BG63105B1

BG63105B1 - Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаване и фармацевтични средства, който ги съдържат

Info

Publication number: BG63105B1
Application number: BG102565A
Authority: BG
Inventors: Heribert Schmitt-Willich; Johannes Platzek; Bernd Raduechel; Hanns-Joachim Weinmann; Wolfgang Ebert; Bernd Misselwitz; Andreas Muehler; Thomas Frenzel
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2001-04-30
Also published as: TW520377B; PL327977A1; PT868202E; EP0868202A1; NO982903L; KR19990076638A; SK85498A3; UA50753C2; NZ323397A; BG102565A; ATE222776T1; IL124677A0; KR100461476B1; DE59609603D1; JP2000510880A; ES2181924T3; IL124677A; ZA9610822B; CZ294238B6; NO314545B1

Abstract

Съединенията се прилагат за диагностика и терапия. Те съдържат следните компоненти: а) комплексообразуващи лиганди с обща формула@А-{X-[Y-(Z-<W-Kw>z)y]x}a, в която А означава азотсъдържащо стъпаловидно ядро на основен мултиплитет а, Х и Y независимоедин от друг са една директна връзка или една стъпаловидна репродуцираща единица с репродуциращ мултиплитет х, съответно y, Z и W независимо един от друг са една репродуцираща единица на репродуциращмултиплитет z, съответно w, К е остатък на комплексообразувател, а има стойност от 2 до 12, x, y, zи w независимо един от друг означават от 1 до 4,при условие, че най-малко две репродуциращи единици са различни, и че за продукта на мултиплицирането е валидно условието@16 < a . x . y . z . w < 64както и че най-малко една стъпаловидна репродуцираща единица Х, Y, Z, W е 1,4,7,10-тетраазациклододеканова или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканова репродуцираща единица; b) най-малко 16 йони на елемент с пореден номер 20 до 29, 39, 42, 44 или 57-83; с) в даден случай катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини и d) в даден случай ацилирани крайни аминогрупи.

Description

(54) СТЪПАЛОВИДНИ ПОЛИМЕРНИ КОМПЛЕКСИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СРЕДСТВА, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови стъпаловидни полимерни комплекси, до фармацевтични средства, които ги съдържат, приложение на тези комплекси за диагностика и терапия и до метод за получаване на тези съединения и средства.

Предшестващо състояние на техниката

Използваните в момента контрастни средства в модерните методи с картинно изображение на ядрено-магнитната томография /MRI/ и компютърна томография /СТ/ (Magnevist R : Pro Hance R, Ultravist R и Omniskdn R) се разпределят в цялото клетъчно пространство на тялото (интравасално пространство и интерститиум). Това пространство за разпределение обхваща около 20 % от обема на тялото.

Специалните клетъчни MRI - контрастни средства са били използвани успешно найнапред при диагностициране на церебрални и спинални болестни процеси, тъй като тук е налице една напълно различна ситуация от гледна точка на регионалното пространство на разпределение. В главния и гръбначния мозък, в здравата тъкан, специалните клетъчни контрастни вещества не могат да напуснат интравасалното пространство поради кръвно-мозъчната преграда. При болезнени процеси със смущения на кръвно-мозъчната преграда (като например малигнени тумори, възпаления, демиелинизирани заболявания) възникват във вътрешността на мозъка области с повишена пропускливост на съдовете (пермеабилитет) за тези специални клетъчни контрастни вещества (Schmidl ej: аГ MRI of blood - brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991). При използване на това смущение на съдовия пермеабилитет е възможно установяването на заболялата тъкан чрез установяване на голям контраст спрямо здравата тъкан.

Освен това на мозъка и на гръбначния мозък им липсва без съмнение една такава пер меабилитетна бариера (Canty et al., First - pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84:2071, 1991). По този начин концентрирането на контрастните вещества не е вече зависимо от съдовия пермеабилитет, а само от големината на клетъчното пространство в съответната тъкан. Едно разграничаване на съдовете от околното интерщитилно пространство при използване на контрастни вещества не е възможно. Особено при онагледяване на съдовете би било подходящо и желателно едно контрастно вещество, тъй като то се разпределя изключително само в съдовото пространство. Един такъв blood - pool - агент може да направи възможно с помощта на ядрено-магнитна томография да бъде добре разграничена добре кървящата от лошо кървищата тъкан и по този начин да бъде диагностицирана исхемия. Също така и инфарцирана тъкан може да бъде разграничена от околната здрава или исхемична тъкан въз основа на своята анемия, когато се използва съдово контрастно вещество. Това е от особено голямо значение, когато става въпрос например да бъде разграничен един сърдечен инфаркт от исхемията.

Досега повечето от пациентите, при които е налице съмнение за кардиологично заболяване, (това заболяване е най-честата причина за настъпване на смърт в западноевропейските индустриални страни), предприемат активни диагностични изследвания. В ангеопатията в момента намират приложение преди всичко йодсъдържащи контрастни вещества, прилагани в рентгеновата диагностика. Тези изследвания имат различни недостатъци: те са свързани с риска от облъчването, както и с неприятност и натоварване, произтичащи преди всичко от това, че йодсъдържащите контрастни вещества, в сравнение с NMR - контрастни вещества, трябва да се прилагат в много високи концентрации.

Вследствие на това възниква необходимост от NMR - контрастни средства, които могат да маркират клетъчното пространство (blood - pool - агент). Тези съединения трябва да имат добра поносимост и висока активност (високо покачване на сигналния интензитет при MRI).

Подходът за решаване на поне една част от този проблем чрез използване на компекси образуватели, които са свързани към макро- и биомолекули, до сега е много ограничен.

Броят на парамагнитните центрове в комплексите, описани в ЕР (заявка) № 0 088 695 и № 0 150 844, не са достатъчни да се получат задоволителни картинни изображения.

Повишаването на броя на необходимите метални йони чрез многократно въвеждане на комплексообразуващи агенти в макромолекулната биомолекула, не е свързано с едно толерирано увреждане на афинитета и/или спецификата на тази биомолекула (J. Nucl. Med. 24, 1158, (1983)).

Макромолекули са подходящи главно като контрастни средства в ангиопатията. Албумин - GdDTPA (Radiology 1987; 162: 205) например показва 24 h след венозно инжектиране при плъхове една концентрация в черния дроб, която съставлява почти 30 % от дозата. Освен това за 24 h се отстранява само 20 % от дозата.

Макромолекула полилизин - GdDTA, ЕР 0 233 619, се оказва също така подходяща като blood - pool - агент. Това съединение обаче се състои от една смес от молекули с различна големина. При изследване на екскременти от плъхове се установява, че тази макромолекула се отделя непроменена чрез гломерулерната филтрация през бъбреците. Синтезирания полилизин - GdDTPA може също да съдържа и толкова големи макромолекули, че те да не могат да преминават през капилярите на бъбреците при гломерулерна филтрация и по този начин остават в тялото.

Описани са също така и макромолекулни контрастни средства на базата на въглехидрати, например декстран (ЕР 0 326 226). Недостатъкът на тези съединения се състои в това, че по принцип те носят само около 5 % от сигнално усилените катиони.

Полимерите, описани в ЕР 0 430 863, представляват нова крачка по пътя към blood - pool - агентите, тъй като те не показват както споменатите по-горе полимери характерната им хетерогенност спрямо големината и молекулната маса. Те обаче остават открита все още необходимостта от усъвършенстване в посока на пълно отделяне, поносимост и/или ефективност.

Техническа същност на изобретението

Задачата се състои в създаване на нови средства за диагностика и преди всичко за локализиране на съдови заболявания.

Установено е, че комплекси, състоящи се от азотсъдържащи стъпаловидни полимери, снабдени с комплексообразуващи лиганди, с минимум 16 йона на един елемент с пореден номер 20 - 29, 39, 42, 44 или 57 - 83, както и в даден случай катиони на органични и/или неорганични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини, и в даден случай съдържащи и ацилирани аминогрупи, са подходящи за получаване на NMR - и рентгенова диагностика и не проявяват посочените недостатъци.

Комплексообразуващите стъпаловидни полимери съгласно изобретението имат обща формула

A-iX-iy-iZiW-K,)^),), в която А означава азотсъдържащо стъпаловидно ядро с основна мултиплетност a, X и У независимо един от друг означават директна връзка или стъпаловидна репродуцираща единица с репродуцираща мултиплетност х, съответно у, Z и W независимо един от друг означават стъпаловидна репродуцираща единица с репродуцираща мултиплетност z, съответно w, К означава остатък от комплексообразувател, а има стойност 2 до 12, х, у, Z и W независимо един от друг са числата от 1 до 4, при условие, че най-малко две репродуциращи единици са различни и че това е валидно за продукта на мултиплицирането съгласно условието < a.x.y.z.w < 64 и че най-малко една от репродуциращите стъпаловидни единици X, У, Z, W означава

1,4,7,10-тетраазациклододекан- или 1,4,8,11-тетраазациклододекан-репродуцираща единица.

Като стъпаловидно ядро А са подходящи: азотен атом, \ i I

N—CH. — --CH₂ - - (0Η₂)ή-Ν

x 2 U

Е

Е в които тип означават числата от 1 до 10, р е числото 0 до 10, U¹ е Q¹ или Е, U² е Q²или Е, като Е означава групата /^Q‘ (СН₂)_о - СН₂ - N _ч

Q² в която о означава 1 до 6, Q¹ е водороден атом или Q² и Q² е директна връзка, М е С^С^-алкиленова верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 3 кислородни атома и/или в даден случай е заместена с 1 до 2 оксогрупи, R° е разклонен или неразклонен С,С₁₀-алкилов остатък, нитро-, аминогрупа, група на карбонова киселина или означава /^U.

М - N v ч

при което броят на Q₂ отговаря на основен мултиплитет а.

Най-обикновен случай на стъпаловидно ядро представлява азотният атом, чиито три връзки (основен мултиплитет а = 3) в един първи “вътрешен слой” (поколение 1) са заети от три репродуциращи единици X, съответно У, когато X е директна връзка, съответно Z, когато X и У са винаги директна връзка. 5 Формулирано по друг начин трите водородни атома на основоположния стъпаловиден амоняк A (Н)_а = NH₃ са заместени с три репродуциращи единици X, съответно У, съответно Z. Броят на Q², съдържащ се в каскадното ядро 10 А, показва основната мултиплетност а.

Репродуциращите единици X, У, Z и W съдържат - NQ‘Q² - групи, в които Q¹ означава водороден атом или Q² и Q² означава директна връзка. Броят на Q² в съответната 15 репродуцираща единица съответства на репродуциращата мултиплетност на тази единица (например х в случай на X). Продуктът на всички мултиплитети a.x.y.z.w дава броя на свързаните в стъпаловидните полимери ком20 плексообразуващи остатъци К. Полимерите съгласно изобретението съдържат най-малко 16 и най-много 64 остатъка К в молекулата, които винаги могат да свързват един и максимално три (в случаите на двувалентни йони), но 25 за предпочитане един йон, на един елемент с посочения по-горе пореден номер.

Последното поколение, това означава свързаната към комплексообразуващия остатък К репродуцираща единица W, е свързана 30 към К чрез NH - групи (-NQ‘Q² при значение на Q¹ един водороден атом и Q² е директна връзка). При това предходните репродуциращи единици могат да се свързват една с друга както чрез NHQ² - групи, например чрез аци35 лиращи реакции, така също и чрез NQ²Q² групи, например чрез алкилиращи реакции.

Стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението имат максимално 10 поколения (това означава, че е възможно на40 личие на повече от обичайната една репродуцираща единица X, У и Z в молекулата), за предпочитане обаче 2 до 4 поколения, при което най-малко 2 от репродуциращите единици в молекулата са различни.

Като предпочитани стъпаловидни ядра

А могат да бъдат посочени онези, които са включени в посочената по-горе обща формула, когато:

ш е числото 1 - 3, за предпочитане чис50 лото 1, η е числото 1 - 3, за предпочитане числото 1, р е числото 0 - 3, за предпочитане числата 1 и 3, о е числото 1 - 2, за предпочитане числото 1,

М е една - СН₂-, -CO- или -СН₂СО - 5 група и

R° е една -СН₂ NU¹ U²-, СН₃ или NQ² група.

Предпочитани са също така и стъпаловидни ядра А, които попадат между второто и 10 четвъртото от дадените осем с обща формула, и особено онези, които имат обща формула

в която U¹ и U² са група Е и о означава числата 1 или 2.

Като други предпочитани изходни стъпаловидни съединения А (Н)а могат да бъдат посочени например следните: (В скобите е посочено основно мултиплициране, а за случай, при който за изграждане на следващото поколение служат последващите моно-, съответно дизаместване).

трие (аминоетил) амин (а = 6, съотв. 3) трие (аминопропил) амин (а = 6, съотв. 3) диетилентриамин (а « 5, съотв. 3) триетилентетрамин (а = 6, съотв. 4) тетраетиленпентамин (а = 7, съотв. 5) 1,3,5-трис(аминометил)бензол (а = 6, съотв. 3) тримезиновокиселтриамид (а = 6, съотв. 3)

1,4,7-триазациклононан (а = 3)

1,4,7,10-тетраазациклододекан(а = 4) ⁴⁰

1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан (а=5)

1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (а = 4) 1,4,7,10,13,16-хексаазациклооктадекан (а=6) 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан (а = 10) тетракис(аминометил) метан (а=8, съотв. 4) 1,1,1 -трие (аминометил) етан (а=6, съотв. 3) трие (аминопропил)-нитрометан (а = 6, съотв. 3)

2,4,6-триамино-1,3,5-триазин (а - 6, съотв. 3)

1,3,5,7,-адамантантетракарбоновокиселамид (а = 8, съотв. 4)

3,3,’5,5,’-дифенилетер-тетракарбоновокиселамид (а = 8, съотв. 4)

1,2-бис (феноксиетан) -3 ’ ,3 ” ,5’ ,5”-тетракарбоновокиселамид (а = 8, съотв. 4)

1,4,7,10,13,16,21,24-октаазабицикло(8.8.8)хексакозан (а = 6)

Трябва да бъде посочено също така, че дефиницията за стъпаловидно ядро А и с това отделянето от стъпаловидното ядро и първата репродуцираща единица може да бъде избрана чисто формално и едновременно с това независимо от фактическия синтетичен строеж на стъпаловидните полимерни комплекси. По този начин е възможно например използваният в пример 4 трие- (аминоетил) -амин да бъде разглеждан както самостоятелно като стъпаловидно ядро А (сравни посочената за А първа обща формула с m=m=p=l, U^,5=E, като о означава числото 1 и U^U^Q²) така също и като азотен атом (= стъпаловидно ядро А), който се проявява като първо поколение три репродуциращи единици

Q¹

-ch₂-ch₂-n (

Q² (сравни дефиницията на Е).

Стъпаловидните репродуциращи единици X, У, Z и W независимо един от друг могат да бъдат охарактеризирани чрез

Е,

за предпочитане

з U—V

ЗА ПА£ДПЬЧИТАН£

-со-сн

като t означава 1 или 2 и’

ЗД ПРЕДПОЧИТАНЕ и’

в които U¹ е Q¹ или Е и U² е Q¹ или Е, а Е означава групата

Q¹

- (СН,),- СН,- N '

V в които о означава числото 1 до 6, за предпочитане 1 до 2; Q¹ означава водороден атом или Q²; Q² означава директна връзка; U³е една -NHCO-(CH₂)_o- верига или една С^ С_м-, за предпочитане СД-С^-алкиденова верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 10, за предпочитане 1 до 2, кислородни атома и/или 1 до 2 -N(CO)_q-R₂-, 1 до 2 фениленови осаттъка и/или 1 до 2 фениленокси остатък, прекъснат и/или в даден случай заместен с 1 да 2 оксо-, карбокси-, С,-С₅-алкилкарбокси-, С,-С₅-алкокси-, хидрокси-, С,-С₅-алкилови групи, в които о е числото от 0 до 1 и R₂ е водороден атом, една метилова група или един етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1 - 2 хидрокси или 1 карбоксигрупа (и), L е водороден атом или групата

...../^и‘

V е метинова група -СН, когато същевременно U⁴ е директна връзка или директна група М и U³ е зает от U³ или

V е групата -NH-

когато U⁴ и U⁵ едновременно са еднакви и означават директна връзка или групата М,

U³’ е групата М, и U⁶ е групата

-(СО-)т(СН2)о - N

или е директна връзка при условие, че най-малко една от стъпаловидните репродуциращи единици е от дадените по-горе 1,4,7,10тетраазациклододекан- или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-репродуцираща единица. Предпочитана е 1,4,7,10-тетраазициклододекан репродуцираща единица.

