BG63861B1

BG63861B1 - Състави, съдържащи антимикотично средство и фосфолипид

Info

Publication number: BG63861B1
Application number: BG103404A
Authority: BG
Inventors: Roger EMBRECHTS; Frank ODDS; DONCKER Piet DE
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1997-04-14
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2003-04-30
Also published as: ZA983057B; CN1155359C; EP0975312A1; UA54466C2; EE03548B1; CZ167699A3; BG103404A; EE9900193A; AP1232A; BR9806268A; HK1022841A1; AU727596B2; HUP0001970A2; ID21764A; RU2198649C2; ES2181217T3; DE69806916D1; HUP0001970A3; KR20000069081A; JP2001519822A

Abstract

(54) СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ АНТИМИКОТИЧНО СРЕДСТВО И ФОСФОЛИПИД@(57) Изобретението се отнася до съставина продукти, почистващи тялото и косата, по-специално шампоани, които съдържат като първи активен компонент едноили повече антимикотични средства, инхибиращи биосинтезата на ергостерол от гъбички, и като втори активен компонент - синтетичен амфотерен фосфолипид, действащ също като повърхностно активно вещество и като носител.

Description

Изобретението се отнася до състави като почистващи продукти за тяло и коса, поспециално шампоани, които съдържат като първи активен компонент един или повече антимикотици, инхибиращи биосинтезата на ергостерол от гъбички, като втори активен компонент синтетичен амфотерен фосфолипид, който действа едновременно и като повърхностно активно средство, и като носител, и са известни в областта почистващи тялото или косата компоненти.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са лечебни шампоани, например кетоконазолови шампоани, които се продават като 2% готови форми и показват благоприятни ефекти при пърхот и себореен дерматит след топично приложение. Кетоконазолът е описан от Rosenberg et al., в US 4 569 935 като полезен при топично лечение на псориазис и себореен дерматит. Шампоани, съдържащи кетоконазол, които показват по-добри козметични свойства като пенливост и кондициониране и са приемливо стабилни към разпадане, така че могат да се приготвят във форми, съдържащи по-малко от 2% активен компонент, са описани в US 5 456 851. Елубиолови шампоани, които имат регулиращо кожната мазнина действие, са известни от WO-93/18743. Някои противопърхотни готови форми съдържат въглищен катран, селенов сулфид или пиритионова сол, например цинков или натриев пиритион, като активен компонент. В WO-96/29045 най-общо са описани комбинации от такива цитотоксични средства и противогьбични средства за лечение на себореен дерматит по скалпа; конкретно описано е комбинираното използване на неидентифициран състав, който съдържа 1,8% каменовъглен катран и неидентифициран разтвор, съдържащ 2% кетоконазол. В WO-96/29983 са описани меки водни детергентни състави, съдържащи от около 4 до около 12 тегл. % анионно повърхностно активно вещество, амфотерно повърхностно активно вещество в концентрация от най-малко около 0,75 тегл.ч. за тегловна част от споменатото анионно повърхностно активно вещество и едно или повече от 11 изброени терапевтични средства.

В US 4 209 449 (ЕР-0 013 713) са описани синтетични амфотерни фосфолипиди, които показват очевидни пенещи, вискозитетструктуриращи, омокрящи, почистващи, детергентни, антистатични и емулгиращи свойства. Много от синтетичните амфотерни фосфолипиди, описани там, са търговски достъпни от Mona Industries, Inc. Paterson, NJ, USA под наименованието Phospholipid PTC (кокамидопропилфосфатидил PG-димониев хлорид), Phospholipid EFA (линоламидопропилфосфатидил PG-димониев хлорид), Phospholipid PTS (стеарамидопропил фосфатидил PG-димониев хлорид).

Шампоаните от известното ниво на техниката, които съдържат противопърхотни средства, са композирани по такъв начин, че да се постига оптимален баланс между ефикасност и лоносимост; концентрацията на активния компонент в лечебните шампоани е такава, че колкото е възможно повече потребители да бъдат лекувани ефективно и възможно най-малко от тях да страдат от вредни странични ефекти. Независимо от това, остава съществена част от пациентите, които не се повлияват благоприятно като ползват шампоаните от предшестващото състояние на техниката, било зашото те не отговарят на лечението или полошо - защото не понасят лечението със специфичен медицински шампоан.

Броят на пациентите, нереагиращи на специфичен лечебен шампоан, може да бъде много голям (кетоконазол до 30%; селенов сулфид до 40%). Вследствие на това има нужда от нови шампоани, които да осигуряват ефективно противопърхотно лечение за по-голям брой пациенти, използващи такъв нов шампоан; т.е. такъв, към който нереагиращите са помалко, в сравнение с шампоаните от предшестващото състояние.

