BG63602B1 - 3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване - Google Patents
3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване Download PDFInfo
- Publication number
- BG63602B1 BG63602B1 BG103122A BG10312299A BG63602B1 BG 63602 B1 BG63602 B1 BG 63602B1 BG 103122 A BG103122 A BG 103122A BG 10312299 A BG10312299 A BG 10312299A BG 63602 B1 BG63602 B1 BG 63602B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- thieno
- methyl
- hexahydro
- pyrido
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted pyrido[4', 3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 103
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 5
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1SC=C2 HXNOEHIMWZDRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYTQGJLVGDSCLF-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CS2 DYTQGJLVGDSCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLOJANCGDLCAMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylideneamino)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(N=COCC)=C2C(=O)OCC SLOJANCGDLCAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVISNLMZGPDDEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1NCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC PVISNLMZGPDDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHCPUFIWQJZOI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CC=CC2=C1 GPHCPUFIWQJZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQYYFGKSBXZRB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-imino-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=N)=C1SC=2N=CN3CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1N IBQYYFGKSBXZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPOJZUKIIRHOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(N)=C2C#N WVPOJZUKIIRHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C)=CC=C21 JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZLNEWVIAGNAW-DOMYTETQSA-N 3-(2-amino-1,1,2,2-tetratritioethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(C([3H])([3H])C([3H])(N)[3H])=CNC2=C1 WKZLNEWVIAGNAW-DOMYTETQSA-N 0.000 description 1
- ZWMMNHGOCGSKGI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=CN(CCCl)C(=O)C2=C1SC1=C2CCN(C)C1 ZWMMNHGOCGSKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMVGBYAGZBNDBV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCN1C1=CC=CC=N1 WMVGBYAGZBNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFSEFLYUKXLDD-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-2-yl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(C)N2C(C=3C=4CCN(C)CC=4SC=3N=C2)=O)CC1 YXFSEFLYUKXLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXTXEHUKACFPOI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CCN(C)CC=4SC=3N=C2)=O)CC1 MXTXEHUKACFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCJGZCXQWDKNF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=O)=C1SC=2N=CN3CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl OUCJGZCXQWDKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQYLDIOQSBKBNX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=O)=C1SC=2N=CN3CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O LQYLDIOQSBKBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZDQXYHEFEHHT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,7-dimethyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CCN(C)CC=4SC=3N=C2C)=O)CC1 PGZDQXYHEFEHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBAATZNHXISDKX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CCN(C)CC=4SC=3N=C2)=O)CC1 XBAATZNHXISDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGCXAFFMSXOHR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=O)=C1SC=2N=CN3CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 LJGCXAFFMSXOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVZRWUBZWLICC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-ethylphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-imine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C=3C=4CCN(C)CC=4SC=3N=C2)=N)CC1 WYVZRWUBZWLICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCCRUGZSJLCNI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-7-methyl-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-imine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN2C(C=3C=4CCN(C)CC=4SC=3N=C2)=N)CC1 FBCCRUGZSJLCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN)CC1 OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 5-Carboxyamidotryptamine Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 WKZLNEWVIAGNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEUQBFYTYXBJH-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CCN(CC=4SC=3N=C2)C(C)=O)=O)CC1 PZEUQBFYTYXBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIZDWJMFGSMHZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=O)=C1SC=2N=CN3CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 JDIZDWJMFGSMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIIEOMYFXARQU-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-[2-(4-quinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC5=C(C=4C3=O)CCN(C5)C)=NC=NC2=C1 BNIIEOMYFXARQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRMUWLVLUPAMG-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-imine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=N)=C1SC=2N=CN3CCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 UHRMUWLVLUPAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNAOTXYAUNLLW-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-[3-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-6,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-imine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=N)=C1SC=2N=CN3CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JPNAOTXYAUNLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 8-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N(CCC)CCC)CCCC2=C1 CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710131583 Trypsin-10 Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- QGUCNTXSZPKULH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-ethoxyethylideneamino)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(N=C(C)OCC)=C2C(=O)OCC QGUCNTXSZPKULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVVKRNIVUHJPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical class C1NCC(C#N)C2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC DUVVKRNIVUHJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOALYPIWRPOFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-(3-phenylpropyl)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CCCC1=CC=CC=C1 HKOALYPIWRPOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLCQGBRPOKMGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 KGLCQGBRPOKMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLSMPCWRPCBDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC BLLSMPCWRPCBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUZZPOSWQLVCIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-propan-2-yl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(C)C)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC WUZZPOSWQLVCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFSQJKHPBIQTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-6-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(ethoxymethylidene)-3,4,5,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(=COCC)SC(C2)=C1C(N)CN2CC1=CC=C(Cl)C=C1 LVFSQJKHPBIQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETNDGYAQYFIMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-2-(ethoxycarbonylamino)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1SC(NC(=O)OCC)=C2C(=O)OCC FETNDGYAQYFIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSZLYSNOVADDDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-2-(ethoxymethylideneamino)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1SC(N=COCC)=C2C(=O)OCC NSZLYSNOVADDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZSPXFRUVXRKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-2-amino-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC ZBZSPXFRUVXRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XZWUIISYMCVLKK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-cyano-6-methyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)methanimidate Chemical compound C1N(C)CCC2=C1SC(N=COCC)=C2C#N XZWUIISYMCVLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
3-заместените 3,4,5,6,7,8-хексахидро-пиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидиновите производни могатда се използват като лекарствени средства за заболявания, при които е понижена концентрацията на серотонин и при които в рамките на терапията трябва да се блокира активността на пресинаптичните рецептори 5-НТ1В-, 5-НТ1А-, 5-НТ1D-, без да се повлияятсилно други рецептори. Пример за такова болестно състояние е депресията. Съединенията имат формула, в която R1 е водород, С1-С4-алкиловагрупа, ацетил, бензоил, фенилалкил-С1-С4-остатък,при което ароматният остатък в даден случай е заместен с халоген, С1-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси-, С1-С4-алкокси-, амино-, циано- или нитрогрупи или е нафтален-С1-С3-алкилов остатък, фенилалканон-С2-С3-остатък или фенилкарбамоилалкил-С2-остатък, при което фениловата група може да се замести схалоген; R2 в даден случай е моно-, ди- или тризаместен с халогенни атоми, С1-С4-алкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, С1-С4-алкокси, амино-, монометиламино-, диметиламино-, циано- или нитрогрупа, фенилов, пиридилов, пиримидинилов или пиразинилов остатък, който в даден случай може да бъде анелиран с един бензенов пръстен, който в даден случай може да бъде моно- или дизаместен с халогенен атом, С1-С4-алкил, хидрокси, трифлуорметил, С1-С4-алкокси-, амино-, циано- или нитрогрупа, и в даден случай може да съдържа един азотен атом, или да бъде анелиран с 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа един до два кислородни атома, или
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до 3-заместени пиридо[4’,3’:4,5]тиено [2,3-б]пиримидинови производни, до получаването им и до използването им за получаването на фармацевтично активни вещества.
'Предшестващо състояние на техниката
Класическите антидепоесанти и новите селективни вещества, задържащи изразходването на серотонин (SSRIs) проявяват своето антидепресивно действие между другото чрез инхибиране на активното повторно поемане на медиатора в пресинаптичните краища на нервните влакна. За съжаление при това антидепресивното въздействие настъпва едва най-малко 3 седмици след започване на лечението, освен това около 30 % от пациентите са резистентни спрямо лечението.
Блокадата на пресинаптичните серотонинови авторецептори се повишава чрез повишаване на негативното свързване на освобождаването на серотонин и с това на актуалната концентрация на медиатора при синаптичното разпадане. Това повишаване на концентрацията на медиатора се смята като антидепресивно действащ принцип. Този механизъм на действие се различава от познатите досега антидепресивно действащи средства, които активират едновременно лресинаптичните и соматодендритните авторецептори и затова едва след десенсибилизация на тези авторецептори се стига до забавяне на противодействието. При директната блокада на аЕЮоецепторите се избягва този ефект.
Съгласно известните .... . познания при пресинептични серотонинови авторецептори става въпрос за 5-НТ-] в-подтип (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 /:995), стр. 451). Неговата селективна блокада чрез 5-HT-j ^-антагонисти повишава освобождаването на серотонин в мозъка: G W Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), стр. 79-62; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1 995 , стр. 383-392.
Селективният 5-ΗΤ·| ^-антагонист GR 127 935 понижава обаче по изненадващ начин освобождаването на серотонин в кората на главния мозък след системно приложение. Обяснение за това може да представлява стимулирането на соматодендритните 5НТ-^ А-рецептори в областта на шевовете (линията на съединяване) чрез свободния серотонин, които понижават скоростта на импулсите на серотонергичните неврони и заедно с това серотониновото отделяне се задържа М. Skingle et al., Neuropharmacology, Vol. 34 No. 4 (1995), стр. 377-382 и стр. 393-402).
Една от стратегиите за избягване на автоинхибиторните ефекти в серотонергичните области цели блокадата на пресинаптичните 5-НТ-| в-рецептори. Тази хипотеза се потвърждава от наблюдението, че влиянието на пароксетина върху освобождаването на серотонин в дорсалното ядро на кората на главния мозък на плъхове се потенцира от антагонистите GR 127 935 на 5-ΗΤη врецептори (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Другата стратегия се състои в блокада на двата типа авторецептори с един тип, а именно с 5-НТ-] д-рецептори, за да се подсилят невронните импулси и 5-НТ·, в-рецепторите, така че да се повиши крайното освобождаване на серотонин (Starkey and
Skingle, Neuropharmacology 33, (3,4) (1994), 393).
5-НТ1в/0-антагонисти самостоятелно или в комбинация с 5ΗΤιА-рецептор затова би трябвало да увеличат освобождаването на серотонин в главния мозък и затова могат да дадат предимство при лечението на депресии и на сродни психични заболявания.
Техническа същност на изобретението
Сега е установено, че 3-заместени 3,4,5,6,7,8-хексахидропиридо[4’,3’:4,5]-тиено [2,3-0]пиримидинови производни с формула I
в която
R1 е водород, Сj-С^алкилова група, ацетил, бензоил, фенилалкил-С-|-Сд- остатък, при което ароматният остатък в даден случай е заместен с халоген, С-рСд-алкил, трифлуорметил, хидрокси-, С-|-С4-алкокси-, амино, циано или нитро^групи или означава нафтален-С-]-Сз-алкилов остатък, фенилалканон-Сз-Сзостатък или фенилкарбамоилалкил-Сз-остатък, при което фениловата група може да бъде заместена с халоген,
R2 е в даден случай моно, ди- или три-заместен с халогенов атом, С-|-С^алкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси,
С-ι-Сд-алкокси, амино-; монометиламино, диметиламино, цианоили нитро група фенилов, пиридилов, пиримидинилов или пиразинилов остатък, който в даден случай може да бъде анелиран с един бензенов пръстен, който в даден случай може да бъде моно или ди-заместен с халогенен атом, С-рСд-алкил, хидрокси, трифлуорметил, С-j-Сд-алкокси, амино, циано или нитро група, и в даден случай може да съдържа 1 азотен атом, или да бъде анелиран с 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа 1 до 2 кислородни атома, или може да бъде заместен с фенил-Cj-С2-алкил-, съответно -алкокси група, при което фениловият остатък може да бъде заместен с халоген, метил, трифлуорметил или метокси група,
А е NH или кислород,
В е водород или метил,
С е водород, метил или хидрокси
X е азотен атом
Y е групата СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2 или СН2-СН,
Z е азотен атом, въглероден атом или СН, при което връзката между Y и Z може да бъде двойна връзка, и η е числото 2, 3 или 4, както и техни соли с физиологично приемливи киселини, които притежават ценни фармакологични свойства.
Предпочитани са особено съединенията, в които:
R1 е метил, етил, изопропил, бензил, заместен бензил, фенетил, заместен фенетил,
R2 е о-метоксифенил, 1-нафтил, пиримидин-2-ил, 2-метокси-1нафтил, 2-метил-1-нафтил,
А е NH или кислород,
X е азотен атом
Y е групата СН2-СН2, СН2-СН,
Ζ е азотен атом, въглероден атом или СН, и η е числото 2 или 3,
Съединенията съгласно изобретението с формула I могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула II
С
в която R1 има посоченото по-горе значение, е цианогрупа или остатък от С-|.3-алкил-естер на карбоксилна киселина, R4 е С^-з-алкил и С е водород, метил или хидрокси, с първичен амин с формула III
В h2n — (СН)П—
X Z--R2 \γ/
III, в която R2 и В имат посочените по-горе значения и така полученото съединение в даден случа се превръща във физиологично приемлива сол с киселина.
Взаимодействието протича целесъобразно в инертен органичен разтворител, по-специално в нисш алкохол, напр. метанол или етанол или в цикличен наситен етер, по-специално тетрахидрофуран или диоксан, или в отсъствие на разтворител.
Обичайно взаимодействието се провежда при температура от 20 до 190°С, по-специално при 60 до 90°С ^обикновено протича за 1 до 10 часа.
Алтернативно се използва взаимодействие на съединение с формула II в която R1 има посоченото по-горе значение, R3 е цианогрупа или остатък от С-|.3-алкил-естер на карбоксилна киселина,
R4 е С-|_3'алкил и С е водород, метил или хидрокси, с първичен
с амин с формула
В (СН)п он
IV, в която В има посочените по-горе значения, в инертен разтворител, за предпочитане в алкохол, напр. етанол при температура от 60 до 120°С до получаване на циклично съединение с формула V (D = ОН)
В
което след това с помощта на халогениращо средство, като напр. тионилхлорид или бромоводородна киселина се превръща в съответното халогенно производно с формула V (D = CI, Вг) в органичен разтворител, като халогениран въглеводород или в отсъствие на разтворител при температура между стайната темпеатура и 100°С. Накрая,халогенното производно с формула V (D = CI, Вг) взаимодейства с амин с формула VI, н/А—R2 \γ/
VI, в която X, Υ, Z и R2 имат посоченото по-горе значение до получаване на крайния продукт с формула I. Това взаимодействие протича най-добре в инертен органичен разтворител, за предпочитане толуен или ксилен, в присъствие на база, като напр, калиев карбонат или калиев хидроксид, при температура между 60 и 150°С.
Съединенията съгласно изобретението с формула I могат да се пречистят или чрез прекристализация из обичайните органични разтворители, за предпочитане из нисш алкохол, като етанол, или чрез колонна хроматография.
Свободните 3-заместени пиридо[4’,3’:4,5]-тиено [2,3-с!]пиримидинови производни с формула I могат да се превърнат по обичаен начин в присъединителни с киселина соли, като напр. при взаимодействие с разтвор на стехиометрично количество от съответната киселина. Фармацевтично приемливи киселини са напр. солна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, амидосулфонова киселина, малеинова киселина, оксалова киселина, винена киселина или лимонена киселина.
Изобретението съответно се отнася също до лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат като активно вещество съединение с формула I или негова фармакологично приемлива присъединителна сол с киселина, заедно с обичайните носители и разредители, както и до използване на новите съединения за лечение на заболявания.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по познат начин орално или парентерално, интравенозно или интрамускулно.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. По правило, дневната доза при орално приложение е между около 0.1 до 100 mg/kg телесно тегло и при парентерално приложение е между 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло.
Новите съединения могат да се използват в обичайните галенични твърди или течни форми за приложение, напр. като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрей. Те се получават по обичайните начини. При това активните вещества могат да се преработват с обичайните за галениката помощни средства, като свързващи средства за таблетиране, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства, регулиращи течливостта, омекчители, омражващи средства, диспергиращи средства, емулгатори. разтворители, средства за забавяне на освобождаването, антиоксиданти и/или носещи газове (вж. Н. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така получените форми за приложение съдържат обикновено от 1 до 99 тегл, % от активното вещество.
Използваните за получаването на новите съединения като изходни вещества съединения с формули II и III са познати или могат да се получат по описани в литературата методи от аналогични изходни съединения (F. Sauter und Р. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106 (5), 1 1 1 1-1116; K. Gewald et al, Chem. Ber, 99, 94-100 (1966)).
Съединенията съгласно изобретението проявяват висок афинитет спрямо серотониновите рецептори 5-НТ-|В, 5-HTjD и 5НТ-|А. Афинитетът спрямо тези рецептори при това е приблизително еднакво голям, най-малко е от същия порядък. Освен това, някои от съединенията съгласно изобретението проявяват добро задържане на повторното усвояване на серотонина - един от принципите, който се осъществява при повечето от антидепресантите.
Тези съединения са подходящи за използване като лекарствени средства за лечение на болестни състояния, при които концентрацията на серотонин е понижена и при които в рамките на лечението се цели да се блокира активността на пресинаптичните рецептори 5-НТ-|В-: 5-НТ-|д-, 5-HT-|D-, без при това да се повлияе силно върху другите рецептори. Такова болестно състояние е например депресията.
Съединенията, съгласно настоящето изобретение могат да бъдат полезни също за лечение на душевни смущения предизвикани от централната нервна система, като сезонни състояния на афектиране и дистимия. Към тях спадат също състояния на страх, като общ страх, пристъпи на паника, социофобия, натрапчива невроза и синдром на посл-травматичен стрес, смущения в паметта, включително деменция, амнезия и предизвикано от стареене нарушение на паметта, както и психогенни нарушения на храненето, като анорексия невроза и булимия невроза.
Съединенията съгласно изобретението могат освен това да бъдат полезни за лечение на ендокринни заболявания, като хиперпролактинемия, както за лечение на спазми на съдовете (особено на съдовете на мозъка), хипертония и гастроинтестинални нарушения, като напр. свързани с мотилитета и смущения в секретирането. Друга област на приложение е при сексуални нарушения.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери служат за поясняване на изобретението
А. Получаване на изходните съединения с формули II, V и VI Използваните като изходни съединения 2-амино-З-карбоетокси (циано)-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридини, които са заместени на 6-то място с метил, бензил, ацетил, бензоилна група или които не са заместени на 6-то място са описани в литературата (К. Gewald et al.).
a) 2-Етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
46.0 g (238 mM) 2-амино-3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 250 ml триетилортоформиат се смесва с 3,5 ml ацетанхидрид и се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 4 часа. След това утайката се филтрира на нутч-филтър на горещо и филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Остатъкът се разтваря в 300 ml метил-трет. бутилетер и се нагрява до кипене. След филтриране на смукателен филтър на неразтворимите твърди частици продуктът кристализира в ледена баня при разбъркване до получаване на 45.4 g (77 %) от продукта. От матерната луга се получава още
1.7 g (3 %) от продукта като втора фракция. Т.т. 88-89°С.
b) 2-Етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
40.0 g (167 mM) 2-амино-3-карбоетокси-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 250 ml триетилортоформиат се смесва с 3.2 ml ацетанхидрид и се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 3 часа. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Получава се 48.0 g (97 %) суров продукт във вид на тъмно масло, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващ етап.
c) 2-амино-3-карбоетокси-6-(4-хлор)-бензил-4,5,6,7-тетрахи д ро-тие но [2,3-с] пиридин
20.4 g (90.2 mM) 2-амино-3-карбоетокси-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 250 ml тетрахидрофуран се смесва с 25.6 g (204 mM) 4-хлор-бензилхлорид и с 12.4 g (90 тМ) фино разпрашен калиев карбонат и се кипи под обратен хладник в продължение на 3 часа. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метил-трет. бутилетер и вода, алкализира се с натриева основа, органичната фаза се отделя и се промива с вода, след което се подлага на изпаряване. Суровият продукт се разтваря в 100 ml горещ етанол и се оставя да кристализира при разбъркване. Изолира се 20.5 g (65 %) от продукта с т. т. 1 34-1 35°С.
d) 2-Етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6-(4-хлор)-бензил-
4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
19.3 g (55.0 mM) 2-амино-3-карбоетокси-6-(р-хлорбензил)-
4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 125 ml триетилортоформиат се смесва с 2.0 ml ацетанхидрид и сместа се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 1 час. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Получава се 21.9 g (98 %) суров продукт във вид на тъмно масло, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващ етап.
e) 2-амино-3-карбоетокси-6-(3-фенил)-пропил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
10.0 g (44.2 mM) 2-амино-3-карбоетокси-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 100 ml ксилен се смесва с 9.0 g (45 mM) 112 фенил-3-бром пропан, с 400 mg калиев йодид и с 6.1 g (44.2 тМ) фино разпратен калиев карбонат и се кипи под обратен хладник в продължение на 6 часа. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря във вода, алкализира се до pH 10 и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. След изсушаване органичната фаза се подлага на изпаряване. Суровият, продукт се разтваря в 50 ml изопропанол при разбъркване. Получените светли твърди тела се филтрират и се промиват с изопропанол. Изолира се 7.8 g (51 %) от продукта с т. т. 108-110°С.
По аналогичен на описания в етапи с) до е) метод се получават заместени на 6-то място производни на 4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, като напр.:
2-амино-3-карбоетокси-6-етил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3с]пиридин, т.т. 74-76°С
2-амино-3-карбоетокси-6-изопропил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин
2-амино-3-карбоетокси-6-бензил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, т.т. 116-118°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(4-метил)-бензил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин,
2-ам и но-3-карбоето кси-6-(4-нитро)- бензил- 4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, т.т. 1?0-172°С
2-ами н о-З-карбоето кси-6-(4-мето кси)-бензил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 154-1 56°С
2-амино-З-карбоето кс и-6-(2-фенил)-етил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, т.т. 80-83°С
2-амин о-З-карбоето кси-6-(2- (4-м етокси фенил )-е тил )-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 76-78°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(2-(4-хлорфенил)-етил)-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 102-105°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(3-(4-хлор)фенил)-пропил-4,5,6,7тетрахидро-тиено [2,3-с] пиридин,
2-амино-3-карбоетокси-6-(4-фенил)-бутил-4,5,6,7-тетрахидротиено [2,3-с] пиридин,
2-амино-3-карбоетокси-6-(3-бензоил)-пропил-4,5,6,7тетрахидро-тие но [2,3-с] пиридин,
2-амино-3-карбоетокси-6-(2-бензоил-амино)-етил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 190-192°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(3-бензоил-амино)-пропил-4,5,6,7тетрахидро-тиено [2,3-с] пиридин
f) етилестер на М-(3-карбоетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-етанимидна киселина
3.0 g (12.5 mM) 2-амино-3-карбоетокси-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 25 ml триетилортоацетат се смесва с 0.8 ml ацетанхидрид и сместа се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 2 часа. След това сместа се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Получава се 3.6 g (93 %) суров продукт във вид на тъмно масло, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващ етап.
д) 2-карбоетокси-амино-3-карбоетокси-6-ацетил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с] пиридин
5.0 g (18.6 mM) 2-амино-3-карбоетокси-6-ацетил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml толуен се смесва с 3.0 g (28 mM) етилов естер на хлормравчена киселина и с 2.6 g (18.6 mM) фино разпрашен калиев карбонат и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 2 часа. След това сместа се смесва с лед/вода, толуеновата фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с толуен. Обединените органични фази след сушене се подлагат на изпаряване. Изолира се 5.8 g (92 %) продукт във вид на масло, което след престой слабо кристализира.
h) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хидрокси)-етил-7-метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он
86.4 g (292 mM) 2-етоксиметиленамино-З-карбоетокси-бметил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 200 ml етанол се смесва с 17.6 ml (292 mM) етаноламин и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, След това сместа се подлага на изпаряване във вакуум и остатъкът се обработва при разбъркване в 30 ml етилацетат. През нощта се отделят твърди вещества, които се филтрират и се промиват с малко етилацетат. След прекристализиране из етанол се изолира 48.0 g (62 %) продукт с т.т. 163-165°С.
i) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хлор)-етил-7-метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
42.0 g (158 mM) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хидрокси)-етил-7метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он в 240 ml 1,2дихлоретан се нагрява до кипене под обратен хладник и се прибавя на капки 12.7 ml (175 mM) тионилхлорид в 20 ml 1,2дихлоретан. След нагряване на сместа при кипене в продължение на 2 часа под обратен хладник реакционната смес се оставя да се охлади и се излива в смес лед/вода. Сместа се разпределя между метиленхлорид и вода при pH 10 и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. След изсушаване обединените органични фази се подлагат на изпаряване. Суровият продукт (40 д) кристализира из 400 ml изопропанол. Изолира се 30.5 д (68 %) от продукта с т.т. 159-161°С.
По аналогичен на описания в примери h) и i) начин се получават следните съединения:
3.4.51617.8- хексахидро-3-(1-хидрокси)-проп-2-ил-7-метилпиридо[4’,3,:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
3.4.5.6.7.8- хексахидро-3-(1 -хлор)-проп-2-ил-7-метил- п и ри до [4’,3’ :4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он
314,5,61718-хексахидро-3-(2-хидрокси)-пропил-7-метилпиридо[4’,3’:415]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 158-160°С
3.4.5.617.8- хексахидро-3-(2-хлор)-пропил-7-метил-пиридо[4’|3’:4,5]тиено[213-0]пиримидин-4-он
k) N-(1-нафтил)-пиперазин
Към смес на 5.4 g (24.2 mM) паладиев ацетат и 14.7 g (48.3 mM) три-о-толилфосфин в 500 ml ксилен се прибавя 83.2 g (966 ' mM) пиперазин, 38.0 g (339 mM) калиев трет. бутилат и 50.0 g (241 mM) 1 -бромнафталин и реакционната смес се нагрява при кипене под обратен хладник при добро разбъркване под атмосфера на азот в продължение на 10 часа. След това сместа се разрежда с метиленхлорид, неразтворимите остатъци се филтрират и филтратът се подлага на изпаряване. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент тетрахидрофуран/метанол/амоняк 85/13/2). Изолира се 21.5 g (42 %) от продукта с т.т. 84-86°С.
l) N-(2-метил-1 -нафтил)-пиперазин
13.0 g (82.7 mM) 1-амино-2-метил-нафтален в 100 ml хлорбензен се смесва с 14.7 g (82.7 mM) бис-(2-хлоретил)амин х HCI и се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 90 часа. След това сместа се подлага на изпаряване, остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH = 9 и органичната фаза се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент тетрахидрофуран/метанол/амоняк 85/13/2). Изолира се 11.6 g (62
%) от продукта.
т) 4-пиперазин-1-ил-изохинолин
Смесват се 4.51 g (21.7 тМ) 4-бромизохинолин, 4.65 g (25.0 тМ) пиперазин-И-карбоксилна киселина-трет. бутилетер, 0.1 g (0.11 тМ) трис-(дибензилиденацетон)-дипаладий, 0.11 g (0.18 тМ) 2,2’-бис-(дифенилфосфино)-1 ,Г-бинафтил и 2.92 g (30.4 тМ) натриев трет. бутилат в 50 ml толуен и сместа се бърка при 75°С в продължение на 2 часа. Сместа се излива върху лед/разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Продуктът кристализира, филтрира се и се промива с пентан. Получава се 5.5 g (81 %) от Вос-защитения пиперазин (т.т. 111 °C). 5.2 g (16.6 тМ) от това вещество се разтваря в 17 ml дихлорметан и при 0°С бавно се смесва с 17 ml (0.22 тМ) трифлуороцетна киселина. Сместа се оставя да се бърка при 0°С в продължение на 4 часа, излива се върху ледена вода и се екстрахира с дихлорметан. Водната фаза се филтрира, алкализира се и се екстрахира с дихлорметан. След сушене над натриев сулфат и след значително отстраняване на разтворителя остатъкът се разрежда с диетилетер и се утаява във вид на хидрохлорид с етерна солна киселина. Получава се 3.2 g (67 %) от продукта с т.т. 293-294°С.
По аналогичен на описания в примери к), I) и т) начин се получават и други пиперазинови производни (вж. примерите), доколкото те не са описани в литературата (вж. също патентна заявка DE 19636769.7).
В. Получаване на крайните продукти
Пример 1
3,4,5161718-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4имин х 3HCI
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил4)5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 60 ml етанол се смесва с 3.3 g (12.1 mM) 1 -(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)-пиперазин и сместа се бърка 3 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 100 ml етилацетат. При разбъркване се прибавя етерна солна киселина, при което се утаява трихидрохлорида, който се филтрира в атмосфера на азот и се промива с етилацетат. След изсушаване във вакуум сушилня при 50°С се изолира 3.6 g (55 %) продукт с точка на разлагане 282-284°С.
Пример 2
3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил) етил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6метил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml етанол се смесва с 2.4 g (10.2 mM) 1-(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)пиперазин и сместа се бърка 3 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 93/7). Свободната база се превръща в трихидрохлорид по начина, описан по-горе (3.2 д, 48 %) с точка на разлагане 288-290°С.
Пример 3
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-(4-хлорбензил)-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI
3.5 g (8.6 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6-(4хлор-бензил)-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 60 ml етанол се смесва с 2.0 g (8.6 mM) 1 -(2-аминоетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и сместа се бърка 4 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 95/5). Свободната база се превръща в трихидрохлорид по начина, описан по-горе (3.2 д, 57 %), като продуктът има точка на разлагане 290-293°С.
Пример 4
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О
3.5 g (11.8 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6метил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 40 ml етанол се смесва с 3.0 g (11.8 mM) 1 -(3-аминопропил)-4-(2-метокси-фенил)пиперазин и сместа се бър^а 2 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 93/7). Свободната база се превръща в трихидрохлорид по начина, описан по-горе (3.1 д, 44 %), като продуктът има точка на разлагане 122-124°С.
Пример 5
314.5.6.7.8- хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(пиридин-2-ил)-пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 4HCI х Н20
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил415,617-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 60 ml етанол се смесва с 2.65 g (12.1 mM) 1 -(3-аминопропил)-4-пиридин-2-ил-пиперазин и сместа се бърка 6 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се разтваря в 100 ml етилацетат. Изкристализиралият през нощта твърд продукт се превръща в тетрахидрохлорид по начина, описан по-горе. Изолира се 2.7 g (38 %) продукт с точка на разлагане 261-264°С.
Пример 6
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-тиометил-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х 3HCI
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил-
4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml етанол се смесва с 3.2 g (12.1 mM) 1 -(3-аминопропил)-4-(2-тиометил-фенил)-пиперазин и сместа се бърка 4 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се разтваря в 100 ml етилацетат и се нагрява до кипене. След охлаждане твърдите вещества се изолират чрез филтриране. От филтрата след прибавяне на етерна солна киселина се получава трихидрохлорид , който се отделя чрез филтриране на смукателен филтър в атмосфера на азот и се промива с етилацетат. Суровият продукт (5.1 д) след това се прекристализира из метанол. Изолира се 3.8 g (54 %) продукт с точка на топене 306-307°С
Пример 7
3.415.617.8- хексахидрс-7-метил-3-[2-(4-(2-пиридин-2-ил)пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х 2Н2О
2.2 g (7.8 mM) 3.4,5,67,8-хексахидро-3-(2-хлор)-етил-7-метилпиридо[4,,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 50 ml ксилен се смесва с 1.6 g (10.0 mM) '-(2-пиридил)-пиперазин, 1.4 g (10.0 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат, както и 400 mg калиев йодид и сместа се бърка 24 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH =
10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикаге.г. елуент ацетон). Изолира се 2.3 g (72 %) продукт, който се разтваря в 100 ml етилацетат и с разтвор на HCI/етилацетат се превръща в хидрохлорид с точка на топене 233235°С.
Пример 8
3.4.5.6.7.8- хексахидрс-7-метил-3-[1_-(4-(1 -нафтил )-пиперазин1-ил)проп-2-ил]-пиридо[4 3!:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х 2Н2О
2.7 g (9.0 mM) 3,4,5,67,8-хексахидро-3-(1-хлор)-проп-2-ил-7метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 50 ml ксилен се смесва с 2.1 g (10.0 mM) 1-(1-нафтил)-пиперазин, 1.4 g (10.0 mM) фино пулверизиран калиев карбонат, както и 250 mg калиев йодид и сместа се бърка 70 часа при кипене под обратен хладник.
Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH 10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент ацетон). Изолира се 1.6 g (38 %) продукт, който се разтваря в етилацетат и с разтвор на солна киселина/етилацетат се превръща в хидрохлорид с точка на топене 242-244°С.
Пример 9
3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тие но [2,3-d] пиримидин--4он х 3HCI
2.9 g (8.9 тМ) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хлор)-пропил-7метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 60 ml ксилен се смесва с 3.5 g (18.0 тМ) 1-(2-метоксифенил)-пиперазин, 1.4 g (10.0 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат, както и 400 mg калиев йодид и сместа се бърка 100 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH
10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент ацетон). Изолира се 1.0 g (25 %) продукт, който се разтваря в 100 ml етилацетат и с разтвор на солна киселина/етилацетат се превръща в хидрохлорид с точка на разлагане 190-192°С.
Пример 10
3.4.5.6.7.8- хексахидро-2,7-диметил-З-[2-(4-(2-метокси-фенил)пипе раз и н-1 -ил)етил]-пиридо[4',3' :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
1.9 g (6.2 тМ) М-3-(карбоетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-етанимидна киселина етилестер в 30 ml етанол се смесва с 1.5 д (6.2 тМ) 1-(2-аминоетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и сместа се бърка 7 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 20 ml етилацетат. През нощта кристализира 2.1 g суров продукт, който се отделя чрез филтриране и се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 92/8). Изолира се 0.8 д, (29 %) продукт.
Пример 11 3|4,5,6,7,8-хексахидро-2-хидрокси-7-ацетил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,30]пиримидин-4-он
2.5 g (7.3 тМ) 2-карбоетокси-амино-3-карбоетокси-6-ацетил-
415,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин се смесва с 1.7 g (7.3 тМ) 1-(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)-пиперазин и стопилката се бърка добре 2 часа при 180°С в атмосфера на азот. След охлаждане суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 95/5). Изолира се 0.7 д, (20 %) продукт с точка на топене 135-137°С.
Пример 12
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-ацетил-3-[2- (4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
5.8 g (23.4 тМ) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6ацетил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml етанол се смесва с 5.5 g (23.4 mM) 1 -(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)пиперазин и сместа се бърка 2 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 30 ml етилацетат, нагрява се до кипене и се оставя да се охлажда при разбъркване. Изкристализиралите твърди частици след охлаждане в ледена баня се отделят на смукателен филтър и се промиват с етилацетат. Изолира се 8.7 g (80 %) продукт с точка на топене 1 70-1 72°С.
Пример 1 3
3.4.5.6.7.8- хексахидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он
4.0 g (8.6 mM) 3,4,5,617,8-хексахидро-7-ацетил-3-[2-(4-(2метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4‘ ,3’ :4,5]тиено[2,3с]пиримидин-4-он, разтворен в 80 ml 10 %-на солна киселина се бърка 2 часа при кипене под обратен хладник при температура на банята 100°С. Сместа се излива върху ледена вода, алкализира се с концентрирана натриева основа и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Обединените органични фази се подлагат на изпаряване. Получава се 3.7 g суров продукт, който се прекристализира из 50 ml изопропанол. Получава се 2.4 g ( 66 %) продукт с точка на топене 168-1 70°С.
Пример 14
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-(2-(1-нафтил)-етил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI
1.0 g (2.3 mM) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 35 ml ксилен се смесва с 0.8 g (3.4 mM) 2-бром-1нафт-1-ил-етан и с 0.3 g (2.4 mM) фино пулверизиран калиев карбонат и сместа се бърка 12 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH
10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване. Получава се 2.7 g суров продукт във вид на тъмно масло, който се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/ацетон = 7/3). След превръщане в хидрохлорид в среда на етилацетат се изолира 1.0 g (63 %) продукт, с точка на топене 293-295°С (разлагане).
По аналогични на описаните в примери 1 до 14 методи се получават следните съединения:
15. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4' ,3':4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин, т.т. 112-11 4°С.
6. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4имин х 2 HCI, т.т. 258-261°С (разл.).
17. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-фенил)-пиперазин1 - ил) етил]-пи ри до [4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-имин, т.т. 168-1 70°С (разл.).
8. 3,4,5,6,718-хексахидро-7-бензил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4он, т.т. 66-67°С.
9. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензил-3-[2-(4-фенил)-пиперазин1 - ил)етил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 70-71 °C,
20. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4имин тритартарат, т.т. 112-114°С (разлагане).
21. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(3-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин х 3 HCI х 2 Η£θ, т.т. 268-270°С (разлагане).
22. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 250-253°С (разлагане).
23. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-нитро-фенил)пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х 3 HCI х 2 Н2О, т.т. 271-273°С (разлагане).
24. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-(2-мети л)-п и перазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 280-282°С (разлагане).
25. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-амино-фенил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х HCI х 4 Н2О, т.т. 113-11 5°С (разлагане).
26. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-хлор-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил ]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено [2,3-б]пиримидин-4имин х 3 HCI, т.т. 261-263°С (разлагане).
27. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он т.т. 146-148°С.
28. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-бензил-пиперидин-
1-ил)пропил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 295-297°С (разлагане).
29. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-(2-хидро кси-фенил )пиперазин-1 - ил) προ пил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин, т.т. 164-166°С.
30. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(4-(4-(2-мето кси-фенил)пиперазин-1 -ил)бутил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено(2,3-0]пиримидин-4имин х HCI х 3 HgO, т.т. 272-274°С (разлагане).
31. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-етокси-фенил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин х 3 HCI х 3 НрО, т.т. 284-286°С (разлагане).
32. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-етил-фенил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х 3 HCI, т.т. 303-305°С (разлагане).
33. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-циано-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4он х 2 HCI х Н2О, т.т. 136-138°С (разлагане).
34. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-фенил-пиперидин-1 ил)пропил]-пиридо[4’,3‘:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-имин х 3 НС!, т.т. 280-282°С (разлагане).
35. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-пиразин-2-ил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4>5]тиено(2,3-с1]пиримидин-4имин х 4 HCI х Н2О, т.т. 284-286°С (разлагане).
36. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-пи римидин-2-илпиперазин-1 - ил) пропил]-п иридо[4’,3’ :4>5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин, т.т. 161 -163°С (разлагане).
37. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-(2-циано-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин, т.т. 148-150°С (разлагане).
38. 314>516,7,8-хексахидро-7-бензил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)~ пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 3 HCI х Н20, т.т. 288-290°С (разлагане).
39. 3,4>5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(3,4-метилендиоксифе н ил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с1]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 288-290°С (разлагане).
40. 3,41516|718-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метил-фенил)пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2 HCI х Н2О, т.т. > 300°С.
41. 3,4|5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хлор-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3,:4|5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 2 HCI х Н2О, т.т. > 300°С.
42. 3,4.5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3,4-Диметилфенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2 HCI, т.т. 307-310°С.
43. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,6-диметилфенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-
d] п и р и м и д и н-4-о н х 2 HCI, т.т. 297-300°С.
44. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,3-диметилфе н ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он, т.т. 163-167°С.
45. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметил- фе нил)- пиперазин-1 - ил )етил]-пири до [4' ,3’:4,5]тиено [2,3-d]пиримидин-4-он х 2HCI, т.т. 300-303°С.
46. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3,5-дихлор-фенил)пиперазин-1 -ил^тилЗ-пиридо^.З^^тиено^.З^-пиримидин^он, т.т. 97-100°С.
47. 3,4,5,617)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-лиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI, т.т. 287-290°С.
48. 314,5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3-трифлуорометилфенил)-пиперазин-1 - ил)етил)-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI, т.т. 309-312°С.
49. 3,4,5,6.7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-1-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2 HCI х Н2О, т.т. 298-300°С (разлагане).
50. 3,4,516,718-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(3-хидрокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин х 2 HCI х 2 Н2О, т.т. 1 82-1 84°С (разлагане).
51. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-5-хлорфенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4'13’:4,5]тиено[213-0]пиримидин-4-он х 3 HCI, т.т. 1 70-1 72°С (разлагане).
52. 3,4,5,6,718-хексахидро-7-метил-3“[2-(4-(2,5-диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил)-пиридо[4’ .3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3 HCI х Н2О, т.т. 1 76-1 78°С (разлагане).
53. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-5фенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х Н2О, т.т. 79-80°С.
54. 3,4,516,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-^етокси-фенил)-
3,4-дехидро-пиперидин-1 -ил)етил]-пиридо[4'|3':4,5]тиено[2,3-<1]пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 182-185°С (разлагане).
55. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хидрокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 2HCI х Н2О, т.т. 281-283°С (разлагане).
56. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(7-метокси-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено[2|3-б]-пиримидин4-он х 2HCI х Н2О, т.т. 272-274°С (разлагане).
57. 3,4,5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(нафт-1-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4имин х 3HCI, т.т. 288-289°С (разлагане).
58. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(4,5-метилендиоксибензил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4,,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-имин х 4HCI х 2Н2О, т.т. 249-251°С (разлагане).
59. 3,4,5,6)7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(6-изопропилпиримидин-4-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3' :4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-имин х 3HCI х 2Н2О, т.т. 250-253°С (разлагане).
60. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил) етил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 241-243°С (разлагане).
61. 3,4)5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперидин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 299-301°С (разлагане).
62. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3,4-Диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 153-1 54°С.
63. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-нафт-1-илпиперазин-1 - ил) про пил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин4-он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 206-208°С (разлагане).
64. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-п и рими дин-2-илпиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин4-он, т.т. 161 -163°С.
65. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-хинол и н-2-и лпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т, 143-145°С.
66. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метил-нафт-1ил)етил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 295-297°С (разлагане).
67. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-3,5дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI х Н2О, т.т. 264-267°С (разлагане).
68. 3,4,5,6,718-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-циано-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т. 162-164°С.
69. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хлор-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т. 165-167°С.
70. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 232-234°С (разлагане).
71. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 270-272°С (разлагане).
72. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х 4Н2О, т.т. 266-268°С (разлагане).
73. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-2-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’ :415]τиeнo[2,3-d]-πиpимидин-4oн, т.т. 140-141°С.
74. 314,5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 1 70-172°С (разлагане).
75. 3,4|5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-тетралин-5-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 285-287°С (разлагане).
76. 3,4,5)6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-индан-1 -илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 300-301°С (разлагане).
77. 3|4,5>6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-4-нитро5-метил-фенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3сЦ-пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 210-212°С (разлагане).
78. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-изохинолин-4-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’:415]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 29С-292°С (разлагане).
79. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-4-хлор5-метил-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,30]-пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 293-294°С (разлагане).
80. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х ЗЧ2О, т.т. 290-291°С (разлагане).
81. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-хиназолин-4-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3‘:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х 4Н2О, т.т. 258-260°С (разлагане).
82. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3-трифлуорметил4-хлор-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI х 3420, т.т. 311-312°С (разлагане).
83. 3,4,51617,8-хексахидро-7-(4-хлор-бензил)-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он х 3HCI х Н20, т.т. 290-292°С (разлагане).
84. 3,4,516,7,8-хексахидро-7-етил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х Н2О, т.т. 295-297°С (разлагане).
85. 3,4.5,6,7,8-хексахидро-7-изопропил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пипе разин-1 -ил)етил]-пи ридо [4’, 3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 300-302°С (разлагане).
86. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-нитро)-бензил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазич-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3':4,5]тиено[2,3с1]-пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 214-217°С (разлагане).
87. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-метокси)-бензил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4,,3’:4,5]тиено[2,3б]-пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 278-281°С (разлагане).
88. 3,4,5,6,7,8-хе кс ахидро-7- (2-фенил )-етил-3-[2- (4-(2-мето ксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3‘ :4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 305-306°С (разлагане).
89. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-бензоил)-пропил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с1]-пиримидин-4-он х 3HCI х Ч2О, т.т. 124-126°С (разлагане).
90. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-амино)-бензил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено[2,3с1]-пиримидин-4-он х HCI х ЗН2О, т.т. 280-282°С (разлагане).
91. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-фенил)-пропил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 301-302°С (разлагане).
92. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-фенил)-пропил-3-[2-(4-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил)eτил]-πиpидo[4',3’:4,5]τиeнo[2,3-cl]-πиpимидин4-oн х 2HCI χ 2Н2О, т.т. 306-307°С (разлагане).
93. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(4-метокси)-фенил)-етил-3-[2(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 306-308°С (разлагане).
94. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(4-хлор)-фенил)-етил-3-[2-(4нафт-1 -ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 300-303°С (разлагане).
95. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[2-(4-нафт-1-ил)пиперазин-1-ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 295-298°С.
96. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-(2-(4-хидрокси)-фенил)-етил-3-[2(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4',3’ :4,5]тиено-[2,3-сф пиримидин-4-он х 2HCI χ Н2О, т.т. 254-256°С.
97. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(4-хлор)-фенил)-етил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3с4]-пиримидин-4-он х 3HCI χ 2Н2О, т.т. 304-306°С (разлагане).
98. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-нафт-1 -ил)-етил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 - ил) етил]-пи ри до [4’ ,3' :4,5]тиено[2,3б]-пиримидин-4-он х 2HCI χ 2Н2О, т.т. 293-295°С (разлагане).
99. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-бензоиламино)-етил-3-[2-(4нафт-1 - ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI χ 2Н2О, т.т. 292-294°С (разлагане).
00. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-(2-бензоиламино)-етил-3-[2-(4(2-метокси-фенил)-пилеразин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 202-204°С (разлагане).
101. 3,4,5,6,7)8-хексахидро-7-(3-бензоиламино)-пропил-3-[2(4- (2-метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с!]-пиримидин-4-он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 182-183°С (разлагане).
102. 3,4,51617,8-хексахидро-7-(3-бензоиламино)-пропил-3-[2(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 128-130°С (разлагане).
103. 314>516|7,8-хексахидро-7-(4-фенил)-бутил-3-[2-(4-(2- метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’13’:4,5]тиено-[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х т.т. 311-314°С (разлагане).
104. 3,4,5)6|7,8-хексахидро-7-(4-фенил)-бутил-3-[2-(4-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 312-314°С (разлагане).
105. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-метокси)-бензил-3-[2-(4-нафт-
- ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 275-277°С (разлагане).
106. 3,4>5|617,8-хексахидро-7-(2-(4-метокси)-фенил)-етил-3-[2(4-(2-метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3|:4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 297-298°С (разлагане).
107. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[3-(4-нафт-1 - ил)-пипе раз и н-1 - ил)пропил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он, т.т. 153-155°С.
108. 3,4>5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 304-305°С (разлагане).
109. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 302-303°С (разлагане).
110. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-бензоил)-пропил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено-[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 125-127°С (разлагане).
111. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-фенил)-бутил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено-[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 317-319°С (разлагане).
112. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(-4-метокси)-фенил)-етил-3-[2(4-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4‘ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4-он, т.т. 165-167°С.
113. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 2HCI, т.т. 265-268°С.
114. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 264-267°С.
115. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он, т.т. 168-1 70°С.
116. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 170-172°С.
117. 314,5,6,7,8-хексахидро-7-бензоил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4‘ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2НС1 х 2Н2О, т.т. 185-187°С (разлагане).
118. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензоил-3-[2-(4-нафт-1 -ил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т. 195-197°С.
119. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензоил-3-[2-(4-пиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин4-он, т.т. 130-132°С (разлагане).
120. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-2,7-диметил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-с!]пиримидин-4-он, т.т. 1 76-1 78°С.
121. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-2-хидрокси-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он, т.т. 1 35-1 37°С.
122. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[1 -(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил)проп-2-ил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 1 84-186°С.
123. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-[1 -(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1ил)проп-2-ил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4-онх2НС1 χ 4Н2О, т.т. 242-244сС (разлагане).
24. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 1 90-192°С (разлагане).
С Измерване на свързване на рецепторите
Изследването за свързване на рецепторите се провежда чрез мембранни препарати, които са получени от клетъчни култури на човешки ембрионни от клетъчна линия на бъбреци 293 (НЕК 293), в които са клонирани съответно по един специфичен серотонинов рецептор - подтип (h5HT1A, h5HT1B или h5HT1D) и които ще се експримират перманентно.
Растежът на клетките се провежда в среда от вида RPMI 1640 (Life Technologies), която съдържа освен това 10 % фотален телешки серум (FCS), 2 mmol/1 L-глутамин и 400 mg/l Geneticin G
418, Клетките се инкубират при 37°С в тъй-наречена етажерка от ванички в инкубатор с атмосфера от въздух и 5 % въглероден диоксид до получаване на затворен еднослоест покривен пласт върху клетките (монослой). Клетките след това се отмиват от ваничките с културата при използване на буфер със следния състав (данните са за 1 литър): трипсин 10 mg, EDTA 4 mg, EGTA 200 mg, KCI 200 mg; KH2PO4 200 mg, Na2HPO4 1.15 g; NaCI 8.0 g, pH 7.4. Суспензията c клетките се суспендира отново в разтвор на Dulbecco (PBS) - натриев хлорид буфериран с фосфат и гъстотата на клетките се нагласява на около 108 клетки на ml. След ново гранулиране PBS се сменя с същия обем от охладен с лед лизисен буфер (5 mmol/l Tris, 10 % глицерин, pH 7.4) и в продължение на 30 минути и препаратът се инкубира при 4°С. Визираните клетки (= мембрани) се разделят на проби и до използването им за изследване на свързване на рецепторите се съхраняват в течен азот. Една проба от препарата се използва за определяне на съдържанието на протеин.
Съединенията, съгласно изобретението показват висок афинитет (К; = 30 пМ) спрямо 5-НТ-|д, 5-ΗΤήβ и б-НТцз човешки рецепторни типове, които са експримирани в клонирани клетъчни линии.
Изследване за свързване на рецептори
Изследването за свързване на рецептори се провежда в 1 ml епруветки за макровълни, които съдържат следните компоненти:
- 50 μΙ от активното вещество за изследване, в различни концентрации за сравнително измерване или 50 μΙ буфер за провеждане на опита или 50 μΙ не-маркиран серотонин (1 μπιοΙ/Ι крайна конц.) за определяне на общата, съответно неспецифичната контрола за свързване
- 200 μΙ мембранна суспензия на съответния рецепторен подтип със съдържание на протеин от 200 цд/епруветка
- 250 μΙ разтвор на радиоактивна лиганда ([3Н]5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) за 5-ΗΤ-|β и 5-HT-id рецепторите или ([3Н]8-хидрокси-дипропиламинотетралин (8-OH-DPAT) за 5-НТ-|д рецепторите. Крайната концентрация на радиолигандите е нагласена да бъде 3 nmol/l съответно 0.3 nmol/l.
Буферът с който се провежда опита (pH 7.4) има следния състав (за литър): Tris 6.057 g; CaCl2 х 2Н2О = 5.88 g, аскорбинова киселина 1 g, паргилин 1.96 mg.
Пробите за провеждане на опита се инкубират 30 минути при 25°С и след това се филтрират през филтър от стъклени нишки (Whatman GF/В) чрез уред за събиране на клетки (Skatron) и филтърът се промива с 5 до 9 ml охладен буфер. Филтърът се смесва в стъклено съдче за сцинтилация съответно с по 5 ml течен сцинтилатор от вида Ultima GoldxR (Packard), разклаща се в продължение на 1 час и накрая се определя радиоактивността в бета-брояч (Wallac). Данните от изследването се отчитат чрез итеративен нелинеен регресионен анализ по системата на статистическия анализ (SAS), която е описана от Munson и Rodbard (Anal. Biochem: 107, 220 (1980)), която е подобна на програмата LIGAND. Сравнителната константа (Ki) се отчита в nmol/l.
Claims (6)
1. 3-заместени 3,4,5,6,7,8-хексахидро-пиридо[4’,3’:4,5]-тиено [2,3-с!]пиримидинови производни с формула I в която
R1 е водород, C-j-Сд-алкилова група, ацетил, бензоил, фенилалкил-С-|-Сд- остатък, при което ароматният остатък в даден случай е заместен с халоген, С-|-Сд-алкил, трифлуорметил, хидрокси-, С-|-Сд-алкокси-, амино, циано или нитро групи или означава нафтален-С^-Сз-алкилов остатък, фенилалканон-Ср-Сзостатък или фенилкарбамоилалкил-С2-остатък, при което фениловата група може да бъде заместена с халоген,
R2 е в даден случай моно, ди- или три-заместен с халогенов атом, С-]-Сд-алкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, С-|-Сд-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитро група фенилов, пиридилов, пиримидинилов или пиразинилов остатък, който в даден случай може да бъде анелиран с един бензенов пръстен, който в даден случай може да бъде моно или ди-заместен с халогенен атом, С-|-Сд-алкил, хидрокси, трифлуорметил, С-|-Сд-алкокси, амино, циано или нитро група, и в даден случай може да съдържа 1 азотен атом, или да бъде анелиран с 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа
1 до 2 кислородни атома, или може да бъде заместен с фенил-С-(-С2-алкил-, съответно
-алкокси група, при което фениловият остатък може да бъде заместен с халоген, метил, трифлуорметил или метокси групаг
А е NH или кислород,
В е водород или метил,
С е водород, метил или хидрокси
X е азотен атом
Y е групата CHg, СН2-СН2. СН2-СН2-СН2 или СН2'СН,
Z е азотен атом, въглероден атом или СН, при което връзката между Y и Z може да бъде двойна връзка, и п е числото 2, 3 или 4, както и техни физиологично приемливи соли.
2. Съединения, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че:
R1 е метил, етил, изопропил, бензил. заместен бензил, фенетил, заместен фенетил,
R2 е о-метоксифенил, 1-нафтил, пиримидин-2-ил, 2-метокси-1нафтил, 2-метил-1-нафтил,
А е NH или кислород,
X е азотен атом
Y е групата СН2-СН2, СН2-СН,
Z е азотен атом, въглероден атом или СН, и η е числото 2 или 3.
3. Използване на съединенията, съгласно претенции 1 и 2, за получаване на лекарствени средства.
4. Използване, съгласно претенция 3, за лечение на депресия и на подобни заболявания.
5. Използване на съединенията, съгласно претенции 1 и 2, като селективни антагонисти на 5-НТ-|В- и 5-НТ-|А- рецептори.
6. Използване, съгласно претенция 5, при което освен селективен серотонинов антагонизъм се постига и задържане на повторното усвояване на серотонина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19636769A DE19636769A1 (de) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1997/004593 WO1998011110A1 (de) | 1996-09-10 | 1997-08-22 | 3-substituierte pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103122A BG103122A (bg) | 1999-09-30 |
| BG63602B1 true BG63602B1 (bg) | 2002-06-28 |
Family
ID=7805168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103122A BG63602B1 (bg) | 1996-09-10 | 1999-01-27 | 3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6222034B1 (bg) |
| EP (1) | EP0927184B1 (bg) |
| JP (1) | JP2001500138A (bg) |
| KR (1) | KR20000035987A (bg) |
| CN (2) | CN1230962A (bg) |
| AR (1) | AR009572A1 (bg) |
| AT (1) | ATE252587T1 (bg) |
| AU (1) | AU736678B2 (bg) |
| BG (1) | BG63602B1 (bg) |
| BR (1) | BR9711724A (bg) |
| CA (1) | CA2265509A1 (bg) |
| CO (1) | CO4900071A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ288896B6 (bg) |
| DE (2) | DE19636769A1 (bg) |
| DK (1) | DK0927184T3 (bg) |
| ES (1) | ES2210570T3 (bg) |
| HK (1) | HK1043593A1 (bg) |
| HR (1) | HRP970484A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9904107A3 (bg) |
| ID (1) | ID18260A (bg) |
| IL (1) | IL128142A0 (bg) |
| NO (1) | NO991132L (bg) |
| NZ (1) | NZ334350A (bg) |
| PL (1) | PL332144A1 (bg) |
| PT (1) | PT927184E (bg) |
| RU (1) | RU2198888C2 (bg) |
| SK (1) | SK283039B6 (bg) |
| TR (1) | TR199900503T2 (bg) |
| TW (1) | TW480264B (bg) |
| UA (1) | UA54449C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998011110A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA978081B (bg) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19724979A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Basf Ag | 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19724980A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Basf Ag | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19734444A1 (de) | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Basf Ag | 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19900673A1 (de) * | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen |
| DE19900545A1 (de) | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| FR2791980B1 (fr) * | 1999-04-09 | 2001-07-06 | Sod Conseils Rech Applic | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE10031390A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE10031389A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| ATE374750T1 (de) | 2000-07-18 | 2007-10-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren |
| DE10259382A1 (de) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US7612078B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-11-03 | Epix Delaware, Inc. | Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| NZ542236A (en) * | 2003-03-31 | 2008-05-30 | Predix Pharmaceuticals Holding | New piperidinylamino-thieno[2,3-d]pyrimidine compounds |
| US20050222175A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Dhanoa Dale S | New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| US20050165025A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Recordati Ireland Ltd. | Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists |
| US7488736B2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-02-10 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7598265B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-10-06 | Epix Delaware, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US7407966B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-08-05 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7576211B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-08-18 | Epix Delaware, Inc. | Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates |
| EP2445877B1 (en) * | 2008-12-03 | 2014-07-23 | Nanotherapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and methods of making and using same |
| EP2558473B1 (de) * | 2010-04-14 | 2016-09-07 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verfahren zur herstellung von dithiin-tetracarboximiden |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE272079C (bg) * | ||||
| DE272086C (bg) * | ||||
| DE272088C (bg) * | ||||
| DE1937459A1 (de) * | 1968-08-02 | 1970-02-05 | Ciba Geigy | Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| US4355164A (en) * | 1981-05-18 | 1982-10-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Pyridothienopyridazine anti-allergy compounds |
| JPS60146891A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| SU1282510A1 (ru) * | 1985-06-18 | 1995-09-20 | Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна | Замещенные 1,2-дигидро-5-морфолино-4н-пирано 4′,3′ пиридо [2,3-b] тиено [3,2-d] пиримидин-8(9н)-он или [9,11] оксазин-8-он, обладающие антибактериальным действием |
| US4959368A (en) * | 1986-02-24 | 1990-09-25 | Mitsui Petrochemical Industries Ltd. | Therapeutic agent for neurological diseases |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4835157A (en) * | 1988-03-15 | 1989-05-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents |
-
1996
- 1996-09-10 DE DE19636769A patent/DE19636769A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-22 PL PL97332144A patent/PL332144A1/xx unknown
- 1997-08-22 ES ES97940118T patent/ES2210570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 DK DK97940118T patent/DK0927184T3/da active
- 1997-08-22 EP EP97940118A patent/EP0927184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 SK SK230-99A patent/SK283039B6/sk unknown
- 1997-08-22 JP JP10513191A patent/JP2001500138A/ja active Pending
- 1997-08-22 HU HU9904107A patent/HUP9904107A3/hu unknown
- 1997-08-22 CZ CZ1999759A patent/CZ288896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 IL IL12814297A patent/IL128142A0/xx unknown
- 1997-08-22 NZ NZ334350A patent/NZ334350A/xx unknown
- 1997-08-22 CA CA002265509A patent/CA2265509A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-22 TR TR1999/00503T patent/TR199900503T2/xx unknown
- 1997-08-22 AU AU42071/97A patent/AU736678B2/en not_active Ceased
- 1997-08-22 US US09/254,449 patent/US6222034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 DE DE59710902T patent/DE59710902D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-22 PT PT97940118T patent/PT927184E/pt unknown
- 1997-08-22 BR BR9711724A patent/BR9711724A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 UA UA99042039A patent/UA54449C2/uk unknown
- 1997-08-22 CN CN97197765A patent/CN1230962A/zh active Pending
- 1997-08-22 RU RU99106781/04A patent/RU2198888C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 AT AT97940118T patent/ATE252587T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 WO PCT/EP1997/004593 patent/WO1998011110A1/de not_active Ceased
- 1997-08-22 KR KR1019997001939A patent/KR20000035987A/ko not_active Ceased
- 1997-09-02 TW TW086112642A patent/TW480264B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 AR ARP970104118A patent/AR009572A1/es unknown
- 1997-09-09 CO CO97052337A patent/CO4900071A1/es unknown
- 1997-09-09 ZA ZA978081A patent/ZA978081B/xx unknown
- 1997-09-10 ID IDP973146A patent/ID18260A/id unknown
- 1997-09-10 HR HR19636769.7A patent/HRP970484A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-27 BG BG103122A patent/BG63602B1/bg unknown
- 1999-03-09 NO NO991132A patent/NO991132L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-18 CN CN01116979A patent/CN1332168A/zh active Pending
-
2002
- 2002-07-17 HK HK02105304.8A patent/HK1043593A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63602B1 (bg) | 3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване | |
| US7427625B2 (en) | Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors | |
| AU749320B2 (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno{2, 3-d}pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| US6387912B1 (en) | Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| AU748697B2 (en) | 3-substituted pyrido {3',4':4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| WO2006118749A1 (en) | Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| MXPA99002081A (en) | 3-substituted pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same |