илокси)-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин;
2-циклопентилтио-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-циклопентилоксихиноксалин;
2-циклопентилметокси-6,7-диметоксихиноксалин;
6.7- диметокси-2-тетрахидропиран-4-оксихиноксалин;
ехо,ехо-6,7-диметокси-2-(5,6-епоксибицикло[2.2.1]хептан-2-илокси)-хиноксалин;
с1»4гап5-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-илок си)циклохексанкарбонова киселина;
6,7-диметокси-2-(4-метоксициклохексилокси)хиноксалин;
3-циклохексилокси-6,7-диметоксихиноксалин-1 -оксид;
(11С2К,48)-(+)-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
(1 S,2S,4R)-(-)-6HUHKrio[2.2.1 ]хепг-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин;
2-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)-2-аза-бицикло[2.2.2]окган-3-он;
с18/Ьап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
с18/1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина;
с18-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
Цап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин-2-иламино)циклохексанкарбонова киселина, метилов естер;
(6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)-с18Агап8-(3^)-метилциклохексил) амин;
(6,7-flHMeroKCHXHHOKcaHHH-3-Hn)-trans-(3-(R)метилциклохексил)амин;
(6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)-с18-(3-(К)-метилциклохексил)амин; и метил-с18/1гап8-4-(6,7-диметоксихиноксалин2-илокси)циклохексан карбоксилат; или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
47. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява ехо-бицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2ил)амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват; негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
48. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява (1R,2R,4S)(+)-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин-2-ил)амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
49. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява (1 S,2S,4R)-(-) -бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил-(6,7-диметоксихиноксалин2-ил)амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
50. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява (6,7-диметоксихинолин-2-ил)-Цап8-(3-Щ)-метилциклохексил) амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
51. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява (6,7-диметоксихиноксалин-3-ил)-с18-(3-^)-метил циклохексил) амин, или негов N-оксид, негов хидрат, негов солват, негов прекурсор или негова фармацевтично приемлива сол.
52. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединението съгласно претенция 1, и фармацевтично приемлив носител.
53. Използване на терапевтично ефективно количество на съединение по претенция 1 и състав, съдържащ PDGF тирозин киназа за получаване на препарат за подтискане на активността на PDGF тирозин киназа.
54. Използване на терапевтично ефективно количество на съединение по претенция 1, и състав, съдържащ Lek тирозин киназа за получаване на препарат за подтискане на активността на Lek тирозин киназата.
55. Използване на фармацевтично ефективно количество от съединение по претенция 1 за получаване на препарат за лечение, подтискащ клетъчната пролиферация, диференциацията или освобождаването на медиатор при пациенти, страдащи от тези нарушения.
56. Използване на фармацевтично ефективно количество от съединението по претенция 1, за получаване на препарат за лечение на патология, свързана с хиперпролиферативно нарушение.
57. Използване съгласно претенция 56, характеризиращо се с това, че патологията е рестеноза.
58. Използване на фармацевтично ефективно количество от съединение по претенция 1, за получаване на препарат за лечение на рестеноза при пациенти, способстващо подтискането на пролиферацията на клетките на васкуларния мек мускул и мигрирането на предварително определено място.
59. Използване съгласно претенция 56, характеризиращо се с това, че хиперпролиферативно нарушение е на мястото на механично увреждане на артериалната стена вследствие на лечение на атеросклеротично поражение с ангиопластия.
60. Използване съгласно претенция 56, характеризиращо се с това, че използването на съединението по претенция 1, е посредством балон за ангиопластия с покритие от хидрофилен филм, който е наситен със съединението по претенция 1.
61. Използване съгласно претенция 56, характеризиращо се с това, че използването на съедине38 нието по претенция 1 е посредством катетър с инфузионна камера, съдържаща разтвор на съединението по претенция 1.
62. Използване на фармацевтично ефективно количество на съединение по претенция 1 за по- 5 лучаване на препарат за лечение на възпаления при пациенти.
63. Използване съгласно претенция 57, характеризиращ се с това, че използването на съединение по претенция 1 е чрез покритие, включващо съединение по претенция 1.
64. Използване съгласно претенция 56, характеризиращо се с това, че патологията, свързана с хиперпролиферативното нарушение, е рак, податлив на лечение, чрез подтискане на PDGF тирозин киназата.
65. Използване съгласно претенция 64, характеризиращо се с това, че ракът е рак на мозъка, рак на яйчника, рак на колона, рак на простатата, рак на белия дроб, саркома на Kaposi или злокачествена меланома.
66. Използване съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че нарушението е левкемия, рак, глиобластома, псориазис, възпалителни процеси, заболявания на костите, фиброзни болести, артрит, фиброза на белия дроб, фиброза на бъбрека, фиброза на черния дроб, атеросклероза или рестеноза, появила се като следствие от ангиопластия на коронарните, феморалните и бъбречните артерии.
67. Използване на терапевтично ефективно количество на съединение по претенция 1 за получаване на препарат за лечение на ревматоиден артрит, множествена склероза, лупус еритематозис, астма, възпаления на червата или панкреатит, подтискащо Lek тирозин киназата.
BG103963A 1997-05-28 1999-12-08 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES BG64444B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86445597A 1997-05-28 1997-05-28
US97261497A 1997-11-18 1997-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103963A BG103963A (bg) 2000-07-31
BG64444B1 true BG64444B1 (en) 2005-02-28