Пациентите и властите, одобряващи лечебните шампоани, прилагат все по-строги критерии, на които такива шампоани трябва да отговарят. Между тези критерии най-важните са: отсъствие на допълнително утежняване на състоянието, дължащо се на лечението, възможно най-малко проявяване на странични ефекти, допълнително намаляване на симпто ми като дразнене, сърбеж и лющене (двата са близки и освобождават лющенето); подобрена козметична приемливост, по-специално добри почистващи свойства, отсъствие на миризма или зловоние, отсъствие на оставяне на петна 5 или цапане на дрехите и цялостна лесна преработваемост (свойства на мокро и сухо смесване) . Пърхотът или себорейният дерматит често се придружават от високо или излишно продуциране на масло или себум и съставите, кои- 10 то могат да имат благоприятен ефект върху тях, очевидно биха представлявали по-нататъшен напредък в лечението на пърхота.

За да бъдат отстранени посочените недостатъци, е формулирана наново шампоано- 15 вата база. Все още има нужда от увеличаване на поносимостта/приемливостта на лечебните шампоани, т.е. желани са шампоани, с по-добра поносимост при по-голям брой пациенти.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до състави на продукти за почистване на тяло и коса, поспециално шампоани, съдържащи като първи 25 активен компонент, състоящи се по същество от един или повече фунгициди, които инхибират биосинтезата на ергостерол от гъбички, като втори активен компонент - синтетичен амфотерен фосфолипид и като носител - известни в 30 областта почистващи тялото и косата компоненти.

В следващото описание изобретението се пояснява, като се използват примери за шампоани, като комбинациите съгласно настоящо- 35 то изобретение могат да се използват също и в други продукти за почистване на тялото и кожата.

Комбинацията от две различно действащи противопърхотни средства има две отчетливи предимства пред шампоаните съгласно 40 предшестващото състояние на техниката, които съдържат който и да е от активните компоненти самостоятелно. Първо, увеличен брой пациенти, страдащи от пърхот или себореен дерматит, реагират на шампоаните съгласно нас- 45 тоящото изобретение. Второ, някои комбинации действат синергично и вследствие на това концентрацията на двата различни типа средства може да бъде намалена, като по този начин се увеличава поносимостта. Всеки клас от 50 компонентите ще бъде разгледан поотделно.

Много от компонентите, посочени по-на татък, са търговски достъпни в готови форми (напр. водни разтвори), не като чисти съединения. Количеството на компонента, който може да бъде използван при приготвяне на готови форми съгласно настоящото изобретение, обикновено се изразява като % (т/т) и се отнася до количеството на търговски достъпния продукт, който трябва да се използва, а не за количеството на чист продукт.

Фунгицидът, инхибиращ биосинтезата на ергостерол от гъбички, за предпочитане е азол, алиламин или смес от тях. За предпочитане азолът се избира от групата кетоконазол, еконазол, елубиол, миконазол, итраконазол, флуконазол и смеси от тях. Предпочитаните алиламини се избират от групата тербинафин, нафтифин и смеси от тях. Азоловите съединения кетоконазол, еконазол и елубиол са най-предпочитани, понеже те най-малко увреждат нормалната флора на кожата, по-специално на скалпа. Кетоконазолът и елубиолът са специфично предпочитани, тъй като те предизвикват взаимен синергичен ефект върху дерматофитни гъбички, когато се използват в комбинация с фосфолипид (vide infra). Ефективните количества от фунгицидите в съставите съгласно изобретението са приблизително от 0,1 до около 2% (т/т) и за предпочитане от 0,5 до 1 % (т/т). Както ще бъде обяснено по-нататък, при най-ниската стойност на този порядък, може да бъде необходимо да се вземат специално предпазни мерки, за да се осигури шампоанът да не загуби своята ефикасност поради разпадане на фунгицидното съединение при съхранение. Концентрации, по-високи от тези, които са посочени, в никакъв случай не подобряват в по-висока степен лечението на състоянията и като цяло са повече вредни, отколкото благоприятни.

Вторият активен компонент е синтетичен, амфотерен фосфолипид с формула ——^Ν*) ”^χα

X в която R означава С₇-С₁₉ алкилова група с права, наситена, мононенаситена или полиненаситена верига; х означава 1, 2 или 3 и сборът на х+у има стойност 3; и смеси от тях. Радикалът R-(OO)- по такъв начин означава ацилов остатък на С_{8 20} карбоксилна киселина

с права, наситена, мононенаситена или полиненаситена верига; примери за такива киселини са октанова (каприлова), нонанова, деканова (капрова), ундеканова, 10-ундеценова, додеканова (лауринова), тридеканова, тетрадеканова (миристинова), пентадеканова, хексадеканова (палмитинова), палмитолеинова, хептадеканова, октадеканова (стеаринова), 9-октадеканова (олеинова), 9,12-октадекадиенова (линоленова), 9,12,15-октадекатриенова (линолеинова), нонадеканова, ейкозанова (арахидинова) и 5,8,11,14-ейкозатетраенова (арахидонова) киселини. Фосфолипидите могат да бъдат в количества приблизително от 0,04 до 10% (т/т) и за предпочитане от 0,25 до 2% (т/т). Установено е, че естеството на специфичната фосфолипидна форма има ефект върху количеството, ако се изразява като % (т/т). Предпочитани фосфолипиди са тези, в които R-(C^WO)- е стеаринова, линоленова или кокосова мастна киселина (която е смес от лауринова, миристинова, палмитинова и стеаринова киселина). Фосфолипидите и техни препарати са известни от US 4 209 449. Някои са търговски достъпни, доставяни от притежателя на патента Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey; USA; напр. Phospholipid PTC (кокамидопропилфосфатидил PG-димониев хлорид), Phospholipid EFA (линоламидопропилфосфатидил PG-димониев хлорид) , Phospholipid SV (палмитамидопропилфосфатидил PG-димониев хлорид) и Phospholipid PTS (стеарамидопропилфосфатидил PG-димониев хлорид).

Phospholipid РТС е най-предпочитаният активен компонент и е водна форма, която има съдържание на твърдо вещество 47%, представлява бистра жълта течност и дава pH около 7, когато се разрежда до 10% в 50/50 2пропанол/вода.

За предпочитане първият и вторият активен компонент се съдържат в количества, които осигуряват взаимен синергичен ефект върху инхибирането на растежа на дерматофитни гъбички, по-специално видовете, свързани с пърхот и себореен дерматит, т.е. Malassezia furfur (Pitirosporum ovale), но също и други гъбички като Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton species, свързани например с дерматофитоза, pityriasis versicolor и подобни. Съотношението на количествата на първия и втория активен компонент зависи от естеството на активния компонент и от предназначение то. По-специално, счита се, че съотношението тегло:тегло между първия и втория активен компонент (фунгицид:пиритион) може да бъде приблизително от 5:1 до 1:150, по-специално от 2:1 до 1:25. Например, както вече бе споменато, кетоконазолът и елубиолът, когато се използват в комбинация с фосфолипид, поспециално когато се използват в подобни количества, като в тегловно съотношение приблизително от 2:1 до 1:25, по-специално 1:20, произвеждат синергичен ефект върху гъбички, по-специално върху Malassezia furfur.

Шампоаните съгласно изобретението могат удобно да се приготвят в готови форми, като се използват известни в областта бази за шампоани; известните в областта компоненти за шампоани са едно или повече повърхностно активни вещества, пенещо средство, уплътняващо средство, консервант и антиокислител и киселина, или основа, или буфер, достатъчни да придадат на шампоана pH приблизително от 4 до 10. Един компонент може да има две или повече функции, например повърхност- ₈, но активно средство и пенещо средство, или ... антиокислител и буфер.

Подходящите повърхностно активни вешества за използване в шампоаните съгласно изобретението могат да бъдат избрани от групата С_|4 олефинсулфонати, натриев лаурилсулфат, TEA лаурилсулфат, натриев лауретсулфат, кокамидопропиламинооксид, лауриламинооксид, лаурамидо DEA, кокамидопропилбетаин, лаурилдиметилбетаин, кокодиметилсулфопропилбетаин, натриев кокоилсаркозинат, динатриев олеамидо MIPA сулфосукцинат, динатриев кокамидо MIPA сулфосукцинат, динатриев лауретсулфосукцинат, кокоамфокарбоксиглицинат, динатриев олеамидо МЕА сулфосукцинат, аминоглицинати, аминопропионати и аминосултаини и смеси от същите. За предпочитане в настоящите шампоани може да се използва смес от две или повече повърхностно активни вещества, в частност натриев лауретсулфат и натриев кокоилсаркозинат; или натриев лауретсулфат и динатриев лауретсулфосукцинат; или натриев лаурилсулфат, натриев лауретсулфат, TEA лаурилсулфат и кокамидопропилбетаин. В шампоаните съгласно изобретението общото количество на повърхностно активно вещество може да бъде приблизително от 36 до 55% (т/т). За предпочитане теглото на амфотерното повърхностно активно ве щество е по-малко от 15 тегл.% от общото количество на повърхностно активните вещества.

В посочените дефиниции и по-нататък терминът “МЕА” означава моноетаноламид с формула RCO-NH-CH₂CH₂-OH, терминът DEA” означава диетаноламид с формула RCO-N (СН₂СН₂ОН)₂, “TEA” означава триетаноламоний; терминът “MIPA” означава моноизопропаноламид с формула RCO-NH₂-CH₂-CHOH-CH₃; като всяка RCO-група е остатък от мастна киселина, като С_{13 |9} алкилкарбонилна или алкенилкарбонилна група.

Подходящите пенещи средства (усилватели на пяната и стабилизатори) за използване в шампоаните съгласно изобретението могат да бъдат избрани от групата на моно- и диалканоламиди на мастни киселини, съдържащи кокамид МЕА, кокамид DEA, олеамид МЕА, олеамид DEA и смеси от тях. Пенещите средства могат да се съдържат приблизително от 1 до 10% (т/т), за предпочитане от 2 до 6% (т/т), по-специално 4-5% (т/т). Тези компоненти обикновено имат също уплътняващо действие върху готовата форма.

Подходящи консерванти за използване в шампоаните от изобретението са дерматологично приемливите консерванти, например тетранатриев или динатриев EDTA, метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, етилпарабен, имидазолидинил карбамид, феноксиетанол, кватерниум 15, лимонена киселина, за предпочитане в комбинации един с друг. Тетранатриев и динатриев EDTA и лимонената киселина функционират също като хелатиращи средства.

Както е описано в US 5 456 856, когато концентрацията на кетоконазола, или тази на всеки от другите антимикотични средства, е на долния край на обхвата, посочен по-горе, прибавянето на грижливо контролирано количество от антиокислител, избран от групата бутилхидрокситолуен (“ВНТ”), бутилхидроксианизол (“ВНА”), аскорбинова киселина и N-ацетилцистеин ефективно стабилизира кетоконазола или друг азол, намиращ се в шампоана, срещу разпадане през време на ускорено стареене в продължение на 13 седмици при 50°С, за което се счита, че съответства на съхранение при стайна температура в продължение на 2 години. Приема се, че стабилността е ефективна, когато загубата на активен компонент през време на съхранение не е по-голяма от 10%. Съотношението на ВНТ или ВНА,за кое то е намерено, че е най-ефективно, е в порядъка от около 0,01% до около 1% (т/т). Съотношения по-големи от това количество не стабилизират кетоконазола така ефективно през 13-седмичен период на ускорено стареене, макар че, ако се удължи периодът на ускорено стареене повече от 13 седмици, по-големите съотношения на ВНТ или ВНА проявяват тенденция да са по-ефективни, тъй като ВНТ или ВНА самите те са също предмет на разпадане. Обаче, добре е признато от правителствените контролни агенции и във фармацевтичната и козметичната промишленост, че изпитване в продължение на 13 седмици при 50°С е напълно достатъчно да се предскаже стабилността на продукта през време на нормално съхранение в склад в продължение на две (2) години при стайна температура. Еднакво важно е също. че поради съображения за безопасност (т.е. да се сведе до минимум потенциалът за сензибилизиране на кожата) е желателно да се използват колкото е възможно по-малко количество от ВНТ или ВНА.

Тъй като ползвателите на шампоани очакват шампоанът да бъде леко вискозен, често се включват в готовата форма един или повече уплътнители, които му придават вискозитет в порядъка на 4,000 до 9,000 mPa.s при стайна температура. Подходящ уплътнител е карбомер или поликарбоксилна киселина като Carbopol™ 1342 или Carbopol™ 1382, която уплътнява чрез прибавяне на натриев хидроксид или натриев хлорид в края на приготвянето. Други подходящи уплътнители са пенещите средства, посочени по-горе, за предпочитане кокамид МЕА.

Шампоанът може да съдържа освен това едно или повече средства, придаващи перлен цвят, избрани от групата етиленгликолдистеарат, етиленгликолмоностеарат и смеси от тях при концентрация от 0,0 до 2%; един или повече растителни екстракти, например от алое, арника, бреза, мехуресто водорасло, тинтява, женшен, хамамелис, глог, хина, лимон, настурциум, розмарин, чаен храст и подобни, в концентрация от 0,0 до 3%; противовъзпалителни продукти от синтетичен или природен произход, напр. бизаболол, в концентрация от 0 до 5%; ароматизиращи средства в концентрация от 0 до 2%; и един или повече оцветители.

Шампоанът освен това може да съдържа от 0 до 10% кондициониращо средство ка то поликватерниум-7, поликватерниум-10 или подобен катионен кватернерен полимер, например кватернерен силиконов полимер. Подходящи са също и други силиконови съединения като полиалкилсилоксани, полиалкиларилсилоксани, полиетерсилоксанови съполимери и смеси от тях. Полиалкилсилоксани, полезни за целта, са например полидиметилсилоксани (PDMS). Полиалкиларилсилоксани, които могат да се използват включват полиметилфенилсилоксани. Полиетерсилоксансъполимери, които могат да се използват, са модифицирани с полипропиленоксид полидиметилсилоксани. Могат да се използват също етиленоксид или смеси на етиленоксид и пропиленоксид. Предпочитат се водоразтворимите от тях. Найжелани за използване от посочените силоксанови полимери са смолите. Тези силоксанполимерни смоли са устойчиви, обратно на течност или флуид, с високи молекулни тегла от около 200 000 до около 1 000 000 и вискозитет от около 100 000 mPa.s до около 150 000 mPa.s при 25°С. Предпочитат се полидиметилсилоксанови смоли. Тези смоли имат вискозитет от около 100 000 mPa.s до около 150 000 mPa.s при 25°С. Смолите, избрани за използване съгласно изобретението, имат такъв вискозитет, че когато се смесят с PDMS флуид, вискозитетът на сместа от смола и флуид пада в този порядък. Такива PDMS флуиди се използват в концентрации от около 50 до около 60% от общото тегло на сместа смола-флуид. Особено предпочитана за изобретението е смес, съдържаща приблизително от 40 до 60% PDMS флуид и от 60 до 40% PDMS смола. Предпочитан PDMS флуид е диметиконфлуид, който има вискозитет от около 350 mPa.s при 25°С .

Съгласно настоящото изобретение pH на шампоаните се установява, като се използват дерматологично приемливи киселини, основи и буфери. Стойността на pH може да бъде приблизително от 4 до 10, но за предпочитане е от 6,5 до 8, по-специално от 6,9 до 7,4.

Някои от първите активни компоненти, когато са при приблизително неутрално pH (pH 6 до 8), имат ограничена разтворимост. С оглед да се задържат тези средства хомогенно разпределени в шампоана, може да се прибавя суспендиращо средство като Avicel RC-591™ (смес от натриева карбоксиметилцелулоза и микрокристална целулоза). Някои от компонентите бази за шампоани обаче имат значи телни суспендиращи свойства и вследствие на това включването на специфични суспендиращи средства в настоящите шампоани е изцяло по избор.

Компонентите на шампоана се използват в обичайните количества в %, например:

a) 36 до 55 повърхностно активно вещество;

b) 2 до 6 пенещо средство;

c) 0.1-2 антимикотично средство;

d) 0.05-2 фосфолипид;

e) 0.2-1,3 уплътняващо средство;

f) 0.01-1 ВНТили ВНА;

g) консерванти, достатъчни да забавят разпадането на крайния състав с оглед да се получи адекватен срок на съхранение;

h) киселина, основа или буфер, които дават pH в желания порядък; и

i) вода q.s. до 100% (т.е. достатъчно вода да се получат 100%).

Примери за изпълнение на изобретението

В следващите редове е даден общ метод за приготвяне на шампоаните съгласно изобретението. Подходящи количества за всяка от съставките могат да бъдат произведени от предходното описание и от примерните готови форми, показани в таблиците тук по-нататък.

В съд се зарежда 1,64% съхраняван разтвор на Carbopol 1342 (приготвен, като се използва Quadro диспергиращо средство, което функционира, като поддържа прахообразния полимер равномерно разпределен, и при вкарване на праха чрез вакуум в поток от вода) и дейонизирана вода и се нагрява до около 70°С. Прибавят се двете повърхностно активни вещества, т.е. натриев лауретсулфат и натриев кокоилсаркозинат, последвани от пенещото средство, кокамид МЕА и средството за придаване на перлен цвят (етиленгликолдистеарат) и се разбърква до пълно разтваряне. След това се прибавя ВНТ и сместа се разбърква до пълното му разтваряне. Разтворът се оставя да се охлади малко, след което се прибавя антимикотичното средство, като се разбърква добре (Антимикотичното средство се прибавя, докато pH е слабо кисело, за да се улесни разтварянето). След това фосфолипидът се диспергира в сместа и се разбърква, докато се разпредели хомогенно. Сместа се оставя да се охлади до около 40°С, при която температура се прибавя кондициониращото средство (по ликватерниум-7), консервантите кватерниум-15 и тетранатриев EDTA, оцветителите и ароматизиращите средства и NaCl за уплътняване на разтвора. Довежда се pH на разтвора до 6,9-7,4 с 25% воден разтвор на NaOH и се прибавя дейонизирана вода до пълния обем. Подобни шампоанни форми могат да се приготвят, като се използват аналогични методи, което е очевидно за специалистите от областта.

Като се използват общите процедури, описани по-горе, могат да се приготвят следните готови форми на шампоани съгласно изобретението, като всички посочени количества са в тегловни части.

Готовите форми съгласно изобретението са полезни за лечение на смущения като пърхот, себореен дерматит, контролиране на псориазис, намаляване продуцирането на масло или себума на скалпа и подобни смущения и неудобства. Готовите форми се прилагат топично към засегнатите части на тялото на равни интервали, по-специално от най-малко веднъж седмично до около веднъж на ден. За предпочитане те се използват по-често в началото на лечението, например от 4 до 7 пъти седмично и по-малко често в по-късния етап, когато желаният ефект е постигнат и трябва да се предотврати рецидивиране (напр. веднъж или два пъти седмично).

Пример 1. Готова форма шампоан за нормална коса (с кондициониращо средство)

Компоненти	(а)	(Ь)
Натриев лауретсулфат	30	30
Натриев кокоилсаркозинат	10	10
Кокамид МЕА	4	4
Кетоконазол USP	0,5	1
Фосфолипид РТС	0,5	1
Гликолдистеарат	1,25	1,25
Поликватерниум-7	1	1
Carbopol™ 1342	0,6	0,6
Тетранатриева EDTA	0,5	0,5
Парфюмно масло	0,5	0,5
Натриев хлорид	0,3	0,3
Натриев хидроксид 25%	0,92	0,9
Бутилхидрокситолуен	0,1	0,1
Кватерниум-15	0,05	0,05
Оцветители	0,001	0,001
Дейонизирана вода q.s. до	100	100

Пример 2. Готова форма шампоан за мазна коса (с кондициониращо средство)

Компоненти	(а)	(Ь)	(е)
Натриев лауретсулфат	33,33	33,33	33,33
Натриев кокоилсартозинат	11	11	11
Кокамид МЕА	4	4	4
Кетоконазол USP	0,5	0,75	1,2
Фосфолипид РТС	0,5	0,25	0,8
Гликолдистеарат	1,25	1,25	1,25
Поликватерниум-7	0,6	0,6	0,6
Carbopol™ 1342	0,75	0,75	0,75
Тетранатриева EDTA	0,5	0,5	0,5
Парфюмно масло	0,5	0,5	0,5
Натриев хлорид	0,3	0,3	0,3
Натриев хидроксид 25%	1,18	1,243	1,18
Бутилхидрокситолуен	0,1	0,1	0,1
Кватерниум-15	0,05	0,05	0,05
Оцветители	0,0053 0,0053 0,0053
Дейонизирана вода q.s. до	100	100	100

Пример 3. Готова форма на шампоан за суха или увредена коса (с кондициониращо средство)

Компоненти	(а)	(Ь)	(с)
Натриев лауретсулфат	30	30	30
Натриев кокоилсаркозинат	10	10	10
Кокамид МЕА	4	4	4
Кетоконазол USP	0,75	0,33	1
Фосфолипид РТС	0,25	0,67	1
Гликолдистеарат	1,25	1,25	1,25
Поликватерниум-7	5	5	5
Carbopol™ 1342	0,5	0,5	0,5
Тетранатриева EDTA	0,5	0,5	0,5
Парфюмно масло	0,5	0,5	0,5
Натриев хлорид	0,4	0,4	0,3
Натриев хидроксид 25%	0,7333	1,733	1,19
Бутилхидрокситолуен	0,1	0,1	0,1
Кватерниум-15	0,05	0,05	0,05
Оцветители	0,0018	0,0018	0,0018
Дейонизирана вода q.s. до	100	100	100

Във всички готови форми, дадени погоре, в примерите 1-3, съотношението на натриевия хидроксид може да варират леко, за да се постигне предпочитаното ниво на pH от 6,9 до 7,4 и съотношението на сол (NaCl) може да варира, за да се постигне желаният вискозитет. Готовите форми, приготвени съгласно метода от изобретението, в които оцветители не се използват, имат белезникаво перлен вид.

Пример 4. Комбинация на фосфолипид РТС и кетоконазол (с кондициониращо средство)

Компоненти	Процент
Пречистена вода	44,30
Натриев лауретсулфат	15,00
Натриев лаурилсулфат	10,00
TEA лаурилсулфат	12,00
Фосфолипид РТС	2,10
Кетоконазол	1,00
Метилпарабен	0,20
Пропилпарабен	0,05
Кокамид МЕА	5,00
Етиленгликолдистеарат	1,25
Поликватерниум-7	3,00
Имидазолидинилкарбамид	0,50
Кокамидопропилбетаин	5,00
Лимонена киселина	0,35
Ароматизиращо средство	0,25 100,00
Пример 5. Комбинация от фосфолипид
РТС и елубиол (с кондициониращо средство)
Компоненти	Процент
Пречистена вода	44,30
Натриев лауретсулфат	15,00
Натриев лаурилсулфат	10,00
TEA лаурилсулфат	12,00
Фосфолипид РТС	2,10
Елубиол	1,00
Метилпарабен	0,20
Пропилпарабен	0,05
Кокамид МЕА	5,00
Етиленгликолдистеарат	1,25
Поликватерниум-7	3,00
Имидазолидинилкарбамид	0,50
Кокамидопропилбетаин	5,00
Лимонена киселина	0,35
Ароматизиращо средство	0,25

В готовите форми, дадени по-горе в примерите 4 и 5, съотношението на лимонена киселина може леко да варира, за да се постигне предпочитаното ниво на pH от 6,9 до 7,4. Формите се приготвят съгласно подобрения метод и имат бял перлен вид.

Пример 6. Шампоани с кетоконазол (2,1%) и фосфолипид РТС 2% и 1% (т/т) (без кондициониращо средство), g:

Кетоконазол	2,100	2,100
Фосфолипид РТС	2,000	1,000
Имидазолидинилкарбамид	0,200	0,200
Динатриев лауретсулфо-
сукцинат	15,000	15,000
Кокамид DEA	2,000	2,000

Хидролизиран лаурдимониум	1,000	1,000
Макрогол 120	1,000	1,000
Парфюм	0,200	0,200
Солна киселина	0,400	0,400
Червен еритрозин
(FD&C № 40)	0,002	0,002
Натриев лауретсулфат	38,000	38,000
Натриев хидроксид	0,100	0,100
Натриев хлорид	0,500	0,500
Пречистена вода	q.s. ad 100	q.s. ad 100

Пример 7. In vitro синергичен инхибиращ ефект между кетоконазол и фосфолипид РТС срещу Malassezia furfur

Контролна система експерименти за взаимодействие, включваща девет изолата от Malassezia furfur (М. furfur) и изпитваните вещества с етапи на двойно разреждане, показват, че комбинацията от изпитваните вещества е високо синергична.

Кетоконазолът се разтваря в DMSO, като се получава съхраняван разтвор, съдържащ 2000 pg/ml. Фосфолипид РТС се разрежда с етанол, като се получава основен разтвор за разреждане, съдържащ 2000 gg/mi. Приготвят се серии от шест допълнителни 3,162-кратни разреждания на всички субстанции в същия разтворител (този фактор на разреждане “ SQRT(IO), така че всяко второ разреждане е следователно 10-кратно разреждане). Всяка от седемте концентрации на изпитваното вещество след това се разрежда допълнително във вода до 12 пъти крайната изпитвана концентрация. След това се прави 8x8 шахматно подреждане на разтворите в ямките на плоскодънни пластмасови плаки за микроразреждане, със сериите от кетоконазоловите разреждания, подредени вертикално и разрежданията на фосфолипид РТС, подредени хоризонтално. Всяка ямка съдържа 10 μΐ разтвор от всяка субстанция. В отделна колона от ямки за микроразреждане, се поставят с пипета 10 μΐ обеми от съответстващи водни разреждания само на разтворителя, за да се осигурят несъдържащи съединението контроли.

Панелът от 9 изолата от М. furfur, използвани в изследването, е получен от съхранявана колекция от гъбички на Department of Bacteriology and Mycology at the Janssen Research Foundation. Всички изолати са изолирани първоначално от клиничен материал и три от тях са прясно изолирани в рамките на микологичен пептон (Oxoid) 6 g; Bacto-oxgall (Difco) g; Tween 40 (Merck) 10 ml; глицерол (Difco)

2,5 ml; и Bacto-agar (Difco) 20 g. За използване като форма за ферментационна среда, агарът се пропуска. Базираните на агар и на ферментационна среда версии на средата се автоклавират в продължение на 5 min при 100°С.

Експериментални проби за инокулиране се приготвят чрез инкубация в продължение на 2 дни при 30°С във ферментационна среда на Dixon, поддържана при постоянно въртене с 20 об./min в опитни епруветки, наклонени на 5° от хоризонталата. Ферментационните култури се стандартизират спектрофотометрично така, че всички те да дават отчитане на оптичната плътност (OD) 1,0 при 530 nm. Тези суспензии съдържат средно по 2 х 106 клетки/ml, както е измерено в изброяване на агарови плаки. Дрождите се разреждат 500-кратно във ферментационна среда на Dixon, като се получават суспензии, съдържащи 3-10 х 105 CFU/ml.

Инокулираната среда се прибавя в 100 μΐ обеми към ямките за микроразреждане, вече съдържащи разрежданията от изпитваните вещества. Плаките се запечатват с адхезивни стикери и се инкубират 5 дни при 30°С. След това стикерите се отстраняват и растежното замътване се измерва с помощта на уред за отчитане на микроплаки като абсорбция при 490 nm. За всяка комбинация от изпитвани съединения се задействат паралелно девет микроплаки, всяка инокулирана с различен изолат от М. furfur. Десетата плака се оставя инокулирана само с ферментационна среда на Dixon, за да се осигурят отрицателни контролни отчитания на OD.

С помощта на компютърен разгънат шаблон OD490 на всяка ямка на микроплаката, съдържаща комбинациите от изпитваните вещества, коригирани за абсорбцията, измерена в плаките с отрицателни контроли, се изразява като процент от средната OD490 на осемте несъдържащи изпитвано вещество положителни контролни ямки, инокулирани с М. furfur. Резултатите се изразяват в 8x8 матрица и автоматично се засенчват, за да се покаже инхибирането на растежа при или под 25% от контролата. По този начин всяко индиферентно взаимодействие между две изпитвани вещества се появява като тъмен правоъгълник при долната права на графиката, синергично взаимодействие се появява като обърната L-образна форма на долната права на графиката и антагонистично взаимодействие се появява като разтягане на правоъгълника към левия връх на графиката. От шахматните резултати се определят минималните инхибиращи концентрации (MIC), като най-ниските концентрации на изпитваните съединения - самостоятелно и в комбинация с други съединения, и се изчисляват отделните инхибиращи концентрации (FIC) за всяко съединение по формулата:

MIC (съединението само)/М1С (съединението в присъствие на второ съединение).

След това сумата от двете FIC дава резултат 1,0 за съединенията без ефект на взаимодействие (индиферентност), <1,0 за съединенията със синергично взаимодействие и >1,0 за съединенията с антагонистично взаимодействие.

Отчетливи положителни резултати, сочещи възможен синергизъм, се получават с фосфолипид РТС. Сумата на отделните инхибиращи концентрации (FIC) за комбинацията кетоконазол и фосфолипид РТС срещу 9 изолати от М. furfur in vitro е:

М. furfur изолат №FIC

В 393870,63

В 458360,63

В 458380,63

В 580470,13

В 582000,63

В 589680,63

J 95-08210,13

J 95-08221

J95-14351

Степента на синергизъм се простира отвъд ефекта на едно разреждане, който може да бъде достигнат случайно. Активността на фосфолипид РТС в комбинация с кетоконазол поради това се изследва допълнително спрямо опитен панел от девет изолата, но с по-малко (двукратно) етапи на разреждане в сериите концентрации. Сумата на отделните инхибиращи концентрации (FIC) за комбинацията кетоконазол и фосфолипид РТС срещу 9 изолати от М. furfur in vitro са:

М. furfur изолат №	FIC
В 39387	0,38
В 45836	0,38
В 45838	0,16
В 58047	0,38
В 58200	0,19
В 58968	0,38
J95-0821	0,38
J 95-0822	0,75
J95-1435	0,38

Резултатите потвърждават недвусмислено, че двете изпитвани съединения действително взаимодействат синергично с кетоконазола срещу М. furfur in vitro.

Claims

Патентни претенции

1. US 4569935.

1. Състав за почистване на тяло или коса, характеризиращ се с това, че съдържа:

al) като първи активен компонент един или повече антимикотични средства, инхибиращи биосинтезата на ергостерол от гъбички;

а2) като втори активен компонент синтетичен амфотерен фосфолипид; и

Ь) като носител известни компоненти, почистващи тялото или косата.

2. US 5456851.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антимикотичното средство, инхибиращо биосинтезата на ергостерол от гъбички, е азол, избран от групата, състояща се от кетоконазол, еконазол, елубиол, миконазол, итраконазол, флуконазол или смес от тях, или е алиламин, избран от групата, включваща тербинафин, нафтифин или смес от тях.

3. WO93/18743.

3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че фосфолипидът има формула в която R означава С₇₁₉ алкилова група с права, наситена, мононенаситена или полиненаситена верига; х означава 1, 2 или 3 и х+у = 3; и смеси от тях.

4. WO96/29045.

4. Състав съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че първият и вторият активен компонент са в количества, предизвикващи взаимен синергичен ефект върху инхибирането на растежа на Malassezia furfur.

5. Състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че първият активен компонент е в количество приблизително от 0,1 до 2% (т/т), а вторият активен компонент участва в количество приблизително от 0,04 до 10% (т/т), като количеството на последния се изразява като тегло на фосфолипида.

6. Състав съгласно всяка от предходните претенции, формулиран като шампоан.

7. Шампоан съгласно претенция 6, харак теризиращ се с това, че компонентите за шампоани, известни в областта, включват едно или повече повърхностно активни вещества, пенещо средство, уплътнител, достатъчен да даде 5 вискозитет на крайната форма в интервала 4000 до 9000 mPa.s при стайна температура, консервант, антиокислител и киселина, или основа, или буфер, достатъчни да дадат pH на шампоана приблизително от 4 до 10.

10 8. Шампоан съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съдържа едно или повече повърхностно активни вещества, избрани от групата, включваща натриеви С₁₄ олефинсулфонати, натриев лаурилсулфат, натриев ла15 уретсулфат, кокамидопропиламинооксид, лауриламинооксид, лаурамидо DEA, кокамидопропилбетаин, лаурилдиметилбетаин, кокодиметилсулфопропилбетаин, натриев кокоилсаркозинат, динатриев олеамидо MIPA сулфосукцинат. ди20 натриев кокамидо MIPA сулфосукцинат, динатриев лауретсулфосукцинат, кокоамфокарбоксиглицинат, динатриев олеамидо МЕА сулфосукцинат, аминглицинати, аминопропионати и аминосултаини и смеси от тях.

25 9. Шампоан съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че пенещото средство е избрано от групата на моно- и диалканоиламиди на мастни киселини, състояща се от кокамид МЕА, кокамид DEA, олеамид МЕА, олеамид DEA и 30 смеси от тях.

10. Шампоан съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че антиокислителят е бутилхидрокситолуен или бутилхидроксианизол, използван в количество приблизително от 0,01

35 до 1% (т/т).

11. Шампоан съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа кондициониращо средство.

12. Шампоан съгласно претенция 7, ха-

40 рактеризиращ се с това, че допълнително съдържа едно или повече придаващи перлен вид средства, избрани от групата, състояща се от етиленгликолдистеарат, етиленгликолмоностеарат и смеси от тях.

45

13. Шампоан съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа едно или повече ароматизиращи средства и един или повече оцветители.

14. Метод за приготвяне на готова фор-

50 ма шампоан, както е дефинирана във всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че включва следните етапи:

a) загряване на разтвор на уплътнителя и дейонизираща вода;

b) смесване на повърхностно активните вещества, пенещото средство и евентуално придаващото перлен вид средство с разтвора от етап а);

c) смесване на бутилхидрокситолуена с разтвори от етап Ь);

d) смесване на антимикотичното средство с разтвора от етап с);

e) диспергиране на фосфолипида в сместа от етап d);

f) оставяне на суспензията от етап е) да се охлади в известна степен и смесване с консервант (и), натриевия хлорид за уплътняване до желания вискозитет и евентуално с кондициониращото средство, ароматизиращите вещества и оцветителите;

g) прибавяне към разтвора от етап f) на киселина, база или буфер до получаване на pH в интервала от 4 до 10 и

h) прибавяне към разтвора от етап g) на дейонизирана вода до 100%.

15. Използване на състав за почистване на тяло или коса съгласно претенция 1 като лекарствено средство.

16. Използване на състав за почистване на тяло или коса съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за инхибиране растежа на дерматофитни гъбички.

5

17. Използване на състав за почистване на тяло или коса съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за лечение на пърхот.

18. Използване на състав за почистване на тяло или коса съгласно претенция 1 за по-

10 лучаване на лекарство за лечение на себореен дерматит.

19. Използване на състав за почистване на тяло или коса съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за контрол на псориазис.

15 20. Използване на състав за почистване на тяло или коса съгласно претенция 1 за получаване на лекарство за намаляване произвеждането на масло или себум от скалпа.

20 Литература

5. US 4209449.

Издание на Патентното ведомство на Република България

1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

Експерт: М. Станкова

Редактор: В. Алтаванова

Пор. № 41812

Тираж: 40 ВК