BG106446A - Емулсия на цисплатина за парентерално приложение - Google Patents
Емулсия на цисплатина за парентерално приложение Download PDFInfo
- Publication number
- BG106446A BG106446A BG06446A BG10644602A BG106446A BG 106446 A BG106446 A BG 106446A BG 06446 A BG06446 A BG 06446A BG 10644602 A BG10644602 A BG 10644602A BG 106446 A BG106446 A BG 106446A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- cisplatin
- oil
- emulsion
- pharmaceutical composition
- sterile pharmaceutical
- Prior art date
Links
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 104
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 title claims abstract description 103
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 25
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 claims abstract 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 20
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000064 subacute toxicity study Toxicity 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010248 tubular secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до стерилни фармацевтичнисъстави с ниска токсичност, съдържащи цисплатина под формата на емулсия масло във вода, за парентерално приложение. Съставите се състоят от емулсия масло във вода с цисплатина в маслената фаза. Методът за получаването на тези синергични състави се осъществява, като цисплатината се диспергира в маслена фаза и се емулгира с водна фаза при използване на емулгиращо средство. Едетатът (сол или естер на етилендиаминтетраоцетната киселина) в съставитее в количество, което е достатъчно да стабилизираи да предотврати обезцветяването на продукта при автоклавиране.
Description
ЕМУЛСИЯ НА ЦИСПЛАТИНА ЗА ПАРЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до лекарствена форма за приложение от емулсия на цисплатина с понижена токсичност, която е подходяща за парентерално приложение.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Цисплатината - цис-диамино-дихлорплатина (CDDP) е комплекс на тежък метал, съдържащ централен атом от платина, обграден от два хлорни атома, и две амониеви молекули в цис позиция. Тя е мощно противораково лекарствено средство, използувано при лечението на различни твърди тумори, по-специално на тестесите, на яйчниците и на кръвта. Цисплатината се свързва ковалентно с ДНК бази, и разрушава функцията на ДНК. Цисплатината се инактивира вътреклетъчно, и в кръвния поток, чрез сулфхидрилни групи.
Патенти US 4303446 (1981) и US 4322391 (1982) описват получаването на цисплатина в микрокристална форма, за бързо разтваряне. Патент US 4310515 (1982) описва методът за получаване на стерилен воден разтвор на цисплатина. Патент US 4915956 (1990) също така описва подобен метод за получаване на стерилен воден разтвор на цисплатина.
Цисплатината е високо токсична, когато се прилага като воден разтвор, засягащ бъбреците, костния мозък и очите. Нефротоксичността е главният фактор, ограничаващ дозата, като 90 % от цисплатината, която се изхвърля от тялото, се отделя през бъбреците като комбинация от гломерулно филтриране и тубуларно секретиране (Physician Desk Reference 53rd eddition; 1999).
Множество опити са направени, за да се намали нефротоксичността на лекарственото средство. Те включват адекватно хидриране и поддържане на произвеждането на урина преди и в продължение на 24 часа след приложението, I. V. Инфузия на (Amifostine) амифостин при доза за еднократно приложение 910 mg/m2, 30 минути преди започването на лечението с Цисплатина. Обаче това се оказва недостатъчно.
Други опити да се сведе до минимум свръхтоксичността на цисплатината включват комбиниране на химиотерапия, получаване на аналози на цисплатината, включване на цисплатината в липозоми и т. н.
Трудно е да се включи цисплатината в липозоми резултатно, поради нейната ниска разтворимост във вода. Освен това, трудно е да се стабилизира липозомния състав, тъй като е докладвано, че цисплатината не се задържа в липозомен състав по време на съхраняване (Potkul, et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 164(2); 652-658; 1991, Gondal, et al., Eur. J. Cancer
29А(11); 2536-1542; 1993, Weiss, et al., Drugs 16(3):360-377; 1993).
Главната цел на настоящето изобретение е да създаде лекарствена форма за приложение на цисплатина, която да бъде ефективна като лекарствено средство против неоплазма, подходящо за парентерално приложение при човешки същества и при други бозайници, но в същото време да не е толкова токсична колкото конвенционалните водни разтвори.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В съответствие с това, настоящето изобретение се отнася до стерилен фармацевтичен състав на цисплатина, под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съдържащ
a) маслена фаза, избрана от групата, състояща се от растителни масла, естери на мастни киселини със средна, или дълга верига, фракционирани, или модифицирани масла;
b) цисплатина (включена в маслената фаза);
c) емулгиращи средства, такива като природни фосфатиди; модифицирани фосфатиди, синтетични не-йонни повърхностно активни вещества;
d) средства, модифициращи тоничността, избрани от групата на такива съединения като грицерин, манитол, декстроза;
e) хелатообразуващи средства, избрани от групата на такива съединения като соли, или естери на етилендиаминтетраоцетна киселина, дезфериоксамин мезилат; и
f) вода.
Метода за получаване на горния състав се състои в диспергиране на цисплатината в маслената фаза, получаване на водна фаза със средство за модифициране на тоничността, хелатообразуващо средство; регулиране стойностите на pH до 8-11, и емулгиране на двете фази след прибавяне на емулгиращо средство, или към водната фаза, или към маслената фаза, или към двете фази; хомогенизиране на
емулсията до големина на частичките под 2 микрона, поддържане на температурата на хомогенизирания продукт под 25°С; филтриране, пълнене в стъклени съдове в азотна атмосфера, запечатване на пълните съдове, и стерилизиране на запечатаните съдове чрез автоклавиране.
Състав съгласно това изобретение съдържа 0,005 % до 0,5 % тегловно цисплатина. За предпочитане, съставът съдържа от 0,05 % до 0,1 % тегловно цисплатина, а по-предпочитано приблизително 0,05 %, или приблизително 0,1 % цисплатина.
Цисплатината се диспергира в маслената фаза преди емулгирането. Маслената фаза е в количество, което е до 30 % от теглото на състава, за предпочитане от 5 до 25 % и по-за предпочитане приблизително 10 %, или приблизително 20 %. Характерно, използуваната маслена фаза е растително масло, и може да е едно, или повече растителни масла, такива като соево масло, сусамово масло, масло от памучено семе, слънчогледово масло, фъстъчено масло, царевично масло, рициново масло, или маслинено масло. За предпочитане растителното масло е соево масло.
Алтернативно, маслената фаза е естер на мастни киселини със средна, или дълга верига, такъв като моно, ди, или триглицерид, или получен продукт, такъв като изопропилов миристат, изопропилов палмитат, етил олеат, глицеролов естер, или полиоксил хидрогенирано рициново масло. Маслената фаза може, също така, да включва фракционирано масло, такова като фракционирано кокосово масло, или модифицирано соево масло. Съставът съгласно настоящето изобретение може, също така, да съдържа смес от две, или пивече от горепосочените маслени вехикулуми.
Диспергираната в маслена фаза цисплатина се емулгира с помощта на емулгиращо средство, за да се получи емулсия масло-във-вода. Подходящите емулгиращи средства включват срещащи се в природата фосфатиди, и модифицирани фосфатиди. Срещащите се в природата фосфатиди вкрючват яйчен фосфатид, и соеви фосфатиди. Алтернативно, емулгиращото средство може да е синтетично не-йонно повърхностноактивно вещество, като например етоксилирани етери и естери, и съ-полимери пориоксиетилин-полиоксипропилен. Емулгиращото средство, използувано в настоящето изобретение може да съдържа смес от две, или пивече от горепосочените емулгиращи средства. Предпочитани емулгиращи средства са яйчен фосфатид и соеви фосфатиди.
От състава съгласно настоящето изобретение се получават лекарствени форми по подходящ начин, за да се изключи замърсяване с тежки метали, използувайки хелатообразуващи средства. Хелатообразуващите средства се избират от групата, състояща се от етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA), производни на EDTA, и дезфериоксамин мезилат, или техни смеси. По-специално, използуваното хелатообрйзуващо средство е д и натриев едетат.
Съставът съгласно настоящето изобретение се обработва по подходящначин в лекарствени форми при pH в границите от 6,0 до 8,5. pH се регулира с основа, като например, натриева основа, или калиева основа, или смес от тях.
Съставът съгласно настоящето изобретение се прави изотоничен с кръвта, като се включва средство за модифициране на тоничността, като например глицерин, манитол, декстроза, или смес от тях. Предпочитаното средство за моди• фициране на тоничността е глицерина.
Съставите съгласно настоящето изобретение по-специално са стерилни емулсии масло-във-вода, и се получават съгласно конвенционалните методики за получаване, използувайки асептични техники, или крайно стерилизиране в автоклав.
Съгласно главният вариант за изпълнение на изобретението, цисплатината се диспергира в маслена фаза.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, ф видът на получената емулсия е масло-във-вода, и цисплатината е в маслената фаза.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, в емулсиите се използуват хелатообразуващи средства, за да стабилизират емулсията, и да предотвратят нейното обезцветяване.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, хомогенизирането се прави на повторяеми цикли, за да се достигне големина на частичката/глобулата по-малко от 2 микрона, с междинно охлаждане на хомогенизирания продукт до температурапо-ниска от 25°С.
Съставът съгласно настоящето изобретение дава продукт с намалена токсичност, който също така е подходящ за парентерално приложение, тъй като частичките му са с малки размери. Стерилността на състава съгласно настоящето изобретение е гарантирана, тъй като продуктът се стерилизира на края чрез автоклавиране. Съставът съгласно настоящето изобретение се използува лесно, тъй като продуктът може да ί се разрежда с декстроза за инжектиране 5 %, или с физиологичен разтвор, за да се достигне необходимата концентрация за | парентерално приложение. Съставът съгласно настоящето изобретение също така има продължителен срок за съхранение, и поради това е подходящ като търговски продукт, който е на разположение.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се илюстрира чрез примери. Примерите са само средство за илюстриране, и по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението.
Всички изходни продукти, използувани в тези примери са от клас за парентерално приложение. Използуваните оборудвания са от конвенционален характер. Целият технологичен процес се извършва в област с контролирана околна среда. Азотна атмосфера се осигурява за технологичния процес на | партидата.
Пример I Състав:
a) Цисплатина 0,05 % тегловно.
b) соево масло 10 % тегловно.
.1:
' с) Яйчен фосфатид 1,2 % тегловно.
I
I им·
d) Глицерин 2,25 % тегловно.
e) Динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) 0,05 % тегловно.
f) Натриев хидроксид
д) Вода до 100 %
Маслена фаза - цисплатината се диспергира във филтрирано соево масло, предварително държано при приблизително 70°С.
Водна фаза - глицерин и динатриев EDTA се прибавят към вода за инжекции, държана при приблизително 70°С. Яйчен фосфатид се диспергира в този воден разтвор, и pH се довжда до 8 - 11, използувайки воден разтвор на натриева основа.
Маслената фаза, получена по-горе, се прибавя към водната фаза, като се разбърква при високи скорости. Образуваната емулсия се пропуска през хомогенизатор с високо налягане.
Хомогенизирането се повтаря, докато размерът на глобулите/частичките стане под 2 микрона. Продуктът се охлажда до под 25°С непосредствено след всеки цикъл на хомогенизиране.
Хомогенизираната емулсия се филтрира, и се налива в стъклени съдове в азотна атмосфера, затварят се, и се автоклавира. Крайният продукт на този пример има съдържание на цисплатина 0,5 mg/ml.
Пример II
Съставът, получен при този пример, има същите съставни части, както в пример I, с изключение на някои изменения в количествата на някои съставни части, както е показано по-долу:
ii) Цисплатина 0,1 % тегловно.
iii) соево масло 20 % тегловно.
iii) Динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) 0,05 % тегловно.
Технологичният процес е както за пример I.
Крайният продукт на този пример има съдържание на цисплатина 1 mg/ml.
Емулсията масло-във-вода на цисплатина, получена съгласно пример I, се използува за изследване на токсичност при мишки.
Изследване на токсичност при мишки.
Токсичността на емулсията масло-във-вода на цисплатина, получена съгласно метода, описан като пример I, и тази на водния разтвор на цисплатина, получен съгласно конвенционалния метод, се изследва при мишки.
а) Извършени са следните изследвания, и наблюденията са представени във следващата таблица
| Параметър | Емулсия с цисплатина O/W Съгласно пример I (22mg/kg)‘ | водния разтвор на цисплатина (конвенционален) (22mg/kg)‘ |
| Зайче | 13 mg/dl | 99,9 mg/dl |
| Урея в кръвта | 28 mg/dl | 214 mg/dl |
| Креатинин | 0,5 mg/dl | 1,9 mg/dl |
| SGOT | 200 единици | 605 единици |
| SGPT | 78 единици | 109 единици |
* Дозиране на цисплатина
b) Хистопатологично изследване:
Хистопатологичното изследване при мишки показва потежки увреждания на бъбреците при водния разтвор на цисплатина, отколкото в групата на емулсията на цисплатина, когато се изследват в еквивалентни дози за еднократно приложение.
c) Изследване за субакутна токсичност
При изследване за субакутна токсичност при мишки, емулсията на цисплатина и водният разтвор на цисплатина се прилагат интраперитонеално в продължение на период от 14 дена. Заключенията са следните:
Мишки, инжектирани с воден разтвор на цисплатина показват 62,5 % смъртност при 2 mg/kg и 100 % смъртност при 4 mg/kg и повече.
Мишки, инжектирани с емулсия на цисплатина показват само 37,5 % смъртност при доза за еднократно приложение 10 mg/kg.
LD50 (интраперитонеално) воден разтвор на цисплатина - 22 mg/kg емулсия на цисплатина o/w - 50 mg/kg
Когато се изследват нива на дози за еднократно приложение в границите от 2 mg/kg до 10 mg/kg цисплатина, за различните параметри като тегло на орган, телесно тегло, консумиране на храна, хематологични параметри; емулсията на цисплатина съгласно пример I показва токсичност само при найвисоките дози за еднократно приложение от 10 mg/kg, докато водният разтвор на цисплатина показва токсичност при всичките дози за еднократно приложение от 2 mg/kg до 10 mg/kg.
Това изследване разкрива, че емулсията на цисплатина, получена съгласно пример I е относително мого по-малко токсична, отколкото конвенционалния водният разтвор на цисплатина.
Това изследване показва ясно, че емулсията на цисплатина, получена съгласно метода на настоящето изобретение е синергистичен състав.
Claims (30)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, характеризиращ се с това, че има ниска токсичност при парентерално приложение, съдържащa) маслена фаза, избрана от групата, състояща се от растителни масла, естери на мастни киселини със средна, или дълга верига, фракционирани, или модифицирани масла;b) цисплатина, включена в маслената фаза;c) емулгиращи средства, такива като природни фосфатиди; модифицирани фосфатиди, синтетични не-йонни повърхностно активни вещества;d) средства, модифициращи тоничността, избрани от групата на такива съединения като грицерин, манитол, декстроза;e) хелатообразуващи средства, избрани от групата на такива съединения като соли, или естери на етилендиаминтетраоцетна киселина, дезфериоксамин мезилат; иf) вода.
- 2. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,005 % до 0,5 % от теглото на сместа.
- 3. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имаЩ ниска токсичност при парентерално приложение, ^съгласно която и да е претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,05 % до 0,1 % от теглото на сместа.
- 4. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,05 % от теглото на сместа.
- 5. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,1 % от теглото на сместа.
- 6. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 5, характеризиращ се с това, че маслената фаза е до 30 % от теглото на сместа.
- 7. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че маслената фаза е от приблизително 10 % до 20 % от теглото на сместа.
- 8. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 7, характеризиращ се с това, че маслената фаза е растително масло, или фракционирано растително масло, или фракционирано растително масло, или естер на мастна киселина, или смес от тях.
- 9. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 8, характеризиращ се с това, че растителното масло е соево масло.
- 10. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 9, характеризиращ се с това, че хелатообразуващото средство е динатриев едетат (динатриева сол на етилен-диаминтетраоцетна киселина).
- 11. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) е до приблизително 0,1 % от теглото на състава.
- 12. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриев едетат (динатриева сол на етилен-диаминтетраоцетна киселина) е от приблизително 0,005 % до 0,05 % от теглото на състава.
- 13. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претен- ция от 1 до 12, характеризиращ се с това, че използуваното емулгиращо средство е природен фосфатид.
- 14. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 13, характеризиращ се с това, че природният фосфатид е яйчен фосфатид, или соев фосфатид, или смес от тях.
- 15. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е в количество, достатъчно, за да направи продукта изотоничен с кръвта.
- 16. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 15, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е глицерин.
- 17. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 16, характеризиращ се с това, че съдържанието на глицерин е приблизително 2,22% от теглото на състава.
- 18. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 17, характеризиращ се с това, че се използува воден разтвор на натриева основа, за да се достигне необходимата стойност на pH.
- 19. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 18, характеризиращ се с това, че се състои в диспергирането на цисплатина в маслена фаза, в получаването на водна фаза със средство за модифициране на тоничността, с хелатообразуващо средство; в регулиране на pH до 8 - 11, и емулгиране на двете фази, след прибавяне на емулгиращо средство, или към водната фаза, или към маслената фаза, или към двете фази; хомогенизиране на емулсията до размер на частичките под 2 микрона, съхраняване на хомогенизирания продукт при температура под 25°С; филтриране, наливане в стъклени съдове в азотна атмосфера, затваряне на пълните съдове, и стерилизиране на затворените съдове чрез автокпавиране.
- 20. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,005% до 0,5 % от теглото на състава.
- 21. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 или 20, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,05% до 0,1 % от теглото на състава.
- 22. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 21, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,05 % от теглото на състава.
- 23. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 21, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,1 % от теглото на състава.
- 24. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 23, характеризиращ се с това, че маслената фаза е до 30 % от теглото на състава.
- 25. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен ф състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 24, характеризиращ се с това, че маслената фаза е от приблизително 10 % до 20 % от теглото на състава.
- 26. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, j съгласно която и да е претенция от 19 до 25, характеризиращI се с това, че маслената фаза е растително масло, или | фракционирано растително масло, или фракционирано растително масло, или естер на мастна киселина, или смес от тях.
- 27. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 26, характеризиращ се с това, че маслената фаза е соево масло.
- 28. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен • състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 27, характеризиращ се с това, че използуваното хелатообразуващо средство е динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина).
- 29. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 28, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриевият едетат (динатриевата сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) е до приблизително 0,1 % от теглото на състава.
- 30. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 29, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриевият едетат (динатриевата сол на етилен-диаминтетраоцетна киселина) е от приблизително 0,005 % до 0,05 % от теглото на състава.
19 • 31. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 30, характеризиращ се с това, че използуваното емулгиращо средство е природен фосфатид. 32. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 31, характеризиращ се с това, че природният фосфатид е яйчен фосфатид, или соев фосфатид, или смес от тях. 33. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 или 32, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е в количество, достатъчно, за да направи продукта изотоничен с кръв. 34. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 33, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е глицерин. 35. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 34, характеризиращ се с това, че количеството на глицерина е приблизително 2,25 % от теглото на състава.36. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 35, характеризиращ се с това, че се използува воден разтвор на натриева основа, за достигане на необходимата стойност на pH.9 37. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, характеризиращ се с това, че в основни линии е съгласно направеното тук описание в текста и в примерите.38. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, характеризиращ се с това, че в основни линии е съгласно направеното тук описание в текста и в примерите.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN535BO1999 IN186588B (bg) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | |
| PCT/IN2000/000069 WO2001007058A2 (en) | 1999-07-28 | 2000-07-26 | Parenteral cisplatin emulsion |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106446A true BG106446A (bg) | 2002-09-30 |
Family
ID=11080186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG06446A BG106446A (bg) | 1999-07-28 | 2002-02-26 | Емулсия на цисплатина за парентерално приложение |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6572884B1 (bg) |
| EP (1) | EP1204417B1 (bg) |
| JP (1) | JP2003505424A (bg) |
| KR (1) | KR20020063839A (bg) |
| CN (1) | CN100384436C (bg) |
| AP (1) | AP2002002384A0 (bg) |
| AT (1) | ATE269094T1 (bg) |
| AU (1) | AU778852B2 (bg) |
| BG (1) | BG106446A (bg) |
| BR (1) | BR0012796A (bg) |
| CA (1) | CA2379815A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ2002268A3 (bg) |
| DE (1) | DE60011625T2 (bg) |
| EA (1) | EA004587B1 (bg) |
| ES (1) | ES2223571T3 (bg) |
| GE (1) | GEP20033046B (bg) |
| HU (1) | HUP0202269A3 (bg) |
| IL (1) | IL147786A0 (bg) |
| IN (1) | IN186588B (bg) |
| MX (1) | MXPA02002174A (bg) |
| NO (1) | NO20020394L (bg) |
| NZ (1) | NZ517502A (bg) |
| PL (1) | PL352577A1 (bg) |
| TR (1) | TR200200521T2 (bg) |
| WO (1) | WO2001007058A2 (bg) |
| YU (1) | YU13302A (bg) |
| ZA (1) | ZA200201548B (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1459724B1 (en) * | 2001-12-28 | 2013-11-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | Blood bag system and method of inactivating pathogenic microorganisms |
| KR20070058608A (ko) * | 2004-09-13 | 2007-06-08 | 바라트 쎄럼스 앤드 백신스 리미티드 | 항미생물 방부 효능을 갖는 정맥 내 투여를 위한 안정한에멀젼 조성물 |
| CN102861336A (zh) * | 2005-12-23 | 2013-01-09 | 阿贾伊·古普塔 | 含铁的肠胃外营养组合物 |
| US20100048607A1 (en) * | 2008-08-25 | 2010-02-25 | Chandrashekhar Kocherlakota | Formulations comprising palonosetron |
| CN102525921B (zh) * | 2012-02-06 | 2013-08-07 | 西安力邦制药有限公司 | 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 |
| US9164954B2 (en) * | 2012-10-08 | 2015-10-20 | The Coca-Cola Company | Vending accommodation and accessibility |
| CN104490777B (zh) * | 2014-12-26 | 2019-07-23 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平脂肪乳及其制备方法 |
| CN104490776B (zh) * | 2014-12-26 | 2017-06-16 | 本溪恒康制药有限公司 | 前列地尔注射液及其制备方法 |
| CN110870873A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-03-10 | 吴昱晔 | 一种glut12蛋白抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0647559B2 (ja) * | 1990-04-04 | 1994-06-22 | ナシヨナル・サイエンス・カウンシル | 改良された安定性と徐放作用を有する標的化学療法用抗癌剤エマルジョン及びその製法 |
| US5693337A (en) * | 1994-07-13 | 1997-12-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable lipid emulsion |
| US6077545A (en) * | 1995-10-30 | 2000-06-20 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP) |
-
1999
- 1999-07-28 IN IN535BO1999 patent/IN186588B/en unknown
-
2000
- 2000-07-26 AT AT00956778T patent/ATE269094T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 DE DE60011625T patent/DE60011625T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-26 AP APAP/P/2002/002384A patent/AP2002002384A0/en unknown
- 2000-07-26 CZ CZ2002268A patent/CZ2002268A3/cs unknown
- 2000-07-26 EA EA200200217A patent/EA004587B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 KR KR1020027001203A patent/KR20020063839A/ko not_active Ceased
- 2000-07-26 IL IL14778600A patent/IL147786A0/xx unknown
- 2000-07-26 AU AU68639/00A patent/AU778852B2/en not_active Ceased
- 2000-07-26 NZ NZ517502A patent/NZ517502A/en unknown
- 2000-07-26 YU YU13302A patent/YU13302A/sh unknown
- 2000-07-26 TR TR2002/00521T patent/TR200200521T2/xx unknown
- 2000-07-26 WO PCT/IN2000/000069 patent/WO2001007058A2/en not_active Ceased
- 2000-07-26 JP JP2001511942A patent/JP2003505424A/ja active Pending
- 2000-07-26 PL PL00352577A patent/PL352577A1/xx unknown
- 2000-07-26 GE GEAP20006345A patent/GEP20033046B/en unknown
- 2000-07-26 BR BR0012796-5A patent/BR0012796A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 CN CNB008135487A patent/CN100384436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-26 MX MXPA02002174A patent/MXPA02002174A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-26 CA CA002379815A patent/CA2379815A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-26 US US10/048,151 patent/US6572884B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-26 ES ES00956778T patent/ES2223571T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-26 HU HU0202269A patent/HUP0202269A3/hu unknown
- 2000-07-26 EP EP00956778A patent/EP1204417B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-25 NO NO20020394A patent/NO20020394L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-25 ZA ZA200201548A patent/ZA200201548B/xx unknown
- 2002-02-26 BG BG06446A patent/BG106446A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3193830B1 (en) | Emulson formulations of aprepitant | |
| FI120641B (fi) | Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena | |
| Collins-Gold et al. | Parenteral emulsions for drug delivery | |
| JP3569534B2 (ja) | 静脈内投与用シクロスポリン含有製剤とその製造方法 | |
| JP2002502811A (ja) | 亜硫酸塩を含有するプロポフォール組成物 | |
| KR101722398B1 (ko) | ｐＨ 조절제를 포함하는 탁산의 약학적 용액 및 이의 제조 방법 | |
| JPH08504811A (ja) | フルオロカーボンのエマルジョン | |
| AU2016391046A1 (en) | Emulsion comprising an NK-1 receptor antagonist | |
| EP0220152A1 (en) | Fat emulsion | |
| RU2257892C2 (ru) | Прозрачные стабильные композиции пропофола | |
| BG106446A (bg) | Емулсия на цисплатина за парентерално приложение | |
| JP4929158B2 (ja) | 難水溶性薬物を含有する医薬組成物 | |
| FI99080C (fi) | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi | |
| LU87115A1 (fr) | Parenterale suspensionen | |
| EP0350864B1 (en) | Aqueous solution containing fat-soluble vitamin k | |
| JP2019210222A (ja) | 水中油型乳化組成物及びその製造方法 | |
| US20190231688A1 (en) | Method of administering emulsion formulations of an nk-1 receptor antagonist | |
| JP5068750B2 (ja) | プロポフオールを含む透明な薬学的水性マイクロエマルジョン及び製造方法 | |
| JP2002532564A5 (bg) | ||
| WO2005065677A1 (ja) | パクリタキセルまたはドセタキセルを溶解または分散させるための脂肪乳剤 | |
| JPH08127529A (ja) | 脂肪乳剤の安定化方法 | |
| KR19980702991A (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 |