BG107812A

BG107812A - Комбинация на гамк агонист и инхибитори на алдозна редуктаза

Info

Publication number: BG107812A
Application number: BG107812A
Authority: BG
Inventors: Banavara L. Mylari
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2003-05-13
Publication date: 2004-02-27
Also published as: NO20032387D0; US6720348B2; HUP0302555A3; EP1337272A2; SV2003000752A; US20020077319A1; WO2002043763A3; CR6962A; MXPA03004871A; CA2430309A1; AU2002215160A1; MA26965A1; PL365378A1; WO2002043763A2; CN1477976A; UY27044A1; EE200300249A; JP2004514700A; ECSP034629A; CZ20031387A3

Description

I. ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до фармацевтична комбинация на γаминомаслена киселина (ГАМК) агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство с един инхибитор на алдозна редуктаза (ИАР), негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство, кит, съдържащ такива комбинации и методи за използване на комбинациите за лечение на бозайници, включително хора, страдащи от диабетични усложнения като диабетична невропатия, диабетична нефропатия, диабетична кардиомиопатия, диабетична ретинопатия, диабетична микроангиопатия, катаракта или язви по краката. Изобретението се отнася също и до адитивни и синергични комбинации на ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство с един инхибитор на алдозна редуктаза (ИАР), негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство, чрез което адитивните и синергични комбинации са подходящи за лечение на бозайници, включително хора, страдащи от диабетични усложнения като диабетична невропатия, диабетична нефропатия, диабетична кардиомиопатия, диабетична ретинопатия, диабетична микроангиопатия, катаракта или язви по краката.

* · · ·· · · ····

II. ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТЗОЯЙИВ ijs ТЕХНИКАТА .......... ·..··..·

ГАМК е главният задържащ невротрансмитер в централната нервна система на бозайниците. Неговите рецептори се делят на два основни типа. Поизвестният ГАМК рецепторен подтип, ГАМКд рецептор е канал на СГ блокиран с лиганд, който се отваря след освобождаване на ГАМК от пресинаптичните неврони. Вторият рецептор, ГАМКв рецептор е член на семейството на G протеин-свързаните рецептори, свързан както с биохимичния път, така и с регулирането на йонните канали. (Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, New York, 9^th Edition, (1996).

Чрез включването на отрицателните хлорни (СГ) йони във вътрешността на клетката, ГАМК инхибира пресинаптичното освобождаване на невропредаване поради положително натоварения поляризационен импулс. Такова инхибиране е изключително често срещано: ГАМК рецепторите могат да бъдат намерени в 60-80% от невроните на централната нервна система. Подтипове на ГАМК рецептори могат да се активират чрез гъбен токсин мускимол (при ГАМКд) както и антиспазмотичната аминокиселина баклофен (ГАМКв). Тези съединения директно наподобяват действието на ГАМК върху рецепторите. Алостеричното улеснение при ГАМК рецептори се наблюдава в

няколко ясни случая. Съединенията, които се свързват там се използват като седативи и анксиолитици. Прогабид е пролекарство, което се разгражда до

ГАМК след преминаване на бариерата кръв/мозък в централната нервна система. Вигабатрин (гама-винил-ГАМК) предизвиква свързване на ГАМК чрез инхибиране на ГАМК-аминотрансфераза (ГАМК-Т), ензимът отговорен за разграждането на ГАМК в синапса.

ГАМК агонисти, добре известни в областта, включват мускимол, прогабид, рилузол, баклофен, габапентин (Neurontin®), вигабатрин, валпроена киселина, тиагабин (Gabitril®), ламотридил (Lamictal®), прегабалин, фенитоин • · · · · · · Λ л * ж

.. .. . .:··· .·',··.· (Dilantin®), карбамазепин (Tegretoi®), ;торифйМат. :(Ibpamax®) и аналози, *** ····· ,. ,, производни, пролекарства и фармацевтично приемливи на тези ГАМК агонисти. На специалиста в областта е известно, че други ГАМК агонисти също са подходящи в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете от изобретението. ГАМК агонистите са описани като подходящи при лечение на заболявания на централната нервна система като епилепсия, хорея на Huntington, церебрална исхемия, паркинсонова болест, тардивна дискинезия и еластично състояние на мускулите. Описаните ГАМК агонисти са подходящи и като антидепресанти, анксиолитици и антипсихотици. Освен това описаните ГАМК агонисти намират приложение при лечение на болка.

Инхибиторите на алдозна редуктаза действат чрез инхибиране на активността на ензима алдоз-редуктаза, който най-вече е отговорен за регулиране на редукцията на алдозите, като глюкоза и галактоза до съответните полиоли, като сорбитол и галактитол, при хората и други бозайници. По този начин се предотвратяват или намаляват нежеланите натрупвания от галактитол в лещите на пациенти с галактосемия и на сорбитол в лещите, периферните нерви и бъбреци на различни пациенти с диабет. Във връзка с това, инхибиторите на алдозна редуктаза са терапевтично средство за контролиране на сигурни диабетични усложнения като диабетична невропатия, диабетична нефропатия, диабетична кардиомиопатия, инфаркт на миокарда, катаракта и диабетична ретинопатия.

III. ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав включващ:

а) количество от ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство;

.··.:··· :

б) количество от ИАР, негово: про^^к^мтйво.* или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР агонист или посоченото пролекарство,

в) фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител.

Изобретението се отнася и до кит за достигане на терапевтичен ефект при бозайници, включващ:

а) количество от ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство и фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител в първи елемент на дозажната форма;

б) количество от ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР агонист или посоченото пролекарство и фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител във втори елемент на дозажната форма;

в) контейнер.

Изобретението се отнася и до методи за лечение на болни бозайници, включващ прилагането на:

(а) едно количество от първо съединение, като посоченото първо съединение представлява ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство; и (б) едно количество от второ вещество, като посоченото второ съединение представлява едно ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство;

при което посоченото първо съединение и посоченото второ съединение по избор и независимо се прилагат заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител.

·· ***· ·**· ·’*’ .* . —:

Изобретението се отнася също ’и · до · Мбтод£ йа -лечение на болни ·· ·· ··· ·· _>( бозайници, включващ прилагането върху тези бозайници на фармацевтичен състав, включващ (а) едно количество от първо съединение, като посоченото първо съединение представлява ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство; и (б) едно количество от второ вещество, като посоченото второ съединение представлява едно ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство; и по избор (в) фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител.

Методите на това изобретение включват терапевтично лечение на диабетични усложнения. Диабетичните усложнения, които могат да бъдат лекувани, съгласно методите на това изобретение включват диабетична невропатия, диабетична нефропатия, диабетична кардиомиопатия, диабетична ретинопатия, диабетична микроангиопатия, диабетична макроагиопатия, катаракта и язви по краката. Хората са особено предпочетените бозайници, които се лекуват по методите на това изобретение.

Предпочетените ИАР за използване в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете включват фидарестат, епалрестат, миналрестат, SPR-210, зенарестат или зополрестат, техни пролекарства или фармацевтично приемлисоли на посочените ИАР и посочените пролекарства. Особено е предпочетено ако посоченият ИАР е зополрестат, негово пролекарство или негова или на неговото пролекарство фармацевтично приемлива сол.

Предпочетените ГАМК агонисти за използване в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете включват: мускимол, прогабид, рилузол, баклофен, габапентин (Neurontin®), вигабартин, валпроена киселина, ·· J··· .· , ···· тиагабин (Gabitril®), ламотридин (Lamictal®)· пф&йбайий, фенитоин (Dilantin®), • · · ·· · · _ * * · · *· ··· · · · · карбамазепин (Tegratol®), топирамат (Topamax®), техни пролекарства или фармацевтично приемливи соли на посочените ГАМК агонисти или посочените пролекарства.

По-предпочетени ГАМК агонисти за използване в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете по това изобретение включват: габапентин, тиагабин, ламотридин, фенитоин, карбамазепин, топирамат, прегабалин, техни пролекарства или фармацевтично приемливи соли на посочените ГАМК агонисти или посочените пролекарства.

Конкретно предпочетен ГАМК агонист за използване в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете по това изобретение е прегабалин, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения прегабалин или посоченото пролекарство.

Друг конкретно предпочетен ГАМК агонист за използване в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете по това изобретение е габапентин, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения габапентин или посоченото пролекарство.

Комбинациите от това изобретение включват два активни компонента: един ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство и един ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство. Комбинациите по това изобретение включват по избор фармацевтично приемлив ексципиент, носител или разредител.

Първият компонент от комбинациите по изобретението е ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство. Терминът “ГАМК”, където е използван в описанието и приложените претенции е синоним с термина “γ-аминомаслена ··.···:

киселина”. Тези термини се употребяват; зфлецимЪ Зв Цялото описание и ·· ·· ··· ·· ·· приложените претенции.

ГАМК агонисти, подходящи за употреба съгласно изобретението са мускимол, прогабид, рилузол, баклофен, габапентин (Neurontin®), вигабатрин, валпроена киселина, тиагабин (Gabitril®), ламотригин (Lamictal®), прегабалин (известен също като (8)-изобутил-у-аминомаслена киселина или (S)-3(аминометил)-5-метилхексанова киселина), фенитоин (Dilantin®), карбамазепин (Tegretol®), топирамат (Торашах®), техни пролекарства или фармацевтично приемливисоли на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство. За специалиста в областта е известно, че други ГАМК агонисти също са подходящи за използване в комбинациите, фармацевтичните състави, методи и китове от изобретението.

ГАМК агонистите, описани в изобретението се получават по методи, добре известни за специалиста в областта. Следните патенти и заявки за патент се отнасят до ГАМК агонисти, които могат да се използват в комбинациите, фармацевтичните състави, методи и китове от изобретението и до методите за получаването им: US 3,242,190 (мускимол); US 4,094,992 (прогабид); US 4,370,338 (рилузол); US 3,471,548 (баклофен); US 4,024,175 (габапентин); US 3,960,927 (вигабартин); US 5,010,090 (тиагабин); US 4,602,017 (ламотригин); US 6,028,214 (прегабалин); US 2,409,754 (фенитоин) и US 4,513,006 (топирамат). Валпроената киселина се получава както е описана в Carraz et al., Therapie, 1965, 20,419.

Структурите на предпочетените ГАМК агонисти са представени в Схема I.

• ···· ·· ···· dx€M8<j Г’’:· • · · ·· · · ···

мускимол

баклофен

прогабид	рилузол
	ОН /
	=\ / Ъ
vJS	)—f 0
ЧПо	H2N

габапентин

ламотригин

вигабатин

валпроена киселина прегабалин

фенитоин тиагабин

·· ··♦· • · ·*··

топирамат карбамазепин

Всеки НАР може да се използва като един от активните компоненти в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете в настоящото изобретение. Терминът инхибитор на алдозна редуктаза се отнася до съединения, които инхибират биоконверсията на глюкозата до сорбитол, катализирана от ензима алдозна редуктаза. Такова инхибиране се определя лесно от специалиста в областта, съгласно стандартни анализи (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980. “Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control”). Следните патенти и патнетни заявки илюстрират инхибиторите на алдозна редуктаза, които могат да се използват в съставите, методите и китовете по това изобретение и се отнасят до методите за получаване на тези инхибитори за алдозна редуктаза: US Patent 4,251,528; US Patent 4,600,724; US Patent 4,464,382; US Patent 4,791,126’ US Patent 4,831,045; US Patent 4,734,419; 4,883,800; US Patent 4,883,410; US Patent 4,771,050; US Patent5,252,572; US Patent 5,270,342; US Patent 5,430,060; US Patent4,130,714; US Patent 4,540,704; US Patent4,428,272; US Patent4,436,745; US Patent 4,438,272; US Patent 4,436,745; US Patent 4,438,272; US Patent 4,436,745; US Patent 4,980,375; US Patent5,066,659; US Patent 5,447,946; US Patent5,037,831.

Разновидности на инхибитори на алдозна редуктаза са конкретно описани и цитирани по-долу, както и други инхибитори на алдозна редуктаза, известни на специалиста в областта. Също така в скоби са дадени генерични наименования или други имена заедно с отбелязаната патентна литература, описваща съединението.

·· ··

В съответствие с това, прибери. За инхибитори* 1ед«лдозна редуктаза, използвани в съставите, методите и китовете по това изобретение включват:

1. 3-(4-бром-2-флуорбензил)-3,4-дихидро-4-оксо-1 -фталазиноцетна киселина (поналрестат, US Paten 4,251,528);

2. N {[(5-трифлуорметил)-6-метокси-1 -нафталенил]тиооксометил} -Nметилглицин (толрестат, US Patent 4,600,724);

3. 5-[(7,Е)-Р-метилцинамилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолиденоцетна киселина (епалрестат, US Patent 4,46+4,382; US Patent 4,791,126; US Patent 4,831,045);

4. 3-(4-бром-2-флуорбензил)-7-хлор-3,4-дихидро-2,4-диоксо-1(2Н)хиназолиноцетна киселина (зенарестат, US Patent 4,734,419 и US Patent 4,883,800);

5. 2Н,4Я-6,7-дихлор-4-хидрокси-2-метилхроман-4-оцетна киселина (US Patent 4,883,410);

6. 2R,4R-6,7-дихлор-6-флуор-4-хидрокси-2-метилхроман-4-оцетна киселина (US Patent 4,883,410);

7. 3,4-дихидро-2,8-диизопропил-3-оксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-оцетна киселина (US Patent 4,771,050);

8. 3,4-дихидро-3-оксо-4-[(4,5,7-трифлуор-2-бензотиазолил)метил]-2Н-1,4бензотиазин-2-оцетна киселина (SPR-210, US Patent 5,252,572);

