[go: up one dir, main page]

BG108086A - Производни на фенетаноламин за лечение на болести на дихателните пътища - Google Patents

Производни на фенетаноламин за лечение на болести на дихателните пътища Download PDF

Info

Publication number
BG108086A
BG108086A BG108086A BG10808603A BG108086A BG 108086 A BG108086 A BG 108086A BG 108086 A BG108086 A BG 108086A BG 10808603 A BG10808603 A BG 10808603A BG 108086 A BG108086 A BG 108086A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
oxy
phenyl
hexyl
formula
Prior art date
Application number
BG108086A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Biggadike
Diane Coe
Dean EDNEY
Abigail Halton
Brian Looker
Michael Monteith
Rebecca Moore
Rajnikant Patel
Panayiotis Procopiou
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0126998A external-priority patent/GB0126998D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of BG108086A publication Critical patent/BG108086A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула, до метод за тяхното производство, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им в терапията, по-специално за профилактика и лечение на дихателните пътища. а

Description

Област на приложение
Настоящото изобретение се отнася до производни на фенетаноламин, процеси за тяхното получаване, състави, които ги съдържат и тяхното използване в медицината, особено в профилактиката и лечението на болести на дихателните пътища.
Предшестващо състояние на техниката
Някои фенетаноламинови съединения са известни в областта като притежаващи селективно стимулиращо действие при р2-адренорецепторите, и следователно, полезни за лечението на бронхиална астма и свързани заболявания. Така, GB 2 140 800 описва фенетаноламинови съединения, включващи 4-хидрокси-а1-[[[6-(4-фенилбутокси)хексил]амино]метил]-1,3-бензендиметанол 1 -хидрокси-2-нафталенкарбоксилат (салметерол ксинафоат), който понастоящем се използва клинично за лечението на такива’ медицински състояния.
Въпреки че салметеролът и другите търговски налични β2адренорецепторни агонисти са ефективни бронходилататори, максималната продължителност на действие е 12 часа, следователно често се изисква дозиране два пъти дневно. По тази причина има клинична необходимост от съединения, имащи силно и селективно стимулиращо действие при р2-адренорецепторите, и имащи изгоден профил на действие.
Техническа същност на изобретението
Съгласно настоящото изобретение, предоставено е съединение с формула (I)
или негови сол, солват или физиологично функционално производно, в която:
m е число от 2 до 8;
η е число от 3 до 11, за предпочитане от 3 до 7;
с условието, че m+n е 5 до 19, за предпочитане 5 до 12;
R1 е -XSO2NR6R7, където X е -(СН2)Р- или С2.б алкенилен;
R6 и R7 са независимо избрани 4 от водород, Смалкил, Сз-уциклоалкил, C(O)NR8R9, фенил и фенил(Смалкил)-, или R6 и R7, заедно с азота, към който те са присъединени, образуват 5-, 6- или 7-членен азот-съдържащ пръстен, и R6 и R7 са всеки по избор заместен с една или две групи, избрани от хало, Събалкил, С^вхалоалкил, С^алкокси, хидрокси-заместен С^алкокси, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9 или 5-, 6- или 7членен хетероциклен пръстен;
R8 и R9 са независимо избрани от водород, Съвалкил, Сз-бЦиклоалкил, фенил и фенил(Смалкил)-; и р е число от 0 до 6, за предпочитане от 0 до 4;
R2 и R3 са независимо избрани от водород, Смалкил, С^алкокси, хало, фенил и С^халоалкил; и
R4 и R5 са независимо избрани от водород и С^алкил, с условието, че общият брой на въглеродните атоми в R4 и R5 е не повече от 4.
В съединенията с формула (I) групата R1 за предпочитане е присъединена в мета-позиция спрямо -О-(СН2)п- връзката.
R1 за предпочитане означава -SO2NR6R7, където R6 и R7 са независимо избрани от водород и Сладкия, по-предпочитано R1 е -SO2NH2.
R4 и R5 са за предпочитане независимо избрани от водород и метил, по-предпочитано R4 и R5 са и двата водород.
m подходящо е 4, 5 или 6, и η подходящо е 3, 4, 5 или 6. За предпочитане, m е 5 или 6 и η е 3 или 4, така че m + η е 8, 9 или 10, за предпочитане 9.
Съгласно един предпочитан аспект от изобретението, предоставено е съединение с формула (la):
HOCH.
или негови сол, солват или физиологично функционално производно, където
R1 е, както е дефиниран по-горе за формула (I).
Съгласно един допълнителен предпочитан аспект от изобретението, предоставено е съединение с формула (lb):
или негови сол, солват или физиологично функционално производно, в която
R1 е, както е дефиниран по-горе за формула (I).
В съединенията с формули (la) и (lb), групата R1 за предпочитане е присъединена в мета-позиция спрямо -О-(СН2)п-, -О-(СН2)4- или -О-(СН2)3връзката, респективно.
В съединенията с формули (la) и (lb), R1 за предпочитане е -SO2NR6R7, където R6 и R7 са независимо избрани от водород и С^алкил, по-предпочитано R1 е -SO2NH2.
Ще бъде разбрано, че настоящото изобретение включва всички комбинации от специфични и предпочитани групи описани тук по-горе.
Предпочитани съединения от изобретението включват:
3- (4-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
4- (4-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
2- (4-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3- (4-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-М-метилбензенсулфонамид;
2- (Хидроксиметил)-4-{(1 R)-1 -хидрокси-2-[(6-{4-[3-(морфолин-4илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)амино]етил}фенол;
3- (4-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-М,М-диметилбензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-М-изопропилбензенсулфонамид;
М-(трет.-Бутил)-3-(4-{(6-({(2К)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
2- (Хидроксиметил )-4-((1 R)-1 -хидрокси-2-[(6-(4-[3-(пиперидин-1 -илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)амино]етил}фенол;
1-[3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]метансулфонамид;
3- (5-{[5-({(2Е)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)пентил]окси}пентил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[7-({(2Н)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
3- {6-[4-({(2Н)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)бутокси]хексил}бензенсулфонамид;
4- [3-(4-{[6-({(2Е)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]бутан-1-сулфонамид;
3-(5-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}пентил)бензенсулфонамид;
3-(6-{[6-({(2 RJ-2-Хи д рокси-2-[4-хидрокси-3-(хид рокси метил )фен ил]етил}амино)хексил]окси}хексил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
3-(4-{[5-({(2Н)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)пентил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
1-[2-(4-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]метансулфонамид;
1-[4-(4-{[6-({(2П)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]метансулфонамид;
М-[3-(Аминосулфонил)фенил]-3-(4-([6-(((2Р)-2-хидрокси-2-[4хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил) бензенсулфонамид;
М-Бензил-3-(4-{[6-({(2К)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
4-{(1Р)-2-[(6-{4-[3-({[(Етиламино)карбонил]амино}сулфонил)фенил]бутокси}хексил)амино]-1-хидроксиетил}-1-хидрокси-2-(хидроксиметил)бензен;
3-(4-{[6-({2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(28)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
М-[4-({[3-(4-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]сулфонил}амино)фенил]ацетамид
М-Циклобутил-3-(4-{[6-({(2Р)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
М-Циклохексил-3-(4-{[6-({(2Р)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(2 R)-2-Xh д рокси-2-[4-хидрокси-3-(хид рокси метил )фен и л]етил}амино)хексил]окси}бутил)-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид;
М-[2-(2-Хидроксиетокси)етил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
М-(4-Флуорофенил)-3-(4-{[6-({(2Н)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
М-[4-(Аминосулфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2Р)-2-хидрокси-2-[4хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
2-(Хидроксиметил)-4-{(1К)-1-хидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)амино]етил}фенол;
Ί
3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-1Ч-(1-метил-1-фенилетил)бензенсулфонамид;
5-(4-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-2-метоксибензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-5-пентилбензенсулфонамид;
(Е)-2-[3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]-М-метилетенсулфонамид;
2- [3-(4-{[6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]етансулфонамид;
5-(4-{[6-({(2Н)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)(1,1’-бифенил]-3-сулфонамид;
3- Флуоро-5-(4-{(6-({(2Н)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
5-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-3-трифлуорометилбензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)-5-метилбензенсулфонамид ацетат;
/\/-{[3-(4-{[6-({(2/?)-2-Хид рокси-2-[4-хи дрокси-3-(хи д рокси метил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]сулфонил}глицин;
М2-{[3-(4-{[6-({(2Н)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]сулфонил}глицинамид;
и техни соли, сол вати и физиологично функционални производни.
Особено предпочитани съединения от изобретението включват:
3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(28)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(2К/8)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[7-({(2Н)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[7-({(28)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[7-({(2Н/8)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
и техни соли, солвати и физиологично функционални производни.
От тези съединения, 3-(4-{[6-({(2И)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид и 3-(3-{(7-({(2П)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид, са особено предпочитани.
В дефиницията на R1, когато “R6 и R7 заедно с азотния атом, към който те са свързани, образуват 5-, 6- ил|$ 7-членен азот-съдържащ пръстен”, терминът “5-, 6- или 7-членен азот-съдържащ пръстен” означава
5- , 6- или 7-членен наситен или ненаситен пръстен, който включва сулфонамидния азотен атом и евентуално 1 или 2 други хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород. Подходящи примери на такъв пръстен включват пиперидинил, морфолинил и пиперазинил.
В дефиницията на R1, специфично евентуалните заместители върху R6 и R7, терминът “5-, 6- или 7-членен хетероциклен пръстен” означава 5-,
6- или 7-членен напълно или частично наситен или ненаситен пръстен, който включва 1,2,3 или 4 хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород. Подходящи примери на такъв пръстен включват пиролил, фурил, тиенил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, тетразолил, тетрахидрофуранил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, морфолинил и пиперазинил.
В дефиницията на X, терминът “алкенилен” включва и двете, цис и транс структури. Подходящи примери на алкениленови групи включват
-СН=СН-.
Съединенията с формули (I), (1а) и (lb) включват асиметричен център, а именно въглеродният атом на
-снI он групата. Настоящото изобретение включва и двата (S) и (R) енантиомера, или в по същество чиста форма, или смесени във всякакви пропорции.
Подобно, когато R4 и R5 са различни групи, въглеродният атом към който те са присъединени, е асиметричен център и настоящото изобретение включва и двата (S) и (R) енантиомера при този център, или в по същество чиста форма, или смесени във всякакви пропорции.
Така съединенията с формули (I), (1а) и (lb) включват всички енантиомери и диастереоизомери, а така също техни смеси, във всякакви пропорции.
Соли и солвати на съединения с формули (I), (1а) и (lb), които са подходящи за използване в медицината са тези, в които противойонът или свързаният разтворител е фармацевтично приемлив. Обаче соли и солвати, имащи не приемливи фармацевтично противойони или свързани разтворители, са в обхвата на настоящото изобретение, например за използване като междинни съединения в получаването на други съединения с формули (I), (1а) и (lb) и техни фармацевтично приемливи соли, солвати и физиологично функционални производни.
С термина “физиологично функционално производно” се означава химично производно на съединение с формула (I), (1а) или (lb), имащо същата физиологична функция както родителското съединение с формула (I), (1а) или (lb) например, което е способно да се превърне в него в тялото.
Съгласно настоящото изобретение, примери на физиологично функционални производни включват естери.
Подходящи соли съгласно изобретението включват тези, образувани и с органични, и с неорганични киселини и основи. Фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли включват онези, образувани от солна, бромоводородна, сярна, лимонена, винена, фосфорна, млечна, пирогроздена, оцетна, трифлуорооцетна, трифенилоцетна, сулфаминова, сулфанилова, янтърна, оксалова, фумарова, малеинова, ябълчена, глутамова, аспарагинова, оксалооцетна, метансулфонова, етансулфонова, арилсулфонова (например, р-толуенсулфонова, бензенсулфонова, нафталенсулфонова или нафталендисулфонова), салицилова, глутарова, глюконова, трикарбалилова, канелена, заместена канелена (например, с фенил, метил, метокси или хало заместена канелена, включително 4метил и 4-метоксиканелена киселина), аскорбинова, олеинова, нафтоена, хидроксинафтоена (например 1- или З-хидрокси-2-нафтоена), нафталенакрилова (например нафтален-2-акрилова), бензоена, 4-метокси-бензоена, 2- или 4-хидроксибензоена, 4-хлоробензоена, 4-фенилбензоена, бензенакрилова (например 1,4-бензендиакрилова) \и изетионова киселини. Фармацевтично приемливи основни соли включват амониеви соли, алкално-метални соли като тези на натрия и калия, алкалоземно-метални соли като тези на калция и магнезия, и соли с органични основи като дициклохексил амин и М-метил-О-глюкамин.
Изгодно, предпочитани съединения от изобретението като 3-(4-((6({(2К)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)-фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид и 3-(3-{[7-({(2К)-2-хидрокси-2-[4хидрокси-3-хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид се предоставят във формата на кристална сол, например избрана от тези, илюстрирани в експерименталната част подолу. Споменатите кристални соли имат благоприятни физични свойства, такива като ниска хигроскопичност и/или подобрена стабилност. Особено предпочитани соли включват цинаматната, 4-метоксицинаматна, 411 метилцинаматна, нафталенпропеноатна и 4-фенилцинаматна соли.
Фармацевтично приемливи естери на съединенията с формули (I), (la) и (lb) могат да имат хидроксилна група, превърната в С^алкилов, арилов, арилС^алкилов или аминокиселинен естер.
Както бе споменато по-горе, съединенията с формули (I), (la) и (lb) са селективни р2-адренорецепторни агонисти, както бе демонстрирано като се използва функционално или с репортерен ген отбиране от клетъчни линии, трансфектирани с човешки бета-адренорецептори, както е описано по-долу. Съединения съгласно настоящото изобретение имат също потенциала да обединяват дълготрайност на ефекта с бързото начало на действие. Нещо повече, определени съединения са показали подобрен терапевтичен индекс в животински модели спрямо съществуващите дългодействащи р2-агонист бронходилататори. Като такива, съединения от изобретението могат да бъдат подходящи за приложение веднъж на ден.
Съединения с формули (I), (la) и (lb) и техни фармацевтично приемливи соли, солвати и физиологично функционални производни се използват в профилактиката и лечението на клинични състояния, за които
X се изисква селективен р2-адренорецепторен агонист. Такива състояния включват заболявания, свързани с обратима обструкция на дихателните пътища, такива като астма, хронични обструктивни заболявания на белите дробове (COPD) (напр. хроничен и хриптящ бронхит, емфизем), инфекция на дихателния тракт и заболяване на горния дихателен тракт (напр. ринит, включително сезонен и алергичен ринит).
Други състояния, които могат да бъдат лекувани, включват предварително раждане, депресия, застойна сърдечна недостатъчност, кожни болести (напр. възпалителни, алергични, псориатични и пролиферативни кожни болести), състояния, при които е желана понижаваща пептична киселинност (напр. пептична или гастритна язва) и мускулна атрофия.
Съответно, настоящото изобретение предоставя метод за профилактиката или лечението на клинично състояние в бозайник, такъв като човек, за което се изисква селективен р2-адренорецепторен агонист, който включва прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно. Поспециално, настоящото изобретение осигурява такъв метод за профилактиката или лечението на заболяване, свързано с обратима обструкция на дихателните пътища, такова като астма, хронично обструктивно заболяване на белите дробове (COPD), инфекция на дихателния тракт или заболяване на горния дихателен тракт. В допълнителен аспект, настоящото изобретение предоставя такъв метод за профилактиката или лечението на клинично състояние, избрано от предварително раждане, депресия, застойна сърдечна недостатъчност, кожни болести (напр. възпалителни, алергични, псориатични и пролиферативни кожни болести), състояния, при които е желана понижаваща пептична киселинност (напр. пептична или гастритна язва) или мускулна атрофия.
В алтернативата е осигурено също съединение с формула (I), (la) или (lb) или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно за използване в медицинската терапия, особено за използване в профилактиката или лечението на клинично състояние в бозайник, такъв като човек, за което се изисква селективен р2-адренорецепторен агонист. По-специално, предоставено е съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, за профилактиката или лечението на заболяване, свързано с обратима обструкция на дихателните пътища такова като астма, хронично обструктивно заболяване на белите дробове (COPD), инфекция на дихателния тракт или заболяване на горния дихателен тракт. В допълнителен аспект, предоставено е съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, за профилактиката или лечението на клинично състояние, избрано от предварително раждане, депресия, застойна сърдечна недостатъчност, кожни болести (напр. възпалителни, алергични, псориатични и пролиферативни кожни болести), състояния, при които е желана понижаваща пептична киселинност (напр. пептична или гастритна язва) или мускулна атрофия.
Настоящото изобретение също осигурява използването на съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, в производството на медикамент за профилактиката или лечението на клинично състояние, за което се изисква селективен р2-адренорецепторен агонист, например заболяване, свързано с обратима обструкция на дихателните пътища, такова като астма, хронично обструктивно заболяване на белите дробове (COPD), инфекция на дихателния тракт или заболяване на горния дихателен тракт. В допълнителен аспект, предоставено е съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно в производството на медикамент за профилактиката или лечението на клинично състояние, избрано от предварително раждане, депресия, застойна сърдечна недостатъчност, кожни болести (напр. възпалителни, алергични, псориатични и пролиферативни кожни болести), състояния, при които е желана понижаваща пептична киселинност (напр. пептична или гастритна язва) и мускулна атрофия.
Количеството от съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, което се изисква за получаване на терапевтичен ефект, разбира се ще варира с отделното съединение, пътя на приложение, субекта, подложен на лечение и специфичното смущение или заболяване, което се лекува. Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани чрез инхалация при доза от 0.0005 mg до 10 mg, за предпочитане 0.005 mg до 0.5 mg. Обхватът на дозата за възрастни хора е в повечето случаи от 0.0005 mg до 100 mg на ден, и за предпочитане 0.01 mg до 1 mg на ден.
Макар че е възможно съединението с формула (I), (la) или (lb), или неговите фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно да бъдат приложени самостоятелно, предпочитано е то да се представи като фармацевтична формулировка.
Съответно, настоящото изобретение допълнително предоставя фармацевтична формулировка, съдържаща съединение с формула (I), (la) или (lb) или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, и фармацевтично приемлив носител или ексципиент, и по избор един или повече други терапевтични ингредиенти.
Тук по-нататък, терминът “активен ингредиент” означава съединение с формула (I), (la) или (lb), или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно.
•X
Формулировките включват тези подходящи за орално, парентерално (включително субкутанно, интрадермално, интрамускулно, интравенозно и интраартикуларно), чрез инхалация (включително прахове от фини ’’’W I частици или мъгли, които могат да бъдат създадени посредством различни типове аерозоли под налягане с премерени дози, небулизатори или инсуфлатори), ректално или локално (включително дермално, букално, сублингвално или интраокулярно) приложение, въпреки, че найподходящия начин може да зависи например от състоянието и заболяването на реципиента. Формулировките могат удобно да бъдат представени в единична дозирана форма и могат да бъдат приготвени чрез всеки от методите, добре известни в областта на фармацията. Всички методи включват етапа на довеждане на активния ингредиент в асоциация с носителя, който представлява един или повече спомагателни ингредиенти. Изобщо, формулировките се приготвят чрез равномерно и интимно довеждане във връзка на активния ингредиент с течни носители или фино разделени твърди носители или и двата, и след това ако е необходимо, придаване форма на продукта в желаната формулировка.
Формулировките от настоящото изобретение подходящи за орално приложение, могат да бъдат представени като дискретни единици, такива като капсули, кашети или таблетки, всички съдържащи предварително определено количество от активния ингредиент; като прах или гранули; като разтвор или суспензия във водна течност или не водна течност; или като емулсия масло-във-вода или емулсия вода-в-масло. Активният ингредиент може също да бъде представен като болус, електуарий или паста.
Една таблетка може да бъде направена чрез пресоване или формоване, по избор с един или повече спомагателни ингредиенти. Пресовани таблетки могат да бъдат приготвени в подходяща машина чрез пресоване на активния ингредиент в свободно течаща форма, такава като прах или гранули, по избор смесен със свързващо вещество, омазняващо вещество, инертен разредител, смазващ, повърхностно-активен или диспергиращ агент. Формовани таблетки могат да бъдат направени чрез формоване в подходяща машина на смес от превърнатото на прах съединение, овлажнено с инертен течен разредител. Таблетките могат по избор да бъдат покрити или да им бъдат направени резки, и могат да бъдат формулирани тдка, че да осигурят тогава бавно или контролирано освобождаване на активния ингредиент.
Формулировките за парентерално приложение включват водни и неводни стерилни инжекционни разтвори, които могат да съдържат антиоксиданти, буфери, бактериостатици и разтворени вещества, които правят формулировките изотонични с кръвта на планирания реципиент; и водни и не-водни стерилни суспензии, които могат да включват суспендиращи средства и сгъстяващи средства. Формулировките могат да бъдат представени в контейнери за единична доза или множество дози, например запечатани ампули и флакони, и могат да бъдат съхранени в изсушено чрез замразяване (лиофилизирано) състояние, изискващо само добавянето на стерилен течен носител, например физиологичен разтвор или вода-за-инжекция, непосредствено преди употреба. Екстемпоралните инжекционни разтвори и суспензии могат да бъдат приготвени от стерилни прахове, гранули и таблетки, от описания преди вид.
Сухи прахообразни състави за локално доставяне към белия дроб чрез инхалация могат например да бъдат представени в капсули и патрони, например от желатин, или блистери, например от ламинирано алуминиево фолио, за използване в инхалатор или инсуфлатор. Формулировките обикновено съдържат прахообразна смес за инхалация на съединението от изобретението и подходяща прахова основа (носеща субстанция), такава като лактоза или нишесте. Използването на лактоза е предпочитано. Всяка капсула или патрон може обикновено да съдържа между 20 цд - 10 mg от съединението с формула (I), по избор в комбинация с друг терапевтично активен ингредиент. Алтернативно, ч
съединението от изобретението може да бъде представено без ексципиенти. Опаковането на формулировката може да бъде подходящо за доставяне в единична доза или множество дози. В случая на доставяне в множество дози, формулировката може да бъде предварително измерена (напр. както в Diskus, виж патент GB 2 242 134, или Diskhaler, виж GB 2 178 965, 2 129 691 и 2 169 265) или измерена при ползването (напр. както в Turbuhaler, виж ЕР 69 715). Един пример за устройство с единична доза е Rotahaler (виж GB 2 064 336). Инхалационното устройство Diskus включва удължена лента, образувана от основен лист, имащ множество от вдлъбнатини, разположени на разстояние по неговата дължина и покриващ лист, запечатан към него херметично, но с възможност за обелване, за очертаване на множество от контейнери, като всеки контейнер има в него формулировка за инхалиране, съдържаща съединение с формула (I), за предпочитане обединено с лактоза. За предпочитане лентата е достатъчно гъвкава, за да бъде навита на ролка. Покриващият лист и основният лист ще имат за предпочитане водещи крайни части, които не са запечатани един към друг, и поне един от тези водещи крайни части е конструиран така, че да бъде присъединяван към намотаващо средство. Също, за предпочитане херметичната изолация между основния и покриващия листове се простира над тяхната цяла ширина. Покриващият лист може за предпочитане да бъде обелен от основния лист в надлъжно направление от първия край на този основен лист.
Състави за спрей за локално доставяне към белия дроб чрез инхалация могат например да бъдат формулирани като водни разтвори или суспензии, или като аерозоли, доставяни от опаковки под налягане, такива като инхалатор с премерена доза, с използването на подходящ втечнен пропелант. Аерозолни състави, подходящи за инхалиране могат да бъдат или суспензия, или разтвор, и обикновено съдържат съединението с формула (I) по избор в комбинация с друг терапевтично
X активен ингредиент и подходящ пропелант, такъв като флуоровъглерод или водород-съдържащ хлорофлуоровъглерод или техни смеси, особено хидрофлуороалкани, напр. дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, особено 1,1,1,2-тетрафлуороетан, 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоро-н-пропан или тяхна смес. Въглероден диоксид или друг подходящ г,аз може също да бъде използван като пропелант. Аерозолният състав може да бъде свободен от ексципиент или може евентуално да съдържа допълнителни ексципиенти за формулиране, добре известни в областта, такива като повърхностно-активни вещества, напр. олеинова киселина или лецитин и съ-разтворители, напр. етанол. Формулировките под налягане обикновено ще бъдат държани в метални кутии (напр. алуминиева кутия), затворени с клапан (напр. дозиращ клапан) и поставени в устройство за привеждане в действие, снабдено с наконечник.
Медикаментите за приложение чрез инхалация по желание имат контролиран размер на частиците. Оптималният размер на частиците за инхалация в бронхиалната система обикновено е 1 - 10 цт, за предпочитане 2 - 5 цт. Частици, имащи размер над 20 μίτι са обикновено твърде големи, когато са инхалирани, за да достигнат малките дихателни пътища. За да се постигнат тези размери на частиците, частиците на активния ингредиент както е получен могат да бъдат намалени по размер с обичайни средства, напр. микронизация. Желаната фракция може да бъде отделена чрез въздушна класификация или пресяване. За предпочитане частиците ще бъдат кристални. Когато е използван ексципиент, такъв като лактоза, в повечето случаи размерът на частиците на ексципиента ще бъде много по-голям от този на инхалирания медикамент в настоящото изобретение. Когато ексципиентът е лактоза, типично той ще присъства като смляна лактоза, където не повече от 85 % от частиците на лактозата ще имат MMD от 60 - 90 цт, и не по-малко от 15 % ще имат MMD от помалко от 15 μη.
Интраназалните спрейове могат да бъдат формулирани с водни или не-водни пълнители с добавянето на средства, такива като сгъстяващи средства, буфериращи соли или киселина, или основа за нагласяване pH, средства за регулиране изотоничността или анти-оксиданти.
Разтвори за инхалация чрез небулизатор могат да бъдат формулирани с воден пълнител с добавянето на средства, такива като киселина или основа, буфериращи соли, средства за регулиране изотоничността или антимикробни средства. Те могат да бъдат стерилизирани чрез филтруване или нагряване в автоклав, или представени като не-стерилен продукт.
Формулировки за ректално приложение могат да бъдат представени като супозиторий с обикновени носители, такива като какаово масло или полиетиленгликол.
Формулировки за локално приложение в устата, например букално или сублингвално, включват лозенги, съдържащи активния ингредиент в ароматизирани основи, такива като захар и акация или трагакант, и пастили, съдържащи активния ингредиент в основи като желатин и глицерин, или захар и акация.
Предпочитани единични дозирани формулировки са тези, съдържащи една ефективна доза, както тук преди бе изложено, или една подходяща фракция от активния ингредиент.
Ще бъде разбрано, че в допълнение към ингредиентите специфично споменати по-горе, формулировките от това изобретение могат да включват други средства, обичайни в областта, по отношение типа на разглежданата формулировка, например тези подходящи за орално приложение могат да включват ароматизиращи средства.
Съединенията и фармацевтичните формулировки съгласно изобретението могат да бъдат използвани в комбинация с, или да включват, едно или повече други терапевтични средства, например избрани от противовъзпалителни средства, антихолинергични средства •ч (особено Мъ М2, М^М2 или М3 рецепторен антагонист), други β2адренорецепторни агонисти, противоинфекциозни средства (напр. антибиотици, антивирусни средства), или антихистамини. Така, изобретението предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с едно или повече други терапевтично активни средства, например избрани от противовъзпалително средство (например кортикостероид или NSAID (нестероидно противовъзпалително средство)), антихолинергично средство, друг β2-8ΑρβΗορβ4βπτορβΗ агонист, противоинфекциозно средство (напр. антибиотик или антивирусно средство) или антихистамин. Предпочитани са комбинации, включващи съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с кортикостероид и/или антихолинергик, и/или инхибитор на PDE-4. Предпочитани комбинации са тези, които включват едно или две други терапевтични средства.
За специалиста в областта ще бъде ясно, че когато е подходящо, другият терапевтичен ингредиент(и) може да бъде използван във формата на соли (напр. като алкално-метални или амино соли, или като киселинни присъединителни соли), или пролекарствени средства, или като естери (напр. естери на нисш алкил), или като солвати (напр. хидрати) за оптимизиране активността и/или стабилността и/или физичните характеристики (напр. разтворимостта) на терапевтичния ингредиент. Ще бъде ясно също, че където е подходящо, терапевтичните ингредиенти могат да бъдат използвани в оптично чиста форма.
Подходящи противовъзпалителни средства включват кортикостероиди и NSAID. Подходящи кортикостероиди, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединенията от изобретението, са онези орални и за инхалация кортикостероиди и техните пролекарствени средства, които имат противовъзпалителна активност. Примерите ч.
включват метил преднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказон пропионат, S-флуорометилов естер на 6а,9а-дифлуоро-17а-[(2фуранилкарбонил)окси]-11 р-хидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4диен-17р-карботиова киселина, 5-(2-оксо-тетрахидро-фуран-35-ил)-ов естер на 6а,9а-дифлуоро-11р-хидрокси-16а-метил-3-оксо-17а- пропионилокси-андроста-1,4-диен-17р-карботиова киселина, беклометазонови естери (напр. 17-пропионатния естер или 17,21-дипропионатния естер), будезонид, флунизолид, мометазонови естери (напр. фуроатния естер), триамцинолон ацетонид, рофлепонид, циклезонид, бутиксокорт пропионат, RPR-106541 и ST-126. Предпочитани кортикостероиди включват флутиказон пропионат, S-флуорометилов естер на 6а,9а-дифлуоро-11 βхидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксоандроста-1,4-диен-17р-карботиова киселина и S-флуорометилов естер на
6а,9а-дифлуоро-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 р-хидрокси-16а-метил3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботиова киселина, по-предпочитано Sфлуорометилов естер на 6а,9а-дифлуоро-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]11 β-хидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-Κ8ρ6οτποΒ3 киселина.
Подходящи NSAID включват натриев кромогликат, недокромил натрий, фосфодиестеразни (PDE) инхибитори (напр. теофилин, PDE4 инхибитори или смесени PDE3/PDE4 инхибитори), левкотриенови антагонисти, инхибитори на левкотриенов синтез, iNOS инхибитори, триптазни и еластазни инхибитори, бета-2 интегринови антагонисти и аденозин рецепторни агонисти или антагонисти (напр. аденозин 2а агонисти), цитокинови антагонисти (напр. хемокинови антагонисти) или инхибитори на цитокиновия синтез. Други подходящи β2-8ΑρβΗορβ4βπτορΗπ агонисти включват салметерол (напр. като ксинафоат), салбутамол (напр. като сулфат или свободна база), формотерол (напр. като фумарат), фенотерол или тербуталин и техни соли.
От особен интерес е използването на съединението с формула (I) в комбинация с фосфодиестеразен 4 (PDE4) инхибитор или смесен PDE3/PDE4 инхибитор. РОЕ4-специфичният инхибитор, полезен в този аспект на изобретението,, може да бъде всяко съединение, за което е известно, че инхибира PDE4 ензима или за което е открито, че действа като PDE4 инхибитор, и които са само PDE4 инхибитори, не съединения, които инхибират други членове на PDE фамилията, а така също и PDE4. В повечето случаи се предпочита да се използва PDE4 инхибитор, който има 4С5о отношение от около 0.1 или по-голямо, смятано като 1С50 за PDE4 каталитичната форма, която свързва ролипрам с висок афинитет, разделена на 1С50 за формата, която свързва ролипрам с нисък афинитет. За целите на това разкритие, сАМР (цикличен аденозин монофосфат) каталитичното място, което свързва R и S ролипрам с нисък афинитет, е наименовано “ниско афинитетното” свързващо място (LPDE 4), а другата форма на това каталитично място, която свързва ролипрам с висок афинитет, е наименована “високо афинитетното” свързващо място (HPDE 4). Терминът “HPDE4 не трябва да бъде объркван с термина “hPDE4”, който се използва за означаване на човешка PDE4.
Първоначалните експерименти могат да бъдат проведени за установяване и потвърждаване на [3Н]-ролипрам тест за свързване. Подробности за тази работа са дадени в Анализи на свързване, описани подробно по-долу.
Анализ за свързване на фосфодиестераза и ролипрам
Анализен метод 1А
Изолирана човешка моноцитна PDE4 и hrPDE (човешка рекомбинантна PDE4) бяха определени, че съществуват главно в ниско афинитетната форма. Оттук, активността на изследваните съединения срещу ниско афинитетната форма на PDE4 може да бъде оценена като се използват стандартни анализи за PDE4 каталитична активност, използващи 1 μΜ [3Н]сАМР като субстрат (Torphy et al.. J. of Biol. Chem., •X
Vol. 267, № 3 pp 1798 - 1804, 1992). Като източник на протеин бяха използвани плъши мозъчни супернатанти, получени при висока скорост, и бяха приготвени и двата енантиомера на [3Н]-ролипрам до специфична активност от 25.6 Ci/mmol. Стандартните анализни условия от публикуваната процедура бяха модифицирани, за да бъдат идентични на PDE анализните условия, освен за последния от сАМР: 50 mM Tris HCI (pH 7.5), 5 mM MgCI2, 50 μΜ 5’-ΑΜΡ и 1 пМ οτ [3Н]-ролипрам (Torphy et al.. J. of Biol. Chem., Vol. 267, № 3 pp 1798 - 1804, 1992). Анализът бе осъществен за 1 час при 30 °C. Реакцията бе прекъсната и свързаният лиганд бе отделен от свободния лиганд, като се използва Brandel устройство за събиране на клетки. Конкурирането за високо афинитетното свързващо място бе оценено при условия, които бяха идентични на тези използвани за измерване на ниско афинитетната PDE активност, предполагайки, че [3Н]-сАМР не присъства.
Анализен метод 1В
Измерване на фосфодиестеразна активност
PDE активността бе анализирана с използване на [3Н]сАМР SPA или [3H]cGMP SPA ензимен анализ, както е описано от доставчика (Amersham Life Sciences). Реакциите бяха проведени в 96-ямкови плаки при стайна температура, в 0.1 ml реакционен буфер, съдържащ (крайни концентрации): 50 mM Tris-HCI, pH 7.5, 8.3 тМ MgCI2, 1.7 тМ EGTA, л [3Н]сАМР или [3H]cGMP (приблизително 2000 dpm/pmol), ензим и различни концентрации от инхибиторите. Анализът бе оставен да се осъществява 1 h и бе прекъснат с добавяне на 50 μΙ SPA итриево-силикатни перли в присъствието на цинков сулфат. Плаките бяха разклащани и оставени да престоят на стайна температура за 20 min. Образуваният радиобелязан продукт бе оценен чрез сцинтилационна спектрометрия.
Анализ за свързване на pHIR-ролипрам •X
Анализът за свързване на *[3Н]Р-ролипрам бе осъществен чрез модифициране на метода от Schneider и сътрудници, виж Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp. 19 - 27 (1991) и McHale et al.. Mol.
Ms»
Pharmacol., Vol. 39, 109 - 113 (1991). R-Ролипрамът се свързва към каталитичното място на PDE4 - виж Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376 - 384 (1991). Следователно, конкурирането за [3Н]Р-ролипрам свързване предоставя независимо потвърждение на PDE4 инхибиторните действия на небелязани конкуренти. Анализът бе осъществен при 30 °C за 1 h в 0.5 μΙ буфер, съдържащ (крайни концентрации): 50 mM Tris-HCI, pH 7.5, 5 тМ MgCI2, 0.05 % говежди серумен албумин, 2 пМ [3Н]Р-ролипрам (5.7 х 104 dpm/pmol) и различни концентрации от не-радиобелязани инхибитори. Реакцията бе спряна чрез прибавянето на 2.5 ml леденостуден реакционен буфер (без [3Н]-Р-ролипрам) и бързо вакуумно филтруване (устройство за събиране на клетки Brandel) през Whatman GF/В филтри, които са били накиснати в 0.3 % полиетиленимин. Филтрите бяха промити с допълнителни 7.5 ml студен буфер, изсушени и преброени посредством течна сцинтилационна спектрометрия. Предпочитаните PDE4 инхибитори за използване в това изобретение ще бъдат онези съединения, които имат лечебно терапевтично отношение, т.е. съединения, които преференциално инхибират сАМР каталитичната активност, когато ензимът е във формата, която свързва ролипрам с нисък афинитет, като по този начин се редуцират страничните ефекти, които очевидно са във връзка с инхибирането на формата, която свързва ролипрам с висок афинитет. Друг начин да се изрази това е, че предпочитаните съединения ще имат 1С50 отношение от около 0.1 или поголямо спрямо 1С50 за PDE4 каталитичната форма, която свързва ролипрам с висок афинитет, разделено на 1С50 на формата, която свързва ролипрам с нисък афинитет.
Допълнително усъвършенстване на този стандарт е такова, в което PDE4 инхибиторът има 1С50 отношение от около 0.1 или по-голямо; това ч.
отношение е отношението на: 1С50 стойността за конкуриране със свързването на 1 пМ от [3Н]И-ролипрам към форма на PDE4, която свързва ролипрам с висок афинитет, към 1С50 стойността за инхибиране PDE4 каталитичната активност на форма, която свързва ролипрам с нисък афинитет с използване на 1 цМ[3Н]-сАМР като субстрат.
Примери на полезни PDE4 инхибитори са:
(Р)-(+)-1-(4-бромобензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2пиролидон;
(Р)-(+)-1-(4-бромобензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2пиролидон;
3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-М’-^2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пиролидон;
цис 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 карбоксилна киселина], цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)цикпохексан-1-ол];
(R)-(+)-eiwiOB [4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пиролидин-2илиден]ацетат; и (в)-(-)-етилов [4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пиролидин-2илиден]ацетат.
Най-предпочитани са тези PDE4 инхибитори, които имат 1С50 отношение от повече от 0.5, и особено онези съединения, имащи отношение от повече от 1.0. Предпочитани съединения са цис 4-циано-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-карбоксилна киселина, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифлуорометоксифенил)циклохексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4дифлуорометоксифенил)циклохексан-1-ол], те са примери на съединения, които се свързват преференциално към ниско афинитетното свързващо място и които имат 1С50 отношение от 0.1 или по-голямо.
Други съединения, представляващи интерес, включват:
Съединенията, изложени в US патент 5 552 438, издаден на 03.09.1996г.; този патент й съединенията, които той разкрива, са включени тук напълно чрез препратка. Съединението от особен интерес, което е разкрито в US патент 5 552 438, е цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4метоксифенил]циклохексан-1 -карбоксилна киселина (известно също като циломаласт) и неговите соли, естери, пролекарствени средства или физични форми.
AWD-12-281 от Asta Medica (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS ref. No. 247584020 - 9); 9-бензиладениново производно, назовано NCS-613 (INSERM); D-4418 от Chiroscience и Schering-Plough; бензодиазепинов PDE4 инхибитор идентифициран като CI-1018 (PD-168787) и принадлежащо на Pfizer; бензодиоксолово производно, разкрито от Kyowa Hakko в WO 99/16766; К-34 от Kyowa Hakko; V-11294A от Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); рофлумиласт (CAS ref. № 162401 - 32 - 3) и един фталазинон (WO 99/47505, разкритието от който по този начин е включено чрез препратка) от Byk-Gulden; Пумафентрин, (-)-p-[(4aR*, 10Ь8*)-9-етокси1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]Ν,Ν-диизопропилбензамид, който е смесен PDE3/PDE4 инхибитор, и който е бил получен и публикуван от Byk-Gulden, сега Altana; арофайлин в развитие от Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 от Vemalis; или Т-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, К. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), и T2585.
Други възможни PDE-4 и смесени PDE3/PDE4 инхибитори включват онези, изброени в WO 01/13953, разкритието от който по този начин е включено чрез препратка.
Подходящи антихолинергични средства са тези съединения, които •ч действат като антагонисти при мускариновия рецептор, по-специално онези съединения, които са антагонисти на IV^ и М2 рецепторите.
Примерни съединения включват алкалоидите на растенията беладона, както е илюстрирано посредством подобните на: атропин, скополамин, хоматропин, хиосциамин; тези съединения нормално се прилагат като сол, бидейки третични амини. Тези лекарства, особено солевите форми, са лесно достъпни от множество търговски източници или могат да бъдат приготвени или получени от литературни данни, а именно:
Атропин - CAS-51-55-8 или CAS-51-48-1 (безводна форма), атропин сулфат - CAS-5908-99-6; атропин оксид - CAS-4438-22-6 или неговата HCI сол - CAS-4574-60-1 и метилатропин нитрат - CAS-52-88-0.
Хоматропин - CAS-87-00-3, хидробромидна сол - CAS-51-56-9,
метил бром идна сол - CAS-80-49-9.
Хиосциамин (d,l) - CAS-101-31-5, хидробромидна сол - CAS-306-03-6 и сулфатна сол - CAS-6835-16-1.
Скополамин - CAS-51-34-3, хидробромидна сол - CAS-6533-68-2, метилбромидна сол- CAS-155-41-9.
Предпочитани антихолинергици включват ипратропиум (напр. като бромид), продаван под името Atrovent, окситропиум (напр. като бромид) и тиотропиум (напр. като бромид) (CAS-13 9404-48-1). Също представляват интерес: метантелин (CAS-53-46-3), пропантелин бромид (CAS-50-34-9), анизотропин метилбромид или Valpin 50 (CAS- 80-50-2), клидиниум бромид (Quarzan, CAS-3485-62-9), копиролат (Robinul), изопропамид йодид (CAS71-81-8), мепензолат бромид (US патент 2 918 408), тридихексетил хлорид (Pathilone, CAS-4310-35-4), и хексоциклиум метилсулфат (Tral, CAS-115-639). Виж също циклопентолат хидрохлорид (CAS-5870-29-1), тропикамид (CAS-1508-75-4), трихексифенидил хидрохлорид (CAS-144-11-6), пирензепин (CAS-29868-97-1), телензепин (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, или метокрамин, и съединенията, описани в WO 01/04118, разкритието от
X който по този начин е включено чрез препратка.
Подходящи антихистамини (също означени като Нгрецепторни антагонисти), включват всеки един или повече от множество известни антагонисти, които инхибират Нгрецептори и са безопасни за използване от човек. Всички. са обратими, конкурентни инхибитори на взаимодействието на хистамин с Нгрецептори. Мнозинството от тези инхибитори, в по-голямата си част първо поколение антагонисти, имат централна структура, която може да бъде представена чрез следната формула:
Тази обобщена структура изобразява три типа, налични в повечето случаи, антихистамини: етаноламини, етилендиамини и алкиламини. В допълнение други антихистамини от първо поколение включват онези, които могат да бъдат охарактеризирани като базиращи се на пиперазин и фенотиазини. Второ поколение антагонисти, които са не-седативни, имат подобна връзка структура-активност, изразяваща се в това, че те запазват централната етиленова група (алкиламините) или напълно наподобяват третичната амино група с пиперазин или пиперидин. Примерни антагонисти са както следва:
Етаноламини: карбиноксамин малеат, клемастин фумарат, дифенилхидрамин хидрохлорид и дименхидринат.
Етилендиамини: пириламин малеат, трипеленамин HCI и трипеленамин цитрат.
Алкиламини: хлорофенирамин и неговите соли, такива като малеатната сол и акривастин.
Пиперазини: хидроксизин HCI, хидроксизин памоат, циклизин HCI, циклизин лактат, мекпизин HCI и цетиризин HCI.
•X
Пиперидини: астемизол, левокабастин HCI, лоратадин или неговия дезкарбоетокси аналог, и терфенадин и фексофенидин хидрохлорид или друга фармацевтично приемлива сол.
Азеластин хидрохлорид е още един Hi рецепторен антагонист, който може да бъде използван в комбинация с PDE4 инхибитор.
Примери на предпочитани анти-хистамини включват метапирилен и лоратадин.
Изобретението така предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с PDE4 инхибитор.
Изобретението така предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с кортикостероид.
Изобретението така предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с антихолинергик.
Изобретението така предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с антихистамин.
Изобретението така предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с инхибитор на PDE4 и кортикостероид.
Изобретението така предоставя в допълнителен аспект, комбинация, съдържаща съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, заедно с антихолинергик и инхибитор на PDE-4.
Комбинациите, споменати по-горе, могат удобно да бъдат представени за използване във формата на фармацевтична формулировка и така фармацевтични формулировки, съдържащи комбинация, както описаната по-горе заедно с физиологично приемлив разредител или насител, представляват допълнителен аспект от изобретението.
Отделните съединения от такива комбинации могат да бъдат прилагани или последващо, или едновременно в отделни или комбинирани фармацевтични формулировки. Подходящи дози от известни терапевтични агенти ще бъдат лесно преценени от тези, които са специалисти в областта.
Съгласно допълнителен аспект от изобретението, предоставен е процес за получаване на съединение с формула (I), (1а) или (lb), или негови сол, солват или физиологично функционално производно, който включва процес (а), (Ь), (с) или (d), както е дефиниран по-долу, последван от следните етапи в каквато и да е последователност:
(i) евентуално отстраняване на всякакви защитни групи;
(ii) евентуално разделяне на един енантиомер от смес от енантиомери;
(iii) евентуално превръщане на продукта в съответната негова сол, солват или физиологично функционално производно.
В един общ процес (а), съединение с формула (I), (1а) или (lb) може да бъде получено чрез отстраняване защитата на защитено междинно съединение, например с формула (II):
или негова сол или солват, в която R1, П2,Н3, R4, R5, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (I), (la) или (lb), R8, R9 и R10 са всеки независимо или водород, или защитна група, при условие, че поне един от R8, R9 и R10 е защитна група, и R14 е или водород, или защитна група.
Подходящи защитни групи могат да бъдат всички обичайни защитни групи, такива като тези, описани в “Protective Groups in Organic Synthesis” от Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 3rd edition (John Wiley & Sons, 1999). Примери на подходящи хидроксилни защитни групи представени чрез R8 и R9 са естери, такива като ацетатен естер, аралкилови групи, такива като бензил, дифенилметил или трифенилметил, и тетрахидропиранил. Примери на подходящи амино защитни групи, представени чрез R10 включват бензил, α-метилбензил, дифенилметил, трифенил метил, бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил и ацилни групи като трихлороацетил или трифлуороацетил.
Както ще бъде оценено от лицата, специалисти в областта, използването на такива защитни групи може да включва ортогонална защита на групи в съединенията с формула (II), за улесняване селективното отстраняване на една група в присъствието на друга, като така се позволява селективното функционализиране на единична амино или хидроксилна функция. Например, -СН(ОН) групата може да бъде ортогонално защитена като -CHOR14, като се използва например триалкилсилилна група, такава триетилсилил. Едно лице, което е специалист в областта, ще оцени също други стратегии за ортогонална защита, налични с обичайни средства, описани от Theodora W. Greene (виж по-горе).
Отстраняването на защитата до получаване на съединение с формула (I), (la) или (lb) може да бъде осъществено като се използват обичайни техники. Така например, когато R8, R9 и/или R10 е аралкилова група, тя може да бъде разцепена чрез хидрогенолиза в присъствието на
X метален катализатор (напр. паладий върху въглен).
Когато R8 и/или R9 е тетрахидропиранил, той може да бъде разцепен чрез хидролиза при киселинни условия. Ацилни групи, представени чрез R10, могат да бъдат отстранени чрез хидролиза, например с основа като натриев хидроксид, или група като трихлороетоксикарбонил може да бъде отстранена чрез редукция например с цинк и оцетна киселина. Други методи за отстраняване на защитата могат да бъдат намерени в Theodora W. Greene (виж по-горе). В специфично изпълнение на процеса (a), R8 и R9 могат заедно да представляват защитна група както в съединението с формула (III),
или негова сол или солват, където R1, R2, R3, R4, R5, R14, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (I), (la) или (lb), R11 и R12 са независимо избрани от водород, С^алкил или арил. В предпочитан аспект, и двата R11 и R12 са метил.
Съединение с формула (III) може да бъде превърнато в съединение с формула (I), (la) или (lb) чрез хидролиза с разредена водна киселина, например оцетна киселина или солна киселина в подходящ разтворител или чрез транскетализация в алкохол, например етанол, в присъствието на катализатор, такъв като киселина (например, толуенсулфонова киселина) или сол (такава като пиридиниев тозилат) при нормална или повишена температура.
Ще бъде оценено, че защитните групи R8, R9, R10 и R14 (включително циклизираната защитна група, образувана от R8 и R9 както е изобразено във формула (III)), могат да бъдат отстранени в един етап или последователно. Точният ред, в който се отстраняват защитни групи ще зависи частично от природата на тези групи, и ще бъде лесно видим за работещите с умения в областта. За предпочитане, когато R8 и R9 заедно образуват защитна група както във формула (III), тази защитна група се отстранява заедно с всяка защитна група на СН(ОН) остатъка, последвано от отстраняване на R10.
Съединения с формули (II) и (III), в които R10 е водород, могат да бъдат получени от съответното съединение с формула (IV):
или негова сол или солват, където R1, R2, R3, R4, R5, R’, R9 m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (II) или (III).
Превръщането на съединение с формула (IV) в съединение с формула (II) или (III), може да бъде осъществено чрез обработване с основа, например не-водна основа като калиев триметилсиланоат, или водна основа като воден натриев хидроксид, в подходящ разтворител като тетрахидрофуран.
Съединения с формула (IV) могат да бъдат получени от съответното съединение с формула (V):
или негова сол или солват, където R4, R5, R8, R9, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (IV);
чрез свързване със съединение с формула (VI):
в която R1, R2, и R3 са, както са дефинирани за съединението с формула (IV) и L е отцепваща се група, такава като хало група (типично, бромо или йодо) или сулфонатен естер като халоалкил сулфонат (типично, трифлуорометансулфонат), последвано от редукция.
Свързването на съединение с формула (V) със съединение с формула (VI) удобно се извършва в присъствието на катализаторна система като бис(трифенилфосфин)паладиев дихлорид с органична основа, такава като триалкиламин, например триетиламин, в подходящ разтворител, например ацетонитрил или диметилформамид. Полученият алкин може след това да бъде редуциран или с, или без изолиране, до образуване на съединението с формула (IV). Редукцията може да бъде постигната чрез всеки подходящ метод, такъв като хидрогениране в присъствието на катализатор, например, паладий/въглен или платинов оксид.
Алтернативно, в съединенията с формула (VI) R1, R2 и R3 могат да представляват групи, способни да се превръщат в R1, R2 и R3, например хало групи. Това е особено полезно, когато една от групите R1, R2 и R3 може да бъде засегната от някоя от следващите трансформации. Така например, когато R1 съдържа алкениленов остатък, той за предпочитане се въвежда след редукцията на алкина, образуван чрез взаимодействие на
X съединения (V) и (VI).
Съединения с формула (VI) са търговски налични или могат да бъдат получени по методи, добре известни на лицата, специалисти в областта.
Съединения с формула (V) могат да бъдат получени чрез свързване на съединение с формула (VII):
или негова сол или солват, където R8 и R9 са, както са дефинирани за съединението с формула (V), със съединение с формула (VIII):
L1CR4R5(CH2)m—0—(СН2)п-2— С = СН (VIII) където R4, R5, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (V) и L1 е отцепваща се група, например хало група (типично бромо или йодо) или сулфонат, такъв като алкил сулфонат (типично, метансулфонат), арил сулфонат (типично, толуенсулфонат) или халоалкил сулфонат (типично, трифлуорометансулфонат).
Свързването на съединение с формула (VII) със съединение с формула (VIII) може да бъде осъществено в присъствието на основа, такава като метален хидрид, например натриев хидрид, или неорганична основа като цезиев карбонат, в апротен разтворител, например диметилформамид.
Съединения с формула (VIII) могат да бъдат получени от съответния дихалоалкан и хидроксиалкин с обичаен химизъм, типично в присъствието на неорганична основа, такава като воден натриев хидроксид, в условия на фазов трансфер, в присъствието на сол като тетраалкиламониев бромид.
Съединения с формула (VII) могат да бъдат получени чрез затваряне на пръстена на съединение с формула (IX):
в която R8 и R9 са, както са дефинирани за съединението с формула (VII) и R13 е С^алкил,например трет.-бутил или арил, например фенил. Затварянето на пръстена може да бъде изпълнено чрез обработване с основа, такава като метален хидрид, например натриев хидрид, в присъствието на апротен разтворител, например диметилформамид.
Съединения с формула (IX) могат да бъдат получени от съответния кетон с формула (X):
в която R8 и R9 и R13 са, както са дефинирани за съединението с формула (IX), чрез редукция по всеки подходящ метод, например чрез обработване с боран в присъствието на хирален катализатор, като CBSоксазаборолидин, в подходящ разтворител като тетрахидрофуран.
Съединението с формула (X) може да бъде получено от съответния халид с формула (XI)
в която R8 и R9 са, както са дефинирани за съединението с формула (X) и Y е хало, подходящо бромо.
Превръщането на съединение с формула (XI) в съединение с формула (X) може да бъде постигнато чрез взаимодействие със защитения амин HN(COOR13)2, където R13 е, както е дефиниран засъединението с формула (X) в присъствието на неорганична основа като w цезиев карбонат, последвано от селективно отстраняване на една от
COOR13 групите, например чрез обработване с киселина като трифлуорооцетна киселина.
Съединения с формула (XI) могат да бъдат получени от съответното съединение, имащо свободни хидроксиметилови и хидрокси заместители (което от своя страна може да бъде получено от 2-бромо-1-(4-хидрокси)-3хидроксиметил-фенетил)етанон, получаването на който е описано в GB 2 140 800, чрез обработване с 2-метоксипропан в ацетон в присъствието на киселина, напр. р-толуенсулфонова киселина в азотна атмосфера или по други стандартни методи) чрез образуване на защитните групи R8OCH2 и R9O-, в които R8 и R9 са, както са дефинирани за съединението с формула (XI). Такива методи са описани в DE 3 513 885 (Glaxo).
Съединения с формула (II) или (III), в които R10 е защитна група, могат да бъдат получени както е описано в процес (Ь) по-долу, или чрез методи, аналогични на процес (с) по-долу.
В допълнителен процес (Ь), съединение с формула (I) , (la) или (lb) може да бъде получено чрез:
алкилиране на амин с формула (XII):
в която R8, R9, R10 и R14 са всеки независимо или водород, или защитна група; подходящи защитни групи са дискутирани в дефиницията на съединения с формула (II);
със съединение с формула (XIII):
L2CR*RB(CH2)m
(ХШ) в която R1, R2, R8, R4, R5, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (I), (la) или (lb) и L2 е отцепваща се група като хало (типично бромо);
последвано от отстраняване на всякакви присъстващи защитни групи, с обичайни методи както описаните по-горе за отстраняването защитата на съединения с формула (II).
Взаимодействието на съединения с формули (XII) и (XIII) се извършва по избор в присъствието на органична основа, такава като триалкиламин, например диизопропилетиламин, и в подходящ разтворител, например диметилформамид.
Съединения с формула (XII) са известни в областта (например,
ЕР-А 0 947 498), или могат да бъдат лесно получени от специалист в областта.
Съединения с формула (XIII) могат да бъдат получени чрез свързване на съединение с формула (VI) както е дефинирано по-горе, или техни прекурсори (където един или повече от заместителите R1, R2 или R3 е група, която може да се превърне в желаната група R1, R2 или R3), със съединение с формула (VIII), както е показано по-горе, където R4, R5, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (XIII) и L1 е отцепваща се група, както е дефинирана по-горе.
Свързването на съединение с формула (VIII) със съединение (VI) може да бъде осъществено по методи, аналогични на тези, описани погоре за свързване на съединение с формула (V) със съединение с формула (VI), последвано от редукция на получения алкин с формула (XIV):
също както е описано по-горе. Ако е необходимо, заместителите R1, R2 и/или R3 могат да бъдат образувани с обичайни превръщания, когато присъства прекурсор.
Един алкин с формула (XIV) може също да бъде получен чрез взаимодействие на съединение с формула (XV):
L2CR4R5(CH2)mL3 (XV) със съединение с формула (XVI):
НО(СНг)п-2 = (XVI) като се използват обичайни методи, например както са описани за получаването на съединенията (VIII).
Съединения с формула (XVI) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на хидроксиалкин със съединение с формула (VI), с използване на методи, аналогични на тези, описани по-горе за свързване на съединение (V) със съединение (VI).
В допълнителен процес (с) съединение с формула (I), (1а) или (lb) може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула (XVII):
в която R8, R9 и R14 са, както са дефинирани тук преди и L4 е отцепваща се група, което взаимодейства с амин с формула (XVIII):
R10HNCR4R5(CH2)m—о —(СН2), (XVIII) последвано от отстраняване на всякакви присъстващи защитни групи, с обичайни методи както са описани по-горе за отстраняването защитата на съединения с формула (II).
Реакцията може да бъде осъществена като се използват обичайни условия за такива реакции на изместване.
Съединения с формула (XVII) могат да бъдат получени по методи, известни в областта.
Съединения с формула (XVIII) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (XIII), с амин R10NH2.
В допълнителен процес (d) съединение с формула (I), (la) или (lb) може да бъде получено чрез отстраняване на хирален спомагателен заместител от съединение с формула (Па):
(На) в която R1 - R5, R8, R9, m и η са, както са тук преди дефинирани и R15 представлява хирален спомагателен заместител.
“Хирален спомагателен заместител” е остатък, който е въведен в молекула за повлияване стереохимията на образувания продукт, и който се отстранява изцяло или частично в по-късен етап от време. Един хирален спомагателен заместител може едновременно да функционира като защитна група.
Много хирални заместители са търговски налични и специалистите в областта биха избрали един, базирайки се на желаните свойства, т.е., желаната абсолютна стереохимия и съвместимост с процесите, които се използват. Хирални заместители, подходящи за използване в този процес включват, но не са ограничени до, S-изомера и/или R-изомера на фенил глицинол и негови заместени производни.
Хиралният спомагателен заместител за предпочитане е остатък с формулата:
или негов единичен енантиомер, където R16 представлява С^алкил или по избор заместен фенил или бензил, при което евентуалното заместване е с един или повече независимо избрани от С^алкил, халоген, хидрокси, С^валкокси или нитро, напр. пара-хидроксифенил.
По-предпочитано, хиралният спомагателен заместител е остатък:
он в който R16 е, както е дефиниран по-горе. Алтернативно, той може да бъде остатък с формула:
он в която R16 е, както е дефиниран по-горе.
За предпочитане R16 представлява фенил, по избор заместен както е описано по-горе. Най-предпочитано, R представлява незаместен фенил.
Хиралният спомагателен заместител в този процес типично може да бъде отстранен чрез хидрогенолиза като се използва например катализатор паладий върху въглен или за предпочитане, като се използва паладиев хидроксид (катализатор на Пърлман). Изгодно, когато е използван катализатор на Пърлман, отстраняването на хиралния спомагателен заместител е най-резултатно. Този метод на отстраняване е особено подходящ, когато R1 е фенил или заместен фенил. Алтернативно азотът, към който е присъединен спомагателният заместител, може да бъде дериватизиран в окислителни условия до образуване на N-оксида преди елиминирането чрез нагряване да даде вторичен амин.
Съединение с формула (Па) може да бъде получено чрез редукция на съответния алкин с формула (XIX):
r’och.
R' (fH-CH2NR’sCR4Re(CH2)—О—(СН2),
ОН (XIX)
За предпочитане, в съединенията с формули (Па) и (XIX) защитните групи R8 и R9 заедно образуват група -CR11R12 - както в съединенията с формула (III).
Редукция на алкин с формула (XIX) може да бъде осъществена по методи, добре известни в областта, например чрез каталитично хидрогениране, с използване на паладий върху въглен или попредпочитано, паладиев хидроксид (катализатор на Пърлман). Хиралният спомагателен заместител може също да бъде отстранен при редукционни условия. Следователно редукцията на алкина и отстраняването на хиралния спомагателен заместител изгодно може да бъде изпълнена съпътстващо в реакция от типа ”в един тигел”.
Алкин с формула (XIX) може да бъде получен чрез взаимодействие на съединение с формула (XX):
r’och.
r’o—ά λ—(j:H-CH2NR15CR4R5(CH2)— о-сн2)^ = (XX) със съединение с формула (VI), при условията, описани по-горе за свързване на съединения (V) и (VI).
Съединение с формула (XX) може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула (XIla):
(ХИа) с алдехид с формула (XXI):
(XXI) като се използват известни методи за осъществяване на редуктивно аминиране, напр. натриев триацетоксиборохидрид в разтворител като хлороформ.
Алдехид с формула (XXI) може да бъде получен от съответния халид с формула (VIII), с използване на стандартни техники, такива като обработване с натриев бикарбонат в разтворител като DMSO при увеличена температура, за предпочитане в обхвата 130 -160 °C.
Съединение с формула (ХПа) може да бъде получено от съединение с формула (XXII):
в която R8, R9 и R15 са, както са дефинирани тук преди, чрез обработване с редуциращ агент като източник на хидрид, напр. натриев борохидрид. За предпочитане този процес става в присъствието на инертна метална сол, такава като калциев хлорид, подходящо при неекстремни температури, напр. под тази на окблната среда, такива като 0 °C. Това позволява желаната стереохимия да бъде въведена ефикасно с добър енантиомерен излишък на един ранен етап от синтеза, като се използват евтини и относително безвредни реагенти. Освен това, енантиомерният излишък може да бъде увеличен чрез прекристализиране на продукта от този процес.
Съединение с формула (XXII) може да бъде получено от съединение с формула (XI), както бе дефинирано тук преди, чрез взаимодействие с подходящ хирален амин, напр. (8)-фенилглицинол, в присъствието на не нуклеофилна база, в инертен разтворител при не-екстремни температури.
Подробно описание на процес, аналогичен на маршрут (d) може да бъде намерено в публикувана Международна патентна заявка № WO 01/96278.
В горния процес (d) се предпочита защитните групи R8 и R9 заедно да образуват защитна група, както е изобразено на формула (III).
Ще бъде оценено, че във всеки от маршрутите (а) до (d), описани погоре, точната последователност на синтезните етапи, чрез които се въвеждат различните групи и остатъци в молекулата, може да бъде променяна. Ще бъде в уменията на практикуващия в областта да обезпечи това, че групи или остатъци, въведени в един етап от процеса, няма да бъдат повлиявани от последващи преобразувания и реакции, и съответно да избере последователността на синтезните етапи.
Енантиомерните съединения от изобретението могат да бъдат получени: (i) чрез разделяне на компонентите на съответната рацемична смес, например, посредством хирална хроматографска колона, методи на ензимно разделяне, или получаване и разделяне на подходящи диастереоизомери, или (Н) чрез директен синтез от подходящите хирални междинни съединения с методите, описани по-горе.
Евентуалните превръщания на съединение с формула (I), (1а) или (lb) в съответната сол, могат удобно да бъдат изпълнени чрез взаимодействие с подходящата киселина или основа. Евентуалното превръщане на съединение с формула (I), (1а) или (lb) в съответния солват или физиологично функционално производно, може да бъде осъществено по методи, известни на специалистите в областта.
Съгласно допълнителен аспект, настоящото изобретение предоставя нови междинни съединения за получаването на съединения с формули (I), (1а) или (lb), например:
съединения с формули (II) и (III), както са дефинирани по-горе, или техни оптичен изомер, сол, или защитено производно; особено съединение, избрано от:
3- {4-[(6-{[(2 R)-2-(2,2-Д и метил-4Н-1,3-бензод иокси н-6-и л )-2-хид роксиетил]амино)хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
4- {4-[(6-{[(2И)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
2- {4-[(6-{[(2Н)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил)бензенсулфонамид;
3- {4-[(6-{[(2Н)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}-М-метилбензенсулфонамид;
(1 К)-1-(2,2-ДимеТил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3(морфолин-4-илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)амино]етанол;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил)-М,М-диметилбензенсулфонамид;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}-М-изопропилбензенсулфонамид;
М-(трет.-Бутил)-3-{4-[(6-{[(2Н)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид; и (1 Р)-1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3(пиперидин-1-илсулфонил)фенил]бутокси)хексил)амино]етанол;
(1 К)-1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3(пиперазин-1-илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)амино]етанол;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]-амино}хексил)окси]бутил}-М-(1 -метил-1 -фенилетил)бензенсулфонамид;
М-[4-(Аминосулфонил)фенил]-3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
{3-{4-[(6-{[(2 R)-2-(2,2-Д и мети л-4-Н- 1,3-бензод иокси н-6-и л )-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}фенил} метансулфонамид;
5-{4-[(6-{[^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}-2-метоксибензенсулфонамид;
3-{5-[(5-{[^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидро1<сиетил]амино}пентил)окси]пентил}бензенсулфонамид;
3-{3-[(7-{[^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хептил)окси]пропил}бензенсулфонамид;
3-[6-(4-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}бутокси)хексил]бензенсулфонамид;
3-{3-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]пропил}бензенсулфонамид;
3-{4-[(5-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}пентил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
М-[3-(Аминосулфонил)фенил]-3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3- . бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
М-Бензил-3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
3-{4-[(6-{[2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
3-{4-[(6-{[(28)-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
М-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}фенил)сулфонил]амино}фенил)ацетамид;
N-Ци кл обути л-3-{4-[(6-{[(2 R)-2-(2,2-д и метил-4Н-1,3-бензод иокси н-6ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
М-Циклохексил-3-{4-[(6-([(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид;
3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}-М-(4-флуорофенил)бензенсулфонамид;
3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}-хексил)окси]бутил}-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид;
(Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}фенил)-14-метилетенсулфонамид;
(Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2 хидроксиетил]амино}хексил)окси] бутил}фенил)етенсулфонамид;
5-{4-[(6_{[(2Н)-2-(2,2-Диметил-4Н-113-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}[1,1 ’-бифенил]-3-сулфонамид;
3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}-5-пентилбензенсулфонамид;
съединения с формула (IV), както е дефинирана по-горе, или техен оптичен изомер, сол или защитено производно; особено съединение, избрано от:
3-[4-({6-[(5 R)-5-(2,2-Д и мети л-4 Н-1,3-бензодиокси н-6-и л )-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
М-[4-(Аминосулфонил)фенил]-3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М-(4-флуорофенил)бензенсулфонамид;
3- [4-({6-[(5 R)-5-(2,2-Д и мети л-4 Н-1,3-бензодиокси н-6-и л )-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид;
М-Циклохексил-3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
4- [4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хекоил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
2- [4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(пиперазин1 -илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)-1,3-оксазолидин-2-он;
3- [4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М-(1-метил-1-фенилетил)бензенсулфонамид;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М-метилбензенсулфонамид;
(5R)-5-(2,2-Д и метил-4Н-1,3-бензод иокси н-6-ил )-3-(6-{4-[3-(морфол ин4-илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)-1,3-оксазол идин-2-он;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Д и метил-4 Н-1,3-бензодиоксин-6-ил )-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М,М-диметилбензенсулфонамид;
3-[4-({6-[(5 R)-5-(2,2-Д и метил-4 Н-1,3-бензодиокси н-6-ил )-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М-изопропилбензенсулфонамид;
М-(трет.-Бутил)-3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(пиперидин1-илсулфонил)фенил]бутокси}хексил)-1,3-оксазол идин-2-он;
3-[4-({6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенилметансулфонамид;
3-[5-({5-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пентил}окси)пентил]бензенсулфонамид;
5-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-2-метоксибензенсулфонамид;
3-[3-({7-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хептил}окси)пропил]бензенсулфонамид;
3- (6-{4-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]бутокси}хексил)бензенсулфонамид;
4- {3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}бутан-1-сулфонамид;
3-[5-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)пентил]бензенсулфонамид;
3-[6-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)хексил]бензенсулфонамид;
3-[3-({6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)пропил]бензенсулфонамид;
3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-Д иметил-4 Η-1,3-бензодиоксин-6-ил )-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]пентил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
М-[3-(Аминосулфонил)фенил]-3-[4-({6-[^)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
М-Бензил-3-[4-({6-[^)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Д и метил-4 Н-1,3-бензодиоксин-6-и л )-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-М-[(етиламино)карбонил]бензенсулфонамид;
3-[4-({6-[5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
М-{4-[({3-[4-({6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}сулфонил)амино]фенил}ацетамид;
М-Циклобутил-3-[4-({6-[^)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-flnMeTnn-4H-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-1Ч-[2-(2-хидроксиетокси)етил]бензенсулфонамид;
(Е)-2-{3-[4-({6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}-М-метилетенсулфонамид;
(Е)-2-{3-[4-({6-[(5 R)-5-(2,2-Д и метил-4 Н-1,3-бензод иокси н-6-и л )-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}етенсулфонамид;
3-[((трет.-Бутоксикарбонил){[2-(триметилсилил)етокси]метил}амино)сулфонил]-5-[4-({6-[^)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]-1,1’-бифенил;
трет.-Бутилов {3-[4-({6-[^)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил)окси)бутил]-5-пентилфенил}. сулфонил{[2-(триметилсилил)етокси]метил}карбамат;
-{4-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}метансулфонамид; и
-{2-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}метансулфонамид.
За по-добро разбиране на изобретението, са дадени следващите Примери като илюстрация.
Примери за изпълнение на изобретението
Навсякъде в примерите са използвани следните съкращения:
LC: Течна хроматография;
LCMS: Течна хроматография масспектрометрия;
RT: време на задържане;
THF: тетрахидрофуран; DMF: Ν,Ν-диметилформамид;
Т.к.: точка на кипене;
са.: около;
h: час(ове); min : минута(и);
XRPD : рентгенова прахова дифракция.
Всички температури са дадени в градуси по Целзий.
Силикагел се отнася до Merck силикагел 60, Арт. номер 7734. Флаш силикагел се отнася до Merck силикагел 60, Арт. номер 9385.
Biotage се отнася до предварително пакетирани силикагелни касети, съдържащи KP-Sil, работещи на флаш 12i хроматографски модул.
Bond Elut са предварително пакетирани касети, използвани в паралелни пречиствания, обикновено под вакуум. Те са търговски налични от Varian.
LC бе провеждана на Luna С18(2) колона (5 cm х 2.0 mm ID), елуирана с 0.05 %о/о трифлуорооцетна киселина във вода (разтворител А) и 0.05 %о/о трифлуорооцетна киселина в ацетонитрил (разтворител В), като се използва следния градиент при елуиране: 0.00 - 8.00 min 0 %В, 8.00 - 8.01 min 95 %В, 8.01 -10.00 min 0 %В при скорост на потока от 1.9 ml/min с температура на колоната от 40 °C.
Експериментите с NMR (ядрено-магнитен резонанс) са при 400 MHz (освен ако не е специфицирано друго).
LCMS бе проведена на Supelcosil LCABZ + PLUS колона (3.3 cm х 4.6 mm ID) при елуиране с 0.1 % НСО2Н и 0.01 М амониев ацетат във вода (разтворител А), и 0.05 % НСО2Н, 5 % вода в ацетонитрил (разтворител В), като се използва следния градиент при елуиране: 0 - 0.7 min 0 %В, 0.7 - 4.2 min 100 %В, 4.2 - 5.3 min 0 %В, 5.3 - 5.5 min 0 %В при скорост на потока от 3 ml/min. Масспектрите бяха записвани на Fisons VG Platform спектрометър, с използване на електроспрей положителен и отрицателен режим (ES+ve и ES-ve).
XRPD анализът, показан на фигурите, бе осъществен на прахов дифрактометър Phillips X’pert Pro, модел PW3040/60, сериен номер DY1379. Методът се провежда при 2 до 45 градуса 2Theta, с размер на стъпките от 0.02 градуса 2Theta и 2 sec време на натрупване на всяка стъпка.
Пример 1: 3-(4-(Г6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил )фенил1етил)амино)-хексил!окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) Ди(трет.-бутилов) 2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксоетилимидодикарбонат
Към разбърквана суспензия от 2-бромо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)етанон (Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8 g) и ди-трет.бутилов иминодикарбоксилат (47.15 д) в ацетонитрил (600 ml) бе прибавен цезиев карбонат (70.4 д) в азотна атмосфера. След енергично разбъркване при 21° за 24 h, сместа бе разредена с вода (са. 800 ml) и продуктът бе екстрахиран с диетилов етер (1 литър, после 200 ml). Обединените органични слоеве бяха промити със солев разтвор, изсушени (MgSO4) и концентрирани до около 400 ml. Белите кристали бяха събрани чрез филтруване, промити с диетилов етер и изсушени до получаване на съединението от заглавието (24.4 д), δ (CDCI3) 7.78(1 Н, dd, J 8, 2 Hz), 7.65 (1H, br s), 6.87(1 H, d, J 8 Hz), 4.97 (2H, s), 4.88 (2H, s), 1.56 (6H, s) и 1.48 (18H, s). Допълнителното концентриране на матерните разтвори даде допълнителен продукт (13.8 д). Трета продукция (7.1 д) бе получена чрез хроматографиране на матерните разтвори върху силикагел, изпаряване на подходящия елуат и стриване с диетилов етер.
ii) трет.-Бутилов 2-(2,2-диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2оксоетилкарбамат
Към разбъркван разтвор от ди(трет.-бутилов) 2-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксоетилимидодикарбонат (352.55 д) в дихлорометан (3.6 литра) бе прибавена трифлуорооцетна киселина (92 ml) при 21° и реакционната смес бе разбърквана 1.5 h. Добавен бе воден разтвор на NaOH (1.75 литра) и след 10 min фазите бяха сепарирани. Органичният слой бе промит с вода, изсушен (MgSO4) и изпарен до масло. То бе съхранявано под висок вакуум една нощ и после стрито с хексан : етер (3:1), до получаване на суровия продукт (226.61 д). Той бе пречистен чрез прекристализация от диетилов етер, до получаване на съединението от заглавието (122.78 д). Допълнителен продукт (61.5 д) бе получен от матерните разтвори чрез изпаряване и хроматография на Biotage, като се използват 15 % етилацетат в хексан. LCMS RT = 3.37 min.
iii) трет.-Бутилов (2Р)-2-(2.2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетилкарбамат
2М Разтвор на боран - диметилсулфид в THF (28 ml) бе прибавен бавно към 1М разтвор на (Р)-тетрахидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,ЗНпироло[1,2-с][1,3,2]оксазаборол в толуен (56 ml) при 0° в азотна атмосфера. Бавно бе добавен разтвор на трет.-бутилов 2-(2,2-диметил-4Н53
I, 3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоетилкарбамат (108.2 g) в THF (1.3 литра), като температурата бе поддържана под 5°, последван от 2М разтвор на боран - диметилсулфид в THF (252 ml) в продължение на 50 min. След 1 h бе добавена 2М HCI (170 ml) с охлаждане и сместа бе разпределена между етилацетат и вода. Органичният слой бе промит с наситен разтвор на NaHCO3 и солев разтвор, и изсушен (MgSO4). Разтворът бе концентриран и продуктът пречистен с хроматография върху флаш силикагел (800 д), като се елуира последователно с хексан:етилацетат (4:1, после 3:1), до получаване на съединението от заглавието (93.3 g), LCMS RT = 3.31 min.
iv) (5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2он трет.-Бутилов (2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетилкарбамат, (86.37 д) в DMF (600 ml) бе добавен на капки към разбърквана суспензия от натриев хидрид (60 % маслена дисперсия,
II. 9 д) в DMF (160 ml) с охлаждане, така че вътрешната температура остана 0°, в азотна атмосфера. Сместа бе разбърквана 2 h при 21 °. Тя бе охладена повторно до 0° и бе прибавена 2М HCI (134 ml). Сместа бе разредена с вода и продуктът бе екстрахиран двукратно с етилацетат. Разтворът бе промит двукратно със солев разтвор, изсушен (MgSO4) и изпарен до получаване на съединението от заглавието (63.55 g), LCMS RT = 2.66 min.
у) 6-Бромохексил бут-З-инилов етер
З-Бутин-1-ол (42.4ml) бе разбъркван енергично с 1,6-дибромохексан (260 ml) и тетрабутиламониев бисулфат (2.4 д) в 50 % воден разтвор на натриев хидроксид (200 ml), в азотна атмосфера, 3 дни. Добавена бе вода (са. 700 ml) и органичният слой бе отделен. Водният слой бе екстрахиран двукратно с дихлорометан (2 х 100 ml) и обединените органични слоеве
бяха промити с вода, изсушени (MgSO4) и концентрирани. Остатъкът в петролеев етер (т.к. 40 - 60°) бе зареден в колона със силикагел (1.5 kg) и колоната бе елуирана с петролеев етер (т.к. 40 - 60°), после 10 % диетилов етер в петролеев етер (т.к. 40 - 60°), до получаване на съединението от заглавието (103.3 д); δ (CDCI3) 3.56 (2Н, t, J 7 Hz), 3.47 (2H, t, J 7 Hz), 3.42 (2H, t, J 7 Hz), 2.45 (2H, m), 1.99 (1H, t, J 2 Hz), 1.87 (2H, m), 1.60 (2H, m) и 1.50 до 1.33 (4H, m).
vi) (5К)-3-Г6-(Бут-3-инилокси)хексил1-5-(2.2-диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (10 g) в DMF (100 ml) бе добавен на капки към разбърквана суспензия от натриев хидрид (60 % маслена дисперсия, 2.33 д) в DMF (50 ml) с разбъркване, в азотна атмосфера и поддържане на вътрешната температура при 0°. Разбъркването бе продължено при 0 - 5° за 1 h. Сместа бе охладена повторно до 0° и бе добавен разтвор на 6-бромохексил бут-3-инилов етер (14.7 д) в DMF (50 ml) в продължение на 1 min. След това сместа бе разбърквана 2 h при 20 - 30°. Добавена бе 2М HCI (9 ml) и сместа бе разпределена между вода и диетилов етер. Водният слой бе екстрахиран с още диетилов етер и обединените органични слоеве бяха промити двукратно със солев разтвор. След изсушаване (MgSO4) разтворът бе концентриран и зареден в колона със силикагел (600 д) настроена в диетилов етер : петролеев етер (т.к. 40 - 60°) (1 : 2). Колоната бе елуирана последователно с тази смес, после (1 : 1) и след това диетилов етер, до получаване на съединението от заглавието (13.88 д), LCMS RT = 3.45 min.
vii) 3-[4-((6-Г^)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1 -инил1бензенсулфонамид
^)-3-[6-(Бут-3-инилокси)хексил]-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензо диоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (1.79 g) бе разбъркан с 3-йодобензен сулфонамид (1.4 д) в ацетонитрил : триетиламин (1 : 1, 42 ml) в азотна атмосфера за 10 min. Прибавени бяха меден йодид (0.083 д) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (0.192 д) и сместа бе разбърквана 17 h в азотна атмосфера при 21°. Тя бе изпарена до сухо и остатъкът бе хроматографиран върху силикагел (250 д) в 30 % етилацетат : петролеев етер (т.к. 40 - 60°), после 50 %, след това 75 % и накрая етилацетат, до получаване на съединението от заглавието (2.35 g), LCMS RT = 3.44 min.
viii) 3-Г4-((6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1бензенсулФонамид
3-[4-({6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бут-1-инил]бензенсулфонамид (2.35 д) бе разбъркан с платинов оксид (0.3 д) в THF (30 ml) във водородна атмосфера за 2 h. Катализаторът бе отстранен чрез филтруване като се използва филтърно средство и филтърният кейк бе извлечен с етилацетат. Обединените филтрати бяха пропуснати през силикагел (200 д) в етилацетат и елуатът бе изпарен до получаване на съединението от заглавието (2.32 g), LCMS RT= 3.49 min.
ix) 3-{-К6-([ДО)-2-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил!амино}хексил)окси1бутил}бензенсулфонамид
3-[4-({6-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид (0.43 д) бе разбъркан в THF (10 ml) като бе продухван със силен поток азот за 5 min. Прибавен бе калиев триметилсиланоат (0.43 д) и сместа бе разбърквана при 70° в азотна атмосфера 2.5 h. Тя бе разпределена между дихлорометан и фосфатен буфер с pH 6.4 и водният слой бе екстрахиран с още дихлорометан. Обединените органични слоеве бяха промити с вода, изсушени (MgSO4) и концентрирани. Остатъкът бе пречистен върху силикагел (60 д), като се елуира последователно с етилацетат : петролеев етер (т.к. 40 - 60°) (1 : 1), етилацетат, 10 % после 20 % метанол в етилацетат до получаване на съединението от заглавието (0.286 д),
LCMS RT = 2.56 min.
х) 3-(4-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидоокси-3-(хидроксиметил)-фенил1етил}амино)хексил1окси1бутил)бензенсулфонамид ацетат
3-{4-[(6-{[^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид (0.283 д) бе разбъркан с оцетна киселина (8 ml) и вода (4 ml) при 70° за 35 min преди изпаряване до сухо. Остатъкът бе изпарен повторно двукратно с толуен до получаване на съединението от заглавието (0.318 g) LCMS RT = 2.34 min. ES + ve 495 (МН)+.
Пример 2: 4-(4-(Г6-({ДО)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат
D 4-Г4-((6-Г^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил!хексил1окси)бут-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.47 min.
ii) 4-Г4-({6-Г^Е5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.47 min.
iii) 4-{4-Г(6-{ГСТ)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 ix. LCMS RT = 2.65 min.
iv)________4-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)-
Фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 х. LCMS RT = 2.38 min, ES +ve 495 (МН)+.
Пример 3: 2-(4-{Г6-(((2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) 2-Г4-((в-К5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1бензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.58 min.
ii) 2-Г4-({6-[(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.61 min.
iii) 2-(4-Г(6-{К2П)-2-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.80 min.
iv) 2-(4-П6-({(2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 х. LCMS RT = 2.43 min, ES +ve 495 (MH)+.
Пример 4: 3-(4-(Г6-(((2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидрокси метил )фенил}етил}амино)хексил1окси}бутил)-М-метилбензенсулФонамид ацетат
i) 3-Г4-((6-Я5И)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1-М-метилбензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 571 (МН)+.
ii) 3-Г4-((6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-1Ч-метилбензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 575 (МН)+.
iii) 3-(4-((6-(ГДО)-2-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси)бутил)-М-метилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 549 (МН)+.
iv) 3-(4-(Г6-(((2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)-амино)хексил1окси}бутил)-М-метилбензенсулФонамид ацетат а бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 х. LCMS RT = 2.45 min, ES+ve 509 (МН)+.
Пример 5: 2-(Хидроксиметил )-4-((1 R)-1-хидрокси-2-К6-(4-[3(морфолин-4-илсулфонил)фенил1бутокси}хексил)амино1етил}фенол ацетат
i) (5 R)-5-(2.2-Д имети л-4 Н-1,3-бензод иоксин-6-ил )-3-Г6-((4-ГЗ-(морфолин-4-илсулфонил)фенил1бут-3-инил}окси)хексил1-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 627 (МН)+ ii) ___________(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил )-3-(6-(443 (морфолин-4-илсулфонил)фенил1бутокси)хексил)-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 631 (МН)+.
iii) ___________(1 П)-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил )-24(64443- (морфолин-4-илсулфонил)фенил1бутокси)хексил)амино1етанол бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 605 (МН)+.
iv) 2-(Хидроксиметил )-44(1 R)-1 -хидрокси-24(64443-(морфолин-4илсулфонил)фенил!бутокси)хексил)амино1етил)фенол ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1х. LCMS RT = 2.54 min, ES+ve 565 (MH)+.
Пример 6: 3-(4-([6-(((2Р)-2-Хидрокси-244-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)-амино)хексил1окси}бутил)-М,М-диметилбензенсулфонамид ацетат
i) 344-({6-Г(5П)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1-инил1-М,М-диметилбензенсулФонамид
Смес от (5П)-3-[6-(бут-3-инилокси)хексил]-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (0.256 д) и З-бромо-Ν,Νдиметилбензен сулфонамид (0.208 д) в пиролидин (4 ml) бе дегазирана с използване на вакуум/азотен цикъл. Прибавени бяха меден йодид (0.005 д) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (0.037 д) и сместа бе разбърквана 45 min при 80°, в азотна атмосфера. Сместа бе разредена с EtOAc и промита с вода. Водната фаза бе екстрахирана с EtOAc и обединените органични фази промити със солев разтвор, изсушени (Na2SO4) и изпарени до сухо. Остатъкът бе разтворен в СН2С12 и поставен на силициево-диоксидна Bond Elut касета (10 g). Касетата бе елуирана с СН2С12, циклохексан/Е12О, Et2O и EtOAc. Изпаряването на етерните фракции даде масло, което бе пречистено повторно със силициеводиоксидна Bond Elut, до получаване на съединението от заглавието (0.23 g), ES+ve 585 (МН)+.
Н) 3-Г4-((6-Г(5Н)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-М,М-диметилбензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 587 (МН)+.
iii) 3-{4-Г(6-{Г(2Н)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил}-М,М-диметилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 563 (МН)+.
ίν) 3-(44Г6-({(2К)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)-М,М-диметилбензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.52 min, ES+ve 523 (МН)+.
Пример 7: 3-(4-(Г6-(((2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)-М-изопропилбензенсулФонамид ацетат
i) 3-Г4-((6-[(5П)-.5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил!хексил)окси)бут-1-инил1-М-изопропилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 6 i. ES+ve 599 (МН)+.
ii) 3-[4-({6-Г^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1-1Ч-изопропилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. ES+ve 603 (MH)+.
iii) 3-{4-Г(6-{Г(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутилММ-изопропилбензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 577 (МН)+.
iv) 3-(4-(Г6-(((2Н)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексилюкси)бутил)-М-изопропилбензенсулФонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.56 min, ES+ve 537 (МН)+.
Пример 8: ЬНтрет.-Бутил)-3-(4-(Г6-(((2Р)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил!окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) 1Ч-(трет.-Бутил)-3-Г4-((6-Г(5П)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6- ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексилУокси)бут-1-инил1бензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 6 i. ES+ve 613 (МН)+.
ii) М-(трет.-Бутил)-3-[4-((6-Г(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-
6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 617 (МН)+.
iii) М-(трет.-Бутил)-3-Н-[(6-Ш(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 ix. ES+ve 591 (МН)+.
iv) М-(трет.-Бутил)-3-(4-([6-(((2П)-2-хидрокси-2-(4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил)етил)амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.63 min, ES+ve 551 (МН)+.
Пример 9: 2-(Хидроксиметил )-4-(( 1R)-1-хидрокси-2-[(6-(4-[3(пиперидин-1-илсулФонил)фенил)бутокси}хексил)амино1етил)фенол ацетат
i) ^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-Г6-((4-ГЗ-(пиперидин-1-илсулФонил)Фенил1бут-3-инил)окси)хексил1-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 6 i. ES+ve 625 (МН)+.
ii) (5П)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-(4-[3-(пиперидин-1 -илсулфонил)фенил1бутокси)хексил)-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 629 (МН)+.
iii) (1 П)-1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-((6-(4-(3-(пиперидин-1-илсулФонил)фенил1бутокси)хексил)амино!етанол бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 603 (МН)+.
iv) 2-(Хидроксиметил )-4-((1 R)-1-хидрокси-2-Г(6-(4-ГЗ-(пиперидин-1-илсулфонил)фенил)бутокси)хексил)амино1етил)фенол ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.72 min, ES+ve 563 (МН)+.
Пример 10: 1 -[3-(4(Г6-(((2П)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)фенил]метансулфонамид
i) Натриев (З-йодоФенил)метансулфонат
Разтвор на 3-йодобензил бромид (3 д) и натриев сулфит (1.26 д) в ацетон (15 ml) и вода (30 ml) бе нагрят при 70° за 3 h. Разтворителят бе отстранен под намалено налягане и остатъкът бе стрит в етер до получаване на съединението от заглавието (3.8 g ). LCMS RT = 3.66 min.
ii) (З-Йодофенил)метансулфонилхлорид
Разбърквана смес от натриев (З-йодофенил)метансулфонат (3.6 д) и фосфорил хлорид (10 ml) в сулфолан (20 ml) и ацетонитрил (30 ml), бе нагрята при 70° за 2 h. Сместа бе излята върху натрошен лед (200 ml ) и утаеният продукт бе събран и изсушен до получаване на продукта от заглавието (2.8 g). LCMS RT = 3.47 min.
iii) (З-Йодофенил)метансулфонамид
Разбъркван разтвор на (З-йодофенил)метансулфонилхлорид (1 д) в THF (20 ml) бе обработен с 0.88 амоняк (25 ml) при стайна температура за 30 min. Разтворителят бе отстранен под намалено налягане и остатъкът бе стрит в етер до получаване на съединението от заглавието (0.35 g ). LCMS RT = 2.71 min.
iv) (344-({6-К5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо1,3-оксазолидинЗ-ил1хексил}окси)бут-1-инил1Фенил}метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 571 (МН)+.
у) 3-[4-({6-Г(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил!Фенилметансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. ES+ve 575 (МН)+.
vi) _______(3-(4-Г(6-П(2Н)-2-(2.2-Диметил-4-Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2- хидроксиетил1амино)хексил)окси1бутил)фенил)метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 549 (МН)+.
vii) _______ГЗ-(4-(Г6-(((2Н)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)-
Фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)фенил1метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.22 min, ES+ve 509 (ΜΗ )+.
Пример 11: 3-(5-(Г5-({(2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)пентил1окси)пентил)бензенсулфонамид ацетат
i) 5-Г(5-Бромопентил)окси)пент-1 -ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ν. LCMS RT = 3.62 min.
ii) ________(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[5-(пент-4- инилокси)пентил1-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vi. LCMS RT = 3.50 min.
ш)3-Г5-((5-Г(5П)-5-(22-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил)пентил)окси)пент-1-инил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.42 min.
iv) 3-Г5-((5-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил)пентил)окси)пентил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. LCMS RT = 3.58 min.
у) 3-{5-Г(5-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил!амино}пентил)окси1пентил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.75 min.
vi) 3-(5-{Г5-({(2К)-2-Хидрокси-2“Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)пентил1окси!пентил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.46 min, ES+ve 495 (MH)+.
Пример 12: 3-(3-([7-(((2Н)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хептил!окси)пропил)бензенсулфонамид ацетат
i) 3-[(7-Бромохептил)окси1проп-1 -ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 v. LCMS RT = 3.63 min.
ii) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-Г7-(проп-2-инилокси)хептил-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в CZ Пример 1 vi. LCMS RT = 3.57 min.
iii) 3-ГЗ-({7-Г(5Н)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил!хептил)окси)проп-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.51 min.
iv) 3-[3-((7-[(5К)-5-(2.2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хептил}окси)пропил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. LCMS RT = 3.58 min.
ν) 3-{3-Г(7-{[^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хептил)окси1пропил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.75 min.
vi) 3-(3-([7-((СТ)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хептил1окси}пропил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.46 min, ES+ve 495 (MH)+.
’ЧИИ’··'
Пример 13: 3-{6-Г4-((СТ)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)бутокси]хексил}бензенсулфонамид ацетат
i) 6-(4-Бромобутокси)хекс-1-ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 V. LCMS RT = 3.49 min.
ii) ^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-344-(хекс-5-инилокси)бутил1-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vi. LCMS RT = 3.48 min.
iii) 3-(6-{4-Г^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1бутокси}хекс-1-инил)бензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.42 min.
iv) 3-(6-{4-[^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1бутокси)хексил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. LCMS RT = 3.58 min.
у) 3-[6-(4-([^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил!амино}бутокси)хексил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.66 min.
vi) 3-{6-[4-((ДО)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)бутокси1хексил}бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.47 min, ES+ve 495 (МН)+.
Пример 14: 4-ГЗ-(4-П6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)Фенил!бутан-1-сулфонамид
i) 4-(3-ЙодоФенил)бутилов метансулфонат
4-(3-Йодофенил)бутан-1-ол (1.7 д) бе разбъркван с диизопропиламин (1.74 ml) и метансулфонилхлорид (0.66 ml) в дихлорометан (50 ml), 2 h при 21°. Разтворът бе промит последователно с разтвор на натриев бикарбонат, вода, вода подкиселена с няколко капки 2М HCI и вода, като всеки път бе обратно екстрахиран с дихлорометан. Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO4) и изпарени до получаване на съединението от заглавието (2.23 g), TLC Rf = 0.28 (1 : 3 етилацетат в циклохексан).
н)4-(3-Йодрфенил)бутан-1-сулфонамид
4-(3-Йодофенил)бутилов метансулфонат (0.354 д) бе разбъркан с натриев йодид (0.75 д) в ацетон (5 ml), в азотна атмосфера за 3 h, и при 35° за 30 min. Сместа бе разпределена между дихлорометан и вода. Водният слой бе екстрахиран с още дихлорометан и обединените органични слоеве бяха промити с вода. След изсушаване (MgSO4), разтворът бе изпарен до масло. То бе разтворено в етанол (10 ml) и вода (5 ml) и сместа бе подложена на кипене под обратен хладник на парна баня за 12 h с натриев сулфит (0.138 д). Сместа бе охладена и твърдото вещество бе събрано чрез филтруване, промито с вода и изсушено. Остатъкът бе подложен на кипене под обратен хладник с фосфорен оксихлорид (4 ml) в азотна атмосфера за 4 h, и после продухан до сухо с поток от азот. Прибавен бе 0.880 амонячен разтвор (5 ml) и сместа бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 h. Още амонячен разтвор (5 ml) бе добавен и кипенето бе продължено за 45 min. Сместа бе охладена и твърдото вещество събрано чрез филтруване, промито с вода и изсушено до получаване на съединението от заглавието (0.2 g) LCMS ** RT = 3.15 min.
iii) 4-{3-[4-((6-[^)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1 -инил1Фенил}бутан-1 -сулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.62 min.
iv) 4-{3-14-((6-Г^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1Фенил)бутан-1 -сулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в - Пример I viii. LCMS RT = 3.71 min.
ν)______4-|3-(4-{|6-(СТ)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)фенил1бутан-1-сулфонамид
4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-flHMeTnn-4H-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]фенил}бутан-1 -сулфонамид (0.097 д) бе разбъркан и подложен на кипене под обратен хладник с калиев триметилсиланоат (0.1 д) в азотна атмосфера за 2 h. Сместа бе изпарена до сухо и изпарена повторно с метанол. Остатъкът бе поет в метанол и зареден на Bond Elut SCX2 касета (10 g), която предварително бе кондиционирана с метанол. Касетата бе оставена за 30 min и после елуирана последователно с метанол и след това 1 % 0.880 воден амонячен разтвор в метанол. Това даде съединението от заглавието (0.064 g), LCMS RT = 2.72 min, ES+ve 551 (MH)+.
Пример 15: 3-(5-{(6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексилюкси)пентил)бензенсулфонамид
i) 5-Г(6-бромохексил )окси!пент-1 -ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 V. GCMS RT = 5.6 min.
ii) (5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-3-Г6-(пент-4-инилокси)хексил1-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 iv. LCMS RT = 3.65 min.
iii) 3-Г5-((6-Г(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)пент-1-инил1бензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.76 min.
iv) 3-Г5-((6-[(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)пентил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.57 min.
v) 3-(5-{(6-(((2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)пентил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 14 у. LCMS R = 2.47 min, ES+ve 509 (МН)+.
Пример 16: 3-(6-{[6-({^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси}хексил)бензенсулфонамид
i) 6-Г(6-Бромохексил)окси1хекс-1 -ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ν. GCMS RT = 5.99 min.
ii) ^)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-Г6-(хекс-5-инилокси)хексил1-1.3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 iv. LCMS RT = 3.73 min.
iii) 3-Г6-((6-[^)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)хекс-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.74 min.
iv) 346-((6-i(5R)-5-(2,2-flnMeTWi-4H-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)хексил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.69 min.
v) 3-(6-([6-({^)-2-хидрокси-2-(4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил!амино)хексил1окси)хексил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 14 ν. LCMS RT = 2.57 min, ES+ve 523 (MH)+.
Пример 17: 3-(3-{Г6-(((2Е)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидооксиметил)фенил!етил}амино)хексил1окси}пропил)бензенсулфонамид ацетат
i) 3-К6-Бромохексил)окси1проп-1 -ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 v.
δ (CDCI3) 4.13 (2H, s), 3.52 (2H, t, J 7 Hz), 3.41 (2H, t, J 7 Hz), 2.42 (1H, t J 2 Hz), 1.91 до 1.82 (2H, m), 1.66 до 1.58 (2H, m) и 1.51 до 1.35 (4H, m).
ii) (5Р)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-Г6-(проп-2-инилокси)хексил1-1.3-оксазол и д и н-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vi. LCMS RT = 3.45 min.
iii) 3-ГЗ-((6-К5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)проп-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.52 min.
iv) 3-ГЗ-((6-Г(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3юксазолидин-3-ил1хексил)окси)пропил!бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.48 min.
v) 3-(3-((6-{К2П)-2-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино)хексил)окси1пропил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.81 min.
vi) 3-(3-([6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил!окси}пропил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.48 min, ES+ve 481 (MH)+.
Пример 18: 3-(4-Я5-(К2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидрокси72 метил )фенил)етил)амино)пентил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) 4-К5-Бромопентил)окси1бут-1 -ин бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 v.
δ (MeOD) 3.43 (2Н, t, J 7 Hz), 3.41 до 3.32 (4H, m), 2.32 (2Н, dt, J 2,7 Hz), 2.15 (1H, t, J 2 Hz), 1.81 до 1.73 (2H, m), 1.54 до 1.38 (4H, m).
ii) (5Н)-3-Г5-(Бут-3-инилокси)пентил1-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vi. LCMS RT = 3.87 min.
iii) 344-({5-Г(5Н)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил)пентил)окси)бут-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.47 min.
iv) 3-Г4-({5-Г(5Н)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1пентил)окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.37 min.
v) 3-(4-(5-(ГДО)-2-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}пентил)окси1бутил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.81 min.
vi) 3-(4-([5-((^)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)пентил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 х. LCMS RT = 2.41 min, ES+ve 481 (MH)+.
Пример 19: М-ГЗ-(Аминосулфонил)фенил1-3-(4-{Г6-((ДО)-2-хидрокси2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
М-ГЗ-(Аминосулфонил)Фенил1-3-Г4-({6-Г(5П)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1инил!бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.72 min.
i) М-[3-(АминосулФонил)фенил1-3-[4-({6-[(5П)-5-(2.2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.61 min.
ii) М-ГЗ-(Аминосулфонил)Фенил1-3-(4-Г(6-(Г(2П)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил|бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.88 min.
iii) _______1М-[3-(Аминосулфонил)Фенил1-3-(4-{[6-(((2К)-2-хидрокси-2-[4- хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил)окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.95 min, ES+ve 650 (MH)+.
Пример 20: 1 -Г4-(4-(Г6-({(2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидрокси74 метил )Фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)Фенил1метансулФонамид
i) Натриев (4-йодоФенил)метансулфонат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 10 i. TLC (SiO2, 1 :1 EtOAc / Циклохексан 11 % AcOH) Rf = 0.57).
ii) 1 -(4-Йодофенил)метансулфонамид бе получен c използване на методи, подобни на тези описани в Пример 10 iii. LCMS RT = 2.63 min.
iii) 1 -(4-[4-((6-К5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1Фенил}метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.43 min iv) 1 Ч4-Г4-((6-Г(5Н)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1Фенил}метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.50 min.
ν)______1-(4-(4-Я6-(((2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)фенил1метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 14 ν. LCMS RT - 2.35, ES+ve 509 (МН)+.
Пример 21: 1-Г2-(4-Я6-({(2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)фенил1метансулфонамид
i) Натриев (2-йодоФенил)метансулфонат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 10 i. TLC (SiO2,1 :1 EtOAc / Циклохексан /1 % AcOH) Rf = 0.63.
ii) 1 -(2-Йодофенил)метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 10 iii. LCMS RT = 2.44 min.
iii) 1 -(2-[4-({6-[(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1Фенил)метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.46 min.
iv) 1 -(2-[4-((6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил)хексил)окси)бутил1Фенил)метансулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.50 min.
v) 1-[2-(4-{Г6-(((2П)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)фенил1метансулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 14 ν. LCMS RT = 2.40, ES+ve 509 (МН)+.
,#***'
V Пример 22: М-Бензил-3-(4-(Г6-((^)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-31 (хидроксиметил )фенил)етил>амино)хексил)окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) М-Бензил-344-((6-((5П)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексилюкси)бут-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 6 i. ES+ve 647 (МН)+.
ii) М-Бензил-3-[4-((6-[^)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. ES+ve 651 (MH)+.
iii) 1Ч-Бензил-3-{4-Г(6-{Г(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 625 (МН)+.
iv) М-Бензил-3-(4-(Г6-(((2П)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3- бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.72 min, ES+ve 585 (МН)+.
Пример 23: 4-{(1Я)-2-[(6-(4-[3-(([(Етиламино)карбонил]амино}сулфонил)фенил!бутокси}хексил)амино1-1-хидроксиетил}-1-хидрокси-2(хидроксиметил)бензен ацетат
i) 3-[4-((6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1.3оксазолидин-3-ил~|хексил}окси)бутил1-М-Г(етиламино)карбонил1бензенсулфонамид
Към разбърквана смес от 3-[4-({6-[(5П)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил]бензенсулфонамид (0.11 д) и К2СО3 (0.055 д) в ацетон (2 ml), бе прибавен етилизоцианат (0.015 д). Сместа бе нагрята при кипене под обратен хладник за 2 h, после бе прибавен етилизоцианат (0.005 д). След 0.5 h реакционната смес бе охладена и угасена с вода (1 ml). Сместа бе разпределена между EtOAc (20 ml) и Н2О (20 ml). Водната фаза бе екстрахирана с EtOAc (20 ml). Обединените EtOAc фази бяха промити със солев разтвор (10ml), после изсушени (Na2SO4) и концентрирани. Остатъкът бе пречистен със SPE (силициев диоксид 5 g) с СН2С12 (2x15 ml), Et2O (2 х 15 ml) и EtOAc (2x15 ml); изпаряването на EtOAc фракциите даде съединението от заглавието (0.067 g). ES+ve 632 (МН)+.
ii) 44(Ш)-24(6-(443-({[(Етиламино)карбонил1амино)сулФонил)фенил1бутокси}хексил)амино1-1-хидроксиетилМ-хидрокси-2-(хидроксиметил)бензен ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.86 min, ES+ve 606 (MH)+.
Пример 24: 3444Г6-((2-Хидрокси-244-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексилюкси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) трет.-Бутилов 242,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетилкарбамат
Прекристализация на порция от 3 : 1 (R : S) продукт от Пример 1 iii (78.94 g), даде съединението от заглавието (27.6 g). LCMS RT = 3.31 min.
ii) 5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 iv. ES+ve 250 (МН)+.
iii) 346-(Бут-3-инилокси)хексил1-542.2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vi. ES+ve 402 (МН)+.
iv) 344-({64542.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1-инил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 557 (МН)+.
v) 344-((645-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил!хексил}окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. ES+ve 561 (МН)+.
vi) 3-(4-Г(6-П2-(2.2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 535 (МН)+.
vii) 3-(4-([6-((2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.90 min, ES+ve 495 (MH)+.
Пример 25: 3-(4-{|6-(((25)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) 3-(4-Г(6-(Г(25)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино)хексил)окси1бутил}бензенсулфонамид
Разделяне на 3-{4-[(6-{[2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид (0.403 д) на HPLC Chiralcel OJ колона с използване на 40 % етанол/хептан даде съединението от заглавието (0.096 д).
ii) 3-(4-П6-({(25)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексилюкси}бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.44 min, ES+ve 495 (MH)+.
Пример 26: 1М44-(((3-(4-(Г6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси}бутил)фенил1сулфонил)амино)Фенил1ацетамид ацетат
i) М-{44(3-Г4-({6-К5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил!Фенил}сулФонил)амино1Фенил)ацетамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES-ve 688 (М-Н)'.
Н) М-{4-К{3-Г4-((6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексилкжси)бутил1Фенил}сулфонил)амино1фенил)ацетамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES-ve 692 (М-Н)'.
iii) М-(4-{[(3-(4-[(6-{[^)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил}фенил)сулфонил!амино)фенил)ацетамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 668 (МН)+.
iv) МЧ4-((ГЗ-(4“П6-(((2Р)-2-Хидрокси-244-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)фенил1сулфонил}амино)фенил1ацетамид ацетат GW671337А R5965/48/11 бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.59 min, ES+ve 628 (МН)+.
Пример 27: М-ииклобутил-3-(4-(Г6-(((2И)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат (i) М-Циклобутил-3-Г4-({6-Г(5П)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1 -инил!бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 vii. ES+ve 611 (МН)+.
ii) М-ииклобутил-344-((6-Г(5Н)-5-(2,2-диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил]бензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 615 (МН)+.
iii) М-Циклобутил-3-{4-К6-П(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)-2-хидроксиетил1амино)хексил)окси1бутил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 589 (МН)+.
iv) М-1_1иклобутил-3-(4-П6-(Я2Р)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.72 min, ES+ve 549 (MH)+.
Пример 28: М-Циклохексил-3-(4-(Г6-({(2Н)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) М-Циклохексил-3-[4-((6-К5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1 -инил!бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 639 (МН)+.
ii) М-Циклохексил-3-Г4-({6-К5Н)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-
6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. ES+ve 643 (MR)+.
iii) 1Ч-Циклохексил-3-{4-Г(6-ЯДО)-2-(2,2-диметил-4Н-1.3-бензодиоксин6-ил)-2-хидроксиетил1амино)хексил)окси1бутил|бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 617 (МН)+.
iv) М-Циклохексил-3-(4-(Г6-(((2П)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил)окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.85 min, ES+ve 577 (МН)+.
Пример 29: 3-(4-П6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил!етил)амино)хексил1окси}бутил)-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид ацетат
i) 3-Г4-((6-Г(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 670 (МН)+.
ii) 3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бутил1-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 674 (МН)+.
iii) 3-(4-[(6-([(2Ц)-2-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1-амино}хексил)окси)бутил)-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 ix. ES+ve 648 (МН)+.
iv) 3-(4-Л6-(((2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил]етил}амино)хексилюкси}бутил)-М-(2-морфолин-4-илетил)бензенсулФонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.22 min, ES+ve 608 (MH)+.
Пример 30: N -Г2-(2-Хидроксиетокси)етил1-3-(4-(Г6-((ДО)-2-хидрокси2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид
i) 3-(4-({6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1-М-[2-(2-хидроксиетокси)етил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 6 i. ES+ve 645 (МН)+.
ii) 344-({6-[(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутил1-1МЧ2-(2-хидроксиетокси)етил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 647 (МН)+.
iii) ________М-Г2-(2-Хидроксиетокси)етил1-3-(4-П6-(К2П)-2-хидрокси-2-[4- хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 14 у. LCMS RT = 2.62 min, ES+ve 583 (MH)+.
Пример 31: М-(4-Флуорофенил)-3-(4-([6-«(2П)-2-хидрокси-2-[4хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) 3-Г4-({6-[(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1-М-(4-флуорофенил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 651 (МН)+.
ii) 3-[4-((6-Г(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бутилМЧ-(4-флуорофенил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 655 (МН)+.
iii) _________3-{4-И6-Я(2Р)-2-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2- хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил)-М-(4-флуороФенил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 629 (МН)+.
iv) М-(4-Флуорофенил)-3-(4-([6-(((2Н)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3(хидроксиметил)фенил1еТил)амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.81 min, ES+ve 589 (MH)+.
Пример 32: 1Ч-Г4-(Аминосулфонил)Фенил1-3-(4-(Г6-({(2П)-2-хидрокси2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид ацетат
i) М-[4-(Аминосулфонил)фенил1-3-Г4-((6-Г(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1.3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1инил!бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 712 (МН)+.
ii) М-[4-(Аминосулфонил)фенил1-3-[4-((6-[(5Ю-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1.3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 716 (МН)+.
iii) М-[4-(Аминосулфонил)фенил)-3-{4-[(6-И(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси!бутил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 690 (МН)+.
iv) _______М-Г4-(Аминосулфонил)фенил1-3-(4-(Г6-(((2Р)-2-хидрокси-2-[4- хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил)етил)амино)хексилюкси)бутил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.61 min, ES+ve 650 (MH)+.
Пример 33: 2-(Хидроксиметил)-4Ч(1Р)-1-хидрокси-2-Г(6-{4-ГЗ(пиперазин-1-илсулФонил)фенил!бутокси)хексил)амино1етил)фенол ацетат
i) (5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-Г6-({4-ГЗ-(пиперазин-1-илсулФонил)Фенил1бут-3-инил)окси)хексил1-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 vii. ES+ve 626 (МН)+.
ii) (5Н)-5-(2.2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-(4-[3-(пиперазин-1 -илсулфонил )фенил1бутокси1хексил)-1,3-оксазолидин-2-он бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 630 (МН)+.
iii) (1 Р)-1-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-Г(6-(4-ГЗ-(пиперазин-1-илсулфонил)фенил1бутокси)хексил)амино1етанол бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 604 (МН)+.
iv) 2-(Хидроксиметил )-4-((1 К)-1-хидрокси-2-Г(6-(4-ГЗ-(пиперазин-1 -илсулфонил )фенил1бутокси)хексил)амино)етил)фенол ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.23 min, ES+ve 564 (MH)+.
Пример 34: 3-(4-(Г6-((СТ)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил)етил)амино)хексил1окси)бутил)-М-(1-метил-1-фенилетил)бензенсулфонамид ацетат
i) 3-[4-((6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3- w оксазол идин-3-ил1хексил)окси)бут-1 -ηηηπ1-Ν-( 1 -метил-1 -фенилетил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES-ve 673 (М-Н)'.
ii) 3-Г4-((6-Г(5П)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-М-(1-метил-1-фенилетил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. ES-ve 677 (М-Н)'.
iii) 3-{4-[(6-{[(2Ю-2-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1-амино>хексил)окси1бутил)-М-( 1 -метил-1 -Фенилетил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 653 (МН)+.
iv) 3-(4-(Г6-({(2К)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)-М-(1-метил-1-фенилетил)бензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.90 min, ES+ve 613 (МН)+.
Пример 35: 5-(4-([6-(К2Н)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)-фенил1етил}амино)хексил!окси)бутил)-2-метоксибензенсулфонамид ацетат
i) 5-Г4-((6-Г(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1-2-метоксибензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 587 (МН)+.
ii) 5-[4-((6-И5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-2-метоксибензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 591 (МН)+.
iii) 5Ч4-К6-((2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутин-2-метоксибензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 ix. ES+ve 565 (МН)+.
iv) 5-(4-{[6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил!окси}бутил)-2-метоксибензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.41 min, ES+ve 525 (MH)+.
Пример 36: (Е)-2-ГЗ-(4-(Г6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)Фенил1-М-метилетенсулфонамид
i) 4-(3-Бромофенил)бут-3-ин-1-ол
Разбъркван охладен разтвор на 1-бромо-З-йодобензен (31 д) и 3бутин-ол (7 ml) в ацетонитрил (100 ml) и триетиламин (100 ml), бе продухан с азот за 20 min в азотна атмосфера. Прибавени бяха дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (500 mg) и меден йодид (800 mg). Сместа бе разбърквана 18 h и после разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъчното масло бе стрито с етилацетат (200 ml) и филтрувано. Филтратът бе изпарен до сухо и остатъкът бе пречистен с хроматография на Biotage (90 g), при елуиране с лек петролеев етер 40 - 60° - диетилов етер (3 : 2), до получаване на съединението от заглавието (21 g). LCMS RT = 3.26 min.
ii) 4-(3-Бромофенил)бутан-1-ол
Разтвор на 4-(3-бромофенил)бут-3-ин-1-ол (21 д) в етанол (1000 ml) бе хидрогениран над платинов оксид (500 mg) за 4 h. Катализаторът бе отстранен чрез филтруване и филтратът изпарен до получаване на съединението от заглавието (18 g). TLC (SiO2) диетилов етер Rf = 0.38.
iii) 1 -Бромо-3-М-К6-боомохексил)окси1бутил}бензен
Разбърквана смес от 4-(3-бромофенил)бутан-1-ол (18 д) и 1,6дибромохексан (48 ml) в 50 % воден натриев хидроксид (500 ml) с тетрабутиламониев бромид (1.5 д) бе разбърквана 2 дни при 20°. Сместа бе излята във вода (1000 ml) и екстрахирана в етилацетат (3 х 500 ml). Обединените екстракти бяха промити с вода (1000 ml), изсушени (Na2SO4). Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъчното масло бе пречистено с флаш хроматография (500 д) като се използва дихлорометан като елуент, който се променя до лек петролеев етер (40 - 60°) - диетилов етер (9 : 1), до получаване на съединението от заглавието (18g). LCMS RT=4.34 min.
iv) (5Р)-3-(6-Г4-(3-БромоФенил)бутокси1хексил)-5-(2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он
W Натриев хидрид (60 % дисперсия в масло, 690 mg) бе прибавен към разбъркван разтвор от 5Р-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3оксазолидин-2-он (3.0 д) в сух DMF (35 ml) при 5°С в азотна атмосфера. След 20 min бе добавен разтвор на 1-бромо-3-{4-[(6-бромохексил)окси]бутил}бензен (5.64 д) в сух DMF (15 ml). Сместа бе разбърквана при температура на околната среда 4 h. Сместа бе излята в разтвор на амониев хлорид (300 ml) и екстрахирана в етилацетат (3 х 100 ml). Обединените екстракти бяха промити с вода (200 ml), изсушени (Na2SO4) и изпарени. Остатъчното масло бе пречистено с хроматография на Biotage (90 g) и елуирано с диетилов етер - лек петролеев етер (т.к. 40-60) (4:1) до w получаване на съединението от заглавието (5.2 g). LCMS RT=4.13 min.
у) (Е)-2-(3-Г4-((6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1Фенил}-М-метилетенсулфонамид
Разбърквана смес (5Р)-3-{6-[4-(3-бромофенил)бутокси]хексил}-5-(2,2диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (1.0 д), N-метилетенсулфонамид (WO 95/09166), (462 mg), три-о-толилфосфин (200 mg), паладиев ацетат (165 mg) и триетиламин (5 ml) в сух DMF (15 ml) бе нагрята при 90°С за 18 h. Сместа бе охладена и филтрувана. Филтратът бе излят във вода (200 ml) и екстрахиран в етилацетат (3 х 50 ml).
Обединените екстракти бяха промити с вода (100 ml) и (Na2SO4) и изпарени in vacuo. Остатъчното масло бе пречистено с хроматография на
Biotage (40 g) и елуирано с диетилов етер-етилацетат (9:1), до получаване на съединението от заглавието (220 mg). LCMS RT=3.70 min.
vi) (Е)-2-(3-{4-Г(6-{Г(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил1амино)хексил)окси1бутил)Фенил)-М-метилетенсулфонамид
Бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT=2.96 min.
vii) (Е)-2-ГЗ-(4-Я6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил)амино)хексил1окси}бутил)фенил1-1Ч-метилетенсулфонамид
Разтвор на (Е)-2-(3-{4-[(6-([(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}фенил)-М-метилетенсулфонамид (100 mg) в метанол (15 ml) бе приложен на Bond Elut SCX2 касета (10 g), която бе предварително кондиционирана в метанол. Касетата бе елуирана с метанол (2 х 25 ml), последван от 15 % воден амоняк-метанол (2 х 20 ml). Изпаряването на по-късните фракции даде съединението от заглавието (70 mg). LCMS RT=2.59 min, ES+ve 535 (MH)+.
viii) (Е)-2-ГЗ-(4-(Г6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)фенил)-М-метилетансулфонамид. смесен c (2Е)-бут-2-ендиова киселина (1:1)
Разтвор на (Е)-2-[3-(4-{[6-({(2Р)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)фенил]-1Ч-метилетенсулфонамид (60 mg) и фумарова киселина (6.5 mg) в етанол бе изпарен до сухо, до получаване на съединението от заглавието (66 mg) LCMS RT=2.65 min, ES+ve 537 (MH)+.
Пример 37: 2-13-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил!етил)амино)хексил1окси}бутил)фенил1етансулфонамид
i) трет.-Бутилов винилсулфонилкарбамат
Ди-трет.-бутилдикарбонат (8.62д) бе прибавен към разбъркван, охладен (ледена баня) разтвор на етенсулфонамид (S. Hirooka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1431) (3.4 g), 4-(диметиламино)пиридин (410 mg) и триетиламин (7 ml) в дихлорометан (40 ml), в азотна атмосфера. Разтворът бе разбъркан за 30 min, промит с 2М солна киселина (30 ml), вода (50 ml) и изсушен (Na2SO4), до получаване на съединението от заглавието (5.0 g). TLC (SiO2,1:1 диетилов етер-циклохексан) Rf=0,4.
ii) (Е)-2-{3-Г4-({6-Г(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1Фенил)етенсулфонамид
Бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 36 v. LCMS RT=3.6 min.
iii) (Е)-2-(3-М-Г(6-{К2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил}фенил)етенсулфонамид
Бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в w Пример 1 ix. LCMS RT=2.87 min.
iv) (Е)-2-ГЗ-(4-(16-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил]етил}амино)хексйл1окси}бутил)фенил1етенсулфонамид
Бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT=2.55 min.
у) 2-|3-(4-((6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил1окси}бутил)фенил1етансулфонамид
Бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. LCMS RT=2.73 min, ES+ve 523 (MH)+.
Пример 38: 5-(4-([6-({(2Ю-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексилюкси)бутил)Г 1,1 ’-бифенил!-3-сулфонамид ацетат
i) трет.-Бутилов (3,5-дийодофенил)сулфонилкарбамат
Към разбъркван разтвор от 3,5 ди-йодо-бензенсулфонамид (Tsatsas, Chem. Chron. 1974, 3, 143) (1.6 g), 4-(диметиламино)пиридин (50 mg) и триетиламин(0.8 ml) в дихлорометан (30 ml), бе прибавен ди-трет.-бутилов дикарбонат (1.11 д), при 5°. Разтворът бе разбъркван при температура на околната среда 1 h, промит с 1М солна киселина (30 ml), вода (50 ml) и изсушен (Na2SO4). Разтворителят бе изпарен до получаване на съединението от заглавието (1 <6 g). LCMS RT=4.24 min.
ii) трет.-Бутилов (3,5-дийодофенил)сулфонил{[2-(триметилсилил)етокси!метил)карбамат
Към разбъркван разтвор от трет.-бутилов (3,5-дийодофенил)сулфонилкарбамат (1.6 д) в DMF (10 ml) бе добавен натриев хидрид (60 % дисперсия в масло, 157 mg) при 5°, в азотна атмосфера. След 10 min бе прибавен 2-(триметилсилил)етоксиметилхлорид (0.61 ml). Сместа бе разбърквана 30 min. Реакционната смес бе излята във воден разтвор на амониев хлорид (100 ml) и екстрахирана в диетилов етер (3 х 40 ml). Органичните екстракти бяха промити с вода (30 ml), изсушени (Na2SO4) и изпарени до получаване на съединението от заглавието (1.95 g). LCMS RT=4.47 min.
iii) трет.-Бутилов {ЗЧ4-((6-Г(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)-2-оксо-1.3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1-инил1-5-йодофенил)сулфонил(Г2-(триметилсилил)етокси1метил)карбамат
Разтвор от (5Р)3-[6-(бут-3-инилокси)хексил]-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (233 mg) и трет.-бутилов (3,5дийодофенил)сулфонил{[2-(триметилсилил)етокси]метил}карбамат (410 mg) в сух ацетонитрил (3 ml) и триетиламин (3 ml) бе продухан с азот за 30 min. След това бяха прибавени меден йодид (50 mg) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (50 mg). Сместа бе разбърквана 18 h при температура на околната среда и тогава изпарена до сухо. Остатъчното масло бе пречистено с хроматография на Biotage (8 g) и елуирано с диетилов етер - петролеев етер (т.к. 40-60°). Подходящите фракции бяха изпарени до получаване на съединението от заглавието (190 mg). LCMS RT=4.54 min.
iv) 3-Г((трет.-Бутоксикарбонил)Я2-(триметилсилил)етокси1метил}амино)сулфонил1-544-({6-Г(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-OKCO-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1 -инил1-1,1’-бифенил
Разбърквана смес от трет.-бутилов {3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]хексил}окси)бут-1 инил]-5-йодофенил}сулфонил{[2-(триметилсилил)етокси]метил}карбамат (190 mg), бензенборна киселина (62 mg) в диметоксиетан (4 ml) и 1М натриев карбонат (2 ml) с тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (25 mg) бе нагрята при 80° за 1 h. Сместа бе излята във вода (20 ml) и екстрахирана в етилацетат (3x30 ml). Органичните екстракти бяха изсушени (Na2SO4) и изпарени. Остатъчното масло бе пречистено с хроматография на Biotage (8g) и елуирано с циклохексан-диетилов етер (4:1), до получаване на съединението от заглавието (140 mg). LCMS RT=4.54 min.
v) 3-[((трет,-Бутоксикарбонил)Я2-(триметилсилил)етокси1метил}амино)сулфонил1-5-Г4-({6-Г(5Р)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-OKCO-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-1 J ’-бифенил бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 viii. LCMS RT = 4.55 min.
vi) 5-(4-К6-{К2Н)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил!амино)хексил)окси)бутилИ1,1 ’-бифенил1-3-сулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.86 min.
vii) 5-(4ЧГ6-(К2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил!окси}бутил)И ,1’-бифенил1-3-сулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT = 2.76 min, ES+ve 571 (MH)+.
Пример 39: 3-(4-{Г6-(((2К)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)-5-пентилбензенсулфонамид ацетат
i) трет.-Бутилов (3-[4-({6-К5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бут-1 -инил1-5-пент-1 -инилфен и л)сул фон и л(Г2-(три метил сил ил )етокси)метил)карбамат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT=4.77 min.
X ii) трет.-Бутилов (3-14-({6-Г(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-бил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексилкжси)бутил1-5-пентилфенил)сулфонил([2-(триметилсилил)етокси1метил)карбамат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT=4.7 min.
iii) 3-(4-К6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил!амино)хексил)окси1бутил)-5-пентилбензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 ix. LCMS RT=3.21 min.
iv) 3-(4-Я6-({(2К)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)-5-пентилбензенсулфонамид ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 х. LCMS RT=2.93 min, ES+ve 565 (ΜΗ )+.
Пример 40: 3-(4-П6-({ДО)-2Хидрокси-244-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)аминохексил1окси}бутил)бензенсулфонамид (i) 6-(Бут-3-инилокси)хексанал
6-Бромохексилбут-З-инилов етер (DE 3 513 885 А1) (525 mg) в DMSO (2 ml) бе прибавен към смес от натриев бикарбонат (1 д) в DMSO (8 ml) при 150°С с енергично разбъркване и барботиране на азот през разтвора. Сместа бе разбърквана 20 min при 150 °C и после оставена да се охлади до стайна температура, разредена с диетилов етер и промита с вода. Водният слой бе екстрахиран с диетилов етер и обединените етерни слоеве бяха промити с разредена солна киселина, солев разтвор, изсушени (MgSO4) и изпарени до сухо, до получаване на съединението от заглавието (325 mg): IR 1726 cm-1, MS(TSP+ve) m/z 186 (M+MH4)+.
(ii) (1 /?)-2-Я6-(Бут-3-инилокси)хексилИ(13)-2-хидрокси-1-фенилетил1аминоМ -(2,2-ди мети л-4/7-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол
Смес от 6-(бут-3-инилокси)хексанал (434 mg) и (1Р)-1-(2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксин-6-йл)-2-{[(18)-2-хидрокси-1 -фенилетил]амино}етанол (710 mg) (WO 01/96278) в хлороформ (10 ml) бе обработена при 20°С с натриев триацетоксиборохидрид (866 mg) и разбърквана в азотна атмосфера 2 дни. Сместа бе разредена с етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза бе отделена и промита с разтвор на натриев бикарбонат, солев разтвор, изсушена и пречистена на касета със силициев диоксид Bond Elut (10 g) и елуиране с дихлорометан, диетилов етер и накрая етилацетат, до получаване на съединението от заглавието (810 mg): LCMS RT=2.69 min, ES+ve m/z 496 (M+H)+.
(iii) ________3-(4-Г(6-Я(2/?)-2-(2,2-Диметил-4/7-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2- хидроксиетил1Г(1 $)-2-хидрокси-1 -Фенилетил1амино}хексил )окси1бут-1 инил}бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT=2.85 min.
(iv) _______3-(4-{[6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)-
Фенил1етил)аминохексил1окси)бутил)бензенсулфонамид
3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил][( 15)-2-хидрокси-1 -фенилетил]амино}хексил)окси]бут-1 -инил}бензенсулфонамид (104 mg) бе хидрогениран в етанол (50 ml) над катализатор на Пърлман (60 mg) в продължение на 4 h и после над 10 % Pd/C (100 mg), в продължение на 4 дни. Катализаторът бе отстранен чрез филтруване и промит с етанол. Филтратът бе концентриран и после поставен на SCX-2 касета, елуиран с метанол, последван от 0.67 М амоняк в метанол. Амонячните фракции бяха концентрирани и пречистени с хроматография на Biotage (4 g касета) и елуирани с дихлорометанметанол - 2М амоняк в метанол (50:8:1), до получаване на съединението от заглавието (11 mg), LCMS RT=2.34 min, ES+ve 495 (M+H)+.
Пример 41: 3-Флуоро-5-(4-СТ6-(((2Р)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид
i) 3-Флуоро-5гйодобензенсулфонамид
Към разбърквана смес от концентрирана солна киселина (4 ml) и вода (4 ml), бе прибавен З-флуоро-5-йодоанилин (3.06 g) (WO 96/23783). Добавена бе ледена оцетна киселина (8 ml) и реакционната смес бе охладена до -5°С. Разтвор на натриев нитрит (0.99 д) във вода (8 ml) бе прибавен на капки с поддържане на температурата между -5°С и -2 °C. След като добавянето бе завършено, реакционната смес бе разбъркана за 10 min. Междувременно ледена оцетна киселина (20 ml) бе наситена със серен диоксид газ за 0.25 h, после бе прибавен меден(1) хлорид (0.353 д). През разтвора бе барботиран допълнително серен диоксид, докато бе получена фина суспензия. Сместа бе охладена до 5 °C и след това обработена на порции с диазониевата сол, получена по-горе. След разбъркване при стайна температура за 1 h бе добавен лед (50 д). Сместа бе екстрахирана с етер (100 ml) и органичните фази бяха промити с разтвор на NaHCO3 (2 х 100 ml), после с вода (100 ml), изсушени (MgSO4) и концентрирани. Остатъкът бе разтворен в THF (30 ml) при 0 °C и бе добавен воден амоняк (0.880; 5 ml). След разбъркване при стайна температура сместа бе разпределена между EtOAc (100 ml) и вода (100 ml). Органичната фаза бе промита със солев разтвор (50 ml), изсушена (MgSO4) и концентрирана. Остатъкът бе пречистен с хроматография с използване на циклохексан-ЕЮАс (5:1, после 3:1). Изпаряването на фракциите и стриването на остатъка с циклохексан даде съединението от заглавието (0.886g). ES-ve 299 (М-Н).
Н) 3-Г4-((6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1-инил!-5-флуоробензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. ES+ve 575 (МН)+.
iii) 3-[4-((6-Г(5Р)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-5-флуоробензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 579 (МН)+.
iv) 3-(4-Г(6-([(2Н)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил1-2-хидроксиетил1аминоУхексил)окси1бутилУ-5-флуоробензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 ix. ES+ve 553 (МН)+.
у) 3-Флуоро-5-(4-П6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидоокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси}бутил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 36 vii. LCMS RT==2.50 min, ES+ve 513(MH)+.
Пример 42: 5-(4-{Г6-(((2Р)-2-Хидоокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)-3-трифлуорометилбензенсулфонамид
i) 3-Бромо-5-трифлуорометилбензенсулФонамид w бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример i. ES-ve 302,304 (М-Н)'.
ii) 3-[4-((6-[(5R)-5-(2,2-flnMeTnn-4H-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1-инил1-5-(трифлуорометил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 6 i. ES+ve 625 (МН)+.
iii) 3-Г4-«6-К5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-
С оксазолидин-3-ил)хексил}окси)бутил)-5-трифлуорометилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. ES+ve 629 (МН)+.
iv) 3-{4-Г(6-П(2П)-2-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино)хексил)окси1бутил}-5-(трифлуорометил)бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. ES+ve 603 (МН)+.
у) 3-(4-(Г6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил198 етил)амино)хексил1окси>бутил)-5-(трифлуорометил бензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 36 vii. LCMS RT=2.57 min, ES+ve 563 (MH)+.
Пример 43: 3-(4-{[6-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил1амино)хексилюкси)бутил)-5-метилбензенсулфонамид ацетат
i) З-Бромо-5-метилбензенсулФонамид бе получен от З-бромо-5-метиланилин (ЕР 303 387 А1) с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 41 (i). LCMS RT = 2.80 min.
ii) 3-[4-({6-[(5Р)-5-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1-инил1-5-метилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 vii. LCMS RT = 3.54 min.
iii) 3-Г4-((6-Г(5Р)-5-(2.2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1-5-метилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 viii. LCMS RT = 3.60 min.
iv) 3-(4-Г(6-(((2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил1-2-хидроксиетил1амино}хексил)окси!бутилЬ5-метилбензенсулФонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в Пример 1 ix. LCMS RT = 2.73 min.
v) 3-(4-{[6-(К2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил!окси}бутил)-5-метилбензенсулфонамид бе получен с използване на методи, подобни на тези описани в
Пример 1 х. LCMS RT = 2.43 min, ES +ve 509 (MH+).
Пример 44: /У-{[3-(4-(Г6-(((27?)-2-Хидрокси-2-|4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил1окси)бутил)фенил1сулфонил}глицин ацетат
Л^-КЗ-ЙодоФеншйсулФонилклицинамид (З-Йодофенил)сулфонил хлорид (О.ЗОЗд) бе разбъркван 24 h с глицинамид хидрохлорид (0.122д) и диизопропилетиламин (0.3 ml) в DMF (4 ml) при 21 °. Сместа бе изпарена до сухо и сложена на силициеводиоксидна Bond Elut касета (10 g). Касетата бе елуирана с CH2CI2, Et2O и EtOAc. Това даде съединението от заглавието (0.146 g), LCMS RT=2.36 min, ES+ve 341 (MH)+.
ii) Л/2-((3-[4-((6-Г(5Р)-5-(2.2-Диметил-4/-/-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо1,3-оксазолидин-3-ил1хексил}окси)бут-1-инил1Фенил}сулфонил)глицинамид бе получен с използване на методи, подобни на тези в Пример 1 vii. LCMS RT=3.26 min, ES+ve 614 (MH)+.
iii) Л/2-({3-Г4-((6-Г(5/?)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил1хексил)окси)бутил1Фенил}сулфонил)глицинамид бе получен с използване на методи, подобни на тези в Пример 1 viii. LCMS RT=3.23 min, ES+ve 618 (MH)+.
iv) М-Г(3-(4-Г(6-Я(2П)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси1бутил}фенил)сулфонил1глицин бе получен с използване на методи, подобни на тези в Пример 1 ix. LCMS RT=2.70 min, ES+ve 593 (MH)+.
v) М-(ГЗ-(4-{[6-({(2П)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил}амино)хексил1окси>бутил)фенил1сулфонил)глицин ацетат бе получен с използване на методи, подобни на тези в Пример 1 х.
LCMS RT=2.38 min, ES+ve 553 (MH)+.
100
Пример 45: 3-(4-([6-(((2Я)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид (i) 6-Бромохексил бут-З-инилов етер
Смес от 50 % т/о воден натриев хидроксид (2 500 ml), 1,6-дибромохексан (2 610 д) и тетрабутиламониев бромид (25 д) бе затоплена до 50°С с разбъркване. След това към реакционната смес бе прибавен бут-З-ин-1ол (500 д) с такава скорост, че да се осигури температурата на съдържанието да не надхвърли 65°С. Реакцията бе оставена при 50°С една нощ, преди да бъде охладена до стайна температура. Добавени бяха трет.-бутил метилов етер (2500 ml) и солев разтвор (2000 ml) към охладената смес, и слоевете бяха оставени да се сепарират. Етерният слой бе промит с вода (2 х 2000 ml), солев разтвор (1 х 2000 ml) и после изсушен над безводен MgSO4. Разтворът бе филтруван и концентриран под намалено налягане до получаване на суровия продукт като течност. Тя бе пречистена допълнително чрез фракционна дестилация с използване на 60 cm вакуумна Vigreux колона с кожух, при около 0.5 mbar. Продуктът бе получен във фракцията, която кипеше при 92-98°С, като бе получено съединението от заглавието (518 g), LC RT = 6.16, δ (CDCI3) 3.55 (2Н, t, J 6.9Hz), 3.46 (2H, t, J 6.9Hz), 3.41 (2H, t, J 6.9Hz), 2.46 (2H, dt, J 2.5, 6.9Hz), 1.98 (1H, t, J 2.5Hz), 1.86 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.46 (2H, m),1.38 (2H,m).
(ii) 3-(4-Г(6-Бромохексил)окси1бут-1 -инилУбензенсулфонамид
Смес от 3-бромо-бензенсулфонамид (625 g), 6-бромохексил бут-Зинилов етер (850.1 д), бис(трифенилфосфин)паладий(П) хлорид (62.5 д), трифенилфосфин (18.1 д) и триетиламин (536.3 д) в тетрахидрофуран (6250 ml) бе разбърквана в азотна атмосфера 20 min. След това бе прибавен меден(1) йодид (12.5 д) до получаване на тъмно червено-кафява смес, която бе нагрявана до 50°С за 23 h. После реакционната смес бе охладена до стайна температура и филтрувана през къс тампон от силициев диоксид (1000 д). Тампонът бе промит с допълнителен
101 тетрахидрофуран (15.6 L) и полученият разтвор след това бе концентриран под намалено налягане до получаване на суров продукт (1 382 д) като вискозно масло. То бе пречистено с хроматография (7 kg силициев диоксид) и елуиране с 5:1 петролеев етер : етилацетат, последвани от 2:1 петролеев етер : етилацетат, до получаване на съединението от заглавието (932.9 д) като масло, LC RT = 5.69 min, δ (DMSO-de) 7.79 (1Н, s), 7.76 (1 Η, d, J 7.6Hz), 7.56 (2H, m), 7.42 (2H, m), 3.55 (2H, t, J 6.6Hz), 3.49 (2H, t, J 6.6Hz), 3.42 (2H, t, J 6.6Hz), 2.68 (2H, t, J 6.6Hz), 1.76 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.35 (4H, m).
(iii) 3-(4-Г(6-Бромохексил)окси1бутил)бензенсулфонамид
3-{4-[(6-Бромохексил)окси]бут-1-инил}бензенсулфонамид (627 g) в IMS (1 900 ml) бе разбъркван c активен въглен (314 g) при стайна температура 2 h и после филтруван през къс тампон от Целит. Филтърният тампон бе промит с IMS (4 300 ml), а филтратът прехвърлен към съд за хидрогениране. Прибавени бяха 5 % платина върху въглен (520.1 д, ~ 50 % вода) и реакционната смес след това бе разбърквана 6 h в атмосфера от водород (0.2 bar) при 20°С. Сместа след това бе филтрувана през къс тампон от Целит и концентрирана под намалено налягане до получаване ** на съединението от заглавието (499 д) като твърдо вещество, LC RT =
5.66, δ (DMSO-d6) 7.65 (1 Н, s), 7.64 (1 H, d, J 9.2Hz), 7.47 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.31 (2H, s), 3.50 (2H, t, J 6.9Hz), 3.34 (4H, m), 2.66 (2H, t, J 7.5Hz), 1.78 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.49 (4H, m), 1.37 (2H, m), 1.30 (2H, m).
(iv) (1R) 2-Бромо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол
Разтвор на R-дифенилпролинол (75 mg) в THF (2 ml) бе обработен с боран-THF (1М, 20.5 ml) в продължение на 20 min при 20°С, в азотна атмосфера. След като прибавянето бе завършено, разтворът бе държан при между 30 и 35°С за 1 h, а после охладен в лед и бе добавен 2-бромо-1(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанон (DE 3 513 885) (3.9 д) в THF
102 (10 ml) в течение на 1.5 h, поддържайки температурата под 5°С. Сместа бе разбърквана в азотна атмосфера за още 0.5 h и после бе прибавен метанол (4 ml) при 0°С. Разтворителят бе отстранен под намалено налягане и остатъкът бе пречистен с хроматография върху флаш силикагел и елуиране с етилацетат-циклохексан (1:4), до получаване на съединението от заглавието (3.31 д), δ (CDCI3) 7.15 (1Н, dd, J 8,2 Hz), 7.03 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J 8 Hz), 4.85 (3H, s и m), 3.61 (1H, dd, J 10, 4 Hz), 3.50 (1H, dd, J 10, 9Hz),1.54 (6H, s).
b.
(v) Л1/?)-2-Бромо-1-(2,2-диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)етил1окси)(триетил)силан
Триетилсилилхлорид (205 g) бе добавен на капки към разбърквана смес от (1Я)-2-бромо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол (350 д) и имидазол (108.5 д) в DMF (875 ml) при 5°С. След като прибавянето завърши, сместа бе затоплена до 15°С и разбърквана при тази температура 1 h. После бе прибавен N-хексан (3 500 ml) към сместа, която бе промита с вода (3 х 1750 ml). Органичният слой бе изсушен над безводен MgSO4 преди да бъде филтруван и концентриран под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието (488.6 д) като масло, LC RT = 7.97 min, δ (DMSO-d6) 7.18 (1Н. d, J 8.2Hz), 7.10 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8.2Hz), 4.83 (1H, m), 4.78 (2H, d, J 6.9Hz), 3.55 (2H, m), 1.45 (6H, s), 0.84 (9H, t, J 8.1 Hz), 0.51 (6H, m).
(vi) /У-бензил-Л/4(2К)-2-(2,2-диметил-4/-/-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2Г(триетилсилил)окси1етил)амин
Смес от {[(1/?)-2-бромо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етил]окси}(триетил)силан (130 д) и бензиламин (177 ml) в 1,4-диоксан (650 ml) бе нагряван при 105°С с разбъркване една нощ. Сместа след това бе охладена до стайна температура и бе прибавена вода (150 ml) и диетилов етер (1200 ml). Слоевете бяха разделени и етерният слой бе промит с
103 наситен разтвор на амониев хлорид (3 х 600 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (200 ml) и после солев разтвор (200 ml). Разтворът бе изсушен над безводен Na2SO4 преди да бъде филтруван и концентриран под намалено налягане, до получаване на съединението от заглавието (129.9д) като масло, LC RT = 5.20 min, δ (CDCI3) 7.22 (5Н, m), 7.02 (1Н, d, J 8.7 Hz), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J 8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.73 (2H, s), 2.70 (2H, m), 1.46 (6H, s), 0.79 (9H, m), 0.44 (6H, m).
(vii) (1/?)-2-(Бензиламино)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)етанол
Тетрабутиламониев флуорид (395 ml, 1М в THF) бе добавен на капки към разбъркван разтвор от Л/-бензил-/У-{(2/?)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-[(триетилсилил)окси]етил}амин (129.9 д) в THF (900 ml) при 5°С. Когато прибавянето завърши, реакционната смес бе поддържана при тази температура 15 min, преди да бъде добавена вода (600 ml). Полученият шлам бе разреден с диетилов етер (500 ml) и филтруван. Филтратът бе промит с вода (2 х 500. ml) и солев разтвор (500 ml), преди да бъде изсушен над безводен Na2SO4. Получената смес бе филтрувана и концентрирана под намалено налягане, до получаване на ** твърдо вещество, което 6β стрито с диизопропилов етер до получаване на съединението от заглавието (70 д) като твърдо вещество, LC RT = 3.34 min, δ (CDCI3) 7.31 (5Н, m), 7.09 (1Н, d, J 8Hz), 6.98 (1H, s), 6.77 (1H, d J 8Hz), 4.82 (2H, s), 4.63 (1H, m), 3.83 (2H, d, J 4Hz), 2.80 (2H, m),1.52 (6H, s).
(viii) 3-(4-К6-(БензилГ(2/?)-2-(2.2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-хидроксиетил1амино}хексил)окси1бутил)бензенсулфонамид
Разбърквана смес от 3-{4-[(6-бромохексил)окси]бутил}бензенсулфонамид (11.1 д), (1 /?)-2-(бензиламино)-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол (9 д) и диизопропил етиламин (8.9 ml) в ацетонитрил (28 ml) бе нагрявана при кипене под обратен хладник 18 h. Получената
104 смес бе охладена до стайна температура, разредена с диетилов етер (250 ml) и промита с вода (2 х 100 ml) и солев разтвор (100 ml), преди да бъде изсушена над безводен Na2SO4. Суспензията бе филтрувана и концентрирана под намалено налягане, до получаване на съединението от заглавието (20 д) като масло. LC RT = 4.68 min, δ (CDCI3) 7.70 (2Н, m), 7.38 (2Н, m), 7.29 (5Н, m), 7.02 (1Н, d, J 8.3Hz), 6.91 (1H, s), 6.73 (1H, d, J ; 8.3Hz), 4.79 (2H, s), 4.53 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.40 (5H, m), 2.69 (2H, t, J \ 7.2Hz), 2.54 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.51 (10H, m), i 1.25 (4H,m).
(ix) 3-(4-{[6-(Бензил((2/?)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил1окси)бутил)бензенсулфонамид
Солна киселина (80 ml, 1М) бе добавена на капки към разбъркван разтвор от 3-{4-[(6-{бензил[(2/?)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)2-хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}бензенсулфонамид (20 д) в етанол (100 ml) при 0 °C. След като прибавянето завърши, сместа бе разбърквана 1 h при 5°С преди да бъде оставена да се затопли до стайна температура. Една порция (50 ml) от етанола бе отстранена под намалено налягане и останалата смес бе разредена с етилацетат (250 ml). Сместа след това бе промита с вода (100 ml), наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и солев разтвор (100 ml), преди да бъде изсушена над безводен Na2SO4. Суспензията бе филтрувана и концентрирана под намалено налягане, до получаване на съединението от заглавието (16 д) като масло. LC RT = 4.02 min, δ (DMSO-d6) 9.15 (1 Н, s), 7.65 (1 Η, s), 7.64 (1 Η, d, J 8.8Hz), 7.45 (2H, m), 7.27 (8H, m), 6.94 (1H, dd, J 8.2Hz), 6.67 (1H, d, J 8.2Hz), 4.92 (1H, t, J 5.7Hz), 4.67 (1H, s), 4.56 (1H, m), 4.45 (2H, d, J 5.7Hz), 3.61 (2H, m), 3.34 (2H, t, J 6.3Hz), 3.28 (2H, t, J 6.2Hz), 2.66 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.39 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.39 (4H, m), 1.16 (4H, m).
105
Чий*(х) 3-(4-П6-(И2К)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил!окси}бутил)бензенсулфонамид % Pd/C (8 g, 50 % влажен) бе прибавен към разтвор на 3-(4-{[6(бензил{(2/?)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид (16 д) в IMS и сместа бе разбърквана във водородна атмосфера 6 h. Получената суспензия бе филтрувана през тампон от Целит, който после бе промит с IMS (160 ml). Обединените промивни течности бяха концентрирани под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието (12.8 д) като масло, LC RT = 3.51 min, δ (CD3OD) 7.64 (1Н, s), 7.61 (1Η, m), 7.33 (2Н, m), 7.20 (1Н, s), 7.01 (1 Η, dd, J 2.2, 8.2-Hz), 6.65 (1H, d, J 8.2Hz), 4.61 (1H, m),
4.54 (2H, s), 3.33 (4H, m), 2.72 (2H, m) 2.63 (2H, m), 2.57 (2H, m) 1.62 (2H, m), 1.46 (6H, m), 1.27 (4H, m).
Пример 46
Следващите соли на съединението от Пример 45 бяха получени както е описано по-долу.
(i) Цинаматна сол
Към разтвор на 3-(4-{[6-({(2Я)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид (1.0 д) в метанол (5 ml) бе прибавена канелена киселина (0.3 д) при стайна температура. Разтворът бе разбъркан за 5 минути преди да бъде концентриран под намалено налягане, до получаване на бледо-жълта смола. Към смолата бе прибавена вода (10 ml) и получената суспензия бе разбърквана при стайна температура 24 h. След това тя бе филтрувана до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.72 д), което след това бе прекристализирано от етанол (5 ml), до получаване на бяло твърдо вещество (0.54 д), т.т. 127-128°С, δ (CD3OD) 7.73 (1Н, s), 7.71 (1H, d, J 7.5Hz), 7.50 (2H, d, J 7Hz), 7.41 (3H, m), 7.32 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J 2.2, 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 6.49 (1H, d, J 16.4Hz),
106
4.88 (1H, dd, J 3.8, 9.5Hz), 4.65 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.69 (2H, t, J 7.5Hz) 1.68 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.39 (4H, m).
(ii) 1-Хидроксинафтоатна сол
Бе получена с използване на методи, подобни на тези цитирани погоре; изолиране от метанол/вода даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 60 - 69 °C, δ (CD3OD) 8.28 (1Н, d, J 8.2Hz), 7.85 (1H, d, J 8.8Hz), 7.72 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.39 (4H, m), 7.19 (1H, d, J 8.8Hz), 7.16 (1H, d, J 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 4.88 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.35 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.66 (2H, t, J 7.5Hz), 1.65 (4H, m), 1.51 (4H,m), 1.34 (4H, m).
(iii) 4-Фенилбензоатна сол
Бе получена с използване на методи, подобни на тези цитирани погоре; изолиране от метанол/вода даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 134-136°С, δ (CD3OD) 8.01 (2Н, d, J 8.1Hz), 7.73 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 6.9Hz), 7.62 (4H, m), 7.43 (4H, m), 7.34 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J 2.6, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J 8.1Hz), 4.86 (1H, m), 4.64 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.08 (2H, m) 2.98 (2H, t, J 7.5Hz), 2.71 (2H, t, J 7.5Hz) 1.70 (4H, m), 1.57 (4H, m), 1.40 (4H, m), (iv) Трифенилацетатна сол
Бе получена с използване на методи, подобни на тези цитирани погоре; изолиране от метанол/вода даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество т.т. 99-102°С, δ (CD3OD) 7.74 (1Н, s), 7.70 (1H, d, J 6.2Hz), 7.42 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.27 (6H, m), 7.19 (6H, m), 7.13 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 8.2Hz), 4.85 (1H, dd, J 4.4, 9.4Hz), 4.65 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.04 (2H, m) 2.94 (2H, t, J 7.5Hz), 2.72 (2H, t, J 7.5Hz), 1.70 (4H, m), 1.57 (4H, m), 1.40 (4H, m).
107 (у) 4-Метил цинаматна сол
Бе получена с използване на методи, подобни на тези цитирани погоре; изолиране от метанол/вода даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 110-113°С, δ (CD3OD) 7.73 (1Н, s), 7.71 (1Н, d, J 7.5Hz), 7.39 (6H, m), 7.16 (3H, m), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 6.45 (1H, d, J 15.7Hz), 4.88 (1H, dd, J 3.8, 10.0Hz), 4.65 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.68 (2H, t, J 7.5Hz), 2.31 (3H, s), 1.68 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.39(4H, m).
(vi) 4-Метокси цинаматна сол
Бе получена с използване на-методи, подобни на тези цитирани погоре; изолиране от метанол/вода даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 115-118°С, δ (CD3OD) 7.73 (1Н, s), 7.71 (1H, d, J 6.9Hz), 7.40 (5H, m), 7.35 (1H, s), 7.16 (1H, d, J 8.2Hz), 6.89 (2H, d, J 8.8Hz) 6.78 (1H, d, J 8.8Hz), 6.37 (1H, d, J 16.4Hz), 4.88 (1H, dd, J 3.2, 10.0Hz), 4.65 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.40 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.68 (2H, t, J 7.5Hz) 1.68 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.39 (4H, m).
(vii) 3-(2-Нафталенил)-2-пропаноатна сол
Бе получена с използване на методи, подобни на тези цитирани погоре; изолиране от метанол/вода даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, т.т. 139-144°С, δ (CD3OD) 7.91 (1Н, s), 7.83 (ЗН, m), 7.72 (ЗН, m), 7.59 (1H, d, J 15.7Hz), 7.47 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J 2.5, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J 8.1Hz), 6.62 (1H, d, J 16.4Hz), 4.85 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.08 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.70 (2H, t, J 7.5Hz), 1.69 (4H, m), 1.56 (4H, m), 1.39 (4H, m).
Пример 47: 3-(3-(Г7-({(2К)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хептил!окси}пропил)бензенсулфонамид (i) 7-Бромохептил проп-2-инилов етер
108
Към разбърквана смес от пропаргилов алкохол (70 д), тетрабутиламониев бромид (3.5 д) и 1,7-дибромохептан (322 д) бе прибавен 25 % (т/т) воден NaOH (700 ml), с поддържане на температурата под 30°С. Реакционната смес бе нагрявана 5 h при 60 °C, после оставена да се охлади до стайна температура и разбърквана една нощ. Добавени бяха диетилов етер (350 ml) и вода (280 ml), сместа бе разбъркана и оставена да се утаи. Водният слой бе екстрахиран с диетилов етер (210 ml), органичните слоеве обединени, изсушени (MgSO4). Разтворът бе концентриран до получаване на 280 g суров материал. 140 g От суровия материал бяха пречистени с хроматография на Biotage (800 g) и елуиране с петролеев етер, после петролеев. етер : етилацетат (100 : 1 последвано от 100 : 1.5), до получаване на съединението от заглавието (49.6 д). NMR - 300 ΜΗζ - δ (CDCI3) - 4.05 (2Н, d, J 2Hz), 3.45 (2H, t, J 6.5Hz), 3.35 (2H, t, J 7Hz), 2.35 (1H, s), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (4H, m).
(ii) 3-{3-И7-Бромохептил)окси1проп-1 -инил}бензенсулфонамид
7-Бромохептил проп-2-инилов етер (55.1, g) в THF (250 ml) бе добавен на капки в продължение на приблизително 8 h към разбърквана смес от 3-бромобензенсулфонамид (43.5 g), PdCI2(PPh3)2 (6.48 д), PPh3 (1.45 д), Cui (1.4 д) и Et3N (52 ml) в THF (250 ml) при 55 ± 5°С, в азотна атмосфера, след което сместа бе нагрявана за още около 15 h. Реакционната смес бе охладена, филтрувана през Целит и твърдите вещества промити с THF. Разтворът бе концентриран и продуктът пречистен с хроматография върху флаш силикагел (600 д) и елуиране с петролеев етер - етилацетат (отношенията варираха последователно от 19:1 до 7:3), до получаване на съединението от заглавието (33 g) - LC RT = 5.85 min.
NMR- 300 MHz - δ (CDCI3) - 7.95 (1 Η, t, J 1.5Hz), 7.78 (1H, dt, J 8,2Hz),
7.55 (1H, dt, J 7.75, 2Hz), 7.40 (1H, t, J 8Hz), 5.0 (2H, br s), 4.3 (2H, s), 3.4 (2H, t, J 6.5Hz), 3.35 (2H, t, J 7.25 Hz), 1.75 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.3 (4H, m).
109 (iii) 3-(3-К7-Бромохептил)окси1пропил)бензенсулФонамид
3-{3-[(7-Бромохептил)окси]проп-1-инил}бензенсулфонамид (29.4 g) бе разтворен в технически денатурирани алкохоли (IMS) (300 ml). Добавен бе въглен Nuchar (15 g, 50% т/т) и суспензията бе разбърквана при стайна температура са. 1.5 h. След отфилтруване на въглена и промиване на филтрата с IMS (60 ml), разтворът бе обработен в две отделни партиди: към всяка бе прибавен катализатор 5 % Pd/C (11.25 g, 50 % влажен), смесите хидрогенирани при атмосферно налягане и температура за са.
1-2 h, катализаторът бе отфилтруван, изплакнат с IMS (са. 10 ml) и '**** филтратът концентриран до получаване на суровия продукт като твърдо вещество, което бе прекристализирано от диизопропилов етер (100 ml), до получаване на съединението от заглавието като твърдо вещество (15.1 g)-LCRT = 5.91 min.
NMR - 300MHz - δ (CDCI3) - 7.75 (2H, m), 7.45 (2H, m), 4.9 (2H, br s), 3.42 (6H, m), 2.8 (2H, t, J 7.5Hz), 1.9 (4H, m), 1.65 - 1.55 (4H, m), 1.5-1.3 (4H, m).
(iv) 3-(3-К7-(БензилГ(2/?)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил1амино)хептил)окси!пропил}бензенсулфонамид
Смес от (1 /?)-2-(бензиламино)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)етанол (55.8 д), 3-{3-[(7-бромохептил)окси]пропил}бензенсулфонамид (63.65 д), Ν,Ν-диизопропилетиламин (55 ml) и ацетонитрил (200 ml) бе разбърквана и нагрявана под N2 при кипене под обратен хладник, за са. 21 h. Сместа бе охладена до стайна температура, после бяха прибавени диетилов етер (1000 ml) и вода (500 ml), и сместа бе разбъркана. Органичната фаза бе промита с вода (500 ml), после с наситен солев разтвор (500 ml), и изсушена (Na2SO4). Разтворът бе концентриран и продуктът пречистен с хроматография върху флаш силикагел (1000 д) и елуиране с петролеев етер : етилацетат (отношенията варираха последователно от 4 : 1 до 1 : 1), до получаване на съединението от
110 заглавието (97.7 g) - LC RT = 1.54 min. δ (DMSO-d6) - 7.75 (2H, m), 7.45 (1H, t, J 8Hz), 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, s), 7.25 (5H, m), 7.05 (1H, d, J 8.5Hz), 7.0 (1H, s), 6.7 (1H, d, J 8.5Hz), 4.9 (1H, br s), 4.78 (2H, s), 4.6 (1H, m), 3.65 (1H, d, J 13.8Hz), 3.55 (1H, d, J 13.8Hz), 3.4 (1H, br s), 3.3 (4H, m), 2.7 (2H, m),
2.55 (2H, m), 2.4 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.45 (8H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.15 (4H, m).
(v) ________3-(3-(|7-(Бензил{(2К)-2-хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидрокси- метил)фенил1етил)амино)хептил1окси}пропил)бензенсулфонамид
JS·w Към разбъркван, охладен в лед разтвор на 3-{3-[(7-{бензил[(2Я)-2(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил]амино}хептил)окси]пропил}бензенсулфонамид (97.2д) в IMS (417 ml) постепенно бе прибавена водна 1М солна киселина (417 ml), с поддържане на температурата под 15°С. След това сместа бе разбърквана при стайна температура за са. 5 h. Към сместа бяха прибавени наситен разтвор на натриев бикарбонат (417 ml) и етилацетат (1000 ml). Органичният слой бе отделен, промит с вода (400 ml), солев разтвор (400 ml) и накрая изсушен (Na2SO4). Концентрирането in vacuo даде съединението от заглавието (87.9 g) - LC RT = 4.01 min.
δ (CDCI3) - 7.75 (1Н, br s), 7.70 (1H, m), 7.4-7.25 (8H, m), 7.0 (1H, d, J 8Hz), 6.95 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8Hz), 4.7 (2H, s), 4.55 (1H, m), 3.9 (1H, d, J 13Hz), 3.55 (1H, d, J 13Hz), 3.4 (4H, m), 2.75 (2H, t, J 7.5Hz), 2.65 (1H, m),
2.55 (2H, d, J 7Hz), 2.45 (1 H, m), 1.87 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1.3 (6H,m).
(vi) _______3-(3-(Г7-(((2Р)-2-Хидрокси-2-Г4-хидрокси-3-(хидроксиметил)-
Фенил1етил}амино)хептил1окси)пропил)бензенсулФонамид
3-(3-{[7-(Бензил{(2/?)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид (87.2 g) в метанол (800 ml) бе хидрогениран над катализатор 5 % Pd/C (28 g, 50 % влажен) при атмосферно налягане и температура на околната среда.
111
Катализаторът бе отстранен чрез филтруване през тампон от Hyflo и филтратът концентриран in vacuo, до получаване на съединението от заглавието (64.4 g) - LC RT = 3.46 min.
δ (DMSO- d6) - 7.65 (2H,m), 7.45 (2H, m), 7.25 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J 8,2Hz), 6.67 (1H, d, J 8Hz), 5.0 (2H, br m), 4.45 (3H, m), 3.35 (4H, m), 3.15 (2H, m), 2.7 (2H, m), 2.55-2.45 (4H, m), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (6H, m).
Пример 48:
w (i) 3-(3-([7-(К2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хептил1окси)пропил)бензенсулфонамид (Е)-3-(наФтален-2-ил)-
2-пропеноат
3-(3-{[7-({(2/?)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид (1 д) бе поет в етанол (6 ml) при стайна температура с разбъркване, и бе прибавена (Е)-3(нафтален-2-ил)-2-пропенова киселина (0.39 д). Сместа бе нагрята до са. 60°С, докато се образува разтвор. Разтворът бе охладен до стайна температура и бяха прибавени кристални зародиши от съединението от заглавието. Сместа отлежа 65 h, продуктът бе филтруван, промит с етанол (1 ml) и изсушен до получаване на съединението от заглавието (1.05 д). Т.т. = 135°С - 146°С.
(МеОН - d4) 7.95 (1Н, s), 7.87 (ЗН, т), 7.75 (ЗН, т), 7.60 (1Н, d, J 16Hz), 7.45 (5Н, т), 7,40 (1Н, т), 6.8 (1Н, d, J 8Hz), 6.65 (1Н, d, J 16Hz), 4.9 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.4 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.05 (2H, br t, J 8Hz), 2.75 (2H, t, J 8Hz), 1.87 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.40 (6H, m).
Алтернативно: 3-(3-([7-({(2/?)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид (0.5 g), разтворен в метанол (10 ml) бе обработен с (Е)-3-(нафтален-2-ил)-2-пропенова киселина (0.194 д). Бистрият разтвор бе изпарен до сухо, повторно
112 разтворен в етанол (3 ml) и нагряван до кипене под обратен хладник. Разтворът бе оставен да се охлади до стайна температура и след 48 h продуктът бе филтруван, промит с етанол (2 ml) и изсушен до получаване на съединението от заглавието (0.58д), т.т. 135 - 146°С.
(ii) 4-Фенилбензоатна сол
По начин, подобен на предишния пример, бе получена солта от заглавието (0.5 g). XRPD диаграмата на този продукт е показана на Фигура 1. δ (МеОН - d4) 8.05 (2Н, d, J 8Hz), 7.75 (2Н, m), 7.65 (4Н, m), 7.45 (4Н, m), 7.35 (2Н, m), 7.17 (1Н, d, J 8Hz), 6.8 (1H, d, J 8Hz), 4.9 (s), 4.65 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.80 (2H, t, J 8Hz), 1.90 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.40 (2H, br s).
(iii) Трифенилацетатна сол
По подобен начин бе получена солта от заглавието (0.485 д). XRPD диаграмата на този продукт е показана на Фигура 2.
δ (МеОН - d4) 7.86 (2Н, т), 7.58 (2Н, т), 7.48 (1Н, т), 7.42 (6Н, т), 7.35 (6Н, т), 7.27 (4Н, т), 6.92 (1Н, d, J 8Hz), 5.00 (т), 4.78 (2Н, s), 3.55 (4Н, т), 3.50 (1Н, s), 3.20 (2Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.92 (2Н, т), 2.05 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 1.72 (2Н, т), 1.5 (6Н, т).
(iv) 4-Фенилцинаматна сол
По подобен начин бе получена солта от заглавието (0.243 д). XRPD диаграмата на този продукт е показана на Фигура 3. δ (МеОН - d4) 7.7 (2Н, т), 7.55 (6Н, т), 7.35 (5Н, т), 7.29 (2Н, т), 7.1 (1Н, d, J 8Hz), 6.75 (1Н, d, J 8Hz), 6.56 (1H, d, J 15.5Hz), 4.85 (m), 4.60 (2H, s), 3.35 (4H, m), 3.05 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.7 (2H, t, J 8Hz), 1.8 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (6H, br s).
(v) Сулфаматна сол
113
По подобен начин бе получена солта от заглавието (0.56 g). XRPD диаграмата на този продукт е показана на Фигура 4.
(vi) Сулфанилатна сол
По подобен начин бе получена солта от заглавието (0.52 g). XRPD диаграмата на този продукт е показана на Фигура 5. Т.т. 117°С - 123°С.
δ (МеОН - d4) 7.65 (1Н, s), 7.62 (1Н, d, J 7Hz), 7.45 (2Н, m), 7.35 (2Н, m), 7.25 (1Н, s), 7.05 (1H, d, J 7Hz), 6.7 (1H, d, J 8Hz), 6.55 (2H, d, J 8Hz), 4.9 (m), 4.55 (2H, s), 3.33 (4H, m), 3.05 (2H, m), 2.95 (2H, t, J 8Hz), 2.65 (2H, t, J 8Hz), 1.8 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.3 (6H, br s).
Пример 49: М2-([3-(4-{Г(6-({(2Р)-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил1етил}амино)хексил!окси}бутил)фенил1сулфонил)глицинамид ацетат
i) М2-[(3-Йодофенил)сулфонил1-М2-(Г2-(триметилсилил)етокси1метилУглицинамид
Л/2-[(3-Йодофенил)сулфонил]глицинамид (0.14 д) бе разбъркан с натриев хидрид (60 % маслена дисперсия, 0.02 д) в DMF (2 ml) при 21 °, в азотна атмосфера за 15 min. Добавен бе 2-триметилсилилетоксиметилхлорид (0.08 ml) и разбъркването бе продължено за 1.5 h. Сместа бе излята във фосфатен буфер с pH 6.4 и продуктът бе екстрахиран три пъти с етилацетат. Обединените органични слоеве бяха промити със солев разтвор, изсушени (MgSO4), концентрирани и сложени на силициеводиоксидна Bond Elut касета (5 g) в дихлорометан, съдържащ метанол. Касетата бе елуирана с дихлорометан, диетилов етер и етилацетат до получаване на съединението от заглавието (0.16 g), LCMS RT= 3.49 min.
ii) М2-Г(3-{4-К6-Йодохексил)окси1буТ“1-инил}фенил)сулфонил1-Н2-{[2(триметилсилил)етокси1метил)глицинамид смесен с N2-[(3-(4-F(6
114 бромохексил)окси1бут-1-инил}фенил)сулФонил1-М2-Л2-(триметилсилил)етокси1метил)глицинамид (55:45)
М2-[(3-Йодофенил)сулфонил]-М2-{[2-(триметилсилил)етокси]метил}глицинамид (0.16 д) бе разбъркан с 6-бромохексил бут-3-инилов етер (0.086 д) в ацетонитрил (2 ml) и диизопропилетиламин (2 ml) в азотна атмосфера за 10 min. Прибавени бяха меден йодид (0.01 д) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (0.02 д) и разбъркването продължено за
h. Разтворът бе изпарен до сухо и сложен на Bond Elut касета (5 g) в дихлорометан. Касетата бе елуирана с дихлорометан и диетилов етер до
О получаване на съединението от заглавието (0.165 g), LCMS RT 3.93 min (бромид) и 4.02 min (йодид).
Н) 2-Азидо-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанон
2-Бромо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанон (Glaxo DE
513 885, 1985) (52 g) в DMF (300 ml) бе обработен с натриев азид (12.24 д) и сместа бе разбърквана 2 h при 20°С. Реакционната смес бе разредена с етилацетат, промита с вода и изсушена (MgSO4). Разтворителят бе отстранен под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието (39.11 g). TSP+ve 248 (МН)+.
’ЙК } iii) (1 Р)-2-Азидо-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол
Р-(+)-2-Метил-СВ8-оксазаборолидинов разтвор в толуен (1М, 7.5 ml) бе прибавен към THF (75 ml) и разтворът бе разреден до 0°С. Добавен бе боран-THF комплекс (1М разтвор в THF, 125 ml) и сместа бе разбърквана в азотна атмосфера 15 min. В продължение на 1.5 h при 5°С бе добавен на капки разтвор на 2-азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанон (24.7 д) в THF (250 ml). Сместа бе разбърквана допълнително 1 h и после предпазливо обработена с 2М HCI (100 ml). Реакционната смес бе екстрахирана с етер и органичният слой бе промит с 2М HCI, NaHCO3, солев разтвор и изсушен (MgSO4). Разтворителят бе отстранен чрез
115 изпаряване и остатъкът бе хроматографиран върху колона Biotage и елуиран с диетилов етер - бензин (40-60°С) (1:9; 1:1) до получаване на съединението от заглавието (16.99 g). ES+ve 250 (МН)+.
iv) (1 Р)-2-Амино-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол (1 Р)-2-Азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол (16.99 д) бе хидрогениран над 10 % Pd-C (1 g) в етанол (300 ml). Катализаторът бе събран чрез филтруване и промит с етанол. Обединените промивни течности бяха изпарени под намалено налягане и остатъкът бе стрит в диетилов етер до получаване на съединението от заглавието (5.86 д). Матерните разтвори бяха хроматографирани на колона Biotage и елуирани с толуен:етанол:воден амоняк (85:14:1), до получаване на допълнителна порция от съединението от заглавието (5.99 g). LCMS RT=1.68 min, ES+ve 206 (MH-H2O)+.
vi) М2-Г(3-{4-Ж2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-хидроксиетил1амино)хексил)окси1бут-1-инил)фенил)сулфонил1-М2~П2-(триметилсилил)етокси1метил)глицинамид (1 R)-2-Amhho-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)етанол (0.134 д) бе разбъркан с М2-[(3-(4-[(6-йодохексил)окси]бут-1-инил}фенил)сулфонил]-М2-{[2-(триметилсилил)етокси]метил}глицинамид смесен с N2[(3-{4-[(6-бромохексил)окси]бут-1-инил}фенил)сулфонил]-М2-{[2-(триметилсилил)етокси!]метил}глицинамид (55:45) (0.165 д), в DMF (3 ml) за 4 дни при 21°. Сместа бе изпарена до сухо и сложена на силициево-диоксидна Bond Elut касета (5 g), в етилацетат. Тя бе елуирана с етилацетат и после 10 % метанол в етилацетат, до получаване на съединението от заглавието (0.081 g). LCMS RT = 3.04 min.
vii) М2-[(3-(4-[(6-Я(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1.3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил1амино)хексил)окси1бутил)Фенил)сулфонил)-М2-(Г2-(триметил
116 силил )етокси!метил>глицинамид М2-[(3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бут-1-инил}фенил)сулфонил]-1\12-{[2-(триметилсилил)етокси]метил}глицинамид (0.09 д) бе разбъркан с платинов оксид (0.023 д) в етанол (20 ml) във водородна атмосфера за 3.5 h. Катализаторът бе отфилтруван с помощта на Целит и филтърният кейк бе извлечен с етанол. Обединените филтрати бяха изпарени до получаване на съединението от заглавието (0.091 g). LCMS RT = 3.10 min.
С viii) М2-(ГЗ-(4-Л(6-(((2Р)-2-Хидрокси-244-хидрокси-3-(хидроксиметил)Фенил1етил)амино)хексил1окси}бутил)фенил1сулфонил)глицинамид ацетат 1М2-[(3-{4-[(6-{[(2Р)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2хидроксиетил]амино}хексил)окси]бутил}фенил)сулфонил]-М2-{[2(триметилсилил)етокси]метил)глицинамид (0.091 д) бе разбъркван под обратен хладник при 80° в оцетна киселина (2 ml) и вода (1 ml) за 3.5 h. Разтворът бе изпарен до сухо и двукратно изпарен повторно с метанол, до получаване на смола. Остатъкът бе разтворен в метанол и зареден на две, 20 х 20 cm препаративни, покрити със силикагел плаки (1 mm слой). Плаките бяха залети в дихлорометан:етанол:0.880 амонячен разтвор, w 25:8:1 и елуирането на основната ивица и изпаряване дадоха смола. Тя бе разтворена в оцетна киселина (2 ml), изпарена до сухо и повторно изпарена с метанол, до получаване на съединението от заглавието (0.019 g), LCMS RT = 2.31 min, ES+ve 552 (MH)+.
Пример 50: S-Флуорометилов естер на 6а,9а-дифлуоро-17а-[(2фуранилкарбонил)окси!-118-хидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4диен-176-карботиова киселина, несолватирана Форма 1 (а) 6а,9а-Дифл уоро-17а-Г(2-фуранилкарбонил)окси]-11 β-хидрокси16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-176-карботиова киселина
Разтвор на 6а,9а-дифлуоро-11р,17а-дихидрокси-16а-метил-3-оксо
117 андроста-1,4-диен-17р-карботиова киселина (получена в съответствие с процедурата, описана в GB 2 088 877 В) (18 g, 43.64 mmol) в безводен дихлорометан (200 ml) и триетиламин (15.94 ml, 114 mmol), бе обработен при <5 °C с разтвор на 2-фуроилхлорид (11.24 ml, 114 mmol) в безводен дихлорометан (100 ml) в продължение на почти 40 min. Разтворът бе разбъркван 30 min при <5 °C. Полученото твърдо вещество бе събрано чрез филтруване, промито последователно с 3.5 % воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода, 1М солна киселина и вода, и изсушено in vacuo при 60 °C, до получаване на кремаво оцветено твърдо вещество. Дихлорометановият филтрат бе промит последователно с 3.5 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат, вода, 1М солна киселина, вода, изсушен (Na2SO4) и изпарен до получаване на кремаво оцветено твърдо вещество, което бе обединено с това, изолирано по-горе. Обединените твърди вещества (26.9 д) бяха суспендирани в ацетон (450 ml) и разбъркани. Прибавен бе диетиламин (16.8 ml, 162 mmol) и сместа бе разбърквана 4.5 h при стайна температура. Тя бе концентрирана и утайката събрана чрез филтруване и промита с малко ацетон. Промивните течности и филтратът бяха обединени, концентрирани и заредени в силикагелна колона Biotage, която бе елуирана с 24:1 хлороформ:метанол. Фракциите, които съдържаха по-полярния компонент, бяха обединени и изпарени до получаване на кремаво оцветено твърдо вещество. То бе обединено с твърдото вещество, изолирано по-горе и изсушено in vacuo до получаване на бледо-бежово оцветено твърдо вещество (19.7 g). То бе разтворено в топла вода, pH нагласено до 2 с концентрирана солна киселина и сместа екстрахирана с етилацетат. Органичният екстракт бе изсушен (Na2SO4) и изпарен до получаване, след сушене при 50 °C, на съединението от заглавието като кремаво оцветено твърдо вещество (18.081 д, 82 %): LCMS време на задържане 3.88 min, m/z 507 МН+, NMR δ (CDCI3) включва 7.61 (1H, m), 7.18 - 7.12 (2Η, m), 6.52 (1Н, dd, J 4, 2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.47 и 5.35 (1H, 2m), 4.47 (1H, bd, J 9Hz), 3.37 (1H, m),
118
1.55 (ЗН, s), 1.21 (ЗН, s), 1.06 (ЗН, d, J 7Hz).
Суспензия от продукта от част (а) (2.5 д, 4.94 mmol) бе разтворена в безводен Ν,Ν-диметилформамид (25 ml) и бе добавен натриев хидрогенкарбонат (465 mg, 5.53 mmol). Сместа бе разбърквана при -20°С и бе прибавен бромофлуорометан (0.77 ml, 6.37 mmol), а сместа бе разбърквана 2 h при -20 °C. Добавен бе диетиламин (2.57 ml, 24.7 mmol) и сместа бе разбърквана 30 min при -20 °C. Сместа бе добавена към 2М солна киселина (93 ml) и разбърквана 30 min. Прибавена бе вода (300 ml) и утайката бе събрана чрез филтруване, промита с вода и изсушена in vacuo при 50 °C до получаване на бяло твърдо вещество, което бе прекристализирано от ацетон/вода (до получаване на ацетоновия солват на S-флуоро-метилов естер на 6а,9а-дифлуоро-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 р-хидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17ркарботиова киселина) и изсушен in vacuo при 50°С до получаване на съединението от заглавието (2.351 д, 88 %); LCMS време на задържане 3.66 min, m/z 539 МН+, NMR δ (CDCI3) включва 7.60 (1H, m), 7.18 - 7.11 (2Η, m), 6.52 (1Н, dd, J 4.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.95 и 5.82 (2H dd, J 51,9Hz), 5.48 и 5.35 (1H, 2m), 4.48 (1H, m), 3.48 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06 (3H, d, J7Hz).
Пример 51: S-Флуорометилов естер на 6а,9а-дифлуоро-11Вхидрокси-16а-метил-17а-|(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси1-3-оксоандроста-1.4-диен-17В-'карботиова киселина
Пример 51 бе получен с използване на метод, аналогичен на този, описан за Пример 50: LCMS време на задържане 3.51 min, m/z 570 МН+.
Биологична активност
Ефикасността на гореспоменатите съединения беше определена като се използват жабешки меланофори, трансфектирани с човешки бета 2 адренорецептор. Клетките бяха инкубирани с мелатонин до
119 предизвикване на пигментно агрегиране. Причинено бе пигментно разсейване посредством съединения, действащи на човешкия бета 2 адренорецептор. Бета 2 агонистичната активност на изследваните съединения бе оценена чрез тяхната способност да предизвикват промяна в свето-пропускливостта през меланофорен монослой (последица от пигментното разсейване). При човешкия бета 2 адренорецептор, съединения от примери 1- 49 имаха 1С50 стойности под 1 μΜ.
Ефикасността при други бета адренорецепторни подтипове бе определена с използване на яйчникови клетки от Китайски хамстер,
V трансфектирани или с човешкия бета 1 адренорецептор, или с човешкия бета 3 адренорецептор. Агонистичната активност бе оценена посредством измерване промените във вътрешно-клетъчния цикличен АМР.
Заявката, от която това описание и претенции формират част, може да бъде използвана като база за приоритет по отношение на всяка последваща заявка. Претенциите на такава последваща заявка могат да бъдат насочени към всеки признак или комбинация от признаци, описани тук. Те могат да вземат формата на претенции за продукт, състав, процес или използване и могат да включват например, и без ограничение, следните претенции:
120

Claims (15)

1. Съединение с формула (I):
или негови сол, солват или физиологично функционално производно, в която:
m е число от 2 до 8;
η е число от 3 до 11;
с условието, че m + η е 5 до 19;
R1 е-XSO2NR6R7, където X е -(СН2)Р- или С2.6 алкенилен;
R6 и R7 са независимо избрани от водород, С^балкил, С3.7циклоалкил, C(O)NR8R9, фенил, и фенил(Смалкил)-, или R6 и R7, заедно с азота, към който те са присъединени, образуват 5-, 6- или 7-членен азот-съдържащ пръстен, и R6 и R7 са всеки по избор заместен с една или две групи, избрани от хало, С^валкил, С^вхалоалкил, С^еалкокси, хидрокси-заместен С^алкокси, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9, или 5-, 6или 7-членен хетероциклен пръстен;
R8 и R9ca независимо избрани от водород, Смалкил, С3.6циклоалкил, фенил, и фенил(Смалкил)-; и р е число от 0 до 6;
R2 и R3 са независимо избрани от водород, Смалкил, С^алкокси, хало, фенил и С^бХалоалкил; и
121
R4 и R5 са независимо избрани от водород и Смалкил, с условието, че общият брой на въглеродните атоми в R4 и R5 е не повече от 4.
2. Съединение с формула (la):
(la) или негови сол, солват или физиологично функционално производно, където R1 е, както е дефиниран в претенция 1 за формула (I).
3. Съединение с формула (lb):
или негови сол, солват или физиологично функционално производно, където R1 е, както е дефиниран в претенция 1 за формула (I).
4. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2 избрано от: 3-(4-{[6-({(2Р)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-хидроксиметил)фенил]етил)-амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(4-{(6-({(28)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}-амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
3-(4-{[6-({(2Р/8)-2-Хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}-амино)хексил]окси}бутил)бензенсулфонамид;
и негови соли, солвати и физиологично функционални производни.
5. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 3, избрано от:
3-(3-{[7-({(2Р)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]122 етил}амино)хептил]окси)пропил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[7-({(28)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
3-(3-{[7-({(2К/8)-2-хидрокси-2-[4-хидрокси-3-(хидроксиметил)фенил]етил}амино)хептил]окси}пропил)бензенсулфонамид;
и негови соли, солвати и физиологично функционални производни.
6. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 5, в което съединението е във формата на сол, образувана с фармацевтично
И*·w приемлива киселина, избрана от канелена, заместена канелена, трифенилоцетна, сулфаминова,. сулфанилова, нафталенакрилова, бензоена, 4-метоксибензоена, 2- или 4-хидроксибензоена, 4-хлоробензоена и 4-фенилбензоена киселина.
7. Метод за профилактиката или лечението на клинично състояние в бозайник, такъв като човек, за което се изисква селективен β2адренорецепторен агонист, който включва прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), (la) или (lb) съгласно всяка от претенции 1 до 5 или негови фармацевтично приемлива сол, w солват или физиологично функционално производно.
8. Съединение с формула (I), (la) или (lb) съгласно всяка от претенции 1 до 5 или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно за използване в медицинската терапия.
9. Фармацевтична формулировка, съдържаща съединение с формула (I), (la) или (lb) съгласно всяка от претенции 1 до 5 или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, и фармацевтично приемлив носител или ексципиент, и по
123 избор един или повече други терапевтични ингредиенти.
10. Комбинация, съдържаща съединение с формула (I), (la) или (lb) съгласно всяка от претенции 1 до 5 или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, и един или повече други терапевтични ингредиенти.
11. Комбинация съгласно претенция 10, в която другият \ терапевтичен ингредиент е PDE4 инхибитор или антихолинергик, или w кортикостероид.
12. Комбинация, съдържаща съединение с формула (I), (la) или (lb) съгласно всяка от претенции 1 до 5 или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно, и Sфлуорометилов естер на 6а,9а-дифлуоро-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]11 р-хидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботиова киселина.
13. Използване на съединение с формула съгласно всяка от **· претенции 1 до 5 или негови фармацевтично приемлива сол, солват или физиологично функционално производно в производството на медикамент за профилактиката или лечението на клинично състояние, за което се изисква селективен р2-адренорецепторен агонист.
14. Процес за получаването на съединение с формула (I), (la) или (lb) съгласно всяка от претенции 1 до 5 или негови сол, солват или физиологично функционално производно, който включва:
(а) отстраняване защитата на защитено междинно съединение, например с формула (II):
124 или негова сол или солват, в която R1, R2, R3, R4, R5, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (I), (la) или (lb), и R8, R9 и R10 са всеки независимо или водород, или защитна група, при условие, че поне един от R8, R9 и R10, е защитна група;
(Ь) алкилиране на амин с формула (XII) (ХИ) в която R8 и R9 и R10 са всеки независимо или водород, или защитна група, със съединение с формула (XIII):
в която R1, R2, R3, R4, R5, m и η са, както са дефинирани за съединението с формула (I) или (la), и L2 е отцепваща се група;
(с) взаимодействие на съединение с формула (XVII):
(XVII) в която R8, R9 и R14 са, както са дефинирани тук преди и L4 е отцепваща се група, с амин с формула (XVIII):
125 (XVIII) в която R1 до R5, R10, m и η са, както са дефинирани тук преди; или (d) отстраняване на хирален спомагателен заместител от съединение с формула (Па):
(Па) в която R1 - R5, R8, R9, m и η са, както са дефинирани тук преди и R15 представлява хирален спомагателен заместител;
последвано от следните етапи, в каквато и да е последователност:
(i) евентуално отстраняване на всякакви защитни групи;
(ii) евентуално разделяне на един енантиомер от смес от енантиомери;
(iii) евентуално превръщане на продукта в съответната негова сол, солват или физиологично функционално производно.
15. Ново междинно съединение, избрано от тези с формули (II), (III) и (IV).
BG108086A 2001-02-14 2003-08-12 Производни на фенетаноламин за лечение на болести на дихателните пътища BG108086A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0103630.0A GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Chemical compounds
GB0126998A GB0126998D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108086A true BG108086A (bg) 2005-04-30

Family

ID=26245711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108086A BG108086A (bg) 2001-02-14 2003-08-12 Производни на фенетаноламин за лечение на болести на дихателните пътища

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7135600B2 (bg)
EP (1) EP1360174A1 (bg)
JP (1) JP4029042B2 (bg)
KR (1) KR100880763B1 (bg)
CN (1) CN1266126C (bg)
AP (1) AP2088A (bg)
AR (1) AR035617A1 (bg)
AU (1) AU2002240924B2 (bg)
BG (1) BG108086A (bg)
BR (1) BR0207694A (bg)
CA (1) CA2437977A1 (bg)
CZ (1) CZ20032189A3 (bg)
DZ (1) DZ3500A1 (bg)
EA (1) EA006646B1 (bg)
EC (1) ECSP034732A (bg)
GB (1) GB0103630D0 (bg)
HU (1) HUP0400699A2 (bg)
IL (1) IL157149A0 (bg)
MA (1) MA26992A1 (bg)
MX (1) MXPA03007262A (bg)
MY (1) MY139552A (bg)
NO (1) NO20033594L (bg)
NZ (1) NZ527404A (bg)
OA (1) OA12551A (bg)
PE (1) PE20020872A1 (bg)
PL (1) PL367403A1 (bg)
SK (1) SK10212003A3 (bg)
UA (1) UA76443C2 (bg)
WO (1) WO2002066422A1 (bg)
ZA (1) ZA200306234B (bg)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR100889426B1 (ko) 2000-08-05 2009-03-23 글락소 그룹 리미티드 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
AU2002326026B2 (en) 2001-09-14 2005-04-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP1757281A3 (en) * 2002-02-04 2009-07-15 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
DE60321311D1 (de) * 2002-02-04 2008-07-10 Glaxo Group Ltd Zubereitung zur inhalation enthaltend ein glucocorticoid und einen beta 2-adrenorezeptor agonisten
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
AU2003286143A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
CA2506956C (en) * 2002-11-27 2012-10-02 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
PL216752B1 (pl) * 2002-11-27 2014-05-30 Nycomed Gmbh Środek leczniczy do zapobiegania objawom lub do leczenia chorób dróg oddechowych u ludzi i zastosowanie
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2006528242A (ja) 2003-05-08 2006-12-14 セラヴァンス インコーポレーテッド アリールアニリンβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストの結晶性形態
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
JP4616264B2 (ja) 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
KR20060052911A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타흥분제와 항콜린제를 포함하는 흡입용 의약품
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0323701D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
EP1751086A2 (en) * 2004-06-03 2007-02-14 Theravance, Inc. DIAMINE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
US7569586B2 (en) 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7994211B2 (en) 2005-08-08 2011-08-09 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
RU2457209C2 (ru) 2006-04-21 2012-07-27 Новартис Аг Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20080943A1 (es) 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
EP2046787B1 (en) 2006-08-01 2011-04-06 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
HRP20110201T1 (hr) 2007-01-10 2011-08-31 Irm Llc Spojevi i sastavi kao inhibitori proteaze kanalizirane aktivacije
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
BRPI0806970A2 (pt) 2007-02-09 2014-04-08 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
AR069637A1 (es) 2007-12-10 2010-02-10 Novartis Ag Derivados de pirazinas
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PL2379507T3 (pl) 2008-12-30 2014-03-31 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Związki sulfonamidu do leczenia zaburzeń układu oddechowego
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
AR076373A1 (es) 2009-04-24 2011-06-08 Glaxo Group Ltd N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
TW201111392A (en) 2009-06-16 2011-04-01 Schering Corp Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
BR112012000890A2 (pt) 2009-07-15 2017-10-31 Theravance Inc formas de base livre cristalina de um composto bifenil
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
HRP20180684T1 (hr) 2013-03-15 2018-06-01 Verona Pharma Plc Kombinacija lijekova
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
EP3134396B1 (en) 2014-04-24 2019-09-18 Novartis AG Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN113801029A (zh) * 2020-06-16 2021-12-17 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
WO2023097690A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB220054A (en) 1923-05-07 1924-08-07 Morris Weinberg Improvements in engine piston rings
US2140800A (en) * 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
ES286422Y (es) 1982-10-08 1986-09-16 Glaxo Group Limited Dispositivo para administrar medicamentos a pacientes
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3513885A1 (de) 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK173685A (da) 1984-04-17 1985-10-18 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivater
US4853381A (en) 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
GB8426200D0 (en) 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
LU86002A1 (fr) * 1984-07-13 1986-08-04 Glaxo Group Ltd Composes d'aminophenol
SE8603252L (sv) 1985-07-30 1987-01-31 Glaxo Group Ltd Anordning for att tillfora lekemedel till patienter
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0228141A (ja) 1987-11-13 1990-01-30 Glaxo Group Ltd フェネタノールアミン誘導体
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
HU225869B1 (en) * 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US6632955B1 (en) 1996-12-02 2003-10-14 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
JP2002506856A (ja) 1998-03-14 2002-03-05 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング フタラジノンｐｄｅｉｉｉ／ｉｖ阻害剤
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200306234B (en) 2004-11-17
EP1360174A1 (en) 2003-11-12
UA76443C2 (en) 2006-08-15
HUP0400699A2 (hu) 2004-07-28
CN1266126C (zh) 2006-07-26
US20060287389A1 (en) 2006-12-21
ECSP034732A (es) 2003-09-24
KR100880763B1 (ko) 2009-02-02
NZ527404A (en) 2005-07-29
US20040180876A1 (en) 2004-09-16
SK10212003A3 (sk) 2004-02-03
PE20020872A1 (es) 2002-11-19
JP4029042B2 (ja) 2008-01-09
MY139552A (en) 2009-10-30
EA006646B1 (ru) 2006-02-24
US7135600B2 (en) 2006-11-14
EA200300776A1 (ru) 2004-06-24
MA26992A1 (fr) 2004-12-20
US7442836B2 (en) 2008-10-28
NO20033594D0 (no) 2003-08-13
MXPA03007262A (es) 2003-12-08
CN1501911A (zh) 2004-06-02
AP2003002842A0 (en) 2003-09-30
BR0207694A (pt) 2004-04-06
DZ3500A1 (fr) 2002-09-29
IL157149A0 (en) 2004-02-08
GB0103630D0 (en) 2001-03-28
CA2437977A1 (en) 2002-08-29
WO2002066422A1 (en) 2002-08-29
KR20030077019A (ko) 2003-09-29
NO20033594L (no) 2003-10-02
US7442719B2 (en) 2008-10-28
AP2088A (en) 2010-01-11
CZ20032189A3 (cs) 2004-01-14
AU2002240924B2 (en) 2005-03-03
JP2004524308A (ja) 2004-08-12
PL367403A1 (en) 2005-02-21
OA12551A (en) 2006-05-06
AR035617A1 (es) 2004-06-16
US20070004807A1 (en) 2007-01-04
US7442837B2 (en) 2008-10-28
US20060287286A1 (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108086A (bg) Производни на фенетаноламин за лечение на болести на дихателните пътища
EP1370521B1 (en) Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
USRE44874E1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US7271197B2 (en) Phenethanolamine derivatives
AU2002240924A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2004039762A1 (en) Phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases
US20070135490A1 (en) Phenetanolamine derivatives
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate