BG63290B1 - Ваксина против малария - Google Patents
Ваксина против малария Download PDFInfo
- Publication number
- BG63290B1 BG63290B1 BG103141A BG10314199A BG63290B1 BG 63290 B1 BG63290 B1 BG 63290B1 BG 103141 A BG103141 A BG 103141A BG 10314199 A BG10314199 A BG 10314199A BG 63290 B1 BG63290 B1 BG 63290B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- malaria
- protein
- adjuvant
- vaccine
- falciparum
- Prior art date
Links
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 22
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 39
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 14
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 claims description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010057081 Merozoite Surface Protein 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 229940124735 malaria vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 8
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 7
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100525628 Picea mariana SB62 gene Proteins 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 210000003046 sporozoite Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102100031675 DnaJ homolog subfamily C member 5 Human genes 0.000 description 2
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 2
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012770 revaccination Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical group [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- 101100480861 Caldanaerobacter subterraneus subsp. tengcongensis (strain DSM 15242 / JCM 11007 / NBRC 100824 / MB4) tdh gene Proteins 0.000 description 1
- 101100447466 Candida albicans (strain WO-1) TDH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N Met-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000578450 Plasmodium falciparum 7G8 Species 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100174613 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) TDH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000368 Surface protein Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000973 gametocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150088047 tdh3 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
- A61K39/015—Hemosporidia antigens, e.g. Plasmodium antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Съставът се прилага при предотвратяване или лечение на малария. Той съдържа множество маларийни антигени в комбинация с адювант, който е преференциален стимулатор на ТН1 клетъчния отговор.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до състав на ваксина и до неговото използване в медицината, по-специално за предотвратяване на инфекции от малария.
Предшестващо състояние на техниката
Маларията е един от главните световни проблеми с 2 до 4 милиона души, умиращи от тази болест всяка година. Една от най-острите форми на болестта се причинява от протозойния паразит Plasmodium falciparum, на когото се дължат болшинството от смъртните случаи, приписвани на маларията.
Жизненият цикъл на Р. falciparum е сложен, изискващ два гостоприемника - човек и комар, за завършване на цикъла. Инфекцията у човека започва с вкарване на спорозоити от слюнка на инфектиран комар. Спорозоитите мигрират в черния дроб и там инфектират хепатоцитите, когато те се диференцират през екзоеритроцитния интрацелуларен стадий в мерозоитния стадий, което инфектира червените кръвни клетки (RBC) да започнат циклична репликация в безполовия кръвен стадий. Цикълът се завършва чрез диференциация на множество мерозоити в RBC в половия стадий гаметоцити, които се поглъщат от комара, където се развиват през серия от етапи в средните черва, като продуцират спорозоити, мигриращи в слюнчените жлези.
Спорозоитният стадий на Р. falciparum е идентифициран като потенциална цел за маларийна ваксина. Главният повърхностен протеин на спорозоита е известен като периферноспорозоитен протеин (CS-протеин). Този протеин от щам 7G8 е клониран, експресиран и секвенциониран (Dame et al., Science 225 (1984), p. 593). Протеинът от щам 7G8 се характеризира с това, че има централна имунодоминантна повтаряща се област, съдържаща тетрапептид Asn-Ala-AsnРго, повтарящ се 37 пъти, но разнообразен с четири по-малки повторения Asn-Val-Asp
Рго. В други щамове броят на главните и малките повторения варира, както и тяхното относително местоположение. Тази централна част е разклонена с N- и С-крайни части, съставени от неповтарящи се аминокиселинни последователности, означавани като неповтаряща се част на CS-протеина.
Показано е, че облъчени спорозоити могат да осигурят значителна защита против експериментална човешка малария (Ат. J. Trop. Med. Hyg., 24, 297-402, 1975). Обаче производствени трудности правят използването на облъчени спорозоити непрактично от гледна точка на производството на ваксина.
Няколко групи са предложили подединици ваксини на база на периферния протеин. С няколко от тези ваксини е проведено клинично изпитание; едната е синтетичен пептид, другата е рекомбинантен протеин (Ballou et al., Lancet: i 1277 (1987) и Herrington et al., Nature, 328: 257 (1987).
