BG63327B1

BG63327B1 - Липозомен състав, съдържащ селегилин

Info

Publication number: BG63327B1
Application number: BG101432A
Authority: BG
Inventors: Michael Mezei; Jozsef Gaal; Gabor Szekacs; Gyula Szebeni; Tamasne Marmarosi; Kalman Magyar; Jozsef Lengyel; Istvan Szatmari; Agnes Tueri
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date: 1994-10-24
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 2001-10-31
Also published as: MX9703019A; IL115754A0; IL115754A; PT788349E; SK51797A3; CN1084186C; TW412420B; YU67195A; JPH10507749A; DE69522701T2; EP0788349B1; PL183104B1; RO116768B1; BG101432A; HUT76053A; EP0788349A1; CN1163563A; FI971743A7; CA2203513C; ZA958999B

Abstract

Изобретението се отнася до липозомен състав, включващ като активен компонент (-)-N- -диметил-N-(2-пропинил-фенилетиламин) (селегилин) и/или негова сол, който може да се използва за лечение на болест на Алцхаймер, Паркинсонова болест, депресия, мозъчен инсулт, морска болест или миелит. Съдържанието на посочения състав в тегл.% е следния: от 0,1 до 40 селегилин и/или негова сол, от 2 до 40 липиди, за предпочитане фосфолипиди, от 0 до 10 холестерол, от 0 до 20 алкохол, от 0 до 25 гликол, 0-3 антиокислител, 0-3 консервант, 0-2 средство за регулиране на вискозитета, от 0 до 50 циклодекстрин или циклодекстриново производно и от 30 до 90 вода. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ описания липозомен състав при желание заеднос пълнител, разредител или спомагателни вещества,за предпочитане във форма за орално, парентерално или трансдермално приложение, както и до метод за получаване на липозомни състави, съдържащи селегилин и/или негова сол.

Description

(54) ЛИПОЗОМЕН СЪСТАВ, СЪДЪРЖАЩ СЕЛЕГИЛИН

Област на приложение

Изобретението се отнася до липозомен състав, съдържащ като активен компонент селегилин [ (-)-М-а-диметил-М- (2-пропинил-фенилетиламин)], и/или негови соли. Изобретението се отнася и до неговото получаване, до фармацевтични съставки, които го съдържат, и до фармацевтичното му използване.

Предшестващо състояние

Известни са голям брой липозомни състави и методи за тяхното получаване.

Такива състави са в действителност “системи за доставяне на лекарства” (DDS), както е описано от G.Gregoriadis et al (Receptormediates targeting of drugs, Plenum Press, New York, 243-266, 1980). Те съдържат активното вещество в състояние, подобно на капсулирано в една или повече тънкослойни (ламеларни) мембрани, съдържащи липиди, т.е. в липозоми. Добрата абсорбция и биологично разпределение на активните вещества може да се повлияе и от състава и метода за получаване на липозомите, така че те да могат да освободят активния компонент в специфична област. В липозомните състави активният компонент се обхваща от един или повече липидни слоеве, които служат също като носители на активния компонент.

Многослоен липиден носител (MLV) за първи път е получен и описан от Bangham et al (J. Mol. Biol. 13, 238-252, 1965). Когато биологично активни вещества се капсулират в малки еднослойни липидни капсули, водоразтворимите вещества се капсулират, поради лошата ефективност, причинена от малкия обем от вода, намираща се в малките еднослойни липидни капсули, водоразтворимите вещества се капсулират, поради лошата ефективност, причинена от малкия обем от вода, намираща се в малките еднослойни липидни капусли (SUV) (US 4 089 801).

Еднослойни липиднй капсули се приготвят по други методи, например чрез инжектиране на етанол [S. Batzri and E.D. Korn: Biochem. Biophys. Acta: 298, 1015-1019, (1973)] или етер [D. Deamer and A.D. Bangham:

Biochem. Biophys. Acta 443, 629-634, (1976)], като разтворът от липиди в органичен разтворител се инжектира бързо в буферния разтвор и по този начин еднослойните липозоми се образуват спонтанно. Методът е бърз и обичайно се използва, но води до разредени липозомни препарати и лоша капсулираща ефективност.

Еднослойни липозоми могат да се получат чрез т.нар. детергентни преместващи системи [H.G, Weder and О. Zumbuehl, Liposome Technology, ed. G. Gregogiadis, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, Vol 1, Глава 7, стр. 79107 (1984)], при което липидите и други вещества се разтварят заедно с повърхностно активните вещества, които след това се отстраняват чрез диализа.

Многослойно липозомно капсулиране се провежда по метод, съгласно патент на US 4 234 871 (Papahadjopoulos) чрез т.нар. техника на изпаряване в реверсна фаза (REV) и както е описано в US патент No 4 016 100 (Suzuki), чрез лиофилизиране на водно-липидна дисперсия на липиди и биологичноактивно вещество.

В патент на No WO 93/20934 се описва получаване на стабилна водна липозомна суспензия, която може да се съхранява 6 месеца при 40°С.

При получаване на описаните по-горе липозомни състави диспергирането на липидите и на водната фаза се провежда чрез контактна реакция върху инертен твърд материал, в повечето случаи върху стъклени перли [US 4 485 054].

Съгласно патент на US 4 761 288, се приготвят многофазни системи, за да се подобри абсорбцията на биологично активни вещества с лоша водоразтворимост, които съдържат активното вещество във високонаситена форма, в твърда форма и капсулирано в многослойни липидни капсули. Капсулите, разтворът и твърдата форма на биологично активното съединение се диспергират в хидроколоиден гел. Хидроколоидният гел се приготвя при използване на метод за получаване на многослойни липидни капсули, както е описано в US 4 485 054, включен тук чрез цитирането му. Така че, могат да се получат липозомни състави, в които активното вещество присъства в по-високи концентрации, в сравнение с тези, които могат да се очакват на базата на тяхната водо- и/или маслоразтворимост.

B US 4 937 078 са описани липозомни състави за локално приложение с анестетично и аналгетично действащи активни компоненти. Установено е, че при локално приложение активните компоненти са по-ефективни, когато са в липозомно капсулирано състояние, в сравнение с обичайните мехлеми, кремове и течни състави. Получаването на липозоми се осъществява, както е описано в US патенти 4 485 054 и 4 761 288.

Получаването на всички липозомни състави е насочено към активни компоненти, които имат лоша водоразтворимост, преди всичко с цел да се повиши степента на абсорбция и локалната концентрация и/или за планиране на абсорбцията.

Настоящото изобретение се отнася до получаване на липозомни състави от селегилин и негови соли, които са добре разтворими във вода и разтворители (1 g/3 ml във вода, 1 g/5 ml в хлороформ или 1 g/3 ml в метанол), до тяхното орално, парентерално или локално приложение, по-специално до състави за трансдермално, контролирано освобождаване.

Селегилинът е познат фармацевтичен състав, широко използван под названията Jumex, Deprenyl, Eldepryl или L-Deprenyl, който има разностранна активност, например при третиране на туберкулоза или като имуномодулатор [A.Dow: The Deprenyl Story, Toronto: Stoddart (1990); Inhibitors of Monoamine Oxidase В, отпечатано от I. Szelenyi, издателство Birkhaeuser Verlag, Basel-Boston-Berlin, 237-358 (1993)]. Един от неговите важни ефекти е действието му като антидепресант, психостимулатор и МАО инхибитор, по-специално неговото селективно МАО-В-инхибиращо действие. Известни са няколко метода за получаване на негови състави, например патентни на HU 151,090; 154,655 и 187,775. L-Deprenyl е признат от FDA през 1989 г. като средство за лечение на Паркинсонова болест.

Същност на изобретението

Липозомният състав съгласно изобретението съдържа следните компоненти в тегл.%: 0.1 до 40селегилин [(-)-М-а-диметил-М-(2-порпинил-фенилетиламин) ] и/или негови соли, 2 до 40 липиди, за предпочитане фосфолипиди, 0 до 10 холестерол, 0 до 20 алкохол, 0 до 25 гликол, 0-3 антиокислител, 0 до 3 консер вант, 0 до 2 средство за регулиране на вискозитета, 0 до 50 циклодекстриново производно и 30 до 90 вода.

Липозомният състав съгласно изобретението съдържа за предпочитане 0.1 до 20, подобре от 0,1 до 10 тегл.% селегилин и/или негова сол и най-малко 10 тегл.% от това количество е капсулирано в едно- или многослойни капсули, а останалото количество до 100 тегл.% е в свободно състояние и/или във вид на наситен разтвор. Липозомният състав съгласно изобретението съдържа липид, за предпочитане фосфолипид, като фосфатидилхолин и/или лизофосфатидилхолин и/или фосфатидил серин и/ или фосфатидил етаноламин и/или фосфатидил инозитол; алкохол, за предпочитане етанол или изопропанол; гликол, за предпочитане пропиленгликол или полиетиленгликол; антиокислител, като токоферол или бутилхидроксианизол (ВНА); консервант, за предпочитане гермабен (Germaben, International Specialty Probuct, Vienna, Austria); като средство за регулиране на вискозитета - за предпочитане въглеводород или целулозни производни, за предпочитане карбопол (Carbopol, Carbomer, Goodrich, Cliveland); и като циклодекстрин и/ или негови производни - за предпочитане а-, β- или циклодекстрин, водоразтворим циклодекстринов полимер, метилирано, хидроксйпропилирано или сукцинилметилирано циклодекстриново производно или смес от тях.

Съставите съгласно изобретението могат да съдържат липозомен състав, при желание заедно с пълнител, разредител или спомагателни вещества, каквито обичайно се използват за тези цели. Те могат да се прилагат за предпочитане орално, парентерално или трансдермално. Когато се изготвя състав за трансдермално приложение, липозомният състав може да се приготви върху носеща повърхност, за предпочитане фолио, филм или пластир.

Липозомните състави могат да се получат по методи, описани в US патенти 4 485 054 и 4 761 288, чрез изпаряване на органичен разтворител от смес, съдържаща органичен разтворител, маслоразтворими компоненти, между които най-малко един липид и селегилин, след което се прибавя воден разтвор на водоразтворими компоненти, при разбъркване. Като органичен разтворител се използва за предпочитане смес от хлороформ и метанол.

Липозомните състави съгласно изобрете нието могат да се използват за предпочитане за лечение на болест на Алцхаймер, Паркинсонова болест, депресия, мозъчен инсулт, морска болест или миелит.

Липозомните състави съдържат активното вещество в многофазови, еднослойни или многослойни капсули, в свободно състояние и във вид на техните наситени разтвори, т.е. това е една многофазова липозомна система за доставяне на активното вещество. Така получената липозомна система е стабилна и може свободно да се разрежда с вода. Нейните реологични свойства могат да варират от разреден разтвор до желеобразно състояние.

От фармакологична гледна точка съгласно изобретението се цели получаването на липозомни състави, съдържащи селегилин със система за контролирано освобождаване на лекарството, като се създава възможност за прилагане на точно определена доза чрез трансдермално приложение, даже в режим на дозиране “един път седмично”. Начинът на приложение и дозите са в зависимост и от вида на заболяването (болест на Алцхаймер, Паркинсонова болест, депресия, мозъчен инсулт, морска болест или миелит), от неговата сила, от общото състояние на пациента и други.

Фармакологичните и фармакокинетичните изследвания in vivo на липозомните състави са проведени върху бели морски свинчета с тегло от 300 до 350 g (от линията Charless-River, SPF: специфично качество без патогенни изменения) , чрез локално третиране, на групи, съдържащи по три животни, избрани произволно от опитните животни.

Втората фаза от изследванията е проведена върху прасета с по 20 до 22 kg, чрез третиране на три животни с единична доза от съединенията за изследване.

Животните се държат поотделно в клетки върху постеля от дървени отпадъци при средна температура 23°С и се хранят и поят по еднакъв начин.

Като тестови състави се използват продуктите от примерите 1, 2, 3 и 6.

Липозомните препарати депренил се прилагат върху обезкосмен гръб (морски свинчета) или върху кожата на гърба (прасета), върху повърхност с размери 1.5 х 1.5 cm² и съответно 3x3 cm² и след изсушаване за няколко минути се закрепват с тегадерм (Tegaderm, произведен от ЗМ, USA). Други прасета се трети рат орално с таблети селегилин по един път дневно като контрола.

За оценяване се измерва МАО-инхибирането в кръвта, мозъка, черния дроб и червата, както и след това концентрацията на активното вещество и на неговите метаболити в кръвта. Натрупването на активното вещество и на неговите метаболити в различни органи на прасетата (кръв, мозък, сърце, черен дроб, бъбреци, бял дроб и далак) се определя след третиране със селегилин-липозоми, маркирани с ³Н-изотопи, чрез детекция на радиоактивността.

Вземат се проби от кръвта за определяне на серумната концентрация преди третирането, както и в следващите 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 h след приложението. Измерват се количествата на селегилин и на неговите метаболити, както и МАО-В-активността на тромбоцитите.

Прикрепващият тегадерм се отстранява след 6 h и останалите неабсорбирани количества от селегилин се измерват в екстракта с алкохол.

След приключване на изследванията МАО-активността се определя също в изолиран мозък, черен дроб и черва на закланите животни. Чрез определяне на активността на МАО-А и МАО-В ензими се изследва също селективността на ензимното инхибиране.

Общата концентрация на депренил и на неговите метаболити се измерва в кръвта, както и в изолиран мозък, бял дроб, далак, черен дроб, сърце, стомах, тънки и дебели черва и в бъбреци от закланите животни, както и по повърхността на кожата, върху която е проведено липозомното третиране. Проби от кръв се вземат на определени интервали от кантуса на морските свинчета и от голямата гърлена вена на прасетата.

На края на седмия ден морските свинчета се убиват и веднага се взема проба от кръв директно от сърцето. При прасетата пробите от кръв се вземат, преди да се заколят, както е описано по-горе.

Отделените органи и тъкани се измерват и се хомогенизират с 4-кратен обем от физиологичен разтвор на натриев хлорид. Проби от 3 х 0.5 1 се пипетират в кювети, съдържащи по 2 ml Solun 350 и 0.5 μΐ изопропанол. Пробите се обработват след това по начина, описан по-горе, за обработване на кръвните про би.

Радиоактивността на органите се определя чрез течно сцинтилационно броене и получените данни дават общото количество на измервания депренил и метаболитите му.

Количеството на остатъка на лекарството върху филма и прикрепващия тегадерм също се определя чрез измерване на радиоактивността.

Специфичната радиоактивност се определя от аликвотни проби на оригиналните липозомни препарати, които се използват за изчисляване на величината на свързване към съответни органи и тъкани.

МАО-активността в мозъка се определя по метода на Wurtman and Axselrod [Biochem. Pharmacol. 12, 1419 (1963)] и протеиновото съдържание в хомогенизатите се определя по метода на Lowry et al. [J.Biol.Chem. 193, 265275 (1951)].

МАО-активността на тромбоцитите се определя по метода на Willberg and Oreland [Med. Biol. 54, 137-144 (1976)].

Концентрацията на селегилин, на неговите метаболити амфетамин, метамфетамин и на дезметилселегилин се определя чрез газова хроматография.

Биологичните фармакологични резултати се поясняват с приложените фигури.

На фигури 1 и 2 са показани данните за нивото на главния метаболит на селегилина, а именно метамфетамин в кръвта, след еднократно трансдермално приложение на селегилин-липозомен състав.

Когато се прилага главно еднослоен липозомен състав с разпределение в по-малки капсули, получени съгласно пример 6, абсорбцията и метаболизмът са бързи и зависимото от дозата ниво в кръвта се измерва в продължение на 24 h (фиг. 1).

Многослойните липозоми с по-голям размер на частиците (примери от 1 до 3) водят до забавено, бавно отделяне на лекарството в кръвта, като компонентите, които имат по-малък брой от слоеве, осигуряват относително високо ниво в кръвта в продължение на 72 h, а многослойният състав осигурява измерими нива в кръвта дори след 168 h (фиг.2).

При същите състави може да се установи също, че съставите, осигуряващи бърза абсорбция, водят до стабилно МАО инхибиране, докато бавното абсорбиране причинява относително бързо регенериране на инхибирането в кръвта (фиг.З и 4). Подобни резултати се наблюдават също и при измерванията на пробите от мозък (фиг.5 и 6).

Подобни нива на радиоактивно съдържание в кръвта се измерват при опитите с радиоактивни маркери при морски свинчета (непроменен селегилин, заедно с неговите метаболити) (фиг. 7). В случай на липозоми със слаба абсорбция значителни нива могат да се измерят в органите, зависещи от понижението на кръвното ниво в рамките на 168 h, по-специално и в мозъка, които са важни от гледна точка на ефекта, и в черния дроб, които имат важна роля за метболизма, както и във всички липофилни органи, (фиг. 8 и таблица 1). Тези органи могат да служат като депа за освобождаване на активното вещество по-късно. Червата съдържат относително малко количество от активното вещество, което се потвърждава от данните за инхибиране и липсата на МАО- инхибиране (фиг.5). На фиг.9 (таблица 1) са сравнени нивата, измерени в органите, с количеството на веществата, акумулирани в кожата. Може да се види добре, че макар че могат да се измерят значителни стойности над 10 ng/g в органите, които са по-високи от познатите данни за стойностите от аутопсия на човек (прекъснатата линия на фигурата), то има налични значителни резерви в тъканта на кожата, които могат да осигурят запас от активното вещество за дълго време. Различните дози, 10 и 140 mg, причиняват значително по-голямо различие в кръвта (около 100-кратно) в сравнение с тези в мозъка (само 2 до 3кратно) (виж.фиг.7 и 8).

Изследванията потвърждават следните предимства на съдържащите селегилин липозомни състави.

Активният компонент не се натрупва в гастро-интестиналния тракт, вследствие на което значително се понижава инхибирането на МАО-А ензима, концентриран там, и играе голяма роля за метаболизма на тирамина, тъй като той няма контакт с активното вещество.

При всеки друг метод на приложение, за разлика от оралния (интравенозно, интрамускулно, капки в очите, спрей през носа, чрез изпаряване) активният компонент не се натрупва в порталната вена и по този начин се избягва първата възможност за метаболизъм.

По този начин се запазва по-високо ниво на селегилина и се понижава нивото на метаболити, както и МАО-А-инхибирането. По-малко е възможно да настъпи “cheese” ефект. Могат да се прилагат по-големи дози без странични ефекти и по този начин може да се разшири приложението на състава като антидепресант. Метаболитите стимулират и причиняват сънливост, така че по-ниското им ниво означава понижаване на страничните ефекти.

Когато съставът се прилага трансдермално, кожата съхранява количеството от активното вещество, необходимо за непрекъснато абсорбиране по начин, който не ограничава неговото действие.

Абсорбцията на липозомния състав става за 1 до 2 min (в зависимост от формата за приложение), след което каквото и да е закрепващото или покриващо средство (пластир, тегадерм) е ненужно и може да се измие, така че то не затруднява миенето, неговото отстраняване не е трудно даже за пациенти в деменция. При изменение на формата на приложение (състава или размера на частиците) може да се постигне оптимално задържане (1 ден, 1 седмица, няколко седмици). Чрез изменение на съотношението на капсулираното активно вещество и на това в свободна форма може да се осигури стабилно съотношение между стабилното вещество и метаболитите, с което да се осигури оптимално невропротективно и невролечебно действие.

Изобретението се пояснява от следващите примери, които не го ограничават.

Примери 1 до 6.

Получаване на липозомни състави, съдържащи депренил (Deprenyl).

Пример 1. Фосфолипон 90-G (ненаситен фосфолипид) 20 g и селегилин хидрохлорид 10 g се разтварят в облодънна колба в 20 ml смес 2:1 от хлороформ:метанол при температура 40°С. Към разтвора се прибавят 100 g малки стъклени перли. Разтворът се изпарява във вакуум на ротационен изпарител и при тази процедура се образува тънък филм по стената на стъклената колба и върху повърхността на стъклените перли. Прибавя се 70 g смес 1:3 от етанол и вода, нагрята до 40°С. Съдържанието на колбата се разбърква добре и отново се разбърква със средна скорост 200 об./min в продължение на 30 min при 35°С. Стъклените перли се филтрират през бюхнерова фуния без филтърна хартия. Филтърът се оставя да престои 1 h при стайна температура, за да се осигури формиране на липозомна система. Получаването на липозоми се потвърждава чрез оптическо микроскопско изследване. Общото тегло на този липозомен продукт (обозначен по-долу като CH-L-1) е 100 g.

Липозомната структура се изследва с микроскоп и се измерва разпределението на размера на частиците.

Пример 2. Липозомен селегилинов състав се приготвя по начина, описан в пример 1, но като фосфолипид се използва фосфолипон 90-Н. Получава се също 100 g продукт (обозначен като CH-L-2). Неговата липозомна структура се изследва с микроскоп и се измерва разпределението на размера на частиците.

Пример 3. Работи се, както е описано в пример 1, но фосфолипид в количество, помалко от 1 g, и 1 g холестерол се разтварят в сместа от органични разтворители. Полученият продукт е обозначен като CH-L-3.

Пример 4. Работи се, както е описано в пример 1, но се използва 20 g селегилин и 30 g фосфолипид. Получава се 118 g продукт, чийто липозомен състав се изследва микроскопски и чрез измерване на разпределението на размера на частиците.

Пример 5. Работи се, както е описано в пример 2, но се използва 30 g селегилин, 40 g фосфолипид и 40 ml смес на хлороформ и метанол. Получава се 135 g продукт, липозомният състав на който се изследва микроскопски и чрез измерване на разпределението на размера на частиците.

Пример 6. Работи се, както е описано в пример 1, но се използва 16 g фосфолипон 90-Н, 4 g холестерол, 10 g селегилин хидрохлорид, 50 g дестилирана вода и 5 g полиетиленгликол и разбъркването се провежда при скорост 250 об./min.

Полученият продукт (CH0L-10) се подлага на изследване за наличие на липозомен състав микроскопски и чрез измерване на разпределението на размера на частиците. Установява се, че средният размер на частиците е по-малък от този на продуктите, получени съгласно примерите от 1 до 5.

Таблица 1. Радиоактивно съдържание в отделни органи (в pg е q/g тъкан) от морски свинчета, една седмица след приложение на

140 g липозомен състав Ή депренил (съдържащ 14 mg депренил, приблизително 42 mg/ kg). Първите данни (подчертани) са измерени след 24 h и не са включени в средната стойност.

Фиг. 1: Средно ниво на метамфетамин в

Орган Измерена радиоактивност (ugeq/g)

	CHL-1	CHL-2	CHL-3
стой-	средно SD стой-	средно SD стой-	средно SD
ност	ност	ност
мозък 0.942	0.416	0.168
0.123	0.096 0.038 0.217	0.238 0.169 0.335	0.259 0.084
0.069	0.080	0.273
бял 2.370	0.150	0.285
дроб 0.252	0.220 0.045 0.496	0.271 0.195 1.016	0.599 0.376
0.188	0.167	0.497
сърце 3.572	0.555	0.447
0.160	0.175 0.021 0.855	0.550 0.308 2.074	0.987 0.941
0.191	0.239	0.441
далак	0.630	0.367
0.199	0.376	0.395 0.226 0.707	0.615 0.217
0.191	0.195 0.005 0.179	0.770
черен 1.069	0.143	0.102
дроб 0.052	0.052 0.0007 0.121	0.110 0.040 0.124	0.126 0.026
0.053	0.065	0.153
бъбрек 1.704	0.417	0.353
0.229	0.198 0.043 0.330	0.308 0,121 0.421	0.422 0.069
0.167	0.178	0.491
стомах 0.975	0.019	0.063
0.018	0.021 0.004 0.030	0.029 0.010 0.037	0.054 0.015
0.024	0.039	0.063
тънки 0.183	0.021	0.025
черва 0.016	0.012 0.004 0.021	0.017 0.007 0.015	0.018 0.006
0,009	0.009	0.015
дебело 0.164	0.031	0.014
черво 0.005	0.012 0.009 0.034	0.027 0.010 0.008	0.013 0.004

0.019 0.016 0.016 кожа 80.493 53.521 22.550

5.856 51.798 64.972 25.633 62.180 41.547 19.081 19.410 2.989

97.741 107.327 16.599 плазма (±SD, η = 3) на прасета след орално и трансдермално третиране с (-) депренил (СНL-10).

Фиг.2: Средно ниво на метамфетамин в плазма (±SD, η = 3) на прасета след трансдермално третиране с липозомен състав, съдържащ (-) депренил.

Фиг.З: МАО-В инхибиране на тромбоцити след трансдермално третиране с липозомен състав (CH-L-10) и орално приложение на обичайни таблети.

Фиг.4: МАО-В инхибиране на тромбоцити 168 h след трансдермално третиране с многослоен липозомен състав.

Фиг.5: MAO-инхибиране в мозък, черен дроб и тесни черва 168 h след трансдермално третиране с CH-L-2 липозомен състав.

Фиг.6: MAO-инхибиране в мозък и черен дроб 168 h след трансдермално приложение на липозомния състав.

Фиг.7: Серумна концентрация, изчислена въз основа на радиоактивността (на непроменени вещества и метаболити) след трансдермално приложение на различни дози от състав CH-L-2.

Фиг. 8: Концентрация на радиоактивни вещества (селегилин + метаболити) 168 h след трансдермално приложение на състав CH-L-2.

Фиг.9. Радиоактивност на различни органи от морски свинчета и тази на мястото на приложение (на кожата) 168 h след трансдермално приложение на състава CH-L-2.

Claims

Патентни претенции

1. Липозомен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен компонент селегилин и/или негова сол.
2. Липозомен състав, характеризиращ се с това, че съдържа следните компоненти в тегл. %: 0.1 до 40 селегилин и/или негова сол;

от 2 до 40 липиди, за предпочитане фосфолипиди, от 0 до 10 холестерол, от 0 до 20 алкохол, от 0 до 25 гликол, 0-3 антиокислител, 0 3 консервант, 0-2 средство за регулиране на вискозитета, от 0 до 50 циклодекстрин или циклодекстриново производно и от 30 до 90 вода.
3. Състав съгласно претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа 0.1 до 20 тегл.%, за предпочитане от 0.1 до 10 тегл. % селегилин и/или негова сол.
4. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържа 10 тегл. % селегилин и/или негова сол във вид на едноили многослойни капсули и останалото количество до 100 тегл.% е във вид на разтвор и в твърда форма.
5. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа като липид фосфолипид, за предпочитане фосфатидилхолин и/или лизофосфатидилхолин, и/или фосфатидил серин, и/или фосфатидил етаноламин, и/или фосфатидил инозитол.
6. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа като алкохол, за предпочитане етанол или изопропанол; като гликол, за предпочитане пропиленгликол или полиетиленгликол; като антиокислител, за предпочитане токоферол или бутилхидроксианизол; като консервант, за предпочитане гермабен и като средство за регулиране на вискозитета - за предпочитане карбопол.
7. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съдържа като циклодекстрин и/или негови производни за предпочитане α-, β- или γ-циклодекстрин, водоразтворим циклодекстринов полимер, метилирано, хидроксипропилирано или сукцинилметилирано циклодекстриново производно или смес от тях.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа липозомен състав съгласно претенциите 1 или 2, в даден случай заедно с пълнител, разредител или спомагателни вещества, за предпочитане във форма за орално, парентерално или трансдермално приложение.
9. Метод за получаване на липозомни състави, съдържащи селегилин и/или негова сол, характеризиращ се с това, че органичен разтворител се изпарява от смес, съдържаща органичен разтворител, маслоразтворими компоненти, между които най-малко един липид и селегилин, след което се прибавя при разбър кване воден разтвор на водоразтворимите компоненти съгласно претенция 2.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че като органичен разтво-

5 рител се използва смес от хлороформ и метанол.
11. Състав съгласно претенциите 1, 2 и 8, характеризиращ се с това, че се използва за лечение на болестта на Алцхаймер, Пар-

10 кинсонова болест, депресия, мозъчен инсулт, морска болест или миелит.