9. N-{3,5-диметил-4-[(нитрометил)сулфонил]фенил}-2-метилбензенацетамид (ZD5522, US Patent 5,270,342 и US Patent 5,430,060);

Ю.(8)-6-флуорспиро[хроман-4,4’-имидазолидин]-2,5-дион (сорбинил, US Patent 4,130,714);

.<1-2-метил-6-флуор-спиро(хроман-4,4’-имидазолидин)-2^,,5’-дион (US Patent 4,540,704);

12.2-фбуор-спиро(9Н-флуорин-9,4’-имидазолидин)-2’,5’-дион (US Patent 4,438,272);

··»·

13.2,7-ди-флуор-5-метокси-сп^е(9Н-фй^рий-5АгИМИцазолидин)-2’,5’- дион (US Patent 4,436,745 и US Patent 4,438,272);

14.2.7- ди-флуор-5-метокси-спиро(9Н-флуорин-9,4’-имидазолидин)-2’,5’дион (US Patent 4,436,745 и US Patent 4,438,272);

15.7- флуор-спиро-(5Н-инденол[1,2-Ь]пиридин-5,3’-пиролидин)-2,5’-дион (US Patent 4,436,745 и US Patent 4,438,272);

16.0-цис-6’-хлор-2’-3’-дихидро-2’-метил-спиро-(имидазолидин-4-4’-4’Нпирано (2,3-1)пиридин)-2,5-дион (US Patent 4,980,357);

17. спиро[имидазолидин-4,5 ’(6Н)-хинолин]-2,5-дион-3 ’-хлор-7 ’ ,8’дихидро-7’-митил-(5’-цис) (US Patent 5,066,659);

18. (28,48)-6-флуор-2 ’ ,5 ’-диоксоспиро(хроман-4,4’-имидазолидин)-2карбоксамид (фидарестат, US Patent 5,447,946) и

19.2-[(4-бром-2-флуорофенил)метил]-6-флуорспиро[изохинолин-4(1Н),3’пиролидин]-1,2’,3,5’(2Н)-тетрон (миналрестат, US Patent 5,037,831).

Други инхибитори на алдозна редуктаза включват съединения с формула А

О

Формула А и фармацевтично приемливи нейни соли, където

Z е О или S;

R¹ е хидроксилна група или група, способна да се отделя in vivo като се получава съединение с формула А, където R¹ е ОН и

X и Y са еднакви или различни и са избрани от водород, флуорометил, флуоро и хлоро.

·· ··♦·

12· · · ·· ,, ·: ·* : : :λ · ·

Една предпочетена подгрупа в радовдр йа? горната срзда *от инхибитори • · · · · · · на алдозна редуктаза включва номерираните съединения 1,2,3,4,5,6,9,10 и 17 и следните съединения с формула А:

20.3,4-дихидро-3-(5-флуоробензотиазол-2-илметил)-4-оксофталазин-1-ил оцетна киселина [К¹⁼=хидрокси; X=F; Y=H];

21.3-(5,7-дифлуорбензотриазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин-

1-ил-оцетна киселина [И^хидрокси; X- Y=F];

22.3- (5-хлорбензотиазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин-1-илоцетна киселина р1¹⁼хидрокси; Х=С1; У=Н];

23.3- (5,7-дихлорбензотриазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин-1ил-оцетна киселина [R¹ ==хидрокси; Х= У=С1];

24.3.4- дихидро-4-оксо-3-(5-трифлуорметилбензоксазол-2илметил)фталазин-1-ил-оцетна киселина [К¹⁼=хидрокси; Х=СРз; У=Н];

25.3.4- дихидро-3-(5-трифлуорметилбензоксазол-2-илметил)-4оксофталазин-1-ил-оцетна киселина [К¹⁼=хидрокси; X=F; У=Н];

26.3- (5,7-дифлуорбензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин-1ил-оцетна киселина [И¹⁼хидрокси; Х= Y=F];

27.3- (5-хлорбензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин-1 -илоцетна киселина [К¹⁼хидрокси; Х=С1; У=Н);

28.3- (5,7-дихлорбензоксазол-2-илметил)-3,4-дихидро-4-оксофталазин-1 ил-оцетна киселина [И^1=гхидрокси; Х= У=С1]; и

29. зополрестат; 3,4-дихидро-4-оксо-3- {[5-(трифлуорметил)-2бензотиазолил] метил}-1-фталазиноцетна киселина [К¹⁼хидрокси; Х== трифлуорметил; У=Н].

В съединения 20-23 и 29 Z е S. В съединения 24-28 Z е О.

Посочените съединения с формула А се получават както е описано в US Patent 4,939,140.

Съединенията за инхибиране на ашдозна реАукйазагпо jo$a изобретение са напълно достъпни и могат лесно да се синтезират от специалиста в областта като се използват конвенциоинални методи за органичен синтез или уместни патентни спецификации.

Вижда се, че някои от ГАМК агонистите и ИАР, използвани във фармацевтичните състави, методи и китове от изобретението съдържат или свободна карбоксилна киселина или свободна амино група като част от химичната структура. По този начин, изобретението включва фармацевтично приемливи соли на тези киселини и амино групи. Изразът “фармацевтично приемливи соли”включва както фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, така и фармацевтично приемливи катионни соли. Изразът “фармацевтично приемливи катионни соли” се използва, за да дефинира, но не и да ограничи до такива соли като солите на алкалните метали (напр. натриеви и калиеви), солите на алкалоземните метали (напр. калциеви и магнезиеви), алуминиеви соли, амониеви соли и соли с органични амини като бензатин (Ν,Ν’-дибензилетилендиамин), холин, диетаноламин, етилендиамин, меглумин (N-металглюкамин), бенетамин (Nбензилфенетиламин), диетиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2хидроксиметил-1,3-попандиол) и прокаин. Изразът “фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли” се използва, за да дефинира, но не и да ограничи до такива соли като хидрохлоридни, хидробромидни, сулфатни, нидросулфатни, фосфатни, хидрофосфатни, дихидрофосфатни, ацетатни, сукцинатни, цитратни, метансулфонатни (мезилатни) и ртолуенсулфонатни (тозилатни) соли.

Фармацевтично приемливи катионни соли на ГАМК агонисти или ИАР, съдържащи свободни карбоксилни киселини могат лесно да се получат при взаимодействие на свободната киселинна форма на ГАМК агониста или ИАР с подходяща основа, обикновено в еквивалентно количество в коразтворител. Типични основи са натриева основа, натриев метоксид, натриев ···· • · · ·* :··· · ^: ·* етоксид, натриев хидрид, калиев метоксчд; магйези&в гощро^сид, калциев • · · · · · · хидроксид, бензатин, холин, диетаноламин, пиперазин и трометамин. Солите се изолират чрез концентриране до сухо или с прибавяне на утаител. В много случаи солите се получават чрез смесване на разтвор на киселината с разтвор на друга сол на катиона (например натриев или калиев етилхексаноат, магнезиев олеат) при използване на разтворител (например етил ацетат), при което желаната катионна сол се утаява или може да бъде изолирана чрез концентриране или прибавяне на разтворител.

Фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на ГАМК или ИАР, съдържащи свободни амино групи, могат лесно да се получат при взаимодействие на свободната основна форма на ГАМК агониста или ИАР с подходяща киселина. Когато солта е от моноосновна киселина (например хидрохлорид, хидробромид, р-толуенсулфонат, ацетат), хидро форма на двуосновна киселина (например хидросулфат, сукцинат), или хидроформа на триосновна киселина (например дихидро фосфат, цитрат) се използва най-малко един мол еквивалент и обикновено един мол излишък от киселината. Когато е необходимо получаването на сол като сулфат, хемисукцинат, хидрофосфат или фосфат, обикновено се използва точно еквивалентно количество на подходящата киселина. Свободната база и киселината обикновено се смесват в ко-разтворител, като желаната сол се утаява или изолира по друг начин чрез концентриране или прибавяне на утаител.

Изразът “пролекарство” се отнася до съединения, които са лекарствени прекурсори, които при приемане отделят лекарството in vivo чрез някакъв химически или физиологически процес (например след като пролекарството бъде въведено в среда с физиологично pH или чрез ензимно въздействие се превръща в желаната лекарствена форма). Както ГАМК агонистите, така и ИАР използвани в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете от изобретението, могат да се получат като пролекарства.

· ···« ····

Получаването им е пряко и се постига ·κ#τδ ^:се> изподавед ‘^етоди, добре известни на специалиста в областта. Всички такива пролекарства са вътре в обхвата на комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете на изобретението.

За специалиста в областта е известно, че някои от съединенията в обхвата на изобретението могат да съществуват в тавтомерни форми, както и че съществува равновесие между двата изомера, които са в динамично равновесие помежду си. Един общ пример за тавтомерия е кето-енолната тавтомерия, напр.

О

Примери за съединения, които могат да съществуват като тавтомери са хидроксипиридините, хидроксипиримидините и хидроксихинолините. За специалиста в областта са известни и други примери. Всички такива тавтомери и техни смеси са включени в изобретението.

За специалиста в областта е известно също, че някои от съединенията в обхвата на изобретението могат да съществуват във вид на цвитер йони. Тези съединения съдържат амино група и карбоксилна група, които в зависимост от pH на разтвора, могат да съществуват като свободен амин и свободна карбоксилна киселина или като цвитер йони, в които аминът е протониран и образува амониев йон, а карбоксилната група е депротонирана и образува карбоксилатен йон. Всички такива цвитер йони са включени в обхвата на изобретението. В допълнение, ГАМК агонистите, техните пролекарства и фармацевтично приемливите соли на посочените ГАМК агонисти и посочените пролекарства могат да се срещат като хидрати или сол вати. Освен това, ИАР, техните пролекарства и фармацевтично приемливите соли на посочените ИАР и посочените пролекарства, използвани в комбинациите ····

16· ···· ♦ · _β * · · · A * ·

J *..: : ··· · ϊ .· на конкретното изобретение, могат съйф.да с^.н?6Дк5дават к₽то хидрати и солвати. Посочените хидрати и солвати са също в обхвата на изобретението.

Методите за определяне на инхибиращата активност на алдозната редуктаза на ИАР, използвани в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете на изобретението са добре известни и могат да се осъществят по процедурите, описани например в Mylari et al., J. Med. Chem., 34, 108, (1991). Методите за определяне на ГАМК агонистичната активност на ГАМК агонистите, използвани в комбинациите, фармацевтичните състави, методите и китовете от изобретението са добре известни и могат да се осъществят по процедурите, описани например в Janssen de Verebeke, Р. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982), Loscher, W. Biochem. Pharmacol., 31, 837-842, (1982) и/или Philips, N. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261.

Горните методи за анализ, определящи ефективността на ИАР, техните пролекарства и фармацевтично приемливи соли на посочените ИАР и посочените пролекарства и ГАМК агонисти, техните пролекарства и фармацевтично приемливи соли на посочените ГАМК и посочените пролекарства при лечението на диабетични усложнение, осигуряват също и способите, чрез които може да се сравни активността на съединенията помежду им, както и с активността на други известни съединения. Резултатите от тези сравнения са необходими за определяне на нивата на дозиране при бозайници, включително хора, при лечение на такива болести.

Действието на фармацевтичен състав, включващ един ГАМК агонист и един ИАР от настоящото изобретение, може да се оцени чрез използването на един или повече от публикуваните модели на диабетични усложнения, известни в областта. Фармацевтичните състави от изобретението са подходящи за предпазване, редуциране или обръщане развитието на дефицита във функциионирането на нервната система, наблюдаван при диабетици, и следователно е особено подходящ при лечение на диабетична

17· «·♦· • · · · · · невропатмя. Това може да се демонстрират издебващи маркери като скорост на нервна проводимост, нервна амплитуда, определяне на количествената сетивност, определяне на автономната функция на нервната система и морфометрични промени. Могат да се провеждат изследвания, подобни на тези описани в Diabetologia, 1992, vol. 35. pages 12-18 and 1994, vol. 37, pages 651-663.

Най-общо, инхибиторите на алдозна редуктаза, използвани в комбинациите, фармацевтичните състави, методи и китове от това изобретение и техните фармацевтично приемливи соли се прилагат в дневни дози между 0.001 и около 100 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 0.01 до около 10 мг/кг на единични или разделени приеми. Някои варианти на приемането се наблюдават по необходимост в зависимост от състоянието на субекта, подлежащ на лечение. Лицето, отговорно за прилагането във всички случаи определя дозата за индивидуалния субект.

Следните количества за дозиране и други такива, посочени в описанието и приложените претенции се усреднени за човешки субект с тегло от около 65 до около 70 кг. Специалистът в областта е напълно способен да определи количествата за дозиране за субект излизащ извън границите на 65 - 70 кг, като се основава на историята на заболяването на субекта. Всички дози, посочени тук и в приложените претенции са дневни дози.

Най-общо, ГАМК агонистите използвани в комбинации, фармацевтични състави, методите и китовете от това изобретение, се прилагат в дневни дози от около 4 мг/кг до около 60 мг/кг телесно тегло на субекта за лечение на единични или разделени приеми. В зависимост от състоянието на субекта, подлежащ на лечение, се наблюдават по необходимост някои варианти на приемането. Лицето, отговорно за прилагането във всички случаи определя дозата за индивидуалния субект. В частност, при използване на ГЖАМК агонист по това изобретение, • · ····

18,; ···· прегабалин се дозира от около 300 мг дДхжоло 1200 мг на дер;’ рабапентин се ··· ·· дозира от около 600 мг до около 3600 мг на ден.

За специалиста в областта е известно, че съгласно изобретението могат да се използват свободни базови форми или други солеви форми на горните ГАМК агонисти и ИАР. Изчисляването на количествата за дозиране за тези други форми на свободните базови форми или други солеви форми на конкретния ГАМК агонист или ИАР е лесно осъществимо чрез използване на просто отношение, което се отнася до молекулните тегла на използваните видове.

Фармацевтичните състави за орално приемане могат да са във вид на разтвори, суспензии, таблети, хапчета, капсули, прахове и други подобни. Таблетите съдържащи различни ексипиенти като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат се използват заедно с различни дезинтегранти като нишесте, за предпочитане нишесте от картофи или тапиока и определени силикатни комплекси, заедно със свързващи агенти като поливинилпиролидон, сукроза, желатин и акация. В допълнение, смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк, често са много подходящи при таблетните форми. Твърди състави от подобен тип се използват също като пълнители в меки и твърди желатинови капсули. Предпочетени материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар както и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато водните суспензии и/или тинктури са за орално прилагане, съединенията от изобретението могат да се комбинират с различни подсладителни средства, ароматизиращи средства, оцветители, емулгатори, както и с различни разредители като вода, етанол, пропилея гликол, глицерин и различни подобни техни комбинации.

Комбинациите от това изобретение могат да се прилагат във вид на лекарствени форми с контролирано освобождаване като например форми с бавно освобождаване или форми с бързо освобождаване. Такива форми с • · · ··· • 4*·

19· ···· : ·’ : :

контролирано освобождаване на комбийавдите^рт изОбретеддеуо могат да се приготвят като се използват методи, добре известни на специалиста в областта. Методите за прилагане се определят от лекуващия лекар или от друго лице, специалист в областта след преценка на състоянието и нуждите на пациента.

Комбинациите от изобретението могат също да се прилагат и парентерално. За парентерално прилагане се използват разтвори в сусамено или фъстъчено масло или в течен полиропилен гликол, както и стерилни водни разтвори на съответните водоразтворими соли. Ако е необходимо, такива водни разтвори могат да бъдат подходящо буферирани. Течният А разредител най-напред се превръща в изотоничен с физиологичен разтвор или глюкоза. Тези водни разтвори са особено подходящи за интравенозно, мускулно, подкожно и интраперитонеално прилагане. В тази връзка, използваната стерилна водна среда е напълно достъпна по стандартните методи, известни за специалиста в областта.

Методи за приготвяне на различни фармацевтични състави с оцределено количество от активния компонент са известни или стават очевидни за специалиста в областта в светлината на това описание. Например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing ® Company, Easton, Pa., 19 ^th Edition (1995).

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да съдържат 0.1%- 95% от съединенията на изобретението, за предпочитане 1%-70%. Във всеки случай, състава или формата за прилагане съдържа количество от съединенията съгласно изобретението в размер необходим за лекуване на състоянието или болестта на субекта на лечение.

Двете различни съединения от изобретението могат съвместно да се прилагат едновременно или последователно в какъвто и да е ред, или като обща фармацевтична композиция, включваща един ИАР и един ГАМК агонист, както е описано по-горе.

Тъй като настоящото изобретениеГима^асп^, кОйтЬ оцървва лечението на болестните състояния, описани тук, с комбинацията на активните компоненти, които могат да се прилагат поотделно, изобретението също се отнася и до комбиниране на отделни фармацевтични състави в кит. Китът включва два отделни фармацевтични състава: един ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочените ИАР или пролекарство и един ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочените ГАМК или пролекарство. Китът включва контейнер за отделните състави във вид на разделена бутилка, или разделен фолиев пакет. Обикновено китът съдържа указания за прилагане на отделните компоненти. Китовете са особено изгодни, когато отделните компоненти се прилагат в различни форми за дозиране (например орално и парентерално), когато се прилагат на различни интервали на дозиране, или когато лекуващият лекар предпише титрация на отделните индивидуални компоненти от комбинацията.

Пример за такъв кит е т.нар. блистер пакет. Блистер пакетите са добре известни в пакетиращата индустрия и са широко използвани при пакетиране на единични фармацевтични форми за дозиране (таблети, капсули и други подобни). Блистер пакетите се състоят от лист от относително твърд материал, покрит с фолио от за предпочитане прозрачен полимерен материал. По време на пакетирането се оформят вдлъбнатини в полимерното фолио. Вдлъбнатините имат размера и формата на таблетите или капсулите, които се пакетират. След това таблетите или капсулите се поставят във вдлъбнатините и листът от сравнително твърд материал се залепва за полимерното фолио от страната на фолиото, която е срещуположна на посоката, в която са оформени вдлъбнатините. В резултат, таблетите и капсулите са запечатани във вдлъбнатините между полимерното фолио и твърдия лист. Твърдостта на листа е такава, че таблетите и капсулите могат да се отделят от блистера чрез ръчно притискане на вдлъбнатините, при ; · · · ·«« ; · <

което се образува отвор в листа на мястодр н^₄вДлъбназгир^1^. Таблетите и капсулите могат след това да се извадят през този отвор.