Тези ваксини са успешни за стимулирането на антиспорозоитния отговор. Независимо от това, величината на отговора е незадоволителна, като някои ваксини не предизвикват отговор изобщо. Освен това отсъствието на “реваксинация” на ниво антитела при последователно инжектиране и резултатите от in vitro анализ на пролиферацията на лимфоцитите подсказват, че Т-клетките на болшинството от тези доброволци не разпознават имунодоминантните повторения. Независимо от това един ваксиниран при всяко изследване не развива паразитемия.
В WO 93/10152 се описва и се претендира за хибриден протеин, съдържащ по същество всички С-крайни части на CSпротеина, четири или повече тандема от повтарящи се единици от имунодоминантната област и повърхностния антиген от вируса на хепатит В (HBsAg). За предпочитане хибридният протеин съдържа последователност, която съдържа най-малко 160 аминокиселини, която е по същество хомоложна на Скрайната част на CS-протеина. CS-протеинът може да бъде лишен от последните 12 аминокиселини от С-края.
В частност там е описан протеин, който съдържа част от CS-протеина на Р. falciparum, по същество отговаряща на аминокиселини те 210-398 на Р. falciparum 7G8, свързана в рамка през линеен линкер до N-края на HBsAg. Линкерът може да обхваща част от preS2 от HBsAg.
Едно специфично изпълнение, описано в WO 93/10152, е хибридният протеин, означен RTS. Този хибрид се състои от:
- метионинов остатък, кодиран чрез нуклеотиди 1059 до 1061, произлезли от Saccharomyces cerevisiae TDH3 генна последователност (нуклеотиди 1-1058 в тази четяща рамка изработва самият TDH3 промотор) (Musti А. М. et al., Gene 1983, 25, 133134);
- три аминокиселини, Met Ala Pro, произлезли от нуклеотидна последователност (1062 до 1070), създадена чрез метод на клониране, използван за конструиране на хибридния ген;
- интервал от 189 аминокиселини, кодирани чрез нуклеотиди 1071 до 1637, представлява аминокиселини 210 до 398 от периферния протеин (CSP) на Plasmodium falciparum щам 7G8 (Dame et al., supra);
- аминокиселина (Arg), кодирана чрез нуклеотиди 1638 до 1640, създадени чрез метод за клониране, използван за конструиране на хибридния ген;
- четири аминокиселини Pro Val Thr Asn, кодирани от нуклеотиди 1641 до 1652 и представляващи четирите крайни карбоксиостатъци на вируса на хепатит В (adw серотип) preS2 протеин (9);
- интервал от 226 аминокиселини, кодирани чрез нуклеотиди 1653 до 2330 и определящи S-протеина на вируса на хепатит В (adw серотип).
В WO 93/10152 освен това се описва експресията на хибридния протеин в приемник щам дрожди, който вече носи в неговия геном няколко интегрирани копия на хепатит В S експресионна касета. Полученият щам синтезира два полипептида, S и RTS (или друг хибриден протеин от изобретението), които спонтанно се комплектуват в смесени (например RTS, S) липопротеинови частици. Тези частици благоприятно представят CSP-последователностите на хибрида на техните повърхности.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е придаване имунитет срещу инфекции, с Р. falciparum и/или Р. vivax чрез имунизиране със състав, съдържащ множество антигени в комбинация с адювант, който е изгоден стимулатор на ТН1 клетъчния отговор.
Съобразно това настоящото изобретение осигурява състав на ваксина за предотвратяване или лечение на малария, съдържащ множество маларийни антигени в комбинация с адювант, който е изгоден стимулатор на ТН1 клетъчен отговор.
За предпочитане най-малко един от антигените е хибриден протеин, както е дефиниран по-горе, като RTS, повече за предпочитане под формата на смесени частици, както са дефинирани по-горе, като RTS, S.
Друг аспект на изобретението е осигуряване на състав на ваксина за предотвратяване или лечение на малария, съдържащ множество маларийни антигени, характеризиращ се с това, че най-малко един от антигените е хибриден протеин, както е дефиниран погоре, като RTS, повече за предпочитане под формата на смесени частици, както са дефинирани по-горе, като RTS, S.