Предпочитани стъпаловидни репродуциращи единици X, У, Z и W са онези, при които в дадените по-горе общи формули остатъкът U³ означава

-СО-, -СОСН₂ОСН₂СО-, -СОСН₂-, СН₂СН₂-, -conc₆h₄-, -nhcoch₂-, 7

COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO-,

-COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CONHCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO-, -COCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO-, остатъкът

U⁴ означава директна връзка, -СН2СО-, остатъкът U⁵ означава директна връзка, -(СН2)₄-, -СН₂СО-, -СН(СООН)-, СН₂ОСН₂СН₂-, -СН₂С₆Н₄-, -СН₂-С₆Н₄ОСН₂СН₂-, остатъкът Е означава групата

-ch₂-ch₂-n

Като примерно посочени стъпаловидни репродуциращи единици X, У, Z и W могат да бъдат изброени:

-CH₂CH₂NH-; -ch₂ch₂is< ;

-COCH(NH-)(CH2)₄NH-; -COCH(N< XCH^N* ; -СОСНгОСНгСОЬЧСНгСНзМН-)* -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N< )₂;

-COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂N< )₂;

-COCH₂NH-; -COCH₂N< ;

-COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH·)^ -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N< )₂;

-COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)2]₂;

-COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N< )₂]₂;

-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<}₂]₂;

-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N< ;

-COCH₂OCH₂CONH

CON(CH₂CH₂N<)₂

-coch,ch₂ch,con

2 2 _z

V-N

-COCH(CH₂CH₂CH₂-N )

-COCH(CH₂CH₂-N^ ) _г

—COCH(CH₂-N ) ₂

X

NHCOCH—N

NHCOCH —co

nhcoch₂ch_z—

NHCOCH_ZCH—N

CON(CH₂CH₂N<)₂

-coch₂ch₂conh

CON(CH₂CH₂NH-)₂

CON(CH₂CH₂N<)₂-coch₂ch₂conh \

CX)N(CH₂CH₂N<).

och₂ch₂nh- och₂ch₂n<

OCHjCHjNHOCHjCHjN<

OiCHjCHjOJjC^CHjNH·

О(СН_гСН₂О)гСН₂СН_гМНO(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂NH-

(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂N<

О(СН₂СН₂ O)₂CH₂CH₂N<

O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂N<

Комплексообразуващите остатъци K могат да бъдат представени с общите формули

IA. IB и IC

CH₂

R^s r’ooc-h₂c

I

CH₂ (ΙΑ),

Ν — CHjCH₂--N-CHjCHj---Ν r’ooc-h₂c

CHj-C oor' (IB),

R’OOC-HjC ch₂-coor’

CH₂-CO-a

N — СН_гСН_г --N —CH₂CH₂ —N r’ooc-h₂c ch₂-coor’ (IC), в които радикалите R¹ независимо един от друг означават водороден атом или металйонен еквивалент с пореден номер 20 - 29, 39, 42 - 44 или 57 - 83,

R² е водороден атом, един метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1,2-хидрокси- или 1 карбоксигрупа(и), R³ означава

R* И*

I ¹ —сн ~со —ν—и⁷ —т— ^ГРУПА -WHA

R⁴

I —сн —сн —и’-тI он

Г?УПА

R⁴ означава един водороден атом или една права, разклонена, наситена или ненаситена С^-С^-алкилова верига, която в даден случай е пръкасната чрез 1-10 кислородни атома, 1 фениленова група, 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместен с 1 - 5 хидрокси-, 1-5 карбокси-, 1 фениленова група (и),

R³ означава водороден атом или R⁴,

U⁷ означава в даден случай 1-5 имино-, 1-3 фениленови групи, 1-3 фенил еноксигрупи, 1 - 3 фенилениминогрупи, 1-5 амидни, 1 - 2 хидразидни, 1-5 карбонилни групи, 1-5 етиленоксигрупи, 1 карбамидна група, 1-тиокарбамидна група, 1-2 карбоксиалкилиминогрупи, 1-2 естерни групи; 1-10 кислородни атома, 1-5 серни атома и/или 1-5 азотни - атома (и), съдържащи и/или в даден случай заместени чрез 1-5 хидрокси-, 1 - 2 меркапто-, 1-5 окоо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкил-, 1 - 5-естерна- и/или 1-3 аминогрупа(и) права, разклонена, наситена или еннаситена С.-С^ алкиленова група, при което в даден случай съдържащите се фениленова групи могат да бъдат заместени с 1 - 2 карбокси-, 1-2 сулфнова група или 1-2 хидроксилни групи,

Т означава една - СО-α, или -NHCO-a, или -NHCS-a група, а означава мястото на свързване към крайния азотен атом на последното поколение, на репродуциращата единица W.

Особено предпочитани са комплексооб- разуващите остатъци К с обща формула IA.

Като предпочитани комплексообразуващи остатъци К могат да бъдат посочени такива. при които в посочената по-горе обща фор15 му.та IA посочената за U⁷ С^С^-, за предпочитане С^-С^-алкиленова верига съдържа групите -СН₂-, -CHjNHCO-, -NHCOCHjO-, NHCOCH₂OC₆H₄-, -N(CH₂CO₂H)-, nhcoch₂c₆h₄-, -nhcsnc₆h₄-, -CH₂OC₆H₄-, 20 -CH₂CH₂O-, и/или е заместена c групите COOH, -CH₂COOH.

Като примери за U⁷ могат да бъдат посочени следните групи:

-СН₂-, -СН₂СН_Г, -СН₂СН₂СН₂-, -С₆Н₄-, -С₆Н₁₀-, -СНзСбНз-, -^NHCOCHjCHiCHjCO^-QH^,

-CH₂NHCOCH2OCH2-,

-сн^нсосНгСбЩ-,

-CH2NHCSNH-C(5H₄-CH(CH2COOH)CH2-,

-CH2OC₆H₄-N(CH₂C00H)CH₂-,

-CH₂NHCOCH2O(CH₂CH₂O)₄-C₆H₄-,

-CH₂O-C₆H₄-,

-СН₂СН2-О-СН₂СН2-, -СН₂СН2-О-СН2СН₂-О-СН2СН₂-,

Особено предпочитана за U⁷ е групата СН₂.

Като примери за R⁴ могат да бъдат посочени следните групи:

-СН₃, -С₆Н₅, -СН₂СООН, -СН₂-С₆Н₃,

СН₂-О-(СН₂СН₂-О)₆СН₃, -СН₂-ОН.

Предпочитани са водородният атом и ме тилова група, Т е за предпочитане -СО-а-гру па.

Когато средството съгласно изобретени· ето е предназначено за прилагане в NMP диагностика, то в този случай централният йон на комплексообразуващата сол трябва да бъде парамагнитна. Такива са особено дву- и тривалентните йони на елементите с пореден номер 21 - 29, 42, 44 и 58 - 70. Предпочитани йони са например хром (III)-, желязо(II)-, кобалт(П)-, никел(II)-, мед(II)-, празеодий(Ш)-, неодий(Ш)-, самарий (III)- и йетербий(Ш)-йон. Заради своя особено силен магнитен момент особено предпочитани са гадолиний(Ш)-, тербий(Ш)-, диспрозий(Ш)-, холмий(Ш)-, ербий(Ш)-, манган (II)- и желязо(III)-йон.

Ако средствата съгласно изобретението са предназначени за приложение в рентгеновата диагностика, то в такъв случай централният йон на един елемент с висок пореден номер трябва да бъде отклонен, за да бъде постигната задоволителна абсорбция на рентгеновите лъчи. Установено е, че за тази цел са подходящи такива диагностични средства, които съдържат физиологично поносими комплексни соли с централен йон на елемент с пореден номер между 21 - 29, 39, 42, 44, 57 - 83. Такива са например лантан (²²²)-йон и посочените по-горе йони на реда на лантанидите.

Стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението съдържат най-малко 16 йона на елемент с посочения по-горе пореден номер.

Остатъчни киселинни водородни атоми, т.е. такива, които не могат да бъдат заместени с централния йон, могат в даден случай да бъдат заместени напълно или частично с катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на оминокиселини.

Предпочитаните неорганични катиони са например литиев йон, калиев йон, колциев йон, магнезиев йон и особено предпочитан е натриевият йон.Предпочитани катиони на органични основи са между многото и такива от първични, вторични или третични амини, като например етаноламин, диетаноламин, морфолин, глукамин, Ν,Ν-диметилглукамин и особено Nметилглукамин. Предпочитани катиони от аминокиселини са например тези на лизина, на аргинина и на орнитина, както и амидите, особено киселите или неутрални аминокиселини.

Съединенията съгласно изобретението, които имат молекулно тегло от 10000 - 80000 А, за предпочитане 15000 - 40000 А, показват за целта на своето приложение необходимия голям брой метални йони, стабилно свързани в комплекс.

Те покриват области с повишен съдов пермеабилитет, например в тумори, разрешават установяването на перфузията от тъканите. създават възможност да се определи кръвният обем в тъканите, да бъде намалено времето за релаксация, а това означава да бъде съкратен селективно дензитетът на кръвта, и картинно да бъде представен пермеабилитетът на кръвоносните съдове. Такива физиолигични информации не могат да бъдат получени чрез използване на специални клетъчни контрастни средства, като например Cd - DTPA (МагневистЮ. От тази гледна точка резултати дават области от модерните методи на ядрено-магнитната томография с картинно изображение и компютърната томография: специфична диагностика на малигнени тумори, ранен терапевтичен контрол при цитостатична, антифлогистична или вазодилатативна терапия, ранно установяване на слабоперфундирани области (например в миокарда), ангиопатия при съдови заболявания, и за установяване и диагностика на (стерилни или инфекциозни) възпаления.

Като друго предимство спрямо специалните клетъчни контрастни средства, като например Cd - DTPA (МагневистЮ, трябва да бъде посочена високата ефективност на контрастните вещества за ядрено-магнитната томография (висока релаксация), което води до чувствително намаляване на необходимата диагностична доза. Контарстните средства съгласно изобретението могат да бъдат подготвени като разтвори за изоосмоларно прилагане в кръвта и по този начин намаляват осмотичното натоварване на тялото, което от своя страна намалява токсичността на субстанцията (повишен токсичен праг). Намалените дози и повишеният праг на токсичност водят до значимо повишаване на сигурността при прилагане на контрастните средства в модерните методи с картинно изображение.

В сравнение с макромолекулните контрастни средства на базата на въглехидрати, например дестран (ЕР 0 326 226), които съдържат по принцип само около 5 % от сигнално усилените парамагнетични катиони, полимерните комплекси съгласно изобретението съдържат по принцип около 20 % от парамагнетичните катиони.

По този начин макромолекулите съгласно изобретението предизвикват в молулата мно13 го високо сигнално усилване, при което същевременно значително се намалява необходимата доза за ядрено-магнитна томография в сравнение с макромолекулните контрастни средства на въглехидратна основа. 5

С полимерните комплекси съгласно изобретението стана възможно макромолекулите така да бъдат конструирани и получени, че да имат дефинирано единично молекулно тегло. Така става възможно големината на молеку- jq лите (макромолукулите) да се регулира така, че да бъде достатъчно голяма, и те да напускат околното пространство бавно, и същевременно да бъдат достатъчно малки, че да пасват на капилярите на бъбреците, чиято голе- $ мина е 300 - 800 А.

В сравнение с другите полимерни съединения, посочени в нивото на техниката, стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението се характеризират с подобрена разделителна способност, повишена ефективност, ²θ подобрена стабилност и/или подобрена поносимост.

Друго предимство на настоящото изобретение се състои в това, че са достъпни комплекси с хидрофилни или липофилни, макро- 25 циклични или с отворена верига, нискомолекулни или високомолекулни лиганди. Възможно е поносимостта и фармакопеята на тези полимерни комплекси да бъде регулирана чрез химическо заместване.

Получаването на стъпаловидните полимерни комплекси съгласно изобретението се състои в това, че съединения с обща формула Г

A-{X-[Y-(Z-(W-3w)z)y]x}A в която А означава азотсъдържащо стъпаловидно ядро на основния мултиплитет a; X и У независимо един от друг означават директна връзка или стъпаловидна репродуцираща единица на репродуциращия мултиплитет х, съответно у; и Z и W независимо един от друг са стъпаловидна репродуцираща единица на репродуциращ мултиплитет z, съответно w; а означава числото от 2 до 12, х, у, z и w независимо един от друг означават числото от 1 до 4 и β означава мястото на свързване на крайните ΝΗ - групи на последното поколение, нарепродуциращата единица W, при условие, че най-малко две репродуциращи единици са различни и че за продукта на мултиплицирането е валидно условието < a.x.y.z.w < 64 и че поне една от стъпаловидните репродуциращи единици X, У, Z, W означава 1,4,7,10-тетраазациклододекан или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан- репродуцираща единица, взаимодейства с един комплекс или комплексообразувател К’ с обща формула ГА, ГВ или ГС.

г 2	R
R OOC-R НС^ N—СН₂ — СН. I	/ —N I
1 сн₂ I	1 Г^г
1 CHj	CHj

N~СН_г—CHj — N

А η · \ chr²-coor ^chr'-coor’’ (l‘A)

	R^S
я^гоос-н_гс 1	CH-C*O- CHj-COOR¹' 1 1
1 N —CH, CH, - ί	-N-CH₂CH,—N
R^rOOC-HjC	ch,-c oor’

R’OOC-HjC CH,.COOR^r сн_г-с*оN — CHjCHj --N —СН_гСН_а N

I I ,.

r’ooc-h,c ., CH₂-COOR (ГС) в които R‘ независимо един от друг означават водороден атом, един металйонен еквивалент с пореден номер 20 - 29, 39, 42 - 44 или 57 - 83 или една киселиннозащитна група,

R² означава водороден атом, един метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1 - 2 хидрокси- или 1-карбокси група (и),

R³' означава

R⁴ R²

I I

-CH - CO - N - U7 - Т - група или една R⁴

I

-CH - CH - и⁷ - Τ' - група

I ОН

R⁴ означава водороден атом или една права, разклонена, наситена или ненаситена С^С^-алкилна верига, която в даден случай е прекъсната от 1 - 10 кислородни атома, 1фениленова група, 1-фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1 - 5 хидрокси-, 1

- 3 карбокси-, 1-фенилова група (и),

R⁵ означава водороден атом или R⁴,

U⁷ означава в даден случай 1-5 имино,1-3 фениленова група, 1-3 фениленоксигрупа, 1-3 фенилениминогрупа,1 - 5 амидна група, 1-2 хидразидни групи, 1-5 карбонилни групи, 1-5 етиленоксигрупи, 1 карбамидна група, 1 тиокарбамидна група, 1 - 2 карбоксиалкилимино-, 1 - 2 естерни групи, съдържащи 1-10 кислородни атома, 1-5 серни атома и/ или 1 - 5 азотни атома и/или в даден случай заместена с 1 - 5 хидроксигрупи, 1-2 меркаптогрупи, 1-5 оксигрупи, 1-5 тиоксигрупи, 1

- 3 карбоксигрупи, 1 - 5 карбоксиалкилни групи, 1 - 5 естерни групи и/или 1-3 аминогрупа(и), права, разклонена, наситена или ненаситена С^С^-алкиленова група, при което в даден случай съдържащите се фениленови групи са заместени с 1 - 2 карбоксигрупи, 1-2 сулфонови групи или 1 - 2 хидроксигрупи,

Т означава една -С*О-, -СООН-, N“C=O- или -N=C=B- група и С*О означава една активирана карбоксигрупа, при условие, че, доколкото К’ означава един комплекс, най10 малко два (при двувалентните метали), съответно три (при тривалентните метали) от заместителите R¹ означава един металйонен еквивалент на посочените по-горе елементи и също, че при желание карбоксигрупите могат да 15 бъдат под формата на техни соли с неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини, в даден случай наличните защитни групи се отцепват, получените стъпаловидни полимери, доколкото К’ оз20 начава комплексообразувател, взаимодействат по познат начин с поне един метален окис или метална сол на един елемент с пореден номер 20 - 29, 39, 42, 44 или 57 - 83 и в даден случай накрая в така получените стъпаловидни поли25 мерни комплекси наличните в тях все още водородни атоми могат да бъдат заместени напълно или частично с катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини и в даден случай все 30 още наличните свободни крайни аминогрупи при желание могат да се ацилират - преди или след металкомплексообразуването.

Друг аспект на настоящото изобретение представя новите съединения с обща формула 35 ГА

ГА в която R¹’ независимо един от друг означава водороден атом, металйонен еквивалент на пореден номер 20 - 29, 39, 42 - 44 или 57 83 или киселинозащитна група,

R² е водороден атом, метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с

1-2 хидрокси- или 1-карбоксигрупа(и),

R³’ е една

R* ?

