BG113694A - Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване - Google Patents
Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG113694A BG113694A BG113694A BG11369423A BG113694A BG 113694 A BG113694 A BG 113694A BG 113694 A BG113694 A BG 113694A BG 11369423 A BG11369423 A BG 11369423A BG 113694 A BG113694 A BG 113694A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tablet
- caffeine
- mixture
- drotaverine
- metamizole
- Prior art date
Links
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 27
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 9
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- GWEJBCQISYBHHZ-UHFFFAOYSA-N (6,7-diethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-(3,4-diethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(=O)C1=NCCC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 GWEJBCQISYBHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROXWBHKWNWIOAI-FUVFTDLHSA-M sodium;(1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)-methylamino]methanesulfonate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 ROXWBHKWNWIOAI-FUVFTDLHSA-M 0.000 description 2
- UPUDVKWQBVIKBG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methyl]-6,7-diethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CC1=[NH+]C=CC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 UPUDVKWQBVIKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940078179 caffeine 60 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав под формата на таблетка за перорално приложение, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин, както и до метод за нейното получаване, които намират приложение във фармацията и в медицинската практика за лечение на болка с висок интензитет от различен произход. Таблетката е формована от таблетна смес съдържаща гранула, включваща метамизол натрий монохидрат и кофеин и дротаверин, който е добавен към прахова смес извън гранулата. Съставът на таблетната смес и методът за нейното получаване осигуряват получаване на таблетка с висока стабилност и с ниско съдържание на разпадни продукти на включените в нея активни вещества, които се освобождават бързо след прием на таблетката.
Description
Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав под формата на таблетка за перорално приложение, съдържаща метамизол, дротаверин и кофеин, както и до метод за нейното получаване, които намират приложение във фармацията и в медицинската практика.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Метамизолът, дротаверинът и кофеинът са активните вещества, добре известни и широко използвани в медицинската практика за лечение на болка с висок интензитет от различен произход, като болки, свързани с контрактилни състояния на гладките мускули, болки, свързани с пикочно-половата система, болки при чревни колики, синдром на раздразнените черва, холецистит и възпаление на жлъчните пътища.
Известно е, че метамизолът притежава значим аналгетичен, антипиретичен и умерен противовъзпалителен ефект. Използва се за лечение на болка от различен произход. Проблем при разработване на състави, основани на метамизол натриев монохидрат се явява неговата стабилност по отношение на разпадни продукти. Влиянието на физико-химичните фактори върху кинетиката на хидролиза на метамизол натрий във водни разтвори са добре описани в изследване на Н. Ergun et al (Characterization of the role of physicochemical factors on the hydrolysis of dipyrone, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Volume 35, Issue 3, 28 May 2004, Pages 479-487). Чрез HPLC метод за анализ, Η. Ergun е изследвал кинетиката на хидролизата като функция от концентрация, температура и pH. Установено е, че в търговски таблетни форми се открива основно 4- methylaminoantipyrine, примес С (European Pharmacopoeia) Установено е също, че стабилността на метамизола може да бъде повлияна главно от температурата и pH на средата, като скоростта на хидролиза на молекулата се увеличава драстично при киселинни разтвори, в сравнение с поалкалните.
Известно е, че кофеинът има директно аналгетично действие при някои състояния на болка, а вазоконстрикторният му ефект повлиява при някои видове главоболие. Кофеинът е фосфодиестеразен инхибитор и конкурентен антагонист на А1 и А2 аденозиновите рецептори. Той има свойството да потенцира ефекта на неопиоидните аналгетици.