Количеството антиген, съдържащо се във всяка доза ваксина, се избира като количество, което предизвиква имунозащитен отговор без значителните нежелани странични действия на типичните ваксини. Това количество варира в зависимост от това кой специфичен имуноген е използван. Най-общо, очаквано е всяка доза да съдържа общо 11000 pg протеин, за предпочитане l-2000pg, особено за предпочитане 10-100pg. Оптималното количество за дадена ваксина може да се определи чрез стандартни изследвания, включващи наблюдение на имунния отговор на субектите. След първоначалното ваксиниране субектите за предпочитане получават повторна ваксинация след около 4 седмици, последвана от повтаряща се реваксинация на всеки шест месеца, докато съществува риск От инфекция.
Друг аспект на изобретението е метод за лечение на пациент, податлив на инфекции с плазмодия, чрез прилагане на ефек тивно количество от ваксината, както е описана тук по-горе.
Адюванти, които са способни да стимулират изгодно ТН1 клетъчен отговор, са описани в WO 94/00153 и WO 95/17209. 5
Специално предпочитан адювант съдържа QS21, пречистена чрез HPLC нетоксична фракция, получена от кората на Quillaja saponaria Molina, и З-де-О-ацилиран монофосфориллипид А (3 D-MPL), в даден слу- 10 чай заедно с емулсия масло във вода.
З-де-О-ацилираният монофосфориллипид А е известен от GB 2220211 (Ribi). Химически той е смес от З-де-О-ацилиран монофосфориллипид А с 4, 5 или 6 ацилирани 15 вериги и е произвеждан от Ribi Immunochem Montana. Предпочитана форма на З-де-О-ацилиран монофосфориллипид А е описан в WP 92/116556.
QS21 е пречистена чрез HPLC неток- 20 сична фракция на сапонин от кората на южноамериканското дърво Quillaja saponaria Molina и методът за производството й е описан (като QA21) в US 5 057 540.
Предпочитаната емулсия масло във вода 25 съдържа масло, което може да се метаболизира, като сквален, α - токоферол и Tween 80. В допълнение емулсията масло във вода може да съдържа Span 85 и/или лецитин.
Съотношението QS21:3D-MPL обикно- 30 вено е в порядъка 1:10 до 10:1; за предпочитане 1:5 до 5:1 и често по същество 1:1. Предпочитаният порядък за оптимален синергизъм е 2,5:1 до 1:1 3D MPL:QS21. Обикновено за приложение на човек QS21 и 3D MPL се 35 съдържат във ваксината в порядъка 1 gg 200μ g, като 1-100 pg, за предпочитане lQjg 50 pg за доза. Обикновено емулсията масло във вода съдържа от 2 до 10% сквален, от 2 до 10% а- токоферол и от 0,3 до 3% Tween 40 80. За предпочитане съотношението на сквалена и α-токоферола е равно или по-малко от 1, тъй като това осигурява по-стабилна емулсия. Може също да се съдържа Span 85 в концентрация от 1%. В някои случаи може 45 да бъде изгодно ваксините съгласно настоящото изобретение да съдържат още стабилизатор.
Приготвянето на ваксината най-общо е описано в New Trends and Developments in 50 Vaccines, edited by Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, U.S.A., 1978. Кап сулиране c липозоми например е описано от Fullerton, US 4 235 877. Конюгация на протеини c макромолекули е описано например от Likhite, US 4 372 945 и Armor et al., US 4 474 757.
Получените маларийни антигени, полезни за настоящото изобретение, могат да бъдат избрани от следните:
1. Хибриден протеин, както е дефиниран по-горе, като RTS, повече за предпочитане под формата на смесени частици, както са дефинирани по-горе, като RTS, S;
2. TRAP на клониран изолат от Р. falciparum от Тайланд, известен като Т/9/ 96, и протеини, имащи най-малко 80% хомология със същия, и имуногенни производни, включително фрагменти от същия (описани в WO 90/01496 и WO 91/11516 (3i Exploitation Limited) и WO 92/11868 (US Navy);
3. Протеина 16 KD, описан в WO91/ 18922, и протеини, имащи най-малко 80% хомология със същия, и имуногенни производни, включително фрагменти от тях;
4. Апликалния мембранен антиген-1 (АМА-1) от Р. falciparum или Р. vivax и про-*· теини, имащи най-малко 80% хомология със’ същия, и имуногенни производни, включи-*’ телно фрагменти от тях;
5. Периферноспорозоитен протеин (csp) от Р.falciparum или Р. vivax и протеини, имащи най-малко 80% хомология със същия, и имуногенни производни, включително фрагменти от тях;
6. MSP-1 от Р. falciparum или Р. vivax (US 4 837 016) и протеини, имащи най-малко 80% хомология със същия, и имуногенни производни, включително фрагменти от тях;
7. Други протеини от екзоеритроцитния стадий и имуногенни прозиводни, включително фрагменти от тях;
8. В даден случай протеини от кръвния стадий и имуногенни производни, включително фрагменти от тях.
