[go: up one dir, main page]

BG63382B1 - Кетобензамиди като инхибитори на калпаина - Google Patents

Кетобензамиди като инхибитори на калпаина Download PDF

Info

Publication number
BG63382B1
BG63382B1 BG103485A BG10348599A BG63382B1 BG 63382 B1 BG63382 B1 BG 63382B1 BG 103485 A BG103485 A BG 103485A BG 10348599 A BG10348599 A BG 10348599A BG 63382 B1 BG63382 B1 BG 63382B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
mmol
ketobenzamides
Prior art date
Application number
BG103485A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103485A (bg
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Moeller
Hans-Joerg Treiber
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG103485A publication Critical patent/BG103485A/bg
Publication of BG63382B1 publication Critical patent/BG63382B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Съединенията се прилагат в медицината. Те имат формула@@в която R1, R2, R3, R4, Х и n имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнасяи до тяхното получаване.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови кетобензамиди, тяхното получаване, както и до използването им за борба с болести.
Предшестващо състояние на техниката
Калпаините представляват междуклетъчни протеолитични ензими от групата на така наречените цистеинпротеази и са намерени в много клетки. Калпаините се активират от повишени концентрации на калций, при което се различават калпаин I или μ-калпаин, който се активира от ц-молна концентрация на калциеви йони и калпаин II или m-калпаин, който се активира от m-молна концентрация на калциеви йони (Р. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 81 1-22). Понастоящем има предпоставки и за други още калпаин-изоензими (К. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
Предполага се, че калпаините играят важна роля в различни физиологични процеси. Към тях принадлежат разцепвания на регулаторни протеини като протеинкиназа С, цитоскелетни протеини като MAP 2 и спектрин, мускулни
- 2 протеини, разграждане на протеини при ревматоиден артрит, протеини при активирането на тромбоцити, невропептидния метаболизъм, протеини при митозата и други, които са представени в М. J. Barrett et al., Life Sci., 1991, 48, 1659-69 и K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
При различни патофизиологични процеси са измерени повишени концентрации на калпаин в кръвта, например: исхемия на сърцето (напр. сърдечен инфаркт), на бъбреците или на централната нервна система (напр. удар), възпаления, мускулни дистрофии, катаракти на очите, увреждания на централната нервна система (напр. травма), болест на Alzheimer и т.н. (виж К. К. Wang, по-горе). Предполага се взаимовръзка на тези болести с повишените и трайни междуклетъчни концентрации на калций. Поради това зависещите от калция процеси се преактивират и повече не са в основата на физиологичното регулиране. В съответствие с това, едно преактивиране на калпаините може също да предизвика патофизиологични процеси.
Въз основа на това се предполага, че инхибиторите на ензимите калпаин могат да бъдат полезни за лечение на тези болести. Различни изследвания потвърждават това. Така, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 и R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 са показали невропротективно действие на инхибитори на калпаин при остри невродегенеративни разстройства или исхемии, каквито настъпват при мозъчен удар. След експериментални травми на мозъка инхибиторите на калпаин подобряват оздравяването от настъпилия дефицит на ефективността на паметта и невромоторните разстройства (К. Е. Saatman et al.. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1996, 93,3428-3433), C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
- 3 USA, 1995, 92, 7662-6, намират протективно действие на инхибиторите на калпаин върху увредените от хипоксия бъбреци. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, са показали благоприятни ефекти на инхибитори на калпаин при сърдечни увреждания, които са предизвикани от исхемия или реперфузия. Тъй като инхибиторите на калпаин потискат освобождаването на р-АР4-протеин, е предложено потенциално използване като терапевтично средство за болестта на Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Също така, чрез инхибиторите на калпаин се потиска освобождаването на интерлевкин-ΐα (N. Watanabe et al., Cytokine 1994. 6(6), 597-601). Освен това е намерено, че инхибиторите на калпаин показват цитотоксични ефекти върху тумори (Е. Shiba et al., 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Други възможни приложения на инхибитори на калпаин са представени в К. К. Wang, Trends in Pharmacol. Sc., 1994, 15, 412-18.
Инхибитори на калпаин вече са описани в литературата. Преобладават обаче или необратимите или пептидните инхибитори. Необратимите инхибитори са по правило алкилиращи вещества и имат недостатъка, че в организма реагират неселективно или са нестабилни. Така, тези инхибитори често показват нежелани странични ефекти като токсичност и са поради това ограничени по приложение или са неизползваеми. Към необратимите инхибитори се причисляват например епоксидите Е64 (Е. В. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), α-халогенкетоните (H. Angliker et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 216-220) и дисулфидите (R. Matsueda et al., Chem. Lett.
1990, 191-194).
Много познати обратими инхибитори на цистеинпротеази като калпаин представляват пептидни алдехиди, поспециално дипептидни и трипептидни алдехиди като например Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) и съединенията от ЕР 520336. При физиологични условия например пептидните алдехиди често имат недостатъка, че те поради наличната реактивоспособност са нестабилни, могат да се метаболизират бързо и са склонни към неспецифични реакции, които могат да бъдат причина за токсични ефекти (J. A. Fehrenz und В. Castro, Synthesis 1983, 676-78). Приложението на пептидните алдехиди при лечение на болести поради това е само ограничено или е безсмислено. ;
Напредък представлява откритието, че определени пептидни кетонни производни също представляват инхибитори на цистеинпротеаза и по-специално на калпаина. Така например при стеринпротеазите са познати кетонни производни като инхибитори, при които кетогрупата се активира от електронизтегляща група като CF3. При цистеинпротеазите производните с активирани чрез CF3 или подобни групи кетони са малко, или не са активни (М. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). По изненадващ начин, при калпаина досега са открити като активни инхибитори само кетонни производни, при които от една страна аразположени напускащи групи причиняват необратимо инхибиране и от друга страна кетогрупата се активира от производно на карбоксилна киселина (виж по-горе М. R. Angelastro et al.; WO 92/11850; WO 92 /12140; WO 94/00095 и WO 95/00535). Обаче, от тези кетоамиди и кетоестери, досега са описани като активни само пептидни производни (Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36,
3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 и виж по-горе M. R. Angelastro et al.).
Освен това, от литературата са известни кетобензамиди. Така кетоестерът PhCO-Abu-COOCH2CH3 е описан в WO 91/09801, WO 94/ 00095 и WO 92/11850. Аналогичното фенилно производно Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COOCH3 е намерено от М. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 само като слабо активен инхибитор на калпаина. Това производно е описано също от J. Р. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. До сега обаче не е изследвано значението на заместените бензамиди.
Сега са намерени, заместени непептидни производни на кетобензамид с подобрено действие.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са кетобензамиди с формула (I)
и техни тавтомерни и изомерни форми, както и в даден случай техни физиологично поносими соли, където заместителите имат следните значения:
R1 означава фенил. нафтил, хинолил, пиридил, пиримидил, пиразил, пиридазил, хиназолил, хиноксалил, тиенил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, фуранил, индолил, изохинолин, тетрахидроизохинолин или тетрахидрохинолингпри което ароматните и хетероароматните пръстени могат да бъдат заместени още с един, два или три остатъка R5,
R2 означава хлоро, бромо, флуоро, Ci-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, Ci-C6 алкилфенил, С2-Сб алкенилфенил, С2-С6 алкинил-фенил, фенил, NHCO-Ci-C4 алкил, -NHCO-фенил, -NHCO-нафтил, H2N-SO2-Ci-C4 алкил, СООН, -СОО-С1.4 алкил, -CONH-Ci.4 алкил, Сь4 алкокси, NO2 или NH2,
R3 означава Ci-C6 алкил, който може да носи още фенилов, циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов, циклохептилов, индолилов, пиридилов, или нафтилов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с един или два остатъка R5,
X означава връзка, -(СН2)т-, -(СН2)т-О-(СН2)0-, -(CH2)n-S-(CH2)m-, -(CH2)n-SO-(CH2)m-, -(CH2)n-SO2-(CH2)m-> -СН=СН-,-С=С-, -СО-СН=СН-. СО-(СН2)т-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)ra-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)0-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o- или
R4 означава OR6, NR R8,
R5 означава водород, CrC4 алкил, -O-Ci-C4 алкил, OH, €1, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4 алкил, -NHCOCi-C4 алкил, -NHCO-фенил, -NHSO2-Ci-C4 алкил, ΝΗδΟ2-φβΗΗΠ, -SO2-Ci-C4 алкил или -8О2-фенил,
R6 означава водород или Ci-C6 алкил, който може да бъде заместен с фенилов пръстен, който то своя страна може да бъде заместен с един или два остатъка R9,
R7 означава водород или С^С^ алкил,
- 7 R8 означава водород или Ci-C6 алкил, който може да бъде заместен още с фенилов пръстен, който може да носи един или два остатъка R9, или един от остатъците
—Ν
V^R10
' (CH2)q алкил (p,q = 0,1,2,3 или 4)
R9 означава водород, СГС4 алкил, -О-СГС4 алкил, ОН, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-CrC4 алкил, -NHCOCi-C4 алкил, -NHCO-фенил, NHSO2-C!-C4 алкил, КН8О2-фенил, -SO2-Ci-C4 алкил или -8О2-фенил,
R10 означава водород или Ci-C6 алкил, който може да бъде заместен с фенилов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с един или два остатъка R9, η означава числото 0. 1 или 2, m означава числото 0, 1, 2, 3 или 4 и о означава числото 0, 1, 2, 3 или 4.
Предпочитани са съединенията с формула (I), в която
- R2 означава водород, Ci-C4 алкил, флуоро или хлоро,
R3 означава -СН2-фенил, -СН2-циклохексил, нормбутанил или норм,-пентанил, които могат да бъдат заместени съответно с един остатък R5,
R4 означава -NR8 и
R1, X и η имат значенията.дадени в претенция 1.
Съединенията с формула (I) могат да се използват като рацемати или като чисти енантиомерни съединения или като
- 8 диастереомери. Ако се желаят чисти енантиомерни съединения, те могат да се получат например,като се проведе с подходяща оптично активна основа или киселина класическо разделяне на рацемати на съединенията с формула (I) или техни междинни продукти. Енантиомерните съединения могат да бъдат получени също чрез използване на търговски достъпни съединения, например оптично активни аминокиселини като фенилаланин, триптофан и тирозин.
Предмет на изобретението са също мезомерните или тавтомерни съединения на съединенията с формула (I), например такива при които кетогрупата на съединенията с формула (I) присъства като енолен тавтомер.
Част от новите съединения (I) могат да съдържат основна или киселинна група. В тези случаи, съединенията с формула (I) могат да се намират под формата на физиологично поносими соли, които могат да се получат чрез взаимодействие на съединенията с формула (I) с подходяща киселина или основа.
Подходящите киселини за образуване на соли със съединенията с формула (I) съгласно изобретението.съдържащи основна група, са например солна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, оцетна киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, янтарна киселина, малонова киселина и сярна киселина. Подходящи основи са например калиев хидроксид, натриев хидроксид, литиев хидроксид, триетиламин, α,α,α-трис(хидроксиметил)метиламин и други амини.
Получаването на кетобензамидите с формула (I) съгласно изобретението може да се осъществи по различни начини, които са начертани в схемите за синтез 1 и 2.
Схема 1.
Естерите на карбоксилните киселини (II) се превръщат в киселините (III) с киселини или основи като солна киселина, литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хироксид, във водна среда или в смеси от вода и органични разтворители като алкохоли или тетрахидрофуран, при стайна температура или повишени температури като 25-100°С. Киселините (III) се свързват с производно на α-аминокиселина, при което се използват обичайни условия, които са изброени например в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4 Aufl., E5, Kap. V и C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch. 9.