I I , Г)’УГ<А ИАЙ ЕДНА — СН-CO-N-U -γ/—

R*

I —Сн —СН —и’—IV- ГРУПА

ОН

R⁴ означава водороден атом или една права, разклонена, наситена или ненаситена Ц-С^-алкилна верига, която в даден случай е прекъсната от 1 - 10 кислородни атома, 1 фениленова група, 1 фенил еноксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1 - 5 хидроксигрупи, 1-3 карбоксигрупи, 1 фениленова група (и),

U⁷ означава 1-5 иминогрупи, 1 - 3 фениленоксигрупа, 1 - 3 фениленимино-, 1-5 амидна група, 1-2 хидразидна група, 1-5 карбонилна група, 1-5 етиленокси-, 1 карбамидна група, 1-тиокарбамидна група, 1 -2 карбоксилалкилимино група, 1 - 2 естерни групи, съдържаща 1-10 кислородни атома, 1 - 5 серни и/или 1-5 азотен атом (и) и/или в даден случай заместена с 1 - 5 хидроксигрупи, 1

- 2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиокси-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкил-, 1-5 естерна и/или 1-3 аминогрупа(и) права, разклонена, наситена или ненаситена С, - С_м-алкиленова група, при което в даден случай съдържащите се фениленови групи могат да бъдат заместени с 1 - 2 карбокси-, 1-2 сулфонови групи или 1

- 2 хидроксигрупи,

Т* означава -С*О-, -СООН-, -N=C=Oили -N=C«S- група и С*О означава една активирана карбоксигрупа.

Те служат като важни междинни продукти за получаването на стъпаловидни полимерни комплекси с обща формула I.

Като пример за активирана карбонилна група С*О в комплексите, съответно комплексообразувателя К’, могат да бъдат посочени анхидрид, р-нитрофенилестер, N-хидроксисукцинимидестер, пентафлуорфенилестер и киселинен хлорид.

Провежданото присъединяване или ацилиране съгласно изобретението, въвеждането на комплексообразуващите единици се осъществява със субстрати, които съдържат необхо димото количество заместители К (евентуално свързани с една подвижна група), или от които могат да бъдат получени желаните заместители чрез съответната реакция.

Като примери за присъединителни реакции могат да бъдат посочени взаимодействията между изоцианати и изотиоцианати, при което взаимодействието на изоцианатите се провежда за предпочитане в разтворители като например THF, диоксан, DMF, DMSO, диметиленхлорид при температура между 0° и 100°С, в даден случай при добавяне на органична основа, например триетиламин, пиридин, литидин, N-етилдиизопропиламин, N-метилморфолин, за предпочитане температурата на средата е между 0 и 50°С. Взаимодействието с изоцианати по принцип се провежда в среда от разтворител, например вода или нисш алкохол, например метанол, етанол, изопропанол или техни смеси, DMF или смеси от DMF и вода при температура между 0° и 100°С, за предпочитане между 0° и 50°С, в даден случай при добавяне на органична или неорганична основа, например триетиламин, пиридин, литидин N-етилдиизопропиламин, N-метилморфолин или алкалоземни и алкални хидроокси, например литиев, натриев, калиев, калциев хидроокис или техни карбонати, например магнезиев карбонат.

Като примери за ацилиране могат да бъдат посочени взаимодействията на свободни карбонови киселини по познатите на средния специалист методи (например J. Р. Greenstein, М. Winitz, Chemistry of Amino Azids, John Wiley & Sons, N. Y. (1961), S., 943 - 945). Преди всичко беше доказано превръщането на киселинните карбонови групи преди процеса на ацилиране, да бъдат превърнати в активна форма, например анхидрид, активен естер или киселинен хлорид (например В. Е. Gross, J. Meinhofer, The Peptides, Academic Press, N. Y. (1979), Vol. 1, S. 65 - 314; N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)).

В случаите на взаимодействие c активен естер се посочват познатите на специалиста известни методи от литературата (Houber Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Band E 5 (1985), 633). Взаимодействието може да се проведе при условията за анхидриране, посочени по-горе. Могат да бъдат използвани също и разтворители като метиленхлорид, хлороформ.

В случаите на киселинен хлорид - взаимодействие могат да бъдат използвани само разтворители, например метиленхлорид, хлороформ, толуал или THF при температура между -20° и 50°С, но за предпочитане между 0° и 30°С. По-нататък ще бъде посочена друга позната на специалиста литература (например Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie Georg - Thieme - Verlag, Stuttgart, (1974), Band 15/2, S. 355 - 364).

Когато R¹ означава киселинно защитна група, се имат предвид нисши алкилни, арилни и аралкилни групи, като например метилна, етилна, пропилна, бутилна, бензилна, дифенилметилна, трифенил метил на, бис-(р-нитрофенил)-метилна група, както и триалкилсилилна група.

В даден случай желаното отцепване на защитната група се осъществява по познат на специалиста метод, например чрез хидролиза, хидрогенолиза, алкално осапунване с алкали във водно-алкохолен разтвор при температура от 0° до 50°С или в случай на трет-бутилестер - с помощта на трифлуороцетна киселина.

В даден случай незапълнените с лиганди или комплекси ацилирани крайни аминогрупи могат, при желание, да се превърнат в амиди или частични амиди. Като пример може да бъде посочено превръщането с ацетанхидрид, анхидрид на антарната киселина или естер на дигликоловата киселина.

Вкарването на желани метални йони се осъществява по начин, който е описан например в публикувана немска заявка 34 01 052, в която металният окис или една метална сол (като например нитрат, ацетат, карбонат, хлорид или сулфат) на елемент с пореден номер 20 - 29, 42, 44, 57 - 83 се разтваря във вода и/ или нисш алкохол (като например метанол, етанол или изопропанал) или се суспендира и взаимодейства с разтвор или суспензия на еквивалентно количество от комплексообразуващи лиганди и накрая, при желание, наличните кисели водородни атоми на киселинните групи се заместват с катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини.

Вкарването на желаните метални йони може да протече, както в етапа на комплексообразувателя ГА или ГВ, това означава преди свързването към стъпаловидните полимери, така също и след свързване на неметалните лиганди

ГА, ГВ или ГС.

Неутрализацията протича с помощта на неорганични основи (като пример хидроокиси, карбонати или бикарбонати) на например натрий, калий, литий, магнезий или калций и/или органични основи, например първични, секундерни и третични амини, например етаноламин, морфолин, глукамин, N-метил- и Ν,Ν-диметилглукамин, както и основни аминокиселини, например лизин, аргинин иорнитин или от амиди поначало различни от неутралните или кисели аминокиселини, например хипурова киселина, глицинацетамид.

За получаване на неутралните комплексни съединения могат да се добавят например толкова в киселите комплексни соли във воден разтвор или суспензия от желаните основи, че да бъде достигнат неутралният пункт. Полученият разтвор накрая се концентрира във вакуум до сухо. Предимство е и това, че получените неутрални соли често могат да бъдат утаени след добавяне на смесващи се с вода разтворители, например нисши алкохоли (метанол, етанол, изопропанол или други), нисши кетони (ацетон и други), полярни етери (тетрахидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиетан и други) и по този начин да бъдат получени лесно изолиращи се и добре пречистващи се кристализати. Като особено предимство е и това, че желаните основи могат да бъдат добавени по време на комплексообразуването на реакционната смес и по този начин става възможно съкращаването на един етап в метода.

Ако киселите комплексни съединения съдържат повече свободни киселинни групи, често е целесъобразно, да бъдат получени неутрални смесени соли, които съдържат както неорганични, така и органични катиони като поколения.

Това може да се случи например, когато комплексообразуващите лиганди във воден разтвор или суспензия взаимодействат с окис или сол на отдаващия централен йон елемент и с половината от необходимото количество за неутрализация на една органична основа образуваните комплексни соли се изолират, при желание те се пречистват и за протичане на пълна неутрализация се добавят необходимите количества неорганична основа. Редът за добавяне на основата може да бъде обърнат.

Пречистването на така получените стъпаловидни полимерни комплекси се провежда, в даден случай след установяване стойността на pH чрез добавяне на киселина или основа до достигане на pH 6 до 8, но за предпочитане около 7, за предпочитане чрез ултрафилтруване през мембрани с предпочитана порьозност (като например Амикон1£ ХМЗО, Амиконй УМ10, АмиконИ У M3) или чрез гелно филтруване например през предпочитани СефадексИ телове.

При неутралните комплексни съединения много често предимство е това, че полимерните комплекси преминават през аминообменник, като например IRA 67 (ОН* - форма) и в даден случай и през катионообменник, като допълнителна операция, като например IPC 50 (Н⁺ - форма) за отделяне на йонните компоненти.

Получаването на необходимите за свързване към комплексообразувателя К (съответно също отговарящите металсъдържащи комплекси) крайни аминогрупи, съдържащи стъпаловидни полимери, се осъществява по търговски, съответно аналогични познати от литературата методи. Така се получават азотсъдържащи стъпаловидни стартери А(Н)а. Вкарването на поколенията X, У, Z и W се провежда по познати от литературата методи (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 rd ed; John Wiley & Sons, (1985), 364 381) чрез ацилиране, съответно алкилиране, със защитени аминни със желана структура, които амини съдържат способни за свързване към стъпаловидното ядро функционални групи, например карбонови киселини, изоцианати, изотиоцианати или активирани карбонови киселини, например анхидриди, активни естери, киселинни хлориди, съответно халогениди, например хлориди, бромиди, йодиди), ациридин, мезилати, тозулати или други познати на специалиста такива групи.

Отново ще подчертаем, че различието между стъпаловидното ядро А и репродуциращата единица е чисто формално. Като предимство може да бъде посочено и това, че не се използват формални стъпаловидни стартери А(Н)а, а се въвеждат с принадлежащите към стъпаловидното ядро азотни атоми заедно с първото поколение. Така е например при синтезата в пример 1в) на описаното съединение, не се ацилират формални стъпаловидни ядра на тримезиновокисел триамид с например бензилоксикарбонилациридин (6-кратен), а вза имодействат тримезиновокисел трихлорид с бис(2- (бензилоксикарбониламино) -етил) -амен (трикратен).

По същия начин като предимство при изграждането на наличните 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) - или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (циклам) - възпроизвеждаща единица може да бъде това, че стъпаловидните полимери не изграждат формално обвивка след обвивка.

Така например става възможно в един предварително включен етап на взаимодействие да се свържат идващата от цикленовата обвивка репродуцираща единица към три азотни атома от цикъла. Накрая е възможно след функционализиране на четвъртия цикленов азотен атом двете репродуциращи единици едновременно да се свържат към растящото стъпаловидно съединение.

Като аминозащитни групи могат да бъдат посочени обичайните за специалиста например бензилоксикарбонилна група, третичнабутоксикарбонилна група, трифлуорацетилна, флуоренилметоксикарбонилна, бензилна и формилна група (Th. W. Greene, Р. G. М. Wyts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wyley and Sons (1991), S. 309 - 385). След отцепването на тези защитни групи, което се осъществява също по познати от литературата методи, може да бъде въведено следващото желано поколение в молукулата. Едновременно с това състоящо се обикновено от два етапа на взаимодействие (алкилиране съответно ацилиране и отцепване на защитните групи) изграждане на едно поколение е също така възможно в две степени да бъдат вкарани едновременно две, например Х-(У)х, или повече поколения, например X-(Y-(Z)y)x. Изграждането на тези единици на многобройни поколения следва от алкилиране, съответно ацилиране на структурите на желаните репродуциращи единици, доказани незащитени амини (“репродуциращ амин”) с един втори репродуциращ амин, чиито аминогрупи са в защитена форма.

Съединенията, необходими като стъпаловидни стартери и имащи обща формула А(Н)а, могат да бъдат намерени в търговската мрежа или могат да бъдат получени по методи, аналогични на познатите от литературата (например Houben - Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg - Thieme - Verlag, Stuttgart (1957),

Bd. 11/1; M. Micheloni et al., Inorg. Chemie (1985), 24, 3702; T. J. Atkins et al., Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86 - 98] The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J. S. Bradshaw et al., Aza Crown - Macrocycles, John Wiley & Sons, N. Y. (1993)). Като примери могат да бъдат посочени следните съединения:

трие (аминоетил) амин (например Флука Хеми АГ, Швейцария, Алдрих - Хеми, Германия; 10 трие (аминопропил)амин (например С.

Уорнер и сътр., Приложна химия, инт. Ед. Англия (1993), 32, 1306);

диетиленамин (например Флука; Алдрих); триетилентетрамин (например Флука; Алдрих);

тетраетиленпентамин (например Флука; Алдрих);

1,3,5-трис (аминоетил)бензол (например Т. М. Гаретт и сътр. Дж. Chem. Soc. (1991), 113, 2965);

тримезиновокиселтриамид (например X. Курихара; JP, Кокай, Токио, Koxo JP 04077481; СА 117, 162453);

1,4,7-триазациклононан (например Флука, Алдрих);

1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан (например К. В. Астон, ЕР 0 524 161, СА 120, 44580);

1,4,7,10-тетраазациклододекан (например Алдрих);

1,4,8,11 -тетраазациклотетрадекан (например Флука, Алдрих);

1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан (например А. Андрес и сътр. Дж. Chem. Soc. Далтон Транс. (1993), 3507);

1,1,1 -трие (аминометил) етан (например Р. Геуе и сътр. Австр. Дж. Хем. (1983), 36, 927);

трие (аминопропил) -нитрометан (например Г. Р. Нюком и сътр. Приложна химия 103, 1205 (1991) аналог на Р. С. Ларок, Копрехензиве органик трансформацион, VCH пъблишерс, Ню Йорк (1989), 419 - 420;

1,3,5,7,-адамантантетракарбоновокиселамид (например X. Щетер и сътр. тетр. летт. 1967, 1841);

1,2-бис (феноксиетан) -3 ’, 3 ” ,5’ 5 ” -тетракарбоновокиселамид (например Я. П. Колман и сътр. Дж. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 3477 86 аналог на предписанието за пример 1в);

1,4,7,10,13,16,21,24-октаазабицикло(8.8.8)хексакозан (например Π. X. Шмит и сътр. Дж. Орг. хим. (1993), 58, 7939).

Получаването на необходимите за изграждането на поколенията и посочените погоре функционални групи, съдържащи репродуциращи амини, се осъществява аналогично на описанието от опитната част на описание20 то, съответно по познати от литературата методи.

Могат да бъдат посочени следните примери:

N a Ne - ди-бензилоксикарбонил-лизин25 р-нитрофенилестер:

HOOC-CH20CH2CO-N(CH2CH2NHСО-О-СН2С6Н5)2;

HOOC-CH2N (CH2CH2NH-CO-OСН2С6Н5)2;

HOOC-CH2CH2CO-N(CH2CH2NHCOCF3)2 ( получени съгласно описанието за пример 5а), в който вместо от бис(бензилоксикарбониламиноетил)амин се изхожда от бис (трифлуорацетиламиноетил) -амин);

HOOC-CH₂OCH₂CONH-C₀H₄СН [CH₂CON (СН₂СН^Н-СО-О-СН₂С₆Н₅)₂)₂;

O=C=N-C₆H₄-CH(CH₂CON-(CH₂CH₂NHС0-О-СН₂С₆Н₃)₂]₂ с о с о

nh-co-o-ch₂c₆h₅

NH-CO-O-CH₂C₆H₅ hooc-ch₂och₂conh

CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H_s)₂

CONCCHjCHjNH-CO-OCHjCbHs^

N-бензилоксикарбонил-ациридин, получен по Н. Zinic et al., (J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 21 - 26 (1993))

N-бензилоксикарбонил-глицин (купува се от Bachem California) .OCH₂CH₂NHCO-O-CH₂CgH_s hooc—ς p— och₂ch₂nhco-o-ch₂c₆h₅ \ ¹⁵ ' OCH₂CH₂NHCOO-CH₂C_bH₅

Получен съгласно C. J. Cavallito и сътр., J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140, където вместо от бензилхлорид се изхожда от N-CO-OCHjC₆H_s-(2-брометил) амин [A. R. Jacobson и 20 сътр., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816].

Получаването на комплексите и комплексообразувателите с обща формула ГА и ГВ се осъществява аналогично на описания начин в опитната част, съответно по познати от лите- 25 ратурата методи (ЕР 0 512 661, 0 430 863, 0 255 471 и 0 565 930).

Така получаването на съединения с обща формула ГА може да следва например, от това, че като предварителна степен на фун- 30 кционалната група Т’ служи групата Т”, или със значение на една защитна киселинна функция, която независимо от киселиннозащитната група R¹’ може да се превърне по описаните по-горе методи в свободна киселинна функция, 35 или със значението на една защитна аминофункция, която се деблокира по познати методи. (Th. W. Greene, Р. G. M.+Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons (1991), S. 309-385) и накрая мо- 40 же да се превърне в изоцианат, съответно изотиоцианат (Methoden der Org. Chemie (HoubenWeyl), E4, S. 742-749, 837-843, Georg Thime Verlag, Stuttgart, New York (1983)). Такива съединения могат да бъдат получени съответно 45 аналогично на описаните в опитната част начини чрез моноалкилиране на циклен с подходящи а-халоген-карбоновокисели амиди (в летливи разтворители, като например хлороформ).