Терминът “имуногенно производно” се отнася до всяка молекула, като отрязан или друго производно на протеин, което запазва способността да възбужда имунен отговор към протеина след вътрешно прилагане на човек. Такива други производни могат да се получат чрез добавяне, изпускане, заместване или прегрупиране на аминокиселини или чрез химическа модификация на същите.
Имуногенни фрагменти на протеина, които могат да бъдат полезни при приготвянето на подединици ваксини, могат да се приготвят чрез експресиране на подходящи гении фрагменти или чрез пептиден синтез, например като се използва Merrifield-синтез (The Peptides, vol. 2, Academic Press, NY, p. 3).
Имуногенното производно може да бъде хибрид, т.е. слят полипептид, съдържащ допълнителни последователности, които могат да носят един или повече епитопи за други имуногени Plasmodium или други имуногени не-Plasmodium. Алтернативно, имуногенните производни съгласно изобретението могат да бъдат слети с носещ полипептид като антиген от повърхността или сърцевината на хепатит В, или с друг носител, който има имуностимулиращи свойства, както в случая на адювант, или който по друг начин усилва имунния отговор към протеина или неговото производно, или който може да се използва за експресиране, пречистване или приготвяне на готова форма с протеина или неговото производно.
Протеините или техните имуногенни производни, които са полезни съгласно изобретението, могат да бъдат химически конюгирани с макромолекула, като се използва обичайно свързващо средства като глутаралдехид (Geerlings et al., (1988) J. Immunol. Methods, 106, 239-244).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващият пример илюстрира изобретението.
Пример. Конструиране и експресия на рекомбинантен TRAP
Приготвя се, както е описано в WO 90/01496.
Конструиране и експресия на RTS, S
Приготвя се, както е описано в WO 93/10152.
Приготвяне на адювант
Приготвят се две готови форми на адюванти, като всяка съдържа следния масло във вода емулсионен компонент:
SB 26: 5% сквален, 5% токоферол, 0,4% Tween 80; размерът на частиците е 500 nm.
SB62: 5% сквален, 5% токоферол, 2,0% Tween 80; размерът на частиците е 180 nm.
Приготвяне на емулсията SB62 (2-кратен концентрат)
Разтваря се Tween 80 в буфериран с фосфат физиологичен разтвор (PBS), като се получава 2% разтвор в PBS. За да се приготвят 100 ml двукратен концентрат на емулсията, 5 g DL а токоферол и 5 ml сквален се разбъркват чрез завихряне, за да се смесят напълно. Прибавя се 90 ml от разтвора PBS/ Tween и се разбърква пълно. Получената емулсия след това се прокарва през шприц и накрая се микрофлуидизира чрез използване на апарат за микрофлуидизиране M110S. Получените маслени капки имат размер приблизително 180 nm.
Приготвяне на емулсията SB26.
Емулсията се приготвя по аналогичен начин, като се използва 0,4% Tween 80.
Други емулсии, както са посочени в таблицата, са приготвени по аналогичен начин.
Към всеки 100 ml от емулсията се прибавят двата антигена (10 mg от всеки антиген, еквивалентни на 50 pg за доза) и се смесват. Обединяват се със 10Qig/ml 3-DMPL и 100pg/ml QS21, като се получава крайната готова форма. Буферът се нагажда съгласно съдържанието на сол и pH.
ТАБЛИЦА
Двукратно концентрирани носители
| Емулсии SB | Токоферол (%) | Сквален (%) | Tween 80 (%) | Span 85 (%) | Лецитин (%) | Размер |
| 26 | 5 | 5 | 0,4 | 0 | 0 | 500 nm 90-100 % 800 nm 10-0 % |
| 26,1 | 5 | 5 | 0,4 | 0 | 0,1 | 500 nm |
| 63 | 5 | 5 | 0,6 | 0 | 0 | 500 nm |
| 64 | 5 | 5 | 0,8 | 0 | 0 | 500 nm |
| 61 | 5 | 5 | 1 | 0 | 0 | 250-300 nm |
| 62 | 5 | 5 | 2 | 0 | 0 | 180 nm |
| 40 | 5 | 5 | 0,4 | 1 | 0 | 500 nm 80-100 % 800 nm 20-0 % |
| 40,1 | 5 | 5 | 0,4 | 1 | 0,1 | 500 nm |
| 60 | 5 | 5 | 1 | 1 | 0 | 300 nm |
| 65 | 5 | 5 | 0,4 | 1,5 | 0 | 500 nm |
| 66 | 5 | 5 | 0,4 | 2 | 0 | 500 nm |
Сравнителен пример w
Различни готови форми на RTS, S
RTS, S е описан в WO 93/10152 и е приготвена форма за ваксиниране на мишки порода balb/c. Във всяка група има по 5 жи- 45 вотни, 7 групи животни получават следните готови форми:
| Група 1 | RTS,S SB62 |
| Група 2 | RTS,S QS21 3D-MPL |
| Група 3 | RTS,S QS21 2D-MPL SB62 |
| Група 4 | RTS,S 3D-MPL AL(OH)j |
| Група 5 | RTS,S AL(OH)3 |
Група 6 Обикновена
Група 7 Отрицателен контрол (RTS,S - 5pg/flO3a, 3 D-MPL- 5pg/floза, QS21- 5pg/доза)
Животните се инокулират и им се взема кръв след 15 дни след първата имунизацията и в дните 7-ми и 15-и след втората имунизацията и се изследват за анти HBsAg подтип антитела. Емулсията SB62, когато е приготвена с QS21 и 3D-MPL, усилва преференциално и по синергичен начин отговора IgG2a антитяло в сравнение с SB62 самостоятелно.
Усиленият отговор IgG2a антитяло у мишки е мярка за способността на адювантната система да стимулира отговор от ТН1 тип.
Claims (5)
- 5 Патентни претенции1. Ваксина против малария, характеризираща се с това, че съдържа най-малко два маларийни антигена в комбинация с адювант, който е преференциален стимулатор на ТН1 клетъчен отговор и в чийто състав наймалко двата маларийни антигена са избрани от групата:a) хибриден протеин, съдържащ по същество всички С-крайни части на CSпротеин, четири или повече тандемни повторения на имунодоминантната област и повърхностния антиген от вируса на хепатит В (HBsAg);b) TRAP от клониран изолат от Р. falciparum от Тайланд, известен като Т/9/96, и протеини, имащи най-малко 80% хомология със същия, и имуногенни производни, включително фрагменти от тях;с) MSP-1 Р. falciparum или Р. vivax и протеини, имащи най-малко 80% хомология със същия, и имуногенни производни, включително фрагменти от тях.
- 2. Ваксина съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че адювантът съдържа MPL.
- 3. Ваксина съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че адювантът съдържа QS21.
- 4. Ваксина съгласно някоя от предходните претенции, характеризираща се с това, че адювантът съдържа емулсия масло във вода.