Карбоксилната киселина (III) се превръща в активирано киселинно производно R^L, при което L представлява напускаща група като С1, имидазол и N-хидроксибензотриазол, и чрез взаимодействие с производно на аминокиселина H2N-CHR3-COOR се превръща в производното (IV). Тази реакция се извършва в безводни инертни разтворители като метиленхлорид, тетрахидрофуран и диметилформамид, при температури от -20 до +25°С.
Производните (IV), които по правило представляват естери, се превръщат в кетокарбоксилни киселини (V) аналогично на по-горе описаната хидролиза. В една реакция»аналогична на Dakin-West, се получават кетоестери (Г), при което се работи съгласно метода на Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80. При това, карбоксилна киселина (V) взаимодейства с моноестерхлорид на оксаловата киселина, при повишена температура (50-100°С), в разтворители като например тетрахидрофуран и след това, така полученият продукт взаимодейства с основа като натриев етанолат в етанол, при температури от 25-80°С до кетоестери (Г) съгласно изобретението. Кетоестерите (Г) могат да се хидролизират,както е описано погоре, например до кетокарбоксилни киселини съгласно изобретението.
Взаимодействието до кетобензамидите (Г) се извършва също аналогично на метода на Zhao Zhao Li et al. (виж по-горе). Кетогрупата в (Г) се защитава чрез прибавяне на 1,2-етандитиол при катализа с Люисова киселина например с борен трифлуоридетерат, в инертни разтворители, като метиленхлорид, при стайна температура, при което се получава дитиан. Това производно взаимодейства с амин R4-H в полярен разтворител като алкохол, при температури от 0-80°С, при което се получават кетоамидите (I) ( напр. R4=NR'R8).
Схема 2,
COOH )—CONH' (УШ) cox (X =R4) /(X = O - алкил) t
Един алтернативен метод е представен на схема 2.
Кетокарбоксилните киселини (III) взаимодействат с производни на аминохидроксикарбоксилни киселини (VI) (за получаването на (VI) виж S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994. 37, 2918-29) no обичайните методи на пептидно свързване (виж по-горе HoubenWeyl), при което се получават амидите (VII). Тези алкохолни производни (VII) могат да се окислят до производни на кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно изобретението. При това могат да се използват различни обичайни реакции на окисление (виж С. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) като например
Swern- и Swern-аналогични окисления, за предпочитане с диметилсулфоксид/пиридин-серен триоксид в разтворители като метиленхлорид или тетрахидрофуран, в даден случай при прибавяне на диметилсулфоксид, при стайна температура или температури от -50 до 25°С (Т. Т. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) или натриев хипохлорид/ТЕМРО (S. L. Harbenson et al., виж погоре).
Ако съединенията (VII) са α-хидроксиестери (X Оалкил), те могат да се хидролизират до карбоксилните киселини (VIII), при което се работи аналогично на горните методи, за предпочитане обаче с литиев хидроксид в смеси вода/ тетрахидрофуран при стайна температура. Получаването на други естери или амиди (X) се извършва чрез взаимодействие с алкохоли или амини при вече описаните условия на свързване. Алкохолното производно (X) може отново да бъде-окислено до производни на кетокарбоксилни киселини с формула (I) съгласно изобретението.
Синтезата на естери на карбоксилни киселини (II) вече частично е описана или може да бъде извършена в съответвие с обичайни химически методи.
Съединенията, при които X представлява връзка,се получават чрез обичайно ароматно свързване например свързване по Suzuki с производни на борна киселина и халогениди при катализиране с паладий или катализирано с мед свързване на ароматни халогениди. Мостово свързаните остатъци (Х= -(СН2)т-) могат да се получат чрез редукция на аналогичните кетони или чрез алкилиране на органолитиеви напр. орто-фенилоксазолидин или други органометални съединения (виж I. М. Dordor et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).
Етерно-мостово свързани производни се получават чрез алкилиране на съответните алкохоли или феноли с халогениди.
Сулфоксидите и сулфоните се получават чрез окисление на съответните тиоетери.
Алкен- и алкин-мостово свързаните съединения се получават например с помощта на реакция на Heck от ароматни халогениди и съответните алкени и алкини (виж I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986,34, 2754-59).
Халконите се получават чрез кондензация от ацетофенон с алдехиди и могат в даден случай да се превърнат чрез хидриране в аналогичните алкилови производни.
Амидите и сулфонамидите се получават аналогично на гореописаните методи от амини и киселинни производни.
Кетобензамидите с формула (I) съгласно изобретението представляват инхибитори на цистеинпротеази, по-специално на цистеинпротеази като калпаин I и II и на катепсини В съответно L.
Инхибиращото действие на кетобензамидите с формула (!) се доказва с обичаен за литературата ензимен тест, при което като мярка за действието се определя концентрацията на инхибитора, при която се инхибира 50 % от ензимната активност. Бензамидите с формула (I) са изпитани по този начин за инхибиращо действие върху калпаин I, калпаин II и катепсин В.
Катепсин В-тест
Инхибирането на катепсин В се определя аналогично на метода на S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40. Към 88 μΐ катепсин В (катепсин В от човешки черен дроб (Calbiochem), разреден до 5 единици в 500 μΜ буфер) се прибавят 2 μΐ инхибиращ разтвор, получен от инхибитора и DMSO (крайни концентрации: 100 μΜ до 0,01 μΜ). Тази смес се инкубира предварително 60 min при стайна температура (25°С) и след това се започва реакцията чрез прибавяне на 10 μΐ 10 mM Z-Arg-ArgpNA (в буфер с 10% DMSO). Реакцията се проследява 30 min при
405 nm в прибор за отчитане на микротитърни плаки. От максималните повишения се определят след това 1С50.
Калпаин I и II тест
Изпитването на инхибиращите свойства на инхибитори на калпаин се извършва в буфер с 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 М NaCI; 1 тМ дитиотреитол: 0,11 тМ СаС12, при което се използва флуорогенен калпаин-субстрат Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM разтворен в DMSO, Bachem/Швейцария) (Sasaki et al., J. Biol. Chem. 1984, vol.259, 12489-12494). Човешки μ-калпаин се изолира от еритроцити при позоваване на методите на Croall и DeMartino (ВВА 1994, vol. 788, 348-355) и Graybill et al., (Bioorg & Med. Lett. 1995, vol.5, 387-392). След няколко хроматографски етапа (DEAEсефароза, фенилсефароза, Superdex 200 и Blue-Sepharose) ензимът * се получава с чистота < 95 %, преценена по SDS-PAGE, Westernблотанализ и N-терминално секвенциониране. Флуоресценцията на ’ разпадния продукт 7-амино-4-метилкумарин (АМС) се проследява в Spex-Fluorolog Fluorimeter при λβχ = 380 nm и λβ1η = 460 nm. В област на измерване от 60 min разпадането на субстрата е линейно и автокаталитичната активност на калпаина е минимална, ако опитите се провеждат при температури от 12°С (виж Chatterjee et al., 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol 6, 1619-1622). Инхибиторите и калпаиновият субстрат се приготвят в опитна проба като DMSO-разтвор, при което DMSO в крайната концентрация не трябва да превишава 2 %.
В типична опитна проба се прибавят 10 μΐ субстрат (250 pm крайно) и след това 10 μΐ μ-калпаин 2 pg/ml крайно, т.е. 18 пМ) в кювета от 1 ml, която съдържа буфер. Разпадането на субстрата с посредничеството на калпаин се измерва в продължение на 15 до 20 min. След това се прибавят 10 μΐ инхибитор (50 до 100 μΜ разтвор в DMSO) и се измерва инхибирането на разпадането в течение на още 40 min. К.,стойностите се определят съгласно обичайното равенство за обратимо инхибиране т.е. К = I (v0/Vj) - 1; при което I = концентрацията на инхибитора, v0 = началната скорост преди прибавяне на инхибитора; Vj = скоростта на реакцията в равновесие.
За (S)-N-(l -етоксикарбонил-1-оксо-З-фенил пропан-2ил)-2-фенилбензамид (пример 24) се получава <10 μΜ. По този начин това производно е ясно по-активно в сравнение с твърде близкия Ν-( 1 -етоксикарбонил- 1-оксо-З-фенилпропан-1 -ал-2ил)бензамид (от М. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1113).
Калпаинът е вътреклетъчна цистеинпротеаза.
Инхибиторите на калпаин трябва да преминат клетъчната мембрана, за да препятстват разграждането на вътреклетъчни протеини от калпаина. Няколко познати инхибитори на калпаин като например Е 64 и леупептин само слабо преодоляват клетъчните мембрани и в съответствие с това показват, макар че представляват добри инхибитори на калпаина, само слабо действие в клетките. Цел е да се намерят съединения с по-добра проходимост през мембраните. Като доказателство за проходимостта на мембраната от инхибитори на калпаина се използват човешки тромбоцити.
Разграждане на тирозинкиназа pp60src в тромбоцити с посредничеството на калпаин
След активиране на тромбоцити, тирозинкиназа pp60src се разпада от калпаин. Това е изследвано обстойно от Oda et al., J. Biol. Chem., 1993, vol. 268, 12603-12608. При това е показано, че разпадането на pp60src може да бъде инхибирано от калпептин, един инхибитор на калпаин. Въз основа на тази публикация се изследва клетъчната ефективност на новите вещества. Прясна, човешка, смесена с цитрат кръв^се центрофугира 15 min при 200 g. Богатата на тромбоцити плазма се обединява и се разрежда с тромбоцитен буфер 1:1 (тромбоцитен буфер: 68 mM NaCI, 2,7 тМ КС1, 0,5 тМ MgCl2 х 6 Н2О, 0,24 тМ NaH2PO4 х Н2О, 12 тМ NaHCO3, 5,6 тМ глюкоза, 1 тМ EDTA, pH 7,4). След етап на центрофугиране и промиване с тромбоцитен буфер, тромбоцитите се довеждат до 107 клетки/ml. Изолирането на човешките тромбоцити се извършва при стайна температура.
В опитната проба, изолирани тромбоцити (2 х 106) с различни концентрации на инхибитори (разтворени в DMSO) се инкубират предварително 5 min при 37°С. След това се извършва активиране на тромбоцитите с 1 μΜ йонофор А23187 и 5 тМ СаС12. След 5 min инкубация, тромбоцитите се центрофугират за кратко при 13000 об/мин и пелетата се поема в SDS-буфер за проби (SDS буфер за проби: 20 mM Tris-HCl, 5 тМ EDTA, 5 тМ EGTA, 1 тМ DTT, 0,5 тМ PMSF, 5 pg/ml леупептин, 10 рт пепстатин, 10% глицерин и 1% SDS). Протеините се разделят на 12 %-ен гел и pp60src и нейните 52-kDa и 47 kDa разпадни продукти се идентифицират чрез Western-блотинг. Използваните поликлоналнй заешки антитела анти-Cys-src (pp60c src) се получават от фирма Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Тези първични антитела се доказват с HRP-свързано второ антитяло от коза (Boeringer Mannheim, FRG). Провеждането на Westernблотинг се осъществява по известни методи.
Количественото определяне на разпадането на pp60src се извършва дензитометрично, при което като контроли се използват неактивирани (контрола 1: няма разпадане) и обработени с йонофор и калций тромбоцити (контрола 2: отговаря на 100% разпадане). ЕО50-стойността отговаря на концентрацията на инхибитора, при която интензитетът на цветната реакция на 60kDa ивица отговаря на стойността на интензитета на контрола 1 плюс контрола 2 разделена на две.