Family

ID=27127839

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103965A BG64419B1 (bg) 1997-05-28 1999-12-08 Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази
BG103963A BG64444B1 (en) 1997-05-28 1999-12-08 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
BG104006A BG64445B1 (en) 1997-05-28 1999-12-14 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103965A BG64419B1 (bg) 1997-05-28 1999-12-08 Хинолинови и хиноксалинови съединения, които инхибират получените от тромбоцити фактор на растежа и/или р56 iск тирозин кинази

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104006A BG64445B1 (en) 1997-05-28 1999-12-14 QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS SUPPRESSING THE FACTOR OF GROWTH AND/OR P561ck THYROSINEKINASES SEPARATED FROM THE THROMBOCYTES

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP0991628B1 (bg)
JP (3) JP2002500675A (bg)
KR (2) KR100440756B1 (bg)
CN (3) CN1280572A (bg)
AP (3) AP1444A (bg)
AT (3) ATE286886T1 (bg)
AU (3) AU747026B2 (bg)
BG (3) BG64419B1 (bg)
BR (3) BR9809172A (bg)
CA (3) CA2291728A1 (bg)
CZ (3) CZ298521B6 (bg)
DE (3) DE69828607T2 (bg)
DK (1) DK0991628T3 (bg)
EA (4) EA008136B1 (bg)
ES (1) ES2235331T3 (bg)
HU (2) HUP0002084A3 (bg)
IL (3) IL133009A0 (bg)
NO (3) NO323721B1 (bg)
OA (3) OA11264A (bg)
PL (3) PL195552B1 (bg)
PT (1) PT991628E (bg)
SI (1) SI0991628T1 (bg)
SK (4) SK286084B6 (bg)
UA (1) UA57790C2 (bg)
WO (3) WO1998054158A1 (bg)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
ES2235331T3 (es) * 1997-05-28 2005-07-01 Aventis Pharmaceuticals Inc Compuestos quinolina y quinoxalina que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas y/o tirosina quinasas p561ck.
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
DE60132702T2 (de) 2000-08-11 2009-03-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterozyklische verbindungen als inhibitoren von tyrosin-kinasen
PT1956004E (pt) 2002-03-27 2012-08-31 Glaxo Group Ltd Derivados de quinolina e sua utilização como ligandos 5-ht6
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
PL1558582T3 (pl) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Diarylowe i aryloheteroarylowe pochodne mocznika jako modulatory receptora serotoninowego 5-HT2A użyteczne w profilaktyce i w leczeniu zaburzeń związanych z tym receptorem
TW200526219A (en) 2004-01-16 2005-08-16 Wyeth Corp Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN101823998B (zh) * 2010-05-05 2015-03-25 江苏利田科技股份有限公司 一种反应器耦合模拟移动床乙氧基喹啉清洁生产工艺
AU2011311920B2 (en) 2010-10-08 2015-06-11 Laurel Therapeutics Ltd Novel substituted quinoline compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9249132B2 (en) 2010-12-16 2016-02-02 Nivalis Therapeutics, Inc. Substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP3008062B1 (en) 2013-06-11 2017-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
DK3424920T3 (da) 2013-10-17 2020-06-08 Vertex Pharma Co-krystaller af (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinolin-4-carboxamid og deuterede derivater deraf som dna-pk-inhibitorer
RU2715236C2 (ru) 2014-03-26 2020-02-26 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
MX388281B (es) 2015-06-12 2025-03-11 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamiento de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
US10399946B2 (en) 2015-09-10 2019-09-03 Laurel Therapeutics Ltd. Solid forms of an S-Nitrosoglutathione reductase inhibitor
ES2904513T3 (es) 2015-09-23 2022-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-Benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cáncer
EP3353177B1 (en) 2015-09-23 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076602A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115151539A (zh) 2019-12-04 2022-10-04 因赛特公司 Fgfr抑制剂的衍生物
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU583793B2 (en) * 1983-07-22 1989-05-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
NO306992B1 (no) * 1993-01-28 2000-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Quinolinderivater, farmasoeytiske preparater inneholdende forbindelsene og anvendelsen av forbindelsene
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20000065227A (ko) * 1996-07-19 2000-11-06 다께다 구니오 복소환 화합물, 그의 제조방법 및 용도
CA2278244A1 (en) * 1997-01-21 1998-07-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
ES2235331T3 (es) * 1997-05-28 2005-07-01 Aventis Pharmaceuticals Inc Compuestos quinolina y quinoxalina que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas y/o tirosina quinasas p561ck.