Дротаверинът оказва спазмолитичен и доза-зависим аналгетичен ефект, който е сравним по отношение на интензивността и продължителността с този на метамизола. Химическата стабилност на дротаверина е проблем, в неутрална и алкална среда дротаверин хлоридът се окислява до дротавералдин чрез механизъм на окислително разграждане, докато под въздействието на светлина се разлага до перпарин и накрая до перпаралдин чрез дехидрогениране на молекулата. Химическата стабилност на твърди препарати, включващи дротаверин хидрохлорид се влияе от таблетния носител, съдържанието на влага на гранулите и таблетите и pH (ЕР1200088, стр.2, линия 2-стр.З, линия 4). Това налага контрол на pH чрез включване на киселинни стабилизатори към помощните вещества при таблетиране. (WO0107024; RU2232018)
Дротаверинът и метамизолът са активни вещества с различен профил на pH стабилност. Методът на производство чрез съвместното им гранулиране е неудачен, защото се инициира процес на разпадане и неприемливо увеличаване на стойностите на примеси. Това създава трудности при формулиране на стабилни комбинирани таблетни форми.
Известни са начини на стабилизиране на комбинирани състави, съдържащи дротаверин и метамизол чрез предварително разделно гранулиране и обвиване на гранулите преди изготвяне на таблетната смес; чрез обвиване на получената таблетка и др. способи.(WO2015089614)
Патентна заявка ЕР3520781 описва фармацевтичен състав, съдържащ в една дозирана форма метамизол, дротаверин и кофеин, при която метамизолът в състава е под формата на гранулат, а дротаверин и кофеин присъстват извън споменатия гранулат. Фармацевтичният състав е под формата на обвити еднослойни или двуслойни таблетки.
Методът на получаване на таблетната форма, включва изготвяне на два междинни продукта, единият е гранула метамизол , получена чрез мокро или сухо гранулиране, а вторият -прахообразна смес или смес от гранули, на дротаверин и кофеин. Двата междинни продукта се смесват, след което получената смес се таблетира.
Известна е и комбинирана таблетна форма, включваща метамизол с кофеин и дротаверин, която се предлага на пазара над 30 години под търговска марка Quarelin или Algopyrin Complex. Таблетките Quarelin включват 400 mg метамизол натрий монохидрат, кофеин 60 mg, дротаварин хидрохлорид 40 mg, и помощни вещества: картофено нишесте, микрокристална целулоза, повидон, талк и магнезиев стеарат.
Недостатък на този лекарствен състав е високото съдържание на примеси, разпадни продукти на активните компоненти, което нараства в процеса на съхранение.( ЕР3520781, стр.13, Таблица 6, колона 2)
Задача на настоящето изобретение е създаване на състав на лекарствен продукт, перорална таблетна форма, включваща комбинация от метамизол натрий монохидрат, кофеин и дротаверин хидрохлорид и метод за получаването й, които осигуряват получаването на стабилна таблетна форма, с ниско съдържание на разпадни продукти и бързо освобождаване след прием на включените в нея активни вещества.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задачата се решава чрез създаване на състав за таблетна форма, включващ активните вещества метамизол натрий монохидрат, кофеин и дротаверин хидрохлорид, при която метамизолът и кофеинът са включени в състава на гранула, а дротаверинът е добавен към прахова смес извън гранулата. В състава на гранулата като помощни вещества са включени: царевично нишесте, колидон К25 и пречистена вода, като количествените съотношения на компонентите й в тегл. % спрямо общото тегло на сместа за таблетиране е както следва: от 57,97 до 60,42 метамизол натрий монохидрат; от 8,70 до 9,06 кофеин; от 2,27 до 2.90 царевично нишесте, от 1,51 до 2,17 колидон К25. В прахообразната смес, в която е добавен дротаверин хидрохлорид, като помощни вещества са включени микрокристална целулоза РН102, кроскармелоза натрий, безводен колоидален силициев диоксид, глицерол дибехенат и магнезиев стеарат, в количествени съотношения в тегл. % спрямо теглото на таблетната смес, както следва: от 5,80 до 6,04 дротаверин хидрохлорид; от 13,82 до 14,13 микрокристална целулоза РН102; от 2,57 до 3,04 кроскармелоза натрий; от 0,38 до 0,51 безводен колоидален силициев диоксид; от 2,87 до 3,62 глицерол дибехенат и от 1,06 до 1,16 магнезиев стеарат.
Използваната комбинацията на свързващи вещества - микрокристална целулоза плюс колидон осигурява получаване на таблетки с достатъчно висока механичната якост, а избраната смазващата система - комбинация от глицерол дибехенат и магнезиев стеарат допринася за безпроблемното таблетиране на сместа.
Таблетната форма, обект на изобретението се получава при смесване на гранула, получена чрез гранулиране на смес метамизол натрий монохидрат, кофеин и царевичното нишесте с предварително приготвен воден разтвор на колидон К25. Получената влажна смес се пресяват през гранулатор със сито с размер 2.0 mm., гранулите се сушат в камерна сушилня при температура 50°С до остатъчна влага 2 %, след което се пресяват през гранулатор и се добавят към прахообразната смес, която се получава при смесване на необходимите количества дротаверин хидрохлорид, микрокристална целулоза РН102, кроскармелоза натрий и безводен силициев диоксид. Към получената смес се добавят последователно глицерол дибехенат и магнезиев стеарат.
Добре хомогенизираната таблетна смес се таблетира на ротационна таблетна преса.
Предимство на изобретението е, че съставът и методът за неговото получаване осигуряват стабилна таблетна форма, с ниско съдържание на разпадни продукти на включените в нея активни вещества, които се освобождават бързо след прием на таблетката.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения:
Пример 1. За получаване на таблетна форма, съдържаща 400 mg метамизол натрий монохидрат, 60 mg кофеин и 40 mg дротаверин хидрохлорид, се използват следните компоненти:
| Имена на съставките | Количество mg/ tablet | % w / w |
| Гранули | ||
| Метамизол натрий монохидрат | 400.0 | 60.42 |
| Кофеин | 60.0 | 9.06 |
| Царевично нишесте | 15.0 | 2.27 |
| Колидон К25 | 10.0 | 1.51 |
| Пречистена вода* | 58.0 | |
| Смес за таблетиране | ||
| Гранули | 485.0 | |
| Дротаверин хидрохлорид | 40.0 | 6.04 |
| Микрокристална целулоза РН 102 | 91.5 | 13.82 |
| Vivasol* | 17.0 | 2.57 |
| Aerosil 200** | 2.5 | 0.38 |
| Compritol 888 ΑΤΟ*** | 19.0 | 2.87 |
| Магнезиев стеарат | 7.0 | 1.06 |
| Общо | 662.0 | 100.0 |
* Водата се изпарява в хода на производствения процес.
**Vivasol е търговско наименование на кроскармелоза натий ***Aerosil 200 е търговското наименование на безводен силициев диоксид **** Compritol 888 ΑΤΟ е търговското име на глицерол дибехенат, проиводство на Gattefosse
Методът за получаване на таблетната комбинирана форма включва няколко етапа:
Изготвяне на гранулите, съдържащи метамизол натрий монохидрат и кофеин
В подходящ съд се разтваря колидон К25 в пречистена вода чрез разбъркване в продължение на 20 min. В смесител се зареждат метамизол натрий монохидрата, кофеина и царевичното нишесте. Масата се смесва на сухо в продължение на 5 минути. Получената суха смес се навлажнява със свързващия разтвор на колидон К25, който се добавя към сместа в продължение на 5 минути. Влажните гранули се пресяват през гранулатор, оборудван със сито с размер 2.0 mm. Влажните гранули се сушат в камерна сушилня при температура 50°С и остатъчна влага 2 %, след което сухите гранули се пресяват през гранулатор, оборудван със сито 1.60 mm.
Изготвяне на сухата смес, съдържаща дротаверин хидрохлорид
За приготвяне на сместа в дифузионен смесител се смесват дротаверин хидрохлоридът, микрокристалната целулоза РН 102, кроскармелоза натрий и Aerosil 200 в продължение на 20 минути.
Изготвяне на сместа за таблетиране
Към получената суха еднородна смес се добавят гранулите от етап 1. Сместа се хомогенизира. Добавя се смазващото вещество глицерол дибехената (Compritol 888 ΑΤΟ) и отново се хомогенизира за 5 min. Накрая се добавя магнезиевия стеарат и се смесва за още 5 min.
Получената смес се таблетира на ротационна таблетна преса.
Получените таблетки бяха анализирани, а резултатите от анализа са отразени в следната таблица:
Табл. 1. Резултати от изпитвани физико-химични параметри
| Изпитвани параметри | Оценка |
| Насипна плътност на гранули р0, g/ml | 0.476 |
| Плътност при стръскване на гранули ps, g/ml | 0.500 |
| Отношение на Hausner на гранули, HF = ps/ ро | 1.050 |
| Загуба при сушене, % | 1.8 |
| Насипна плътност на таблетна смес р0, g/ml | 0.625 |
| Плътност при стръскване на таблетна смес ps, д/ ml | 0.625 |
| Отношение на Hausner на таблетна смес, HF = ps/ р0 | 1.000 |
| Средна маса на една таблетка (mg) | 662.4 |
| Механична якост (N) п=10; ± SD | 120 ± 9.6 |
| Разпадаемост (min) | 9.0 |
| Изтриваемост (%) | 0.08 |
| Дефекти на външния вид на таблетките, % | няма |
| Съдържание на сродни в-ва на metamizole sodium monohydrate, HPLC, %: - Примес „С“ - Всеки единичен примес - Общо примеси | 0.09 < LOQ 0.09 |
| Съдържание на сродни вещества на drotaverine hydrochloride, HPLC, %: - Примес Drotaveraldine - Всеки неспецифициран примес - Общо примеси | 0.02 0.05 0.07 |
Резултатите от анализа показват, че съдържанието на сродни вещества е ниско.
Пример 2. За получаване на таблетна форма, съгласно изобретението, съдържаща 400 mg метамизол натрий монохидрат, 60 mg кофеин и 40 mg дротаверин хидрохлорид, се използват следните компоненти:
| Имена на съставките | Количество mg/ tablet | % w / w |
| Гранули | ||
| Метамизол натрий монохидрат | 400.0 | 57.97 |
| Кофиен | 60.0 | 8.70 |
| Царевично нишесте | 20.0 | 2.90 |
| Колидон К25 | 15.0 | 2.17 |
| Пречистена вода* | 58.0 | |
| Смес за таблетиране | ||
| Гранули | 495.0 | |
| Дротаверин хидрохлорид | 40.0 | 5.80 |
| Микрокристална целулоза РН 102 | 97.50 | 14.13 |
| Vivasol** | 21.00 | 3.04 |
| Aerosil 200*** | 3.50 | 0.51 |
| Compritol 888 ΑΤΟ**** | 25.00 | 3.62 |
| Магнезиев стеарат | 8.00 | 1.16 |
| Общо | 690.0 | 100.0 |
* Водата се изпарява в хода на производствения процес.
**Vivasol е търговско наименование на кроскармелоза натрий *** Aerosil 200 е търговското наименование на безводен силициев диоксид **** Compritol 888 ΑΤΟ е търговското име на глицерол дибехенат. проиводство на Gattefosse
Таблетната форма беше получена по метода, описан в Пример 1.
Пример 3. Изследване за стабилност на таблетна форма със състав , съгласно пример 2.
Партидата таблетки беше опакована в блистери от прозрачно, безцветно PVC/PVdC и алуминиево фолио (20 pm) и бяха проведени изпитвания за стабилност при ускорени условия - 40 °С/75 % RH за три месеца.
Резултати са представени в следната таблица:
Таблица 2. Резултати от изследване на стабилността на таблетките по метода на ускорено стареене______________________________________
| Показатели | Норми | Резултати | |
| 1. | Външен вид | Бледожълти, кръгли, плоски таблетки, диаметър 13 mm, с делителна черта | Отговаря |
| 2. | Идентичност: - metamizole sodium monohydrate: цветни реакции, HPLC - caffeine: цветна реакция, HPLC - drotaverine hydrochloride: цветна реакция, HPLC | Да отговаря на изпитванията | Отговаря |
| 3. | Средна маса и равномерност на масата, mg | От 628.9 до 695.1 (662 ± 5 %) | 663.2 |
| 4. | Разпадаемост, min | Не повече от 15 | 9.5 |
| 5. | Равномерност на дозовите единици, като mass variation: - metamizole sodium monohydrate | AV < 15.0 (L1) | Отговаря |
| - caffeine като съдържание - drotaverine hydrochloride | AV < 15.0 (L1) AV< 15.0 (L1) | Отговаря Отговаря | |
| 6. | Степен на разтваряне, % за 45 min на: - Metamizol sodium monohydrate, - Caffeine, - Drotaverine hydrochloride | He по-малко от Q = 80 He по-малко от Q = 80 He по-малко от Q = 80 | 92.8 100.4 89.3 |
| 7. | Съдържание на сродни вещества на metamizole sodium monohydrate, HPLC, %: - Примес C** - Всеки единичен примес - Общо примеси | He повече от 0.5 He повече от 0.2 He повече от 1.0 | 0.15 < LOQ 0.15 |
| 8. | Съдържание на сродни вещества на Caffeine, HPLC, %: - Всеки неспецифициран примес - Общо примеси | Не повече от 0.1 Не повече от 0.5 | 0.10 0.10 |
| 9. | Съдържание на сродни вещества на drotaverine hydrochloride, HPLC, %: - Примес Drotaveraldine - Всеки неспецифициран примес - Общо примеси | Не повече от 1.0 Не повече от 0.2 Не повече от 2.0 | 0.06 0.10, 0.12 0.28 |
| 10. | Съдържание в една табл, в mg, на: - metamizole sodium monohydrate - caffeine - drotaverine hydrochloride | От 380.0 до 420.0(95.0105.0 %) От 57.0 до 63.0 (95.0- 105.0 %) От 38.0 до 42.0 (95.0 - 105.0 %) | 400.6 60.8 39.4 |
| 11. | Микробиологично качество Общ брой аеробни микроорганизми (ТАМС), CFU/g Общ брой плесени и дрожди (TYMC), CFU/g Escherichia coli,/g | Не повече от 103 Не повече от 102 Не се допускат | < 10 < 10 Отсъстват |
Анализът на данните за стабилност показва, че продуктът остава стабилен в срока на годност, с непроменени физико-химични свойства, ниско съдържание на разпадни продукти и разпадаемост до 9,5 мин.
Claims (2)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1 .Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, дротаверин, кофеин и помощни вещества, характеризираща се с това, че таблетката е формована от таблетна смес, включваща гранула, получена чрез мокро гранулиране и съставена от метамизол натрий монохидрат, кофеин, царевично нишесте и колидон К25 и прахообразна смес, съставена от дротаверин хидрохлорид, микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий, безводен колоидален силицев диоксид, глицерол дибехенат и магнезиев стеарат, като съотношението на компонентите в таблетната смес в тегл. %, спрямо теглото на таблетната смес е: от 57,97 до 60,42 метамизол натрий монохидрат; от 8,70 до 9,06 кофеин; от 2,27 до 2.90 царевично нишесте и от 1,51 до 2,17 колидон К25, от 5,80 до 6,04 дротаверин хидрохлорид; от 13,82 до 14,13 микрокристална целулоза РН102; от 2,57 до 3,04 кроскармелоза натрий; от 0,38 до 0,51 безводен колоидален силициев диоксид; от 2,87 до 3,62 глицерол дибехенат и от 1,06 до 1,16 магнезиев стеарат.
- 2 .Метод за получаване на фармацевтичния състав под формата на таблетка, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че таблетната смес се получава при смесване на гранула, която се получава чрез гранулиране на смес от метамизол натрий монохидрат, кофеин и царевичното нишесте с предварително приготвен воден разтвор на колидон К25, мократа смес се пресява през гранулатор със сито с размер 2.0 mm, гранулите се сушат в камерна сушилня при температура 50°С до остатъчна влага не повече от 2 %, пресяват се през гранулатор и се добавят към прахообразна смес, която се получава при смесване на необходимите количества дротаверин хидрохлорид, микрокристална целулоза РН102, кроскармелоза натрий и безводен силициев диоксид, а към получената смес преди таблетиране се добавят последователно глицерол дибехенат и магнезиев стеарат.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG113694A BG113694A (bg) | 2023-04-26 | 2023-04-26 | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване |
| PCT/BG2023/000013 WO2024221060A1 (en) | 2023-04-26 | 2023-05-11 | Pharmaceutical composition in the form of a tablet, comprising metamizole, caffeine and drotaverine and a process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG113694A BG113694A (bg) | 2023-04-26 | 2023-04-26 | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG113694A true BG113694A (bg) | 2024-10-31 |
Family
ID=86688476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG113694A BG113694A (bg) | 2023-04-26 | 2023-04-26 | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG113694A (bg) |
| WO (1) | WO2024221060A1 (bg) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU225779B1 (en) | 1999-07-28 | 2007-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it |
| RU2232018C2 (ru) | 2002-10-09 | 2004-07-10 | Открытое акционерное общество "Ирбитский химико-фармацевтический завод" | Спазмолитическое лекарственное средство |
| US20160317662A1 (en) | 2013-12-16 | 2016-11-03 | Hypermarcas S.A. | Stable oral pharmaceutical composition |
| EP3520781A1 (en) | 2018-02-05 | 2019-08-07 | Adamed sp. z o.o. | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine |
-
2023
- 2023-04-26 BG BG113694A patent/BG113694A/bg unknown
- 2023-05-11 WO PCT/BG2023/000013 patent/WO2024221060A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024221060A1 (en) | 2024-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT2063868E (pt) | Composições farmacêuticas contendo rosuvastatina de cálcio | |
| AU2006271314B2 (en) | Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof | |
| CN104334169B (zh) | 包含氨基羧酸盐的固体组合物 | |
| US5213806A (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| EA021317B1 (ru) | Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение | |
| AU2021299348A1 (en) | Oral pharmaceutical composition and method for producing same | |
| WO2019149917A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| US20130146496A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| HU191738B (en) | Process for producing retard compositions containing acetylsalicylic acid | |
| CN110833530A (zh) | 一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用 | |
| BG113694A (bg) | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин и метод за нейното получаване | |
| CN102008469B (zh) | 一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法 | |
| RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
| JPWO2006118210A1 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| BG4470U1 (bg) | Фармацевтичен състав под формата на таблетка, съдържаща метамизол, кофеин и дротаверин | |
| CN114272219B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法 | |
| EA003779B1 (ru) | Стабильная твёрдая фармацевтическая композиция на основе парацетамола и способ её приготовления | |
| RU2036642C1 (ru) | Способ получения бронхолитической лекарственной композиции пролонгированного действия на основе теофиллина | |
| RU2428177C1 (ru) | Фармацевтическое средство | |
| CN119868294B (en) | Ligliptin pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| CN114748436B (zh) | 一种硝苯地平组合物及其制备方法 | |
| SU1748822A1 (ru) | Способ получени твердой лекарственной формы противовоспалительного средства | |
| EP4520322A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing enzalutamide | |
| RU2189225C1 (ru) | Лекарственное средство на основе карбамазепина | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства |