[go: up one dir, main page]

BG107908A - Инхибитори на фарнезилтрансфераза - Google Patents

Инхибитори на фарнезилтрансфераза Download PDF

Info

Publication number
BG107908A
BG107908A BG107908A BG10790803A BG107908A BG 107908 A BG107908 A BG 107908A BG 107908 A BG107908 A BG 107908A BG 10790803 A BG10790803 A BG 10790803A BG 107908 A BG107908 A BG 107908A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
imidazol
cyanophenyl
biphenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
BG107908A
Other languages
English (en)
Inventor
Akyo K. Claiborne
Stephen L. Gwaltney Ii
Lisa A. Hasvold
Qun Li
Tomgmei Li
Nan-Horng Lin
Robert A. Mantei
Todd W. Rockway
Hing L. Sham
Gerard M. Sullivan
Yunsong Tong
Gary T. Wang
Le Wang
Xilu Wang
Weibo Wang
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG107908A publication Critical patent/BG107908A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

2555/03 - ГП ИНХИБИТОРИ НА ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗАОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА Изобретението се отнася до инхибитори на фарнезилтрансфераза.По-специално, изобретението дава заместени имидазоли и тиазоли, коитоинхибират фарнезилтрансфераза, методи за получаване на тези съедине-ния, фармацевтични състави, които ги съдържат и методи за лечениеизползващи съединенията. ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Раз-онкогените са най-често идентифицираните активирани онкогенив човешките тумори и трансформирания протеин Раз се включва в проли-ферацията на туморните клетки. Раз трябва да се фарнезилира от фарне-зилпирофосфат преди протичането на тази пролиферация и фарнезилира-нето на Раз от фарнезилпирофосфат се извършва от протеина фарнезил-трансфераза. Инхибирането на протеина фарнезилтрансфераза, а с това и 2 на фарнезилирането на Нав-протеина, блокира способността на транс-формираните клетки да пролиферират. Активирането на Нав и свързаните с него протеини, които са фарне-зилирани, медиират частично пролиферацията на гладките мускулниклетки. (агси1аНоп, 1-3: 88 (1993)). Инхибирането на протеиновите изопре-нилтрансферази, а заедно с това и фарнезилирането на Наз-протеинаспомага също така за превенция на интимната хиперплазия, свързана срестеноза и атеросклероза, състояние, което прави компромисен успеха наангиопластиката и хирургичния байпас на обструктивните съдови лезии. Поради многостранната роля, която играе фарнезилтрансферазата вобразуването на тумори и метастази, съединения, като цитираните в МО97/36897, МО 97/36881, \ΝΟ 97/36875, \ΝΟ 97/36901, \ΝΟ 99/17777, МО99/18096, МО 99/20609, МО 99/27928, МО 99/27933, МО 99/27929, МО99/28313, МО 99/28314, Патенти на САЩ 5,872,136 и 5,939,667, са същотака предмет на настоящето изследване. Обаче, все още е налице необхо-димост от инхибитори на фарнезилтрансфераза с променени или подобре-ни профили на действие. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО С В основното си изпълнение представеното изобретение дава инхибитор на фарнезилтрансфераза с формула (I):
или негова терапевтично приемлива сол, в която: Е означава пет-, шест- или седемчленен ароматен или неароматен въглеводороден пръстен, в който от нула до три въглеродни атома са заме- 3 нени с азот; Р и С са подбрани независимо един от друг от групата съставена от Си Ν, при условие, че когато единият от Р и 0 е Ν, другият е С; Ц и 1_2 са подбрани независимо едни от друг от групата, съставенаот връзка, С2алкенилен, С2алкинилен, Ο, ΝΚ9, С(О), 8, 8(0), ЗО2, 3Ο2ΝΚ9,ΝΚ93Ο2, Ο(Ο)ΝΚ9ι ΝΚ9Ο(Ο) и С02; X е подбран от групата, съставена от 8 и ΝΡ7; Κ·ι е подбран от групата съставена от арил, арилалкил, хетеропръс-тен или (хетеропръстен)алкил; К2 е подбран от групата съставена от водород, алкокси, алкил, амино,аминоалкил, циано, цианоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хало, хало-алкил, хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил, хидрокси и хидроксиалкил; Р3 е подбран от групата съставена от арил, хетеропръстен и цикло-алкил; Р4-6 са подбрани независимо един от друг от групата съставена отводород, ΝΚ9Ο(Ο), Ο(Ο)ΝΚ9ι алканоил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил,алкил, алкилсулфонил, алкинил, амидо, амино, аминоалкил, аминосул-фонил, арил, арилалкил, арилокси, арилсулфонил, азидо, карбокси, циано,цианоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хало, халоалкокси, халоалкил,хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил, хидрокси, хидроксиалкил, нитро,нитроалкил, оксо и тио(оксо); К7 е подбран от групата съставена от водород, алкил, арил, цикло-алкил, циклоалкилалкил, хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил и триалкил-силил; К9 е подбран от групата съставена от водород, алкоксиалкил, алкил,амидоалкил, аминоалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил, хидроксиалкил и защитна група заазот; всеки Р12 е подбран независимо от групата съставена от водород, 4 алкокси, алкил, амино, хало и хидрокси;т е 0,1,2, 3 или 4;η е 0, 1,2, 3 или 4;р е 0, 1,2, 3 или 4 иЯ е 0, 1, 2, 3 или 4. В друго изпълнение, представеното изобретение дава съединение сформула (II):
или негова терапевтично приемлива сол, в която: Е, Е, 0, Ц, 1_2, X, ГС2, К3, Р<4-б. ^12 и р са както дефинираните заформула (I), а Г' К18, Р19 и Р2о са подбрани независимо един от друг от групата съставена от водород, циано и хало. В предпочетено изпълнение представеното изобретение дава съеди-нение с формула (II), в която Е, Р, С и Р4.6 са както дефинираните заформула (I), а Ц е подбран от групата, съставена от О и С2алкинилен; 1_2 е подбран от групата, съставена от връзка, ΝΡ9δΟ2, и Ο(Ο)ΝΚ9, прикоето всяка група е разположена така, че левият й край да се свързва с Р, адесния - с К3; X е ΝΡ7; Р2 е подбран от групата съставена от водород и хидрокси; 5 Ρ3 θ подбран от групата съставена от арил и хетеропръстен; Р12 е водород ир е 0 или 1. В друго изпълнение представеното изобретение дава съединение сформула (III): мс
(ΗΙ) или негова терапевтично приемлива сол, в която Ц, X и К2 са кактодефинираните за формула (I) и К21 е подбран от групата, съставена от арил или хетеропръстен. В предпочетено изпълнение, представеното изобретение дава съеди- нение с формула (III), в която: Ц е подбран от групата, съставена от ΝΚ9 и 0; X е подбран от групата, съставена от ΝΡ7 и δ и Р2 е подбран от групата, съставена от амино, хало и хидрокси. В по-предпочетено изпълнение, представеното изобретение дава съединение с формула (III), в която: Ц е О иΧβΝΡ7. В най-предпочетеното изпълнение, представеното изобретение давасъединение с формула (III), в която: Ц е О; X е ΝΚ7; К2 е хидрокси и Р21 е арил. В друго изпълнение, представеното изобретение дава метод за 6 получаване на единичен енантиомер на съединение с формула (IV): ΝΟ>
(IV) или на негова фармацевтично приемлива сол, в която: Р21 и X са както дефинираните за формула (III), като методът включва: (а) реакция на съединение с формула (V): ОО. ОСН2СН3
ΟΝ (V) с (1 Р,25,5ГС)-(-)ментол в присъствие на титанов етоксид; (б) реакция на продукта от етап (а) със съединение с формула (VI) X- ΖηΙ (VI) в която X е както дефинирания за формула (III) в присъствие на диетилетерат на магнезиев бромид; (в) реакция на продукта от етап (б) с редуциращ агент и (г) реакция на продукта от етап (в) със съединение с формула (VII)ΌΝ в присъствие на база. '21 (VII) 7 .«а**-» В друго изпълнение, представеното изобретение дава метод заполучаване на единичен енантиомер на съединение с формула (IV),включващ: (а) реакция на съединение с формула (V) с с (1 Н,23,5Н)-(-)ментол вприсъствие на титанов етоксид; (б) реакция на продукта от етап (а) със съединение с формула (VI) вприсъствие на диетилетерат на магнезиев бромид; (в) реакция на продукта от етап (б) с редуциращ агент; (г) реакция на продукта от етап (в) с 4-флуор-З-бромбензонитрил вприсъствие на база и (д) реакция на продукта от етап (г) със съединение с формула (VIII) (НО)2В - Κ2ι (VIII) в присъствие на паладиев катализатор. В друго изпълнение представеното изобретение дава фармацевтиченсъстав, включващ съединение с формула (I) - (III) или негова терапевтичноприемлива сол, в комбинация с терапевтично приемлив носител. В друго изпълнение представеното изобретение дава метод за инхи-биране на фарнезилтрансфераза при пациент с определена нужда от тако-ва речение, включващ даване на пациента на терапевтично приемливоколичество от съединение с формула (I) - (III) или на негова терапевтичноприемлива сол. В друго изпълнение представеното изобретение дава метод за трети-ране на рак при пациент, за когото е призната необходимостта от таковалечение, включващ даването на пациента на терапевтично приемливоколичество от съединение с формула (I) - (III) или на негова терапевтичноприемлива сол. Представеното изобретение дава заместени имидазоли и заместенитиазоли, които инхибират фарнезилтрансфераза. Така, както са използванив описанието, дадените по-долу термини имат следните значения: 8 Терминът “алканоил”, както е използван тук, се отнася до алкилнагрупа, свързана към основната част на молекулата чрез карбонилна група. Терминът “алкенил”, както е използван тук, се отнася до едновалент-на група с неразклонена или разклонена верига с два до шест въглеродниатома, съдържаща най-малко една двойна въглерод-въглеродна връзка. Терминът “алкенилен”, както е използван тук, се отнася до двувалент-на група, получена от въглеводород с неразклонена или разклонена верига,съдържаща най-малко една двувалентна връзка. Терминът “С2 алкенилен”, както е използван тук, се отнася до двува-лентна група, получена от въглеводород с два въглеродни атома, съдър-жащ двойна връзка. Терминът “алкокси”, както е използван тук, се отнася до алкилна гру-па, свързана към основната молекулна част през кислороден атом. Терминът “алкоксиалкил”, както е използван тук, се отнася до алкоксигрупа, свързана към основната молекулна част чрез алкилна група. Терминът “алкоксикарбонил”, както е използван тук, се отнася доалкокси група, свързана към основната молекулна част чрез карбонилнагрупа. Терминът “алкил”, както е използван тук се отнася до едновалентнагрупа, получена от наситен въглеводород с неразклонена или разклоненаверига, чрез отстраняване на един водороден атом. Терминът “алкилен”, както е използван тук се отнася до двувалентнагрупа, получена от наситен въглеводород с неразклонена или разклонена верига. Терминът “алкилсулфонил”, както е използван тук, се отнася доалкилна група, свързана към основната молекулна част чрез сулфонилнагрупа. Терминът “алкинил”, както е използван тук се отнася до едновалентнагрупа, с неразклонена или разклонена верига, с два до шест въглеродни 9 атома, съдържаща най-малко една тройна връзка. Терминът “алкинилен”, както е използван тук се отнася до двувалент-на група, получена от въглеводород с неразклонена или разклонена верига,съдържаща най-малко една тройна връзка. Терминът “С2 алкинилен”, както е използван тук се отнася до двува-лентна група, получена от въглеводород с два атома, съдържаща тройнавръзка. Терминът “амидо”, както е използван тук, се отнася до аминогрупа,свързана към основната молекулна част чрез карбонилна група. Терминът “амидоалкил”, както е използван тук, се отнася до амидо-група, свързана към основната молекулна част чрез алкилна група. Терминът “амино”, както е използван тук, се отнася до радикала-ΝΚ10Κιι, в който К10 и Кц са независимо подбрани от групата съставена отводород, алканоил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилсулфонил,арил, арилалкил и азотна защитна група, в която арилът и арилната част наарилалкила могат да бъдат евентуално допълнително заместени с един,два, три, четири или пет заместителя, независимо подбрани от групата,съставена от алканоил, алкил, циано, хало, хидрокси и нитро. Терминът “аминоалкил”, както е използван тук, се отнася до амино-група, свързана към основната молекулна част чрез алкилна група. Терминът “аминосулфонил”, както е използван тук, се отнася доаминогрупа, свързана към основната молекулна част чрез сулфонилнагрупа. Терминът “арил”, както е използван тук, се отнася до моноцикленапръстенна система или до бицкилена или трициклена кондензиранапръстенна система, в която един или повече от кондензираните пръстени саароматни. Представителните примери за арил включват, без това да еограничение, антраценил, азулен, флуоренил, инданил, нафтил, фенил,тетрахидронафтил и др. Арилни групи, притежаващи ненаситен или частич- 10 '4·*' но наситен пръстен, кондензиран с ароматния пръстен, могат да бъдатсвързани чрез наситената или ненаситена част на групата. Арилните групина това изобретение евентуално могат да бъдат заместени с един, два, три,четири или пет заместителя, независимо подбрани от групата, съставена отΝΚ9Θ(Ο), Ο(Ο)ΝΚ9ι алканоил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, алкокси-карбонил, алкил, алкилсулфонил, алкинил, амидо, амино, аминоалкил,аминосулфонил, арилалкил, арилокси, арилсулфонил, азидо, карбонилокси,карбокси, циано, цианоалкил, циклоалкилалкил, формил, хало, халоал-кокси, халоалкил, хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил, хидрокси, хидрок-сиалкил, нитро, нитроалкил, оксо, тиоалкокси, тиоалкоксиалкил, тио(оксо) идопълнителна арилна група, при което допълнителната арилна група,арилната част на арилалкила, арилната част на арилокси, арилната част наарилсулфонил, хетеропръстена и хетероцикпената част на (хетеропръс-тен)алкил евентуално могат да бъдат допълнително заместени с един, дваили три заместителя, независимо подбрани от групата, съставена отΝΡ9Ο(Ο), Ο(Ο)ΝΡ9ι алканоил, алкенил, алкокси, алкоксиалкил, алкок-сикарбонил, алкил, алкилсулфонил, алкинил, амино, аминоалкил, амино-сулфонил, азидо, карбонилокси, карбокси, циано, цианоалкил, циклоалкил-алкил, формил, хало, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил,нитро, нитроалкил, оксо, тиоалкокси, тиоалкоксиалкил и тио(оксо). Терминът “арилалкил”, както е използван тук, се отнася до арилнагрупа, свързана към основната молекулна част чрез алкилна група. Терминът “арилокси”, както е използван тук, се отнася до арилнагрупа, свързана към основната молекулна част чрез кислороден атом. Терминът “арилсулфонил”, както е използван тук, се отнася до арилнагрупа, свързана към основната молекулна част чрез сулфонилна група. Терминът “азидо”, както е използван тук се отнася до -Ν3. Терминът “база”, както е използван тук, означава реагент, способен да приема протони по време на реакцията. Примерите за бази включват 11 карбонатни соли като калиев карбонат, калиев хидрогенкарбонат, натриевкарбонат, натриев хидрогенкарбонат и цезиев карбонат; халиди като цезиевфлуорид, фосфати като калиев фосфат, калиев дихидрогенфосфат и кали-ев хидрогенфосфат, хидроксиди като литиев хидроксид, натриев хидроксиди калиев хидроксид; алкоксиди като натриев трет.-бутоксид, калиев трет.-бутоксид и литиев трет.-бутоксид; алкиллитиеви съединения като трет.-бутиллитий, η-бутиллитий и метиллитий; диалкиламиди като литиев диизо-пропиламид; дисилиламиди като литиев хексаметилдисилазид; алкиламиникато триетиламин, диизопропиламин и диизопропилетиламин; хетеро-циклени амини като 4-диметиламинопиридин, 2,6-лутидин, 1-метилимида-зол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, бициклени амини като 1,8-диазабицикло(4.3.0)ундец-7-ен и хидриди като литиев хидрид, натриевхидрид и калиев хидрид. Базата, избрана за дадено превръщане, зависи отприродата на изходните материали, от разтворителя или от разтворителитев които се провежда реакцията и от температура, при която се извършва реакцията. Терминът “карбонил”, както е използван тук, се отнася до -С(О)-.Терминът “карбонилокси”, както е използван тук, се отнася до алкано- илна група, свързана към основната молекулна част чрез кислороден атом.Терминът “карбокси”, както е използван тук, се отнася до -СО2Н.Терминът "карбоксиалкил”, както е използван тук, се отнася до кар- боксилна група, свързана към основната молекулна част чрез алкилнагрупа. Терминът “циано”, както е използван тук, се отнася до -ΟΝ. Терминът “цианоалкил”, както е използван тук, се отнася до циано- група, свързана към основната молекулна част чрез алкилна група. Терминът “циклоалкил”, както е използван тук, се отнася до неаро- матна циклена пръстенна система, притежаваща от три до осем въглеродниатома, при което всеки петелементен пръстен има от нула до една двойна 12 връзка, всеки шестелементен пръстен има от нула до две двойни връзки ивсеки седем- и осемелементен пръстен има от нула до три двойни връзки.Примерите за циклоалкилни групи включват цикпохексенил, циклохексил,циклопентил и др. Циклоалкилните групи на представеното изобретениеевентуално могат да бъдат заместени с един, два, три, четири или петзаместителя независимо подбрани от групата, съставена от алканоил,алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, амино, аминоалкил,карбонилокси, циано, цианоалкил, формил, хало, халоалкокси, халоалкил,хидрокси, хидроксиалкил, нитро, нитроалкил, оксо, тиоалкокси, тиоалкок-сиалкил и тио(оксо). Терминът “циклоалкилалкил”, както е използван тук се отнася доциклоалкилна група, свързана към основната молекулна част чрез алкилнагрупа. Терминът “формил”, както е използван тук се отнася до водород,свързан към основната молекулна част чрез карбонилна група. Терминът “хало” или “халоген” както е използван тук се отнася до Р,С1, Вг и I. Терминът “халоалкокси”, както е използван тук се отнася до халоал-килна група, свързана към основната молекулна част с кислороден атом. Терминът “халоалкил”, както е използван тук, се отнася до алкилнагрупа, заместена с един, два, три или четири халогенни атома. Терминът “хетеропръстен”, както е използван тук, се отнася до пет-,шест или седемчленен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома,независимо подбрани от групата, съставена от азот, кислород и сяра.Петчленният пръстен притежава от нула до две двойни връзки, а шест- иседемчленните пръстени имат от нула до три двойни връзки. Терминът“хетеропръстен” включва също така бициклени групи, в които хетеро-цикленият пръстен е кондензиран с арилна група или с друг хетеропръстен.Хетеропръстенните групи на представеното изобретение могат да бъдат 13 заместени при въглеродния или при азотния атом в групата. Представи-телните прймери на хетеропръстените включват, без това да бъде ограни-чение, пиридинил, дихидропиридинил, 2(1Н)-пиридонил, 4(1Н)-пиридонил,пиримидинил, дихидропиримидинил, тиенил, фурил, пиразинил и др.Хетероциклените групи на представеното изобретение могат евентуално дабъдат заместени с един, два, три или четири заместителя, подбранинезависимо от групата, съставена от ΝΠ9Ο(Ο), 0(0)ΝΠ9, алканоил, алкенил,алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилсулфонил, алкинил,амидо, амино, аминоалкил, аминосулфонил, арил, арилалкил, арилокси,азидо, карбонилокси, карбокси, циано, цианоалкил, циклоалкил, циклоал-килалкил, формил, хало, халоалкокси, халоалкил, (хетеропръстен)алкил,хидрокси, хидроксиалкил, нитро, нитроалкил, тиоалкокси, тиоалкоксиалкили тио(оксо) и допълнителна хетероциклена група, при което допълни-телната хетероцикпена група, хетеропръстенната част на (хетеропръстен)-алкил, арила, арилната част на арилалкила, арилната част на арилокси иарилната част на арилсулфонила могат да бъдат евентуално заместенидопълнително с един, два или три заместителя, независимо подбрани отгрупата, съставена от ΝΠ9Ο(Ο), Ο(Ο)ΝΚ9, алканоил, алкенил, алкокси,алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилсулфонил, алкинил, амино,аминоалкил, аминосулфонил, азидо, карбонилокси, карбокси, циано, циано-алкил, циклоалкил, формил, хало, халоалкокси, халоалкил, хидрокси,хидроксиалкил, нитро, нитроалкил, оксо, тиоалкокси, тиоалкоксиалкил итио(оксо). Терминът “(хетеропръстен)алкил, както е използван тук, се отнася дохетеропръстенна група, свързана към основната молекулна част чрезалкилна група. Терминът “хидрокси”, както е използван тук, се отнася до -ОН. Терминът “хидроксиалкил”, както е използван тук, се отнася дохидроксилна група, свързана към основната молекулна част чрез алкилна 14 група. Терминът “нитро”, както е използван тук, се отнася до -ΝΟ2. Терминът “нйтроалкил”, както е използван тук, се отнася до нитро-група, свързана към основната молекулна част чрез алкилна група. Терминът “азот-защитна група” както е използван тук, се отнася догрупи, предназначени да защитят аминогрупата срещу нежелани реакции повреме на методите на синтез. Общите Ν-защитни групи включват ацилнигрупи, като ацетил, бензоил, 2-бромацетил, 4-бромбензоил, трет.-бутил-ацетил, карбоксалдехид, 2-хлорацетил, 4-хлорбензоил, а-хлорбутирил, 4-нитробензоил, о-нитрофеноксиацетил, фталил, пивалоил, пропионил, три-хлорацетил и трифлуорацетил; сулфонилни групи като бензенсулфонил ир-толуенсулфонил; карбамат-образуващи групи като бензилоксикарбонил(Οϋζ), трет.-бутоксикарбонил (Вос), р-хлорбензилоксикарбонил, р-метокси-бензилоксикарбонил и др. Терминът “оксо”, както е използван тук, се отнася до (=0). Терминът “катализатор на свързването”, както е използван тук,означава паладиев комплекс, който повишава скоростта на биарилнотосвързване. Примерите за катализатори включват паладиев(П) ацетат,тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), Рб2(с1Ьа)з, Рс12С12(бЬа) иРсЮ12(РРК3)2. Всеки един от тези катализатори може да се използва сдобавка като трифенилфосфин, 2-дициклохексилфосфино-2’-диметил-аминобифенил, трифениларсин или с триалкилфосфин, като трибутил-фосфин. Терминът “редуциращ агент”, както е използван тук, означава реагент,способен да превърне кетон в алкохол. Предпочетени редуциращи агенти впрактиката на представеното изобретение включват натриев борхидрид,натриев цианоборхидрид, натриев триацетоксиборхидрид и литиев бор-хидрид. Терминът “сулфонил”, както е използван тук, се отнася до -ЗО2-. 15 Терминът “тиоалкокси”, както е използван тук, се отнася до алкилнагрупа, свързана към основната молекулна част чрез серен атом. Терминът “тйоалкоксиалкил”, както е използван тук, се отнася дотиоалкокси група, свързана към основната молекулна част чрез алкилнагрупа. Терминът “тио(оксо)”, както е използва тук, се отнася до (=3). Треминът “триалкилсилил”, както е използван тук, се отнася до-3ΐ(Κ13)3, където ГС13 е алкил. Съединенията на представеното изобретение могат да съществуваткато терапевтично приемливи соли. Терминът “терапевтично приемливасол”, както е използван тук, означава соли или цвитерйонни форми насъединенията на представеното изобретение, които са водно или масленоразтворими или диспергируеми и са подходящи за лечение на заболявания,без нежелан токсичен, дразнещ и алергичен отговор; които са съссъизмеримо разумно съотношение полза/риск и които са ефективни зададе-ното приложение. Солите могат да бъдат получени по време на край-ното изолиране и пречистване на съединенията или отделно, чрез взаимо-действие на аминогрупата с подходяща киселина. Представители на кисе-линни присъединителни соли включват ацетат, адипат, алгинат, цитрат,аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфор-сулфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат,формиат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат (изетионат), лактат, малеат, мезитиленсулфонат, метан-сулфонат, нафтиленсулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат,памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропио-нат, сукцинат, тартарат, трихлорацетат, трифлуорацетат, фосфат, глута-мат, хидрогенкарбонат, пара-толуенсулфонат и ундеканоат. Също така,аминогрупите в съединенията на представеното изобретение могат дабъдат кватернирани с метилови, етилови, пропилови и бутилови хлориди, 16 бромиди и йодиди; с диметилов, диетилов, дибутилов и диамилов сулфат; сдецилови, лаурилови, миристилови и стерилови хлориди, бромиди ийодиди и с бензилов и фенетилов бромид. Примерите за киселини, коитомогат да се използват за образуване на терапевтично приемливи присъеди-нителни киселинни соли включват неорганични киселини като солна, бромо-водородна, сярна и фосфорна и органични киселини, напр. оксалова,малеинова, янтарна и лимонена. Представените съединения могат да съществуват също така подформата на терапевтично приемливи пролекарства. Терминът “терапев-тично приемливи пролекарства“ се отнася до такива пролекарства илицвитерйони, които са подходящи за приложение при контакт с тъканите напациентите, без нежелана токсична, дразнеща и алергична реакция коитоса със съизмеримо разумно отношение полза/риск и които са ефективни заприложението, за което са предназначени. Терминът "пролекарство" сеотнася до съединения, които бързо се превръщат, чрез хидролиза в кръвта,в ш νΐνο-условия, напр. в основните съединения с формула (I). В съединенията на представеното изобретение съществуват асиме-трични центрове. Когато е позната абсолютната асиметрия, тя се обозна-чава със знаците "К" и "δ", както е дефинирано в "ЮРАС 1974 Ресот-тепбайопз юг Зесйоп Е, Рипбатеп1а1 31егеосКет'151гу", Риге ΑρρΙ. СЬет.1976, 45, 13-30 или със символите (+) и (-), определени от оптичнотовъртене. Ако абсолютната стереохимия не е известна, знаците "Н", "8" (+) и(-) се изпускат. При отсъствие на тези означения, наличието на единичененантиомер ще се показва от спектроскопските данни, показани за тозипример (т.е. оптично въртене, хирална ВЕТХ). Трябва да се разбира, чеизобретението обхваща както стереохимичните изомерни форми или технисмеси, които притежават способността да инхибират фарнезилтрансфе-раза. Отделните стереоизомери на съединенията могат да се получат чрезсинтез от изходни материали, съдържащи хирални центрове или чрез 17 получаване на смеси от енантиомерни продукти, последвано от разделя-нето им, напр. чрез превръщането им в смес от диастереомери, последваноот разделяне или прекристализация, хроматографски техники или директноразделяне на енантиомери върху хирални хроматографски колони. Изходнисъединения със специфична стереохимия са достъпни в търговската мрежаили могат да се получат и разделят чрез познати от практиката методи. Съгласно методите на лечение, съединенията на представенотоизобретение могат да бъдат полезни за превенция на метастази от тумо-рите, описани по-горе, когато се използват самостоятелно или в комбина-ция с лъчетерапия и/или други химиотерапевтични обработки, традиционноизвършвани върху пациенти за лечение на тумори. Когато съединенията напредставеното изобретение се използват за химиотерапия, нивото наспецифичната терапевтично ефективна доза за всеки отделен пациент щезависи от такива фактори като заболяването което се лекува и сериозност-та му, от активността на специфичното използвано съединение, от изпол-звания специфичен състав, от възрастта, телесното тегло, общото здраво-словно състояние, пола и диетата на пациента, от времето на приемане, отпътя на приемане, от скростта на отделяне на използваното съединение, отпродължителността на лечението и от лекарствата, използвани в комбина-ция или съвпадащи с използваното съединение. Например, когато са изпол-звани за лечение на твърди тумори, съединенията на представеното изо-бретение могат да се приемат с химиотерапевтични агенти като алфа-интерферон, СОМР (циклофосфамид, винкристин, метотрексат и предни-зон), етопозид, тВАСОО (метотрексат, блеомицин, доксорубицин, цикло-фосфамид, винкристин и дексаметазон), РРО-МАСЕ/МОРР (преднизон,метотрексат (νν/левковин), доксорубицин, циклофосфамид, таксол, етопо-зид/меклоретамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), винкристин,винбластин, ангиоинхибини, ΤΝΡ-470, пентозан полисулфат, тромбоцитенфактор 4, ангиостатин, 1_М-609, зи-101, СМ-101, техгалан, талидомид, Зр- 18 Λ®*'” Рд и др. Например, тумор може да се третира традиционно хирургично, соблъчване или химиотерапия и след това да бъде дадено съединение напредставеното изобретение, за да засили летаргията на микрометастазитеи да стабилизира и инхибира растежа на всеки остатъчен първичен тумор. Съединенията на представеното изобретение могат да се приематорално, парентерално, осмотично (назални спрейове), ректално, вагиналноили местно в единични дозирани форми, съдържащи носители, добавки,разредители, вехикулуми или комбинация от тях. Терминът "парентерален"включва инфузия, както и подкожни, венозни, мускулни и интрастерналниинжекции. Парентерално даваните водни или маслени суспензии на съедине-нията на представеното изобретение могат да се получат с диспергиращи,омокрящи или суспендиращи агенти. Препаратът за инжектиране може дабъде също така разтвор или суспензия за инжектиране в разредител илиразтворител. Измежду използваните приемливи разредители или разтво-рители са вода, солев разтвор, разтвор на Кюдег, буфери, разреденикиселини или бази, разредени разтвори на аминокиселини, моноглицериди,диглицериди, мастни киселини като олеинова киселина и фиксирани маслакато моноглицериди или диглицериди. Химиотерапевтичният ефект на парентерално даваните съединенияможе да се удължи чрез забавяне на абсорбцията им. Един от начините зазабавяне на абсорбцията на дадено съединение е инжектирането на депо-форми, включващи суспензии на кристални, аморфни или други водоне-разтворими форми на съединението. Скоростта на абсорбция на съедине-нието е зависима от скоростта на разтварянето му, която, на свой ред, зави-си от неговото физично състояние. Друг начин да се забави абсорбцията нададено съединение е инжектирането на депо-форми, включващи съедине-нието под формата на маслен разтвор или суспензия. Друг начин зазабавяне на абсорбцията на дадено съединение е даването на инжекти- 19 руеми депо-форми, включващи микрокапсулни матрици на съединението,фиксирани в липозоми, микроемулсии или биоразграждащи се полимери,като полилактид-полигликолид, полиортоестери или полианхидриди.Скоростта на освобождаване на лекарственото вещество може да секонтролира в зависимост от съотношението лекарство-полимер и от съста-ва на полимера. Трансдермалните пластири също така осигуряват контролираноосвобождаване на съединенията. Скоростта на абсорбция може да сезабави с мембрани, контролиращи скоростта или чрез включване на съеди-нението в полимерна матрица или гел. Обратно, за да се засили абсорб-цията могат да се използват ускорители на абсорбцията. Твърдите дозирани форми за орално приложение включват капсули,таблетки, пилюли, прахове и гранули. В тези твърди дозирани формиактивното съединение евентуално може да включва разредители катозахароза, лактоза, нишесте, талк, силициева киселина, алуминиевхидроксид, калциеви силикати, полиамиден прах, таблетиращи смазващивещества и помощни вещества за таблетиране като магнезиев стеарат илимикрокристална целулоза. Капсулите, таблетките и пилюлите могат давключват също така буфериращи агенти, а таблетките и пилюлите могат дасе приготвят с ентерични покрития или с други контролиращи освобожда-ването покрития. Праховете и спрейовете могат да съдържат също такаексципиенти като талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциевсиликат, полиамиден прах или смес от тях. Спрейовете могат да съдържатдопълнително традиционни пропеланти като хлорфлуорвъглеводороди или техни заместители. Течните дозирани форми за орално приемане включват емулсии,микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири, съдържащиинертни разтворители, напр. вода. Тези състави могат да съдържат същотака и други прибавки като омокрящи, емулгиращи, суспендиращи, 20 подслаждащи, ароматизиращи и парфюмиращи агенти. Местните дозирани форми включват унгвенти, пасти, кремове,лосиони, гелове, прахове, разтвори, спрейове, инхаланти и трансдермалнипластири. Съединението се смесва при стерилни условия с носител и сдруги необходими консерванти или буфери. Тези дозирани форми могат давключват също така ексципиенти като животински и растителни мазнини,масла, восъци, парафини, нишесте, трагакант, целулозни производни,полиетиленгликоли, силикони, бентонити, силициева киселина, талк ицинков оксид, както и техни смеси. Свещичките за ректално или вагиналноприложение могат да се приготвят чрез смесване на съединенията напредставеното изобретение с подходящ недразнещ ексципиент катококосово масло или полиетиленгликол, всеки от които е твърд при нормал-на температура, но се втечнява в правото черво или вагината. Офтал-мологичните препарати, включващи капки и унгвенти за очи, прахове иразтвори, също така се разглеждат като включени в обсега на действие напредставеното изобретение. Общата дневна доза на съединенията на представеното изобретение,давана в единична или в разделени дози, може да бъде в количество отоколо 0.1 до около 200 мг/кг телесно тегло или за предпочитане от около0.25 до около 100 мг/кг телесно тегло. Съставите за единична доза могат дасъдържат тези количества или части от тях за получаване на дневната доза. Предпочетени съединения на представеното изобретение сасъединенията с формула (III), в която: Ц е подбран от групата, съставена от ΝΠ9 и О; X е подбран от групата, съставена от ΝΠ7 и 8 и К2 е подбран от групата, съставена от амино, хало и хидрокси. Съединенията на изобретението са показали засилено действие,както и подобрени фармакокинетични и електрофизиологични профили. 21 Определяне на биологичната активност Способността на съединенията на представеното изобретение даинхибират фарнезилтрасфераза може да се измери съгласно метода,описан в 7. ΒίοΙ. СЬет., 266: 14603 (1991) или в 1 ΒΐοΙ. СЬет., 270: 660-664(1995). Методите за определяне на инхибирането на фарнезилирането наонкогенния протеин Раз са описани в 1 ΒίοΙ. СЬет.,26&amp;. 15575-15578 (1991)и в Патент на САЩ 5,245,061. Инхибирането на фарнезилтрансфераза вмозък от плъх може да се измери също така ΐη νΐίΓΟ, като се използватърговски комплект за сцинтилационно близко количествено определяне нафирмата АтегзКат 1_йе Заепсе и замествайки с биотин-К Раз фрагмент(0.1 мкмол крайна концентрация) биотин-ламин субстрата, доставен отАтегзКат. Ензимът може да се пречисти съгласно метода, описан в СеП,62: 81-88 (1990), като се използват етапи един, два и три. Специфичнатаактивност на ензима е приблизително 10 наномола фарнезилиран субстрат/мг ензим/час. Процентното инхибиране на фарнезилирането, предизвиканоот съединенията на представеното изобретение (при 10’6 М) в сравнение снеинхибирана контролна проба може да се изчисли в същата тестовасистема на АтегзЬат. Накратко, 3Н-фарнезилдифосфат (крайна концентрация 0.6 мкмола),Η-Раз (крайна концентрация 5.0 мкмола) и изследваното съединение(различни крайни концентрации от основен разтвор в 50% ДМСО/вода;крайна концентрация на ДМСО < 2%) се смесват в буфер, съдържащ 50ммола НЕРЕЗ (рН 7.5), 30 ммола МдС12, 20 ммола КС1, 10 мкмола ΖηΰΙ2, 5ммола ДТТ (дитиотрейтол) и 0.01% Тритон Х-100) за получаване на краенобем 50 мкл. Сместа се довежда до 37°С, обработва се с ензим, инкубирасе 30 минути, обработва се с 1М НС1/етанол (1 мл), за да се стопирареакцията, разбърква се 15 минути при стайна температура, разрежда се сетанол (2 мл), филтрува се през 2.5 см филтър от стъклени микровлакна(\Л/Ьа1тап) и се промива с етанол (4x2 мл). Стъкленият филтър се 22 прехвърля в сцинтилационен съд и се обработва със сцинтилационнатечност (5 мл). Радиоизотопът, задържан върху стъкления филтър сеотчита и отразява активността на ензима. Процентното инхибиране нафарнезилтрансферазата се определя за представителни съединения наизобретението с концентрации 10'7 Μ, 10"8 М или 10'9 М. Резултатите сасумирани и представени в Таблици 1 и 2. Таблица 1 Инхибиращи възможности на представителни съединения Пример % инхибиране при 10’7 М Пример % инхибиране при 10'7 М 1 73 28 >85 2 >66 29 92 3 90 30 92 4 89 31 >97 5 79 32 >98 6 >91 33 >98 7 >85 34 >97 8 96 35 96 9 >91 36 70 10 94 37 >96 11 92 38 80 12 92 39 74 13 84 40 >83 14 96 41 10 15 82 42 87 16 >83 43 >81 17 >85 44 89 23 18 97 45 87 19 >95 46 100 20 94 47 100 21 91 48 100 22 64 49 100 23 >92 50 100 24 94 51 100 25 87 52 100 26 98 53 100 27 47 54 100 Таблица 2 Инхибиращи възможности на представителни съединения Пример % инхибиране при 10'8 М Пример % инхибиране при 10'8 М 55 98 74 95 56 97 75 96 57 98 76 95 58 96 77 98 59 83 78 97 60 73 79 96 61 96 80 90 62 93 81 90 63 97 82 I 15 64 90 83 96 65 75 (10-9 М) 84 92 I 66 93 85 65 24 67 94 86 94 68 91 87 91 69 95 88 90 70 94 89 75 (10'9 М) 71 97 90 ?2 72 94 91 77 73 96 92 94 _93_ 90(10'3М) Както е видно от данните, представени в Таблица 1, съединенията напредставеното изобретение, включително, но без това да е ограничаващо итези, посочени в примерите, са полезни за лечението на заболявания,предизвикани или изострени от фарнезилтрансфераза. Като инхибитори нафарнезилтрансфераза тези съединения са полезни за лечението както напървични, така и на метастазирали твърди тумори и карциноми на гърдите,дебелото и правото черво, дробовете, мезофаринкс, хипофаринкс, езо-фагус, стомах, панкреас, черен дроб, жлъчен мехур, жлъчни пътища, тънкичерва, пикочния тракт (бъбреци, пикочен мехур и уротелиум), женскитегенитали (шийка, матка и яйчници), мъжки генитали (простата, семеннич*. мехурчета и тестиси), ендокринни жлези (щитовидна, надбъбречна ихипофиза), кожа (хемангиоми, меланоми и саркоми), тумори на мозъка,нервите и очите, тумори на менингите (астроцитоми, глиоми, глиобластоми,ретинобластоми, невроми, невробластоми и менингиоми), твърди тумори,получени от хематопоетични злокачествени заболявания (левкемии ихлороми), плазмацитоми, плаки, тумори на тусо513 Типдоюез, кожна Т-клетъчна лимфома/левкемия, лимфоми, включително ходжкинови и не-ходжкинови лимфоми, профилактика на автоимунни заболявания (ревма-тоиден, имунен и дегенеративен артрит), очни заболявания (диабетнаретинопатия, ретинопатия на ранното развитие, отхвърляне на присадена 25 роговица, ретролентална фиброплазия, неоваскуларна глаукома, рубеоза,ретинна неоваскуларизация, дължаща се на дегенерация на жълтото петнои хипоксия), кожни болести (псориазис, хемагиоми и капилярна пролифера-ция с атеросклеротични плаки). Методи на синтез Съкращенията, използвани в описанието на схемите и примерите,които следват са: ТХФ = тетрахидрофуран, МТБЕ (МТВЕ) = метилов трет.-бутилетер, Ν-БС (ΝΒ8) = Ν-бромсукцинимид, ΑΙΒΝ (АИБН) = 2,2'-азобисизо-бутиронитрил, (дба) с1Ьа = дибензилиденацетон, ДМФ (ϋΜΡ) = Ν,Ν-диметилформамид, Ν-ΜΠ (ΝΜΡ) = Ν-метилпиролидинон, ТБАФ (ТВАР) =тетрабутиламониев флуорид, РДХ (ΡϋΟ) = пиридиндихромат, ОАс = ацетат,сюа = дибензилиденацетон, Е1 = етил, ДМЕ (ϋΜΕ) = 1,2-диметоксиетан. Съединенията и методите на представеното изобретение ще бъдатразбрани по-добре чрез дадените по-долу схеми на синтез, илюстриращиметодите, чрез които могат да се получат съединенията на изобретението.Изходните материали могат да се доставят от търговски източници или дабъдат получени по добре известни литературни методи, известни наспециалистите в тази област. Групите Р^д са както дефинираните по-горе,освен ако не е посочено изрично друго. Представеното изобретение е предназначено да включи съединения,притежаващи формули (I), (II) и (III), получени съгласно методите на синтезили по метаболитен път. Получаването на съединенията на изобретениеточрез метаболитни методи включва тези, които са налице в човешкия илиживотински организъм (ίη νΐνο) или методите, осъществени ίη νιίτο. 26 Схема 1
На Схема 1 е показан синтезът на съединения с формула (1а) (в коятоΥ е СН или Ν). Съединенията с формула (2) могат да бъдат обработенипоследователно със силна база, съединения с формула (1) и с киселина,за да дадат съединенията с формула (3). Представителна база е трет,-бутиллитий, докато представителната киселина включва НС1, НР и оцетнакиселина. Примерите за разтворители, използвани в тези реакции,включват ТХф, МТБЕ и диетилов етер. Реакцията се провежда притемпература около -78°С, за време от около 30 минути до около 2 часа. 27 Съединенията с формула (5), в която Х1 е Вг и Ζ е халоген (полученичрез халогениране на радикала на съединение (4) с ΝΒ5 в присъствие наприбавка, напр. бензоилов пероксид или ΑΙΒΝ), могат да реагират съссъединения с формула (3) в присъствие на база, като сребърен(1) оксид, зада дадат съединения с формула (6). Примерите за разтворители,използвани в тези реакции включват дихлорметан, тетрахпорметан ихлороформ. Реакцията се провежда при температура от около 20°С дооколо 35°С и в типичния случай времето за реакция е от около 8 до около24 часа. Съединенията с формула (6) могат да се превърнат в съединения сформула (1а), в която В3 е арил или хетероцикленосъединение, чрезсвързване със съответната борна киселина в присъствие на катализаторпаладий и база. Представителните паладиеви катализатори включватРсЦРРп3)4, РсЮ12(РРК3)2 и Рс12(с1Ьа)3 с трис-2-форилфосфин. Примерите забази, използвани в тези реакции, включват Ма2СО3, Сз2СО3 и К2СО3.Типичните използвани разтворители за тези реакции включват толуен,етанол, вода и техни смеси. Нормално реакцията се провежда притемпература от около 80°С до около 110°С и времето за реакциятаобикновено е от около 8 до около 24 часа. Съответно, съединенията с формула (4) могат да се превърнат всъединения с формула (7), чрез свързване по метода на ЗигиИ, ΝβοίδΚϊ илиδίϊΙΙβ. Радикалното халогениране на съединенията с формула (7) с източникна халид, напр ΝΒ8 и с инициатор, напр. ΑΙΒΝ в разтворител, напр.тетрахлорметан, при температура от около 80°С до около 110°С за времеприблизително от 6 до 24 часа, дава съединенията с формула (8). Съединенията с формула (8) могат да взаимодействуват директносъс съединенията с формула (3) в присъствие на база (напр. сребъреноксид или ИаН), за да дадат съединенията с формула (1а). 28
Схема 2
Както е показано на Схема 2, съединенията с формула (3) могат дабъдат превърнати в съединения с формула (10), чрез обработка с хлори-ращ агент, като тионилхлорид в инертен разтворител, напр. ТХф. Съедине-нията с формула (10) могат да реагират със съединения с формула (9)(получени чрез третиране на съединения с формула (8) с натриев азид итрифенилфосфин), за да дадат съединения с формула (!Ь), в която П9 еводород. Съединения с формула (1Ь), в която П9 е водород могат да сепревърнат в съединения с формула (1Ь), в която П9 е алкил, азот-защитнагрупа или фенил по известни на специалистите методи. 29 Р
*з ΟΤΐ
На Схема 3 е показан синтеза на съединенията с формула (1с),в която Υ е СН или N и В3 е арил. Съединенията с формула (11) могат да сепревърнат в съединения с формула (12) (в която Ра е триметилсилил) чрезсвързване с триметилсилилацетилен в присъствие на база и катализаторпаладий. Примерите за паладиеви катализатори включват Ρό(ΡΡή3)4,Рс1С12(РРИ3)2 и Рс12(с1Ьа)3 с РРИ3. Широкоизползваните разтворители за тазиреакция включват ДМф, Ν-ΜΠ (1\1-метил-2-пиримидинон) и диоксан. Реак-цията се провежда при температура от около 60°С до около 90°С и типични-те времена за реакция са от около 1 час до около 4 часа. Превръщането на съединенията с формула (12) (в която Па етриметилсилил) до съединения с формула (12) (в която Па е водород) можеда се извърши чрез обработка с десилилиращ агент, като К2СО3 или ТБАФ,при условия, известни на специалистите от практиката. Съединенията с формула (12) могат да се обработят със силна база ида взаимодействуват със съединения с формула (13) (получени чрезокисление на съединения с формула (3) с такива реагенти като МпО2, 30 КМпО4 или ПДХ), за да дадат съединенията с формула (1с). Предста-вителите на базите включват трет.-бутилллитий, п-бутиллитий и литиевхексаметилдисилазид. Примерите за разтворители, използвани в тезиреакции включват ТХФ, пентан, хексан, диетилов етер и техни смеси.Обикновено, реакцията се провежда при температури от около -78°С дооколо 30°С и типичните времена за реакция са от около 6 до около 24 часа. Съединенията с формула (1с) могат да се превърнат в съеответнотоалкениленово или алкиленово съединение, чрез хидрогениране в присъст-вие на катализатор. Представителите на хидрогениращите катализаторивключват Ρά-СаСОз с хинолин, Рс1(ОАс)2, Рс1-ВаЗО4 с хинолин, Ρό/С и Рс1С12с ДМф. Схема 4
Вз*1 Рс!(ОАс)2 ΗόΝΗ2
31
На Схема 4 е показан синтезът на съединения с формула (Ιά).Съединенията с формула (14) могат да се превърнат в съединения сформула (15) чрез свързване с подходящо заместен халид (П3ХО в при-съствие на пападиев катализатор. Представителите на паладиеви катали-затори включват Рс1(ОАс)2 и РсЮ12. Примерите за разтворители, използванив тези реакции включват ДМф и ΝΜΡ и диоксан. Обикновено, реакцията сепровежда при температури от около 80°С до около 110°С и типичнитереакционни времена са от около 12 до около 36 часа. Съединенията с формула (15) могат да се кондензират с етил-формиат в присъствие на база, за да дадат съединенията с формула (16).Примерите за бази включват ΝβΗ, КН и литиев хексаметилдисилазид.Типичните използвани разтворители в тези реакции включват диетиловетер, МТБЕ и ТХф. Обикновено, реакцията се провежда при температуриот около 20°С до около 30°С и реакционни времена са от около 2 до около 6часа. Превръщането на съединенията с формула (16) в съединения сформула (17) може да извърши чрез обработка с подходящо заместен амин(ΚϋΝΗ2, където Вь е алкил, арил или бензил) в присъствие на киселина.Представителите на киселините включват оцетна и трифлуороцетнакиселина. Примерите за разтворители, използвани в тези реакции,включват ТХф, ацетонитрил, етанол или техни смеси. Обикновено,реакцията се провежда при температури от около 65°С до около 100°С итипичните реакционни времена са от около 30 минути до около 2 часа. Съединенията с формула (17) могат да се превърнат в съединенията 32 с формула (Ιά), в която Ц е СО2 или ΟΟΝΗ, чрез хидрапиза на естера (сизползване на познати методи), превръщане в киселинен хлорид чрезобработка с оксалилхлорид и ДМФ и кондензиране със съединенията сформула (18) (Нс е ОН, получени, съгласно Схема 1; или е ΝΗ2, полученипри взаимодействие на съединения с формул (10) с амоняк). Примерите наизползваните разтворители в тези реакции включват ТХФ, МТБЕ идиетилов етер. Реакцията се провежда при температури от около -10°С дооколо 30°С и типичните реакционни времена са от около 12 до около 24часа. Схема 5
На Схема 5 е показан синтеза на съединения с формула (1е). Съеди-ненията с формула (19) могат да се превърнат в съединения с формула(20) чрез обработка с диметилформамид-диметилацетал. Примерите заразтворители, използвани в тази реакция включват толуен, бензен иксилен. Реакцията се провежда при температури от около 20°С до около30°С и типичните реакционни времена са от около 2 до около 8 часа. Съединенията с формула (20) могат да се превърнат в съединения с 33 формула (21) (В5 е СО2Н) чрез обработка с подходящо заместен амин(Ρ3ΝΗ2) в присъствие на база. Представителите на базата включватнатриев трет.-бутоксид, натриев метоксид и калиев трет.-бутоксид. Приме-рите за разтворители включват етанол, метанол и изопропанол. Реакциятасе провежда при температури от около 80°С до около 100°С и типичнитереакционни времена са от около 12 до около 24 часа. Съединенията с формула (21), в която Р5 е СО2Н, могат да сепревърнат в съединения (21), в които Р5 е циано, по известни наспециалистите методи. Превръщането на съединеният с формула (21) в съединение сформула (1е) може да се постигне съгласно методите, описани в Схема 1.
На Схема 6 е показан синтеза на съединения с формула (И). Съеди-ненията с формула (23) могат да се превърнат в съединения с формула (И)в два етапа, следвайки методите, описани в Схема 2. 34 Схема 7
На Схема 7 е показан синтеза на съединения с формула (1д). Съеди-ненията с формула (25) могат да се превърнат в съединения с формула(26), в която X е халоген. В типичния случай, X е Вг, който може да сеобразува чрез обработка на съединение (25) с Ν-БС в разтворител, напр.тетрахлорметан. Съединенията с формула (26) могат да се превърнат в съединения сформула (27) чрез реакция с (обикновено е алкил, ацил, алил илибензил) и база. Катализирано от паладий свързване на съединенията с 35 формула (27) с В3Х1 дава съединенията с формула (28). В типичния случай,КзХт е борна киселина, която реагира със съединение с формула (27),паладиев катализатор и база в разтворител като толуен, етанол, вода илитехни смеси при температура от около 80°С до около 110°С, за време отоколо 2 до 24 часа. Типични паладиеви катализатори са Рс1(РРИ3)4,РсЮ12(РРИ3)2 или Рс12(0Ьа)3 и типичните бази са К2СО3, Сз2СО3 или Ма2СО3. Радикаловото халогениране на съединенията с формула (28) с източ-ник на халид като ΝΒ3 и с инициатор на реакцията, напр. ΑΙΒΝ в разтвори-тел като тетрахлорметан, при температура от около 80°С до около 110°С, завреме от около 4 до 24 часа, дава съединенията с формула (29). Съединенията с формула (29) могат да се хидролизират, за да дадатсъединенията с формула (30), които след това реагират със съединениятас формула (3) и с киселина, напр. пара-толуенсулфонова киселина вразтворител като толуен, бензен или ксилен, при температура от около80°С до около 140°С, за да дадат желаните съединения с формула (1д).Съответно, съединенията с формула (29) могат да реагират директно съссъединенията с формула (3) в присъствие на база (напр. №Η, КН и литиевхексаметилдисилазид), за да дадат съединенията с формула (1д). Схема 8
36
На Схема 8 е показан синтеза на съединения с формула (ΙΚ). Съеди-ненията с формула (29) могат да се превърнат в съединения с формула(ΙΗ) в два етапа, като се използват методите, описани в Схема 2. Схема 9
Съединенията с формула (Н) (в която Υ е СН или Ν) могат да сеполучат, както е показано на Схема 9. Съединенията с формула (32) (вкоято Ζ е халоген и Рт е хидрокси-защитна група, напр. метил, етил илиетер) могат да се превърнат в съединенията с формула (33), като сеизползват методи за присъединяване, както описаните в Схема 1. 37 Отстраняването на Ρϊ от съединенията с формула (33) дава съедине-нията с формула (34). Условията, при които се извършва деблокиранетозависят както от природата на защитната група, така и от другите заме-стители в молекулата и, обикновено, са познати на специалистите в тазиобласт. Реакцията на съединенията с формула (34) с база и със съединение сформула (35) дава съединенията с формула (36). Представителите на базивключват К2СО3, ИаН и Ма2СО3. Примерите за използваните в тези реакцииразтворители включват ДМФ, Ν-ΜΠ и ДМЕ. В типичния случай реакциятасе провежда при температури между около 20°С и около 40°С и реакцион-ните времена са между около 1 и около 6 часа. Съединенията с формула (36) могат да реагират със съединения сформула (2) при условията, описани в Схема 1, за да дадат съединенията сформула (Н) (в която В2 е ОН). Съединенията с формула (Ιί), в която Р2 е ОН могат да се превърнат всъединения с формула (Н), в която П2 е Р посредством реакция с (диетил-амино)серен трифлуорид. Представители на разтворителите, използвани втези реакции включват дихлорметан, 1,2-дихлоретан и хлороформ. В типич-ния случай реакцията се провежда при температури между около -25°С дооколо 0°С за време от около 1 до около 4 часа. Съединенията с формула (П), в която К2 θ ОН могат да се превърнат всъединения с формула (И), в която В2 е ΝΗ2, чрез реакция с амониевхидроксид и амоняк. Примерите за разтворители, използвани в тезиреакции включват 1,4-диоксан и ДМЕ. Реакцията се провежда при темпера-тури от около -78°С до около -45°С, за време от около 6 до около 24 часа. 38 Схема 10
Съединенията с формула (Ц) (в която Υ е СН .или Ν) могат да сеполучат както е показано на Схема 10. Съединенията с формула (37) (вкоято Ζ е халоген), могат да се превърнат в съединения с формула (38),като се използват методи на присъединяване, както описаните в Схема 1. Превръщането на съединенията с формула (38) в съединения сформула (I)) (където Н2 е ОН) може да се извърши чрез обработка с база иреакция със съединение с формула (39). Представителите на базитевключват ИаН, Ι_ϊΗΜϋ3 и ЮА. Примерите за разтворители използвани втези реакции включват ДМф, ДМЕ и 1,4-диоксан. Обикновено реакцията сепровежда при температура от около 20°С до около 40°С за време от около1 до около 6 часа. Съединенията с формула (Ц), в която П2 е ОН могат да се превърнат всъединения с формула (Ц), в която В2 е Р или в съединения с формула (Ц) вкоято В2 е ΝΗ2 по методи, описани в Схема 9. По-долу представеното изобретение е описано във връзка с някоипредпочетени изпълнения, които не са предназначени да ограничат обсегаму на действие. Напротив, представеното изобретение покрива всичкиалтернативи, модификации и еквиваленти, които могат да се включан вобсега на патентните претенции. Ето защо, дадените по-долу примери,включващи предпочетени изпълнения ще илюстрират предпочетената 39 практика на представенотото изобретение, като се разбира, че примеритеса с цел илюстриране на някои предпочетени изпълнения и са представенида дадат това, което се смята, че ще бъде най-полезно и лесно разбраноописания на методите и концептуалните аспекти. Съединенията на изобретението са с наиметования съгласноАСО/СКетЗкеЮК версия 4.01 (разработена от АсК/апсес! СЬет1з1гуϋβνβίορβιηβηΐ, 1пс., ТогопЮ, ΟΝ, Сапа0а) или са с наименования, които са всъгласие с номенклатурата на АСО. ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОПример 1 4-(((4-хлор-2-йодбензил)окси)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)- бензонитрил Пример 1А 1-(бромметил)-4-хлор-2-йодбензен Смес от 4-хлор-2-йод-1-метилбензен (3.95 г, 15.6 ммола), Ν-бромсук-цинимид (3.10 г, 17.6 ммола) и бензоилпероксид (0.1 г) в тетрахлорметан(100 мл) се нагрява 48 часа под обратен хладник, филтрува се и се концен-трира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върхусиликагел с елуент 4:100 етилацетат/хексан, за да даде 3.34 г (64%) отжелания продукт. Масспектър (МС) (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 330, 332 (М+Н)+; 1Н ЯМР(СОС13) δ 7.85 (ά, 1 Η), 7.40-7.32 (т, 2Н), 4.59 (з, 2Н). Пример1В 4-(хидрокси-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Разтвор на 1 -метил-2-(триетилсилил)-1 Н-имидазол (3.35 г, 17.08 ммола)в ТХф (50 мл) се обработва на капки, при -78°С, с 2.5М трет.-бутиллитий впентан (22.4 мл 17.1 ммола), разбърква се 30 минути и се прибавя на капкиразтвор на 4-цианобензалдехид (2.04 г, 15.56 ммола) в ТХф (10 мл), следкоето се разбърква 1 час. Сместа се закалява с метанол (4 мл), обработвасе с 1N НС1 (40 мл), затопля се до стайна температура, довежда се до рН 12 40 с 30% ИаОН и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се про-миват със солев разтвор, сушат се (Мд5О4), филтруват се и се концентри-рат. Концентратът се стрива с 4:1 хексан/етилацетат за получаване на 2.95г (89%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 214 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ7.67 (ά, 2Н), 7.53 (ό, 2Н), 7.40 (з, 1Н), 6.67 (з, 1Н), 5.95 (з, 1Н), 3.53 (з, ЗН). Пример 1С 4-(((4-хлор-2-йодбензил)окси) (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)- бензонитрил Смес от продукта на Пример 1В (0.5 г, 2.34 ммола), на Пример А (1.16С г, 3.5 ммола) и сребърен(I) оксид (1.60 г, 6.9 ммола) в дихлорметан (30 мл) серазбърква 12 часа на тъмно при стайна температура, филтрува се презслой от диатомит (целит=Се1Ие®) и се концентрира. Концентратът се пре-чиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 100:3:0.3етилацетат/метанол/МН4ОН, за да даде 0.70 г (70%) от желания продукт. МС(ЕСЙ = електроспрей йонизация) т/ζ 464 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.85 (з,1Н), 7.68-7.66 (т, 2Н), 7.53 (ύ, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.34-7.32 (т, 2Н), 6.95 (з, 1Н), 5.65 (з, 1Н), 4.52 (т, 2Н), 3.41 (з, ЗН). Пример 2 С 4-(((5-хлор-(1,1’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)-бензонитрил Смес от продукта на Пример 1 (0.080 г, 0.177 ммола), фенилборнакиселина (0.043 г, 0.035 ммола), натриев карбонат (0.042 г, 0.531 ммола) итетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.01 г, 0.0089 ммола) в смес от толу-ен (3 мл), етанол (3 мл) и вода (1мл) се нагрява 12 часа под обратен хлад-ник, охлажда се до стайна температура, обработва се с етилацетат (10 мл),промива се със солев разтвор, суши се (МдЗО4), филтрува се и се концен-трира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върхусиликагел с елуент 100:3:0.3 етилацетат/метанол/МН4ОН, за да даде 0.045 г(62%) от желания продукт МС (ЕСЙ) т/ζ 414 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.60 41 (ά, 2Η), 7.49 (δ, 1 Η), 7.40-7.25 (т, 11 Η), 6.75 (δ, 1 Η), 5.42 (δ, 1 Η), 4.47 (ά, 1 Η),4.38 (ΰ, 1Η), 3.29 (δ, ЗН); Анализ, изчислен за С25Н20С1М3О'0.41С4Н8О2: С,71.10; Н, 5.21; Ν, 9.31. Измерен: С, 71.04; Н, 5.11; Ν, 9.42. Пример 3 4-(((2’.5-дихлор-(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава като смес от ротамери при замест-ване в Пример 2 на фенилборната киселина с 2-хлорфенилборна киселина.МС (ЕСЙ) т/ζ 448 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.62-7.58 (т, 2Н), 7.48-7.16 (т, С 11Н), 6.78 и 6.69 (δ, 1Н общ), 5.38 (δ, 1Н), 4.40-4.18 (т, 2Н общ), 3.32 и 3.24 (δ,ЗН общ). Анализ, изчислен за С25Н19С12МзО'0.35С4Н8О2: С, 66.17; Н, 4.59; Ν,8.77. Измерен: С, 66.41; Н, 4.88; Ν, 8.64. Пример 4 4-(((5-хлор-2’-метил(1.1’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава като смес от ротамери при замест-ване в Пример 2 на фенилборната киселина с 2-метилфенилборна кисели-на. МС (ХЙАН=химична йонизация при атмосферно налягане) т/ζ 428 С (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.58 (ά, 2Н), 7.48-7.00 (т, 11Н), 6.72 и 6.69 (δ, 1Нобщо), 5.35 (δ, 1Н), 4.30-4.05 (т, 2Н), 3.32 и 3.30 (δ, ЗН общо), 2.01 и 1.98 (δ, ЗНобщо); Анализ, изчислен за С26Н22С1М3О'0.51С4Н8О2: С, 71.22; Н, 5.56; Ν, 8.89.Измерен: С, 71.31; Н, 5.50; Ν, 8.69. Пример 5 4-(((5-хлор-2’-метокси(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1-метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава като смес от ротамери при замест-ване в Пример 2 на фенилборната киселина с 2-метоксифенилборна кисе-лина. МС (ЕСЙ) т/ζ 444 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.60-6.70 (т, 13Н), 6.72 и6.69 (δ, 1Н общо), 5.36 (δ, 1Н), 4.30-4.05 (т, 2Н), 3.63 (δ, ЗН), 3.31 и 3.17 (δ, ЗН 42 общо); Анализ, изчислен за С2бН22С1Н3О2'0.45С4Н8О2: С, 69.05; Н, 5.34; Ν, 8.69.Измерен: С, 68.89; Н, 5.41; Ν, 9.03. Пример 6 4-(((3’.5-дихлор-(1.1’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазод-5= ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 на фенил-борната киселина с 3-хлорфенилборна киселина. МС (ЕСЙ) т/ζ 448(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.61 (б, 2Н), 7.43 (з, 1Н), 7.38-7.27 (т, 8Н), 7.16-7.13(т, 2Н), 6.82 (з, 1Н), 5.45 (з, 1Н), 4.43 (б, 1Н), 4.33 (с1,1Н), 3.30 (з, ЗН). Анализ,изчислен за С25Н19С12М3О'0.45С4Н8О2'. С, 65.95; Н, 4.67; Ν, 8.61. Измерен: С,66.22; Н, 4.83; Ν, 8.44. Пример 7 4-(((5-хлор-3’-метил(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 на фенил-борната киселина с 3-метилфенилборна киселина. МС (ЕСЙ) т/ζ 428(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.61 (б, 2Н), 7.40-7.20 (т, 9Н), 7.08-7.05 (т, 2Н), 6.76(з, 1Н), 5.41 (з, 1Н), 4.45 (б, 1Н), 4.37 (ϋ, 1Н), 3.27 (з, ЗН), 2.35 (з, ЗН); Анализ,изчислен за С26Н22С1МзО'0.28С4Н8О2: С, 71.97; Н, 5.40; Ν, 9.28. Измерен: С,71.89; Н, 5.46; Ν, 9.28. Пример 8 4-(((5-хлор-3’-(трифлуорметил)(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н- имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 2 нафенилборната киселинас 3-трифлуорметилфенилборна киселина. МС (ЕСЙ)т/ζ 482 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.67-7.31 (т, 12Н), 6.86 (з, 1Н), 5.45 (з, 1Н),4.42 (б, 1Н), 4.32 (б, 1Н), 3.27 (з, ЗН); Анализ, изчислен за С26Н19С1РзМ3О-0.52С4Н8О2: С, 63.91; Н, 4.42; Ν, 7.96. Измерен: С, 63.85; Н, 4.42;Ν, 7.96. 43 Пример 9 4-(((5-хлор-3’-метокси(11,-бифенил)-2-ил)метокси)(1-метил-1Н-имидазол.-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3-метоксифенилборна киселина. МС (ЕСЙ) т/ζ444 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС!3) δ 7.61 (ά, 2Н), 7.41-7.28 (т, 7Н), 6.92 (т, 1Н), 6.85-6.80 (т, 2Н), 6.76 (3, 1Н), 5.43 (з, 1Н), 4.46 (ά, 1Н), 4.39 (ά, 1Н), 3.79 (з, ЗН), 3.30(з, ЗН); Анализ, изчислен за С26Н22С1МзО2'0.28С4Н8О2: С, 69.32; Н, 5.27; Ν,8.85. Измерен: С, 69.40; Н, 5.47; Ν, 8.82. С Пример 10 4-(((5-хлор-3’-флуор(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил) метил) бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3-флуорфенилборна киселина. МС (ΟΰΙ/ΝΗ3) т/ζ432 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.63 (ά, 2Н), 7.40-7.29 (т, 7Н), 7.11-7.00 (т, 4Н),6.80 (з, 1Н), 5.46 (з, 1Н), 4.43 (ύ, 1Н), 4.35 (ά, 1Н), 3.30 (з, ЗН); Анализ,изчислен за С25Н19С1РМ3О'0.35С4Н8О2: С, 68.35; Н, 4.75; Ν, 9.08. Измерен: С,68.55; Н, 4.89; Ν, 9.21. С ПримерИ 4-(((4’,5-дихлор-(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 4-хлорфенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ 448(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.63 (ά, 2Н), 7.40-7.18 (т, 11Н), 6.81 (з, 1Н), 5.45 (з,1Н), 4.45 (ά, 1Н), 4.33 (ά, 1Н), 3.27 (з, ЗН); Анализ, изчислен заС25Н19С12М3О-0.34С4Н8О2: С, 66.20; Н, 4.58; Ν, 8.79. Измерен: С, 66.29; Н, 4.72;Ν, 8.67. Пример 12 4-(((4-хлор-2-(1 -нафтил)бензил)окси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- 44 ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава като смес от ротамери, призаместване в Пример 2 на фенилборната киселина с 1-нафтилборнакиселина. МС (ХЙАН) т/ζ 464 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-όθ) δ 7.94 (т, 2Н),7.51-7.28 (т, 11Н), 7.10 и 7.03 (т, 4Н), 6.80 (з, 1Н общо), 5.22 и 5.19 (з, 1Нобщо), 4.26-4.10 (т, 2Н), 3.27 и 3.07 (з, ЗН общо); Анализ, изчислен заС29Н22С1М30'0.50С4Н802: С, 73.30; Н, 5.16; Ν, 8.27. Измерен: С, 73.23; Н, 5.20;Ν, 8.35. Пример 13 4-(((3’-амино-5-хлор(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3-аминофенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ429 (М + Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 9.07 (з, 1Н), 7.98 (ό, 1Н), 7.86 (с!, 1Н), 7.60 (б,1Н), 7.49 (сю, 8.0 Ηζ, 1Н), 7.60 (ά, 2Н), 7.43 (ά, 1Н), 7.29 (с1, 1Н), 7.25 (з, 1Н),7.07-6.95 (т, ЗН), 5.95 (з, 1Н), 4.54 (ό, 1Н), 4.40 (ά, 1Н), 3.63 (з, ЗН). Пример 14 3’-хлор-6’-(((4-иианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)(1.1 ’-бифенил)-3- карбонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3-цианофенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ439 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-όθ) δ 8.99 (з, 1Н), 7.89-7.83 (т, ЗН), 7.69-7.52 (т,5Н), 7.43 (ό, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.38 (ό, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 4.52 (ά, 1Н),4.36(ό, 1Н), 3.62(3, ЗН). Пример 15 4-(((2’-ацетил-5-хлор(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава като смес от ротамери, призаместване в Пример 2 на фенилборната киселинас 2-ацетилфенилборна 45 киселина. МС (ХЙАН) т/ζ 456 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 9.00 (з, 1Н), 7.83(ά, 2Н), 7.64-7.54 (т, 5Н), 7.46 (т, 1Н), 7.37 (ά, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н),5.83 (з, 1Н), 4.37 и 4.26 (2с1, 1Н общо), 4.19 и 4.09 (20, 1Н общо), 3.63 и 3.59 (з,ЗН общо), 2.23 и 2.16 (з, ЗН общо). Пример 16 4-(((4’-аиетил-5-хлор(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 4-ацетилфенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ £ 456 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 9.04 (з, 1Н), 7.95 (ά, 2Н), 7.82 (ά, 2Н), 7.65- 7.52 (т, 2Н), 7.46 (I, 4Н), 7.36 (ά, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.53 (ό, 1Н), 4.37(ό, 1Н), 3.63 (з, ЗН), 2.64 (з, ЗН). Пример 17 4-(((5-хлор-3’.4’-диметил(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3,4-диметилфенилборна киселина. МС (ХЙАН)т/ζ 442 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-άθ) δ 8.95 (з, 1Н), 7.83 (ά, 2Н), 7.58 (ά, 1Н),ς; 7.62-7.52 (т, 1Н), 7.45 (ά, 4Н), 7.27 (ά, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.13 (с1,1Н), 7.06 (з, 1Н),7.01-6.99 (т, 1Н), 5.87 (з, 1Н), 4.52 (ΰ, 1Н), 4.38 (с1,1Н), 3.60 (з, ЗН), 2.27 (з, ЗН), 2.21 (з, ЗН). Пример 18 4-(((4’-трет.-бугил-5-хлор(1.1’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 4-трет.-бутилфенилборна киселина. МС (ХЙАН)т/ζ 470 (М + Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.87 (з, 1Н), 7.85 (ά, 2Н), 7.60 (ά, 1Н),7.50 (ά, 2Н), 7.48-7.45 (т, 1Н), 7.39 (ό, 2Н), 7.31 (ά, 1Н), 7.23 (ά, 2Н), 7.12 (з, 1Н), 5.87 (з, 1Н), 4.52 (ό, 1Н), 4.33 (с1,1Н), 3.63 (з, ЗН), 1.32 (з, 9Н). 46 Пример 19 4-(((5-хлор-3’-етокси(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3-етоксифенилборна киселина. МС (ХЙАН) ιτι/ζ458 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.94 (з, 1Н), 7.84 (с!, 2Н), 7.59 (ά, 1Н), 7.63- 7.52 (т, 1Н), 7.49-7.46 (т, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.32 (ό, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 6.95 (т,1Н), 6.86-6.83 (т, 1Н), 5.89 (з, 1Н), 4.52 (ά, 1Н), 4.39 (ά, 1Н), 3.98 (ς, 2Н), 3.62 (з,ЗН), 1.03(1, ЗН). Пример 20 4-(((5-хлор-2’.5’-диметокси(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол- 5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 2,5-диметоксифенилборна киселина. МС (ХЙАН)т/ζ 474 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с!6) δ 8.95 (з, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.64-7.52 (т,4Н), 7.46-7.44 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.17 (з, 1Н), 6.94 (т, 2Н), 6.69 (з, 1Н), 5.82(з, 1Н), 4.45-4.15 (т, 2Н), 3.70 (з, 6Н), 3.53 (з, ЗН). Пример 21 4-(((5-хлор-3’,4’-диметокси(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1-метил-1 Н-имидазол- 5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3,4-диметоксифенилборна киселина. МС (ХЙАН)т/ζ 474 (М + Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8.99 (з, 1Н), 7.84 (ό, 2Н), 7.64-7.42 (т,2Н), 7.47 (ό, 2Н), 7.33 (ά, 1Н), 7.25 (з, 1Н), 6.94 (ά, 1Н), 6.88 (ό, 1Н), 6.80 (сю,1Н), 5.90 (з, 1Н), 4.55 (с1,1Н), 4.42 (ά, 1Н), 3.81 (з, ЗН), 3.69 (з, ЗН), 3.63 (з, ЗН). Пример 22 Н-(5’-хлор-2’-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)(1.1 ’- бифенил)-3-ил)ацетамид Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 на 47 фенилборната киселина с 3-(ацетиламино)фенилборна киселина. МС(ХЙАН) т/ζ 471 (М+Н)+; ’Н ЯМР (ДМСО-όθ) δ 10.00 (δ, 1 Η), 8.98 (δ, 1 Η), 7.82(ά, 2Η), 7.64-7.48 (т, 4Η), 7.42 (ά, 2Η), 7.32 (I,1 Η), 7.28 (ά, 1 Η), 7.19 (δ, 1 Η), 6.96(ύ, 1 Η), 5.88 (δ, 1 Η), 4.52 (ό, 1 Η), 4.38 (ό, 1 Η), 3.62 (δ, 3Η), 2.06 (δ, 3Η). Пример 23 4-(((2-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-хлорбензил)окси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил) метил) бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 1,3-бензодиоксол-5-илборна киселина. МС С (ХЙАН) т/ζ 458 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-άθ) δ 8.95 (δ, 1 Η), 7.87 (ό, 2Η), 7.58 (ά,1 Η), 7.50 (ά, 2Η), 7.45 (όά, 1 Η), 7.28 (ά, 1Η), 7.20 (δ, 1 Η), 6.93 (ό, 1 Η), 6.89 (δ,1 Η), 6.76 (άό, 1 Η), 6.07 (ό, 2Η), 5.91 (δ, 1 Η), 4.52 (ά, 1 Η), 4.38 (ά, 1 Η), 3.64 (δ, 3Η). Пример 24 4-(((5-хлор-3’.4,.5’-триметокси(1.1’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Η- имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3,4,5-триметоксифенилборна киселина. МС(ХЙАН) т/ζ 504 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 9.02 (δ, 1 Η), 7.83 (ά, 1 Η), 7.64- 7.53 (т, 3Η), 7.47 (ό, 2Η), 7.37 (ά, 1 Η), 7.30 (δ, 1 Η), 6.60 (δ, 2Η), 5.92 (δ, 1 Η), 4.58(ό, 1 Η), 4.45 (ό, 1 Η), 3.70 (т, 9Η), 3.60 (δ, 3Η). Пример 25 4-((1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)(2’,3’,5’-трихлор(1.1 ’-бифенил)-2- ил)метокси)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 2,3-дихлорфенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ482 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9.00 (δ, 1 Η), 7.85-7.82 (т, 2Н), 7.72-7.52 (т,5Н), 7.45-7.25 (т, ЗН), 7.29 (ό, 1Н), 5.84 (δ, 1Н), 4.42 и 4.31 (2ό, 1Н общо), 4.23 и4.09 (20,1Н общо), 3.64 и 3.61 (2δ, ЗН общо). 48 Пример 26 4-(((5-хлор-4’-(трифлуорметил)(1.1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н- имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 4-(трифлуорметил)фенилборна киселина. МС(ХЙАН) т/ζ 498 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8.92 (з, 1Н), 7.84 (б, 2Н), 7.64-7.37 (т, 9Н), 7.17 (з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.50 (б, 1Н), 4.32 (б,1Н), 3.64 (з, ЗН). Пример 27 4-((1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)(3’.5.5’-трихлор(1.Г-бифенил)-2- ил)метокси)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3,5-дихлорфенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ482 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.97 (з, 1Н), 7.83 (ό, 2Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.44(б, 2Н), 7.39 (б, 1Н), 7.31 (бб, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 5.88 (δ, 1Н), 4.51 (ό, 1Н), 4.36 (б,1Н), 3.64 (з, ЗН). Пример 28 4-((1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)(3’,4’.5-трихлор(1,1 ’-бифенил)-2- ил)метокси)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3,4-дихлорфенилборна киселина. МС (ХЙАН) т/ζ482 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8.98 (з, 1Н), 7.86 (ά, 2Н), 7.73 (ά, 1 Η), 7.65 (т,1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.52 (бб, 1Н), 7.45 (б, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.25 (з, 1Н), 5.90 (з,1Н), 4.51 (б, 1Н), 4.36 (б, 1Н), 3.63 (з, ЗН). Пример 29 4-(((4-хлор-2-(5-формил-2-тиенил)бензил)окси) (1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 5-формил-2-тиенилборна киселина. МС (ХЙАН)т/ζ 448 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9.95 (з, 1Н), 9.05 (з, 1Н), 8.02 (б, 1Н), 49 7.87 (ά, 2Η), 7.67-7.51 (т, 5Η), 7.40 (ά, 1 Η), 7.33 (δ, 1 Η), 6.01 (δ, 1 Η), 4.69 (ά, 1 Η),4.57 (ά, 1Η), 3.63 (δ, 3Η). Пример 30 4-(((5-хлор-3’-формил(1 ,1 ’-бифенил)-2-ил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава при заместване в Пример 2 нафенилборната киселина с 3-формилфенилборна киселина. МС (ХЙАН) ιτι/ζ442 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 10.03 (δ, 1 Η), 9.03 (δ, 1 Η), 7.86 (δ, 1 Η), 7.95(ό, 1 Η), 7.82 (ά, 2Η), 7.69-7.52 (т, 4Η), 7.43 (ΰ, 2Η), 7.41 (ά, 1 Η), 7.24 (δ, 1 Η), 5.89 ζ, (δ, 1 Η), 4.53 (ό, 1 Η), 4.37 (ά, 1 Η), 3.61 (δ, 3Η). Пример 31 6-(((4-цианофенил) (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3’- метокси(1,1 ’-бифенил)-3-карбонитрил Пример 31А 3’-метокси-6-метил(1.1 ’-бифенил)-3-карбонитрил Смес от З-хлор-4-метилбензонитрил (3.30 г, 20 ммола), 3-метоксифе-нилборна киселина (4.56 г, 30 ммола), паладиев ацетат (89.8 мг, 0.4 ммола), 2-дициклохексилфосфанил-2’-диметиламинобифенил (0.236 г, 0.6 ммола) иСбР (9.11 г, 60 ммола) в диоксан (60 мл) се разбърква 12 часа при стайнатемпература, след което се концентрира. Концентратът се разтваря ветилацетат (10 мл), промива се със солев разтвор, суши се (Мд8О4),филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 4:100 етилацетат/хексан, за дададе 4.38 г (98%) от желания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 241 (Μ+ΝΗ4)+; 1НЯМР (СОС13) δ 7.55-7.52 (т, 2Н), 7.38-7.33 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н),6.80 (т, 1Н), 3.84 (δ, ЗН), 2.32 (δ, ЗН). Пример 31В 6-(бромметил)-3’-метокси(1.1 ’-бифенил)-3-карбонитрил Смес от продукта от Пример 31А (4.38 г, 19.6 ммола), Ν- 50 бромсукцинимид (3.84 г, 21.5 ммола) и ΑΙΒΝ (0.2 г) в тетрахлорметан (100 мл)се нагрява 12 часа под обратен хладник, филтрува се и се концентрира.Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силика-гел с елуент 4:100 етилацетат/хексан, за да даде 5.20 г (88%) от желанияпродукт. МС (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 320 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.66-7.63 (т, 2Н),7.57 (т, 1Н), 7.39 (1,1Н), 7.01-6.94 (т, ЗН), 4.22 (з, 2Н), 3.86 (з, ЗН). Пример 31С 6-(((4-иианофенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3’- метокси(1.1 ’-бифенил)-3-карбонитрилЖеланият продукт се получава при заместване в Пример 1С на продукта от Пример 1А с този от Пример 31 В. МС (ЕСЙ) т/ζ 435 (М+Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 7.69-7.54 (т, 6Н), 7.39-7.26 (т, ЗН), 6.96 (т, 1Н), 6.80-6.75 (т,ЗН), 5.47 (з, 1Н), 4.53 (ά, 1Н), 4.46 (ά, 1Н), 3.81 (з, ЗН), 3.34 (з, ЗН). Анализ,изчислен за С27Н22М402'0.50С4Н802: С, 72.79; Н, 5.48; Ν, 11.71. Измерен: С,72.71; Н, 5.48; N,11.79. Пример 32 6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3’-етокси(1.1 бифенил)-3-карбонитрил Пример 32А 3’-етокси-6-метил(1.1 ’-бифенил)-3-карбонитрилСмес от З-хлор-4-метилбензонитрил (3.03 г, 20 ммола), 3-етокси- фенилборна киселина (4.98 г, 30 ммола), паладиев ацетат (74 мг, 0.4 ммола),2-дициклохексилфосфанилбифенил (0.210 г, 0.6 ммола) и КГ (3.48 г, 60 ммо-ла) в ТХф (25 мл) се разбърква 12 часа при стайна температура, след коетосе концентрира. Концентратът се разтваря в етилацетат (10 мл), промивасе със солев разтвор, суши се (МдЗО4), филтрува се и се концентрира.Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силика-гел с елуент 4:100 етилацетат/хексан, за да даде 4.68 г (99%) от желанияпродукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 255 (Μ + ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.54-7.51 (т, 2Н), 51 7.36-7.31 (т, 2Н), 6.93 (т, 1Н), 6.85-6.78 (т, 2Н), 4.07 (ς, 2Н), 2.32 (з, ЗН), 1.34 (1,ЗН). Пример 32В 6-(бромметил)-3’-етокси(1.1 ’-бифенил)-3-карбонитрил Желаният продукт се получава, чрез заместване в Пример 31В напродукта от Пример 31А с този от Пример 32А. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 334(Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.54-7.51 (т, 2Н), 7.36-7.31 (т, 2Н), 6.93 (т, 1Н),6.85-6.78 (т, 2Н), 4.22 (з, 2Н), 4.07 (ς, 2Н), 1.34 (1, ЗН). Пример 32С 6-(((4-иианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3’-етокси(1.1 ’- бифенил)-3-карбонитрил Желаният продукт се получава, чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример 32В. МС (ЕСЙ) т/ζ 449 (М+Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 7.69-7.54 (т, 6Н), 7.39-7.27 (т, ЗН), 6.94 (т, 1Н), 6.80-6.75 (т,ЗН), 5.47 (з, 1Н), 4.53 (ά, 1Н), 4.46 (ά, 1Н), 4.02 (я, 2Н), 3.36 (з, ЗН), 1.42 (1, ЗН).Анализ, изчислен за С28Н24М4О2'0.27С4Н8О2: С, 73.95; Н, 5.58; Ν, 11.86.Измерен: С, 73.78; Н, 5.45; N,11.86. Пример 33 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(((4-иианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)бензонитрил Пример ЗЗА 3-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-метилбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 32А на 3-етоксифенилборната киселина с 1,3-бензодиоксол-5-илборна киселина. МС(ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 255 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.52-7.49 (т, 2Н), 7.33 (ά, 1Н), 6.87 (с1,1Н), 6.74-6.70 (т, 2Н), 6.02 (з, 2Н), 2.32 (з, ЗН). Пример ЗЗВ 3-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-(бромметил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 31В на 52 продукта от Пример 31А с продукта от Пример ЗЗА. МС (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 334(Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.60 (т, 2Н), 7.53 (т, 1Н), 6.92-6.82 (т, ЗН), 6.05(δ, 2Н), 4.23 (з, 2Н). Пример ЗЗС 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример ЗЗВ. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 449(М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.67-7.55 (т, 6Н), 7.41 (с1, 2Н), 6.83 (т, 2Н), 6.70-6.51(т, 2Н), 6.04 (з, 2Н), 5.51 (з, 1Н), 4.53 (б, 1Н), 3.38 (з, ЗН); Анализ, изчислен заΰ27Η20Ν4Ο3Ό.51 С4Н8О2: С, 70.69; Н, 4.92; Ν, 11.35. Измерен: С, 70.63; Н, 4.87; Ν,11.35. Пример 34 3’-хлор-6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)(1 ,Г- бифенил)-3-карбонитрил Пример 34А Метилов 3’-хлор-5-нитро(1.1’-бифенил)-2-карбоксилат Смес от метилов 2-хлор-4-нитробензоат (0.432 г, 2.0 ммола), 3-хлорфенилборна киселина (0.375 г, 2.4 ммола), транс-дихлорбис(трицикло-хексилфосфин)паладий (II) (0.074 г, 0.1 ммола) и натриев карбонат (0.64 г, 6.0ммола) в смес оттолуен (10 мл), диоксан (10 мл) и етанол (2 мл) се нагрява12 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, разреждасе с етилацетат (10 мл), промива се със солев разтвор, суши се (МдЗО4),филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:10 етилацетат/хексан за получа-ване на 0.58 г (99%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 309 (Μ+ΝΗ4)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.27-8.22 (т, 2Н), 8.00 (с№, 1Н), 7.41-7.34 (т, ЗН), 7.23-7.18 (т,1Н), 3.72 (з, ЗН). Пример 34В 53 Метилов 5-амино-3’-хлор(1.1’-бифенил)-2-карбоксилатРазтвор на продукта от Пример 34А (0.57 г, 1.96 ммола) и 37% НС1 (10 мл) в етанол (20 мл) се обработва при стайна температура с калаендвухлорид дихидрат (1.76 г, 7.82 ммола); сместа се разбърква 4 часа,концентрира се, за да се отстрани етанола, охлажда се до 0°С, довежда седо рН 12 с 50% ИаОН и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстрактисе промиват със солев разтвор, сушат се (МдЗО4), филтруват се и секонцентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 3:7 етилацетат/хексан за получаване на 0.48 г(94%) от желания продукт. МС (ϋΟ/ΝΗ3) ιτι/ζ 262 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13)δ 7.83 (т, 1Н), 7.30-7.25 (т, ЗН), 7.14 (т, 1Н), 6.66 (т, 1Н), 6.51 (т, 1Н), 4.11 (Ьгз, 2Н), 3.61 (з, ЗН). Пример 34С Метилов 3’-хлор-5-йод(1,1 ’-бифенил)-2-карбоксилатРазтвор на продукта от Пример 34В (4.30 г, 16.5 ммола) в ацетон (50 мл) се обработва при стайна температура с концентрирана НС! (150 мл),охлажда се до 0°С и към него се прибавя на капки разтвор на №аГ\102 (1.41 г, 20.5 ммола) във вода (10 мл). Сместа се разбърква един час при 0°С,обработва се на порции с разтвор на ΚΙ (8.22 г, 49.5 ммола) във вода (20мл), разбърква се 1 час и се екстрахира с диетилов етер. Събранитеекстракти се промиват с Ма232О5 и солев разтвор, сушат се (МдЗО4), фил-труват се и се концентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:10 етилацетат/хексан, за да даде3.70 г (61%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) πί/ζ 390 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР(СОС13) δ 7.81-7.72 (т, 2Н), 7.59 (ό, 1Н), 7.38-7.28 (т, ЗН), 7.15 (т, 1Н), 3.66 (з,ЗН). Пример 34Р Метилов 3’-хлор-5-циано(1,1’-бифенил)-2-карбоксилатРазтвор на продукта от Пример 34С (3.72 г, 10 ммола) в ДМФ (20 мл) 54 се обезгазява чрез барботиране на аргон в продължение на 1 час, обра-ботва се с цинков цианид (0.704 г, 6.0 ммола) и тетракис(трифенилфосфин)-паладий (II) (0.58 г, 0.5 ммола) и се нагрява 2 часа при 80°С под азотнаатмосфера. Сместа се разпределя между етилацетат и вода и органичнатафаза се промива със солев разтвор, суши се (Мд8О4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 2:8 етилацетат/хексан, за да даде 2.5 г (92%) отжелания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 289 (Μ + ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.92 (ό,1Н), 7.74-7.66 (т, 2Н), 7.39-7.29 (т, ЗН), 7.18-7.14 (т, 1Н), 3.70 (з, ЗН). Пример 34Е Че*1'' 3’-хлор-6-(хидроксиметил)(1.1’-бифенил)-3-карбонитрилРазтвор на СаС12 (2.04 г, 18.4 ммола) в етанол (50 мл) се обработва при стайна температура с разтвор на продукта от Пример 34ϋ (2.50 г, 9.2ммола) в ТХф (50 мл), обработва се с 1ЧаВН4 (1.39 г, 36.8 ммола), разбърквасе 24 часа и се концентрира. Концентратът се разтваря в етилацетат,промива се с 5% НС1 и солев разтвор, суши се (Мд5О4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 3:7 етилацетат/хексан, за да даде 2.1 г (90%) отжелания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 261 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.77-7.67 (т, ЗН), 7.53 (ά, 1Н), 7.43-7.39 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 4.66 (з,2Н). Пример 34Р 6-(бромметил)-3’-хлор(1.1 ’-бифенил)-3-карбонитрилРазтвор на продукта от Пример 34Е (2.43 г, 10 ммола) в ДМФ (20 мл) се обработва с ИВг (1.0 г, 11.5 ммола), охлажда се до 0°С, обработва се сРВг3 (7.85 г, 10.6 ммола), разбърква се 1 час и се затопля до стайна темпе-ратура. Сместа се разпределя между етилацетат и вода и органичнатафаза се промива със солев разтвор, суши се (МдЗО4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография 55 върху силикагел с елуент 1:9 етилацетат/хексан, за да даде 3.0 г (98%) отжелания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 324 (Μ + ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.68-7.62 (т, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.45-7.40 (т, ЗН), 7.31 (т, 1Н), 4.38 (з, 2Н). Пример 340 3’-хлор-6-(((4-иианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)(1.1 бифенил)-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример 34Р. МС (ΟΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 439(М+Н)+; 1Н ЯМР (С0С13) δ 7.96 (Ьг з, 1Н), 7.71-7.57 (т, 5Н), 7.40-7.35 (т, 4Н),7.27 (т, 1Н), 7.10 (с1,1Н), 6.89 (з, 1Н), 5.50 (з, 1Н), 4.48 (сТ, 1Н), 4.43 (ά, 1Н), 3.43(з, ЗН); Анализ, изчислен за С26Н19С1М4О'0.30С4Н8О2: С, 70.21; Н, 4.64; Ν,12.04. Измерен: С, 70.30; Н, 4.60; N,11.96. Пример 35 4-(((6-хлор-2-(3-хлорфенил)-3-пиридинил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Пример 35А (2-хлор-3-пиридинил)метанол Разтвор на 2-хлорникотинова киселина (2.0 г, 12.6 ммола) в ТХф (15/* мл) се обработва, на капки, с 1М 1_АН в ТХф (15 мл, 15.0 ммола), затопля седо стайна температура, разбърква се 5 часа, обработва се последователнос вода (0.5 мл), 40% ИаОН (0.5 мл) и вода (1.5 мл), разбърква се 2 часа,филтрува се през целит и се екстрахира с дихлорметан. Събраните екс-тракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и се концентрират за получаване на1.56 г (87%) от желания продукт, който е с достатъчна чистота за следващияетап. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 144 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.34 (άά, 1 Η), 7.90 (т, 1Н), 7.29 (άά, 1Н), 4.80(з, 2Н). Пример 35В (2-(3-хлорФенил)-3-пиридинил)метанол Суспензия на продукта от Пример 35А (1.56 г, 10.8 ммола) и 3- 56 хлорфенилборна киселина (2.47 г, 15.8 ммола) в смес от толуен (10 мл),диоксан (10 мл) и 2Ν Ма2СО3 (10 мл) се обработва с тетракис(трифенилфос-фин)паладий (0) (0.61 г, 0.54 ммола), нагрява се 40 часа при 100°С, охлаждасе до стайна температура и се екстрахира с етилацетат. Събранитеекстракти се сушат (Мд8О4), филтруват се и се концентрират. Концентратътсе пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:1етилацетат/хексан, за да даде 1.32 г (56%) от желания продукт. МС(ОС1/1\1Н3) т/ζ 220 (М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.59 (άά, 1 Η), 7.93 (т, 1 Η), 7.55(з, 1 Η), 7.46-7.30 (т, 4Н), 4.66 (з, 2Н). Пример 35С (2-(3-хлорфенил)-1-оксидо-3-пиридинил)метанолРазтвор на продукта от Пример 35В (1.5 г, 6.8 ммола) в оцетна киселина (4 мл) се обработва при стайна температура с водороден перок-сид (30% разтвор, 1.4 мл), нагрява се до 60°С, разбърква се 13 часа,довежда се до рН 7 с твърд натриев хидроксид, промива се с наситенразтвор на натриев бисулфат и се екстрахира с дихлорметан. Събранитеекстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и се концентрират, за да дадатжелания продукт с достатъчна чистота за следващия етап. МС (ϋα/ΝΗ3) г т/ζ 237. Пример 35Р (6-хлор-2-(3-хлорфенил)-3-пиридинил)метанолРазтвор на продукта от Пример 35С (1.02 г, 4.3 ммола) във фосфорен оксихлорид (5 мл) се нагрява 18 часа под обратен хладник, охлажда се достайна температура, обработва се с вода, довежда се до рН > 7 с К2СО3 исе екстрахира с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат (Мд5О4),филтруват се и се концентрират. Концентратът се пречиства с колоннафлеш-хроматография върху силикагел с елуент 2:1 хексан/етилацетат, за дададе 340 мг (20%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 255 (М+Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 7.87 (ά, 1 Η), 7.62 (т, 1 Η), 7.53-7.37 (т, 4Н), 4.55 (з, 2Н). 57 Пример 35Е 3-(бромметил)-6-хлор-2-(3-хлорфенил)пиридин Разтвор на продукта от Пример 35ϋ (160 мг, 0.63 ммола) в ДМф (2 мл)се обработва при стайна температура с РВг3 (72 мл, 0.76 ммола) и с литиевбромид (66 мг, 0.76 ммола), разбърква се три часа, обработва се с вода,довежда се до рН>7 с К2СО3 и се екстрахира с дихлорметан. Събранитеекстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и се концентрират за получа-ване на 199 мг (количествен) от желания продукт с достатъчна чистота заследващия етап. Пример 35Р »*· 4-(((6-хлор-2-(3-хлорфенил)-3-пиридинил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример 35Е и пречистване на полученияпродукт чрез колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент10:0.4:0.1 етилацетат/метанол/амониев хидроксид. Пречистеният концен-трат се разтваря в етанол и се обработва с р-толуенсулфонова киселина заполучаване на сулфонатна сол. МС (ϋϋ/ΝΗ3) т/ζ 449 (М+Н)+; 1Н ЯМРг (СО3СЮ) δ 8.88 (5, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.69 (ά, 2Н), 7.51-7.37 (т, 6Н), 'Ш·*' 7.22-7.19 (т, 4Н), 5.87 (з, 1Н), 4.65 (ά, 1Н), 4.53 (б, 1Н), 3.72 (з, ЗН), 2.36 (з, ЗН);Анализ, изчислен за С24Н18С12[\14О'1.1 (С7Н8О38'Н2О): С, 57.97; Н, 4.42; Ν, 8.53.Измерен: С, 57.95; Н, 4.37; Ν, 8.22. Пример 36 4-(((2-(3-хлорфенил)-6-метил-3-пиридинил) метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Пример 36А 2-(3-хлорфенил)-6-метилникотинонитрил Суспензия на 2-хлор-6-метилникотинонитрил (2.0 г, 13.1 ммола) и 3-хлорфенилборна киселина (3.0 г, 19.7 ммола) в смес от толуен (20 мл), диок- 58 сан (20 мл) и 2Ν Ма2СО3 (20 мл) се обработва с тетракис(триметилфос-фин)паладий(О) (0.76 г, 0.65 ммола), нагрява се под обратен хладник, раз-бърква се 16 часа, охлажда се до стайна температура и се екстрахира сдихлорметан. Събраните екстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и секонцентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 3:1 хексан/етилацетат, за да даде 3.2 г (100%) отжелания продукт. МС (0С1/Г\1Н3) т/ζ 229 (М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.96 (б,1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.68-7.49 (т, ЗН), 2.70 (з, ЗН). Пример 36В 2-(3-хлорфенил)-6-метилникотинова киселинаРазтвор на продукта от Пример 36А (0.5 г, 2.2 ммола) в етиленгликол (12 мл) се обработва с 40% КОН (15 мл), нагрява се 5 часа при 130°С,разрежда се с вода, довежда се до рН 5 с лимонена киселина (7.0 г), наси-ща се с №С1 и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се сушат(МдЗО4), филтруват се и се концентрират, за да дадат желания продукт сдостатъчна чистота за използване в следващия етап. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 248(М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.13 (б, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.41-7.30 (т, ЗН), 7.23 (б,1Н), 2.65 (з, ЗН). Пример 36С (2-(3-хлорфенил)-6-метил-3-пиридинил)метанолРазтвор на продукта от Пример 36В (3.0 г, 12.6 ммола) в ТХф (24 мл) се обработва, при 0°С с 1М ВН3 в ТХф (24 мл, 24 ммола), нагрява се 16 часапод обратен хладник, охлажда се до стайна температура, закалява се сметанол, разбърква се 5 минути и се концентрира. Концентратът се разтва-ря в етанол (17 мл), обработва се с цезиев флуорид (5.7 г, 36.0 ммола),нагрява се 14 часа под обратен хладник, филтрува се и се концентрира заполучаването на 732 мг (26%) продукт с достатъчна чистота за следващияетап. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 234 (М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.80 (б, 1Н), 7.70-7.34(т, 4Н), 7.20 (б, 1Н), 4.64 (б, 2Н), 2.61 (з, ЗН). 59 Пример 36Р 3-(бромметил)-2-(3-хлорфенил)-6-метилпиридин Разтвор на продукта от Пример 36С (230 мг, 1.0 ммол) в ДМФ (1.5 мл)се обработва при 0°С с РВг3 (114 мл, 1.2 ммола) и с литиев бромид (104 мг,1.2 ммола), разбърква се 3 часа, обработва се с вода, довежда се до рН>7с К2СО3 и се екстрахира с дихлорметан. Събраните екстракти се сушат(МдЗО4), филтруват се и се концентрират, за да дадат желания продукт сдостатъчна чистота за използване в следващия етап. Пример 36Е 4-(((2-(3-хлорфенил)-6-метил-3-пиридинил)метокси)(1-метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример 36ϋ, последвано от пречистванена получения продукт с колонна флеш-хроматография върху силикагел селуент 10:0.4:0.1 етилацетат/метанол/амониев хидроксид. Пречистениятконцентрат се разтваря в етанол и се обработва с р-толуенсулфоновакиселина за получаване на р-толуенсулфонатна сол. МС (ОС1/1\1Н3) ш/ζ 429(М+Н)+; 1Н ЯМР №Οϋ) δ 8.85 (з, 1Н), 8.11 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.68 (ά, 2Н),7.51-7.38 (т, 7Н), 7.21 (с1, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 5.85 (з, 1Н), 4.62 (ά, 1Н), 4.49 (ά, 1Н),3.69 (з, ЗН), 2.63 (з, ЗН), 2.36 (з, ЗН); Анализ, изчислен за С25Н21С1М4О'1.6С7Н8О33: С, 61.72; Н, 4.84; Ν, 7.95. Измерен: С, 61.50; Н, 4.95;N,8.14. Пример 37 4-(3-(3’,5-дихлор(1.1 ’-бифенил)-2-ил)-1 -хидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)-2-пропинил)бензонитрил Пример 37А 3.5-дихлор(1.1’-бифенил)-2-ил метилов етер Суспензия на 4-хлор-2-йод-1-метоксибензен (2.5 г, 9.3 ммола) и 3-хлорфенилборна киселина (2.2 г, 13.9 ммола) в смес от толуен (10 мл), 60 диоксан (10 мл) и 2Ν Ма2СО3 (10 мл) се обработва с тетракис(трифенилфос-фин)паладий (0) (0.54 г, 0.47 ммола), нагрява се 16 часа под обратен хлад-ник, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с етилацетат.Събраните екстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и се концентрират.Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силика-гел с елуент 20:1 хексан/етилацетат, за да даде 2.5 г (100%) от желанияпродукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 254 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.75-7.23 (т, 6Н),6.91 (с1,1Н), 3.80 (з, ЗН). Пример 37В 3’.5-дихлор(1.1 ’-бифенил)-2-ол Разтвор на продукта от Пример 37А (1.5 г, 5.9 ммола) в дихлорметан(925 мл) се обработва на капки, при стайна температура, с 1М ВВг3 (17.8 мл,17.8 ммола), разбърква се 18 часа и се концентрира. Концентратът сепречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 7:1хексан/етилацетат, за да даде 1.03 г (73%) от желания продукт. МС(ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 255 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.50-7.33 (т, 4Н), 7.33-7.20 (т,ЗН), 6.91 (т, 1Н), 5.07 (Ьгз, ЗН). Пример 37С 3’.5-дихлор(1.1’-бифенил)-2-ил трифлуорметансулфонат Разтвор на продукта от Пример 37В (0.2 г, 0.83 ммола) и диизопропил-метиламин (0.44 мл, 2.49 ммола) в дихлорметан (1 мл) се обработва пристайна температура с ГЧ-фенил-бис(трифлуорметансулфонимид) (0.45 г, 1.25ммола), разбърква се 18 часа, промива се с 3Ν НС1, суши се (МдЗО4),филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент хексан, за да даде 0.3 г (95%) отжелания продукт. МС (ОС1/1МН3) т/ζ 388 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.60-7.19 (т,7Н). Пример 37Р 3.3’-дихлор-6-((триметилсилил)етинил)-1.1 ’-бифенил 61 Разтвор на продукта от Пример 37С (0.3 г, 0.79 ммола), триметил-силилацетилен (0.17 мл, 1.2 ммола) и триетиламин (0.5 мл) в ДМФ (2.5 мл) сеобработва с тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0.54 г, 0.47 ммола),нагрява се 2 часа при 70°С, обработва се с вода и се екстрахира с дихлор-метан. Събраните екстракти се сушат, филтруват се и се концентрират.Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силика-гел с елуент хексан, за да даде 115 мг (42%) от желания продукт. МС(ОС1/1ЧН3) т/ζ 336 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.63 (т, 1Н), 7.52-7.38 (т, ЗН),7.37-7.32 (т, ЗН), 0.15 (з, 9Н). Пример 37Е 3.3’-дихлор-6-етинил-1 .Г-бифенил Разтвор на продукта от Пример 37ϋ (0.11 г, 0.23 ммола) в метанол (4мл) се обработва при стайна температура с 1Ν К2СО3 (0.5 мл, 0.5 ммола),разбърква се 3 часа и се екстрахира с дихлорметан. Събраните екстрактисе сушат, филтруват се и се концентрират. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент хексан, за да даде64 мг (79%) от желания продукт. МС (ϋϋΙ/ΝΗ3) т/ζ 264 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР(СОС13) δ 7.57-7.52 (т, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.39-7.34 (т, ЗН), 7.31 (сю, 1Н), 3.10 (з,1Н). Пример 37Р 4-((1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)карбонил)бензонитрил Разтвор на Пример 1В (0.86 г, 4.0 ммола) в диоксан (15 мл) сеобработва, при 45°С, с манганов оксид (0.86 г, 9.9 ммола), нагрява се 5 часапод обратен хпадник, охлажда се до стайна температура и се филтрувапрез слой от диатомит (целит) с етилацетат. филтратът се концентрира иконцентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силика-гел с елуент 6:1 хексан/етилацетат, за да даде 0.52 г (61%) от желания про-дукт. МС (ОС1/1ЧН3) т/ζ 212 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.42-7.28 (т, 6Н), 4.69(5,1.5Н), 4.67 (3,1.5Н). 62 Пример 370 4-(3-(3’.5-дихлор(1.1 ’-бифенил)-2-ил)-1 -хидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)-2-пропинил)бензонитрил Разтвор на продукта от Пример 37Е (64 мг, 0.26 ммола) в ТХФ (1 мл)се обработва при -78°С с 1.5М трет.-бутиллитий в пентан (0.18 мл, 0.26ммола), разбърква се 1 час, обработва се на капки с разтвор от продуктана Пример 37Р (58 мг, 0.27 ммола) в ТХф (1 мл), затопля се до стайнатемпература в продължение на 16 часа, закалява се с вода и се екстрахирас етилацетат. Събраните екстракти се сушат (Мд5О4), филтруват се и секонцентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 10:0.6:0.1 етилацетат/метанол/амониев хидроксид.Концентратът се разтваря в етанол и се обработва с р-толуенсулфоновакиселина за получаване на сулфонатна сол. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 458 (М+Н)+;1Н ЯМР (СО3СЮ) δ 8.86 (з, 1Н), 7.77 (ά, 2Н), 7.69 (ά, 2Н), 7.64 (ά, 2Н), 7.51 (з,1Н), 7.48-7.34 (т, 5Н), 7.22 (ά, 2Н), 7.06 (ό, 1Н), 3.31 (з, ЗН), 2.36 (з, ЗН);Анализ, изчислен за С2бН17М3С12О'1.5С7Н8О33: С, 61.17; Н, 4.08; Ν, 5.86.Измерен: С, 61.30; Н, 4.32; Ν, 5.99. Пример 38 4-(((4-(3-хлорфенил)-6-флуор-3-пиридинил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Пример 38А 2-флуор-4-йод-5-метилпиридин Разтвор на диизопропиламин (7.0 мл, 50.0 ммола) в ТХф (100 мл) сеобработва при -78°С с 2.5М η-бутиллитий в хексан (20 мл, 50.0 ммола),разбърква се 15 минути, обработва се капки с разтвор на 2-флуор-5-метилпиридин (5.55 г, 50.0 ммола) в ТХф (20.0 мл), разбърква се 4 часа,обработва се бавно с разтвор на йод (12.7 г, 50.0 ммола) в ТХФ (50 мл),закалява се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Събраните екстрактисе промиват последователно с №252О3, вода и солев разтвор, сушат се 63 (МдЗО4), филтруват се и се концентрират. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 6:1 хексан/диетилов етер за получаване на 7.24 г (61%) 2-флуор-3-йод-5-метилпиридин. Разтвор на диизопропиламин (4.3 мл, 30.5 ммола) в ТХФ (50 мл) сеобработва при -78°С с 2.5М η-бутиллитий в хексан (12.2 мл, 30.5 ммола),разбърква се 30 минути, обработва се капки с разтвор на 2-флуор-3-йод-5-метилпиридин (7.24 г, 30.5 ммола) в ТХФ (30.0 мл), разбърква се 4 часа,закалява се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Събраните екстрактисе промиват последователно с На232О3, вода и солев разтвор, сушат се(МдЗО4), филтруват се и се концентрират, за да дадат 6.3 г (87%) отжелания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) ιτι/ζ 238 (М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.99 (з,1Н), 7.43 (ά, 1Н), 2.38 (т, ЗН). Пример 38В 4-(3-хлорфенил)-2-флуор-5-метилпиридин Смес от продукта от Пример 38А (5.90 г, 24.9 ммола), 3-хлор-фенилборна киселина (5.80 г, 37.3 ммола), натриев карбонат (6.60 г, 62.3ммола) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (1.44 г, 1.25 ммола) в смесот етанол (60 мл), толуен (60 мл) и вода (20 мл) се нагрява 1.5 часа подобратен хладник, охлажда се до стайна температура и се екстрахира сдиетилов етер. Събраните екстракти се промиват с вода и солев разтвор,сушат се (МдЗО4), филтруват се и се концентрират. Концентратът сепречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 6:1хексан/диетилов етер за получаване на 4.41 г (80%) от желания продукт. МС(ϋα/ΝΗ3) т/ζ 222 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.01 (з, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.32 (т,1Н), 7.20 (т, 1Н), 6.80 (ά, 1Н), 2.32 (з, ЗН). Пример 38С 5-(бромметил)-4-(3-хлорфенил)-2-флуоропиридин Смес от продукта от Пример 38В (2.00 г, 9.00 ммола), Ν-бром-сукцинимид (1.78 г, 9.90 ммола) и 2,2’-азобисизобутиронитрил (200 мг) в 64 тетрахлорметан (50 мл) се нагрява 18 часа под обратен хладник, охлаждасе до стайна температура, филтрува се и се концентрира. Концентратът сепречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 2.5:2хексан/етилацетат за получаване на 2.02 г (75%) от желания продукт. МС(ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 300 (М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.39 (з, 1Н), 7.46 (т, ЗН), 7.37 (т,1Н), 6.84 (с1, 1Н), 4.40 (3, 2Н). Пример 38Р 4-(((4-(3-хлорфенил)-6-флуор-3-пиридинил)метокси)(1-метил-1 Н-имидазол-5- ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример 38С. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 433(М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.27 (з, 1Н), 7.62 (б, 2Н), 7.38 (т, 6Н), 7.20 (т, 1Н),6.89 (т, 2Н), 5.50 (з, 1Н), 4.48 (б, 1Н), 4.40 (б, 1Н), 3.29 (з, ЗН); Анализ,изчислен за С24Н18М4С1РО: С, 66.59; Н, 4.19; Ν, 12.94. Измерен: С, 66.23; Н,4.20; Ν, 12.68. Пример 39 4-(((4-(3-хлорфенил)-6-метокси-3-пиридинил)метокси)(1 -метил-1 Н-имидазол- 5-ил) метил)бензонитрил Разтвор на продукта от Пример 38 (60 мг, 0.139 ммола) и 0.5М натриевметоксид в метанол (5.0 мл, 2.5 ммола) се нагрява 4 часа под обратенхладник, концентрира се, разтваря се в дихлорметан, промива се с вода,суши се (Мд8О4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречист-ва с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 20:1 дихлорме-тан/метанол, за получаване на 27 мг (44%) от желания продукт. МС(ϋΟΙ/ΝΗ^ т/ζ 445 (М+Н)+; Ή ЯМР (СОСЩ δ 8.19 (з, 1Н), 7.61 (й, 2Н), 7.38 (т,6Н), 7.21 (т, 1Н), 6.85 (3,1Н), 6.69 (з, 1Н). 5.49 (з, 1Н), 4.43 (ό, 1Н), 4.32 (й, 1Н),4.00 (з, ЗН), 3.30 (з, ЗН); Анализ, изчислен за С25Н21М4СЮ2: С, 67.54; Н, 4.67;Ν, 12.32. Измерен: С, 67.49; Н, 4.76; Ν, 12.59. 65 Пример 40 4-(3-хлорфенил)-5-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)-2-пиридинкарбонитрил Пример 40А 4-(3-хлорфенил)-5-метил-2-пиридинкарбонитрилСмес от продукта от Пример 38В (200 мг, 0.90 ммола) и натриев цианид (44 мг, 1.0 ммола) в ДМСО (4 мл) се нагрява при 80°С, разбърква се12 часа, излива се във вода и се екстрахира с диетилов етер. Събранитеекстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се (МдЗО4),филтруват се и се концентрират. Концентратът се пречиства с колоннафлеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:2 хексан/диетилов етер заполучаване на 48 мг (23%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 229(М+Н)+; Пример 40В 5-(бромметил)-4-(3-хлорфенил)-2-пиридинкарбонитрилСмес от продукта от Пример 40А (48 мг, 0.211 ммола), Ν-бром- сукцинимид (44 мг, 0.247 ммола) и 2,2’-азобисизобутиронитрил (5 мг) втетрахлорметан (2 мл) се нагрява 3 часа под обратен хладник, охлажда седо стайна температура, филтрува се и се концентрира. Концентратът сепречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 2.5:2хексан/етилацетат за получаване на 53 мг (82%) от желания продукт. Пример 40С 4-(3-хлорфенил)-5-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)-2-пиридинкарбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 1С на продукта от Пример 1А с този от Пример 40В. МС (ЕСЙ) т/ζ 440 (М+Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.80 (з, 1Н), 7.66 (ά, 2Н), 7.63 (з, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.41 (ά, 2Н),7.39 (т, ЗН), 7.17 (т, 1Н), 6.90 (з, 1Н), 5.53 (з, 1Н), 4.56 (ά, 1Н), 4.49 (ά, 1Н), 3.30(δ, ЗН). 66 Пример 41 4-(3-хлорфенил)-/У-((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)-1 - метил-6-оксо-1.6-дихидро-3-пиридинкарбоксамид Пример 41А Диетилов (2Е)-3-(3-хлорфенил)-2-пентендиоатСмес от диетилов глутаконат (10.0 г, 53.7 ммола), 3-хлорйодбензен (11.5 г, 48.2 ммола), натриев ацетат (4.40 г, 53.7 ммола) и паладиев ацетат(1.1 г, 4.9 ммола) в ДМФ (30 мл) се нагрява до 100°С, разбърква се 21 часа,охлажда се до стайна температура, излива се във вода, филтрува се и сеекстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода и солевразтвор, сушат се (МдЗО4), филтруват се и се концентрират. Концентратътсе пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 8:1хексан/етилацетат за получаване на 2.88 г (20%) от желания продукт. МС(ОС1/!МН3) т/ζ 297 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.43 (т, 2Н), 7.32 (т, ЗН), 6.26 (з,2Н), 4.19 (т, 4Н), 1.21 (1, ЗН), 1.31 (1, ЗН). Пример 41В Диетилов 3-(3-хлорфенил)-4-(хидроксиметилен)-2-пентендиоатСуспензия на 60% ИаН в масло (1.16 г, 29.0 ммола) в диетилов етер (15 мл) се обработва при стайна температура с етилов формиат (4.70 мл, 58.2ммола), разбърква се 2 часа, обработва се в продължение на 40 минути сразтвор на продукта от Пример 41А (2.88 г, 9.70 ммола) в диетилов етер (10мл), разбърква се 1 час, излива се в ледено-студена 1Ν НС1 и се екстра-хира с диетилов етер. Събраните екстракти се промиват с вода и солевразтвор, сушат се (МдЗО4), филтруват се и се концентрират, за да дадат 3.0г (96%) от желания продукт с достатъчна чистота за следващия етап. Пример 41С Етилов 4-(3-хлорфенил)-1 -метил-6-оксо-1.6-дихидро-З-пиридинкарбоксилат Смес от продукта от Пример 41В (1.50 г, 4.62 ммола), 2М метиламин вТХФ (3.5 мл, 7.0 ммола) и оцетна киселина (1.5 мл) в етанол (20 мл) се 67 нагрява 30 минути под обратен хладник, охлажда се до стайна температураи се концентрира. Концентратът се разтваря в ацетонитрил (15 мл),обработва се с К2СО3 (3.2 г, 23.0 ммола), разбърква се 18 часа и секонцентрира. Концентратът се разтваря в дихлорметан, промива се с вода,суши се (МдЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пре-чиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 19:1дихлорметан/ацетон за получаване на 586 мг (41%) от желания продукт. МС(ΟΘΙ/ΝΗ3) т/ζ 292 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.22 (з, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.23 (т,1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.43 (з, 1Н), 4.09 (ς, 2Н), 3.65 (з, ЗН), 1.04 (I, ЗН). Пример 41Р 4-(3-хлорфенил)-1-метил-6-оксо-1.6-дихидро-З-пиридинкарбоксилова киселина Смес от продукта от Пример 41С (150 мг, 0.514 ммола) и υθΗΉ2Ο (180мг, 4.29 ммола) в смес от ТХФ (4 мл) и вода (2 мл) се нагрява до 60°С,разбърква се 8 часа и се концентрира, за да се отстрани ТХф. Остатъчнатаводна суспензия се обработва с вода, филтрува се и се суши под вакуум,за да даде 105 мг (77%) от желания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 264 (М+Н)+;1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8.50 (з, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 6.26(з, 1Н), 3.53 (з, ЗН). Пример 41Е 4-(хлор(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Разтвор на продукта от Пример 1В (1.42 г, 6.66 ммола) в дихлорметан(40 мл) се обработва при 0°С с ЗОС12 (2.8 мл, 38.4 ммола), затопля се достайна температура, разбърква се 4 часа и се концентрира. Концентратътсе дестилира ацеотропно с толуен, за да даде 2.0 г (количествен) отжелания продукт, достатъчно чист за следващия етап. 1Н ЯМР (ДМСО-с1б) δ9.20 (з, 1Н), 8.00 (ά, 2Н), 7.80 (ά, 2Н), 7.47 (з, 1Н), 6.97 (з, 1Н), 3.86 (з, ЗН). Пример 41Р 4-(амино(1 -метил-1 Г-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил 68 Суспензия на продукта от Пример 41Е (200 мг, 0.746 ммола) в ТХФ (5мл) се обработва при стайна температура, на капки, с концентриранΝΗ4ΟΗ (2.0 мл), разбърква се 2 часа, разрежда се с дихлорметан, промивасе с вода, суши се (МдЗО4), филтрува се и се концентрира, за да даде 123мг (77%) от желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 213 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ7.65 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н), 7.39 (з, 1Н), 6.84 (з, 1Н), 5.26 (з, 1Н), 3.49 (з, ЗН). Пример 41Θ 4-(3-хлорфенил)-Л/-((4-иианофенил) (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)-1 - метил-6-оксо-1,6-дихидро-3-пиридинкарбоксамид Разтвор на продукта от Пример 41 ϋ (50 мг, 0.190 ммола) вдихлорметан (2.0 мл) се обработва при 0°С с оксалилхлорид (50 мл, 0.573ммола) и ДМф (2 капки), разбърква се 1 час, темперира се до стайнатемпература, концентрира се и се дестилира ацеотропно с толуен.Концентратът се разтваря в ТХф (2.0 мл), охлажда се до 0°С, обработва сес разтвор на продукта от Пример 41Е (61 мг, 0.193 ммола) в ТХф (1.5 мл),темперира се до стайна температура в продължение на 18 часа, разреждасе с дихлорметан, промива се с вода, суши се (МдЗО4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 100:10:1 дихлорметан/метанол/оцетна киселина,за да даде 66 мг (67%) от желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 458 (М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 9.20 (ά, 1 Η), 8.09 (з, 1 Η), 7.81 (ό, 2Η), 7.62 (з, 1 Η), 7.50 (ό,2Η), 7.40 (т, 1 Η), 7.30 (ί, 1 Η), 6.34 (з, 1 Η), 6.25 (з, 1 Η), 3.54 (з, ЗН), 3.51 (з, ЗН),1.89 (з, ЗН). Пример 42 1 -(3-хлорфенил)-6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)- метил)-4-оксо-1.4-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 42А 3-((диметиламино)метилен)-6-метил-2Н-пиран-2,4(ЗН)-дион Суспензия на 2-хидрокси-6-метил-4Н-пиран-4-он (23.92 г, 0.189 ммола) 69 и на диметилформамид диетилацетал (45.2 мл, 0.34 ммола) в толуен (100 мл)се разбърква 4 часа при стайна температура и се концентрира, за да даде25.8 г (75%) от желания продукт с достатъчна чистота за следващия етап.МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 182 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.22 (з, 1Н), 5.67 (з, 1Н), 3.47(з, ЗН), 3.39 (з, ЗН), 2.13(3, ЗН). Пример 42В 1-(3-хлорфенил)-6-метил-4-оксо-1.4-дихидро-3-пиридинкарбоксилова киселина Суспензия на продукта от Пример 42А (10.0 г, 55.2 ммола) в етанол(500 мл) се обработва при стайна температура с 3-хлоранилин (7.34 мл, 69.4ммола) и с натриев трет.-бутоксид (16.0 г, 167 ммола), нагрява се до 90°С,разбърква се 18 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира.Концентратът се обработва с вода (600 мл) и 3Ν НС1 (57 мл), филтрува се исе суши под вакуум за получаване на 11.38 г (78%) от желания продукт,който е с достатъчна чистота за използване по-нататък. МС (ОС1/1ЧН3) т/ζ 264 (М+Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 16.19 (з, 1Н), 8.48 (з, 1Н),7.86 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 6.87 (з, 1Н), 2.12 (з, ЗН). Пример 42С 1-(3-хлорфенил)-6-метил-4-оксо-1.4-дихидро-З-пиридинкарбоксамид Смес от продукта от Пример 42В (5.00 г, 19.0 ммола) и 1,1-карбонилдиимидазол (7.70 г, 43.1 ммола) в ДМф (70 мл) се нагрява до110°С, разбърква се 18 часа, охлажда се до 0°С, обработва се чрезбарботиране на ΝΗ3 в продължение на 15 минути, охлажда се до 4°С за 18часа и се филтрува. Твърдият остатък се промива с дихлорметан и хексан,след това се суши под вакуум, за да даде 4.5 г (91%) от желания продукт.МС (0С1/Г\1Н3) т/ζ 263 (М + Н)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с!6) δ 8.9.44 (Ьг ό, 1Н), (з, 1Н),8.22 (з, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.60 (т, ЗН), 7.55 (Ьг ό, 1Н), 6.49 (с1,1Н), 2.04 (ό, ЗН). Пример 42Р 1-(3-хлооФенил)-6-метил-4-оксо-1.4-дихидро-З-пиридинкарбонитрил 70 Разтвор на продукта от Пример 42С (600 мг, 2.23 ммола) в Ν-ΜΠ (Ν-метилпиролидинон) (10.0 мл) се обработва бавно при стайна температура сРОС13 (2 мл, 21.5 ммола), разбърква се 3 часа, закалява се с вода, довеждасе до рН>7 с наситен разтвор на К2СО3 и се екстрахира с етилацетат.Събраните екстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се(МдЗО4), филтруват се и се концентрират. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 55:45 етил-ацетат/дихлорметан, за да даде 210 мг (38%) от желания продукт. МС(ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 245 (М + Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.81 (δ, 1 Η), 7.58 (т, 1 Η), 7.52 (ά,1 Η), 7.37 (т, 1 Η), 7.24 (т, 1 Η), 6.43 (δ, 1 Η), 2.07 (δ, 3Η). Пример 42Ε 6-(бромметил)-1-(3-хлорфенил)-4-оксо-1.4-дихидро-3-пиридинкарбонитрил Суспензия на продукта от Пример 42ϋ (210 мг, 0.858 ммола) и Ν-бром-сукцинимид (150 мг, 0.843 ммола) в тетрахлорметан (5 мл) се обработва сбензоилпероксид (110 мг, 0.454 ммола), нагрява се с рабъркване 18 часапод обратен хладник и се концентрира. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 75:25 дихлорметан/етилацетат, за да даде 13 мг (5%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 323(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.83 (δ, 1 Η), 7.63 (т, 1 Η), 7.56 (т, 1 Η), 7.49 (т, 1 Η),7.38 (т, 1 Η), 6.67 (δ, 1 Η), 4.00 (δ, 2Η). Пример 42Ρ 1 -(3-хлорфенил)-6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)- метил)-4-оксо-1.4-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Смес от продукта на Пример 42Е (13 мг, 0.04 ммола), на Пример 1В (20мг, 0.09 ммола) и сребърен(1) оксид (43 мг, 0.18 ммола) в дихлорметан (2 мл)се разбърква 18 часа при стайна температура, след което се филтрува иконцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 93:1:1 дихлорметан/метанол/1\1Н4ОН, за да даде 8мг (44%) от желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 456 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 71 7.82 (5, 1 Η), 7.64 (ό, 2Η), 7.58 (ά, 1Η), 7.50 (I, 1 Η), 7.43 (Ьг з, 1 Η), 7.37 (т, 1 Η),7.31 (ά, 2Η), 7.23 (т, 1 Η), 6.94 (Ьг з, 1 Η), 6.67 (з, 1 Η), 5.43 (Ьг з, 1 Η), 4.14 (ά, 1 Η),4.07 (ά, 1 Η), 3.25(3, 3Η). Пример 43 5-(3-хлорФенил)-6-(((4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метоксиЬметил)-1 -метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 43А 5-бром-6-метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрилСмес от 6-метил-2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил (26.23 г, 95.5 ммола) и Ν-бромсукцинимид (36.54 г, 205 ммола) в 1,2-дихлоретан (500мл) се нагрява 18 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна темпе-ратура и се филтрува. Твърдият остатък се обработва с вода (1 л), раз-бърква се 2 часа, филтрува се, промива се с вода и се суши под вакуум заполучаване на 36.85 г (88%) от желания продукт с достатъчна чистота заизползване по-нататък. МС (ϋΟ/ΝΗ3) т/ζ 230 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16)δ 12.96 (Ьг 3,1Н), 8.34 (3,1Н), 2.36 (з, ЗН). Пример 43В 5-бром-1,6-диметил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрилСмес от продукта от Пример 43А (10.0 г, 46.9 ммола), цезиев карбонат (15.3 г, 79.3 ммола) и метилйодид (3.2 мл, 51.4 ммола) в ДМФ (100 мл) сенагрява 1 час при 70°С, разрежда се с дихлорметан, промива се с вода,суши се (Мд5О4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречист-ва с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 98:2 дихлор-метан/етилацетат, за да даде 5.10 г (48%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3)т/ζ 244 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.40 (з, 1Н), 3.57 (з, ЗН), 2.60 (з, ЗН). Пример 43С 5-(3-хлорфенил)-1,6-диметил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Смес от продукта на Пример 43В (2.90 г, 12.8 ммола), 3-хлор-фенилборна киселина (3.99 г, 25.54 ммола), тетракис(трифенилфосфин)- 72 паладий(О) (0.738 г, 0.639 ммола), литиев хлорид (1.62 г, 38.2 ммола) и Ма2СО3(4.06 г, 38.3 ммола) в смес от вода (20 мл, толуен (20 мл) и етанол (20 мл) сенагрява 24 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура,разрежда се с етилацетат (10 мл), промива се със солев разтвор, суши се(МдЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:1 етилацетат/хексан, за да даде 3.1 г (94%) от желания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 259(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.68 (з, 1Н), 7.40-7.38 (т, 2Н), 7.22-7.20 (т, 1Н), 7.11-7.08 (т, 1Н), 3.77 (з, ЗН), 2.38 (з, ЗН). Пример 43Р 6-(бромметил)-5-(3-хлорфенил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-З- пиридинкарбонитрил Смес от продукта на Пример 43С (3.20 г, 12.4 ммола), Ν-бром-сукцинимид (4.44 г, 24.8 ммола) и бензоилпероксид (0.1 г, 0.41 ммола) втетрахлорметан (100 мл) се нагрява 24 часа под обратен хладник и се кон-центрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 93:7 етилацетат/хексан, за да даде 3.80 г (80%) отжелания продукт. МС (0С1/Г\1Н3) ιτι/ζ 355 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.70 (з,1Н), 7.46-7.32 (т, 2Н), 7.38-7.37 (т, 1Н), 7.29-7.25 (т, 1Н), 4.26 (з, ЗН), 3.76 (з,ЗН). Пример 43Е 5-(3-хлорфенил)-6-(хидроксиметил)-1-метил-2-оксо-1.2-дихидро-3- пиридинкарбонитрил Смес от продукта от Пример 43ϋ (2.30 г, 6.7 ммола) с СаСО3 (3.4 г, 33.8ммола) се нагрява 12 часа под обратен хладник в смес от вода (50 мл) идиоксан (100 мл), след което се охлажда до стайна температура и концен-трира. Концентратът се разпределя между вода и етилацетат и се довеждадо рН 4 с 1Ν НС1. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и събранитеорганични фази се промиват със солев разтвор, сушат се (МдЗО4), филтру- 73 ват се и се концентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:1 етилацетат/хексан, за да даде1.25 г (67%) от желания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 292 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР(ДМСО-06) δ 7.75 (5, 1Н), 7.42-7.40 (т, 2Н), 7.32-7.31 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н),4.59 (с1, 2Н), 3.83 (з, ЗН), 2.45 (1,1Н). Пример 43Р (4-хлорфенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метанол Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1В на 4-цианобензалдехида с 4-хлорбензалдехид. <· Пример 43С 5-(3-хлорфенил)-6-(((4-хлорфенил) (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)- метил)-1 -метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Смес от продукта от Пример 43Р (100 мг, 0.45 ммола), от Пример 43Е(0.1 мг, 0.37 ммола) и р-толуенсулфонова киселина (0.1 г) в бензен (20 мл) сенагрява 10 часа под обратен хладник при условия на 0еап-81агк, разреждасе с етилацетат (10 мл), промива се с 2М Ма2СО3 и солев разтвор, суши се(Мд8О4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства спрепаративна ВЕТХ с елуент 0.1:100 трифлуороцетна киселина/ ацетони-г трил, за да даде 30 мг (17%) от желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 479 (М+Н)+;1Н ЯМР (СО3СЮ) δ 8.75 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.41-7.26 (т, 8Н), 7.15-7.10 (т, 1Н), 5.77 (з, 1Н), 4.64-4.47 (т, 2Н), 3.76 (з, ЗН). Пример 44 4-(((4-(3-хлорфенил)-6-оксо-1,6-дихидро-3-пиридинил)метокси)(1 -метил-1 Н- имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Продуктът от Пример 38ϋ (156 мг, 0.36 ммола) се обработва с оцетнакиселина (20 мл) и вода (5 мл), нагрява се 12 часа при 90°С, охлажда се достайна температура и се концентрира. Концентратът се обработва с 2ММа2СО3 и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се сушат върху(МдЗО4), филтруват се и се концентрират, за да дадат желания продукт под 74 формата на сол на оцетната киселина. МС (ХЙАН) т/ζ 431 (М+Н)+; 1Н ЯМР(МеОН-с14) δ 7.88 (з, 1Н), 7.67-7.69 (сю, 2Н), 7.57 (з, 1Н), 7.47-7.39 (т, ЗН), 7.34(ό, 2Н), 7.28 (01, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.40 (з, 1Н), 5.62 (з, 1Н), 4.35 (ά, 1Н), 4.25 (ά,1Н), 3.41 (з, ЗН),3.66 (з, ЗН). Пример 45 4-(((4-(3-хлорфенил)-1 -метил-6-оксо-1,6-дихидро-3-пиридинил)метокси)(1 - метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрилРазтвор на продукта от Пример 44 (0.041 г, 0.1 ммола) в ДМФ (1.0 мл) се обработва при 0°С с 60% ИаН в минерално масло (4 мг, 0.1 ммол),разбърква се 15 минути, обработва се при 0°С с разтвор на йодметан (15.6мг, 0.11 ммола) в ДМФ (0.5 мл), разбърква се 30 минути, разрежда се сетилацетат, промива се с вода и солев разтвор, суши се (МдЗО4), филтрувасе и се концентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хромато-графия върху силикагел с елуент 10:1:0.1 Е1ОАс/МеОН/1\1Н4ОН, за да дадежелания продукт. МС (ХЙАН) т/ζ 431 (М+Н)+; 1Н ЯМР (МеОН-ф) δ 8.92 (з,1Н), 8.19 (з, 1Н), 7.73 (ά, 2Н), 7.50-7.41 (т, 5Н), 7.32 (ό, 2Н), 7.24 (з, 1Н), 6.67 (з,1Н), 5.86 (з, 1Н), 4.52 (с), 1Н), 4.40 (ό, 1Н), 3.79 (з, ЗН), 3.67 (з, ЗН). Пример 46 !\1-(5-циано-2-(((4-цианофенил) (1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)- фенил)-2-тиофенсулфонамид Пример 46А 1-(бромметил)-4-йод-2-нитробензен Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 31В напродукта от Пример 31А с 4-йод-1-метил-2-нитробензен. Пример 46В 4-(Ц4-йод-2-нитробензил)окси)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)- бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 1С напродукта от Пример 1А с този от Пример 46А. 75 Пример 46С 4-(((2-амино-4-йодбензил)окси)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)- бензонитрил Разтвор на продукта от Пример 46В (0.8 г, 2.1 ммола) в метанол (50мл) се обработва при стайна температура с ЗпС12'2Н2О (1.41 г, 6.3 ммола) иконцентрирана НС1 (20 мл), разбърква се 12 часа и се концентрира. Кон-центратът се обработва с воден разтвор на №ОН и се екстрахира с етил-ацетат. Събраните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се(Мд5О4), филтруват се и се концентрират. Концентратът се пречиства с ко-лонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент СН2С12:СН3ОН:ΝΗ4ΟΗ (100:3:3 об.), за да даде желания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 445(М+Н)+. Пример 46Р 1Ч-(2-(((4-цианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5- йодфенил)-2-тиофенсулфонамид Разтвор на продукта от Пример 46С (0.1 г, 0.23 ммола) в дихлорметан(5 мл) се обработва при стайна температура с 2-тиофенсулфонилхлорид(0.043 г, 0.24 ммола) и пиридин (0.2 мл), разбърква се 2 дни и се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент СН2С12:СН3ОН:ΝΗ4ΟΗ (100:3:3 об.), за да даде желания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 590(М+Н)+. Пример 46Е 1Ч-(5-циано-2-(((4-иианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)- фенил)-2-тиофенсулфонамид Разтвор на продукта на Пример 46ϋ (0.10 г, 0.17 ммола) в ДМф (2 мл)се обработва с Ζη(ΰΝ)2 (11 мг, 0.093 ммола), Рб(РРИ3)4 (10.8 мг, 0.00935ммола), продухва се с азот, нагрява се 5 часа при 80°С, охлажда се достайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода и солевразтвор, суши се (МдЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се 76 пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент СН2С12:ΟΗ3ΟΗ:ΝΗ4ΟΗ (100:3:3 об.), за да даде желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 490(М+Н)+; 1Н ЯМР (СЬС13) δ 7.72-7.69 (т, ЗН), 7.60-7.57 (т, 2Н), 7.47-7.42 (т, 4Н),7.30 (ό, 1Н), 7.06-7.01 (т, 2Н), 5.79 (з, 1Н), 4.45 (б, 1Н), 4.43 (ά, 1Н), 3.37 (з, ЗН). Пример 47 М-(5-циано-2-(((4-цианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)- фенил)-4-метилбензенсулфонамид Желаното съединение се получава чрез заместване в Пример 46 на2-тиофенсулфонилхлорида с 4-толуенсулфонилхлорид. МС (ЕСЙ) ιτι/ζ 498(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.72-7.69 (т, ЗН), 7.53-7.47 (т, 6Н), 7.38 (άά, 1Н),7.24-7.19 (т, ЗН), 7.00 (δ, 1Н), 5.55 (δ, 1Н), 4.48 (б, 1Н), 4.37 (ό, 1Н), 3.36 (δ, ЗН),2.40 (δ, ЗН). Пример 48 5-(3-хлорфенил)-6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)- метил)-1 -метил-2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Разтвор на продукта от Пример 43Е (1.0 г, 3.64 ммола) и от Пример 1В(776 мг, 3.64 ммола) в толуен (20 мл) се обработва с р-толуенсулфоновакиселина (1.04 г, 5.46 ммола), нагрява се 5 часа под обратен хладник приусловия на 0еап-51агк и се охлажда до стайна температура. Остатъчнияттолуен се декантира, оставяйки гъсто масло, което се разтваря в етил-ацетат с минимално количество метанол. Полученият разтвор се промивапоследователно с наситен разтвор на МаНСО3, вода и солев разтвор, сушисе (МдЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с дихлорметан, след това с99:1 до 49:1 дихлорметан/метанол, за да даде желания продукт. МС (ЕСЙ)т/ζ 470 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, С0300) δ 8.01 (δ, 1Н), 7.70 (ά, 2Н), 7.56 (δ,1 Η), 7.44 (ά, 2Η), 7.36-7.30 (т, ЗН), 7.16-7.13 (δ, 1 Η), 6.71 (δ, 1Η), 5.69 (δ, 1 Η),4.53 (д, 2Η), 3.78 (δ, ЗН), 3.37 (δ, ЗН). 77 Пример 49 6-(((4-иианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5-(3.5- дифлуорфенил)-1 -метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 49А 5-бром-6-(бромметил)-1-метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43ϋпродукта от Пример 43С с този от Пример 43В. МС (ЕСЙ) т/ζ 305 (М+Н)+;1Н ЯМР (300 ΜΗζ, СО3СЮ) δ 8.27 (з, 1Н), 4.81 (з, 2Н), 3.76 (з, ЗН). Пример 49В * 5-бром-6-(хидроксиметил)-1 -метил-2-оксо-12-дихидро-З- пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43Епродукта от Пример 43ϋ с този от Пример 49А. МС (ЕСЙ) т/ζ 243 (М+Н)+;1Н ЯМР (500 ΜΗζ, ДМСО-б6) δ 8.43 (з, 1Н), 5.86 (1,1Н), 4.65 (ό, 2Н), 3.63 (з, ЗН). Пример 49С 5-(3.5-дифлуорфенил)-6-(хидроксиметил)-1-метил-2-оксо-1.2-дихидро-З- пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43С, респ.на продукта от Пример 43В и 3-хлорфенилборната киселина с продукта отПример 49В и 3,5-дифлуорфенилборна киселина. Пример 49Р 6-(((4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5-(3.5- дифлуорфенил)-1 -метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 48 напродукта от Пример 43Е с този от Пример 49С. Разтвор на пречистенияпродукт в 4М НС! в диоксан (2 мл) се разбърква 1 час и се концентрира.Концентратът се обработва с вода (2 мл) и се лиофилизира, за да дадехидрохлоридната сол. МС (ЕСЙ) т/ζ 472 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ДМСО-ά6) δ 8.97 (з, 1 Η), 8.20 (з, 1 Η), 7.84 (ό, 2Η), 7.48 (ό, 2Η), 7.35-7.23 (т, 2Н), 7.15- 78 6.95 (т, 2Н), 5.96 (δ, 1 Η), 4.52 (άά, 2Н), 3.65 (δ, ЗН), 3.59 (δ, ЗН). Пример 50 6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-1 -метил-2- оксо-5-(3-трифлуорметокси)фенил)-1,2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 50А 1.6-диметил-2-оксо-5-(3-трифлуорметокси)фенил)-1,2-дихидро-З- пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава, чрез заместване в Пример 43С на 3-фенилборната киселина с 3-трифлуорметоксифенилборна киселина. 1НЯМР (500 ΜΗζ, СОС13) δ 7.70 (δ, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.29-7.25 (т, 1Н), 7.08-7.07 (т, 1Н), 3.68 (δ, ЗН), 2.38 (δ, ЗН). Пример 50В 6-(бромметил)-1метил-2-оксо-5-(3-(трифлуорметокси)фенил)-1,2-дихидро-З- пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43ϋ напродукта от Пример 43С с този от Пример 50А. 1Н ЯМР (500 ΜΗζ, ΟϋΟΙ3) δ7.71 (δ, 1 Η), 7.54 (ί, 1 Η), 7.35-7.31 (т, 2Η), 7.28-7.26 (т, 1 Η), 4.24 (2Н), 3.79 (δ,ЗН). Пример 50С 6-(хидроксиметил)-1метил-2-оксо-5-(3-(трифлуорметокси)фенил)-1.2- дихидро-3-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43Е напродукта от Пример 43ϋ с този от Пример 50В. МС (ЕСЙ) ιτι/ζ 325 (М+Н)+;1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΟϋΟΙ3) δ 7.70 (δ, 1Н), 7.46-7.41 (т, 1Н), 7.25-7.21 (т, 1Н),7.19-7.16 (т, 1Н), 4.51 (з, 2Н), 3.77 (δ, ЗН). Пример 50Р 6-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-1 -метил-2- оксо-5-(3-трифлуорметокси)фенил)-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 48 79 на продукта от Пример 43Е с този от Пример 50С. МС (ЕСЙ) ιτι/ζ 520(М + Н)+; 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, СО3СЮ) δ 8.04 (з, 1Н), 7.70-7.66 (т, 2Н), 7.55-7.41(т, 4Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.27-7.24 (т, 1Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 6.69-6.68 (т, 1Н),5.68 (з, 1Н), 4.55 (аЬя, 2Н), 3.78 (ЗН), 3.35 (з, ЗН). Пример 51 6-(((4-иианофенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5-(3,5- дихлорфенил)-1 -метил-2-оксо-1 ,2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 51А 5- (3.5-дихлорфенил)-6-(хидроксиметил)-1-метил-2-оксо-1,2-дихидро-З- пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43С съот-ветно на 3-хлорфенилборна киселина и продукта от Пример 43В с 3,5-дихлорфенилборна киселина и с продукта от Пример 49В. Пример 51В 6- (((4-цианофенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5-(3.5- дихлорфенил)-1-метил-2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава, чрез заместване в Пример 48 напродукта от Пример 43Е с този от Пример 51А. МС (ЕСЙ) ηη/ζ 504 (М+Н)+; Г“ 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, ДМСО-άθ) δ 8.20 (з, 1Н), 7.78 (ό, 2Н), 7.63 (сЮ, 1Н), 7.56 (сю,1Н), 7.41 (ό, 2Н), 7.45 (ά, 2Н), 6.49 (ό, 1Н), 5.77 (з, 1Н), 4.42 (ς, 2Н), 3.64 (з, ЗН),3.38 (з, ЗН); Анализ, изчислен за Ο^Η^Ο^ΝδΟ^ΟΛδϋ^Ο^: С, 58.55; Н; 3.70; Ν,12.91. Измерен: С, 58.55; Н, 3.57; Ν, 12.72. Пример 52 5-(3-хлорфенил)-6-(((4-ииано-3-флуорфенил) (1 -метил-1 Н-имидазол-5- ид)метокси)метил)-1-метил-2-оксо-1.2-дихидро-3-пиридинкарбонитрил Пример 52А Метилов 4-циано-З-флуорбензоат Разтвор на 4-бром-2-флуорбензонитрил (10.0 г, 0.05 мола) в метанол(150 мл) се обработва с (1,1-бис(дифенилфосфино)фероцен)-дихлорпала- 80 диев(П) комплекс с дихлорметан (1:1) (0.408 г, 0.5 ммола) и триетиламин(13.9 мл), нагрява се при 115°С под налягане 450 ρδϊ (31.5 бара) СО в продъл-жение на 24 часа, охлажда се до стайна температура, филтрува се и секонцентрира, за да даде желания продукт с достатъчна чистота за използ-ване по-нататък без допълнително пречистване. Пример 52В 2-флуор-4-(хидроксиметил)бензонитрил Разтвор на продукта от Пример 52А (1.0 г, 5.58 ммола) в ТХф (20 мл)се обработва при стайна температура с разтвор на СаС12 (1.24 г, 11.16ммола) в етанол (20 мл). Полученият разтвор се обработва с №ВН4 (845 мг,22.33 ммола) в продължение на 20 минути, разбърква се 1.25 часа, следтова се закалява бавно с наситен разтвор на амониев хлорид (100 мл) и секонцентрира. Остатъчната водна част се екстрахира с етилацетат (3 х 100мл) и събраните екстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и се концен-трират, за да дадат желания продукт. МС (ХЙАН) ητι/ζ 169 (Μ+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР(300 ΜΗζ, СОС13) δ 7.60 (1,1Н), 7.29-7.23 (т, 2Н), 4.80 (з, 2Н). Пример 52С 2-флуор-4-формилбензонитрил Разтвор на продукта от Пример 52В (1.23 г, 8.17 ммола) в 1,4-диоксан(30 мл) се обработва с МпО2, нагрява се 1 час при 100°С и се охлажда достайна температура. Охладеният разтвор се филтрува през диатомит(целит) върху синтерована фуния, като се промива с дихлорметан/метанол1:1 (200 мл). Филтратът се концентрира и концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с градиент на елуента от19:1 до 4:1 хексан/етилацетат, за да даде желания продукт. МС (ХЙАН) т/ζ149 (М+Н)+; 1НЯМР (300 ΜΗζ, СОС13) δ 10.6 (з, 1Н), 7.88-7.71 (т, ЗН). Пример 52Р 2-флуор-4-(хидрокси(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Разтвор на 5-йод-1-метил-1 Н-имидазол (250 мг, 1.2 ммола) в 81 дихлорметан (2 мл) се обработва при 0°С с ЗМ фенилмагнезиев бромид вдиетилов етер (0.4 мл, 1.2 ммола), разбърква се 30 минути, затопля се достайна температура, разбърква се 30 минути, охлажда се до 0°С и се обра-ботва с разтвор на продукта от Пример 52С (150 мг, 1.0 ммол) в дихлор-метан (1 мл). Сместа се затопля до стайна температура, разбърква се 2 днии се закалява с етилацетат и наситен разтвор на амониев хлорид. Воднатафаза се екстрахира с етилацетат (2 х 100 мл) и събраните органични слоевесе сушат (МдЗО4), филтруват се и се концентрират. Концентратът серазтваря в 1:1 етилацетат/диетилов етер, филтрува се, промива се с 1:1етилацетат/диетилов етер и се суши за получаване на желания продукт.1НЯМР (400 ΜΗζ, СО3СЮ) δ 7.91 (сю, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 7.51 (ΰ, 1Н), 7.42-7.38 (т,1Н), 6.42 (з, 1Н), 6.28-6.24 (т, 1Н), 5.93-5.91 (т, 1Н), 3.52 (з, ЗН). Пример 52Е 5-(3-хлорфенил)-6-(((4-циано-3-флуорфенил) (1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)-1-метил-2-оксо-1,2-дихидро-3-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 48 напродукта от Пример 1В с този от Пример 52ϋ. МС (ЕСЙ) ιτι/ζ 488 (М+Н)+; 1НЯМР (500 ΜΗζ, ΰϋ3Οϋ) δ 8.01 (3, 1 Η), 7.74-7.71 (т, 1 Η), 7.57 (з, 1 Η), 7.42-7.35(т, 2Η), 7.31-7.24 (т, ЗН), 7.17-7.15 (т, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 5.72 (з, 1Н), 4.55 (η,2Н), 3.78 (з, ЗН), 3.38 (з, ЗН). Пример 53 5-(3-хлорфенил)-6-(((4-циано-2-флуорфенил) (1-метил-1 Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)-1-метил-2-оксо-1,2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 53А 4-(бромметил)-3-флуорбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 43ϋ напродукта от Пример 43С с З-флуор-4-метилбензонитрил. 1Н ЯМР (300 ΜΗζ,СОС13) δ 7.56-7.36 (т, ЗН), 4.50-4.49 (т, 2Н). Пример 53В 82 3-флуор-4-(хидроксиметил)бензонитрил Желаният продукт се получавата чрез заместване в Пример 43Е напродукта от Пример 43ϋ с този от Пример 53А. МС (ХЙАН) т/ζ 169 (М+ΝΗ4)+; 1Н ЯМР (300 ΜΗζ, СОС13) δ 7.64-7.58 (т, 1Н), 7.29-7.22 (т, 2Н), 4.79 (з,2Н). Пример 53С З-флуор-4-формилбензонитрил Разтвор на продукта от Пример 53В (340 мг, 2.25 ммола) в дихлор-метан (10 мл) се обработва при стайна температура с перйодинан на Оеап-Магйп (1.9 г, 4.5 ммола), разбърква се 5 минути и се концентрира. Концен-тратът се разтваря в етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриевхидрогенкарбонат, суши се (МдЗО4), филтрува се и се концентрира.Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силика-гел с елуент 10:1 хексан/етилацетат, за да даде желания продукт. 1Н ЯМР(500 ΜΗζ, СОС13) δ 10.42 (з, 1Н), 8.01 (άά, 1Н), 7.62-7.58 (т, 1Н), 7.54 (άά, 1Н). Пример 53Р 3-флуор-4-(хидрокси(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 52ϋ напродукта от Пример 52С с този от Пример 53С. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΟϋΟΙ3) δ8.44 (з, 1 Η), 7.93 (ί, 1 Η), 7.61 (άά, 1 Η), 7.42 (άά, 1 Η), 6.69 (з, 1 Η), 4.89 (з, 3Η). Пример 53Ε 5-(3-хлорфенил)-6-(((4-ииано-2-флуорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)-1-метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 48 напродукта от Пример 1В с този от Пример 53ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 488 (М+Н)+; 1НЯМР (300 ΜΗζ, СО3ОО) δ 8.02 (з, 1Н), 7.64-7.51 (т, 4Н), 7.43-7.29 (т, ЗН), 7.17-7.13 (т, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 5.88 (з, 1Н), 4.59 (ς, 2Н), 3.77 (з, ЗН), 3.51 (з, ЗН). Пример 54 6-(((3-хлор-4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5-(3- 83 хлорфенил)-1 -метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Пример 54А 2-хлор-4-йодбензонитрил Разтвор на 4-амино-2-хлорбензонитрил (30.5 г, 0.2 мола) в 1:1 диети-лов етер/ЗМ НС1 (600 мл) се обработва при 0°С, на капки, в продължение на15 минути, с разтвор на натриев нитрит (18 г, 0.26 мола) във вода (100 мл),разбърква се 15 минути, след което се обработва в продължение на 45минути, на капки, с разтвор на калиев йодид (50 г, 0.3 мола) във вода (50мл), затопля се до стайна температура и се разбърква 1.5 часа. Органич-ната фаза се промива с вода (3 х 100 мл) и събраните водни слоеве сеекстрахират с диетилов етер. Събраните органични слоеве се смесват,промиват се последователно с наситен разтвор на МаНСО3, с 25% Ма232О3и солев разтвор, сушат се (МдЗО4), филтруват се и се концентрират.Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върхусиликагел с елуент 19:1 хексан/етилацетат, стрива се с хексан и се суши заполучаване на желания продукт. Пример 54В Метилов З-хлор-4-цианобензоат Желаният продукт се получава, като в Пример 52А 4-бром-2-флуор-бензонитрила се замени с продукта от Пример 54А. Пример 54С 2-хлор-4-(хидроксиметил)бензонитрил Желаният продукт се получава, като в Пример 52В продукта отПример 52А се замени с продукта от Пример 54В. Пример 54Р 2-хлор-4-формилбензонитрил Желаният продукт се получава, като в Пример 52С продуктът отПример 52В се замени с продукта от Пример 54С. 84 Пример 54Е 2-хлор-4-(хидрокси(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил)бензонитрил Желаният продукт се получава, като в Пример 1В 4-цианобенз-алдехида се замени с продукта от Пример 54ϋ. МС (ЕСЙ) ιτι/ζ 248 (М + Н)+. Пример 54Р 6-(((3-хлор-4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-5-(3- хлорфенил)-1 -метил-2-оксо-1.2-дихидро-З-пиридинкарбонитрил Желаният продукт се получава, като в Пример 48 продукта от Пример43Е се замени с продукта от Пример 54Е. Суровият продукт се пречиства спрепаративна ВЕТХ с елуент 0.1:100 трифлуороцетна киселина/ацето-нитрил, за да даде желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 504 (М+Н)+; 1Н ЯМР (500ΜΗζ, Οϋ3Οϋ) δ 8.88 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.81 (с1, 1Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.46-7.35 (т,4Н), 7.28-7.27 (т, 1Н), 7.16-7.14 (т, 1Н), 5.82 (з, 1Н), 4.65 (άά, 2Н), 3.78 (з, ЗН),3.67 (з, ЗН). Пример 55 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н- имидазол-5-ил)етокси)бензонитрил Пример 55А 3-бром-4-(етоксиметокси)бензонитрил Разтвор на З-бром-4-хидроксибензонитрил (25 г, 125 ммола) в ТХФ(375 мл) се обработва при стайна температура с 95% №Н (4.3 г, 170 ммола),на няколко порции. Получената суспензия се нагрява 30 минути при 60°С,обработва се с хлорметил-етилетер (25 г, 260 ммола) и сместа се разбъркваоще 2 часа при 60°С. Реакционната среда се охлажда до стайна темпера-тура, концентрира се до вискозна маса, обработва се с вода (200 мл) и сефилтрува. Твърдият продукт се изсушава около 16 часа под вакуум вприсъствие на Р2О5, за да даде 30 г (95%) от желания продукт. МС (ϋΟ/ΝΗ3)т/ζ 273, 275 (Μ+Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.84 (ά, 1 Η), 7.56 (όά, 1 Η), 7.25 (ό, 85 1 Η), 5.35 (δ, 2Η), 3.76 (η, 2Η), 1.23 (ί, 3Η). Пример 55Β 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(етоксиметокси)бензонитрил Смес от продукта от Пример 55А (2.6 г, 10 ммола), 3,4-(метиленди-окси)фенилборна киселина, толуен (40 мл) и 2М воден разтвор на Ма2СО3(40 мл) се продухва с азот, обработва се с тетракис(трифенилфосфин)пала-дий(0) (0.45 г, 0.39 ммола), нагрява се около 16 часа под обратен хладник,охлажда се до стайна температура, след което се разпределя между водаи етилацетат. Органичната фаза се промива с 2М №2СО3 и солев разтвор,суши се (Ма28О4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пре-чиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 85:15хексан/етилацетат, за да даде 2.8 г (95%) от желания продукт. МС (ΟΟΙ/ΝΗ3)т/ζ 315 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.56 (т, 2Н), 7.30 (ό, 1Н), 6.97 (ά, 1Н),6.90 (а, 1Н), 6.88 (3,1Н), 6.01 (δ, 2Н), 5.25 (δ, 2Н), 3.68 (η, 2Н), 1.20 (I, ЗН). Пример 55С 3-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-хидроксибензонитрил Разтвор на продукта от Пример 55В (2.8 г, 9.5 ммола) в ТХф (35 мл),вода (7 мл), МеОН (3 мл) и 37% НС1 (2 мл) се нагрява 75 минути под обратенхладник, охлажда се до стайна температура, концентрира се и се разпре-деля между етилацетат и вода. Органичната фаза се промива със солевразтвор, суши се (Ма2ЗО4), филтрува се и се концентрира, за да даде 2.2 г(97%) от желания продукт. МС (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 257 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР(СОС13) 8 7.53 (аа, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 7.03 (а, 1Н), 6.95 (а, 1Н), 6.87 (т, 2Н), 6.04(з, 2Н). Пример 55Р 3-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)бензонитрил Смес от 4-цианофенацилбромид (2.7 г, 12 ммола), продукта от Пример55С (2.2 г, 9.2 ммола) и К2СО3 (1.8 г, 13 ммола) в ДМф (20 мл) се разбърква впродължение на 2.5 часа при стайна температура и под сушителна тръба, 86 след което се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза сепромива със солев разтвор и събраните водни фази се екстрахират сетилацетат. Събраните органични фази се сушат (Ма2ЗО4), филтруват иконцентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 70:30 хексан/етилацетат, за да даде 2.9 г (86%) отжелания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 400 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.98(т, 2Н), 7.75 (т, 2Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.55 (с!с1,1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.90 (сю, 1Н), 6.87(φ 1Н), 6.01 (з, 2Н), 5.32 (з, 2Н). Пример 55Е С 3-(1.3-бензопиоксол-5-ил)-4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н- имидазол-5-ил)етокси)бензонитрил Разтвор на 1-метил-2-(триетилсилил)-1Н-имидазол (2.0 г, 10 ммола) вТХф (25 мл) се обработва при -78°С, на капки, с 1.7М трет.-бутиллитий впентан (6.0 мл, 10.2 ммола), разбърква се 30 минути, след това се прибавя(наведнъж) разтвор на продукта от Пример 55ϋ (2.9 г, 7.6 ммола) в ТХф (25мл) и се разбърква 1 час. Сместа се закалява с метанол (2 мл), обработвасе с 1 .ОМ тетрабутиламониев флуорид в ТХф (10 мл) и се затопля до стайнатемпература. След 1 час реакционната среда се разпределя между вода и С етилацетат. Органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се(№2ЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства чрезстриване с етилацетат, за да даде 1.5 г (42%) от свободната база. Твърдиятпродукт се суспендира в ΟΗ3ΟΝ (20 мл), обработва се с 2Ν НС1 (3 мл),концентрира се, разтваря се във вода (50 мл), охлажда се до замръзване исе лиофилизира за получаване на хидрохлоридната сол. МС (ЕСЙ) т/ζ 465(М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-άθ) δ 9.05 (з, 1Н), 7.99 (ά, 1Н), 7.80 (сю, 1Н), 7.75 (ά,2Н), 7.67 (ό, 1Н), 7.46 (ό, 2Н), 7.44 (ф 1Н), 7.11 (з, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 6.83 (ф 1Н),6.79 (сю, 1Н), 6.10 (ά, 2Н), 4.75 (ά, 1Н), 4.60 (ά, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под воден пик);Анализ, изчислен за С27Н21С11Ч404'1.00Н20: С, 62.49; Н, 4.47; Ν, 10.80.Измерен: С, 62.31; Н, 4.28; Ν, 10.75. 87 Пример 56 3-(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1 -метил-1 Н- имидазол-5-ил)етокси)бензонитрилРазтвор на (диетиламино)серен трифлуорид (1.8 мл, 2.4 г, 14.8 ммола) в дихлорметан (160 мл) се обработва при -10°С с продукта от Пример 55Е(1.1 г, 2.4 ммола), разбърква се 1 час, излива се върху лед, след което серазпределя между 2М Ма2СО3, изопропанол и дихлорметан. Органичнатафаза се промива със солев разтвор, суши се (Иа2ЗО4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 98.5:1.5:0.25 етилацетат/етилацетат/конц. ΝΗ4ΟΗ,за даде 0.94 г (85%) от свободната база. Твърдият продукт се суспендира вΟΗ3ΟΝ (20 мл), обработва се с 2Ν НС! (3 мл), концентрира се, разтваря севъв вода (50 мл), охлажда се до замръзване и се лиофилизира заполучаване на хидрохлоридната сол. МС (ЕСЙ) т/ζ 467 (М+Н)+; 1НЯМР(ДМСО-06) δ 9.12 (з, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.90 (а, 2Н), 7.85 (аа, 1Н), 7.70 (а, 1Н),7.49 (ά, ЗН), 6.90 (а, 1Н), 6.72 (аа, 1Н), 6.68 (а, 1Н), 6.10 (т, 2Н), 5.08, 5.00 (идвата т, общо 2Н), 3.45 (з, ЗН); Анализ, изчислен за Ο27Η20ΟΙΝ4Ο3Ό.90Η2Ο: С,62.47; Н, 4.23; Ν, 10.79. Измерен: С, 62.50; Н, 4.48; Ν, 10.76. Пример 57 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- метокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 57А 6-(етоксиметокси)-3’-метокси-1,1 ’-бифенил-3-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4- (метилендиокси)фенилборната киселина с 3-метоксифенилборна киселина.МС (ϋα/ΝΗ3) т/ζ 301 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.61 (а, 1Н), 7.60 (аа,1Н), 7.36 (а, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 5.25 (з,2Н), 3.85 (з, ЗН), 3.68 (η, 2Н), 1.20 (I, ЗН). 88 Пример 57В 6-хидрокси-3’-метокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55С напродукта от Пример 55В с този от Пример 57А. МС (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 243(Μ + Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (С0С13) δ 7.57 (т, 2Н), 7.45 (сю, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.00(т, 2Н), 6.92 (т, 1Н), 5.81 (з, 1Н), 3.87 (з, ЗН). Пример 57С 6-(2-(4-чианофенил)-2-оксоетокси)-3’-метокси-1.Г-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 57В. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 386(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.95 (т, 2Н), 7.72 (т, 2Н), 7.63 (ά, 1Н), 7.58(сю, 1Н), 7.32 (άό, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 5.30 (з, 2Н), 3.83(5, ЗН). Пример 57Р 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- метокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 57С. МС (ХЙАН) т/ζ 451 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСОю6) δ 9.03 (з, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.83 (сю, 1Н), 7.72 (ά, 1Н), 7.64 (ό,2Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.33 (с1, 2Н), 7.28 (сю, 1Н), 7.11 (з, 1Н), 6.96 (сю, 1Н), 6.92 (сю,1Н), 6.96 (сю, 1Н), 6.92 (с!с1, 1Н), 6.82 (ά, 1Н), 4.71 (ά, 1Н), 4.54 (ά, 1Н), 3.79 (з,ЗН), 3.35 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен за 027Η230ΙΝ403Ό.95Η20:С, 64.34; Н, 4.98; Ν, 11.11. Измерен: С, 64.27; Н, 4.83; Ν, 11.12. Пример 58 6- (2- (4-цианофенил)-2-флуор-2- (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил) етокси) -3’- метокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 57ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 453 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСОюе) δ 8.99 (з, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 7.87 (сю, 1Н), 7.82 (ύ, 2Н), 7.74 (ά, 89 1 Η), 7.48 (ό, 1 Η), 7.40 (ά, 2Η), 7.25 (сИ, 1 Η), 6.94 (сю, 1 Η), 6.82 (άό, 1 Η), 6.78 (ό, 1 Η), 5.03 (δ, 1 Η), 4.96 (δ, 1 Η), 3.77 (δ, 3Η), 3.40 (δ, ЗН-под водния пик); Анализ,изчислен за СгуР^С^О^ .65Н2О: С, 62.52; Н, 4.92; Ν, 10.80. Измерен: С,62.49; Н, 4.72; Ν, 10.64. Пример 59 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3- хинолин-8-илбензонитрил Пример 59А 4-(етоксиметокси)-3-хинолин-8-илбензонитрилч* Желаният продукт се получава чрез заместване на 3,4-(метилен- диокси)фенилборна киселина с 8-хинолинборна киселина и прибавяне наетанол (25 мл) и на иС1 (1.0 г, 23 ммола) към реакционната среда на Пример55В. Пречистването чрез колонна флеш-хроматография върху силикагел селуент 2:1 хексан/етилацетат дава желания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 305(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.86 (сю, 1 Η), 8.20 (сю, 1 Η), 7.88 (ΰά, 1 Η), 7.70 (т,2Η), 7.63 (т, 2Η), 7.43 (т, 1 Η), 7.38 (т, 1 Η), 5.10 (δ, 2Η), 3.52 (ς, 2Η), 1.12 (1, ЗН). Пример 59В 4-хидрокси-3-хинолин-8-илбензонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55С на продукта от Пример 55В с този от Пример 59А. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 247(М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.93 (сю, 1Н), 8.40 (άά, 1Н), 7.98 (сю, 1Н), 7.88 (άά,1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.65 (сю, 2Н), 7.60 (сю, 1Н), 7.20 (ΰ, 1Н). Пример 59С 4-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-3-хинолин-8-илбензонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ на продукта от Пример 55С с този от Пример 59В. Пречистването с колоннафлеш-хроматография върху силикагел с елуент 1:1 хексан/етилацетат даважелания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 390 (М+Н)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.80 (сю,1Н), 8.20 (όά, 1Н), 7.87 (сю, 1Н), 7.68 (т, 4Н), 7.48 (т, 2Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.40 (сю, 90 1 Η), 7.03 (ό, 1Η), 5.11 (5, 2Η). Пример 59Ρ 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3- хинолин-8-илбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 59С. МС (ХЙАН) т/ζ 472 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 8.99 (з, 1Н), 8.85 (όά, 1Н), 8.70 (Ьг ά, 1Н), 8.20 (ό, 1Н), 7.96(άά, 1Н), 7.74 (т, ЗН), 7.65 (т, 2Н), 7.44 (ά, 1Н), 7.27 (ό, 2Н), 7.00 (Ьг з, 1Н), 6.69(ό, 2Н), 4.65 (ά, 1Н), 4.38 (Ь, 1Н), 3.18 (з, ЗН); Анализ, изчислен заС29Н23С121\15О22.30Н2О: С, 59.45; Н, 4.75; Ν, 11.95. Измерен: С, 59.47; Н, 4.76; Ν,11.78. Пример 60 4-(2-(4-иианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3- хинолин-8-илбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 59ϋ. МС (ХЙАН) т/ζ 474 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-Ь6) δ 9.12 (з, 1Н), 8.86 (ά, 1Н), 8.78 (т, 1Н), 8.21 (ά, 1Н), 8.00 (т,2Н), 7.75 (т, ЗН), 7.63 (Ь, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 6.83 (ά, 2Н), 4.90 (т,2Н), 3.20 (з, ЗН); Анализ, изчислен за С29Н22С12РМ5О,1.85Н2О: С, 60.08; Н, 4.47;Ν, 12.08. Измерен: С, 60.07; Н, 4.42; Ν, 12.13. Пример 61 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’,4’- дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 61А 6-(етоксиметокси)-3’.4’-дифлуор-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3,4-дифлуорфенилборна кисели-на. МС (ОС1/1ЧН3) т/ζ 307 (Μ + Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.62 (сю, 1Н), 7.56(ά, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 3.68 (ς, 91 2Н), 1.20(1, ЗН). Пример 61В 3’.4’-дифлуор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55С на продукта от Пример 55В с този от Пример 61А. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 249(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.57 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.03 (ό,1Н), 5.68 (5,1Н). Пример 61С 6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-3’.4’-дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил С Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ на продукта от Пример 55С с този от Пример 61 В. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 392(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.00 (т ,2Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.39(т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 6.87 (ΰ, 1Н), 5.40 (з, 2Н). Пример 61Р 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’.4’-дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 61С. МС (ЕСЙ) т/ζ 457 (М+Н)+; С 1НЯМР (ДМСО-с16) δ 9.07 (з, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.88 (сю, 1Н), 7.78 (ό, 1Н), 7.73 (ά,2Н), 7.45 (т, 5Н), 7.18 (т, 2Н), 4.78 (ό, 1Н), 4.64 (ά, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под воднияпик); Анализ, изчислен за С26Н19С1Р2М402'0.50Н20: С, 62.22; Н, 4.02; Ν, 11.16.Измерен: С, 62.20; Н, 3.78; Ν, 11.10. Пример 62 6-(2-(4-иианофенил)-2-флуор-2-(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’.4’- дифлуор-1,1 ’-бифенил-3-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 56 на продукта от Пример 55Е с този от Пример 61 ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 459 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 9.06 (3, 1Н), 8.07 (ά, 1Н), 7.92 (сю, 1Н), 7.88 (ά, 2Н), 7.80 (ά,1Н), 7.53 (ΰ, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.41 (бею, 2Н), 7.27 (сюс1. 1Н), 7.10 (т, 1Н), 5.09 92 (т, 1 Η), 5.02 (з, 1Н), 3.43 (з, ЗН); Анализ, измислен за С26Н18С1Р3М4О‘0.90Н2О:С, 61.10; Н, 3.90; Ν, 10.96. Измерен: С, 61.14; Н, 4.06; Ν, 10.86. Пример 63 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-4’- (трифлуорметокси)-1.1 '-бифенил-З-карбонитрил Пример 63А 6-(етоксиметокси)-4’-(трифлуорметокси)-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 4-(трифлуорметокси)фенилборна С киселина. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 355 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ΟϋΟΙ3) δ 7.62 (с!с1,1Н), 7.58 (ά, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.32 (ό, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 5.26 (з, 2Н), 3.65 (ς, 2Н),1.20(1, ЗН). Пример 63В 6-хидрокси-4’-(трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55С на продукта от Пример 55В с този от Пример 63А. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 297(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.57 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.03 (б,1Н), 5.73 (з,1 Н). С Пример 63С 6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-4’-(трифлуорметокси)-1.1’-бифенил-3- карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 63В. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 440(Μ + Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.98 (т, 2Н), 7.78 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.54(т, 2Н), 7.27 (т, 2Н), 6.89 (с1,1Н), 5.36 (з, 2Н). Пример 63Р 6- (2- (4-дианофен ил) -2-хидрокси-2- (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси) -4’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е на 93 продукта от Пример 55ϋ с този от Пример 63С. МС (ЕСЙ) т/ζ 505 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с16) δ 9.03 (з, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 7.88 (сю, 1Н), 7.78 (с1,1Н), 7.69 (<3,2Н), 7.43 (т, 4Н), 7.34 (т, ЗН), 7.10 (з, 1Н), 4.76 (ά, 1Н), 4.60 (ά, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен за С27Н2оС1Р3М403'0.50Н20: С, 58.97; Н,3.85; Ν, 10.19. Измерен: С, 59.09; Н, 3.97; Ν, 10.26. Пример 64 6-(2-(4-иианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 56 на продукта от Пример 55Е с този от Пример 63ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 507 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.14 (з, 1Н), 8.13 (ά, 1Н), 7.92 (сЦ 1Н), 7.84 (ά, 2Н), 7.79 (ά,1Н), 7.53 (ό, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.33 (т, 4Н), 5.09 (з, 1Н), 5.02 (з, 1Н), 3.41 (з, ЗН);Анализ, изчислен за С27Н19С1Р4М4О2'1.15Н2О: С, 57.54; Н, 3.81; Ν, 9.94.Измерен: С, 57.52; Н, 3.78; Ν, 9.90. Пример 65 3’-хлор-6-(2-(4-иианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)етокси)-4’-флуор-1,1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 65А 3’-хлор-6-(етоксиметокси)-4’-флуор-1.1’-бифенил-З-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4- (метилендиокси)фенилборната киселина с З-хлор-4-флуорфенилборна кисе-лина. МС (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 323, 325 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.62 (сю,1Н), 7.56 (ά, 1Н), 7.51 (сю, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.20 (άά, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 3.67 (η,2Н), 1.20(1, ЗН). Пример 65В 3’.4’-дифлуор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 55С на продукта от Пример 55В с този от Пример 65А. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 265, 267(Μ + Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.55 (т, ЗН), 7.33 (т, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.02 (ά, 94 1 Η), 5.59 (5, 1Η). Пример 65С 3’-хлор-6-2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-4’-флуор-1.1’-бифенил-3- карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 65В. Пречистването чрезстриване с етилацетат дава желания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 408, 410(Μ + Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ΟϋΟΙ3) δ 8.15 (ά, 2Н), 8.07 (с1, 2Н), 7.89 (т, 2Н), 7.84 (сю,1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.50 (άά, 1Н), 7.36 (ό, 1Н), 5.85 (з, 2Н). Пример 65Р 3’-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)етокси)-4’-флуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 65С. МС (ЕСЙ) т/ζ 473, 475(М + Н)+; 1НЯМР (ДМСО-όθ) δ 9.05 (з, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 7.88 (с1с1, 1Н), 7.80 (ό,1Н), 7.72 (ϋ, 2Н), 7.64 (сю, 1Н), 7.42 (т, 4Н), 7.32 (т, 1Н), 7.11 (з, 1Н), 4.73 (ό,1Н), 4.60 (ό, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен заС2бН19С12рМ4О20.65Н2О: С, 59.93; Н, 3.93; Ν, 10.75. Измерен: С, 59.89; Н, 3.97;Ν, 10.85. Пример 66 3’-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4’- флуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 65ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 475, 477(М + Н)+; 1НЯМР (ДМСО-άθ) δ 9.07 (з, 1Н), 8.09 (ά, 1Н), 7.91 (сю, 1Н), 7.87 (ά,2Н), 7.82 (ά, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 7.28 (с!сю, 1Н), 5.07 (з,1Н), 5.00 (ά, 1Н), 3.42 (з, ЗН); Анализ, изчислен за ΰ26Η18Ο2Ρ2Ν4θ'1.30Η2Ο: С,58.40; Н, 3.88; Ν, 10.48. Измерен: С, 58.44; Н, 3.94; Ν, 10.41. 95 Пример 67 6-(2-(4-иианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’,5’- дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 67А 6-(етоксиметокси)-3’.5’-дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3,5-дифлуорфенилборна кисели-на. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 307 (Μ + Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.63 (аа, 1Н), 7.58(а, 1Н), 7.33 (а, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 6.83 (т, 1Н), 5.28 (з, 2Н), 3.68 (ς, 2Н), 1.20 (I, Г ЗН). Пример 67В 3’.5’-дифлуор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55С напродукта от Пример 55В с този от Пример 67А. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 249(Μ+Η+ΝΗ3)+. Пример 67С 6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-3,.5,-дифлуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 67В. Пречистването чрезстриване с етилацетат дава желания продукт. МС (ϋΟ/ΝΗ3) т/ζ 392(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 8.16 (а, 2Н), 8.07 (а, 2Н), 7.93 (а, 1Н), 7.84(аа, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.43 (т, ЗН), 7.27 (т, 1Н), 5.87 (з, 2Н). Пример 67Р 6-(2-(4-иианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’.5’- дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 67С. МС (ЕСЙ) т/ζ 457, (М+Н)+;1нямр (дмсо-а6) δ 9.07 (з, 1 н), 8.оз (а, 1 н), 7.90 (аа, 1 н), 7.81 (а, 1 н), 7.70 (а,2Н), 7.50 (а, 1Н), 7.42 (а, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.17 (з, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 4.78 (а, 1Н), 96 4.64 (ό, 1Η), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен заΟ26Η19ΟΙΡ2Ν4Ο2·1.00Η2Ο: С, 61.12; Н, 4.14; Ν, 10.97. Измерен: С, 60.92; Н, 3.85;N,11.01. Пример 68 6-(2-(4-иианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’,5’- дифлуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 67ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 459 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-а6) δ 9.06 (з, 1Н), 8.10 (ά, 1Н), 7.94 (сю, 1Н), 7.85 (т, ЗН), 7.53 (<2,1Н), 7.46 (ΰ, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 5.10 (з, 1Н), 5.02 (з, 1Н), 3.43 (з, ЗН);Анализ, изчислен за Ο26Η18ΟΙΡ3Ν4ΟΌ.50Η2Ο: С, 61.97; Н, 3.80; Ν, 11.12.Измерен: С, 61.91; Н, 3.93; Ν, 10.79. Пример 69 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 69А 6-(етоксиметокси)-3’-(трифлуорметокси)-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3-(трифлуорметокси)фенилборнакиселина. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 355 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.62 (ύό,1Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.45 (ΰ, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 5.26 (з, 2Н),3.67 (ς,2Η), 1.20 (ί,3Η). Пример 69В 6-хидрокси-3’-(трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55С напродукта от Пример 55В с този от Пример 69А. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 297(Μ+Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.58 (т, ЗН), 7.40 (т, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.06 (ά,1Н), 5.89 (з, 1Н). 97 Пример 69С 6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-3’-(трифлуорметокси)-1:1’-бифенил-3- карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 69В. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 440(Μ+Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7.98 (т, 2Н), 7.75 (т, 2Н), 7.61 (т, 2Н), 7.45(т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 5.33 (з, 2Н). Пример 69Р 6-(2-(4-иианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 69С. МС (ЕСЙ) т/ζ 505 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.08 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 7.90 (сю, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.64 (ό,2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.40 (т, 5Н), 7.13 (з, 1Н), 4.76 (ά, 1Н), 4.60 (ό, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен за С27Н20С1Р3М4О3'0.40Н2О: С, 59.16; Н,3.82; Ν, 10.22. Измерен: С, 59.18; Н, 3.73; Ν, 10.31. Пример 70 6-(2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 69ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 507 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 9.08 (з, 1Н), 8.09 (ά, 1Н), 7.92 (сю, 1Н), 7.81 (т, ЗН), 7.50(т, 2Н), 7.40 (т, ЗН), 7.30 (ά, 1Н), 7.25 (з, 1Н), 5.06 (з, 1Н), 5.00 (т, 1Н), 3.41 (з,ЗН); Анализ, изчислен за С27Н19С1Р41\]4020.60Н20: С, 58.57; Н, 3.68; Ν, 10.12.Измерен: С, 58.59; Н, 3.96; Ν, 9.97. Пример 71 3’.4’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Пример 71А 98 3’.4’-пихлор-6-(етоксиметокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3,4-дихлорфенилборна киселина.МС (ΟΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 339, 341 (Μ+Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (С0С13) δ 7.62 (сю, 1 Η), 7.56(т, 2Н), 7.50 (ά, 1 Η), 7.30 (т, 2Н), 5.27 (з, 2Н), 3.68 (ς, 2Н), 1.20 (ί, ЗН). Пример 71В 3’.4’-дихлор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Спродукта от Пример 55В с този от Пример 71 А. МС (ϋΟ/ΝΗ3) т/ζ 281, 283(Μ+Η + ΝΗ3)+. Пример 71С 3’.4’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетил)-1.1’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 71 В. МС (ϋΟ/ΝΗ3) т/ζ 424, 426(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8.15 (т, 2Н), 8.05 (т, 2Н), 7.92 (ό, 1Н), 7.88(б, 1Н), 7.82 (с!с1,1Н), 7.67 (с!, 1Н), 7.63 (сю, 1Н), 7.38 (ό, 1Н), 5.83 (з, 2Н). Пример 71Р 3’,4’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 71С. МС (ЕСЙ) т/ζ 489, 491(М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-άθ) δ 9.07 (з, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.90 (сю, 1Н), 7.81 (ά,1Н), 7.68 (т, ЗН), 7.63 (ά, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.30 (сМ, 1Н), 7.15 (з,1Н), 4.74 (ό, 1Н), 4.62 (ά, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчисленза С26Н19С13Р4М4О20.80Н2О: С, 57.81; Н, 3.84; Ν, 10.37. Измерен: С, 57.82; Н,3.64; Ν, 10.02. Пример 72 3’,4’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил 99 Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 71 ϋ. МС (ЕСЙ) ιτι/ζ 491, 493(М + Н)+; 1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.09 (з, 1Н), 8.10 (с1, 1Н), 7.92 (сю, 1Н), 7.83 (т,ЗН), 7.60 (ό, 1Н), 7.56 (ό, 1Н), 7.52 (ό, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.24 (άΰ, 1Н), 5.07 (т,1Н), 5.00 (т, 1Н), 3.43 (з, ЗН); Анализ, изчислен за 026Η18ΟΙ2ΕΝ4ΟΊ.45Η20: С,56.38; Н, 3.80; Ν, 10.11. Измерен: С, 56.43; Н, 3.78; Ν, 9.76. Пример 73 3’.5’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 73А Чие*' 3’.5’-дихлор-6-(етоксиметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3,5-дихлорфенилборна киселина.МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 339, 341 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.63 (сю, 1Н), 7.57(ά, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.32 (т, ЗН), 5.28 (з, 2Н), 3.68 (ς, 2Н), 1.20 (1, ЗН). Пример 73В 3’.5’-дихлор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Спродукта от Пример 55В с този от Пример 73А. МС (ΟΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 281, 283(Μ + Η+ΝΗ3)+. Пример 73С 3’.5’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетил)-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 73В. Пречистването чрезстриване с хлороформ дава желания продукт. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 424, 426(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.16 (ά, 2Н), 8.05 (ά, 2Н), 7.93 (ά, 1Н), 7.84(с1с1,1Н), 7.84 (сю, 1Н), 7.70 (ά, 2Н), 7.60 (сЮ, 1Н), 7.39 (ά, 1Н), 5.85 (з, 2Н). Пример 73Р 3’.5’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5- 100 ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 73С. МС (ЕСЙ) т/ζ 489, 491(М + Н)+; 1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.07 (з, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 7.90 (сю, 1Н), 7.84 (ΰ,1Н), 7.68 (ά, 2Н), 7.64 (άά, 1Н), 7.47 (т, ЗН), 7.38 (ό, 2Н), 7.16 (з, 1Н), 4.73 (ά,1Н), 4.59 (ά, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен заΟ2βΗ19ΟΙ3Ρ4Ν4Ο2Ό.80Η2Ο: С, 57.81; Н, 3.84; Ν, 10.37. Измерен: С, 57.81; Н, 3.85;Ν, 10.18. Пример 74 г 3’.5’-дихлор-6-(2-(4-иианофенил)-2-флуор-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 73ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 491, 493(М + Н)+; 1НЯМР (ДМСО-с16) δ 9.12 (з, 1Н), 8.14 (т, 1Н), 7.94 (ΰ, 1Н), 7.86 (6,2Н), 7.83 (з, 1Н), 7.60 (ά, 1Н), 7.51 (ά, ЗН), 7.44 (ά, 2Н), 7.37 (з, 2Н), 5.07 (т, 1Н),5.00 (т, 1Н), 3.43 (з, ЗН); Анализ, изчислен за ΰ26Η18ΰΙ2ΡΝ4ΟΌ.85Η2Ο: С,57.50; Н, 3.66; Ν, 10.32. Измерен: С, 57.55; Н, 3.84; Ν, 10.01. Пример 75 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- флуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 75А 6-(етоксиметокси)-3’-флуор-1 .Г-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3-флуорфенилборна киселина.МС (ОС1/1\!Н3) т/ζ 289 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.60 (т, 2Н), (т, 1Н),7.33 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 7.08 (т, 1Н), 5.26 (з, 2Н), 3.68 (η, 2Н), 1.20 (I, ЗН). Пример 75В 3’-флуор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55С на 101 продукта от Пример 55В с този от Пример 75А. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 231(Μ+Η + ΝΗ3)+. 1Н ЯМР (ДМСО-с!6) δ 10.92 (Ьг з, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.66 (сю, 1Н),7.45 (т, ЗН), 7.19 (т, 1Н), 7.10 (ά, 1Н). Пример 75С 6-(2-(4-иианофенил)-2-оксоетокси)-3’-флуор-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 77В. Пречистването чрезстриване с хлороформ дава желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 374(Μ + Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.15 (ά, 2Н), 8.07 (ά, 2Н), 7.85 (ό, 1 Η), 7.81(сю, 1 Η), 7.50 (т, ЗН), 7.35 (ό, 1 Η), 7.22 (т, 1 Η), 5.86 (з, 2Н). Пример 75Р 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’- флуор-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 73С. МС (ЕСЙ) т/ζ 439 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.07 (з, 1 Η), 8.00 (ό, 1 Η), 7.88 (сю, 1 Η), 7.78 (ό, 1Η), 7.70 (ά,2Η), 7.47 (ό, 1 Η), 7.40 (т, ЗН), 7.17 (т, 4Η), 4.77 (ά, 1Н), 4.60 (ό, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен за С26Н20С1РМ4О21,00Н2О: С, 63.35; Н,4.50; Ν, 11.37. Измерен: С, 63.39; Н, 4.36; Ν, 11.35. Пример 76 6-(2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-3’^флуор- 1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 75ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 441 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 9.10 (з, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.92 (сю, 1Н), 7.85 (ά, 2Н), 7.78 (ά,1Н), 7.53 (ό, 1Н), 7.45 (ά, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 7.02 (т,1Н), 5.09 (ό, 1Н), 5.02 (з, 1Н), 3.43 (з, ЗН); Анализ, изчислен заС26Н19С1Р2М40’0.90Н20: С, 63.33; Н, 4.25; Ν, 11.36. Измерен: С, 63.38; Н, 4.42;Ν, 11.19. 102 Пример 77 3’-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбокитрил Пример 77А 3’-хлор-6-(етоксиметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 3-хлорфенилборна киселина. МС(ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 305, 307 (Μ + Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.61 (сМ, 1 Η), 7.59 (ό,1 Η), 7.46 (т, 1 Η), 7.34 (т, 4Η), 5.26 (з, 2Н), 3.68 (η, 2Н), 1.20 (1, ЗН). Пример 77В 3’-хлор-6-хидрокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55С напродукта от Пример 55В с този от Пример 77А. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 247, 249(Μ + Η+ΝΗ3)+. 1Н ЯМР (ДМСО-ΰθ) δ 10.92 (Ьг з, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.66 (сю, 1Н),7.45 (т, ЗН), 7.10 (ά, 1Н). Пример 77С 3’-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 77В. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 390, 392(Μ+Η + ΝΗ3)+. 1Н ЯМР (ДМСО-с16) δ 8.15 (ά, 2Н), 8.07 (ά, 2Н), 7.86 (ό, 1Н), 7.81(όό, 1 Η), 7.70 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.47 (т, 2Н), 7.34 (ό, 1Н), 5.86 (з, 2Н). Пример 77Р 3’-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)етокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 77С. МС (ЕСЙ) т/ζ 455, 457(М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 9.11 (з, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.88 (сю, 1Н), 7.77 (ό,1Н), 7.67 (с1, 2Н), 7.45 (т, 4Н), 7.36 (ϋ, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 4.75 (ά, 1Н),4.58 (ά, 1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен за 103 Ο2βΗ20ΟΙ2Ν4Ο2Ί ,20Н2О: С, 60.88; Η, 4.40; Ν, 10.92. Измерен: С, 60.87; Η, 4.28; Ν,10.71. Пример 78 3’-хлор-6-(2-(4-иианофенил)-2-флуор-2-(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)- 1.1 ’-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 11Ό. МС (ЕСЙ) ιτη/ζ 457, 459(М + Н)+; 1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.12 (з, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.92 (άά, 1Н), 7.84 (с1,2Н), 7.80 (ά, 1Н), 7.51 (ά, 1Н), 7.45 (т, ЗН), 7.40 (ά, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.20 (т,1Н), 5.07 (з, 1Н), 5.00 (ά, 1Н), 3.43 (з, ЗН); Анализ, изчислен заΟ26Η19ΟΙ2ΡΝ4ΟΌ.85Η2Ο: С, 61.39; Н, 4.10; Ν, 11.01. Измерен: С, 61.44; Н, 3.94;N,10.81. Пример 79 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-(2,2- дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-ил)бензонитрил Пример 79А 2.2-дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-илборна киселина Разтвор на 1,5 М трет.-бутиллитий в пентан (130 мл, 195 ммола) вг диетилов етер (500 мл) се обработва при -78°С с 5-бром-2,2-дифлуор-1,3-бензодиоксол (18 г, 76 ммола) в диетилов етер (80 мл), разбърква се 1 час,обработва се с триизобутилборат (37 мл, 160 ммола), темперира се до стай-на температура в продължение на 1 час, излива се в 4М ИаОН (700 мл),разбърква се 15 минути, охлажда се, довежда се до рН 1 с концентриранаНС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива със солевразтвор, суши се (Ма2ЗО4), филтрува се и се концентрира, за да деде 14.7 г(95%) от желания продукт. 1НЯМР (ДМСО-άθ) δ 7.75 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н). Пример 79В 3-(2,2-дифлуор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(етоксиметокси)бензонитрил 104 Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с продукта на Пример 79А. МС(ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 351 (Μ + Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.61 (άά, 1 Η), 7.55 (ά, 1 Η),7.33 (ά, 1 Η), 7.20 (3,1 Η), 7.12 (з, 2Η), 5.28 (δ, 2Η), 3.68 (η, 2Η), 1.20 (I, 3Η). Пример 79С 3-(2.2-дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-хидроксибензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55С напродукта от Пример 55С с този от Пример 79В. МС (ОС1/1\1Н3) т/ζ 293(Μ + Η + ΝΗ3)+. 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.57 (άά, 1 Η), 7.53 (ά, 1 Η), 7.19 (т, ЗН), 7.04 (ά,1 Η), 5.55(3,1 Η). Пример 79Ρ 4-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси)-3-(2.2-дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-ил) бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ напродукта от Пример 55С с този от Пример 79С. МС (ϋΟ/ΝΗ3) т/ζ 436(Μ+Η + ΝΗ3)+. 1Н ЯМР (СОС13) δ 8.00 (т, 2Н), 7.79 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 7.30 (с1,1Н), 7.19 (сю,1Н), 7.13 (с1,1Н), 6.88 (ά, 1Н), 5.40 (з, 2Н). Пример 79Е 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-(2.2- дифлуор-1,3-бензодиоксол-5-ил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 79ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 501 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.09 (з, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 7.88 (сю, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.70 (ά,2Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.43 (т, ЗН), 7.25 (ά, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 4.80 (ά, 1Н), 4.66 (ά,1Н), 3.40 (з, ЗН-под водния пик); Анализ, изчислен за ΰ^Η^Ρ-,ΰΙ^Ο/1.60Н2О:С, 57.32; Н, 3.96; Ν, 9.90. Измерен: С, 57.51; Н, 4.38; Ν, 10.04. Пример 80 4-(2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-(2.2- дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-ил)бензонитрил 105 Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 56 напродукта от Пример 55Е с този от Пример 79Е. МС (ЕСЙ) т/ζ 503 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-06) δ 9.03 (з, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.91 (сЮ, 1Н), 7.84 (ά, 2Н), 7.78 (ά,1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.39 (ά, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 5.10 (з, 1Н), 5.03 (з, 1Н),3.42 (з, ЗН); Анализ, изчислен за С27Н18РзС1М4Оз‘0.65Н2О: С, 58.90; Н, 3.53; Ν,10.35. Измерен: С, 58.93; Н, 3.60; Ν, 9.81. Пример 81 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-(1 - нафтил)бензонитрил Пример 81А 4-(етоксиметокси)-3-(1-нафтил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55В на 3,4-(метилендиокси)фенилборната киселина с 1-нафталенборна киселина. МС(ϋα/ΝΗ3) т/ζ 321 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.90 (ά, 2Н), 7.71 (с№, 1 Η),7.60 (ά, 1 Η), 7.50 (т, ЗН), 7.38 (т, ЗН), 5.10 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 1.10 (I, ЗН). Пример 81В 4-хидрокси-3-(1-нафтил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ наподукта от Пример 55С с този от Пример 81 А. МС (ОС1/1ЧН3) т/ζ 263(Μ+Η + ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.98 (т, 2Н), 7.67 (сю, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.53(т, ЗН), 7.46 (άό, 1Н), 7.13 (ά, 1Н), 5.33 (з, 1Н). Пример 81С 4-(2-(4-цианофенил)-2-оксоетокси-3-(1-нафтил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55ϋ наподукта от Пример 55С с този от Пример 81 В. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 406(Μ+Η+ΝΗ3)+; 1Н ЯМР (СОС13) δ 7.90 (ά, 2Н), 7.72 (άά, 1 Η), 7.65 (т, ЗН), 7.50(т, 2Н), 7.40 (т, 4Н), 7.34 (т, 1Н), 7.00 (с!, 1Н), 5.11 (з, 2Н). Пример 81Р 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-(1 - 106 нафтил)бензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 55Е напродукта от Пример 55ϋ с този от Пример 81С. МС (ЕСЙ) ιτη/ζ 471 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с16) δ 9.91, 8.89 (и двата з, общ 1Н), 8.00 (т, ЗН), 7.70 (сю, 1Н),7.65 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н),7.20, 7.14 (и двата с,, общо 1Н), 7.04 (ά, 1Н), 6.93 (ά, 1Н), 6.60 (т, 2Н), 4.68, 4.57(и двата ά, общо 1Н), 4.30, 4.25 (и двата ΰ, общо 1Н), 3.12, 3.10 (и двата з,общо ЗН); Анализ, изчислен за С3оН2зС1М402'0.80Н20: С, 69.17; Н, 4.95; Ν,10.54. Измерен: С, 69.17; Н, 4.95; Ν, 10.54. Пример 82 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1.3-тиазол-5-ил)етокси)-4’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 63ϋ на 1-метил-2-(триетилсилил)-1Н-имидазол с 1-(триметилсилил)тиазол. Свободна-та база се пречиства с колонна флеш-хроматография с елуент 3:7 хексан/етилацетат, за да даде желания продукт. МС (ЕСЙ) т/ζ 508 (М+Н)+; 1НЯМР(ДМСО-άθ) δ 9.01 (з, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 7.85 (сю, 1Н), 7.77 (ό, 1Н), 7.74 (т, 2Н),7.63 (т, 2Н), 7.46 (ϋ, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.19 (с1, 2Н), 4.88 (ά, 1Н), 4.74, (ά, 1Н);Анализ, изчислен за С2бН17С1РзНзОзЗ‘0.80Н2О: С, 57.41; Н, 3.15; Ν, 7.72.Измерен: С, 57.09; Н, 3.24; Ν, 7.71. Пример 83 6-(2-амино-2-(4-цианофенил)-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Смес от продукта от Пример 64 (0.9 г, 1.64 ммола) в ΝΗ4ΟΗ (15 мл) и1,4-диоксан (6 мл), поставена в тръба, се обработва при -70°С с газообра-зен амоняк, за да се образува течен амоняк (1 мл). Тръбата се запоява,нагрява се една нощ при 90°С, охлажда се до -70°С, отваря се внимателно исе затопля до стайна температура. Сместа се екстрахира с етилацетат (1 х150 мл) и органичният слой се промива със солев разтвор, суши се 107
(МдЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматография върху силикагел с градиент на елуента 0-3%метанол в дихлорметан, за да даде 234 мг (28%) от желания продукт. МС(ЕСЙ) т/ζ 504 (М+Н)+; 1НЯМР (СО3СЮ) δ 7.73 (сю, 1 Η), 7.62 (ά, 1 Η), 7.56-7.52(т, ЗН), 7.38-7.25 (т, 7Н), 7.10 (ά, 1 Η), 4.56 (сю, 2Н), 3.24, (з, ЗН). Пример 84 6-((2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил)- (метил)амино)-3’-метокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 84А 4-(2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)оксиран-2-ил)бензонитрил Суспензия от 95% ИаН (1.0 г, 39.6 ммола) в ДМСО (23 мл) се нагрява45 минути при 75°С. Падгряващата баня се отстранява, прибавя се ТХф (28мл) и разтворът се охлажда до -7°С. Сместа се обработва с охладен до-10°С разтвор на триметилсулфониев метилсулфат (7.2 г, 38.3 ммола) вДМСО (15 мл) и се прибавя ТХф (10 мл), последван от суспензия напродукта от Пример 37Р (5.7 г, 27.0 ммола) в ДМСО (15 мл) и ТХф (15 мл).След 10 минути охлаждадащата баня се отстранява, реакционната смес серазбърква 70 минути при стайна температура и се разпределя между водаи етилацетат. Органичния слой се промива със солев разтвор, суши се(Ма2ЗО4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства сколонна флеш-хроматогрфия върху силикагел с елуент 97.5:2.5 дихлорме-тан/етанол, за да даде 3.9 г (64%) от желания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 226(М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-б6) δ 7.77 (т, 2Н), 7.68 (з, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.13 (ά,1Н), 3.60 (ΰ,1Η),3.20 (ά, 1Н). Пример 84В 3-хлор-4-(метиламино)бензонитрил Смес от З-хлор-4-флуорбензонитрил (5.2 г, 33 ммола), ТХф (55 мл) и40% метиламин във вода (25 мл, 290 ммола) се нагрява 1.5 часа при 65°С взапоена тръба, след което се охлажда до стайна температура. Органичната 108 фаза се промива със солев разтвор, суши се (Ма28О4), филтрува се и секонцентрира. Полученият твърд продукт се изсушава около 16 часа подвисок вакуум в присъствие на Р2О5, за да даде 6.3 г (95%) от желанияпродукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 184 (Μ + Η + ΝΗ3)+; 1НЯМР (ДМСО-06) δ 7.72 (ά,1 Η), 7.55 (сю, 1 Η), 6.70 (ά, 1 Η), 6.52 (Ьг η, 1 Η), 2.80 (ά, 3Η). Пример 84С 3’-метокси-6-(метиламино)-1.1 ’-бифенил-З-карбонитрилЖеланият продукт се получава чрез заместване в Пример 31А на 3- хлор-4-метилбензонитрила с продукта от Пример 84В и нагряване нареакционната смес 16 часа при 55°С. Пречистването с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 4:1 хексан/етилацетат даважелания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 256 (Μ+Η+ΝΗ3)+; 1НЯМР (ДМСО-с16) δ7.57 (сю, 1Н), 7.39 (сМ, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 6.90 (т, 1Н),6.67 (ά, 1Н), 5.74 (Ьг ς, 1Н), 3.80 (з, ЗН), 2.73 (ύ, ЗН). Пример 84Р 6-((2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)етил)- (метил)амино)-3’-метокси-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрилРазтвор на продукта от Пример 84С (3.5 г, 14.9 ммола) в ДМф (35 мл) се обработва с 95% №Н (0.42 г, 16.7 ммола), разбърква се 1.5 часа пристайна температура, обработва се с разтвор на продукта от Пример 84А(2.8 г, 12.6 ммола) в ДМф (10 мл) и се разбърква 2 часа при стайна темпера-тура. Реакционната смес се излива във вода и се филтрува. Твърдиятостатък се суши 16 часа под висок вакуум в присъствие на Р2О5, след коетосе пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент97:3:0.5, след това с 93:7:1 етилацетат/етанол/кон.МН4ОН, за да даде 2.1 г(36%) от свободната база. Хидрохлоридната сол се получава по метода,описан в Пример 55Е. МС (ХЙАН) т/ζ 464 (М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-с!6) δ 9.01(з, 1Н), 7.76 (ό, 2Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.46 (т, ЗН), 7.34 (ΰ, 1Н), 7.25 (сю, 1Н), 7.10 (ΰ,1Н), 6.93 (сю, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 6.58 (ά, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 3.81 (з, ЗН), 3.79 (т, 109 1Н), 3.35 (δ, ЗН), 2.58 (δ, ЗН); Анализ, изчислен за С28Н2бС1М5О2'1.85Н2О: С,63.06; Н, 5.61; Ν, 13.13. Измерен: С, 62.99; Н, 5.47; Ν, 13.45. Пример 85 6-((2-(4-цианофенил)-2-флуор-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил)- (метил)амино)-3’-метокси-1 .Г-бифенил-З-карбонитрилЖеланият продукт се получава, чрез заместване в Пример 56 на продукта от Пример 55Е с този от Пример 84ϋ. МС (ЕСЙ) т/ζ 466 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-06) δ 8.91 (δ, 1 Η), 7.89 (ά, 2Η), 7.63 (ΰ, 1 Η), 7.58 (άά, 1 Η), 7.45 (ά,2Η), 7.41 (ό, 1 Η), 7.22 (т, 2Η), 6.92 (сю, 1 Η), 6.73 (т, 1 Η), 6.54 (ά, 1 Η), 4.20 (т, С 1 Η), 4.10 (т, 1 Η), 3.78 (δ, 3Η), 3.40 (δ, 3Η), 2.60 (ά, ЗН); Анализ, изчислен заΟ28Η22θΙΡΝ5ΟΊ.00Η2Ο: С, 64.67; Η, 5.23; Ν, 13.47. Измерен: С, 64.64; Η, 5.00; Ν,13.30. Пример 86 6-((2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил)- (метил)амино)-4’-(трифлуорметокси)-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Пример 86А 6-(метиламино)-4’-(трифлуорметокси)-1.1’-бифенил-3-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 31А 3-хлор- С 4-метилбензонитрила с продукта от Пример 84В и 3-метоксифенилборнатакиселина с 4-(трифлуорметокси)фенилборна киселина и нагряване нареакционнната смес 16 часа при 55°С. Пречистването с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 4:1 хексан/етилацетат даважелания продукт. МС (Οα/ΝΗ3) т/ζ 310 (Μ + Η+ΝΗ3)+; 1НЯМР (ДМСО-с!6) δ7.54 (сю, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.29 (ό, 1Н), 6.64 (б, 1Н), 4.39 (Ьг δ, 1Н),2.86 (δ, ЗН). Пример 86В 6-((2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил)- (метил)амино)-4’-(трифлуорметокси)-1 .Г-бифенил-З-карбонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 84ϋ на 110 продукта от Пример 84С с този от Пример 86А. МС (ЕСЙ) т/ζ 518 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-άθ) δ 9.02 (3, 1Н), 7.82 (ά, 2Н), 7.70 (с1, 1Н), 7.55 (сЮ, 1Н), 7.53 (ά,2Н), 7.40 (ά, 1 Η), 7.33 (ά, 2Η), 121 (ό, 1 Η), 7.20 (ό, 2Η), 6.89 (з, 1 Η), 4.08 (ά, 1 Η),3.90 (ά, 1 Η), 3.35 (з, 3Η), 2.44 (з, ЗН); Анализ, изчислен за 028Η230ΙΡ3Ν502Ό.90Η20: С, 58.98; Η, 4.38; Ν, 12.28. Измерен: С, 58.99; Η, 4.36;N,12.40. Пример 87 5-циано-2-(((4-иианофенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-М-(4- метилпиридин-2-ил)бензамид Пример 87А Метилов 5-ииано-2-метилбензоат Разтвор на З-хлор-4-метилбензонитрил (25.0 г, 0.165 мола) в метанол(250 мл) в стоманен реактор, се обработва с литиев карбонат (13.4 г, 0.182мола) и с Рс1С12.с1ррТ (6.75 г). Съдът се продухва с азот, херметизира се и сенагрява 17 часа при 140°С и налягане 400 рз1 (ок. 28 бара), след коетопродуктът се филтрува и концентрира. Концентратът се обработва сетилацетат, промива се с наситен разтвор на ИаНСОз, суши се (МдЗО4),филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 95:5 до 85:15 фексан/етилацетат,за да даде 14.4 г (50%) от желания продукт. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 193.0(Μ + ΝΗ4)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.22 (ά, 1 Η), 7.67 (сю, 1Н), 7.37 (ό, 1Н), 3.93 (з, ЗН),2.68 (з, ЗН). Пример 87В Метилов 2-(бромметил)-5-цианобензоат Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 31В напродукта от Пример 31А с този от Пример 87А. 1НЯМР (СОС13) δ 8.27 (ό, 1Н),7.77 (сю, 1Н), 7.61 (ό, 1Н), 4.96 (з, 2Н), 3.99 (з, ЗН). Пример 87С Метилов 5-чиано-2-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5- 111 ил)метокси)метил)бензоат Смес от продукта от Пример 87В (0.100 г, 0.394 ммола) и от Пример 1В(0.101 г, 0.472 ммола) в дихлорметан (3 мл) се нагрява със сешоар дополучаване на прозрачен разтвор, обработва се със сребърен(I) оксид(0.365 г, 1.58 ммола), увит в алуминието фолио и се разбърква два дни пристайна температура. Твърдият остатък се филтрува през диатомит (целит),концентрира се и се пречиства с колонна флеш-хроматография върху сили-кагел с елуент 10:0.2:0.02 до 10:1:0.1 етилацетат/метанол/1МН4ОН, за да даде 78.5 мг (52%) от желания продукт с розово оцветяване. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ ¢, 387.1 (М + Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.28 (з, 1Н), 7.89 (ό, 1Н), 7.83 (с!, 1Н), 7.69 (ό, 1Н), 7.54 (ά, 2Н), 7.48 (з, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 5.72 (з, 1Н), 5.01 (ς, 2Н), 3.89 (з, ЗН),3.45 (з, ЗН). Пример 87Р 5-циано-2-(((4-цианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5’Ил)метокси)метил)-1М-(4- метилпиридин-2-ил)бензамид Разтвор на 2-амино-2-пиколин (112 мг, 1.04 ммола) в 1,2-дихлоретан(1.5 мл) се обработва при 0°С с 1М (СН3)2Д1С1 в хексан (1.0 мл, 1.04 ммола),разбърква се 15 минути при стайна температура, обработва се с разтворна продукта от Пример 87С (40.0 мг, 0.104 ммола) в 1,2-дихлоретан (1.5 мл),нагрява се около 18 часа при 75°С, охлажда се, разрежда се дихлорметан ивода и се разбърква 30 минути. Органичната фаза се филтрува през диато-мит (целит), промива се с наситен разтвор на ИаНСОз, суши се (МдЗО4),филтрува се и се концентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент 10:0.2:0.02 до 10:1:0.1 етилацетат/метанол/МН4ОН, за да даде 38 мг (79%) от желания продукт. МС (ВР-ЙББА=НР-РАВ = високоразрешаваща МС с йонизация чрез бомбардиранес бързи атоми): изчислен 463.1882 (М+Н)+; наблюдаван: 463.1883 (М+Н)+;1НЯМР (СОС13) δ 8.53 (Ьг з, 1Н), 8.12 (ά, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.94 (ό, 1Н), 7.79 (сЮ, 112 1Н), 7.63 (ά, 1 Η), 7.54-7.45 (т, 4Η), 7.41 (δ, 1 Η), 6.97-6.94 (т, 2Η), 5.69 (δ, 1Η),4.84 (ς, 2Η), 3.35 (з, ЗН), 2.39 (δ, ЗН). Пример 88 М-(3-хлорфенил-(5-ииано-2-(((4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)бензамид Пример 88А (5-ииано-2-(((4-иианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)- бензоена киселина Разтвор на продукта от Пример 87С (0.426 г, 1.10 ммола) в ТХФ/метанол (12 мл/4 мл) се обработва при 0°С с разтвор на 1_ЮН'Н2О (0.139 г,3.30 ммола) във вода (1 мл), затопля се до стайна температура, разбърквасе около 18 часа и се концентрира. Концентратът се разтваря във вода иетилацетат и водният слой се довежда до рН 5 с 1N НС1 и се екстрахирадвукратно с дихлорметан. Събраните органични фази се сушат (МдЗО4),филтруват се и се концентрират за получаване на хидрохлоридната сол.Концентратът (0.349 г, 78%) се използва директно, без допълнителнопречистване. 1НЯМР (СОС13) δ 9.11 (Ьг з, 1Н), 7.87 (с1, 1Н), 7.81-7.79 (т, 2Н),7.70 (ά, 2Н), 7.54 (а, 2Н), 7.35 (з, 1Н), 5.77 (з, 1Н), 5.07 (ς, 2Н), 3.37 (з, ЗН). Пример 88В 1\1-(3-хлорфенил-(5-циано-2-(((4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)метокси)метил)бензамид Разтвор на продукта от Пример 88А (25.0 мг, 0.0611 ммола) в ДМф (1.5мл) се обработва с 3-хлоранилин (9.7 мкл, 0.0917 ммола), ЕДК (ЕОС=1-етил-(диметиламинопропил)карбодиимид) (17.6 мг, 0.0917 ммола), НОБТ (НОВТ= 1-хидрокси-1 Н-бензотриазол) (12.4 мг, 0.0917 ммола) и диизопропилетил-амин (31.9 мкл, 0.183 ммола), разбърква се около 24 часа при стайна темпе-ратура и се разрежда с етилацетат и наситен разтвор на ΝΗ4ΟΙ. Следразделяне, органичната фаза се промива с наситен разтвор на ИаНСО3 исолев разтвор, суши се (МдЗО4), филтрува се и се концентрира. Остатъкът 113 се пречиства с флеш-хроматография, като се елуира с етилацетат/метанол/МН4ОН (10:0.2:0.02 до 10:1:0.1), за да даде 14.0 мг (48%) от желанияпродукт като светлокремаво твърдо вещество. МС (ЕСЙ) т/ζ 482.0 (М+Н)+;1НЯМР (ДМСО-с16) δ 8.70 (з, 1Н), 7.81 (з, 1Н), 7.66 (с1, 1Н), 7.57 (з, 1Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.50 (ό, 2Н), 7.36 (ά, 2Н), 7.29-7.26 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 2Н), 7.09-7.08 (т, 1Н), 6.69 (з, 1Н), 5.55 (з, 1Н), 4.76 (η, 2Н), 3.28 (з, ЗН). Пример 89 5-(((4-цианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-6-(2.2- дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-2-карбонитрил Пример 89А 2-бром-3-метилпиридин-1 -оксид Разтвор на 2-бром-З-метилпиридин (10.0 мл, 0.0898 мола) вдихлорметан (150 мл) се обработва при 0°С с тСРВА (~ 77%, 21.1 г, 0.0987мола) на три равни порции. Сместа се затопля до стайна температура,разбърква се 18 часа, охлажда се до 0°С и се обработва с 1Ν №ОН (50 мл).Органичната фаза се промива с 1N №ОН и наситен разтвор на №НСО3,суши се (Мд8О4), филтрува се и се концентрира. Концентратът се пре-чиства с колонна флеш-хроматография върху силикагел с елуент етилаце-тат и 9:1 етилацетат/метанол, за да даде 7.83 г (47%) от желания продукт.МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 187.9 (М + Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.28-8.26 (т, 1Н), 7.15-7.09(т, 2Н), 2.46 (з, ЗН). Пример 89В 6-бром-5-метилпиридин-2-карбонитрил Разтвор на продукта от Пример 89А (36.4 г, 0.194 мола) в 1,2-дихпоретан (480 мл) се обработва с триметилсилилцианид (31.4 мл, 0.252мола) и диметилкарбамилхлорид (23.4 мл, 0.252 мола). Реакционната смессе нагрява 5 часа при 80°С, охлажда се до стайна температура и серазбърква в продължение на 18 часа. Сместа се обработва с 10% разтворна МаНСО3, разбърква се 10 минути и се екстрахира двукратно с 114 дихлорметан. Събраните екстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и секонцентрират. Концентратът се прекристализира трикратно из етилацетат,за да даде 17.7 г от желания продукт, смесен с бисциано-страничен подуктв отношение 2.7:1. Сместа се използва директно, без пречистване. Пример 89С 6-бром-5-(бромметил)пиридин-2-карбонитрил Желаният продукт се получава като смес с бисциано-страниченпродукт, описан в Пример 89В, чрез заместване в Пример 31В на продуктаот Пример 31А с този от Пример 89В. Сместа се използва директно безпречистване. Пример 89Р 6-бром-5-(((4-иианофенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-2- карбонитрил Желаният продукт се получава като смес с бисциано-страниченпродукт, описан в Пример 89В, чрез заместване в Пример 87С продукта отПример 87В с този от Пример 89С. Сместа се използва директно безпречистване. Пример 89Е 2,2-дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-илборна киселина Разтвор на 5-бром-2,2-дифлуорбензодиоксол (1.18 г, 4.97 ммола) вбезводен диетилов етер (8 мл) се обработва при -78°С с 2.5М ή-ΒιιΙ_ΐ вхексан (2.4 мл, 5.97 ммола), разбърква се 1 час и се обработва с триизо-пропилборат (1.5 мл, 6.46 ммола). Сместа се затопля бавно до стайнатемпература и се разбърква около 18 часа. Реакцията се закалява снаситен разтвор на ΝΗ4ΰΙ/10%НС1 и се екстрахира с етилацетат. Събранитеекстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и си концентрират. Концентратътсе използва директно, без допълнително пречистване. 1НЯМР (С0300) δ 7.26-7.11 (т, ЗН). 115 Пример 89Р 5-(((4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-6-(2,2- дифлуор-1.3-бензодиоксол-5-ил)пиридин-2-карбонитрилРазтвор на продукта от Пример 89ϋ (45.0 мг) в толуен (1.8 мл) и етанол (1.8 мл) се обработва с продукта от Пример 89Е (44.4 мг, 2 еквива-лента), Νθ2003 (25.6 мг, 2.2 екв.) и Рс1(РРН3)4 (6.4 г, 0.05 екв.). Сместа сенагрява около 18 часа при 50°С в затворен флакон и се концентрира.Концентратът се разпределя между етилацетат и наситен разтвор наМаНСО3. Органичната фаза се суши (МдЗО4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с препаративна ВЕТХ, за да даде23 мг ог желания продукт като бис-трифлуорацетатна сол. Използвана еколона Оупатах С18 (5 мкм, 21.4 х 250 мм), със захранваща система заразтворителя Ηβΐηίη Оупатах и УВ-детектрор Оупатах υν-ϋ II. Използва-ната система разтворители е с линеен градиент 20% до 100% ацетонитрил/вода, съдържаща 0.1% ТфК (трифлуороцетна киселина). Скоростта наелуиране е 10 мл/мин, а дължината на вълната за УВ-детекция е настроенана 254 нм. МС (ВР-ЙББА): изчислена 486.1378 (М+Н)+; наблюдавана:486.1395 (М+Н)+; 1НЯМР (С0300) δ 8.87 (з, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 7.91 (ό, 1Н), 7.78(ά, 2Н), 7.55 (ΰ, 2Н), 7.39 (з, 1Н), 7.29 (з, 2Н), 7.23 (з, 1Н), 5.91 (з, 1Н), 4.71 (ц,2Н), 3.74 (з, ЗН). Пример 90 5-(((4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-6-(3.5- дифлуорфенил)пиридин-2-карбонитрилЖеланият продукт се получава под формата на бис-трифлуораце- татна сол, чрез заместване в Пример 89Р на продукта от Пример 89Е с 3,5-дифлуорфенилборна киселина. МС (ВР-ЙББА): изчислен 442.1479 (М+Н)+;наблюдаван: 442.1471 (М+Н)+; 1НЯМР (С03СЮ) δ 8.90 (з, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 7.94(С|, 1Н), 7.79 (ά, 2Н), 7.57 (с!, 2Н), 7.27 (з, 2Н), 7.14-7.08 (т, ЗН), 5.95 (з, 1Н), 4.71(ς, 2Н), 3.74 (з, ЗН); Анализ, изчислен: С, 52.03; Н, 2.86; Ν, 10.46. Измерен: С, 116 52.82; Η, 2.98; N,10.60. Пример 91 4-(((4-иианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3-(6-оксо-1- пропил-1.6-дихидропиридин-3-ил)бензонитрил Пример 91А З-йод-4-метилбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване на 4-амино-2-хлорбензонитрил с 2-амино-З-метилбензонитрил, следвайки метода описанв Пример 54А. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 261 (Μ+ΝΗ4)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.80 (ά, 1 Η),7.54 (όά, 1 Η), 7.32 (ΰ, Ηζ) 2.50 (δ, 3Η). Пример 91Β 4-(бромметил)-3-йодбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 31В напродукта от Пример 31А с този от Пример 91 А. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 338.8(Μ+ΝΗ4)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.143 (ά, 1 Η), 7.63 (άά, 1 Η), 7.56 (ά, 1Η) 4.57 (δ,2Η). Пример 91С 4-(((4-цианофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3- йодбензонитрил Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 87С напродукта от Пример 87В с този от Пример 91 В. МС (ϋΰΙ/ΝΗ3) т/ζ 455.0(М+Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ 8.11 (ό, 1Н), 7.71-7.67 (т, ЗН), 7.56 (I, ЗН) 7.48 (δ, 1Н),6.99 (δ, 1Н), 5.70 (δ, 1Н), 6.55 (ς, 2Н), 3.41 (δ, ЗН). Пример 91Р 6-флуорпиридин-З-илборна киселина Желаният продукт се получава чрез заместване в Пример 89Е на 5-бром-2,2-дифлуорбензодиоксол с 5-бром-2-флуорпиридин. Суровият про-дукт се използва директно без допълнително пречистване. 117 Пример 91Е 4-(((4-иианофенил) (1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3-(6- флуорпиридин-3-ил)бензонитрил Разтвор на продукта от Пример 91С (0.385 г, 0.848 ммола) в толуен (7.5мл) и етанол (7.5 мл) се обработва с продукта от Пример 91 ϋ (0.239 г, 1.70ммола), с Ма2СО3 (0.198 г, 1.87 ммола) и с Рс1(РРЬ3)4 (49.0 мг). Реакционнатасмес се нагрява 18 часа при 80°С в съд за работа под налягане. Сместа секонцентрира и концентратът се разпределя между етилацетат и наситенразтвор на №ΗΟΟ3. Органичната фаза се суши (МдЗО4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматография селуент 10:0.2:0.02 до 10:1:0.1 етилацета/метанол/1\1Н4ОН, за да даде 0.246 г(69%) от желания продукт. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 424.1 (М+Н)+; 1НЯМР (СОС13) δ8.17 (ά, 1 Η), 7.74 (сю, 1Η), 7.69 (άί, 1 Η), 7.65 (ά, 3Η), 7.57 (ά, 1Η), 7.42-7.39 (т,3Η), 7.00 (άά, 1 Η), 6.89 (з, 1 Η), 5.52 (з, 1 Η), 4.45 (η, 2Η), 3.30 (з, 3Η). Пример 91Ρ 4-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3-(6-оксо-1.6- дихидропиридин-3-ил)бензонитрил Смес от продукта от Пример 91Е (0.230 г, 0.543 ммола) в оцетнакиселина (28 мл) и вода (7 мл) се нагрява 3 дни при 90°С и се концентрира.Концентратът се лиофилизира, за да даде 0.251 г (96%) от желаната ацетат-на сол. Концентратът се разтваря в дихлорметан и се промива с наситенразтвор на МаНСО3. Органичната фаза се суши (МдЗО4), филтрува се и секонцентрира, за да даде 0.109 г от желания продукт. Суровият продукт сеизползва директно без допълнително пречистване. МС (ϋΟΙ/ΝΗ3) т/ζ 422.1(М+Н)+ (данни за солта на оцетната киселина); 1НЯМР (Οϋ3Οϋ) δ (данни засвободната база) 7.78-7.71 (т, 4Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.60-7.57 (т, 1Н), 7.55 (ά, 1Н),7.51 (с1, 2Н), 7.45 (ό, 1Н), 6.68 (з, 1Н), 6.55 (ά, 1Н), 5.76 (з, 1Н), 4.57 (ς, 2Н), 3.45(з, ЗН). 118 Пример 910 4-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3-(6-оксо-1 - пропил-1.6-дихидропиридин-3-ил)бензонитрилРазтвор на продукта от Пример 91Р (27.3 мг, 0.0648 ммола) в ДМФ (2 мл) се обработва при 0°С с ИаН (60%, 3.1 мг, 0.0777 ммола), разбърква се 15минути и се обработва с п-пропилбромид (11.8 мкл, 0.130 ммола). Сместа сетемперира бавно до стайна температура и се се разбърква около 18 часа.Сместа се закалява с наситен разтвор на [\1Н4С1 и се екстрахира с етил-ацетат. Събраните екстракти се сушат (МдЗО4), филтруват се и секонцентрират. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографияс елуент 10:0.2:0.02 до 10:1:0.1 етилацетат/метанол/МН4ОН, за да даде 10.5мг (35%) от желания продукт. МС (ВР-ЙББА): изчислен 464.2087 (М+Н)+;наблюдаван: 464.2078 (М+Н)+; 1НЯМР (СОС<3) δ 7.67 (ό, 1 Η), 7.59 (ά, 1 Η), 7.53(ό, 1 Η), 7.47-7.44 (т, 3Η), 7.26-7.24 (т, 3Η), 6.96 (з, 1 Η), 6.60-6.58 (т, 1 Η), 5.58(5,1 Η), 4.50 (ς, 2Η), 3.86 (I, 2Η), 3.33 (з, 3Η), 1.80-1.74 (т, 2Η), 0.94 (I, 3Η). Пример 92 4-(((4-цианофенил)(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)метокси)метил)-3-(6- пропоксипиридин-3-ил)бензонитрилЖеланият продукт (6.5 мг, 22%) се изолира от сместа, получена в Пример 910. 1НЯМР (СОС13) δ 8.04 (ά, 1 Η), 7.70-7.63 (т, 4Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.46-7.38 (т, 4Н),6.64 (5, 1Н), 6.77 (ά, 1Н), 5.51 (з, 1Н), 4.49 (ς, 2Н), 4.29 (I, 2Н), 3.34 (з, ЗН), 1.90-1.78 (т, 2Н), 1.06(1, ЗН). Пример 93 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-4’- (трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил Пример 93А (1В.28.5Р)-2-изопропил-5-метилииклохексил-(4-цианофенил)(оксо)ацетат Смес от етилов (4-цианофенил)(оксо)ацетат (35.2 г, 173 ммола), 119 (1 В,23,5В)-(-)ментол (41.0 г, 262 ммола) и титанов етоксид (3.6 мл, 17 ммола)се нагряват 60 часа под вакуум при 80°С. Сместа се разрежда с МТБЕ (1.5л), промива се последователно с 10% НС1 (2 х 300 мл), наситен воденразтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (МдЗО4), филтрува се и секонцентрира. Концентратът се пречиства с колонна флеш-хроматографиявърху силикагел с елуент 2% етилацетат/хексан, за да даде желанияпродукт (50.0 г, 92% добив). 1НЯМР (СОС13) δ 8.12 (т, 2Н), 7.82 (т, 2Н), 5.01(сЩ 2Н), 2.15 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.72 (т, 2Н), 1.55 (т, 2Н), 1.16 (т, 2Н), 0.97(а, зн), 0.91 (а, зн), о.8з (а, зн). Пример 93В (1В.23.5В)-2-изопропил-5-метилциклохексил-(4-цианофенил)(хидрокси)(1- метил-1 Н-имидазол-5-ил)ацетат Смес от цинк на прах (9.4 г, 143.7 ммола) в ТХФ (5 мл) се обработва с1,2-дибромметан (0.62 мл, 7.2 ммола), нагрява се до 50°С, разбърква се 15минути и се охлажда до 30°С. Сместа се обработва с хлортриметилсилан(0.91 мл, 7.2 ммола), разбърква се 5 минути, нагрява се до кипене подобратен хладник, обработва се бавно с 5-йод-1 -метил-1 Н-имидазол (20.0 г,96.2 ммола) и се нагрява още 30 минути под обратен халдник. Реакционнатасмес се охлажда до стайна температура и разбъркването се прекратява,за да може излишъкът от цинк да се утаи на дъното на колбата. Разтвор на диетилов етерат на магнезиев бромид (10.3 г, 39.9 ммола)и на продукта от Пример 93А (50.0 г, 79.8 ммола) в ТХф (100 мл) се охлаждадо -10°С и се обработва с разтвор на 1-метил-5-цинк-йод-1 Н-имидазол,получен по-горе в ТХФ (120 мл) в продължение на 15 минути. Сместа сезатопля до стайна температура, разбърква се 18 часа, закалява се снаситен воден разтвор на 1ЧН4С1 (100 мл) и слоевете се разделят. Воднатафаза се екстрахира с етилацетат (300 мл) и събраните органични фази сепромиват със солев разтвор. Реакционната смес се филтрува през диато-мит (целит), обработва се с толуен (~ 250 мл) и се концентрира при 120 температура на банята 60°С. Сместа се оставя да престои 18 часа и следтова се филтрува. филтърният остатък се промива с толуен и се суши подвакуум при 50°С, за да даде 30.0 г (81% възможен, 77% действ. добив;97.4%). МС (ХЙАН) т/е 396 (М+Н)+; 1НЯМР №Οϋ) δ 8.02 (Ьг з, 1Н), 7.78 (б,2Н), 7.63 (ό, 2Н), 7.13 (Ьг з, 1Н), 4.76 (ббб, 1Н), 3.49 (з, ЗН), 2.06 (Ьг б, 1Н), 1.72-1.60 (т, 2Н), 1.55-1,42 (т, 1Н), 1.30 (т, 1Н), 1.14 (ς, 1Н), 1.07-0.98 (т, 2Н), 0.95(ά, ЗН), 0.94-0.84 (т, 1Н), 0.66 (б, ЗН), 0.50 (б, ЗН). Пример 93С 4-(1.2-дихидрокси-1 -(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил)бензонитрил Смес от продукта от Пример 93В (2.15 г, 78% действ., 4.24 ммола) вТХФ (6.5 мл) се обработва с разтвор на 2М 1_ΐΒΗ4 в ТХф (3.3 мл, 6.1 ммола),нагрява се 3 часа при 55°С, охлажда се до стайна температура, обработвасе с 20% лимонена киселина (12 мл), затопля се до 5°С за 30 минути и сеекстрахира с МТБЕ (2 х 20 мл). Водната фаза се довежда до рН>10 с 50%ИаОН и се екстрахира с 5:1 ТХФ/етилацетат (2 х 30 мл). Събраните органич-ни фази се концентрират, обработват се с лимонена киселина (1.0 г) и секонцентрират до обем около 6 мл. Разтворът се настройва до рН> 10 с 50%ИаОН, разбърква се 2 часа и се филтрува. филтърният остатък се промивас вода (2 мл) и се суши под вакуум с въздушна дюза, за даде 670 мг (61 %възм., 40% възм. настроен добив) от желания продукт като един енантио-мер в голям излишък. МС (ХЙАН) т/е 244 (М+Н)+; 1НЯМР (ΰϋ3Οϋ) δ 7.70 (б,2Н), 7.55 (з, 1Н), 7.54 (б, 2Н), 7.18 (з, 1Н), 4.00 (б, 1Н), 3.89 (б, 1Н), 3.30 (з, ЗН). Пример 93Р 6-флуор-4’-(трифлуорметокси)-1.1 ’-бифенил-3-карбонитрил 100 мл-ова тригърлена колба съоръжена с бъркалка, хладник и щуцерза азот се продухва с азот, след което се зарежда с З-бром-4-флуорбензо-нитрил (2.507 г, 1.23 х 10'2 мола), 4-трифлуорметоксифенил борна киселина(2.825 г, 1.23 х 10'2 мола, 1.1 екв.), бис(трифенилфосфин)паладиев(И) хлорид(2.0 мг, 2.85 х 10’6 мола, 0.02 молни %) и натриев хидрогенкарбонат (1.577 г, 121 1.82 х 10'2 мола, 1.5 екв.). След това колбата се евакуира, продухва сетрикратно с азот и се зарежда с обезкислороден толуен (6 мл) и обезкис-лородена вода (6 мл). Сместа се нагрява при 80°С, докато ВЕТХ-анализътпокаже изчерпване на арилбромида (по-малко от 16 часа; условия за ВЕТХ:колона ЕсПрзе ΧϋΒ-Св (4.6 мм х 150 мм), скорост на подв. фаза: 1.5 мл/мин;подвижна фаза: 80:20 вода(0.1% Н3РО4)/СН3СМ до 20:80 за 8 минути, задър-жане до 15 минути, като колоната е при 35°С и УВ-детекция: 210 нм.Времето на задържане за продукта е 8.88 мин, времето на задържане наарилбромида е 6.47 мин; времето на задържане на излишъка от борнакиселина е 5.64 мин и времето на задържане на хомосвързания продукт е10.58 минути). Реакционната смес се охлажда до стайна температура ифазите се разделят. Органичната фаза се филтрува през слой от силициевдиоксид (2.5 г), след което този слой се промива с толуен (25 мл).филтратът се концентрира за получаване на желания продукт (3.472 г, 92%потенциален, 93% потенциален настроен добив). МС (ВР-ЙББА): изчисленза Ο14Η7Ρ4ΝΟ (М+Н)+: 282.0542 измерен: 282.0536; 1НЯМР (СОС<3) δ 7.76 (άό,1 Η), 7.68 (екю, 1 Η), 7.56 (т, 2Н), 7.34 (т, 2Н), 7.30 (сю, 1Н); 13С (СОС13) δ 161.9,149.5, 134.9, 133.5, 131.9, 130.4, 129.5, 121.2 (2), 120.4, 117.8, 117.7, 109.1; ИЧζ" (КВг) 2230, 1514, 1490, 1265, 1256, 1223, 1210, 1157; Аналитични данни: Ρά 6 ррт, В < 30 ррт, № < 1 ррт; т.т. ~ 63.5-64.2°С. Пример 93Е 6-((28)-2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-4’- (трифлуорметокси)-1,1 ’-бифенил-3-карбонитрилСмес от продукта от Пример 93С (399 мг, 1.6 ммола) и от този на Пример 93ϋ (640 мг, 2.3 ммола) в ДМф (4 мл) се охлажда до 0°С, обработвасе с 1М ϋΗΜΟδ в ТХф (1.5 мл), затопля се до стайна температура и серазбърква 24 часа. Сместа се обработва с 30% метанол (15 мл) и сефилтрува. филтърният остатък се смесва с етилацетат (5 мл), задържа се 20минути при 50°С, охлажда се бавно до 0°С и се разбърква 1 час при 0°С. 122 Твърдият остатък се филтрува, промива се с 1 мл студен етилацетат и сесуши при 45°С под вакуум, за да даде 250 мг (33% добив, >98% енант. изл.съгл. ВЕТХ) от желания продукт. МС (ЕСЙ) т/е 505 (М+Н)+; 1НЯМР (ДМСО-ά6) δ 7.82 (с!с1, 1Н), 7.74 (ά, 1Н), 7.61 (ά, 2Н), 7.53 (з, 1Н), 7.44 (ά, 1Н), 7.41-7.25(т, 6Н), 7.13 (ά, 1Н), 6.45 (з, 1Н), 4.75 (ά, 1Н), 4.55 (с1,1Н), 3.17 (з, ЗН).
[а]250 (свободна база) = -59.616° (с = 10.156 мг/мл, СН3ОН). Алтернативен метод за Пример 93ЕПример 93Р 3-бром-4-(2-(4-иианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-£ етокси)бензонитрил Суспензия на продукта от Пример 93С (1.19 г, 4.9 ммола), 4-флуор-З-бромбензонитрил (1.50 г, 7.5 ммола), ДМАП (4-(М,1\1-диметиламино)пиридин)(0.12 г, 1 ммол) и калиев карбонат (5.00 г, 36 ммола) в ДМСО (13 мл) серазбърква 16 часа при стайна температура, закалява се с вода (20 мл),обработва се с етилацетат (70 мл) и се филтрува. филтърният остатък сепромива с вода и се суши при 40°С под вакуум, за да даде 1.50 г (72%добив, чистота съгласно ВЕТХ 95.6%) от желания продукт. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ,ДМСО-άθ) δ 8.09 (ά, 1 Η), 7.84-7.80 (т, ЗН), 7.61-7.58 (т, ЗН), 7.37 (ά, 1Н), 7.16 С (ά, 1Н), 6.56 (Ьг з, 1Н), 4.67 (ά, 1Н), 4.52 (ά, 1Н), 3.19 (з, ЗН). Пример 93Е 6-((28)-2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)етдкси)-4’- (трифлуорметокси)-1,1 ’-бифенил-3-карбонитрил 50 мл-ова тригърлена колба съоръжена с бъркалка, хладник и щуцерза азот се продухва с азот, след което се зарежда с продукта от Пример93ϋ (506.6 мг, 1.2 ммола), 4-трифлуорметоксифенилборна киселина (396.4 мг,1.73 ммола, 1.4 екв.), бис(трифенилфосфин)паладиев(Н) хлорид (40.0 мг, 5.77х 10'5 мола, 4.8 молни %) и калиев флуорид (216.2 мг, 3.72 ммола, 3.1 екв.).Колбата се евакуира, продухва се трикратно с азот и се зарежда собезкислороден ТХф (5 мл) и обезкислороден етанол (5 мл). Интензивното 123 разбъркване продължава, като сместа се поддържа под азотнаатмосфера. Сместа се нагрява при 80°С, докато ВЕТХ-анализът покажеизчерпване на арилбромида (по-малко от 4 часа). Добивът е 89% зажелания продукт. За специалиста ще бъде ясно, че представеното изобретение не сеограничава до дадените по-горе илюстративни примери и че то може да сеизпълни в други специфични форми, без да се излиза от основните мухарактеристики. Ето защо е желателно примерите да се разглеждат въввсички аспекти като илюстративни и не рестриктивни, като позоваванетотрябва да се извършва във връзка с приложените патентни претенции, а невъв връзка с примерите и всички промени които настъпват в значението иобсега на еквивалентност на претенциите и следователно са предназна-чени да бъдат обхванати от тях.

Claims (10)

134 3‘-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4‘-флуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘,5‘-дифлуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘-(трифлуорметокси)-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил;3‘,4’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 3‘,5’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5- С ил)етокси)-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘-флуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 3‘-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси )-1,1’-бифенил-З-карбонитрил; 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-(1-нафтил)бензонитрил и (5)-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4‘-(трифлуорметокси )-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил. V· 40. Съединение, съгласно претенция 33, в което: Ц е 0; ΧβΝΚ7; Р2 θ хидрокси иР21 θ хетеропръстен.
41. Съединение, съгласно претенция 40, подбрано от групата, съставена от: 3- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)бензонитрил; 4- (2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3-хинолин-8-илбензонитрил и 125
цианоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хало, халоалкокси, халоалкил,хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил, хидрокси, хидроксиалкил, нитро,нитроалкил, оксо и тио(оксо); Р7 е подбран от групата съставена от водород, алкил, арил, цикло-алкил, циклоалкилалкил, хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил и триалкил-силил; К9 е подбран от групата съставена от водород, алкоксиалкил, алкил,амидоалкил, аминоалкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,хетеропръстен, (хетеропръстен)алкил, хидроксиалкил и защитна група заазот; всеки К12 е подбран независимо от групата съставена от водород,алкокси, алкил, амино, хало и хидрокси; т е 0, 1,2, 3 или 4;η е 0,1,2, 3 или 4;р е 0, 1,2, 3 или 4 иц е 0,1,2, 3 или 4.
2. Съединение, съгласно претенция 1, с формула (II)
или негова терапевтично приемлива сол, в която: Е, Р, 0, Ц, 1_2, X, ГС2, К3, ^4-6. ^12 и р са както дефинираните за формула (I), а 126 ^18. К19 и Н20 са подбрани независимо един от друг от групатасъставена от водород, циано и хало.
3. Съединение съгласно претенция 2, в коетоЕ е фенил, Ц е подбран от групата съставена от О и С2 алкинилен; 1_2 е подбран от групата съставена от връзка, ΝΚ9δΟ2 и 0(0)ΝΡ9; при което всяка група е разположена така, че левият й край да се свързва сЕ, а десния - с Р3; X е ΝΡ7; Р2 е подбран от групата, съставена от водород и хидрокси; К3 е подбран от групата, съставена от арил и хетеропръстен; ГС12 е водород и р е 0 или 1.
4. Съединение съгласно претенция 1 с формула (III)
или негова терапевтично приемлива сол, в която Ι_ι, X и Р2 са както дефинираните в претенция 1 и Р21 е подбран от групата, съставена от арил и хетеропръстен.
5. Съединение съгласно претенция 4, в което: Ц е подбран от групата, съставена от ΝΚ9 и О; X е подбран от групата, съставена от ΝΡ7 и δ и К2 е подбран от групата, съставена от амино, хало и хидрокси.
6. Съединение, съгласно претенция 5, в което: ЦеО; X е ΝΚ7; 127 Ρ2 θ хидрокси иΚ2ι θ арил.
7. Съединение, съгласно претенция 6, подбрано от групата, съставена от: 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘-метокси-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘,4‘-дифлуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4‘-(трифлуорметокси)-1,1’-бифенил-З-карбонитрил;3‘-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4‘-флуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофен ил )-2-хидрокси-2-( 1 -метил-1 Н-им идазол-5-ил )етокси )-3‘ ,5‘-дифлуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘-(трифлуорметокси)-1,1’-бифенил-3-карбонитрил;3‘,4’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-1,1’-бифенил-З-карбонитрил; 3‘,5’-дихлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-1,1’-бифенил-3-карбонитрил; 6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-3‘-флуор-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 3‘-хлор-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси)-1,1 ’-бифенил-З-карбонитрил; 4-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етокси )-3-(1 -нафтил)бензонитрил и (3)-6-(2-(4-цианофенил)-2-хидрокси-2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)етокси)-4‘-(трифлуорметокси )-1,1’-бифенил-З-карбонитрил.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва 128 съединение съгласно претенции 1, 2 или 3 или терапевтично приемливатаму сол в комбинация с терапевтично приемлив носител.
9. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение,съгласно претенции 1, 2 или 3 или на негова терапевтично приемлива солза инхибиране на фарнезилтрансфераза при пациент с осъзната нужда от такова лечение.
10. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение,съгласно претенции 1, 2 или 3 или на негова терапевтично приемлива солза лечение на раково заболяване на пациент с осъзната нужда от такова лечение.
BG107908A 2000-11-30 2003-06-13 Инхибитори на фарнезилтрансфераза BG107908A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72723000A 2000-11-30 2000-11-30
US09/912,677 US20020115640A1 (en) 2000-11-30 2001-07-25 Farnesyltransferase inhibitors
PCT/US2001/043168 WO2002074747A1 (en) 2000-11-30 2001-11-30 Farnesyltransferase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107908A true BG107908A (bg) 2004-01-30

Family

ID=24921844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107908A BG107908A (bg) 2000-11-30 2003-06-13 Инхибитори на фарнезилтрансфераза

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20020115640A1 (bg)
EP (1) EP1339695B1 (bg)
JP (1) JP2004519503A (bg)
KR (1) KR20030060968A (bg)
CN (1) CN1487924A (bg)
AR (1) AR035375A1 (bg)
AT (1) ATE323681T1 (bg)
BG (1) BG107908A (bg)
BR (1) BR0112028A (bg)
CA (1) CA2430619A1 (bg)
CY (1) CY1106104T1 (bg)
CZ (1) CZ20031804A3 (bg)
DE (1) DE60118955T2 (bg)
DK (1) DK1339695T3 (bg)
EC (1) ECSP034634A (bg)
ES (1) ES2261340T3 (bg)
HU (1) HUP0600331A2 (bg)
IL (2) IL156212A0 (bg)
MX (1) MXPA03004879A (bg)
MY (1) MY136181A (bg)
NO (1) NO20032471L (bg)
NZ (1) NZ526313A (bg)
PE (1) PE20020687A1 (bg)
PL (1) PL363637A1 (bg)
PT (1) PT1339695E (bg)
SA (1) SA01220565B1 (bg)
SI (1) SI1339695T1 (bg)
SK (1) SK286686B6 (bg)
UY (1) UY27046A1 (bg)
WO (1) WO2002074747A1 (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006239219A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease
JP4592548B2 (ja) * 2005-08-24 2010-12-01 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 送信電力制御方法及び移動通信システム
US7722316B2 (en) * 2005-09-13 2010-05-25 Rolls-Royce Power Engineering Plc Acoustic viscous damper for centrifugal gas compressor
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
EP2315751A1 (en) * 2008-06-26 2011-05-04 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
CN103298500A (zh) * 2010-11-26 2013-09-11 雷扎·古特比 用于治疗或预防血管瘤的植入物
CN105693617B (zh) * 2014-11-24 2018-06-08 中国科学院大连化学物理研究所 一种tmsn3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法
EP3902100A1 (en) 2015-10-07 2021-10-27 Tc1 Llc Resonant power transfer systems having efficiency optimization based on receiver impedance
WO2018132791A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 The Regents Of The University Of California Treatment of neurodegenerative conditions by disruption of rhes
CN112851508B (zh) * 2019-11-27 2025-02-25 广东东阳光药业股份有限公司 一种巴洛沙韦中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036901A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6297239B1 (en) * 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE69923849T2 (de) * 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK1339695T3 (da) 2006-07-31
SK286686B6 (sk) 2009-03-05
MY136181A (en) 2008-08-29
IL156212A (en) 2008-11-26
DE60118955T2 (de) 2007-01-04
HUP0600331A2 (en) 2006-10-28
IL156212A0 (en) 2003-12-23
WO2002074747A1 (en) 2002-09-26
SI1339695T1 (sl) 2006-10-31
CN1487924A (zh) 2004-04-07
CY1106104T1 (el) 2011-06-08
MXPA03004879A (es) 2004-05-04
US20020115640A1 (en) 2002-08-22
KR20030060968A (ko) 2003-07-16
AR035375A1 (es) 2004-05-12
PT1339695E (pt) 2006-08-31
CZ20031804A3 (cs) 2003-11-12
ECSP034634A (es) 2003-07-25
SA01220565B1 (ar) 2007-01-27
CA2430619A1 (en) 2002-09-26
HK1059260A1 (en) 2004-06-25
JP2004519503A (ja) 2004-07-02
NZ526313A (en) 2004-11-26
SK8232003A3 (en) 2004-01-08
BR0112028A (pt) 2004-02-17
EP1339695B1 (en) 2006-04-19
PL363637A1 (en) 2004-11-29
ATE323681T1 (de) 2006-05-15
NO20032471D0 (no) 2003-05-30
DE60118955D1 (de) 2006-05-24
UY27046A1 (es) 2002-07-31
EP1339695A1 (en) 2003-09-03
NO20032471L (no) 2003-07-25
PE20020687A1 (es) 2002-08-03
ES2261340T3 (es) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3207901B2 (ja) レトロウイルス阻害性化合物
CN1759114B (zh) 作为细胞因子抑制剂的杂环n-芳基甲酰胺
US8598168B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP5001505B2 (ja) 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物
JP3827324B2 (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
KR100893804B1 (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
KR20100107509A (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
JP2006503019A (ja) メタロプロテイナーゼｍｍｐ１２のインヒビターとしての２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルアセトアミドおよび類似体
CA2548849A1 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
BG103433A (bg) Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза
BG107908A (bg) Инхибитори на фарнезилтрансфераза
US7323570B2 (en) Farnesyltransferase inhibitors
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
WO2000007985A1 (en) Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JPH0558997A (ja) チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
AU2001297704B2 (en) Farnesyltransferase inhibitors
JP2024500427A (ja) Ｅｒａｐ阻害剤
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy
AU2001297704A1 (en) Farnesyltransferase inhibitors
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途
HK1059260B (en) Farnesyltransferase inhibitors