Индуцирана от глутамат клетъчна смърт на кортикални неврони
Опитът се провежда както при Choi D. W., MaulucciGedde М. A. and Kriegstein A. R. (1987) Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture, J. Neurosci., 1989, 7, 357-368.
От миши ембриони на 15 дни се препарират кортикалните половини и отделните клетки се получават по ензимен път (трипсин). Тези клетки (глиа и кортикални неврони) се посяват върху 24-ямкови плаки. След три дни (наслоени с ламинин плаки) или седем дни (наслоени с орнитин плаки) се провежда митозна обработка с FDU (5-флуоро-2-дезоксипиридин). 15 дни след препарирането на клетките, чрез прибавяне на глутамат (15 min) се предизвиква клетъчна смърт. След отстраняване на глутамата се прибавят калпаин инхибиторите. 24 h по-късно, чрез определяне на лактатдехидрогеназата (LDH) в остатъка от клетъчната култура се получава увреждането на клетките.
Приема се, че калпаинът играе също роля при апоптозна смърт на клетките (Μ. К. Т. Squier et al., J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al., Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Поради това, в друг модел, на човешка клетъчна линия се предизвиква смърт на клетките чрез калций, в присъствието на калциев йонофор. Инхибиторите на калпаина трябва да проникнат в
- 18 клетките и там да инхибират калпаина, за да препятстват предизвиканата смърт на клетките.
Клетъчна смърт на NT2 клетки с посредничеството на калций
В човешка клетъчна линия NT2 чрез калций в присъствие на йонофор А 23187 се предизвиква клетъчна смърт. 105 клетки/ямка се поставят на микротитърни плаки 20 h преди опита. След този период, клетките се инкубират с различни концентрации от инхибиторите в присъствието на 2,5 μΜ йонофор и 5 шМ калций. Към реакционната смес след 5 h се прибавят 0,05 ml ХТТ (Cell Proliferation Kit II, Boeringer Manheim). Оптичната плътност се определя след прибилизително 17 h, съгласно данните на производителя, в Easy Reader EAR 400, Firma SLT. Оптичната плътност, при която половината от клетките са мъртви се изчислява от двете контроли с клетки без инхибитори, които са инкубирани в отсъствие и присъствие на йонофор. Концентрацията на инхибитора, която показва тази полумаксимална оптична плътност.представлява 1С50 стойността.
При редица неврологични болести или психични разстройства настъпва повишена глутаматна активност, която води до състояния на свръхвъзбуда или токсични ефекти в централната нервна система (ЦНС).
Вещества, които инхибират ефекти с медиатор глутамат, могат въз основа на това да се използват за лечение на тези болести. Глутамат антагонистите, към тях принадлежат поспециално също NMDA-антагонистите, съотв. техните модулатори и АМРА-антагонистите, са подходящи за терапевтично приложение като средства против невродегенеративни заболявания (хорея Huntington и Паркинсоновата болест), невротоксични смущения след хипоксия, аноксия или исхемия, както настъпват след удар или също като антиепилептици, антидепресивни средства и анксиолитици (виж Arzneim. Forschung 1990, 40, 511514; TIPS, 1990, 11,334-338 и Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
Чрез интрацеребрално приложение на възбуждащи аминокиселини (=EAA=Excitatoty Amino Acids) се предизвиква такава силна свръхвъзбуда, че тя за кратко време води до гърчове и смърт на животните. Чрез системно, напр. перитонеално прилагане на централно действащи ЕАА-антагонисти тези симптоми се потискат. Тъй като излишното активиране на ЕААрецепторите на централната нервна система играе значителна роля в патогенезата на различни неврологични заболявания, от доказания in vivo ЕАА-антагонизъм могат да се правят заключения за терапевтичната приложимост на веществата срещу такива заболявания на ЦНС. Към тях се отнасят между другото фокални и глобални исхемии, травми, епилепсии.както и различни невродегенеративни заболявания като хорея Huntington, Паркинсоновата болест и др.
Вече е показано също, че инхибитори на калпаин в клетъчни култури показват протективно действие срещу предизвикана от ЕАА клетъчна смърт. (Н. Cauer et al., Brain Reserch 1993, 607, 354-356; Yu Cheg and A. Y. Sun, Neu-rochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Получените в настоящата заявка инхибитори на калпаин са по изненадващ начин активни дори срещу предизвикани от ЕАА (напр. NMDA или АМРА) гърчове и сочат за терапевтично приложение при гореспоменатите заболявания на ЦНС.
Кетобензамидите с формула (I) представляват инхибитори на цистеинпротеази като калпаин I съотв. II и катепсин В съотв. L и поради това могат да се използват за лечение на болести, които са свързани с повишена ензимна активност на ензими калпаин или ензими катепсин. Те са подходящи следователно да служат за лечение на невродегенеративни заболявания, които настъпват след исхемия, травми и масови кръвотечения, и за невродегенеративни заболявания като мултиплена инфаркт-деменция, Алцхаймерова болест и болест на Huntington и освен това за лечение на сърцето след сърдечни исхемии, увреждане на бъбреците след бъбречни исхемии, увреждане на скелетната мускулатира, мускулни дистрофии, увреждания, които възникват чрез пролиферация на гладкомускулни клетки, коронарни съдови спазми, мозъчен вазоспазъм, катаракти на очите, рестеноза на кръвния поток след ангиопластия.
В допълнение към това, бензамидите с формула (I) могат да бъдат полезни за хемотерапия на тумори и техните метастази и да служат за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1, както и при възпаления и ревматични заболявания.
Лекарствените препарати съгласно изобретението съдържат освен обичайните помощни средства за лекарствени средства и терапевтично активно количество от съединение с формула (I).
За локално външно приложение, например прахове, мази или спрейове, активните вещества могат да се съдържат в обичайните концентрации. По правило, активните вещества се съдържат в количество от 0,001 до 1 тегл.%, за предпочитане 0,01 до 0,1 тегл.%.
. 21 При вътрешно приложение, препаратите се използват в единични дози. В една единична доза се дават по 0,1 до 100 mg на килограм тегло. Препаратите могат да се прилагат ежедневно в една единствена или няколко дози според вида и тежестта на заболяванията.
Съответно на желания начин на приложение, лекарствените форми съгласно изобретението съдържат освен активното вещество и обичайните галенични носители и помощни средства. За локално външно приложение могат да се използват фармацевтично-технически помощни вещества като етанол, изопропанол, оксетилирано рициново масло, оксетилирано хидрирано рициново масло, полиакрилови киселини, полиетиленгликол, полиетиленгликолстеарат, етоксилирани мастни алкохоли, парафиново масло, вазелин и ланолин. За вътрешно приложение са подходящи например млечна захар, пропиленгликол, етанол, нишестета, талк и поливинилпиролидон.
Освен това могат да се съдържат още антиокислители като токоферол и бутилхидроксианизол както и бутилхидрокситолуол, подобряващи вкуса добавки, стабилизиращи, емулгиращи, и хлъзгащи средства.
Съдържащите се освен активното вещество в препарата вещества, както и прилаганите при получаване на фармацевтичните препарати веществадрябва да бъдат токсикологично безопасни и да са съвместими със съотвеното активно вещество. Получаването на лекарствените форми се извършва по обичаен начин, например чрез смесване на активното вещество с другите обичайни носители и разредители.
Лекарствените форми могат да се прилагат по различни начини на приложение^например перорално, парентерално като
- 22 .
венозно чрез вливания, подкожно, перитонеално и топично. Така, възможни са лекарствени форми като таблети, емулсии, инфузионни и инжекционни разтвори, пасти, мази, гелове, кремове, лосиони, прахове и спрейове.
Примери за изпълнение на изобретението Пример L (8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-М-(1-(М-(3-морфолино-
1-ил-пропан-1-ил)карбамоил)-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)бензамид
a) Етилов 2-(2-(Е-нафт-2-ил)етен-1-ил)бензоат
29,7 g (0,13 mol) 2-винилнафталин, 25 g (0,16 mol) етилов бромобензоат, 22,5 ml (0,16 mol) триетиламин, 0,54 g паладиев ацетат и 1,44 g трифенилфосфин се нагряват в 200 ml ацетонитрил в продължение на 20 h при 100°С. След това сместта се излива във вода и се екстрахира няколкократно с етилацетат. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Добив: 34 g (71%).
b) 2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)бензоена киселина g (112,5 mmol) от междинния продукт 1а се разтваря в 200 ml тетрахидрофуран и се смесва с 9,5 g (168,7 mmol) 80%-ен калиев хидроксид разтворен в 150 ml вода. Сместа се нагрява 10 h под обратен хладник. След това реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат.
Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва още с малко етилацетат и се филтрира на Нуч филтър. Добив 23,8 g (78%).
c) (8)-0-(трет-бутил)-М-(1-(М-(3-морфолино-1-илпропан-1-ил)карбамоил)-3-фенил пропан-1-ол-2-ил)карбамат
Към 2,95 g (10 mmol) О-(трет-бутил)-2-(8)-Ь1-(1карбокси-2-хидрокси-3-фенилпропан-1-ол-2-ил)карбамат (S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) и 1,4 g (10 mmol) N-(3-aMHHonponaH-l-ил)морфолин в 50 ml безводен диметилформамид се прибавят едно след друго, при -5°С, 1,6 g (10 mmol) диетилов естер на цианофасфорната киселина и 1,0 g (10 mmol) триетиламин. Сместа се разбърква 1 h при -5°С и след това още 16 h при стайна температура. След това реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се екстрахира с воден разтвор на лимонена киселина. Тази водна фаза след това се алкализира с разреден натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум, при което се получава 2,3 g (55%) продукт.
d) Амид на (8)-3-амино-2-хидрокси-3-фенил-Ь1-(3морфолин-1-ил-пропан-1-ил)маслена киселина
2,1 g (5 mmol) от междинния продукт 1с се разтварят в 60 ml метиленхлорид и се смесват с 60 ml трифлуорооцетна киселина. Сместа се разбърква 30 min при стайна температура. След това сместта се концентрира под вакуум и остатъкът се утаява из метиленхлорид/етер. Получава се 2,4 g суров продукт.
e) 2-(8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-Ь1-(1-(М-(3морфолино-1-ил-пропан-1-ил)карбамоил)-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
Към 2,4 g (4 mmol) от междинния продукт Id и 1,1 g (4 mmol) от междинния продукт lb в 30 ml безводен диметилформамид се прибавят едно след друго, при -5°С, 0,65 g (4 mmol) диетилов естер на цианофосфорната киселина и 0,8 g (8 mmol) триетиламин.След това сместа се разбърква 1 h при -5°С и след това още 16 h при стайна температура. След това се прибавят 200 ml вода и се екстрахира с диетилов етер. Водната фаза се неутрализира с разреден натриев хидроксид и след това се екстрахира с етилацетат. Тази органична фаза се суши и се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира из етилацетат. Добив: 0,8 g (3 5 %).
f) 2-(8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-М-(1-(К-(3морфолино-1-ил-1-пропан-1-ил)карбамоил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
Към 0,46 g (0,8 mmol) от междинния продукт 1е и 0,3 g (3,2 mmol) триетиламин в 8 ml диметилсулфоксид се прибавят при стайна температура 0,38 g (2,4 mmol) комплекс пиридин-серен триоксид, разтворен в 4 ml диметилсулфоксид. Сместа се разбърква 16 h. След това, сместа най-напред се разрежда с вода и след това се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум.
Остатъкът се обработва с етер, при което се получават 0,3 g (65 %) от продукта.
JH-NMR (CDC13): δ - 1,7 (2Н), 2,4 (6Н), 3,2 (1Н), 3,5 (ЗН), 3,7 (4Н), 5,8 (1Н), 6,5 (1Н), 7,0-8,0 (19Н) и 8,8 (1Н) ррт.
Пример 1.
(8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1 -ил)-Ь1-(1 -карбамоил-1 оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
Ο
a) 2-(8)-О-(трет-бутил)-М-(1-карбамоил-3-фенилпропан-
-ол-2-ил)карбамат
217,7 g (60 mmol) О-(трет-бутил)-2-(8)-М-(1-карбокси-2хидрокси-3-фенилпропан-1-ол-2-ил)карбамат (S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37.2918-29) взаимодейстрат аналогично на пример 1с с етанолов разтвор на амоняк. Добив: 13,5 g (76%).
b) Амид на 3-(8)-3-амино-2-хидрокси-3-фенилмаслена киселина
13,4 g (45,5 mmol) от междинното съединение 2а взаимодействат аналогично на пример Id. Получават се 12,3 g (88 %) от продукта.
c) 2-(8)-2-(Е-2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-М-(1-карбамоил-1хидрокси-3-фенил проп-2-ил)бензамид
Към 1,65 g (6 mmol) от междинното съединение 2Ь и
0,81 g (6 mmol) 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) в 10 ml безводен диметилформамид се прибавят едно след друго, при -5°С, 1,26 g (6,6 mmol) №-(3-диметиламинопропил)-1Ч-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC), 1,85 g (6 mmol) от междинното съединение lb и 1,2 g (12 mmol) N-метилморфолин. След това сместа се разбърква 1 h при -5°С и още 16 h при стайна температура. След това към нея се прибавя вода и утайката се филтрира на Нуч филтър. Добив: 1,3 g (48 %) продукт.
d) (8)-2-(2-(нафт-2-ил)етен-1-ил)-Ь1-(1-карбамоил)-1оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
0,45 g (1 mmol) от междинното съединение 2с се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,28 g (62 %).
MS: m/e = 458 (М+).
Пример 3,
2-(8)-2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)-Ь1-(1- карбамоил-1-оксо-3-фенил пропан-2-ил)бензамид
ил)бензоат g (30,5 mmol) 3.4-диметоксистирол взаимодействат аналогично на пример 1а с етилов 2-бромобензоат в диметилформамид, при 120°С. Получават се 7,2 g (94%) продукт.
b) 2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)бензоена киселина g (22 mmol) от междинния продукт За се осапунват аналогично на пример lb с 4 М натриев хидроксид. Добив: 6,2 g (98%).
c) 2-(8)-2-(2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)-Ь1-(1карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
1,7 g (6 mmol) от междинното съединение 2Ь взаимодействат аналогично на пример 2с със съединението ЗЬ. Добив: 2,1 g (76 %).
d) 2-(8)-2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)-Ь1-(1карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
0,45 g (1 mmol) от междинното съединение Зс се .27 окисляват аналогично на пример If. Получава се 0,28 g (62 %) продукт.
MS: m/e = 479 (М+).
Пример 4, (8)-4-(2-нафтиламидо)метил-Н-(1-карбамоил-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)бензамид
a) 4-(2-нафтиламидо)метилбензоена киселина
Към 10 g (66,2 mmol) 4-аминометилбензоена киселина в 150 ml пиридин се прибавя на капки, при 10°С, 12,6 g (66,2 mmol) хлорид на 2-нафтоена киселина, разтворен в 150 ml тетрахидрофуран. След това сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това сместа се концентрира под вакуум и отделената утайка се пречиства чрез хроматография (елуент: метиленхлорид/метанол = 10/1), при което се получават 11,3 g (56 %) от продукта.
b) 4-(2-нафтиламидо)метил-М-(3-(8)-1-карбамоил-1хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
1,2 g (4 mmol) от междинния продукт 4а взаимодействат аналогично на пример 2с с амид на 3-(8)-3-амино-2-хидрокси-3фенилмаслена киселина 2Ь , при което се получават 1,7 g (88 %) от продукта.
c) (8)-4-(2-нафтиламидо)метил-КГ-(1-карбамоил-1-оксо-
3-фенилпропан-2-ил)бензамид
0,48 g (1 mmol) от междинното съединение 4Ь се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,31 g (65 %).
‘Η-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (ΙΗ), 3,2 (ΙΗ), 4,5 (2H), 5,2 (ΙΗ), 7,0 - 8,0 (16H), 8,2 (ΙΗ), 8,7 (1H) и 9,1 (2H) ppm.
Пример 5, (8)-2-фенил-М-( 1-карбамоил-1-OKCO-3-фенил пропан-2ил)бензамид
a) 2-фенил-Н-(3-(8)-1-карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
0,8 g (4 mmol) бифенил-2-карбоксилна киселина и 1,2 g (4 mmol) от междинното съединение 2Ь взаимодействат аналогично на пример 2с. Добив: 1,2 g (80 %).
b) (8)-2-фенил-Н-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-
2-ил)бензамид
0,75 g (2 mmol) от междинното съединение 5а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,35 g (47 %).
‘Η-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (ΙΗ), 3,1 (ΙΗ), 5,2 (1H), 7,ΟΙ,5 (14H), 7,9 (1H), 8,1 (1H) и 8,9 (1H) ppm.
Пример 6.
(S )-2-(нафт-2-ил метил )-М-(1-карбамоил-1-оксо-З-фенилпропан-2-ил)бензамид
a) 4,4-диметил-2-(2-(нафт-2-ил-хидроксиметил)фенил)-
2-оксазолин
Към 25 g (0,14 mol) 4,4-диметил-2-фенил-2-оксазолин и 0,1 g трифенилметан в 400 ml безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки, бавно, при -78°С, 104 ml 1,6 М разтвор на бутиллитий. Сместа се разбърква 1 h. След това се оставя да се затопли до -30°С и се прибавя на капки разтвор от 20,3 g (0,13 mol) 2-нафталдехид, разтворен в 200 ml безводен тетрахидрофуран. Разбърква се още 1 h при -20 до -30°С. След това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се прибавя към ледена вода, която след това се екстрахира с етер. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски (елуент: норм-хептан/ ацетон = 40/3). Добив: 25,3 g (54 %).
b) З-нафт-2-ил-фталид g (66 mmol) от междинния продукт 6а се нагряват в смес от 250 ml етанол и 100 ml 1М солна киселина 2 h под обратен хладник. След това етанолът се отстранява под вакуум и отделената утайка се филтрира на Нуч филтър. Добив: 16,4 g (95 %)
c) 2-нафт-2-ил-бензоена киселина g (61,5 mmol) от междинния продукт 6Ь се разтварят в смес от 100 ml тетрахидрофуран и 250 ml етанол и след като се прибавят 5 g паладий/бариев сулфат, се провежда хидрогениране. След това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се прекристализира из толуен, при което се получават
13,6 g (85 %) от продукта.
d) 2-(нафт-2-ил)метил-?4-(3-(8)-1 -карбамоил-1- хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
1,05 g (4 mmol) от междинния продукт 6с взаимодействат аналогично на пример 2с с междинния продукт 2Ь, при което се се получават 1,7 g (97%) от продукта.
е) (8)-2-(нафт-2-ил)метил-М-(1-карбамоил-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)бензамид
0,88 g (2 mmol) от междинното съединение 6d се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,52 g (60 %).
‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1Η), 3,2 (Ш), 4,1 (2Н), 5,3 (1Н), 7,1-8,0 (17Н), 8,1 (1Н) и 9,9 (1Н) ppm.
Пример 7, (8)-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(1-карбамоил-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)бензамид
a) Етилов 3-(2-нафтилсулфонамидо)бензоат
Към 25 g (0,15 mol) етилов 3-аминобензоат и 63 ml (0,45 mol) триетиламин в 400 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки, при 0°С, 34,3 g (0,15 mol) хлорид на 2-нафталинсулфонова киселина, разтворен в 250 ml тетрахидрофуран. След това сместа се нагрява 1 h под обратен хладник. Органичният разтворител се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Етилацетатната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Добив: 55 g (100 %).
b) 3-(2-нафтилсулфонамидо)бензоена киселина g (0,15 mol) от междинното съединение 7а се разтварят в 400 ml тетрахидрофуран и се смесват с 400 ml 4М натриев хидроксид. Сместа се разбърква 1,5 h при 60°С. Органичният разтворител се отстранява под вакуум. Оставащата водна фаза се разбърква с разредена солна киселина. Отделената утайка се разтваря в етилацетат, промива се с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се обработва с метиленхлорид. След това се получават 37,3 g (75 %) продукт.
c) 3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3-(8)-1-карбамоил-1хидрокси-3-фенил пропан-2-ил)бензамид
0,55 g (1,68 mmol) от междинното съединение 7Ь взаимодействат аналогично на пример 2с със съединението 2Ь. Добив: 0,72 g (86 %).
d) (8)-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(1-карбамоил-1оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
0,7 g (1,4 mmol) от междинното съединение 7с се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,68 g (98 %).
^-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (ΙΗ), 3,1 (ΙΗ), 5,2 (ΙΗ), 7,0-
8,1 (17H), 8,2 (1H), 8,8 (1H) и 10,5 (1H) ppm.
Пример 8, (8)-3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(3-(имидазол-1-илпропан-1 -ил)карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
а) Етилов 3-(8)-3-амино-2-хидрокси-4-фенилбутират g (0,12 mol) 3-(8)-3-амино-2-хидрокси-4-фенил32 маслена киселина (S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) се нагряват 3 h в 500 ml IM етанолов разтвор на хлороводород, под обратен хладник. След това сместа се концентрира под вакуум и остътъкът се разпределя между вода и етилацетат. Етилацетатната фаза се алкализира с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, при което се отделя масло. Това масло се разтваря в етилацетат, суши се и се концентрира под вакуум. Добив: 18 g.
b) 3-(нафт-2-ил)сулфонамидо-Ь1-(2-(8)-1-етоксикарбонил-1 -хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
16,5 g (50,4 mmol) от междинното съединение 7Ь и 11,2 g (50,4 mmol) от съединението 8а реагират аналогично на пример 2с. Добив: 7,8 g (30 %).
c) 3-(2-нафтил)сулфонамидо-М-(2-(8)-1-карбокси-1хидрокси-3-фенил пропан-2-ил)бензамид
7,8 g (14,6 mmol) от междинното съединение 8Ь се разтварят в 150 ml тетрахидрофуран и се смесват с 1,1 g (44 mmol) литиев хидроксид, разтворен в 20 ml вода. Сместа се разбърква 1 h при стайна температура. След това органичният разтворител се отстранява под вакуум и водната фаза се прави слабо кисела с 1М солна киселина. Отделената утайка се филтрира на Нуч филтър. Добив: 7,2 g (98 %).
d) 3-(нафт-2-ил)-2-ил)сулфонамидо-Ь1-(2-(8)-1-М-(3(имидазол- 1-ил)пропан-1 -ил)карбамоил-1 -хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид g (2 mmol) от междинното съединение 8с взаимодействат аналогично на пример 2с с 3-аминопропан-1-ил-1имидазол. Добив: 0,63 g (53 %).
е) (8)-3-(2-нафтил)сулфонамидо-1Ч-(1-М-(3-(имидазол-133 ил)пропан-1-ил)карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
0,6 g (0,98 mmol) от междинното съединение 8d се окисляват аналогично на пример If, при което се получават 0,55 g (92 %) от продукта.
Пример 9.
(S)-N-(l-Ь1-(М-бензил пипери дин-4-ил)карбамоил-1-оксо-
3-фенилпропан-2-ил)-3-(нафт-2-ил)сулфонамидо)бензамид
О
a) М-(2-(8)-1-1\[-(М-бензилпиперидин-4-ил)карбамоил-1хидрокси-3-фенил пропан-2-ил)-3-(нафт-2-ил)сулфонамидобензамид
1g (2 mmol) от междинното съединение 8с и 4-амино-Ибензилпиперидин взаимодействат аналогично на пример 2с, при което се се получава 0,67 g ( 50 %) от продукта.
b) (8)-М-(1-М-(М-бензилпиперидин-4-ил)карбамоил-1оксо-3 -фенил пропан-2-ил)-3-(нафт-2-ил)сулфонамидобензамид
0,65 g (1 mmol) от междинното съединение 9а се окисляват аналогично на пример If, при което се получават 0,59 g (91 %) от продукта.
Пример 10, (8)-2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)-М-(1-(М-(3морфолино-1-ил-пропан-1-ил)карбамоил)-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)бензамид
a) 2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)-1Ч-(2-(8)-1-(М- (3-морфолино-1-ил-пропан-1-ил )карбамоил)-1-хидрокси-1-фенилпропан-2-ил)бензамид
1,7 g (6 mmol) от междинното съединение ЗЬ реагират аналогично на пример 2с със съединението 2Ь. Добив: 1,2 g (34 %).
b) (8)-2-(Е-2-(3,4-диметоксифенил)етен-1-ил)-К[-(1-1\1-(3- морфолино-1-ил-пропан-1-ил )карбамоил-1-оксо-З-фенилпропан-2ил)бензамид
0,6 g (1 mmol) от междинното съединение се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,12 g (20%).
!H-NMR (CDC13): δ = 1,8 (2Η), 2,4-2,7 (6Η), 3,1 (IH), 3,5 (2Н), 3,6 - 3,8 (5Н), 3,9 (6Н), 5,7 (1Н), 6,3 (IH), 6,8-7,9 (14Н) и 8,5 (IH) ppm.
Пример 11, (8)-3-(нафт-2-ил)сулфонамидо-М-(1-карбамоил-1-оксо-
3-фенил пропан-2-ил)бензамид
а) Амид на 8-хинолил-Ь1-(3-етоксикарбонил)сулфонова киселина g (30,3 mmol) етилов 3-аминобензоат взаимодействат аналогично на пример 7а с хлорид на 8-хинолинсулфонова киселина при 0°С, при което се получават 5,9 g (76 %) от продукта.
b) Амид на Ь1-(3-карбокси)-8-хинолилсулфонова киселина
5,9 g от междинното съединение 11а се осапунват аналогично на пример lb. Добив: 5,1 g ( 95 %).
c) 3-(нафт-2-ил)сулфонамидо-М-(3-(8)-1-карбамоил-1хидрокси-3-фенил пропан-2-ил)бензамид g (3 mmol) от междинното съединение 2Ь взаимодействат с 0,95 g (3 mmol) от съединението lib аналогично на пример 2с, при което се получават 1,3 g (87 %) продукт.
d) (8)-3-(2-нафтил)сулфонамидо)-1Ч-(1-карбамоил-1оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
1,2 g (2,4 mmol) от междинното съединение lie се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,8 g (70 %).
lH-NMR (d6DMSO): δ = 2,9 (IH), 3,1 (IH), 5,2 (IH), 7,0-
8,8 (17H), 8,1 (IH) и 10,2 (IH) ppm.
Пример 12, (8)-4-(2-бромофенилсулфонамидо)метил-Ь1-(1карбамоил-1-оксо-З-фенил пропан-2-ил)бензамид
а) 0-(трет-бутил)-Ь1-(4-етоксикарбонилбензил)карбамат g (34,7 mmol) етилов 4-аминометилбензоат и 9,6 ml (39,4 mmol) триетиламин се разтварят в 150 ml тетрахидрофуран/ диметилформамид (2:1) и се смесват при 0°С, на капки, с разтвор на 8 g (36,5 mmol) ВОС-анхидрид в 100 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум, при което се получават 8,5 g (93 %) от продукта.
b) О-(трет-бутил)-М-(4-карбоксибензил)карбамат
8,3 g (31,3 mmol) от межденниото съединение 12а се хидролизират аналогично на пример 8с, при което се получават 7,3 g (93 %) от продукта.
c) 4-(трет-бутилоксиамидо)метил-Ь1-(3-(8)-1-карбамоил-
1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид g (27,9 mmol) от междинното съединение 12Ь взаимодействат със съединение 2Ь аналогично на пример 2с. Добив: 9,2 g (77 %).
d) 4-аминометил-\:-(2-(8)-1-карбамоил-1-хидрокси-3фенилпропан-2-ил)бензамид
9,0 g (21 mmol) от междинното съединение 12с се разцепват аналогично на пример Id, с трифлуороцетна киселина. Добив: 10,8 g (100 %).
e) 4-(бромофенилсулфонамидо)метил-14-(2-(8)-1карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензамид
1,5 g (3,4 mmol) от междинното съединение 12d взаимодействат аналогично на пример 7а с хлорид на 2бромобензолсулфонова киселина при 0°С, при което се получават
1,2 g (69 %) от продукта.
f) (8)-4-(2-бромфенилсулфонамидо)метил-1Ч-( 1- карбамоил-1-оксо-З-фенил пропан-2-ил)бензамид
1,05 g (1,9 mmol) от междинното съединение 12е се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,78 g (75 %).
*H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (ΙΗ), 3,2 (ΙΗ), 4,2 (2H), 5,3 (1H), 7,0-8,0 (15H), 8,4 (1H) и 8,8 (1H) ppm.
Пример 13« (8)-ЬТ-(1-К-(3-морфолин-1-ил-3-пропан-1-ил)карбамоил-1-оксо-З-фенилпропан-2-ил )-2-(нафт-2-илметил)бензамид
a) 0-(трет,-бутил)-\-(2-(8)-1-(М-3-морфолин-1-илпропан-1-ил)карбамоил-2-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)карбамат
19.2 g (65 mmol) О-(трет-бутил)-2-(8)-М-(1-карбокси-2хидрокси-3-фенилпропан-1-ол-2-ил)карбамат (S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) взаимодействат аналогично на пример 2с с 1-(аминопропан-1-ил)морфолин, при което се получават 23,5 g (85 %) от продукта.
b) Амид на 3-(8)-3-амино-2-хидрокси-М-(3-морфолин-1ил-пропан-1-ил)-4-фенилмаслена киселина
23.3 g (55,3 mmol) от междинното съединение 13а се разцепват аналогично на пример Id с трифлуороцетна киселина, при което се получават 28 g суров продукт, който взаимодейства по-нататък без пречистване.
c) >1-(2-(8)-1-Ь1-(3-морфолин-1-ил-пропан-1ил)карбамоил-1-хидрокси-З-фенил пропан-2-ил)-2-(нафт-2ил метил )бензамид
1,57 g (6 mmol) от междинното съединение 6с взаимодействат аналогично на пример 2с със съединението 13Ь. Добив: 1,1 g (32 %).
d) (8)-М-(1->1-(3-морфолин-1-ил-3-пропан-1-ил)карбамоил-1-оксо-З -фенилпропан-2-ил )-2-(нафт-2-ил метил )бензамид
0,57 g (1 mmol) от междинното съединение 13с се окисляват аналогично на пример 2с. Добив: 0,14 g (25 %).
^-NMR (d6-DMSO): δ = 1,6 (2Η), 2,2 (6Η), 2,9 (ΙΗ), 3,2 (ЗН), 3,5 (4Н), 4,1 (2Н), 5,3 (1Н), 7,0-7,9 (16Н) и 8,9 (1Н) ррт.
Пример 14.
(S)-N-(l -Ν-(3-ΜορφοπΗΗ-1 -ил-3-пропан-1 -ил)карбамоил1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4-(нафт-2-иламидо)метилбензамид
a) М-(2-(8)-1-Ь1-(3-морфолин-1-ил-3-пропан-1- ил)карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)-4-(нафт-2иламидометил)бензамид
3.1 g (10 mmol) от междинното съединение 4а взаимодействат аналогично на пример 2с със съединение 1 ЗЬ, при което се получават 1,9 g продукт.
b) (8)-(1-М-(3-морфолин-1-ил-3-пропан-1-ил)карбамоил1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4-(нафт-2-иламидо)метил бензамид
1.2 g (2 mmol) от междинното съединение 14а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,83 g (73 %).
^-NMR (d6-DMSO): δ = 1,6 (2H), 2,2 (6H), 3,0 (1Н), 3-
3,2 (ЗН), 3,5 (4Н), 4,6 (2Н), 5,2 (1Н), 6,9-8,0 (16Н), 8,4 (1Н), 8,8 (1Н) и 9,0 (1Н) ppm.
Пример 15.
(8)-М-(1-Н(3-морфолин-1-ил-пропан-1-ил)карбамоил-1оксо-3-фенил пропан-2-ил)-2-фенил бензамид
а) М-(2-(8)-1-Ь1-(3-морфолин-1-ил-пропан-1ил )карбамоил-1-хидрокси-3-фенил пропан-2-ил)-2-фенилбензамид g (10 mmol) бифенил-2-карбоксилна киселина взаимодейства аналогично на пример 2с с междинното съединение 1 ЗЬ, при което се получава 1,8 g от продукта.
(8)-М-(1-М-(3-морфолин-1-ил-пропан-1-ил)карбамоил-1оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2-фенилбензамид
1,0 g (2 mmol) от междинното съединение 15а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,45 g (45 %).
‘H-NMR (de-DMSO): δ = 1,7 (2Η), 2,2 (6Η), 2,8 (1Н), 3,2 (ЗН), 3,6 (4Н), 5,2 (1Н), 7,0-7.8 (14Н) и 8,9 (2Н) ppm.
Пример 16< (8)-2-метил-К-(1-\т-(3-морфолин-1-ил-пропан-1ил)карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-5(нафт-2-илсулфонамидо)бензамид
a) Етилов 5-амино-2-метилбензоат
26.5 g (127 mmol) етилов 2-метил-5-нитробензоат се хидрират в етанол след прибавяне на 1 g паладий/въглен (10%-ен). Добив: 0,1 g (89 %).
b) Етилов 2-метил-5-(нафт-2-илсулфонамидо)бензоат
12.6 g (70,4 mmol) от междинното съединение 16а взаимодействат аналогично на пример 7а с хлорид на нафталин-2сулфонова киселина при 0°С, при което се получават 20,1 g от продукта.
c) 2-метил-5-(нафт-2-илсулфонамидо)бензоена киселина g (54 mmol) от междинното съединение 16Ь се хидролизират аналогично на пример 8с, при което се получава 15,8 g продукт.
d) 2-метил-М-(2-(8)-1-Н-(3-морфолин-1-ил-пропан-1ил)карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)-5-(нафт-2илсулфонамидо)бензамид
3,4 g (10 mmol) от междинното съединение 16с взоимодействат аналогично на пример 2с, със съединението 13Ь. Добив: 3,8 g.
e) (8)-2-метил-М-(1->1-(3-морфолин-1-ил-пропан-1ил)карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-5-(нафт-2илсулфонамидо)бензамид
0,92 g (1,5 mmol) от междинното съединение се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,3 g (32 %).
