[go: up one dir, main page]

BG61898B1 - Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти - Google Patents

Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти Download PDF

Info

Publication number
BG61898B1
BG61898B1 BG100093A BG10009395A BG61898B1 BG 61898 B1 BG61898 B1 BG 61898B1 BG 100093 A BG100093 A BG 100093A BG 10009395 A BG10009395 A BG 10009395A BG 61898 B1 BG61898 B1 BG 61898B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
indole
ylmethyl
pharmaceutically acceptable
methylaminosulfonylmethyl
active
Prior art date
Application number
BG100093A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100093A (bg
Inventor
John E. Macor
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of BG100093A publication Critical patent/BG100093A/bg
Publication of BG61898B1 publication Critical patent/BG61898B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи индолови производни, и до използването им в медицината. Активните съединения съгласно изобретението са полезни за лечение на мигрена и на други заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
Патенти на US 4 839 377 и 4 855 314 и публикация на патент ЕР 313397 се отнасят до 5-заместени 3-аминоалкилиндоли. Там е посочено, че съединенията са полезни при лечение на мигрена.
Британска патентна заявка 040279 се отнася до 3-аминоалкил-1Н-индоли-5-тиоамиди и карбоксамиди. Съединенията се считат за полезни при лечение на хипертония, болест на Раймонд и мигрена.
Публикация на патент ЕР 303506 се отнася до 3-полихидропиридил-5-заместени-1Ниндоли. Там е посочено, че съединенията имат активност като 5НТ!-рецепторни агонисти и съдосвиващо действие, така че са полезни за лечение на мигрена.
Публикация на патент ЕР 354777 се отнася до сулфонамидни производни на Nпиперидинилиндолилетилалкани. Там е посочено, че съединенията имат активност като 5НТ1-рецепторни агонисти и съдосвиващо действие, така че са полезни за лечение на болки в главата.
В патентно описание WO 92/06973 са описани индолови производни, които могат да се използват в дози от 0,1 до 200 mg от активното съединение за лечение на различни заболявания, включително на заболявания, свързани с недостатъчна серотонергична невротрансмисия, като мигрена. Най-ниската възможна доза за еднократно приложение, посочена в този патент, е 0,1 mg.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи индолови произ водни, по-специално (И)-5-(метиламиносулфонилметил)-3-(М-метилпиролидин-2-илметил)1Н -индол и (И)-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (пиролидин-2-илметил) -1 Н-индол (понататък обозначавани като активни индоли), които съдържат активното съединение в пониски дози, в сравнение с най-ниската доза, разкрита в цитирания патент, тъй като сега е установено, че тези активни вещества проявяват лечебен ефект в неочаквано ниски концентрации.
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за лечение на заболявания като хипертония, депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болка и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания, съдържащ ефективно лечебно количество от активния индол или негова сол заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на заболявания, свързани с недостатъчна серотонергична невротрансмисия (като депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, мигрена, болка, хронична хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания, включващ количество от съединението на активните индоли или фармацевтично приемливата им сол, ефективно за лечението на тези състояния, и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение на състояния като хипертония, депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, болка и хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на заболявания, произтичащи от недостатъчна серотонергична невротрансмисия.
Активните индоли от изобретението могат да се получат, като се използват методите, описани в Международна публикация WO 92/ 06973.
Активните индоли са в състояние да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че тези соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приемане от жи2 вотните. често в практиката е желателно първоначално да се изолира активен индол от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто последната да се превърне обратно в свободното основно съединение чрез обработка с алкален реагент и последващо превръщане на свободната основа във фармацевтично приемлива киселинна адитивна сол. Киселинните адитивни соли на активните индоли се получават лесно чрез обработка на съединението с предимно еквивалентно количество от избрана неорганична или органична киселина във воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливите соли на активните индоли, са тези, които образуват нетоксични присъединителни с киселини соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид. нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или хидрогенфосфат, ацетат, лактат, цитрат или хидрогенцитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат и памоат [т.е. 1,Г-метилен-бис-(2-хидрокси-3нафтоатни) ]соли.
Активните индоли и фармацевтично приемливите им соли (по-нататък наричани активни съединения» са полезни психотерапевтични средства и са мощни серотонинови (5HTj) агонисти и могат да се използват при лечението на депресия, потиснатост, смущения в храненето, напълняване, злоупотреба с лекарства, масирано главоболие, мигрена, хронична пароксизмална хемикрания и главоболие, свързано със съдови заболявания и при други заболявания, произтичащи от недостатъчност на серотонергична невротрансмисия. Съединенията могат да се използват също така и като централно действащи антихипертонични и съдоразширяващи средства.
Активните съединения от изобретението са ценни антимигренозни агенти чрез тестване на степента, до която те подражават суматриптан при контрактиране ивица от vena saphena, изолирана от куче (Р.Р.А. Humphrey etal., Br. J. Pharmacol.. 94. 1128 (1988)). Този ефект може да се блокира с метиотепин, поз нат серотонинов антагонист. Суматриптанът е известно средство при лечението на мигрена и предизвиква селективно повишение на каротидното съдово съпротивление в анестезирано куче. Предполага се (W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (989)), че това е основата за ефикасността му.
Активните съединения от изобретението са ценни антимигренозни агенти чрез инхибирането на екстравазационния отговор на плазмен протеин в dura mater на морски свинчета, последвал едностранно електростимулиране на тригеминалния ганглий. При този опит се определя степента, до която те подражават на суматрипана, едновременно по сила и ефикасност. Процедурата се извършва върху мъжки морски свинчета Hartley (200 - 250 g, от лабораториите Charles River, Wilmington, МА, US), както е описано от Markowitz et al., J. Neurosci., 7, (12), 4129-4136 (1987) и също така от Lee et al., Brain Research, 626, 303 - 305 (1993). Накратко, процедурата се състои в поставяне на упоените с пентобарбитон животни в стереотаксична рамка. Първоначално в бедрената вена се инжектира l2iI-BSA (говежди серумен албумин) (50 MCi/kg), последвано 5 min покъсно от инжектиране на лекарството или носителя. След това в тригеминалните ганглии се поставят биполярни електроди и десният ганглий се стимулира в продължение на 5 min (1,2 нА, 5 Hz, 5 ms). След това животното се перфузира с биологичен разтвор през лявата сърдечна камера и се омъртвява, като dura mater се изрязва, претегля и се измерва радиоактивността й. За всяко животно се определят стойностите Срм/mg мокро тегло за дясната спрямо лявата dura mater и се изчислява отношението за стимулирана спрямо нестимулираната страна. За да се сравнят статистически стойностите на тези отношения в съответните групи, обработени с носител или с активно съединение, се използва нечетен t-тест. МЕД (минималната ефективна доза) за дадено съединение е наймалката доза, за която средната стойност на това отношение е значително по-ниска от тази, получена за групата, обработена с носител. Ефектът от съединенията в тези опити може частично да се блокира с метерголин, познат серотонинов антагонист.
Съставите от изобретението могат да се приготвят по традиционен начин, като се използват един или повече фармацевтично при емливи носители. По такъв начин активните съединения от изобретението могат да са приготвени за орално, за смучене (бокално), интраназално, парентерално (т.е. венозно, мускулно или подкожно) или ректално приемане или под форма, подходяща за приемане чрез инхалиране или вдухване.
За орално приемане фармацевтичните състави могат да са под форма, например на таблети или капсули, изготвени с традиционни средства с фармацевтично приемливи ексципиенти, като свързващи агенти, например предварително желатинизирано царевично нишесте, поливинилпиролидонова или хидроксипропилова метилцелулоза, пълнители, например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат, мазилни вещества, например магнезиев стеарат, талк или силикагел, дезинтегратори, например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат или омокрящи агенти, например натриев лаурилеулфат. Таблетите могат да са покрити по добре известни методи. Течните състави за орално приемане могат да са под формата на разтвори, сиропи или суспензии или могат да са под формата на сух продукт, който да се смеси с вода или друг подходящ носител непосредствено преди приемането му. Такива течни състави могат да се приготвят по традиционните методи с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи агенти, например сорбитолов сироп, метилцелулоза или хидрогенирани ядивни мазнини, емулгиращи агенти, например лецитин или акация, неводни носители, например бадемово масло, маслени естери или етилов алкохол и консерванти, например метилови или пропилови р-хидроксибензоати или сорбинова киселина.
За приемане чрез смучене (бокално) съставът може да бъде под формата на таблети или на хапчета на смучене, приготвени по традиционен метод.
Активните съединения от изобретението могат да са приготвени за парентерално приемане с инжекции, включително използването на традиционните техники за катетеризация или инфузия.
Лекарствените форми за инжектиране могат да се приготвят под формата на единични дози, т.е. в ампули или в контейнери с много дози с прибавен консервант. Съставите могат да са под формата на суспензии, разтвори или емулсии във водни или маслени носители и могат да съдържат допълнителни агенти, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи агенти. Съответно активната съставка може да бъде в прахообразна форма, която да се превърне в първоначалната си форма с подходящ носител, например стерилна апирогенна вода, преди използването й.
Активните съставки на изобретението могат също така да се приготвят като състави за анално приемане, като супозитории или клизмени разтвори с бавно отделяне, т.е. съдържащи нормалните основи за супозитории като кокосово масло или глицериди.
За назално приемане или приемане чрез инхалиране активните съединения от изобретението се доставят за по-удобно под формата на разтвор или суспензия от аерозолен контейнер с помпа, от който се изпомпва или изстисква от пациента необходимото количество, или като аерозол в контейнер под налягане или небулизатор с подходящ пропелант, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуорометан, въглероден двуокис или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане единичната доза може да се определя чрез монтирането на контейнера на специален вентил, подаващ измерено количество. Контейнерите под налягане или небулизаторите могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Капсулите или касетите (изработени например от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да се приготвят като съдържащи прахообразна смес от съединението от изобретението с подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.
Използваната доза от съединението (R)5-(метиламиносулфонилметил)-3-(N-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол за орално, парентерално или бокално приемане за средно възрастен човек за лечение на изброените по-горе състояния (например мигрена) е от 0,1 pg до 200 pg активна съставка за единична доза, която би могла да се приеме 1 до 4 пъти дневно. В едно от изпълненията фармацевтичният състав включва от 0,1 pg до помалко от 0,1 mg активна съставка за единична доза, в друго изпълнение фармацевтичният състав включва от 0,1 pg до 0,09 mg активна съставка за единична доза и в трето изпълнение фармацевтичният състав включва от
0,5 pg до 0,09 mg активна съставка за единична доза.
Използваната доза от съединението (R)5- (метиламиносулфонилметил) -3- (пиролидин2-илметил)-1 Н-индол за орално, парентерално или бокално приемане за средно възрастен човек за лечение на изброените по-горе състояния (например мигрена) е от 0,01 pg до 200 mg активна съставка за единична доза, която би могла да се приеме 1 до 4 пъти дневно. В едно от изпълненията фармацевтичният състав включва от 0,01 pg до по-малко от 0,1 mg активна съставка за единична доза. В друго изпълнение фармацевтичният състав включва 0,01 pg до 0,09 mg активна съставка за единична доза, а в трето изпълнение фармацевтичният състав включва 0,05 pg до 0,09 mg активна съставка за единична доза.
Аерозолните състави за лечение на изброените по-горе състояния (например мигрена) за средно възрастен човек за предпочитане са така приготвени, че всяка измерена доза или “пуфкане” на аерозол да съдържа от 0,01 до 1000 pg от едно от съединенията (R)-5(метиламиносулфонилметил) -3- (N-метилпиролидин-2-илметил)-1 Н-индол или (R)-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (пиролидин-2-илметил)-1 Н-индол. В едно от изпълненията всяка измерена доза аерозол (от вентила на контейнера) съдържа 0,01 pg до по-малко от 20 pg активна съставка. В друго изпълнение всяка измерена доза аерозол съдържа от 0,01 pg до 19 активна съставка и в трето изпълнение всяка измерена доза аерозол съдържа от 0,05 pg до 19 pg активна съставка. Общата дневна доза в аерозола трябва да е от 0,05 pg до 10 mg. В едно от изпълненията общата дневна доза в аерозола ще бъде в границите от 0,05 pg до по-малко от 100 pg активна съставка, в друго изпълнение общата дневна доза в аерозола ще бъде в границите от 0,05 pg до 99 pg активна съставка. Приемането може да се извърши неколкократно дневно, например 2, 3, 4 или 8 пъти, като всеки път се приемат по 1, 2 или 3 дози.
Дадените по-долу примери илюстрират получаването на съединенията от изобретението. Точките на топене са непроверени. ЯМР-данните са дадени в ppm (δ) и са спрямо деутериевия ключов сигнал от разтворителя. Специфичните ротации са измерени при стайна температура, като се използва натриевата D линия (589 nm).
Търговските реагенти са използвани без допълнително пречистване. Под хроматография се разбира колонна хроматография, проведена с използването на 32 - 63 pm силикагел и под азотна атмосфера (флаш-хроматография). Стайна температура означава 20 25°С.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
(R) -5- (метиламиносулфонилметил) -3(>1-метилпиролидин-2-илметил) -1 Н-индол
Към разбърквана смес от литиево-алуминиев хидрид (0,221 g, 5,82 mmol, 2 екв.) в безводен тетрахидрофуран (15 ml) при 0°С се прибавя бързо разтвор на (R)-3-(N-6eH3wiokсикарбонилпиролидин-2-илметил) -5- (метиламиносулфонилметил)-! Н-индол (2,97 mmol) в безводен тетрахидрофуран (5 ml). Получената смес се нагрява под обратен хладник и в азотна атмосфера в продължение на 3 h. Реакционната смес се охлажда и се прибавят натриев сулфат декахидрат (5 g) и вода (0,5 ml). Получената смес се разбърква при 25°С в продължение на 8 h, филтрира се и филтратът се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира на колона със силикагел (около 50 g) и се елуира със смес метиленхлорид : метанол : амониев хидроксид (9 : 1 : 0,1) за получаването на съединението съгласно заглавието под формата на твърдо бяло вещество (340 mg, 78 %): т.т. 213,0 - 214,0°С; *Н ЯМР (DMSO-d6) (диметилсулфоксид) δ 10,9 (br s. индол NH); 7,51 (br d, 1H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,16 (br d, 1H); 7,08 (br dd, J = 8,3 Hz, 1H); 6,82 (br q, сулфонамид NH); 4,35 (s. 2H); 3,07 - 2,95 (m, 2H); 2,54 (d, J = 4,7 Hz. 3H); 2,52 - 2,38 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,10 (br q, J = 8,2 Hz, 1H); 1,75 - 1,40 (m, 4H); [a]25 = +89° (DMSO-d6, c = 1,0)
Изчислено за: C16H23N3SO2: C - 59,79; H - 7,21; N - 13,07
Измерено: C - 59,66; H - 7,29; N - 12,81. Пример 2.
(R) -5- (метиламиносулфонилметил) -3(пиролидин-2-илметил) -1 Н-индол
Смес от (Р)-З-(Н-бензилоксикарбонилпиролидин-2-илметил) -5-(метиламиносулфонилметил)-! Н-индол (0,62 g, 1,40 mmol) и 20 % Pd(OH)2 върху въглен (0,63 g) в абсолю тен алкохол се разклаща под водородна атмосфера (3 at) в продължение на 16 h. Получената реакционна смес се филтрира през инфузорна пръст и филтратът се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира на колона със силикагел (приблизително 50 g) и се елуира със смес метиленхлорид : метанол : амониев хидроокис (8:2:0,2) за получаване на съединението съгласно заглавието (0,216 g, 44 %) под формата на почти бяла смола: 13С ЯМР (DMSO-d6) δ 135,9; 127,5; 123,8; 123,7; 120,9; ((9,7; 112,4; 111,1; 59,2; 56,6; 45,7; 31,1; 31,0; 29,0; 24,6; [α]25 = +4° (DMSO-d6, c = 1,0); [а]и = -14° (EtOH/СНС13[1:1], c = 1,0);
HRMS: изчислено за [C|5H21N3O2S . H+]: 308,1433; измерено = 308,1467.
Пример 3.
(R) -3- (N-бензилоксикарбонилпиролидин2-илметил) -5- (метиламиносулфонилметил) -1Hиндол
Смес от (Р)-1-(!Ч-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3-(М-(2-бромо-4-метиламиносулфонилметилфенил)-М-трифлуороацетиламино)пропен (4,00 g, 6,47 mmol), тетрабутиламониев хлорид (1,84 g, 6,62 mmol) и паладиев (II) ацетат (0,407 g, 0,3 екв.) в разтвор от триетиламин (22 ml) и безводен Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) се нагрява под обратен хладник под азотна атмосфера в продължение на 1 h. Получената реакционна смес се изпарява под понижено налягане и остатъкът се разпределя между етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Слоят етилацетат се отделя и водният слой се екстрахира с допълнително количество етилацетат (100 ml). Органичните екстракти се обединяват, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (приблизително 400 g) и се елуира с ацетон с градиент (0,5 - 5 %) в метиленхлорид за получаване на съединението от заглавието (1,30 g, 45 %) като почти бяла пяна: ИЧ (СНС13) 1673, 1410, 1358, 1324, 1 118, 1092 cm1; Масспектър (ниска разр.сп.) (m/z, отн. интензитет) 441 (М+), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100); HRMS: изчислено за C23H27N3O4S: 441, 1724; измерено: 441,1704.
[0^ = -30° (CD3ODc= 1).
Пример 4.
(R) -1 - (N-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил) -3- (N- (2-бромо-4-метиламиносулфонилметилфенил)-М-трифлуороацетиламино) пропей
Към разбърквана смес от (R)-l-(N-6eHзилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3-хидроксипропен (3,75 g, 14,3 mmol), 2-бромо-4-метиламиносулфонилметил-М-трифлуороацетиланилин (4,45 g, 11,8 mmol) и трифенилфосфин (3,78 g, 14,4 mmol) в безводен тетрахидрофуран (60 ml) при 0°С под азотна атмосфера се прибавя на капки диетилазодикарбоксилат (2,30 ml, 14,1 mmol). Реакционният разтвор се затопля бавно до 25°С в продължение на 2 h и след това се разбърква при 25°С под азотна атмосфера допълнителни 12 h. Полученият реакционен разтвор се изпарява под понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел (около 600 g) и се елуира с 4 % ацетон в метиленхлорид, при което се получава съединението от заглавието във вид на бяла пяна (4,06 g, 46 %): HRMS FAB (m/z относителен интензитет) 620 ([МН+с 81Вг), 618 ([МН+с ”Вг], 98), 576 (50), 574 (63), 512 (17), 484 (33);
[a]25 = +18° (СН3ОН, с= 1).
Пример 5.
2-бромо-4-метиламиносулфонилметилN -трифлуороацетиланил ин
Към разбъркван разтвор на 2-бромо-4метиламиносулфонилметиланилин (0,55 g, 2,00 mmol) и пиридин (0,18 ml 2,22 mmol, 1,1 екв.) в безводен метиленхлорид (10 ml) при 0°С и под азотна атмосфера се прибавя на капки трифлуороацет анхидрид (0,31 ml, 2,19 mmol, 1,1 екв). Получената реакционна смес се разбърква при 0°С под азотна атмосфера в продължение на 3 h. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (15 ml) и тази водна смес се екстрахира с етилацетат (3 х 15 ml). Екстрактите се обединяват, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под понижено налягане. Изпаряването на етилацетата дава съединението от заглавието (0,675 g, 90 %) направо под формата на твърдо бяло вещество: т.т. = 164,0 - 166,0°С.
Аналитично изчисление за C10H]0BrF3N2O3S: С - 32,02; Н - 2,69; N - 7,47;
Измерено: С - 32,18; Н - 2,67; N - 7,30. Пример 6.
2-бромо-4-метиламиносулфонилметиланилин
Към разбъркван разтвор на 4-метиламиносулфонилметиланилин (M.D.Dowle etal., Eur. Pat. Appl. EP 225,726) (0,40 g, 2,00 mmol) в метанол (10 mh при 0°С се прибавя на капки бром (0,113 πί. 2.19 mmol, 1,1 екв). След това получената реакционна смес се разбърква при 25°С в пргдължение на 30 min. След това тази смес се изпарява под понижено налягане и остатъкът се прехвърля в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 ml). Водната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 15 ml). Екстрактите се събират, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (около 50 g) и се елуира с 40 % етилацетат в хексан, което дава съединението от заглавието (0.145 g, 26 %) във вид на твърдо бяло вещество с т.т. = 104,0 - 107,0°С.
Аналитични изчисления за CgHuBrN2O2S:
С - 34,42: Н - 3,97; N- 10,04
Измерено: С - 34,66; Н - 3,96; N - 9,66. Пример 7.
(R) -1 - (N-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-3-хидроксипропен
Към разбъркван разтвор на (К)-етил-З(М-бензилоксикарбонилпиролидин-2-ил)-2пропеноат (3,03 g. 10,00 mmol) в безводен тетрахидрофуран (75 ml) при 78°С, под азот се прибавя на капки разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (1.0 М в хексан, 12,0 ml, 22,0 mmol, 2,2 екв.). Полученият разтвор се разбърква при 78°С, под азот в продължение на 30 min. Реакционният разтвор се темперира до стайна температура в продължение на 2 h. Прибавя се наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 — I) и водната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Екстрактите се събират, сушат се (MgSO4) и се изпаряват под понижено налягане. Колонната хроматография на остатъка с диетилов етер/хексан (1:1) дава съединението от заглавието (0,836 g, 32 %) във вид на прозрачно, безцветно масло: Ή ЯМР (CDC13) δ 7.40 - 7,25 (m, 5Н); 5,75 5,53 (m, 2Н); 5.20 - 5,00 (m, 2Н);4,38 (br m, IH); 4,06 (br d. J = 13,7 Hz, 2H); 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, IH); 2.03 - 1,68 (m, 4H);
[a]25 = +340 (MeOH, c= 1,0); HRMS изчислено за С15Н..\О3: 261,1365, измерено 261,1356.
Пример 8.
(R) -етил-3- < X-бензилоксикарбонил пиролидини-2-ил) -2-пропеноат
Към разбъркван разтвор на (R)-N-kapбобензилоксипиролидин-2-карбоксалдехид (1,17 g, 5,00 mmoj [S.Kiyooka et al., J.Org.
Chem., 5409 (1989) и Y.Hamada et al., Chem. Pharm.Bull., 1921 (1982) в безводен тетрахидрофуран при 78°С се прибавя на порции (карбетоксиметилен)-трифенилфосфоран (2,09 g, 6,00 mmol, 1,2 екв.). Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h под азот. Реакционната смес се изпарява под понижено налягане и остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (приблизително 100 g) и се елуира с 20 % диетилов етер в хексан, за да се получи съединението от заглавието (1,26 g, 83 %) във вид на прозрачно, безцветно масло: Ή ЯМР (CDCl3-d6) δ 7,34 - 7,25 (m, 5Н); 6,89 - 6,76 (m, IH); 5,88 - 5,74 (m, IH); 5,18 - 5,05 (m, 2H); 4,60 - 4,43 (m, IH); 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,55 - 3,40 (m, 2H); 2,11 - 2,00 (m, IH); 1,90 - 1,75 (m, 3H); 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); I3C ЯМР (CDC13) (Забележка: поради бавната азотна инверсия при ЯМР-спектроскопията са наблюдавани два конформера на продуктите) δ 166,3; 154,7; 147,9;147,4;136,6; 128,4; 127,9; 120,9; 66,9; 65,8; 60,4; 58,1; 57,7; 46,8; 46,4; 31,6; 30,8; 23,6; 22,8; 22,6; 15,3; 14,2;
[ct]25 = +61° (СН3ОН, с= 1). Пример 9.
Изпитания in vivo на екстравационния отговор на плазмен протеин в dura mater на морски свинчета
Описаната по-горе процедура в тази заявка, цитираща Markowitz et al., J. Neurosci., 7, (12), 4129 - 4136 (1987) и Lee et al., Brain Research, 626, 303 - 305 (1993), се провежда c (R) -5- (метиламиносулфонилметил) -3- (N-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол и (R)-5(метиламиносулфонилметил) -3- (пиролидин-2илметил)-1Н-индол. Резултатът за (R)-5-(Meтиламиносулфонилметил) -3 - (N-метил пироли дин-2-илметил)-1Н-индол е EDS0= 1,66 pmol/ kg. Резултатът за Щ)-5-(метиламино-сулфонилметил) -3- (пиролидин-2-илметил) -1 Н-индол е EDJ0 = 0,09 pmol/kg.

Claims (6)

1. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или ректално приложение, съдържащ съединението (R)-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (М-метилпиролидин-2-илметил)-1Н-индол или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че коли чеството на съединението или на неговата фармацевтично приемлива сол е от 0,1 pg до пониско от 0,1 mg.
2. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или ректално приложение, 5 съдържащ съединението (Ю-5-(метиламиносулфонилметил) -3- (пиролидин-2-илметил) -
1 Н-индол или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че количеството на 10 съединението или на неговата фармацевтично приемлива сол е от 0,01 pg до по-ниско от 0,1 mg.
3. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или ректално приложение 15 съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството на (Е)-5-(метил-аминосулфонилметил) -3- (N-метил пиролидин-2-илметил)-1Н-индола или на неговата фармацевтично приемлива сол е в границите от 0,1 pg 20 до 0,09 mg.
4. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или ректално приложение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството на (Ю-5-(метиламиносулфонилметил)-3- (пиролидин-2-илметил)1Н-индола или на неговата фармацевтично приемлива сол е в границите от 0,01 pg до 0.09 mg.
5. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или ректално приложение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството на (Ю-5-(метил-аминосулфонилметил) -3- (N-метил пиролидин-2илметил)-1Н-индола или на неговата фармацевтично приемлива сол е в границите от 0,5 pg до 0,09 mg.
6. Фармацевтичен състав за орално, парентерално, бокално или ректално приложение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството на (Ю-5-(метил-аминосулфонилметил) -3 - (пиролидин-2-илметил) 1Н-индола или на неговата фармацевтично приемлива сол е в границите от 0,05 pg до 0.09 mg.
BG100093A 1993-04-27 1995-10-25 Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти BG61898B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5393093A 1993-04-27 1993-04-27
PCT/IB1994/000079 WO1994025023A1 (en) 1993-04-27 1994-04-26 Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100093A BG100093A (bg) 1996-04-30
BG61898B1 true BG61898B1 (bg) 1998-09-30

Family

ID=21987528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100093A BG61898B1 (bg) 1993-04-27 1995-10-25 Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0696194B1 (bg)
JP (1) JP2922307B2 (bg)
KR (1) KR960701636A (bg)
CN (3) CN1121689A (bg)
AP (1) AP486A (bg)
AT (1) ATE222492T1 (bg)
AU (1) AU689469B2 (bg)
BG (1) BG61898B1 (bg)
BR (1) BR9406435A (bg)
CA (1) CA2161533C (bg)
CO (1) CO4230093A1 (bg)
CZ (1) CZ290416B6 (bg)
DE (1) DE69431201T2 (bg)
DK (1) DK0696194T3 (bg)
ES (1) ES2180573T3 (bg)
HU (1) HU222488B1 (bg)
IL (1) IL109376A (bg)
MX (1) MX9403088A (bg)
NO (1) NO308236B1 (bg)
NZ (1) NZ263614A (bg)
OA (1) OA10189A (bg)
PL (1) PL175156B1 (bg)
PT (1) PT696194E (bg)
RO (1) RO117760B1 (bg)
RU (1) RU2132683C1 (bg)
SG (1) SG43951A1 (bg)
SK (1) SK283353B6 (bg)
WO (1) WO1994025023A1 (bg)
ZA (1) ZA942805B (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
AU686654B2 (en) * 1993-08-31 1998-02-12 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1996011923A1 (en) * 1994-10-12 1996-04-25 Pfizer Limited Indole derivative for the treatment of migraine
GB9424471D0 (en) * 1994-12-03 1995-01-18 Pfizer Ltd Treatment of emesis
GB9510223D0 (en) * 1995-05-20 1995-07-19 Pfizer Ltd Therapeutic agent
US5945118A (en) * 1995-09-29 1999-08-31 Pfizer Inc Indole derivative for the treatment of migraine
US5773015A (en) * 1996-11-27 1998-06-30 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Method for controlling skin oils and grease
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
ES2199086B1 (es) * 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
MX2022009528A (es) * 2020-02-04 2022-11-14 Mindset Pharma Inc Derivados de 3-pirrolidina-indol como agentes psicodélicos serotoninérgicos para el tratamiento de trastornos del snc.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2091562C (en) * 1990-10-15 2001-03-27 John Eugene Macor Indole derivatives useful in psychotherapeutics
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9103770D0 (en) * 1991-02-22 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1515252A (zh) 2004-07-28
BG100093A (bg) 1996-04-30
PL311266A1 (en) 1996-02-05
PT696194E (pt) 2002-11-29
RU2132683C1 (ru) 1999-07-10
AP486A (en) 1996-04-16
KR960701636A (ko) 1996-03-28
DE69431201T2 (de) 2002-12-05
NO954287D0 (no) 1995-10-26
CZ290416B6 (cs) 2002-07-17
BR9406435A (pt) 1996-01-09
AU689469B2 (en) 1998-04-02
ES2180573T3 (es) 2003-02-16
NO308236B1 (no) 2000-08-21
CN1509713A (zh) 2004-07-07
AU6436094A (en) 1994-11-21
HU222488B1 (hu) 2003-07-28
SK133295A3 (en) 1997-01-08
CN1121689A (zh) 1996-05-01
SG43951A1 (en) 1997-11-14
AP9400633A0 (en) 1994-04-30
OA10189A (en) 1996-12-18
NO954287L (no) 1995-10-26
EP0696194B1 (en) 2002-08-21
IL109376A (en) 2000-10-31
RO117760B1 (ro) 2002-07-30
EP0696194A1 (en) 1996-02-14
JP2922307B2 (ja) 1999-07-19
IL109376A0 (en) 1994-07-31
HUT73670A (en) 1996-09-30
DK0696194T3 (da) 2002-10-07
HU9503089D0 (en) 1995-12-28
PL175156B1 (pl) 1998-11-30
CA2161533C (en) 1998-08-04
MX9403088A (es) 1997-02-28
CZ9502802A3 (en) 1996-04-17
DE69431201D1 (de) 2002-09-26
ATE222492T1 (de) 2002-09-15
WO1994025023A1 (en) 1994-11-10
ZA942805B (en) 1995-10-23
SK283353B6 (sk) 2003-06-03
NZ263614A (en) 1998-02-26
CO4230093A1 (es) 1995-10-19
JPH08504829A (ja) 1996-05-28
CA2161533A1 (en) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61898B1 (bg) Използване на индолови производни като 5нт1-агонисти
EP0303507B1 (en) Indole derivatives
JP4264850B2 (ja) 疼痛の処置のためのエピナスチンの使用
JP3721023B2 (ja) 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
JP3155008B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
KR100520907B1 (ko) 아데노신 Ａ2ａ수용체 길항제
US5011846A (en) Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
US4663326A (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
CZ20011468A3 (cs) Farmaceutická kompozice a léčiva pro léčení migrény
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
WO1994025023A9 (en) Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists
JP3157179B2 (ja) ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物
PL172388B1 (pl) Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US6077841A (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
WO1998027089A1 (en) 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands
JPH02167280A (ja) ラクタム誘導体
EP0804433B1 (en) Indole derivative for the treatment of migraine
JPH01254665A (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギーおよび抗炎症剤
US5945118A (en) Indole derivative for the treatment of migraine
US3829414A (en) 2-(2-indolyl)indolines
MXPA98003206A (en) Employment of epinastin for the treatment of dolo