Може да е необходимо до се осигури паметна бележка върху кита, например във вид на номера върху таблетите или капсулите като номерата съответстват на дните от режима, в които определените таблети или капсули трябва да се приемат. Друг пример на такава паметна бележка е един календар, отпечатан върху карта, както следва “Първа седмица, понеделник, вторник и т.н. ... Втора седмица, понеделник, вторник ...” и т.н. Други изменения на паметната записка трябва да бъдат лесно видими. “Дневната доза” може да бъде единична таблета или капсула или няколко хапа или капсули трябва да се вземат в даден ден. Също така, дневната доза от ИАР може да се състои от една таблета или капсула, докато дневната доза от ГАМК агониста може да се състои от няколко таблети или капсули и обратно. Паметната бележка трябва да отразява това.

В друго конкретно изпълнение на изобретението е осигурено разпределящо устройство, конструирано да разпределя дневните дози една по една по реда на тяхната планирана употреба. За предпочитане е разпределящото устройство да бъде снабдено с паметна бележка за допълнително улесненяване на съгласуването с режима. Пример за такава паметна бележка е механичния брояч, който показва броя на дневните дози, които са били разпределени. Друг пример за такава паметна бележка е електронен микрочип, свързан с монитор с течни кристали, или ясен звуков напомнящ сигнал, който например съобщава датата , когато е взета паследната дневна доза и/или напомня кога трябва да бъде взета следващата доза.

Трябва да бъде ясно, че изобретението не се ограничава до конкретните изпълнения, описани тук, както и че могат да се направят промени и модификации, без да се излиза от обхвата на тази нова концепция, определена от следните претенции.

Claims

IV. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Комбинация на ГАМК агонист и инхибитор на алдозна редуктаза, включващ:

а. Количество от ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство; и

б. Количество от ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, допълнително включващ фармацевтично приемлив ексципиент, носител и разредител.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това че посочения ГАМК агонист е мускимол, прогабид, рилузол, баклофен, габапентин, вигабатрин, валпроева киселина, тиагабин, ламотригин, прегабалин, фенитоин, карбамазепин, топирамат, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство.
4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ГАМК агонист е габапентин, тиагабин, ламотригин, фенитоин, карбамазепин, топирамат, прегабалин, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство.
5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посочения ГАМК агонист е прегабалин, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения прегабалин или посоченото пролекарство.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посочения ГАМК агонист е габапентин, негово пролекарство • · « · • ··· · 23 · · ·· · · • · · · · · • · ····· ·· _φ ” или фармацевтично присмива ^ρ&ι _erfa* посочения габапентин или посоченото пролекарство.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че посоченият ИАР е фидарестат, епалрестат, миналрестат, SPR210, зенарастат, зополрестат, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това че посочения ГАМК агонист е мускимол, прогабид, рилузол, баклофен, габапентин, вигабатрин, валпроева киселина, тиагабин, ламотригин, прегабалин, фенитоин, карбамазепин, топирамат, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че посоченият ГАМК агонист е габапентин, тиагабин, ламотригин, фенитоин, карбамазепин, топирамат, прегабалин, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство.
10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че посочения ГАМК агонист е прегабалин, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения прегабалин или посоченото пролекарство.
11. Фармацевтичен състав съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че посочения ГАМК агонист е габапентин, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения габапентин или посоченото пролекарство.
12. Използване на фармацевтичен състав за производство на медикамент за лечение на състояния, които настъпват при диабетични усложнения при бозайници като фармацевтичният състав включва:

• · · ί · ··· · · ·

а. Количество от първо д^едрнени^.пйсЪйейотсс първо съединение е ГАМК агонист, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство; и

б. Количество от второ съединение, посоченото второ съединение е ИАР, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ИАР или посоченото пролекарство.
13. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият ГАМК агонист е мускимол, прогабид, рилузол, баклофен, габапентин, вигабатрин, валпроева киселина, тиагабин, ламотригин, прегабалин, фенитоин, карбамазепин, топирамат, тяхно пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения ГАМК агонист или посоченото пролекарство.
14. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият ГАМК агонист е прегабалин, негово пролекарство или фармацевтично приемлива сол на посочения прегабалин или посоченото пролекарство.
15. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че диабетичните усложнения са диабетична невропатия, диабетична нефропатия, диабетична кардиомиопатия, диабетична ретинопатия, диабетична микроангиография, диабетична макроангиография, катаракта или язви по краката.