Also Published As

Publication number Publication date
EA199901092A1 (ru) 2000-06-26
KR20010039512A (ko) 2001-05-15
SK157999A3 (en) 2000-06-12
IL133008A0 (en) 2001-03-19
IL133007A0 (en) 2001-03-19
CZ298521B6 (cs) 2007-10-24
ES2235331T3 (es) 2005-07-01
ATE500233T1 (de) 2011-03-15
CZ296845B6 (cs) 2006-07-12
KR20010013057A (ko) 2001-02-26
NO316377B1 (no) 2004-01-19
EP1001946A1 (en) 2000-05-24
PL194980B1 (pl) 2007-07-31
CN1261353A (zh) 2000-07-26
EP0991628A1 (en) 2000-04-12
NO995819L (no) 1999-11-26
BR9809515A (pt) 2000-06-20
WO1998054158A1 (en) 1998-12-03
SK286084B6 (sk) 2008-03-05
PL337084A1 (en) 2000-07-31
PL194670B1 (pl) 2007-06-29
NO995817L (no) 1999-11-26
EP0991628B1 (en) 2005-01-12
EA007807B1 (ru) 2007-02-27
NO995818D0 (no) 1999-11-26
KR100440756B1 (ko) 2004-07-21
AU7707998A (en) 1998-12-30
CZ415899A3 (cs) 2000-05-17
EA002600B1 (ru) 2002-06-27
JP2002500675A (ja) 2002-01-08
NO323721B1 (no) 2007-06-25
HUP0002084A2 (hu) 2000-10-28
DE69842151D1 (de) 2011-04-14
AU742739B2 (en) 2002-01-10
SK158099A3 (en) 2000-06-12
AP9901711A0 (en) 1999-12-31
ATE493389T1 (de) 2011-01-15
BG64419B1 (bg) 2005-01-31
AP9901710A0 (en) 1999-12-31
EP1001945A1 (en) 2000-05-24
AU751188C (en) 2005-06-30
BG104006A (bg) 2000-07-31
AP1362A (en) 2005-01-19
HUP0004807A2 (hu) 2001-11-28
NO323720B1 (no) 2007-06-25
AU751188B2 (en) 2002-08-08
AU7706298A (en) 1998-12-30
CA2291750A1 (en) 1998-12-03
BG64445B1 (en) 2005-02-28
WO1998054157A1 (en) 1998-12-03
AP1554A (en) 2006-01-18
DE69842077D1 (de) 2011-02-10
CA2291774A1 (en) 1998-12-03
DE69828607T2 (de) 2006-01-05
JP2002513417A (ja) 2002-05-08
NO995817D0 (no) 1999-11-26
WO1998054156A1 (en) 1998-12-03
AU7803798A (en) 1998-12-30
EP1001945A4 (en) 2000-07-26
SI0991628T1 (en) 2005-06-30
CN1261354A (zh) 2000-07-26
CN1140516C (zh) 2004-03-03
OA11222A (en) 2003-07-16
OA11264A (en) 2002-11-19
EA004103B1 (ru) 2003-12-25
CA2291728A1 (en) 1998-12-03
HK1028042A1 (en) 2001-02-02
EP1001946B1 (en) 2010-12-29
HUP0004807A3 (en) 2001-12-28
EA199901090A1 (ru) 2000-08-28
KR100425638B1 (ko) 2004-04-03
CZ298490B6 (cs) 2007-10-17
OA11221A (en) 2003-07-16
CZ417999A3 (cs) 2000-05-17
PT991628E (pt) 2005-05-31
DK0991628T3 (da) 2005-05-17
PL195552B1 (pl) 2007-10-31
EA199901086A1 (ru) 2000-06-26
DE69828607D1 (de) 2005-02-17
EP0991628A4 (en) 2000-07-26
UA57790C2 (uk) 2003-07-15
AP9901709A0 (en) 1999-12-31
PL337087A1 (en) 2000-07-31
SK158199A3 (en) 2000-06-12
BG103963A (bg) 2000-07-31
EP1001945B1 (en) 2011-03-02
ATE286886T1 (de) 2005-01-15
BR9809501A (pt) 2000-06-20
IL133009A0 (en) 2001-03-19
EP1001946A4 (en) 2000-07-26
EA008136B1 (ru) 2007-04-27
NO995819D0 (no) 1999-11-26
HUP0002084A3 (en) 2000-12-28
JP2002500676A (ja) 2002-01-08
AP1444A (en) 2005-07-18
NO995818L (no) 1999-11-26
CN1280572A (zh) 2001-01-17
AU747026B2 (en) 2002-05-09
BR9809172A (pt) 2000-08-01
PL337086A1 (en) 2000-07-31
BG103965A (bg) 2000-07-31
IL133007A (en) 2005-06-19
CZ418099A3 (cs) 2000-05-17
EA200100575A1 (ru) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64444B1 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck TYROSINE KINASES
US6528526B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6524347B1 (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
CZ20012274A3 (cs) Chinolinové a chinoxalinové sloučeniny jako inhibitory PDGF-receptorů a/nebo Lck tyrosinkinázy
KR100480360B1 (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물
MXPA99011017A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p56lck
HUP0002219A2 (hu) Vérlemezke-eredetű növekedési faktor és/vagy p56lck tirozin kináz gátló hatású kinolin és kinoxalinszármazékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
MXPA99011025A (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck