BG61474B1

BG61474B1 - Method for conditioning of water soluble substances

Info

Publication number: BG61474B1
Application number: BG98147A
Authority: BG
Inventors: Jan Trofast; Eva Trofast; Katarina Bystroem; Edib Jakupovic
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1991-04-11
Filing date: 1993-10-08
Publication date: 1997-09-30
Also published as: SG43180A1; WO1992018110A1; NO933575D0; US5562923A; RU2112507C1; HU211116B; EP0580648A1; HU9302870D0; CA2106975C; JPH06506454A; KR100216384B1; ATE137671T1; EE02970B1; IS3834A; DE69210601T2; FI105388B; HUT65095A; DE69232207T2; NO311867B1; GR3020602T3

Description

Настоящото изобретението се отнася до метод за получаване на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат произвеждани, съхранявани и използвани, запазвайки в същото време аеродинамичните свойства, необходими за тяхното вдишване, и имащи подобрени физикохимични свойства в сухо състояние, при което техническата манипулация с тях се улеснява, а медицинската им стойност значително се увеличава.

През последните няколко години се наблюдава нееднократно, че подходящ избор на най-подходяща кристална модификация може значително да повлияе на клиничните резултати на дадена химична единица. Химичната и физична устойчивост на съединение на твърдо вещество във вид на отделна дозировка може да бъде модифицирана чрез представяне на веществото в съответната кристална форма/вид. Съществува твърде малко информация за ролята на полиморфизма и свойствата на кристалите при определена дозировка на твърдото вещество и праховата технология. Очевидно е обаче, че съответният избор на най-подходящата кристална модификация, независимо дали произтича от полиморфните различия или е резултат от образуването на солватен комплекс на водоразтворими вещества и по-малко водоразтворими вещества като теофилин, често може значително да увеличи медицинската стойност на дадено лекарство във вид на отделна формулировка.Съществуват само няколко изявления, които предвиждат резултата от процедурата на кристализация, например, ако, веществото може да бъде включено в различни полиморфни или псевдополиморфни форми. По време на механичната обработка може също така да възникнат трансформации на твърдото състояние, например микронизация, и вследствие на налягането, упражнено по време на правенето на таблетки. Могат да се направят някои обобщения относно влиянието на структурните модификации върху тенденцията на дадено съединение към полиморфизъм или друго явление. Пълното разбиране на този проблем все още изисква по-нататъшно изследване. При разработката на успешна формулировка на лекарство често се използва подхода на “проба и грешка”. Необходимо е да се установят условията, при които различните форми на веществото биха могли да бъдат преобразувани в една, като по този начин се елиминират различията в свойствата на твърдо състояние и последващите различни физико-химични свойства.

В литературата е известно измерването на относителните коефициенти на разтваряне на няколко кристално солватирани и несолватирани форми на важни фармацевтични препарати /1/.

Описана е подход за измерване на хигроскопичността на твърдите фармацевтични препарати /2/.

Описан е и молекулната основа на влагата за физичната и химичната устойчивост на лекарства в твърдо състояние /3/.

Представени са данни за изчисления на хидратация, направени с помощта на различни кинетични модели на твърдо състояние на теофилинов анхидратен прах /4/.

Описано е изследване на свойствата на кристали на хромоглицинова киселина, които могат да се вдишват, направено с помощта на различни методики.

По подробно разглеждане на факторите, свързани с предварителните формулировки на фармацевтичните препарати и физико-химичните свойства на лекарствените вещества, е направено в /6/, по-специално в главата за полиморфизма.

В настоящото изобретение е описан метод за кондициониране на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да се получават, съхраняват и използват, при което се съхраняват аеродинамичните свойства, необходими за инхалирането им , като при това се намалява остатъчната вода от тях, и изсушените и микронизирани вещества се кондиционират с разтворител след което се отстранява остатъчният разтворител.

Предмет на изобретението е да се осигури надежден метод, съгласно който желаната полиморфна форма може да се получава лесно и възпроизводимо. Този метод включва следните три стадия:

а) намаляване на остатъчната вода от микронизираното вещество, ако е необходимо чрез изсушаването му и по избор с повишаване на температурата и/или с вакуум;

б) кондициониране на изсушеното мик2 ронизирано вещество е разтворител и

в) елиминиране на остатъчния разтворител посредством съхраняване на веществото на сухо място като вакуум или чрез продухване с инертен газ.

Разтворителите, използвани за кондиционирането в стадий б), са органични алкохоли, кетони, естери, ацетонитрил и други подобни, най-добре нисши алкохоли като метанол, етанол, n-пропанол, изопрапонал; нисши кетони като ацетон, метилетилкетон; етилацетат, за предпочитане в парова фаза.

Съгласно едно предпочитано изпълнение кондиционирането в стадий б/ се извършва в инертен газ, съдържащ пари на разтворителя.

Инертният газ, използван в стадий в/ и по избор в стадии б/ за предпочитане е азот.

Предпочитаните вещества, върху които може да се прилага методът са въглехидрати, аминокиселини и лекарства.

Въглехидрати като лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трехалоза, захароза, малтоза, ксилит, манит, мьоинозит и други подобни и аминокиселини като аланин, бетаин и други се използват често като добавки към фармацевтични състави, например като прибавки към някои формулировки на препарати за инхалиране.

Тербуталинсулфат, салбутамолсулфат, фенотеролбромоводород и бамбутеролхлороводород са изключително селективни /?₂-адренергични агонисти, които имат бронхоспазмоли тичен ефект и са ефикасни при лечението на обратими обструктивни белодробни заболявания от различен произход, по-специално астма. Двунатриевия хромогликат /DSCG/ се изполизва като профилактично средство при лечение на алергична бронхиална астма в продължение на много години.

Съгласно изобретение се използват лактоза, тербуталинсулфат и салбутамолсулфат. Образуването на солват и полиморфизма е добре известно в литературата за изследвания на предварителни формулировки във фазата на развитие на нови лекарства в твърдо състояние, например /7/ признава над 90 лекарствени хидрата.

Много вещества съществуват в различни полиморфи /псевдополиморфи/ и няколко метастабилни солвати с различен състав и физични свойства като обемно тегло и хигроскопичност. Няколко трансформации между тези полиморфа /вещества, които кристализират в различни форми/ могат да се осъществят при различна скорост. Тези ефекти са в ход, когато кристалното вещество се активира вследствие на различни процеси като смилане, изсушаване чрез замразяване, микронизация или рекристализация, за да се получат области на частична аморфна структура. Често веществата се получават в аморфно състояние или в метастабилна кристална форма, когато се прилага изсушаване чрез пръскане, изсушаване чрез замразяване, рязко охлаждане на разтворителя или когато се използва контролирано утаяване, при което могат да се получат както кристални, така и аморфни форми. Употребата на аморфната форма или на метастабилната кристална форма е често пъти ограничена вследствие на термодинамичната неустойчивост. Ето защо, съществува необходимост аморфната форма или метастабилната кристална форма да се преобразува в по-устойчиво кристално състояние. Настоящото изобретение се занимава с посочените физични и химични промени, за да ги предвиди, което е по-важно, и със средствата, чрез които тези явления на твърдото състояние могат да бъдат манипулирани.

След рекристализация /или след изсушаване чрез замразяване/изсушаване чрез пръскане веществото трябва да бъде микронизирано до окончателните размери на частиците, изисквани например за инхалация. Частиците трябва да бъдат по-малки от 100/zm за предпочитане по-малки от 10/zm . За кристалните вещества стадият на микронизация създава един аморфен външен слой на частицата, правейки я по-чувствителна към влага.

Предмет на настоящото изобретение е да се осигури надеждна кристална форма на определени водоразтворими вещества, които могат да бъдат получавани, съхранявани и използвани, при което се съхраняват аеродинамичните свойства и спецификации /размер и форма на частиците, хигроскопичност и др./ , необходими за инхалацията на тези вещества. Размерът на частиците на микронизираните вещества е идентичен преди и след стадия на кондициониране съгласно измерванията със различни инструменти, например Малвърн Мастър Сайзър, културен брояч или микроскоп.

Кондиционирането на веществото веро3 ятно пренарежда външния слой на кристалите или аморфното вещество, при което се получава по-устойчив и по-малко хигроскопичен продукт.

В някои случаи е възможно прилагането 5 на инфрачервена спектроскопия, с цел да се изследва преобразуването на аморфната форма или на частично кристалната форма в устойчива кристална форма. Други достъпни методики включват БЕТ газова адсорбция, рент- 10 генова дифракция от прахов образец, микрокалориметрия и диференциална сканинг калориметрия /DSC/.Установи се, че методите на ВЕТ газова адсорбция и микрокалориметрия са най-добрите методи за разграничаване на 15 различните форми на подложените на тест съединения.

Тестуването се извършва по следния начин.

Повърхностната площ се измерва пое- 20 редством определяне на количеството газ /азот/ , който адсорбира като единичен слой от молекули, при което се образува мономолекулен слой върху образеца /Flowsorb 11 2300, Micrometrics Co, USA/. 25

Повърхностна площ, след като образецът е престоял в условия на висока влажност в продължение на 24 h.

