[go: up one dir, main page]

BG107117A - Oксазолидинонови таблетки - Google Patents

Oксазолидинонови таблетки Download PDF

Info

Publication number
BG107117A
BG107117A BG107117A BG10711702A BG107117A BG 107117 A BG107117 A BG 107117A BG 107117 A BG107117 A BG 107117A BG 10711702 A BG10711702 A BG 10711702A BG 107117 A BG107117 A BG 107117A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
linezolid
compressed tablet
microcrystalline cellulose
hydroxypropylcellulose
magnesium stearate
Prior art date
Application number
BG107117A
Other languages
English (en)
Inventor
Homer Lin
Ken Yamamoto
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22703542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107117(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of BG107117A publication Critical patent/BG107117A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до пресована таблетка, съдържаща антибактериално оксазолидиноново средство.С нея се осигурява високо лекарствено насищане и отлична бионаличност.

Description

Област на изобретението
Изобретението се отнася до нови таблетни форми, които позволяват високо насищане с активното вещество и при които не се използва лактоза.
Предшестващо състояние на техниката
Оксазолидиноните са добре познати на специалистите в дадената област на техниката като грам позитивни антибактериални средства, виж напр. US патенти 5,688,792, 5,529,998, 5,547,950, 5,627,181, 5,700,799, 5,843,967, 5,792,765, 5,684,023, 5,861,413, 5,827,957, 5,869,659, 5,698,574, 5,968,962 и 5,981,528.
На специалиста в дадената област на техниката са добре познати различни таблетни форми, които съдържат нишесте, микрокристална целулоза, хидроксипропилцелулоза и други съставки. Обаче, много е трудно да се достигне високо насищане с лекарство и кръвни нива, подобни на fV прием на лекарството.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Описана е пресована таблетка, съдържаща следните съставки:
антибактериален оксазолидинон нишесте, микрокристална целулоза, свързващо средство, избрано от групата, състояща се от хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, паста от повидон и царевично нишесте, • 9 • 9 дезинтегриращи средства, избрани от групата, състояща се от натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза натрий, кросповидон и ниско заместена хидроксипропилцедулоза и мазилно средство, избрано от групата, състояща се от стеаринова киселина, метални соли на стеариновата киселина, хидрогенирано растително масло и талк.
Описан е и метод за осигуряване на високи кръвни нива от антибактериален оксазолидинон чрез приложение през устата, лечебно еквивалентен на кръвни нива, продуцирани от fV прием на същия антибактериален оксазолидинон, който включва прием на пресована таблетка със следния състав: антибактериален оксазолидинон нишесте, микрокристална целулоза, свързващо средство, избрано от групата, състояща се от хидроксипропилцедулоза, хидроксипропилметилцелулоза, паста от повидон и царевично нишесте, хидроксипропилцедулоза, дезинтегриращи средства, избрани от групата, състояща се от натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза натрий, кросповидон и ниско заместена хидроксипропилцедулоза и мазилно средство, избрано от групата, състояща се от стеаринова киселина, метални соли на стеариновата киселина, хидрогенирано растително масло и талк. ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО η
Оксазолидиноните са нов клас грам позитивни антибактериални средства, които са известни на специалиста в дадената област на техниката, виж например, US 5,688,792. /в/-М-{[3-[3-флуоро-4-/4-морфолинил/фенил ]-2оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид, известен като линезолид, е съединението от Пример 5 на US 5,688,792 и има следната химическа структурна формула :
/в/-М-{[3-[3-флуоро-4-[4-/хидроксиацетил/-1-пиперазинил ]фенил ]-2-оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид, известен като еперезолид, е съединението от Пример 8 на US 5,837,870 и има следната химическа структурна формула :
/8/-М-{[3-[3-флуоро-4-/4-тетрахидро-2Н-тиопиран-4-ил/фенил ]-2-оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид S.S-диоксид, е съединението от Пример 51 на US 5,968,962 и има следната химическа структурна формула:
о
Линезолидът и еперезолидът могат да бъдат получени по методите, описани в US патенти 5,688,791 и 5,837,870, както и от Международната публикация WO 99/24393. За предпочитане те се получават по метода, описан в US 5, 837,870.
w /S/-N-{[ 3-[ 3-флуоро-4-/4-тетрахидро-2Н-тиопиран-4-ил/фенил ]-2-оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид 8,в-диоксидът може да бъде получен по метода, описан в на US 5,968,962 или по метода от заявка за патент в САЩ рег.№ 60/118,150; като се предпочита получаването по метода от заявка за патент в САЩ рег.№ 60/118,150.
