BG107077A - Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция - Google Patents
Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция Download PDFInfo
- Publication number
- BG107077A BG107077A BG107077A BG10707702A BG107077A BG 107077 A BG107077 A BG 107077A BG 107077 A BG107077 A BG 107077A BG 10707702 A BG10707702 A BG 10707702A BG 107077 A BG107077 A BG 107077A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pyrido
- pyrazinone
- methoxy
- ethyl
- methylimidazo
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- DCBOUXKSNFDXER-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=NC2=N1 DCBOUXKSNFDXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 6
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- -1 bicyclic aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- NAXIXAPHUQGPPU-UHFFFAOYSA-N N1=CC2=CN=CN2C2=C1C=CC(=O)N2 Chemical compound N1=CC2=CN=CN2C2=C1C=CC(=O)N2 NAXIXAPHUQGPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 6
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCVCGPOLYCJSPB-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[1,2-a]quinoxalin-1-one Chemical class C1=CC=C2N3C(=O)CN=C3C=NC2=C1 JCVCGPOLYCJSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000271527 Crotalus adamanteus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Съединенията имат формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието. Те се използват като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
Description
Изобретението се отнася до използуването на пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1, като активни съединения за лечение на еректилна дисфункция (импотентност) и до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения.
ч» R4\
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Импотентността при мъжа може да се определи като невъзможност да се вземе участие в сексуални взаимоотношения поради липса на ерекция и/или липса на еякулация. Терминът еректилна дисфункция се използува, ако ерекцията не е адекватна за сексуални взаимоотношения по отношение на силата или продължителноста.
Еректилните нарушения засягат приблизително 10% от мъжкото население. Мъже на възраст между 40 и 70 години са зъсегнати, като приблизително 52% от тях са по-специално изключително засегнати. По света, няколко милиона мъже страдат от това нарушение (само в Германия 7,5 милиона), което в повечето случаи се причинява органично, по-рядко психологично.
Еректилната дисфункция е широко разпространен проблем сред възрастните мъже, по-специално, ако присъстват и други хронични нарушения, като високо кръвно налягане, атеросклероза и диабет.
Въпреки че различни активни съединения могат да ’р*' w индуцират ерекция, те действат единствено след директно инжектиране в пениса (интракавернозно, подкожно) или поставяне в уретера (интрауретерно). Тази форма на фармакотерапия е била достъпна повече от 10 години и включва подкожно инжектиране на вазоактивни вещества, като папаверин, феноксибензамин, фентоламин, моксисилит и простагландин Ei (PGE^. Въпреки това, подкожното прилагане на тези вещества често се съпътства от сериозни странични действия, като приапизъм (персистираща ерекция), болка или фиброза на пениса. PGEi може се прилага интрауретерно както пък нитроглицерин и миноксидил могат да се прилагат трансдермално (върху пениса). Въпреки това, това може да се причинят странични действия, както при мъжа, така и при партньорката.
Алтернатива на фармакотерапията е хирургическата намеса чрез имплантиране на протези. Тази форма на терапия едвам се приема от пациентите, заради по-късните усложнения, които могат да се очакват (инфекции, нарушения на кръвообращението).
Пробив в терапията на еректилната дисфункция е въведение към sildenafil (Viagra®) на Pfizer в САЩ и Европа. Sildenafil представлява инхибитор на орално активна фосфодиестераза 5 (PDES5), който не продуцира директно ерекция, но усилва действието на азотния оксид (N0), освободен в пениса чрез сексуалното стимулиране. N0, така както и неговият “втори месънжер” cGMP води до вазодилатация в пещеристото тяло (corpus cavernosum), така че кръвта да може да нахлуе в него в голямо количество, което да доведе до ерекция.
Фосфодиестеразите (PDE) представляват едно изоензимно семейство, на което е било възможно до сега да се препишат 10 различни ензима. PDE ензимите разцепват цикличния гуанозин 3’,5’-монофосфат (cGMP) и цикличния аденозин 3’,5’-монофосфат (сАМР), което се случва при мултипленоста от клетки като “втори месънжер”, чрез хидролиза. Фосфодиестераза 5 (PDE 5) е cGMP-специфична и доминира в тъканта на пещеристото тяло на човека.
Инхибирането на PDE 5 в пещеристото тяло на човека води до увеличаване на интрацелуларното ниво на cGMP, индуцирано от N0. Във връзка е това се отпуска гладката мускулатура на пещеристото тяло и като резултат от това се достига до ерекция .
Инхибиторите на PDE 5 са, следователно, подходящи като терапевтични средства за индикация на еректилна дисфункция.
Европейски патент 0 400 583 се отнася до имидазокиноксалин с обща формула
където А за позиции 7 и 8 е азотен атом или СН, В и D са азотен атом или СН или заместен въглероден атом, съответно, и радикалите R, R1, R2 са водород или различни органични заместители. Посочва се вазодилаторно действие на тези съединения.
В допълнение към различните имидазо[1,2-а]хиноксалинони, D.D. Davey et al., (J. Med. Chem. 34 (1991), 26712677) също се описва 2 имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразинони с формула
за които, от една страна R1 = Н и R2 = С2Н5, а от друга страна, R1 = 2-метилимидазоло- и R2 = СН3. И двете съединения се охарактеризират като PDE 3 инхибитори, притежаващи позитивно инотропно действие.
Заявка за патент WO 93/20 077 се отнася до имидазохинин-оксалинони с обща формула
където А е 5-членен хетероциклен пръстен, притежаващ 2 или 3 азотни атома в пръстена, R1 може да е NO3 или CF3 и X е различна верига, при някои случаи съдържаща азот, притежаваща до 4 члена във веригата.
Тези съединения се описват като антагонисти на глутаматния рецептор, притежаващи психотропно и антиисхемично действие,
В патент на DE 199 02 082 се описват имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразинони с формула
които са инхибитори на PDE 5. За тези съединения, които във всеки случай са незаместени в позиция 5, се иска защита за използуване като терапевтични средства за лечение на еректилна дисфункция. Съгласно заявка за патент DE 199 61 302, някои от тези съединеня са двойни инхибитори на PDE 3 и PDE 5. За тези съединения се иска, също така защита, на използуване като терапевтични средства при различни сърдечни нарушения и нарушения на кръвообращението.
В патент DE 195 10 965 пиридо[3,2-е]пиразинони се иска защита на съединения с формула
Те включват, също така имидазо[1,5-а]-пиридо[3,2-е]пиразинони. Описват се антиастматични и антиалергични свойства на групата вещества, за която се иска защита.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението се отнася до пиридо[3,2-е]пиразинони с формула 1
където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -Ci-4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, и
R3 е -СН2-А.
А може да бъде в този случай
- циклохексилна група,
- моно- или бицикпени ароматни въглеводороди, притежаващи 6 до 10 въглеродни атома, които могат да са моноили полизаместени с -F, -Cl, -Br, -NO2, -ОН, -ОСН3, или -CN, или моно- или бицклени хетероароматни въглеводороди, притежаващи 3 до 10 въглеродни атома и 1 до 4 хетероатома, които за предпочитане са N, S или 0, който може да е моно- или полизаместен с -F, -Cl, -Вг, -NO2, -ОН,-ОСНз, или-CN.
Съществена част на изобретението е, че съединенията, съгласно формула 1, притежават азотен атом в позиция 9, като основна структурна предпоставка, за използуването съгласно изобретението, като терапевтично средство за лечение на еректилна дисфункция.
Изобретението се отнася, също така, до физиологично поносимите соли на съединенията, съгласно формула 1, които могат да бъдат получени чрез неутрализиране на основите, с неорганични или органични киселини или чрез неутрализиране на киселините с органични или неорганични основи или чрез кватернизиране на терциерни амини до получаване на кватернерни амониеви соли.
Съединенията с формула 1, съгласно изобретението, са известни per se от патент DE 195 10 965, който вече е посочен като литературна справка в състоянието на техниката. В него се охарактеризират пиридо[3,2-е]пиразонони, като двойни инхибитори на PDE 4 и PDE 5, което оправдава, също така, описаното им използуване като антиастматични и/или антиалергични средства.
Тези съединения с формула 1, съгласно изобретението, при които А е циклохексилна група и R1( R2 и R3 имат описаното значение, са нови.
Съединенията с формула 1, съгласно изобретението се отличават по това, че тяхното инхибиращто действие върху PDE 5 е изключително подчертано. Същността на това изобретение е, че съединенията с формула 1, съгласно изобретението са изключително подходящи за използуване при лечение на еректилна дисфункция, като се има предвид този принцип на действие.
Характерно предимство на съединенията, съгласно изобретението, е това че те повлияват нивото на cGMP в тъканите на човека, но не и нивото на сАМР, при висока селективност. Това бе доказано както за човяшка тъкан от сърце, така и от пенис. При използуване на тази селективност, рискът от сърдечносъдови странични действия може да се доведе до минимум. По отношение на cGMP селективноста, съединенията, съгласно изобретението, надвишават стандартния терапевтичен sildenafil.
Съединенията, с формула 1, съгласно изобретението, могат да се прилагат както системно, например, интравенозно, интрамускулно, подкожно така и орално, през устата или подезично. Локалното прилагане, например, чрез инхалиране или интраназално също е възможно.
Оралното прилагане на 5-200 mg от съединението преди сексуални взаимоотношения е редпочитаната схема на лечение.
Лекарствените средства, които съдържат едно или повече от съединенията с формула 1, съгласно изобрете нието, в допълнение към обикновенните физиологично поносими вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители и методите за получаването на тези лекарствени средства също са част от насоящето изобретение.
Съединенията, с формула 1, съгласно изобретението и лекарствените срадства, които съдържат съединенията, с формула 1, съгласно изобретението, могат да се използуват както индивидуално, така и в комбинация с други.
Изобретението се отнася, също така, до това, че съединенията, съгласно изобретението, могат да се използуват като ветеринарни терапевтични лекарствени средства за профилактика и лечение на еректилна дисфункция при мъжки бозайници. Дозата, схемата на прилагане и фармацевтичната лекарствена форма на съединението се избират, като се взимат предвид междувидовите различия и нуждите на ветиринарната практика.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Като пример се посочват следните съединения, с формула 1, които могат да се използуват, съгласно изобретението, като активни съединения за лечение на еректилна дисфункция:
R3
R4X
| Съед инени е | -R1 | -R2 | -R3 | R'· | Точка на топене |
| 1 | -с2н5 | -СНз | -СН2СбНц | -СНз | 136-138 (етанол) |
| 2 | -с2н5 | -СНз | -СН2-С6Н5 | -СНз | 166-167 (ацетон) |
| 3 | -С2Н5 | -СНз | -сн2-сен5 | -СНз | 162-163 (ацетон) |
| 4 | -С2Н5 | -СНз | -сн2-с6н5 | -СНз | 159-161 (ацетон) |
| 5 | -С2Н5 | -СНз | -CH2-C6H4(2-F) | -СНз | 186-187 (етанол) |
| 6 | -С2Н5 | -СНз | -CH2-C6H4(2-CI) | -СНз | 245-246 (DMF) |
| 7 | -С2Н5 | -СНз | -СН2-С6Н4(4ОСНз) | -СНз | 156-158 (етанол) |
| 8 | -С2Нб | -СНз | -CH2-C6H4(4-F) | -СНз | 189-191 (DMF) |
| 9 | -С2Н5 | -СНз | -СН2-С6Н4(2-С1) | -СНз | 201-202 (DMF) |
| 10 | -с2н5 | -СНз | -CH2-C6H4(2,6-diCI) | -СНз | 209-212 (толуен) |
| 11 | -С2Н5 | -СНз | -СН2-С6Н4(2-С1, 6-F) | -СНз | 197-200 (ацетон) |
| 12 | -с2н5 | -СНз | -CH2-C6H4(2,6-di- F) | -СНз | 177-180 (ацетон) |
| 13 | -с2н5 | -СН3 | -СН2-С6Н4(2,3,6tri-F) | -СНз | 183-185 (ацетон) |
| 14 | -с2н7 | -СН3 | -СН2-СбН4(2-С1,6 -F) | -СНз | 159-162 (ацетон) |
| 15 | -С2Н7 | -СНз | -CH2-C6H4(2,6-cli- F) | -СНз | 171-172 (ацетон) |
| 16 | -С2Н7 | -СНз | -СН2-С6Н4(2,3,6- tri-F) | -СНз | 197-199 (ацетон) |
| 17 | -с2н5 | -СНз | -СНз | 188-190 (етанол) | |
| 18 | -С2Н5 | -СНз | -СНз | 198-200 (етанол) | |
| 19 | -С2Н5 | -СНз | -СНз | 237-240 dec. (DMF) | |
| 20 | -С2Н5 | -СНз | -СНз | 254-256 (етанол) |
Съединенията, съгласно изобретението, са силни инхибитори на фосфодиестераза 5. Техният терапевтичен потенциал се потвърждава In vitro, например, чрез засилване действието на N0 върху интрацелуларните нива на cGMP при фибробласти от плъхове, селективноста на действието върху нивата на сАМР и cGMP при тъкани на човек и отпускането (релаксацията) на пещеристото тяло при човек.
Инхибиране на фосфодиестераза 5
PDE 5 активността се определя в ензимни препарати на човешки тромбоцити. Човешката кръв се обработва с цитрат за да не коагулира. При центрофугиране на 700 х g в продължание на 20 минути при стайна температура, плазмата наситена с тромбоцити се отделя от еритроцитите и левкоцитите. Тромбоцитите се лизират чрез ултразвук и се използуват в PDE 5 изследването.
Фосфодиестеразната активност се определя с някои модификации, съгласно метода описан от Thompson et al., (Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92).
Реакционните смеси съдържат 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI2, инхибиторите в действителни концентрации, ензимният препарат и следните съставки, необходими за определяне на индивидуалния PDE 5 (виж по-долу). РеакцияС та стартира чрез прибавяне на субстрата 0,5 μΜ [3H]-cGMP (приблизително 6000 СРМ/тест). Крайният обем е 100 ml. Тестовите вещества се приготвят като налични матерни разтвори в DMSO. Концентрацията на DMSO в реакционната смес е 1% об/об. При тази концентрация на DMSO не се повлиява активноста на PDE 5. След началото на реакцията чрез прибавяне на субстрат, пробите се инкубират при 37°С в продължение на 30 минути. Реакцията се спира чрез нагряване на тестовата епруветка до 110°С в продължение на 2 минути. Пробите остават в лед за още 10 минути. След прибавяне на 30 μΙ 5’-нукпеотидаза (1 mg/ml, от суспенсия на змийска отрова от Crotalus adamanteus), инкубирането протича при 37°С за 10 минути. Пробите се фиксират върху лед, прибавят се 400 μΙ смес на Dowex/вода/етанол (1+1+1) и пробите се разбъркват добре и се инкубират върху лед отново за 15 минути. Реакционните съдове се центрофугират при 3 000 х g в продължение на 20 минути. 200 μΙ аликвотни части от супернатантата се прехвърлят директно в сцинтилационни съдове. След прибавяне на 3 ml сцинтилатор, пробите се измерват в
бета-брояч. Неспецифичните ензимни активности във всеки случай се определят в присъствие на 100 μΜ ΙΒΜΧ по време на определянето на PDE 5 и се изваждат от тестовите стойности.
За съединенията, съгласно изобретението, 1С50 стойности в граници от 10'9 до 10'6 М се определят с оглед инхибирането на фосфодиестераза 5. Например, следните стойности се определят за избраните работни примери:
| Пример | 1С50 [μηίοΙ/Ι] |
| 1 | 0,025 |
| 2 | 0,203 |
| 5 | 0,059 |
| 7 | 0,104 |
| 8 | 0,126 |
| 9 | 0,112 |
| 10 | 0,132 |
| 11 | 0,019 |
| 12 | 0,038 |
| 13 | 0,016 |
| 14 | 0,008 |
| 15 | 0,002 |
| 16 | 0,005 |
Индуциране на производството на N0 във фибробласти (в плъх)
Фибробластни клетки от бял дроб на зародиш на плъх (RFL-6) представляват подходяща среда за изследване влиянието на действието на N0 върху интрацелуларните нива на cGMP (Ishii et al., 1991). Основният механизъм може да се приложи и върху гладката мускулатура на кръвоносните съдове на пещеристото тяло.
Съединенията, съгласно изобретението, потенциират нива на cGMP, индуцирани от N0 донор 5-нитрозо-М-ацетил-О,1_пенициламин по начин, зависим от концентрацията.
Следователно, съединение 13, например, при концентрация от 0,10 pmol/l значително индуцира увеличение на нивата на cGMP. Ефикастността на съединение 13 в този случай е 1 000 пъти по-силна от тази, постигната при използуване на неспецифичния PDE инхибитор З-изобутил-1-метилксантин (IBMX).
Влияние на нивата на сАМР и cGMP в човешки тъкани
Селективността на влиянието върху нивото на cGMP при сравнение с нивото на сАМР чрез PDE 5 инхибитор дава индикация за възможни странични действия на веществата, по-специално по отношение на сърдечно-съдовата система, срезове от предсърдие на човек и пещеристо тяло на човек се инкубират 10 минути с тестови съединения при концентрация от 1,0 pmol/l. Препаратите се замразяват при използуване на течен азот и се определят получените нива на циклени нуклеотиди.
И в двата вида тъкан, съединенията съгласно изобретението, селективно влиаят върху нивото на cGMP. Например, нивото на cGMP се увеличава с 247% в тъкан от предсърдие на човек от съединение 11, но нивото на сАМР само с 11%. В тъкан от пещеристо тяло на човек, нивото на cGMP се увеличава с 214% от съединение 11, но нивото на сАМР само с 80%.
Съединенията, съгласно изобретението, са по-добри с оглед на тази селективност, по отношение на стандартния терапевтичен sildenafil. В човешка тъкан от атриум, нивото на cGMP се увеличава с 147% от sildenafil, а нивото на сАМР едновременно се увеличава с 240%. В тъкан от пещеристо тяло на човек, нивото на cGMP се увеличава само с 15% от sildenafil, но нивото на сАМР се увеличава с 238%.
Релаксиране на пещеристо тяло на човек in vitro
Срезове от пещеристо тяло на човек предварително се контрахират във вана за органи, при използуване на норадреналин. За тестовите съединения, релаксиращото дей*** ствие се определя като функция от концентрацията.
Като функция от концентрацията, съединенята, съгласно изобретението, имат релаксиращо действие върху срезове от пещеристото тяло, предварително контрахирани при използуване на норадреналин. Следователно, за съединение 13 например, се определя една ЕС5о стойност от 0,15 μίτιοΙ/Ι.
t
1. Имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1
Claims (10)
- където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -С1.4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, иR3 е -СН2-А иА е циклохексилна група.
- 2. Използуване на имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пирw азинони с формула 1R4 X където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -Ci-4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, иR3 е -СН2-А къдетоАе- циклохексилна група,- моно- или бициклени ароматни въглеводороди, притежаващи от 6 до 10 въглеродни атома, които могат да са моноили полизаместени с -F, -Cl, -Вг, -NO2, -ОН, -ОСН3, -СН3 или -CN, или- моно- или бицклени хетероароматни въглеводороди, притежаващи от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 4 хетероатома, които за предпочитане са N, S или О,- който може да е моно- или полизаместен с -F, -CI, -Вг, -NO2, -ОН,-ОСН3, или -CN, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
- 3. Използуване на физиологично поносими соли на съединения с формула 1, съгласно претениция 2, характеризиращи се с неутрализиране на основите с неорганични или органични киселини или неутрализиране на киселините с неорганични или органични основи или кватернизиране на терциерни амини до кватернерни амониеви соли, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
- 4. Съединения с формула 1, съгласно претенции 1 до 3, по-специално едно от следните съединения:
- 5-циклохексил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-бензил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-бензил-8-етокси-1 -етил-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-бензил-8-етокси-1,3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]пиразинон;1-етил-5-(2-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-8-метокси-5-(4-метоксибензил)-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-5-(4-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(4-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2,6-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2,6-дифлуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-8-метокси-3-метил-5-(2,3,6-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-8-метокси-3-метили-1пропилимидазо [1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
5-(2,6-дифуоробензил)-8-метокси-3-метил-1-пропилимидазо[1,5-a] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 8-метокси-3-метил-1-пропил-5-(2,3,6,-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 5-[3,5-д и метил изоксазол-4-ил)метил]-1 -етил-8-метокси-Зметилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)имидазо- [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон хидрохлорид; 5-[2,6-дихлоропирид-4-ил)-метил]-1-етил-8-метокси-3метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 5. Лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения, съгласно претенции 1 до 4, в допълнение към обичайните физиологично поносими вехикулуми и/или разредители или инертни пърнители. 6. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че едно или повече съединения, съгласно претенции 1 до 4 се обработват, при което се получават фармацевтични състави или се привеждат във форма, удобна за терапевтично прилагане, при използуване на обичайни фармацевтични вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители. 7. Използуване на съединения с обща формула 1, съгласно претенции 1 до 4 и/или на фармацевтични състави, съгласно претенции 5 и 6, сами по себе си или в комбинация един с друг или в комбинация с вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители. 8. Използуване на съединения, съгласно претенции 1 до 4 като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност), съгласно претенция 5, специално предпочитано посредством орално, парентерално, устно, интравенозно, интрамускулно, подкожно, инхалаторно, интраназално или сублингвално прилагане.9. Използуване на съединения, съгласно претенции 1 до 4, като ветеринарно медицински терапевтични средства за профилактика и лечение на еректилна дисфункция при мъжки бозайници.1. Имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИR3 където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -См-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, иR3 е -СН2-А иА е циклохексилна група.2. Използуване на имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1R3Заместваща страница където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -Ci-4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, иR3 е -СН2-А къдетоА е- циклохексилна група,- моно- или бициклени ароматни въглеводороди, притежаващи от 6 до 10 въглеродни атома, които могат да са моно- или полизаместени с -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -ОСН3, -СН3 или -CN, или- моно- или бицклени хетероароматни въглеводороди, притежаващи от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 4 хетероатома, които за предпочитане са N, S или 0,- който може да е моно- или полизаместен с -F, -CI, -Вг, -NO2, -OH, -ОСН3, СН3 или -CN, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).3. Използуване на физиологично поносими соли на съединения с формула 1, съгласно претениция 2, характеризиращи се с неутрализиране на основите с неорганични или органични киселини или неутрализиране на киселините с неорганични или органични основи или кватернизиране на терциерни амини до кватернерни амониеви соли, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).Заместваща страница4. Използуване, съгласно претенция 2 или 3, характеризиращо с това, че съединенията съгласно формула 1, се избират измежду едно от следните съединения:5-циклохексил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-бензил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-бензил-8-етокси-1 -етил-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-бензил-8-етокси-1,3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]пиразинон;1-етил-5-(2-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-8-метокси-5-(4-метоксибензил)-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-5-(4-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(4-хлоробензил)-1 -ети л-8-метокси-З-мети л и м ид азо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2,6-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2,6-дифлуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-8-метокси-3-метил-5-(2,3,6-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;Заместваща страница5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-8-метокси-3-метили-1-пропилимидазо [1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-(2,6-дифуоробензил)-8-метокси-3-метил-1-пропилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;8-метокси-3-метил-1-пропил-5-(2,3,6,-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-[3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-1-етил-8-метокси-3метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)-имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;5-[(2,6-дихлоропирид-4-ил)-метил]-1-етил-8-метокси-3метилимидазо [1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;5. Лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения, съгласно претенция 1, в допълнение към обичайните физиологично поносими вехикулуми и/или разредители или инертни пърнители. - 6. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че едно или повече съединения, съгласно претенция 1 се подлагат на преработване, при което се получават фармацевтични състави или се привеждат във форма, удобна за терапевтично прилагане, при използуване на обичайни фармацевтични вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители.
- 7. Използуване на съединения с обща формула 1, съгласно претенции 1 и/или на фармацевтични състави, съгласно претенции 5 и 6, сами по себе си или в комбинация един сЗаместваща страница друг или в комбинация с вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители.
- 8. Използуване на съединения, съгласно коя да е претенция от 2 до 4 като терапевтично активни съединения за орално, парентерално, устно, интравенозно, интрамускулно, подкожно, инхалаторно, интраназално или сублингвално прилагане.
- 9. Използуване на съединения, съгласно коя да е претенция от претенция от 2 до 4, 8, като ветеринарно медицинскиС терапевтични средства за профилактика и лечение на ерек тилна дисфункция при мъжки бозайници.
- 10. Използуване на съединения, съгласно коя да е претенция от претенция от 2 до 4, 8 или 9, за селективно повлияване нивата на cGMP при личиние на лечение на еректилна дисфункция.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10012373A DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
| PCT/EP2001/002485 WO2001068097A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-03-06 | VERWENDUNG VON PYRIDO[3,2-e]-PYRAZINONEN ALS INHIBITOREN DER PHOSPHODIESTERASE 5 ZUR THERAPIE VON EREKTILER DYSFUNKTION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107077A true BG107077A (bg) | 2003-05-30 |
Family
ID=7634668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107077A BG107077A (bg) | 2000-03-14 | 2002-09-10 | Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1267877A1 (bg) |
| JP (1) | JP2003528056A (bg) |
| AR (1) | AR028250A1 (bg) |
| AU (1) | AU2001244192A1 (bg) |
| BG (1) | BG107077A (bg) |
| BR (1) | BR0109163A (bg) |
| CZ (1) | CZ20023078A3 (bg) |
| DE (1) | DE10012373A1 (bg) |
| HU (1) | HUP0300551A2 (bg) |
| IL (1) | IL151646A0 (bg) |
| NO (1) | NO20024364L (bg) |
| RU (1) | RU2002127413A (bg) |
| SK (1) | SK13232002A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001068097A1 (bg) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2308271C1 (ru) * | 2006-07-28 | 2007-10-20 | Михаил Иосифович Коган | Способ предупреждения развития эректильной дисфункции у пациентов после травмы уретры |
| RU2345778C1 (ru) * | 2007-04-26 | 2009-02-10 | ФГУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения расстройств эрекции у мужчин |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| DE602008004794D1 (de) | 2007-09-14 | 2011-03-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyridinyl-2'-one |
| KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온 |
| RU2010126622A (ru) | 2007-11-30 | 2012-01-10 | УАЙТ ЭлЭлСи (US) | Конденсированные с арилом и гетероарилом имидазо[1, 5-а]пиразины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 |
| EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| CN102232074B (zh) | 2008-11-28 | 2014-12-03 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| WO2010130422A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| AR076861A1 (es) | 2009-05-12 | 2011-07-13 | Addex Pharma Sa | Derivados de 1,2,4-triazolo (4,3-a)piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de mglur2 |
| CA2814998C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| WO2013192225A1 (en) * | 2012-06-18 | 2013-12-27 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6h)-one compounds |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| SMT201900545T1 (it) | 2014-01-21 | 2019-11-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinazioni comprendenti modulatori allosterici positivi o agonisti ortosterici del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo |
| PH12019500127B1 (en) | 2014-01-21 | 2022-05-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| JP6420400B2 (ja) * | 2017-04-12 | 2018-11-07 | ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド | 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| WO1993020077A1 (fr) * | 1992-04-03 | 1993-10-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de quinoxalinone fondue et composition pharmaceutique le contenant |
| DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE4338948A1 (de) * | 1993-11-15 | 1995-05-18 | Carlen Judith | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19728301A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 für die Behandlung der allergischen Rhinitis |
-
2000
- 2000-03-14 DE DE10012373A patent/DE10012373A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-06 RU RU2002127413/04A patent/RU2002127413A/ru unknown
- 2001-03-06 JP JP2001566661A patent/JP2003528056A/ja active Pending
- 2001-03-06 SK SK1323-2002A patent/SK13232002A3/sk unknown
- 2001-03-06 BR BR0109163-8A patent/BR0109163A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 IL IL15164601A patent/IL151646A0/xx unknown
- 2001-03-06 HU HU0300551A patent/HUP0300551A2/hu unknown
- 2001-03-06 WO PCT/EP2001/002485 patent/WO2001068097A1/de not_active Ceased
- 2001-03-06 CZ CZ20023078A patent/CZ20023078A3/cs unknown
- 2001-03-06 EP EP01917067A patent/EP1267877A1/de not_active Withdrawn
- 2001-03-06 AU AU2001244192A patent/AU2001244192A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-13 AR ARP010101174A patent/AR028250A1/es unknown
-
2002
- 2002-09-10 BG BG107077A patent/BG107077A/bg unknown
- 2002-09-12 NO NO20024364A patent/NO20024364L/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2308271C1 (ru) * | 2006-07-28 | 2007-10-20 | Михаил Иосифович Коган | Способ предупреждения развития эректильной дисфункции у пациентов после травмы уретры |
| RU2345778C1 (ru) * | 2007-04-26 | 2009-02-10 | ФГУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения расстройств эрекции у мужчин |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20024364L (no) | 2002-09-27 |
| IL151646A0 (en) | 2003-04-10 |
| HUP0300551A2 (hu) | 2003-07-28 |
| NO20024364D0 (no) | 2002-09-12 |
| AU2001244192A1 (en) | 2001-09-24 |
| SK13232002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| WO2001068097A1 (de) | 2001-09-20 |
| EP1267877A1 (de) | 2003-01-02 |
| CZ20023078A3 (cs) | 2003-03-12 |
| DE10012373A1 (de) | 2001-09-20 |
| BR0109163A (pt) | 2002-11-26 |
| JP2003528056A (ja) | 2003-09-24 |
| AR028250A1 (es) | 2003-04-30 |
| RU2002127413A (ru) | 2004-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107077A (bg) | Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция | |
| US6300335B1 (en) | 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| KR100262926B1 (ko) | 임포텐스 치료용 피라졸로피리미디논 | |
| WO2001078711A2 (en) | Pde-v inhibitors for treatment of parkinson's disease | |
| AU2001255849A1 (en) | PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson's Disease | |
| AU2291200A (en) | Use of imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinones as medicaments | |
| Sorbera et al. | IC-351 | |
| US6465465B1 (en) | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor | |
| JP2002522388A (ja) | 性機能障害の治療のためのピリジノン | |
| Kim | Phosphodiesterase type 5 inhibitors: a biochemical and clinical correlation survey | |
| JP4339679B2 (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤としてのカルボリン誘導体 | |
| KR20020095469A (ko) | 발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-ｅ]-피라지논의포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도 | |
| MXPA01007380A (en) | Use of imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinones as medicaments | |
| ZA200105719B (en) | Use of imidazo[1,5-A]-pyrido[3,2-E]-pyrazinones as medicaments. |