BG63990B1 - Фармацевтичен състав, метод за получаването му и приложение - Google Patents
Фармацевтичен състав, метод за получаването му и приложение Download PDFInfo
- Publication number
- BG63990B1 BG63990B1 BG102004A BG10200497A BG63990B1 BG 63990 B1 BG63990 B1 BG 63990B1 BG 102004 A BG102004 A BG 102004A BG 10200497 A BG10200497 A BG 10200497A BG 63990 B1 BG63990 B1 BG 63990B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- allergen
- tyrosine
- solution
- polymerized
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 26
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- -1 glutaraldehyde Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
- A61K39/36—Allergens from pollen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който се приготвя чрез полимеризиране на алерген исмесване на воден разтвор на алергена с разтвор на тирозин в силна водна киселина. След това сместаот разтвори се неутрализира, вследствие на което се съутаяват тирозинът и полимеризираният алерген. В даден случай продуктът се смесва с физиологично приемлив носител.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови състави за използване при десенсибилизираща терапия на страдащи от алергия.
Предшестващо състояние на техниката
В GB-A-1 492 973 е описан метод за приготвяне на съпреципитати на тирозина, съдържащи модифициран алерген, разпръснат в тях. Алергенът е модифициран чрез обработване със средство като глутаров алдехид, което причинява вътрешномолекулно омрежване и намалява алергенността на продукта в сравнение с немодифицирания алерген.
В ЕР-А-0 367 306 и Nakada et al., (Allergy, 54 [1985] 437 and seq.) са описани методи за приготвяне на полимеризирани алергени чрез продължително обработване на омрежващо средство, за да се предизвика вътрешномолекулно омрежване, последвано от филтриране или диализа за отстраняване на неполимеризиралия продукт. Полимеризираните алергени са описани като притежаващи намалена алергенност.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение е създаден фармацевтичен състав, съдържащ тирозин и полимеризиран алерген. Обикновено алергенът се покрива със и/или се адсорбира върху тирозина, например чрез съутаяване.
Алергенът може да бъде от която и да е причиняваща алергия субстанция, като полен (напр. от амброзия или бреза), храна, отрова на насекомо, плесен, животинска козина или кърлежи от домашен прах (D.farinae или D.pteronyssinus). В поспециален аспект, алергенът е от D. pteronyssinus. Както е използван тук, терминът “алерген” включва смес от алергени, която смес може да е от единствен източник или от повече от един източник.
В друг аспект изобретението се отнася до метод за приготвяне на фармацевтичен състав съгласно изобретението, който метод се състои в (а) полимеризиране на алергена, (б) смесване на воден разтвор на алергена с разтвор на тирозин в силна водна киселина, (в) неутрализиране на сместа от разтвори, като с това се съутаяват тирозинът и полимеризиралия алерген и (г) в даден слу чай. смесване на продукта с физиологично приемлив носител.
Подходящите физиологично приемливи носители включват фенол-физиологичен разтвор и 5 стерилна вода.
Алергенът се полимеризира чрез обработване с диалдехид, като глутаров алдехид, във воден разтвор при pH от 3 до 10, обикновено 7±1 и температура между 0 и 100°С, обикновено между jq 4 и 37°С, в продължение най-много на 10 h, например за около 2 h при стайна температура. Съотношението на алерген към глутаров алдехид обикновено е в порядъка 1:25 до 1:2, например около 1:4 т/т, въпреки че могат да се използват по-зисоки съотношения във връзка с по-дълго реакционно време (виж например ЕР-А-367 306, където се използват съотношения от около 3:1 и реакционно време от около 7h.
