BG108129A - Метод за получаване на (е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин - Google Patents
Метод за получаване на (е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин Download PDFInfo
- Publication number
- BG108129A BG108129A BG108129A BG10812903A BG108129A BG 108129 A BG108129 A BG 108129A BG 108129 A BG108129 A BG 108129A BG 10812903 A BG10812903 A BG 10812903A BG 108129 A BG108129 A BG 108129A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- group
- halogen
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract description 10
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 abstract description 6
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)C=CC1=O RGKCBZXUQPAWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYCJCOPYOPWTI-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-amino-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N QMYCJCOPYOPWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- PTEWBCBLYXHSHI-UHFFFAOYSA-N BrNS(=O)=O Chemical compound BrNS(=O)=O PTEWBCBLYXHSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаването на (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин (бривудин), съгласно който несъдържащи халоген разтворители, избрани между естери или циклични етери, се използват в етапа на бромирането на 5-етил-2'-деоксиуридин диацилат. Използването на тези разтворители е предимство по отношение на токсичност, намалена себестойност и защита на околната среда. а
Description
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА (Е)-5-(2-БРОМОВИНИЛ)-2’ДЕОКСИУРИДИН
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение описва метод за получаването на (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин (бривудин), при който не-съдържащи халоген разтворители се използват в целия метод, и по-специално в първия етап на бромирането на
5-етил-2'-деоксиуридин диацилат.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин (бривудин) с формула I е съединение, надарено със силна противовирусна активност, по-специално полезно за лечението на инфекция Herpes Zoster.
Q Първи метод за синтезиране се описва в DE 2 915 254, и се състои в алкилирането на (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин с 1-хлоро-2-деокси-3,5-ди-О-р-нолил-а-О-еритро-пентафураноза, и следващо деацилиране, при което се получава съединението с формула I.
Оттегляне от този метод, е, понеже синтезирането на (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин е трудно, и дава малък добив. Освен това, съединението с формула I, което се получава, не е чисто, а е смес от алфа и бета изомери. Само последният има практическа стойност, и трябва да бъде изолиС ран чрез хроматографско разделяне.
Алтернативен метод се описва в GB 2 125 399 (съответстващ на DE 33 28 238), който се състои в бромирането на съединения с формула II
(II)
(III)
C (където R е алканоилна група С1 - C8, бензоилна група, или бензоилна група заместена в пара позиция с С1 - С4 алкилова група, или с халогенен атом) с бром в халогениран въглеводороден разтворител (такъв като 1,2-дихлороетан, мети лен хлорид, хлороформ, тетрахлорметан), в присъствието на светлина, при което се получава дибромопроизводното с формула III (където R се дефинира както по-горе). Посоченото съединение III след това се дехидробромира в халогениран въглеводороден разтворител, в присъствието на терциерна основа, при което се получава нуклеозид дибромопроизводното с формула IV (където R има същото значение, както посоченото за съединенията с формула II),
• · ··
(IV) с добив 62 - 69 %: след отстраняване на защитните групи, се получава (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин с формула I, с добив от порядъка на приблизително 93 %.
През последните години бромохлорометанът стана в индустриалната практика избирания разтворител за радикални реакции, подпомагани от термични инициатори, поради неговата относително висока точка на кипене (68°С) и на неговата ниска токсичност, в сравнение с други халогенирани разтворители, такива като, например, хлороформ, тетрахлорметан, 1,2дихлороетан. Въпреки това, използването на този разтворител понастоящем е забранено, поради риска свързан с намаляването на озоновия слой (виж СЕЕ наредба N. 2037/2000 на Европейския Парламент).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Установи се, че Бривудина може да се получи изгодно чрез реакция на съединенията с формули II и III, както са дефинирани по-горе, в разтвбрител, избран от групата, състояща се от алкилов^ естери, или циклични етери.
Използването на посочените не-съдържащи халоген разтворители е изгодно, в сравнение с използването на халогенирани разтворители, тъй като първият от двата има по-ниска токсичност, съобразена с Европейските изисквания, отнасящи се до защита на околната среда и могат да се намалят до приблизително 50 % индустриалните цени.
Поради това изобретението предоставя метод, който се състои в:
a) радикално бромиране на съединения с формула II (в които R е както се дефинира по-горе) посредством бромиращо средство в не-съдържащ халоген разтворител, избран от групата, състояща се от алкилови естери, или циклични етери, в присъствието на радикални инициатори, при което се получават съединения с формула (III), в които R има значението, посочено по-горе;
b) дехидробромиране в не-съдържащ халоген разтворител, със, или без основи, при което се получават съединения с формула IV, в които R има значението, посочено по-горе;
c) отнемане на защитната група, при което се получава съединението с формула (I).
Предпочитана R група е пара-хлоро-бензоилна.
Бромиращото средство, което може да е бром, или N-бромосукцинимид, N-бромо фталимид, 1,3-5,5-диметилидантоин, N-бромацетамид, N-бромомалеимид, N-бромсулфонамид, се използва в моларен излишък в границите от 2 до 3 пъти спрямо съединение II. Бром и N-бромосукцинимид са особено предпочитани.
Примерите за не-съдържащи халоген разтворители за етап а) съдържат алкил ацетати, такива като метилов, етилов, n-пропилов, изрпррпилов, n-бутилоб, шобутилов ацетат, или циклични алифатни етери, такива като 1,4-диоксан, за предпочитане в съотношение в границите от 3:1 до 12:1 спрямо съединение II. Етил ацетат и 1,4-диоксан са особено предпочитани.
Разтворителят, използван за дехидробромиране (етап Ь) е диметилформамид, или диметилацетамид, или може да бъде същият, като този, използван в етапа на бромирането. Етил ацетат и Ν,Ν- диметилформамид диметилформамид са особено предпочитани.
2,2'-азобисизобутиронитрил (ΑΙΒΝ), 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрил), азобисизовалеронитрил, 1 ,Г-азобис(циклохексанкарбонитрил), 2,2’-азобис(2-амидинопропан) хидрохлорид, диметил 2,2'-азобисизобутират, могат да се използват като радикални инициатори. Азобисизонитрилите се предпочитат, по-специално ΑΙΒΝ.
Посочените съединения се използват в моларни проценти в границите от 1 до 6 % (3 и = % за ΑΙΒΝ), в сравнение със съединение II.
Реакционната температура е в границите от стайна температура до точката на кипене на разтворителя, а времето на G реакцията е в границите от 15 минути до 4 часа. Предпочитаните условия обхващат реакцията с N-бромосукцинимид в присъствието на 2,2'-азобисизобутиронитрил (ΑΙΒΝ) в етил ацетат, при температурата на кипене на разтворителя, или реакцията с N-бромосукцинимид в присъствието на ΑΙΒΝ в 1,4диоксан, при температура в границите от 70 до 90°С.
Също така по отношение на предимствата отнасящи се до по-ниската себестойност, по-ниската токсичност, и съобразеност с правилата, Отнасящи 6е< дс?'Защита на околната среда, както се обсъжда ho-rope, ’методът съгласно Изобретението
също така се характеризира с изключително високи добиви.
Това е изключително изненадващо, тъй като се знае от хими
ческата литература, че по-голямата част от радикалните реакции на бромиране обикновен но се осъществяват в халоген ирани разтворители: например, вече цитирания GB 2 125 399 описва само използването на хлорирани разтворители за синтезирането на бривудин, съгласно обичайните общи познания, подходящи в тази област на техниката.
Освен това, не всичките не-съдържащ халоген разтворители могат да се използват изгодно в метода за синтезиране, и само някои от тях водят до задоволителни резултати.
Например, в метода за получаването на бривудин, описан в DE 2 915 254, бромирането на (Е)-5-винил-урацил протича в безводен диметилформамид. Въпреки това, когато диметилформамид се използва съгласно настоящия метод в етапа на бромирането на съединенията с формула II, обратните добиви са изненадващо ниски, и се образуват голям брой от вторични не-точно идентифицирани продукти. Друг не-съдържащ халоген разтворител, който понякога се използва в радикални бромирания, е ацетонитрил (J. A. С. S. 1969 (91) 7398-740; J. A. С. S. 1971 (93) 5846-5850; J. А. С. S. 1974 (96) 5616-5617; но също така този разтворител не дава задоволителни резултати при бромирането на съединения с формула II. Еднакво незадоволителни резултати се получават също така с етеро-подобни разтворители, такива като 1,2-диметоксиетан, или метилцелосолв.
Методът съгласно изобретението по-нататък се илюстрира със следващите примери.
Началните междинни продукти с формула II (където R е както се дефинира по-горе) се получават съгласно известни методи, както се докладва в GB 2 125 399.
··.:··8 • ·
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Пример 1
10,0 g (18,7 mmol) от 3',5'-ди-О-р-хлоробензоил-5-етил-2'β-деоксиуридин с формула II, където R = 4-С1С6Н4СО и 175 mg (1,1 mmol) от α,α'-азоизобутиронитрил (AIBN) се прибавят към 60 ml етил ацетат, и сместа се нагрява при температура на окипене под обратен хладник.
ml (6,33 g; 39,6 mmol) бром и 8 ml етил ацетат се прибавят на капки в сместа, в зависимост от консумирането на халогениращото средство (може да се наблюдава обезцветяване на сместа). Разтвора, получен в края на прибавянето, се нагрява в продължение на още 15 минути, докато нагряваният под обратен хладник разтвор се обезцвети. Разтворителят се изпарява при понижено налягане.
Остатъкът, който се състои от дибромопроизводните с формула III, където R = 4-С1С6Н4СО е дехидробромиран, подобно на както е описано в GB 2125399, използвайки DMF като разтворител.
Получават се 8,0 g 3',5'-ди-О-р-хлоробензоил-(Е)-5-(2бромовинил)-2'-р-деоксиуридин с формула IV, където R = 4-С1С6Н4СО (добив: 70 %), който след това се деацилира посредством известен метод, например, както се докладва в GB 2, 125 399. Получават се 4,1 g (Е)-5-(2-бромовинил)-2'-рдеоксиуридин с формула I (добив: 94 %).
Пример 2
10,0 g (18,7 mmol) 3',5'-ди-О-р-хлоробензол-5-етил-2'-рдеоксиуридин с формула II, където R = 4-СЮ6Н4СО и 175 mg (1,1 mmol) α,α'-азоизобутиронитрил (AIBN) се прибавят към ·· ·· • ··· • · ·· ml етил ацетат и се нагряват при температура на кипене под обратен хладник.
7,85 g (44,7 mmol) N-бромосукцинимид се прибавят към сместа в зависимост от скоростта на реакцията (приблизително 25 минути). Когато завърши прибавянето, сместа се нагрява в продължение на 15 минути, докато стане бистра. Остатъкът, който се състои от дибромопроизводните с формула III, където R = 4-С1С6Н4СО, се разтваря в 60 ml горещ AcOEt, и към разтвора се прибавят на капки 3,3 ml (23,6 mmol) триетиламин. Утайката се филтрува и й се действа с 80 % EtOH. Нератвореният продукт, който се състои от съединението с формула IV, където R = 4-С1С6Н4СО, се филтрува, промива се с EtOH, и се суши при понижено налягане. Получават се 9,4 g от съединението с формула IV, където R = 4-С1С6Н4СО (добив: 82 %), и след това се деацилира посредством известен метод, например, както се докладва в GB 2, 125 399. Получават се 4,8 g от съединението с формула I (добив: 94 %).
Пример 3
Бромирането се осъществява съгласно пример 1 при С 80°С, използвайки изобутил ацетат като разтворител.
Прибавянето на разтвор на бром в изобутил ацетат се осъществява в продължение на 20 минути. След като приключи прибавянето, разтвора се нагрява в продължение на още 15 минути, докато се обезцвети, след това реакцията протича, както се описва в пример 2. Получават се 8,6 g от съединение с формула IV, където R = 4-С1С6Н4СО (добив: 75 %), и след това се деацилира посредством известен метод, например, както се докладва в GB 2, 125 399. Получават се 4,4 g от съединението с формула I (добив: 94 %).
Пример 4
Бромирането се осъществява съгласно пример 2 при
80°С, използвайки изобутил ацетат като разтворител.
Като се следва процедурата, описана в пример 2, се получават 9,0 g от съединение с формула IV, където R = 4-С1С6Н4СО (добив: 79 %), и след това се деацилира посредством известен метод, например, както се докладва в GB 2, 125 399. Получават се 4,6 g от съединението с формула I (добив: 94 %).
Пример 5
10,0 g (18,7 mmol) 3',5'-ди-О-р-хлоробензол-5-етил-2'-рдеоксиуридин с формула II, където R = 4-С1С6Н4СО и 175 mg (1,1 mmol) α,α'-азоизобутиронитрил (AIBN) се прибавят към 25 ml 1,4-диоксан. Сместа се нагрява при температура 80°С, и след това в нея се прибавя на капки разтвор на 8,5 g (44,7 mmol) N-бромосукцинимид в 35 ml 1,4-диоксан, в зависимост от скоростта на реакцията (приблизително 30 минути). Когато завърши прибавянето, разтвора се нагрява в продължение на още 15 минути, докато се обезцвети. Реакцията С продължава, както се описва в пример 1; получават се 8,8 g от съединението с формула IV, където R = 4-С1С6Н4СО (добив: 77 %), и след това се деацилира посредством известен метод, например, както се докладва в GB 2, 125 399. Получават се
4,5 g от съединението с формула I (добив: 94 %).
Пример 6
Като се следва процедурата, описана в пример 2, и използвайки етил ацетат като разтворител, и 1,Г-бис(цикпохексанкарбонитрил) (270 mg, 1,1 mmol) като радикален инициатор, се • 9
получават 8,1 g (71 %) от съединението с формула IV, където
R = 4-С1С6Н4СО, и след това се деацилира посредством известен метод, например, както се докладва в GB 2, 125 399. Получават се 4,2 g от съединението с формула I (добив: 95 %).
Claims (8)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Метод за получаване на (Е)-5-(2-бромовинил)-2'деоксиуридин с формула I (I) характеризиращ се с това, че се състои в:а) реакция на съединения с формула II, (II) в които R е алканоилна група С1 - С8 бензоилна група, или бензоилна група заместена в пара позиция с С1 - С4 • · ...:*·· · • ....... ‘,.'·..' алкилова група, или с халогенен атом, с бромиращо средство, в присъствие на радикален инициатор, в не-съдържащ халоген разтворител, избран от групата, състояща се от алкилов естер, или цикличен етер;Ь) дехидробромиране на полученото съединение с формула (III) (HI) в които R има значението, посочено по-горе, със, или без основи, в не-съдържащ халоген разтворител, при което се получава междинно съединение с формула (IV), (IV) • · • · където R има значението, посочено по-горе;с) отнемане на защитата на междинното съединение с формула (IV).
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че реакцията на бромиране в етапа а) протича в не-съдържащ халоген разтворител, избран от групата, състояща се от метилов, етилов, п-пропилов, изопропилов, п-бутилов, изобутилов ацетат, 1,4-диоксан.
- 3. Метод съгласно претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че се състои в реакцията на съединение с формула II, където R е група 4-С1СбН4СО.
- 4. Метод съгласно претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява с молекулярен бром в присъствие на радикален инициатор.
- 5. Метод съгласно претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява с N-бромосукцинимид в присъствие на радикален инициатор.
- 6. Метод съгласно претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява с N-бромосукцинимид в присъствие на 2,2'-азобисизобутиронитрил (AIBN) в етил w ацетат, при температурата на кипене на разтворителя.
- 7. Метод съгласно претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява с N-бромосукцинимид в присъствие на AIBN в 1,4 диоксан, в температурни граници от 70 до 90°С.
- 8. Метод съгласно която и да е от горните претенции характеризиращ се с това, че дехидробромирането в етап Ь) се осъществява в етил ацетат, или в Ν,Ν-диметилформамид, или N, N-д иметилацетамид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10109657A DE10109657A1 (de) | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Verfahren zur Herstellung von (E)-5-(2-Bromvinyl)-2`-desoxyuridin |
| PCT/EP2002/001833 WO2002068443A1 (en) | 2001-02-28 | 2002-02-21 | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108129A true BG108129A (bg) | 2004-12-30 |
| BG66333B1 BG66333B1 (bg) | 2013-06-28 |
Family
ID=7675814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108129A BG66333B1 (bg) | 2001-02-28 | 2003-08-25 | Метод за получаване на (е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864366B2 (bg) |
| EP (1) | EP1363928B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004521132A (bg) |
| KR (1) | KR100853280B1 (bg) |
| CN (1) | CN1219789C (bg) |
| AR (1) | AR032908A1 (bg) |
| AT (1) | ATE294810T1 (bg) |
| BG (1) | BG66333B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI0207566B8 (bg) |
| CA (1) | CA2439319C (bg) |
| CZ (1) | CZ299318B6 (bg) |
| DE (2) | DE10109657A1 (bg) |
| DK (1) | DK1363928T3 (bg) |
| EA (1) | EA006156B1 (bg) |
| EE (1) | EE05249B1 (bg) |
| ES (1) | ES2239713T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20030671B1 (bg) |
| HU (1) | HU229136B1 (bg) |
| IL (2) | IL157573A0 (bg) |
| MA (1) | MA26267A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03007624A (bg) |
| MY (1) | MY133371A (bg) |
| PE (1) | PE20020892A1 (bg) |
| PL (1) | PL210150B1 (bg) |
| PT (1) | PT1363928E (bg) |
| RS (1) | RS50761B (bg) |
| SK (1) | SK287283B6 (bg) |
| TN (1) | TNSN03049A1 (bg) |
| UA (1) | UA75110C2 (bg) |
| WO (1) | WO2002068443A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200306639B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101066987B (zh) * | 2007-06-14 | 2010-05-19 | 上海交通大学 | 溴呋啶的制备方法 |
| SI2681227T1 (sl) | 2011-03-01 | 2016-04-29 | Nucana Biomed Limited | Fosforamidatni derivati 5-fluoro-2'-deoksiuridina za uporabo pri zdravljenju raka |
| GB201715011D0 (en) | 2017-09-18 | 2017-11-01 | Nucana Biomed Ltd | Floxuridine synthesis |
| CN115043894A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-13 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用 |
| KR20240086637A (ko) | 2022-12-10 | 2024-06-18 | (주)일승 | Ptc 히터 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB215399A (en) * | 1922-11-07 | 1924-05-07 | Frederic Valerius Hetzel | Improvements in sprocket-wheels |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| HU187736B (en) * | 1982-08-04 | 1986-02-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato Intezet,Hu | Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives |
| US5220062A (en) * | 1991-05-06 | 1993-06-15 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of benezenesulfonamides |
-
2001
- 2001-02-28 DE DE10109657A patent/DE10109657A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-21 KR KR1020037011176A patent/KR100853280B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 US US10/468,901 patent/US6864366B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CZ CZ20032295A patent/CZ299318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001833 patent/WO2002068443A1/en not_active Ceased
- 2002-02-21 CN CNB028055764A patent/CN1219789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EE EEP200300402A patent/EE05249B1/xx unknown
- 2002-02-21 IL IL15757302A patent/IL157573A0/xx unknown
- 2002-02-21 SK SK1064-2003A patent/SK287283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 UA UA2003076955A patent/UA75110C2/uk unknown
- 2002-02-21 ES ES02722111T patent/ES2239713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2439319A patent/CA2439319C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EP EP02722111A patent/EP1363928B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 JP JP2002567953A patent/JP2004521132A/ja active Pending
- 2002-02-21 HR HR20030671A patent/HRP20030671B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 PT PT02722111T patent/PT1363928E/pt unknown
- 2002-02-21 EA EA200300761A patent/EA006156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 MX MXPA03007624A patent/MXPA03007624A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 HU HU0303323A patent/HU229136B1/hu unknown
- 2002-02-21 AT AT02722111T patent/ATE294810T1/de active
- 2002-02-21 BR BR0207566-0 patent/BRPI0207566B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 DE DE60203998T patent/DE60203998T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 DK DK02722111T patent/DK1363928T3/da active
- 2002-02-21 RS YUP-671/03A patent/RS50761B/sr unknown
- 2002-02-21 PL PL363611A patent/PL210150B1/pl unknown
- 2002-02-27 AR ARP020100708A patent/AR032908A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-27 MY MYPI20020674A patent/MY133371A/en unknown
- 2002-02-27 PE PE2002000166A patent/PE20020892A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/001833A patent/TNSN03049A1/en unknown
- 2003-07-22 MA MA27247A patent/MA26267A1/fr unknown
- 2003-08-25 BG BG108129A patent/BG66333B1/bg unknown
- 2003-08-26 IL IL157573A patent/IL157573A/en active IP Right Grant
- 2003-08-26 ZA ZA200306639A patent/ZA200306639B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG108129A (bg) | Метод за получаване на (е)-5-(2-бромовинил)-2'-деоксиуридин | |
| CN110719912B (zh) | 在可见光区能进行光交联的光响应性核苷酸类似物 | |
| AU2002253046B2 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| HU183567B (en) | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof | |
| HK1060134B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| AU2002253046A1 (en) | Process for the preparation of (E)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| US6958391B2 (en) | Method for purifying 5′-protected 2′-deoxypurine nucleosides | |
| Whale et al. | The synthesis of some 5-vinyluracil-nucleoside analogues | |
| JP7378760B2 (ja) | 抗ｂ型肝炎ウイルス剤 | |
| TWI304406B (en) | Process for the preparation of (e)-5-(2-bromovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| WO2001032671A1 (de) | Nucleosid-derivate mit photolabilen schutzgruppen | |
| GB1572077A (en) | Pyrimidine derivatives |