Микронизирано вещество /m²/g/	Некондиционирано вещество /m²/g/	Кондиционирано вещество /m²/g/	30
Тербуталинсулфат 11-12.5	3	7-9	35
Салбутамолеулфат 8.4	3	5.9	40

С малка повърхностна площ, получена, когато микронизираното вещество се съхранява при висока влажност, насипното вещество има силна склонност към агломерация по вре- 45 ме на съхраняването му, което го прави трудно за техническа манипулация при създаването на различните необходими формулировки.

Взаимодействието между някои вещества и водната пара се изследва също така и чрез 50 микрокалориметрия. Когато посочените вещества са подложени на вода в парова фаза, те отделят топлина в един силно кооперативен процес. Този фазов преход обаче, предизвикан от влагата, не се наблюдава при кондиционирано вещество. Следователно, методът за кондициониране преобразува веществото в една по-устойчива форма, която е по-малко чувствителна към влажност.

Сравнение на топлоотдаването при некондиционирани и кондиционирани вещества, подложени на водна пара. Експериментите са извършени посредством Thermal Activity Monitor 2277 /Thermometries, Sweden/.

Топлина /J/g/

Относителна Неконди- Кондициовлажност/%/ ционирано нирано вещество вещество

Тербуталинсулфат

3.60.1

6.20.1

Салбутамолеулфат

6-80.1

Когато изсушена чрез пулверизиране лактоза се кондиционира в пара от етанол в продължение на 100 h при стайна температура, отделената енергия е по-малка от 0.1 J/g, докато некондиционираната лактоза губи от 40 до 44 J/g, когато е подложена на водна пара.

Устойчивостта на кондиционираните частици е много голяма и значително ще увеличи гъвкавостта при употребата на веществото за различни формулировки.

Изобретението се илюстрира от следващите примери, които не го ограничават.

Пример 1. 3.6 kg микронизиран тербуталинсулфат се изсушава в колона от неръждаема стомана с диаметър 200 mm при температура 90°С във вакуум и в продължение на 23 h. Изсушеното вещество се охлажда до температура около 30°С и налягането се нормализира с етанолнаситен азотен газ. След това поток от 70 ml/min от етанолнаситен азотен газ се пропуска през колона с диаметър от 200 mm в продължение на 60 h, за да кондиционира веществото. През това време колоната се инвертора няколко пъти. Остатъчният разтворител се отстранява посредством продухване с азотен газ в продължение на 2 h и полученият продукт - около 3.5 kg, се пакетира в двойни найлонови торби, между които се поставя изсушаващо средство.

Пример 2. При един от експериментите 1 g микронизиран салбутамолсулфат се съх- 5 ранява при стайна температура в продължение на 24 h в затворен съд, съдържащ химична чаша, пълна с етанол. Образецът се изважда и съхранява в напълно суха среда в продължение на една нощ с цел да се отстранят следите от етанол. Образецът се подлага на анализ /виж посочените резултати/.

Когато се кондиционират по-големи количества е необходимо да се приложи разбъркване или очистване на веществото.

Пример 3. 1 g изсушена чрез пулверизиране аморфна лактоза се обработва съгласно пример 2. Времето, през което се държи в наситена с етанол пара /веществото/, е 100 h. След отстраняване на остатъчния етанол образецът се подлага на калориметричен анализ /виж резултатите от посочения тест.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за кондициониране на водоразтворими микронизирани вещества, които могат да бъдат получени, съхранявани и използвани с едновременно съхранение на аеродинамичните свойства, необходими при инхалацията на тези вещества, характеризиращ се с това, че: а/ се намалява, ако е необходимо, остатъчната вода от микронизираното вещество посредством изсушаване, по избор с повишаване на температурата и/или с вакуум; б/ кондициониране на изсушеното микронизирано вещество с разтворител и в/ отстраняване на остатъчния разтворител чрез съхраняване на веществата на сухо място като вакуум или чрез продухване с инертен газ.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят, използван в стадия на кондициониране б/, е етанол, ацетон или други подобни, за предпочитане в парова фаза.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че разтворителят, използван в стадий б/ е етанол.
4. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че стадият на кондициониране б/ се осъществява в инертена газ, съдържащ пари на разтворителя.
5. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че инертният газ, използван в стадий в/ и по избор в стадий б/, е азот.
6. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че като добавки се използват вещества въглехидрати и аминокиселини.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че се използват въглехидрати като лактоза, глюкоза, фруктоза, галактоза, трехалоза, захароза, малтоза, ксилит, манит, мьоинозит и други подобни и аминокиселини като аланин, бетаин или други подобни.
8. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че веществата са лекарства.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посочените лекарства са противоастматични или противоалергични вещества.
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посочените противоастматични и противоалергични вещества са тербуталинсулфат, салбутамолсулфат, фенотеролбромоводород, бамбутеролхлороводород, трефенадин и двунатриев хромогликат.