След това нискомолекулният продукт се отстранява чрез гелна филтрация или диализа, нап“θ ример диализа в тангенциален поток, и продуктът се суши чрез лиофилизиране или се използва директно в следващия стадий. Крайното молекулно тегло обикновено е най-малко 100 kD, например най-малко 250 kD, повече за предпочитане 300 kD. -5 Разтворът на полимеризирания алреген при pH 7±1, получен или като реакционна смес от процеса на полимеризация, или чрез разтваряне на твърдото вещество, след това се смесва с разтвор на тирозин в силна водна киселина. Силната кисе30 дина е обикновено неорганична, за предпочитане солна киселина. Разтворът на полимеризиран алерген, който се използва в този етап, обикновено съдържа между 0,1 pg/ml и 100 pg/ml алергенов протеин. Съотношението на алерген:тирозин в сместа 35 обикновено е в порядъка 1:4x10s до 1:4x1ο2 т/т.
Получената смес от разтвори на алерген и тирозин се неутрализира. Под неутрализиране се разбира довеждане на pH до стойност от порядъка от 4,0 до 7,5. Важно е, в нито един момент, или 40 поне в продължително време, докато трае неутрализацията, pH стойността на разтвора да не надвишава забележимо стойност над 7,5. Това условие може да се изпълни чрез енергично разбъркване на разтвора и чрез използване само на изис45 кваното количество основа, ако се желае. Към разтвора на алергена могат да се добавят различни буфериращи средства, за да се подпомогне контролирането на pH през време на етапите на смесване и неутрализиране.
Особено полезен метод за провеждане на неутрализацията е разтворът на тирозин в киселина и неутрализиращата основа да се вливат в разтвора на алергена на отделни потоци. Скоростите на потоците на прибавяните разтвори се контролират чрез състоянието на pH, тоест чрез апаратура, която регулира потока на единия или на двата разтвора, така че pH стойността на реакци- 5 онната смес по същество да остава постоянна на предварително определено ниво. Съгласно изобретението е установено, че оптимални резултати се получават обикновено чрез контрол на pH в порядъка на 6,5 до 7,5. Въпреки че точното pH може да варира съобразно естеството на алергена.
Резултатът от неутрализацията е незабавното утаяване на тирозина, през време на което и/или след което разтворът на алергена се поглъща и/или адсорбира. След утаяването сместа или се промива веднага, или се оставя да стои за период от няколко часа до ден или два, преди да се промие. Желателно е утайката да се получи колкото е възможно по-фина и това се постига с бързо неутрализиране на разтвор, придружено от енергично разбъркване, докато се осъществи това.
Получената утайка може да бъде отделена от разтвора чрез центрофугиране или филтриране и да се промие, например с фенол-физиологичен разтвор, преди да се суспендира отново във физиологично приемлив носител, такъв като фенол-физиологичен разтвор или стерилна вода, за да се получи състав за инжектиране, за използване при десенсибилизиращата терапия.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващият пример илюстрира настоящото изобретение:
Пример
Неутрален разтвор от приблизително 2,5 mg/ml, екстрахиран от D.pteronyssinus протеин, който е частично пречистен чрез диализа или фракциониране, се полимеризира чрез прибавяне на равен обем or 1 % т/о глутаров алдехид и сместа се разбърква в продължение на приблизително 2 h при стайна температура. Реакцията се спира чрез прибавяне на равен обем от 2% т/о глицин и сместа се разбърква в продължение на още 1 h, при стайна температура. Продуктът с ниско молекулно тегло се отстранява чрез диафилтрация през мембрана с молекулно тегло, изк10 лючително от 300 kD. След това сместа се филтрира стерилно и се лиофилизира.
Разтвор на полимеризирания алерген се приготвя или директно от стерилно филтрирания разтвор, или чрез възстановяване на лиофилизирания твърд остатък. Този разтвор съдържа 10 pg/ ml фосфатен буфер pH 7,1. Разтворът на алергена се съутаява с тирозин чрез едновременно прибавяне на един обем от L-тирозин в HCI (приготвен чрез разтваряне на 24 g L-тирозин до 100 ml с 3,4 М HCL) и един обем от 3,2 М NaOH, до четири обема разтвор на алерген, при енергично разбъркване. Така получената суспензия се центрофугира, промива се повтарящо се с буфериран физиологичен разтвор за отстраняване на онечиствания и се суспендира повторно до първоначалния обем в буфериран физиологичен разтвор pH 6±1.
Патентни претенции
Claims (6)
1. Фармацевтичен състав, съдържащ тирозин и полимеризиран алерген, характеризиращ се с това, че полимеризираният алерген има молекулно тегло най-малко 100 kD.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алергенът е покрит с и/или адсорбиран върху тирозин.
3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че алергенът е получен от D.pteronyssinus.
4. Метод за приготвяне на фармацевтичен състав съгласно някоя от предходните претенции, характеризиращ се с това, че (а) алергенът се полимеризира, (б) воден разтвор на алергена се смесва с разтвор на тирозин в силна водна киселина, (в) сместа от разтвори се неутрализира, като при това се съутаяват тирозинът и полимеризирания алерген и (г) в даден случай продуктът се смесва с физиологично приемлив носител.
5. Състав съгласно претенция 1 до 3 за използване при десенсибилизираща терапия на страдащи от алергия.
6. Използване на състав съгласно претенции 1 до 3 за производство на лекарствено средство за десенсибилизираща терапия на страдащи от алергия.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9508785.4A GB9508785D0 (en) | 1995-04-29 | 1995-04-29 | Novel compositions |
| PCT/EP1996/001733 WO1996034626A1 (en) | 1995-04-29 | 1996-04-25 | Composition of tyrosine and polymerised allergen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102004A BG102004A (bg) | 1998-11-30 |
| BG63990B1 true BG63990B1 (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=10773769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102004A BG63990B1 (bg) | 1995-04-29 | 1997-10-29 | Фармацевтичен състав, метод за получаването му и приложение |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0825874A1 (bg) |
| JP (1) | JPH11504338A (bg) |
| KR (1) | KR19990008120A (bg) |
| CN (1) | CN1132629C (bg) |
| AU (1) | AU705873B2 (bg) |
| BG (1) | BG63990B1 (bg) |
| BR (1) | BR9608123A (bg) |
| CA (1) | CA2217388A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ288401B6 (bg) |
| EA (1) | EA199700271A1 (bg) |
| GB (1) | GB9508785D0 (bg) |
| HU (1) | HUP9802237A3 (bg) |
| NO (1) | NO974893L (bg) |
| NZ (1) | NZ308080A (bg) |
| PL (1) | PL183484B1 (bg) |
| SK (1) | SK281877B6 (bg) |
| TR (1) | TR199701265T1 (bg) |
| WO (1) | WO1996034626A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA963340B (bg) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9706957D0 (en) * | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| GB9820525D0 (en) | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| GB0000891D0 (en) | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
| GB201106802D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Allergy Therapeutics Ltd | Process for preparing vaccine composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1377074A (en) * | 1971-07-13 | 1974-12-11 | Beecham Group Ltd | Process for preparing injectable compositions |
| US4070455A (en) * | 1974-02-16 | 1978-01-24 | Beecham Group Limited | Process for preparing injectable desensitizing compositions and products thereof in microparticle form |
| EP0058021A3 (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions |
| ES2013359A6 (es) * | 1988-11-04 | 1990-05-01 | Corporacion Biolog Farmaceutic | Procedimiento para la fabricacion de alergenos inmunogenicos polimerizados. |
-
1995
- 1995-04-29 GB GBGB9508785.4A patent/GB9508785D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-25 CZ CZ19973429A patent/CZ288401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-25 NZ NZ308080A patent/NZ308080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-25 PL PL96323104A patent/PL183484B1/pl unknown
- 1996-04-25 SK SK1461-97A patent/SK281877B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-25 EA EA199700271A patent/EA199700271A1/ru unknown
- 1996-04-25 WO PCT/EP1996/001733 patent/WO1996034626A1/en not_active Ceased
- 1996-04-25 CN CN96193592A patent/CN1132629C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-25 EP EP96914124A patent/EP0825874A1/en not_active Withdrawn
- 1996-04-25 KR KR1019970707645A patent/KR19990008120A/ko not_active Ceased
- 1996-04-25 TR TR97/01265T patent/TR199701265T1/xx unknown
- 1996-04-25 AU AU57616/96A patent/AU705873B2/en not_active Expired
- 1996-04-25 JP JP8532981A patent/JPH11504338A/ja active Pending
- 1996-04-25 CA CA002217388A patent/CA2217388A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-25 HU HU9802237A patent/HUP9802237A3/hu unknown
- 1996-04-25 BR BR9608123A patent/BR9608123A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 ZA ZA963340A patent/ZA963340B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-23 NO NO974893A patent/NO974893L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-29 BG BG102004A patent/BG63990B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9508785D0 (en) | 1995-06-21 |
| WO1996034626A1 (en) | 1996-11-07 |
| HUP9802237A2 (hu) | 1999-02-01 |
| EP0825874A1 (en) | 1998-03-04 |
| NZ308080A (en) | 1999-05-28 |
| PL183484B1 (pl) | 2002-06-28 |
| AU5761696A (en) | 1996-11-21 |
| KR19990008120A (ko) | 1999-01-25 |
| CN1132629C (zh) | 2003-12-31 |
| SK281877B6 (sk) | 2001-08-06 |
| ZA963340B (en) | 1997-03-27 |
| JPH11504338A (ja) | 1999-04-20 |
| NO974893D0 (no) | 1997-10-23 |
| EA199700271A1 (ru) | 1998-04-30 |
| CA2217388A1 (en) | 1996-11-07 |
| SK146197A3 (en) | 1998-05-06 |
| CN1183046A (zh) | 1998-05-27 |
| BG102004A (bg) | 1998-11-30 |
| CZ342997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| PL323104A1 (en) | 1998-03-16 |
| NO974893L (no) | 1997-10-23 |
| CZ288401B6 (en) | 2001-06-13 |
| TR199701265T1 (xx) | 1998-02-21 |
| BR9608123A (pt) | 1999-02-09 |
| HK1010834A1 (en) | 1999-07-02 |
| AU705873B2 (en) | 1999-06-03 |
| HUP9802237A3 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6417166B2 (en) | Thin mineralized collagen membrane and method of making same | |
| EP0018561B1 (de) | Verfahren zur Stabilisierung von Blutgerinnungsfaktoren | |
| EP0663407A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von rekonstituiertem Lipoprotein | |
| DE69002427T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats des Faktor VIII-von Willebrand-Faktor-Komplexes der Blutgerinnung aus Vollplasma. | |
| EP0784632A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von hochreinem von willebrand-faktor | |
| US4070455A (en) | Process for preparing injectable desensitizing compositions and products thereof in microparticle form | |
| SK54993A3 (en) | Imidoester cross-linked hemoglobin compositions | |
| BG63990B1 (bg) | Фармацевтичен състав, метод за получаването му и приложение | |
| US6313103B1 (en) | Pectic substance as a growth factor stabilizer | |
| US8105605B2 (en) | Allergen formulation | |
| JP2005220070A (ja) | 神経再生および保護のための生体吸収性高分子ハイドロゲル製剤 | |
| MXPA97008336A (en) | Composition of tyrosine and allergen polymerize | |
| HK1010834B (en) | Composition of tyrosine and polymerised allergen | |
| JP3153811B2 (ja) | ペプシン処理ゼラチン | |
| JP3263857B2 (ja) | 抗体産生組成物および抗体産生法 | |
| SU1165406A1 (ru) | Способ получени альбумина | |
| JP2005145852A (ja) | 抗体凝集体の除去方法 |