BG60951B1

BG60951B1 - Contrast forms

Info

Publication number: BG60951B1
Application number: BG95330A
Authority: BG
Inventors: Torsten Almen; Lars Baath; Audun Oksendal
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1989-03-17
Filing date: 1991-10-16
Publication date: 1996-07-31
Also published as: NO913641D0; YU50390A; GR3017133T3; NO913641L; ATE123954T1; YU47911B; CN1045528A; DE69020208D1; FI914337A0; ZA902052B; AU5185490A; HU206835B; RU2088261C1; IL93752A0; JPH04504114A; GB8906130D0; EP0390242A1; PT93471A; DD295992A5; ES2073505T3

Description

(54) КОНТРАСТНИ СРЕДСТВА

Изобретението се отнася до контрастни средства, по-специално до нейонни контрастни средства за рентгенови лъчи.

Контрастни средства може да бъдат прилагани при медицински процедури за изобразяване, например изобразяване с рентгенови лъчи, с магнитен резонанс и с ултразвук, за повишаване контраста на образа на обекта, обикновено на човешко или животинско тяло. Резултиращият повишен контраст позволява да бъдат наблюдавани или идентифицирани различни органи, типове тъкани или части от органи. При рентгеновото изобразяване контарстните средства функционират чрез модифициране на белезите на абсорбция на рентгеновите лъчи в места от тялото, в които лъчите се разпространяват. Контрастните средства с магнитен резонанс действат обикновено чрез модифициране времената и Т₂ за характеристично отслабване от ядрата, обикновено водни протони, на резонансни сигнали, от които се изграждат образите. Ултразвуковите контрастни средства функционират чрез модифициране скоростта на звука или на плътността му в местата от тялото, в които те се разпространяват.

Използването на един материал като контрастно средство се определя в голяма степен от неговата токсичност и от всички други нежелани ефекти, каквито може да има върху обекта, към който то се прилага. Тъй като такива средства се използват обикновено по-скоро за диагностични цели, отколкото за постигане на терапевтичен ефект, когато се разработват нови контрастни средства, съществува желанието да се предлагат такива които имат колкото е възможно по-слаб ефект върху различните биохимически механизми на клетките и на тялото, тъй като това ще определи обикновено и по-слабата токсичност за животните и отслабването на нежеланите странични влияния.

За токсичността и за нежеланите странични ефекти на контрастното средство допринасят неговите компоненти, например разтворителят или носителят, както и контрастният агент и неговите съставки (например йони, когато той е йонен) и метаболити.

Идентифицирани са следните главни фактори при контрастните средства, доприна сящи токсичност и нежелан ефект: хемотоксичността на контрастния агент, неговата осмоларност и йонния състав (или липсата на такъв) в контрастното средство.

Например при ангиографията на коронарните съдове инжектирането на контрастното средство в циркулационната система е свързано с някои сериозни влияния върху сърдечната функция - явления достатъчно тежки за да наложат ограничения върху използването на ангиографията с известни контрастни средства. При тази процедура за кратък период от време един болус от контрастното средство замества временно кръвния поток през циркулационната система и разликите в химическия състав на контрастното средство в кръвта, може да дадат повод за нежелан ефекти, например аритмии, удължаване на ОТ и специално поява на мъждене на предсърдията и понижаване на контрактилната сила на сърцето.

Контрастните средства спадат обикновено в две групи: така наречените йонни и нейонни контрастни средства. В тях контрастните средства в разтвор са обикновено в йонна форма, молекулярна или на частици.

Обикновените рентгенови контрастни средства съдържат като контрастен агент йоден материал.) Йодът, който има сравнително високо атомно тегло, има съответно на това сравнително голямо напречно сечение за рентгеновите лъчи).