- 5. Метод за лечение или предотвратяване на малария, характеризиращ се с това, че на пациента се прилага ефективно количество от ваксина съгласно някоя от претенциите 1 до 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9616351.4A GB9616351D0 (en) | 1996-08-02 | 1996-08-02 | Vaccine composition |
| PCT/EP1997/004326 WO1998005355A1 (en) | 1996-08-02 | 1997-07-31 | Vaccine composition against malaria |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103141A BG103141A (bg) | 1999-08-31 |
| BG63290B1 true BG63290B1 (bg) | 2001-09-28 |
Family
ID=10797980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103141A BG63290B1 (bg) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Ваксина против малария |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020172692A1 (bg) |
| EP (2) | EP0957933B1 (bg) |
| JP (1) | JP2000517295A (bg) |
| KR (1) | KR20000029747A (bg) |
| CN (1) | CN1241639C (bg) |
| AP (1) | AP1166A (bg) |
| AR (1) | AR008799A1 (bg) |
| AT (1) | ATE394119T1 (bg) |
| AU (1) | AU706303B2 (bg) |
| BG (1) | BG63290B1 (bg) |
| BR (1) | BR9710913A (bg) |
| CA (1) | CA2262402A1 (bg) |
| CO (1) | CO4650186A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ290826B6 (bg) |
| DE (1) | DE69738672D1 (bg) |
| DZ (1) | DZ2283A1 (bg) |
| EA (1) | EA002167B1 (bg) |
| GB (1) | GB9616351D0 (bg) |
| ID (1) | ID17860A (bg) |
| IL (1) | IL128318A (bg) |
| MA (1) | MA24291A1 (bg) |
| MY (1) | MY116128A (bg) |
| NO (1) | NO319844B1 (bg) |
| OA (1) | OA10969A (bg) |
| PE (1) | PE97298A1 (bg) |
| PL (1) | PL188741B1 (bg) |
| SK (1) | SK282438B6 (bg) |
| TR (1) | TR199900195T2 (bg) |
| UA (1) | UA68336C2 (bg) |
| UY (1) | UY24654A1 (bg) |
| WO (1) | WO1998005355A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA976815B (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9915204D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| AU2003285932A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Methods for vaccinating against malaria |
| CA2549185C (en) * | 2003-12-01 | 2012-10-30 | Meiji Dairies Corporation | Peptide inhibiting angiotensin converting enzyme |
| GB0513421D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-03 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccines |
| BRPI0614254A2 (pt) * | 2005-08-02 | 2011-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | redução de interferência entre adjuvantes contendo óleo e antìgenos contendo tensoativos |
| WO2008009652A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines for malaria |
| GB0614254D0 (en) * | 2006-07-18 | 2006-08-30 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US8956625B2 (en) | 2006-09-07 | 2015-02-17 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Inactivated polio vaccines |
| KR20100068390A (ko) | 2007-08-13 | 2010-06-23 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 |
| CL2008003808A1 (es) * | 2007-12-21 | 2011-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Componente de vacuna contra la malaria que comprende una particula inmunogena rts,s y/o una particula que se deriva de la proteina cs de una o mas cepas de p. vivax y el antigeno s de la hepatitis b o una particula inmunogena que comprende rts, csv-s y opcionalmente el antigeno s sin fusionar y un agente estabilizante ; y vacuna. |
| AU2008339969A1 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines for malaria |
| WO2010002818A2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-07 | United States Army As Represented By The Secretar Of The Army | Malaria vaccine of self-assembling polypeptide nanoparticles |
| EP3351266A1 (en) * | 2009-11-05 | 2018-07-25 | The United States of America as represented by the Secretary of the Navy | Plasmodium falciparum sporozoite and liver stage antigens |
| AU2011310838B2 (en) | 2010-09-27 | 2015-11-05 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime boost vaccination regimen against malaria |
| GB201116248D0 (en) | 2011-09-20 | 2011-11-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Liposome production using isopropanol |
| WO2013074501A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Crucell Holland B.V. | Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines |
| US9169304B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-10-27 | Pfenex Inc. | Process for purifying recombinant Plasmodium falciparum circumsporozoite protein |
| CN104338129B (zh) * | 2013-07-26 | 2017-05-24 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法 |
| BR112019011286A2 (pt) | 2016-12-07 | 2019-10-15 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | métodos para produzir uma composição de lipossoma, para preparar uma composição de vacina e para preparar um kit de vacina. |
| GB201621686D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novel methods for inducing an immune response |
| US12016919B2 (en) | 2017-05-30 | 2024-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Methods for manufacturing an adjuvant |