Когато антибактериалният оксазолидинон е линезолид, за предпочитане е използваният линезолид да е получен в кристална Форма II,която има характеристиките, посочени в ТАБЛИЦА А. След като е синтезиран линезолидът, кристалната форма II се получава като се излезе от линезолид с висока енантиомерна чистота.За предпочитане е линезолидът да бъде с повече от 98 % енантиомерна чистота, по-специално линезолидът трябва да е с повече от 99 % енантиомерна чистота и даже най-вече линезолидът да бъде с чистота 99.5%. Линезолидът с енантиомерна чистота по-висока от 98%, който ще се използва за получаване на кристална форма II, може да бъде под формата на разтвор • ·· ·· · · ·· · · ··· · · ·· · · ·· · • · · ·5· · ····· · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· или в твърдо състояние. Изходният материал за линезолидът, твърд или в разтвор, се смесва с разтворител, избран от групата, състояща се от съединения с формулата: вода, ацетонитрил, хлороформ, метилен хлорид, R^OH, където R1 означава C^-Cg алкил; RrCO-R2 , където R2 означава СГС6 алкил и R! има посочените по-горе значения; фенил, заместен с 1 до 3 Р^където R! има посочените погоре значения; R^CO-O-R;,, където R1 има посочениге погоре значения; RrO-R2, където R! означава C^Cg алкил и R1 има посочените по-горе начения. За предпочитане е разтворителят да е избран от групата, състояща се от вода, етил ацетат, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, бутанол, ацетонитрил, ацетон, метил етил кетон, хлороформ, метилен хлорид, толуен, ксилен, диетилов етер или метилтрет.-бутилов етер.По-специално се предпочита разтворителят да бъде етил ацетат, ацетон, ацетонитрил, пропанол или изопропанол. На-предпочитаният разтворител е етил ацетата. Сместа от линезолид в разтворителя се разбърква при температура под 80°С докато се формират кристалите на формаР' и изчезнат кристалите на другите твърди форми, такива като форма I. За предпочитане е да се разтворят кристалите на линезолид в етил ацетат при температура, близка до точката на кипене на разтворителя. Тази смес се охлажда до температура около 70°С. В сместа може да се посеят кристали от Форма II, за да се улесни кристализацията. За предпочитане е този твърд продукт да се охлади и разбърка при температура между около 45°С и г
около 60°С докато твърдото вещество се състои само от кристали на форма П.Най-предпочитаният начин на работа е да се поддържа суспензията при температура около 55°С. За предпочитане е да се смесят линезолида и разтворителя за най-малко 10 минути, най-вече да се смесят линезолида и разтворителя за най-малко 20 минути и особено предпочитан начин е да се смесят линезолида и разтворителя за наймалко 30 минути. Времето и температурата варират в зависимост от избрания разтворител. С етил ацетат е за предпочитане да се смесва не по-малко от 60 минути. Суспензията от кристалите може допълнително да се охлади, за да се повиши добива, твърдия продукт от форма II може да бъде изолиран. Сместа може да се охлади допълнително и да се разбърка. Други мерки, които могат да се използват за да се улесни кристализацията, включват, на не се ограничават до, охлаждане, концентриране на разтвора посредством изпаряване или дестилация, или посредством прибавяне на други разтворители. Кристалите се изолират с помощта на методики, известни на специалистите в тази област на техниката.
Предпочитаната твърда дозажна форма е таблетката.
Съставът на таблетките, съгласно изобретението, може да варира , но включва следните основни съставки:
антибактериален оксазолидинон нишесте, микрокристална целулоза, с
• · · · свързващо средство, избрано от групата, състояща се от хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, паста от повидон и царевично нишесте, дезинтегриращи средства, избрани от групата, състояща се от натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза натрий, кросповидон и ниско заместена хидроксипропилцелулоза и мазилно средство, избрано от групата, състояща се от стеаринова киселина, метални соли на стеариновата киселина, хидрогенирано растително масло и талк.
За предпочитане е антибактериалният оксазолидинон да е избран от групата, състояща се от линезолид, еперезолид и /S/-N-{[ 3-[ 3-флу оро-4-/4-тетрахидро-2Н-тиопиран-4-ил/фенил ]-2-оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид З.в-диоксид. Попредпочитаният антибактериален оксазолидинон е линезолида. 3 апредпочитане е линезолидът да бъде в кристална Форма II. За предпочитане е нишестето да е царевично нишесте. За предпочитане е свързващото средство да е хидроксипропилцелулоза и дезинтегриращото средство да е натриев нишестен гликолат. За предпочитане е омасляващото средство да е магнезиев стеарат. За предпочитане е таблетката да бъда с филмово покритие. Също така е за предпочитане таблетката да има твърдост от около 18 до около 30 Strong Cobb единици; още по жерателно е таблетката да има твърдост от около 20 до около 25 Strong Cobb единици.
Когато антибактериалното средство е линезолид, за предпочитане е линезолидът да присъства в количество от
400 мг или от 600 мг; по-специално 600 мг. Когато линезолидът присъства в количество 400 мг, предпочитаният състав е:
Линезолид
400 мг
Царевично нишесте
Микрокристална целулоза /интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/
Микрокристална целулоза/екстрагран./
36-44 мг
14.4-17.6 мг
5.32-5.52 мг
1.9-2.3 мг
56.1-68.6 мг
Натриев нишестен гликолат
Магнезиев стеарат
25.2-30.8 мг
5-04-6.16 мг
Повече се предпочитат 400 мг-ови обвити таблетки, които имат следния състав:
Линезолид
400 мг
Царевично нишесте 36-44 мг
Микрокристална целулоза /интрагран./ 14.4-17.6 мг
Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ 5.32-5.52 мг
Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/ 1.9-2.3 мг
Микрокристална целулоза/екстрагран./ 56.1-68.6 мг
Натриев нишестен гликолат 25.2-30.8 мг
Магнезиев стеарат 5-04-6.16 мг
Opadry White YS -1-18202-А 11.2-22.4 мг
Карнаубски восък 0-0.224 мг
Още по за предпочитане е 400 мг-овите таблетки да имат
състава:
Линезолид
Царевично нишесте
400 мг мг о
• · 9*· · · * · · • · · · ····· · · • · ·· ·· ·· ····
Микрокристална целулоза /интрагран./
Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/ Микрокристална целулоза/екстрагран./ Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Повече се предпочитат 400 мг-ови линезолидови таблетки, които иматпокритие: Линезолид
16мг
5.92 мг
2.08мг
62.4мг
28мг
5.6мг
400 мг
Царевично нишесте
Микрокристална целулоза /интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/ Микрокристална целулоза/екстрагран./ Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат Opadry White YS -1-18202-А Карнаубски восък
Когато линезолидът присъства в количество 600 мг, предпочитан състав на таблетката е :
Линезолид мг мг
5.92 мг
2.08мг
62.4 мг мг
5.6 мг
16.8 мг
0.224 мг
600 мг
Царевично нишесте
Микрокристална целулоза /интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/ Микрокристална целулоза/екстрагран./
54-66 мг
21.6-26.4 мг
7.98-9.78 мг
2.82-3.42 мг
84.24-102.96 мг
··· · 1 П ·· · · · • ·· ιυ · · · · · ····· ·· ·· ·· • · • • • · · ·
Натриев нишестен гликолат 37.8-46.2 мг
Магнезиев стеарат 7.56-9.24 мг
За предпочитане е когато 600 мг линезолидова таблетка е
покрита:
Линезолид 600 мг
Царевично нишесте 54-66 мг
Микрокристална целулоза /интрагран./ 21.6-26.4ΜΓ
Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ 7.98-9.78 мг
Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/ 2.82-3.42 мг
Микрокристална целулоза/екстрагран./ 84.24-
102.96мг
Натриев нишестен гликолат 37.8-46.2 мг
Магнезиев стеарат 7.56-9.24 мг
Opadry White YS -1-18202-А 16.8-33.6 мг
Карнаубски восък 0-0.336 мг
Предпочита се също 600 мг-ова линезолидова таблетка да
има следния състав:
Линезолид 600 мг
Царевично нишесте 60 мг
Микрокристална целулоза /интрагран./ 24 мг
Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ 8.88 мг
Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/ 3.12 мг
Микрокристална целулоза/екстрагран./ 93.6 мг
Натриев нишестен гликолат 42 мг
Магнезиев стеарат 8.4 мг
По-специално се предпочита 600 мг-овата линезолидова таблетка да бъде покрита :
i η
Линезолид
Царевично нишесте
Микрокристална целулоза /интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/интрагран./ Хидроксипропилцелулоза/ свързващ р-р/
Микрокристална целулоза/екстрагран./
Натриев нишестен гликолат
Магнезиев стеарат
Opadry White YS -1-18202-А
Карнаубски восък
600 мг мг мг
8.88 мг
3.12 мг
93.6 мг мг
8.4 мг
25.2 мг
0.336 мг
Споменатите по-горе състави за таблетки се получават по методи, добре познати на специалиста в дадената област на техниката.
За предпочитане е тези таблетки, съгласно изобретението, да се получават както следва. Свързващият разтвор се приготовлява чрез прибавяне на част от хидроксипропилцелулозата към пречистена вода и смесване в подходящ контейнер до разтварянето й.Гранулирането се осъществява посредством прибавяне на антибактериалния оксазолидинон, царевичното нишесте, микрокристалната целулоза / интрагранулар, 24.0 мг / и останалата хидроксипропилцелулоза във високосксоростен миксер до пълно смесване. След това при разбъркване се прилавя свързващия разтвору и ако е необходимоу се прибавя допълнително достатъчно количество вода при размесване до образуване на гранулите. Влажните гранули се пресяват при използване на подходящо устройство, както е известно
Ί
на специалиста в дадената област на техниката,например, Comil.След гранулиране гранулатът се суши при използване на подходящо устройство, такова като сушилня с флуидизиран слой. След като гранулатът е изсушен се пресява през подходящо устройство, такова като Comil. Омаслената порция се получава посредством смесване на микрокристалната целулоза / екстрагранулар, 93.6 мг / и натриев нишестен гликолат със сухия гранулат в подходящ смесител, такъв като дифузионен /барабанен/ смесител от типа -V до пълно смесване. След отстраняване на порцията от смесен материал последният се комбинира с магнезиевия стеарат.Сместа с магнезиевия стеарат се връща обратно в смесителя, такъв като дифузионен / барабанен смесител от типа-V до пълно смесване. Накрая, омаслената прахообразна смес се събира в подходящ контейнер.
Съответно, нее необходимо използването на свързващ разтвор. Цялото количество хидроксипропилцедулоза може ** да се добави във вид на прах. При това положение, антибактериалният оксазолидинон, нишестето и микрокристалната целулоза и хидроксипропилцелулозата се комбинират, смесват се и след това се прибавя вода. За предпочитане е да се използва свързващ разтвор.
Пресованите таблетки се получават при използване на подходяща ротационна прес машина и комплект от инструменти. Омаслената прахообразна смес се пресова в таблетки с подходящо тегло, твърдост, размер и профил.
-1 η
За предпочитане е върху таблетките да се нанесе покритие и восък. Opadry Whtite YS-1-18202-A и пречистена вода се смесват до получаването на покриваща суспензия. Покриващатна смес трябва непрекъснато да се разбърква докато се получи смес без бучици и Opadry се суспендира. Преди използване, филмообразуващата суспензия би трябвало да се прекара през подходящо сито. Желаното количество таблетки се зарежда в покриващи тави с подходящ размер на перфорациите / такива като Accelaw Cota or Glatt coating pan/ , снабдени c прегради, устройтва за пулверизиране и изпомпваща система.Подходящото количество водна суспензия за получаване на филма се пулверизира върху въртящите се таблетки докато таблетките се покрият напълно.След като покриването е завършено, подходящото количество от карнаубски восък се претегля и прибавя към таблетките до получаване на полирано филмово покритие.
За предпочитане е върху таблетките да се отпечата Чам5 идентификационна информация, както е известно на специалиста в дадената област на техниката.
Схемата на производствения процес е отразена в СХЕМА Б.
Изобретението също включва метод за осигуряване на кръвни нива от антибактериален оксазолидинон при орално приложение, лечебно еквивалентни на кръвните нива, продуцирани чрез IV прием на същия антибактериален оксазолидинон, който включва прием на пресована таблетка със състав:
о • ·· 4 л ·· ·· * · ·· · · 14 · · ♦ · · · · • ·· · · · · · · ·
Λ· · · · ···»·· · · ··« · · ·· · · · · · ♦ *· антибактериален оксазолидинон нишесте, микрокристална целулоза, свързващо средство, избрано от групата, състояща се от хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, паста от повидон и царевично нишесте, дезинтегриращи средства, избрани от групата, състояща се от натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза натрий, кросповидон и ниско заместена хидроксипропилцелулоза и мазилно средство, избрано от групата, състояща се от стеаринова киселина, метални соли на стеариновата киселина, хидрогенирано растително масло и талк. Всички предпочитания, изброени по-горе във връзка със състава на таблетките са и предимства за метода за осигуряване на кръвни нива от антибактериален оксазолидинон при орално приложение, лечебно еквивалентни на кръвните нива, продуцирани от IV прием на същия антибактериален оксазолидинон.
Добре известно е на специалиста в дадената област на техниката, как да се използват оксазолидиноновите таблетки, съгласно изобретението. Виж например, US патенти 5,688,792; 5,547,950 и 5,968,962.
Определения и условности
Определенията и обясненията, дадено по-долу се отнасят до термините, използвани в целия докулент, включително описанието и претенциите.
Определения
А
Линезолидът се отнася до /в/-М-{[3-[3-флуоро-4-/4морфолинил/фенил ]-2-оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид-съединението с формула:
]-фенил ]-2-оксо-5/хидроксиацетил/-1 -пиперазинил оксазолидинил ] метил}ацетамид-съединението с формула:
Л.....<Хл 'и
Всички температури са в Целзиеви градуси.
USP се отнася до фармакопеята на САЩ.
NF се отнася до National Formulary фармацевтично приемлив се отнася до онези свойства и/или вещества, които са приемливи за пациента от фармакологична/токсикологична гледна точка и за химикапроизводител на фармацевтични препарати от физическа/химическа гледна точка относно състава, формулирането, устойчивостта, приемливост за пациента и бионаличността.
Когато се използват двойки разтворители, съотношението на използваните разтворители са обем/обем / обем/обем/.
г ·» ·· · » · · · · · • * · · ··· · · · · • · · · · · ·
Когато се използва разтворимостта на твърдо вещество в разтворител, съотношението на твърдото вещество към разтворителя е тегло/обем.
Opadry White се отнася до Colorcon’s продукт за нанасяне на покритие върху таблетки. Кодът на продукта YS-1-18202 се отнася до специфичен състав на това покритие.
ПРИМЕРИ
в дадената област на техниката, при използване на описанието, по-горе, може да приложи на практика настоящето изобретение в пълната му широта. Следните подробни примери описват как да се приготвят различните съединения и/или да се осъществят различните методи, съгласно изобретението, и са създадени като илюстрация, и не ограничават предшестващото описание по никакъв начин.Специалистите в дадената област на техниката лесно ще достигнат до подходящи вариации от методиките, както относно реагентите така и относно реакционните условия и методики.
ПРИМЕР 1 Линезолид / 400 мг/ Таблетна форма
Инградиенти
Количество линезолид
400.00 мг царевично нишесте NF
40.00 мг
Микрокристална целулоза NF
16.00 мг хидроксипропилцелулоза /интрагран./ NF 5.92 мг хидроксипропилцелулоза/свързващ р-р/ NF 2.08 мг микрокристална целулоза NF
62.4 мг с
··· ·17 · ·· · · ·· · * · · χ * · ·· · · · · • · · · · ······ · · ··· ·· ·· ·· ·· · · ··
натриев нишестен гликолат NF 28.0 мг
магнезиев стеарат NF 5.6 мг
Пречистена вода /фарм. На САЩ/ 22.0% непокрита таблетка /'*· ’ ί ·> ·.. — -- . - . 1/ \ ί w i L Z '^} ) ? ; ’·. f. > k i .· ; -J
• i , ip Г.-г . - / -
i Г JCi.y U' Η V i Ο i \ ί » Г“
Свързващият разтвор се приготовлява чрез прибавяне на част от хидроксипропилцелулозата към пречистена вода и смесване в подходящ контейнер до разтваряне.
Гранулирането се осъществява чрез прибавяне на
a hi в,Coin сриалния cl сазс./яцшнсн, на рсгв чнотс нишесте.
микрокристалната целулоза / интрагран. остатъка от хидроксипропилцелулозата 24.0 мг /. и в смесител с
високооборотна бъркалка и смесване до получаване на подходяща смес.След това се прибавя свързващият разтвор при смесване, и ако е необходимо, се добавя допълнително достатъчно количество вода при размесване до образуване на гранулите. Влажните гранули се пресяват при използване на подходящо устройство, както е известно на специалиста в дадената област на техниката,например, Comil.След гранулиране гранулатът се суши при използване на подходящо устройство, такова като сушилня с флуидизиран слой. След като гранулатът е изсушен се пресява през подходящо устройство, такова като Comil. Омаслената порция се получава посредством смесване на микрокристалната целулоза / екстрагранулар, 93.6 мг / и натриев нишестен гликолат със сухия гранулат в подходящ смесител, такъв като дифузионен /барабанен/ смесител от типа -V до пълно смесване. След отстраняване на порцията от смесен материал последният се комбинира с магнезиевия стеарат.Сместа с магнезиевия стеарат се връща обратно в смесителя, такъв като дифузионен / барабанен смесител от типа-V до пълно смесване. Накрая, омаслената прахообразна смес се събира в подходящи контейнери. Пресованите таблетки се получават при използване на подходяща ротационна прес машина и комплект от инструменти. Омаслената прахообразна смес се пресова в таблетки с подходящо тегло, твърдост, размер и профил.
За предпочитане е върху таблетките да се нанесе покритие и восък. Opadry Whtite YS-1-18202-A и пречистена вода се смесват до получаването на покриваща суспензия. Покриващатна смес трябва непрекъснато да се разбърква докато се получи смес без бучици и Opadry се суспендира. Преди използване, филмообразуващата суспензия би трябвало да се прекара през подходящо сито. Желаното количество таблетки се зарежда в покриващи тави с подходящ размер на перфорациите / такива като AccelaCota or Glatt coating рап/ , снабдени c прегради, устройтва за пулверизиране и изпомпваща система.Подходящото количество водна суспензия за получаване на филма се о
•••19 пулверизира върху въртящите се таблетки докато таблетките се покрият напълно.След като покриването е завършено, подходящото количество от карнаубски восък се претегля и прибавя към таблетките до получаване на полирано филмово покритие.
За предпочитане е върху таблетките да се отпечата идентификационна информация, както е известно на специалиста в дадената област на техниката.
Схемата на производствения процес е отразена в СХЕМА Б.
ПРИМЕР 2 Линезолид /600 мг / Таблетна форма линезолид
Количество
600.00 мг царевично нишесте NF
60.00 мг
Микрокристална целулоза NF 24.00 мг хидроксипропилцелулоза /интрагран./ NF 8.88 мг хидроксипропилцелулоза/свързващ р-р/ NF 3.12 мг микрокристална целулоза NF 93.6 мг натриев нишестен гликолат NF 42.0 мг магнезиев стеарат NF 8.4 мг
Пречистена вода /фарм. На САЩ/ 22.0% непокрита таблетка
Фаза на филмово покритие
Opadry White YS-1-18202-A Пречистена вода / фарм. На САЩ/ Полираща фаза
Карнаубски восък NF
25.2 мг
193.9 мг
0.0336 мг
А • · · · · · · · · · · • ·· 71* · · · · · · • · ··· · ····· · · ··· ·· · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ····
Като се следва общата методика от ПРИМЕР 1 и се правят незначителни промени , но се използват посочените по-горе количества на инградиентите се получават Линезолид 600 мгови таблетки.
ТАБЛИЦА А
Прахов образец на кристалната Форма II на Линезолид, /S/М-{[3-[3-флуоро-4-/4-морфолинил/фенил ]-2-оксо-5-
оксазолидинил] метил}ацетамид има дифракционен спектър: следния X- лъчи Отн.интензитет/%/
d- разстояние /А/ Две-Тета Ъгъл /°/
12.44 7.10 2
9.26 9.54 9
6.37 13.88 6
6.22 14.23 24
5.48 16.18 3
5.28 16.79 100
5.01 17.69 2
4.57 19.41 4
4.50 19.69 2
4.45 19.93 6
4.11 21.61 15
3.97 22.39 23
3.89 22.84 4
3.78 23.52 7
3.68 24.16 1
3.52 25.28 13
3.34 26.66 1
ПА
• · · · — л ·· · • ·· Zi · · · ··· ·· ·· · · • · · • · • · · • · · <
3.30 27.01 3
3.21 27.77 1
и инфрачервен спектър /ИЧ/ /минерално масло /: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852 и 758 см'1.
СХЕМА Б
Схема за производство на Линезолид таблетки
Претегляне на инградиентите
I
Приготвяне на гранулиращ флуид
I
Предварително смесване на определените инградиенти при използване на смесител с високоскоростна бъркалка
I
Гранулат при използване на смесител с високоскоростна бъркалка 'Г
Прекарване на влажните гранули през пресяващо устройство
Сушене при използване на сушилня с флуидизиран слой
I
-м
Пресуване на гранулите при използване на пресяващо устройство
I
Смеване на останалите определени инградиенти при използване на дифузионен /барабанен/ смесител V-тип
I
Комбиниране на магнезиевия стеарат с порция от смесените материали
I
Прибавяне на сместа с магнезиевия стеарат към смесителя и омасляване
Пресоване на таблетките при използване на ротационна таблетираща машина и подходящи инструменти
Приготовляване на покриваща суспензия
Покрити таблетки при използване на подходящи тави
I
Полирани таблетки с карнаубски восък при използване на тави за покриване т
Поставяне на идентификационни знаци върху таблетките при използване на отпечатващи машини

Claims (12)

  1. Пресована таблетка , характеризираща се с това, че съдържа следните инградиенти: антибактериален оксазолидинон нишесте, микрокристална целулоза, свързващо средство, избрано от групата, състояща се от хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, паста от повидон и царевично нишесте, дезинтегриращи средства, избрани от групата, състояща се от натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза натрий, кросповидон и ниско заместена хидроксипропилцелулоза и мазилно средство, избрано от групата, състояща се от стеаринова киселина, метални соли на стеариновата киселина, хидрогенирано растително масло и талк.
  2. 2. Пресована таблетка, съгласно перетнция 1, характеризираща се с това, че антибактериалният оксазолидинон е избран от групата, състояща се от линезолид, еперезолид и /8/-М-{[3-[3-флуоро-4-/4-тетрахидро2Н-тиопиран-4-ил/фенил ]-2-оксо-5-оксазолидинил ] метил}ацетамид S.S-диоксид.
  3. 3. Пресована таблетка, съгласно пертенция 2, характеризираща се с това, че антибактериалният оксазолидинон и линезолид.
  4. 4. Пресована таблетка, съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че линезолидът е кристална форма II.
    по • ·· · · ♦♦ · · · ·· · · Tti · · · · · · · • · · z*t · · · · · · ·· · · · ······ · · •·· ·· ·· ·· ·· ····
  5. 5. Пресована таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че нишестето е царевично нишесте.
  6. 6. Пресована таблетка, съгласно пертенция 1, характеризираща са с това, че свързващото средство е хидроксипропилцелулоза.
  7. 7. Пресована таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че дезинтегриращото средство е натриев нишестен гликолат.
  8. 8. Пресована таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че омасляващото средство е магнезиев стеарат.
  9. 9. Пресована таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има филмово покритие.
  10. 10. Пресована таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се това, че притежава твърдост в границите от около 18 до около 30 Strong Cobb units.
  11. 11. Пресована таблетка, съгласно претенция 10, характеризираща се с това, че притожава твърдост в границите от около 20 до около 25 Strong Cobb units.
  12. 12. Пресована таблетка, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа :
    Линезолид
    Царевично нишесте
    Микрокристална целулоза
    Хидроксипропилцелулоза
    400 мг
    36-44 мг
    70.5-86.2мг
    7.2-8.8 мг пи
    Натриев нишестен гликолат 25.2-30.8 мг Магнезиев стеарат 5-04-6.16 мг 13. Пресована таблетка, съгласно претенция 12 характеризираща се с това, че съдържа: Линезолид 400 мг Царевично нишесте 36-44 мг Микрокристална целулоза 70.5-86.2 мг Хидроксипропилцелулоза 7.2-8.8 мг Натриев нишестен гликолат 25.2-30.8 мг Магнезиев стеарат 5-04-6.16 мг Opadry White YS -1-18202-А 11.2-22.4 мг Карнаубски восък 0-0.224 мг 14. Пресована таблетка, съгласно перетнция 12
    характеризираща се с това, че съдържа:
    Линезолид 400 мг Царевично нишесте 40 мг Микрокристална целулоза 78.4 мг Хидроксипропилцелулоза 8.0 мг Натриев нишестен гликолат 28 мг Магнезиев стеарат 5.6 мг 15. Пресована таблетка, съгласно претенция 14 характеризираща се с това, че съдържа: Линезолид 400 мг Царевично нишесте 40 мг Микрокристална целулоза 78.4 мг Хидроксипропилцелулоза 8 мг
    ПГ
    • · · · ·: ·..· 2$ • ·· · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · Натриев нишестен гликолат 28 мг Магнезиев стеарат 5.6 мг Opadry White YS -1-18202-А 16.8 мг Карнаубски восък 0.224 мг 16. Пресована таблетка, съгласно перетнция 1, характеризираща се с това, че съдържа: Линезолид 600 мг Царевично нишесте 54-66 мг Микрокристална целулоза 105.84-129.36 мг Хидроксипропилцелулоза 10.8-13.2 мг Натриев нишестен гликолат 37.9-46.2 мг Магнезиев стеарат 7.56-9.24МГ 17. Пресована таблетка, съгласно перетнция 16, характеризираща се с това, че съдържа: Линезолид 600 мг Царевично нишесте 54-66 мг Микрокристална целулоза 105.84-129.36 мг Хидроксипропилцелулоза 10.8-13.2 мг Натриев нишестен гликолат 37.9-46.2 мг Магнезиев стеарат 7.56-9.24мг Opadry White YS -1-18202-А 16.8-33.6 мг Карнаубски восък 0- 0.0336 мг 18. Пресована таблетка, съгласно перетнция 16, характеризираща се с това, че съдържа: Линезолид 600 мг
    nr • · · · · · · • ·· · · · · · 27· · ····« · • · · · · ·
    Царевично нишесте
    Микрокристална целулоза
    Хидроксипропилцелулоза
    Натриев нишестен гликолат
    Магнезиев стеарат
    19. Пресована таблетка, съгласно характеризираща се с това, че съдържа: Линезолид
    Царевично нишесте
    Микрокристална целулоза
    Хидроксипропилцелулоза
    Натриев нишестен гликолат
    Магнезиев стеарат
    Opadry White YS -1-18202-А
    Карнаубски восък
    20. Метод за осигуряване на кръвни нива на антибактериален оксазолидинон при орално приложение, лечебно w еквивалентни на кръвните нива, продуцирани от IV прием на същия антибактериален оксазолидинон, характеризиращ се с това ,че включва прием на пресована таблетка със следния
    60 мг
    117.6 мг
    12 мг
    42мг
    8.4мг перетнция 18
    600 мг
    60 мг
    117.6 мг
    12 мг
    42мг
    8.4мг
    25.2 мг
    0.0336 мг състав:
    антибактериален оксазолидинон нишесте, микрокристална целулоза, свързващо средство, избрано от групата, състояща се от хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, паста от повидон и царевично нишесте, хидроксипропилцелулоза, дезинтегриращи средства, избрани от групата, състояща се от натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза натрий, кросповидон и ниско заместена хидроксипропилцелулоза и мазилно средство, избрано от групата, състояща се от стеаринова киселина, метални соли на стеариновата киселина, хидрогенирано растително масло и талк.
    21. Метод, съгласно претенция 20, характеризиращ се с г това, че антибактериалният оксазолидинон е избран от групата, състояща се от линезолид, еперезолид и /S/-N-{[3[3-флуоро-4-/4-тетрахидро-2Н-тиопиран-4-ил/фенил ]-2-оксо5-оксазолидинил ] метил}ацетамид 8,8-диоксид.
    22. Пресована таблетка, съгласно претенция 21, характеризираща се с това, че антибактериалният оксазолидинон е линезолид.
    23. Метод, съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 400 мг Царевично нишесте Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат 36-44 мг 70.5-86.2мг 7.2-8.8 мг 25.2-30.8 мг 5-04-6.16 мг
    24.Метод, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 400 мг Царевично нишесте 36-44 мг
    ΊΟ t · · · 4 · 4 4 4 4 ·· · · OQ· · · · · · · · • · · · · · ♦ · · ·· ··· ······ · · ··· ·· · ··· ··· ·· ·· · · ·· ····
    Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат Opadry White YS -1-18202-А Карнаубски восък 70.5-86.2 мг 7.2- 8.8 мг 25.2- 30.8 мг 5-04-6.16 мг 11.2- 22.4 мг 0-0.224 мг
    25.Метод, съгласно перетнция 23, характеризиращ се с това че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 400 мг Царевично нишесте Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат 40 мг 78.4 мг 8.0 мг 28 мг 5.6 мг
    26.Метод, съгласно претенция 25, характеризиращ се с това че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 400 мг Царевично нишесте Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат Opadry White YS -1-18202-А Карнаубски восък 40 мг 78.4 мг 8 мг 28 мг 5.6 мг 16.8 мг 0.224 мг
    27.Метод, съгласно перетнция 22, характеризиращ се с това, че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 600 мг
    ПА «
    * • · · • · · • · · • · · · ·
    Царевично нишесте Микрокристална целулоза мг 54-66 мг 105.84-129.36 Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат 10.8- 13.2 мг 37.9- 46.2 мг 7.56-9.24мг
    28.Метод, съгласно перетнция 27, характеризиращ се с това, че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 600 мг Царевично нишесте Микрокристална целулоза мг 54-66 мг 105.84-129.36 Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат Opadry White YS -1-18202-А Карнаубски восък 10.8- 13.2 мг 37.9- 46.2 мг 7.56-9.24МГ 16.8-33.6 мг 0- 0.0336 мг
    29.Метод, съгласно перетнция 27, характеризираща се с това, че пресованата таблетка съдържа:
    Линезолид 600 мг Царевично нишесте Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат 60 мг 117.6 мг 12 мг 42мг 8.4мг
    30.Метод, съгласно перетнция 29, характеризиращ се с това че пресованата таблетка съдържа:
    ол
    • ·· ·· ·· • ♦· Зй · · · • · · · ··· « · · · · · •»· ·* · · ·· • · · • « · • · · · • · · Линезолид 600 мг Царевично нишесте 60 мг Микрокристална целулоза 117.6 мг Хидроксипропилцелулоза 12 мг Натриев нишестен гликолат 42мг Магнезиев стеарат 8.4мг Opadry White YS -1-18202-А 25.2 мг Карнаубски восък 0.0336 мг
    Oi
BG107117A 2000-03-22 2002-09-18 Oксазолидинонови таблетки BG107117A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19096900P 2000-03-22 2000-03-22
PCT/US2001/005812 WO2001070225A2 (en) 2000-03-22 2001-03-15 Oxazolidinone tablet formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107117A true BG107117A (bg) 2003-05-30

Family

ID=22703542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107117A BG107117A (bg) 2000-03-22 2002-09-18 Oксазолидинонови таблетки

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1265608B1 (bg)
JP (1) JP2003527424A (bg)
KR (2) KR20070094673A (bg)
CN (1) CN1208058C (bg)
AR (1) AR033357A1 (bg)
AT (1) ATE412413T1 (bg)
AU (2) AU2001243243B2 (bg)
BG (1) BG107117A (bg)
BR (1) BR0108846A (bg)
CA (1) CA2400118A1 (bg)
CZ (1) CZ20023133A3 (bg)
DE (1) DE60136341D1 (bg)
DK (1) DK1265608T3 (bg)
EA (1) EA006772B1 (bg)
EC (1) ECSP013979A (bg)
ES (1) ES2312422T3 (bg)
HK (1) HK1054325B (bg)
HR (1) HRP20020765A2 (bg)
HU (1) HUP0300378A3 (bg)
IL (1) IL151788A0 (bg)
MX (1) MXPA02009316A (bg)
MY (1) MY136370A (bg)
NO (1) NO20024505D0 (bg)
NZ (1) NZ521525A (bg)
PE (2) PE20011126A1 (bg)
PL (1) PL201686B1 (bg)
PT (1) PT1265608E (bg)
SK (1) SK12092002A3 (bg)
TW (1) TWI293028B (bg)
UA (1) UA77654C2 (bg)
WO (1) WO2001070225A2 (bg)
YU (1) YU69802A (bg)
ZA (1) ZA200207073B (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EP1749517B8 (en) * 2005-07-20 2008-10-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition comprising linezolid form IV
WO2010026597A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Hetero Research Foundation Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation
AU2011332031B2 (en) * 2010-11-24 2017-01-12 Melinta Subsidiary Corp. Pharmaceutical compositions
WO2013088389A1 (en) * 2011-12-14 2013-06-20 Alembic Pharmaceuticals Limited Linezolid premix
CN103505459B (zh) * 2012-06-20 2016-02-24 北京万生药业有限责任公司 利奈唑胺药物组合物
CN104622831B (zh) * 2013-11-06 2018-06-22 江苏豪森药业集团有限公司 一种口服片剂及其制备方法
US11324734B2 (en) * 2015-04-01 2022-05-10 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
CN106727396A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 湖北广济药业股份有限公司 一种ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法
CN109481412A (zh) * 2018-08-17 2019-03-19 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种ii晶型利奈唑胺片及其制备工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993767A (en) * 1975-11-18 1976-11-23 A. H. Robins Company, Incorporated Compositions to suppress gastric bleeding in indomethacin and phenylbutazone therapy
AUPP437698A0 (en) * 1998-06-30 1998-07-23 Baumgart, Karl Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease
DK1181288T3 (da) * 1999-05-27 2003-11-17 Upjohn Co Bicycliske oxazolidinoner som antibakterielle midler

Also Published As

Publication number Publication date
AU4324301A (en) 2001-10-03
DK1265608T3 (da) 2008-12-08
MXPA02009316A (es) 2004-04-05
BR0108846A (pt) 2003-05-06
PL201686B1 (pl) 2009-04-30
CA2400118A1 (en) 2001-09-27
KR20020083185A (ko) 2002-11-01
KR100786410B1 (ko) 2007-12-17
NZ521525A (en) 2004-02-27
YU69802A (sh) 2005-11-28
JP2003527424A (ja) 2003-09-16
IL151788A0 (en) 2003-04-10
KR20070094673A (ko) 2007-09-20
HK1054325B (zh) 2006-01-13
UA77654C2 (en) 2007-01-15
ES2312422T3 (es) 2009-03-01
ECSP013979A (es) 2002-01-25
CN1418097A (zh) 2003-05-14
NO20024505L (no) 2002-09-20
WO2001070225A2 (en) 2001-09-27
NO20024505D0 (no) 2002-09-20
PL366067A1 (en) 2005-01-24
PT1265608E (pt) 2008-12-15
ZA200207073B (en) 2003-12-03
PE20011126A1 (es) 2001-10-31
HUP0300378A3 (en) 2004-11-29
CN1208058C (zh) 2005-06-29
MY136370A (en) 2008-09-30
DE60136341D1 (de) 2008-12-11
AU2001243243B2 (en) 2004-10-14
ATE412413T1 (de) 2008-11-15
CZ20023133A3 (cs) 2003-01-15
HK1054325A1 (zh) 2003-11-28
EP1265608A2 (en) 2002-12-18
SK12092002A3 (sk) 2002-12-03
EA006772B1 (ru) 2006-04-28
HUP0300378A2 (hu) 2003-06-28
AR033357A1 (es) 2003-12-17
PE20020499Z (es) 2002-07-12
TWI293028B (en) 2008-02-01
EA200201006A1 (ru) 2003-02-27
EP1265608B1 (en) 2008-10-29
HRP20020765A2 (en) 2003-12-31
WO2001070225A3 (en) 2001-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO347404B1 (no) Granuler eller granulert blanding, samt farmasøytiske preparater omfattende slike
AU2014224238B2 (en) Formulations of organic compounds
WO2009042809A1 (en) Stable imatinib compositions
EA024209B1 (ru) Лекарственные средства и способы их получения
US6514529B2 (en) Oxazolidinone tablet formulation
BG107117A (bg) Oксазолидинонови таблетки
AU2001243243A1 (en) Oxazolidinone tablet formulation
WO2012029074A2 (en) Pharmaceutical compositions of linezolid
WO2010125572A1 (en) Compressed tablets and capsules containing efavirenz
WO2017125841A1 (en) Pharmaceutical compositions of teriflunomide
CA2499149A1 (en) Mannitol formulation for integrin receptor antagonist
EP4260848A1 (en) Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation
WO2025078941A1 (en) Pharmaceutical composition of pirtobrutinib
US20220175774A1 (en) Bioavailable Oral Dosage Form Of Tyrosine-Kinase Inhibitor
HK1212244B (en) Formulations of organic compounds