Контрастното средство, използвано за ангиография, може да има висока концентрация на йод - до 250 - 450 mg йод/ml и този обхват на концентрация на йонните контрастни средства със съотношение 1,5 (като диатризоат, йоталамат, йокситаламат, йодамит и метризолат) има осмоларност от 5 до 9 пъти по-голяма в сравнение с тази на нормалната човешка плазма, йонните контрастни агенти със съотношение 3 (например йоксаглат) или нейонните контрастни агенти и със съотношение 3 (например метризамид, йопромид, йопентол, йопамидол и йохексол) имат осмоларен ефект около половината и нейонни контрастни агенти със съотношение 6 (например йотролан и йодиксанол) имат осмоларност около четвърт от тези със съотношение 1,5 йонните контрастни агенти при същата концентрация на йод. Съотношението 6 на нейонни контрастни агенти може да бъде използвано като йодни концентрации, които са хипотонични, така че йоните на нормалната плазма и други осмоактивни агенти могат да бъдат добавяни за създаване на изотоничност с нормална плазма.

Под “съотношение 3” в горния абзатц се разбира, че съотношението на йодни атоми към частиците контрастен агент (т.е. йони или молекули) е 3. Съотношението 1,5 йонен и съотношение 3 нейонен контрастен агент съдържа обикновено една трийодофенилна половина и съотношение 3 йонен и съотношение 6 нейонен контрастен агент съдържа обикновено две трийодофенилни половини.

В повечето случаи при концентрации на йод например 250 mg/ml рентгеновите контрастни средства ще са хипертонични. Тази хипертоничност причинява осмотични ефекти като изтегляне на вода от червените кръвни клетки, ендотелните клетки и мускулните клетки на сърцето и на кръвоносните съдове. Загубата на вода прави червените кръвни клетки твърди и хипертонични, хемотоксичността и неоптималния йонен вид, заедно или поотделно, понижава контрактилната сила на мускулните клетки, разширява малките кръвоносни съдове и в резултат от това се понижава кръвното налягане.

Поради това има общо въздържание от добавяне на йони към изотонични или вече хипертонични контрастни средства, тъй като това ще има като резултат повишаване на хипертоничността и така ще се засилят страничните осмотични ефекти.

Както е посочено по-горе, важен фактор, допринасящ за токсичността и за нежелани ефекти от контрастните средства, е йонният вид, или общата липса на йони в контрастното средство. При необходимост йонните контрастни средства съдържат противойонни, обикновено противокатийонни средства, към йодираните йони, които са обикновено аниони. Налице е голям дял от изследователската дейност относно катионния състав на тези контрастни средства и въпреки че търговски катионите са често натрий (Na²⁺) и/или меглумин (Meg⁺), може да бъдат включени плазмени йони като калций, калий и магнезий.

Въпреки че общото се приема, че понижаването на сърдечната контрактилна сила става по-силно чрез повишаване концентрацията на натриев йон, резултатите на /1/ вър ху модела крилна вена на прилеп за определяне влиянието на контрастни средства върху контрактилността на гладък мускул подсказват, че липсата на нормална концентрация на плазмен йон на нормалните плазмени катйони (например натрий, калий, магнезий и калций) повлияват обратно контрактилността на мускула. Резултатите на /2/ за диатрозоат на база на контрактилни средства посочват, че съществува опасност при коронарната ангиография за получаване на предсърдно мъждене, когато концентрацията на натриев йон в контрастното средство се понижи доста под нормалното съдържание в плазма, например под 70 тМ. Следващи научни проучвания установяват общо, че предсърдното мъждене се явява, когато концентрациите на натриев йон в контрастните средства се понижат под около 3,2 до

2,6 тМ (виж/3/). Фактически има единство относно това, че случаите на мъждене на предсърдието при катйонни контрастни средства може да са неприемливо много (виж /4/).

Чрез добавяне на калциеви и магнезиеви йони към йонни контрастни средства, съдържащи натриеви и меглуминови катиони, се установява, че влиянието върху кръвната мозъчна бариера може също да се понижи острата интравенозна токсичност за животни.

Обаче въпреки че изследванията посочват, че добавянето на плазмени йони към рентгеновите контрастни средства може да модифицира биологичните ефекти на такива средства, установено е, както е посочено погоре, че всяко добавяне на йони към хипертоничен състав повишава хипертоничността и като резултат се повишават осмоларните ефекти. Следователно, въпреки че литературата посочва, че опасността от предсърдно мъждене може да се понижи чрез включването в такива средства на концентрации на натриев йон и че нежеланото понижаване на контрактилната сила в мускулната клетка може да се намали при включване на нормални плазмени концентрации на нормални плазмени катиони, в литературата няма единомислие относно вида и оптималното съдържание на катиони в контрастните средства.

Установено е, че наличността на натриеви йони в контрастните среди има като резултат понижаване в образуването на агрегатни от червени кръвни клетки в човешка кръв, а също и понижаване на еритроцитно агрегиране. В /5/ се подсказва, че нейонното рентгеново контрастно средство йохексол може да съдържа натрий, добавен като натриев хлорид, в концентрация от 15 тМ за намаляване еритроцитната агрегация, без същевременно да причинява неприемливо голямо повишаване на осмолярността.

Известните от литературата до известна степен неконстантни и противоречиви по отношение оптималната катионна форма в контрастните средства. От гледна точка на осмолярност, добавянето на катиони е противопоказно, тъй като би имало като резултат хипертоничност или повишена хипертоничност, обаче от гледна точка за избягване на предсърдно мъждене, включването на най-малко около 3,2 тМ на натрий се приема като желателно. Освен това за избягване на нежелано понижаване на мускулната контрактилна сила съгласно лит.източник /1/ се включват нормални плазмени концентрации йони. Съгласно лит. източник /6/ повишаването на концентрацията на натриев йон в контрастното средство може да подобри ефекта за понижаване контрактилната сила и отрицателния инотропен ефект на това средство.

Установено е, че нежланите ефекти на нейонните контрастни средства може да се понижат чрез включване на натриеви йони в сравнително тесен обхват на концентрация от не повече от 20 до 60 пнп натрий, отчасти 25 до 40 шМ натрий, по-специално 26 до 36 тМ натрий и по-специално за препоръчване около 27 до 30 тМ натрий.

Съгласно изобретението с добавянето на натриев йон в сравнително ниска концентрация се намалява ефектът на понижаване на контрактилната сила на контрастното средство в сравнение със същото средство, свободно от натриеви йони, въпреки че по-високите концентрации на натриев йон, както е вече известно, имат като резултат засилване в понижаването на контрактилната сила. Изобретението е също резултат отчасти от находката, че различните форми на агрегация на червени кръвни клетки се оптимизират в обхватите концентрация на натриев йон, посочен по-горе-. В тези обхвати образуването на рула които са известни също като двуразмерни агрегати и които могат да бъдат разглеждани като показател за нормална податливост на агрегиране на червени кръвни клетки, се оптимизира, докато при по-ниски концентрации на натриев йон образуването на агрегати от червени кръвни клетки се повишава, а при по-високи концентрации на натриев йон се повишава ехиноцитното образуване. Освен това концентрацията на натриеви йони в тези обхвати, посочени по-горе, са достатъчно за избягване на риска от предсърдно мъждене, установявано при ниски концентрации на натриеви йони.

Съгласно изобретението е създадено контрастно средство, представляващо нейонен контрастен агент, за предпочитане йодиран рентгенов контрастен агент, във физиологично поносима водна среда, характеризиращ се с това, че контрастното средство има концентрация на натриев йон от повече от 20 (например 20 тМ или повече) до 60 тМ, за предпочитане 25 до 40 тМ, по-специално за предпочитане 26 до 36 тМ и по-специално за предпочитане 27 до 30 шМ, при условие, че когато споменатият агент е йоверзол, споменатото контрастно средство съдържа натриеви йони в обхвата на концентрация от 26 до 36 шМ, за предпочитане 27 до 34 тМ.

Нейонният рентгенов контрастен агент е описан съгласно лит.източник за опитни разтвори, съдържащи йоверзол от 12,4,25,6,38,5,77 и 144 шМ натриеви соли. Тези автори са изследвали влиянието на натрий върху вероятността за предсърдно мъждене от йоверзал и са установили че добавянето на натрий към йоверзал и са установили че добавянето на натрий към йоверзал е обикновено понижаващо склонността за спонтанно предсърдно мъждене при опитен модел с куче. Резултатите не подсказват обаче оптимална концентрация на натриев йон в обхвата от 20 до 60 тМ, оставяйки само една оптимална концентрация в предпочитания състав от 27 до 30 mM/Ι.