| MX2020005481A (es) | 2017-12-01 | 2020-12-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Purificacion de saponina. |
| WO2020245207A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Saponin purification |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3280028D1 (en) * | 1981-05-21 | 1989-12-28 | Wellcome Found | Protozoal antigen |
| ES8800273A1 (es) * | 1985-03-28 | 1987-11-01 | Univ New York | Perfeccionamientos en la fabricacion de conjugados de proteinas portadores de antigenos inmunogenicos para vacunas contra la malaria |
| GB8819209D0 (en) * | 1988-08-12 | 1988-09-14 | Research Corp Ltd | Polypeptide & dna encoding same |
| GB9012580D0 (en) * | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Univ Nijmegen | Novel protein |
| FR2679776A1 (fr) * | 1991-07-31 | 1993-02-05 | Pasteur Institut | Melange de constituants peptidiques ayant des proprietes vaccinantes contre le paludisme, notamment du a plasmodium falciparum. |
| SG48390A1 (en) * | 1991-11-16 | 1998-04-17 | Smithkline Beecham Biolog | Hybrid protein between cs from plasmodium and hbs ag |
| US6169171B1 (en) * | 1992-02-27 | 2001-01-02 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hybrid protein between CS from plasmodium and HBSAG |
| DE69327599T2 (de) * | 1992-06-25 | 2000-08-10 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende Impfstoffzusammensetzung |
| GB9326253D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| AUPM368994A0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-02-24 | Saramane Pty Ltd | Malaria merozoite antigen subunit vaccine |
| FR2744723A1 (fr) * | 1996-02-14 | 1997-08-14 | Pasteur Institut | Proteine recombinante contenant un fragment c-terminal d'une proteine msp-1 d'un plasmodium infectieux pour l'homme pour la production de vaccins anti-paludiques |
| FR2744724B1 (fr) * | 1996-02-14 | 2002-08-02 | Pasteur Institut | Proteine recombinante contenant un fragment c-terminal de la proteine msp-1 d'un plasmodium infectieux pour l'homme pour la production de vaccins anti-paludiques |
-
1996
- 1996-08-02 GB GBGB9616351.4A patent/GB9616351D0/en active Pending
-
1997
- 1997-07-30 DZ DZ970133A patent/DZ2283A1/fr active
- 1997-07-31 UA UA99010527A patent/UA68336C2/uk unknown
- 1997-07-31 EP EP97940062A patent/EP0957933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-31 EP EP05077131A patent/EP1623720A3/en not_active Withdrawn
- 1997-07-31 CZ CZ1999292A patent/CZ290826B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 AP APAP/P/1999/001448A patent/AP1166A/en active
- 1997-07-31 BR BR9710913A patent/BR9710913A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-31 IL IL12831897A patent/IL128318A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 AT AT97940062T patent/ATE394119T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 ID IDP972672A patent/ID17860A/id unknown
- 1997-07-31 TR TR1999/00195T patent/TR199900195T2/xx unknown
- 1997-07-31 MA MA24749A patent/MA24291A1/fr unknown
- 1997-07-31 ZA ZA9706815A patent/ZA976815B/xx unknown
- 1997-07-31 PL PL97331424A patent/PL188741B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 WO PCT/EP1997/004326 patent/WO1998005355A1/en not_active Ceased
- 1997-07-31 MY MYPI97003495A patent/MY116128A/en unknown
- 1997-07-31 DE DE69738672T patent/DE69738672D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-31 EA EA199900069A patent/EA002167B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 CN CNB971983607A patent/CN1241639C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-31 CA CA002262402A patent/CA2262402A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-31 JP JP10507631A patent/JP2000517295A/ja active Pending
- 1997-07-31 KR KR1019997000855A patent/KR20000029747A/ko not_active Ceased
- 1997-07-31 SK SK115-99A patent/SK282438B6/sk unknown
- 1997-07-31 AU AU42040/97A patent/AU706303B2/en not_active Ceased
- 1997-08-01 PE PE1997000672A patent/PE97298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-01 CO CO97044242A patent/CO4650186A1/es unknown
- 1997-08-01 AR ARP970103502A patent/AR008799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-01 UY UY24654A patent/UY24654A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990464A patent/NO319844B1/no unknown
- 1999-02-02 BG BG103141A patent/BG63290B1/bg unknown
- 1999-02-02 OA OA9900022A patent/OA10969A/en unknown
-
2001
- 2001-12-18 US US10/024,860 patent/US20020172692A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-11 US US11/463,933 patent/US20060292170A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1166A (en) | Vaccine composition against malaria. | |
| US9279006B2 (en) | Anti-malaria vaccine | |
| US20100272745A1 (en) | Vaccines for malaria | |
| US20060073171A1 (en) | Vaccine composition against malaria | |
| US20040067236A1 (en) | Immunogenic compositions comprising liver stage malarial antigens | |
| IE870684L (en) | Vaccines comprising an antigen and interferon | |
| US20110262469A1 (en) | Malaria vaccine based on fragments and combination of fragments of the cs protein of plasmodium vivax |