Получаването на съединения с обща фор- 50 мула ГВ може да бъде осъществено например, когато като предварителна степен на активи раните карбоксилни групи- С*0- служи една защитна киселинна функция, която независимо от киселинно защитната група R¹ се превръща по описаните по-горе методи в свободна киселинна функция и може да бъде активирана по описаните по-горе познати начини. Такива съединения могат да бъдат получени съ ответно аналогично на описаните в опитната част начини или като едно аминокиселинно производно с обща формула

R⁵

h₂n co₂vi в която R⁵ има значенията, посочени за

R³, като в даден случай съдържащата се в R³хидрокси или карбонова група може да бъде в защитена форма, и V означава права или разклонена С₁-С₆-алкилна група, една бензилна група, триметилсилилна група, триизопропил силилна група, 2,2,2-трифлуоретоксигрупа или 2,2,2-трихлоретоксигрупа, при което V¹ е различно от V¹’, взаимодейства с алкилиращ агент с об ща формула

III в която R' означава защитна група и Hal означава халогенен атом като хлор, бром или йод, но за предпочитане хлор, (М. A. Williams, Н. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)).

Предпочитани аминокиселинни производни са естерите на природните а-аминокиселини.

Взаимодействието на съединение (II) със съединение (III) протича за предпочитане в буферна алкилираща среда, при което като буфер се използва фосфатен буферен разтвор. Взаимодействието протича при стойност на pH от 7 до 9, но за предпочитане при pH 8. Буферната концентрация може да бъде между 0,1 и 2,5 М, но за предпочитане е 2М-фосфатно-буферен разтвор. Температурата на алкилирането може да бъде между 0 и 50°С; за предпочитане е стайната температура.

Реакцията протича в среда на полярен разтворител, например ацетонитрил, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиетан. За предпочитане се използва ацетонитрил.

Получаването на фармацевтичните средства съгласно изобретението се осъществява също по познат начин, при който комплексните съединения съгласно изобретението, в даден случай след добавяне на обичайни галенични добавки, се суспендират във водна среда или се разтварят и накрая суспензията или разтворът се стерилизира при желание. Подходящи добавки са например физиологично поносими добавки - буфери (като например трометамин), добавки на комплексообразуватели или слаби комплекси (като например диетилентриаминпентаоцетна киселина или съответстващите Са-стъпаловидни полимерни комплекси) или, в случай, че е необходимо, електролити като натриев хлорид или (ако е необходимо) антиоксиданти като аскорбинова киселина.

Ако са предназначени за ентерално приемане или за друга цел, суспензиите или разтворите на средствата съгласно изобретението във воден или физиологичен разтвор, те се смесват с едно или повече обичайно за галеничната промишленост спомагателно средство (а) (например лецитин, Tween R, Myrj R) и/или ароматизиращи вещества за подобряване на вкусовите качества (например етерични масла).

По принцип е възможно също така фармацевтичните средства съгласно изобретението да се получават, без да се изолират комплексните соли. Във всеки случай трябва да се внимава, образуването на хелатния пръстен да бъде такова, че солите съгласно изобретението и солевите разтвори практически да не съдържат несвързани в комплекс токсични активни метални йони.

Това може да бъде осигурено с помощта на цветен индикатор като например ксиленолоранж чрез контролно титруване по време на процеса на получаване. Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на комплексни съединения и техните соли. Като последна сигурна мярка остава пречистването на изолираните комплексни соли.

Фармацевтичните средства съгласно изобретението съдържат за предпочитане 1 amol1 mol/1 от комплексната сол и се дозират по принцип в количества от 0,0001 - 5 mmol/kg. Те са подходящи за ентерално и парентерално приемане. Комплексните съединения съгласно изобретението могат да се прилагат за:

1. NMR- или рентгенова диагностика под формата на техните комплекси с йони на елементи с пореден номер 21-29, 39, 42, 44 и 57-83;

2. радиодиагностика и радиотерапия под формата на техните комплекси с радиоизотопни елементи с пореден номер 27, 29, 31, 32, 3739, 43, 49, 62, 64, 70, 75 и 77.

Средствата съгласно изобретението отговарят на многостранните изисквания за качества като контрастни средства в ядрено-магнитната томаграфия. Така те са особено подходящи, тъй като при орално и парентерално приемане чрез повишаване интензитета на сигнала подобряват при ядрено-магнитната томография полученото картинно изображение и неговата контрастност и изразителност. Освен това те показват висока ефективност, която е необходима, за да стане възможно минимално натоварване на организма с чужди вещества, да бъде запазена добрата поносимост, която е необходима, за да бъде запазен неагресивният характер на изследването.

Добрата водоразтворимост и ограничената осмолитичност на средствата съгласно изобретението позволяват да се получат висококонцентрирани разтвори и така да се задържи обемното натоварване на цикъла и да се изравни разреждането чрез телесната течност. Това означава, че тези, които са предназначени за NMR-диагностика, трябва да бъдат 100 до 1000 пъти по-добре разтворими във вода, отколкото тези за NMR-спектроскопия. Освен това средствата съгласно изобретението показват не само висока стабилност in vitro, но също така и една особено висока стабилност in vivo, така че едно свободно отдаване или обмяна на несвързаните ковалентно в комплексите сами по себе си отровни йони за времето, в което новите контрастни средства напълно се отделят, те осъществяват само външно бавно.

Най-общо казано при прилагане на средствата съгласно изобретението за ядрено-магнитна диагностика се дозират в количества от 0,0001 до 5 mmol/kg, но за предпочитане от 0,005 до 0,5 mmol/kg. Подробно за приложението е описано например в X. I. Вайнман и сътр., Ам. Дж. оф ренгенологи 142, 619 (1984).

Особено ниски концентрации - дозировки (под 1 mg/kg) телесно тегло могат да бъдат използвани в NMR-диагностика, например за доказване на тумори и на сърдечен инфаркт.

Освен това комплексните съединения съгласно изобретението могат предимно да бъдат прилагани като сусцептибилитетни реагенти и като шифт-реагенти в in vivo-NMR-спектроскопия.

Средствата съгласно изобретението въз основа на техните подходящи радиоактивни свойства и добра стабилност вследствие на съдържащите се комплексни съединения са подходящи и като радиоактивна диагностика. Подробности за тяхното прилагане и дозировка са описани например в “Radiotracers for Medical Applications”, CRC - Press, Boca Raton, Florida.

Един друг метод c картинно изображение с радиоизотопи е позитронно-емисионната томография, в която се прилагат позитронемитиращи изотопи, например 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Cd и 68Ga (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Съединенията съгласно изобретението се оказаха подходящи за диференциране на малигнени и бенигнени тумори в области без кръвно-мозъчна преграда.

Те се отличават също и с това, че се отделят напълно от тялото и поради това са добре поносими.

Тъй като субстанциите съгласно изобретението проникват в малигнените тумори (никаква дифузия в здравата тъкан, но висока пропускливост от туморните клетки), те могат да подпомогнат лъчевата терапия на малигнени тумори. Тази терапия се отличава от съответната диагностика само по количеството и вида на използваните изотопи. Целта тук е разграждане на туморните клетки чрез високоенергийно късовълново облъчване с максимално ограничен пробег на частиците. Тук се оползотворява обменната активност на съдържащите се в комплексите метали (например желязо или гадолиний) с йонизиращо лъчение (например рентгенови лъчи) или с неутронни лъчи. Чрез този ефект става възможно значителното повишаване на локалната лъчева доза в мястото, в което се намира металният комплекс (например в туморите). За да бъде постигната същата лъчева доза в малигнена тъкан, може при използване на такива метални комплекси значително да бъде намалено лъчевото натоварване за здравата тъкан и по този начин да бъдат отстранени съпътстващите странични действия, които са нежелани за пациентите. Металкомплексните конюгати съгласно изобретението се проявяват също така и като радиочувствителна субстанция при лъчева терапия на малигнени тумори (например използване на Мосбауеров ефект или при неутрон блокираща терапия). Подходящи -емитиращи йони са например 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga и 90Y. Подходящо ограничено време - период на полуразпадане, показват о-емитиращи йони като например 211Bi, 212Bi, 213Bi, като за предпочитане е 212Bi. Предпочитан протон- и електронемитиращ йон е 158 Gd, който може да бъде получен от 157 Gd чрез неутронно поглъщане.

Когато средствата съгласно изобретението са предназначени за прилагане във варианти на лъчева терапия, предложени от R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336 (1988), S. 787), to централният йон трябва да бъде отделен от един Мьосбауеров изотоп, например 57Fe или 151Еи.

При прилагане in vivo на средствата съгласно изобретението те могат да се дават с предпочитани подходящи носители, например серум или физиологичен разтвор на натриев хлорид, и да се приемат заедно с друг протеин, например хуманен серумен албумин. Дозирането при това е в зависимост от вида на клетъчното смущение, от вида на използвания метален йон и вида на метода с картинно изображение.

Терапевтичните средства съгласно изобретението могат да се приемат парентерално, за предпочитане i.V.

Подробно прилагането за радиотерапия е описано например от Р. В. Козак и сътр. TIBTEC, октомври 1986 г., 262 стр.

Средствата съгласно изобретението са подчертано подходящи като рентгенови контрастни средства, при което е особено важно да се подчертае, че с тях не може да бъде установен никакъв симптом на познатите от йодсъдържащите контрастни средства анафилаксни реакции в биохимично-фармакологичните изследвания. Особено ценни са те поради подходящите абсорбционни свойства в областта на повишени рентгенови напрежения за дигитална субстакционна техника.

Средствата съгласно изобретението могат да бъдат дозирани при прилагане като рентгенови контрастни средства по аналогия например с меглумин-диатризоат в количество от 0,1 до 5 mmol/kg, но за предпочитане от 0,25 до 1 mmol/kg.

Приложението на рентгеновите контрастни средства са описани подробно в Вагке, Rontgenkontrastmittel, G. Thime, Leipzig (1970) und P. Thum, E. Bucheler “Einfuhrung in die Rontgendiagnostik”, G. Thieme, New York (1977).

Създадена е възможност да бъдат синтезирани нови комплексообразуватели, метални комплекси и металкомплексни соли, които откриват нови възможности в медицината в областта на диагностиката и терапията.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

a) 1,4,7-трис (Ν,Ν’-дибензилоксикарбонил-лизил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

49,07 g (95,9 mmol) ди-2-лизин-^хидроксисукцинимидестер и 5 g (29 mmol) циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) се разтварят в смес от 200 ml толуол/100 ml диоксан. Добавя се 9,7 g (95,9 mmol) триетиламин и се загрява в продължение на 12 h до 70°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се поема в 600 ml дихлорметан и се екстрахира три пъти с по 200 ml 5% воден разтвор на калиев карбонат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: етилацетат/етанол = 15:1).

Добив: 29,61 g (75% теор. добив), безцветно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 65,28 Н 6,81 N 10,29 Намерено, %: С 65,41 Н 6,97 N 10,10

b) 1 - (карбоксиметоксиацетил) -4,7,10трис(Н,Н’-дибензилоксикарбонил-лизил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 28 g (20,56 mmol) от основното съединение, описано в пример 1а, разтворено в 200 ml тетрахидрофуран, се добавят 3,58 g (30,86 mmol) дигликолкисел анхидрид и 6,24 g (61,72 mmol) триетиламин. Загрява се 6 h при 50°С. Разтворът се изпарява до сухо под вакуум, смесва се с 300 ml дихлорметан и се екстрахира двукратно с по 150 ml 5% солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, изпарява се до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: дихлорметан/метанол = 20:1).

Добив: 27,65 g (91% от теор.), безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 63,40 Н 6,55 N 9,48 Намерено, %: С 63,21 Н 6,70 N 9,27

c) 1 - [5- (4-нитрофенокси) -3-оксаглута рил] -4,7,10-трис(Н,Н’-дибензилоксикарбониллизил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

14,78 g (10 mmol) от описаните в пример lb карбонови киселини, разтворени в 150 ml дихлорметан, се смесват с 1,53 g (11 mmol) 4нитрофенал и след това при 0°С с 2,27 g (11 mmol) дициклохексилкарбодиимид. След разбъркване в продължение на 1 нощ при стайна температура дициклохексилкарбамида се изсмуква, филтратът се концентрира и се утаява с изопропанол. От утаения маслообразен продукт се декантира матерната луга, маслената компонента се поема в дихлорметан и се концентрира под вакуум. Получава се 15,4 g (96,3%) пенообразен твърд продукт.

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 63,11 Н 6,24 N 9,64 Намерено, %: С 62,98 Н 6,31 N 9,80

d) бис [2- (бензилоксикарбониламино) етил] -амин

51,5 g (500 mmol) диетилентриамин и 139 ml (1 mol) триетиламин се разтварят в дихлорметан и се смесват при -20°С с 161 g бензилцианформиат (флука), накрая се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След приключване на реакцията се изпарява в отток, остатъкът се абсорбира в диетилетер, органичната фаза се промива с разтвор на натриев карбонат и се суши с натриев сулфат. Филтратът се смесва с хексан, получената утайка се филтрува и суши.

Добив: 163,4 g (88% от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 64,67 Н 6,78 N 11,31 Намерено, %: С 64,58 Н 6,83 N 11,28

e) N,N,N’,N’,N”,N”-xekcakHc(2-)6eH3Hлоксикарбониламино) -етил) -тримезиновокисел триамид

13,27 g (50 mmol) тримезиновокисел трихлорид (Алдрих) и 34,7 ml (250 mmol) триетиламин се разтварят в диметилформамид и се смесват при 0°С с 65,0 g (175 mmol) от описания в пример d) амин и накрая се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Полученият разтвор се изпарява под вакуум и остатъкът в етилацетат се хроматографира на силикагел.

Добив: 39,4 g (62% от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 65,24 Н 5,95 N 9,92 Намерено, %: С 65,54 Н 5,95 N 9,87

f) напълно защитен бензилоксикарбонил

Збмер-полиамин, изграден от N,N,N’,N’,N”,N”хексакис (2-аминоетил) -тримезиновокисел триамид - сърцевина и шест, описани в пример lb) аминозащитни хаксаамин-монокарбонови киселини

1,27 g (mmol) от описания в пример 1е) хекса-бензилоксикарбониламин се разтварят в оцетна киселина и се смесват при непрекъснато разбъркване с 33 % бромоводород. След 60 min започналото утаяване се допълва с диетилетер, отделеният хекса-амино-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и се превръща по-нататък без допълнително пречистване.

Добив: 0,95 g (количествен)

Накрая разтвореният в 150 ml DMF хексаамин-хидробромид, се смесва с 15,99 g (10 mmol) от описания в пример 1с) 4-нитрофенилактивиран и 4,05 g (40 mmol) триетиламин, разбърква се в продължение на една нощ при стайна температура и накрая се суши под вакуум. Остатъкът се абсорбира в етилацетат и се промива последователно с вода, разредена натриева основа и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, а филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: дихлорметан/метанол = 18:2).

Добив: 6,55 g (71% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 63,68 Н 6,59 N 10,48 Намерено, %: С 63,83 Н 6,70 N 10,29 МАЛДИ-ТОФ-масспектър: то1пик при 9246 (М + Na +)

g) 1 - (бензил оксикарбонил метил) -4,7,10трис(трет.-бутоксикарбонилметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан (като натриевобромиден комплекс) g (38,87 mmol) 1,4,7-трис(трет.-карбоксиметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан (ДОЗА-трис-трет.-бутилестер, получен съгласно ЕР 0 299 795, пример 22а), се разтваря в 100 ml ацетонитрил. След това се добавят 11,45 g (50 mmol) бромоцетнокисел бензилестер и 10,6 g (100 mmol) натриев карбонат и се разбърква 12 h при температура 60°С. Филтрува се от солите, филтратът се изпарява под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: метиленхлорид/метанол в съотношение = 20:1).

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 54,90 Н 7,63 N 7,32

Na 3,00 Вг 10,44

Намерено, %: С 54,80 Н 7,72 N 7,21 Na 2,89 Вг 10,27

h) 1 - (карбоксиметил) -4,7,10-трис (трет.бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (като натриево-бромиден комплекс) g (26,12 mmol) от заглавното съединение в пример lg се разтварят в 300 ml изопропанол и се добавя 3 g паладиев катализатор (10% Рд/С). Хидрира се през нощта при стайна температура. Филтрува се от катализатора и филтратът се изпарява до сухо.

Добив: 17,47 g (99% от теор.), безцветен аморфен прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 49,78 Н 7,76 N 8,29 Na 4,44 Вг 11,83

Намерено, %: С 49,59 Н 7,59 N 8,17 Na 4,40 Вг 11,70

i) 1-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил) -

4.7.10- трис(трет.-бутоксикарбонилметил)-

1.4.7.10- тетраазациклододекан

Към 10 g (14,80 mmol) от заглавното съединение от пример lh) в 100 ml диметилформамид се добавя 1,73 g (15 mmol) N-хидроксисукцинимид охлажда се до 0°С. Тогава се добавя 4,13 g (20 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при температура 0°С, след това още 2 h при стайна температура. Охлажда се до 0°С и накрая се добавят 5,1 g (50 mmol) триетиламин и 2,25 g (30 mmol) глицин. Разбърква се в продължение на една нощ при стайна температура. Филтрува се от утаения карбамид и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се абсорбира във вода и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: метиленхлорид/метанол = 15:1).

Добив: 8,20 g (88% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 57,21 Н 8,80 N 11,12 Намерено, %: С 57,10 Н 8,91 N 11,03 к) Збмер-N- (5-ДОЗА-ил-4-оксо-3-азапентаноил) -стъпаловиден полиамид върху основа от описания в пример If) Збмер-полиамин (ДОЗА = 1,4,7-трис (карбоксиметил) -

1.4.7.10- тетраазациклододекан)

1,84 g (0,2 mmol) от описания в пример If) Збмер-бензилоксикарбониламин се разтва рят в оцетна киселина и при непрекъснато разбъркване се смесва с 33% бромоводород в оцетна киселина. След 5 h започналото утаяване се подсилва с диетилетер, и полученият Збмерамин-хидрохлорид се промива с етер, суши се под вакуум и без допълнително пречистване се подлага на описаните реакции.

Добив: 1,5 g (количествен)

14,7 g (20 mmol) от описаната в пример И) карбонова киселина, 3,0 g (20 mmol) 1хидроксибензотиазол и 6,4 g (20 mmol) 2-(1Нбензотиазол-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуорборат (TBTU; Пебок лимитед, UK) се разтварят ДМБ и се разбъркват в продължение на 15 min. Накрая разтворът се смесва с 10,3 ml (60 mmol) N-етилдиизопропиламин и с 1,5 g (0,2 mmol) от описания по-горе Збмерамин-хидробромид и се разбърква в продължение на 4 дни при стайна температура. След приключване на реакцията се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в трифлуороцетна киселина при стайна температура, разбърква се една нощ при стайна температура, изпарява се под вакуум и остатъкът се разрежда с етер. Субстанцията се изсмуква, промива се с етер, суши се под вакуум, накрая се разтваря във вода, с 2-нормална натриева основа се довежда стойността на pH до 7 и разтворът се пречиства през Амикон Р - ултрафилтрираща мембрана У M3 (сит oFF: 3000 Da). Задържаният остатък се филтрува накрая и се суши чрез замръзване.

Добив: 3,61 g (72% от теор.) колоиден прах.

Н₂О - съдържание (Карл-Фишер) : 8,9% Елементен анализ (отнесен спрямо безводната субстанция):

Изчислено, %: С 44,86 Н 5,87 N 15,34 Na 10,92

Намерено, %: С 45,09 Н 5,80 N 15,44 Na 10,51

1) 30Mep-Gd-koMimekc на описаните в предходния пример лиганди

2,5 g (0,1 mmol) от описаната в пример 1к) натриева сол на комплексообразуваща киселина се подкисляват във вода с 5 ml оцетна киселина, смесват се с 725 mg (2 mmol) Gd₂O₃и в продължение на 2 h при 80°С протича комплексообразуването. След охлаждане разтворът се филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ (АМИКОН“) и задържаният остатък чрез добавяне на катио нобменник IR 120 (Н+ - форма) и анионобменник IRA 410 (ОН-форма) се довежда до минимална проводимост. След това се филтрува от обменника и филтратът се изсушава чрез замръзване.

Добив: 1,96 g (70% от теор.) безцветен колоиден прах

Н₂О - съдържание (Карл-Фишер): 7,4% Gd - определяне (AAS): 19,9%

MALDI - TOF - мас-спектър: mol пик при 25905 Da (изч.: 25911 Da)

Елементен анализ (отнесен спрямо безводна субстанция):

Изчислено, %: С 39,35 Н 5,15 Gd 21,85 N 13,46

Намерено, %: С 39,08 Н 5,29 Gd 21,03 N 13,68

Т1 - релаксивност (Н₂О) : 18,0 ± 0,2 (I/ mmol.s) (плазма) : 21,5 ± 0,5 (I/mmol.s)

Задържаното общо количество в тялото след интравенозно приемане (0,1 mmol гадолиний/kg телесно тегло; след 14 дни при плъхове) : 1,09 ± 0,17 от дозата.

Съответният еуропиев комплекс показва следните стойности:

при зайчета: 0,23 ± 0,12% от дозата при мишки: 0,46 ±0,1% от дозата. Пример 2.

а) 2-бромпропионилглицин-бензилестер

Към 100 g (296,4 mmol) глицинбензилестерр-толуолсулфоновокисела сол и 33,0 g (326,1 mmol) триетиламин в 400 ml метиленхлорид се прибавят на капки 55,9 g (326,1 mmol) 2-бромпропионовокисел хлорид. Наблюдава се температурата да не превишава 5°С. След приключване на добавянето се разбърква в продължение на 1 h при 0’С, и накрая - 2 h при стайна температура. Добавя се 500 ml ледена вода и киселинността на водната фаза се довежда с 10% солна киселина до pH 2. Органичната фаза се отделя и се промива един път с по 300 ml 5 % воден разтвор на сода (натриев карбонат) и 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се прекристализира от диизопропилетер.

Добив: 68,51 g (75% от теор.) безцветен кристален прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 46,76 Н 7,19 N 4,54 Вг 25,92

Намерено, %: С 46,91 Н 7,28 N 4,45 Вг 25,81

b) 1-(4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2оксо-3-азабутил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-тетраазациклододекан, разтворени в 600 ml хлороформ, се прибавят 50 g (162,2 mmol) от заглавното съединение на пример 2а) и се разбърква една нощ при стайна температура. Добавя се 500 ml вода, органичната фаза се отделя и обикновено се промива двукратно с 400 ml вода. Получената органична фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: хлороформ/метанол воден 25% амоняк = 10:5:1).

Добив: 40,0 g (63% от теор. спрямо заместения 2а) леко вискозни масла

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 61,36 Н 8,50 N 17,89 Намерено, %: С 61,54 Н 8,68 N 17,68

c) 1-(4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2оксо-3-азабутил) -4,7,10-трис(трет.-бутилоксикарбонилметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан (натриево-бромиден комплекс)

Към 20 g (51,08 mmol) от заглавното съединение на пример 2Ь) и 17,91 g (169 mmol) натриев карбонат в 300 ml ацетонитрил се добавят 33 g (169 mmol) бромоцетнокисел-трет,бутилестер и се разбърква в продължение на 24 h при температура 60°С. Охлажда се до 0°С, отделя се от солите чрез филтруване и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител : етилацетат/етанол =15:1). Получените фракции на продукта се изпаряват и остатъкът се прекристализира от диизопропилетер.

Добив: 34,62 g (81% от теор.) безцветен кристален прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 54,54 Н 7,59 N 8,37 Na 2,74 Вг 9,56

Намерено, %: С 54,70 Н 7,65 N 8,24 Na 2,60 Вг 9,37

d) 1-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-4,7,10 трет.-бутоксикарбонилметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан (натриево-бромиден комплекс) g (35,85 mmol) от заглавното съединение на пример 2с) се разтварят в 500 ml изопропанол и се добавят 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрира се през нощта при стайна температура. Филтрува се от катализатора, филтратът се изпарява до сухо под вакуум и се прекристализира от ацетон.

Добив: 22,75 g (85% от теор.) безцветен кристален прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 49,86 Н 7,69 N 9,38 Na 3,07 Вг 10,71

Намерено, %: С 49,75 Н 7,81 N 9,25 Na 2.94 Вг 10,58

e) 1 - (4- (4-нитрофеноксикарбонил) -1 -метил- 2-оксо-З-азабутил) -4,7,10-трис(трет.-бутоксикарбонилметил) -1,4,7,10 тетраазациклододекан (натриево-бромиден комплекс)

37,3 g (50 mmol) от описаните в пример 2d) карбонови киселини се смесват в среда от 500 ml дихлорметан с 7,6 g (55 mmol) 4-нитрофенол и се охлажда до 0°С. След добавяне на 10.8 g (52,5 mmol) дициклохексилкарбодиимид престоява една нощ при разбъркване и стайна температура. Накрая след ново охлаждане се изсмуква от утаения дициклохексилкарбамид и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се прекристализира от етилацетат.

Добив: 40,3 g (92,9% от теор.) бледожълт прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 51,21 Н 6,97 N 9,68 Na 2,65 Вг 9,21

Намерено, %: С 51,06 Н 7,07 N 9,82 Na 2,40 Вг 8,77

f) 36мер-Н-(5-ДОЗА-ил-4-оксо-3-азахексаноил) -стъпаловиден амид върху основа от Збмер-полиамид, описан в пример If)

1,84 g (0,2 mmol) от описания в пример If) Збмер бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и се смесва при разбъркване с 33 % бромоводород в оцетна киселина (ледена). След 5 h започналото утаяване се допълва с диетилетер. Полученият Збмер-амин-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и взаимодейства по-нататък без допълнително пречистване.

Добив: 1,5 g количествен

1,5 g от описания по-горе Збмер аминхидробромид в 100 ml DMF се смесва с 17,4 g (20 mmol) от описания в пример 2е) р-нитрофенил - активиран. Накрая в продължение на 1 h се прибавя на капки един разтвор от 5,05 g (50 mmol) триетиламин в 20 ml DMF толкова бавно, че образувалата се първоначално утайка отново да премине в разтвора. Разбърква се в продължение на една нощ при температура от 45°С, накрая разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря при 0°С в трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум, остатъкът се разбърква с диетилетер, утайката се изсмуква и се суши под вакуум. Накрая полученият кисел продукт се разтваря отново във вода и с разредена натриева основа се довежда pH до 7. Следва ултрафилтруване през една AMICON^RУМ-З-мембрана. Задържаният продукт се суши чрез замразяване.

Добив: 4,0 g (78% от теор.)

Водно съдържание (Карл-Фишер): 9,3%

Елементен анализ (спрямо безводна субстанция) :

Изчислено, %: С 45,74 Н 6,05 N 15,01 Na 10,68

Намерено, %: С 45,84 Н 5,93 N 15,22 Na 10,20

g) Збмер-Gd-koMiuiekc на описаните в предходния пример лиганди

2,5 g (0,1 mmol) от описаната в предходния пример 2f) натриева сол на комплексообразуващи киселини се подкисляват във вода с 5 ml оцетна киселина, смесват се с 725 mg (2 mmol) Gd₂O₃ и се провежда комплексообразуване в продължение на 2 h при температура 80°С. След охлаждане разтворът филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ (AMICON^R). Задържаното вещество се довежда до състояние на минимална проводимост чрез добавяне на катионобменник IR 120 (Н+ форма) и анионобменник IRA 410 (ОНформа). Филтрува се от обменителя и филтратът се суши чрез замразяване.

Добив: 2,14 g (74% от теор.) безцветен, колоиден прах

Водно съдържание (Карл Фишер): 8,7% Gd-определяне (ААВ): 19,4%

MALDI-TOF - мас-спектър: шо1пик при 26426 Da (изч. 26416 Da)

Изчислено, %: С 40,24 Н 5,32 Gd 21,43 N 13,20

Намерено, %: С 39,97 Н 5,50 Gd 21,19 N 13,32

Т1 - релаксивност (ЦО): 17,5 ± 0,1 (I/mol.s) (плазма) : 18,2 ± 0,2 (I/mmol.s)

Цялото задържано количество в тялото след интравенозно приемане (0,1 mmol гадолиний/kg телесно тегло; след 14 дни, плъхове) : 1.74 ± 0,22% от дозата.

Съответният европиев комплекс показва следните стойности зайчета : 0,32 ±0,16% от дозата мишки : 1,0 ± 0,1 % от дозата Пример 3.

a) 1,4,7-трис(Н-бензилоксикарбонилглицил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

29,37 g (95,9 mmol) /-глицин-И-хидроксисукцинимидестер и 5 g (29 mmol) циклен (=1.4,7,10-тетраазациклододекан) се разтварят в смес от 100 ml толуол/50 ml диоксан. Добавя се още 9,7 g (95,9 mmol) триетиламин и се загрява в продължение на 12 h до 70°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се абсорбира в 400 ml дихлорметан и се екстрахира трикратно с по 200 ml 5% воден разтвор на калциев карбонат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: етилацетат/етанол = 15:1).

Добив: 17,52 g (81% от теор.) безцветен твърд продукт

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 61,20 Н 6,35 N 13,15 Намерено, %: С 61,07 Н 6,45 N 13,01

b) 1 - (карбоксиметоксиацетил) -4,7,10трис (П-бензилоксикарбонилглицил) -1,4,7,10тетраазациклододекан

Към 17 g (22,79 mmol) от заглавното съединение на пример За) (разтворени в 100 mi тетрахидрофуран) се прибавят 3,97 g (34,19 mmol) дигликоловокисел анхидрид и 6,92 g (68,38 mmol) триетиламин. Загрява се в продължение на 6 h до 50°С. Разтворът се изпарява до сухо под вакуум, абсорбира се в 250 ml дихлорметан и се екстрахира двукратно с по 100 ml 5% водна солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира на силикагел чрез разтворител: дихлорметан/метанол *=20:1).

Добив: 17,48 g (89% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 58,53 Н 5,96 N 11,38 Намерено, %: С 58,37 Н 5,81 N 11,45

c) бис(2-(На,№-дибензилоксикарбониллизиламино) -етил) -амин

1,03 g (10 mmol) диетилентриамин се разт варят в 100 ml THF, смесват се с 2,02 g (2,77 ml, 20 mmol) триетиламин и 11,25 g (21 mmol) Ν,Ν’-дибензилоксикарбонил-лизин-р-нитрофенилестер (0. W. Lever et al., J. Heterocyclic Chem., 23, 901-903 (1986)) и се разбърква в продължение на 3 h. Получената плътна суспензия се утаява с етер, разбърква се една нощ при стайна температура, получената обемна утайка се изсмуква и се промива с 100 ml тетрахидрофуран/етер (1:1) и накрая се промива отново само с етер. След изсушаване под вакуум при 40°С се получава 8,7 g (97,1% от теор.) безцветен прах.

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 64,34 Н 6,86 N 10,94 Намерено, %: С 64,20 Н 6,97 N 10,81

d) N,N,N’,N’,N”,N”-xekcakHC(2-(Na,Neдибензилоксикарбонил-лизиламино) -етил) -тримезиновокисел триамид

1,43 g (1,6 mmol) бис(2-(Ка,Не-дибензилоксикарбонил-лизиламино)-етил)-амин в 20 ml диметилформамид се смесват при 0°С с 1,39 ml (1,01 mmol) триетиламин и 0,11 g (0,4 mmol) тримезиновокисел трихлорид (Алдрих), 2 h се разбърква в лед и след това една нощ - при стайна температура. Накрая се концентрира под вакуум, абсорбира се в етилацетата и се промива с разредена натриева основа, 1 М солна киселина и полунаситен разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат. След добавяне на активен въглен се филтрува през тефлонов мембранен филтър, филтратът се концентрира (1,5 g), разтваря се в около 5 ml етилацетат и се хроматографира с етилацетат/ метанол (18:2) на силикагел.

Добив: 0,9 g (79,1%) безцветен прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 64,61 Н 6,48 N 10,34 Намерено, %: С 64,45 Н 6,60 N 10,28

e) Напълно защитен бензилоксикарбонил-36-мер-полиамин, изграден от Ν,Ν,Ν’,Ν’,Ν’’,Ν’’-хексакис (2- (лизиламино) -етил) -тримезинова киселина-триамид-сърцевина, и дванадесет от описаните в пример ЗЬ) аминозащитни триаминмонокарбонови киселини

2,84 g (1 mmol) от описания в предходния пример 3d) 12-мер-бензилоксикарбониламин се разтварят в оцетна киселина и при разбъркване се смесват с 33% бромоводород в оцетна киселина. След 3 h започналото утаяване се подсилва с диетилетер, образуваният 12мер-амин-хидробромид се промива с етер, су ши се под налягане и без допълнително пречистване се подлага на описаните реакции.

Добив: 2,2 g (количествен)

17,2 g (20 mmol) от описаната в пример ЗЬ) цикленкарбонова киселина, 3,0 g (20 mmol) 1-хидроксибензотриазол и 6,4 g (20 mmol) 2(1 Н-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуорборат (TBTU; Пебок лимитед, UK), се разтварят в диметилформамид и се разбъркват в продължение на 15 min. Накрая разтворът се смесва с 10,3 ml (60 mmol) Nетилдиизопропиламин и 2,2 g (1 mmol) от описания по-горе 12-мер-амин-хидробромид и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След завършване на реакцията се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/метанол в съотношение 17:3.

Добив: 9,6 g (84,5% от теор.) безцветен прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 59,31 Н 6,20 N 12,94 Намерено, %: С 59,20 Н 6,03 N 13,19 МАЛДИ-ТОФ-мас-спектър: mol пик при 11,384 (M⁺Na⁺)

f) Збмер-²- (5-ДОЗА-ил-4-оксо-3-азапентаноил)-стъпаловиден пропиламид върху основа от описания в пример Зе) Збмер-полиамин

2,27 g (0,2 mmol) от описания в пример Зе) Збмер-бензилоксикарбониламин се разтварят в оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33% бромоводород в оцетна киселина. След 5 h започналото утаяване се подпомага с диетилетер, полученият Збмер-амин-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и без допълнително пречистване се подлага на описаните реакции.

Добив: 1,9 g (количествен)

14,7 g (20 mmol) от описаните в пример li) карбонови киселини, 3,0 g (20 mmol) 1хидроксибензотриазол и 6,4 g (20 mmol) 2(1 Н-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуорборат (TBTU; Пебок лимитед, UK) се разтварят в диметилформамид и се разбъркват в продължение на 15 min. Накрая разтворът се смесва с 10,3 ml (60 mmol) N-етилдиизопропиламин и с 1,9 g (0,2 mmol) от описания по-горе Збмер-амин-хидробромид. Разбърква се в продължение на 4 дни при стайна температура. След завършване на реакцията се провежда изпаряване под вакуум, остатъкът се разтваря при 0°С в трифлуороцетна киселина, разбърква се една нощ при стайна температура, изпарява се под вакуум и остатъкът се разбърква с етер. Субстанцията се изсмуква, промива се с етер, суши се под вакуум. Накрая се разтваря във вода, с 2N натриева основа киселинността се коригира до pH 7 и разтворът се пречиства през AMHkoH^R - ултрафилтрационна мембрана УМ 3 (съкратено на разстояние: 3000). Задържаният продукт се филтрува накрая и се суши чрез замразяване.

Добив: 3,93 g (75% от теор.) плътен прах Водно съдържание (Карл-Фишер): 5,0% Елементен анализ (спрямо безводна субстанция)

Изчислено, %: С 44,48 Н 5,75 N 16,05 Na 9,98

Намерено, %: С 44,77 Н 5,91 N 15,96 Na 9,50

g) Збмер-Gd-koMruiekc на описаните в предходния пример 3f) лиганди

2,6 g (0,1 mmol) от описаната в пример 3f) натриева сол на комплексообразуваща киселина се разтварят във вода с 5 ml ледена оцетна киселина, смесва се с 7,25 mg (2 mmol) Gd₂O₃ и се подлага на комплексообразуване при 80°С в продължение на 2 h. След охлаждане разтворът се филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ (AMICON) и задържаният продукт се довежда до минимална проводимост чрез добавяне на катионобменител IP 120 (Н+-форма) и анионобменник IP А 410 (ОН-форма). Филтрува се от обменителя и филтратът се суши чрез замразяване.

Добив: 2,22 g (72% от теор.), безцветен, плътен прах

Водно съдържание (Карл-Фишер): 8,9% Со-определяне (ААВ): 18,5%

МАЛДИ-ТОФ-мас-спектър: молекулен пик при 28,058 Da (изчислено: 28,049 Da)

Изчислено, %: С 39,44 Н 5,10 Gd 20,18 N 14,23

Намерено, %: С 39,56 Н 5,26 Gd 19,88 N 14,09

Пример 4.

а) 36-мер-Н-(5-ДОЗА-ил-4-оксо-3-азахексаноил)-стъпаловиден полиамид върху основа от описания в пример Зе) Збмер-полиамин

2,27 g (0,2 mmol) от описания в пример

Зе) Збмер-бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 5 h започналото утаяване се подпомага с диетилетер, и полученият 36 мер-амин-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и без допълнително пречистване се подлага на взаимодействие.

Добив: 1,9 g (количествен)

1,9 g от описания по-горе 36 мер аминхидробромид в 100 ml диметилформамид се смесва с 17,4 g (20 mmol) от описания в пример 2е) р-нитрофенил-активиран. В рамките на h накрая се добавя на капки много бавно разтвор на 5,05 g (50 mmol) триетиламин в 20 ml диметилформамид, така че образуваната в началото утайка се връща отново в разтвора. Разбърква се една нощ при температура 45“С, накрая разтворът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря при температура 0°С в трифлуороцетна киселина и се разбърква през нощта при стайна температура. Изпарява се под вакуум, остатъкът се смесва с диетилетер, утайката се изсмуква и се суши под вакуум. Накрая киселият суров продукт се разтваря във вода, с разредена натриева основа се коригира киселинността до pH 7 и се подлага на ултрафилтриране през АМИКОН УМ-З мембрана. Задържаният продукт се суши чрез замразяване.

Добив: 4,0 g (72,9% от теор.)

Водно съдържание (Карл-Фишер): 7,5% Елементен анализ (спрямо безводна субстанция) :

Изчислено, %: С 45,30 Н 5,92 N 15,73 Na 9,78

Намерено, %: С 45,56 Н 6,10 N 15,65 Na 9,47

b) Збмер-Gd-koMruiekc на описаните в предходния пример 4а) лиганди

2,74 g (0,1 mmol) от описаната в предходния пример 4а) натриева сол на комплексообразуваща киселина се подкисляват във водна среда с 5 ml ледена оцетна киселина, смесват се с 725 mg (2 mmol) Gd₂O₃ и се подлага на комплексообазуване в продължение на h при температура 80°С. След охлаждане разтворът се филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ (АМИКОН“) и задържаният продукт се довежда до състояние на минимална проводимост чрез добавяне на обменители катионобменник IR 120 (Н⁺-фор ма) и на анионобменник IRA 410 (ОН-форма). Следва филтруване от обменителя и филтратът се суши чрез замразяване.

Добив: 2,46 g (77,8% от теор.) безцветен, парцал ест прах

Водно съдържание (Карл-Фишер): 9,7% Gd-определяне (ААВ): 18,1%

МАЛДИ-ТОФ-мас-спектър: то1пик при 28,563 Da (изч. 28,554 Da)

Изчислено, %: С 40,26 Н 5,26 Gd 19,83 N 13,98

Намерено, %: С 40,01 Н 5,40 Gd 19,68 N 14,11

Пример 5.

А) 1,7 -бис (бензилоксикарбонил) -4-4хидроксисукцинил-1,4,7-триазахептан

Към 50 g (134,6 mmol) 1,7-бис (бензилоксикарбонил)-1,4,7триазахептан (пример 1 d) в 500 ml тетрахидрофуран се прибавят 20,20 g (201,9 mmol) анхидрид на янтарната киселина и 40,86 g (403,8 mmol) триетиламин и се разбъркват през нощта при температура 40°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се абсорбира в 1000 ml дихлорметан и се промива двукратно с по 500 ml 5% солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител = дихлорметан/метанол :20:1)

Добив: 56,0 g (93% от теор.) безцветен, твърд продукт

Елементен анализ:

Измислено, %: С 59,05 Н 6,53 N 9,39 Намерено, % С 59, Н 6,69 N 9,27

в) N-хидроксисукцинимидестер на 1,7бис (бензилоксикарбонил) -4-хидроксисукнинил1,4,7-триазахептан ъм 56 g (125,14 mmol) от заглавното съединение на пример 5А) в 300 ml дихлорметан се прибавят 14,4 g (125,14 mmol) N-хидроксисукцинимид. Охлажда се до 0°С и се добавят 28,4 g (137,66 mmol) дициклохексилкарбодиимид. Накрая се разбърква в продължение на 6 h при стайна температура. Филтрува се от утаеното твърдо вещество и филтрат се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се прекристализира от етер/ 2-пропанол.

Добив: 62,01 g (91% от теор.) кристално безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 57,35 Н 5,92 N 10,29

Намерено,%: С 57,24 Н 5,99 N 10,12

c) 1,4,7-трис(7-бензилоксикарбониламино-5- (2-бензилоксикарбониламино) -етил) -4-оксо-5-азахептаноил) 1,4,7,10-тетра-азациклододекан

52,22 g (95,9 mmol) от заглавното съединение на пример 5в) и 5 g (29 mmol) циклен (1,4,7,10-тетраазациклододекан) се разтварят в една смес от 200 ml толуол/ 100 ml диоксан. Прибавя се 9,7 g (95,9 mmol) триетиламин и се загрява в продължение на 12 h до 70°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се абсорбира в 600 ml дихлорметан и се екстрахира трикратно с по 300 ml 5% воден разтвор на калиев карбонат.

Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител:етилацетат/етанол = 15:1).

Добив: 28,95 g (69% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 61,44 Н 7,04 N 11,62 Намерено, %: С 61,57 Н 6,91 N 11,69

d) 1,4,7-трис-(7-бензилоксикарбониламино-5- (2- (бензилоксикарбониламино) -етил) -4-оксо-5-азахептаноил) -10-хидроксисукцинил-1,4,-

7,10-тетраазациклододекан

Към 28 g (19,35 mmol) от заглавното съединение на пример 5с), разтворено в тетрахидрофуран, се прибавят 2,90 g (29 mmol) анхидрид на янтърната киселина и 5,87 g (58 mmol триетиламин. Загрява се 6 h при 50“С. Разтворът се изпарява да сухо под вакуум, абсорбира се в 200 ml дихлорметан и се екстрахира двукратно с по 100 в 5% воден разтвор на солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев карбонат, изпарява се до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: дихлоретан/метанол = 20:1)

Добив 26,94 (90% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 60,57 Н 6,84 N 10.87 Намерено,%: С 60,41 Н 6,95 N 10,75

e) 1,4,7,10,13,16-хексакис (N-бензилоксикарбонил-(3-аланил) -1,4,7,13,16-хексаазациклооктадекан

516 mg (2 mmol) 1,4,7,10,13,16-хексаациклооктадекан (хексациклен, флука) се обезводняват с толуол. Към охладения разтвор от хексациклен в толуол се прибавя при стайна температура разтвор от 3,35 g (15 mmol) бензилоксикарбонил-Р-аланин (Сигма) в тетрахидрофуран (THF) както и 3,71 g (15 mmol) 2етокси-1 -етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ; Фулка) и се разбърква в продължение на една нощ. След завършване на реакцията продуктът се утаява чрез добавяне на хексан и утайката се хроматографира с дихлорметан/ хексан/ изопропанол (20:10:1) на силикагел.

Добив: 2,06 g (69% от теор.) Елементен анализ:

Изсислено,%: С 62,89 Н 6,50 N 11,28 Намерено, %: С 62,74 Н 6,32 N 11,50

f) Напълно защитен бензилоксикарбонилЗбмер-полиамин, изграден от 1,4,7,10,13,16-хексакис (β-аланил) -1,4,7,10,13,16-хексаазациклооктадекан- сърцевина и шест от описаните в пример 5d) аминозащитни хексааминокарбонови киселини.

1,49 g (1 mmol) от описания в предходния пример 5е) хекса-бензилоксикарбониламин се разтваря в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 60 min започналото утаяване се подпомага с диетилетер, полученият хексамин-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и без допълнително очистване се подлага на описаните реакции.

Добив: 1,2 g (количествен)

7,0 g (7,5 mmol) от описаните в пример 5d) аминозащитни хекса-амин-монокарбонови киселини, 1,2 g (7,5 тто1)1-хидроксибензотриазол и 2,4 g (7,5 mmol) 1-хидроксибензотриазол и 2,4 g (7,5 mmol) 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуорборат (TBTU Пебок лимитед, UK) се разтварят в диметилформамид и се разбъркват в продължение на 15 min. Накрая разтворът се смесва с 5,16 ml (30 mmol) П-етилдиизопропиламин и с 1,2 g (1 mmol) от описания по-горе хексаамин-хидробромид и през нощта се разбърква при стайна температура. След завършване на реакцията се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира с дихлорметан/ метанол (17:3) на силикагел.

Добив/ 8,5 g (82% от теор.)безцветен прах

Елементен анализ:

Изчислено,%: С 61,83 Н 6,59 N 12,15 Изчислено, %: С 61,59 Н 6,71 N 12,02 МАЛДИ - ТОФ - мас-спектър: молпик при 10,397 (М⁺ Па⁺)

g) 36мер-И-(5- ДОЗА-ил-4-оксо-З-азахек саноил) -стъпаловиден полиамид върху основа от описания в пример 5е) полиамин

2,07 g (0,2 mmol) от описания в пример 5f) 36-мер-бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33% бромоводород. След 5 h започналото утаяване се подпомага с диетилетер, полученият Збмер-амин-хидробромид се промива с етер и под вакуум се суши. Понататък взаимодейства без допълнително пречистване.

Добив: 1,7 g (количествен)

1,7 g от описания по-горе Збмер-аминхидробромид в 100 ml диметилформамид се смесва с 17,4 g (20 mmol) от описания в пример 2е) р-нитрофенил-активиран. Накрая в рамките на 1 h се прибавя бавно, на капки, разтвор на 5,05 g (50 mmol) триетиламин в 20 ml дишметилформамид (DMF)Taka, че образуваната в началото утайка се връща отново в разтвора. Разбърква се през нощта при температура 45°С, накрая разтворът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря при температура 0°Св трифлуороцетна киселина и се разбърква през нощта при стайна температура. Изпарява се под вакуум, остатъкът се разбърква с диетилетер, утайката се изсмуква и се суши под вакуум. Киселият суров продукт се разтваря накрая във вода, с разредена натриева основа се коригира киселинността на средата до pH 7 и се подлага на ултрафилтруване през АМЕКОН УМ-З мембрана. Задържаното количество се суши чрез замразяване.

Добив: 4,4 g (83% от теор.)

Водно съдържание) Карл-Фишер): 7,8% Елементен анализ: (спрямо безводна субстанция)

Изчислено,%:С 45,80 Н 6,08 N 15,51 Na

10,18

Намерено,%: С 45,88 Н 6,23 N 15,66 X, 9,70

н) 36-Mep-Gd-koMimekc на описаните в предходния пример 5 g) лиганди

2,65 g (0,1 mmol) от описаната в пример 5 g) натриева сол на комплексообразуваща киселина се подкисляват във водна среда с 5 ml ледена оцетна киселина, смесва се с 725 mg (2 mmol) Gd₂O₃ и се подлага на компелксообразуване в продължение на 2 h при температура 80°С. След охлаждане разтворът се филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ (АМИКОН“) и на анионообменник IRA 410 (ОН- -форма). Филтрува се от обменителя и филтратът се суши чрез замразяване.

Добив: 2,41 g (81% от теор.), безцветен, парцалест прах водно съдържание (КарлФишер): 7,5%

Co- определяне (ААВ): 18,7%

МАЛДИ - ТОФ -мас-спектър: молпик при 27,580 Да(изч: 27,566 Да)

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 40,52 Н 5,37 Gd 20,54 N 13,72

Намерено, %: С 40,30 Н 5,50 Gd 20,11 II 13,56

Пример 6. Збмер-Со-ДТРА-моноамид върху основа от описания в пример 50 36мер-полиамин

1,04 g (0,2 mmol) от описания в пример 5f) 36-мер-поли-бензилоксикарбониламин се разтваря в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33 % бромоводород в ледена оцетна киселина. След 3 h започналото утаяване се подпомага с диетилетер, образуваният Збмер-амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум. Накрая остатъкът се абсорбира във вода и чрез добавяне на 1 N натриева основа се коригира киселинността на средата до pH 9,5. Към този разтвор се прибавя 4,35 g (10,8 mmol) №-(2,6-диоксоморфолиноетил) -N⁶- (етоксикарбонилметил) -3,6-диазаоктадикиселина (пример 13а) от ЕР 0331 616) като твърдо вещество, при това pH на средата се поддържа константна величина чрез добавяне на натриева основа - 9,5. След завършване на добавянето за осапунване на ДТРАетилестер с 5N натриева основа киселинността се коригира до pH >13 и през нощта се разбърква при стайна температура. След това с конц. солна киселина се коригира до pH 5, смесва се с 1,96 g (5,4 mmol) Gd₂O₃, разбърква се 30 min при 80°С, след охлаждане се коригира киселинността до pH 7 и се отделя от солите чрез преминаване през УМЗ AMICONултрафилтрационна мембрана. Накрая задържаното се подлага на мембранно филтруване и сушене чрез замразяване.

Добив: 2,58 g (92,4% от теор.)

Водно съдържание (Карл-Фишер): 9,0% Gd-определяне (ААВ): 20,3 %

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 35,46 Н 4,26 Gd 22,29 N 10,92 Na 3,26

Намерено,%: С 35,18 Н 4,44 Co 21,75 N 10,83 Na 3,59

Пример 7.

А) 5-бензилоксикарбониламино-2-(3-(бензилоксикарбониламино) -порпил) -валеринова киселина

Към 10 g (57,39 mmol) 4-карбокси-1,7диаминохептан (получен съгласно: А.Райзерт, Хеми берихт 26, 2137 (1893); 27, 979(1894) в 150 ml вода и се прибавят при 0“С едновременно и на капки 24,48 g (143,5 mmol) бензилестер на хлормравчената киселина и 5 N водна натриева основа като стойността на pH се поддържа на 10. Разбърква се през нощта при стайна температура. Водната фаза се подкислява внимателно с 4N водна солна киселина (pH 2) и се екстрахира трикратно с по 200 ml оцетнокисел етилестер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум.

Добив: 24,13 g (95% от теор.) стъкловидно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 59,05 Н 6,53 N 9,39 Намерено, %: С 59,19 Н 6,71 N 9,18 в) 5-бензилоксикарбониламино-2-(3-(бензилоксикарбониламино) -порпил) -валеринова киселина-И-хидроксисукцинимидестер

Към 24 g (54,24 mmol) от заглавното съединение на пример 7в) и 2,61 g (15,16 mmol) циклен (-1,4,7,10-тетраазациклододекан се разтварят в смес от 100 ml толуол/50 ml диокса. Добавят се 3,07 g (30,32 mmol) триетиламин и се загрява 12 h до 70°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се абсорбира в 300 ml дихлорметан и се екстрахира трикратно с по 150 ml 5% воден разтвор на калиев карбонат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: оцетнокисел етилестер/етанол = 15:1).

Добив: 13,81 g (63% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено С 66,46 Н 7,26 N 9,69 Намерено С 66,28 Н 7,39 N 9,51

d) 1- (карбокси-метоксиацетил) -4,7,10трис (5-бензилоксикарбониламино-2- (3-бензлоксикарбониламино) -пропил) -валерил) -1,4,7,10тетраазациклододекан

Към 13 g (9 mmol) от заглавното съединение на пример 7с) в 80 ml тетрахидрофуран се прибавят 1,57 g (13,5 mmol) дигликоловокискел анхидрид и 2,73 g(27 mmol) триетиламин. Загрява се 6 h при температура 50°С.

Разтворът се изпарява до сухо под вакуум, абсорбира се в 150 ml дихлорметан и се екстрахира двукратно с по 100 ml 5% водна солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, изпарява се до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел (разтворител: дихлорметан/метанол = 20:1)

Добив: 12,5 g (89% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 64,60 Н 6,97 N 8,97 Намерено,%: С 64,41 Н 6,85 N 8,90

e) Напълно защитен бензиолксикарбонил-Збмер-полиамин, изгарден от N, Ν,Ν’ ,Ν’ ,Ν” ,Ν’’-хексакис (2-аминоетил) -тримезиновокиселтриамид- сърцевина и шест от описаните в пример 7d) аминозащитни хексааминмонокарбонови киселини

I, 27 g (1 mmol) от описания в предходния пример 1е) хекса-бензилоксикарбонил-амин се разтваря в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 60 min започналото утаяване се подпомага с диетилетер, полученият хексамин-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и без допълнително пречистване се подлага на описаните реакции.

Добив 0,95 g (количествен)

II, 7 g (7,5 mmol) от описаните в пример 7d) цикленкарбонови киселини, 1,2 g (7,5 mmol)

1- хидрохидроксибензитриазол и 2,4 g(7,5 mmol)

2- (1 Н-бензитриазол-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафруорборат (TBTU; ПЕБОК лимитед, UK) се разтварят в диметилформамид и се разбъркват в продължение на 15 min. Накрая разтворът се смесва с 5,16 ml (30 mmol) N-етилдиизопропил-амин и с 0,95 g (1 mmol) от описаното по-горе съединение хексаамин и се разбърква през нощта при стайна температура. След приключване на реакцията се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира с дихлорметан/метанол (17:3) на силикагел.

Добив: 7,40 g (76% от теор.) безцветен прах

Елементен анализ:

Изчислено, %: С 64,82 Н 6,99 N 9,93 Намерено,%: С 64,58 Н 7,11 N 10,04 МАЛДИ - ТОФ - масспектър: молпик при 9751 (М⁺ Na⁺)

f) Зб-мер-N- (5-ДОЗА-ил-4-оксо-азахексаноил)-стъпаловиден по лиамид върху основа от описания в пример 7е) полиамин

1,95 g (0,2 mmol) от описания в пример 7е) Збмер-бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесва с 33% бромоводород в ледена оцетен киселина. След 5 h започналото утаяване се подпомага с диетилетерл, образуваният 36-мер-амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум, подлага се на по-нататъшно взаимодействие без допълнително пречистване.

Добив: 1,6 g (количествен)

1,6 g от описания по-горе 36-мер- аминхидробромид в 100 ml диметилформамид (DMF) се смесва с 17,4 g (20 mmol) от описания в пример 2е) р-нитрофенил-активиран естер. В границите на lh накрая се прибавя на капки разтвор от 5,05 g (50 mmol) триетиламин в 20 ml диметилформамид (DMF) толкова бавно, че образуваната в началото утайка може да се върне отново в разтвора. Разбърква се през нощта при температура 45°С накрая разтворът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря при температура 0°С в трифлуороцетна киселина и се разбърква през нощта при стайна температура. Изпарява се под вакуум, остатъкът се разбърква с диетил етер, утайката се изсмуква и се суши под вакуум. Накрая киселият суров продукт се разтваря във вода, с разредена натриева основа се коригира киселинността до pH 7 и се подлага на ултрафилтриране през AMICIN^R УМ-З мембрана. Задържаният продукт се суши чрез замразяване.

Добив: 3,9 g (76% от теор.)

Водно съдържание (Карл- Фишер): 8,0% Елементен анализ: (спрямо безводна субстанция) :

Изчислено, %: С 46,59 Н 6,23 N 14,69 Na 10,46

Намерено, %: С 46,82 Н 6,47 N 14,55 Na

10,19

g) 36мер-Сб-комплекс на описаните в предходния пример лиганди

2,58 g (0,1 mmol) от описаната в предходния пример 7f) натриева сол на комплексообразуваща киселина се подкисляват във водна среда с 5 ml ледена оцетна киселина, смесва се с 725 mg (2 mmol) Gd₂O₃ и се подлага на комплексообразуване при температура 80°С в продължение на 2 h. След охлаждане разтворът се филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ (AMICOLL). Задържаното количество се довежда до състояние на минимална проводимост чрез добавяне на катионообменител IP 120 (Н+1форма) и на анионобменител IPA 410 (ОН- -форма). Филтурва се от обменителя и филтратът се суши чрез замразяване.

Добив: 2,08 g (72% от теор.) безцветен, парцалест прах

Водно съдържание (Карл - Фишер): 7,0% Gd - определяне (ААВ): 19,3%

МАЛДИ - ТОФ -мас-спектър: molnnk при 26915 Да(изч: 26.921 Да)

Елементен анализ: (спрямо безводна субстанция) :

Изчислено, %: С 41,09 Н 5,49 Gd 21,03 12,96

Намерено, %: С 41,20 Н 5,60 Gd 20,66 N

13,19

Пример 8.

а/ 3,5-бис/4-/бензилоксикарбонил/-2-оксо- 1,4-диазабутил/-бензоена киселина

Към 30 g 8197,17 mmol 3,5-диаминобензокиселина в 600 ml дихлорметан се прибавя 123,8 g 404,23 mmol 1Ч-г-глицин-М-хидроксисукцинимидестер. При О°С се прибавя на капки в продължение на 5 min 60,7 g /800 mmol/ триетиламин, разтворен в 100 в ml дихлорметан, и се разбърква през нощта при стайна температура. Екстрахира се трикратно с по 500 ml 10% солна киселина, органичанта фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира от ацетон.

Добив: 97,87 g /95% от теор./ безцветно, кристално твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 59,77 Н 5,02 N 10,72 Намерено: С 59,65 Н 5,17 N 10,59 в/ 3,5-бис/4-8бензилоксикарбонил-2-оксо-1,4-диазабутил/ -бензокиселина-М-хидроксисукцинимидестер

Към 60 g /114,8 mmol/N-хидроксисукцинимид. Охлажда се до 0°С и се добавят 20,06 g /126,3 mmol/ дициклохексилкарбодиимид. Накрая се разбърква в продължение на 6 h при стайна температура. Филтрува се от утаеното твърдо вещество и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се прекристализира от етер/ 2-пропанол.

Добив: 65,44 g /92% от теор./ кристално, безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено,%: С 58,16 Н 4,72 N 11,30 Намерено:,% С 58,31 Н 4,90 N 11,15 с/ 1,4,7-трис/3,5-бис-/4-бензилоксикар бонил-2-оксо-1,4-диазабутил/-бензоил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан g /96,84 mmol/ от съединението в заглавието на пример 8Ь/ и 5,05 g/ 29,34 mmol/ циклен /=1,4,7,10-тетраазациклододекан/ се разтварят в смес от 200 ml толуол/ 100 ml диоксан. Добавя се 5,94 g /58,68 mmol/ триетиламин и се загрява 12 h до 70°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се абсорбира в дихлорметан и се екстрахира трикратно с по 300 ml 5% воден разтвор на калиев карбонат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел /разтворител: оцетнокиселетилестер/етанол = 15:1/.

Добив: 31,65 g /64% от теор./ безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено,%: С 61,27 Н 5,50 N 13,29 Намерено,%: С 61,15 Н 6,61 N 13,10 d/ 1-/карбоксиметоксиацетил/-4,7,10трис/3,5-бис/4-бензилоксикарбонил-2-оксо-1,4диазабутил/ -бензоил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 30 g /17,8 mmol/ от съединението в заглавието на пример 8с/, разтворени в 150 ml тетрахидрофуран, се добавят 3,1 g /26,7 mmol/ анхидрид на диглеколовата киселина и 5,4 g / 53,4 mmol/триетиламин. Загрява се 6 h до 50°С. Разтворът се изпарява до сухо под вакуум, абсорбира се в 250 ml и се екстрахира двукратно с по 150 ml 5% водна солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, изпарява се до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел /разтворител:дихлорметан/ метанол = 20:1/.

Добив: 29,83 g /93% от теор./ безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено,,%: С 59,99 Н 5,37 N 12,44 Намерено, %: С 59,81 Н 5,45 N 12,29 е/ напълно защитен бензилоксикарбонилЗбмер-полиамин, изграден от Ν,Ν,Ν’, Ν’, Ν”,Ν’хексакис/2-аминоетил / -тримезиновоксиелтриамид-сърцевина и шест от описаните в пример 8d/ аминозащитни хексамин-монокарбонови киселини

1,27 g /1 mmol/ от описания в пример 1е/ хекса-бензилоксикарбонил-амин се разтварят в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесват с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 60 min започналото утаяване се подпомага с диетилетир, полученият хексамин-хидробромид се промива с етер, суши се под вакуум и без допълнително пречистване се подлага на описаните реакции.

Добив: 0,95 g /количествен/

13,5 g /7,5 mmol/ от описаните в предходния пример 8d циклен-карбонови киселини, 1,2 g /7,5 mmol/ 1-хидроксибензитризол и 2,4 g 7,5 mmol/ 2-/1Н-бензотриазол-1-ил/1,1,3,3тетраметилурониев тетрафлуороборат /TBTU, Пебок лимитед, UK/ се разтварят в диметилформамид /DMF/ и се разбърква в продължение на 15 min. Накрая този разтвор се смесва с 5,16 ml /30 mmol/ N-етилдиизопропиламин и с 0,95 g /1 mmol/ от описания по-горе хексаамин-хидробромид, разбърква се през нощта при стайна температура. След приключване на реакцията се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел с дихлорметан/ метанол /8:1/.

Добив: 8,75 g /81% от теор./ безцветен прах

Елементен анализ:

Изчислено,%: С 64,34 Н 5,62 N 13,61

Намерено,%: С 64,22 Н 5, 86 N

13,51

МАВДИ - ТОФ - мас-спектър: молпик при 10.832/M⁺NA7

Збмер-N-/5-ДОЗ А-ил-4-оксо-З-азахексаноил/-стъпалАгоек пропиламид върху основа от описания в пример 8е/ полиамин

2,16 g /0,2 mmol/ от описания в пример 8е/ 36 мер-бензилоксикарбониламин се разтварят в ледена оцетна киселина и при разбъркване се смесват с 33% бромоводород в ледена оцетна киселина. След 5 h започналото утаяване се подпомага с диетилетер, полученият Збмер-амин-хидробромид се промива с етер и се суши под вакуум и се подлага на по-нататъшно взаимодействие без допълнително пречистване.

Добив: 1,8 g /количествен/

1,8 от описания по-горе 36-мер- аминхидробромид в 100 ml диметилформамид /DMF/ се смесват с 17,4 g /20 mmol/ от описания в пример 2е/ р-нитрофенил- активиран. Накрая в рамките на 1 h се прибавя на капки разтвор на 5,05 g /50 mmol/ триетиламин в 20 ml диметилформамид /DMF/ толкова бавно, че образуваната в началото утайка се връща отново в разтвора. Разбърква се през нощта при температура 45°С, накрая разтворът се концентрира под вакуум, остатъкът се разтваря в трифлуороцетна киселина при температура 0°С и през нощта се разбърква при стайна температура. Изпарява се под вакуум, остатъкът се разбърква с диетилетер, утайката се изсмуква, под вакуум и се суши. Киселият суров продукт накрая се разтваря във вода, киселинността на средата се коригира с разредена натриева основа до pH 7 и се подлага на ултрафилтруване през АМИКОН* УМ-З мембрана. Задържаното количество се суши чрез замразяване.

Добив: 4,6 g /84% от теор./

Водно съдържание /Карл- Фишер/: 9,5 % Елементен анализ /спрямо безводна субстанция/ :

Изчислено, %: С 47,18 Н 5,66 N 16,08 Na 10,00

Намерено,%: С 47,31 Н 5,52 N 16,30 Na 9,57 g/ Збмер-Gd-koMiuiekc на описаните в предходния пример лиганди

2,74 g /0,1 mmol/ от описаната в предходния пример 8f / натриева сол на комплексообразуваща киселина се подкисляват във водна среда с 5 ml ледена оцетна киселина, смесва с 725 mg/ /2 mmol/ Gd₂O₃ и се подлага на комплексообразуване в продължение на 2 h при температура 80°С. След охлаждане разтворът се филтрува, филтратът се подлага на ултрафилтруване през УМЗ /АМИКОН*/ и задържанното количество се довежда до състояние на минимална проводимост чрез редуване на катионообменник IR 120 /Н+ - форма/ и Анионообменник IRA 410/ /ОН- - форма/. Филтрува се от обменителя и филтратът се суши чрез замразяване.

Добив: 2,27 g /74% от теор./безцветен, парцалест прах водно съдържание /Карл- Фишер/:8,6%

Gd - опредеялне /ААВ/: 18,2%

МЛАДИ -ТОФ - мас- спектър: молпик при 27.992 /28,001 Da/

Елементен анализ /спрямо безводна субстанция/ :

Изчислено, %: С 41,82 Н 5,02 Gd 20,22 N 14,26

Намерено, %: С 41,99 4,96 Gd 19,87 N 14,40

Сравнителен пример in-vivo с едно специално клетъчно контрастно средство

Годността на описаното в пример II/ съединение като Blood - pool- агент е описана в следващия опит.

Работи се с плъхове (Шеринг - SPF)c от

200 до 250 g тежина. На всяко животно се инжектират интравенозно 0,2 ml/ обикновено 25 mmol/1 от следващия разтвор на контрастно средство: смес от по 1 част от съединение от пример I², насочено като съединение 1, и от 5 комплекс на 3,6,9-триаза-3,6,9-трис/карбоксиметил/-ундеканова дикиселина /Dy/DTPA/, посочен като съединение 2. Чрез катетър в артерия каротис комунис се вземат кръвни проби в следните интервали от време: 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 min след инжектиране. Във взетите кръвни проби обикновено се измерва концентрацията на гадолиний /Gd/ и на диспрозий /Dy/ чрез ядреноемисионна спектрометиря. /1СР - AES/. Останалата в кръвта част /количество/ от инжектираното контрастно средство-съединение l/Gd/и съединение 2/D/y, сравнителна субстанция/ може да бъде сравнено в едно и също опитно животно чрез различно маркиране. От концентрацията в кръвта може да се пресметне с помощта на специално програмно осигуряване /топтиф - програма/ а- и и в-период на полуразпадане, разпределените обеми, както и тоталната чистота. Поради това тези данни дават показания за наличието на съединения във вътрешносъдовото пространство, за съотношението на разпределяне в организма и отстраняването.

Резултат: преди всичко от предишна гледна точка се запазват подчертано високи концентрации в кръвта на съединение 1 в сравнение със специалното клетъчно контрастно средство /съединение 2/виж приложената фиг.1/.

Подчертано високите концентрации в кръвта на съединение 1 спрямо предишни резултати /сравнение със съединение 2/ показват ясно изразено по-малко обемно разпределение /виж Vdss/, а това означава, че съединение 1 се разпределя не както съединение 2 във вътрешносъдовото пространство /съдове/ и във специалното клетъчно пространство, ами в голямата си част се разпределя само във вътрешноклетъчното пространство. При по-нататъшното протичане на процеса кръвната картина обаче бързо пада и β - периодът на полуразпадане на съединение 1 е очевидно по-кратък, отколкото при другите Blood - pool-агенти. Кръвната чистота на съединение 1 е донякъде ограничена в сравнение със съединение 2, което се отличава също с подобно добро елиминиране от бъбреците.

Така описаното в пример 1 / съединение отговаря на изискването за един Blood - pool агенти: отстраняване от кръвта /чрез бъбреците/, но също така и показва едно ясно изразено по-малко разпределено обемно количество като специално клетъчно контрастно средство.

Фиг.1 измерена концентрация в кръвта на Gd съединение 1 и на Dy съединение 2/при плъхове (п=3) [Mmol/L]

съединение 1(М() t [min p.i.] ше 2 CD У) m

	Verbindung 1 (Gd)	Verbindung 2 (Dy)	Einheit
α- V/г	3.0 * 0.6	1.5-0.5	min
β- t’/_a	36.S 118.2	19.2*2.5	min
Vd ss	0.18 ±0.07	0.41 ♦ 0.04	L/kg
Total Clearance	13.6-1.5	16.8 - 0.9	ml/min'kg

Claims

Патентни претенции

1. Стъпаловидни полимерни комплекси, съдържащи следните компоненти:

а/ комплексообразуващи лиганди с обща формула

A-(X-[Y-(Z-<W-K_w>z)_y]J a I в която А означава азотсъдържащо стъпаловидно ядро с основен мултиплитет a; X и У независимо един от друг означават директна връзка или една стъпаловидна репродуцираща единица на репродуциращ мултиплитет х, съответно у; Z и W независимо един от друг означават стъпаловидна репродуцираща единица на репродуциращ мултиплитет z, съответно w, К означава остатък на комплексообразувател; а означава числото 2 до 12; х, у, z, и w независимо един от друг означават числа та 1 до 4; при условие, че най-малко две репродуциращи единици са различни, като за продукта на мултиплициране е валидно условието

16 < a.x.y.z.w < 64

5 и най-малко една от репродуциращите стъпаловидни единици X, Y_y Z, W означава една 1,4,7,10-тетраазациклододекан- или 1,4,8,11тетраазациклотетрадеканрепродуцираща единица:

10 в/ най-малко 16 йони на елементи с пореден номер от 20 до 29, 39, 42, 44 или 57 - 83, с/ в даден случай катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини и амиди на аминокиселини, и

15 d/ в даден случай ацилирани крайни аминогрупи.
2. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че А означава азотен атом, \

N—сн,—с:-._г

>1 R С(М— —N

в която тип означават числата 1 до

Е

N—Е

100; р е числото 0 до 10; U* е Q¹ или Е; U² е Q²или Е, като Е означава група

Q* /

-(СН₂)_о -CHj-N

Q² в която о е числото от 1 до 6; Q¹ е водороден атом или Q², като Q² е директна връзка, М е С^-С^-алкиленова верига, която в даден случай е прекъсната с 1 до 3 кислородни атома и/или в даден случай е заместена с 1 до 2 оксогрупи, Ro е разклонен или неразкло нен С^С^-алкилов остатък, нитроамино-, група на карбонова киселина или е

-(СН₂)_о -CHj-N и' / \ и² при което броят на радикалите Q² съответства на основен мултиплитет а.
3. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че стъпаловидните репродуциращи единици X, Y, Z и W независимо една от друга означават Е, при което о е числото 1 до 6; Q¹ е водороден атом или Q², като Q² е директна връзка, U³ е една -NHCO-(CH’2)o верига или Cj-Сц,алкиленова верига, която в даден случай е пре10 късната с 1 до 10 кислородни атома и/или 1 до 22 -N (CO) q-R₂, 1 до 2 фениленови и/или 1 до 2 фениленокси остатък или в даден случай е заместен с 1 до 2 оксо-, тиоксо-, карбокси-, С₁-С₅-алкилкарбокси-,С_|-С₅-алкокси;хидрокси15 , C.-Cj-алкилна група, при което q е числото 0 до 1 и R² е водороден атом, метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1-2 хидрокси- или 1 карбоксигрупа(и), L

U—N е водороден атом или групата

U³ - N з U—V / \ и¹

V е метинова група -СН, когато същевременно U⁴ е директна връзка или означава групата М, и U⁵ има едно от значенията на

COг /

U’, или V е групата — ЦН—V 1 когато ^_ \оU⁴ и U⁵ са идентични и едновременно означават директна връзка или групата М, и U⁶ е групата в която формула U' е Q’ или Е, U² е Q²или Е, като Е означава групата или е директна връзка, при условие, че най-малко една от стъпаловидните репродуциращи единици е дадените по-горе 1,4,7,10-тет45 раазациклододеканова или 1.4,8.11 -тетраазациклотетрадеканова репродуцираща единица.
4. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че свързаният към крайния азотен атом 50 на последното поколение на репродуцираща единица W комплексообразуващ остатък К е остатък с обща формула ΙΑ, IB или IC.

R⁵ R’OOC-H_aC СН-СО-α СН_а-СООЙ

N — CHjCH,--Ν-ΟΗ,ςΗ,---N

I I

R’OOC-HjC ’ CH,-C OOR (IB),

R**OOC-HjC | CH.-COCA CHj-co-a 1 N —CH,CH_a 1 --N —CH.CH. < 4 — N I < 1 ROOC-H_aC 1 ch,-coor’ (1C),

R‘ независимо един от друг означават водороден атом или металйонен еквивалент на поредни номера 20 - 29, 39, 42-44 или 57-83,

R² означава водороден атом, един метилов или един етилов остатък, който в даден случай може да бъзе заместен с 1-2 хидрокси или 1 карбоксигрупа/и/,

R³ означава

R⁴ R²

- СН - CO - N - U⁷ - Т - група или една

R⁴

- 0Н - СН - U⁷ - Т - група

ОН

R⁴ означава водороден атом или една права, разклонена, наситена или ненаситена Cj-Cj,- алкилова верига, която в даден случай е прекъсната с 1-10 кислородни атома, 1 фенилова група, 1 фениленоксигрупа и/ или в да ден случай е заместена с 1-5 хидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенилна група /и/,

R^J означава водороден атом или R⁴,

U⁷ означава в даден случай съдържаща 1-5 имино-, 1-3 фенилен-, 1-3 фениленокси-, 13 фениленимино-, 1-5 имидна, 1-2 хидразидна група, 1-5 карбонилна, 1-5 етиленоксигрупа, 1 карбомидна група, 1 тиокарбамидна група, 12 карбоксиалкиламино група, 1-2 естерни групи. 1-10 кислородни атома, 1-5 серни атома и/ или 1-5 азотни атома и/ или в даден случай заместена чрез 1-5 хидрокси-, 1-2 меркаптогрупи, 1-5, оксо- 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 15 карбоксиалкил-, 1-5 естерни и/или 1-3 аминогрупа/и/ права, разклонена, наситена или ненаситена С^С^- алкиленова група, която може да бъде заместена с 1-2 карбокси-, 1-2 сулфонови групи или 1-2 хидроксигрупи; Т озна чава една - СО-α, -NHCO -а- или -NHC3-aгрупа, като а означава място на свързване към крайния азотен атом на последното поколение на репродуциращата единица W.
5. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че за U⁷ значението С^С^-алкиленова верига съдържа групите

-СН₂-, -CHjNHCO-, NHCOCH₂O-, nhcoch₂oc₆h₄-, N/CH₂CO₂ Η/-, NHCOCH₂C₆H₄-, NHCjNHC6H₄-, CH₂OC₆H₄-, -CH₂CH₂O-, и/или е заместена c групите СООН, -CH₂COOH.
6. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че U⁷ означава

-СН,-, СН₂СН₂-, -СН₂СН,СН,-, -С₆Н₄-, С₆Н₁₀-, СН,С₆Н₃-, -CH₂NHCOCH₂CH/CH₂CO₂H/ -СД-.

-CH₂NHCOCH₂OCH₂-,

-ch,nhcoch₂c₆h₄-.
7. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че съдържащият се в стъпаловидните репродуциращи единици X, Y, X и W остатък U³ означава -СО-, -С0СН20СН2С0-, СОСН2-, -СН,СН,, -CONHC6H4-, -NHCOCH,-, -СОСН2СН2СО-, 5 -СОСН,-СН,СН2СО-, -СОСН2СН2СН2СН2СО-, CONCH2CH,NHCOCH2CH2CO-, -СОСН,СН2. NHCOCHjCHjCO-; остатъкът U⁴ означава директна връзка,- СН2СО-; остатъкът U⁵ означава директна връзка, -/СН₂/₄, -СН₂СО-, -СН/ 10 СООН/-, СН₂ОСН₂СН₂-, СН₂С₆Н₄-, СН,С₆Н₄ОСН,СН,-;

остатъкът Е означава групата
8. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 3, характеризиращи се с 20 това, че стъпаловидните репродуциращи единици Χ,Υ, Ζ и W независимо една от друга означават

-CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N<;

-COCHiNH-XCH^NH-; -COCH(N< XCH,)₄N< ;

-COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂OCH,CON(CH₂CH₂N< )₂;

-COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂N< )₂;

-COCH₂NH-; -COCH₂N< ;

-COCH₂CH₂CON'(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N< )₂;

-COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N< )₂]₂;

-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

-COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N< )CH(COOH)N< ;

CON(CH₂CH₂nh-)j

-cocHjCh₂conh

CON(CH₂CHjN<)₂

-COCH(CH.CH.CH,-N ) \ 2 ;

-COCH(CH₂CH₂-N ) ₂ —COCH(CH₂-N ) \ 2

NHCOCH-N^ /

NHCOCHj,—

NHCOCHjCH— N

NHCOCH₂CH-N\

-CONH

CON(CHjCI-lN< )₂

C0N(CH.Cr-₇N<)₂

-COCHjCHjCONH

CON(CHjCH₂NH-)j

CON(CH₂CHjNH-)j

-COCHjCHjCONH

OCHjCHjNH- OCHjCH₂N<.

OCHjCHjNH- OCHjCH₂N<

O(CHjCHjO)₂CHjCH₂NH0(CH,CHjO)jCHjCHjNH- (CH₂CHjO)₅CH₂CH₂N<

O(CH₂CHjO)₂CHjCH,N<

O(CHjCH₂O)₂CHjCHjNHOICHjCHjOIjCHjCHjN*
9. Стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че ш означава числото 1-3; п означава числото 1-3, о означава числото 1; р означава числото 0 - 3; М означава -СН₂-, -СО-, или СН₂СО-група и R⁰ означава една -CH2NU‘U², СН³- или NO2-rpyna.
10. Фармацевтични средства, съдържащи най-малко един стъпаловиден полимерен комплекс съгласно претенция 1, в даден случай съдържащи обичайните за фармацевтичната промишленост добавки.
11. Приложение на най-малко един полимерен комплексен съгласно претенция 1 за получаване на средства за NMR- или рентгенова диагностика.
12. Приложение на стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенция 1, за получаване на средства за диференциране на бенигнени и малигнени тумори в такива части на тялото, в които няма кръвно - мозъчна преграда.
13. Метод за получаване на стъпаловидни полимерни комплекси съгласно претенциите от 1 до 9, характеризиращ се с това, че съединенията с обща формула

A-{X-[Y-(Z-<W-_Sw>)_yll I' в която А означава азотсъдържащо стъпаловидно ядро на основен мултиплитет a; X и Y независимо един от друг означават директна връзка или стъпаловидна репродуцираща 5 единица на репродуциращ мултиплитет х, съответно у;

Z и W независимо един от друг означават стъпаловидна репродуцираща единица на репродуциращ мултиплитет, z, съответно w; а означава числото от 2 до 12, х, у, z и w независимо един от друг означават числото от 1 до 4 и β означава мястото на свързване на крайните NH-групи на последното поколение, на репродуцираща единица W, при условие, че най-малко две репродуциращи единици са различни и че за продукта на мултиплицирането важи условието

16 < a. X. у. Z. W < 64 и че поне една от стъпаловидните репродуциращи единици X, У, Z, W означава 1, 4, 7, 10- тетраазациклододекан- или 1, 4, 8, 11-тетраазациклотетрадекан-репродуцираща единица, взаимодейства с един комплекс или комплексообразувател К’ с обща формула ГА, ГВ или ГС

r’ooc-r’hc^ R^Tz ν—CH. 1 —CH₂ — N 1 Г 1 Г² N-CH,- 1 —CHj — N A , \ , chr’-co or’ CHR’-CO or^v

(ГА)

R’OOC-HjC

I

N

I R OOC-HjC

R^s

CH-CO- CHj-COOR¹

I I —CHjCH, N-CHjCHj---N

CHj-C OOR^r (IB).

R^rOOC-HjC OHj-COOR’’ p-c-oN —CHjCHj--N —CHjCHj —N

R’OOC-HjC CHj-COOR’ в които радикалите R¹' независимо един от друг означават водороден атом, един металйонен еквивалент с пореден номер 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или една киселиннозащитна група; R² е водороден атом, един метилов 5 или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1 - 2 хидрокси- или 1 карбоксигрупа; R³' е една

R⁴ R²

- CH - CO - N - U⁷ - Τ' - група или една 10 R⁴

- - CH - U⁷ - Τ' - група

ОН

R⁴’ означава един водороден атом или една права, разклонена, наситена или ненаси- 15 тена С^Сзд-алкилна верига, която в даден случай е прекъсната с 1-10 кислородни атома, 1 фенилова група, 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1-5 хидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фениленова група /и/; R⁵' озна- 20 чава водороден атом или R⁴; U⁷ означава в даден случай съдържаща 1-5 имино-, 1-3 фениленова групи, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1 -5 амидни групи, 1 -2 хидразидни, 1-5 карбоксилни, 1-5 етиленокси-, 1 карбамид- 25 на група, 1 -тиокарбамидна

1-2 карбоксиалкилимино-, 1-2 естерни групи, 1-10 кислородни атома, 1-5 серни и/ или 1-5 азотни атома, и/или в даден случай заместена с 1-5 хидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 30 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкил-, 1-5 естерни и/или 1-3 аминогрупи^ права, разклонена, наситена или ненаситена С^С^-алкиленова група, при което в даден случай съдържащите се фенилови групи могат 35 да бъдат заместени с 1 - 3 карбокси-, 1-2 сулфонови или 1-2 хидроксигрупи, Ί” означава една -С*О-, -СООН-, -Ν = С=О - или

-Ν = С = S - група и

С* О означава активирана карбоксилна 40 група, при условие, че когато К’ означава един комплекс 2, най-малко два /при двувалентните метали/, съответно три /при тривалентните метали/ от заместителите R¹ са металйонен еквивалент на посочените по-горе елементи и че 45 при желание карбоксилните групи са под формата на техни соли с неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини, в даден случай наличните защитни групи се отцепват, така получените стъ- 50 паловидни полимери - когато К’ означава комплексообразувател, взаимодействат по познат начин с най-малко един метален окис или метална сол на елемент с пореден номер 20-29, 39, 42, 44 или 57-83 и в даден случай накрая в така получените стъпаловидни полимерни комплекси наличните кисели водородни атоми частично или напълно се заместват с катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини и в даден случай наличните все още свободни крайни аминогрупи, при желание - преди и след металното комплексообразуване, се ацилират.
14. Съединения с обща формула Г А

R¹/ 'N— CH, —СН,—N

R’OOC-R’HC

Т -·

I '

Г

Г.

N-CH,chr’-co or'' в която радикалите R¹' независимо едни от други означават водороден атом, един металйонен еквивалент с пореден номер 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или една киселинозащитна група,

R² е водороден атом, един метилов или етилов остатък, който в даден случай е заместен с 1 -2 хидрокси- или 1 карбоксигрупа,

R³' означава

R⁴ R²

- CH - CO - N - U⁷ - Т - група или една R⁴

- 6н - CH - U⁷ - Т - група

ОН

R⁴ е водороден атом или една права, разклонена, наситена или ненаситена С,-С_малкилна верига, която в даден случай е прекъсната с 1-10 кислородни атома, 1 фенилова, 1 фениленоксигрупа и/или в даден случай е заместена с 1-5 хидроксилни групи, 1-3 карбоксилни, 1 фенилна група /и/

U⁷ означава в даден случай една съдържаща 1-5 имино-, 1-3 фениленови, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино, 1-5 амидни, 1-2хидразидни, 1-5 карбонилни, 1-5 етиленокси-, 1 карбамидна група, 1-тиокарбамидна, 1-2 карбоксиалкиламино-, 1-2 естерни групи, 1-10 кислородни атома, 1-5 серни и/или 1-5 азотни атома и/или в дадена случай заместена с 1-5 хидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкил-, 1-5 естерни и/ или 1-3 аминогрупи, права, разклонена или наситена или ненаситена С,-С₂₀- алкиленова група, при което в даден случай съдържащите се фениленови групи могат да бъдат заместени 5 с 1-2 карбоксилни, 1-2 сулфонови или 1-2 хидроксигрупи;

Т’ означава една - С*О-, -СООН-, -N =

С = S - или

-N = С = О- и

С*О е една активирана карбоксилна група.
15. Метод за получаване на фармацевтични средства съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че разтворените или суспендирани във вода или физиологичен солев разтвор стъпаловидни полимерни комплекси се превръщат в даден случай с помощта на обичайни за фармацевтичната промишленост добавки в подходящи за ентерално или парентерално приемане форми.