‘Η-NMR (d6-DMSO): δ = 1,6 (2H), 2,0 (ЗН), 2,3 (ЗН), 2,8 (1Н), 3,2 (2Н), 3,2-3,5 (ЗН), 3,6 (4Н), 5,2 (1Н), 6,9-8,1 (14Н), 8,3(1Н), 8,7 (1Н) и 10,4 (1Н) ppm.
Пример 17, (8)-^т-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2метил-5-(нафт-2-илсулфонамидо)бензамид
a) ^(2-(8)-1-карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2ил)-2-метил-5-(нафт-2-илсулфонамидо)бензамид
2,7 g (8 mmol) от междинното съединение 16с взаимодействат аналогично на пример 2с със съединението 2Ь. Добив: 1,5 g (46 %).
b) (8)-^(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2метил-5-(нафт-2-илсулфонамидо)бензамид
1,0 g (2 mmol) от междинното съединение 17а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,65 g (65 %).
‘Η-NMR (d6-DMSO): δ = 2,0 (ЗН), 2,8 (ΙΗ), 3,2 (ΙΗ), 5,2 (1H), 6,8-8,0 (15H), 8,2 (2H), 8,6 (1H) и 10,2 (1H) ppm.
Пример 18« (S)-N-(l-карбамоил-1 -оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хиноксалин-2-ил-амидо)метилбензамид
a) М-(2-(8)-1-карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2ил)-4-(хиноксалин-2-ил-амидо)метилбензамид
1,2 g (2,7 mmol) от междинното съединение 12d взаимодействат аналогично на пример 7а, с хлорид на хиноксалин-
2-карбоксилна киселина, при което се получават 0,8 g (62 %) от продукта.
b) (8)-1Ч-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хиноксалин-2-ил-амидо)метилбензамид
0,78 g (1,6 mmol) от междинното съединение 18а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,42 g (55 %).
MS: m/e = 481 (М+).
Пример 19, (8)-М-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хинолин-4-ил-амидо)метилбензамид
а) М-(2-(8)-1-карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2ил)-4-(хинолин-4-ил-амидо)метилбензамид
0,8 g (1,8 mmol) от междинното съединение 12d взаимодействат аналогично на пример 2с с хинолин-4-карбоксилна киселина, при което се получават 0,4 g (46 %) от продукта.
Ь) (8)-И-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хинолин-4-ил-амидо)метилбензамид
0,39 g (0,8 mmol) от междинното съединение 19а се окислява аналогично на пример If. Добив: 0,27 g (70 %).
JH-NMR (d6-DMSO): δ - 2,9 (1Η), 3,1 (1Η), 4,4 (2H), 5,2 (1H), 7,0-8,0 (15H), 8,8 (1H), 8,9 (1H) и 9,3 (2H) ppm.
Пример 20, (8)-Ь1-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хиноксалин-б-ил-амидо)метилбензамид
a) М-(2-(8)-1-карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2ил)-4-(хиноксалин-6-или-амидо)метилбензамид
0,8 g (1,8 mmol) от междинното съединение 12d взаимодействат аналогично на пример 2с с хиноксалин-6карбоксилна киселина, при което се получават 0,36 g (42 %) от продукта.
b) (8)-М-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хиноксалин-б-ил-амидо)метилбензамид
0,35 g (0,72 mmol) от междинното съединение 20а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,23 g (66 %).
!H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,8 (1Η), 3,2 (Ш), 4,6 (2Н), 5,2 (1Н), 7,0-8,2 (10Н), 8,7 (1Н), 8,8 (1Н), 9,0 (2Н) и 9,4 (2Н) ppm.
Пример 21,
- 44 (8)-Н-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хинолин-б-ил-амидо)метилбензамид
О
а) N-(2-(S)-l-карбамоил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2ил)-4-(хинолин-6-ил-амидо)метилбензамид
0,8 g (1,8 mmol) от междинното съединение 12d взаимодействат аналогично на пример 2с с хинолин-6-карбоксилна киселина, при което се получават 0,41 g (47 %) продукт.
Ь) (S)-N-(l -карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хинолин-б-ил-амидо)метилбензамид
0,4 g (0,83 mmol) от междинното съединение 21а се окисляват аналогично на пример If. Добив 0,34 g (85 %).
’Η-NMR (d6-DMSO): δ = 2,9 (ΙΗ), 3,1 (ΙΗ), 4,4 (2H), 5,2 (1H) и 7,0-9,2 (19H) ppm.
Пример 11, (S )-N-(l-Kap6aMonn-l-oKco-3-фенил пропан-2-ил )-4(хинолин-З-ил-амидо)метилбензамид
a) N-(2-(S)-l-карбамоил-1-хидрокси-З-фенилпропан-2ил)-4-(хиноксалин-3-ил-амидо)метилбензамид
1,0 g (2,3 mmol) от междинното съединение 12d взаимодействат аналогично на пример 2с с хиноксалин-3карбоксилна киселина, при което се получават 0,89 g (80 %) продукт.
b) (S) -М-(1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(хиноксалин-б-ил-амидо)метилбензамид
0,84 g (1,7 mmol) от междинното съединение 22а се окисляват аналогично на пример If. Добив: 0,75 g (90%).
MS: m/e = 480 (М+).
Пример 23.
М-(1-етоксикарбонил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(нафт-2-иламидо)бензамид
a) 3-(нафт-2-иламидо)бензоена киселина
14,8 g (0,11 mol) 3-амидобензоена киселина се разтварят в 300 ml пиридин и се смесват на части с 20,6 g (0,11 mol) 2нафтоилхлорид. Сместа се разбърква 16 h при стайна температура. След това сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира из етанол. Добив: 30,3 g (97 %).
b) М-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропан-2-ил)-4-(нафт-
2-иламидо)бензамид
18,0 g (61,8 mmol) от междинното съединение 23а и 14,2 g (61,8 mmol) етилов естер на О,Ь-аланин взаимодействат аналогично на пример 2с, при което се получават 19,8 g (71 %) продукт.
с) М-(1-карбокси-3-фенилпропан-2-ил)-4-(нафт-2-иламидо)бензамид
19,5 g (41,8 mmol) от междинното съединение 23Ь се хидролизират аналогично на пример 8с. Добив: 15,2 g (83 %).
М-(1-етоксикарбонил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-4(нафт-2-ил-амидо)бензамид
Към разтвор от 14,0 g (32 mmol) от междинното съединение 23с, 0,4 g (3,2 mmol) Ν,Ν-4-диметиламинопиридин и
10,3 ml (127,7 mmol) пиридин в 100 ml безводен тетрахидрофуран се прибавя на Капки 7,1 ml (63,9 mmol) хлорид на моноетилов естер на оксаловата киселина, така че температурата да се покачи до около 40°С. След това сместа се нагрява 3 h под обратен хладник. Разбърква се още 16 h при стайна температура. След това внимателно се прибавят 100 ml вода и отново се разбърква 30 min. Реакционната смсс се смесва с много вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум, при което се получават 17 g масло. Това масло се разтваря в 100 ml абсолютен етанол и се прибавят 0,24 g калиев третбутанолат. Отново се разбърква 16 h при стайна температура. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография (елуент: метиленхлорид/етилацетат = 10/1). Добив:
7,5 g (54%).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (ЗН), 3,2 (ΙΗ), 3,3 (ΙΗ), 4,2 (2H), 5,6 (1H) и 6,9-8,4 (18H) ppm.
Пример 24.
(8)-М-(1-етоксикарбанил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-2фенилбензамид
a) Ь1-(3-(8)-1-етоксикарбонил-1-хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)-2-фенилбензамид
Бифенил-2-карбоксилна киселина взаимодейства аналогично на пример 2с с метилов 3-(8)-3-амино-2-хидрокси-4фенилбутират.
b) (8)-Ь1-(1-етоксикарбонил-1-оксо-3-фенилпропан-2ил)-2-фенилбензамид
Междинното съединение 24а се окислява аналогично на пример If. MS: m/e = 387 (М+).
Пример 25.
(8)-М-(Н-карбоксиметил-1-карбамоил-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
а) О-трет.-бутил-Н-(3-(8)-1-етоксикарбонил-2-хидрокси-
4-фенилпропан-2-ил)уретан
2,3 g (7,7 mmol) О-трет-бутил-Н-(3-(8)-1-карбокси-2хидрокси-4-фенилпропан-2-ил)уретан и 1,1 g (7,7 mmol) хидрохлорид на етилглицинат взаимодействат аналогично на пример 2с, при което се получава 1,7 g (57 %) от продукта.
b) Амид на 3-(8)-3-амино-Ь1-(етоксикарбонилметил)-2хидрокси-4-фенилмаслена киселина х трифлуороцетна киселина
1,4 g (3,7 mmol) от междинното съединение 25а се разтваря в 25 ml метиленхлорид и след като се прибавят 10 ml трифлуороцетна киселина, се разбърква 2 h при стайна температура. След това сместа се концентрира под вакуум, при което се получава 1,5 g (100 %) от продукта.
c) (8)-Ь1-(1-(М-етоксикарбонилметил-карбамоил)-1хидрокси-3-фенилпропан-2-ил)-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
Междинното съединение 7Ь взаимодейства аналогично на пример 2с с продукта от 25Ь. Добив: 1,3 g.
d) (8)-Ь1-(1-(М-карбоксиметил-карбамоил)-1-хидрокси-
3-фенилпропан-2-ил)-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
1,2 g (2 mmol) от междинното съединение 25с се хидролизират аналогично на пример 8с. Добив: 0,77 g (67 %).
e) (8)-Ь1-(1-(М-карбоксиметил-карбамоил)-1-оксо-3фенилпропан-2-ил)-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
0,7 g (1,2 mmol) от междинното съединение 25d се окислява аналогично на пример If, при което се получава 0,16 g (23 %) от продукта.
MS: m/e = 559 (М+).
Пример 26.
Ь1-(1-карбамоил-1 -оксо-З-фенилпропан-2-ил )-3-(2нафтилсулфонамидо)бензамид
a) Междинното съединение 7Ь взаимодейства аналогично на пример 2с с етилов 3-амино-2-хидрокси-4фенилбутират.
b) Ь1-(М-карбоксиметил-1-карбамоил-1-оксо-З-фенил пропан-2-ил)-3-(2-нафтилсулфонамидо)бензамид
Междинното съединение 26а се окислява аналогично на пример If, при което се получава продуктет, ‘Η-NMR (d6-DMSO): δ = 2,5 (2Н), 5,2 (1Н), 7,1-8,1 (17 Н), 8,4 (2Н), 8,8 (1Н) и 10,5 (1Н) ррт.
По аналогичен начин могат да се получат :
СЧ Д ζ СЧ Д ζ 0 1 <4 ο <4 ο еч X ο S 1 0 ( \ / / S \ 1
4= 43 X 43
Cl, CL, Cl, CL,
ГО 1 1 1 1
Д Д Д
Ο ο ο ο
CS Ρϋ Д Д Д
/ / / /
/ / / /
\\ \ \\ \\
S' \4 \\ ) /
X / / /
ο=κ ο= \ ο=< ο=<
\ \ \
1 τΤ 1 t »
V // \\ /7~\ \ ι \χ \ \
ζ / \ \ / (' 7 ' )
ν / - / — \ \ / \ / /~\
ζ Λ Y_J/ ( \ Λ Λ
\\ // \\ //
химия С-2 г—S ζ“\ ζ—\
ο - <73 <73 <ζ> <73
Ο s ч./ 4.✓
Q. Ο. Ο Η
ь
Ο
cl
ο
S Γ- ΟΟ СЛ ο
S СЧ СЧ СЧ СП
CL
Κ
ZHN 4IN a □ сч a o a z СЧ a z m 5 0 ( \ HH Й 1 СЧ a z
сй Д υ C4 K y 1 из cu СЧ a o cu СЧ a u a υ ГГ СЧ a o 1 43 cu ¢4 a o cu 1 СЧ a u
ГЧ ίϋ a a a a a a
X 4 1 < / / 1 СЧ / /’ / 1 04 1 OI / > 1 04 (\ t 04
oi s 4 1 I , f-' и 1 I! X z 4 4 / /^4 1 vx
Стереохимия при C-2 CO Й z-s 00 GO СЛ Λ 04 co co
Пример cn 04 tn ГП cn n· tn 4Ί tn o tn
_ 0 a ο сч a υ сч a и a ζ еч а ζ a Q СЧ a υ сч a u a z СЧ a z СЧ a z
dl X CU <м и Он 1 сч а и ЯЧ ГЧ п* мн и Λ Он 1 СЧ a o л Он 1 CM a Q л CU 1 СЧ a o
ГЧ & а а a a ГЛ a u 1 40
X (\ 1 СЧ > \ \ 1 СЧ СЧ *т* Uh υ a ζ сч 0 co 1 СЧ s o a z СЧ o co 'Ч· 1 MM z 0 o I 1 a z 04 o co 1
bi С/ Сд . \ o O \__ τη \ //\\ V / n
Стереохимия при С-2 co co co ai /-*S CO r> ai co CO
Пример Г с*·) оо m σ\ m c> ri Tt CN ’d
i
& 0 <*> д и СЧ д о д Z <*) а и ό ( \ ) / / ( ни 2 ί СЧ д Z СЧ д Z сч д Ζ
η cd 43 CL 1 N Д и 4= си еч д и -Й CU 1 ГЧ ΗγΜ йМ □ m д и ’Г СЧ д □ ΠΊ д и -ч- СЧ д □ с*> д о m сч д и
ГЧ cd д д д Γ*Ί д и · 1 ЧО сл д о 1 40 д
X д Z СЧ о с/з 1 д Z СЧ о (ZJ 1 СГ д Ζ СЧ о ос 1 m д Ζ СЧ о Q0 1 m д Z СЧ о сл 1 Γ*ϊ / > i сч
Μ cd л CL 43 CL JZ 43 CL XS CL
Стереохимия при С-2 со ч СО СО co ч_/ CO ч»,✓ /-“S СД е» cd
Пример сл о W» ι/Ί см m ΙΛ ri 1Г»
X /
Cd сч д Z t сч ьЧ Z сч д ζ СЧ Д ζ СЧ Д z
ГО psi го д и сч д о сч д сч д и Л CL, ts д υ CL, СЧ τ’ и Λ CL, ts д ο Λ CL, rs Д и 2 ts Д u
N & Д ' д д д д Д
X сч д о 1 СЧ сч д о 1 СЧ ο· J o=/\ \ ό
1 •ч* 1 СП t co
V ч \
od /л /л 4 /) \\ ζ/ / \ (Λ Ц ό ό
4J 0 г*5 υ Ο <o я υ Г/
s S s СЧ 1 Ο л-*-\ СЛ Ζ“> СЛ 73 СЛ 70 73
Стерео s Q. е cd Pd cd cd
Пример г“Н чо η 40 co 40 ΤΓ 4D v·» 40 40 40
тГ & 0 сч д Z С4 Ь-Н Uh G ( я . г ο \
X! Оч сч д и дз си сч д и г> ΐ сч д и •*4 &ч сч д и J3 рц сч Д о Λ (Я СЧ Д Ο
сч Д д д д д Д
X А III 1 СЧ 1 III 1 ся д Z сч о GO CO Д ζ СЧ ο GO 1 Γ*Ί
ό ч /\ о о m *п я я и и о о f*h я я ο υ Η ο \ 4~Α ? ? ο
Стереохимия при С-2 GO GO rs 04 сл «ч </ GO «s а /*—Ч ΙΖ) «4 C4 z-^s CO ¢4
Пример г\О 00 Ό σ> so ο r- Γ _ СЯ Γ
Tt NH—/ \l^^Ph 5 0 n Z z m Д tj 04 HM 04 0 04 HH υ нМ ζ nh2 C< z z
43 43 Г-* 43 43 43
ex ex ex Λ **м ex ex
<4 04 04 04 04 04
pei Z Z Z Ζ z z
0 0 υ □ 0 0
04 04 CH HCOPh
гч Z Z -NO -NO NHCO
u~> ΜΊ z 1
• v~>
•ΖΊ
Д Z / / / / /
z z (\ \\
X ¢4 0 04 0 V / / / 7
CO co / / / /
r*> m t Γ4 1 СЧ 1 СЧ i C4
\ \_
<0 f ~\ \\ // (/ ~A ~A Л
w w V =< \ / =A
V? Yj/ γ // / _/ v _/
ИМИЯ -2 /-“N <•—-4
X Q QQ GO GO CO GO GO
W S ¢4 P4 04 04 04 04
r-i Q4 ϋ c 4-Z 'S
0
CX
<υ
S <*) Tt «П 40 r- 00
s 0 r- Г' r- <
ex
K
*3* Ήμ ’ , 1 сч hU Z / \ ^HN \ /1 m д о сч д и сч д о 1 д Z е*1) J п К 1 \ / \
X 4= •*н х: 43
Сн сх А А 0и Он
СЧ сч Г4 СЧ сч сч
θ4 д д Uh д д д
о о о о и и
х; х;
/- 0. /
сч 04 > i д д д
1 СЧ 1 СЧ
д д
1 СЧ 1 сч 1 сч 1 сч о СЛ
Z Ζ НМ мЦ д д
X сч о сч о Ч) -SC SC
Ю СЛ 1 Tf
1 1 т ’З
</Ί
\ \ \
04 # ~А # ~л / // с \ Л А / • \ 0 О /Г~ ) \
/ \ \ / \
4 _/ _J V/ V. // V /
S S сч
S ' X о 7-S /—S /—-ч, Z^*4 г^ч Z—ч
СЛ СЛ СЛ СЛ СЛ СЛ
ео и 04 ГЧ 04 ГЧ 04 Р4 04 04
Ом о с ж_/ х> ч«х
н
□
«X
<υ
2 о о сч m тГ
S с- <зо оо оо оо О0
Cu
С
Tj- Μ 0 γγ γγ \ 4-1 s 5 Q i nh—<\ /Y^ph —-- f 0 \ 0 \
•ΰ CL сч е и X CL- СЧ E υ X Q- СЧ E U Λ CL. СЧ E U 43 Clсч E U 43 CL СЧ E U
N 04 Е E E E E. E
X ) 1 CN / / Y \\ / / CN 4 / / 1 (N i t CN i 1 CN / • CN
04 6 l!1 Y ! r'-'y i H 6 ό ό
Стереохимия при C-2 ζ—\ CZ) е Й <72 P4 CO 04 z—s 00 r> co p£ co VS &
Пример vn 0О \O 00 ΓΟΟ 00 00 os 00 o OS
п Ζ---п Ιι С*1 д о
psi '} < У 4 сч д Z 0 $ сч д Ζ ч. А 4
( 4 \ < \ \ \ ί?
ex х: 0-, сч Д и X! Cl, сч д и Г) д и СП сч д υ <*) д о ΠΊ СЧ д о Х5 Ом сч д и X! CL, сч д О
Ν ex д д д д д . Д
X / 4 / / \\ V / / 4 / / 4 /
1 С4 1 СЧ » сч 1 СЧ 1 сч сч
cX л А г:>' 1 : η А 1
ч
Стереохимия при С-2 CO л й 00 г» й СЛ X сл Гч (X 4-Ζ CO Гч X сл
Пример ·—( сч 04 Г) о М о> WD о 40 Ох
к1 л ο о <*> к
’Т ¢4 V У / ) О ( \ ( СЧ д Z и < ) / <
/ \ \ \
§ Z
η 04 х сч СЧ д υ X! Ом сч д υ Е Г4 д υ X Сч сч д и хз оц СЧ д υ X Ой СЧ д υ
ГЧ & д д . д д д д
X / / ί / / >
1 ГЧ 1 ГЧ сч 1 СЧ ГЧ С4
04 Л А ΓΊι А ь // \\ σ 4ζ
УУ Ч.^2 а У о Ο
химия С-2 □0 (Ζ) /-“Ч СЯ /—S CZ) с-\ (Л co
Стерео при 04 04 Ч-^ л/ н** ч«-/ 04 х-х 04 04s
Пример Γ. Ch 00 о» о о <—( ^4 о ^4 СЧ o r-H
ΓΤ 0 4/ m J 0 / ( \ > / < \ § 04 X z 0 < / < \ \ z z
J3 Λ J3 -S J3 Λ
ex ex ex ex ex ex
СЧ сч 04 04 СЧ 04
X X X X X X
u o u u u o
Ν ai X X X X X X
/ / / / /
7 <\ <\ <\ <\ <\
X 7 \\ / N / / 7 )
/ / / /
1 CN > CN t CN 1 CN CN CN
\ \
\
Λ ^Z // N (' xz // // ~^z // (/ Λ / \\ 4Z
~(X / \ / / —( \^_ / \ /
\ / \ / / \
V J \_ J? 4\ /) J γ // 4 \ \ // / /
•
ИМИ -2 /—X z*“X /—x
χ o tZ) GO CO CO Vi co
O xO s «s <4 C4 & *4 Pi c4 Г» c4
rv Q. Q C X-z
H
Q
ex
<o 00
s cn 'T 4Ί Ό t-
Д o o> o O o o
Q, *-* •H
x
’З* oi СЧ е 2 <*1 J о ( / / 0 / \ \ \ ?£ / \
й JS Он ся Е О je X <я Е О л Ой еч Е и л X СЧ Е и
ГЧ ¢4 Е Е Е Е
X СЧ / / ся СЧ / > / 1 СЧ
о \q & \_^ и d \о ft
Стереохимия при С-2 co сл г. 04 co г» С4 co r. & 4_Z
Пример Os о о гя J

Claims (14)

1. Кетобензамиди с формула (I) и техни тавтомерни и изомерни форми, както и в даден случай техни физиологично поносими соли, в която
R1 означава фенил, нафтил, хинолил, пиридил, пиримидил, пиразил, пиридазил, хиназолил, хиноксалил, тиенил, бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, фуранил, индолил, изохинолин, тетрахидроизохинолин или тетрахидрохинолин?при което ароматните и хетероароматните пръстени могат да бъдат заместени още с един, два или три остатъка R5;
R2 означава хлоро, бромо, флуоро, Cj-Cg алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, Ci-C6 алкилфенил, С2-С6 алкенилфенил, С2-С6 алкинилфенил, фенил, NHCO-C1-C4 алкил, -NHCO-фенил, -NHCO-нафтил, H2N-SO2-C1-C4 алкил, СООН, -СОО-С1.4 алкил, -CONH-C1.4 алкил, Ci_4 алкокси, NO2 или NH2;
R3 означава СГС6 алкил, който може да носи още фенилов, циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов, циклохептилов, индолилов, пиридилов, или нафтилов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с един или два остатъка R5;
X означава връзка, -(СН2)т-, -(СН2)т-О-(СН2)0-, -(CH2)n-S-(CH2)m-, -(CH2)n-SO-(CH2)m-, -(CH2)n-SO2-(CH2)m-, -СН=СН-,Л>С-, -CO-CH=CH-, CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)0-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)0-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o- или
R4 означава OR6, NR7R8,
R5 означава водород, Ci-C4 алкил, -O-Ci-C4 алкил, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4 алкил, -NHCOCi-C4 алкил, -NHCO-фенил, -NHSO2-Ci-C4 алкил, ΝΗδΟ2-φβΗΗπ, -SO2-Ci-C4 алкил или -8О2-фенил;
R6 означава водород или С1-Сб алкил, който може да бъде заместен с фенилов пръстен, който то своя страна може да бъде заместен с един или два остатъка R9;
R7 означава водород или Ci-C6 алкилR8 означава водород или Ci-C6 алкил, който може да бъде заместен още с фенилов пръстен, който може да носи един или два остатъка R9, или един от остатъците —N 'ЧЯ \—Λ-R10 (CH2)q алкил (p,q = 0,1,2,3 или 4)
R9 означава водород, СГС4 алкил, -О-СрСд алкил, ОН,
Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4 алкил, -NHCOCrC4 алкил, -NHCO-фенил, NHSO2-Ci-C4 алкил, ΝΗ8Ο2-φβΗΗπ,
- 67 -SO2-Ci-C4 алкил или -8О2-фенил,‘
R10 означава водород или Ci-C6 алкил, който може да бъде заместен с фенилов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с един или два остатъка R9;
η означава числото 0, 1 или 2;
m означава числото 0, 1, 2, 3 или 4 и о означава числото 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Кетобензамид с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R2 означава водород, С}-С4 алкил, флуоро или хлоро,
R3 означава -СН2-фенил, -СН2-циклохексил, норм,бутанил или нормтпентанил, които могат да бъдат заместени съответно с един остатък R5,
R4 означава -NR8 и
R1, Хип имат значенията, дадени в претенция 1.
3. Кетобензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за използване за борба с болести.
4. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства, които се използват като инхибитори на цистеинпротеаза.
5. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за прилагане при заболявания, при които се явява повишена активност на калпаин.
6. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствени средства за лечение на невродегенеративни заболявания и увреждания на невроните.
7. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствени средства за лечение на такива невродегенеративни заболявания и увреждания на невроните, които са предизвикани от исхемия, травма или масови кръвотечения.
8. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствени средства за лечение на мозъчен удар и/или черепно-мозъчни травми.
9. Изпалзване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствени средства за лечение на болестта на Алцхаймер и на болестта на Huntington.
10. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствени средства за лечение на епилепсия.
11. Използване на кетобензамиди с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствени средства за лечение на увреждания на сърцето след сърдечни исхемии, на увреждания на бъбреците след бъбречни исхемии, на увреждания на скелетните мускули, на мускулни дистрофии, на увреждания, които възникват чрез пролиферация на гладки мускули, на коронарни вазоспазми, на церебрални вазоспазми, на катаракти на очите и на рестеноза на кръвните пътища след ангиоплостия.
12. Използване на кетобензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на тумори и техните метастазн.
13. Използване на кетобензамид с формула (I) съгласно претенция 1 за приготвяне на лекарствено средство за лечение на болести, при които настъпва повишено ниво на интерлевкин-1.
14. Лекарствена форма, характеризираща се с това, че съдържа най-малко един кетобензамид с формула (I) съгласно претенция 1.
BG103485A 1996-12-11 1999-06-11 Кетобензамиди като инхибитори на калпаина BG63382B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19651316 1996-12-11
PCT/EP1997/006655 WO1998025883A1 (de) 1996-12-11 1997-11-28 Ketobenzamide als calpain-inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103485A BG103485A (bg) 2000-01-31
BG63382B1 true BG63382B1 (bg) 2001-12-29

Family

ID=7814251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103485A BG63382B1 (bg) 1996-12-11 1999-06-11 Кетобензамиди като инхибитори на калпаина

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6103720A (bg)
EP (1) EP0944582B1 (bg)
JP (1) JP4099237B2 (bg)
KR (1) KR20000057495A (bg)
CN (1) CN1245486A (bg)
AR (1) AR010348A1 (bg)
AT (1) ATE244216T1 (bg)
AU (1) AU721620B2 (bg)
BG (1) BG63382B1 (bg)
BR (1) BR9713704A (bg)
CA (1) CA2274464C (bg)
CO (1) CO4910159A1 (bg)
DE (1) DE59710384D1 (bg)
ES (1) ES2202663T3 (bg)
HR (1) HRP970680B1 (bg)
HU (1) HUP0000475A3 (bg)
ID (1) ID22426A (bg)
IL (1) IL130124A0 (bg)
NO (1) NO992821L (bg)
NZ (1) NZ335981A (bg)
PL (1) PL334059A1 (bg)
RU (1) RU2190599C2 (bg)
SK (1) SK282680B6 (bg)
TR (1) TR199901305T2 (bg)
TW (1) TW536530B (bg)
WO (1) WO1998025883A1 (bg)
ZA (1) ZA9711141B (bg)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143931A (en) 1997-04-16 2000-11-07 Arqule, Inc. Synthesis and use of α-ketoamide derivatives and arrays
CA2286660A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
AU3819099A (en) * 1998-04-20 1999-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
DE19817461A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
JP2002512240A (ja) * 1998-04-20 2002-04-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 複素環式置換基を有する新規アミド、その製造方法およびその使用
ATE344794T1 (de) * 1998-05-25 2006-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclische substituierte amide, deren herstellung und verwendung
US6686335B1 (en) * 1998-09-22 2004-02-03 Cephalon, Inc. Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
WO2000021550A2 (en) * 1998-10-13 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
WO2001090076A1 (en) 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co. Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
ES2247325T3 (es) 2001-05-24 2006-03-01 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Inhibidores de 1-biaril-1,8-naftiridin-4-ona fosfodiesterasa-4.
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
CA2478799C (en) 2002-03-12 2009-12-29 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
KR101032006B1 (ko) * 2002-03-29 2011-05-02 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 히드록시모르폴리논 유도체 및 이의 의약 용도
CA2505098A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7385027B2 (en) * 2003-01-07 2008-06-10 University Of Kentucky Research Foundation Membrane-permeable peptide capable of calpain inhibition
US7189724B2 (en) * 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
ES2219187B1 (es) * 2003-05-14 2006-02-16 Consejo Sup. Investig. Cientificas Inhibidores de calpaina.
EP1669348A4 (en) 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2255848B1 (es) * 2004-12-16 2007-07-01 Consejo Superior Investig. Cientificas Derivados de isoquinolina como inhibidores de calpaina.
RU2297215C2 (ru) * 2005-02-21 2007-04-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" МЗ РФ Антиоксидантное средство для лечения катаракты
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
RU2424234C2 (ru) * 2005-08-05 2011-07-20 Ибриженикс Са Новые ингибиторы цистеиновых протеаз и их терапевтическое применение
DE602005010421D1 (de) * 2005-08-05 2008-11-27 Hybrigenics Sa Neue Cysteine Protease Hemmers und ihre therapeutische Anwendungen
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
JP5295976B2 (ja) 2006-12-29 2013-09-18 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
TWI453019B (zh) * 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
TWI519530B (zh) * 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
CN102781898B (zh) 2009-11-05 2014-12-24 菲布他丁有限合伙公司 使用q2拟肽的gpbp抑制
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US8598211B2 (en) * 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
CN103599588B (zh) 2010-04-30 2017-04-26 雅培心脏血管系统股份有限公司 呈现迅速膨胀和收缩的改进型球囊导管
US9062027B2 (en) 2010-12-09 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
SG191040A1 (en) 2010-12-23 2013-08-30 Pfizer Glucagon receptor modulators
ES2597972T3 (es) 2011-02-08 2017-01-24 Pfizer Inc Modulador del receptor de glucagón
BR112014000288A2 (pt) 2011-07-22 2017-01-10 Pfizer moduladores do receptor de glucagon de quinolinila
JP2015512427A (ja) 2012-04-03 2015-04-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー カルボキサミド化合物およびそれのカルパイン阻害薬ｖとしての使用
PL3087051T3 (pl) 2013-12-24 2021-02-22 Oncotartis Inc. Związki benzamidowe i nikotynamidowe oraz sposoby ich stosowania
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018050631A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Haplogen Gmbh Antiviral compounds
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2018289434A1 (en) * 2017-06-23 2020-01-16 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3148822A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Blade Therapeutics, Inc. Calpain inhibitors and uses thereof for treating neurological disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496927A (en) * 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
US4957533A (en) * 1987-10-26 1990-09-18 Eli Lilly And Company N-phenylalkylbenzamide fungicides
GB8902323D0 (en) * 1989-02-02 1989-03-22 Ici Plc Fungicides
EP0423358A4 (en) * 1989-04-15 1992-05-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
DE4000204A1 (de) * 1990-01-05 1991-07-11 Steag Ag Vorrichtung zum dosierten austragen von schuettfaehigem feststoff
ES2080482T3 (es) * 1990-12-28 1996-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivado de quinoleina.
CA2098609A1 (en) * 1990-12-28 1992-06-29 Raymond T. Bartus Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
US5354905A (en) * 1992-10-23 1994-10-11 Yashima Chemical Industry Co., Ltd. N-alkoxymethyl benzamide derivative and manufacturing method therefor, and manufacturing method for benzamide derivative using this N-alkoxymethyl benzamide derivative
US5541290A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0944582B1 (de) 2003-07-02
HUP0000475A2 (hu) 2000-05-28
SK74599A3 (en) 1999-12-10
ES2202663T3 (es) 2004-04-01
ATE244216T1 (de) 2003-07-15
HRP970680B1 (en) 2002-08-31
ZA9711141B (en) 1999-06-11
PL334059A1 (en) 2000-01-31
WO1998025883A1 (de) 1998-06-18
EP0944582A1 (de) 1999-09-29
HRP970680A2 (en) 1998-10-31
NO992821D0 (no) 1999-06-10
HUP0000475A3 (en) 2002-11-28
TW536530B (en) 2003-06-11
AR010348A1 (es) 2000-06-07
JP4099237B2 (ja) 2008-06-11
DE59710384D1 (de) 2003-08-07
US6103720A (en) 2000-08-15
AU721620B2 (en) 2000-07-13
NO992821L (no) 1999-06-11
IL130124A0 (en) 2000-06-01
CA2274464A1 (en) 1998-06-18
AU5752398A (en) 1998-07-03
CO4910159A1 (es) 2000-04-24
CN1245486A (zh) 2000-02-23
RU2190599C2 (ru) 2002-10-10
TR199901305T2 (xx) 1999-08-23
BR9713704A (pt) 2000-05-09
CA2274464C (en) 2007-01-02
NZ335981A (en) 2000-04-28
JP2001506614A (ja) 2001-05-22
BG103485A (bg) 2000-01-31
KR20000057495A (ko) 2000-09-15
SK282680B6 (sk) 2002-11-06
ID22426A (id) 1999-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63382B1 (bg) Кетобензамиди като инхибитори на калпаина
JP4621351B2 (ja) カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド
US6251917B1 (en) Benzamidoaldehydes and their use as cysteine protease inhibitors
US6172072B1 (en) Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
JP4621350B2 (ja) 複素環置換アミド、その製造および使用
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
BG103338A (bg) Нови производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини, тяхното получаване и използването им
CN1306526A (zh) 具有半胱氨酸蛋白酶抑制作用的新的杂环取代酰胺
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
HK1037371A (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
CZ20003843A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
HK1035893A (en) New substituted amides, their production and their use