Съгласно изобретението то се определят отрицателните ефекти на повишена осмоларност върху прилагането на нейонно контрастно средство с концентрация на натриев йон от повече от 20 до 60 тМ, превъзхождат чрез резултиращите позитивни фактори.

Появата на предсърдно мъждене е помалка при по-ниска концентрация на натрий.

Понижаването на контрактилната сила е по-слабо, отколкото при по-висока концентрация на натриев йон.

Агрегирането на червени кръвни клетки е по-малко, отколкото при по-ниски кон;ентрации на натрий.

Образуването на ехиноцит е по-малко, отколкото при по-висока концентрация на натриев йон.

Образуването на рула е по-голямо, отколкото при по-ниски или по-високи концентрации на натриев йон.

Изобретението е специално приложимо за рентгенови контрастни средства, съдържащи контрастни агенти при отношение 3, като например тези, посочени по-горе.

Когато средствата съгласно изобретението съдържат йодирани контрастни агенти, съдържат по-специално за препоръчване такива агенти в концентрации от най-малко 100 mg йод/ml, например 150 до 500 mg йод/ml, поспециално за препоръчване 200 до 350 mg йод/ ml. Освен това, докато се прилага общото ограничение, че общото отклонение от изотоничност трябва да е възможно сведено до минимум, обикновено е за препоръчване осмоларността на контрастните средства от изобретението да е по-малка от 10 Sm/kg вода, поспециално за препоръчване 850 mosm/kg вода или по-малко.

Натриевите йони могат обикновено да бъдат включени в контрастните средства от изобретението под формата на натриеви соли с физиологично поносими противойони. Поспециално подходящи противойони включват плазмени аниони като хлоридни, фосфати и въглеводородни йони. Обаче натрият може да бъде алтернативно включен, най-малкото отчасти под форма на физиологично поносим хелиращ агент, например натриев едетат или калциев двунатриев едетат (например да допринася 0,5 до 1,5 тМ натрий към концентрацията на общия натриев йон, без да нарушава калциевия баланс на плазмата). Освен натриеви йони други физиологично поносими катиони могат да бъдат включени в контрастните средства от изобретението. Поради това контрастните средства от изобретението могат обикновено да се получават чрез добавяне към съществуващите контрастни средства на натриеви соли като твърдо вещество или вече в разтвор или на съдържащи натриева сол смеси или разтвори от тях.

Разглеждането от друга страна изобретението предлага също метод за получаване на контрастно средство, като споменатият метод обхваща примесване, по избор след диспергиране във физиологично поносимо водно носещо средство, един нейонен контрастен агент и един източник на йони, ако е необходимо, разреждане на резултиращата смес за получаване на контрастно средство, имащо концентрация на натриев йон повече от 20 тМ до 60 тМ или 26 до 36 тМ, при което споменатият контрастен агент е йоверзал.

Контрастните средства от изобретението са специално подходящи за вътресъдово приложение и по-специално за изобразяване на сърцето. Така от друга страна изобретението предлага използването на нейонни контрастни агенти и на физиологично поносима натриева сол или на разтвор на същата във физиологично поносим, разредител, например вода за инжектиране, за производството на контрастно средство според изобретението за използване при изобразяване на сърцето.

Трябва да бъде отбелязано, че от предварителните резултати се разглежда за сега, че за съдържащи йодиксанол или йохексанол контрастни средства съгласно изобретението включването на 0,3 до 0,6 тМ Са²⁺ или около 0,2 тМСа²⁺ може освен това да се повиши подобряването на свойствата на контрастните средства. Експерименталните резултати показват, че насищане с кислород може също да бъде ефективно за подобряване на техните свойства.

Изобретението е пояснено с примери, които не го ограничават и с приложените фигури, от които фигури от 1 до 3 представляват графики, илюстриращи понижаването на контрактилната сила на сърце на заек с концентрация на натриев йон след инфузия или йохексол със или без добавяне на натрий.

Изследвания за ефекта върху сърдечната контрактилна сила от добавянето на натрий към нейонни контрастни средства

Сърца от заек се получават от зайци от двата пола (тегло 2,2 до 4,2 kg, които се анастезират интравенозно с фенобарбитал (Мебутал Вет. АСО) и хепаринизиране (Хепарин, Каби Витрум, 1000 ME/kg). Сърце, бели дробове и аорта се изваждат бързо и се поставят в чаша, съдържаща наситен с кислород разтвор на Кребс с добавено гликоза 11,00 тМ и захароза 12,0 тМ, или при 4°С или при 37®С. Тогава сърцето се монтира върху поли етиленов катетър съгласно методиката на Лангендорф при налягане от 90 от вода. Сърцето се перфузира с разтвор на Кребс, наситен със смес от 95% кислород и 5% въглероден двуокис при 37°С.

Течността за перифузия се доставя от контейнер през две успоредни пластмасови тръби, свързани с Т-клапа към аортния катетър, точна над входа му в асцендната аорта. Тогава Т-клапата се обръща така, че връзката между едната пластмасова тръба и аортния катетър се затваря. Инжектира се опитният разтвор в затворената тръба, докато перфузиращата течност протича същевременно пред другата тръба. Тогава Т-клапата се завъртва така, че потокът от перфузионна течност към аортния катетър се спира и се започва със протичане на опитния разтвор.

Измервател на налягането (Отдел “Медицинска технология”, Главна болница “Малмьо”) се зашива към стената на лявото предсърдие за измерване на контрактилната сила на миокарда. За записване се използва мингограф 800 (Елема Шьонандер). Контрактилната сила се измерва като минимум контрактилна сила след инфузия на контрастното средство, като процент от контрактилната сила непосредствено преди инфузията.

Извършват се следните изследвания.

1. Йохексол (300 mg йод/ml) се разрежда със запасен разтвор на натриев хлорид за достигане концентрация на йод от 150 mg йод/ ml. Запасните разтвори съдържат натриев хлорид в такива концентрации, че крайното контрастно средство да съдържа 0, 19, 25, 38, 5,0, 57, 75, 77 или 154 тМ натрий. Всяко от 15-те сърца се инфузира със 7,5 ml от всяко от 6-те контрастни средства при независим порядък, т.е. общо 90 инфузии.

2. Към йохексол (300 mg/ml) и йопентол (300 mg/ml) 0,29 или 77 тМ натрий се добавя твърд натриев хлорид. Всяко от 15-те сърца се инфузира с 5 мл от всяко от 6-те контрастни средства без избор, т.е. общо 90 инфузии.

3. Към йопентол (350 mg/ml) се добавя 0, 19, 5. 38, 5, 57, 75 или 77 шМ натрий като твърд натриев хлорид. Всяко от 15-те сърца се инфузира с 5 ml от всяко от 3-те контрастни средства без избор.

Контрастните средства се инфузират при 37°С в интервали от 10 min.

За статистически анализ се използва про бата Уилкосон.

Като значима се разглежда р-стойност, по-малка от 0,05. Понижаването в контрактилната сила (средното понижаване и обхвата между четвъртините), което се наблюдава след инфузията на 15-те сърца със 7,5 ml йохексол (150 mg йод/ml с 0, 19, 25, 38, 5, 57, 75, 77 и 154 тМ) натриеви йони (добавени като натриев хлорид е посочено на фигура 1. Всичките контрастни средства причиняват понижаване на контрактилната сила, но това понижаване за очудване се намалява при концентрации на натриев йон в обхвата от около 20 до 60 тМ.

Понижаването на контрактилната сила (отново средно понижаване на междучетвъртния обхват) е посочено на фигура 2 след инфузиране на 15-те сърца с йохексол (300 mg йод/ml) или йопентол (300 mg йод/ml) с 0, 29, и 77 тМ натриеви йони (добавени като натриев хлорид. Значимо по-малко понижаване на котрактилната сила се причинява от средства, съдържащи 29 тМ натриеви йони чрез тези средства, съдържащи 0 или 77 тМ натрий. Понижаването на контрактилната сила (средно понижаване и и обхват между четвъртините след инфузия на 13 сърца с 5 ml йопентол (350 mg йод/ml) с 0, 19, 25, 38, 5,

57,75 и 77 шМ натриеви йони, добавени като натриев хлорид, е посочено на фигура 3.

Изследвания на ефекта върху агрегиране на кръвни клетки при добавяне на натрий към контрастни средства

Ефектът върху агрегирането на кръвни клетки от включването на натриеви йони в контрастните средства от изобретението се изследва, както следва: една част кръв от човек се добавя към 3 части контрастно средство йохексол (300 mg йод/ml) и 0, 18, 8, 23, 4, 28,1, 32, 8 или 37, 5 тМ натрий (добавен като натриев хлорид).Това се извършва с кръв от 10 до 29 доброволци. Степента на агрегиране на клетки и образуване на рула се определя и резултатите при различните кониентрациищи на натриев йон са представени в таблица 1 до 3 по-долу. Колкото се отнася до агрегиране на кръвни клетки, те бяха категоризирани като (а) малки агрегати (косато 0 до 20% от червените кръвни клетки са в агрегатите, б) междинен брой агрегати (когато 20 до 70% от червените кръвни клетки са в агрегати и в) много агрегата (когато повече от 70% от червените кръвни клетки са в агрегати).

Таблица 1. Агрегиране на чревни кръвни клетки от човек две минути след добавяне на контрастни средства, съдържащи йохексол (300 rng/йод/т!) и 0 до 37,5 тМ натриеви йони

Натриев йон концентрация (тМ)	Агрегиране	Рула	Всичките клетки
а		в	Общо
0			15	15
18,8	11	4		15	1
23,4	7			7	7	1
28,1	1			1	9	5
32,8						15
37,5						15

Големината на пробата =15. Кръвта от всичките 15 доброволци-хора се изпитват при всакя концентрация натрий.

Таблица 2. Влияние върху агрегирането на чревни кръвни клетки от хора 2 min след добавянет на контрастно средство, съдържащо йохексол (300 mg йод/ml) и 0 до 150 тМ натриеви йони (добавени като натриев хлорид).

Натриев йон концентрация (mM/Ι)	N а	Агрегиране	Рула	Всичкиите клетки отделни
б^	с	Общо
0	29		29	29
18,8	15 5	7	3	15
28,1	15				11	4
37,5	10				1	9
75	10				6	4
150	10				3	7

N = големина на пробата, т.е. брой на доброволците

Таблица 3. Влияние върху червените кръвни клетки от човек в 30 min от контрастното

средство съдържащо йохексол (300 mg йод/ml) натриев хлорид)	и 0 до 150 тМ	натриеви йони (добавено като
Натриев йон	N		Агрегиране	7	Рула	Всичкиите клетки
концентрация		а	б	с	Общо		отделни
(mM/Ι)
0	10	5	3		8	2	2
18,8	15	3	7		10	3	2
28,1	15					13	2
37,5	10					7	3
75	10					8	2
150	10					9	1

N = големина на пробата, т.е. брой на доброволците.

От таблиците се вижда, че образуването на рула се максимализира при около 28,1 тМ натрий.

Пример 1.

Контрастно средство

Състав:

Йохексол* (300 mg/йод/тО

Натриев хлорид до 28 mM Na²⁺

Твърд натриев хлорид се разтваря в йохексол за получаване на желаната концентрация на натриев йон.

♦Йохексол може да се набави от “НИКОМЕД” АС под търговската марка ОМНИПАК.

Пример 2.

Състав на контрастно средство

Йопентол (350 mg йод/ml - от “НИКОМЕД” АС) дестилирана вода

Разтвор на натриев хлорид до 32 mM Na²* Йопентол (350 mg йод/ml) се разрежда с дестилирана вода до 280 mg йод/ml, след което се добавя натриев хлорид, разтворен в дестилирана вода, за довеждане концентрацията на йод до 200 mg йод/ml и концентрацията на натриев йон до 32 mM Na²⁺

Пример 3.

Контрастно средство

Състав:

Йокексол (300 mg йод/ml)

Разтвор на натриев хлорид до 150 mg йод/ml и 26 mM Na²*

Йохексол, достъпен като ОМНИПАК, в дестилирана вода до концентрация на йод от 150 mg йод/ml и концентрация на натрий от 26 тМ.

Пример 4.

Състав на контрастно средство:

Йоверзол 300 mg йод/ml

Натриев хлорид до 26 тМ

Натриев хлорид се разтваря в йоверзол (достъпен от Малинкродт, Инк.) до концентрация от 28 тМ

Claims

Патентни претенции

1. Контрастно средство, състоящо се от нейонен рентгенов контрастен агент във физиологически поносим воден носител, характеризиращ се с това, че средството има концентрация на натриев йон от повече от 20 до 60 тМ, при условие че посоченият агент е йоверзол, концентрацията на йод е в обхвата 26 до 36 тМ.
2. Контрастно средство съгласно претен ция 1, при което споменатият натриев йон е в обхвата 25 до 40 тМ.
3. Контрастно средство съгласно претенция 1, при което посочената концентрация на натриев йон е в обхвата 26 до 36 тМ.
4. Контрастно средство съгласно претенция 1, при което посочената концентрация на натриев йон е в обхвата от 27 до 30 тМ.
5. Контрастно средство съгласно всяка от претенциите 1 до 4, съдържащо като контрастен агент йодиран рентгенов контрастен агент със съотношение 3 или 6.
6. Средство, съгласно претенция 5, съдържащо йодиран контрастен рентгенов агент, избран от метризамид, йопромид, йопентол, йопамидол, йохексол, йоверзол, йотролан и йодиксанол.
7. Средство съгласно всяка от претенциите 3 и 6, съдържащо посочения контрастен агент в концентрация от най-малко 100 mg йод/ml.
8. Средство съгласно всяка от претенциите 1 до 7, имащо осмолярност, по-малка от 10 sm/ntg вода.
9. Средство съгласно всяка от претенциите 1 до 8, съдържащо освен това физиологично поносими катиони.
10. Метод за получаване на контрастно средство, характеризиращо се с това, че методът обхваща примесване след диспергиране във физиологично поносима водна носеща среда, един нейонен йодиран рентгенов контрастен агент и един източник на натриеви йони, и,ако е необходимо, разреждане на резултиращата смес за получаване на контрастно средство, имащо концентрация на натриев йон повече от 20 тМ до 60 тМ или 26 от 36 тМ, при което посоченият контрастен агент е йоверзол.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че посоченият източник на натриеви йони е сол на натрий с физиологично поносим противойони.
12. Използването на нейонен контрастен агент и физиологично поносима натриева сол или негов разтвор за получаване на контрастно средство съгласно всяка от претенции от 1 до 9 за визуализиране на сърцето.
13. Контрастно средство, съдържащо нейонен контрастен агент във физиологично поносим воден носител, характеризиращо се с това, че има концентрация на натриев йон по вече от 20 до 60 тМ, когато посоченият агент е йоверзол, споменатата концентрация на натриев Йоне в обхвата на 26 до 36 тМ.
14. Метод за получаване на контрастно средство, характеризиращ се с това, че обхва- 5 ща смесване след диспергиране във физиологично поносим воден носител, нейонен контрастен агент и източник на натриеви йони и, ако е необходимо, разреждане на крайната смес за получаване на контрастно средство, имащо концентрация на натриев йон повече от 20 до 60 тМ, или 26 до 36 тМ, когато посоченото контрастно средство е йоверзол.
15. Използването на нейонен контрастен агент и на физиологичн поносима натриева сол или негов разтвор за получаване на контрастно средство, съгласно претенция 13 за визуализиране на сърцето.