BG106438A - Радиофармацевтични продукти и метод за получаването им - Google Patents
Радиофармацевтични продукти и метод за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG106438A BG106438A BG06438A BG10643802A BG106438A BG 106438 A BG106438 A BG 106438A BG 06438 A BG06438 A BG 06438A BG 10643802 A BG10643802 A BG 10643802A BG 106438 A BG106438 A BG 106438A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- polysaccharide
- groups
- starch
- microspheres
- radiopharmaceutical product
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title description 11
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 52
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 52
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 52
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 15
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 linking groups Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical group [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 3
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N copper-64 Chemical compound [64Cu] RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 20
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 20
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 20
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 10
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 125000003876 thiosemicarbazone group Chemical group 0.000 description 5
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N thiosemicarbazide group Chemical group NNC(=S)N BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical group SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDSDZQGMWPHUJZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-triazole-5-thione Chemical compound NN1N=CC(=S)N1 XDSDZQGMWPHUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- ILAXBOIRSPXAMM-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamodithioate Chemical compound CSC(=S)NN ILAXBOIRSPXAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 description 2
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CZLPCLANGIXFIE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-prop-2-enylthiourea Chemical compound NNC(=S)NCC=C CZLPCLANGIXFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPHVJQWZFNNKD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)NN FCPHVJQWZFNNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVZQOAHCSKAAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-thiosemicarbazide Chemical compound CNC(=S)NN PTVZQOAHCSKAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010075050 Radio-Iodinated Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-NJFSPNSNSA-N erbium-169 Chemical compound [169Er] UYAHIZSMUZPPFV-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 108010013207 macro aggregates of albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006855 networking Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
- A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Продуктите могат да се използват за белодробна сцинтиграфия или за терапия. Те съдържат полизахариди свързващи групи с формули R-NH-, R-N= и в коитоR е въглеводородна или ароматна група, включващапоне един серен атом, R1 е водороден атом или алкилна група, например метил. Свързващите групи образуват с радиоактивен метал, например технеций, комплекс от хелатен тип.
Description
Настоящото изобретение се отнася до радиофармацевтични продукти, които могат да бъдат използвани за диагностика или терапия и до метод за получаването им.
По специално то се отнася до радиофармацевтични продукти, получени например от суспензия от частици белязани с радиоактивен изотоп, използвани по-специално за белодробна сцинтиграфия, например за да се установи диагнозата, когато се предполага белодробна емболия.
Съгласно настоящото изобретение продуктите се използват под формата на частици, които за предпочитане имат сферична форма и размери в интервала от 10 до 100 μΜ. На практика тъй като капилярите на белите дробове имат диаметър около 7 μΜ, след интравенозно инжектиране частиците остават блокирани в капилярите, което прави възможно да се направят видими аномалиите от перфузия на кръв в белите дробове.
Очевидно е, че тези продукти трябва да отговарят на определен брой фармацевтични изисквания. По-специално те трябва да имат подходяща скорост на разграждане in vivo, която трябва да бъде достатъчно бавна, за да позволи да бъдат извършени снимки, напремер с камера с гама-лъчи минимум в продължение на един час, но същевременно достатъчно бързо, така че да не причини непрекъснато запушване на капилярите на белите дробове, което може да предизвика появата на малки тромби. Освен това тези продукти не трябва да бъдат токсични за организма, те трябва да бъдат пригодени за стерилизиране, например в автоклав или чрез облъчване, те трябва да бъдат пригодени да бъдат белязани лесно с радиоктивен метал и да бъдат годни за пакетиран? под формата на стабилен белязващ кит.
Предшестващо състояние на техниката
Френска заявка за патент FR-A-2 273 516, подадена през. 1975 от PHARMACIA AKTIEBOLAG Company, със седалище в Швеция, описва използването на микросфери амилопектин, омрежен с епихлорхидрин и белязан от проста смес 99тТс за сцинтиграфия на белодробна перфузия. Тези частици имат някои неудобства, фактически само хидроксилните групи на използвания амилопектин могат да позволят белязаното на тази смес и за съжаление те образуват само слаби връзки с технеций и не дават възможност за стабилно белязано. Освен това описания метод за получаване използва много разтворители и емулгатори, които се отстраняват трудно от получените частици. Освон това при този особен вид точната скорост на омрежване не може да бъде измерена точно нито да бъде контролирана.
Освен това този документ не описва точно кит, съвместим с рутинното използване в ядрената медицина, фактически за препарати за инжектиране на хора, са необходими някои манипулации като например нанасяне на калай към стерилна колба, центрофугиране, възстановяване на суспензията и т.н. което е несъвместимо с изискването за стерилност.
Накрая, получените разтвори са нестабилни и използваният за омрежване епихлорхидрин се счита, че е много токсичен и мутагенен.
Изобретателите посочват други недостатъци на тези микрочастици в сравнителни примери 1 и 2 по долу.
Например френска заявка за патент FR-A-2 285 857 , подадена през 1975 от PHARMACIA FINE CHEMICALS AB Company, със седалище в Швеция, описва използването на полизахаридни частици, свързани към различни свързващи средства и белязани с помощта на радиоактивни изотопи. Частиците съдържат хелатообразуващи групи свързани чрез ковалентни връзки, към които са свързани радиоктивните ядра под формата на комплекси от хелатов тип, които по принцип са съставени от поне четири, за предпочитане поне пет до осем циклено ядро с 5 до 6 групи, включително метал и два метал-координиращи атома. Полизахаридът е химически омрежен полизахарид, например посредством епихлорхидрин или епибромхидрин. След отделяне на белязващия азид, при тези частици са налице същите проблеми, както тези споменати преди това за частиците, описани в FR-A-2 273 516. Освен това този документ не посочва никакви примери на белязано с технеций. Още повече, че процесът на белязано включва нагряване до 100°С в присъствие на радиоактивен елемент, промиване и сушене след белязаното, които не напълно са съвместими с идеята на посочения по-горе белязващ кит изискванията за стерилност при използване.
Дори ако посоченият по-горе метод на белязане дава възможност частиците да бъдат белязани при относително стабилен начин, то не е възможно получаването на белязващ кит, който да е фармацевтично приемлив, по-специално тъй като той
включва ©пихлорхидрин, и © лесно приложим в ядрената медицина.
Микросферите, описани в тези две заявки за патент не отговарят на фармацевтичните изисквания и те не могат да бъдат използвани. Освен това те никога не са били прилагани за белодробна сцинтиграфия. Този продукта бил изоставен.
След 1975 проведените много изследвания за подобрени радиофармацевтични продукти са съсредоточени към продукти на базата на албумин-серум и негови производни. Тези кръвни продукти трябва фактически да отговярат на фармацевтичните изисквания и могат да бъдат използвани по-специално за белодробна сцинтиграфия. Това са продуктите, използвани сега в ядрената медицина.
Например през 1975, М.А. Davis в изданието “Radiopharmaceuticals N.Y.”, 1975 стр. 267 до 281 описва радиоактивни частици предвидени за изследване на белодробна перфузия. Описаните в този документ частици са макро-агрегати на радио-йодиран серум албумин (1311-МАА) или микросфери от денатуриран човешки серум албумин белязан с технеций (99тТсНАМ). За предпочитане са микросферите 99пгТс-НАМ, поради еднородността на размера на частиците в интервала главно между 40 и 50 μΜ. Освен това този документ описва главните характерни изисквания за такива радиофармацевтични частици.
Източникът на информация - Guiraud “Macro-aggregates and radioactive microspheres” Radiopharmaceuticals, 1997, 519 описва макроагрегати от албумин (MAA) и микросфери от човешки серум албумин. Описва се белязаното на такива микро-агрегатм и микрочастици с технеций 99т чрез разтваряне на калаен хлорид. Отбелязва се също, че оптималния размер на микрочастиците е 15±5 цм. Посочени са органични микросфери от нишесте.
Понастоящем тези макроагрегати и микросфери от човешки серум албумин белязани с 99тТс са несравнимо много използвани в ядрената медицина. Обаче те имат няколко недостатъка. Например променливостта и качеството на партидите човешки албумин понякога правят трудно приготвянето на диагностични китове, съдържащи частици които могат да се променят по размер и брой. Но едно от най-големите неудобства е техния човешки произход, което може да постави сериозни проблеми за потенциално гибелно заразяване от тип HIV, хепатит или болест на Creutzfeld-Jacob.
Следователно особено голям интерес представлява възможността да има микросфери белязани с 99тТс, които не са от човешки произход, за да се осигури перфектна безопасност.
Като се има предвид това, излезлия наскоро документ А.С. Parkins, Nuclear Medicine Communications 1999, 20,1-3 описва начини за заместване на радиофармакологични продукти, получени от кръв. По-специално се посочва използването на материали рекомбинати, синтетични полимери и полипептиди. Но в този информационен източник не се споменават ф полизахаридите.
Техническа същност на изобретението
Точната цел на настоящото изобретение е да се избегнат посочените по-горе недостатъци на продуктите от | предшестващото ниво на техниката, като се създава радиофармацевтичен продукт, който е пригоден за лесно белязване, например с 99гт,Тс, който има много добро белодробно ’ каптиране, което се демонстрира от изобретателите при плъхове; нетоксичен, лесно биоразграждане, лесно стерилизиране и пригоден да бъде пакетиран като кит готов за
белязан©, стабилен и отговарящ на фармацевтичните изисквания за този тип продукти. Тези и други предимства ще станат очевидни от следното описание.
Радиофармацевтичният продукт съгласно настоящото изобретение се характеризира с това, че съдържа полизахарид, създаден като свързващи средства се свързват към полизахарида чрез ковалентни връзки и избран от групите с формула -R-NH-, R-N= и R—N-N=
R’ в коитд R е въглеводородна или ароматна група, която съдържа поне един атом сяра и R’ е водороден атом или алкидна група, например метил, споменатите свързващи групи образуват комплекс отхелатен тип с радиоактивен метал, избран от технеций, рений, мед, итрий, ербий, галий и самарий.
Алкидните групи използвани за R’ могат да бъдат линейни или разклонени и за предпочитане те имат 1 до 5 въглеродни атома.
Съгласно настоящото изобретение полизахаридът може да бъде разтворим или под формата на микрочастици. Съгласно настоящото изобретение полизахаридът може да бъде избран например от натурално нишесте, цлулоза или омрежен амилопектин.
Натуралното нишесте може например да бъде царевично нишесте.
Полизахаридът може да бъде под формата на микрочастици, например под формата на микросфери.
Настоящото изобретение показва че, модифицирана целулоза съгласно настоящото изобретение проявява много добра белодробна каптивност и скорост на елиминиране пониска, отколкото с нишесте. Следователно модифицираната целулоза съгласно настоящото изобретение може също да бъде използвана за радиотерапия, например чрез белязано с рений, мед или един от гореспоменатите метали, тъй като тя отговаря на изискването на радиотерапията за използване на микрочастици
с по-дълъг полу-разпад.
Съгласно настоящото изобретение, свързващите групи могат да бъдат избрани например от групите с формула:
с
в която R1, R2, R3, R4 и R5 всеки независимо един от друг са водородни атоми, наситени или ненаситени въглеводородни групи, карбоксилни групи или ароматни групи е ароматно ядро по избор съдържащо един или няколко хетероатома и η е цяло число между 1 и 5.
Например те могат да бъдат избрани от групите с формула:
= Ν--NH-С > - \ s
SCH3 s == N --N —-С
I SCH3
СН3
S _ = N-NH-С ; —
- Х NH —СА
N --
S
NHCH3
ф Съгласно настоящото изобретение микрочастиците например с формата на микросфери могат да иматрамери в интервала от 0.01 до 100 μΜ, за предпчитане от 10 до 50 μΜ за извършване на диагностика чрез белодробна сцинтиграфия и
I размери от 0.1 до 5 μΜ за терапия.
* j Съгласно настоящото изобретение количеството на ! свързващите групи може да бъде от 0.1 до 50% по отношение на
I частите захарид в полизахарида, за предпочитане от 2 до 15%.
i ? Съгласно настоящото изобретение в радиофармацевтичния ! продукт, особено когато се използва за дагностика, радиоктивният метал може да бъде 99тТс или галий-67.
Това може да бъде например случай, когато радиофармацевтичният продукт се използва за белодробна сцинтиграфия.
Съгласно настоящото изобретение в радиофармацевтичният продукт, по-специално когато той се използва за терапия, радиоктивният метал може да бъде рений186 или 188, мед-64 или 67, итрий-90, ербий -169 или самарий-153.
Съгласно настоящото изобретение споменатият радиофармацевтичен продукт може да бъде под формата на суспензия на микросфери във физиологично приемлива течност или лиофилизиран.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на радиофармацевтичен продукт съгласно изобретението, който се състои от следните етапи:
a) полизахарид например като този, споменат по-горе се подлага на окисляване, контролирано посредством перйодат,
b) окисленият полизахарид взаимодейства със съединение, съдържащо първична аминна функционална група или хидразин с формула R-NH2 или
R—-Ν—-NH2
R’
c) в която R е въглеводородна или ароматна група, съдържаща поне един атом сяра, така че да свърже ковалентно към полизахарида посредством свързващи групи металите с формула R-NH-, R-N= или R-NH-N=, и R’ е водороден атом или алкилна група например метил,
d) полизахаридът, съдържащ свързващи групи взаимодейства със сол на радиоктивен метал, избран от технеций, рений, мед, итрий, ербий и самарий.
Окисляването, контролирано посредством перйодат, може да бъде например това, описано в C.L. Mehltretter, “Methods in Carbohydrate Chemestry”, vol. IV, 1964, приложено по-специално при окисляване на нишесте, декстрин или целулоза. То се използва при дадените по-долу примери.
Съгласно настоящото изобретение, съединение съдържащо първична аминна функционална група може да съответства на формула NH2-(CH2)n-SH, като η е цяло число от 1 до 5 и може допълнително да включва етап на редуциране на това съединение с натриев борохидрид, между етапите (Ь) и (с).
Съгласно настоящото изобретение , съединението свързано към полизахарида може да съответства например на една от следните формули:
NH
ΝΗ-,---NH--SCH
SCH3
CH
NH
NH.
NH
NHCH
NH
NH -NH--- CH2CH=CH:
NH
SH
NH.
Съгласно настоящото изобретение количеството на свързващите групи, фиксирани към полизахарида може да бъде регулирано като са контролира степента на окисляване на полизахарида в споменатия по-горе етап (а). Тази степен на окисляване на полизахарида може да бъде например между 10 и 50%. Количеството на свързващата група може например да бъде между 2 и 15%.
За да бъде осъществено белязано на полизахарида съгласно настоящото изобретение например с 99тТс се използва метода да двуетапно трансформиране.
Този метод може да бъде представен като състоящ се от провеждане на контролирано окисляване на полизахарид с перйодат в първия етап. Всяка единица окислена гликоза образува две алдехидни групи в съседни позиции, като се следва дадената по-долу схема на хи: мичната реакция:
натурален глюкозид мономер окислен глюкозид мономер
Нивото на окисляване на полизахарида може да варира и да бъде регулирано лесно, фактически добива от тази реакция на окисляване е много близък до 100% и степента на окисляване може да бъде изчислена по количествата добавен перйодат. Обиковено се използва степен на окисляване по-малка от 50% така, че само леко да се модифицира структурата на макромолекулата. Реална степен на окисляване в интервала от 1 до 100% може да бъде определена лесно колориметрично.
При второ изпълнени© на настоящото изобретение се провежда взаимодействие на окисления полизахарид с молекула, съдържаща група амин или хидразин с обща формула RNH2 или RNHNH2 и се образува хелатираща група, която е в състояние да се свързва към технеций. Така се получава лиганд или тиосемикарбазон от типа на Schiff основа.
Този втори етап може да бъде обобщен по следния начин:
R • \ ^°
С V R -- NH2
Н алдехидна група - амин или хидразин
I
R —- С N R
Н & функционализирана алдехидна група където:
.R=NR1(C=S) SR2 (Schiff основи от дитиокарбазат),
2. R=NR1(C=S) NR2R3 (тиополукарбазони)
3. Р=ароматна група (ароматни Schiff основи)
4. R= алкидна група (алкилни Schiff основи); в този случай Schiff основите не са стабилни и се провежда втори редукционен етап на C=N връзката с борохидрид за стабилизирането им и тогава се образува аминна C-NHR връзка.
Съгласно настоящото изобретение етап (с) може да се състои например в контактуване на микросфери от полизахарид, съдърщащи свързващи групи например с разтвор на пертехнетат 99п,ТсО4 в присиствие на редуциращо средство, например калаен хлорид.
Съгласно настоящото изобретение микрочастиците, например микросферите, като например царевично нишесте или нишесте на база омрежен амилопектин могат да бъдат окислени, след това да бъдат свързани към молекула, съдържаща функционална група на амин или хидразин, например Бметил, дитиокарбазат. Тези частици, модифицирани по този начин, могат лесно да бъдат белязани например с 99тТс.
Така настоящето изобретение създава особени микрочастици, получени например на база на частици от нишесте, които нямат недостатъците,присъщи на споменатия погоре албумин. Освен това нишестето е описано като ексципиент във фармакопея. Следователно то е лесно достъпно и е на ниска цена.
Микрочастиците съгласно настоящото изобретение имат също предимството, че са пригодени за лесно стерилизиране, например чрез облъчване и могат да бъдат произведени под формата на кит, готов за белязано.
Освен това изобретателите демонстрират съгласно настоящото изобретение, че скоростта на пречистването на белите дробове може да бъде изменена съобразно нивото на окисляване на микрочастиците, използвани съгласно настоящото изобретение, което не е възможно например с микросфери от човешки албумин.
Друго предимство на настоящото изобретение е свързано с опростяване на операциите на процедурата: режимът на .:п№гдпгйИ1й№1А>
реакцията е много мек. реакции при температура на околната среда, във водна среда, почти количествени добиви. Допълнително реакциите на свързване, например с технеций, са количествени; те се провеждат при стайна температура и без крайно пречистване, което прави възможно да се пригодят към изискванията за стерилност и просто получаване, необходими за използване на технециеви китове в болнична среда.
Настоящото изобретение се отнася също до диагностичен кит, който може да бъде използван например за белодробна сцинтиграфия. Този кит се състои от:
първа колба, съдържаща полизахарид съгласно настоящото изобретмие, което е създадено със свързващи групи, свързани към полизахарида чрез ковелентни връзки и избрани от групите с формула R-NH-, R-N= и ρμ._.|ψ.„Ν=
R’ в която R е въглеводородна или ароматна група, съдържаща поне един серен атом и в която R’ е водороден атом или алкилна група като например метил.
Съгласно настоящото изобретение полизахаридът може например да бъде под формата на микрокристали, например с форма на микросфери, като микрочастиците са в състояние да бъдат в лиофилизирана форма или в суспензия във фармацевтично приемлива течност.
Китът, съгласно настоящето изобретение може допълнително да включва втора колба, съдържаща калаен хлорид за предпочитане в лиофилизирана форма или също когато полизахаридът е в лиофилизирана форма,например под формата на микрочастици в първата колба, като споменатата колба може освен това да съдържа лиофилизиран калаен хлорид.
Китовете, съгласно настоящото изобретение са стабилни в продължение на поне дванадесет месеца, както е показано в дадените по-долу примери.
Следователно радиофармацевтичният продукт съгласно настоящото изобретение притежава всички свойства, необходими за използване като радиофармацевтично приложение, например за сцинтиграфия на белодробна перфузия или за радиотерапия.
Другите предимства ще проличат от следните примери, свързани с настоящото изобретение.
Примери
Пример 1
Приготвя се суспензия от 10 г царевично нишесте от фармакопея, предварително пресято между 10 и 40 цм, съдържаща около 10% вода, което представлява около 0.055 мол глюкоза в 100 мл вода. Добавя се 0.0168 мол натриев перйодат (0.3 екв (NalO4), което представлява 3.6 г, разтворен в 100 мл • вода.След това суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. Разтворът се филтрира и окисленото нишесте се промива 5 пъти с 20 мл вода и след това 2 пъти с 50 мл ацетон. Нишестето се изсушава под вакуум и се получава 10 г нишесте, окислено 30% (добив=100%).
Получава се суспензия от 10 г нишесте, окислено 30% в 60 мл смес вода /етанол 2:1 (обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола S-метил дитиокарбазат (NH2NH(C=S)SCH3), М=122, т.е. 1.34 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 5.4%, което съответства на 7% степен на свързване на S-метил дитиокарбазат (DTCZ) (7 единици дитиокарбазат на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 14 единици дитиокарбазат на 100 единици глюкоза). Следователно добива на блокирането е 70%. Така се получава 10 г нишесте окислено 30% и свързано към DTCZ 7%.
Реакция на белязане с 99пг|Тс, мг нишесте модифицирано по този начин се поставя в колба пеницилинов тип. След това се добавя 4 мл физиологичен серум и след това 10 μΓ SnCI2, 2Н2О (20 мл разтвор 0.5 мг/мл в HCI 0.1 N). След това се добавя 1мл разтвор на 99mTc (5тс). Разтворът се бърка в продължение на 15 минути и се провежда контрол за радиохимична чистота (RCP), като 1 мл разтвор се филтрира през микропорест филтър 0.22 μΜ, след което филтърът се промива с 2 мл физиологичен серум. Белязаните микросфери се задържат по филтъра, докато радиоактивните онечиствания не се свързват с микросферите, които се намират във филтрата. Радиоактивната чистота съответства на:
RCP= (активност по филтьра/обща активност)х100.
Равна е на 98.9%.
Пример 2
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1, като се използва 0.2 екв перйодат при провеждане на реакцията на окисляване. Получава се нишесте оксидирано 20%.
Процедира се по същия начин, както в пример 1 за реакцията за свързване и се получава нишесте, оксидирано 20%, свързано към DTCZ 7%.
Реакция на белязване с 99гт1Тс,
Процедира се както в пример 1. Радиохимичната чистота (RCP) е 99%.
Пример 3
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1, като се използва 0.1 екв перйодат при провеждане на реакцията на окисляване. Получава се нишесте оксидирано 10%.
Процедира се по същия начин, както в пример 1 за реакцията на свързване и се получава нишесте оксидирано 10%, свързано към DTCZ 7%.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1. Радиохимичната чистота (RCP) е 98.8%.
Пример 4
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола М-метил-Б-метил дитиокарбазат (NH2N(C=S)(C=S)SCH3), М-136, т.е. 1.50 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След
това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се суши под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 5%, което съответства на 6.5 % степен на свързване на N-метил S-метил дитиокарбазат (6.5 единици дитиокарбазат на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 13 единици дитиокарбазат на 100 единици глюкоза). Следователно свързването е 65 %.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1.
RCPe 95%.
Пример 5
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 4-фенил З-тиосемикарбазид (NH2NH(C=S)NH(C6H5), М=167, т.е. 1.83 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се суши под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 3.16%, което съответства на 8% степен на свързване на 4-фенил
З-тиосемикарбазон (8 единици тиополукарбазид на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 16 единици тиосемикарбазон на 100 единици глюкоза). Следователно добива на свързване е 80 %.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1.
RCP е 98 %.
Пример 6
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 4-метил З-тиосемикарбазид (NH2NH)(C=S)NH(CH3), М=105, т.е. 1.15 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се разклаща в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 2.9%, което съответства на 7.3 % степен на свързване на 4-метил З-тиосемикарбазон (7.3 единици тиосемикарбазид на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 14.6 единици тиосемикарбазон на 100 единици глюкоза). Следователно добива на свързване е 73 %.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1.
RCP е 97 %.
Пример 7
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 4,4-диметил 3-тиосемикарбазид (NH2NH)(C=S)N(CH3)2, М=119, т.е. 1.30 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 3%, което съответства на 7.5 % степен на свързване на 4,4-диметил З-тиосемикарбазон (7.5 единици тиокемикарбазид на 100 теоретични алдехидни функционални групи, т.е. 15 единици тиосемикарбазон на 100 единици глюкоза). Добива на свързване е 75 %.
Реакция на белязване с 99гпТс.
Процедира се както в пример 1. RCPe 96%.
Пример 8
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 4-алил 3-тиосемикарбазид (NH2NH)(C=S)NH(CH2CH=CH2), М=131, т.е. 1.44 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 3%, което съответства на 7.5 % степен на свързване на 4-алил 3-тиосемикарбазон (7.5 единици тиосемикарбазид на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 15 единици тиосемикарбазон на 100 единици глюкоза). Добива на свързване е 75 %.
Реакция на белязване с 99гпТс.
Процедира се както в пример 1.
RCPe 98%.
Пример 9
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 3-тиосемикарбазид (NH2NH)(C=S)NH2, М=91, т.е. 1 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 2.9%, което съответства на 7.3 % степен на свързване на 3тиосемикарбазон (7.3 единици тиосемикарбазид на 100 теоретични алдехирни функционални групи т.е. 14,6 единици тиосемикарбазон на 100 единици глюкоза). Добива на свързване е 73 %.
2'2
Реакция на белязване с 99гпТс.
Процедира се както в пример 1.
RCPe 95%.
Пример 10
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 2-аминотиофенол (C6H4)(NH2)(SH), М«125, т.е. 1.37 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 3%, което съответства на 7.5 % степен на свързване на 2аминотиофенол (7.5 единици аминотиофенол на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 15 единици аминотиофенол на 100 единици глюкоза). Добива на свързване е 75 %.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1.
RCPe 94%.
Пример 11
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 2-меркаптоетиламин (или 2-аминоетантиол) (NH2CH2CH2SH), М=91, т.е. 1 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това се добавя 0.015 мола натриев борохидрид (NaBH4) и така да се редуцира образуваната основа Schiff за стабилизирането й (неароматната основа Schiff не е стабилна) и се отделя за да взаимодейства е продължение на 1 час. След това разтворът се филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 ф мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 3.4%, което съответства на 8.5 % степен на свързване на 2меркаптоетиламин (8.5 единици 2-меркаптоетиламин на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 17 единици 2меркаптоетиламин на 100 единици глюкоза). Добива на свързване е 85 %.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1. ф RCPe 95%.
Пример 12
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1 и се получава 10 г нишесте оксидирано 30%. Получава се суспензия от 10 г нишесте оксидирано 30% в 60 мл смес вода/етанол (2/1 обемно съотношение). След това се добавя 0.1 екв (0.1x0.055x2) т.е. 0.011 мола 2-амино 4-меркаптотриазол (C4N2H)(SH)(NH2),M=116, т.е.
1,27 г, разтворен в 10 мл етанол. Суспензията се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това
ΗΗΗΜΙΚ
разтворът св филтрира и модифицираното нишесте се промива триктратно с 20 мл етанол и след това се обезводнява под вакуум. Така се получава около 10 г модифицирано нишесте. Провеждането на елементарен анализ на праха показва съдържание на сяра 2.8%, което съответства на 7 % степен на свързване на 2-амино 4-меркаптотриазол (7 единици меркаптотриазол на 100 теоретични алдехидни функционални групи т.е. 14 единици меркаптотриазол на 100 единици глюкоза). Добивът на свързване е 75 %.
Реакция на белязване с 99тТс,
Процедира се както в пример 1.
RCPe 85%.
Сравнителен пример 1
Използва се 10 г пресята фармакопея царевица, която не е претърпяла химическа трансформация и се провежда същата процедура, както в пример 1 за белязване с 99гт,Тс.
RCPe 19%.
Този пример е добра демонстрация на факта, че химическо модифициране (фиксиране на свързващите групи),проведено съгласно настоящото изобретение е наистина необходимо, за да се извърши белязване с 99тТс. Освен това не може да бъде постигнато трайно белодробно каптиране ако микрочастиците са белязани без предварителна химична трансформация, обратно на продукта съгласно настоящото изобретение. Следователно тези резултати са в противоречие с това, което е описано във FR-A-2 273 516.
Пример 13
Модифициране на целулоза
Процедира се както в пример 1, но като се използва пресята целулоза между 10 и 40 им. Така се получава Юг целулоза окислена 30% и свързана 7% към DTCZ.
Реакция на белязване с 99тТс. <
Процедира се както при пример 1.
RCPe 99.1%. :
Пример 14
V
Плъхове Sprague Dawley с тегло около 200 г се анестезират с натриев тиопентал и се инжектират интравенозно с различни разтвори на микросфери белязани с Tc, съгласно примери от 1 до 9 и 13. На всяко животно се инжектира по 0.2 мл разтвор във ' вената на пениса, т.е. 0.2 me на животно. Тогава животното се поставя под камера с гама-лъчи и се правят статични снимки в продължение на 3 часа. Последователните изображения получени по този начин се постигат след извършване на 15,000 моментални снимки на един образ. Тогава ръчно се определят интересните зони, за да се оцени активността при различните органи 15 минути след инжектиране. Резултатите са дадени в таблица I.
Таблица I: Резултати1
| % активи. 15 мин след I.V. | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 |
| Белодробна активност % | 90% | 85% | 80% | 80% | 85% |
| Хепат. Активност % | < 5% | < 5% | < 5% | < 10% | < 10% |
| Белодроб. Полу-разпад | 2 часа | 1 час | 30 мин. | 2 часа | 2 часа |
| % активи. 15 мин след I.V. | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Пример 13 |
| Белодробна активност % | 85% | 85% | 85% | 85% | 90% |
| Хепат. Активност % | < 5% | < 5% | < 5% | < 5% | < 5% |
| Белодроб. Полу-разпад | 2 часа | 2 часа | 2 часа , | 2 часа | >4 часа |
Това показва, чв модифицираните микросфери проявяват много добра белодробна каптивност. Освен това може да се модулира скоростта на белодробно отстраняване като се променя степента на окисляването, както е видно от пример 1,2 и 3 (степени на окисляване 30, 20 и 10%).
Използването на целулозата прави възможно значително да се удължи скоростта на отделяне (пример 10, полу-живот>4 часа).
Сравнителен пример 2
В този пример не се използва натурално нишесте, а микросфери получени от амилопектин омрежен от епихлорхидрин, както в патент FR-A-2 273 516.
Част 2.1
Получаване на омрежени микросфери от нишесте
Разтваря се 8 г царевичен амилопектин в 40 мл разтвор, съдържащ 4 г NaOH и 0.15 г натриев борохидрид. Амилопектинът се оставя да с© разтвори в продължени© на 24 часа. След това се приготвя емулсия като се бърка 60 мл течем парафин и 1.6 г лецитин от соя разтворен в 4 мл хексан при 800 об/мин. След това се добавя водната фаза, съдържаща амилопектин и след това 3.2 мл епихлорхидрин. Емулсията се нагрява до 55°С в продължение на 4 часа и след това се оставя да се бърка в продължение на една нощ. Получените микросфери с размери около 50 цм се промиват трикратно с 250 мл ацетон, обезводняват се и след това се лиофилизират.
Белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1, но като се използва 1 мг SnCI2, 2Н2О. RCP е 90%.
Част 2.2
Модифициране на нишесте
Процедира се както в пример 1, но като се използва 10 г микросфери от омрежен амилопектин с предварително приготвен епихлорхидрин. Така се получават 10 г микросфери от амилопектин окислен 30% и свързан 7% към DTCZ.
Реакция на белязване с 99тТс.
Процедира се както в пример 1. RCP е 99%.
Пример 15
Следва се същата последователност на операции, както в пример 14 за тестване на микросферите от омрежен амилопектин белязан с 99тТс от сравнителен пример 2. Получените резултати са дадени в таблица II.
ь,
Таблица II
| % активност 15 мин след I.V. | Сравнителен пример 2 Част 2.1 | Сравнителен пример 2 Част 2.2 |
| % белодробна активност | <10% | 85% |
| % чернодробна активност | 70% | <5% |
| Белодробен полуразпад | - | 2 часа ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________I |
Видно е, че обратно на описаното в FR-A-2 273 516, микросферите отомрежен амилопектин, немодифициран химично, са белязани от 99тТс, но не проявяват белодробно каптиане, несъмнено дължащо се на слабата връзка между 99гпТс и микросферите. От друга страна тези микросфери, химично трансформирани по метода съгласно настоящото изобретение, проявяват добро белодробно каптиране.
Пример 16 ф Микросфери от нишесте, получени както в пример 1 (нишесте окислено 30%, свързано 7% с DTCZ) се използват за получаване на стерилни белязващи китове и лесно се белязват с 99тТс
Стерилизиране на микросферите г микросфери се поставят в облодънна колба и след това се облъчват с източник кобалт-60. Микросферите получават обща доза гама лъчение 25 kGy в продължение на 20 часа. Получаване на китове
200 мг стерилизирани мокросфери се поставят по стерилен начин в реактор, съдържащ 20 мл NaCI 9/1000. Разтворът се
абезвъздушава чрез пропускане на азот под формата на мехури и след това се добавя 400 мл стерилен разтвор на SnCI2, 2Н2О (0.5 мг/мл) в 0.1 N HCI. Отделя се по 1 мл разтвор за всяка от 20 колби, които след това се лиофилизират и се поставят в азотна атмосфера.
Така всяка колба съдържа:
мг модифицирани микросфери, μΓ SnCI2, 2Н2О мг NaCI.
Реакция на белязване с 99тТс мл ТсО4 (5 me) разтвор се добавя в колба в лиофилизиран вид и се оставя да взаимодейства в продължение на 15 минути.
Процедира се както в пример 1. RCP е 98.7%.
Определяне стабилността на кит
Белязващи китове, получени както е описано по-горе се съхраняват при различна температура и след това се тества реакцията на белязване с 99пг,Тс за определяне на стабилността. Получените резултати са дадени в таблица III:
Таблица III: RCP (%)
| Температура на съхраняване | 6 месеца | 12 месеца |
| 2-8°С | 98.5% | 98.4% |
| 25 °C | 97% | 96% |
| 45 °C | 94% | 90% |
Забелязва се много висока стабилност на кит, съхраняван при температура между 2 и 8°С.
Пример 17
Плъхове Sprague Dawley с тегло около 200 г се анестезират с натриев тиопентал и след това се инжектират интравенозно с различни разтвори на^микросфери, белязани с WmTc, както в пример 14. Всяко животно получава 0.2 мл разтвор във вената на пениса, което представлява 0.2 те на животно. 15 минути след инжектирането животните се умъртвяват. След това измерената радиоактивност на всеки орган се изчислява и така се определя процента активност на всеки орган. Получените резултати са дадени в таблица IV: ·
Таблица IV-резулТати % доза налята с кръв 15 минути след инжектирането
| Орган | Пример 1 | Пример 13 |
| Кръв (1 мл) | 0.1% | 0.2% |
| Черен дроб | 2.2% | 5.6% |
| Бъбреци | 0.4% | 0.4% |
| Бели дробове | 91% | 82% |
| Далак | 0.1% | 0.1% |
| Тънки черва | 1.5% | 0.7% |
| Пикочен мехур | 0.1% | . 1.3% |
Наблюдава се много високо белодробно каптиране, докато каптирането на другите органи е много ниска за микросфери от натурално нишесте, както и на микросфери на база на омрежено нишесте. Изглежа че стерилният продукт, приготвен под формата на кит е напълно пригоден за използване като радиофармацевтичен продукт за белодробна перфузия, заместващ албумин и за радиотерапия.
Пример 18
Използва се целулоза оксидирана 30% и свързана 7% с DTCZ, както в пример 13. Така модифицираната целулоза се белязва с рений 186, за да се илюстрира използването, съгласно настоящото изобретение за терапия.
Реакция на белязване с Re 186 мг модифицирана целулоза се поставя в колба от пеницилинов тип. След това се добавя 2 мл физиологичен серум и след това 20 мг лимонена киселина и накрая 1 мг SnCI2, 2Н2О (100 цл разтвор 10 мг/мл в 0.1N HCI).
След това към съдържанието в колбата се добавя 0.1 мл разтвор на ReO4, съответстващ на активност 2 me. Колбата се нагрява на водна баня при 100°С в продължение на 30 минути. Радиохимичната чистота (RCP) се определя чрез филтриране на микропорест филтър, както в пример 1.
RCP е 92%.
За доказване стабилността на връзката между рений 186 и микросферите от целулоза се провежда тест за стабилност in vitro.
Сместа се инкубира с HSA (човешки серум албумин) 20 мг/мл при 37°С. Получени са следните резултати:
| Време на инкубиране | 0 | 2 часа | 6 часа | 24 часа | 48 часа |
| RCP | 92% | 92% | 91% | 89% | 90% |
Следователно тези резултати показват много високата стабилност на белязване на целулозни микросфери с рений 186 и висока стабилност на самите микросфери към HSA.
Специалистите лесно ще разберат, че тези резултати могат да бъдат екстраполирани за използването на рений 188.
Пример 19
Плъхове Sprague Dawley с тегло около 200 г се анестезират и след това се инжектират с 0.2 мл (0,1 me) разтвор на целулозни микросфери, белязани с рений 186 както в пример 18.
След това животните се поставят под камера с гама лъчи и се регистрират снимки в продължение на 48 часа.
Проявената активност в зоните, представляващи интерес след това се изчислява, както в пример 14.
| Време след инжектиране | 1 час | 2 часа | 6 часа | 24 часа | 48 часа |
| % белодробна активност | 80% | 85% | 85% | 85% | 90% |
| % чернодробна активност | <5% | <5% | <5% | <5% | <5% |
Следователно тези резултати показват, че белодробната активност остава непроменена в продължение поне на 48 часа. Този тип микросфери могат да бъдат използвани за терапия.
Най-важно клинично приложение може да бъде лечението на рак на черния дроб след инжектиране, не интравенозно, а директно в чернодробната артерия (метаболитна радиотерапия).
Друго възможно приложение е частици от този тип да се инжекират подкожно при рак в гърдата. Частиците, мигриращи през лимфната система и могат да направят възможно лечението на сентинелни възли, обхванати от ракови клетки.
Claims (20)
1. Радиофармацевтичен продукт, съдържащ полизахарид със свързващи групи, свързвани към полизахарида чрез ковалентни връзки и избрани от групите с формула -R-NH-, R-N = и
R-N--N в които R въглеводородна или ароматна група, която съдържа поне един атом сяра и R’ е водороден атом или алкилна или метилна група, като споменатите свързващи групи заедно с радиоактивен метал, избран оттехнеций, рений, мед, итрий, ербий, галий и самарий образуват комплекс от тип хелат, в който . полизахаридът е под формата на микрочастици.
2. Радиофармацевтичен продукт съгласно претенция 1, в който свързващите групи са избрани от групите с формула:
водородни атоми, наситени или ненаситени въглеводородни групи, карбоксилни групи или ароматни групи
Θ е ароматно ядро по избор съдържащо един или няколко хетероатома и η е цяло число между 1 и 5.
3. Радиофармацевтичен продукт съгласно претенция 1, в който свързващите групи са избрани от групите с формула:
SCH3 ^NHCH-j
4. Радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 3, в който полизахаридът е избран от натурално нишесте, целулоза и омрежен амилопектин.
5. Радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, в който микрочастиците имат размери между 0.01 и 100 цм.
6. Радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, в който свързващите групи представляват от 0.1 до 50% по отношение на единиците захарид от полизахарида.
7. Радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 6 под формата на суспензия от микросфери във физиологично приемлива течност или в лиофилизирана форма.
8. Приложение на радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, в който радиоактивният метал за получаване на продукта, предназначен за диогностика е 99п1Тс или 67Ga.
9. Приложение на радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, в който радиоактивният метал за получаване на лекарство е рений-186 или 188, мед-64 или 67, итрий 90, ебрий 169 или самарий 153.
10. Приложение на радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, в който радиоактивният метал за получаване на продукт предназначен за белодробна сцинтиграфия е 99тТс.
11. Метод за получаване на радиофармацевтичен продукт съгласно всяка една от претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:
а) полизахарид се подлага на окисляване с перйодат,
b) окисленият полизахарид взаимодейства със съединение, съдържащо първична аминна функционална група или хидразин с формула R-NH2 или
R-—N-—ΝΗ2X
1. ... ; Т< ..
R’ в която R е въглеводородна или ароматна група, съдържаща поне един атом сяра, така че да свърже ковалентно към
у.4.
полизахарида със свързващи групи металите с формула R-NH-,
R-N= или R-NH-N=, и R’ е водороден атом илиалкилна група или метилова група, *'
c) полизахаридът съдържащ свързващи групи взаимддейства със сол на радиоктивен метал, избран от технеций, рений, мед, итрий, ербий и самарий.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съединението съдържащо първична аминна функционална група е с формула NH2-(CH2)n-SH, като η е цяло * υ 4 число От 1 до 5 и включва между етапи (Ь) и (с) допълнителен етап на редуциране на това съединение с натриев борохидрид.
13. Метод съгласно претенция 11, храктеризиррщ се с това, че съединението свързано към оксидирания полизахарид е с една от следните формули:
NH, NH С
SCH3
NH, NH C
X XNHC H nh2
S
N --C
I ch3
NH^— NH
S' c
SGH3
NHCH3
X
3Ί
14. Метод съгласно всяка една от претенции от 11 до 13, характеризиращ се с това, че количеството на свързващите групи фиксирани към полизахарида се регулира чрез контролиране степента на окисляване на полизахарида в етап (а).
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че степента на окисляване на полизахарида е от 10 до 50%.
16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че количеството на свързващите групи е от 2 до 15%.
17. Метод съгласно всяка една от претенции от 10 до 16, характеризиращ се с това, че етап (с) се състои в контактуване на микросферите от полизахарида, включващ свързващи групи, с разтвор на пертехнетат 99тТсО4 в присъствие на редуциращо средство.
18. Кит за диагностика , който може да бъде използван за белодробна сцинтиграфия, състоящ от:
първа колба съдържаща полизахарид със свързващи групи, свързани към споменатия полизахарид чрез ковелентни връзки и избрани от групите с формула R-NH-, R-N= и
R.-N..„N =
R’ в които R е въглеводородна или ароматна група, съдържаща, поне един серен атом и където R’ е водороден атом или алкидна или метилова група, където полизахаридъте под формата на лиофилизирани микрочастици или в суспензия във фармацевтично приемлива течност.
19. Кит съгласно претенция 18, включващ също втора колба, съдържаща калаен хлорид в лиофилизирана форма.
20. Кит съгласно претенция 18, в който полизахаридът е във вид на лиофилизирани микрочастици в първата колба, като споменатата първа колба съдържа също лиофилизиран калаен хлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9910970A FR2797769B1 (fr) | 1999-09-01 | 1999-09-01 | Produits radiopharmaceutiques et leur procede de preparation |
| PCT/IB2000/001161 WO2001015746A1 (en) | 1999-09-01 | 2000-08-23 | Radiopharmaceutical products and their preparation procedure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106438A true BG106438A (bg) | 2002-09-30 |
Family
ID=9549465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG06438A BG106438A (bg) | 1999-09-01 | 2002-02-26 | Радиофармацевтични продукти и метод за получаването им |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1210127A1 (bg) |
| JP (1) | JP2003508455A (bg) |
| KR (1) | KR20020040799A (bg) |
| CN (1) | CN1371292A (bg) |
| AU (1) | AU6463100A (bg) |
| BG (1) | BG106438A (bg) |
| BR (1) | BR0013729A (bg) |
| CA (1) | CA2383517A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ2002782A3 (bg) |
| EA (1) | EA200200307A1 (bg) |
| EE (1) | EE200200105A (bg) |
| FR (1) | FR2797769B1 (bg) |
| HK (1) | HK1044893A1 (bg) |
| HU (1) | HUP0202714A2 (bg) |
| IL (1) | IL148076A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA02001923A (bg) |
| NO (1) | NO20021001L (bg) |
| NZ (1) | NZ517377A (bg) |
| PL (1) | PL353803A1 (bg) |
| SK (1) | SK2772002A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001015746A1 (bg) |
| YU (1) | YU14202A (bg) |
| ZA (1) | ZA200201057B (bg) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7094369B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
| US7131997B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7053134B2 (en) | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US7449236B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7588825B2 (en) | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US7501179B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| FR2919189A1 (fr) * | 2007-07-26 | 2009-01-30 | Cyclopharma Sa Lab | Nouvelles compositions a base de polyosides greffes par des composes polyamines ou polysoufres. |
| CN102977174B (zh) * | 2012-12-19 | 2015-04-22 | 北京师范大学 | 99mTc(CO)3核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用 |
| PL240772B1 (pl) | 2018-06-11 | 2022-06-06 | Nanothea Spolka Akcyjna | Sposób wytwarzania nanocząstek polimerowych chelatujących izotopy promieniotwórcze do zastosowania w diagnostyce i terapii |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7412164L (sv) * | 1974-09-27 | 1976-03-29 | Pharmacia Ab | Medel for intravaskuler administrering |
| US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| ES2199226T3 (es) * | 1992-09-04 | 2004-02-16 | The General Hospital Corporation | Polimeros biocompatibles que contienen mitades diagnosticas o terapeuticas. |
| US5958372A (en) * | 1994-06-28 | 1999-09-28 | Nycomed Imaging As | Low viscosity chelating polymers for diagnostic imaging |
| FR2736834B1 (fr) * | 1995-07-17 | 1997-08-29 | Cis Bio Int | Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide |
-
1999
- 1999-09-01 FR FR9910970A patent/FR2797769B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 EA EA200200307A patent/EA200200307A1/ru unknown
- 2000-08-23 IL IL14807600A patent/IL148076A0/xx unknown
- 2000-08-23 BR BR0013729-4A patent/BR0013729A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 EP EP00951784A patent/EP1210127A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-23 NZ NZ517377A patent/NZ517377A/en unknown
- 2000-08-23 YU YU14202A patent/YU14202A/sh unknown
- 2000-08-23 CN CN00812300A patent/CN1371292A/zh active Pending
- 2000-08-23 AU AU64631/00A patent/AU6463100A/en not_active Abandoned
- 2000-08-23 HU HU0202714A patent/HUP0202714A2/hu unknown
- 2000-08-23 CZ CZ2002782A patent/CZ2002782A3/cs unknown
- 2000-08-23 JP JP2001520157A patent/JP2003508455A/ja active Pending
- 2000-08-23 SK SK277-2002A patent/SK2772002A3/sk unknown
- 2000-08-23 EE EEP200200105A patent/EE200200105A/xx unknown
- 2000-08-23 MX MXPA02001923A patent/MXPA02001923A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-23 CA CA002383517A patent/CA2383517A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-23 PL PL00353803A patent/PL353803A1/xx unknown
- 2000-08-23 HK HK02106423.2A patent/HK1044893A1/zh unknown
- 2000-08-23 WO PCT/IB2000/001161 patent/WO2001015746A1/en not_active Ceased
- 2000-08-23 KR KR1020027002820A patent/KR20020040799A/ko not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-06 ZA ZA200201057A patent/ZA200201057B/xx unknown
- 2002-02-26 BG BG06438A patent/BG106438A/bg unknown
- 2002-02-28 NO NO20021001A patent/NO20021001L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20021001D0 (no) | 2002-02-28 |
| CA2383517A1 (en) | 2001-03-08 |
| PL353803A1 (en) | 2003-12-01 |
| FR2797769B1 (fr) | 2003-07-25 |
| FR2797769A1 (fr) | 2001-03-02 |
| IL148076A0 (en) | 2002-09-12 |
| NZ517377A (en) | 2003-08-29 |
| SK2772002A3 (en) | 2002-09-10 |
| WO2001015746A1 (en) | 2001-03-08 |
| HK1044893A1 (zh) | 2002-11-08 |
| ZA200201057B (en) | 2003-07-30 |
| MXPA02001923A (es) | 2003-07-21 |
| HUP0202714A2 (en) | 2002-12-28 |
| EE200200105A (et) | 2003-04-15 |
| CZ2002782A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CN1371292A (zh) | 2002-09-25 |
| KR20020040799A (ko) | 2002-05-30 |
| JP2003508455A (ja) | 2003-03-04 |
| BR0013729A (pt) | 2002-05-07 |
| EP1210127A1 (en) | 2002-06-05 |
| NO20021001L (no) | 2002-04-11 |
| YU14202A (sh) | 2004-09-03 |
| AU6463100A (en) | 2001-03-26 |
| EA200200307A1 (ru) | 2002-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG106438A (bg) | Радиофармацевтични продукти и метод за получаването им | |
| US9023396B2 (en) | Compositions based on polysaccharides grafted by polyamine or polysulphurised compounds | |
| US6694171B1 (en) | X-ray imaging of tumors with dextran carrier of platinum compounds | |
| JPS6353201B2 (bg) | ||
| JP2564459B2 (ja) | 放射性医薬品調製用キャリヤー | |
| US8961924B2 (en) | Metal complexes | |
| CA2362860A1 (en) | Immobilized labeling compounds and methods | |
| JPS5842846B2 (ja) | 肝臓および骨髄走査用テクネチウム−９９ｍ標識放射線診断剤とその製造法 | |
| JPH0615478B2 (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| JPH0759524B2 (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| LI et al. | RADIOPHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN DIE POLYAMINE GEPFROPFTE POLYSACCHARIDE ENTHALTEN COMPOSITIONS RADIOPHARMACEUTIQUES COMPRENANT DES POLYSACCHARIDES GREFFÉS AVEC DES POLYAMINES | |
| JPH01176000A (ja) | 放射性医薬品とその調製用高分子化合物 | |
| HK1149211B (en) | Polysaccharides grafted by polyamines for the preparation of radiopharmaceutical compositions | |
| JPH0345723B2 (bg) |