[go: up one dir, main page]

BG104216A - Derivatives of pyrrolidine-3-carbonic acids and their application as endotheline antagonists - Google Patents

Derivatives of pyrrolidine-3-carbonic acids and their application as endotheline antagonists Download PDF

Info

Publication number
BG104216A
BG104216A BG104216A BG10421600A BG104216A BG 104216 A BG104216 A BG 104216A BG 104216 A BG104216 A BG 104216A BG 10421600 A BG10421600 A BG 10421600A BG 104216 A BG104216 A BG 104216A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lower alkyl
trans
alkyl
hydrogen
aryl
Prior art date
Application number
BG104216A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Martin Winn
Steven Boyd
Charles Hutchins
Hwan-Soo Jae
Andrew Tasker
GELDERN Thomas VON
Jeffrey KESTER
Bryan SORENSEN
Bruce Szczepankiewicz
Kenneth HENRY
Gang Liu
Steven WITTENBERGER
Steven King
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/905,913 external-priority patent/US6162927A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104216A publication Critical patent/BG104216A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to compounds with the formula or to their pharmaceutically acceptable salts, to methods and to intermediate compounds for their preparation and to method for the antagonization of endothelines. 97 claims

Description

Настоящето изобретение е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/905,913, подадена на 4 август 1997 година, което е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/794,506, подадена на 4 февруари 1997 г, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/600,625, подадена на 13 февруари 1996 година , която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/497,998, подадена на 2 август 1995 година, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/442,575, подадена на 30 май 1995 година, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No 08/334,717, подадена на 4 ноември 1994 година, която е продължение на U.S. патентна заявка сериен No. 08/293,349, подадена на 19 август 1994 година.The present invention is a continuation of U.S. Pat. Patent Application Serial No. 08 / 905,913, filed Aug. 4, 1997, which is a continuation of U.S. Pat. patent application Serial No. 08 / 794,506, filed Feb. 4, 1997, which is a continuation of U.S. Pat. Patent Application Serial No. 08 / 600,625, filed Feb. 13, 1996, which is a continuation of U.S. Pat. patent application Serial No. 08 / 497,998, filed Aug. 2, 1995, which is a continuation of U.S. Pat. patent application Serial No. 08 / 442,575, filed May 30, 1995, which is a continuation of U.S. Pat. patent application Serial No. 08 / 334,717, filed Nov. 4, 1994, which is a continuation of U.S. Pat. patent application serial no. No. 08 / 293,349, filed Aug. 19, 1994.

Настоящето изобретение се отнася за съединения, които са ендотелинови антагонисти, методите за получаване на тези съединения, използуваните синтетични междинни продукти в процеса на получаването им и методи и състави за антагонизиране на ендотелин.The present invention relates to compounds that are endothelin antagonists, the methods for preparing these compounds, the synthetic intermediates used in the preparation process, and methods and compositions for antagonizing endothelin.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТАBACKGROUND OF THE INVENTION

Ендотелинът (ЕТ) е 21 амино-киселинен пептид, който се поражда от ендотелиалн^ клетки. ЕТ се произвежда чрез ензимно разцепване на Trp-Vai връзка в перкурсорния голям пептиден ендотелин (Big ЕТ). Такова разцепване се дължи на ендотелинов превръщащ ензим (ЕСЕ). Може да бъде показано, че ендотелините свиват артериите и вените, повишават стойността на артериалното кръвно налягане , снижават сърдечният ритъм, увеличават сърдечните контракции in vitro , стимулират митогенезиса на клетките на извънсъдовия гладък мускул in vitro, свиват извънсъдовия гладък мускул, като трахеята на морското свинче, вътрешната повърхност на пикочния мехур при човека и матката при плъхове in vitro, повишават устойчивостта при дишане in vivo , причиняват образуването на гастритни язви, стимулират освобождаването на атриалния натриуретичен фактор in vitro и in vivo, повишават плазмените нива на вазопресина, алдостерона и катехоламините, инхибират растежа на ренин in vitro и стимулират отделянето на гонадотропини in vitro.Endothelin (ET) is a 21 amino acid peptide that is generated by endothelial cells. ET is produced by enzymatic cleavage of the Trp-Vai link in the percutaneous large peptide endothelin (Big ET). Such cleavage is due to the endothelin conversion enzyme (ECE). Endothelin can be shown to contract arteries and veins, increase blood pressure, reduce heart rate, increase cardiac contractions in vitro, stimulate mitogenesis of extra-vascular smooth muscle cells in vitro, contract extra-vascular smooth muscle, , the inner surface of the bladder in humans and the uterus in rats in vitro, increase breathing resistance in vivo, cause the formation of gastric ulcers, stimulate the release of atrial natriure In vitro and in vivo factors, increase plasma levels of vasopressin, aldosterone and catecholamines, inhibit renin growth in vitro and stimulate gonadotropin secretion in vitro.

Може да бъде показано, че вазообразуването се причинява чрез привързването на ендотелин към неговите рецептори върху гладкия съдов мускул ( Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) and Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)). Средство, което подтиска Продукцията на ендотелин или средство, което се свързва към ендотелина или което инхибира прикрепването на ендотелин към ендотелинов рецептор, ще има благоприятен лечебен ефект в различни терапевтични области. Всъщност, може да бъде показано, че при интраренална инфузия антиендотелиновите антитела намаляват неблагоприятния ефект от реналната исхемия върху реналната съдова устойчивост и скоростта на гломерулната филтрация (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). В допълнение, антиендотелиновите антитела снижават нефротоксичните ефекти на циклоспорините при интравенозното им прилагане (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) и намаляват размера на инфаркта в индуцирано коронарноартериално привързване при миокарден инфарктен модел. (Watanabe, et al., Nature 344114 (1990)).It can be shown that vasoconstriction is caused by the binding of endothelin to its receptors on the smooth vascular muscle (Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) and Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)) . An agent that inhibits the production of endothelin or an agent that binds to endothelin or that inhibits the attachment of endothelin to the endothelin receptor will have beneficial therapeutic effects in various therapeutic areas. In fact, it may be shown that, by intrarenal infusion, anti-endothelin antibodies reduce the adverse effect of renal ischemia on renal vascular resistance and glomerular filtration rate (Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)). In addition, anti-endothelin antibodies reduce the nephrotoxic effects of cyclosporins when administered intravenously (Kon, et al., Kidney Int. 37 1487 (1990)) and reduce infarct size in induced coronary artery tethering in a myocardial infarction model. (Watanabe, et al., Nature 344114 (1990)).

Clozel et al. (Nature 365: 759-761 (1993)) съобщават, че Ro 46-2005, непептиден ET-A/B антагонист, предотвратява постисхемичното ренално вазообразуване в плъхове, предотвратява намаляването на церебралния кръвен поток, дължащо се на субарахноидалния кръвоизлив (SAH) при плъхове, а също така снижава MAP в натриево-изтощени маймуни при орално приложение. Подобен ефект на линеен трипептидно-подобен ЕТ-А й1ййй1 антагонист, BQ-485, върху артериалното състояние след SAH също е докладван неотдавна (S.ltoh, Т.Sasaki, К. Ide, K.lshikawa, М. Nishikibe и Μ. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993). Тези резултати показват, че средствата, които антагонизират ЕТ/ЕТ рецепторното свързване, ще имат благоприятен терапевтичен ефект при лечението на споменатите болестни състояния.Clozel et al. (Nature 365: 759-761 (1993)) report that Ro 46-2005, a non-peptide ET-A / B antagonist, prevents postischemic renal vascularization in rats, prevents the reduction of cerebral blood flow due to subarachnoid hemorrhage (SAH) in rats, and also reduced MAP in sodium-depleted monkeys when administered orally. A similar effect of a linear tripeptide-like ET-A1l1j1 antagonist, BQ-485, on the arterial state after SAH has also been recently reported (S.ltoh, T.Sasaki, K. Ide, K.lshikawa, M. Nishikibe, and Y. Yano , Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993) These results indicate that agents that antagonize ET / ET receptor binding will have a beneficial therapeutic effect in the treatment of said disease states.

Показана е ефикасността на средствата, способни да антагонизират ЕТ/ЕТ рецепторното свъзване в известен брой животински модели на човешки заболявания. Например Hogaboam и сътрудници ( EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269) установяват, че ендотелинов рецепторен антагонист снижава увреждането в модел на колит при плъхове. Aktan и сътр. (Transplant Int. 1996, 9 201-207 ) демонстрират, че подобно средство предпазва от исхемично-реперфузно увреждане при бъбречна трансплантация. Подобни изследвания предполагат употребата на ендотелинови антагонисти при лечението на ангина, пулмонарна хипертензия, заболяване на Raynaud и мигрена. (Ferro and Webb, Drugs 1996, 51,12-27).The efficacy of agents capable of antagonizing ET / ET receptor binding in a number of animal models of human diseases has been demonstrated. For example, Hogaboam et al (EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269) found that an endothelin receptor antagonist reduced the damage in a rat colitis model. Aktan et al. (Transplant Int. 1996, 9 201-207) demonstrate that such a remedy prevents ischemic-reperfusion injury in renal transplantation. Such studies suggest the use of endothelin antagonists in the treatment of angina, pulmonary hypertension, Raynaud's disease and migraine. (Ferro and Webb, Drugs 1996, 51, 12-27).

Аномални нива на ендотелин или ендотелинови рецептори също се асоциират с модели на болестни състояния, включващи рак на простатата (Nelson et al, Nature Medicine 1995, 1, 944-949 ), като се допуска известна роля на ендотелина в патофизиологията на такива заболявания.Abnormal levels of endothelin or endothelin receptors have also been associated with models of disease states including prostate cancer (Nelson et al, Nature Medicine 1995, 1, 944-949), allowing some endothelin's role in the pathophysiology of such diseases.

Wu-Wong и сътр. (Lie Sciences 1996, 58, 1839-1847) показват, че както ендотелина , така и ендотелиновите антагонисти се свързват здраво към протеините в плазмата , например албуминния серум. Този свързан плазмен протеин може да снижи ефективността, с която антагонистите инхибират действието на ендотелина. По такъв начин ендотелиновите антагонисти с намалено протеиново свързване в плазмата могат да бъдат по-ефикасни от здраво свързаните подобни.Wu-Wong et al. (Lie Sciences 1996, 58, 1839-1847) show that both endothelin and endothelin antagonists bind tightly to proteins in plasma, such as albumin serum. This bound plasma protein may reduce the efficacy with which antagonists inhibit endothelin action. Thus, endothelin antagonists with reduced protein binding in the plasma may be more effective than the tightly coupled ones.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION

Съгласно настоящето изобретение има съединения с формула (I):According to the present invention there are compounds of formula (I):

къдетоwhere

Z е -C(R18)(R19)- или -С(О)-, където R18 и R19 са независимо избрани от Н и нисш алкил;Z is -C (R 18 ) (R 19 ) - or -C (O) -, wherein R 18 and R 19 are independently selected from H and lower alkyl;

п е от 0 до 1;n is from 0 to 1;

R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G , където G еводород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN , (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R18, където R16 е дефиниран по-горе,R is - (CH 2 ) m - W, where m is an integer from 0 to 6 and W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, ( f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, aryl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O) R 18 , where R 16 is as defined above,

R1 и R2 са независимо избирани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил,’ диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (ГФ-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- > където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rec е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, 'dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Raa) (Rbb) N- Rcc-> where R ^ is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and Rec is alkylene, with the proviso that one or both R, and R 2 are other than hydrogen;

R3 e (a) R4-C(O)-R5 -, RA·, R4-C(O)-R5-N(R6)-, Re-S(O)2-R7- или R2e-S(O)-R27 където R5 e (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) N(R2o)-R8- или -Rea -N(R2o)-Re- където R8 и R^ са независимо избирани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или цикло-алкилалкил или (v) -O-R0- или Rga-O-Rg , където R9 и Rga са са независимо избирани от алкилен;R 3 e (a) R 4 -C (O) -R 5 -, RA ·, R 4 -C (O) -R 5 -N (R 6 ) -, R e -S (O) 2 -R 7 - or R 2e -S (O) -R 27 where R 5 is (i) a covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene, (iv) N (R 20) -R 8 - or -Rea-N (R 20) Is -R e - wherein R 8 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 4 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkyl or (v) - OR 0 - or Rga-O-Rg, where R 9 and Rg a are independently selected from alkylene;

R5 е (I) алкилен или (ii) алкенилен;R 5 is (I) alkylene or (ii) alkenylene;

R7 е (I) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R21)-R10или -Rioa-N(R21)-R1o- , където R10 и R10a са независимо избирани от групата, състояща се от алкилен и алкенилен и R21 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил;R 7 is (I) covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene or (iv) -N (R 21) -R 10 or -Rio a -N (R 21) -R 1o -, wherein R 10 and R 10a are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 21 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl;

R4 и R6 са независимо избирани от групата, състояща се от (i) (Rn)(Ri2)N-, където Rn и R12 са независимо избирани от групата (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил и (20) карбоксиалкил, (й) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (x) (хетероцикъл)алкил, (χί) алкоксиалкил, (хй) хидроксиалкил, (xiii) халоалкил,R 4 and R 6 are independently selected from the group consisting of (i) (R n ) (R 1 ) N -, where R n and R 12 are independently selected from the group (1) hydrogen, (2) lower alkyl, ( 3) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkynyl, (8) cycloalkyl, (9) cycloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocycle, (12) arylalkyl, ( 13) (heterocycle) alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy, (16) aminoalkyl, (17) trialkylaminoalkyl, (18) alkylaminoalkyl, (19) dialkylaminoalkyl, and (20) carboxyalkyl, (j) lower alkyl, (iii) lower alkyl, (iii) ) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cycloalkyl, (vi) cycloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocycle, ( x) (heterocycle) alkyl, (χί) alkoxyalkyl, (xx) hydroxyalkyl, (xiii) haloalkyl,

(xiv) (xiv) халоалкенил, haloalkenyl, (xv) (xv) халоалкоксиалкил, haloalkoxyalkyl, (xvi) (xvi) халоалкокси, haloalkoxy, (xvii) (xvii) алкоксихалоалкил, alkoxyhaloalkyl,

(xviii) алкиламиноалкил,(xviii) alkylaminoalkyl,

(xix) (xix) диалкиламиноалкил, dialkylaminoalkyl, (хх) (xx) алкокси и /\ Н о. alkoxy and / \ N o.

О (xxi) където z е 0-5 и R7a е алкиден;O (xxi) where z is 0-5 and R7a is alkyd;

R26 е (I) нисш алкил, (ii) халоалкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (х) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил или (xii) алкоксизаместен халоалкил; иR 26 is (I) lower alkyl, (ii) haloalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cycloalkyl, (vi) cycloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocycle, ( x) (heterocycle) alkyl, (xi) alkoxyalkyl or (xii) alkoxy substituted haloalkyl; and

R27 е алкилен или алкенилен;R 27 is alkylene or alkenylene;

(b) R22-O-C(O)-R23- , където R^ е защитена карбокси група или хетероцикъл и R^ е (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R24)-R25- > където R25 е алкилен и R24 е водород или нисш алкил, (c) нисш алкил, (d) алкенил, (e) алкинил, (f) циклоалкил, (д) циклоалкилалкил, (h) арил, (i) арилалкил, (j) арилоксиалкил, (k) хетероцикъл, (l) (хетероцикъл)алкил, (т) алкоксиалкил, (η) алкоксиалкоксиалкил или (о) R13-C(O)-CH(R14)където R13 е амино, алкиламино или диалкиламино и R14 е арил или R15-C(O)-, където R15 е амино, алкиламино или диалкиламино;(b) R22-OC (O) -R 23 -, where R1 is a protected carboxy group or heterocycle and R3 is (i) a covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene or (iv) -N (R) 24 ) -R25-> where R 25 is alkylene and R 24 is hydrogen or lower alkyl, (c) lower alkyl, (d) alkenyl, (e) alkynyl, (f) cycloalkyl, (e) cycloalkylalkyl, (h) aryl , (i) arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) heterocycle, (l) (heterocycle) alkyl, (m) alkoxyalkyl, (η) alkoxyalkoxyalkyl, or (o) R 13 -C (O) -CH (R 14 ) where R 13 is amino, alkylamino or dialkylamino and R 14 is aryl or R 15 -C (O) -, where R 15 is amino, alkylamino or dialkylamino;

или фармацевтично приемлива сол от тях.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (II)A preferred embodiment of the invention is a compound of formula (II)

RJx(pH2)n Ri (II) R J x (pH 2 ) n Ri (II) където заместителите where the substitutes -R2 , -R и съществуват в транс,транс-R 2 , -R and exist in trans, trans

конфигурация и Ζ, π, R, R,, R2 и R3 са както дефинираните по-горе.configuration and Ζ, π, R, R, R 2 and R 3 are as defined above.

Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединениесформула (I) или (II), къдетопе O.aZe -СН2-.Another preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein O.aZe is -CH 2 -.

Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретениетое съединение с формула (I) или (II), където п е 1 , a Z е -СН2-.Another preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein n is 1 and Z is -CH 2 -.

Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретениетое съединение с формула (I) или (II), където п е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5, R6-S(O)2-R7- или R26-S(O)-R27-, където R4, R5 , Re, R7, R^ и R27 са както дефинираните по-горе.Another preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein n is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 , R 6 -S (O) 2 -R 7 - or R 26 -S (O) -R 27 -, wherein R 4 , R 5 , R e , R 7 , R 6 and R 27 are as defined above.

Друго предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) и (II), където η е 0 , Ζ е -СН2-, a R3 е алкоксиалкил или алкоксиалкоксиалкил. сГПо-предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ze-СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rii)(Ri2)N-, дефиниран по-горе и Rs е алкилен или R3 е R6-S(O)2-R7- или R2e-S(O)-R27-, където R7 е алкилен, R27 е алкилен и Re и R26 са определени по-горе.Another preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) and (II) wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, and R 3 is alkoxyalkyl or alkoxyalkoxyalkyl. cG A more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Ze-CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (R 1i) (R 12) N - defined above and R s is alkylene or R 3 is R 6 -S (O) 2 -R 7 - or R 2e -S (O) -R 27 -, where R 7 is alkylene, R 27 is alkylene and R e and R 26 are as defined above.

Друго по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-N(R20)-R8или R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където R8 и R10 са алкиден, a R4, R6, R^ и R21 са дефинирани по-горе.Another more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -N (R 20 ) -R 8 or R 6 -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 -, wherein R 8 and R 10 are alkyd, and R 4 , R 6 , R 6 and R 21 are as defined above.

Още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, R е тетразолил или -C(O)2-G , където G е водород, или защитена карбокси група или R е тетразолил или R е -C(O)-NSH(O)2R16, където R18 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-,An even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is tetrazolyl or -C (O) 2 -G, where G is hydrogen, or a protected carboxy group or R is tetrazolyl or R is -C (O) -NSH (O) 2 R 16 , wherein R 18 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -,

Rt и R2 са независимо избирани от (I) нисш алкил , (ii) циклоалкил, (iii) заместен арил, където арил е фенил, заместен с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, алкокси, хало, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (iv) заместен или незаместен хетероцикъл, (v) алкенил,. (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арилалкил, (viii) арилоксиалкил, (ix) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил и (х) алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)«R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, където R„ и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил, a R5 е алкиден; или R3 е R4-C(O)N(R20)-R8- или R6-S(O)2-N(R21)-R10- > където R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил, R8 и R10 са алкиден и R^ и R21 са нисш алкил; или R3 е Re-S(O)2-R7- или R26-S(O)-R27- > където R6 е нисш алкил или халоалкил, R7 е алкиден, R^ е нисш алкил, a R27 е алкиден.Rt and R 2 are independently selected from (I) lower alkyl, (ii) cycloalkyl, (iii) substituted aryl wherein aryl is phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, halo, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, (iv) substituted or unsubstituted heterocycle, (v) alkenyl. (vi) heterocycle (alkyl), (vii) arylalkyl, (viii) aryloxyalkyl, (ix) (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl and (x) alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) R 5 -, where R 4 is (R n) (R 12 ) N-, where R 1 and R 12 are independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkyl, trialkyl, and R 5 is alkyd; or R 3 is R 4 -C (O) N (R 20 ) -R 8 - or R 6 -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 -> wherein R 4 is lower alkyl, aryl, alkoxy , alkylamino, aryloxy or arylalkoxy and R 6 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl, R 8 and R 10 are alkylene and R 4 and R 21 are lower alkyl; or R 3 is R e -S (O) 2 -R 7 - or R 26 -S (O) -R 27 -> wherein R 6 is lower alkyl or haloalkyl, R 7 is alkyd, R 6 is lower alkyl, a R 27 is alkyd.

Още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород, или карбокси защитена група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R18, където R18 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2- , R, е (I) нисш алкил , (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил, (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-Гбутилфенил,An even more preferred embodiment of the invention is compound (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a carboxy protected group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 18 , where R 18 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 1 is (I) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl , (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymetho xiphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-gbutylphenyl,

1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (ίχ) хетероцикъл(алкил), (х) арил-алкил, (xi) арилоксиалкил, (xii) (К-алканоил-Калкил)аминоалкил, или (xiii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7- метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(0)-N(R2o)-R8- или Re-S(0)2-N(R21)-R1o- , където Re и R10 са алкилен, R20 и R21 са нисш алкил, R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино.арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, арил или арилалкил.1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, (ίχ) heterocycle (alkyl), (x) aryl-alkyl, (xi) aryloxyalkyl, (xii) -alkanoyl-alkyl) aminoalkyl, or (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuran , benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -N (R 20) -R 8 - or R e is -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 1 o-, wherein R e and R 10 are alkylene, R 20 and R 21 are lower alkyl, R 4 is lower alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino.aryloxy or arylalkoxy and R 6 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, aryl or arylalkyl.

Друго още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R1 е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iil) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил, (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуоретилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуоро4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (ix) хетероцикъл(алкил), (х) арилалкил, (х1)арилоксиалкил, (xii) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-Another even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C ( O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 1 is (i) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iil) alkoxyalkyl, (iv ) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl, (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoxymethyl 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-fluoro4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4- methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 44-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, (ix) heterocyclic (alkyl), (x) arylalkyl, (x1 ) aryloxyalkyl, (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-

бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (RuHRJN-, където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (RuHRJN-, wherein R n and R 12 are independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkylaminoalkyl.

Друго още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R10 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R4 е (I) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) хетероцикъл(алкил), (iv) арилоксиалкил, (у)арилалкил, (ударил, (vii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (viii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород , a R3 е R4C(O)-R5-, където Rs е алкилен и R4 е (Rh)(Ri2)N- , където Rr е нисш алкил, a R12 е арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил или хетероцикъл.Another even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C ( O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 10 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 4 is (I) lower alkyl, (H) alkenyl, (iii) heterocycle (alkyl) , (iv) aryloxyalkyl, (y) arylalkyl, (hit, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3 -benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofur yl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, the substituent is selected from loweralkyl, alkoxy and hydrogen, a R 3 is R 4 C (O) -R 5 - wherein R s is alkylene and R 4 is (Rh) (Ri 2 ) N-, wherein R r is lower alkyl and R 12 is aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl or heterocycle.

Друго още по-предпочитано изпълнение е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R18 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2- , R, е (ϊ) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) хетероцикъл(алкил), (iv) арилоксиалкил, (v) арилалкил, (vi) (N-алканоил-Малкил)аминоалкил или (vii) алкилсулфониламидоалкил, (viii) фенил или (ix) заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 313 флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксилил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензоди-оксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуоро-фенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е R6-S(O)2N(R2i)-R10- , където R10e алкилен, R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил арил или арилалкил.Another even more preferred embodiment is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 18 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is (ϊ) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) heterocycle (alkyl), ( iv) aryloxyalkyl, (v) arylalkyl, (vi) (N-alkanoyl-alkyl) aminoalkyl or (vii) alkylsulfonylamidoalkyl, (viii) phenyl or (ix) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4methoxymethoxyphenyl, 1,3-benzodioxylyl, 1,4-benz zodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-benzodioxanyl, 8-benzodioxanyl, 8-benzodioxanyl 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluoro-phenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and hydrogen, and R 3 is R 6 -S (O) 2 N (R 2 i) -R 10 - wherein R 10 is alkylene, R 6 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl and R 21 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl aryl or arylalkyl.

Друго още по-предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Re -C(O)2-G , където G е водород, или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Ze -СН2-, R, е (ί) заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуорофенил, 3флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил илиAnother even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Re is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen, or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C ( O) -NS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Ze-CH 2 -, R, is (ί) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3 -fluorophenyl, 3fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, or

1,4-бензодиоксанил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси и алкоксиалкокси, (ii) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) хетеро-цикъл(алкил), (v) арилоксиалкил, (vi) арилалкил, (vii) (М-алканоил-Калкил)аминоалкил, (viii) алкилсулфониламидоалкил или (ix) фенил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е алкоксикарбонил или R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил, а R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил.1,4-benzodioxanyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkoxy, (ii) lower alkyl, (iii) alkenyl, (iv) heterocycle (alkyl), (v) aryloxyalkyl, (vi) arylalkyl , (vii) (N-alkanoyl-alkyl) aminoalkyl, (viii) alkylsulfonylamidoalkyl or (ix) phenyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8 methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl wherein the substituent is selected from loweralkyl, alkoxy and hydrogen, a R 3 is alkoxycarbonyl l or R 6 -S (O) 2 -N (R 21) -R 10 - wherein R 10 is alkylene, R 6 is loweralkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl and R 21 is loweralkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, or haloalkoxyalkyl.

Друго още по-предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетеразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2-, R1 е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (Ь[-алканоил-№ алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N- /където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.Another even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetherazolyl or -C ( O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R 1 is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (b [- alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R 5 is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N- / where R n and R 12 are independently selected from alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl and heterocycle.

Още повече предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R1 е заместен или незаместен 4метоксифенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ii) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) хетероцикъл(алкил), (v) арилоксиалкил, (vi) арилалкил, (νϋ) (Ν-θλκθηοηλ-Νалкил)аминоалкил, (viii) алкилсулфониламидоалкил или (ix) фенил, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4 бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и Rg е R4-C(O)-R5- .където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил или хетероцикъл.An even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R 1 is substituted or unsubstituted 4methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentaphenyl , 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-ethylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy or carboxyl oxy, (ii) lower alkyl, (iii) alkenyl, (iv) heterocycle (alkyl), (v) aryloxyalkyl, (vi) arylalkyl, (νϋ) (Ν-θλκθηοηλ-alkyl) aminoalkyl, (viii) alkylsulfonylalkylsulfonylalkyl ) phenyl, R 2 is 1,3-benzodioxolyl, 1,4 benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R g is R 4 -C (O) -R 5 - where R 5 is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R n and R 12 are independently selected from lower alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl or heterocycle.

Друго още повече предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R1S е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- > R! е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, (№-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, фенил или алкоксиалкил, R2 е 1,3 бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rr и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил или хетероцикъл.Another even more preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O ) -NHS (O) 2 R 16 , where R 1 S is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -> R! is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, phenyl or alkoxyalkyl, R 2 is 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxylbenzene, 1,4-benzodioxylbenzene, 1,4-benzodioxylbenzene, 1,4-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxylbenzene 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R n) (R 12 ) N-, where R r and R 12 are independently selected from lower alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl or heterocycle.

Най-много предпочитано изпълнение съгласно изобретението е съединение с формула (I) или (II), където п е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , Ri е заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил или дихидробензо-фуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси, и карбоксиалкокси, R2 е 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензоодиоксанил, дихидро-бензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуоро-фенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N-, където Rr и R12 са независимо един от друг нисш алкил.Most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein n is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 - , R1 is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-ethyl-phenyl, phenyl, 4-ethylbenzoxy, phenyl, 4-ethylbenzyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy, and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydro-benzofuranyl, benzofur anil, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluoro-phenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R s is alkylene and R 4 is (R n) (R 12 ) N-, where R r and R 12 are independently lower alkyl.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , Rt е заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, Rt is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-ethyl-phenyl,

1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, R2 е 1,316 бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил иди дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкиден и R4 е (Rn)(R12)N-, където Rn е нисш алкил, а R12 е арил.1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,316 benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl go difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R 5 is alkyd and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R n is lower alkyl and R 12 is aryl.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R! е заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуорофенил, 2флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензолфуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е Re-S(O)2-N(R21)-R10-, където R10 е алкиден, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил, a R21 е нисш алкил, халоалкил или алкоксиалкил.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R! is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-fluorophenyl, 2fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzyl from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7 methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzenesulfuranyl 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower lkil, alkoxy and hydrogen, a R 3 is R e -S (O) 2 -N (R 21) -R 10 - wherein R 10 is alkylene, R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl, a R 21 is lower alkyl, haloalkyl or alkoxyalkyl.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил, З-флуоро-4-метоксифенил, 3-флуорофенил, 2флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и водород, a R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn е алкил, a R12 е избиран от арил, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-fluorophenyl, 2fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanil, or dihydroxanil, or dihydroxyanil wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7 methoxy-1,3-benzodioxolyl , 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and hydrogen, and R 3 is R 4 -C O) -R 5 - where R s is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N- where R n is alkyl and R 12 is selected from aryl, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl and heterocycle.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (N-алканоил1Ч-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл, с условието, че единият от Rn и R12 е алкил.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R s is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R n and R 12 are independently selected from alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl and heterocycle, provided that one of R n and R 12 is alkyl.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) .където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, дефиниран в настоящето , a R5 е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (Rn) (R 12 ) N- as defined herein, and R 5 is alkylene.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Z е -СН2- , R4 е нисш алкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, дефиниран в настоящето, a Rs е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Z is -CH 2 -, R 4 is lower alkyl, and R 3 is R 4 -C (O) - R 5 is - wherein R 4 is (R 11) (R 12 ) N - as defined herein and R 5 is alkylene.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R! е алкенил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 е (Rn)(R12)N- , дефиниран в настоящето, a Rs е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, R 1! is alkenyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (R 11) (R 12 ) N- as defined herein, and R s is alkylene.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, Z е -СН2- , е хетероцикъл(алкил), a R3 е R4-C(O)-R5 , където R4 e (Rn)(R12)N- , както е дефиниран в настоящето, a R5 е алкиден.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Z is -CH 2 -, is heterocycle (alkyl), and R 3 is R 4 -C (O) - R 5 where R 4 is (R n ) (R 12 ) N- as defined herein and R 5 is alkyd.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, Z е -СН2- , Ri е арилоксиалкил, a R3 е R4-C(O)-R6- , където R4 е (Rn)(Ri2)N- , както е дефиниран в настоящето, a R5 е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Z is -CH 2 -, R 1 is aryloxyalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 6 - wherein R 4 is (R 11) (R 12) N - as defined herein and R 5 is alkylene.

Друго най-много предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R, е арилалкил, а R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N- , както е дефиниран в настоящето, a R5 е алкиден.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, R 1 is arylalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, wherein R 4 is (R 11) (R 12 ) N - as defined herein, and R 5 is alkyd.

Друго най-много предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R1 е арил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rh)(Ri2)N-, както е дефиниран в настоящето , a R5 е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, R 1 is aryl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, wherein R 4 is (Rh) (R 12 ) N - as defined herein, and R 5 is alkylene.

Друго най-много предпочитано изпълнение на изобретението е съединение с формула (I) или (II), където η е 0, Ζ е -СН2-, R! е (N-алканоил]Я-алкил)аминоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, както е дефиниран в настоящето и R5 е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, R 1! is (N-alkanoyl] N-alkyl) aminoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (Rn) (R 12 ) N- as defined herein and R 5 is alkylene.

Друго най-много предпочитано изпълнение от изобретението е съединение с формула (I) или (II) , където η е 0, Ζ е -СН2- , R, е алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N- и R5 е алкилен.Another most preferred embodiment of the invention is a compound of formula (I) or (II) wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, R 1 is alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, wherein R 4 is (R 11) (R 12 ) N - and R 5 is alkylene.

Настоящето изобретение се отнася също така за методите за получаване на съединенията с формула (I) и (II) и за синтетичните междинни съединения, използувани при тези методи.The present invention also relates to methods for preparing the compounds of formula (I) and (II) and to the synthetic intermediates used in these methods.

Настоящето изобретение се отнася също за метод за антагонизиране на ендотелин при бозайник (предпочитано, човек) нуждаещ се от такова лечение, в който се използува терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или (II).The present invention also relates to a method for antagonizing endothelin in a mammal (preferably human) in need of such treatment in which a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II) is used.

Изобретението по-нататък се отнася за антагонизиращи ендотелин състави, съдържащи фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество съединение с формула (I) или (II).The invention further relates to endothelin antagonizing compositions comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or (II).

Съединенията от изобретението включват два или повече асиметрично заместени въглеродни атома. В резултат, рацемичните смеси, смесите от диастереоизомери, както и единичните диастереоизомери на съединенията от изобретението се включват в настоящето изобретение. Термините „S и „R“ конфигурация са като дефинираните в IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45,13-30.The compounds of the invention include two or more asymmetrically substituted carbon atoms. As a result, racemic mixtures, mixtures of diastereoisomers as well as single diastereoisomers of the compounds of the invention are included in the present invention. The terms "S and" R "configuration are as defined in IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.

Терминът „защитена карбокси група“ , в смисъла в който е използувана тук , се отнася за защитена група в естер на карбоновата киселина, която е блокирана или предпазена от действие карбоксилна част, докато се провеждат реакциите, включващи други функционални позиции в съединението. Защитените карбокси групи са открити и описани в Greene, „ Protective Groups in Organic Synthesis“ pp.152-186 (1981), което e цитирано тук. В допълнение, защитената карбокси група може да бъде използувана като пролекарство, при което защитената карбокси група лесно може да се разцепи in vivo, например чрез ензимна хидролиза, до освобождаване на биологично активният източник. T.Higuchi и V.Stella дават пълно описание на концепцията за пролекарството в „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“ , Vol, 14 на A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), Такива защитени карбокси групи са добре познати на квалифицираните специалисти в техниката, които широко използуват защитата на карбоксилни групи в областите, касаещи пеницилина и цефалоспорина, като описаните в американски патенти No 3,840,556 и 3,719,667, изобретателите на които са цитирани в настоящето. Примери на естери, полезни като пролекарства за съединения, съдържащи карбоксилни групи, могат да бъдат намерени на страници 14-21 в „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Aplication под редакцията на A.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), което е цитирано в настоящето.Типични примери на защитени карбокси групи са С, до С8 алкил, (напр. метил, етил, или третичен бутил и подобни); халоалкил, алкенил; циклоалкил и заместени техни производни , такива като циклохексил, циклопентил и подобни, циклоалкилалкил и заместени техни производни като циклохексилметил, циклопентилметил и подобни; арилалкил, например фенетил, или бензил и заместени техни производни като алкоксибензилни или нитробензилни групи и подобни; арилалкенил, например фенилетенил, и подобни; арил и заместени негови производни, например 5-инданил и подобни; диалкиламиноалкил (като диметил-; аминоетил и подобни; алканоилоксиалкилови групи като ацетоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, изобутирилоксиметил, изовале-рилоксиметил, 1(пропионилокси)-1-етил, 1-(пивалоилоксил)-1-етил, 1-метил-1(пропионилокси)-1-етил, пивалоилоксиметил, пропионилоксиметил и подобни; циклоалканоилоксиалкилови групи като циклопропилкарбонилоксиметил, циклобутилкарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, циклохек-силкарбонилоксиметил и подобни; ароилоксиалкил, като бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и подобни; арила^илкарбонилоксиалкил, като бензилкарбонилоксиметил, 2бензилкарбонилоксиетил и подобни; алкоксикарбонилалкил, като метоксикарбонилметил, циклохексилокси-карбонилметил, 1метоксикарбонил-1-етил и подобни; алкоксикарбонил-оксиалкил, като метоксикарбонилоксиметил, t-бутилоксикарбонилоксиметил, 1етоксикарбонилокси-1-етил, 1- циклохексилоксикарбонилокси-1-етил и подобни; алкоксикарбониламиноалкил, като t-бутилоксикарбониламиноетил и подобни; алкиламинокарбониламиноалкил, като метиламинокарбониламинометил и подобни; алканоиламиноалкил, като ацетиламинометил и подобни; хетероцикличен карбонилоксиалкил, като 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и подобни; диалкиламинокарбонилалкил, като диметиламинокарбонилметил, диетиламинокарбонилметил и подобни; (5(нисш алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, като (54-бутил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил) метил и подобни; и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)алкил, като (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и подобни.The term "protected carboxy group", as used herein, refers to a protected group in a carboxylic acid ester that is blocked or protected by the carboxylic moiety while reactions involving other functional positions in the compound are carried out. Protected carboxy groups have been found and described in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" pp.152-186 (1981), which is cited herein. In addition, the protected carboxy group can be used as a prodrug whereby the protected carboxy group can easily be cleaved in vivo, for example by enzymatic hydrolysis, until release of the biologically active source. T. Higuchi and V.Stella give a full description of the concept of the prodrug in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol, 14 of the ACS Symposium Series, American Chemical Society (1975), Such protected carboxy groups are well known to those skilled in the art in the art that make extensive use of the protection of carboxyl groups in the areas of penicillin and cephalosporin, such as those described in U.S. Patent Nos. 3,840,556 and 3,719,667, the inventors of which are cited herein. Examples of esters useful as prodrugs for compounds containing carboxyl groups can be found on pages 14-21 in "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application" edited by AB Roche, Pergamon Press, New York (1987), which Typical examples of protected carboxy groups are C 1 to C 8 alkyl, (e.g. methyl, ethyl or tertiary butyl and the like); haloalkyl, alkenyl; cycloalkyl and substituted derivatives such as cyclohexyl, cyclopentyl and the like, cycloalkylalkyl and substituted derivatives such as cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl and the like; arylalkyl, for example phenethyl or benzyl, and substituted derivatives such as alkoxybenzyl or nitrobenzyl groups and the like; arylalkenyl, for example phenylethenyl, and the like; aryl and substituted derivatives thereof, for example 5-indanyl and the like; dialkylaminoalkyl (such as dimethyl-; aminoethyl and the like; alkanoyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, 1 (propionyloxy) -1-ethyl, 1- (pivaloyloxy-1) propionyloxy-1-ethyl, pivalloxymethyl, propionyloxymethyl and the like; immediate voice; aryl-ilkarboniloksialkil as benzilkarboniloksimetil, 2benzilkarboniloksietil and the like; alkoxycarbonylalkyl, such as methoxycarbonylmethyl, cyclohexyloxy-carbonylmethyl, 1metoksikarbonil-1-ethyl and the like; alkoxycarbonyl-oxyalkyl such as methoxycarbonyloxymethyl, t-butiloksikarboniloksimetil, 1etoksikarboniloksi-1-ethyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloxy -1-ethyl and the like; alkoxycarbonylaminoalkyl such as t-butyloxycarbonylaminoethyl and the like; alkylaminocarbonylaminoalkyl such as methylaminocarbonylaminomethyl and the like; alkanoylaminoalkyl such as acetylaminomethyl and the like; heterocyclic carbonyloxyalkyl such as 4-methylpiperazinylcarbonyloxymethyl and the like; dialkylaminocarbonylalkyl such as dimethylaminocarbonylmethyl, diethylaminocarbonylmethyl and the like; (5 (lower alkyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) alkyl, such as (54-butyl-2-oxo-1,3 dioxolen-4-yl) methyl and the like; and (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4yl) alkyl, such as (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl and the like.

Терминът „Защитена N- група или „N-защитена“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за такива групи, които са предназначени да предпазват N-крайния остатък от аминокиселина или пептид или да предпази аминогрупа от странични реакции по време на синтеза. Най-често използуваните N- защитени групи са описани в Greene,,,Protective Groups in Organic Synthesis“, (Jhon Wiley & Sons, New York (1981), което е цитирано в настоящето. Защитените N-групи съдържат ацилни групи като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, t-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифлуорацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, ахлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и подобни; сулфонилови групи като бензолсулфонил, р-толуолсулфонил и подобни; образуващи карбамат групи като бензилоксикарбонил, рхлорбензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, р-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил ,2,4диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5 диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(рбифенилил)-1-метилетоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, t-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлоретоксикарбонил, феноксикарбонил, 4нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобни; алкидни групи като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобни; и силилни групи като триметилсилил и подобни.The term " N-protected or " N-protected ", as used herein, refers to such groups that are intended to protect the N-terminal amino acid or peptide residue or to protect the amino group from adverse reactions during synthesis. The most commonly used N-protected groups are described in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," (Jhon Wiley & Sons, New York (1981), cited herein. Protected N-groups contain acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butyl acetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, achlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-bromobenzoyl; , p-toluenesulfonyl and the like; carbamate-forming groups such as benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-metho carboxylic acid oxide , 1- (rbiphenyl) -1-methylethoxycarbonyl, α, α-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2-methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2-methoxycarbonyl ihloretoksikarbonil, phenoxycarbonyl, 4nitrofenoksikarbonil, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenylthiocarbonyl and the like; alkyl groups such as benzyl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl and the like; and silyl groups such as trimethylsilyl and the like.

Предпочитани защитени N-групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, t-бутилацетил, фенилсулфонил, бензил, t-бутилоксикарбонил, (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).Preferred protected N-groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butyl acetyl, phenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxycarbonyl, (Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).

Терминът „алканоил“, в смисъла, в който се използува тук, се отнася за алкилна група като по-рано дефинираната, прикрепвана към една част от изходната молекула чрез карбонилна (-С(О)-) група. Примери за алканоил включват ацетил, пропионил и подобни.The term "alkanoyl", as used herein, refers to an alkyl group as previously defined attached to one portion of the parent molecule by a carbonyl (-C (O) -) group. Examples of alkanoyl include acetyl, propionyl and the like.

Терминът „алканоиламино“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за алканоилна група като по-рано дефинираната, прикрепвана към аминогрупа. Примери за алканоиламино включват ацетамидо, пропиониламидо и подобни.The term " alkanoylamino ", as used herein, refers to an alkanoyl group, as previously defined, attached to an amino group. Examples of alkanoylamino include acetamido, propionylamido and the like.

Терминът „алканоиламиноалкил“ в смисълът, в който се използува тук, се отнася за R^-NH-R^- , където R43 е алканоилна група и R44 е алкиленова група.The term " alkanoylaminoalkyl ", as used herein, refers to R4-NH-R4 -, wherein R43 is an alkanoyl group and R 44 is an alkylene group.

Терминът „алканоилоксиалкил“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за R3o-0-R31- , където е алканоилна група и R31 е алкиленова група. Примери за алканоилоксиалкил включват ацетоксиалкил, ацетоксиетил, и подобни;The term "alkanoyloxyalkyl" in the sense that is used herein, refers to R3o-0-R 31 - where it is an alkanoyl group and R 31 is an alkylene group. Examples of alkanoyloxyalkyl include acetoxyalkyl, acetoxyethyl, and the like;

Терминът „алкенил“ в смисъла, в който се използува тук, се отнася за права или разклонена верига въглеводороден радикал, състоящ се от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ поне една двойна връзка въглерод-въглерод.The term "alkenyl" as used herein, refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical consisting of 2 to 15 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.

Алкенилни групи, например, са винил(етенил), алил(пропенил), бутенил, 1метил-2-бутен-1-ил и подобни.Alkenyl groups, for example, are vinyl (ethenyl), allyl (propenyl), butenyl, 1methyl-2-buten-1-yl and the like.

Терминът „алкенилен“ означава двувалентна група, получавана от права или разклонена верига въглеводород, съдържащ от 2 до 15 атома въглерод и съдържаща поне една двойна връзка въглерод-въглерод. Примери за алкенилен включват -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -СН2СН=СНСН2- и подобни.The term "alkenylene" means a divalent group derived from a straight or branched chain hydrocarbon containing from 2 to 15 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Examples of alkenylene include -CH = CH-, -CH 2 CH = CH-, -C (CH 3 ) = CH-, -CH 2 CH = CHCH 2 - and the like.

Терминът „алкенилокси“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилна глупа, като по-рано дефинираната, свързвана към една част от изходната молекула чрез кислородна връзка (-О-). Примери за алкенилокси включват алилокси, бутенилокси и подобни.The term "alkenyloxy" as used herein refers to alkenyl dumb, as previously defined, linked to a portion of the parent molecule by an oxygen bond (-O-). Examples of alkenyloxy include allyloxy, butenyloxy and the like.

Терминът „алкокси“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R41O-, където R41 е нисш алкил като дефинираният по-рано. Примери за алкокси включват, без това да е ограничение, етокси, три-бутокси и подобни.The term "alkoxy" as used herein refers to R 41 O-, wherein R 41 is lower alkyl as previously defined. Examples of alkoxy include, without limitation, ethoxy, tri-butoxy and the like.

Терминът „алкоксиалкокси в смисъла, употребяван тук, се отнася за ReoO-ReiO- .където Re0 е нисш алкил, като дефинираният по-горе и R81 е алкилен. Представителни примери за алкоксиалкокси групи включват метоксиметокси, етоскиметокси, t-бутоксиметокси и подобни.The term "alkoxyalkoxy in the sense used herein refers to ReoO-ReiO-. Wherein R e0 is lower alkyl, as defined above and R 81 is alkylene. Representative examples of alkoxyalkoxy groups include methoxymethoxy, ethosymethoxy, t-butoxymethoxy and the like.

Терминът „алкоксиалкоксиалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксиалкокси група по-рано дефинирана, прикрепена към алкилов радикал. Представителни примери на алкоксиалкоксиалкилни групи включват метоксиетоксиетил, метоксиметоксиметил и подобни.The term "alkoxyalkoxyalkyl" as used herein refers to an alkoxyalkoxy group previously defined, attached to an alkyl radical. Representative examples of alkoxyalkoxyalkyl groups include methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl and the like.

Терминът „алкоксиалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкокси група, по-рано дефинирана, прикрепена към алкилов радикал като по-рано дефинираният. Примери за алкоксиалкил включват, без това да бъде ограничение,- метоксиметил, метоксиетил, изопропоксиметил и подобни.The term "alkoxyalkyl" as used herein refers to an alkoxy group previously defined, attached to an alkyl radical as previously defined. Examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl and the like.

Терминът „алкоксикарбонил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксилова група като по-рано дефинираната, прикрепена към част от изходната молекула чрез карбонилна група. Примери за алкоксикарбонил включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил и подобни.The term "alkoxycarbonyl" as used herein refers to an alkoxyl group as previously defined attached to a portion of the parent molecule by a carbonyl group. Examples of alkoxycarbonyl include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and the like.

Терминът „алкоксикарбонилалкенил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксикарбонилна група като по-рано дефинираната, прикрепявана към алкенилов радикал. Примери за алкоксикарбонилалкенил включват метоксикарбонилетенил, етоксикарбонилетенил и подобни.The term "alkoxycarbonylalkenyl" in the sense used herein refers to an alkoxycarbonyl group as previously defined attached to an alkenyl radical. Examples of alkoxycarbonylalkenyl include methoxycarbonylethenyl, ethoxycarbonylethenyl and the like.

Терминът „алкоксикарбонилалкил“ в смисъла, употребяван тук,се отнася за R34-C(O)-R35-, където R34 е алкокси група, a R^ е алкиленова група. Примери за алкоксикарбонилалкил включват метоксикарбонилметил, етоксикарбонилметил и подобни.The term "alkoxycarbonylalkyl" in the sense used herein refers to R34-C (O) -R 3 5-, where R 34 is an alkoxy group and R 1 is an alkylene group. Examples of alkoxycarbonylalkyl include methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl and the like.

Терминът „алкоксикарбониламиноалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R38-C(O)- NH-R39- , където R38 е алкокси група , a R39 е алкиленова група.The term "alkoxycarbonylaminoalkyl" as used herein refers to R 38 -C (O) - NH-R 39 -, where R 38 is an alkoxy group and R 39 is an alkylene group.

Терминът „алкоксикарбонилоксиалкил“ в смисъла, употребяван тук се отнася за R3e-C(O)-O-R37- , където R3S е алкокси група, a R37 е алкиленова група.The term "alkoxycarbonyloxyalkyl" as used herein refers to R3e-C (O) -OR 37 -, where R 3S is an alkoxy group and R 37 is an alkylene group.

Терминът „(алкоксикарбонил)тиоалкокси“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксикарбонилна група, като по-рано дефинираната, прикрепена към тиоалкоксилов радикал. Примери за (алкоксикарбонил)тиоалкокси включват метоксикарбонилтиометокси, етоксикарбонилтиометокси и подобни.The term "(alkoxycarbonyl) thioalkoxy", as used herein, refers to an alkoxycarbonyl group, as previously defined, attached to a thioalkoxy radical. Examples of (alkoxycarbonyl) thioalkoxy include methoxycarbonylthiomethoxy, ethoxycarbonylthiomethoxy and the like.

Терминът „алкоксихалоалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за халоалкилов радикал, към който е прикачена алкокси група.The term "alkoxyhaloalkyl", as used herein, refers to a haloalkyl radical to which an alkoxy group is attached.

Терминът „алкил“ и „нисш алкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкилови радикали с права или разклонена верига, съдържащи от до 15 въглеродни атоми, включващи, без това да е ограничение, метил, етил, η-пропил, изо-пропил, n-бутил, изо-бутил, s- бутил, t-бутил, п-пентил, 1метилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, п-хексил и подобни.The term "alkyl" and "lower alkyl" as used herein refers to straight or branched chain alkyl radicals containing up to 15 carbon atoms, including, but not limited to, methyl, ethyl, η-propyl, iso -propyl, n-butyl, iso-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl and the like.

Терминът „(М-алканоил-К-алкил)аминоалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за ^0(0)1^86)R87- , където R85 е алканоил като по-рано дефинирания, Ree е нисш алкил, a R87 е алкилен.The term "(N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl" as used herein refers to N-O (O) 1-86) R 87 - wherein R 85 is alkanoyl as previously defined, Ree is lower alkyl , and R 87 is alkylene.

Терминът „алкиламино“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R51NH-, където R51 е група на нисш алкил, например, етиламино, бутиламино и подобни.The term "alkylamino" as used herein refers to R 51 NH-, where R 51 is a lower alkyl group, for example, ethylamino, butylamino and the like.

Терминът „алкиламиноалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена алкиламинова група.The term "alkylaminoalkyl" in the sense used herein refers to a lower alkyl radical to which an alkylamine group is attached.

Терминът „алкиламинокарбонил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкиламинова група, като по-рано дефинираната, прикрепена към част от изходната молекула чрез карбонилна връзка (-С(О)-). Примери за алкиламинокарбонил включват метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и подобни.The term "alkylaminocarbonyl" in the sense used herein refers to an alkylamine group, as previously defined, attached to a portion of the parent molecule by a carbonyl bond (-C (O) -). Examples of alkylaminocarbonyl include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl and the like.

Терминът „алкиламинокарбонилалкенил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, който е прикрепен към алкиламинокарбонилна група.The term "alkylaminocarbonylalkenyl" in the sense used herein refers to an alkenyl radical attached to an alkylaminocarbonyl group.

Терминът „алкиламинокарбонилалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена алкиламинокарбонилна група.The term "alkylaminocarbonylalkyl" in the sense used herein refers to a lower alkyl radical to which an alkylaminocarbonyl group is attached.

Терминът „алкиламинокарбониламиноалкил“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за R40-C(O)-NH-R41-, където R40 е алкиламинова група, a R41 е алкиленова група.The term "alkylaminocarbonylaminoalkyl" as used herein refers to R 40 -C (O) -NH-R 41 -, where R 40 is an alkylamine group and R 41 is an alkylene group.

Терминът „алкилен“ в смисъла, употребяван тук, се отнася за двувалентна група, производна на наситен въглеводород с права или разклонена верига, имащ от 1 до 15 въглеродни атома, получена чрез отстраняване на водородни атоми, например -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-, -СН2СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2- и подобни.The term "alkylene" as used herein refers to a divalent straight or branched chain saturated hydrocarbon derivative having from 1 to 15 carbon atoms obtained by removal of hydrogen atoms, for example -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 - and the like.

Терминът „алкилсулфониламидоалкил“ ,в смисъла, употребяван тук, се отнася за R88S(O)2NHR89- където R88 е нисш алкил, a R89 е алкилен.The term "alkylsulfonylamidoalkyl", as used herein, refers to R 88 S (O) 2 NHR 89 - wherein R 88 is lower alkyl and R 89 is alkylene.

Терминът „алкилсулфониламино“ в смисъла, използуван тук, се отнася за алкилна група като по-рано дефинираната, прикрепена към част на изходната молекула чрез сулфониламинова група (-S(O)2-NH-). Примери за алкилсулфониламино включват метилсулфониламино, етилсулфониламино, изопропилсулфониламино и подобни.The term "alkylsulfonylamino" as used herein refers to an alkyl group as previously defined attached to a portion of the parent molecule by a sulfonylamine group (-S (O) 2 -NH-). Examples of alkylsulfonylamino include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino and the like.

Терминът „алкинил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и поне една тройна връзка въглерод-въглерод. Примери за алкинил включват -С=С-Н, Н-С=С-СН2-, Н-С=С-СН(СН3)- и подобни.The term "alkynyl" as used herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 15 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Examples of alkynyl include -C = C-H, H-C = C-CH 2 -, H-C = C-CH (CH 3 ) - and the like.

Терминът „алкинилен“ в смисъла, използуван тук, се отнася за двувалентна група, изведена чрез отстраняване на два водородни атома от ациклична въглеводородна група с права или разклонена верига, съдържаща от 2 до 15 въглеродни атома и тройна връзка въглерод-въглерод. Примери за алкинилен включват -С=С- , -С=С-СН2- , -С=С-СН(СН3)- и подобни.The term "alkynylene" as used herein refers to a divalent group derived by the removal of two hydrogen atoms from a straight or branched acyclic hydrocarbon group containing from 2 to 15 carbon atoms and a carbon-carbon triple bond. Examples of alkynylene include -C = C-, -C = C-CH 2 -, -C = C-CH (CH 3 ) - and the like.

Терминът „аминоалкил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за -NH2, алкиламинна или диалкиламинна група, прикрепена към молекулата чрез алкилен.The term "aminoalkyl" as used herein refers to -NH 2 , an alkylamine or dialkylamine group attached to the molecule by alkylene.

Терминът „аминокарбонил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за H2N-C(O)-.The term "aminocarbonyl", as used herein, refers to H 2 NC (O) -.

Терминът „аминокарбонилалкенил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена аминокарбонилна група (NH2C(O)-).The term "aminocarbonylalkenyl" in the sense used herein refers to an alkenyl radical to which an aminocarbonyl group (NH 2 C (O) -) is attached.

Терминът „аминокарбонилалкокси“ в смисъла, използуван тук, се отнася за H2N-C(O)- прикрепен към алкокси група, като дефинираната порано. Примери за аминокарбонилалкокси включват аминокарбонилметокси, аминокарбонилетокси и подобните.The term "aminocarbonylalkoxy" as used herein refers to H 2 NC (O) attached to an alkoxy group, such as defined early. Examples of aminocarbonylalkoxy include aminocarbonylmethoxy, aminocarbonylethoxy and the like.

Терминът „аминокарбонилалкил в смисъла, използуван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена аминокарбонилна група (NH2C(O)-).The term " aminocarbonylalkyl, " as used herein, refers to a lower alkyl radical to which an aminocarbonyl group (NH 2 C (O) -) is attached.

Терминът „триалкиламиноалкил в смисъла, използуван тук, се отнася за (Rgo) (R91) (R92) N(Rga)- , където (Rgo) ,(R91) и ( R92) са независимо един от друг нисш алкил и (R^ е алкиден.The term "trialkylaminoalkyl in the sense used herein refers to (R 8) (R 91 ) (R 92 ) N (R 8) - where (R 8), (R 91 ) and (R 92 ) are independently lower alkyl. and (R 2 is alkylene.

Терминът „ароилоксиалкил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за Raa-CiOJ-O-Raa- .където Rag е арилна група и R33 е алкиленова група. Примери за ароилоксиалкил включват бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и подобни.The term " aryloxyalkyl " in the sense used herein refers to Raa-C10J-O-Ra- wherein Rag is an aryl group and R33 is an alkylene group. Examples of aroyloxyalkyl include benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl and the like.

Терминът „арил“ в смисъла, използуван тук, се отнася за моно- или бициклична въглеродна система от пръстени, имащи един или два ароматни пръстена, включващи, без това да е ограничение, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и подобни. Арилните групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, хало, халоалкил, халоалкокси, халоалкокси, хидроалкокси, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкенил, (алкоксикарбонил)тиоалкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, триалкиламиноалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкокси, алканоиламино, арилалкокси, арилокси, меркапто, циано, нитро, карбоксалдехид, карбокси, карбоксиалкенил, карбоксиалкокси, алкилсулфониламино, цианоалкокси, (хетероцикъл)алкокси, хидрокси, хидроксиалкокси, фенил и тетразолилалкокси. В допълнение, заместени арилни групи включват тетрафлуорофенил и пентафлуорофенил,The term "aryl" as used herein refers to a mono- or bicyclic carbon ring system having one or two aromatic rings, including, without limitation, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like. The aryl groups may be unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkoxy, hydroalkoxy, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkoxyalkyloxycarbonylalkoxyalkylcarboxy , alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, aminocarbonyl, aminocarbonylalkoxy, alkanoylamino, arylalkoxy, aryloxy, mercapto, cyano, nitro, carboxaldehyde, carboxy, carboxyalkenyl, carboxyalkyl but, cyanoalkoxy, (heterocycle) alkoxy, hydroxy, hydroxyalkoxy, phenyl and tetrazolylalkoxy. In addition, substituted aryl groups include tetrafluorophenyl and pentafluorophenyl,

Терминът „арилалкенил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена арилна група, например фенилетенил и подобни.The term "arylalkenyl", as used herein, refers to an alkenyl radical to which an aryl group is attached, for example phenylethenyl and the like.

Терминът „арилалкокси“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за R42O-, където R42 е арилалкилна група, например бензилокси и подобни.The term "arylalkoxy", as used herein, refers to R 42 O-, where R 42 is an arylalkyl group, for example benzyloxy and the like.

Терминът „арилалкоксиалкил“, в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена арилалкокси група , например бензилоксиметил и подобни.The term "arylalkoxyalkyl", as used herein, refers to a lower alkyl radical to which an arylalkoxy group, for example benzyloxymethyl and the like, is attached.

Терминът „арилалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за арилна група като по-ранО дефинираната, прикрепена към нисш алкилов радикал, например бензил и подобни.The term "arylalkyl", as used herein, refers to an aryl group as previously defined, attached to a lower alkyl radical, such as benzyl and the like.

Терминът „арилокси“, в смисъла, употребяван тук, се отнася за R45O, където R45 е арилна група, например фенокси и подобни.The term "aryloxy", as used herein, refers to R 45 O, where R 45 is an aryl group, for example phenoxy and the like.

Терминът „арилалкилкарбонилоксиалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена арилалкоксикарбонилокси група (т.е. R^C^O- , където R82 е арилалкилна група).The term "arylalkylcarbonyloxyalkyl", as used herein, refers to a lower alkyl radical to which an arylalkoxycarbonyloxy group (i.e., R RC ^ ^O-, where R 82 is an arylalkyl group) is attached.

Терминът „арилоксиалкил“, в смисъла, употребяван тук, се отнася за арилокси група като по-рано дефинираната, прикрепена към алкилов радикал. Примери за арилоксиалкил включват феноксиметил, 2феноксиетил и подобни.The term "aryloxyalkyl", as used herein, refers to an aryloxy group as previously defined, attached to an alkyl radical. Examples of aryloxyalkyl include phenoxymethyl, 2phenoxyethyl and the like.

Терминът „карбоксалдехид“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за формалдехиден радикал, -С(О)Н-.The term " carboxaldehyde ", in the sense used herein, refers to a formaldehyde radical, -C (O) H-.

Терминът „карбокси , в смисъла, употребяван тук, се отнася за карбоксилна група -С(О)ОН.The term " carboxy, as used herein, refers to a carboxyl group -C (O) OH.

Терминът „карбоксиалкенил , в смисъла, употребяван тук, се отнася за карбоксилна група като по-рано дефинираната, прикрепена към алкенилов радикал, по-рано дефиниран. Примери за карбоксиалкенил включват 2-карбоксиетенил, З-карбокси-1-етенил и подобни.The term " carboxyalkenyl, " as used herein, refers to a carboxyl group as previously defined, attached to an alkenyl radical, as previously defined. Examples of carboxyalkenyl include 2-carboxyethenyl, 3-carboxy-1-ethenyl and the like.

Терминът „карбоксиалкокси“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за карбоксилна група като по-рано дефинираната, прикрепена към алкоксилов радикал, по-рано определен. Примери за карбоксиалкокси включват карбоксиметокси, карбоксиетокси и подобни.The term " carboxyalkoxy ", as used herein, refers to a carboxyl group as previously defined, attached to an alkoxyl radical, as previously defined. Examples of carboxyalkoxy include carboxymethoxy, carboxyethoxy and the like.

Терминът „цианоалкокси“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкоксилов радикал като по-рано дефинираният, към който е прикрепена цианова група (-CN). Примери за цианоалкокси включват 3-цианопропокси, 4-цианобутокси и подобни.The term "cyanoalkoxy", as used herein, refers to an alkoxyl radical as previously defined to which a cyano group (-CN) is attached. Examples of cyanoalkoxy include 3-cyanopropoxy, 4-cyanobutoxy and the like.

Терминът „циклоалканоилоксиалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена циклоалканоилокси група (тоест 1^-0(0)-0- , където R60 е циклоалкилова група).The term " cycloalkanoyloxyalkyl ", as used herein, refers to a lower alkyl radical to which a cycloalkanoyloxy group is attached (i.e., 1-O (O) -O-, where R 60 is a cycloalkyl group).

Терминът „циклоалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алифатна система от пръстени, имаща 3 до 10 въглеродни атома и 1 до 3 пръстена включваща, без това да е ограничение, циклопропил, циклопентил, циклохексил, норборнил, адамантил и подобни. Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, хало, меркапто, нитро, карбокс-алдехид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.The term "cycloalkyl" as used herein refers to an aliphatic ring system having 3 to 10 carbon atoms and 1 to 3 rings including, but not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl, adamantyl and the like. The cycloalkyl groups may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, mercapto, nitro, carboxaldehyde, carboxy, alkoxycarboxy, alkoxy carboxamide.

Терминът „циклоалкилалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за циклоалкилна група, прикрепена към нисш алкилов радикал, включващ, без това да е ограничение, циклохексилметил.The term "cycloalkylalkyl" as used herein refers to a cycloalkyl group attached to a lower alkyl radical, including, but not limited to, cyclohexylmethyl.

Терминът „диалкиламино“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за R5eR57N- , където Rse и R57 са независимо един от друг нисш алкил, например диетиламино, метилпропиламино и подобни.The term "dialkylamino", as used herein, refers to R5eR 57 N-, wherein Rse and R 57 are independently lower alkyl, for example diethylamino, methylpropylamino and the like.

Терминът „диалкиламиноалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена диалкиламинна група.The term "dialkylaminoalkyl", as used herein, refers to a lower alkyl radical to which a dialkylamine group is attached.

Терминът „диалкиламинокарбонил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за диалкиламинна група, като вече дефинираната, прикрепена към част от изходната молекула чрез карбонилна връзка (-С(О)-). Примери за диалкиламинокарбонил включват диметиламинокарбонил, диетиламинокарбонил и подобни. *The term " dialkylaminocarbonyl ", as used herein, refers to a dialkylamine group, as already defined, attached to a portion of the parent molecule by a carbonyl bond (-C (O) -). Examples of dialkylaminocarbonyl include dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl and the like. *

Терминът „диалкиламинокарбонилалкенил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена диалкиламинокарбонилна група.The term "dialkylaminocarbonylalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical to which a dialkylaminocarbonyl group is attached.

Терминът „диалкиламинокарбонилалкил“ , в смисъла, употребяван тук, се отнася за Rgg-CiOJ-Rsr , където R50 е диалкиламинна група и RS1 е алкиленова група.The term "dialkilaminokarbonilalkil" in the sense used herein, refers to Rgg-CiOJ-Rsr, wherein R 50 is a dialkylamine group, and R S1 is an alkylene group.

Термините „хало“ или „халоген“, употребявани тук, се отнасят за I, Вг, CI или F.The terms "halo" or "halogen" as used herein refer to I, Br, CI or F.

Терминът „халоалкенил“ , употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепен поне един халогенен заместител.The term "haloalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical to which at least one halogen substituent is attached.

Терминът „халоалкокси“ , употребяван тук, се отнася за алкоксилов радикал, като дефинираният по-горе, имащ поне един халогенен заместител, например,2-флуороетокси, 2,2,2-трифлуороетокси, трифлуорметокси, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропокси и подобни.The term "haloalkoxy" as used herein refers to an alkoxyl radical, as defined above having at least one halogen substituent, for example, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxy and the like.

Терминът „халоалкоксиалкил“ , употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена халоалкокси група.The term "haloalkoxyalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which a haloalkoxy group is attached.

Терминът „халоалкил“ , употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, като дефинираният по-горе, към който е прикрепен поне един халогенен заместител, например хлорметил, флуоретил, трифлуорметил или пентафлуоретил и подобни.The term "haloalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical, as defined above, to which at least one halogen substituent is attached, for example chloromethyl, fluoroethyl, trifluoromethyl or pentafluoroethyl and the like.

Термините „хетероцикличен пръстен“ или „хетероцикличен“ или „хетероцикъл“ , употребявани тук, се отнасят за 3- или 4-членен хетероцикъл, съдържащ хетероатом, избиран от кислород, азот или сяра, или от 5-, 6- или 7-членен хетероцикъл, съдържащ един, два или три азотни атома; един кислороден атом; един серен атом; един азотен и един серен атом; един азотен и един кислороден атом; два кислородни атома в несъседни позиции; един кислороден и един серен атом в несъседни позиции; или два серни атома в несъседни позиции. Петчленният пръстен има 0-2 двойни връзки ,а 6- и 7-членните пръстени имат 0-3 двойни връзки. Азотните хетероатоми могат по избор да бъдат четвъртични. Терминът „хетероцикличен“ включва също така бициклични групи , в които някой от по-горните хетероциклични пръстен е слят с бензолно ядро или циклохексанов пръстен или друг хетероцикличен пръстен (например индолил, дихидроиндолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидро-изохинолил, декахидрохинолил, декахидроизохинолил, бензофурил, дихидробензофурил или бензотиенил и подобни). Хетероциклите включват: азиридинил, азетидинил, пиролил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинйл, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксетанил, фурил, тетрахидрофу ранил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиролил, пиримидил и бензотиенил.The terms "heterocyclic ring" or "heterocyclic" or "heterocycle" as used herein refer to a 3- or 4-membered heterocycle containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur, or 5-, 6- or 7-membered heterocycle containing one, two or three nitrogen atoms; one oxygen atom; one sulfur atom; one nitrogen and one sulfur atom; one nitrogen and one oxygen atom; two oxygen atoms in non-adjacent positions; one oxygen and one sulfur atom in non-adjacent positions; or two sulfur atoms in non-adjacent positions. The five-membered ring has 0-2 double bonds and the 6- and 7-membered rings have 0-3 double bonds. Nitrogen heteroatoms may optionally be quaternary. The term "heterocyclic" also includes bicyclic groups in which any of the above heterocyclic rings is fused to a benzene nucleus or cyclohexane ring or other heterocyclic ring (e.g., indolyl, dihydroindolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl , benzofuryl, dihydrobenzofuryl or benzothienyl and the like). Heterocycles include: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl , isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuran, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, triazolyl xazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl and benzothienyl.

Хетероциклите също включват съединения с формула където X* е -СН2 или -0- и Y* е -С(О)- или [-C(R*)2-]V , където R* е водород или алкил и v е 1,2 или 3, като 1,3 бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил и подобни. Хетероцикли също са бициклични пръстени като хинуклидинил и подобни.Heterocycles also include compounds of formula wherein X * is -CH 2 or -O- and Y * is -C (O) - or [-C (R *) 2 -] V , where R * is hydrogen or alkyl and v is 1,2 or 3, such as 1,3 benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl and the like. Heterocycles are also bicyclic rings such as quinuclidinyl and the like.

Хетероциклите могат да бъдат незаместени или моно- или дизаместени със заместители независимо избирани от хидрокси, хало, оксо (=0) , алкиламино (R*N= , където R* е нисша алкилна група), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкоси, аминоалкил, триалкиламиноалкил, халоалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, -СООН, SO3H, алкоксикарбонил, нитро, циано и нисш алкил. В допълнение, азотът съдържащ се в хетероциклите, може да бъде N-защитен.Heterocycles may be unsubstituted or mono- or disubstituted with substituents independently selected from hydroxy, halo, oxo (= O), alkylamino (R * N =, where R * is a lower alkyl group), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy , aminoalkyl, trialkylaminoalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, -COOH, SO 3 H, alkoxycarbonyl, nitro, cyano and lower alkyl. In addition, the nitrogen contained in heterocycles can be N-protected.

Терминът „(хетероцикъл)алкокси“ , употребяван тук, се отнася за хетероциклична група като по-горе дефинираната, прикрепена към алкоксилов радикал, дефиниран по-рано. Примери за (хетероцикъл)алкокси включват 4-пиридилметокси, 2-пиридилметокси и подобни.The term "(heterocyclic) alkoxy" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, attached to an alkoxyl radical as defined previously. Examples of (heterocycle) alkoxy include 4-pyridylmethoxy, 2-pyridylmethoxy and the like.

Терминът „(хетероцикъл)алкил“ , употребяван тук, се отнася за хетероциклична група като по-горе дефинираната, прикрепена към нисш алкилов радикал, като по-горе дефинираният.The term "(heterocyclic) alkyl" as used herein refers to a heterocyclic group such as the one defined above, attached to a lower alkyl radical, as defined above.

Терминът „хетероцикълкарбонилоксиалкил“ , употребяван тук, се отнася за R46-C(O)-O-R47- , където R46 е хетероциклична група и R47 е алкиленова група.The term "heterocycliccarbonyloxyalkyl" as used herein refers to R 46 -C (O) -OR 47 -, where R 46 is a heterocyclic group and R 47 is an alkylene group.

Терминът „хидрокси“, употребяван тук, се отнася за -ОН.The term "hydroxy" as used herein refers to -OH.

Терминът „хидроксиалкенил , употребяван тук, се отнася за алкенилов радикал, към който е прикрепена хидроксилна група (-ОН).The term "hydroxyalkenyl, as used herein, refers to an alkenyl radical to which a hydroxyl group (-OH) is attached.

Терминът „хидроксиалкокси“ , употребяван тук, се отнася за алкоксилов радикал, като по-рано дефинираният , към който е прикрепена хидроксилна група. Примери за хидроксиалкокси включват 3хидроксипропокси, 4-хидроксибутокси и подобни.The term "hydroxyalkoxy" as used herein refers to an alkoxyl radical, as previously defined, to which a hydroxyl group is attached. Examples of hydroxyalkoxy include 3hydroxypropoxy, 4-hydroxybutoxy and the like.

Терминът „хидроксиалкил“ , употребяван тук, се отнася за нисш алкилов радикал, към който е прикрепена хидроксилна група.The term "hydroxyalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which a hydroxyl group is attached.

Терминът „остатъчна група“, употребяван тук, се отнася за халогенид (например CI, Вг или I) или сулфонат (например мезилат, тозилат, трифлат и подобни).The term "residual group" as used herein refers to a halide (e.g. CI, Br or I) or sulfonate (e.g. mesylate, tosylate, triflate and the like).

Терминът „меркапто“, употребяван тук, се отнася за -SH.The term "mercapto" as used herein refers to -SH.

Термините „метилендиокси“ и „етилендиокси“ се отнасят за една или две въглеродни вериги, прикрепени към част на изходната молекула чрез два кислородни атома. В случая с метилендиокси се образува 5-членен кондензиран пръстен. В случая с етилендиокси се образува 6-членен кондензиран пръстен. Метилендиокси заместването при фенилов пръстен завършва с формирането на бензодиоксолилов радикал.The terms "methylenedioxy" and "ethylenedioxy" refer to one or two carbon chains attached to a portion of the parent molecule by two oxygen atoms. In the case of methylenedioxy, a 5 membered fused ring is formed. In the case of ethylenedioxy, a 6-membered fused ring is formed. The methylenedioxy substitution at the phenyl ring ends with the formation of a benzodioxolyl radical.

Етилендиокси заместването при фенилов пръстен завършва с формирането на бензодиоксанилов радикал.Ethylenedioxy substitution at the phenyl ring ends with the formation of a benzodioxanyl radical.

Терминът „практически чист“ , употребяван тук, означава 95% или повече от определеното съединение.The term "practically pure" as used herein means 95% or more of the specified compound.

Терминът „тетразолил , употребяван тук, се отнася за радикал с формула или негов тавтомер.The term 'tetrazolyl as used herein refers to a radical of formula or tautomer.

Терминът „тетразолилалкокси“ , употребяван тук, се отнася за тетразолилов радикал като дефинираният по-горе, прикрепен към алкоксилова група като дефинираната по-горе. Примери за тетразолилалкокси включват тетразолилметокси, тетразолилетокси и подобни.The term "tetrazolylalkoxy" as used herein refers to a tetrazolyl radical such as defined above, attached to an alkoxyl group as defined above. Examples of tetrazolylalkoxy include tetrazolylmethoxy, tetrazolylethoxy and the like.

Терминът „тиоалкокси“ , употребяван тук, се отнася за R70S- , където R70 е нисш алкил. Примери за тиоалкокси включват, но без това да е ограничение, метилтио, етилтио и подобни.The term "thioalkoxy" as used herein refers to R 70 S-, where R 70 is lower alkyl. Examples of thioalkoxy include, but are not limited to, methylthio, ethylthio and the like.

Терминът „тиоалкоксиалкокси“ , употребяван тук, се отнася за RMSR81O-, където R80 е нисш алкил, като дефинираният по-горе и R81 е алкилен. Представителни примери за тиоалкоксиалкокси групи включват CH3SCH2O-, Et SCH2O-, t-Bu SCH2O- и подобни.The term "thioalkoxyalkoxy" as used herein refers to R M SR 81 O-, wherein R 80 is lower alkyl, as defined above and R 81 is alkylene. Representative examples of thioalkoxyalkoxy groups include CH 3 SCH 2 O-, Et SCH 2 O-, t-Bu SCH 2 O- and the like.

Терминът „тиоалкоксиалкоксиалкил , употребяван тук, се отнася за тиоалкоксиалкоксилова група, прикрепена към алкилов радикал. Представителни примери за тиоалкоксиалкоксиалкилова група включват CH3SCH2 СН2 СН2О СН2 СН2-, CH3S СН2О СН2- и подобни.The term "thioalkoxyalkoxyalkyl, as used herein, refers to a thioalkoxyalkoxyl group attached to an alkyl radical. Representative examples of a thioalkoxyalkoxyalkyl group include CH 3 SCH 2 CH 2 CH 2 O CH 2 CH 2 -, CH 3 S CH 2 O CH 2 - and the like.

Терминът „транс,транс“, използуван тук, се отнася за ориентация на заместителите (R4 и RJ спрямо централния заместител R, както е показано:The term "trance, trance" as used herein refers to the orientation of the substituents (R 4 and RJ relative to the central substituent R, as shown:

Терминът „транс, цис“, използуван тук, се отнася за ориентация на заместителите (R, и R2) спрямо централния заместител R, както е показано:The term "trans, cis" as used herein refers to the orientation of the substituents (R, and R 2 ) relative to the central substituent R, as shown:

Тази дефиниция обхваща и двата случая, когато R и R2 са цис и R и R, са транс и когато R2 и R са транс, a R и R, са цис.This definition covers both cases where R and R 2 are cis and R and R are trans and when R 2 and R are trans and R and R are cis.

Терминът „цис, цис“ , използуван тук , се отнася за ориентация на заместителите (Rt и R2) спрямо централния заместител R, както е показано:The term "cis, cis" as used herein refers to the orientation of the substituents (Rt and R 2 ) with respect to the central substituent R, as shown:

R А R A

RiRi

Предпочитани съединения от изобретението са избирани от групата, състояща се от:Preferred compounds of the invention are selected from the group consisting of:

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[3-(М-пропил-Мп-пентансулфониламино)пропил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [3- (N-propyl-N-pentanesulfonylamino) propyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{2-(Nпропил-1Ч-п-пентансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина.trans, trans-2- (4-Methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- {2- (N-propyl-N-p-pentanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid.

транс, гранс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-п-пентансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

транс, транс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-Ь[-п-хексансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-L [-p-hexanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carbon acid;

транс, трамс-2-(4-Пропоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[2-(Ν-προππΛЬ1-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (4-Propoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrolidin-1-pentanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[N,N-fln(n-6yтил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, grams-2- (3,4-Difluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [N, N-fln (n-6-yl) aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

транс, гранс-2-(3,4-Д ифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-Ь1-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (3,4-D difluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-L1-n-pentanesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-1Ч-п-хексансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N-p-hexanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, гранс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nпропил-К-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, gran-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-propyl-N- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) - pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гранс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-Ь1-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, gran-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-isobutyl-L1- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) - pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(4-метилбутансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N- (4-methylbutanesulfonyl) amino) ethyl] ] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

граяс,грамс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[2-М-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;Grays, grams-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- [2-N-propyl-N- (p-pentanesulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(2,2,3,3>3-пентафлуоропропоксиетансулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N- (2,2,3,3 > 3 -pentafluoropropoxyethanesulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[ 2-Ь1-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил] пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (1,4-benzodioxan-6-yl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) 1- [2-b1-propyl-N- (p-pentanesulfonyl) ) amino) ethyl] pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-№-(пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-isobutyl-N- (pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, тра/ус-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-М-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;trans, tert-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N (2-methoxyethyl) -N- (3- chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-1Ч-(3-пентансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N (2-methoxyethyl) -1H- (3-pentanesulfonyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(1^пропил-1Я-((2,2,2-трифлуоретоксиетан)сулфонил)амино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (1H-propyl-1 H - ((2,2, 2-Trifluoroethoxyethane sulfonyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-Н-(бутансулфониламино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N (2-methoxyethyl) -N- (butanesulfonylamino) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-1\!-(2-метилпропансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;trans, tert-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-1 H- (2-methylpropanesulfonyl) amino ) ethyl] pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-Г4-(бутансулфониламино))етил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-isobutyl-N4- (butanesulfonylamino)) ethyl) pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, тра/л>2-(2-Метилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2-Methylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-λη (Νbutyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-αη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-αη (тил-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

транс, транс-2-{2-{\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1 ,3-6θη30ληοκοολ-5-ηλ)-1-(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- {2 - {1, 3-dioxo-2-yl) ethyl) -4- (1, 3-6θη30ληοκοολ-5-ηλ) -1- (Ν, Νdi (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2-~Х етрахидро-2Н-пиран)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2- ~ X-ethhydro-2H-pyran) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, Ndi (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2,4-Т риметил-3-пентенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(?<,Кди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2,4-T rhymethyl-3-pentenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - (N, (p-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine -3-carboxylic acid;

wat транс, транс-2-(2,2,-Диметил-2-(1,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;is trans, trans-2- (2,2, -Dimethyl-2- (1,3-dioxalan-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol5-yl) -1- (M, M- di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[[N-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин-trans, trans-2- (2 - (1, 3-dioxo-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [[N-4heptyl-N- (2- methyl-3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-

3-карбонова киселина;3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1, 3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (n- butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гра«с-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- (- ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N -di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

(28,ЗА,48)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-4-хептил-М(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;(28, 3A, 48) -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4-heptyl-N (4-fluoro-3-methylphenyl) )) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-((2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (ЧК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2 - ((2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М-4-хептил-№(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1, 3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N-4-heptyl-No ( 4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1-(М^ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

транс, грамс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, grams-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxalan-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- (M, Ndi (n-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М, Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N, (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2,2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(7-метокси-1 Дбензодиоксол-5ил)-1-(К,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2,2-Dimethyl-3- (E) -pentenyl) -4- (7-methoxy-1 Dibenzodioxol-5yl) -1- (N, Ndi (p-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-fln (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid;

(23,ЗП,43)-2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(23, 3R, 43) -2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (M, Md (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(2S, 3R, 48)-2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Ь1-(2S, 3R, 48) -2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (b1-

4-хептил-Ь[-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;4-heptyl-L [- (4-fluoro-3-methylphenyl)) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1 -Пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-fln (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid;

грамс,грамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(К-бутил-К-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;grams, grams-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(2R, 3R, 48)-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(1Чпропил-Н-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2R, 3R, 48) -2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (1H-propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -((N-6yrHA-N(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((N-6yrHA-N (4-dimethylamino) butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Ц иметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-C-methylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) )) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 ((К-бутил-№(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-trans, grams-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 ((N-butyl-N (4-dimethylamino) butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-

3-карбонова киселина;3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-& иметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2- & imethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) )) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -((N-4бутил-1\1-(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((N-4-butyl-1 \ 1- (4-dimethylamino) butyl ) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2- (2,2-Д иметилпент-3-енил) -4- (7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-((Ч1Ч-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-D imethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 - ((N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

траис,гранс-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К-4-хептил-Ь1-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;tris, gran-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N-4-heptyl-L1- (4-fluoro- 3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

граяс,транс-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-((М-бутил-М-(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил) пиролидин-3-карбонова киселина;grays, trans-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 - ((N-butyl-N- (4-dimethylamino) butyl ) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2,2,4-T trimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4heptyl-N- (4-fluoro-3 -methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((Нбутил-№(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, grams-2- (2,2,4-T trimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((Nbutyl-N (4-dimethylamino) butyl) aminocarbonylmethyl ) -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2,4-1 риметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-((НМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2,4-1 rhymethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 - ((NM-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(1Ч-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2,4-T-trimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (1 H -4-heptyl-N- (4 -fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2,4-Т риметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-бил)-1-((М-бутил-К-(4-диметиламино)бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2,4-T-trimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-yl) -1 - ((N-butyl-N- (4- dimethylamino) butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-{2-{\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{(Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- {2 - {1,2-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-{2-{1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1 Т (М-бутил-1Ч-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- {2- {1,3-Dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 T (N-butyl-N- (4 -dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(1Ч-4-хептил-М-(4-флуоро—3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) -1- (1H-4-heptyl- N- (4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-trans, trans-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxole-

5-ил)-1ф(Н-бутил-К-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;5-yl) -1 H (N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тр<анс-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(К-4-хептил-М-(4-флуоро—З-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-ans-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- ( N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра/7С-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-Диоксолан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-[ (>/бутил-К-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-7C-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- [ (N-Butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-М-(4-флуоро—3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) (a) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил->/(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-> ((4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] - pyrrolidine-3carboxylic acid;

трамс,гранс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Ь1,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trams, gran-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (b1, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Н-4-хептил-М-(4-флуоро—-3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, grams-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N-4-heptyl-N- (4-fluoro- -3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[(М-бутил-М-(диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 - [(N-butyl-N- (dimethylaminobutyl) amino ) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-1Ч-(4-флуоро—3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl)) amino ) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{(Nбутил-Ь[-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, tert-2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {(N-butyl-L [- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гранс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Н№-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N Н-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid;

гранс,тра«с-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М-4-хептил-№-(4-флуоро-3-метилфенил))амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;gran, tert-2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N-4-heptyl-N- (4-fluoro- 3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

трамс,транс-2-(2-(2-Метоксифенокси)-метил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-14(М-бутил-1Ч-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trams, trans-2- (2- (2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -14 (N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl ] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(2-(2-Оксо-1,2-дихидропиридин-1 -ил)-етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(НМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (2-Oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (NM-di (n -butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиридин-1-ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-trans, trams-2- (2- (2-Oxopyridin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-

4- хептил-ЬГ-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;4- heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиридин-1-ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2-Oxopyridin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino ) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиридин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-trans, gran-2- (2- (2-Oxopyridin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxole-

5- ил)-1-(ад-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;5-yl) -1- (ad-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(2-(2-Оксопиридин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1 -[ (Ν-4-χθπτΐ4Λ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (2-Oxopyridin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(Ν-4-χθπτΐ4Λ- N- (4-yl-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиридин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-[(М-бутил-Ь[-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopyridin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-b [- ( 4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиперидин-1 -ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (Н1Ф-ди(М-бутил)аминокарбонил1и1етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopiperidin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (N-butyl) aminocarbonyl) ethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid;

гранс,гра«с-2-(2-(2-Оксопиперидин-1-ил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(К-4-хептил-1\[-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;grande, gr-2- (2- (2-Oxopiperidin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-4-heptyl-1 '[ - (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, 7ра«с-2-(2-(2-Оксопиперидин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Ь[-ди(М-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 7ra-c-2- (2- (2-Oxopiperidin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- (M, b [-di ( N-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиперидин-1-ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 ·{ (Ν-4-χβπτπΛ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]- пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopiperidin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 · {(Ν-4-χβπτπΛ-Ν- (4-tert-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиперидин-1 -ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (Ν-6γτπΛ-Ν-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopiperidin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 {(Ν-6γτπΛ-Ν- (4 dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [ (1Ч-бутил-М-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(1 H -butyl-N- (3-hydroxypropyl) amino ) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-бутил-М-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (propoxy) amino) carbonylmethyl ] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(М-бутил-№(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(М-бутил-Н-(4-триметиламониобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (4-trimethylammonobutyl) amino ) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(7-метокси-1,3бензЬдиоксол-5-ил)-1-(К№ди(М-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, Trams-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-butyl) aminocarbonylmethyl pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (Ν-6γτπΛ-Ν-(3хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 {(Ν-6γτπΛ-Ν- (3hydroxypropyl) amino ) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (М-4-хептил-Ь1-(4-флуоро-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 {(N-4-heptyl-L1- (4 -fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-[(К-бутил-М-(пропокси)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-N- (propoxy) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N-6yTHA-N-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- [2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-6yTHA-N- (trans) 4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 { (Ν-6γτπΛ-Ν-(4триметиламониобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 {(Ν-6γτπΛ-Ν- (4-trimethylammonobutyl) amino ) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

трамс,гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5ил)-1-(М,М-ди(М-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trams, gran-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5yl) -1- (N, N-di (N-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

трамс,траяс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5ил)-1-(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trams, trias-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1- (N-4-heptyl-N- (4-fluoro- 3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)-етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5ил)-1-[(М-бутил-14-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1 - [(N-butyl-14- (4-dimethylaminobutyl) amino ) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(3,3-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)-етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,К-ди(]\1-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (] (1-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(3,3-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-Ц(М-4-хептил-Ь1-(4-флуоро-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3benzodioxol-5-yl) -C (N-4-heptyl-L1- ( 4-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(2-(3,3-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- (2- (3,3-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(Ν-6γτπΛ-Ν - (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(4,4-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)-етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(№бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (No butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трам?-2-(2-(4,4-Д иметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Ν-4-χθπτπΛ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tram? -2- (2- (4,4-D imethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3benzodioxol-5-yl) -1 - [(Ν-4-χθπτπΛ -N- (4-yl-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(4,4-Диметил-2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N-6yTHA-N-(4диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (4,4-Dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-6yTHA-N- ( 4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, граяС2-(2’(1-Пропансултамил)етил)-4-(113-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мдибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, grayaS2- (2 '(1-Propansultamil) ethyl) -4- (1 1 3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, Mdibutilaminokarbonilmetil) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, rpawc-2-(2-(1 -Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N-4хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, 2- (2- (1-Propanesulfamyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-4heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) trans] amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-ЬЦЗ-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, 2- (2- (1-Propanesultamyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-N, 3-hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine- 3carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-М-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- (2- (1-Propanesulfamyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-N- (propoxy) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine trans -3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (Nбутил-Ь1-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-propanesulfamyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {(N-butyl-L1- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine -3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(\ -Пропансултамил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(М-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1-propanesulfamyl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (N-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(1-пропансултамил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[(М-4-хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (1-propanesultamyl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 - [(N-4-heptyl-N- (4-fluoro- 3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1 -пропансултамил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-бил)-1-[(М-бутил-И-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-propanesulfamyl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-yl) -1 - [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2-(1-Пропансултамил)етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5- ил)-1(М,1Ч-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, grams-2- (2- (1-propanesulfamyl) ethyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1 (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

транс, транс-2-{2-{\ -Пропансултамил)етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1 [(>М-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- {2 - {\ -Propansultamyl) ethyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1 [(> N -heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2-(1-пропансултамил)етил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1[(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, grams-2- (2- (1-propanesulfamyl) ethyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] - pyrrolidine 3-carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (N-4-хептилМ-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- {(N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3- methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(Ν-6γτπΛ-Ν (3-hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, траяс-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-6yTHA-N(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trias-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-6YTHA-N (propoxy) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine- 3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ц (Ν-6γτπΛ-Ν(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -C (Ν-6γτπΛ-Ν (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine- 3-carboxylic acid;

трамс,тра/я>2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,М-дибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trams, tr> 2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-dibutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

тра«с,грал/с-2-(2-(1-пиразолил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[ (Ν-4-χβπτπΛ-Ν-(4-флуоро-З-метилфенил) ами но) карбонил метил] пиролидин-3-карбонова киселина;tert, gr / s-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(Ν-4-χβπτπΛ-Ν- (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonyl methyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(1 -пиразолил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(14-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-trans, gran-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(14-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino ) carbonylmethyl] -pyrrolidine-

3-карбонова киселина;3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(1 -пиразолил)етил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1 -(N.Nдибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -1- (N-dibutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(\ -пиразолил)етил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1 { (N-4хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -1 {(N-4heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) ) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1 -пиразолил)етил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1 -{(Nбутил-14-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -1 - {(N-butyl-14- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2-оксазолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2-oxazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν, Ν-λη (πbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid;

транс, транс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-4хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-4heptyl-N- (4-fluoro-3- methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { (N-бутил1Ч-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 {(N-butyl N- (3-hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилЬ1-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl 1- (propoxy) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine -3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилЬ[-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, grams-2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl [- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl ] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (НК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- [2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl] ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(К-4-хептил-1Х-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-4-heptyl-1X- (4 -fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(Оксазол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-trans, trams-2- (2- (Oxazol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) ) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-

3- карбонова киселина;3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(5-Метилоксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (5-Methyloxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(5-Метилоксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-trans, gran-2- (2- (5-Methyloxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-

4- хептил-ЬЦ4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;4- heptyl-N, N-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(5-Метилоксазол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { (Nбутил-Т4-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (5-Methyloxazol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 {(N-butyl-T4- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl ] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(НК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-{(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1 - {(N-4-heptyl-N - (4 -fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

траяс,тра«с-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[(М-бутил-М-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;tras, tr-2- (2- (2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1 - [(M-butyl-N- (3 -hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2,5-Д иоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-{(К-бутил-Н-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2,5-Dooxypyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1 - {(N-butyl-N- (propoxy) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, тра«с-2-(2-(2,5-Д иоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[(№бутил-К-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (2,5-Dooxypyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1 - [(No. butyl-N- (4 -dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2,5-Диоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (n- butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(2,5-Д иоксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Ν-4-χθπτπΛ-Ν-(4-φΛγορο-3метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2,5-D ioxypyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1 - [(Ν-4-χθπτπΛ- N- (4-yl-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, траяс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-4хептил-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trias-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-4heptyl-N- (4-fluoro-3- methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилМ-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl N- (3-hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра/л>2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилМ-(пропокси)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl N- (propoxy) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-бутилМ-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (НК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (NK-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [ (М-4-хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил) амино) карбонилметил] пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-4-heptyl-N- (4 -fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс,транс-2-(2-(Пиридин-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(№бутил-1Ч-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyridin-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Пиримидин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyrimidin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N -di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Пиримидин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-4хептил-К-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyrimidin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-4heptyl-N- (4-fluoro-3- methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(Пиримидин-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Νбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (Pyrimidin-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(Ν -butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,Т4-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1,3-benzodioxol-4-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, T4-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-4-хептил-№-(4-флуоро-3-метилфенил) амино) карбонилметил] пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1,3-benzodioxol-4-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-4-heptyl-N- (4 -fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-{2-{\ ,3-бензодиоксол-4-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 [(Ь[-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- {2 - {1,2-benzodioxol-4-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(b [-butyl-N- (4- dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine3-carboxylic acid;

(28,ЗВ,43)2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М1М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(28, 3B, 43) 2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (M 1 N -di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid;

(28Ж48)-2-(212-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(ЧМди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 48H) -2- (2 1 2-Dimethylpent- (E) -3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-dimethyl (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid;

(28,ЗН,48)-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К,Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(28, 3H, 48) -2- (2,2-Dimethylpent- (E) -3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (K, H-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N or (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-(2-(2-Метоксифенокси)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина; или фармацевтично приемлива сол.(2S, 3R, 4S) -2- (2- (2-Methoxyphenoxy) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N or (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Най-предпочитани съединения от изобретението са избирани от групата, състояща се от:Most preferred compounds of the invention are selected from the group consisting of:

транс, транс-2-(2-(\ ,3-диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1, 3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, Ndi (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(2,2,-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-trans, trams-2- (2,2, -Dimethyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxole-

5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;5-yl) -1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-{\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[М-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - {1,2-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [[N-4heptyl-N- (2- methyl-3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(1 ,3-диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(11-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидиН‘3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1,3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (11- butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine N-3-carboxylic acid;

транс, грам>2-((2-Метоксифенокси)-метил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gram> 2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl-4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N, (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

тра«с,транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(КМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, грамс-2-(2-(1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-[(1Ч-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)аминокарбонилметил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, grams-2- (2- (1,3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1 - [(1 H -4-heptyl-M - (4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2,-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2, -Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,2,-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(КК-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2, -Dimethyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- (KK -di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N.Nди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl-4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N, (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid;

транс, транс-2-(2,2-Диметил-3- (Е)-пентенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Ь1,Ь1-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2-Dimethyl-3- (E) -pentenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (b1, b1-di (p-butyl) ) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(2-(2-пиридил)етил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2- (2-pyridyl) ethyl-4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-phen (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

(2S,3R,4S) -2-(2-(2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N.Nди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (К[,Ь[-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-(2-(2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)аминокарбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N4-heptyl-N - ( 4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-(] -пиразолил)етил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (] -pyrazolyl) ethyl-4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν, Ν-λη (πbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

(2R,3R,4S) -2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{((Nпропил-И-пентансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;(2R, 3R, 4S) -2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {((N-propyl-1-pentanesulfonyl) amino) ethyl] - pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(28,ЗП,48)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,К-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 48) -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2- (2,2-Dimethylpent- (E) -3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν, Νdi (p-butyl) ) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(28.3Р,48)-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Ь1,К-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(28.3P, 48) -2- (2,2-Dimethylpent- (E) -3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (b1, K-di ( n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N or (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid;

(2S,3R,4S) -2-(2-(2-Метоксифенил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2- (2- (2-Methoxyphenyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-fln (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid;

или фармацевтично приемлива тяхна сол.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Методите за получаване на съединенията от изобретението са показание схемиТ-ХУ.The methods of preparing the compounds of the invention are indicative of Schemes T-X.

Схема I илюстрира общата процедура за получаването на съединенията от изобретението, когато η и m са 0, Ζ е -СН2- и W е СО2Н. А β-кетоестер 1, където Е е нисш алкил или защитена карбокси група, реагира с нитровинилово съединение 2, в присъствието на основа (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-ен (DBU) или натриев диоксид или натриев хидроксид и подобни) в инертен разтворител като толуол, бензол, тетрахидрофуран или етанол и подобни. Кондензираният продукт 3 се редуцира (например хидриране с използуване Raney никел или платинов катализатор). Полученият амин се довежда до циклична форма като дихидропирол 4. Редукцията на 4 (например натриев цианоборхидрид или каталитично хидриране и подобни) в лек разтворител, като етанол или метанол и подобни, дава пиролидиновото съединение 5 като смес от цисцис, транс,транс и цис,транс продукти. Хроматографското разделяне отстранява цис-цис изомера , като остатъкът е смес от транс,транс, и цис,транс изомери, който по-нататък се доразработва. Цис-цис изомерът може да се епимеризира ( например, използувайки натриев етоксид в етанол) до получаване на транс, транс изомер, след което се продължава по описания по-долу начин. Нитропиролидинът се ацилира или сулфонилира с R3-X (R3 е R4-C(O)- или R6-S(O)2- и X е остатъчна група, като халогенид (CI е предпочитан) или X, взет заедно с R4-C(O)- или R6-S(O)2- образуват активиран естер, включващ естери или анхидридни производни на мравчената киселина, оцетната киселина и подобни, алкоксикарбонилни халогениди, N-хидроксисукцинимид, N-хидроксифталимид, Nхидроксибензотриазол, М-хидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид, 2,4,5трихлорфенол и подобни) или (2) алкилира се с R3-X , където X е остатъчна група (например X е халогенид ( например CI, Вг или I) или X е остатъчна група като сулфонат ( например мезилат, тозилат, трифлат и подобни)) в присъствието на основа като диизопропилов етиламин или триетиламин и подобни до получаване на N-производно на пиролидина 6, което все още е смес от транс,транс и цис,транс изомери. Хидролизата на естер β ( например с използуване на основа като натриев хидроксид в EtOH/H2O) селективно хидролизира транс, транс естера до получаване на смес от Z и β, които лесно се разделят.Scheme I illustrates a general procedure for the preparation of the compounds of the invention when η and m are 0, Ζ is -CH 2 - and W is CO 2 H. A β-ketoester 1, where E is a lower alkyl or protected carboxy group, reacts with nitrovinyl compound 2, in the presence of a base (e.g., 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene (DBU) or sodium dioxide or sodium hydroxide and the like) in an inert solvent such as toluene, benzene, tetrahydrofuran or ethanol and the like. The condensed product 3 is reduced (for example, hydrogenation using Raney nickel or a platinum catalyst). The resulting amine is reduced to a cyclic form such as dihydropyrrole 4. The reduction of 4 (e.g. sodium cyanoborohydride or catalytic hydrogenation and the like) in a light solvent such as ethanol or methanol and the like gives the pyrrolidine compound 5 as a mixture of cisis, trans, trans and cis. trans products. Chromatographic separation removes the cis-cis isomer, the remainder being a mixture of trans, trans, and cis-trans isomers, which is further elaborated. The cis-cis isomer may be epimerized (for example, using sodium ethoxide in ethanol) to give a trans, trans isomer, and then proceeded as described below. The nitropyrrolidine is acylated or sulfonylated with R 3 -X (R 3 is R 4 -C (O) - or R 6 -S (O) 2 - and X is a residual group such as halide (CI is preferred) or X taken together with R 4 -C (O) - or R 6 -S (O) 2 - form an activated ester comprising esters or anhydride derivatives of formic acid, acetic acid and the like, alkoxycarbonyl halides, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxybenzotriazotriazole N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxamide, 2,4,5trichlorophenol and the like) or (2) is alkylated with R 3 -X, where X is a residual group (for example X is a halide (e.g. CI, Br or I) il X is a residual group such as sulfonate (e.g. mesylate, tosylate, triflate and the like)) in the presence of a base such as diisopropyl ethylamine or triethylamine and the like to give the N-derivative of pyrrolidine 6, which is still a mixture of trans, trans and cis. trans isomers. Hydrolysis of ester β (for example, using a base such as sodium hydroxide in EtOH / H 2 O) selectively hydrolyzes the trans, trans esters to produce a mixture of Z and β, which are easily separated.

Схема II илюстрира обща процедура за получаването на съединения от изобретението, където η е 1, m е 0, Ze -СН2- и W е -СО2Н. Заместен бензилхлорид 9 реагира с литиев дитиан 10 в инертен разтворител като THF или диметоксиетан до получаване на алкилирания продукт 11. Анионът на съединението 11 се образува при използване на основа като п-бутиллитий, след което реагира с R^CHg-X ‘, където X' е остатъчна група като халогенид или сулфонат , до получаване на съединение 12. Защитената дитианова група се разцепва ( например с използуване на меркурисол във вода) доScheme II illustrates a general procedure for the preparation of compounds of the invention wherein η is 1, m is 0, Ze is -CH 2 - and W is -CO 2 H. Substituted benzyl chloride 9 is reacted with lithium dithian 10 in an inert solvent such as THF or dimethoxyethane to Preparation of the alkylated product 11. The anion of compound 11 is formed using a base such as n-butyllithium and then reacted with R4CHg-X ', where X' is a residual group such as halide or sulfonate to give compound 12. The protected the dithian group is cleaved (e.g. using mercurisol in water) to

получаване на кетонно съединение 13. Реакцията на кетона 13 с бензиламин и формалдехид дава кетонно пиперидиново съединение 14. Обработката на съединение 14 с активиран нитрил като триметилсилилов цианид, последвано от обработка с дехидратиращо средство като фосфорен оксихлорид, дава изомерни ене-нитрили 15. Редукцията на двойната връзка (например с използуване на натриев борхидрид) води до получаване на пиперидинилов нитрил 16. Хидролизата на нитрила с използуване на солна киселина в присъствието на защитен карбокси реагент (например алкилов алкохол) води до получаване на естер 1Z (където Е е защитена карбокси група. Дебензилирането чрез каталитично хидриране в кисела среда дава чисто пиперидиново съединение 13. Съединение 13 по-нататък се разработва по процедурата, описана в Схема I за съединение 5 до получаване на крайния продукт съединение 19.Preparation of ketone compound 13. Reaction of ketone 13 with benzylamine and formaldehyde yields a ketone piperidine compound 14. Treatment of compound 14 with nitrile activated such as trimethylsilyl cyanide, followed by treatment with a dehydrating agent such as phosphorous oxychloride, gives isomeric reductions the double bond (e.g. using sodium borohydride) results in piperidinyl nitrile 16. Hydrolysis of nitriles using hydrochloric acid in the presence of a protected carboxy reagent (e.g. alkyl alcohol) yields ester 1Z (where E is a protected carboxy group. Debenzylation by catalytic hydrogenation in an acidic medium gives pure piperidine compound 13. Compound 13 is further developed by the procedure described in Scheme I for compound 5 to give the final product compound 19.

Схема III илюстрира обща процедура за получаване на съединенията от изобретението, когато m и η са 0, Z е -С(О)- и W е -СО2Н. β-Кетоестер 23 (където Е е нисш алкил или защитена карбокси група) реагира с ахалоестер 21 ( където J е нисш алкил или защитена карбокси група и халогенът е бром, йод или хлор) в присъствието на основа като NaH или калиев трибутоксид или литиев диизопропиламид в инертен разтворител като THF или диметоксиетан до получаване на диестера 22. Обработването на съединение 22 с R3-NH2 и нагряване в оцетна киселина, дава цикличното съединение 23. Двойната връзка се редуцира ( например чрез каталитично хидриране с използуване на паладиев катализатор върху въглен или редукция с натриев цианоборхидрид) до получаване на пиролидон 24. Епимеризирането с натриев етоксид в етанол до получаване на желаната транс,транс конфигурация, последвано от хидролиза на естера с натриев хидроксид, води до получаването на желаната транс,транс карбонова киселина 25хScheme III illustrates a general procedure for the preparation of the compounds of the invention when m and η are 0, Z is -C (O) -, and W is -CO 2 H. β-Ketoester 23 (where E is a lower alkyl or protected carboxy group) is reacted with an achaloester 21 (where J is a lower alkyl or protected carboxy group and the halogen is bromine, iodine or chlorine) in the presence of a base such as NaH or potassium tributoxide or lithium diisopropylamide in an inert solvent such as THF or dimethoxyethane to afford the dieter compound 22 with R 3 -NH 2 and heating in acetic acid gives the cyclic compound 23. E the war bond is reduced (e.g. by catalytic hydrogenation using a palladium carbon catalyst or reduction with sodium cyanoborohydride) to obtain pyrrolidone 24. Epimerization with sodium ethoxide in ethanol to give the desired trans, trans configuration followed by ester hydrolysis hydroxide gives the desired trans, trans carboxylic acid 25x

Схема IV илюстрира обща процедура за получаване на съединения от изобретението, когато η е 0, m е 1, Z е -СН2- и W е -СО2Н. Транс,транс съединението Z, получено по Схема I, се подлага на хомологизация посредством Arndt-Eistert синтез. Крайният карбокси остатък се активира ( например чрез получаване на киселинен хлорид от тионилов хлорид) до получаване на съединение 52, където L е остатъчна група (в случая накиселинен хлорид L е CI). Съединение 52 се обработва с диазометан до получаване на диазокетонът 53. Прегрупирането в съединение 53 (например използувайки вода или алкохол и сребърен оксид или сребърен бензоат и триетиламин, или нагряване или фотолиза в присъствието на вода или алкохол) води до съединението на оцетната киселина 54 или до естер, който може да бъде хидролизиран. Съединения, при които m е от 2 до 6, могат да бъдат получени чрез повтаряне на по-горе описаният метод.Scheme IV illustrates a general procedure for the preparation of compounds of the invention when η is 0, m is 1, Z is -CH 2 - and W is -CO 2 H. Trans, the Z compound obtained by Scheme I is subjected to homologation by Arndt-Eistert synthesis. The final carboxy residue is activated (for example, by producing acid chloride from thionyl chloride) to give compound 52, where L is a residual group (in the case of acid chloride L is Cl). Compound 52 is treated with diazomethane to give the diazoketone 53. The rearrangement in compound 53 (e.g. using water or alcohol and silver oxide or silver benzoate and triethylamine or heating or photolysis in the presence of water or alcohol) results in the acetic acid compound 54 or to an ester that can be hydrolyzed. Compounds where m is from 2 to 6 can be prepared by repeating the above method.

Предпочитано изпълнение е показано на Схема V и VI. Бензоилов ацетат 26 реагира с нитровинилово бензодиоксолилово съединение 2Z , използувайки 1,8-диазобицикло [5.4.0] ундек-7-ен (DBU) като основа в толуол до получаване на съединение 28. Каталитичното хидриране с използуване на Raney никел води до редукция на нитрогрупата до амин и последваща циклизация до получаване на дихидропирол 29. Двойната връзка се редуцира с натриев цианоборхидрид като се стига до пиролидиново съединение 30, което е смес от цис-цис, транс,транс и цис,транс изомери. Чрез хроматография става отделяне на цис-цис изомера, остатъкът е смес от транс, транс и цис, транс изомери (31).A preferred embodiment is shown in Schemes V and VI. Benzoyl acetate 26 reacts with the nitrovinyl benzodioxolyl compound 2Z using 1,8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) as the base in toluene to give compound 28. Catalytic hydrogenation using Raney nickel results in the reduction of nitro group to amine and subsequent cyclization to give dihydropyrrole 29. The double bond is reduced with sodium cyanoborohydride to give pyrrolidine compound 30, which is a mixture of cis-cis, trans, trans and cis, trans isomers. Chromatography separates the cis-cis isomer, the residue is a mixture of trans, trans and cis, trans isomers (31).

Схема VI илюстрира последващото разработване до транс,транс изомер. Сместа (31) от транс,транс и цис,транс пиролидини, описана в Схема IV , реагира с N-пропилов бромацетамид в ацетонитрил в присъствието на етилдиизопропиламин до получаване на алкилираното пиролидиново съединение 32, все още като смес от транс, транс и цис, транс изомери. Натриев хидроксид във воден разтвор на етанол хидролизира етиловия естер на транс,транс съединението, но не реагира с етиловия естер на цис, транс съединението, така че става възможно разделянето на транс, транс карбоновата киселина 33 от цис, транс естера 34.Scheme VI illustrates the subsequent development to a trans, trans isomer. The mixture (31) of trans, trans and cis, trans pyrrolidines described in Scheme IV, was reacted with N-propyl bromacetamide in acetonitrile in the presence of ethyldiisopropylamine to give the alkyl pyrrolidine compound 32, still as a mixture of trans, trans and cis, trans isomers. Sodium hydroxide in aqueous ethanol solution hydrolyzes the ethyl ester of the trans, trans compound but does not react with the ethyl ester of the cis, trans compound so that separation of trans, trans carboxylic acid 33 from cis, trans ester 34 is possible.

Схема VII илюстрира получаването на специфично пиперидилово съединение. Бензодиоксолиловият метилхлорид 35 реагира с литиевия дитиан 36 до получаване на алкилираното съединение 3Z. Обработката на съединение 37 с 4-метоксибензилов хлорид в присъствието на литиев диизопропиламид дава съединение 38. Разцепването на защитената дитианова група при използуване на меркурисол във воден разтвор дава кетона 39. Обработката на 39 с бензиламин и формалдехид води до получаване на кетопиперидина 40. Съединение 40 се обработва с триметилсилилов цианид и след това с фосфорен оксихлорид като се получава ене-нитрил под формата на смес от изомери 41. Редукцията на двойната връзка с натриев борхидрид дава пиперидинилов нитрил 42 . Хидролизата със солна киселина в присъствието на етанол дава етиловия естер 43. Защитената N-бензилова група се отделя чрез каталитично хидриране до получаване на чистото пиперидиново съединение 44 . По-нататък съединение 44 се обработва по процедурата, описана в Схема V за съединение 31 до образуване на N-производното на карбоновата киселина 45.Scheme VII illustrates the preparation of a specific piperidyl compound. Benzodioxolyl methyl chloride 35 was reacted with lithium dithian 36 to give the alkylated compound 3Z. Treatment of compound 37 with 4-methoxybenzyl chloride in the presence of lithium diisopropylamide gives compound 38. Cleavage of the protected dithian group using mercurisol in aqueous solution yields ketone 39. Treatment of 39 with benzylamine and formaldehyde results in ketopiperidine 40. is treated with trimethylsilyl cyanide and then phosphorous oxychloride to give enenitrile as a mixture of isomers 41. Reduction of the double bond with sodium borohydride gives piperidinyl nitrile 42. Hydrolysis with hydrochloric acid in the presence of ethanol gives ethyl ester 43. The protected N-benzyl group is removed by catalytic hydrogenation to give the pure piperidine compound 44. Further, compound 44 is treated by the procedure described in Scheme V for compound 31 to form the N-carboxylic acid derivative 45.

Предпочитано изпълнение на метода, показан в Схема III, е показан на Схема VIII. 4-Метоксибензоилацетата .48 (където Е е нисш алкил или защитена карбокси група) реагира с бензодиоксолилов α-бромацетат 4Z (където Е е нисш алкил или защитена карбокси група) в присъствието на NaH в THF до получаване на диестера 48 . При обработване на съединение 48 с етоксипропиламин и нагряване в оцетна киселина се получава цикличното съединение 49. Двойната връзка се редуцира чрез каталитично хидриране, в присъствието на катализатор паладий върху въглен до получаване на пиролидон 59. Епимеризирането с натриев етоксид в етанол води до получаване на желаната транс,транс конфигурация, след което се провежда хидролиза на естера с натриев хидроксид и се достига до желаната транс,транс карбонова киселина 51.A preferred embodiment of the method shown in Scheme III is shown in Scheme VIII. 4-Methoxybenzoyl acetate .48 (where E is a lower alkyl or protected carboxy group) is reacted with benzodioxolyl α-bromoacetate 4Z (where E is a lower alkyl or protected carboxy group) in the presence of NaH in THF to give the diester 48. By treating compound 48 with ethoxypropylamine and heating in acetic acid, the cyclic compound 49 is obtained. The double bond is reduced by catalytic hydrogenation in the presence of palladium on carbon catalyst to give pyrrolidone 59. Epimerization with sodium ethoxide to give ethanol produces trans, trans configuration, followed by hydrolysis of the ester with sodium hydroxide and reaching the desired trans, trans carboxylic acid 51.

Схема IX илюстрира получаването на съединения, при които η е 0, Ζ е -СН2-, a W е различен от карбонова киселина. Съединение 55 , което може да се получи по процедурите, описани в Схема IV, се превръща (например чрез създаване условие, за пептидно свързване, като N-метилморфолин, EDCI и HOBt, в присъствието на амоняк или друг амид, осигуряващ реакциите) в карбоксамида 56. Карбоксамида се дехидратира (например с използуване на фосфорен оксихидрид в пиридин) до получаване на нитрила 5Z. Нитрила 5Z, при стандартните за образуване на тетразол условия (натриев азид и триетиламинхидрохлорид или триметилсилилизид и калаен оксид), реагира до получаване на тетразол 58. Алтернативно, нитрила 5Z реагира с хидрокилсаминхидрохлорид в присъствието на основа (например калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидроксид, триетиламин, натриев метоксид или NaH) в разтворител като DMF.DMSO или диметилацетамид до получаване на амидоксим 59. Амидоксимът 59 позволява да се проведе реакция с метилов или етилов естер на хлормравчената киселина в конвенционален органичен разтворител (като хлороформ, метиленхлорид, диоксан, THF, ацетонитрил или пиридин) в присъствието на основа (например триетиламин, пиридин, калиев карбонат и натриев карбонат) като се получава О-ацилно съединение. Нагрявайки Оацилов амидоксим в инертен разтворител (като бензол, толуол, ксилол, диоксан THF, дихлоретан или хлороформ и подобни) се достига до циклизация и съединение 8Q. Алеративно, съединението 59 реагира с тионилов хлорид в инертен разтворител (например хлороформ, дихлорметан, диоксан, THF и подобни), при което се получава оксатиадиазола 81.Scheme IX illustrates the preparation of compounds wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, and W is other than carboxylic acid. Compound 55, which can be obtained by the procedures described in Scheme IV, is converted (e.g. by creating a peptide binding condition, such as N-methylmorpholine, EDCI and HOBt, in the presence of ammonia or other amide providing the reactions) to the carboxamide 56. The carboxamide is dehydrated (for example using phosphorus oxyhydride in pyridine) to give nitrile 5Z. Nitrile 5Z, under standard tetrazole formation conditions (sodium azide and triethylamine hydrochloride or trimethylsilylide and tin oxide), is reacted to produce tetrazole 58. Alternatively, nitrile 5Z is reacted with hydroxylsaminhydrochloride in the presence of carboxylic acid, caratriate, carboxate, , triethylamine, sodium methoxide or NaH) in a solvent such as DMF.DMSO or dimethylacetamide to give amidoxime 59. The amidoxime 59 allows reaction with methyl or ethyl ester of hydrochloric acid in a cond. ntsionalen organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, dioxane, THF, acetonitrile or pyridine) in the presence of a base (e.g. triethylamine, pyridine, potassium carbonate and sodium carbonate) to give an O-acyl compound. Heating the Oacyl amidoxime in an inert solvent (such as benzene, toluene, xylene, dioxane THF, dichloroethane or chloroform and the like) results in cyclization and compound 8Q. Alleratively, compound 59 is reacted with thionyl chloride in an inert solvent (e.g. chloroform, dichloromethane, dioxane, THF and the like) to give oxathiadiazole 81.

Схема X илюстрира получаването на съединения, в които R3 е ацилметиленова група. Карбонова киселина 82 (където R4 е дефиниран тук по-рано) се обработва с оксалилхлорид в разтвор на метиленхлорид, съдържащ известно количество катализатор Ν,Ν-диметилформамид, до получаване на киселинен хлорид. Обработката на киселинния хлорид с излишък от етеричен диазометан води до получаване на диазокетон, който се третира с безводен HCI в диоксан до получаване на а-хлоркетона 83. Пиролидиновият естер 5, където Е е нисш алкил или защитена карбокси група , получен по Схема I, се алкилира с а-хлорокетона 63 до получаване на алкилиран пиролидин 84. Премахването на карбокси-защитата (например чрез хидролиза на алкилов естер с използуване на литиев или натриев хидроксид в етанол-вода) води до алкилираната пиролидинова киселина 85.Scheme X illustrates the preparation of compounds wherein R 3 is an acylmethylene group. Carboxylic acid 82 (where R 4 is defined herein before) is treated with oxalyl chloride in a solution of methylene chloride containing a known amount of Ν, Ν-dimethylformamide catalyst to give acid chloride. Treatment of the acid chloride with excess of essential diazomethane yields diazoketone which is treated with anhydrous HCl in dioxane to give the α-chloroketone 83. The pyrrolidine ester 5, where E is a lower alkyl or protected carboxy group obtained according to Scheme I, is alkylated with the α-chloro ketone 63 to give alkylated pyrrolidine 84. Removal of the carboxy protection (for example, by hydrolysis of an alkyl ester using lithium or sodium hydroxide in ethanol-water) results in the alkylated pyrrolidic acid 85.

Схема XI илюстрира получаването на „обърнати амиди и сулфонамиди. Карбокси защитеният пиролидин 5, получен по Схема I, реагира с двуфункционалното съединение X-Re-X , където R8 е алкилен, a X е остатъчна група ( например халид, където Вг е предпочитан) до получаване на Nалкилираното съединение ββ. Обработката на ββ с амин (R20NH2), довежда до вторичен амин 6Ζ. Този амин (67) може да реагира с активирано ацилно съединение ( например R4-C(O)-CI), след което се премахва карбоксизащитата (например, хидролиза на естер или хидриране на частта, съдържаща бензил) до получаване на амида 68. Алтернативно, аминът 6Z може да реагира с активирано сулфонилово съединение (например R6-S(O)2Cl), след което се премахва карбокси-защитата (например хидролиза на естер или хидриране на частта, съдържаща бензил) до получаване на сулфонамид 69.Scheme XI illustrates the preparation of 'inverted amides and sulfonamides. The carboxy protected pyrrolidine 5 prepared according to Scheme I is reacted with the two-function compound XR is -X, where R 8 is alkylene and X is a residual group (eg halide, where Br is preferred) to give the alkylated compound ββ. Treatment of ββ with an amine (R20NH2) results in a secondary amine 6Ζ. This amine (67) can be reacted with an activated acyl compound (e.g., R 4 -C (O) -Cl), and then carboxyprotection (e.g., hydrolysis of an ester or hydrogenation of the benzyl-containing moiety) is removed to give the amide 68. Alternatively, the amine 6Z may be reacted with an activated sulfonyl compound (e.g., R 6 -S (O) 2 Cl) and then the carboxy protecting agent (e.g. hydrolysis of the ester or hydrogenation of the benzyl-containing moiety) is removed to yield sulfonamide 69.

Схема XII илюстрира метод за синтез на пиролидини чрез циклоприсъединяване от типа [3+2] на азометинов илид към акрилат. Показано е, че общи структури, като тази на съединение ZQ се присъедияват към ненаситени естери като 71 до получаване на пиролидини от типа на съединение Z2. (O.Tsuge, S. Kanemasa, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T.Yamada, K. Matsuda, J.Org. Chem. 52 2523-30 (1987), и S. Kanemasa , K. Skamoto, 0. Tsuge, Bull .Chem. Soc. Jpn. β2 1960-68 (1989)). Характерен пример, също така, е показан на Схема XII. Силилиминът Z3 реагира с акрилатът 74 в присъствието на триметилсилилов трифлат и тетрабутиламониев флуорид до получаване на желаният пиролидин_75 като смес от изомери. Този метод може да се модифицира за получаване на Nацетамидни производни директно чрез реакцията на 73 и 74 с подходящ бромацетамид (например дибутилов бромацетамид) в присъствието на тетрабутиламониев йодид и цезиев флуорид до получаване на съединение 76.Scheme XII illustrates a method for the synthesis of pyrrolidines by cyclic coupling of the type [3 + 2] of azomethine ylide to acrylate. General structures such as that of compound ZQ have been shown to attach to unsaturated esters such as 71 to give pyrrolidines of the compound Z2 type. (O.Tsuge, S. Kanemasa, Chem. Lett. 1131-4 (1983), O. Tsuge, S. Kanemasa, T.Yamada, K. Matsuda, J.Org. Chem. 52 2523-30 (1987). and S. Kanemasa, K. Skamoto, 0. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. β2 1960-68 (1989). A typical example is also shown in Scheme XII. Silylimin Z3 is reacted with acrylate 74 in the presence of trimethylsilyl triflate and tetrabutylammonium fluoride to give the desired pyrrolidine-75 as a mixture of isomers. This method can be modified to obtain the Acetamide derivatives directly by reaction of 73 and 74 with the appropriate bromoacetamide (e.g. dibutyl bromoacetamide) in the presence of tetrabutylammonium iodide and cesium fluoride to give compound 76.

Схема XIII илюстрира метод за получаване на енантиомерно чистия пиролидин 80, който може по-нататък да се разработи до азотпиролидин. Междинният рацемичен пиролидинов естер 77 (например получен по процедурата, описана в Схема V) е защитен Вос-азот (например чрез обработка с Вос2О) след което естерът се хидролизира (например с използуване на натриев или литиев хидроксид в етанол и вода) до получаване на t-бутилкарбамоилпиролидинкарбонова киселина Z8. Карбоновата киселина се превръща в нейната (+)-цинхонинова сол, която може да рекристализира (например от етилов ацетат и хексан или хлороформ и хексан) до получаване на диастероизометрично чиста сол. Тази диастероизометрично чиста сол може да бъде неутрализирана (например с натриев карбонат или лимонена киселина) до достигане на енантиометрично чиста карбонова киселина Z9. Защитата на азотпиролидинът може да бъде отстранена (например с използуване на трифлуороцетна киселина) и естерът се трансформира при употреба на етанолсолна киселина до получаване на солта SQ. Алтернативно етанолсолната киселина може да се използува за разцепване на защитената група и образуване на естер в един етап. По-нататък азотпиролидинът може да се разработи (например чрез третиране с дибутиламид на бромацетамид в ацетонитрил в присъствието на диизопропилетиламин) до получаване на оптически активното съединение 31. Използуването на (-)-цинхонин ще даде енантиомера-антипод.Scheme XIII illustrates a process for the preparation of enantiomerically pure pyrrolidine 80, which can be further developed to nitropyrrolidine. The racemic pyrrolidine ester 77 (e.g. obtained by the procedure described in Scheme V) is protected Boc-nitrogen (e.g. by treatment with Boc 2 O) after which the ester is hydrolyzed (e.g. using sodium or lithium hydroxide in ethanol and water) to Preparation of t-butylcarbamoylpyrrolidinecarboxylic acid Z8. Carboxylic acid is converted to its (+) - cinchonine salt, which can recrystallize (eg from ethyl acetate and hexane or chloroform and hexane) to give a diastereoisometrically pure salt. This diastereoisometrically pure salt can be neutralized (eg with sodium carbonate or citric acid) to reach the enantiometrically pure carboxylic acid Z9. The protection of nitropyrrolidine can be removed (for example by using trifluoroacetic acid) and the ester transformed using ethanol hydrochloric acid to give the salt SQ. Alternatively, ethanol hydrochloric acid can be used to cleave the protected group and form an ester in one step. Further, nitrogen pyrrolidine can be developed (for example, by treatment with dibutylamide of bromoacetamide in acetonitrile in the presence of diisopropylethylamine) to give the optically active compound 31. The use of (-) - cynonine will yield the enantiomer-antipode.

Схема XIV описва друга процедура за получаване на пиролидини. Пиролидините могат да се синтезират с използуването на азометинилидно циклоприсъединяване към акрилатно производно като описаното от Cottrell, I.F., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). По такъв начин азометинилидния прекурсор 82 ( където R55 е водород или метил) се кондензира със заместения акрилат 83( в който R2 е както описания тук, а Rse е нисш алкил) в кисела среда до получаване на заместения пиролидин 84 . Защитената N-група може да се отдели (например чрез хидриране на Nбензилова група ) до получаване на 85, което може да се алкилира при условията, описани по-горе, до създаване на N-заместения пиролидин_83 . Стандартната хидролиза на естера 86 води до получаването на пиролидинкарбоновата киселина 8Z.Scheme XIV describes another procedure for the preparation of pyrrolidines. Pyrrolidines can be synthesized using an azomethinylidene cycloaddition to an acrylate derivative as described by Cottrell, IF, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5: 1091-97 (1991). The azomethinylid precursor 82 (where R 55 is hydrogen or methyl) is thus condensed with the substituted acrylate 83 (wherein R 2 is as described herein and Rse is lower alkyl) in acidic medium to give the substituted pyrrolidine 84. The protected N-group can be separated (for example by hydrogenation of the N-benzyl group) to give 85, which can be alkylated under the conditions described above to produce N-substituted pyrrolidine-83. Standard hydrolysis of ester 86 results in pyrrolidinecarboxylic acid 8Z.

Предпочитан метод е показан на Схема XV. Нитровиниловото съединение (88) реагира с бета-кето естера 89 в присъствието на основа като натриев етоксид и подобни или триалкиламин като триетиламин или диизопропилетиламин и подобни или амидин като DBU и подобни, в инертен разтворител като THF, толуол, DMF, ацетонитрил, етилов ацетат, изопропилов ацетат или метиленхлорид и подобни , при температура от около 0° С до около 100° С за време от около 15 минути до цяла нощ , като се получава съединението 9Q. Редукцията на нитрогрупата последвана от циклизация се осъществява например чрез каталитично хидриране с водород, под налягане от около една атмосфера до над 300 p.s.i. в продължение на около 1 час до около 1 ден, на съединението 9Q в инертен разтворител като THF, етилов ацетат, толуол, етанол, изопропанол, DMF или ацетонитрил и подобни, използувайки катализатор на хидрирането като Raney никел, паладий върху въглен, платинов катализатор като платиниев оксид, платина върху въглен или платина върху алуминий и подобни, или родиев катализатор като родий върху въглен или родий върху алуминий и подобни , при което се получава междинния нитрон 91а или смес от нитрона 91а и имина 91Ь. Реакционната смес, състояща се от нитрон или нитрон/иминна смес се обработва с киселина като трифлуороцетна киселина или оцетна киселина, или сярна киселина, или фосфорна киселина, или метансулфонова киселина и подобни, след което хидрирането продължава до получаване на пиролидиновото съединение 92 като цис,цис изомер. Епимеризацията при С-3 се осъществява чрез обработване на съединение 92 с основа като натриев етоксид, калиев t-бутоксид, литиев tбутоксид или калиев t-амилоксид и подобни, или триалкиламин като триетиламин или диизопропилетиламин и подобни, или амидин като DBU и подобни, в инертен разтворител като етанол, етилов ацетат, изопропилов ацетат, THF, толуол или DMF и подобни, при температура от около -20° С до около 120° С до получаване на транс,транс съединението 93. Самото съединение 93 може по избор да бъде сведено до енантиомери посредством реакция с X-R3. Практически чист (т.е. поне 95% от желания изомер) оптически активен (+)-изомер на съединението 93 се получава чрез обработка на смес от (-ь)-изомера и (-)-изомера на съединение 93 с S-(+)бадемена киселина, D-винена киселина или D-дибензоилвинена киселина и подобни, в инертен разтворител като ацетонитрил, етилов ацетат, изопропилов ацетат, етанол или изопропанол и подобни. (+)-Изомерът 93 селективно кристализира като сол, при което (-)-изомерът остава в разтвора. Алтернативно, практически чист (т.е. поне 95% от желания изомер) оптически активен (-)-изомер на съединение 93 може селективно да бъде изкристализиран при реакция на сместа от (+)-изомера и (-)-изомера 93 с L-винена киселина, L-дибензоилвинена киселина или L-пироглутаминова киселина и подобни , при което (-ь)-изомера на съединение 93 остава в разтвора.A preferred method is shown in Scheme XV. The nitrovinyl compound (88) is reacted with the beta-keto ester 89 in the presence of a base such as sodium ethoxide and the like or trialkylamine such as triethylamine or diisopropylethylamine and the like or amidine such as DBU and the like, in an inert solvent such as THF, toluene, DMF, acetonitrile , isopropyl acetate or methylene chloride and the like, at a temperature from about 0 ° C to about 100 ° C for about 15 minutes to overnight to give compound 9Q. The reduction of the nitro group followed by cyclization is accomplished, for example, by catalytic hydrogenation with hydrogen, under pressure from about one atmosphere to over 300 psi for about 1 hour to about 1 day, of compound 9Q in an inert solvent such as THF, ethyl acetate, toluene. ethanol, isopropanol, DMF or acetonitrile and the like, using a hydrogenation catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon, platinum catalyst such as platinum oxide, platinum on carbon or platinum on aluminum and the like, or rhodium catalyst as rhodium peak in carbon or rhodium on aluminum and the like to give intermediate nitron 91a or a mixture of nitron 91a and imine 91b. The reaction mixture consisting of a nitron or a nitron / imine mixture is treated with an acid such as trifluoroacetic acid or acetic acid or sulfuric acid or phosphoric acid or methanesulfonic acid and the like, then hydrogenation is continued to give the pyrrolidine compound 92 as cis, cis isomer. Epimerization at C-3 is accomplished by treating compound 92 with a base such as sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium t-butoxide or potassium t-amyloxide and the like, or trialkylamine such as triethylamine or diisopropylethylamine and the like, or amidine such as DBU and the like, in DBU an inert solvent such as ethanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, THF, toluene or DMF and the like, at a temperature from about -20 ° C to about 120 ° C to give a trans, trans compound 93. The compound 93 itself can be optionally reduced to the enantiomers by reaction with XR 3 . A virtually pure (i.e., at least 95% of the desired isomer) optically active (+) isomer of compound 93 is obtained by treating a mixture of the (-b) -isomer and (-) isomer of compound 93 with S- ( +) almond acid, D-tartaric acid or D-dibenzoyltartaric acid and the like, in an inert solvent such as acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, ethanol or isopropanol and the like. The (+) - isomer 93 selectively crystallizes as a salt, with the (-) - isomer remaining in solution. Alternatively, a practically pure (i.e., at least 95% of the desired isomer) optically active (-) - isomer of compound 93 can be selectively crystallized upon reaction of a mixture of (+) - isomer and (-) - isomer 93 with L -tartaric acid, L-dibenzoyltartaric acid or L-pyroglutamic acid and the like, wherein the (-b) -isomer of compound 93 remains in solution.

Съединение 93 (рацемично или оптически активно) реагира с X-R3, (където X е остатъчна група (например халогенид или сулфонат) и R3 е порано дефинирана), като се използува основа като диизопропилетиламин, триетиламин, натриев бикарбонат или калиев карбонат и подобни, в инертен разтворител като ацетонитрил, THF, толуол, DMF или етанол и подобни, при температура от около 0° С до около 100° С до образуване на междинния естер 94. Естерът може да бъде изолиран или превърнат in situ в карбонова киселина (95), прилагайки условията на хидролиза с основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид и подобни в разтворител като етанол-вода или THF-етанол и подобни.Compound 93 (racemic or optically active) is reacted with XR 3 , (where X is a residual group (e.g. halide or sulfonate) and R 3 is early defined) using a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, sodium bicarbonate or potassium carbonate, and the like. in an inert solvent such as acetonitrile, THF, toluene, DMF or ethanol and the like, at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C to form the intermediate ester 94. The ester can be isolated or converted in situ to carboxylic acid (95) , applying hydrolysis conditions with a base such as sodium chi droxide or potassium hydroxide and the like in a solvent such as ethanol-water or THF-ethanol and the like.

По-детайлно описание на получаването на някои специфични аналози е дадено в Схеми XVI-XXI. Алифатни β-кетоестери (Схема XVI) могат да бъдат получени чрез добавяне на мед-катализатор на Grignard реактив (например пропилмагнезиев бромид) в ненаситен естер, например, етилов 3,3-диметилакрилат. Полученият естер се подлага на хидролиза, например с натриев хидроксид във воден разтвор на алкохол и се хомолизира по модела на степенно разлагане до съответния β-кетоестер, например чрез активация с използуване на карбонилдиимидазол и кондензация с магнезо62 етоксималонат. Алтернативно, олефиновите β-кетоестери могат да се получат чрез Claisen прегрупиране на съответните алилови алкохоли;A more detailed description of the preparation of some specific analogues is given in Schemes XVI-XXI. Aliphatic β-ketoesters (Scheme XVI) can be prepared by adding a Grignard reagent copper catalyst (e.g. propylmagnesium bromide) to an unsaturated ester, e.g., ethyl 3,3-dimethylacrylate. The resulting ester is subjected to hydrolysis, for example with sodium hydroxide in an aqueous solution of alcohol, and homologated by the stepwise degradation model to the corresponding β-ketoester, for example by activation using carbonyl diimidazole and condensation with magneso62 ethoximalonate. Alternatively, olefin β-ketoesters may be prepared by Claisen rearrangement of the corresponding allyl alcohols;

хидролиза и хомолиза по описания по-горе метод дава желаният βкетоестер.hydrolysis and homolysis by the method described above gives the desired β ketoester.

N-алкил-О-алкилови бромохидроксамати се получават съгласно Схема XVII, N-Вос-О-алкилов хидроксамин се алкилира с алкилов халогенид, например използувайки натриев хидрид като основа; двойната връзка се редуцира селективно, например с използуване на водород и паладиев катализатор. След отстраняване на защитената Вос група, например с TFA, се провежда ацилиране на получения амин, например с използуване на бромацетилов бромид.N-alkyl-O-alkyl bromohydroxamates are prepared according to Scheme XVII; N-Boc-O-alkyl hydroxamine is alkylated with alkyl halide, for example using sodium hydride as the base; the double bond is selectively reduced, for example, using hydrogen and a palladium catalyst. After removal of the protected Boc group, for example with TFA, acylation of the resulting amine is carried out, for example using bromoacetyl bromide.

Описаните в Схема XVI β-кетоестери могат да се превърнат в пиролидинови производни по начина, представен в Схема XVIII. Въвежда се Michael добавка върху нитростиреново производно и се осъществява катализа с основа, например DBU или калиев t-бутоксид; резултантният продукт се хидрира, например с използване на Raney Nickel като катализатор, до получаване на имин, който по-нататък се редуцира, например с прилагане на натриев цианоборхидрид и контролиране на pH. Получава се обща смес от изомери , в която транс, транс е предпочитан.The β-ketoesters described in Scheme XVI may be converted to pyrrolidine derivatives in the manner presented in Scheme XVIII. A Michael admixture on a nitrostyrene derivative is introduced and catalysis is carried out with a base such as DBU or potassium t-butoxide; the resultant product is hydrogenated, for example using Raney Nickel as a catalyst, to give an imine, which is further reduced, for example by applying sodium cyanoborohydride and controlling pH. A general mixture of isomers is obtained in which trans, trans is preferred.

Схема XIX описва няколко възможности за разлагане на рацемичните пиролидини, описани по-горе. Обработката с хирална киселина, например (8)-(+)-бадемена киселина, може да доведе до кристално производно, което може по-нататък да се обогати чрез прекристализация. Солта може да се измие с основа за екстрахиране на разтворимото вещество и възстановяване на оптически активният пиролидинов продукт. Алтернативно, аминоестерът може да бъде N-защитен (например с Вос-анхидрид) и хидролизиран (например с натриев хидроксид) до получаване на съответната N-защитена аминокиселина. Активирането на киселината, например като пентафлуорофенилов естер, последвано от свързване с хирален нерецемичен оксазолидононов анион, осигурява съответнитеScheme XIX describes several degradation possibilities of the racemic pyrrolidines described above. Treatment with a chiral acid, for example (8) - (+) - almond acid, can give rise to a crystalline derivative, which can be further enriched by recrystallization. The salt may be washed with a base to extract the solute and recover the optically active pyrrolidine product. Alternatively, the amino ester may be N-protected (e.g. with Boc anhydride) and hydrolyzed (e.g. with sodium hydroxide) to yield the corresponding N-protected amino acid. Activation of the acid, such as pentafluorophenyl ester, followed by coupling with a chiral non-racemic oxazolidinone anion, provides the corresponding

Им ацилоксазолидинонови диастереомери които могат да се разделят хроматографски. Алкохолизата на такъв ацилоксазолидинонов диастереомер, последвана от разцепване на защитената N-група, възстановява оптически обогатен аминоестер. Подобна трансформация може да бъде осъществена чрез свързване на защитена аминокиселина с хирален нерецемичен аминоалкохол. След хроматографско разделяне на получените диастеро-мери, амида се разцепва и защитената група се отделя като се получава оптически обогатен продукт.They have acyloxazolidinone diastereomers which can be separated chromatographically. The alcoholysis of such an acyloxazolidinone diastereomer followed by cleavage of the protected N-group restores the optically enriched amino ester. Such transformation can be accomplished by binding a protected amino acid to a chiral non-racemic amino alcohol. After chromatographic separation of the resulting diastereomers, the amide is cleaved and the protected group is separated to give an optically enriched product.

Оптически активните аминоестери, получени както е описано по-горе, могат да се алкилират (Схема XX) с различни електрофили, например дибутилов бромацетамид, М-бутил,М-алкоксилов бромацетамид, N-(4хептил-М-(3-метил-4-флуорофенил) бромацетамид или ЩП-хидроксиалкил)N-алкил халоацетамид. Хидролизата на получения естер, например с използуване на натриев хидроксид във воден разтвор на алкохол, осигурява продукта.The optically active amino esters obtained as described above can be alkylated (Scheme XX) with various electrophiles, for example dibutyl bromoacetamide, N-butyl, N-alkoxyl bromoacetamide, N- (4heptyl-N- (3-methyl-4) -fluorophenyl) bromoacetamide or N, N-hydroxyalkyl) N-alkyl haloacetamide. Hydrolysis of the resulting ester, for example using sodium hydroxide in an aqueous solution of alcohol, provides the product.

За един специален клас електрофили, М-(П-хидроксиалкил)-Малкилови халоацетамиди, са възможни по-нататъшни трансформации на алкилирания продукт (Схема XXI). Активирането (например използувайки метансулфонилхлорид) на алкохола, последвано от заместване с халоген (например, използувайки литиев бромид), осигурява съответния халогенид. Заместването на халогенида с амин, например диметиламин, води до получаването на съответния аминоестер, който може да се хидролизира както бе описано по-горе, до получаването на продукта.For a particular class of electrophiles, N- (N-hydroxyalkyl) -Malkyl haloacetamides, further transformations of the alkylated product are possible (Scheme XXI). Activation (for example using methanesulfonyl chloride) of alcohol followed by substitution with halogen (for example, using lithium bromide) provides the corresponding halide. Substitution of the halide with an amine, for example dimethylamine, results in the corresponding aminoester, which can be hydrolyzed as described above, to yield the product.

II

СХЕМА ISCHEME I

СО2ЕCO 2 F

СОзЕSOZE

Смес от v Цис-Цис Транс-Транс Цис-ТрансMixture of v Cis-Cis Trans-Trans Cis-Trans

X-R3 XR 3

S COjES COjE

СО2НCO 2 H

Транс-ТрансTrans-Trans

Смес от | Транс-ТрансMixture of Trans-Trans

Цис-ТрансCis-Trans

СО2Е gCO 2 E g

Цис-ТрансCis-Trans

((

СХЕМА IISCHEME II

СХЕМА IIISCHEME III

СОгЕSOGE

Ra R a

Хал ο = CI, Bn или: .1Hal ο = CI, Bn or: .1

СОгЕSOGE

Трайc-ТрайαTrajc-Trajα

67 СХЕМА IV 67 SCHEME IV Λ Λ zR3with R 3 *-cu _ * -cu _ /-N —R2“V-Ri/ -N - R 2 “V-Ri s CO2Hwith CO 2 H 0J 0 J 4 4 z z 52 52 ' ' ch2n2 ch 2 n 2 R3 R3 Λ Λ χ—N R2-\>-R, iχ — N R 2 - \> - R, i R2-<>-Rl I R 2 - <> - Rl I ''‘COjH '' 'COjH 0' 0 ' chn2 chn 2 54 54 53 53

СХЕМА VSCHEME V

Смес от 2Mixture of 2

Цис-ЦисCis-Cis

Транс-Транс Цис-ТрансTrans-Trans Cis-Trans

Х'_” разделянеX'_ ”division

Цис-Цис + Смес от Транс-Транс и Цис-ТранеCis-Cis + A mixture of Trans-Trans and Cis-Trane

СХЕМА. VISCHEME. VI

,0 j^NHCaH;, 0 j ^ NHCaH;

Транс-ТрансTrans-Trans

Г0· оCOOEtG 0 · oCOOEt

Цис-Транс £Cis-Trans £

СХЕМА VIISCHEME VII

CCu · X) — CCuQ аь ~ 4 CCu · X) - CCuQ ab ~ 4

ОМе OMeOMe OMe

4Q4Q

VII -продължениеVII - continuation

ОМеOMe

СХЕМА VIIISCHEME VIII

Трана-ТранаTrana-Trana

СХЕМА IX SCHEME IX zR3with R 3 zR’z R ' y—N R2-O-R1 __ y — N R2-O-R1 r~H R2-\>-Rt r ~ H R 2 - \> - R t (CH2)m a(CH 2 ) m a —► 2 (CHa)m 1—► 2 (CHa) m 1 1 CO4H1 CO 4 H CONH2 CONH 2 s s Si I Si I zR’z R ' X X y-N R2—X.^A-RiyN R 2 - X. ^ A-Ri r-N Ra-xJ-R, r-N Ra-xJ-R, (СНг)(п (CnG) (n (CH2)m 1(CH 2 ) m 1 A A CN CN n^nh n ^ nh n=n n = n SL FIG

.J.J

ННН·IUU ·

£2£ 2

СХЕМА XSCHEME X

£1£ 1

СХЕМА XISCHEME XI

СО2ЕCO 2 F

RaRa

RB-NHR»R B -NHR »

СХЕМА. XIISCHEME. XII

СХЕМА XIIISCHEME XIII

1. BocjO1. BocjO

2. N*OH. EtOH2. N * OH. EtOH

HaOHaO

W 2ZW 2Z

.(+) ЦИНХОНИН(+) CINCHONINE

2. Рекриетали- s ация от EiOAe/хексан2. Recovery of EiOAe / hexane

>. Afc»CO3 но ЕЮН>. Afc »CO 3 but EYN

(♦) il(♦) il

7-87-8

СХЕМА XIVSCHEME XIV

^ОМе^ OMe

SLFIG

TFA, СН2С12 TFA, CH 2 Cl 2

СОгЯввCONS

R2 R 2

Н2 Pd(OH)2/CH 2 Pd (OH) 2 / C

ИзВгIzv

BU4NI ' Nat илиBU4NI 'Nat or

CH3CNCH3CN

CO2R56CO2R56

UOH EtOH, Н20UOH EtOH, H 2 O

SLFIG

СХЕМА XVSCHEME XV

СХЕМА XVIISCHEME XVII

NaHNaH

R-XR-X

HzHz

Pd-CPd-C

O BocN' <About BocN '<

II

RR

TEA BiCHjCOBrTEA BiCHjCOBr

СХЕМА XVIIISCHEME XVIII

DBU DBU н2 n 2 NaBHjCN NaBHjCN Λ Uv V Uv ИЛИК01Ви ILIK01You Ra-Ni Ra-Ni pH4-5 pH4-5 EtOOC EtOOC кат, \ cat, \

СХЕМА. XIXSCHEME. XIX

рацемат (S)-(+)· бадемена киселина рекрист-ия неутЬ-иянracemate (S) - (+) · almond acid recrystalline neut-yian

единичен енантиомерsingle enantiomer

1. EDAC. Fs<peHC*y1. EDAC. F s <peHC * y

N-< 1. NaOMe,N- <1. NaOMe,

1. Boc20 MeOH1. Boc 2 0 MeOH

2. NaOH З.рааделАне 2. TFA диастеромери’2. NaOH treatment 2. TFA diastereomers'

единичен енантиомерsingle enantiomer

рацематthe racemate

единичен енантиомер.single enantiomer.

СХЕМА XXSCHEME XX

ΟΟ

BsJkyR,BsJkyR,

R2 NaOHR 2 NaOH

NR,R2 NR, R 2

Нз'0-ψ. χζ^>ψ.Hz'0-ψ. χζ ^> ψ.

Η3'σψ. Η 3 ′ σ ψ.

СХЕМА XXISCHEME XXI

Съединения, които се използуват като междинни при получаването на съединения от изобретението са:Compounds to be used as intermediates in the preparation of compounds of the invention are:

където η е 0 или 1;where η is 0 or 1;

m е от 0 до 6;m is from 0 to 6;

W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R10 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, (η) (ο)W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 10 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R 16 , (η) (ο)

и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (К-алканоил-1Ч-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJiRbJN-Rcc- , където Re» е арил иЛи арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един от двата радикала R, и R2 е различен от водород;and R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (R aJiRbJN-Rcc-, wherein Re 1 is aryl or OR arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one of the two radicals R 1 and R 2 is other than hydrogen;

или тяхна сол;or a salt thereof;

или съединение с формула:or a compound of formula:

където η е 0 или 1;where η is 0 or 1;

m е от 0 до 6;m is from 0 to 6;

W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (Ь) -РО3Н2, (с) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16,W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R ie , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R 16 ,

и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един от двата радикала R, и R2 е различен от водород; или негова сол;and R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Ra a) (Rbb) N-Rcc-, wherein R aa is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one of the two radicals R 1 and R 2 is other than hydrogen; or a salt thereof;

Предпочитани междинни съединения включват съединенията с формула (ΙΙΐχ (IV) и (V), където теО или 1;Preferred intermediates include compounds of formula (ΙΙΐχ (IV) and (V) where teO or 1;

W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група, a R1 и R2 са като дефинираните по-горе; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, and R 1 and R 2 are as defined above; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof.

Специално предпочитани междинни съединения са съединенията с формула (III), (IV) и (V), където η и m са 0;Particularly preferred intermediates are compounds of formula (III), (IV) and (V), wherein η and m are 0;

W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group;

и R1 е (I) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (νϊ) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-Nалкил)-аминоалкил и (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси или халоген; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.and R 1 is (I) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (νϊ) pyridyl, (vii) furanyl, or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4methoxyphenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, hydroxyphenyl, 44-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy (ix) arylalkyl, ( ) Aryloxyalkyl, (xi) heterocyclic (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-Nalkil) -aminoalkil and (xiii) alkilsulfonilamidoalkil and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl , 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy or halogen; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof.

Други съединения, които са използувани като междинни за получаване на съединения от изобретението, са:Other compounds that are used as intermediates for the preparation of compounds of the invention are:

(VI)(VI)

HMM* където η е 0 или 1;HMM * where η is 0 or 1;

m е от 0 до 6;m is from 0 to 6;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

Q е остатъчна група;Q is a residual group;

W е (a)-C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (1) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 . където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, ноW is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (1) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 . where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O) R ie , but

о (П) (0) но он (Р) (q) (Ο (S) (t) (U)o (P) (0) but it (P) (q) (Ο (S) (t) (U)

ΟΟ

II

илиor

и Rt и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (И-алканоил-Малкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaMRbtJN-Rcc- , където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един от двата радикала R, и R2 е различен от водород;and R t and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Ra aMRbtJN-Rcc-, wherein R ^ is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, with the proviso that one of the two radicals R, and R 2 is other than hydrogen;

или тяхна сол;or a salt thereof;

или съединение с формула:or a compound of formula:

(VII) R5b - Q(VII) R 5b - Q

Γ NΓ N

илиor

R, (VIII) където η е 0 или 1;R, (VIII) where η is 0 or 1;

m е от 0 до 6;m is from 0 to 6;

Rsb е алкилен;R sb is alkylene;

Q е остатъчна група;Q is a residual group;

W е (a) -C(O)2-G .където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2.W is (a) -C (O) 2 -G. Where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 .

(c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, ’ (d)-CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (ί) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R1B е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rw, но(c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, '(d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f ) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (ί) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 1B is lower alkyl , haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O) R w , but

(П)(P)

он (Р) (q) (Г)he (P) (q) (D)

и Rd и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламино-карбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- . където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един или двата от R, и R2 са различни от водород;and R d and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino karbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil , hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and ( Raa) (Rbb) N-Rcc-. wherein R aa is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one or both of R 1 and R 2 is other than hydrogen;

или тяхна сол;or a salt thereof;

Предпочитани междинни съединения включват съединения с формула (VI), (VII) и (VIII), където m е 0 или 1;Preferred intermediates include compounds of formula (VI), (VII) and (VIII), wherein m is 0 or 1;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

Q е остатъчна група;Q is a residual group;

W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group;

и R, и R2 са дефинирани по-горе;или практическичист (+)- или (-)-изомер от тях.and R 1 and R 2 are as defined above, or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof.

Специално предпочитани са съединенията с формула (VI), (VII) и (VIII), където пит едновременно са 0;Particularly preferred are the compounds of formula (VI), (VII) and (VIII), wherein the pits are simultaneously 0;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

Q е остатъчна група;Q is a residual group;

W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group;

и R, е (I) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (N-алканоил-Малкил)аминоалкил и (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.and R1 is (I) lower alkyl, (H) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4methoxyphenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, hydroxyphenyl, 4-b-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocycle (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-alkyl) aminoalkyl and (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, , 4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof.

Други съединения, които са използувани като междинни за получаване на съединения от изобретението, са:Other compounds that are used as intermediates for the preparation of compounds of the invention are:

(IX) където η е 0 или 1; m е от 0 до 6;(IX) where η is 0 or 1; m is from 0 to 6;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

Μ*Μ *

Rgoa θ водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;R8aa is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl;

W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R18 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино,W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 18 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino,

онhe

и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-Иалкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaMRtJN-Rcc- , където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един или двата от R, и R2 са различни от водород;and R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-Ialkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Raa MRtJN-Rcc-, wherein R ^ is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, with the proviso that one or both of R, and R 2 are other than hydrogen;

или тяхна сол;or a salt thereof;

или съединение с формула:or a compound of formula:

илиor

където пе0или1; m е от 0 до 6;wherein n is 1 or 1; m is from 0 to 6;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

R20a е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;R 20a is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl;

W е (a) -C(O)2-G .където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където Rv е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16,W is (a) -C (O) 2 -G. Where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R v is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R 16 ,

HQ (ο) (ρ) (Γ)HQ (ο) (ρ) (Γ)

ΟΟ

OHOH

ΝΗΝΗ

Ν.Ν.

и R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкиА, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (Ν-ηλκθηοηλ-Νалкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc· . където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, при условието, че един или двата от R, и R2 са различни от водород;and R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, tsikloalkilalkiA, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Ν-ηλκθηοηλ-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Raa ) (Rbb) N-Rcc ·. wherein R 1 is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one or both of R 1 and R 2 are other than hydrogen;

или негова сол;or a salt thereof;

Предпочитани междинни съединения са съединенията с формула (IX), (X) и (XI), където m е 0 или 1;Preferred intermediates are compounds of formula (IX), (X) and (XI), wherein m is 0 or 1;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

R;,^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;R1 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl;

W е (a) -C(O)2-G .където G е водород или защитена карбокси група, и R, и R2 са като дефинираните по-горе; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.W is (a) -C (O) 2 -G. Where G is hydrogen or a protected carboxy group, and R and R 2 are as defined above; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof.

Специално предпочитани междинни съединения са съединенията с формула (IX), X) и (XI), където пит едновременно са 0;Particularly preferred intermediates are the compounds of formula (IX), X) and (XI), wherein the pits are simultaneously 0;

R5b е алкилен;R 5b is alkylene;

Raoa е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;Raoa is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl;

W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група;W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group;

и е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4метоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидрокси-фенил, 4-1-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)-аминоалкил и (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил,1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофурнаил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-)-изомер от тях.and is (i) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4- fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4methoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-hydroxy-ethoxy-phenyloxymethyl 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) het otsikal (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-N-alkyl) -aminoalkil and (xiii) alkilsulfonilamidoalkil and R 2 is a substituted or unsubstituted 1,3benzodioksolil, 7-methoxy-1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl , 8methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofurnyl, 4methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof.

Гореизложеното може да бъде разбрано по-добре чрез дадените подолу примери, които са представени за илюстрация и не са предназначени да ограничават обхвата на изобретателската идея. По-долу се използват следните абревиатури: Вос за три-бутилоксикарбонил, Cbz за бензилоксикарбонил, DBU за 1,8-диазобицикло[ 5.4.0]ундек-7-ен, EDCI за 1(З-диметиламинопропил-З-етилкарбодиимидхидрохлорид, EtOAc за етилов ацетат, EtOH за етанол, HOBt за 1-хидроксибензотриазол, Et3N триетиламин, TFA за трифлуороцетна киселина и THF за тетрахидрофуран.The foregoing can be better understood by the following examples which are provided by way of illustration and are not intended to limit the scope of the inventive idea. The following abbreviations are used below: Boc for tri-butyloxycarbonyl, Cbz for benzyloxycarbonyl, DBU for 1,8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene, EDCI for 1 (3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EtOAc for ethyl acetate, EtOH for ethanol, HOBt for 1-hydroxybenzotriazole, Et 3 N triethylamine, TFA for trifluoroacetic acid and THF for tetrahydrofuran.

ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕEXAMPLES FOR PREPARATION

Пример 1 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселинаExample 1 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 1АExample 1A

Етилов 2-(4-метоксибензоил)-4-нитрометил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)бутира1Ethyl 2- (4-methoxybenzoyl) -4-nitromethyl-3- (1,3-benzodioxol-5-yl) butyric acid

Към етилов (4-метоксибензоил)ацетат (23.0 г, 0.104 мола), получен по метода на Krapcho et al., Org. Syn. 4Z, 20 (1967) и 5-(2-нитровинил)-1,3бензодиоксол (17.0 г, 0.088 мола), разтворен в 180 мл толуол, с нагряване до 80° С и при разбъркване се добавят 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ене (DBU, 0.65 г). Сместа се нагрява до пълно разтваряне на началната нитросуровина. Разтвора се разбърква без нагряване още 30 минути, след което се добавят допълнително 0.65 г DBU. Разбърква се още 45 минути и чрез тънкослойна хроматография (5% етилов ацетат в метиленхлорид) се установява отсъствие на началната нитросуровина. Добавят се 200 мл толуол и органичната фаза се измива със солна киселина и разтвор на NaCI. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат, след което се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира чрез силикагел и елюира със смес хексан-етилов ацетат 3:1 до получаване на 21.22 г от желания продукт като смес от изомери и 9.98 г възстановен етилов (4-метоксибензоил)ацетат.To ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate (23.0 g, 0.104 mol) obtained by the method of Krapcho et al., Org. Syn. 4Z, 20 (1967) and 5- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxole (17.0 g, 0.088 mol) dissolved in 180 ml of toluene, heated to 80 ° C and 1.8-diazabicyclo was added with stirring [5 , 4.0] undec-7-ene (DBU, 0.65 g). The mixture was heated to complete dissolution of the starting nitro feed. The solution was stirred without heating for another 30 minutes, then an additional 0.65 g of DBU was added. The mixture was stirred for a further 45 minutes and the absence of the starting nitro feed was detected by thin layer chromatography (5% ethyl acetate in methylene chloride). 200 ml of toluene are added and the organic phase is washed with hydrochloric acid and NaCl solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with a 3: 1 hexane-ethyl acetate mixture to give 21.22 g of the desired product as a mixture of isomers and 9.98 g of reduced ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate.

Пример 1ВExample 1B

Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5-дихидро-ЗН-пирол^Ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4,5-dihydro-3H-pyrrole

Съединението, получено от Пример 1А (21 г), в 500 мл етанол, се хидрира при 4 атмосфери налягане на водород и катализатор Raney никел 2800 (51 г). ( Преди това Raney никела се измива три пъти с етанол.) Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтвора се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира през силикагел и се елюира с 8.5 % етилов ацетат в метиленхлорид, като се получават 12.34 г от желания продукт.The compound obtained from Example 1A (21 g) in 500 ml of ethanol was hydrogenated under 4 atmospheres of hydrogen pressure and a Raney Nickel 2800 catalyst (51 g). (Previously, Raney nickel was washed three times with ethanol.) The catalyst was removed by filtration and the solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with 8.5% ethyl acetate in methylene chloride to give 12.34 g of the desired product.

Пример 1СExample 1C

Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пирОАИДИН.-3карбоксилат) като смес от цис-иислранс.транси иислранс-нзъмъонEthyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrOAIDINE-3-carboxylate) as a mixture of cis -isransyltransylismonone

Съединението, получено съгласно Пример 1В (11.89 г, 0.324 мола) се разтваря в 27 мл тетрахидрофуран и 54 мл етанол. Добавят се натриев цианоборхидрид (2.35 г, 0.374 мола) и 5 мг бромкрезолзелено. Към този син разтвор се добавя на капки разтвор на концентрирана солна киселина в етанол в съотношение 1:2 в такова количество, че цветът на разтвора да стане и се запази светложълто-зелен. След като жълтият цвят остане устойчив без да е необходимо добавяне на солна киселина, разтвора се разбърква допълнително 20 минути. Разтворът се концентрира под вакуум, след което се фракционира между хлороформ и воден разтвор на калиев бикарбонат. Органичната фаза се отделя, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира през силикагел и елюира с етилов ацетат-хексан в съотношение 85:15 до получаване на 5.96 г смес от 64 % транс,транссъединение и 34 % цис, транс-съединение. По-нататък се провежда елюиране с чист етилов ацетат, като се получават 0.505 г неопределено твърдо вещество, последвано от 3.044 г чисто цис,нис-съединение.The compound obtained according to Example 1B (11.89 g, 0.324 mol) was dissolved in 27 ml of tetrahydrofuran and 54 ml of ethanol. Sodium cyanoborohydride (2.35 g, 0.374 mol) and 5 mg of bromocresol-green were added. To this blue solution was added dropwise a solution of concentrated hydrochloric acid in ethanol in a ratio of 1: 2 in such a quantity that the color of the solution turned and kept light yellow-green. After the yellow color remained stable without the need to add hydrochloric acid, the solution was stirred for an additional 20 minutes. The solution was concentrated in vacuo, then fractionated between chloroform and aqueous potassium bicarbonate. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate-hexane at 85:15 to give 5.96 g of a mixture of 64% trans, trans compound and 34% cis trans compound. It was further eluted with pure ethyl acetate to give 0.505 g of an undetermined solid, followed by 3.044 g of pure cis, n-compound.

Пример 1D транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселинаExample 1D Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Смес от 64% транс,транс- и 34% цис, транс-пиролидини (сместа, получена от Пример 1С) (5.72 г, 15.50 ммола), етилдиизопропиламин (4.20 г , 32.56 ммола) и N-пропилбромацетамид (3.42 г,19.0 ммола), получен по метода на Weaver W.E. и Whaley, W.M., J.Amer.Chem. Soc., 69; 515 (1947), в 30A mixture of 64% trans, trans- and 34% cis, trans-pyrrolidines (mixture obtained from Example 1C) (5.72 g, 15.50 mmol), ethyldiisopropylamine (4.20 g, 32.56 mmol) and N-propyl bromacetamide (3.42 g, 19.0 mmol) ) obtained by the Weaver WE method and Whaley, W.M., J.Amer.Chem. Soc., 69; 515 (1947), at 30

100 мл ацетонитрил, се нагрява при 50° С в продължение на 1 час. Разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в толуол, смесва се с разтвор на калиев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 7.16 г продукт под формата на смес от транс, транс- и цис, транс- етилови естери.100 ml of acetonitrile was heated at 50 ° C for 1 hour. The solution was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in toluene, mixed with potassium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 7.16 g of the product as a mixture of trans, trans and cis, trans-ethyl esters.

Тази смес се разтваря в разтвор на 50 мл етанол и 15 мл вода, съдържаща 5.00 г натриев хидроксид и се разбърква три часа при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, след което се добавят 60 мл вода. Сместа се екстрахира с етер до отделяне на нереагиралия цис, транс- етилов естер. Водната фаза се обработва със солна киселина до слабо помътняване. По-нататък се извършва неутрализация с оцетна киселина до получаване на непречистен киселинен продукт. Този продукт се филтрува и пречиства чрез разтваряне в тетрахидрофуран, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и изкристализира от етер до получаване на 3.230 г от съединението в заглавието, температура на топене 151-153 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.49 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H ), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.20 ( d, J=16 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J=10 Hz,1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8 Hz, J=1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 7.02 (d, J=1 Hz, 1H),7.40 (d, J = 9 Hz, 2H).This mixture was dissolved in a solution of 50 ml ethanol and 15 ml water containing 5.00 g sodium hydroxide and stirred at room temperature for three hours. The solution was concentrated in vacuo, then 60 ml of water were added. The mixture was extracted with ether to remove unreacted cis, trans-ethyl ester. The aqueous phase is treated with hydrochloric acid until slightly cloudy. Further, neutralization with acetic acid is carried out to give a crude acidic product. This product was filtered and purified by dissolving in tetrahydrofuran, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and crystallized from ether to give 3.230 g of the title compound, mp 151-153 ° C. Ή NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.49 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95-3.20 ( m, 4H), 3.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H ), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1) Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 2 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1{аминокарбонилмет.ил)7пиролидин-3-карбонова киселинаExample 2 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 {aminocarbonylmethyl) 7-pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използва методът, описан в Пример 1D, 300 мг от сместа, съдържаща 64% транс,транс- и 34% цис,транс- пиролидини (получена вUsing the method described in Example 1D, 300 mg of the mixture containing 64% trans, trans- and 34% cis, trans-pyrrolidines (obtained in

Пример 1С), 220 мг диизопропилетиламин и 184 мг йодоацетамид реагират при 45 °C в 1 мл ацетонитрил до получаване на 291 мг смес на транс, транс- и цис, транс- N-алкилирани естери. Една част (270 мг) се хидролизира с 200 мг NaOH в 1 мл вода и 3 мл етанол; за отделянето на нереагиралият цис, транс- етилов естер се използува екстракция с хлороформ.Example 1C), 220 mg of diisopropylethylamine and 184 mg of iodoacetamide were reacted at 45 ° C in 1 ml of acetonitrile to give 291 mg of a mixture of trans, trans and cis, trans-N-alkylated esters. One portion (270 mg) was hydrolyzed with 200 mg NaOH in 1 ml water and 3 ml ethanol; chloroform extraction is used to separate unreacted cis, trans-ethyl ester.

101101

Процедурите по отделянето и пречистването, описани в Пример 1D, се използват за получаване на 134 мг от съединението в заглавието; температура на топене 246-248 °C. *Н NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2.61 (d, J =16 Hz, 1H), 2.71 (t, J=9 Hz, 1H), 2.90 (t, J=9 Hz, 1H ), 2.98 (d, J=16 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m , 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz,1H), 6.00 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.90 (d, J=8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H).The separation and purification procedures described in Example 1D were used to obtain 134 mg of the title compound; mp 246-248 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 2.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.00 ( s, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H).

Пример 3 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол--5-ид)г1г(4г флуорбензил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 3 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxole-5-yl) -1g (4d fluorobenzyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

По метода, описан в Пример 1D, 300 мг от сместа, съдържаща 64 % транс,транс- и 34% цис,транс-пиролидини (смес, получена по Пример 1С), 220мг диизопропилетиламин и 185 мг 4-флуорбензилов бромид при стайна температура реагират в продължение на 3 часа с 1 мл ацетонитрил до получаване на 387 мг смес от транс, транс- и цис, rpawc-N-алкилирани естери. Една част (360 мг) се хидролизира с 250 мг NaOH в 1 мл вода и 4 мл етанол до получаване на 160 мг от съединението в заглавието под формата на аморфен прах. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.74 (t, J=9Hz, 3H), 2.95 (t, J=7 Hz, 1H), 2.98 ( d, J=14 Hz, 1H ), 3.07 (dd, 9 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.70 (d, J=9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=14 Hz,1H), 3.81 (s, 3H), 5.92 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.207.25 (Μ, 1H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H).According to the method described in Example 1D, 300 mg of the mixture containing 64% trans, trans- and 34% cis, trans-pyrrolidines (mixture prepared according to Example 1C), 220 mg diisopropylethylamine and 185 mg 4-fluorobenzyl bromide at room temperature were reacted for 3 hours with 1 ml of acetonitrile to give 387 mg of a mixture of trans, trans- and cis-prep-N-alkyl esters. One portion (360 mg) was hydrolyzed with 250 mg NaOH in 1 ml water and 4 ml ethanol to give 160 mg of the title compound as an amorphous powder. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 2.74 (t, J = 9Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.07 (dd, 9 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.92 (s, 3H) ), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H). 7.207.25 (Μ, 1H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 4 гранс.транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2етоксиетил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 4 Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2ethoxyethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

По метода, описан в Пример 1D, 300 мг от сместа, съдържаща 64 % транс,транс- и 34% циртранс-пиролидини (смес, получена по Пример 1С), 220мг диизопропилетиламин и 152 мг 2-брометилов етер се кипят под обратен хладник с 1.5 мл ацетонитрил в продължение на 3 часа (температураAccording to the procedure described in Example 1D, 300 mg of the mixture containing 64% trans, trans and 34% zircon-pyrrolidines (the mixture obtained according to Example 1C), 220 mg diisopropylethylamine and 152 mg 2-bromoethyl ether were refluxed with 1.5 ml of acetonitrile for 3 hours (temperature

102 на нагряване 95 °C) до получаване на 346 мг смес на транс, транс- и цис, транс-естери. Хидролизата с 250 мг NaOH в 1 мл вода и 3 мл етанол осигуряват 140 мг от съединението в заглавието; т. топене 88-90 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J=7 Hz, 3H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 6H), 3.67 (d, J=10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9 Hz, 2H).102 (95 ° C) to give 346 mg of a mixture of trans, trans and cis, trans esters. Hydrolysis with 250 mg of NaOH in 1 ml of water and 3 ml of ethanol provided 140 mg of the title compound; mp 88-90 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 2H). 3.38-3.55 (m, 6H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (m , 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 5 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1ч[2г пропоксиетил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 5 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1h [2d propoxyethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

По метода, описан в Пример 1D, 520 мг от сместа, съдържаща 64 % транс, транс- и 34% цис, транс-пиролидини (смес, получена по Пример 1С), 364 мг диизопропилетиламин, 50 мг калиев йодид и 350 мг 2хлоретилпропилов етер реагират при 125 °C с 0.5 мл ацетонитрил в продължение на 4 часа до получаване на 517 мг от сместа транс, транс- и цис,транс - естери. Една част (500 мг) се подлага на хидролиза с 315 мг NaOH в 1 мл вода и 4 мл етанол до получаване на 225 мг от съединението в заглавието под формата на аморфен прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.53 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.30 (d, J=7 Hz, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J=9 Hz, 2H).By the method described in Example 1D, 520 mg of the mixture containing 64% trans, trans- and 34% cis, trans-pyrrolidines (the mixture obtained according to Example 1C), 364 mg of diisopropylethylamine, 50 mg of potassium iodide and 350 mg of 2-chloroethyl propyl ether reacted at 125 ° C with 0.5 ml of acetonitrile for 4 hours to give 517 mg of the trans, trans- and cis-trans esters mixture. One part (500 mg) was hydrolyzed with 315 mg of NaOH in 1 ml of water and 4 ml of ethanol to give 225 mg of the title compound as an amorphous powder. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.53 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.28-2.41 (m, 1H), 2.71-2.83 (m. 1H), 2.92-3.08 (m, 2H), 3.30 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9 Hz) , 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 6 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(2^ метоксиетокси)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 6 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (2 ^ methoxyethoxy) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 6АExample 6A

Етилов транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат юзEthyl trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Към чистото цис,цис-съединение, получено съгласно Пример 1С (3.02 г) и разтворено в 10 мл етанол, се добавят 20 капки 21% разтвор на натриев етоксид в етанол. Реакционната смес се подлага на кипене под обратен хладник през нощта, като през това време се проверява чрез тънкослойна хроматография за отсъствие на изходната суровина. NaOEt се неутрализира с HCI в етанол и разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкът се усвоява от толуол и се екстрахира с калиев бикарбонат във вода. Толуолът се изсушава над натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаване на 2.775 от съединението в заглавието, което се пречиства чрез TLC (етилов ацетат)To the pure cis, cis compound prepared according to Example 1C (3.02 g) and dissolved in 10 ml of ethanol, was added 20 drops of a 21% solution of sodium ethoxide in ethanol. The reaction mixture was refluxed overnight, during which time it was checked by thin layer chromatography for the absence of the starting material. NaOEt was neutralized with HCl in ethanol and the solution was concentrated in vacuo. The residue is taken up in toluene and extracted with potassium bicarbonate in water. The toluene was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2.775 of the title compound which was purified by TLC (ethyl acetate)

Пример 6В транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-б_ензодиоксол-5-ил)--_1 -[2-(2г метоксиетокси)етил] -пиролидин-3-карбонова киселинаExample 6B Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-6-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилага методът, описан в Пример 1D, 250 мг от съединението, получено съгласно Пример 6А, 150 мг 2-(2-метоксиетокси)етилов бромид и 175 мг диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил се нагряват при 100°С три часа до получаване на 229 мг транс, транс-естер. Една част (200 мг) се хидролизира с 125 мг NaOH в 1 мл вода и 2 мл етанол до получаване на 151 мг от съединението в заглавието като аморфен прах. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) б 2.9-3.9 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (d, J=10 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.79 (d, J=8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9 Hz, 2H).Applying the method described in Example 1D, 250 mg of the compound obtained according to Example 6A, 150 mg of 2- (2-methoxyethoxy) ethyl bromide and 175 mg of diisopropylethylamine in 1 ml of acetonitrile were heated at 100 ° C for three hours to obtain 229 mg trans, trans ester. One part (200 mg) was hydrolyzed with 125 mg of NaOH in 1 ml of water and 2 ml of ethanol to give 151 mg of the title compound as an amorphous powder. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) b 2.9-3.9 (m, 13H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.79 (d , J = 8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 7 траяс,траяс-2-(4-Метоксифенил) -4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[.2r42r пиридил)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 7 Trias, Trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(2r42r pyridyl) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено съгласно Пример 6А (250 мг), 2-винилпиридин (355 мг) и една капка оцетна киселина се разтварят в 2-метоксиетанол и се разбъркват при 100°С в продължение на 2.5 часа. Добавя се толуол и разтвора се промива с разтвор на калиев бикарбонат. Изсушава се надThe compound obtained according to Example 6A (250 mg), 2-vinylpyridine (355 mg) and one drop of acetic acid were dissolved in 2-methoxyethanol and stirred at 100 ° C for 2.5 hours. Toluene was added and the solution was washed with potassium bicarbonate solution. Dry over

104 калиев бикарбонат и се концентрира под вакуум. Към разтвора се добавя още толуол и отново се концентрира. Това се извършва до отстраняване на миризмата от 2-винилпиридин. Остатъкът се усвоява от горещ хептан, филтрува се за отделяне на малкото количество неразтворени примеси и се концентрира под вакуум до получаване на 225 мг междинен естер. Естерът се хидролизира по метода, описан в Пример 1D и се получават 202 мг от съединението в заглавието като дихидрат; т. на топене 77-80 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.8-3.3 (m, 6Н), 3.55-3.70 (m, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 3.99 (d, J =10 Hz, 1H), 5.92 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.40 (d, J=4 Hz, 1H).104 potassium bicarbonate and concentrated in vacuo. More toluene was added to the solution and concentrated again. This is done until the odor has been removed from 2-vinylpyridine. The residue was taken up in hot heptane, filtered to remove a small amount of undissolved impurities and concentrated in vacuo to give 225 mg of intermediate ester. The ester was hydrolyzed by the method described in Example 1D to afford 202 mg of the title compound as the dihydrate; mp 77-80 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 2.8-3.3 (m, 6H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.20 (d , J = 9 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H).

Пример 8 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-илМ(морфолин-4-викарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 8 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl N (morpholine-4-carbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към съединението, получено съгласно Пример 6А (300 мг) и 164' мТ триетиламин, разтворен в 2 мл метиленхлорид и охладен в ледена баня, се добавят 146 мг 1-морфолинкарбонилов хлорид. Сместа се разбърква три часа при стайна температура. Добавя се толуол и разтвора се промива с разтвор на калиев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на междинен естер. Естерът се хидролизира по метода, описан в Пример 1D до получаване на 288 мг от съединението в заглавието; т. на топене 244-246 °C. 1Н NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 2.96 (dd, J=12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.10 (d, J=10 Hz,1H), 5.99 (d, J=1Hz, 2H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.87(d, J=9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (d, J=9 Hz, 2H).To the compound obtained according to Example 6A (300 mg) and 164 'mT triethylamine dissolved in 2 ml of methylene chloride and cooled in an ice bath was added 146 mg of 1-morpholinecarbonyl chloride. The mixture was stirred at room temperature for three hours. Toluene was added and the solution was washed with potassium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an intermediate ester. The ester was hydrolyzed by the method described in Example 1D to give 288 mg of the title compound; mp 244-246 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 2.96 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.40-3.60 ( m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.85 (m, 3H), 5.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1 Hz, 2H), 6.80-6.90 (m. 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 9 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5+1лЕ1(бутиламинокарбонил)-пиролидин-З-карбонова киселинаExample 9 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxole-5 + 1E1 (butylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

105105

Съединението, получено съгласно Пример 6А (300 мг), се разтваря в 2 мл тетрахидрофуран и се охлажда в ледена баня, след което към него се добавят 88 мг бутилов изоцианат. След престой при стайна температура 40 минути към сместа се добавя толуол и разтвора се концентрира под вакуум до получаване на междинен естер. Естерът се хидролизира по метода, описан в Пример 1D до получаване на 232 мг от съединението в заглавието; т. на топене 220-221 °C. 1Н NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 0.78 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10 (секстет, J=7 Hz, 2H), 1.22 (квинтет, J=7 Hz, 2H), 2.78-3.05 (m, 3H), 3.403.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.93 (d, J=9 Hz,1H), 5.80 (t, широко, J =7Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.88(d, J=9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.12 (d, J =19 Hz, 2H).The compound obtained according to Example 6A (300 mg) was dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath followed by the addition of 88 mg of butyl isocyanate. After standing at room temperature for 40 minutes, toluene was added to the mixture and the solution was concentrated in vacuo to give an intermediate ester. The ester was hydrolyzed by the method described in Example 1D to give 232 mg of the title compound; mp 220-221 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.22 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 2.78 -3.05 (m, 3H), 3.403.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.80 (t, broad , J = 7Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1Hz, 1H), 7.12 (d, J = 19 Hz, 2H) ).

Пример 10 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4метоксифениламинокарбонил)-3-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението, получено съгласно Пример 6А (300 мг), се обработва с 133 мг 4-метоксифенилов изоцианат по процедурата, описана в Пример 9. Полученият естер се хидролизира с NaOH по метода, описан в Пример 1D до получаване на 279 мг от съединението в заглавието.; т. на топене 185-187 °C. Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 3.23 (dd, J=12 Hz, 13 Hz, 13.55-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 5.06 (d, J=10Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.72 (d, J=9 Hz, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6.92 (d, J=9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9 Hz, 2H).Example 10 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4methoxyphenylaminocarbonyl) -3-pyrrolidine-3-carboxylic acid The compound obtained according to Example 6A (300 mg) was treated with 133 mg of 4-methoxyphenyl isocyanate according to the procedure described in Example 9. The resulting ester was hydrolyzed with NaOH by the method described in Example 1D to give 279 mg of the title compound; mp 185-187 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 3.23 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 13.55-3.68 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.50-4.65 (m , 1H), 5.06 (d, J = 10Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H). 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 11 транс, тр<анс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодийкСол-5-ил)-1ацетилпиролидинтЗикарбонова киселинаExample 11 trans, tert-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-acetylpyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено в Пример 6А (250 мг) в 0.5 мл толуол, се третира с 200 мг оцетен анхидрид, разбърква се два часа при стайна температура, след което се прибавя вода и оцетната киселина се неутрализира с калиев бикарбонат. Сместа се екстрахира с толуол до получаване наThe compound obtained in Example 6A (250 mg) in 0.5 ml of toluene was treated with 200 mg of acetic anhydride, stirred for two hours at room temperature, then water was added and the acetic acid was neutralized with potassium bicarbonate. The mixture was extracted with toluene to give

106106

273 мг междинен естер. Част от естера (200 мг) се хидролизира като се прилага методът от Пример 1D до получаване на 211 мг от съединението в заглавието; т. на топене 248-250 °C. Ротационните изомери се наблюдават при NMR. 1Н NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 1.55 и 2.00 (s, ЗН), 2.94 и 3.03 (dd, J =12 Hz, 13 Hz, 1Н), 3.3-3.6 (m, 2Η), 3.72 и 3.76 (s, ЗН), 4.12 и 4.28 (dd, J=12 Hz, 7 Hz, 1H), 4.95 и 5.04 (d, J=10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.75-6.87 (m, 3H), 6.95 и 7.04 (d, J=9 Hz, 2H), 7.18 и 7.32 (d, J=9 Hz, 2H).273 mg of intermediate ester. A portion of the ester (200 mg) was hydrolyzed using the method of Example 1D to afford 211 mg of the title compound; mp 248-250 ° C. Rotary isomers are observed at NMR. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 1.55 and 2.00 (s, 3H), 2.94 and 3.03 (dd, J = 12 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 2Η), 3.72 and 3.76 (s, 3H), 4.12 and 4.28 (dd, J = 12 Hz, 7 Hz, 1H), 4.95 and 5.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.75-6.87 (m , 3H), 6.95 and 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 and 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 12 транс. гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1:(2^ фуроил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 12 trans. gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1: (2-furoyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Към съединението, получено според Пример 6А (300 мг) и 164 мг триетиламин, разтворен в 2 мл метиленхлорид и охладен в лед, се добавят 138 мг 2-фуроилхлорид. Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура, след което се обработва по процедурите, описани в Пример 8 до получаване на междинен естер. Естерът се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D до получаване на 269 мг отсъединението в заглавието като аморфен прах. 1Н NMR (DMSO-d6,300 ΜΗζ) δ 3.06 (dd, J=2 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.19 (d, J=10 Hz, 1H), 6.67 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 1H).138 mg of 2-furoyl chloride were added to the compound obtained according to Example 6A (300 mg) and 164 mg of triethylamine, dissolved in 2 ml of methylene chloride and cooled in ice. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then treated according to the procedures described in Example 8 to give an intermediate ester. The ester was hydrolyzed according to the procedure described in Example 1D to give 269 mg of the title compound as an amorphous powder. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 3.06 (dd, J = 2 Hz, 13 Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.19 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.67 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 1H).

Пример 13 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (фенидаминокарбонил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 13 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (phenidaminocarbonyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Изхождайки от съединението, получено съгласно Пример 6А, фенилизоцианат и процедурите, описани в Пример 9, се получава съединението от заглавието; т. на топене 209-211 °C. 1Н NMR (DMSO-d6,300Starting from the compound obtained according to Example 6A, phenylisocyanate and the procedures described in Example 9, the title compound is obtained; mp 209-211 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300

ΜΗζ) δ 3.03 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H),3.70 (m, 1H), 3.72 (s, ЗН), 4.15 (m, 1H),ΜΗζ) δ 3.03 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.15 (m, 1H),

5.13 (d, 1H), 6.00 (m, 2H), 6=88 (m, 5H), 7.07-7.20 (m, ЗН), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (bs, 1H).5.13 (d, 1H), 6.00 (m, 2H), 6 = 88 (m, 5H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.20 (bs. 1H).

107107

Пример 14 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1_(алилламинокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселинаExample 14 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1_ (allylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 138-140 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.84 (d, 1H), 2.90-3.10 (dt, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 5.13 (bd, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74-6.97 (m, 5H), 7.38 (d, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 138-140 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 2.84 (d, 1H), 2.90-3.10 (dt, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72- 3.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.13 (bd, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74-6.97 (m, 5H), 7.38 (d, 2H) .

Пример 15 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-1пбутиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 15 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-1-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 105-107 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.90 (t, ЗН), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.87-3.35 (m, 6H), 3.62 (m, 1H), 3.80 (s, ЗН), 5.97 (s, 2H), 6.75-6.92 (m, 5H), 7.28 (d, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 105-107 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.87-3.35 (m, 6H), 3.62 ( m, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.75-6.92 (m, 5H), 7.28 (d, 2H).

Пример 16 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-(η-προππΛ)-Νметиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 16 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N- (η-προππΛ) -methylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието като аморфно твърдо тяло. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.73, 0.84 (2t, ЗН), 1.49 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.85 (2s, ЗН), 2.95-3.20 (m, ЗН), 3.20-3.40 (m, 1 Η), 3.40 (d, 1H),3.60 (m, 1H), 3.79 (s, ЗН), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0.73, 0.84 (2t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.95-3.20 (m, 3H). 3.20-3.40 (m, 1 Η), 3.40 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.86 (m, 2H) ), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, 2H).

Пример 17 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(пиролидин-1-_ илкарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 17 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

108108

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието като аморфно твърдо тяло. 1Н NMR (CDCI3, 300Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 300

MHz) δ 1.40-1.70 (m, 6H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24-3.43 (m, 5H),MHz) δ 1.40-1.70 (m, 6H), 2.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24-3.43 (m, 5H),

3.60 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.80 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, ЗН), 7.04 (d, 1H), 7.30 (d, 2H).3.60 (m, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.04 (d, 1H) , 7.30 (d, 2H).

Пример 18 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(изобутиламинокарбонилметилМиролидин-3-карбонова .киселинаExample 18 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (isobutylaminocarbonylmethylMyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 175-177 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.87 (dd, 6H), 1.75 (септет, 1 Η), 2.85 (d, 1H ), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.23 (d, 1 Η), 3.40 (m, 1 Η), 3.58-3.67 (s, ЗН), 3.78 (s, ЗН), 3.89 (d, 1 Η), 5.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 175-177 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.87 (dd, 6H), 1.75 (septet, 1 Η), 2.85 (d, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.23 (d, 1 Η) , 3.40 (m, 1 Η), 3.58-3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (d, 1 Η), 5.92 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd , 1H), 6.91 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.40 (d, 2H).

Пример 19 чExample 19 h

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензо диоксол-5-иа)_-1(ииклопентиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаtrans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzo dioxol-5-yl) -1- (cyclopentylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 137-139 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.75-6.95 (m, 5H), 7.27 (m, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 137-139 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.90 (t, 1H), 3.04 (dd, 1H). 1H), 3.22 (d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (d, 2H), 6.75-6.95 (m, 5H), 7.27 (m , 2H).

Пример 20 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(морфолин-4иламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 20 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (morpholin-4ylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието като аморфно твърдо тяло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H),3.00 (m, 2H),3.24 (m, 1H), 3.30-3.52 (m, 4H), 3.52-3.75Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 2.82 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.30-3.52 (m, 4H), 3.52-3.75

109 (m, 8H), 3.80 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (d, 2H).109 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.28 (d, 2H).

Пример 21 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-феноксиетил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 21 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-phenoxyethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 4, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо тяло. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.82 (m, 1Н), 2.96 (dd, 1Н), 3.13 (m, 1Н), 3.32 (m, 1Н ), 3.51-3.70 (m, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 4.00 (d, 1Н), 4.07 (m, 2Н), 5.91 (s, 2Н), 6.72 (d, 1Н), 6.80-6.95 (m, 6Н), 7.03 (d, 1Н), 7.22 (dd, 2Н), 7.39 (d, 2Н).Using the procedures described in Example 4, the title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 2.82 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.80-6.95 (m, 6H), 7.03 (d, 1H). 7.22 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H).

Пример 22 транс, тра/ус-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2метоксиетиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 22 trans, tert-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2methoxyethylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието;т. на топене 107-109 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.82 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 3.21 (d, 1H),3.38(m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d, 1H),7.38 (d, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained; mp 107-109 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 2.82 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 3.21 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (m , 4H), 3.62 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.01 (d. 1H), 7.38 (d, 2H).

Пример 23 транс. тр<амс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-бутоксиетил)пиролидин -3-карбонова киселинаExample 23 trans. tert-ams-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-butoxyethyl) pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 4, се получава съединението в заглавието; т. на топене 53-55°С. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.88 (t, J =7 Hz, 3H), 1.32 (секстет, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (пентет, J = 7 Hz, 2H), 2.27 (tt, J=6 Hz, 6 Hz, 1H), 2.92 (q, J=10 Hz, 2H), 3.35 (t, J=7Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.68 (d,J=10Hz, 1H),3.78 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J= 8Hz, 1H), 6.83 (d, J=9Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.06 (d, J=2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H). MS m/e 442 (M+H)+.Using the procedures described in Example 4, the title compound was obtained; mp 53-55 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.50 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.27 (tt , J = 6 Hz, 6 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7Hz, 2H), 3.42-3.56 (m, 4H), 3.68 (d, J = 10Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H). 7.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H). MS m / e 442 (M + H) &lt; + & gt ; .

110110

Пример 24 тра/ус,транс-2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксиф_енил)-1(пропиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 24 tert-trans, 2- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1 (propylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1 и замествайки етилов (4-метоксибензоил)-ацетат с етилов 1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)ацетат и 5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол-5-ил с 4-(2-нитровинил)анизол, се получава съединението в заглавието; т. на топене 97-99 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, J=7 Hz, 3H), 1.39 (секстет, J=7 Hz, 2H),2.72(d, J=16Hz, 1H),2.74 (t, J=10Hz, 1H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.26-3.38 (m, 1H),3.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (d, J=10 Hz, 2H), 7.80 (t, J=6 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+.Using the procedures described in Example 1 and replacing ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate with ethyl 1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl) acetate and 5- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxol-5-yl with 4- (2-nitrovinyl) anisole, the title compound is obtained; mp 97-99 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 16Hz, 1H), 2.74 (t. J = 10Hz, 1H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (d, J = 10 Hz, 2H) , 7.80 (t, J = 6 Hz, 1H), MS (DCI / NH 3 ) m / e 441 (M + H) + .

Пример 25 транс, транс-2-Q ,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1 -(2пропоксиетил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 25 Trans, Trans-2-Q, 3-Benzodioxol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1- (2-propoxyethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 5 и замествайки етиловия (4-метоксибензоил)ацетат с етилов 1,3-бензодиоксол-5илкарбонил)-ацетат и 5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол-5-ил с 4-(2нитровинил)анизол, се получава съединението в заглавието; т. на топене 6769°С.1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J =7 Hz, 3H), 1.56 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.78-3.00 (m, 3H), 3.32 (t, J=7 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 4H), 3.73 (m, 1H),3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.22 (d, J=8 Hz, 1H), 6.85 (d,Using the procedures described in Example 5 and replacing ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate with ethyl 1,3-benzodioxole-5-ylcarbonyl) -acetate and 5- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxol-5-yl by 4 - (2nitrovinyl) anisole, the title compound is obtained; mp 6769 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.56 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.78-3.00 (m, 3H). 3.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz) , 1H), 6.85 (d,

J=8Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 428 (M + H)+.J = 8Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), MS (DCI / NH 3) m / e 428 (M + H) + .

Пример 26 тра^1фа/ус-2-(113-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксиф.енил)-1-[2-(2метоксиетокси)етил]- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 26 tra ^ 1 F / BD-2- (1-1 3-benzodioxol-5-yl) -4- (4-metoksif.enil) -1- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 4 , заместване на изходните материали по начина, описан в Пример 25 и използуване на 2-(2Ill метоксиетокси)етилбромид за алкилиране на азотпиролидина, се достига до съединението в заглавието; т. на топене 85-86 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.18-3.90 (m, 15H), 3.79 (s, 3H), 4.57 (d, J=8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.91 (d,J=8Hz, 1H), 6.95 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1 Hz, 1H), 7.37 (d,J=(Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 444 (M+H)+.Using the procedures described in Example 4, replacing the starting materials in the manner described in Example 25 and using 2- (2Ill methoxyethoxy) ethyl bromide to alkylate the nitrogen pyrrolidine, the title compound is obtained; mp 85-86 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 3.18-3.90 (m, 15H), 3.79 (s, 3H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.91 (d , J = 8Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = (Hz, 2H) MS (DCI / NH 3 ) m / e 444 (M + H) + .

Пример 27 транс. транс-2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1-(2бутоксиетил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 27 trans. trans-2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1- (2-butoxyethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 4 , заместване на изходните материали по начина, описан в Пример 25 и използуване на 2етоксиетилбромид за алкилиране на азотпиролидина, се достига до съединението в заглавието; т. на топене 54-56 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J =7 Hz, 3H), 1.44 (секстет, J=7 Hz, 2H), 1.52 (пентет, J=7 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.74-2.98 (m, 3H), 5.93 (dd, J=6 Hz, 1Hz, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9 Hz, 3H), 6.96 (s, 1H),7.36 (d, J=9Hz, 2H).Using the procedures described in Example 4, replacing the starting materials in the manner described in Example 25 and using 2ethoxyethyl bromide for alkylation of nitropyrrolidine, the title compound is obtained; mp 54-56 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1.52 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (m , 1H), 2.74-2.98 (m, 3H), 5.93 (dd, J = 6 Hz, 1Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 9 Hz, 3H). 6.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 28 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксан-6-ил)-1(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина Като се използува процедурите, описани в Пример 1 и като се замесва 5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол със 6-(2-нитровинил)-1,4-бензодиоксан се достига до съединението в заглавието; т. на топене 80-81 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.49 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.78 (d, J=16 Hz, 1H), 2.92 (t, J=10 Hz, 1H), 3.05-3.43 (m, 5H), 3.24 (d, J=16 Hz, 1H), 3.523.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (t, J=10 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 6.74-6.93 (m, 5H), 7.29 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 455 (M+H)+.Example 28 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxan-6-yl) -1 (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid Using the procedures described in Example 1 and mixing 5- (2-Nitrovinyl) -1,3-benzodioxole with 6- (2-nitrovinyl) -1,4-benzodioxane reaches the title compound; mp 80-81 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.49 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.92 (t. J = 10 Hz, 1H), 3.05-3.43 (m, 5H), 3.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.523.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 6.74-6.93 (m, 5H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 455 (M + H) + .

. Пример 29 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина. Example 29 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1- (Ν-μθτηλ-пи-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

1212

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, като се замести 5-(2-нитровинил-1,3-бензодидксол с 6-(2-нитровинил)-1,4-бензодиоксан и като се алкилира азотпиролидйнът с N-метил-М-пропилов бромацетамид се достига до съединението в заглавието; т. на топене 74-76 °C. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.73, 0.83 (2t, J=7 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.96-3.15 (m, 3H), 3.27-3.42 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (s, 4H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.32 (d, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+.Using the procedures described in Example 1, replacing 5- (2-nitrovinyl-1,3-benzodidxole with 6- (2-nitrovinyl) -1,4-benzodioxane and alkylating the nitrogen pyrrolidine with N-methyl-M -propyl bromoacetamide reaches the title compound; mp 74-76 ° C. Rotary isomers are observed at NMR. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.73, 0.83 (2t, J = 7 Hz, 3H ), 1.48 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.85 (2s, 3H), 2.96-3.15 (m, 3H), 3.27-3.42 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H). 3.75 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.22 (s, 4H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.32 (d, 2H) MS (DCI / NH 3 ) m / e 469 (M + H) + .

. Пример 30 транс. траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина. Example 30 trans. trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν-μθτηλ-Ν-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.86 (2t, ЗН), 1.04-1.50 (m, 4H), 2.85 (2s, ЗН), 2.93-3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, ЗН), 3.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83-6.95 (m, ЗН), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. Rotary isomers are observed in NMR. Ή NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.86 (2t, 3H), 1.04-1.50 (m, 4H), 2.85 (2s, 3H), 2.93-3.20 (m, 4H), 3.40 (m, 2H). 3.52 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83-6.95 (m, 3H) , 7.03 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H).

. Пример 31 тр^с.транс-2-(4-Метокси-2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(Н-метил-Н-бутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина .Пример 31А. Example 31 Trans-2- (4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid .Example 31A

Етилов 2-(4-1У1етокси-.2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Ethyl 2- (4-fluoroethoxy-2-methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl)

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1А и 1В и като се замести етиловия (4-метоксибензоил)ацетат с етилов (4-метокси-2-метокси113 метоксибензоил)ацетат се получава етилов 2-(4-метокси-2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5-дихидро-ЗН-пирол-3-карбоксилат.Using the procedures described in Examples 1A and 1B and replacing ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate with ethyl (4-methoxy-2-methoxy113 methoxybenzoyl) acetate to give ethyl 2- (4-methoxy-2-methoxymethoxyphenyl) - 4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4,5-dihydro-3H-pyrrole-3-carboxylate.

Горният дихидропиролкарбоксилат (3.0 г, 7.0 ммола) се разтваря в 20 мл метанол, обработва се с 500мг 10 % Pd/C и се оставя във водородна атмосфера за 32 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Хроматографира се върху силикагел, елюирайки с етилов ацетат до получаване на съединението в заглавието (1.9 г, 63 %) като цис,цисизомер.The above dihydropyrrolecarboxylate (3.0 g, 7.0 mmol) was dissolved in 20 ml of methanol, treated with 500 mg of 10% Pd / C and left in a hydrogen atmosphere for 32 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chromatograph on silica gel eluting with ethyl acetate to give the title compound (1.9 g, 63%) as a cis, cisisomer.

.Пример 31В транс,транс-2-(4-Метокси-2-метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М-метил-М-бутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 31B trans, trans-2- (4-Methoxy-2-methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N-methyl-N-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено съгласно Пример 31 А, се епимеризира чрез процедура, описана в Пример 6А. Полученото транс, транс съединение (100 мг, 0.23 ммола) след това се обработва по процедурата, описана в Пример 1D, като вместо N-пропилов бромацетамид се използува N-метил-М-бутилов бромацетамид и се получава съединението в заглавието (75 мг, 62 %); т. на топене 65-67 °C. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) 5 0.64-0.68 (2t, J=7 Hz, 3H), 1.14,1.12 (2 секстет, J = 7 Hz, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 2.86,2.89 (2s, 3H), 2.95-3.42 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.43-3,65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (t, J=7 Hz, 1H), 5.09 (q, J=7Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55 (dd, J=3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (2t, J=1Hz, 1H), 7.04 (t, J = 1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=3 Hz, 1 H).The compound obtained according to Example 31 A was epimerized by the procedure described in Example 6A. The resulting trans, trans compound (100 mg, 0.23 mmol) was then treated according to the procedure described in Example 1D using N-methyl-N-butyl bromacetamide instead of N-propyl bromoacetamide to give the title compound (75 mg, 62%); mp 65-67 ° C. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.64-0.68 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1.14,1.12 (2 sextets, J = 7 Hz, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 2.86 , 2.89 (2s, 3H), 2.95-3.42 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.43-3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7 Hz) , 1H), 5.09 (q, J = 7Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 ( 2t, J = 1 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3 Hz, 1 H).

. Пример 32 ]^нсцранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5.-ил)-1 -(3етоксипропил)- пиролидин-5-он-карбонова киселина. Example 32] Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3ethoxypropyl) -pyrrolidin-5-one-carboxylic acid

Пример 32АExample 32A

Ц4C4

Етилов 2-(4-Метоксибензоил)-3-карбометокси-1.З-бензодиоксол-5пропионатEthyl 2- (4-Methoxybenzoyl) -3-carbomethoxy-1,3-benzodioxole-5-propionate

Към етилов (4-метоксибензоил)ацетат (4.44 г, 0.02 ммола), разтворен в 20 мл безводен THF, се добавят на порции 480 мг NaH. Сместа се разбърква 30 минути в азотна атмосфера при температура на околната среда. Добавя се метилов (1,3-бензодиоксол-5-ил)бромацетат (5.46 г, 0.02 мола) в 5 мл THF. Сместа се разбърква през нощта при температурата на околната среда, разрежда се с 200 мл EtOAc и се измива с вода и солна луга. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на съединението в заглавието (7.67 г, 92 %), което се използува по-нататък без пречистване.To ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate (4.44 g, 0.02 mmol) dissolved in 20 ml of anhydrous THF were added 480 mg of NaH in portions. The mixture was stirred for 30 minutes under nitrogen at ambient temperature. Methyl (1,3-benzodioxol-5-yl) bromoacetate (5.46 g, 0.02 mol) in 5 ml of THF was added. The mixture was stirred overnight at ambient temperature, diluted with 200 ml EtOAc and washed with water and brine. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound (7.67 g, 92%), which was used further without purification.

Пример 32ВExample 32B

Етилов 1-(3-етоксипропил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)4,5-дихидро-5-оксо-1 Н- пирол-3-карбоксилатEthyl 1- (3-ethoxypropyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrrole-3-carboxylate

Смес от съединението, получено съгласно Пример 32А (700 мг, 1.69 ммола), 3-етоксипропиламин (348 мг, 3.38 ммола) и 1 мл оцетна киселина в запоена тръба се нагрява 18 часа при 125 °C. След охлаждане до стайна температура към съдържимото в тръбата се добавят 5 мл вода и сместа се екстрахира с етилов ацетат (2x100 мл). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и солена луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Полученият остатък се хроматографира през силикагел и се елюира с хексангетилов ацетат в съотношение 3:2, при което се получават 330 мг (42%) от съединението в заглавието.A mixture of the compound obtained according to Example 32A (700 mg, 1.69 mmol), 3-ethoxypropylamine (348 mg, 3.38 mmol) and 1 ml of acetic acid in a sealed tube was heated at 125 ° C for 18 hours. After cooling to room temperature, 5 ml of water were added to the contents of the tube and the mixture was extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined organic extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with 3: 2 hexangetyl acetate to give 330 mg (42%) of the title compound.

Пример 32СExample 32C

Етилов 1 -(3-етоксипропил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-5-он-З-карбоксилатEthyl 1- (3-ethoxypropyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-5-one-3-carboxylate

Съединението, получено съгласно Пример 32В (300 мг, 0.64 ммола) в 15 мл метанол се подлагат на редукция със 100 мг 10% Pd/C в атмосфера наThe compound obtained according to Example 32B (300 mg, 0.64 mmol) in 15 ml of methanol was reduced with 100 mg of 10% Pd / C under an atmosphere of

115 водород в продължение на 3 часа при температура на околната среда. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението в заглавието.115 hydrogen for 3 hours at ambient temperature. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Пример 32D транс. тракс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(3етоксипропил)- пиролидин-5-он-З-карбонова киселинаExample 32D trans. trax-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3ethoxypropyl) -pyrrolidin-5-one-3-carboxylic acid

Към съединението, получено съгласно Пример 32С (100 мг, 0.21 ммола), разтворено в 1 мл етанол, се добавят 3 капки 21% разтвор на натриев етоксид в етанол. Сместа се нагрява до 70-80 °C за 3 часа, след което се добавя разтвор на натриев хидроксид (100 мг) в 1 мл вода и нагряването продължава допълнително още 1 час. Реакционната смес се охлажда до температурата на околната среда, етанолът се отстранява при понижено налягане, към остатъка се добавя вода и накрая се промива с етер. Водната фаза се неутрализира с 3 М HCI и се оставя да престои през нощта. Бялото кристално твърдо вещество се събира чрез филтруване като се получава съединението в заглавието (60 мг, 64%); т. на топене 134-140 °C. 1Н NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1.04 (t, J =7 Hz, 3H), 1.55 (секстет, J=7 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.93 (dd, J=9Hz, 1H), 3.25 (t, J=7Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H),3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J=10 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.74 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8Hz, 2H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442(M+H)+.To the compound obtained according to Example 32C (100 mg, 0.21 mmol) dissolved in 1 ml of ethanol was added 3 drops of a 21% solution of sodium ethoxide in ethanol. The mixture was heated to 70-80 ° C for 3 hours, then a solution of sodium hydroxide (100 mg) in 1 ml of water was added and heating continued for an additional 1 hour. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, ethanol was removed under reduced pressure, water was added to the residue and finally washed with ether. The aqueous phase was neutralized with 3 M HCl and allowed to stand overnight. The white crystalline solid was collected by filtration to give the title compound (60 mg, 64%); mp 134-140 ° C. 1 H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7Hz, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J = 10 Hz) , 1H), 4.27 (d, J = 10Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 442 (M + H) + .

Пример 33 транс. трал/с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(3метоксибензил)- пиролидин-5-он-З-карбонова киселйнаExample 33 trans. tral / c-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3methoxybenzyl) -pyrrolidin-5-one-3-carboxylic acid

Като се следва процедурата, описана в Пример 32 и се замести 3етоксипропиламина с 3-метоксибензиламин, се получава съединението в заглавието (123 мг, 65%); т. на топене 150-152 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J=8Hz,10Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (d, J=10Hz, 1H), 4.58 (d, J=8Hz, 1H), 4.92 (q, J=16 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55-6.63 (m, 2H),Following the procedure described in Example 32 and replacing 3ethoxypropylamine with 3-methoxybenzylamine, the title compound (123 mg, 65%) was obtained; mp 150-152 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 2.96 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (d, J = 10Hz, 1H). 4.58 (d, J = 8Hz, 1H), 4.92 (q, J = 16 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.55-6.63 (m, 2H).

116116

6.82 (d, J=8Hz, 4H), 6.94 (d, J=8 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 475(M+H)+.6.82 (d, J = 8 Hz, 4H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 475 (M + H) + .

Пример 34 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н,Ндиизоамил-аминокарбонилметил)- пиролидин-3-карбонова киселинаExample 34 Trans, Grand-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, Ndiisoamyl-aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава под формата на аморфно твърдо вещество като се използват процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.70-0.90 (m, 12H), 1.10-1.60 (m, 10H), 2.75 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.40 (d, J=10 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J=12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (dd, J=1Hz, 3Hz, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H).The title compound was obtained as an amorphous solid using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.70-0.90 (m, 12H), 1.10-1.60 (m, 10H). 2.75 (d, J = 13Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H). 3.55-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 1Hz, 3Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H) ), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 35 транс. 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N, N-дипентиламинохарбонилметил)- пиролидин-3-карбонова киселинаExample 35 trans. 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-dipentylamino-carbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава под формата на аморфно твърдо вещество като се използват процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, 6Н), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 8H), 1.40-1.51 (m, 2H), 2.72 (d, J=13 Hz, 1H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.25-3.50 (m, 3H), 3.37 (d, J=13Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.70 (J=10Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.92 (dd, J=2Hz, 5Hz, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).The title compound was obtained as an amorphous solid using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 6H), 0.95-1.03 (m, 2H ), 1.10-1.30 (m, 8H), 1.40-1.51 (m, 2H), 2.72 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.25-3.50 (m, 3H). 3.37 (d, J = 13Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.70 (J = 10Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.92 (dd, J = 2Hz, 5Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).

\\

Пример 36 транс, транс-2-(4-МетоксифевилЬ4Д1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н,Н-ди(2м_етоксиетил)аминокарбонилметил)- пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 36 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl4,11,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (2m-ethoxyethyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се използват процедурите, описани в Пример 1; т. на топене 120-122 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2.82 (d, J = 13Hz, 1H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (s,The title compound was prepared using the procedures described in Example 1; mp 120-122 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 2.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.23 (s.

117117

ЗН), 3.20-3.70 (m, 11Н), 3.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 ( dd, J = 2Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).3H), 3.20-3.70 (m, 11H), 3.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (dd, J = 2Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz. 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 37 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-хексанил)Като се използуват процедурите, описани в Пример 4, 200 мг от чистия транс, транс изомер, съединението, получено от Пример 6А, реагират със 109 мг 1-бромо-2-хексан, получен по метода, описан в Perkin I, 2004 (1987), в продължение на 1 час при температура 55 °C, като се достига до 226 мг междинен естер. Естерът се хидролизира с NaOH в етанол-вода за 3 часа при стайна температура до получаване на 175 мг от съединението в заглавието. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.00 (t, J=7Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.96 (dd, J=7Hz, 13 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=18Hz, 2Hz, 1H), 3.15 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 3.26 (t, J=18 Ηζ,ΙΗζ, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J=9Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.22 (d, J=9Hz, 2H).Example 37 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-hexanyl) Using the procedures described in Example 4, 200 mg of pure trans , trans isomer, the compound obtained from Example 6A was reacted with 109 mg of 1-bromo-2-hexane prepared by the method described in Perkin I, 2004 (1987) for 1 hour at 55 ° C, reaches 226 mg of intermediate ester. The ester was hydrolyzed with NaOH in ethanol-water for 3 hours at room temperature to give 175 mg of the title compound. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 1.00 (t, J = 7Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 7Hz, 13 Hz, 1H) , 3.07 (dd, J = 18Hz, 2Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 3.26 (t, J = 18 Ηζ, ΙΗζ, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H). 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.03 (d. J = 2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 38 транс, rpaw-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензод иоксол-5-ил)-1-(N-циклопропилметил-И-пропиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 38 Trans, Rpaw-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-cyclopropylmethyl-1-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 167-169 °C. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.1 (m), 0.05 (m), 0.120.25 (m), 0.32-0.51 (m), 0.67 (2 триплета, ЗН), 0.90-1.00 (m), 1.20-1.55 (m) , 2.72 (d, J = 13Hz, 1H), 2.85-3.29 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.65-3.73 (2 дублети, J = 10Hz, 2 Hz, 1H) 3.78 (s, 3H), 5.95 (2синглета, 2H), 6.72 (2 дублета, 2H), 6.80-6.90 (m, ЗН), 7.00 и 7.05 (2 дублета, J=9Hz, 2Н).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 167-169 ° C. Rotary isomers are monitored by NMR. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.1 (m), 0.05 (m), 0.120.25 (m), 0.32-0.51 (m), 0.67 (2 triplets, 3H), 0.90-1.00 (m). 1.20-1.55 (m), 2.72 (d, J = 13Hz, 1H), 2.85-3.29 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.65-3.73 (2 doublets, J = 10Hz, 2 Hz, 1H) 3.78 (s, 3H), 5.95 (2 singlets, 2H), 6.72 (2 doubles, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.00 and 7.05 (2 doubles, J = 9Hz, 2H).

118118

Пример 39 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метил-Мпентиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 39 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-pentylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7Hz, ЗН), 1.00-1.08 (m ), 1.13-1.32 (m), 1.35-1.50 (m), 2.72-2.82 (2 дублета, J = 13Hz, 1H), 2.83 и 2.86 (2 синглета, ЗН), 2,92-3.20 (m, ЗН) , 3.223.45 (m, ЗН), 3.52-3.62 (m, 1 Η), 3.72 (2 дублета, 1Н) 3.75 и 3.76 (2 синглета, ЗН), 5.92 (2 синглета, 2Н), 6.72 (d, J = 8Hz, 1 Η), 6.80-6.87 (m, ЗН), 7.03 (2 дублета, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 1H).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. Rotary isomers are monitored by NMR. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00-1.08 (m), 1.13-1.32 (m), 1.35-1.50 (m), 2.72-2.82 (2 doublets). J = 13Hz, 1H), 2.83 and 2.86 (2 singlets, 3H), 2.92-3.20 (m, 3H), 3.223.45 (m, 3H), 3.52-3.62 (m, 1 Η), 3.72 (2 doublets, 1H) 3.75 and 3.76 (2 singlets, 3H), 5.92 (2 singlets, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1 Η), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.03 (2 doubles, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 1H).

Пример 40 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мдиизобутиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 40 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N -isobutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 141-143 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.54 (d, J=7Hz, ЗН), 0.70-0.90 (3 дублета, J=7Hz, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H ), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.67 ( d, J=13Hz, 1H), 2.70 (d, J=13Hz, 1H), 2.84 (dd, J=6Hz,15Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.20 (dd, J=9Hz, 15Hz, 1H), 3.35 (dd, J=2Hz, 10Hz, 1H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.70 (d, J=9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (dd, J=2Hz, 2Hz, 1H), 6.72 (d, J=9Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.31 (d, J=9Hz, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 141-143 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.54 (d, J = 7Hz, 3H), 0.70-0.90 (3 doublets, J = 7Hz, 9H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.90-2.02 (m , 1H), 2.67 (d, J = 13Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 6Hz, 15Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.20 ( dd, J = 9Hz, 15Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 2Hz, 10Hz, 1H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.70 (d, J = 9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H) , 5.94 (dd, J = 2Hz, 2Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 41 транс. т?анс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Ν-(2пропинил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 41 trans. tans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (μ-μθτηλ-Ν- (2-propynyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δUsing the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. Rotary isomers are monitored by NMR. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ

119119

2.09 и 2.32 (2 триплета, J=2Hz, 1Н), 2.80-3.10 (m, ЗН ), 2.90 и 2.99 (2 синглета, ЗН), 3.35-3.50 (т, ЗН) , 3.52-3.62 (т, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 4.03 (d, J=13Hz, 1Н), 4.00-4.30 (т, ЗН), 5.93 (s, 2Н), 6.72 (2 дублета, J=8Hz, 1Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.02 и 7.11 (2 дублета, J=2Hz, 1Н), 7.30 ( 2 дублета, J=9Hz, 2Н).2.09 and 2.32 (2 triplets, J = 2Hz, 1H), 2.80-3.10 (m, 3H), 2.90 and 2.99 (2 singlets, 3H), 3.35-3.50 (t, 3H), 3.52-3.62 (t, 1H) , 3.78 (s, 3H), 4.03 (d, J = 13Hz, 1H), 4.00-4.30 (t, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (2 doubles, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 and 7.11 (2 doubles, J = 2Hz, 1H), 7.30 (2 doubles, J = 9Hz, 2H).

Пример 42 трансдраА/с-2-(4-Меток£и.фенил)-4-(1,3-бензодио.ксол:5-иА).-.1-4Н:Мб1ил:М-(пхексил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 42 transdraA / c-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol: 5-aA) -. 1-4H: MB1yl: N- (phexyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.85 (2 триплета, J=7Ηζ, ЗН), 1.00-1.50 (m, 8Н), 2.72-2.82 (2 дублета, J=13Hz, 1Н), 2.81 и 2.86 (2 синглета, ЗН), 2.92-3.20 (т, ЗН), 3.22-3.45 (т, ЗН), 3.52-3.62 (т, 1 Н), 3.72 (2 дублета, 1Н), 3.75 и 3.76 (2 синглета, ЗН), 5.94 (2 синглета, 2Н), 6.72 (d, J=8Hz, 1Н), 6.80-6.87 (m, ЗН), 7.03 (2 дублета, J = 2Hz, 1Н), 7.30 (d, J=9Hz, 1Н).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.85 (2 triplets, J = 7Ηζ, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H), 2.72-2.82 (2 doubles, J = 13Hz, 1H), 2.81 and 2.86 ( 2 singlets, 3H), 2.92-3.20 (t, 3H), 3.22-3.45 (t, 3H), 3.52-3.62 (t, 1H), 3.72 (2 doubles, 1H), 3.75 and 3.76 (2 singlets, 3H) ), 5.94 (2 singlets, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.03 (2 doubles, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz). 1H).

Пример 43Example 43

Л2ацс.7-ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н,1\1-ди(пбутил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаLacs7-rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, 1-di (putyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 123-125 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.79 (t, J=7Hz, ЗН), 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H ), 2.74( d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.09 (m, 4H), 3.23-3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J=13Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J=10Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.93 (dd, J=2Hz, 4Hz,), 6.71 (d, J=8Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+. Анал. изчисл. за C29H38N2O6: C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49. Установено: C, 68.07; H, 7.47; N, 5.40.Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 123-125 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7Hz, 3H), 1.00-1.50 (m, 8H), 2.74 (d, J = 13Hz, 1H ), 2.90-3.09 (m, 4H), 3.23-3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J = 13Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H), 5.93 (dd, J = 2Hz, 4Hz,), 6.71 (d, J = 8Hz, 1H), 6.81-6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 511 (M + H) + . Anal. calc. for C29H 38 N 2 O 6: C, 68.21; H, 7.50; N, 5.49. Found: C, 68.07; H, 7.47; N, 5.40.

Пример 44Example 44

120 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N, NД14етидаминокарб.онилметил)-лиролидин -З-карбонова киселина Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието; т. на топене 132-134 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.98 (t, J=7Hz, ЗН), 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 2.78 ( d, J=13Hz, 1H), 2.953.20 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.76 (d, J=12Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H).120 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N14ethidaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained; mp 132-134 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.98 (t, J = 7Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7Hz, 3H), 2.78 (d, J = 13Hz, 1H), 2.953.20 (m. 4H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.76 (d, J = 12Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 45 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νфениламинокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселинаExample 45 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-μθτηλ-phenylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. *Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.75-2.85 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1 Η), 3.18 (s, ЗН), 3.40-3.58 (m, 2H),3.78 (s, 3H), 3.88 (d, J=12Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (m, ЗН), 7.00-7.12 (m, 5H), 7.82-7.92 (m, 3H).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 2.75-2.85 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1 Η), 3.18 (s, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 3.78 (s , 3H), 3.88 (d, J = 12Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 5H), 7.82 -7.92 (m, 3H).

Пример 46 транс, тра/УС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νциклохексиламинокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселина Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се наблюдават на NMR. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1.00-1.85 (m, 10H), 2.72 и 2.78 (2 синглета, ЗН), 2.75-2.82 (2 дублета, J=12Hz, 1Н), 2.96-3.22 (т, ЗН), 3.40-3.65 (т, ЗН), 3.68 и 3.82 (2 дублета, J=10Hz, 1Н), 3.77 и 3.78 (2 синглета, ЗН), 5.92 (s, 2Н), 6.72 (2 дублета, J=8Hz, 1Н), 6.82-6.88 (т, ЗН), 7.02 (2 дублета, J=2Hz, 1Н), 7.30-7.40 (2 дублета, J=9Hz, 2Н).Example 46 Trans, tert / CC-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν-μθτηλ-клоcyclohexylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid Using the procedures described in Example 1 gave the title compound as an amorphous solid. Rotary isomers are monitored by NMR. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 1.00-1.85 (m, 10H), 2.72 and 2.78 (2 singlets, 3H), 2.75-2.82 (2 doubles, J = 12Hz, 1H), 2.96-3.22 (m , 3H), 3.40-3.65 (t, 3H), 3.68 and 3.82 (2 doubles, J = 10Hz, 1H), 3.77 and 3.78 (2 singlets, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (2 doubles, J = 8Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 3H), 7.02 (2 doubles, J = 2Hz, 1H), 7.30-7.40 (2 doubles, J = 9Hz, 2H).

121121

Пример 47 транс, траАУС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н.М-ди(ппропил)аминокарб.Рнилметил).-.лирОАидин -3-карбонова киселинаEXAMPLE 47 Trans, TraAUS-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (propyl) aminocarb Rnylmethyl) .-. carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието ; т. на топене 170-172 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.69 (t, J = 7Hz, 3H), 0.85 (t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.55 (m, 4H), 2.72 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H ), 3.25-347 (m, 4H) , 3.35-3.62 (m, 1H), 3.72 (d, J=9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m,3H), 7.02 (d,J=2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H).Using the procedures described in Example 1, the title compound is obtained; mp 170-172 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.69 (t, J = 7Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.55 (m, 4H), 2.72 (d, J = 13Hz. 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.25-347 (m, 4H), 3.35-3.62 (m, 1H), 3.72 (d, J = 9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 ( s, 2H), 6.72 (d, d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 48 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νизобутиламинокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 48 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν-μθτηλ-Ν-isobutylaminocarbonylmethyl) - pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. Ротационните изомери се виждат на NMR. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.65-0.85 (4 дублета, J=7Hz, 6Н), 1.75-1-95 (m, 1Н), 2.80 и 2.90 (2 синглета, ЗН), 2.90-3.10 (m, 4 Н), 3.10-3.65 (т, 4Н), 3.74 9S, ЗН), 3.81 и 3.88 (2 дублета, J=102Hz, 1Н), 5.93 (s, 2Н), 6.72 (d, J=8Hz, 1Н), 6.80-6.90 (т, ЗН), 7.02 (2 дублета, J=2Hz, 1Н), 7.80-7.90 (2 дублета, J=9Hz, 2Н).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained as an amorphous solid. Rotary isomers are seen on NMR. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.65-0.85 (4 doublets, J = 7Hz, 6H), 1.75-1-95 (m, 1H), 2.80 and 2.90 (2 singlets, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.10-3.65 (m, 4H), 3.74 9S, 3H), 3.81 and 3.88 (2 doubles, J = 102Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz) , 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (2 doubles, J = 2Hz, 1H), 7.80-7.90 (2 doubles, J = 9Hz, 2H).

Пример 49Example 49

Алтернативно получаване наAlternatively Obtaining

Етилов 2-(4-метоксибензоил)-4-нитрометил-3-(1,3-бензодиоксолг5-ил)бутиратEthyl 2- (4-methoxybenzoyl) -4-nitromethyl-3- (1,3-benzodioxol5-yl) butyrate

Пример 49АExample 49A

Е-2-(3,4-метилендиоксифенил)-1-нитроетенE-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-nitroethylene

Към разтвор на пиперонал (75г, 500ммола) в метанол (120мл) при 10°С и разбъркване се добавят нитроетан (27.1 мл, 500 ммола, 1 екв.) и на капки натриев хидроксид (21 г, 525 ммола, 1.05 екв.) във вода, в количество,To a solution of piperronal (75 g, 500 mmol) in methanol (120 ml) at 10 ° C and stirring was added nitroethane (27.1 ml, 500 mmol, 1 eq) and sodium hydroxide (21 g, 525 mmol, 1.05 eq) dropwise. in water, in quantity,

122 достатъчно за достигане на общ обем 50 мл, като се поддържа температура между 10 и 15 °C. Реакционната смес започва да се охлажда, превръщайки се в масивна паста. Сместа се разбърква 30 минути до свършване на добавките, след което се разтваря с ледена вода (около 350 мл), като се поддържа температура по-ниска от 5 °C, докато се получи разтвор. Този разтвор се излива на тънка струя (така, че да пада почти на капки) в силно разбъркван разтвор на 36% солна киселина (100мл) във вода (150 мл). Утаеното (нитростирол) жълто твърдо вещество, обединено чрез филтруване, се промива с вода (1.5 л) докато филтратът стане неутрален. Масата върху филтъра се изсушава на въздух, след което се подлага на рекристализация от горещ етанол (3 л), като се добива Е-2-(3,4метилендиокси)-нитростирол под формата на жълти иглести кристали. (53 г, 55%). 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 7.94 (1Н, d, J=13.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=13.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J=7.5 и 2Hz), 7.01 (1H, d, J=2 Hz), 6.87 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.06 (2H, s). MS (DCI/NH3) m/e 194 (M+H)+, 211 (M+H+NH3)+.122 sufficient to reach a total volume of 50 ml while maintaining a temperature between 10 and 15 ° C. The reaction mixture began to cool, becoming a massive paste. The mixture was stirred for 30 minutes until additives were complete, then dissolved in ice water (about 350 ml) while maintaining the temperature below 5 ° C until a solution was obtained. This solution was poured into a thin stream (almost dropping it) into a strongly stirred solution of 36% hydrochloric acid (100 ml) in water (150 ml). The precipitated (nitrostyrene) yellow solid, combined by filtration, was washed with water (1.5 L) until the filtrate was neutral. The filter cake was air-dried and then recrystallized from hot ethanol (3 l) to yield E-2- (3,4methylenedioxy) nitrostyrene as yellow needle crystals. (53 g, 55%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.5 and 2Hz), 7.01 (1H , d, J = 2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.06 (2H, s). MS (DCI / NH 3) m / e 194 (M + H) + , 211 (M + H + NH 3) + .

Пример 49BExample 49B

Етилов 2-(4-Метоксифенил)оксо-4-нитро-3-(3,4-метилендиоксифенил)-бутиратEthyl 2- (4-Methoxyphenyl) oxo-4-nitro-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -butyrate

Към хомогенизиран разтвор на нитростирол, получен по Пример 49А (14.17 г, 73.34 ммола, 1.2 екв.), в смес с пропан-2-ол (75 мл) и тетрахидрофуран (175 мл) при стайна температура се добавя внимателно разтвор на етилов (4-метоксибензоил)ацетат (11.5 г, 51.7 ммола) в THF (50 мл) и след него 1,8-диаза-бицикло[5,4,0]ундек-7-ен (DBU) (0.45 мл, 3.0 ммола, 0.05 еквивалента.). Получената смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което се добавя още DBU (0.45 мл, 3.0 ммола, 0.05 екв.). Сместа се разбърква по-нататък още 1 час и летливите вещества се отделят под вакуум, а остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, като се елюира с 20% етилов ацетатхексани, сменяйки го с 25% етилов ацетат-хексани, докато целия продукт елюира. Разтворителите се отделят под вакуум, като се получаваTo a homogenized solution of nitrostyrene prepared according to Example 49A (14.17 g, 73.34 mmol, 1.2 eq.), In a mixture with propan-2-ol (75 ml) and tetrahydrofuran (175 ml) at room temperature, was carefully added a solution of ethyl ( 4-methoxybenzoyl) acetate (11.5 g, 51.7 mmol) in THF (50 ml) followed by 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) (0.45 ml, 3.0 mmol, 0.05 equivalents.). The resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then further DBU (0.45 ml, 3.0 mmol, 0.05 eq) was added. The mixture was stirred for an additional hour and the volatiles were removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% ethyl acetate-hexanes, replacing it with 25% ethyl acetate-hexanes while eluting the entire product. . The solvents were removed in vacuo to give

123 нитрокетоестер (19.36 г, 76 %) под формата на вискозно масло. Диастеромерите се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 8.06 (2Н, d, J=9Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 6.96 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 6.77 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 6.65 (1H, d, J=3 Hz), 5.95 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=4Hz), 5.88 (1H, d, J=4Hz), 4.90-4.60 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.18 (1H, q, J=7Hz), 3.94 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 1.19 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 416 (M+H)+ , 433 (M+H+NH3)+.123 nitro ketoester (19.36 g, 76%) as a viscous oil. Diastereomers are observed in NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (2H, d, J = 9Hz), 7.89 (2H, d, J = 9Hz), 6.96 (2H, d, J = 9Hz), 6.91 (2H, d, J) = 9Hz), 6.77 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 6.65 (1H, d, J = 3 Hz), 5.95 (2H, s), 5.89 (1H , d, J = 4Hz), 5.88 (1H, d, J = 4Hz), 4.90-4.60 (3H, m), 4.39 (1H, m), 4.18 (1H, q, J = 7Hz), 3.94 (2H. m), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7Hz), 0.99 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 416 (M + H) + , 433 (M + H + NH 3) + .

Пример 50 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-.5-ил)-1 -(tбутилоксикарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 50 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (butyloxycarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Към разтвор на съединението, получено по Пример 1С (100мг, 0,27 ммола), в ацетонитрил (2 мл) се добавят внимателно диизопропилетиламин (70 мкл, 0.40 ммола, 1.5 екв.) и t-бутилов бромацетат (48 мкл, 0.29 ммола, 1.1 екв). Сместа се разбърква 2 часа, след което разтворителят се отделя под вакуум като се добива суров диестер. Към разтвора на диестера в етанол (1 мл) при стайна температура и разбъркване се добавя 50% воден разтвор на натриев хидроксид (300 мг, 3.75 ммола). Сместа се разбърква 2 часа, след което летливите вещества се отделят под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода (5 мл) и разтворът се промива с етер. Водната фаза се подкислява с оцетна киселина (300 мл), след което се екстрахира с етилов ацетат (2 пъти). Събраните органични екстракти се изсушават (Na2SO4), филтруват и концентрират като се добива съединението в заглавието (74 мг, 60%) под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.36 (2Н, d, J=8Hz), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, dt, J=3Hz, 8Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 5.96 (2H, s), 3.96 (1H, d, J=9Hz),3.81 (3H, s), 3.58 (1H, ddd, J=12, 10Hz, 3Hz), 3.52 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 3.32 (1H, d, J=17Hz), 3.08 (1H, t, J=10Hz), 2.92 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 2.83 (1H, dd, J=17Hz). MS (DCI/NH3) m/e 456 (M+H)+. Аналит.изчисл. за CagHggNO/ 0.3 H2O: C, 65.07; H, 6.48; N, 3.04 . Установено: C, 65.02; H, 6.42; N, 2.93 .Diisopropylethylamine (70 μl, 0.40 mmol, 1.5 eq) and t-butyl bromoacetate (48 μl, 0.29 mmol) were carefully added to a solution of the compound obtained in Example 1C (100mg, 0.27 mmol) in acetonitrile (2 ml). , 1.1 eq). The mixture was stirred for 2 hours, then the solvent was removed in vacuo to yield crude diester. To a solution of the diester in ethanol (1 ml) at room temperature and stirring was added a 50% aqueous solution of sodium hydroxide (300 mg, 3.75 mmol). The mixture was stirred for 2 hours, after which the volatiles were removed in vacuo. The residue was dissolved in water (5 ml) and the solution was washed with ether. The aqueous phase was acidified with acetic acid (300 ml) and then extracted with ethyl acetate (2 times). The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give the title compound (74 mg, 60%) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (2H, d, J = 8Hz), 7.13 (1H, d, J = 8Hz), 6.90 (1H, dt, J = 3Hz, 8Hz), 6.88 (2H, d , J = 8Hz, 6.76 (1H, d, J = 8Hz), 5.96 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 9Hz), 3.81 (3H, s), 3.58 (1H, ddd, J = 12, 10Hz, 3Hz), 3.52 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 3.32 (1H, d, J = 17Hz), 3.08 (1H, t, J = 10Hz), 2.92 (1H, dd, J = 9Hz, 7Hz), 2.83 (1H, dd, J = 17Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 456 (M + H) + . Analytical Calc. for CagHggNO / 0.3 H2O: C, 65.07; H, 6.48; N, 3.04. Found: C, 65.02; H, 6.42; N, 2.93.

124124

Пример 51 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1 -нафтил)-1 -(Ν-μθτμλ-Νпропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -З-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с нафталин-1карбоксалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 8.29 (1Н, bd, J=8Hz), 7.86 (2Н, d, J=8Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (ЗН, m), 7.34 (2H, dd, J=3Hz, 9Hz), 6.83 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 4.50 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 3.78 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=14Hz), 3.40-2.93 (5H, m), 2.91, 2.83 (3H, s), 1.48 (2H, септ., J=7Hz), 0.83, 0.77 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)+ . Аналит.изчисл. за C^NO,. 0.5 HOAc: C, 71.00; H, 6.9; N, 5.71. Установено: C, 70.95; H, 7.00; N, 5.46 .Example 51 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1-naphthyl) -1- (Ν-μθτμλ-Νpropyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound was prepared by the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with naphthalene-1-carboxaldehyde. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.29 (1H, bd, J = 8Hz), 7.86 (2H, d, J = 8Hz), 7.75 (1H, d, J = 8Hz), 7.49 (3H, m) , 7.34 (2H, dd, J = 3Hz, 9Hz), 6.83 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 4.50 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 3.78 (3H , s), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 14Hz), 3.40-2.93 (5H, m), 2.91, 2.83 (3H, s), 1.48 (2H, sept., J = 7Hz) ), 0.83, 0.77 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 461 (M + H) + . Analytical Calc. for C ^ NO,. 0.5 HOAc: C, 71.00; H, 6.9; N, 5.71. Found: C, 70.95; H, 7.00; N, 5.46.

Пример 52 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(2.3-дихидробензофуран-5-ил)-1-(Н-метилМ-пропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 52 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1- (N-methyl-N-propyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Пример 52АExample 52A

2,3-Дихидробензофуран-5-карбоксалдехид2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde

Към разбъркван разтвор на а, а-дихлорметилов метилетер (2.15 г, 19 ммола, 1.35 екв.) в метиленхлорид (30 мл) при -40°С се добавя внимателно калаен четирихлорид (1.65 г, 17 ммола, 1.2 екв.) и 15 минути по-късно разтвор на 2,3-дихидробензофуран (1.68 г, 14 ммола) в СН2С12 (5 мл) при постоянно поддържане на температурата под -35°С. Сместа се подгрява до 0 °C, разбърква се 1 час, след което се влива в ледена вода и се разбърква още 30 минути. Сместа се разрежда с етер и фазите се разделят. Органичната фаза се концентрира под вакуум, като остатъкът се пречиства чрез вакуумна дестилация, при което се добива съединението в заглавиетоTo a stirred solution of α, α-dichloromethyl methyl ether (2.15 g, 19 mmol, 1.35 eq) in methylene chloride (30 mL) at -40 ° C was carefully added tin tetrachloride (1.65 g, 17 mmol, 1.2 eq) and 15 minutes later, a solution of 2,3-dihydrobenzofuran (1.68 g, 14 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 ml) while maintaining the temperature below -35 ° C. The mixture was warmed to 0 ° C, stirred for 1 hour, then poured into ice water and stirred for another 30 minutes. The mixture was diluted with ether and the phases separated. The organic phase was concentrated in vacuo and the residue was purified by vacuum distillation to yield the title compound

125 (1.25 гр 60%) като безцветна течност. Точка на кипене 119-121 °C при 0.3 мм Нд.125 (1.25 g 60%) as a colorless liquid. Boiling point 119-121 ° C at 0.3 mm Sun.

Пример 52В транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(2.3-дихидробензофуран-5-ил)-1-(Н-метилМ-пропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 52B trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1- (N-methyl-N-propyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примерите 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А със съединението, получено в Пример 52А. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 4.56 (1H, t, J=8Hz), 3.83 (1H, d, J=10Hz),3.80 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.40-3.00 (9H, m), 2.87, 2.84 (3H, s), 1.51 (2H, септ., J=7Hz), 0.87, 078 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+ . Аналит.изчисл. за C26H32N2O5 0.25 H2O: C, 68.33; H, 7.17; N,6.13.Установено: C, 68.60; H, 6.88; N,5.80.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal of Example 49A with the compound obtained in Example 52A. Rotary isomers are observed in NMR. Ή NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 7.33 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 6.73 (1H. d, J = 8Hz), 4.56 (1H, t, J = 8Hz), 3.83 (1H, d, J = 10Hz), 3.80 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.40-3.00 (9H, m ), 2.87, 2.84 (3H, s), 1.51 (2H, sept., J = 7Hz), 0.87, 078 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 453 (M + H) + . Analytical Calc. for C 26 H 32 N 2 O 5 0.25 H 2 O: C, 68.33; H, 7.17; N, 6.13. Found: C, 68.60; H, 6.88; N, 5.80.

Пример 53 транс, транс-2,4-Бис(4-Метоксифенил)-1-(Н-метил-Н-пропил)аминокарбонилметил)- пиролидин -3-карбонова киселинаExample 53 Trans, Trans-2,4-Bis (4-Methoxyphenyl) -1- (N-methyl-N-propyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примерите 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 4-метоксибензалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 7.37 (2Н, d, J=7.5Hz), 7.32 (2Н, d, J=7.5Hz), 6.86 (4H, m),The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal of Example 49A with 4-methoxybenzaldehyde. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (4H, m),

3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87,3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87.

2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 074 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+ . Аналит.изчисл. за C23H32N2O5 0.5 H2O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Установено: C, 67.15; H, 7.31; N, 6.00.2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 074 (3H, t, J = 7.5Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 441 (M + H) + . Analytical Calc. for C 23 H 32 N 2 O 5 0.5 H 2 O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Found: C, 67.15; H, 7.31; N, 6.00.

Пример 54 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-(Н-метил-№ пропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 54 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -1- (N-methyl-N-propyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

126126

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3,4-диметоксибензалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3)5 7.33 (2Н, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=2Hz), 6.98 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (2H, d, J=7.5Hz), 4.91 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.50-2.95 (6H, m), 2.85, 2.83 (3H, s), 1.45 (2H, m), 0.84, 074 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 471 (M+H)+.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with 3,4-dimethoxybenzaldehyde. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 7.33 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.07 (1H, d, J = 2Hz), 6.98 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.5) Hz), 6.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.91 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.83 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m). 3.50-2.95 (6H, m), 2.85, 2.83 (3H, s), 1.45 (2H, m), 0.84, 074 (3H, t, J = 7.5Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 471 (M + H) + .

Аналит.изчисл. за C26H34N2O5 0.5 H2O: C, 65.12; H, 7.36; N, 5.84. Установено: C, 65.22; H, 7.27; N, 5.59.Analytical Calc. for C 26 H 34 N 2 O 5 0.5 H 2 O: C, 65.12; H, 7.36; N, 5.84. Found: C, 65.22; H, 7.27; N, 5.59.

Пример 55 тра/УС.7ра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(3-метоксифенил)-1-(М-метил-Мпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3-метоксибензалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3)5 7.33 (2Н, d, J=7.5Hz), 7.24 (1Н, t, J=7.5Hz), 7.05 (2H, m), 6.85 (2H, dd, J=7.5 и 2Hz), 6.76 (1H, m), 3.83 (1H, m),3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87, 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45(2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 441 (M+H)+ .Example 55 tra / BC7ra // c-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (3-methoxyphenyl) -1- (N-methyl-propyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound is obtained according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with 3-methoxybenzaldehyde. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.05 (2H, m), 6.85 (2H, dd, J = 7.5 and 2Hz), 6.76 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.48-2.97 (6H, m), 2.87 , 2.83 (3H, s), 2.85 (1H, m), 1.45 (2H, m), 0.84, 0.74 (3H, t, J = 7.5Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 441 (M + H) + .

Аналит.изчисл. за C26H32N2O5. 0.5 H2O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Установено: C, 66.76; H, 7.36; N, 6.05.Analytical Calc. for C 2 6H 3 2N 2 O 5 . 0.5 H 2 O: C, 66.80; H, 7.40; N, 6.23. Found: C, 66.76; H, 7.36; N, 6.05.

Пример 56 тра^с.гранс-2-(4-Метоксифе.нил)г4-(2-нафтил)-1-(М-метил-М-пропил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с нафтилен-2-карбоксалдехид. Ротационните изомери се наблюдават в NMR. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3)5 7.82 (4Н, m),7.69(1H, m), 7.47 (2Н, m), 7.37 (2Н, dd, J=7.5 и 2Hz), 6.85 (2H, dd, J=7.5 и 2Hz), 3.90 (1H, d, J=8Hz), 3.78 (3H, s), 3.57 (1H,Example 56 tert-trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (2-naphthyl) -1- (N-methyl-N-propyl) The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49 replacing the piperronal of Example 49A with naphthylene-2-carboxaldehyde. Rotary isomers are observed in NMR. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (4H, m), 7.69 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.37 (2H, dd, J = 7.5 and 2Hz), 6.85 (2H, dd) , J = 7.5 and 2Hz), 3.90 (1H, d, J = 8Hz), 3.78 (3H, s), 3.57 (1H,

127127

m), 3.52-2.97 (6H, m), 2.93, 2.85 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.86, 0.76 (3H, t, J=7,5Hz). MS (DCI/NH3) m/e 461 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H32N2O4 0.5 H2O: C, 71.62; Η, 7.08; N, 5.97. Установено: C, 71.58; Η, 7.11; N, 6.01.m), 3.52-2.97 (6H, m), 2.93, 2.85 (3H, s), 2.90 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.86, 0.76 (3H, t, J = 7.5Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 461 (M + H) + . For C 28 H 32 N 2 O 4 0.5 H 2 O: C, 71.62; Η, 7.08; N, 5.97. Found: C, 71.58; Η, 7.11; N, 6.01.

Пример 57 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2(етилсулфинил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 57 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 (ethylsulfinyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към съединението, получено съгласно Пример 1С (100 мг, 0.27 ммола) и 2-хлоретилов етилсулфид (67.5 мг, 0.5 ммола, 2 еквивалента), разтворен в 6 мл ацетонитрил, се прибавят 10 мг KI и 0.5 мл диизопропилетиламин. Сместа се кипи на обратен хладник 4 часа, след което се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез пламъчна хроматография през силикагел, елюирайки с хексан-етилов ацетат в съотношение 4:1, като се добиват 93 мг (75%) етилтиоетилово съединение.To the compound obtained according to Example 1C (100 mg, 0.27 mmol) and 2-chloroethyl ethylsulfide (67.5 mg, 0.5 mmol, 2 equivalents) dissolved in 6 ml of acetonitrile were added 10 mg KI and 0.5 ml diisopropylethylamine. The mixture was refluxed for 4 hours, then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography over silica gel eluting with 4: 1 hexane-ethyl acetate to give 93 mg (75%) of ethylthioethyl compound.

Към сулфида (90 мг, 0.2 ммола), разтворен в 5 мл СН2С12, в ледена вана, се добавят 68 мг 3-хлорпероксибензоена киселина. Сместа се разбърква 40 минути при охлаждане в ледена вана и 3 часа при стайна температура. Добавя се 10% разтвор на натриев хидроксид (2 мл) и сместа се екстрахира с EtOAc (2 х 50 мл). Събраните органични екстракти се промиват с вода и солена луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, елюира се с EtOAc и 10% разтвор на МеОН в СН2С12 като се получава сулфоксид (62 мг, 65%).To the sulfide (90 mg, 0.2 mmol) dissolved in 5 ml of CH 2 Cl 2 in an ice bath was added 68 mg of 3-chloroperoxybenzoic acid. The mixture was stirred for 40 minutes under cooling in an ice bath and 3 hours at room temperature. A 10% solution of sodium hydroxide (2 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (2 x 50 ml). The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with EtOAc and 10% MeOH solution in CH 2 Cl 2 to give sulfoxide (62 mg, 65%).

Етиловият естер се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D, до получаване на съединението в заглавието под формата на смес от диастеромери. Т.на топене 61-63 °C. MS (DCI/NH3) m/e 446 (М+Н)+. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.25,1.32 (t, J=9 Hz, 3H), 2.45-2.75 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.32, 3.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.65-3.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30, 7.34 ( d,The ethyl ester was hydrolyzed according to the procedure described in Example 1D to afford the title compound as a mixture of diastereomers. Melting point 61-63 ° C. MS (DCI / NH 3 ) m / e 446 (M + H) + . 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 1.25,1.32 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.45-2.75 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H) ), 3.32, 3.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.65-3.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 3H), 7.02 ( d, J = 6 Hz, 1H), 7.30, 7.34 (d,

J=7.5 Hz, 2H).J = 7.5 Hz, 2H).

128128

Пример 58 транс. гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(изопропилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 58 trans. gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (isopropylsulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към 2-брометиламинхидробромид (1 ммол), суспендиран в безводен CH3CN се добавя 1 еквивалент Et3N. Сместа се разбърква 30 минути, след което се добавят 1 еквивалент изопропилов сулфонилхлорид и 1 еквивалент EtjN. Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура и се прибавя към разтвор на съединението, получено в Пример 1С (185 мг, 0.5 ммола), в 3 мл CH3CN. Сместа се нагрява при 50-60 °C в продължение на 2 часа, охлажда се до стайна температура, обработва се с вода и се естрахира с EtOAc. Събраните органични фази се промиват с вода и солен разтвор, изсушават се и се концентрират под вакуум. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан-EtOAc в съотношение 3:2, което води до получаване на 195 мг (75%) етилов естер. Етиловият естер (160 мг, 0.31 ммола) се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D като се получава съединението в заглавието(133 мг, 88%). Т. на топене 94-96 °C. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.26 (d, J=6 Hz, 6H), 1.97 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (t, J=9Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9Hz, 3Hz, 1H), 6.92 (d, J=9 Hz, 2H), 7.00 (d, J=3Hz, 1H), 7.36 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e (M+H)+.To 2-bromoethylamine hydrobromide (1 mmol) suspended in anhydrous CH 3 CN was added 1 equivalent of Et 3 N. The mixture was stirred for 30 minutes, then 1 equivalent of isopropyl sulfonyl chloride and 1 equivalent of Et 2 N were added. The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature and added to a solution of the compound obtained in Example 1C (185 mg, 0.5 mmol) in 3 ml of CH 3 CN. The mixture was heated at 50-60 ° C for 2 hours, cooled to room temperature, treated with water and extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with water and brine, dried and concentrated in vacuo. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with 3: 2 hexane-EtOAc to give 195 mg (75%) of ethyl ester. The ethyl ester (160 mg, 0.31 mmol) was hydrolyzed according to the procedure described in Example 1D to give the title compound (133 mg, 88%). Melting point 94-96 ° C. Ή NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 1.26 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.97 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.14 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) ), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9Hz, 3Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (d. J = 3Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e (M + H) + .

Пример 59 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(изобутокси)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 59 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (isobutoxy) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1D, от съединението, получено от Пример 1С и 2-изобутокси)етилов бромид. Т.на топене 68-70 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.88 (d, J=6Hz, 6H), 1.82 (квинтет, J = 6 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.86-2.85 (m, 2H), 3.13 (d, J=6 Hz, 2H), 3.45-3.56 (m, 4H), 3.13 (d, J=6 Hz, 2H), 3.45-3.56The title compound was prepared according to the procedures described in Example 1D from the compound obtained from Example 1C and 2-isobutoxy) ethyl bromide. Melting point 68-70 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.88 (d, J = 6Hz, 6H), 1.82 (quintet, J = 6 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H). 2.86-2.85 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.45-3.56 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.45-3.56

129 (m,4H), 3.68 (d, J=9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=9Hz, 7.5 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.34 ( d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.129 (m, 4H), 3.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9Hz, 7.5 Hz, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 442 (M + H) + .

Пример 60 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(бутилсулфонил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 60 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (butylsulfonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към 100 мг (0.271 ммола) от съединението, получено в Пример 1С и разтворено в 10 мл THF, се прибавят 1-бутансулфонилов хлорид (46.7 мг, 1.1 еквивалента) и диизопропилетиламин (53 мг, 1.5 еквивалента). Получената смес се разбърква 2.5 часа при стайна температура, след което разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, като се елюира с хексан-EtOAc в съотношение 3:2 и се достига до 120 мг (90%) етилов естер.To 100 mg (0.271 mmol) of the compound obtained in Example 1C and dissolved in 10 ml of THF was added 1-butanesulfonyl chloride (46.7 mg, 1.1 equivalents) and diisopropylethylamine (53 mg, 1.5 equivalents). The resulting mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature, after which the solvent was evaporated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 3: 2 hexane-EtOAc to afford 120 mg (90%) of ethyl ester.

Естерът (120 мг, 0.244 ммола) се разтваря в 1 мл EtOH и се добавят 100 мг NaOH, разтворени в 1 мл вода. Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, след което се концентрира при понижено налягане. Добавя се вода (5 мл) и разтвора се промива с етер за отделяне на нехидролизиран, ако има такъв, транс-цис изомер. Водната фаза се подкислява до pH 6 с оцетна киселина, след което се провежда естракция с EtOAc (2х50мл). Комбинираните органични ектракти се промиват със солена луга, сушат се над натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане до получаване на чистото съединение в заглавието (бОмг, 53 %) като бяло твърдо вещество. Т.на топене 67-69°С. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7.5 Hz, ЗН), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.48-2.69 (m, 2H), 3.28 (dd, J=9 Hz, 1H), 3.49 (t, J=12 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=12 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (dd, J=12 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.92 (d, J=9Hz, 2H), 7.35 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 462(M+H)+.The ester (120 mg, 0.244 mmol) was dissolved in 1 ml EtOH and 100 mg NaOH dissolved in 1 ml water was added. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature and then concentrated under reduced pressure. Water (5 ml) was added and the solution was washed with ether to remove non-hydrolyzed, if any, trans-cis isomer. The aqueous phase was acidified to pH 6 with acetic acid and then extracted with EtOAc (2x50ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the pure title compound (Bmg, 53%) as a white solid. Melting point 67-69 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.48-2.69 (m, 2H). 3.28 (dd, J = 9 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (dd, J = 12) Hz, 1H), 5.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 462 (M + H) + .

Пример 61Example 61

130 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-.(Ν-Μ6ΤΗλ-Νизопропилкарбониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина130 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 - ((S-6- (4-isopropylcarbonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid)

Пример 61АExample 61A

Етилов естер на транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -(2-брометил)-пиролидин-3-карбоновата киселинаTrans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (2-bromoethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester

Към смес от цис, транс и транс, транс пиролидини, получени в Пример 1С (400 мг), разтворена в 9 мл 1,2 диброметан, се добавят 0.7 мл диизопропил-етиламин и ЗОмг натриев йодид. Получената смес се нагрява при 100 °C в продължение на 1 час, след което разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се поглъща в EtOAc и се промива внимателно с вода и солена луга, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексан- EtOAc в съотношение 4:1, като се получават 470 мг от съединението в заглавието.To a mixture of cis, trans and trans, trans pyrrolidines prepared in Example 1C (400 mg) dissolved in 9 ml of 1,2 dibromethane, was added 0.7 ml of diisopropyl-ethylamine and 3 mg of sodium iodide. The resulting mixture was heated at 100 ° C for 1 hour, after which the solvents were removed in vacuo. The residue was taken up in EtOAc and washed carefully with water and brine, dried and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 4: 1 hexane-EtOAc to give 470 mg of the title compound.

VV

Пример 61ВExample 61B

Етилов естер на транс. транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -(2-(метиламино)етил)-пиролидин-3-карбоновата киселинаEthyl trans ester. trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (2- (methylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено в Пример 61А (450 мг), се разтваря в 10 мл EtOH и към него се добавят 0.5 мл 40% воден разтвор на метиламин и 50 мг натриев йодид. Сместа се нагрява при 80 °C 1 час и след това разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се усвоява в EtOAc и се промива внимателно с вода и солена луга, изсушава се и се концентрира под вакуум. Полученият продукт се прилага без по-нататъшно пречистване.The compound obtained in Example 61A (450 mg) was dissolved in 10 ml EtOH and 0.5 ml of 40% aqueous methylamine and 50 mg sodium iodide were added thereto. The mixture was heated at 80 ° C for 1 hour and then the solvents were removed in vacuo. The residue was taken up in EtOAc and washed carefully with water and brine, dried and concentrated in vacuo. The resulting product was applied without further purification.

Пример 61С транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-μθτηλ-Νизобутириламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 61C Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- ((-μθτηλ-Ν-isobutyrylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към съединението, получено в Пример 61В (-150 мг), разтворено в 5 мл 1,2-дихлоретан, се добавят 0.3 мл диизопропилетиламин. Този разтвор сеTo the compound obtained in Example 61B (-150 mg) dissolved in 5 ml of 1,2-dichloroethane was added 0.3 ml of diisopropylethylamine. This solution is

131 охлажда до -40 °C, след което се добавя изобутирилов хлорид (0.17), банята се отстранява, като е възможно разтвора да се нагрее до температура на околната среда и се разбърква 15 часа. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се усвоява от EtOAc и се промива внимателно с разтвор на натриев бикарбонат/ вода при съотношение 1:1 и със солена луга, суши се и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с EtOAc-хексани при градиент от съотношение 1:1 до EtOAc и накрая се използува 10% MeOH- EtOAc.131 is cooled to -40 ° C, then isobutyryl chloride (0.17) is added, the bath removed, allowing the solution to warm to ambient temperature and stirred for 15 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in EtOAc and washed thoroughly with 1: 1 sodium bicarbonate / water solution and brine, dried and concentrated in vacuo. The product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with EtOAc-hexanes at a gradient of 1: 1 to EtOAc and finally using 10% MeOH-EtOAc.

Естерът се разтваря в 1.5 мл EtOH и се добавят 0.75 мл 17% воден разтвор на NaOH и така получената смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се усвоява във вода и се промива с етер. Водната фаза се подкислява с 1N Н3РО4 до pH 3 и се екстрахира двукратно с етер. Събраните органични екстракти се промиват със солена луга и изсушават над Na2SO4. Разтворителите се отделят под вакуум, като се получават 82 мг от съединението в заглавието под формата на бяло шуплесто вещество. Ротамерите се наблюдават в NMR. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 1.06 (d, ЗН, J=10Hz),The ester was dissolved in 1.5 ml EtOH and 0.75 ml 17% aqueous NaOH was added and the resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The solvents were removed in vacuo, the residue was taken up in water and washed with ether. The aqueous phase was acidified with 1N H 3 PO 4 to pH 3 and extracted twice with ether. The combined organic extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvents were removed in vacuo to give 82 mg of the title compound as a white foam. Rotamers are observed in NMR. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) of the main rotamer δ 1.06 (d, 3H, J = 10Hz),

1.12 (d, ЗН, J=10Hz), 2.15 (m, 1H), 2.50-3.00 (m, ЗН), 2.91 (s, ЗН), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.77 (s, ЗН), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J= 8Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J=2Hz). 7.29 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 469 (M+H)+. Анал. изчисл. за C26H32N2O6 0.3 TFA: C, 63.55; H, 6.48; N, 5.57. Установено: C, 63.44; H, 6.71; N, 5.24.1.12 (d, 3H, J = 10Hz), 2.15 (m, 1H), 2.50-3.00 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 ( m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 6.96 (d, 1H, J = 2Hz). 7.29 (m, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / z 469 (M + H) + . Anal. calc. for C 26 H 32 N 2 O 6 0.3 TFA: C, 63.55; H, 6.48; N, 5.57. Found: C, 63.44; H, 6.71; N, 5.24.

Пример 62 транс, гр<знс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-μθτπλ-Νпропиониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 62 TRANS, gn 3-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (Ν-μθτπλ-Ν-propionylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 61, като се замества изобутириловия хлорид от Пример 61С с пропионилов хлорид. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δThe title compound was prepared according to the procedures described in Example 61, replacing the isobutyryl chloride of Example 61C with propionyl chloride. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) of major rotamer δ

1.13 (t, ЗН, J = 8Hz), 2.19 (m, 1 Η), 2.30 (m, 2Η), 2.65-3.00 (m, ЗН), 2.85 (S, ЗН), 3.25-3.4 (m, 2Н), 3.5-3.7 (m, ЗН), 3.79 (s, ЗН), 5.92 (s, 2Н), 6.741.13 (t, 3H, J = 8Hz), 2.19 (m, 1 Η), 2.30 (m, 2Η), 2.65-3.00 (m, 3H), 2.85 (S, 3H), 3.25-3.4 (m, 2H) , 3.5-3.7 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74

132 (d, 1H, J= 8Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 7.00 (bd s, 1H.) 7.29 (bd s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 455 (M+H)+. Анал. изчисл. за С25НзоМА-1.О Н2О: С, 63.55; Н, 6.83; N, 5.93. Установено: С, 63.55; Н, 6.52; N, 5.73.132 (d, 1H, J = 8Hz), 6.75-6.9 (m, 4H), 7.00 (bd s, 1H.) 7.29 (bd s, 1H). MS (DCI / NH 3) m / z 455 (M + H) + . Anal. calc. for C 25 HzOMA-1.OH 2 O: C, 63.55; H, 6.83; N, 5.93. Found: C, 63.55; H, 6.52; N, 5.73.

Пример 63 rpawc, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)£1-(М-метил-Мг бензиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 63 Preparation of Trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 2.79 (s, ЗН), 2.80-3.2 (m, 2Н), 3.48 (m, 2Н), 3.61 (m, 2Н), 3.77 (s, ЗН), 3.78 (m, 1Н), 4.3-4.5 (m, 2Н), 5.95 (d, 2Н, J = 2Hz), 6.7-6.9 (m, 4 Η), 7.00 (m, 1Η,), 7.157.35 (m, 7Н). MS (FAB/NBA) m/z 503 (M+H)+. Анал. изчисл. за C^NA 0.5 H2O: C, 68.36; Η, 5.74; N, 5.50. Установено: C, 68.41; Η, 5.74; N, 5.36.The title compound was prepared according to the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) of major rotamer δ 2.79 (s, 3H), 2.80-3.2 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 5.95 (d, 2H, J = 2Hz), 6.7-6.9 (m, 4 Η). 7.00 (m, 1Η,), 7,157.35 (m, 7H). MS (FAB / NBA) m / z 503 (M + H) + . Anal. calc. for C 23 H 35 N 2 O 2 : C, 68.36; Η, 5.74; N, 5.50. Found: C, 68.41; Η, 5.74; N, 5.36.

Пример 64 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-eTHA-Nбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 64 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-eTHA-N-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 0.88 (t, ЗН, J =7Hz), 1.06 (t, ЗН, J=7Hz), 1.27 (m, 2Н), 1.45 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 11H), 3.79 (s, ЗН), 3.80 (m, 1H), 5.92 (bd s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8Hz), 6.92 (d, 1H, J=8Hz), 7.03 (s, 1H,) 7.33 (d, 1H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+. Анал. изчисл. за C^H^NA 0.5 HOAc: C, 65.61; H, 7.08; N, 5.46. Установено: C, 65.51; H, 6.70; N, 5.66.The title compound was prepared according to the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) of the main rotamer δ 0.88 (t, 3H, J = 7Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7Hz), 1.27 ( m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 11H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.92 (bd s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8Hz), 7.03 (s, 1H,) 7.33 (d, 1H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / z 483 (M + H) + . Anal. calc. for C 16 H 16 N 5 O 5 HOAc: C, 65.61; H, 7.08; N, 5.46. Found: C, 65.51; H, 6.70; N, 5.66.

Пример 65 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-MeTHA-N-(2.2диметилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-кар_бонова киселинаExample 65 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-MeTHA-N- (2.2dimethylpropyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) на главния ротамер δ 0.90 (s, 9Н), 2.8-3.1 (m, 4Н), 2.94 (s, ЗН), 3.3-3.5 (m, ЗН), 3.61 (m, 1Н), 3.80 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) of the main rotamer δ 0.90 (s, 9H), 2.8-3.1 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 3.3 -3.5 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H),

133133

3.82 (m, 1H), 5.94 (bd s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8Hz), 6.86 (d, 2H, J=8Hz), 6.87 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=2Hz), 7.33 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+.3.82 (m, 1H), 5.94 (bd s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8Hz), 6.87 (m, 1H), 7.03 (d, 1H. J = 2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / z 483 (M + H) + .

Пример 66 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-ΜθτπΛ-Νбутилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 66 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (S-tert-butylsulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към съединението, получено в Пример 61В (60 мг, 0.13 ммола), разтворено в 5 мл CH3CN, се добавят 0.2 мл Et3N и 22 мг (0.143 ммола, 1.1 еквивалента) 1-бутансулфонилов хлорид. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура, след което се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел, елюирайки с EtOAc-хексан, в съотношение 1:1, до добив 64 мг (90%) от естера. Този естер се хидролизира по процедурата, описана в Пример 1D, което води до съединението в заглавието. Т. на топене 64-66 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.92 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.39 (хексад, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.72 (s, ЗН), 2.75-2.92 (m, 5H), 3.123.20 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9Hz, 2H), 7.02 (d, J=3Hz, 1H), 7.34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NHa) m/e 519(M+H)+.To the compound obtained in Example 61B (60 mg, 0.13 mmol) dissolved in 5 mL of CH 3 CN was added 0.2 mL of Et 3 N and 22 mg (0.143 mmol, 1.1 equivalents) of 1-butanesulfonyl chloride. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc-hexane in a 1: 1 ratio to yield 64 mg (90%) of the ester. This ester was hydrolyzed according to the procedure described in Example 1D, resulting in the title compound. Melting point 64-66 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (hexad, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.16-2.25 (m. 1H), 2.72 (s, 3H), 2.75-2.92 (m, 5H), 3.123.20 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.65 (d. J = 9Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.86 (d , J = 9Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NHa) m / e 519 (M + H) + .

Пример 67 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-μ6τηλ-Νпропилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 67 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (Ν-μ6τηλ-пи-propylsulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 66, замествайки 1-бутансулфониловия хлорид с 1-пропансулфонилов хлорид. Т. на топене 69-70 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.02 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.78 (хексад, J=7.5Hz, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.72 (s, ЗН), 2.75-2.95 (m, 6H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1 Η), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84 (dd,The title compound was prepared according to the procedures described in Example 66, replacing 1-butanesulfonyl chloride with 1-propanesulfonyl chloride. Mp 69-70 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 1.02 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.78 (hexad, J = 7.5Hz, 2H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.72 (s, 3H) , 2.75-2.95 (m, 6H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 1 Η), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (dd,

134134

J=7.5Hz, 3Hz, 1Н), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.04 (d, J=3Hz, 1H), 7.43 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NHg) m/e 505 (M+H)+.J = 7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.04 (d, J = 3Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NHg) m / e 505 (M + H) + .

Пример 68 траА/с,7раА/с-2-(4-МетоксифемиА)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2(пропилсулфонил)етил)-пиролидин:3-кар.бо.нояа.киселинаExample 68 traA / s, 7raA / c-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 (propylsulfonyl) ethyl) -pyrrolidine: 3-carb. noah.acid

Към 1-пропантиол (3.5 г, 46.05 ммола), разтворен в 10 мл безводен THF, се добавят 632 мг (26.32 ммола) NaH на порции в атмосфера на азот. Сместа се нагрява 1 час при 60-70 °C. Към нея се добавя съединението, получено в Пример 61А (180 мг, 0.38 ммола) в 2 мл THF. Нагряването продължава още 2 часа при същата температура, след което летливите вещества се отделят при понижено налягане. Суровият пропилтиоетилов адукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексан:ЕЮАс в съотношение 3:2 до 170 мг (95%).To 1-propanethiol (3.5 g, 46.05 mmol) dissolved in 10 ml of anhydrous THF was added 632 mg (26.32 mmol) of NaH in portions under a nitrogen atmosphere. The mixture was heated at 60-70 ° C for 1 hour. To this was added the compound obtained in Example 61A (180 mg, 0.38 mmol) in 2 ml of THF. The heating was continued for 2 hours at the same temperature, after which the volatiles were removed under reduced pressure. The crude propylthioethyl adduct was purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane: EtOAc 3: 2 to 170 mg (95%).

Към разтвор от 170 мг (О.Збммола) сулфид и 93 мг (0.8ммола) N-метилморфолинов N-оксид (NMO), в смес от 20 мл ацетон и 5 мл Н2О, се добавя разтвор на осмиев триоксид (10 мг) в 0.3 мл t-бутанол. Получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между EtOAc и вода. Органичната фаза се промива със солена луга, суши се над Na2SO4 и се концентрира под вакуум. Пламъчната хроматография осигурява 177 мг (98%) от етиловия естер, който се хидролизира по процедурите, описани в Пример 1D, до произвеждане на съединението в заглавието. Т. на топене 73-75 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.04 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.78 (хексад, J=7.5Hz, 2Н), 2.59-2.66 (m, 1Н), 2.84-3.08 (m, 7Н), 3.43 (dd, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H),3.68 (d, J=9Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 6.99 (d, J=3Hz, 1H),7.32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 476(M+H)+.A solution of osmium trioxide (10 mg) was added to a solution of 170 mg (0.03mmol) sulfide and 93 mg (0.8mmol) of N-methylmorpholine N-oxide (NMO) in a mixture of 20 ml of acetone and 5 ml of H 2 O. ) in 0.3 ml of t-butanol. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. Flash chromatography provided 177 mg (98%) of the ethyl ester, which was hydrolyzed according to the procedures described in Example 1D, to afford the title compound. Mp 73-75 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 1.04 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.78 (hexad, J = 7.5Hz, 2H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.84-3.08 (m, 7H) ), 3.43 (dd, J = 9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d , J = 7.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.5Hz, 3Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 6.99 (d, J = 3Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 476 (M + H) + .

Пример 69Example 69

135 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-Н-(транс-5Пример 69А135 trans, 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-H- (trans-5Example 69A

Етилов естер на транс- 5-метилхекс-2-пеларгоновата киселинаTrans-5-methylhex-2-pelargonic acid ethyl ester

Маслена дисперсия на натриев хидроксид (0.85 г) се промива с хексани и се суспендира в THF (20 мл), след което сместа се охлажда в ледена вана до 0 °C. Диизопропил(етоксикарбонилметил)ов фосфонат (5.0 мл ) се прибавя бавно и сместа се разбърква 20 минути при 0°С. Бавно на капки за над 5 минути в тази смес се въвежда изовалерианов алдехид (2.0 мл) в THF (5 мл). Ледената вана се отстранява и сместа се разбърква 18 часа при температура на околната среда. Добавя се наситен разтвор на амониев хлорид (50 мл) и сместа се екстрахира с диетилов етер (3 х 50 мл). Етерните екстракти се събират, изсушават над Na2SO4 и се изпаряват до получаване на безцветно масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексани. Изолира се ‘съединението в заглавието под формата на безцветно масло (2.1 г).The oil dispersion of sodium hydroxide (0.85 g) was washed with hexanes and suspended in THF (20 ml), after which the mixture was cooled in an ice bath to 0 ° C. Diisopropyl (ethoxycarbonylmethyl) phosphonate (5.0 ml) was added slowly and the mixture was stirred for 20 minutes at 0 ° C. Isovaleric aldehyde (2.0 ml) in THF (5 ml) was slowly added dropwise over 5 minutes. The ice bath was removed and the mixture was stirred for 18 hours at ambient temperature. Saturated ammonium chloride solution (50 ml) was added and the mixture was extracted with diethyl ether (3 x 50 ml). The ether extracts were collected, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a colorless oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexanes. The title compound was isolated as a colorless oil (2.1 g).

Пример 69В транс- 5-Метилхекс-2-ен-1 -олExample 69B Trans-5-Methylhex-2-en-1-ol

Съединението, получено в Пример 69А (2.0 г), се разтваря в толуол и се охлажда до 0 °C в ледена вана. Добавя се на капки диизобутилалуминиев хидрид (1.5 N в толуол, 20 мл) и разтвора се разбърква 2 часа при 0 °C. Към студения разтвор се влива много бавно разтвор на лимонена киселина (25 мл). Получената смес се разбърква 18 часа при температура на околната среда. Добавя се диетилов етер (50 мл), твърдата част се отделя чрез филтруване и се промива допълнително с етер (2 х 25 мл). Етера от екстракцията и промиването се събира и се изпарява до получаване на безцветно масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 25% EtOAc-хексани. Изолира се съединението в заглавието като безцветно масло (1.25 г).The compound obtained in Example 69A (2.0 g) was dissolved in toluene and cooled to 0 ° C in an ice bath. Diisobutylaluminum hydride (1.5 N in toluene, 20 ml) was added dropwise and the solution stirred at 0 ° C for 2 hours. A citric acid solution (25 ml) was poured very slowly into the cold solution. The resulting mixture was stirred for 18 hours at ambient temperature. Diethyl ether (50 ml) was added, the solid was filtered off and washed further with ether (2 x 25 ml). The extraction and washing ethers were collected and evaporated to give a colorless oil which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 25% EtOAc-hexanes. The title compound was isolated as a colorless oil (1.25 g).

136136

Пример 69С транс А -Б ромо-5-метилхекс-2-енExample 69C trans A -B romo-5-methylhex-2-ene

Съединението, получено в Пример 69В (1.0 г), се разтваря в диетилов етер и се охлажда до 0 °C в ледена вана. На капки се добавя фосфорен трибромид (2.5 г, 0.87 мл) и разтворът се разбърква два часа при 0°С. Този разтвор се влива в лед, при което става разделяне на пластове и водният пласт се екстрахира с допълнително количество етер (3 х25 мл). Етерните фази се събират, изсушават и изпаряват до получаване на безцветно масло, което се използува без по-нанатъшно пречистване (0.95 г).The compound obtained in Example 69B (1.0 g) was dissolved in diethyl ether and cooled to 0 ° C in an ice bath. Phosphorous tribromide (2.5 g, 0.87 ml) was added dropwise and the solution stirred at 0 ° C for two hours. This solution was poured into ice, which separated the layers and extracted the aqueous layer with additional ether (3 x 25 ml). The ether phases were collected, dried and evaporated to give a colorless oil, which was used without further purification (0.95 g).

Пример 69D транс. 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-Н-(7ранс-5метилхекс-2-енил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 69D trans. 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-N- (7rans-5methylhex-2-enyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се синтезира като се използуват методите, показани в Пример 1D, но със заместване на N-пропиловия бромацетамид със съединението, получено в Пример 69С. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.84 (d, 6H, J = 8Hz), 1.57 (хептет, 1H, J = 8Hz), 1.87 (t, 2H, J=6Hz), 2.60 (dd, 1H, J=8Hz, 14Hz), 2.86 (t, 1H, J=10Hz), 2.96 (dd, 1H, J=8Hz, 10Hz), 3.20 (dd, 1H, J=5Hz, 14Hz), 3.29 (dd, 1H, J=3Hz, 10Hz), 3.50 (m, 1H),3.70 (d, 1H, J=10Hz), 3.78 (s, 3H), 5.47 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.71 (d, 1H, J =8Hz), 6.83 (d, 3H, J=9Hz), 7.05 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N,3.20. Установено: C, 71.16; H, 7.24; N, 3.17.The title compound was synthesized using the methods shown in Example 1D but by replacing N-propyl bromoacetamide with the compound obtained in Example 69C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.84 (d, 6H, J = 8Hz), 1.57 (heptet, 1H, J = 8Hz), 1.87 (t, 2H, J = 6Hz), 2.60 (dd, 1H. J = 8Hz, 14Hz), 2.86 (t, 1H, J = 10Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 8Hz, 10Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 5Hz, 14Hz), 3.29 (dd, 1H. J = 3Hz, 10Hz), 3.50 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 10Hz), 3.78 (s, 3H), 5.47 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.71 (d. 1H, J = 8Hz), 6.83 (d, 3H, J = 9Hz), 7.05 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 9Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 438 (M + H) + . Calcd for C2 6 H 31 NO 5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20. Found: C, 71.16; H, 7.24; N, 3.17.

Пример 70 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -N-( транс- 3,5диметилхекс-2-енил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 70 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-N- (trans-3,5-dimethylhex-2-enyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 69, замествайки изовалериановия алдехид от Пример 69А с 4The title compound was prepared according to the procedures described in Example 69, replacing the isovalerian aldehyde of Example 69A with 4

137 метил-2-пентанон, като се достига до смес от транс/цис олефини в съотношение 7:1. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac μΟ18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до достигане на продукта (и неговият диастеромер) като бяло твърдо вещество. 1Н NMR на главния (транс) изомер: (CDCI3, 300 MHz) δ 0.83 (d, 6H, J=8Hz), 1.56 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (d, 2H, J=6Hz), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 2H, J=12Hz), 6.63 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (d, 3H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 438(M+H)+. Аналитично изчислено за C27H33NO51.0 TFA : C, 61.59; H, 6.06; N, 2.48. Установено: C, 61.36; H, 6.10; N, 2.34.137 methyl-2-pentanone, yielding a 7: 1 ratio of trans / cis olefins. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac μΟ18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions are lyophilized to yield the product (and its diastereomer) as a white solid. 1 H NMR of the major (trans) isomer: (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.83 (d, 6H, J = 8Hz), 1.56 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (d, 2H, J = 6Hz), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 2H). J = 12Hz), 6.63 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (d, 3H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 438 (M + H) + . Calcd for C27H 33 NO 5 1.0 TFA: C, 61.59; H, 6.06; N, 2.48. Found: C, 61.36; H, 6.10; N, 2.34.

Пример 71 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4хептилкарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 71 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4heptylcarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 71АExample 71A

-Хлоро-З-пропил-2-хексанон-Chloro-3-propyl-2-hexanone

Към 2-пропилвалерианова киселина (156.6 мкл, 1.00ммол ), разтворена в безводен дихлорметан (2 мл), се добавя DMF ( Змкл, 4 мол%) и разтворът се охлажда до 0 °C в атмосфера на азот. По-нататък на капки се добавя оксалилхлорид (94.3 мкл, 1.08 ммола) в продължение на повече от няколко минути. Реакционната смес се разбърква 18 часа, докато се нагрее до температурата на околната среда. Отново се охлажда до 0 °C и се поставя допълнително ~0.3 М етеричен диазометан. Реакционната смес се разбърква 18 часа, докато се нагрее до температурата на околната среда. Тогава сместа се промива с 1 М воден разтвор на натриев карбонат (30 мл), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етер (2 мл) и се охлажда до 0 °C в азотна атмосфера. Добавя се хлороводород като 4 N разтвор в диоксан (275 мкл, 1.10 ммола), на капки, за не по-малко от няколко минути. Отново се разбърква в продължение на 18 часа, докато сместа достигнеTo 2-propyl valeric acid (156.6 μl, 1.00 mmol) dissolved in anhydrous dichloromethane (2 ml) was added DMF (3 ml, 4 mol%) and the solution was cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. Oxalyl chloride (94.3 μl, 1.08 mmol) was added dropwise over more than a few minutes. The reaction mixture was stirred for 18 hours until warmed to ambient temperature. It was again cooled to 0 ° C and an additional ~ 0.3 M ethereal diazomethane was added. The reaction mixture was stirred for 18 hours until warmed to ambient temperature. The mixture was then washed with 1 M aqueous sodium carbonate solution (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ether (2 ml) and cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere. Hydrogen chloride as a 4 N solution in dioxane (275 μl, 1.10 mmol) was added dropwise over at least a few minutes. Stir again for 18 hours until mixture is reached

138 температурата на околната среда. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и масленият остатък се използува в следващия етап без по-нататъшно пречистване.138 ambient temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the oily residue was used in the next step without further purification.

Пример 71В транс, тракс-Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4хептилкарбонилметил)-лиролидин-3-карбоксилатExample 71B Trans, Trax-Ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4heptylcarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Към съединението, получено в Пример 71А (1.00 ммол, максимален теоретичен добив) се прибавя разтвор на транс, транс-етилов карбоксилат от Пример 1С (295 мг, 0.80 ммола като 50% разтвор в толуол), диизопропилетиламин (700 мкл, 4 ммола) и ацетонитрил (4 мл). Към получения разтвор се добавя натриев йодид (12 мг, 10мол%) и реакционната смес се разбърква 18 часа в азотна атмосфера до температура на околната среда. Добавят се допълнително натриев йодид (24 мг, 20 мол%) и ацетонитрил (4 мл), след което реакционната смес се нагрява при 45-50 °C и разбъркване в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се хроматографира със силикагел и елюира с етилов ацетатхексан в съотношение 9:1 до получаване на 237 мг (46%) от съединението в заглавието под формата на жълто масло.To the compound obtained in Example 71A (1.00 mmol, maximum theoretical yield) was added a solution of trans, trans-ethyl carboxylate of Example 1C (295 mg, 0.80 mmol as 50% solution in toluene), diisopropylethylamine (700 μl, 4 mmol) and acetonitrile (4 ml). Sodium iodide (12 mg, 10 mol%) was added to the resulting solution and the reaction mixture was stirred for 18 hours under nitrogen atmosphere to ambient temperature. Additional sodium iodide (24 mg, 20 mol%) and acetonitrile (4 ml) were added, then the reaction mixture was heated at 45-50 ° C and stirred for 18 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with 9: 1 ethyl acetate-hexane to give 237 mg (46%) of the title compound as a yellow oil.

Пример 71С транс, тра#с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4хептилкарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 71C trans, tert-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4heptylcarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към съединението, получено в Пример 71В (231 мг, 0.4532 ммола), разтворено в етанол (10 мл), се добавя разтвор на литиев хидроксид (38 мг, 0.9065 ммола) във вода (2.5 мл). Разтворът се разбърква 18 часа под азотна атмосфера, добавя се допълнително литиев хидроксид (19 мг, 0.4532 ммола) във вода (0.5 мл) и разбъркването продължава 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане до отстраняване на етанола, а водният остатък се разрежда с вода (45 мл) и се промива с етер (50 мл). Водният пласт се неутрализира с 1N солна киселина до помътняване, следTo the compound obtained in Example 71B (231 mg, 0.4532 mmol) dissolved in ethanol (10 ml) was added a solution of lithium hydroxide (38 mg, 0.9065 mmol) in water (2.5 ml). The solution was stirred for 18 hours under nitrogen atmosphere, additional lithium hydroxide (19 mg, 0.4532 mmol) in water (0.5 ml) was added and stirring continued for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove ethanol, and the aqueous residue was diluted with water (45 ml) and washed with ether (50 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N hydrochloric acid until turbid, after

139 което се добавя 10% воден разтвор на лимонена киселина до достигане на pH ~5. Този разтвор се екстрахира с 10% етанол в хлороформ (4 х 25 мл). Събраните органични екстракти се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна TLC със силикагел и се елюира с етилов ацетат-хексан в съотношение 1:1 до получаване на 86 мг (39%) от съединението в заглавието като сивобелезникав прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.73-0.97 (m, 6H), 1.03-1.33 (m, 6H), 1.36-1.58 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.80-2.98 (m, ЗН), 3.38-3.64 (m, ЗН), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, ЗН), 5.94 (S, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (d, 2H). MS (FAB) m/e 482 (M+H)+. Анал. изчисл. за C^H^NOs.· C, 69.83; H, 7.32; N, 2.91. Установено: C, 69.57; H, 7.41; N,2.73.139 which was added 10% aqueous citric acid solution to pH ~ 5. This solution was extracted with 10% ethanol in chloroform (4 x 25 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC with silica gel and eluted with ethyl acetate-hexane in a 1: 1 ratio to give 86 mg (39%) of the title compound as an off-white powder. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.73-0.97 (m, 6H), 1.03-1.33 (m, 6H), 1.36-1.58 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.80-2.98 (m , 3H), 3.38-3.64 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (S, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.86 (d, 2H). 6.92 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.32 (d, 2H). MS (FAB) m / e 482 (M + H) &lt; + & gt ; . Anal. calc. for C 22 H 27 NO 3 · C, 69.83; H, 7.32; N, 2.91. Found: C, 69.57; H, 7.41; N, 2.73.

Пример 72 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(валерилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 72 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (valerylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 72АExample 72A

-Хлоро-2-хексанон-Chloro-2-hexanone

Като се използва процедурата, описана в Пример 71А и замествайки 2-пропилвалериановата киселина с валерианова киселина се достига до съединението в заглавието като масло, което се прилага в следващия етап без по-нататъшно пречистване.Using the procedure described in Example 71A and replacing 2-propyl valeric acid with valeric acid, the title compound was obtained as an oil, which was applied in the next step without further purification.

Пример 72В транс, транс-^мкоъ 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(валерилметил)-пиролидин-З-карбоксилатExample 72B Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (valerylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Като се замести 1-хлоро-3-пропил-2-хексанона със съединението, получено в Пример 72А и се използува процедурата, описана в Пример 71 В, с премахване на първото добавяне на натриев йодид, разбърква се 18 часа при стайна температура и се пречиства чрез хроматография със силикагел,Replacing 1-chloro-3-propyl-2-hexanone with the compound obtained in Example 72A and using the procedure described in Example 71 B by removing the first addition of sodium iodide, stirring for 18 hours at room temperature and stirring. purified by chromatography on silica gel,

140 елюирайки с етилов ацетат:хексан в съотношение 3:17, се получава съединението в заглавието в количество 305 мг (65%) като жълто масло.140 eluting with ethyl acetate: 3:17 hexane gave the title compound as 305 mg (65%) as a yellow oil.

Пример 72С транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1г (валерилметил)-пиролидин-З-карбонова киселинаExample 72C Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1g (valerylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Чрез заместване на транс, транс-етиловия 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(4-хептилкарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат със съединението, получено в Пример 72В и като се използува процедурата, описана в пример 71С, с еднократно добавяне на разтвор на литиев хидроксид (81.5 мг, 1.942 ммол във вода (3.5 мл) и последващо разбъркване в продължение на 18 часа, се получават 130 мг (46%) от съединението в заглавието под формата на бял прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.87 (t, ЗН), 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.79-2.98 (m, ЗН), 3.313.49 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.77,3.79 (d,s, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.81-6.93 (m, ЗН), 7.09 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.33 (d, 2H). MS (FAB) m/e 440 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NOg: C, 68.32 ; H, 6.65; N, 3.19. Установено: C, 67.95; H, 6.64; N, 3.05.By substituting trans, trans-ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4-heptylcarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate with the compound obtained in Example 72B and as using the procedure described in Example 71C, with a single addition of a solution of lithium hydroxide (81.5 mg, 1.942 mmol in water (3.5 ml) and subsequent stirring for 18 hours, gave 130 mg (46%) of the title compound in the form of a white powder. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0.87 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.79-2.98 (m , 3H), 3.313.49 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.77,3.79 (d, s, 4H), 5.94 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.81-6.93 (m , 3H), 7.09 ( d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.33 (d, 2H) MS (FAB) m / e 440 (M + H) + . Calcd for C 16 H 16 NO 2: C, 68.32; H, 6.65. N, 3.19 Found: C, 67.95; H, 6.64; N, 3.05.

Пример 73 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-(3.4диметоксибензил)-М-метиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 73 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-methylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 73АExample 73A

Етилов естер на транс, транс- и иис, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-11.3бензодиоксол-5-ил)-1-((3.4-диметоксибензил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбоновата киселинаTrans, trans- and isis, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4-11,3benzodioxol-5-yl) -1 - ((3,4-dimethoxybenzyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester

Като се използва процедурата в Пример 1D, параграф 1, замествайки дипропиловия бромоацетамид с 3,4-диметоксибензилов бромацетамид , сеUsing the procedure in Example 1D, paragraph 1, replacing dipropyl bromoacetamide with 3,4-dimethoxybenzyl bromoacetamide,

141 получава желаната смес от продукти под формата на бяла пореста маса с 81% добив.141 obtained the desired mixture of products in the form of a white porous mass in 81% yield.

Пример 73ВExample 73B

Етилов естер на транс, транс- и иис, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3г бензодиоксол-5-ил)-1-(М-(3,4-диметоксибензил)-Мметиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновата .киселина Полученият продукт в Пример 73А (220 мг, 0.404 ммола) се разтваря в 2 мл сух THF и се добавя на капки към разбърквана, охладена (0 °C) суспензия на натриев хидроксид (23 мг към 60% по тегло суспензия на минерално масло, 16.5 мг, 0.69 ммола) в 0.2 мл THF, в аргонна среда. Получената смес се разбърква 1 час при 0°С, след което към нея се добавя метилов йодид (28 мкл, 64 мг, 0.45 ммола). Реакционната смес се разбърква 45 минути при 0 °C. Чрез TLC (Et2O) се проверява за край на реакцията. Добавя се допълнителна порция от метилов йодид (28 мкл, 64 мг, 0.45 ммола) и сух 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)пиримидинон (50 мкл, 0.41 ммола). Реакционната смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 2 часа, след което се влива в 25 мл 0.5 М воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с EtOAc (2 х 25 мл). Събраните органични екстракти се промиват внимателно с 30 мл вода и 30 мл солена луга, след което се сушат ( Na2SO4), филтруват и концентрират при понижено налягане до получаване на 270 мг суров материал. Чрез пламъчна хроматография със силикагел и елюирайки с Et2O се получават съединенията в заглавието като неразделена смес с добив 43%. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.79 (s) и 2.81 (s) , за сигналите N-CH3. MS m/z 591 (M+H)+.Trans, trans- and bis-ethyl, trans- 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3g benzodioxol-5-yl) -1- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) -Methylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-Carboxylic acid The resulting product of Example 73A (220 mg, 0.404 mmol) was dissolved in 2 ml of dry THF and added dropwise to a stirred, cooled (0 ° C) suspension of sodium hydroxide (23 mg to 60% by weight). suspension weight of mineral oil, 16.5 mg, 0.69 mmol) in 0.2 ml THF, in argon medium. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, then methyl iodide (28 µl, 64 mg, 0.45 mmol) was added thereto. The reaction mixture was stirred for 45 minutes at 0 ° C. TLC (Et 2 O) was checked for the end of the reaction. An additional portion of methyl iodide (28 μl, 64 mg, 0.45 mmol) and dry 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidinone (50 μl, 0.41 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, then poured into 25 ml of 0.5 M aqueous citric acid solution and extracted with EtOAc (2 x 25 ml). The combined organic extracts were carefully washed with 30 ml of water and 30 ml of brine, then dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure to give 270 mg of crude material. Flash chromatography on silica gel eluting with Et 2 O gave the title compound as an undivided mixture in 43% yield. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 2.79 (s) and 2.81 (s) for the N-CH 3 signals. MS m / z 591 (M + H) + .

Пример 73С транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-(3,4диметоксибензил)-М-метиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 73C Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-methylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

142142

Към съединението от Пример 73В (98 мг, 0.17 ммола), разтворено в 1 мл EtOH и охладено до 0 °C, се прибавя разтвор на литиев хидроксид монохидроксид (17мг, 0.41 ммола) в 0.5 мл Н2О. Полученият разтвор се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 16 часа. Разтворът се концентрира под вакуум, а остатъкът се фракционира между 15 мл Н2О и 15 мл Et2O. Водната фаза се екстрахира с 5 мл Et2O и се подкислява с 10% воден разтвор на лимонена киселина. Подкислената водна фаза се насища с NaCI и се екстрахира с ЕЮАс(Зх15мл). EtOAc-екстрактите се събират, изсушават (NaCI), филтруват и концентрират под вакуум до получаване на 40 мг (42%) от съединението в заглавието във вид на бяла шуплеста маса. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz две ротамерни форми) δ 2.85 (s, ЗН), 2.94-3.25 (brm, ЗН), 3.35-3.70 (br m) и 3.61 (s, 4Н общо), 3.70-3.97 (br m), 3.74 (s) , 3.76 (s) , 3.78 (s) , 3.79 (s) , 3.81 (s) и 4.03 ( br d, J=14Hz, 8H общо), 4.43 (AB 1H), 5.91 (s), 5.93 (s, 2H общо), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.67-7.02 (br m, 6H,) 7.29 (br d), и 7.35 (br d, 2H общо). HRMS изчислено за C31H35N2O8 (M+H)+: 563.2393. Установено: 563.2385.To the compound of Example 73B (98 mg, 0.17 mmol) dissolved in 1 ml EtOH and cooled to 0 ° C was added a solution of lithium hydroxide monohydroxide (17 mg, 0.41 mmol) in 0.5 ml H 2 O. The resulting solution was stirred in nitrogen atmosphere for 16 hours. The solution was concentrated in vacuo and the residue was fractionated between 15 ml of H 2 O and 15 ml of Et 2 O. The aqueous phase was extracted with 5 ml of Et 2 O and acidified with 10% aqueous citric acid. The acidified aqueous phase was saturated with NaCl and extracted with EtOAc (3x15ml). The EtOAc extracts were collected, dried (NaCl), filtered and concentrated in vacuo to afford 40 mg (42%) of the title compound as a white foam. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz two rotamer forms) δ 2.85 (s, 3H), 2.94-3.25 (brm, 3H), 3.35-3.70 (br m) and 3.61 (s, 4H total), 3.70-3.97 (br m), 3.74 (s), 3.76 (s), 3.78 (s), 3.79 (s), 3.81 (s), and 4.03 (br d, J = 14Hz, 8H total), 4.43 (AB 1H), 5.91 (s), 5.93 (s, 2H overall), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.67-7.02 (br m, 6H,) 7.29 (br d), and 7.35 (br d, 2H total). HRMS calcd for C 31 H 35 N 2 O 8 (M + H) + : 563.2393. Found: 563.2385.

Пример 74 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н-(3,4диметоксибензил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 74 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N- (3,4-dimethoxybenzyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Прилага се процедурата в Пример 73С, със заместване на съединението, получено в Пример 73В, със съединението, получено в Пример 73А, като се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.85 (d, J=16Hz, 1H) 2.92 (br t, J=9Hz, 1H), 2.98 (br t, J=10Hz, 1H), 3.32-3.39( br m, 1H), 3.54-3.65 ( br m, 1H) и 3.67 (s, 3H ), 3.78 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J=10Hz, 1H), 4.21 (d, J=15Hz, 1H),. 4.41 (d, J = 15Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 7H), 7.33-7.40 (m, 2H). HRMS изчислено за C^H^NA (M+H)+: 549.2237. Установено: 549.2224.The procedure in Example 73C was followed by replacing the compound obtained in Example 73B with the compound obtained in Example 73A to give the title compound. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 2.85 (d, J = 16Hz, 1H) 2.92 (br t, J = 9Hz, 1H), 2.98 (br t, J = 10Hz, 1H), 3.32-3.39 ( br m, 1H), 3.54-3.65 (br m, 1H) and 3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J = 10Hz, 1H), 4.21 ( d, J = 15 Hz, 1H),. 4.41 (d, J = 15Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 7H), 7.33-7.40 (m, 2H). HRMS calcd for C 22 H 27 N 4 O (M + H) + : 549.2237. Found: 549.2224.

Пример 75Example 75

143 (2R.3R. 4/?)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)_-1 -((1R)-1 -(Ν ,Νдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина143 (2R.3R. 4R) -2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- ((1R) -1 - (Ν, проdipropylaminocarbonyl) -1 -butyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 75АExample 75A

Етилов естер_на транс, гра/ус-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)1-((1Р)-1-(бензилоксикарбонил)бутил)пиролидин-3-карбоновата киселинаTrans, Ethyl-trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) 1- ((1R) -1- (benzyloxycarbonyl) butyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester

Използва се процедурата във Fung, et all., Med. Chem., 35(10): 1722-34 (1992) c адаптация. Полученото съединение от Пример 6А (103 мг, 0.279 ммола) се разтварят в 0.7 мл нитрометан и 0.7 мл Н2О и се добавят амониев карбонат (34 мг, 0.35 ммола) и (28)-бензилов 2-бромпентаноат (78 мг, 0.30 ммола). Реакционната смес се кипи на обратен хладник 24 часа, след което се фракционира между 15 мл 1М воден разтвор на Na2CO3 и 25 мл СН2С12. Водната фаза се екстрахира 2 пъти с по 10 мл СН2С12и събраните органични екстракти се измиват с 15 мл солен разтвор, сушат се (Na2SO4), след което се филтруват и концентрират при понижено налягане до кафяво масло (169 мг). Суровият продукт се пречиства хроматографски със силикагел, елюирайки с СН2С12-хексан в съотношение 3:1, като се получават 106 мг (68%) от съединението в заглавието под формата на восъчно твърдо вещество. 1Н NMR регистрира присъствието на два диастереометрични продукта.The procedure used in Fung, et all., Med. Chem., 35 (10): 1722-34 (1992) c adaptation. The resulting compound of Example 6A (103 mg, 0.279 mmol) was dissolved in 0.7 ml of nitromethane and 0.7 ml of H 2 O and ammonium carbonate (34 mg, 0.35 mmol) and (28) -benzyl 2-bromopentanoate (78 mg, 0.30 added) mmol). The reaction mixture was refluxed for 24 hours, then fractionated between 15 ml of 1M aqueous Na 2 CO 3 and 25 ml of CH 2 Cl 2 . The aqueous phase was extracted twice with 10 ml of CH 2 Cl 2 each and the combined organic extracts were washed with 15 ml of brine, dried (Na 2 SO 4 ), then filtered and concentrated under reduced pressure to brown oil (169 mg ). The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 -hexane in a 3: 1 ratio to give 106 mg (68%) of the title compound as a waxy solid. 1 H NMR registers the presence of two diastereometric products.

Пример 75ВExample 75B

Етилов естер на трацс.7~ракс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-((1В)-1-(М.М-дипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина7-Rax-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1 - ((1B) -1- (N-dipropylaminocarbonyl) -1-butyl ethyl ester ) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено от Пример 75А (101 мг, 0.180 ммола) и 30 мг 10% паладий върху въглен, се разбъркват в 2 мл EtOAc във водородна атмосфера в продължение на 4 часа. Реакционната смес се филтрува през целитов филтър, като се използуват 15 мл МеОН за измиване на катализатора. Събраните филтрати и разтвора от измиването сеThe compound obtained from Example 75A (101 mg, 0.180 mmol) and 30 mg of 10% palladium on charcoal was stirred in 2 ml EtOAc under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a celite filter using 15 ml of MeOH to wash the catalyst. The filtrate collected and the wash solution were removed

144 концентрират под вакуум до получаване на 81.4 мг (96%) необработена киселина като бяло твърдо вещество.144 was concentrated in vacuo to give 81.4 mg (96%) of crude acid as a white solid.

Получената киселина се смесва с HOBt хидрат (41 мг, 0.27 ммола), дипропиламин (26 мг, 0.26 ммола) и 4-метилморфолин (37 мг, 0.37 ммола) в 2 мл сух DMF. Разтворът се охлажда до -15 °C, след което се добавя 1-етил-З(З-диметиламинопропил)карбодиимиден хидрохлорид (44 мг, 0.23 ммола). Сместа се разбърква при -15 °C и се оставя да се загрява бавно до стайна температура през нощта. Разтворителят се отделя чрез дестилация при понижено налягане и остатъкът се фракционира между 20 мл EtOAc и 10 мл 1М воден разтвор на Na2CO3. Органичната фаза се измива с 10 мл солена луга, изсушава се (Na2SO4) , след което се филтрува и концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с Е12О-хексан в съотношение 1:2. По-нататък се провежда пречистване на несигурно разделените фракции чрез препаративна TLC, елюирайки с Е12О-хексан в съотношение 1:2, като се добиват 32 мг от по-слабо полярния продукт и 44 мг (46%) от по-силно полярния продукт.The resulting acid was mixed with HOBt hydrate (41 mg, 0.27 mmol), dipropylamine (26 mg, 0.26 mmol) and 4-methyl-morpholine (37 mg, 0.37 mmol) in 2 ml dry DMF. The solution was cooled to -15 ° C, then 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (44 mg, 0.23 mmol) was added. The mixture was stirred at -15 ° C and allowed to warm slowly to room temperature overnight. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and the residue was fractionated between 20 ml EtOAc and 10 ml 1M aqueous Na 2 CO 3 . The organic phase was washed with 10 ml of brine, dried (Na 2 SO 4 ), then filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with E1 2 O-hexane 1: 2. Further, the precariously separated fractions were purified by preparative TLC, eluting with E1 2 O-hexane in a 1: 2 ratio, yielding 32 mg of the less polar product and 44 mg (46%) of the more polar product.

Пример 75С <2ЯЗН4/?)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((1В)-1-(М.Мдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 75C 2 H 3 H 4 N) -2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((1B) -1- (N-methylpropylaminocarbonyl) -1-butyl) pyrrolidine -3-carboxylic acid

Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-слабо полярния продукт, получен в Пример 75В, при което се получава съединението в заглавието с 94% добив, [a ]D = -52° (с=0.235, СН3ОН) . 1Н NMR(CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.55 (t, J=7Hz, ЗН), 0.87 (t, J=7Hz) и 0.87-0.94 (m, 6H общо), 1.03-1.25 (br m, 2H), 1.25-1.68( br m, 4H), 1.90-2.07 (br m, 1H), 2.75-2.94 (br m, 2H), 2.94-3.02 (br m, 2H), 3.20-3.40 (m, припокриване c CD2HOD сигнал), 3.40-3.60 (br m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (br d, J=9Hz, 1H), 5.92 (dd, J=3.5 Hz, 2H), 6.72 d, J=8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.5,8 Hz, 1H), 6.92-6.98 (br m, 3H), 7.29-7.39 (m, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.The procedure in Example 73C was followed by replacing the product obtained in Example 73B with the less polar product obtained in Example 75B to give the title compound in 94% yield, [a] D = -52 ° (c = 0.235, CH 3 OH). 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.55 (t, J = 7Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7Hz) and 0.87-0.94 (m, 6H overall), 1.03-1.25 (br m, 2H ), 1.25-1.68 (br m, 4H), 1.90-2.07 (br m, 1H), 2.75-2.94 (br m, 2H), 2.94-3.02 (br m, 2H), 3.20-3.40 (m, overlap c CD 2 HOD signal), 3.40-3.60 (br m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.04 (br d, J = 9Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 3.5 Hz, 2H), 6.72 d. J = 8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.5.8 Hz, 1H), 6.92-6.98 (br m, 3H), 7.29-7.39 (m, 2H). MS m / z 525 (M + H) + .

145145

Пример 76 f2S.3S.4S)-2-(4-MeTOKCH0eHHA)-4-(1,3-6eH3OflMOKCOA-5-HA)-1-((1R)-1-(NfNдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 76 f2S.3S.4S) -2- (4-MeTOKCH0eHHA) -4- (1,3-6eH3OflMOKCOA-5-HA) -1 - ((1R ) -1- (N f Ndipropilaminokarbonil) -1-butyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-силно полярния продукт, получен в Пример 75В, при което се получава съединението в заглавието с 88% добив, [a ]D =+52° (с=0.37, СН3ОН). 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.57 (brt, J=7Hz, ЗН), 0.88-0.98 (m, 6H), 1.08-1.35 (br m, 2H), 1.35-1.68 (br m, 4H), 1.75-1.90 (br m, 1H), 2.75-2.86 (br m, 2H), 3.10-3.30 (br m, 2H), 3.51-3.65 (br m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03-4.16 (br m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.866.97 (m, 3H), 7.32 (brd,J=9Hz, 2H). MS m/z 525 (M+H)+.The procedure in Example 73C was followed by replacing the product obtained in Example 73B with the more polar product obtained in Example 75B to give the title compound in 88% yield, [a] D = + 52 ° (c = 0.37, CH 3 OH). 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.57 (brt, J = 7Hz, 3H), 0.88-0.98 (m, 6H), 1.08-1.35 (br m, 2H), 1.35-1.68 (br m, 4H) ), 1.75-1.90 (br m, 1H), 2.75-2.86 (br m, 2H), 3.10-3.30 (br m, 2H), 3.51-3.65 (br m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.03 -4.16 (br m, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.71-6.83 (m, 2H), 6.866.97 (m, 3H), 7.32 (brd, J = 9Hz, 2H). MS m / z 525 (M + H) + .

Пример 77 (2$3$4$)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-((15)-1-(М,Мдипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 77 (2 $ 3 $ 4 $) - 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((15) -1- (N, N-propylaminocarbonyl) -1-butyl) pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Пример 77АExample 77A

Етилов естер на транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Н(18)-1-(М,М-дипропиламинокарбонил)-1-бутил)-пиролидин-3-карбоновата киселина (2R)-N,N-flnnponnAOB 2-хидроксипентанамид (106 мгр 0.528 ммола, изработен по стандартна процедура) се разтваря в 2 мл THF в аргонна атмосфера, добавя се диизопропилетиламин (75 мгр 0.58 ммола), след което разтвора се охлажда до -20 °C. Към охладения разтвор, след повече от 1 минута, се добавя трифлуорметансулфонов анхидрид (95 мл, 159 мг, 0.565 ммола) и реакционната смес се разбърква 1 час при -20 °C и още 1 час при стайна температура. Полученият пулп се охлажда отново до 0 °C и към него се добавя разтвор на съединението, получено в Пример 6А (195 мг, 0.528 ммола) и диизопропилетиламин (101 мкл, 75 мг, 0.58 ммола) в 3 мл СН2С12. Реакционната смес се разбърква 3 часа при 0 °C и още 2 дни при стайнаTrans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) N (18) -1- (N, N-dipropylaminocarbonyl) -1-butyl) -pyrrolidine ethyl ester- 3-Carboxylic acid (2R) -N, N-phenylphenAOB 2-hydroxypentanamide (106 mg 0.528 mmol, standard procedure) was dissolved in 2 ml THF in an argon atmosphere, diisopropylethylamine (75 mg 0.58 mmol) was added, followed by the solution is cooled to -20 ° C. To the cooled solution, after more than 1 minute, was added trifluoromethanesulfonic anhydride (95 ml, 159 mg, 0.565 mmol) and the reaction mixture was stirred for 1 hour at -20 ° C and another 1 hour at room temperature. The resulting slurry was cooled again to 0 ° C and a solution of the compound obtained in Example 6A (195 mg, 0.528 mmol) and diisopropylethylamine (101 μl, 75 mg, 0.58 mmol) in 3 ml CH 2 Cl 2 was added . The reaction mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C and another 2 days at room temperature

146 температура. Чрез TLC (Е120-хексан) се регистрира изразходването на вложените материали, след което сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 4 часа. Охлажда се и се фракционира между 30 мл EtOAc и 15 мл 1М воден разтвор на Na2CO3. Водната фаза се подлага на екстракция с 15 мл EtOAc и 15 мл 1М воден разтвор на Na2CO3, събраните органични фази се измиват с 20 мл солена луга, изсушават се (Na2SO4) , филтруват се и се концентрират под вакуум до жълтеникаво масло. Пречистването чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с Et2O-xeKcaH в съотношение 1:2, дава 19.9 мг (7%) от по-слабо полярния продукт и 20.1 мг, (7%) от по-силно полярния продукт. 1Н NMR спектрите и MS са еднакви с тези от Пример 76 В.146 temperature. By TLC (E1 2 0-hexane) register consumption of materials, and the mixture was refluxed for 4 hours. Cool and fractionate between 30 ml EtOAc and 15 ml 1M aqueous Na 2 CO 3 . The aqueous phase was extracted with 15 ml EtOAc and 15 ml 1M aqueous Na 2 CO 3 , the combined organic phases were washed with 20 ml brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to yellowish oil. Purification by flash chromatography on silica gel eluting with Et 2 O-xeKcaH in a ratio of 1: 2 yields 19.9 mg (7%) of the less polar product and 20.1 mg (7%) of the more polar product. The 1 H NMR spectra and MS are the same as those of Example 76 B.

Пример 77ВExample 77B

ДО35,48;-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((1$)-1-(М.Ндипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселина-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((1 $) -1- (N-propylaminocarbonyl) -1-butyl) pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-слабо полярния изомер, получен в Пример 77А, при което се получава съединението в заглавието със 100% добив. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) и MS са идентични с тези от Пример 75С.The procedure in Example 73C was followed by replacing the product obtained in Example 73B with the less polar isomer obtained in Example 77A to give the title compound in 100% yield. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) and MS are identical to those of Example 75C.

Пример 78 (ЖЗЯ.4Я)-2-(4-Метоксифенил)-4-(из-бензодиоксол-5-ил)-1-((18)_-1-(МЛ-дипропиламинокарбонил)-1-бутил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 78 (3R, 4R) -2- (4-Methoxyphenyl) -4- (is-benzodioxol-5-yl) -1 - ((1S) -1- (N-dipropylaminocarbonyl) -1-butyl) pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Следва се процедурата в Пример 73С, като се замества продуктът, получен в Пример 73В с по-силно полярния изомер, получен в Пример 77А, при което се получава съединението в заглавието с 88% добив. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) и MS са идентични с тези от Пример 76.The procedure in Example 73C was followed by replacing the product obtained in Example 73B with the more polar isomer obtained in Example 77A to give the title compound in 88% yield. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) and MS were identical to those of Example 76.

Пример 79 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-3-(5-тетразолил)пиролидинExample 79 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -3- (5-tetrazolyl) pyrrolidine

147147

Карбонилдиимидазол (510 мг, 3.148 ммола) се прибавя към 1.020 г (2.0ймола) от съединението, получено в Пример 43 в 2.7 мл THF и сместа се нагрява 40 минути при 50 °C. Тази смес се охлажда в ледена вана и към нея се добавя 25% разтвор на амоняк в метанол. След 30 минути образуваната утайка се филтрува, промива с етанол и накрая с етер до добиване на 850 мг (83%) от съединението 3-карбоксамид. Т. на топене 194-196¾.Carbonyldiimidazole (510 mg, 3.148 mmol) was added to 1.020 g (2.0 mmol) of the compound obtained in Example 43 in 2.7 ml of THF and the mixture was heated at 50 ° C for 40 minutes. This mixture was cooled in an ice bath and a 25% solution of ammonia in methanol was added thereto. After 30 minutes, the precipitate formed was filtered off, washed with ethanol and finally with ether to yield 850 mg (83%) of the 3-carboxamide compound. Melting point 194-196¾.

Към този амид в 7 мл пиридин се добавя фосфорен оксихлорид (1.06 г) и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Добавя се дихлорметан и разтворът се промива с разтвор на калиев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се подлага на хроматография със силикагел и се елюира с хексан-етилов ацетат в съотношение 2:1 като се получават 790 мг (96%) от съединението 3карбонитрил.To this amide in 7 ml of pyridine was added phosphorus oxychloride (1.06 g) and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Dichloromethane was added and the solution was washed with potassium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with 2: 1 hexane-ethyl acetate to give 790 mg (96%) of the 3carbonitrile compound.

Към този нитрил в 5 мл толуол се добавят 385 мг триметилов калаен хлорид и 126 мг натриев азид. Сместа се нагрява 20 часа при 125 °C (температура на ваната). След охлаждане се прибавя метанол и разтворът се концентрира под вакуум. Към полученият остатък се прибавят 6 мл метанол и 6 мл вода, съдържаща 0.2 г фосфорна киселина. Разбърква се 1 час при стайна температура и след добавяне на вода, сместа се екстрахира с дихлорметан. Събраните органични екстракти се сушат и концентрират, а полученият остатък се подлага на кристализация от етер до получаване на твърда фаза.Твърдото вещество се разтваря в разтвор на натриев хидроксид, филтрува се, за да се отдели неразтвореният материал и се подкислява с оцетна киселина до получаване на 532 мг (62%) от съединението в заглавието. Т. на топене 165-167 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.85 (t, J=7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.50 (m, 8H), 3.0-3.6 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.37 (d, J=9 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.62 (d, J=8 Hz, 1H), 6.65-6.73 (m, 3H), 6.95 (d, J=2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H).To this nitrile in 5 ml of toluene was added 385 mg of trimethyl tin chloride and 126 mg of sodium azide. The mixture was heated at 125 ° C (bath temperature) for 20 hours. After cooling, methanol was added and the solution was concentrated in vacuo. To the resulting residue was added 6 ml of methanol and 6 ml of water containing 0.2 g of phosphoric acid. It is stirred for 1 hour at room temperature and after addition of water, the mixture is extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were dried and concentrated, and the resulting residue was crystallized from ether to give a solid. The solid was dissolved in sodium hydroxide solution, filtered to remove the insoluble material and acidified with acetic acid to give of 532 mg (62%) of the title compound. Mp 165-167 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.50 (m, 8H), 3.0-3.6 (m. 8H), 3.70 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H). 6.65-6.73 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 80Example 80

148 транс, гранс-2-(4-Флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбРнилметил)пироАидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като аморфно твърдо вещество от метилов (4-флуоробензоил)ацетат и 5-(2-нитровинил)-1,3бензодиоксол при използване на процедурите, описани в Примери 1 и 43. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, ЗН), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.001.55 (m, 8H), 2.81 (t, J = 12 Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.86 (d, J =10 Hz, 1H),5.94 (dd, J = 2 Hz,4Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.45 (m, 2H).148 trans, gran-2- (4-fluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbylmethyl) pyroidin-3-carboxylic acid The title compound obtained as an amorphous solid from methyl (4-fluorobenzoyl) acetate and 5- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxole using the procedures described in Examples 1 and 43. NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.81 (t , J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.001.55 (m, 8H), 2.81 (t, J = 12 Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H) , 3.15-3.30 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2 Hz, 4Hz , 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.32-7.45 (m, 2H).

Пример 81 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина Ν,Ν-Дибутилов глицин (150 мг, 0.1813 ммола), получен по метода на Bowman, R.E., J. Chem. Soc. 1346 (1950), в 0.7 мл THF, се обработва със 138 мг (0.852 ммола) карбонилдиимидазол и се нагрява 30 минути при 50 °C. След охлаждане до стайна температура към него се добавят 250 мг (0.678 ммола) етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат, съединението, получено в Пример 6А и сместа се нагрява при 45 °C в продължение на 30 минути. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан-етилов ацетат в съотношение 1:1, при което се получават 306 мг метилов естер като междинно съединение.Example 81 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Ν, Ν -Dibutyl glycine (150 mg, 0.1813 mmol) prepared by the method of Bowman, RE, J. Chem. Soc. 1346 (1950), in 0.7 ml of THF, was treated with 138 mg (0.852 mmol) of carbonyldiimidazole and heated for 30 minutes at 50 ° C. After cooling to room temperature, 250 mg (0.678 mmol) of ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate, the compound obtained, were added thereto. in Example 6A and the mixture was heated at 45 ° C for 30 minutes. The product was chromatographed on silica gel, eluting with 1: 1 hexane-ethyl acetate, to give 306 mg of methyl ester as an intermediate.

Естерът се хидролизира с натриев хидроксид във вода и етанол като се получават 265 мг от съединението в заглавието под формата на бял прах. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ ротационни изомери 0.75 и 0.85 (2t, J=7 Hz, ЗН), 1.05-1.5 (m,8H), 2.65-3.20 (m, 6H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.43-3.70 (m, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.87 (d, J=15 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=12 Hz, 6Hz) и 5.23 (dd, J=12Hz, 8Hz, 2H) 5.90 (dd, J= 2 Hz, 4Hz, 2H) 6.63-6.78 (m, 3H), 6.86 и 7.04 (d, J=9 Hz, 2H), 7.22 (d, J=9Hz, 2H).The ester was hydrolyzed with sodium hydroxide in water and ethanol to give 265 mg of the title compound as a white powder. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ rotational isomers 0.75 and 0.85 (2t, J = 7 Hz, 3H), 1.05-1.5 (m, 8H), 2.65-3.20 (m, 6H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.43-3.70 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12 Hz, 6Hz) and 5.23 (dd, J = 12Hz) , 8Hz, 2H) 5.90 (dd, J = 2 Hz, 4Hz, 2H) 6.63-6.78 (m, 3H), 6.86 and 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9Hz, 2H) ).

149149

Пример 82 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(ЬЬп-бУТИл)--ЬЬ (п-пропил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се следват процедурите, описани в Пример 1, точка на топене 160-162 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) ротационни изомери δ 0.69, 0.80, 0.84, 0.87 (4 темплета, J = 7 Hz, 6Н), 1.001.52 (m, 6Н), 2.63-2.66 (два дублета, J=13Hz, 1Н), 2.90-3.10 (m, 4Н), 3.233.61 (т, 5Н), 3.71-3.75 (два дублета, J=10Hz, 1Н), 3.78 (s, ЗН), 5.92-5.96 (т, 2Н), 6.72 (d, J =8 Hz, 1Н), 6.83-6.89 (т, ЗН), 7.03 (d, J=2 Hz, 1Н), 7.81 (d, J=9 Hz, 2H).Example 82 Trans, 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Lbp-butyl) - Lb (p-propyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carbon acid The title compound was prepared following the procedures described in Example 1, mp 160-162 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) rotational isomers δ 0.69, 0.80, 0.84, 0.87 (4 templates, J = 7 Hz, 6H), 1.001.52 (m, 6H), 2.63-2.66 (two doubles, J = 13Hz, 1H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.233.61 (t, 5H), 3.71-3.75 (two doublets, J = 10Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92-5.96 (t. 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83-6.89 (t, 3H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H).

Пример 83 транс, грацс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М.М.-ди(ппропил)аминокарбонил)етил] пиролидин-3-карбонова киселина Съединението, получено в Пример 6А (250 мг, 0.677 ммола), 205 мг (1.36 ммола) диалилов акриламид (Polysciences, Inc.) и 10 мг оцетна киселина се нагряват в 0.75 мл метоксиетанол 1 час при 85 °C. Добавя се толуол и разтвора се промива с разтвор на бикарбонат, суши се и се концентрира. Хроматография върху силикагел и последващо елюиране с хексан-етилов ацетат в съотношение 3:1 дават 283 мг (80%) диалилово съединение.Example 83 Trans, Graz-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (MM-di (propyl) aminocarbonyl) ethyl] pyrrolidin-3 -carboxylic acid The compound obtained in Example 6A (250 mg, 0.677 mmol), 205 mg (1.36 mmol) of diallyl acrylamide (Polysciences, Inc.) and 10 mg of acetic acid was heated in 0.75 ml of methoxyethanol for 1 hour at 85 ° C. Toluene was added and the solution was washed with bicarbonate solution, dried and concentrated. Chromatography on silica gel and subsequent elution with hexane-ethyl acetate at a ratio of 3: 1 gave 283 mg (80%) of a diallyl compound.

Диалиловото съединение се хидрира като се използуват 10% Pd/C катализатор (27 мг) в етилов ацетат (25 мл) и водородна атмосфера. Катализаторът се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира до получаване на дипропиламиден етилов естер със 100% добив.The diallyl compound was hydrogenated using a 10% Pd / C catalyst (27 mg) in ethyl acetate (25 ml) and a hydrogen atmosphere. The catalyst was separated by filtration, and the filtrate was concentrated to give dipropylamide ethyl ester in 100% yield.

Естерът се хидролизира до съединението в заглавието по метода в Пример 1D с 83% добив. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 и 0.83 (два триплета, J=7Hz, 6Н), 1.39-1.54 (m, 4Н), 2.35-2.60 (т, ЗН), 2.80-3.07 (т, 5Н), 3.14-3.21 (т, 2Н), 3.31-3.38 (т, 1Н), 3.51-3.61 (т, 1Н), 3.73 (d, J=12Hz, 1Н), 3.75 (s, ЗН), 5.94 (s, 2Н), 6.71 (d, J=9Hz, 1Н), 6.79-6.85 (т, ЗН), 7.04 (d, J=2Hz, 1Н) < 7.32 (d, J=9Hz, 2Н).The ester was hydrolyzed to the title compound by the method of Example 1D in 83% yield. NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 and 0.83 (two triplets, J = 7Hz, 6H), 1.39-1.54 (m, 4H), 2.35-2.60 (t, 3H), 2.80-3.07 (t, 5H) , 3.14-3.21 (t, 2H), 3.31-3.38 (t, 1H), 3.51-3.61 (t, 1H), 3.73 (d, J = 12Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.94 (s. 2H), 6.71 (d, J = 9Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2Hz, 1H) <7.32 (d, J = 9Hz, 2H).

150150

Пример 84 гранС7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 84 granC7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Пример 8, като за изходен материал се използува дибутилов карбамоилхлорид, получен по метода на Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.86 (t, J=7Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.11 (t, J=12Hz, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 5.81 (d, J=9Hz, 1H), 5.94 (s, 2H) 6.73-6.86 (m, 5H), 7.24 (d, J=9Hz, 2H).The title compound was prepared according to the procedures described in Example 8 using dibutyl carbamoyl chloride, starting from the method of Hoshino et al., Syn. Comm., 17: 1887-1892 (1987). 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.86 (t, J = 7Hz, 6H), 1.14-1.28 (m, 4H), 1.35-1.48 (m, 4H), 2.81-2.94 (m, 2H), 3.11 (t, J = 12Hz, 1H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 5.81 (d, J = 9Hz, 1H), 5.94 (s, 2H) 6.73-6.86 (m, 5H), 7.24 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 85Example 85

Натриева сол на транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(Н,Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновата киселинаTrans, Trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid sodium salt

Натриев хидроксид (48.2 мг с чистота 98.3%, 1.184 ммола) в 2 мл МеОН се прибавя към съединението, получено в Пример 43 (610 мг, 1.196 ммола) в 5 мл МеОН. Разтворът се концентрира до сухо и полученият прахообразен материал се смесва с хептан. Хептанът се отделя под вакуум до получаване на прах, който се суши под вакуум повече от 2 часа при температура 60 °C до получаване на съединението в заглавието с добив 627.5 мг.Sodium hydroxide (48.2 mg purity 98.3%, 1.184 mmol) in 2 ml MeOH was added to the compound obtained in Example 43 (610 mg, 1.196 mmol) in 5 ml MeOH. The solution was concentrated to dryness and the resulting powder was mixed with heptane. The heptane was removed in vacuo to give a powder, which was dried in vacuo for more than 2 hours at 60 ° C to give the title compound in a yield of 627.5 mg.

Пример 86 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(№№ди(пбутил)амино)етил] пиролидин-3-карбонова киселинаExample 86 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N, (pbutyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Разтвор на брометиловото съединение, получено в Пример 61А (150 мг), дибутиламин (150 мг) и натриев йодид (18 мг) в 0.75 мл етанол се нагряват 1 час при 80 °C. След охлаждане се добавя толуол и разтвора се промива с разтвор на калиев бикарбонат, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Добавя се още толуол и разтвора отново се концентрира до отстраняване на излишъка от дибутиламин. Остатъкът се разтваря в горещA solution of the bromoethyl compound obtained in Example 61A (150 mg), dibutylamine (150 mg) and sodium iodide (18 mg) in 0.75 ml of ethanol was heated at 80 ° C for 1 hour. After cooling, toluene was added and the solution was washed with potassium bicarbonate solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. More toluene was added and the solution was again concentrated to remove excess dibutylamine. The residue was dissolved in hot water

151 хептан и се филтрува за отделяне на евентуално неразтворени частици. Хептанът се отстранява под вакуум до получаване на 143 мг (87%) от междинния етилов естер.151 heptane and filtered to remove any undissolved particles. The heptane was removed in vacuo to give 143 mg (87%) of the ethyl ethyl ester.

Естерът се хидролизира по метода в Пример 1D до получаване на съединението в заглавието като бял прах. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (t, J=7Hz, 6H), 1.16-1.30 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 1H),2.803.08 (m,8H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (d, J=10Hz, 1H), 5.89 (s, 2H) 6.71 (d, J=9Hz, 1H), 6.81 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.90 (d, J=10Hz, 2H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.37 (d, J=10Hz, 2H).The ester was hydrolyzed by the method in Example 1D to give the title compound as a white powder. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (t, J = 7Hz, 6H), 1.16-1.30 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 1H). 2,803.08 (m, 8H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (d, J = 10Hz) , 1H), 5.89 (s, 2H) 6.71 (d, J = 9Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10Hz, 2H).

Пример 87 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-[ N-(N,N-fln(nбутил)аминокарбонил)-М-метиламино]етил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 87 Trans, Grand-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- [N- (N, N-fln (n-butyl) aminocarbonyl) -N- methylamino] ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Дибутилов карбамоилхлорид (135 мг) се добавя към съединението, получено в Пример 61В (250 мг) и 150 мг триетиламин в 1 мл дихлорметан. След разбъркване 1 час при стайна температура се добавя толуол и разтворът се промива с разтвор на калиев бикарбонат, суши се над Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елюирайки със смес от 38% EtOAc и 62% хексан до получаване на 194 мг междинен етилов естер.Dibutyl carbamoyl chloride (135 mg) was added to the compound obtained in Example 61B (250 mg) and 150 mg of triethylamine in 1 ml of dichloromethane. After stirring for 1 hour at room temperature, toluene was added and the solution was washed with potassium bicarbonate solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a mixture of 38% EtOAc and 62% hexane to give 194 mg of ethyl ethyl ester.

Естерът се хидролизира по метода от Пример 1D до получаване на 141 мг от съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J=7Hz, 6H), 1.21-1.32 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 8H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J=12Hz, 1H), 5.93 (s, 2H) 6.75 (d, J=12Hz, Щ), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.87 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.94 (d, J=10Hz, 2H), 7.04 (d, J=2Hz, 1H), 7.40 (d, J=10Hz, 2H).The ester was hydrolyzed by the method of Example 1D to give 141 mg of the title compound. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J = 7Hz, 6H), 1.21-1.32 (m, 4H), 1.42-1.53 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.65- 2.76 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 8H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J = 12Hz, 1H ), 5.93 (s, 2H) 6.75 (d, J = 12Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H). 6.94 (d, J = 10Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2Hz, 1H), 7.40 (d, J = 10Hz, 2H).

Пример 88Example 88

152 транс. тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-(М-метансулфонил)карбоксамид152 trans. tert.-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3- (N-methanesulfonyl) carboxamide

Към 150 мг (0.294 ммола) от съединението, получено съгласно Пример 43 в 0.4 мл тетрахидрофуран, се добавя карбонилдиимидазол (75 мг, 0.463 ммола) и разтворът се разбърква 2 часа при 60 °C. След охлаждане към него се добавят 50 мг (0.526 ммола) метансулфонамид и 68 мг (0.447 ммола) DBU в 0.3 мл THF. Сместа се разбърква 2 часа при 45 °C. Разтворителите се отстраняват под вакуум , а остатъка се разтваря във вода. Добавят се няколко капки оцетна киселина и разтворът се лиофилизира до получаване на 121 мг (70%) от съединението в заглавието, т. на топене 170-173 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, 3H), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.05-1.51 (m, 8H), 2.75-2.86 (m, 2H), 2.83-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.32-3.50 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J=10Hz, 1H), 5.96 (dd, J=2Hz, 4Hz, 1H), 6.74 (d, J=9Hz, 1H), 6.84 (d, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.90 (d, J=10Hz, 2H), 7.01 (d, J=2Hz, 1H), 7.34 (d, J=10Hz, 2H).To 150 mg (0.294 mmol) of the compound obtained according to Example 43 in 0.4 ml of tetrahydrofuran was added carbonyl diimidazole (75 mg, 0.463 mmol) and the solution was stirred for 2 hours at 60 ° C. After cooling, 50 mg (0.526 mmol) of methanesulfonamide and 68 mg (0.447 mmol) of DBU in 0.3 ml of THF were added thereto. The mixture was stirred at 45 ° C for 2 hours. The solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in water. A few drops of acetic acid were added and the solution lyophilized to give 121 mg (70%) of the title compound, mp 170-173 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.05-1.51 (m, 8H), 2.75-2.86 (m, 2H) , 2.83-3.25 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.32-3.50 (m, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J = 10Hz). 1H), 5.96 (dd, J = 2Hz, 4Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 2Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10Hz, 2H).

Пример 89 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(О-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-(М-бензолсулФонил)карбоксамидExample 89 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (O-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3- (N-benzenesulfonyl) carboxamide

Съединението, получено в Пример 43, се превръща в съединението в заглавието по метода от Пример 88, замествайки метансулфонамида с бензолсулфонамид; т. на топене 169-171 °C за образец, прекристализиран от ацетонитрил. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J=7Hz, 3H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.02-1.50 (m, 8H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.90-3.25 (m, 4H), 3.803.95 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J=10Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.17 (d, J=10Hz, 1H), 7.66 (t, J=7Hz, 1H),8.95 (d, J=7Hz, 2H).The compound obtained in Example 43 was converted to the title compound by the method of Example 88, replacing the methanesulfonamide with benzenesulfonamide; mp 169-171 ° C for a sample recrystallized from acetonitrile. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.02-1.50 (m, 8H), 2.65-2.80 (m, 2H) , 2.90-3.25 (m, 4H), 3.803.95 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s. 2H), 6.70 (s, 2H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.17 (d, J = 10Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7Hz, 2H) ).

Пример 90 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ Ν.Ν-αη(πбутил)аминосулфонилметил] пиролидин-3-карбонова киселинаExample 90 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [N-αη (тилbutyl) aminosulfonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

153153

Хлорметилов сулфенилхлорид, получен по метода на Brinzinger et al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952), реагира c дибутиламин от метода на Vilsmaier, описан в Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980) до получаване на Ν,Νдибутилхлорметилов сулфенилхлорид. Алтернативно, диметил(метилтио)сулфониев тетрафлуорборат реагира с дибутиламин до получаване на Ν,Νдибутилметилов сулфенилхлорид, който се хлорира с N-хлорсукцинимид до получаване на хлорметилов сулфенилхлорид по метода на Vilsmaier, описан по-горе реферативно.Chloromethyl sulfenyl chloride obtained by the method of Brinzinger et al., Chem. Ber. 85: 455-457 (1952), reacted with dibutylamine by the Vilsmaier method described in Liebigs Ann. Chem. 1055-1063 (1980) to give Ν, буdibutylchloromethyl sulfenyl chloride. Alternatively, dimethyl (methylthio) sulfonium tetrafluoroborate is reacted with dibutylamine to give получа, буdibutylmethyl sulfenyl chloride, which is chlorinated with N-chlorosuccinimide to give chloromethyl sulfenyl chloride by the Vilsmaier method described above.

Ν,Ν-дибутилхлорметиловия сулфенилхлорид реагира със съединението, получено в Пример 6А до получаване на етилов транс, τρΑΗΟ^^-Μβτοκοπ-φβΗΠΛ^-Π,Β-δβΗΒΟΛποκοοΛ-δ-ΠΛΗ-ΙΝ,Ν-Απίηбутил)аминосулфенилметил]-пиролидин-3-карбоксилат. Той се окислява с осмиев тетраоксид и N-метилов морфолин-И-оксид по метода на S. Kaldor и Hammond, Tel. Lett. 32: 5043-5045 (1991) до получаване на съединението в заглавието след хидролиза на етиловия естер.N, N-Dibutyl chloromethyl sulfenyl chloride was reacted with the compound obtained in Example 6A to give ethyl trans, 3-carboxylate. It is oxidized with osmium tetraoxide and N-methyl morpholine-1-oxide by the method of S. Kaldor and Hammond, Tel. Lett. 32: 5043-5045 (1991) to afford the title compound after hydrolysis of ethyl ester.

Пример 91 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν.Ν-ππ(ηбутил)аминокарбонил-1 -(RS)-eTHA] пиролидин-3-карбонова киселинаExample 91 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N, N-ππ (η-butyl) aminocarbonyl-1- (RS) -eTHA] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 91А (1)-Дибутилов 2-бромпропанамидExample 91A (1) -Dibutyl 2-bromopropanamide

2-Бромпропанова киселина (510 мг, 3.33 ммола) и 4-метилморфолин (0.74 мл, 6.73 ммола) се разтварят в 10 мл СН2С12, разтворът се охлажда до 0°С в азотна атмосфера, след което се въвежда на капки изобутилов хлорформиат (0.45 мл, 3.5 ммола). След престояване на разтвора 10 минути при 0 °C, към него се добавя дибутиламин (0.57 мл, 3.4 ммола). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0 °C и допълнително 16 часа при стайна температура. Сместа се фракционира с 25 мл 1.0 М воден разтвор на Na2CO3, след което органичната фаза се промива внимателно с 25 мл 1 М воден разтвор на NaHSO4 и 25 мл солена луга, изсушава се (Na2SO4),2-Bromopropanoic acid (510 mg, 3.33 mmol) and 4-methyl-morpholine (0.74 ml, 6.73 mmol) were dissolved in 10 ml CH 2 Cl 2 , the solution was cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere and then isobutyl was added dropwise. chloroformate (0.45 ml, 3.5 mmol). After standing at 10 ° C for 10 minutes, dibutylamine (0.57 ml, 3.4 mmol) was added thereto. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C and an additional 16 hours at room temperature. The mixture was fractionated with 25 ml of 1.0 M aqueous Na 2 CO 3 solution , after which the organic phase was carefully washed with 25 ml 1 M aqueous NaHSO 4 and 25 ml brine, dried (Na 2 SO 4 ).

154 филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на 698 мг (2.64 ммола, 79%) суров бромамид като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.93 (t, J=7Hz) и 0.97 (t, J=7,5Hz, 6H общо), 1.26-1.60 (m, 7H), 1.60-1.78 (m, 1H), 1.82 (d, J=6Hz, 3H), 3.04-3.27 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 4.54 (q, J=7Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 264 и 266 (M+H)+.154 was filtered and concentrated under reduced pressure to give 698 mg (2.64 mmol, 79%) of crude bromamide as a colorless oil. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.93 (t, J = 7Hz) and 0.97 (t, J = 7.5Hz, 6H overall), 1.26-1.60 (m, 7H), 1.60-1.78 (m, 1H ), 1.82 (d, J = 6Hz, 3H), 3.04-3.27 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 2H), 4.54 (q, J = 7Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 264 and 266 (M + H) + .

Пример 91BExample 91B

Етилов естер на.транс,транс- и .цис, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3= бензодиоксол-5-ил)-1-((М,М-ди(п-бутил)аминокарбонил-1-(В5)етил) пиролидин-3-карбоновата киселинаTrans, trans and cis, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1.3 = benzodioxol-5-yl) -1 - (((N, N-di (n-butyl) aminocarbonyl) ethyl ester 1- (B5) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Разтвор на сместа от транс,транс и цис,транс съединенията от Пример 1С (232 мг, 0.628 ммола) и съединението, получено в Пример 91А (183 мг, 0.693 ммола) в 2 мл CH3CN, се обработва с диизопропилетиламин (0.22 мл, 1.3 ммола). Разтворът се разбърква 16 часа при температура 60-80 °C в азотна атмосфера. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, след което остатъкът се фракционира между 30 мл Et2O и 10 мл 1М воден разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се промива с 20 мл вода и 20 мл солена луга, суши се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на суровия продукт аминоамид като кафяво масло. (339 мг, 98% суровина). Продуктът се подлага на пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 20% EtOAc-хексан до получаване на 224 мг (70%) от съединенията в заглавието като смес от четири диастеромери. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.66-1.55 ( няколко m, 19Н), 2.63-3.00 (m, ЗН), 3.05-3.39 (m, 2H), 3.40-3.76 (m, 4H), 3.78-3.80 (4s, ЗН), 3.84-4.25 (m, 2.6H), 4.38 (d, J=10.5Hz, 0.2H) и 4.58 (d, J=10.5Hz, 0.2H) 5.90-5.97 (m, 2H), 6.68-6.96 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)+.A solution of the mixture of trans, trans and cis, the trans compounds of Example 1C (232 mg, 0.628 mmol) and the compound obtained in Example 91A (183 mg, 0.693 mmol) in 2 ml of CH 3 CN, were treated with diisopropylethylamine (0.22 ml , 1.3 mmol). The solution was stirred for 16 hours at 60-80 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, after which the residue was fractionated between 30 ml Et 2 O and 10 ml 1M aqueous sodium carbonate solution. The organic phase was washed with 20 ml of water and 20 ml of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude aminoamide product as a brown oil. (339 mg, 98% feedstock). The product was subjected to silica gel flash chromatography eluting with 20% EtOAc-hexane to give 224 mg (70%) of the title compounds as a mixture of four diastereomers. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.66-1.55 (several m, 19H), 2.63-3.00 (m, 3H), 3.05-3.39 (m, 2H), 3.40-3.76 (m, 4H), 3.78- 3.80 (4s, 3H), 3.84-4.25 (m, 2.6H), 4.38 (d, J = 10.5Hz, 0.2H) and 4.58 (d, J = 10.5Hz, 0.2H) 5.90-5.97 (m, 2H) , 6.68-6.96 (m, 5H), 7.38-7.43 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 553 (M + H) + .

Пример 91C транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М,М-ди-(Пг бути/^амино. карбонил-1-(П5)-етил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 91C trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((N, N-di- (N, N, N-amino) carbonyl-1- (N, 5) -ethyl ) pyrrolidine-3-carboxylic acid

155155

Прилага се процедурата от Пример 73С, като се замества съединението, получено в Пример 73В със съединението от Пример 91 В, което води до получаване на съединението в заглавието при 61% добив. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.70-1.05 ( няколко m, 8Н), 1.14 (d, J=6Hz, 2Н), 1.17-1.55 (m, 6H), 2.79-3.03 (m, 3.5H), 3.20-3.65 (br m, 4.6H плюс CD2HOD), 3.70-3.78 (m„ 0.4H), 3.98 (d, J=8Hz, 0.6H), 4.06 (t, J=7.5Hz, 0.4H), 4.25 (d, J=8Hz, 0.4H) 5.92 (s) и 5.94 (s, 2H общо 6H) 6.73 (d, J=2.5Hz) r 6.75 (d, J=3Hz, 1H общо), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgoH^NgOg 0.5 H2O: C, 67.52; Η, 7.74; N, 5.25. Установено: C, 67.63; Η, 7.65; N, 5.21.The procedure of Example 73C was followed by replacing the compound obtained in Example 73B with the compound of Example 91 B, resulting in the title compound in 61% yield. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.70-1.05 (several m, 8H), 1.14 (d, J = 6Hz, 2H), 1.17-1.55 (m, 6H), 2.79-3.03 (m, 3.5H). 3.20-3.65 (br m, 4.6H plus CD2HOD), 3.70-3.78 (m "0.4H), 3.98 (d, J = 8Hz, 0.6H), 4.06 (t, J = 7.5Hz, 0.4H), 4.25 ( d, J = 8Hz, 0.4H) 5.92 (s) and 5.94 (s, 2H total 6H) 6.73 (d, J = 2.5Hz) r 6.75 (d, J = 3Hz, 1H total), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 525 (M + H) + . Calcd for C18H16N3O5 0.5 H2O: C, 67.52; Η, 7.74; N, 5.25. Found: C, 67.63; 7.6, 7.65; N, 5.21.

Пример 92 транс, транс-2-(Пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.1М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 92 Trans, Trans-2- (Pentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 92АExample 92A

Метилоа2-(4-хе.ксеноил)-4г.нитрО--3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)бутиратMethylo2- (4-hexenoyl) -4g nitro-3- (1,3-benzodioxol-5-yl) butyrate

Разтвор на метилов З-оксо-6-октеноат (502 мг, 2.95 ммола) в 10 мл изопропанол се прибавя към разтвор на 5-(2-нитровинил-1,3-бензодиоксол (712 мг,3.69 ммола) в 10 мл THF, след което към сместа се добавя и DBU (22 мкл, 0,15 ммола). Полученият червеникав разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. TLC (етилов ацетат-хексан, 1:3) индицира изразходването на кетоестера. Разтворът се концентрира под вакуум и чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 18% етилов ацетат в хексан, се получават 879 мг (2.42 ммола, 82%) от съединението в заглавието като смес на диастеромери в съотношение 1:1 . 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.55-1.66 (m, ЗН), 2.02-2.17 (br m, 1H), 2.202.37 (m, 1.5H), 2.49-2.76 (m, 1.5H),3.57 (s, 1,5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.97 (d, J=7.5Hz, 0.5H) и 4.05 (d, J=8Hz, 0.5H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.68-4.82 (m, 2H), 5.06-5.52 (m, 2H), 5.95 (2s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.75 (d,A solution of methyl 3-oxo-6-octenoate (502 mg, 2.95 mmol) in 10 ml of isopropanol was added to a solution of 5- (2-nitrovinyl-1,3-benzodioxole (712 mg, 3.69 mmol) in 10 ml of THF. then DBU (22 µl, 0.15 mmol) was added to the mixture, the resulting reddish solution was stirred at room temperature for 20 minutes TLC (ethyl acetate-hexane, 1: 3) indicated the consumption of the ketoester. was concentrated in vacuo and flash chromatography on silica gel eluting with 18% ethyl acetate in hexane gave 879 mg (2.42 mmol, 82%) of the title compound as 1: 1 mixture of diastereomers 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 1.55-1.66 (m, 3H), 2.02-2.17 (br m, 1H), 2.202.37 (m, 1.5H), 2.49- 2.76 (m, 1.5H), 3.57 (s, 1.5H), 3.74 (s, 1.5H), 3.97 (d, J = 7.5Hz, 0.5H) and 4.05 (d, J = 8Hz, 0.5H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.68-4.82 (m, 2H), 5.06-5.52 (m, 2H), 5.95 (2s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.75 ( d,

156156

7.5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 381 (M+NH4)+. Аналитично изчислено за C18H21NO7: C, 59.50; H, 5.82; N, 3.85. Установено: 0,59.32; H, 5.71; N, 3.72.7.5Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 381 (M + NH 4 ) + . For C 18 H 21 NO 7 : C, 59.50; H, 5.82; N, 3.85. Found: 0.59.32; H, 5.71; N, 3.72.

Пример 92BExample 92B

Метилов транс. транс-2-(пентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил) -пиролидин-З-карбоксилатMethyl trans. trans-2- (pentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Следват се процедурите от Пример 1В и Пример 1С, като се замества съединението, получено в Пример 1А, със съединението, получено в Пример 92А и като се замести съединението, получено в Пример 1В, със съединението, получено при първото заместване, при което се достига до съединението в заглавието в суров вид под формата на жълто масло. Тази суровина се епимеризира при условията, дадени по-долу. Разтвор на суровината (660 мг, 2.07 ммола) в 3 мл метанол се третира с разтвор на натриев метоксид (получен чрез добавяне на метален натрий (14 мг, 0.61 ммола) към 1 мл метанол). Полученият разтвор се кипи 18 часа на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се фракционира между 25 мл наситен NaHCO3, разреден с 10 мл вода и 30 мл СН2С12. Водната фаза се екстрахира (2 х 30 мл СН2С12), след което събраните органични фази се промиват с 20 мл солена луга, сушат се над Na2SO4 , филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на суровия продукт. Пречистването чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 3.5% метанол в СН2С12, дава 336 мг (57%) от съединението в заглавието като жълто масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.90 (br t, 3H), 1.25-1.70 (br m, 8H), 1.83-2.02 (br s, 2H), 2.58 (dd, J=8.14 Hz, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.53 (q, J=9Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+. Аналитично изчислено за C18H25NO4: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Установено: C, 67.39; H, 7.84; N, 4.37.The procedures of Example 1B and Example 1C are followed, replacing the compound obtained in Example 1A with the compound obtained in Example 92A and replacing the compound obtained in Example 1B with the compound obtained in the first substitution, thereby obtaining to the title compound as a yellow oil. This raw material is epimerized under the conditions given below. A solution of the raw material (660 mg, 2.07 mmol) in 3 ml of methanol was treated with a solution of sodium methoxide (obtained by adding metallic sodium (14 mg, 0.61 mmol) to 1 ml of methanol). The resulting solution was refluxed for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was fractionated between 25 ml of saturated NaHCO 3 diluted with 10 ml of water and 30 ml of CH 2 Cl 2 . The aqueous phase was extracted (2 x 30 ml CH 2 Cl 2 ), then the combined organic phases were washed with 20 ml brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure to give the crude product . Purification by flash chromatography on silica gel eluting with 3.5% methanol in CH 2 Cl 2 gave 336 mg (57%) of the title compound as a yellow oil. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.90 (br t, 3H), 1.25-1.70 (br m, 8H), 1.83-2.02 (br s, 2H), 2.58 (dd, J = 8.14 Hz, 1H). 3.34-3.45 (m, 2H), 3.53 (q, J = 9Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H). MS (DCI / NH 3) m / e 320 (M + H) + . Calcd for C 18 H 25 NO 4 : C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39. Found: C, 67.39; H, 7.84; N, 4.37.

Пример 92CExample 92C

157 транс, 7раяс-2-(Пентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(1Ъ бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбоновакиседина157 trans, 7rayas-2- (Pentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (1 H butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carbonic acid

Прилагат се процедурите от Пример 1B-1D, като се замества съединението от Пример 1В със съединението, получено в Пример 92А до получаване на съединението от заглавието като бяло шуплесто вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (br t) и 0.89 (brt, бНобщо), 0.97 9t, J=7.5Hz, ЗН), 1.21-1.42 (brm, 10), 1.43-1.78 (br m, 6H), 2.76 (t, J=7Hz, 1H), 3.02-3.30 (brm, 6H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.73 (d, J=14Hz, 1H), 5.98 AB, 2H), 6.70 (d, J=7Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.5,7Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+. Аналит.изчисл. за С27Н4гМ2О5 0.5НгО: С, 67.05; Н, 8..96; N, 5.79. Установено: С, 67.30; Н, 8.77; N, 5.68.The procedures of Example 1B-1D were applied, replacing the compound of Example 1B with the compound obtained in Example 92A to afford the title compound as a white foam. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (br t) and 0.89 (brt, bTotal), 0.97 9t, J = 7.5Hz, 3H), 1.21-1.42 (brm, 10), 1.43-1.78 (br m, 6H), 2.76 (t, J = 7Hz, 1H), 3.02-3.30 (brm, 6H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14Hz, 1H), 5.98 AB, 2H), 6.70 (d, J = 7Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5.7Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 320 (M + H) + . Analytical Calc. for S27N 4d N 2 O 5 0.5H g O: C, 67.05; H, 8..96; N, 5.79. Found: C, 67.30; H, 8.77; N, 5.68.

Пример 93 транс, транс-2-(Пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-Νпропилсулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселинаExample 93 Trans, Trans-2- (Pentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (S-propylsulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 93АExample 93A

Метилов транс, транс-2-(пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2брометил)пиролидин-3-карбоксилатMethyl trans, trans-2- (pentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2bromethyl) pyrrolidine-3-carboxylate

Прилага се процедурата от Пример 61А, като се замества съединението, получено в Пример 1С, със съединението, получено в Пример 92В, вследствие на което се получава съединението в заглавието под формата на жълто масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (br t, J=7Hz, 3H), 1.24-1.40 (brm, 6H), 1.60-1.80 (br m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.696.77 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 426,428 (M+H)+.The procedure of Example 61A was followed by replacing the compound obtained in Example 1C with the compound obtained in Example 92B to give the title compound as a yellow oil. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.89 (br t, J = 7Hz, 3H), 1.24-1.40 (brm, 6H), 1.60-1.80 (br m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H) , 2.76-2.91 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.696.77 (m, 2H) , 6.90-6.94 (m, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 426.428 (M + H) + .

Пример 93BExample 93B

Метилов транс, транс-2-(пентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-Мпропилсулфониламино)етил]пиролидин-3-карбоксилатMethyl trans, trans-2- (pentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-propylsulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylate

158158

Разтвор на съединението,получено в Пример 93А (102 мг, 0.24 ммола) и тетрабутиламониев йодид (6 мг, 16 мкмола) в 1 мл EtOH се третира с пропиламин (60 мкл, 0.73 ммола). Разтворът се подгрява до 80 °C в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, след което остатъкът се разтваря в 35 мл етилов ацетат и се екстрахира с 2 х 15 мл 1 М воден разтвор на Na2CO3. Органичната фаза се промива с 15 мл солена луга, след което се суши над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до получаване на суровия вторичен амин като жълто масло(94.2 мг). Суровият амин се разтваря в 1 мл СН2С12, добавя се диизопропилетиламин (65 мкл, 0.373 ммола), последвано от добавка на пропилсулфонилов хлорид (29 мкл, 0.26 ммола). Разтворът се разбърква 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда бързо с 10% воден разтвор на лимонена киселина (до pH 4) и сместа се екстрахира с 2 х 3 мл СН2С12. Събраните органични екстракти се измиват с 2 мл солена луга, след което се сушат над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез пламъчна хроматография и елюирането с 20% етилов ацетат в хексан води до получаването на 65.0 мг (53%) от съединението в заглавието под формата на восъчно твърдо вещество. Rf= 0.17 (20% EtOAc-хексан). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+.A solution of the compound obtained in Example 93A (102 mg, 0.24 mmol) and tetrabutylammonium iodide (6 mg, 16 μmol) in 1 ml EtOH was treated with propylamine (60 μl, 0.73 mmol). The solution was heated to 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then the residue was dissolved in 35 ml ethyl acetate and extracted with 2 x 15 ml of 1 M aqueous Na 2 CO 3. The organic phase was washed with 15 ml brine, then dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide the crude secondary amine as a yellow oil (94.2 mg). The crude amine was dissolved in 1 ml of CH 2 Cl 2 , diisopropylethylamine (65 μl, 0.373 mmol) was added, followed by the addition of propylsulfonyl chloride (29 μl, 0.26 mmol). The solution was stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with 10% aqueous citric acid (to pH 4), and the mixture was extracted with 2 x 3 ml CH 2 C1 2. The combined organic extracts were washed with 2 mL brine, then dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by flash chromatography and elution with 20% ethyl acetate in hexane afforded 65.0 mg (53%) of the title compound as a waxy solid. R f = 0.17 (20% EtOAc-hexane). MS (DCI / NH 3 ) m / e 511 (M + H) + .

Пример 93С транс, тра^с-2-(Пен1ИлМ-сиз-б.ензодиоксол-5-к1л)-1 -[ 2-(Νς.προπηλ-Νпропилсулфониламино)етил] пиролидин-Згкарбонова киселинаExample 93C Trans, tert-2- (Phenyl-N-sys-6-benzodioxole-5-yl) -1- [2- (N-propylsulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Следва се процедурата от Пример 71С, като се замества съединението, получено в Пример 71 В, със съединението, получено в Пример 93В, с което се получава съединението в заглавието под формата на бяло шуплесто вещество (47 мг, 80%), Rf = 0.14(5%MeOH-CH2CI2). 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.88 (br t) и 0.92 (t, J=7Hz, 6H общо), 1.22-1.52 (br m, 6H), 1.63 (секстет, J=8Hz, 2H), 1.75-2.10 (brm, 4H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.05 (brt, J=9Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.30-3.80 (brm, 7H), 5.94 (s, 2H), 6.71 (t,The procedure of Example 71C was followed by replacing the compound obtained in Example 71 B with the compound obtained in Example 93B to give the title compound as a white foam (47 mg, 80%), R f = 0.14 (5% MeOH-CH 2 Cl 2 ). 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.88 (br t) and 0.92 (t, J = 7Hz, 6H overall), 1.22-1.52 (br m, 6H), 1.63 (sextet, J = 8Hz, 2H). 1.75-2.10 (brm, 4H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.05 (bar, J = 9Hz, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.30-3.80 (brm, 7H), 5.94 (s , 2H), 6.71 (t,

.. ...... ; ... v.. ...... ; ... v

159159

J=8Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.5,8Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+.J = 8Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.5.8Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 497 (M + H) + .

Пример 94 транс. гранс-2-(Пропил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(п-бутид)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 94 trans. gran-2- (Propyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (n-butide) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 94АExample 94A

Етилов 2-(4-бутаноил)-4-нитро-3-(1,3-бензодиоксол-5-илШут_иратEthyl 2- (4-butanoyl) -4-nitro-3- (1,3-benzodioxol-5-yl) sulfate

Следва се процедурата от Пример 92А, като се замести метиловия 3оксо-6-октеноат с етилов бутирилацетат, с което се получава съединението в заглавието като смес от транс- и цис- изомери (47 мг, 80%), R{ = 0.28 (25%ЕЮАс-хексан). 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.74 (t, J=7.5Hz) и 0.91 (t, J=7.5Hz, ЗН общо), 1.08 (t, J=7Hz) и 1.28 (t, J=7Hz, ЗН общо ), 1.45 (секстет, J=7Hz, 1.5H), 1.63 (секстет, J=7Hz, прибл. 1.5H), 2.17 (t, J=7Hz) и 2.24 (t, J=7Hz, 0.5H общо) 2.40-2.54 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.5Hz) и 2.67 (t, J=7Hz, 0.5Нобщо), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H), 4.23 (q, J=7Hz, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/e 369 (M+NH4)+. Аналит. изчисл. за C17H21NO7: C, 58.11; H, 6.02; N, 3.99. Установено: C, 58.21; H, 5.98; N, 3.81.The procedure of Example 92A was followed by replacing the methyl 3-oxo-6-octenoate with ethyl butyryl acetate to give the title compound as a mixture of trans- and cis-isomers (47 mg, 80%), R 1 = 0.28 (25 % EtOAc-hexane). 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.74 (t, J = 7.5Hz) and 0.91 (t, J = 7.5Hz, 3H total), 1.08 (t, J = 7Hz) and 1.28 (t, J = 7Hz, 3H total), 1.45 (sextet, J = 7Hz, 1.5H), 1.63 (sextet, J = 7Hz, approx. 1.5H), 2.17 (t, J = 7Hz) and 2.24 (t, J = 7Hz, 0.5H total). ) 2.40-2.54 (m, 1H), 2.60 (t, J = 7.5Hz) and 2.67 (t, J = 7Hz, 0.5General), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.10-4.20 (br m, 1H) , 4.23 (q, J = 7Hz, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.62-6.75 (m, 3H). MS (DCI / NH 3) m / e 369 (M + NH 4) + . The analyte. calc. for C 17 H 21 NO 7 : C, 58.11; H, 6.02; N, 3.99. Found: C, 58.21; H, 5.98; N, 3.81.

Пример 94BExample 94B

Етилов транс, транс- 2-(пр_опил)-4-Ц,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-_Ethyl trans, trans-2- (pr-opyl) -4-C, 3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidin-3-yl

Следва се процедурата от Пример 92В, със заместване на съединението, получено в Пример 92А, със съединението, получено в Пример 94А, до получаване на съединението в заглавието. MS (DCI/NH3) m/e 306 (М+Н)+.The procedure of Example 92B was followed by replacing the compound obtained in Example 92A with the compound obtained in Example 94A to afford the title compound. MS (DCI / NH 3 ) m / e 306 (M + H) + .

Пример 94СExample 94C

160 транс, транс-2-(Пропил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина160 trans, trans-2- (Propyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Следва се процедурата от Пример 92С, със заместване на продукта, получен в Пример 92В, с продукта, получен в Пример 94В, до получаване на съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (t, J=7.5Hz) и 0.92 (t, J=7.5Hz, 9Нобщо), 1.22-1.80 (br m, 12H), 2.83 (t, J=7Hz, 1H), 3.403.55 (br m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.78 (d, J-15Hz, 1H) 5.92 (q, J=1Hz, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1Hz,8Hz, 1H), 6.90 (d, J=1Hz, H). MS (DCI/NH3) m/e 447 (М+Н)+.Аналит.изчисл. за C^H^NaOg 0.5 H2O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Установено: C, 65.91; H, 8.68; N, 5.94.The procedure of Example 92C was followed by replacing the product obtained in Example 92B with the product obtained in Example 94B to afford the title compound. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.89 (t, J = 7.5Hz) and 0.92 (t, J = 7.5Hz, 9General), 1.22-1.80 (br m, 12H), 2.83 (t, J = 7Hz, 1H), 3.403.55 (br m, 2H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.78 (d, J-15Hz, 1H) 5.92 (q, J = 1Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8Hz , 1H), 6.79 (dd, J = 1Hz, 8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1Hz, H). MS (DCI / NH 3) m / e 447 (M + H) + . for C 22 H 26 NaOg 0.5 H 2 O: C, 65.91; H, 8.63; N, 6.15. Found: C, 65.91; H, 8.68; N, 5.94.

Пример 95 <2/?.ЗЯ45;-(+)-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(трибутилоксикарбонил-аминокарбонилметил)пиролидин-З-карбонова киселинаExample 95 <RTI ID = 0.0> 3R45; - (+) - 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (tributyloxycarbonyl-aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 95А транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(, т.рибутилоксикарбониламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 95A Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - (, t-butyloxycarbonylaminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Сместа от 64% транс,транс- и цис,транс- пиролидини, получена в Пример 1С (3.01 г, 8.15 ммола) се разтваря в 50 мл метиленхлорид. Към нея, на капки, се прибавя разтвор на ди-три-бутилов дикарбонат (1.96 г, 8.97 ммола) в 20 мл метиленхлорид в атмосфера на азот и полученият разтвор се разбърква 30 минути, след което с TLC (етилов ацетат:хексан, 1:1) се проверява за изчерпването на изходните материали. Реакционната смес се концентрира и суши при дълбок вакуум до получаване на 3.94 г етилов естер под формата на жълтокафяво масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.99, 1.07 (brt, J=7Hz, 3H0, 1.11-1.62 (няколко br m, 1H), 3.44-3.95 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (q, J=7Hz, 1H), 4.14-4.28 (br m, 1H), 4.89-5.24 (br m, 1H), 5.94 (d, J=3Hz, 2H), 6.69-6.90 (m, 5H), 7.06-7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 470 (M+H)+.The mixture of 64% trans, trans- and cis, trans-pyrrolidines obtained in Example 1C (3.01 g, 8.15 mmol) was dissolved in 50 ml of methylene chloride. To this was added dropwise a solution of di-tri-butyl dicarbonate (1.96 g, 8.97 mmol) in 20 ml of methylene chloride under a nitrogen atmosphere and the resulting solution was stirred for 30 minutes then TLC (ethyl acetate: hexane, 1 : 1) check for exhaustion of starting materials. The reaction mixture was concentrated and dried under deep vacuum to give 3.94 g of ethyl ester as a tan oil. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.99, 1.07 (brt, J = 7Hz, 3H0, 1.11-1.62 (several br m, 1H), 3.44-3.95 (m, 3H), 3.81 (s, 3H). 4.04 (q, J = 7Hz, 1H), 4.14-4.28 (br m, 1H), 4.89-5.24 (br m, 1H), 5.94 (d, J = 3Hz, 2H), 6.69-6.90 (m, 5H) , 7.06-7.20 (m, 2H) MS (DCI / NH 3 ) m / e 470 (M + H) + .

161161

Към етиловия естер, разтворен в 170 мл етанол, се добавя разтвор на литиев хидроксид (1.06 г, 25.17 ммола) в 60 мл вода. Реакционната смес се разбърква енергично 18 часа в азотна атмосфера. Реакционната смес се концентрира до отстраняване на етанола, разрежда се с 250 мл вода и се екстрахира три пъти с 250 мл етер. Органичната фаза се подкислява до слабо помътняване ( рН-7) с 1 N солна киселина, след това до pH 4 с 10% лимонена киселина и се екстрахира с 5% етанол в метиленхлорид (3 х 100 мл). Събраните органични екстракти се сушат (Na2SO4), филтруват, концентрират и сушат при дълбок вакуум до получаване на съединението в заглавието като бяло шуплесто вещество (2.19 г, 60%). 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.16 (vbrs, 9Н), 3.11 (br m, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (brm, 1H), 4.96 (brm, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 3H), 7.19 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.To a ethyl ester dissolved in 170 ml of ethanol was added a solution of lithium hydroxide (1.06 g, 25.17 mmol) in 60 ml of water. The reaction mixture was stirred vigorously for 18 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated to remove ethanol, diluted with 250 ml of water and extracted three times with 250 ml of ether. The organic phase was acidified to slightly turbidity (pH-7) with 1 N hydrochloric acid, then to pH 4 with 10% citric acid and extracted with 5% ethanol in methylene chloride (3 x 100 ml). The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered, concentrated and dried under deep vacuum to give the title compound as a white foam (2.19 g, 60%). 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 1.16 (vbrs, 9H), 3.11 (br m, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (brm, 1H), 4.96 (brm, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 442 (M + H) + .

Пример 95B /Ж 3/?,48Л(7-;-2-(4-Метоксифенил),-4-(1,3-бензодиоксолх5-.ид)г1-(тдиг бутилоксикарбониламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 95B / N, N, 48L (7 -; - 2- (4-Methoxyphenyl), 4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (t-butyloxycarbonylaminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено от Пример 95А (2.15 г, 4.86 ммола) и (+)цинхонин (1.43 г, 4.86 ммола) се прибавят към 100 мл метиленхлорид. Суспензията се разклаща с нагряване, ако е необходимо, до пълно разтваряне на твърдите частици. Разтворът се концентрира и изсушава под висок вакуум до бяла шуплеста маса. Този материал се подлага на кристализация от смес на хлороформ (64 мл) и хексан (360 мл) под обратен хладник. Получените кристали се отделят чрез филтруване и рекристализират при същите условия още седем пъти. Всеки път кристалите и филтратът се подлагат на изследване чрез 1Н NMR и хирална HPLC. Количеството от (2S,3S,4R)-(-)- енантиомер намалява първоначално в кристалите, а след това във филтрата с достигане на зададено крайно положение, когато (2S,3S,4R)-(-)- енантиомера може по-нататък да не се открива във филтрата. Чистият (2R,3R,4R)-(+)- енантиомер, получен по този начин, се фракционира между 100 мл 10% лимонена киселина и 100 мл етер.The compound obtained from Example 95A (2.15 g, 4.86 mmol) and (+) cinchonin (1.43 g, 4.86 mmol) were added to 100 ml of methylene chloride. The suspension is shaken by heating, if necessary, until complete dissolution of the solids. The solution was concentrated and dried under high vacuum to a white foam. This material was crystallized from a mixture of chloroform (64 ml) and hexane (360 ml) under reflux. The resulting crystals were separated by filtration and recrystallized under the same conditions seven more times. Each time, crystals and filtrate were tested by 1 H NMR and chiral HPLC. The amount of (2S, 3S, 4R) - (-) - enantiomer decreases initially in the crystals, and then in the filtrate, reaching a predetermined final position, when the (2S, 3S, 4R) - (-) - enantiomer can further not detected in the filtrate. The pure (2R, 3R, 4R) - (+) - enantiomer thus obtained is fractionated between 100 ml of 10% citric acid and 100 ml of ether.

162162

Водната фаза се екстрахира двукратно със 100 мл етер. Събраните етерни екстракти се промиват със солена луга, сушат се (Na2SO4), филтруват се, концентрират се и се сушат под дълбок вакуум до бял прах (550 мг, 55% от теоретично 50% максимум, >99.5 ее). 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.05-1.50 (brm, 9H), 3.12 (br m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.96 (brm, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.86 (d, J=9Hz, 2H), 7.19 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 442 (M+H)+.The aqueous phase was extracted twice with 100 ml of ether. The combined ether extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered, concentrated and dried under deep vacuum to a white powder (550 mg, 55% of theory 50% maximum,> 99.5 ee). 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 1.05-1.50 (brm, 9H), 3.12 (br m, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.24 (m, 1H) , 4.96 (brm, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 442 (M + H) + .

Пример 95C (2/?.ЗН45)-(Ч)-Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) пиролидин-З-карбоксилатExample 95C (2R, 3H45) - (R) -Ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението, получено в Пример 95В (251 мг, 0.568 ммола) се разтваря в 20 мл наситен безводен разтвор на HCI (г) в безводен етанол. Полученият разтвор се нагрява при 50°C с разбъркване в продължение на 18 часа, при което цялото количество утайка се разтваря. Реакционната смес се концентрира до отделяне на твърда фаза, която се фракционира между 0.8 М воден натриев карбонат (50 мл) и метиленхлорид (50 мл). Водният пласт по-нататък се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 мл). Комбинираните органични фракции се сушат (Na2SO4), филтруват, концентрират и сушат под дълбок вакуум до получаване на съединението в заглавието като почти безцветно масло (158 мг, 69%). 1Н NMR (CDCIs, 300ΜΗζ) δ 1. 11 (t, J=7 Hz, 3H), 2.18 (v br s, 1H), 2. 93 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.19, 3.22 (dd, J=7 Hz, 1H), 3.50-3.69 (m, 2H), 3.80 (S, 3H), 4.07 (q, J=7 Hz, 2H). 4.49 (d. J=9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=2Hz, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.34-7.41(m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 370 (M+ H)+.The compound obtained in Example 95B (251 mg, 0.568 mmol) was dissolved in 20 ml of saturated anhydrous HCl solution (d) in anhydrous ethanol. The resulting solution was heated at 50 ° C with stirring for 18 hours, whereby all the precipitate was dissolved. The reaction mixture was concentrated to remove a solid which was fractionated between 0.8 M aqueous sodium carbonate (50 ml) and methylene chloride (50 ml). The aqueous layer was further extracted with methylene chloride (2 x 50 ml). The combined organic fractions were dried (Na 2 SO 4 ), filtered, concentrated and dried under deep vacuum to give the title compound as an almost colorless oil (158 mg, 69%). 1 H NMR (CDCl 3, 300ΜΗζ) δ 1. 11 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.18 (in br s, 1H), 2. 93 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.19, 3.22 ( dd, J = 7 Hz, 1H), 3.50-3.69 (m, 2H), 3.80 (S, 3H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H). 4.49 (d. J = 9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 370 (M + H) + .

Пример 95D (2НЗЯ,4$/-^-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(трибутилоксикарбонил-аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 95D (2H, 3H, 4H-N- 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (tributyloxycarbonyl-aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към съединението, получено в Пример 95С (131 мг, 0.355 ммола), се добавят диизопропилетиламин (137 мг, 185 мкл, 1.06 ммола), ацетонитрил (2To the compound obtained in Example 95C (131 mg, 0.355 mmol) was added diisopropylethylamine (137 mg, 185 μl, 1.06 mmol), acetonitrile (2

163 мл), М,М-ди(п-бутил)бромацетамид (133 мг, 0.531 ммола) и сместа се нагрява при 50 °C 1.5 часа. Реакционната смес се концентрира до утайка, суши се под висок вакуум и се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с етилов ацетат-хексан 1:3 до получаване на чист естер като безцветно масло. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 0. 88 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7 Hz,3H), 1.00-1.52 (m, 8H), 2.78 (d, J=14 Hz, 1H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.23-3.61 (m, 5H), 3.71 (d, J=9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (q, J=7 Hz, 2H), 5.94 (dd, J=1.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=9 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+ H)+.163 ml), N, N-di (n-butyl) bromoacetamide (133 mg, 0.531 mmol) and the mixture was heated at 50 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated to a precipitate, dried under high vacuum and purified by chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate-hexane 1: 3 to give a pure ester as a colorless oil. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 0. 88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.00- 1.52 (m, 8H), 2.78 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.23-3.61 (m, 5H), 3.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.94 (dd, J = 1.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H) , 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 539 (M + H) + .

Към етиловия естер, разтворен в 7 мл етанол, се добавя разтвор на литиев хидроксид (45 мг, 1.06 ммола) във вода (2.5 мл). Сместа се разбърква 1 час при температура на околната среда , след което се нагрява бавно до 40 °C повече от 2.5 часа до момента, в който цялото количество изходен материал се изразходва. Реакционната смес се концентрира до отстраняване на етанола, разрежда се със 60 мл вода и се екстрахира с етер (3 х 40 мл). Водният разтвор се обработва с 1 N воден разтвор на солна киселина до помътняване, a pH се довежда до 4-5 с 10% воден разтвор на лимонена киселина. Сместа се екстрахира (3 х 50 мл) с етанолметиленхлорид в съотношение 1:19. Събраните органични екстракти се сушат (Na2SO4), филтруват, концентрират и изсушават под дълбок вакуум до получаване на съединението в заглавието като бяла шуплеста маса (150 mg, 83%). Ή NMR (CDCI3), 300MHz) δ 0. 80 (t, J=7 Hz, 3H), 0. 88 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 08 (m, 2H), 1. 28 (m, 3H), 1. 44 (m, 3H), 2. 70-3. 77 (няколко br m, 12H), 3. 79 (s. 3H), 5. 95 (m, 2H), 6. 75 (d, J=8 Hz, 1H), 6. 87 (br d, J=8 Hz, 3H), 7.05 ( br s, 1H), 7.33 (v br s, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+ H)+. [a]22 = + 74. 42° Аналитично изчислено за C29H38N2O6 0.5 H2O: C, 67.03; Η, 7.56; N, 5.39. Установено: C, 67.03; Η, 7. 59; N, 5. 33.To a ethyl ester dissolved in 7 ml of ethanol was added a solution of lithium hydroxide (45 mg, 1.06 mmol) in water (2.5 ml). The mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature, then slowly heated to 40 ° C for more than 2.5 hours until all the starting material was consumed. The reaction mixture was concentrated to remove ethanol, diluted with 60 ml of water and extracted with ether (3 x 40 ml). The aqueous solution was treated with a 1N aqueous hydrochloric acid solution until turbid, and the pH was adjusted to 4-5 with 10% aqueous citric acid solution. The mixture was extracted (3 x 50 mL) with ethanol methylene chloride at a ratio of 1:19. The combined organic extracts were dried (Na 2 SO 4 ), filtered, concentrated and dried under deep vacuum to give the title compound as a white foam (150 mg, 83%). Ή NMR (CDCI 3 ), 300MHz) δ 0. 80 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1. 08 (m, 2H), 1. 28 (m, 3H), 1. 44 (m, 3H), 2. 70-3. 77 (several br m, 12H), 3. 79 (s. 3H), 5. 95 (m, 2H), 6. 75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6. 87 (br d, J = 8 Hz, 3H), 7.05 (br s, 1H), 7.33 (br br, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 511 (M + H) + . [a] 22 = + 74. 42 ° Calcd for C 29 H 38 N 2 O 6 0.5 H 2 O: C, 67.03; Η, 7.56; N, 5.39. Found: C, 67.03; Η, 7. 59; N, 5. 33.

Пример 95EExample 95E

164164

Алтернативно получаване на (2|Я.З/?.45)-^)-2-(4-метоксифенил)_-4-(кЗбензодиоксол-5-ил)-1-(трибутилоксикарбониламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаAlternative Preparation of (2 | YA.Z / ?. 45) - ^) - 2- (4-methoxyphenyl) _- 4- (kZbenzodioksol-5-yl) -1- (tributiloksikarbonilaminokarbonilmetil) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Продуктът от Пример 95А (2.858 г) се суспендира в 10 мл EtOAc. Добавят се 0.7833 г от R (+) алфа метилов бензиламин в 3 мл етилов ацетат. Разклаща се докато всички твърди частици се разтворят, след което етиловият ацетат се отделя под вакуум. Към остатъка се добавя етер (13 мл). Когато целият остатък се разтвори, се добавят 5 мг кристални зародиши, които се натрошават с метална шпатула и същевременно се охлажда в лед. Продуктът кристализира много бавно. След един час твърдите частици се филтруват и промиват с етер като се получават 1.4213 г с точка на топене 163-167°С. филтратът се концентрира, охлажда и се надрасква със шпатула до получаване на второ количество твърда маса 0.1313 г с точка на топене 164-168 °C. филтратът се концентрира отново и се поставя в хладилник през нощта, при което се получават 1.6906 г с точка на топене 102-110 °C. (HPLC показва 20% от желания енантиомер и 80% от нежелания енантиомер). Първите две партиди кристализирал материал се събират и се суспендират в 20 мл дихлорметан (Забележка: нежеланият изомер е по-разтворим в дихлорметан) и се разбъркват 2 минути. Сместа се концентрира, но не до сухо и към нея се добавя етер (10 мл).След няколко минути разбъркване отделените кристали се филтруват. Добиват се 1.401 г, точка на топене 164-172 °C.The product of Example 95A (2.858 g) was suspended in 10 ml EtOAc. 0.7833 g of R (+) alpha methyl benzylamine in 3 ml of ethyl acetate are added. Shake until all solids dissolve and then the ethyl acetate is removed in vacuo. Ether (13 ml) was added to the residue. When all the residue is dissolved, 5 mg of crystalline embryos are added, which are crushed with a metal spatula and cooled in ice at the same time. The product crystallizes very slowly. After one hour the solids were filtered off and washed with ether to give 1.4213 g melting point 163-167 ° C. The filtrate was concentrated, cooled and scratched with a spatula to give a second solid mass of 0.1313 g, mp 164-168 ° C. The filtrate was concentrated again and refrigerated overnight to give 1.6906 g with a melting point of 102-110 ° C. (HPLC shows 20% of the desired enantiomer and 80% of the desired enantiomer). The first two batches of crystallized material were collected and suspended in 20 ml of dichloromethane (Note: the unwanted isomer is more soluble in dichloromethane) and stirred for 2 minutes. The mixture was concentrated but not dry and ether (10 ml) was added thereto. After stirring for a few minutes, the separated crystals were filtered off. 1.401 g, mp 164-172 ° C are obtained.

Обработката на кристализиралия продукт с 10% лимонена киселина и етер съгласно методът, описан в Пример 95В, осигурява получаване на съединението в заглавието.Treatment of the crystallized product with 10% citric acid and ether according to the method described in Example 95B provides the title compound.

Пример 96 транс, трамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-Нбутириламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселинаExample 96 trans, trams-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N-butyrylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по метода, описан в Пример 61, като се замести метиламинът от Пример 61В с пропиламин, аThe title compound was prepared by the method described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine, and

165 изобутириловия хлорид от Пример 61С с бутирилов хлорид. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC (Vidac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продуктът под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80 (m, ЗН), 0. 90 (t, ЗН, J=8Hz), 1.42 (m, 2H), 1.58 (хептет, 2H, J=8Hz), 2. 20 (t, ЗН, J=8Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3. 48 (br m, 4H), 3. 76 (br m, 2H), 3. 78 (s, 3H), 4. 30 (br s, 1H), 5. 95 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 7.04 (d, 1H, J=1Hz), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H)+. Аналитично изчислено за Ο^Η^^Οθ · 1.0 TFA: C, 58.82; Η, 6.42; N, 4.57. Установено: C, 58.77; Η, 6.30; N, 4.42.165 isobutyryl chloride of Example 61C with butyryl chloride. The product was purified by preparative HPLC (Vidac µC18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.80 (m, 3H), 0. 90 (t, 3H, J = 8Hz), 1.42 (m, 2H), 1.58 (heptet, 2H, J = 8Hz), 2 20 (t, 3H, J = 8Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3. 48 (br m, 4H), 3. 76 (br m, 2H), 3. 78 (s, 3H), 4. 30 (br s, 1H), 5. 95 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J = 8Hz), 6.84 (m, 1H), 6.85 (d. 2H, J = 8Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 497 (M + H) + . Calculated for Ο ^ Η ^^ Οθ · 1.0 TFA: C, 58.82; Η, 6.42; N, 4.57. Found: C, 58.77; 6., 6.30; N, 4.42.

Пример 97 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М(етиламинокарбонил)амино)етил) пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като метиламинът в Пример 61В се замести с пропиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С се замести с етилов изоцианат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество . 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) смес от ротамери δ 0.80 (t, J=8Hz) и 1.05 (t, J=8Hz) и 1.20 (m) и 1.42 (m) общо 8H за четири пика, 2.35 (br s, 1 Η), 2.70 (m, 1H), 3.0 (m, ЗН), 3. 2 (m, ЗН), 3. 25 (dq, 1H, J=1, 8Hz), 3. 42 (m, 1H), 3. 6 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 4. 8 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6. 74 (d, 1H, J=8Hz), 6.85 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7. 30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Аналитично изчислено за С27Нз5М3О6 0.75 Н2О: С,63.45; Н, 7.20; N, 8.22. Установено: С, 63.38; Н, 7.29; N, 8.44.Example 97 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N (ethylaminocarbonyl) amino) ethyl) pyrrolidin-3- carboxylic acid The title compound was prepared by the methods described in Example 61, replacing the methylamine in Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride in Example 61C being replaced by ethyl isocyanate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3,300 MHz) mixture of rotamers δ 0.80 (t, J = 8Hz) and 1.05 (t, J = 8Hz) and 1.20 (m) and 1.42 (m) total 8H for four peaks, 2.35 (br s , 1 Η), 2.70 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3. 2 (m, 3H), 3. 25 (dq, 1H, J = 1, 8Hz), 3. 42 (m, 1H ), 3. 6 (m, 1H), 3. 75 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 4. 8 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6. 74 ( d, 1H, J = 8Hz), 6.85 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7. 30 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 498 (M + H) + . Calcd for C 27 H 3 5 M 3 O 6 0.75 H 2 O: C, 63.45; H, 7.20; N, 8.22. Found: C, 63.38; H, 7.29; N, 8.44.

Пример 98 г^анс,гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(И-бутил-Нбутириламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 98 N, N, N-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (1-butyl-N-butyrylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

166166

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61 като се замести метиламина от Пример 61В с бутиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с бутирилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като твърдо бяло вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.80 (m, ЗН), 0.90 (t, ЗН, J=8Hz), 1. 45 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 2. 20 (t, 3H, J=8Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3. 5 (br m, 4H), 3. 80 (br m, 2H), 3. 82 (s, 3H), 4. 30 (br s, 1H), 5. 95 (s. 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6.84 (m, 1.H), 6. 85(d, 2H, J=8Hz), 7.04 (d, 1H, J=1Hz), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+H)+. HRMS изчислено за C^H^NA: 511.2808. Установено 511.2809.The title compound was prepared by the methods described in Example 61 by replacing the methylamine of Example 61B with butylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with butyryl chloride. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.80 (m, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 8Hz), 1. 45 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 2. 20 (t , 3H, J = 8Hz), 2.94 (br m, 2H), 3.10 (br m, 2H), 3. 5 (br m, 4H), 3. 80 (br m, 2H), 3. 82 (s. 3H), 4. 30 (br s, 1H), 5. 95 (s. 2H), 6. 75 (d, 1H, J = 8Hz), 6.84 (m, 1.H), 6. 85 (d. 2H, J = 8Hz), 7.04 (d, 1H, J = 1Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 511 (M + H) + . HRMS calcd for C 24 H 27 N 4 O 3: 511.2808. Found 511.2809.

Пример 99 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М_-пропил-Метоксикарбониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселинаExample 99 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-methoxycarbonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламинът от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с хлороформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.80 (t, ЗН, J=8Hz), 1. 05 (m, 2H), 1. 22 (m, 3H), 1. 45 (m, 3H), 2.08 (br s, 1H), 2. 75 (m, 1H), 2. 88 (br q, 2H, J=8Hz), 3. 08 (br m, 2H), 3. 27 (br m, 2H), 3. 44 (m, 1H), 3. 54 (dt, 1H, J=1 , 8Hz), 3. 63 (d, 1H, J=8Hz), 3. 78 (s, 3H), 4. 02 (br d, 2H), 5. 93 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 81 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 6. 85 (d, 2H, J=8Hz), 7. 00 (s, 1H), 7. 30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+ H)+ . Аналитично изчислено за C27H34N2O7 0.5 H2O : C, 63.89; Η, 6.95; Ν, 5.52. Установено: С, 64.03; Η, 6.71; Ν, 5.30.The title compound was prepared according to the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with chloroformate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3,300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz), 1. 05 (m, 2H), 1. 22 (m, 3H), 1. 45 (m, 3H), 2.08 ( br s, 1H), 2. 75 (m, 1H), 2. 88 (br q, 2H, J = 8Hz), 3. 08 (br m, 2H), 3. 27 (br m, 2H), 3 .44 (m, 1H), 3. 54 (dt, 1H, J = 1, 8Hz), 3. 63 (d, 1H, J = 8Hz), 3. 78 (s, 3H), 4. 02 (br. d, 2H), 5. 93 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J = 8Hz), 6. 81 (dd, 1H, J = 1, 8Hz), 6. 85 (d, 2H. J = 8Hz), 7. 00 (s, 1H), 7. 30 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 499 (M + H) + . Calcd for C27H 34 N 2 O 7 0.5 H 2 O: C, 63.89; 6, 6.95; 5.5, 5.52. Found: C, 64.03; 6.7, 6.71; 5., 5.30.

167167

Пример 100 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксолг5-ИА)-14 2-(Ν.-Μ6τνΐΛ-Ν(2-етилбутирил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 100 Trans, 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol5-IA) -14 2- (N-tert-butyl) amino) ethyl] -pyrrolidin-3- carboxylic acid

Към съединението, получено в Пример 61В (190 мг) разтворено в THF (2 мл) се добавят HOBt (60 мг), EDCI (85 мг), N-метилморфолин (50 мкл) и DMF (2 мл). Добавя се, освен това, 2-етилбутирилова киселина и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Прибавя се вода (10 мл) и сместа се екстрахира с EtOAc (2 х 25 мл). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, 1 N Н3РО4 и солена луга, сушат се с Na2SO4 и се сгъстяват до получаване на масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с ЕЮАс-хексан в съотношение 1:3. Полученият етилов естер се осапунва по процедурата, описана в Пример 61С. Суровият продукт се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) (смес от ротамери) δ 0.66, 0.74, 0. 80, 0.88 (всички триплети, общо 6Н, J=8Hz), 1. 05 (m, 2Н), 1. 25-1. 75 (m, 5Н), 2.16 (m, 1Н), 2. 32 (m, 1Н), 2. 45 (m, 1Н), 2. 70 (m, 1Н), 2. 86, 2. 94 (s, общо ЗН), 2. 95 (т, 1Н), 3. 35 (т, 1Н), 3. 52 (т, 2Н), 3.65 (т, 1Н), 3.80 (s, ЗН), 5.94, 5.96 (s, общо 2Н), 6. 73 (т, 1Н), 6.84 (т, ЗН), 6.97 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), MS (DCI/NH3) т/е 497 (М+ Н)+. Аналит. изчисл. за CaaHgeNgOs* 0.25 Н2О: С, 67.11; Н, 7.34; N, 5.59. Установено: С, 67.13; Н, 7.24; N, 5.56.To the compound obtained in Example 61B (190 mg) dissolved in THF (2 ml) was added HOBt (60 mg), EDCI (85 mg), N-methylmorpholine (50 μl) and DMF (2 ml). Additionally, 2-ethylbutyric acid is added and the solution is stirred overnight at room temperature. Water (10 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (2 x 25 ml). The combined organic extracts were washed with saturated sodium bicarbonate solution, 1 N H 3 PO 4 and brine, dried with Na 2 SO 4 and concentrated to an oil which was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with EtOAc- 1: 3 hexane. The resulting ethyl ester was saponified according to the procedure described in Example 61C. The crude product was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3,300 MHz) (mixture of rotamers) δ 0.66, 0.74, 0. 80, 0.88 (all triplets, total 6H, J = 8Hz), 1. 05 (m, 2H), 1. 25-1 . 75 (m, 5H), 2.16 (m, 1H), 2. 32 (m, 1H), 2. 45 (m, 1H), 2. 70 (m, 1H), 2. 86, 2. 94 (s , total 3H), 2. 95 (t, 1H), 3. 35 (t, 1H), 3. 52 (t, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94, 5.96 ( s, total 2H), 6. 73 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), MS (DCI / NH3) m / e 497 (M + H) ) + . The analyte. calc. for CaaHgeNgOs * 0.25 H2O: C, 67.11; H, 7.34; N, 5.59. Found: C, 67.13; H, 7.24; N, 5.56.

Пример 101 транс. гра/7С-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-метил-М(2-пропилвалерил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова. киселинаExample 101 trans. N, N-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-methyl-N (2-propyl valeryl) amino) ethyl] -pyrrolidin-3 -carbon. acid

Съединението в заглавието се получава по процедурата, описана в Пример 100, като се замести 2-етилбутириловата киселина с 2пропилпентанова киселина. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.79 (t, ЗН, J=8Hz),The title compound was prepared according to the procedure described in Example 100, replacing 2-ethylbutyrylic acid with 2-propylpentanoic acid. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac µC18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to afford the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.79 (t, 3H, J = 8Hz),

168168

0.82 (t, ЗН, J=8Hz), 1.10 (m, 4H), 1. 2-1. 5 (m, 4H), 2. 55 (m, 1H), 2. 96 (s, 3H), 3.15 (br m, 1H), 3.32 (br m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.65 (br d, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6. 84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 7. 05 (s, 1H), 7. 42 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NHg) m/e 525 (M+H)+. Аналит. изчисл. за CaoH^NgOe 1.25 TFA: C, 58.51; H, 6.23; N, 4.20. Установено: C, 58.51; H, 6.28; N, 4.33.0.82 (t, 3H, J = 8Hz), 1.10 (m, 4H), 1-1. 5 (m, 4H), 2. 55 (m, 1H), 2. 96 (s, 3H), 3.15 (br m, 1H), 3.32 (br m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 ( m, 1H) 3.68 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.65 (br d, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H). J = 8Hz), 6. 84 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, J = 8Hz), 7. 05 (s, 1H), 7. 42 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NHg) m / e 525 (M + H) + . The analyte. calc. for CaoH ^ NgOe 1.25 TFA: C, 58.51; H, 6.23; N, 4.20. Found: C, 58.51; H, 6.28; N, 4.33.

Пример 102 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-Ν(три-бутилоксикарбонилметил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с t-бутилов бромацетат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер : хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиолифилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.82 (t, ЗН, J=8Hz), 1.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 3. 20 (s, 2H), 3. 40 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 3. 50 (dt, 1H, J=2, 8Hz), 3. 62 (d, 1H, J= 8Hz), 3. 78 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 84 (m, 1H), 6. 85 (d, 2H, J=8Hz), 7. 05 (s, 1H), 7. 16 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/MH3) m/e 541 (M+ H)+. Аналит. изчисл. за C30H40N2O7· 1.0 H2O: C, 64. 50; Η, 7. 58; N, 5. 01. Установено: C, 64. 75; Η, 7. 35; N, 4.86.EXAMPLE 102 Trans, 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrol-methyl (amino) ethyl] -pyrrolidine -3-Carboxylic acid The title compound was prepared by the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with t-butyl bromoacetate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether: hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3,300 MHz) δ 0.82 (t, 3H, J = 8Hz), 1.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 3. 20 (s, 2H), 3. 40 (dd, 1H, J = 2, 8Hz), 3. 50 (dt, 1H, J = 2, 8Hz ), 3. 62 (d, 1H, J = 8Hz), 3. 78 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J = 8Hz), 6. 84 ( m, 1H), 6. 85 (d, 2H, J = 8Hz), 7. 05 (s, 1H), 7. 16 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 541 (M + H) + . The analyte. calc. for C 30 H 40 N 2 O 7 · 1.0 H 2 O: C, 64. 50; Η, 7. 58; N, 5. 01. Found: C, 64. 75; 7., 7. 35; N, 4.86.

Пример 103 транс, щал/с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М(п-пропиламинокарбонилметил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 103 Trans, N-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N (n-propylaminocarbonylmethyl) amino) ethyl] -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с N-пропилов бромацетамид. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18),The title compound was prepared according to the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with N-propyl bromoacetamide. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac µC18),

169 елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, ЗН, J=8Hz), 0. 88 (t, ЗН, J=8Hz), 1. 45 (m, 2H), 1. 48 (m, 3H, J=8Hz), 2. 55-2. 7 (m, 2H), 2. 90 (m, 1H), 3. 04 (m, 1H), 3. 15 (m,169 eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to afford the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, 3H, J = 8Hz), 0.88 (t, 3H, J = 8Hz), 1. 45 (m, 2H), 1. 48 (m, 3H, J = 8 Hz), 2. 55-2. 7 (m, 2H), 2. 90 (m, 1H), 3. 04 (m, 1H), 3. 15 (m,

3H), 3. 28 (t, 1H, J=8Hz), 3. 45 (t, 1H, J=8Hz), 3. 60 (m, 2H), 3. 70 (d, 2H, J=8Hz), 3. 75 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 4. 25 (d, 1H, J= 8Hz), 5. 95 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6. 86 (dt, 1H, J=1, 8Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7. 04 (d, 1H, J=1Hz), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 526 (M+H)+. Аналит. изчисл. за С^Д · 1. 85 TFA: C, 53.32; Η, 5.59; N, 5.70. Установено: C, 53.45; Η, 5.62; N,5.63.3H), 3. 28 (t, 1H, J = 8Hz), 3. 45 (t, 1H, J = 8Hz), 3. 60 (m, 2H), 3. 70 (d, 2H, J = 8Hz) , 3. 75 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 4. 25 (d, 1H, J = 8Hz), 5. 95 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J = 8Hz), 6. 86 (dt, 1H, J = 1, 8Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8Hz), 7. 04 (d, 1H, J = 1Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 526 (M + H) + . The analyte. calc. for C24H15NF85. 85 TFA: C, 53.32; 5.5, 5.59; N, 5.70. Found: C, 53.45; Η, 5.62; N, 5.63.

: Пример 104 транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Ν-προπΜΛ-Ν(4-метоксифеноксикарбонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбоно.ва киселина : Example 104 trans, trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrol-4 (4-methoxyphenoxycarbonyl) amino) ethyl] - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с 4-метоксифенилхлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CD3 OD, 300 MHz) смес от ротамери δ 0. 88 (m, ЗН), 1. 57 (m, 2Н), 2. 45 (br s) и 2. 60 (br S, общо 1 Η), 2. 90-3. 15 (m, 4Η), 3. 42-3. 7 (m, 5Н), 3. 78 (s, ЗН), 3. 80 (S, ЗН), 3. 85 (m) и 4. 0 (m, общо 1 Η), 5. 95 (s) и 5. 98 (s, общо 2H), 6. 63 (m, 1 Η), 6. 72 (d, 1Η, J=8Hz), 6. 81 (m, 2H), 6. 93 (m, 5H), 7. 40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 577 (M+ H)+. Аналит. изчислено за C^H^NA · 1. 0 Η2Ο: С, 64. 63; Η, 6. 44; Ν, 4. 71. Установено: С, 64. 70; Η, 6. 38; Ν, 4. 63.The title compound was prepared according to the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with 4-methoxyphenyl chloroformate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) mixture of rotamers δ 0. 88 (m, 3H), 1. 57 (m, 2H), 2. 45 (br s) and 2. 60 (br S, total 1 Η ), 2. 90-3. 15 (m, 4Η), 3. 42-3. 7 (m, 5H), 3. 78 (s, 3H), 3. 80 (S, 3H), 3. 85 (m) and 4. 0 (m, total 1 Η), 5. 95 (s) and 5. 98 (s, 2H total), 6. 63 (m, 1Η), 6. 72 (d, 1Η, J = 8Hz), 6. 81 (m, 2H), 6. 93 (m, 5H) , 7. 40 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 577 (M + H) + . The analyte. calculated for C24H24N3 · 1. 0 Η2Ο: C, 64. 63; 6., 6. 44; 71, 4. 71. Found: C, 64. 70; 6., 6. 38; 4., 4. 63.

Пример 105 транс, транс-2-(4-МетоксифенилИ-_СиЗ-_б_ензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Ν-προπηλ-Ν(4-метоксибензоил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 105 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl-1-Cis-6-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrol-4 (4-methoxybenzoyl) amino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

170170

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с анизоилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) смес от ротамери δ 0. 78 (m) и 0. 98 (t, J=8Hz) общо ЗН, 1. 47 (m) и 1. 52 (q, J=8Hz), общо 2Н, 2. 25 (br s, 1 Η), 2. 78 (br s, 1H), 2. 90 (br t, 2H), 3. 12- 3.68 (m, 7H), 3. 80 (s, 3H), 3. 82 (s, 3H), 5. 94 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J=8Hz), 6. 83 (m, 5H), 6. 94 (m, 1H), 7. 22 (m, 4H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H36N2O7 · 0. 75 H2O: C, 66. 94; Η, 6. 58; N, 4. 88. Установено: C, 67.00; Η, 6.38; N, 4.59.The title compound was prepared according to the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with anisoyl chloride. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3,300 MHz) mixture of rotamers δ 0. 78 (m) and 0. 98 (t, J = 8Hz) total H 3, 1. 47 (m) and 1. 52 (q, J = 8Hz) , total 2H, 2. 25 (br s, 1 Η), 2. 78 (br s, 1H), 2. 90 (br t, 2H), 3. 12- 3.68 (m, 7H), 3. 80 ( s, 3H), 3. 82 (s, 3H), 5. 94 (s, 2H), 6. 75 (d, 1H, J = 8Hz), 6. 83 (m, 5H), 6. 94 (m , 1H), 7. 22 (m, 4H). MS (FAB) m / e 561 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C32H 36 N 2 O 7 · 0. 75 H 2 O: C, 66. 94; 6., 6. 58; N, 4. 88. Found: C, 67.00; 6.3, 6.38; N, 4.59.

Пример 106 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[2_-(Νιπρ_οππΛ-_Νбензоиламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 106 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (2- (benzoylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid)

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с бензоилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) смес от ротамери δ 0. 65 и 0. 9 (т, общо ЗН), 1. 4 и 1.55 (т, общо 2Н), 2.05 и 2.15 (т, общо1Н), 2. 6-3. 6 (т, 8Н), 5. 92 (s, 2Н), 6. 70 (d, 1Н, J=8Hz), 6.82 (т, 4Н), 7.2-7.4 (т, 6Н). MS (DCI/MH3) m/e 531 (М+Н)+. Аналитично изчислено за C31H34N2O6· 0. 3 Н2О: С, 69. 46; Н, 6. 51; N, 5. 23. Установено: С, 69.48; Н, 6.19; N, 4.84.The title compound was prepared according to the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with benzoyl chloride. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) mixture of rotamers δ 0. 65 and 0. 9 (t, total 3H), 1. 4 and 1.55 (t, total 2H), 2.05 and 2.15 (t, total 1H), 2 6-3. 6 (m, 8H), 5. 92 (s, 2H), 6. 70 (d, 1H, J = 8Hz), 6.82 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 6H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 531 (M + H) + . Calcd for C 31 H 34 N 2 O 6 · 0. 3 H 2 O: C, 69. 46; H, 6. 51; N, 5. 23. Found: C, 69.48; H, 6.19; N, 4.84.

Пример 107 1)С>а/ус,7ра/ус-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2:(Н-продил-Мбензоилоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонов_а_кисели.наExample 107 1) Cis [alpha], [delta] [2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2: (N-prodyl-benzoyloxycarbonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

171171

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с бензилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0. 8 (m, 3H)1.45(m, 2H), 2. 20(brm,1H), 2. 75 (m, 1H), 2. 93 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3. 32 (m, 3H), 3. 52 (m, 2H), 3. 66 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 5. 00 (m, 2H), 5. 94 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 82 (m, 3H), 7.0 (br d, 1H, J=15Hz), 7.2 (s, 4H), 7.30 (m, 3H). MS (FAB) m/e 561 (M+H)+. Аналитично изчислено за CazHaeNA 1.0 TFA: C, 60.53; H, 5.53; N,4.15. Установено: C, 60.66; H, 5.34; N, 4.28.The title compound was prepared by the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with benzyl chloroformate. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac µC18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to afford the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0. 8 (m, 3H) 1.45 (m, 2H), 2. 20 (brm, 1H), 2. 75 (m, 1H), 2. 93 (m. 1H), 3.15 (m, 2H), 3. 32 (m, 3H), 3. 52 (m, 2H), 3. 66 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 5.00 ( m, 2H), 5. 94 (s, 2H), 6. 72 (d, 1H, J = 8Hz), 6. 82 (m, 3H), 7.0 (br d, 1H, J = 15Hz), 7.2 ( s, 4H), 7.30 (m, 3H). MS (FAB) m / e 561 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for CazHaeNA 1.0 TFA: C, 60.53; H, 5.53; N, 4.15. Found: C, 60.66; H, 5.34; N, 4.28.

Пример 108 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Ν-προππΛ-Ν(4-метоксибензилоксикарбонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 108 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (Ν-προππΛ-Ν (4-methoxybenzyloxycarbonyl) amino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с 4-метоксибензилов хлорформиат.The title compound was prepared according to the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with 4-methoxybenzyl chloroformate.

Пример 109 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(М-бутил-ЬЬ етоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 109 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-butyl-Lb ethoxycarbonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламина от Пример 61В с бутиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с етилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300The title compound was prepared by the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with butylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with ethyl chloroformate. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac µC18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 300

172172

MHz) δ 0.82 (t, ЗН, J=8Hz), 1.20 (m, 5H), 1.34 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (q, 2H, J=8Hz), 4.35 (brs, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=8Hz), 6.92 (d, 2H, J=8Hz), 7.03 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.7 (br s, 2H). MS (FAB) m/e 513 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H36N2O7 · 0.5 TFA: С, 61.15; Η, 6.46; N,4.92. Установено: С, 60.99; Н, 6.80; Ν, 4.93.MHz) δ 0.82 (t, 3H, J = 8Hz), 1.20 (m, 5H), 1.34 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (q, 2H, J = 8Hz), 4.35 (brs, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8Hz), 7.03 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.7 (br s, 2H). MS (FAB) m / e 513 (M + H) + . Calcd for C 28 H 36 N 2 O 7 · 0.5 TFA: C, 61.15; 6.4, 6.46; N, 4.92. Found: C, 60.99; H, 6.80; Ν, 4.93.

Пример 110 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[2-(№бутил^ пропоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с бутиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с пропилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.80 (brs, 1H), 0.85 (t, ЗН, J=8Hz), 0.92 (brs, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.62 (br m, 1H), 2.15 (brs, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.1-3.45 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.64 (d, 1H, J=8Hz), 3.79 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J=8Hz), 6.85 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8Hz). MS (FAB) m/e 527 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H38N2O7 · 0.15 H2O: C, 65.80; Η, 7.29; Ν, 5.29. Установено: С, 65.69; Η, 7.30; Ν, 5.21.Example 110 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-butyl-propoxycarbonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid The compound in the title was obtained by the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with butylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with propyl chloroformate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3,300 MHz) δ 0.80 (brs, 1H), 0.85 (t, 3H, J = 8Hz), 0.92 (brs, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.62 (br m, 1H), 2.15 (brs, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.1-3.45 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 3.64 (d, 1H. J = 8Hz), 3.79 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 8Hz), 6.85 (m, 3H) , 7.0 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (FAB) m / e 527 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C29H 38 N 2 O 7 · 0.15 H 2 O: C, 65.80; 7.2, 7.29; 5.2, 5.29. Found: C, 65.69; Η, 7.30; 5.2, 5.21.

Пример 111 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προπΗΛ_-Νпропоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава по методите, описани в Пример 61, като се заместят метиламин от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с пропилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан вExample 111 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N -propoxycarbonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid Compound the title was prepared by the methods described in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with propyl chloroformate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in

173 съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, ЗН, J=8Hz), 0.93 (m, ЗН), 1.43 (m, ЗН), 1.62 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2,68-3.45 (m, 8H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (m,2H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8Hz), 6. 82 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J=8Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.33 (m, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 513 (M+H)+.173 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, 3H, J = 8Hz), 0.93 (m, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H) , 2.68-3.45 (m, 8H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.72 (d , 1H, J = 8Hz), 6. 82 (m, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8Hz), 7.00 (br s, 1H), 7.33 (m, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 513 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C28H36N2O7 0.15 Н2О: С, 65.26; Н, 7.10; N, 5.44.Calcd for C 28 H 36 N 2 O 7 0.15 N 2 O: C, 65.26; H, 7.10; N, 5.44.

Установено: С, 65. 22; Н, 6. 74; N, 5.06.Found: C, 65. 22; H, 6. 74; N, 5.06.

Пример 112 транс, транс-1 -(^№Ди(п-бутил)аминокарбонилметил.-2,4-ди(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 112 trans, trans-1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl-2,4-di (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Етилов (3,4-метилендиоксибензоил)ацетат, получен по метода на Krapcho et al., Org. Sy η. 4Z, 20 (1967), като се изхожда от 3,4-метилендиоксиацетофенон вместо 4-метоксиацетофенон, реагира по процедурите, описани в Пример 1 до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 58-60 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0. 87 (квинтет, J=6Hz, 6Н), 1. 12 (секстет, J=6Hz, 2Н), 1. 24-1. 51 (т, 6Н), 2. 80 (d, J=13Hz, 1 Η), 2. 94-3.12 (m, 4H), 3. 28-3. 50 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.78 (d, J=9Hz, 1H), 5. 95 (s, 4H), 6. 73 (dd, J=8Hz, 3Hz, 2H), 6. 84-6. 89 (m, 2H), 6. 92 (d, J=1Hz, 1H), 7. 01 (d, H=1Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+ H)4.Ethyl (3,4-methylenedioxybenzoyl) acetate obtained by the method of Krapcho et al., Org. Sy η. 4Z, 20 (1967), starting from 3,4-methylenedioxyacetophenone instead of 4-methoxyacetophenone, reacted according to the procedures described in Example 1 to give the title compound as a white solid; melting point 58-60 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 87 (quintet, J = 6Hz, 6H), 1. 12 (sextet, J = 6Hz, 2H), 1. 24-1. 51 (m, 6H), 2.80 (d, J = 13Hz, 1 Η), 2. 94-3.12 (m, 4H), 3. 28-3. 50 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9Hz, 1H), 5. 95 (s, 4H), 6. 73 (dd, J = 8Hz, 3Hz, 2H) 84-6. 89 (m, 2H), 6. 92 (d, J = 1 Hz, 1H), 7. 01 (d, H = 1 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 525 (M + H) 4 .

Пример 113 транс, транс-1-(2-(№(п-Бутил)-№пропилсулфониламино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-3-карбонова киселинаExample 113 Trans, Trans-1- (2- (N (n-Butyl) -Npropylsulfonylamino) ethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 64-65 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 83 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 98 (t, J=7Hz, 3H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1. 75 (секстет, J=7Hz, 2H), 2. 23-2. 31 (m, 2H), 2. 72-3. 32 (m, 8H), 3.43 (dd, J=9Hz, 3Hz, 1H), 3. 53-3. 59 (m, 1H), 3. 65 (d, J=9Hz, 1H), 3. 80 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 83Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 64-65 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 83 (t, J = 7Hz, 3H), 0. 98 (t, J = 7Hz, 3H), 1.12-1.25 (m, 2H), 1.32-1.41 (m , 2H), 1. 75 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2. 23-2. 31 (m, 2H), 2. 72-3. 32 (m, 8H), 3.43 (dd, J = 9Hz, 3Hz, 1H), 3. 53-3. 59 (m, 1H), 3. 65 (d, J = 9Hz, 1H), 3. 80 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 8Hz, 1H) , 83

174 (dd, J=8Hz, 1Hz, 1H), 6.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.174 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 547 (M + H) + .

Пример 114 граяс.транс-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметиА)-2Ч4-метоксифенил)-4(1.3-бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-З-карбонова киселинаExample 114 Grayltrans-1- (N, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2H4-methoxyphenyl) -4 (1,3-benzodioxol-5-yl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Примери 28 и 43, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 74-76 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0. 80 (t, J=6Hz, 3H), 0. 88 (t, J=8Hz, 3H), 1. 08 (секстет, J=8Hz, 2H), 1. 21-1. 48 (m. 6H), 2. 75 (d, J=12Hz, 1H), 2. 95- 3. 09 (m, 4H), 3. 26-3. 59 (m, 5H), 3. 75 (d, J=9Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 4. 28 (s, 4H), 6. 78 (d, J=9Hz, 1H), 6. 85 (d, J=9Hz, 2H), 6. 91 (d, d, J=3Hz, 9Hz, 1H), 6. 98 (d, J=3Hz, 1H), 7. 32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 525 (M+H)+.Using the procedures described in Examples 28 and 43, the title compound was obtained as a white solid; melting point 74-76 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0. 80 (t, J = 6Hz, 3H), 0. 88 (t, J = 8Hz, 3H), 1. 08 (sextet, J = 8Hz, 2H). 1. 21-1. 48 (m. 6H), 2. 75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2. 95-3.09 (m, 4H), 3. 26-3. 59 (m, 5H), 3. 75 (d, J = 9Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 4. 28 (s, 4H), 6. 78 (d, J = 9Hz, 1H) , 6. 85 (d, J = 9Hz, 2H), 6. 91 (d, d, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 6. 98 (d, J = 3Hz, 1H), 7. 32 (d. J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 525 (M + H) + .

Пример 115 транс, трал/с-1 -(2-(М-Пропил-М-пропилсулфониламино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)~ пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 115 TRANS, TRAL / C-1- (2- (N-Propyl-N-propylsulfonylamino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carbon acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 72-73 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 79 (t, J=8Hz, 3H), 0. 98 (t, J=8Hz, 3H), 1. 43 (секстет, J=8Hz, 2H), 1. 75 (секстет, J=8Hz, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.69-3.32 (m, 9H), 3.42 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H), 3. 52-3. 58 (m, 1H), 3. 64 (d, J=12Hz, 1H), 3. 80 (S, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=11Hz, 1H), 6. 83 (dd, J=1Hz, 11 Hz, 1H), 6. 87 (d, J=11Hz, 2H), 7.0 (d, J=2Hz, 1H), 7. 32 (d, J=11Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 72-73 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0. 79 (t, J = 8Hz, 3H), 0. 98 (t, J = 8Hz, 3H), 1. 43 (sextet, J = 8Hz, 2H), 1 75 (sextet, J = 8Hz, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.69-3.32 (m, 9H), 3.42 (dd, J = 3Hz, 12Hz, 1H), 3. 52-3. 58 (m, 1H), 3. 64 (d, J = 12Hz, 1H), 3. 80 (S, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 11Hz, 1H) , 6. 83 (dd, J = 1Hz, 11 Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 11Hz, 2H), 7.0 (d, J = 2Hz, 1H), 7. 32 (d, J = 11Hz , 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 533 (M + H) + .

Пример 116Example 116

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка наUsing the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; point of

175 топене 62-63 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0. 82 (t, J=6Hz, ЗН), 0. 91 (t, J=6Hz, 3H), 1. 20 (секстет, J=6Hz, 2H), 1. 33-1. 42 (m, 4H), 1. 68 (квинтет, J=6Hz, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.28 (m., 9H), 3.41 (d, J=8Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=8Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 72 (d, J=8Hz, 1H), 6. 82 (d, J=8Hz, 1H), 6. 87 (d, J=8Hz, 2H), 7. 01 (s, 1H), 7. 32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NHa) m/e 561 (M+H)+.175 mp 62-63 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 82 (t, J = 6Hz, 3H), 0. 91 (t, J = 6Hz, 3H), 1. 20 (sextet, J = 6Hz, 2H). 1. 33-1. 42 (m, 4H), 1. 68 (quintet, J = 6Hz, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.28 (m., 9H), 3.41 (d, J = 8Hz, 1H). 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 8Hz, 1H), 3. 79 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 72 (d, J = 8Hz, 1H) , 6. 82 (d, J = 8Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 01 (s, 1H), 7. 32 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / NHa) m / e 561 (M + H) + .

Пример 117 транс. транс-1-(2-(Н.Н-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксиметоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-3-карбонова киселинаExample 117 trans. trans-1- (2- (N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

4-Хидроксиацетофенон се обработва с хлорметилов метилетер и триетиламин в TFA при стайна температура до получаване на етилов 4метоксиметоксибензоилацетат, който се подлага на процедурите, описани в Пример 1 до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 48-49 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 81 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.06 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.44 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2. 75 (d, J=12Hz, 1H), 2. 94-3.10 (m, 4H), 3. 25-3. 35 (m, 1H), 3.40 (d, J=12Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.77 (d, J=9Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 7.0 (d, J=8Hz. 2H), 7.04 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+.4-Hydroxyacetophenone was treated with chloromethyl methyl ether and triethylamine in TFA at room temperature to give ethyl 4methoxymethoxybenzoyl acetate, which was subjected to the procedures described in Example 1 to give the title compound as a white solid; melting point 48-49 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 81 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.06 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.20-1.35 ( m, 4H), 1.44 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2. 75 (d, J = 12Hz, 1H), 2. 94-3.10 (m, 4H), 3. 25-3. 35 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9Hz) , 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1Hz, 8Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8Hz. 2H), 7.04 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 541 (M + H) + .

Пример 118Example 118

Хлорхидратна сол на транс, транс-1-(2-(Ν,Ν-Д и (nбутил)аминокарбонилметил)-2-(4-хидроксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Съединението, получено в Пример 116, се обработва с концентрирана HCI в THF-изопропанол в съотношение 1:1 до получаване на съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 211-212 °C. 1Н NMR (CD3OD , 300 MHz) б 0.90 (t, J=8Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 6H), 1.36-1.45 (m, 2H), 3.04 (bs, 1 Η), 3.14-3.35 (t, J=9Hz, 1H), 3.90 (bs, 3H), 4.17 (d, J=15Hz,Trans, 1- (2- (,, Ν-D and (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-hydroxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) chloride hydrate salt The compound obtained in Example 116 was treated with concentrated HCl in THF-isopropanol in a 1: 1 ratio to give the title compound as a white solid; mp 211-212 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) b 0.90 (t, J = 8Hz, 6H), 1.12-1.27 (m, 6H), 1.36-1.45 (m, 2H), 3.04 (bs, 1 Η), 3.14-3.35 (t, J = 9Hz, 1H) , 3.90 (bs, 3H), 4.17 (d, J = 15Hz,

176176

1Н), 5.96 (s, 2Н), 6.82-6.93 (m, 4Н), 7.03 (d,J=1Hz, 1Н), 7.42 (bs, 2Н). MS (DCI/MHg) m/e 497 (M+ H)+.1H), 5.96 (s, 2H), 6.82-6.93 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1Hz, 1H), 7.42 (bs, 2H). MS (DCI / MHg) m / e 497 (M + H) + .

Пример 119 транс,транс-1-(2-(М-Изобутил-М-пропилсулфониламино)етил)-2-(4г метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-кар-бонова киселинаExample 119 trans, trans-1- (2- (N-Isobutyl-N-propylsulfonylamino) ethyl) -2- (4d methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 73-74 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.80 (d, J=6Hz, 6H), 0.98 (t, J=8Hz, 3H), 1.62 (секстет, J=6Hz, 1H), 1.74 (секстет, J=8Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.68-2.98 (m, 7H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6. 74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8Hz, 2H), 6.98 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MHg) m/e 547 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 73-74 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.80 (d, J = 6Hz, 6H), 0.98 (t, J = 8Hz, 3H), 1.62 (sextet, J = 6Hz, 1H), 1.74 (sextet, J = 8Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.68-2.98 (m, 7H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H). 3.65 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6. 74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / MHg) m / e 547 (M + H) + .

Пример 120 транс, гранс-1-(2-(М-Бензолсулфонил-М-пропиламино)етил)-2-(4м.етоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол.т5-ил)- пиролидин-3-карбонова киселинаExample 120 Trans, Grand-1- (2- (N-Benzenesulfonyl-N-propylamino) ethyl) -2- (4m.ethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carbon acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 89-91 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 74 (t. J=6Hz, ЗН), 1. 33 (секстет, J=6Hz, 2H), 2. 20-2. 30 (m, 1 Η), 2. 62-2. 72 (m, 1 Η), 2. 85-3. 05 (m, 4H),Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; mp 89-91 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0. 74 (t. J = 6Hz, 3H), 1. 33 (sextet, J = 6Hz, 2H), 2. 20-2. 30 (m, 1 Η), 2. 62-2. 72 (m, 1 Η), 2. 85-3. 05 (m, 4H),

3. 12-3. 22 (m, 1H), 3. 38 (dd, J=3Hz, 9Hz,1H), 3. 49-3. 57 (m, 1H), 3. 62 (d, J=9Hz, 1H), 3. 82 (s, 3H), 5. 96 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 84 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6. 85 (d, J=9Hz. 2H), 7. 02 (d, J=1Hz, 1H), 7. 28 (d, J=9Hz, 2H), 7. 39-7. 54(m,3H),7. 70 (d, J=7Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 567 (M+H)+.3. 12-3. 22 (m, 1H), 3. 38 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3. 49-3. 57 (m, 1H), 3. 62 (d, J = 9Hz, 1H), 3. 82 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 8Hz, 1H) , 6. 84 (dd, J = 1Hz, 8Hz, 1H), 6. 85 (d, J = 9Hz. 2H), 7. 02 (d, J = 1Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 9Hz, 2H), 7. 39-7. 54 (m, 3H), 7. 70 (d, J = 7Hz, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 567 (M + H) + .

Пример 121 тран£транс-1-(2-(М-(4-Метоксибензолсулфонил)-М-пропиламино)етил)-2-(4метокСк1Фенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 121 Trans-1- (2- (N- (4-Methoxybenzenesulfonyl) -N-propylamino) ethyl) -2- (4-methoxy-phenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carbon acid

111111

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 96-97 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.73 (t, J=7Hz, ЗН), 1.34 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3. 38 (dd, J=3Hz, 9Hz,1H), 3.48-3.56 (m. 1H), 3.62 (d, J=9Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 81-6. 89 (m, 5H), 7. 01 (d, J=1Hz, 1H), 7. 28 (d, J=8Hz, 2H), 7. 62 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 597 (M+ H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; mp 96-97 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.73 (t, J = 7Hz, 3H), 1.34 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H) , 2.82-3.03 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3. 38 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.48-3.56 (m. 1H), 3.62 (d, J = 9Hz) , 1H), 3. 81 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 8Hz, 1H), 6. 81-6. 89 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 62 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / MH 3) m / e 597 (M + H) + .

Пример 122 гранс.транс-1-(М,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(2-метоксиетокси-4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-кар_бс±ювакисеАИна 2-Хидрокси-5-метоксиацетофенон се обработва с натриев хидрид и брометилов метилетер в TFA при 70°С до получаване на етилов 2-метоксиетокси-4-метоксибензоилацетат, който се обработва по процедурите, описани в Пример 1, до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 63-65 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.84 (t, J=7Hz, ЗН), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.16 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.28 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.45-1.52 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.43 (S, 3H), 3.47-3.54 (m, 3H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.25 (d, J=9Hz, 1H), 5.92 (s, 2H). 6.40 (d, J=2Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, 8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.53 (d, J=9Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 585 (M+ H)+.Example 122 Trans-1- (N, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (2-methoxyethoxy-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidin-3- 2-Hydroxy-5-methoxyacetophenone was treated with sodium hydride and bromomethyl methyl ether in TFA at 70 ° C to give ethyl 2-methoxyethoxy-4-methoxybenzoyl acetate, which was treated by the procedures described in Example 1 to give the title compound as a white solid; melting point 63-65 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.84 (t, J = 7Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.16 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.28 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.45-1.52 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.00-3.16 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.43 (S, 3H), 3.47- 3.54 (m, 3H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.25 (d, J = 9Hz, 1H ), 5.92 (s, 2H). 6.40 (d, J = 2Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1Hz, 8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9Hz, 1H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 585 (M + H) + .

Пример 123Example 123

7ра^с,7ра//Сг1-(2-(МЛропилтЬ1-(2,4-диметилбензолсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 88-90 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 69 (t, J=7Hz, ЗН), 1. 32N, N - (2- (ML-propyl-1- (2,4-dimethylbenzenesulfonyl) amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 88-90 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 69 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 32

178 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.12-2. 20 (m, 1Н), 2. 32 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.62-2.69 (m, 1Н), 2.78 (t, J=9Hz, 1Н), 2. 89 (dd,J=8Hz, 1H), 3.02 (секстет, J=9Hz, 2H), 3.15-3.32 (m, ЗН), 3.46-3.55 (m, 1Н), 3.60 (d, J=9Hz, 1H), 3. 82 (s, ЗН), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 6.80 (dd, J=1Hz, 9H2, 1H), 6.86 (d, J=9Hz, 2H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.29 (d, J=9Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 595 (M+H)+.178 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.12-2. 20 (m, 1H), 2. 32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.78 (t, J = 9Hz, 1H), 2. 89 (dd, J = 8Hz, 1H), 3.02 (sextet, J = 9Hz, 2H), 3.15-3.32 (m, 3H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9Hz, 1H), 3. 82 ( s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1Hz, 9H2, 1H), 6.86 (d, J = 9Hz, 2H), 6.97 (d , J = 1Hz, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.29 (d, J = 9Hz, 1H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 595 (M + H) + .

Пример 124 транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(3-хлорпропилсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1гЗ-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 124 Trans, Trans-1- (2- (N-Propyl-N- (3-chloropropylsulfonyl) amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1 g of 3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 75-76 °C. Ή NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7Hz, ЗН), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, ЗН), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 6H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.43 (bd, J=9Hz, 1H), 3.55-3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 567 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 75-76 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J = 7Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H). 2.85-3.10 (m, 6H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.43 (bd, J = 9Hz, 1H), 3.55-3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.94 (s, 2H) ), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz). 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 567 (M + H) + .

Пример 125 транс. транс-1-(2-(М-Пропил-М-(2-метоксиетилсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 125 trans. trans-1- (2- (N-Propyl-N- (2-methoxyethylsulfonyl) amino) ethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(винилсулфонил)амино)етил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина. Естерът се хидролизира с воден разтвор на натриев хидроксид в метанол и се достига до съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 62-64 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 1.42 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3. 32 (s, ЗН), 3.43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.69 (t, J=6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.94Using the procedures described in Example 66, trans, trans-1- (2- (N-Propyl-N- (vinylsulfonyl) amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3 -benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid. The ester is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide in methanol and the title compound is obtained as a white solid; melting point 62-64 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.78 (t, J = 7Hz, 3H), 1.42 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H) , 2.86-3.05 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3. 32 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H). 3.65 (d, J = 9Hz, 1H), 3.69 (t, J = 6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.94

179 (S, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, 8Hz, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 7.02 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/МНз) m/e 549 (M+ H)+.179 (S, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1Hz, 8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1Hz). 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI / MH3) m / e 549 (M + H) + .

Пример 126 транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(2-етоксиетилсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 126 Trans, Trans-1- (2- (N-Propyl-N- (2-ethoxyethylsulfonyl) amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 58-60 °C. Ή NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 1.18 (t, J=7Hz, 3H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.87-3.05 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3.46 (q, J=7Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (dJ=9Hz, 1H), 3. 72 (t, J=6Hz, 2H), 3. 80 (S, 3H), 5.95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=7Hz, 1H), 6. 83 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6. 87 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/МНз) m/e 563 (M+ H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 58-60 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H ), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.87-3.05 (m, 4H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H) , 3.46 (q, J = 7Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (dJ = 9Hz, 1H), 3. 72 (t, J = 6Hz, 2H), 3.80 (S, 3H ), 5.95 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 7Hz, 1H), 6. 83 (dd, J = 1Hz, 7Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 8Hz, 2H). 7.00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI / MH3) m / e 563 (M + H) + .

Пример 127 транс, транс-]-(2-(Ν-ΠροπΗΑ-_Ν-(5-ΑΗΐνΐΒΐΗΛΒΐνΐΗΗθ-1_нафтилсулфонил)амино)етил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 127 Trans, Trans -] - (2- (N-Methoxy-phenyl) -amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) ) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на жълто твърдо вещество; точка на топене 102-104 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.62 (t, J=7Hz, ЗН), 1.28 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1 Η), 2.78 (t, J=9Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.722.89 (m, 1H), 3. 05-3. 12 (m, 2H), 3. 26-3. 45 (m, 3H), 3. 45-3. 52 (m, 1H), 3. 58 (d, J=9Hz, 1H), 6. 97 (d, J=1Hz, 1H), 7. 13 (d, J=7Hz, 1H), 7. 26 (d, J=8Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 8. 08 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 8. 20 (d, J=8Hz, 1H), 8. 48 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 660 (M+ H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a yellow solid; melting point 102-104 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.62 (t, J = 7Hz, 3H), 1.28 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 1 Η), 2.78 (t, J = 9Hz) , 1H), 2.88 (s, 6H), 2.722.89 (m, 1H), 3. 05-3. 12 (m, 2H), 3. 26-3. 45 (m, 3H), 3. 45-3. 52 (m, 1H), 3. 58 (d, J = 9Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 1Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 7Hz, 1H), 7. 26 ( d, J = 8Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 8. 08 (dd, J = 1Hz, 7Hz, 1H), 8. 20 (d, J = 8Hz, 1H), 8. 48 ( d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 660 (M + H) + .

Пример 128Example 128

180 транс, транс-1 -(2-(М-Пропил-М-(етилсулфонил)амино)етил)-22(42180 trans, trans-1- (2- (N-Propyl-N- (ethylsulfonyl) amino) ethyl) -22 (42

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 70-72 °C. 1Н NMR (CDCl3,300 MHz) δ 0. 79 (t, J=8Hz, ЗН), 1. 28 (t, J=7Hz, 3H), 1. 43 (q, J=8Hz, 2H), 2. 22-2. 30 (m, 1H), 2. 71-2. 80 (m, 1H), 2. 823.10 (m, 6H), 3. 18-3. 32 (m, 2H), 3. 43 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3. 53-3. 60 (m, 1H), 3. 65 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s,3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.88 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 519 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 70-72 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0. 79 (t, J = 8Hz, 3H), 1. 28 (t, J = 7Hz, 3H), 1.43 (q, J = 8Hz, 2H). 2. 22-2. 30 (m, 1H), 2. 71-2. 80 (m, 1H), 2. 823.10 (m, 6H), 3. 18-3. 32 (m, 2H), 3. 43 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3. 53-3. 60 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1Hz, 7Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 519 (M + H) + .

Пример 129 тра/7С,гра/7С-1-(2-(М-Пропил-М-(4-метилбензолсулфонил)амино)етил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова_кис_елинаExample 129 tra / 7C, gram / 7C-1- (2- (N-Propyl-N- (4-methylbenzenesulfonyl) amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 78-79 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 73 (t. J=7Hz, ЗН), 1. 33 (секстет, J=7Hz, 2H), 2. 20-2. 30 (m, 1 Η), 2. 40(s, ЗН), 2. 61-2. 72 (m, 1H), 2. 83-3. 05 (m, 4H), 3. 08-3. 19 (m, 2H), 3. 48 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3. 49-3. 57 (m, 1H), 3. 62 (d, J=9Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 82 (d, J=8Hz, 1H), 6. 87 (d, J=8Hz, 2H), 7. 00 (s, 1H), 7.21 (d,J=8Hz, 2H), 7. 29 (d, J=8Hz, 2H), 7. 57 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 581 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 78-79 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0. 73 (t. J = 7Hz, 3H), 1. 33 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2. 20-2. 30 (m, 1 Η), 2. 40 (s, 3H), 2. 61-2. 72 (m, 1H), 2. 83-3. 05 (m, 4H), 3. 08-3. 19 (m, 2H), 3. 48 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3. 49-3. 57 (m, 1H), 3. 62 (d, J = 9Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 5. 95 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 8Hz, 1H) , 6. 82 (d, J = 8Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 00 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 29 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 57 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 581 (M + H) + .

Пример 130Example 130

По метода на Wenkert et all., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) се получава метилов никотиноилацетат, който се обработва по процедурите, описани в Пример 1 до получаване на съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 167-168 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 89 (t, J=7Hz, 3H), 1. 14 (секстет, J=7Hz, 2H), 1. 23-1. 48 (m,By the method of Wenkert et al., J. Org. Chem. 48: 5006 (1983) afforded methyl nicotinoyl acetate, which was treated by the procedures described in Example 1 to give the title compound as a white solid; melting point 167-168 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0. 89 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 14 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1. 23-1. 48 (m,

181181

6Н), 2. 86-3. 20 (m, 6Н), 3. 34-3. 43 (m, 2H), 3. 57 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3. 75-3. 83 (m, 1H), 4. 08 (d, J=9Hz, 1H), 5. 93 (s, 2H), 6. 73 (d, J=8Hz, 1H), 6. 90 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 7.03 (d, J=2Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4Hz, 8Hz, 1H), 8.04 (d, J=8Hz, 1H), 8. 48 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 482 (M+H)+.6H), 2. 86-3. 20 (m, 6H), 3. 34-3. 43 (m, 2H), 3. 57 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3. 75-3. 83 (m, 1H), 4. 08 (d, J = 9Hz, 1H), 5. 93 (s, 2H), 6. 73 (d, J = 8Hz, 1H), 6. 90 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4Hz, 8Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8Hz, 1H), 8. 48 (dd, J = 2Hz, 4Hz, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 482 (M + H) + .

Пример 131 транс, транс-1-(2-(М-Пропил-М-(п-бутилсулфонил)амино)етил)-2-(4г метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ИА)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 131 Trans, Trans-1- (2- (N-Propyl-N- (n-butylsulfonyl) amino) ethyl) -2- (4g methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-IA) -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 78 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 92 (t, J=7Hz, 3H), 1. 31-1. 46 (m, 4H), 1. 68 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2. 21-2. 32 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 7H), 3.12-3. 23 (m, 2H), 3. 42 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (S, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 547 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 65-66 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 78 (t, J = 7Hz, 3H), 0. 92 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 31-1. 46 (m, 4H), 1. 68 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2. 21-2. 32 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 7H), 3.12-3. 23 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.64 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (S, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1Hz, 7Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1Hz, 1H) ), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 547 (M + H) + .

Пример 132 метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 132 Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 105-106 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 ΜΗζ) δ 0.72 (t, J=7Hz, ЗН), 1.34 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2. 78-2.86 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, ЗН), 3.13-3.26 (m, ЗН), 3. 51 (dd, J=5Hz,9Hz, 1H), 3. 62-3.68 (m, 1H), 3.80 (s. 3H), 3.94 (d, J=9Hz, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 75 (d, J=8Hz, 1H), 6. 84 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 2H), 6.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7. 68 (d, J=8Hz, 1H). MS (DCI/MH3) m/e 601 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 105-106 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.72 (t, J = 7Hz, 3H), 1.34 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2. 78-2.86 (m. 1H), 2.96-3.03 (m, 3H), 3.13-3.26 (m, 3H), 3. 51 (dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H), 3. 62-3.68 (m, 1H), 3.80 (s . 3H), 3.94 (d, J = 9Hz, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 75 (d, J = 8Hz, 1H), 6. 84 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H ), 6.94 (d, J = 8Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 68 ( d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 601 (M + H) + .

Пример 133Example 133

182 гранс.фаАУС-1-(2-(М-Пропил-М-(бензилсулфонил)амино)етид)-2-..(4^ метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин^Ькарбонова киселина182 AAA-1- (2- (N-Propyl-N- (benzylsulfonyl) amino) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-carbonyl acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 88-89 °C. Ή NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 72 (t, J=7Hz, ЗН), 1. 32 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.75-3.10 (m, 6H), 3.30 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.80 (dd, J=1Hz, 7Hz, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 2H), 6,97 (d, J=1Hz, 1H), 7. 27-7. 35 (m, 7H). MS (DCI/MH3) m/e 581 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 88-89 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0. 72 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 32 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.56-2.67 (m , 1H), 2.75-3.10 (m, 6H), 3.30 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1Hz, 7Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1Hz, 1H), 7. 27-7. 35 (m, 7H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 581 (M + H) + .

Пример 134 гранс.транс-1-(2-(Н-Пропил-Н-(4-флуорбензолсулфонил)амино)_етилЬ2_-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 134 Trans-1- (2- (N-Propyl-N- (4-fluorobenzenesulfonyl) amino) _ethyl-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid acid

Като се използуват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 91-93 °C. 1Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0. 73 (t, J=7Hz, ЗН), 1.44 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.18-2. 27 (m, 1 Η), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2. 97 (септет, J=8Hz, 2Н), 3.11-3.16 (m, 2Н), 3. 33 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 3.433.50 (m,1H), 3. 57 (d, J=9Hz, 1H), 3. 78 (s, 3H), 7. 08 (t, J=8Hz, 2H), 7.24 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (dd, J=5Hz, 8Hz, 2H). MS (DCI/MH3) m/e 585 (M+H)+.Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; mp 91-93 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0. 73 (t, J = 7Hz, 3H), 1.44 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.18-2. 27 (m, 1 Η), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2. 97 (septet, J = 8Hz, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3. 33 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H), 3,433.50 (m, 1H), 3. 57 (d, J = 9Hz, 1H), 3. 78 (s, 3H), 7. 08 (t. J = 8Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 5Hz, 8Hz, 2H). MS (DCI / MH 3 ) m / e 585 (M + H) + .

Пример 135 да^с>тра^с-1-(Н--Метил:ЬЕпр.ориламинокарбонилметил)г2-(47метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 135 cis to> tra cis-1- (N - Methyl: YEpr.orilaminokarbonilmetil) of 2- (47metoksifenil) 4- (4-benzofuranyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 135АExample 135A

Бензофуран-4-карбоксалдехидBenzofuran-4-carboxaldehyde

Към суспензия от 60% натриев хидрид в минерално масло (4 г, 100 ммола, 1.25 екв.) в DMF (60 мл) при температура 0 °C се добавя разтвор на 3бромфенол (13.8 г, 80 ммола) в DMF (5 мл). След 10 минути се добавя диетилацетал на бромацеталдехид (14.9 мл, 96.6 ммола, 1.24 екв.) иTo a suspension of 60% sodium hydride in mineral oil (4 g, 100 mmol, 1.25 eq) in DMF (60 ml) at 0 ° C was added a solution of 3 bromophenol (13.8 g, 80 mmol) in DMF (5 ml). . After 10 minutes, diethyl acetal of bromoacetaldehyde (14.9 ml, 96.6 mmol, 1.24 eq) was added and

183 получената смес се нагрява 2.5 часа при 120 °C . Охлажда се до стайна температура и и се влива във вода. Провежда се еднократна екстракция с етер. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се, сгъстява се и се дестилира под вакуум до получаване на безцветна течност (17.1 г, 74%); точка на кипене 160-163 °C при 0.4 мм Нд.183 The resulting mixture was heated at 120 ° C for 2.5 hours. It was cooled to room temperature and poured into water. A single extraction with ether is carried out. The organic phase was dried over MgSO 4 , filtered, concentrated and distilled in vacuo to give a colorless liquid (17.1 g, 74%); boiling point 160-163 ° C at 0.4 mm Ng.

Разтвор на горното съединение (17.1 , 59.3 ммола) в бензол (50 мл) се добавя към нагрята полифосфорна киселина (15.3 г). Получената смес се кипи на обратен хладник с енергично разбъркване в продължение на 4 часа, след което бензолния слой внимателно се отдекантира, а долният пласт се промива еднократно с хексани. Събраните органични разтвори се концентрират под вакуум и се подлагат на дестилация под вакуум до получаване на безцветна течност (8.13 г, 70%); точка на кипене 62-72 °C при 0.6 мм Нд.A solution of the above compound (17.1, 59.3 mmol) in benzene (50 ml) was added to the heated polyphosphoric acid (15.3 g). The resulting mixture was refluxed with vigorous stirring for 4 hours, after which the benzene layer was carefully decanted and the lower layer was washed once with hexanes. The combined organic solutions were concentrated in vacuo and distilled in vacuo to give a colorless liquid (8.13 g, 70%); boiling point 62-72 ° C at 0.6 mm Ng.

Към разтвор на горните съединения (8.11 г, 41.5 ммола) в етер (80 мл) при -78 °C се прибавя 1.7 М t-бутиллитий (48.8 мл, 83 ммола, 2 екв.) така, че температурата да не се покачва над -70 °C. След разбъркване в продължение на 15 минути към сместа се прибавя разтвор на DMF (6.5 мл, 83 ммола, 2 екв.) в етер (20 мл) и се оставя над 2 часа да се загрее до стайна температура. Тази смес се влива във вода и фазите се разделят. Органичният разтвор се суши над MgSO4 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 10% етер в хексани до добиване на бензофуран-6карбоксалдехид (1.22 г) и бензофуран-4-карбокс-алдехид (1.86 г) като безцветни масла. *To a solution of the above compounds (8.11 g, 41.5 mmol) in ether (80 ml) at -78 ° C was added 1.7 M t-butyllithium (48.8 ml, 83 mmol, 2 eq) so that the temperature did not rise above -70 ° C. After stirring for 15 minutes, a solution of DMF (6.5 ml, 83 mmol, 2 eq) in ether (20 ml) was added to the mixture and allowed to warm to room temperature over 2 hours. This mixture was poured into water and the phases separated. The organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ether in hexanes to yield benzofuran-6-carboxaldehyde (1.22 g) and benzofuran-4-carboxaldehyde (1.86 g) as colorless oils. *

Пример 135В тра/ус.транс-1-(М-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 135B tert-trans-1- (N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) 4- (4-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А със съединението, получено в Пример 135А. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (по-нисшThe title compound was prepared using the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with the compound obtained in Example 135A. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) (lower)

184 ротамер) δ 7.59 (1Н, t, J=3Hz), 7.4-7.2 (6H, m), 6.8 (2H, d, J=8Hz), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 3.77 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=8Hz, 7, 3Hz), 3.42 (1H, dd, J=11Hz, 5Hz), 3.40-2. 90 (5H, m), 2.82 (2.81) (3H, s), 1.50 (2H, септет, J=7Hz), 0.82 (0.75) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+ Аналитично изчислено за C26H30N2O5 · АсОН: С, 65.87; Н, 6.71; N, 5.49. Установено: С, 66.04; Н, 6.42; N, 5.60. s184 rotamer) δ 7.59 (1H, t, J = 3Hz), 7.4-7.2 (6H, m), 6.8 (2H, d, J = 8Hz), 4.03 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 8Hz, 3Hz), 3.77 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 8Hz, 7, 3Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11Hz, 5Hz), 3.40-2. 90 (5H, m), 2.82 (2.81) (3H, s), 1.50 (2H, septet, J = 7Hz), 0.82 (0.75) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 451 (M + H) + Calcd for C 26 H 30 N 2 O 5 · AcOH: C, 65.87; H, 6.71; N, 5.49. Found: C, 66.04; H, 6.42; N, 5.60. s

Пример 136 транс. транс-1-(М-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(6-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 136 trans. trans-1- (N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) 4- (6-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с бензофуран-6-карбоксалдехид, получен в Пример 135А. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (по-нисшия ротамер) δ 7.65 (1Н, bd), 7.60 (1Н, d, J=2Hz), 7.55 (1Н, d, J=8Hz), 7. 35 (ЗН, m), 6.85 (2Н, dd, J=8Hz, 3Hz), 6.75 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 3.83 (2H, m), 3. 79 (3H, s), 3.60-3.0 (7H, m), 2.91 (2.83) (s, 3H), 1.51 (2H, септет, J=7Hz), 0.83 (0.78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 451 (M+H)+. Аналит.изчислено за C26H30N2O5· 0.5 H2O: C, 67.96; Η, 6.80; N, 6.10. Уста-новено: C, 67.90; Η, 6.71; N, 6. 07.The title compound was prepared using the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with the benzofuran-6-carboxaldehyde obtained in Example 135A. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) (lower rotamer) δ 7.65 (1H, bd), 7.60 (1H, d, J = 2Hz), 7.55 (1H, d, J = 8Hz), 7. 35 (3H, 3H). m), 6.85 (2H, dd, J = 8Hz, 3Hz), 6.75 (1H, dd, J = 3Hz, 2Hz), 3.83 (2H, m), 3. 79 (3H, s), 3.60-3.0 (7H , m), 2.91 (2.83) (s, 3H), 1.51 (2H, septet, J = 7Hz), 0.83 (0.78) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 451 (M + H) + . For C 26 H 30 N 2 O 5 · 0.5 H 2 O: C, 67.96; 6., 6.80; N, 6.10. Found: C, 67.90; 6.7, 6.71; N, 06/07

Пример 137 .транс<транс4-(М-Метил.:М=пропиламинокарб.онилметил)г27(4--метоксифенил)гExample 137 Trans <RTI ID = 0.0 > 4- (M-Methyl .: M = propylaminocarbonylmethyl) </RTI> d27 (4-methoxyphenyl) g

Съединението в заглавието се получава чрез каталитично хидриране (4 атмосфери Н2 в АсОН, последвано от препаративна HPLC) на съединението, получено в Пример 136. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (по-нисшия ротамер) δ 7. 49 (7. 47) (2Н, d, J=8Hz), 7.19 (1Н, d, J=8Hz), 7. 00 (1H, m), 7. 82 (3H, m), 5.40 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 4. 58 (2H, t, J=8Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H.,m), 3.88 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3. 35 (1H, m), 3.19 (2H, t, J=8Hz), 3.00 (4H, m), 2.91 (2.78) (s, 3H), 1. 53 (1.40) (2H, септет, J=7Hz), 0.88 (0.78) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 453 (M+H)+. Аналитично изчислено заThe title compound was prepared by catalytic hydrogenation (4 atmospheres of H 2 in AcOH followed by preparative HPLC) of the compound obtained in Example 136. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) (lower rotamer) δ 7. 49 (7 47) (2H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 8Hz), 7. 00 (1H, m), 7. 82 (3H, m), 5.40 (1H, dd, J = 1Hz, 7Hz), 4. 58 (2H, t, J = 8Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H., M), 3.88 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H , m), 3. 35 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 8Hz), 3.00 (4H, m), 2.91 (2.78) (s, 3H), 1. 53 (1.40) (2H. septet, J = 7Hz), 0.88 (0.78) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 453 (M + H) + . Analytically calculated for

185185

C26H32N2O5 · 1.25 TFA: C, 57. 53; H, 5.63; N, 4.71. Установено: C, 57.68; H, 5.68; N, 4.70.C 26 H 32 N 2 O 5 · 1.25 TFA: C, 57. 53; H, 5.63; N, 4.71. Found: C, 57.68; H, 5.68; N, 4.70.

Пример 138 транс, транс-]-(N .М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 138 Trans, Trans -] - (N, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) 4- (4-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с бензофуран-4-карбоксалдехид и замествайки N-метил-М-пропиловия бромацетамид с Ν,Ν-дибутилов бромацетамид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.62 (1Н, d, J=3Hz), 7.39 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7. 34 (3H, m), 7. 26 (1H, d,J=2Hz), 7. 23 (1H, d, J=8Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz), 4.02 (1H, ddd, J=8,6Hz, 4Hz), 3.89 (1H,d, J=9Hz), 3.79 (3H,s), 3. 67 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3. 44 (2H, m), 3.35-3.15 (3H, m), 3. 00 (2H, m), 2.84 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C30H38N2O5: С, 71.12; Н, 7.56; N, 5.53. Установено: С, 70.86; Н, 7.45; N, 5.24.The title compound was prepared following the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with benzofuran-4-carboxaldehyde and replacing N-methyl-N-propyl bromoacetamide with N, N-dibutyl bromacetamide. 1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d, J = 3Hz), 7.39 (1H, dt, J = 8Hz, 2Hz), 7. 34 (3H, m), 7. 26 (1H, d. J = 2Hz), 7. 23 (1H, d, J = 8Hz), 6.84 (2H, d, J = 8Hz), 4.02 (1H, ddd, J = 8.6Hz, 4Hz), 3.89 (1H, d. J = 9Hz), 3.79 (3H, s), 3. 67 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 3. 44 (2H, m), 3.35-3.15 (3H, m), 3.00 (2H , m), 2.84 (1H, d, J = 14Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.82 (3H , t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 507 (M + H) + . Calcd for C 30 H 38 N 2 O 5 : C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Found: C, 70.86; H, 7.45; N, 5.24.

Пример 139 л2анс.гра/У1С?-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(4-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 139 [mu] lg / C1-C-1- (N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) 4- (4-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с бензофуран-5-карбоксалдехид, получен в Пример 135А, замествайки 3бромфенола в Пример 49А с 4-бромфенол и замествайки N-метил-Мпропиловия бромацетамид с Ν,Ν-дибутилов бромацетамид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 64 (1Н, bd), 7. 59 (1 Η, d,J=2Hz), 7. 43 (2Η, m), 7. 33 (2Н, d, J=8Hz), 6. 85 (2H, d, J=8Hz), 6. 73 (1 H,dd, J=3Hz, 1Hz), 3. 82 (1H, d, J=11Hz), 3. 89 (1H, d, J=9Hz), 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.82 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m),The title compound was prepared following the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with the benzofuran-5-carboxaldehyde obtained in Example 135A, replacing the 3-bromophenol in Example 49A with 4-bromophenol and replacing N-methyl- Mpropyl bromoacetamide with Ν, Ν-dibutyl bromoacetamide. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7. 64 (1H, bd), 7. 59 (1 Η, d, J = 2Hz), 7. 43 (2Η, m), 7. 33 (2H, d. J = 8Hz), 6. 85 (2H, d, J = 8Hz), 6. 73 (1H, dd, J = 3Hz, 1Hz), 3. 82 (1H, d, J = 11Hz), 3. 89 (1H, d, J = 9Hz), 3.79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H. m), 2.82 (1H, d, J = 14Hz), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m),

186186

0.87 (ЗН, t, J=7Hz), 0.82 (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C30H38N2O5: C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Установено: C, 70.86; H, 7.45; N, 5.24.0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.82 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 507 (M + H) + . Calcd for C 30 H 38 N 2 O 5 : C, 71.12; H, 7.56; N, 5.53. Found: C, 70.86; H, 7.45; N, 5.24.

Пример 140 транс, rpaHC-1-(N,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)4-(6-бензофуранил)-пиролидингЗ-карбонова киселинаExample 140 Trans, rpaHC-1- (N, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) 4- (6-benzofuranyl) -pyrrolidine 3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 49, замествайки пиперонала с бензофуран-6карбоксалдехид от Пример 49А и замествайки N-метил-М-пропиловия бромацетамид с Ν,Ν-дибутилов бромацетамид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.63 (1Н, bd), 7.59 (1 Η, d, J=2Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 7.36 (ЗН, m), 6.85 (2H, d, J=8Hz), 6.73 (1H, dd, J=3Hz, 1Hz), 3. 82 (1H, d, J=11Hz), 3. 89 (1H, d, J=9Hz), 3. 79 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.80 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H. m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 507 (M+H)+ Аналитично изчислено за: C30H38N2O5· 0. 75 H2O: C, 69 28; Η, 7. 65; N, 5. 39. Установено: C, 69.11; Η, 7.33; N,5.32.The title compound was prepared following the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal with benzofuran-6carboxaldehyde of Example 49A and replacing N-methyl-N-propyl bromoacetamide with N, N-dibutyl bromacetamide. 1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, bd), 7.59 (1 Η, d, J = 2Hz), 7.53 (1H, d, J = 8Hz), 7.36 (3H, m), 6.85 (2H. d, J = 8Hz), 6.73 (1H, dd, J = 3Hz, 1Hz), 3. 82 (1H, d, J = 11Hz), 3. 89 (1H, d, J = 9Hz), 3. 79 ( 3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 3.44 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.95 (5H, m), 2.80 (1H, d, J = 14Hz) ), 1.43 (3H, m), 1.23 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.82 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 507 (M + H) + Calcd for C 30 H 38 N 2 O 5 · 0. 75 H 2 O: C, 69 28; 7., 7. 65; N, 5. 39. Found: C, 69.11; 7.3, 7.33; N, 5.32.

Пример 141Example 141

4-_(6-бензо-2.3-дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина4-B (6-Benzo-2,3-dihydrofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез каталитично хидриране на съединението, получено в Пример 140 (4 атмосфери водород в АсОН, последвано от препаративна HPLC). 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.40 (2Н, d, J=8Hz), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.89 (3H, m), 5.90 (1H, bs) 4.57 (2H, t, J=9Hz), 4.93 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.30-2.90 (8H, m), 1.40 (2H, m), 1.29 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0. 82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 509 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C30H40N2O5 0. 85TFA: C, 62.88; H, 6.80; N,The title compound was prepared by catalytic hydrogenation of the compound obtained in Example 140 (4 atmospheres of hydrogen in AcOH followed by preparative HPLC). 1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40 (2H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.89 (3H, m) , 5.90 (1H, bs) 4.57 (2H, t, J = 9Hz), 4.93 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.30- 2.90 (8H, m), 1.40 (2H, m), 1.29 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0. 82 (3H, t, J = 7Hz) ). MS (DCI / MH 3) m / e 509 (M + H) + . Calcd for C 30 H 40 N 2 O 5 0. 85 TFA: C, 62.88; H, 6.80; N,

4. 63. Установено: C, 63.04; H, 6.66; N, 4.60.63. Found: C, 63.04; H, 6.66; N, 4.60.

Пример 142Example 142

4Д5^жанилКмролк^^4D5 ^ janylKmrolk ^^

Пример 142АExample 142A

Индан-5-карбоксалдехидIndan-5-carboxaldehyde

Индан-5-карбоксалдехид се получава по рецептура за индан в условията, описани за 2,3-дихидробензофуран в Пример 52А. Получената смес от 4- и 5-карбоксалдехиди се пречиства както следва: към смес на индан-4-карбоксалдехид и индан-5-карбоксалдехид (3.46 г, 23 ммола) в съотношение 6:1 се добавя анилин (2.20 г, 23ммола, 1 екв.). Полученият разтвор бавно се втвърдява като смес от имини, която рекристализира от горещ ацетонитрил до добив на 5-алдимин под формата на твърдо бяло вещество. Алдиминът (2.65 г,) се суспендира във вода (6 мл) и се третира с 4 N хлоралкилов диоксан (10 мл). Сместа кипи 1 час, охлажда се до стайна температура и се излива в етер. Органичният разтвор се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът от вакуумната дестилация води до получаването на индан-5-карбоксалдехид (1.54 г, 88%) като безцветна течност; точка на кипене 88-90 °C при 0.9 мм Нд.Indan-5-carboxaldehyde was prepared by the indan formulation under the conditions described for 2,3-dihydrobenzofuran in Example 52A. The resulting mixture of 4- and 5-carboxaldehydes was purified as follows: to an mixture of indan-4-carboxaldehyde and indan-5-carboxaldehyde (3.46 g, 23 mmol) in an 6: 1 ratio was added aniline (2.20 g, 23 mmol, 1 eq.). The resulting solution slowly solidified as a mixture of imines, which recrystallized from hot acetonitrile to yield 5-aldimine as a white solid. Aldimine (2.65 g,) was suspended in water (6 ml) and treated with 4 N chloroalkyl dioxane (10 ml). The mixture was refluxed for 1 hour, cooled to room temperature and poured into ether. The organic solution was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Vacuum distillation residue gave indan-5-carboxaldehyde (1.54 g, 88%) as a colorless liquid; boiling point 88-90 ° C at 0.9 mm Ng.

Пример 142ВExample 142B

4-Ц5-инданил)-пиролидин-3-карбонова киселина4-C5-indanyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани вThe title compound is prepared by the procedures described in

Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с индан-5карбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) ( нисш ротамер) δ 7.25-7.1 (5Н, т),Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with indane-5carboxaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) (lower rotamer) δ 7.25-7.1 (5H, m),

6.78 (2Н, d, J=8Hz), 3.89 (1Н, d, J=8Hz), 3.75 (3H, s), 3.50-2.90 (6H, m), 2.88 (6H, t, J=6Hz), 2.82 (2.80) (3H, s), 2.04 (2H, t, J=8Hz), 1.48 (2H, септет,6.78 (2H, d, J = 8Hz), 3.89 (1H, d, J = 8Hz), 3.75 (3H, s), 3.50-2.90 (6H, m), 2.88 (6H, t, J = 6Hz), 2.82 (2.80) (3H, s), 2.04 (2H, t, J = 8Hz), 1.48 (2H, sept.

J=7Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 451 (M+H)+, 473J = 7Hz), 0.83 (0.73) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 451 (M + H) + , 473

188 (M+Na)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O4 · 2.5 Н2О: С, 65.44; Н, 7.93; N, 5.65. Установено: С, 65. 36; Н, 7. 45; N, 5. 53.188 (M + Na) &lt; + &gt;. Calcd for C 27 H 34 N 2 O 4 · 2.5 H 2 O: C, 65.44; H, 7.93; N, 5.65. Found: C, 65. 36; H, 7. 45; N, 5. 53.

Пример 143 транс, транс-1-(М-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-1У1етоксифенил)4-(6-индолид)-пиролидин-Зг-карб-О.нова-КиселинаExample 143 Trans, Trans-1- (N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -2- (4-1 ethoxyphenyl) 4- (6-indolide) -pyrrolidine-3R-carb-O-tartaric acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с индол-6карбоксалдехид, получен по метода на Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986). 1Н NMR (300MHz, CDCI3) (нисш ротамер) δ 8. 43 (1Н, brs), 7.57 (1Н, d, J=8Hz), 7. 43 (1H, s), 7. 31 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7. 22 (1H, d, J=8Hz), 7.1 (1H, t, J=3Hz), 6.78 (2H, dd, J=6Hz, 3Hz), 6. 45 (1H, m), 3. 93 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 3.80 (1H, m), 3. 73 (3H, s), 3.60-2.90 (6H, m), 2.8 (2.82) (3H, s), 1.47 (2H, 4 септет, J=7Hz), 0.83 (0.73), (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 450 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H31N3O4 · 0. 75 H2O: C, 67. 44; Η, 7.07; Ν, 9.07. Установено: С, 67.42; Η, 7.09; Ν, 8.91.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal of Example 49A with indole-6carboxaldehyde obtained by the method of Rapoport, J. Org. Chem. 51: 5106 (1986). 1 H NMR (300MHz, CDCl3) (lower rotamer) δ 8. 43 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 8Hz), 7. 43 (1H, s), 7. 31 (2H, dd, J = 6Hz, 3Hz), 7. 22 (1H, d, J = 8Hz), 7.1 (1H, t, J = 3Hz), 6.78 (2H, dd, J = 6Hz, 3Hz), 6. 45 (1H. m), 3. 93 (1H, dd, J = 6Hz, 3Hz), 3.80 (1H, m), 3. 73 (3H, s), 3.60-2.90 (6H, m), 2.8 (2.82) (3H. s), 1.47 (2H, 4 septet, J = 7Hz), 0.83 (0.73), (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 450 (M + H) + . Calcd for C 26 H 31 N 3 O 4 · 0. 75 H 2 O: C, 67. 44; Η, 7.07; Ν, 9.07. Found: C, 67.42; Η, 7.09; Ν, 8.91.

Пример 144Example 144

Д2анслранс-1-(№Метил-Н-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 3,4дифлуоробензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) ( нисш ротамер) δ 7.60-7.3 (4Н, т), 7.13 (1Н, q, J=9Hz), 6. 90 (2Н, d, J=8Hz), 3. 90 (1Н, m), 3. 79 (ЗН, s), 3.60-2.95 (6Н, т), 2.92 (2. 78) (ЗН, s), 1. 55 (2Н, септет, J=7Hz), 0. 88 (0.73) (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 447 (M+H)4 . Аналитично изчислено за C24H28F2N2O4 · 1.80 H20: C, 60.19; Η, 6.65; Ν, 5.85. Установено: С, 60.13; Η, 6.34; Ν, 5.84.Dansrans-1- (N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperonal of Example 49A with 3,4difluorobenzaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) (lower rotamer) δ 7.60-7.3 (4H, m), 7.13 (1H, q, J = 9Hz), 6. 90 (2H, d, J = 8Hz), 3. 90 ( 1H, m), 3. 79 (3H, s), 3.60-2.95 (6H, m), 2.92 (2. 78) (3H, s), 1. 55 (2H, septet, J = 7Hz), 0. 88 (0.73) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 447 (M + H) 4 . Calcd for C 24 H 28 F 2 N 2 O 4 · 1.80 H 2 O: C, 60.19; 6.6, 6.65; Ν, 5.85. Found: C, 60.13; 6.3, 6.34; 5., 5.84.

Пример 145Example 145

189 транс, гранс-1-(Н-Метил-Н-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с бензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) ( нисш ротамер) δ 7.53 (4Н, d, J=6Hz), 7.40-7.20 (ЗН, m), 6. 88 (2Н, d, J=8Hz), 3.90 (1Н, m), 3. 79 (ЗН, s), 3. 70- 2.95 (8Н, m). 2. 90 (2. 79) (ЗН, s), 1. 50 (2Н, септет, J=7Hz), 0.87 (0. 72) (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+H)+Аналитично установено за C24H30N2O4 · 2.00 Н20: С, 64.55; Н, 7.67; N, 6. 27. Установено: С, 64.37; Н, 7.43; N, 6. 29.189 trans, gran-1- (N-Methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperonal of Example 49A with benzaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) (lower rotamer) δ 7.53 (4H, d, J = 6Hz), 7.40-7.20 (3H, m), 6. 88 (2H, d, J = 8Hz), 3.90 (1H. m), 3. 79 (3H, s), 3. 70- 2.95 (8H, m). 2. 90 (2.79) (3H, s), 1.50 (2H, septet, J = 7Hz), 0.87 (0.72) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH3) m / e 411 (M + H) + Analysis found for C24H 30 N 2 O 4 · 2.00 H 2 0: C, 64.55; H, 7.67; N, 6. 27. Found: C, 64.37; H, 7.43; N, 6. 29.

Пример 146Example 146

4_-(4_-хидрокс11фе±1ил)гПиролк1Дин.-ЗжарбоновакисеАина4 _- (4_-hydroxyl11fe ± 1yl) gPyrrolk1Dyn-zharbonovakisAina

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 4хидроксибензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3-CD3OD) ( нисш ротамер) δ 7.35 (2Н, d, J=8Hz), 7.28 (2Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 6.90 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6.89 (2H, d, J=8Hz), 3.81 (3H, s), 3.65 (1H, d, J=8Hz), 3.70-3.00 (8H, m), 2.92 (2.83) (3H, s), 1.50 (2H, септет, J=7Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 427 (M+H)+. Аналитично изчислено за C24H30N2O5 · 1.00 H2O: C, 64.85; Η, 7.26; N, 6.30. Установено: C, 64.82; Η, 7.39; N, 6.46.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal of Example 49A with 4hydroxybenzaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI3-CD3OD) (lower rotamer) δ 7.35 (2H, d, J = 8Hz), 7.28 (2H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 6.90 (2H, dd, J = 7Hz, 3Hz ), 6.89 (2H, d, J = 8Hz), 3.81 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 8Hz), 3.70-3.00 (8H, m), 2.92 (2.83) (3H, s). 1.50 (2H, septet, J = 7Hz), 0.87 (0.77) (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 427 (M + H) + . Calcd for C 24 H 30 N 2 O 5 · 1.00 H 2 O: C, 64.85; 7.2, 7.26; N, 6.30. Found: C, 64.82; 7.3, 7.39; N, 6.46.

Пример 147 ттнс^т?^1нс£к(Ь1-Метил-М-пропиламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,4диметоксибензалдехид. Ή NMR (300MHz, CDCI3-CD3OD) ( нисш ротамер) δ 7.61 (1Н, d, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 6.82 (2H, d, J=8Hz), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 6. 45 (1H, d, J=3Hz), 3. 90 (1H, m), 3. 81 (3H, s), 3. 79 (3H, s), 3. 77 (3H, s), 3. 70-2. 90 (8H, m), 2.85 (3H, s), 1. 50 (2H, септет, J=7Hz), 0. 87 (0. 77) (3H,EXAMPLE 147 Transformation of the title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperonal of Example 49A with 2. 4 dimethoxybenzaldehyde. Ή NMR (300MHz, CDCI 3 -CD 3 OD) (lower rotamer) δ 7.61 (1H, d, J = 8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8Hz), 6.82 (2H, d, J = 8Hz). 6.55 (1H, d, J = 8 Hz), 6. 45 (1H, d, J = 3 Hz), 3. 90 (1H, m), 3. 81 (3H, s), 3. 79 (3H, s) , 3. 77 (3H, s), 3. 70-2. 90 (8H, m), 2.85 (3H, s), 1.50 (2H, septet, J = 7Hz), 0. 87 (0.77) (3H,

190 t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 471 (M+ H)+. Аналитично изчислено за CgeH^NA • 0. 75 H20: C, 64. 51; Η, 7. 39; Ν, 5. 79. Установено: С, 64. 65; Η, 7.07; Ν, 5. 75.190 t, J = 7 Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 471 (M + H) + . Calcd for C 22 H 27 N 3 O · 0. 75 H 2 O: C, 64. 51; 7., 7. 39; 79, 5. 79. Found: C, 64. 65; Η, 7.07; 5., 5. 75.

Пример 148Example 148

4-(5-бензо-2,3-дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбоновакиселина Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,3дихидробензофуран-5-карбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 31 (2Н, d, J=8Hz), 7. 27 (1H, d, J=2Hz), 7. 18 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 86 (2H, d, J=8Hz), 6. 72 (1H, d, J=8Hz), 4. 56 (2H, t, J=7Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.50-3.25 (4H, m), 3.17 (2H, t, J=7Hz), 3.15-2.90 (5H, m), 2. 79 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (3H, m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0. 87 (3H,t, J=7Hz), 0.81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M+H)+. Аналитично изчислено за C30H40N2H5 0.25 H2O: C, 70. 22; Η, 7.95; Ν, 5. 46. Установено: С, 70.21; Η, 7.92; N,5.36.4- (5-Benzo-2,3-dihydrofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperinal of Example 49A with 2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7. 31 (2H, d, J = 8Hz), 7. 27 (1H, d, J = 2Hz), 7. 18 (1H, dd, J = 7Hz, 3Hz) , 6. 86 (2H, d, J = 8Hz), 6. 72 (1H, d, J = 8Hz), 4. 56 (2H, t, J = 7Hz), 3.78 (3H, s), 3.62 (1H , m), 3.50-3.25 (4H, m), 3.17 (2H, t, J = 7Hz), 3.15-2.90 (5H, m), 2.79 (1H, d, J = 14Hz), 1.43 (3H. m), 1.26 (3H, m), 1.08 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.81 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 509 (M + H) + . Calcd for C 30 H 40 N 2 H 5 0.25 H 2 O: C, 70. 22; Η, 7.95; 46, 5. 46. Found: C, 70.21; Η, 7.92; N, 5.36.

Пример 149 фа/7С.т/?а/ус-1-(Н,Н-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 4-метоксибензалдехид. Ή NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 6. 87 (4H, dd, J=7Hz, 3Hz), 3. 78 (3H, s), 3. 76 (3H, s), 3. 63 (1H, m), 3. 50-3. 20 (4H, m), 3. 15-2. 90 (5H, m), 2. 78 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (3H, m), 1. 27 (3H, m), 1.09 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 497 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H4oN205 : C, 70.13; H, 8.12; N, 5.64. Установено: C, 69.78; H, 8.10; N, 5.54.Example 149 f (7Cm) N- [alpha] -1- (H, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49 replacing the piperronal of Example 49A with 4-methoxybenzaldehyde. Ή NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7.38 (2H, d, J = 8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8Hz), 6. 87 (4H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 3. 78 ( 3H, s), 3. 76 (3H, s), 3. 63 (1H, m), 3. 50-3. 20 (4H, m), 3. 15-2. 90 (5H, m), 2. 78 (1H, d, J = 14Hz), 1. 43 (3H, m), 1. 27 (3H, m), 1.09 (2H, m), 0.87 (3H, t , J = 7Hz), 0.81 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3 ) m / e 497 (M + H) + . For C 29 H 4 o N 2 O 5 : C, 70.13; H, 8.12; N, 5.64. Found: C, 69.78; H, 8.10; N, 5.54.

Пример 150Example 150

4ШЙ14SH1

191 тра/7СграА/с-1-(М,М-Ди(п-бутил)аминокарбонил1У1етиА)-2-(4-метоксифенил)4-(3,4-дифлуорофенил)-пиролидин-3-карбонова киселина191 tra (7SgraA) c-1- (N, N-Di (p-butyl) aminocarbonyl) ethyl) -2- (4-methoxyphenyl) 4- (3,4-difluorophenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и. 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 3,4дифлуоробензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.35 (1Н, m), 7.30 (2Н, d, J=8Hz), 7.20-7.00 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=8Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (1H, m), 3. 62 (1H, m), 3. 50-3. 30 (3H, m), 3. 23 (1H, m), 3.15-2.90 (4H, m), 2. 78 (1H, d, J=14Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+ . .Аналитично изчислено за C^HaeFgNA · 1 H2O: C, 64.60; H, 7.36; N, 5.38. Установено: C, 64. 59; H, 7. 20;The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal of Example 49A with 3,4difluorobenzaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.35 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8Hz), 7.20-7.00 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8Hz), 3.78 (3H , s), 3.79 (1H, m), 3. 62 (1H, m), 3. 50-3. 30 (3H, m), 3. 23 (1H, m), 3.15-2.90 (4H, m), 2. 78 (1H, d, J = 14Hz), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m) ), 1.08 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7Hz), 0.80 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 503 (M + H) + . Calculated analytically for C 16 HaeFgNA · 1 H2O: C, 64.60; H, 7.36; N, 5.38. Found: C, 64. 59; H, 7. 20;

N, 5. 35.N, 5. 35.

Пример 151Example 151

4-(2,4-диметоксифенил)-пиролидин-3-карбонова киселина4- (2,4-Dimethoxyphenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,4диметоксибензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 37 (2Н, d, J=8Hz), 7. 20 (1H, d, J=8Hz), 6. 92 (2H, d, J=8Hz), 6. 60 (1H, d, J=3Hz), 6. 49 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 5.35 (1H, d, J=8Hz), 4. 20 (3H, m), 4.10 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s),The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal of Example 49A with 2,4 dimethoxybenzaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7. 37 (2H, d, J = 8Hz), 7. 20 (1H, d, J = 8Hz), 6. 92 (2H, d, J = 8Hz), 6 .60 (1H, d, J = 3Hz), 6. 49 (1H, dd, J = 6Hz, 2Hz), 5.35 (1H, d, J = 8Hz), 4. 20 (3H, m), 4.10 (3H , s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s),

3.75 (3H, m), 3.17 (2H, хептан, J=7Hz), 3.05 (2H, t, J=7Hz), 1. 30 (4H, m), 1.07 (4H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 527 (M+H)+. Аналитично изчислено за C30H42N2O6 1. 30 TFA: C, 58. 02; H, 6. 47; N, 4.15. Установено: C, 57. 92; H, 6. 43; N, 4. 07.3.75 (3H, m), 3.17 (2H, heptane, J = 7Hz), 3.05 (2H, t, J = 7Hz), 1. 30 (4H, m), 1.07 (4H, m), 0.87 (3H, t , J = 7Hz), 0.80 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3 ) m / e 527 (M + H) + . Calcd for C 30 H 42 N 2 O 6 1. 30 TFA: C, 58.02; H, 6. 47; N, 4.15. Found: C, 57. 92; H, 6. 43; N, 04/07

Пример 152 .бензодио.ксол-5-ил)-пиролидин-3-карб-Онова киселинаExample 152 Benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carb-One acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов бензоилацетат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 50-7. 25 (5Н, m), 7. 04 (1Н, d, J=3Hz), 6. 87 (1H, dd,The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing with ethyl benzoyl acetate in Example 49B. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 7. 50-7. 25 (5H, m), 7. 04 (1H, d, J = 3Hz), 6. 87 (1H, dd,

192192

J=7Hz, 3Hz), 6. 74 (1H, d, J=8Hz), 5. 94 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 85 (1H, d, J=8Hz), 3. 64 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 27 (2H, m), 3. 20-2. 90 (5H, m), 2. 81 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 27 (4H, m), 1. 05 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 481 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H36N2O5: C, 69. 98; H, 7. 55; N, 5. 83. Установено: C, 69. 69; H, 7. 63; N,5. 71.J = 7Hz, 3Hz), 6. 74 (1H, d, J = 8Hz), 5. 94 (1H, d, J = 4Hz), 5. 92 (1H, d, J = 4Hz), 3. 85 ( 1H, d, J = 8 Hz), 3. 64 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 27 (2H, m), 3. 20-2. 90 (5H, m), 2. 81 (1H, d, J = 14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 27 (4H, m), 1. 05 (2H, m), 0.85 (3H , t, J = 7Hz), 0.80 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 481 (M + H) + . Calcd for C 28 H 36 N 2 O 5 : C, 69. 98; H, 7. 55; N, 5. 83. Found: C, 69. 69; H, 7. 63; N, 5. 71.

Пример 153 транс. rpaHC-1-(N,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-фенил-4-(5-бензо-2.3дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 153 trans. rpaHC-1- (N, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2-phenyl-4- (5-benzo-2,3-dihydrofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала от Пример 49А с 2,3дихидробензофуран-5-карбоксалдехид и замествайки с етилов бензоилацетат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 53 (2Н, m), 7. 40 (4Н, m), 7. 13 (1Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 6.72 (1Н, d, J=8Hz), 5. 40 (1Н, d, J=10Hz), 4. 56 (2H, t, J=8Hz), 4.18 (1H, d, J=14Hz), 4. 07 (2H, m), 3. 79 (2H, m), 3.48 (1H, d, J=14Hz), 3. 35 (1H, m), 3. 28 (3H, m), 2. 95 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.28 (4H, m), 1. 10 (2H, m), 0. 93 (3H, t, J=7Hz), 0.78 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 479 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H38N2O4 · 1. 10 TFA: C, 62. 04; H, 6. 52; N, 4. 64. Установено: C, 61. 89; H, 6. 44; N, 4. 57.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperonal of Example 49A with 2,3dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde and replacing with ethyl benzoyl acetate in Example 49B. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7. 53 (2H, m), 7. 40 (4H, m), 7. 13 (1H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 6.72 (1H, d, J = 8Hz), 5.40 (1H, d, J = 10Hz), 4.56 (2H, t, J = 8Hz), 4.18 (1H, d, J = 14Hz), 4. 07 (2H, m), 3 . 79 (2H, m), 3.48 (1H, d, J = 14Hz), 3. 35 (1H, m), 3. 28 (3H, m), 2. 95 (2H, m), 1.47 (2H. m), 1.28 (4H, m), 1. 10 (2H, m), 0. 93 (3H, t, J = 7Hz), 0.78 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 479 (M + H) + . Calcd for C29H 38 N 2 O 4 · 1. 10 TFA: C, 62. 04; H, 6. 52; N, 4. 64. Found: C, 61. 89; H, 6. 44; N, 4. 57.

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с t-бутилов бензоилацетат, получен по метода на Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) като се изхожда от 4-t бутилацетофенон, в Пример 49В и пиперонала от Пример 49А с 2,3 дихидробензофуран-5-карбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 60-7. 30 (6Н, m), 6. 90 (1Н, m), 4. 50 (2Н, m), 3. 95 (1Н, m), 3. 85-2. 95 (11Н, m), 2. 90 (1 Η. d, J=14Hz), 1. 58 (2H, m), 1,50 (7H, m), 1. 41 (6H, s), 1.10 (2H, m), 1. 00 (ЗН,The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing t-butyl benzoyl acetate obtained by the method of Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) starting from 4-t butylacetophenone, in Example 49B and the piperronal of Example 49A with 2,3 dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 7. 60-7. 30 (6H, m), 6. 90 (1H, m), 4. 50 (2H, m), 3. 95 (1H, m), 3. 85-2. 95 (11H, m), 2. 90 (1 Η. D, J = 14Hz), 1. 58 (2H, m), 1.50 (7H, m), 1. 41 (6H, s), 1.10 ( 2H, m), 1. 00 (3H,

193 t, J=7Hz), 0.90 (ЗН, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 535 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H46N2O4· 0. 25 Н2О: С, 73. 50; Н, 8. 69; N, 5.19. Установено: С, 73. 57; Н, 8. 58; N, 5.14.193 t, J = 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 535 (M + H) + . Calcd for C 33 H 46 N 2 O 4 · 0. 25 H 2 O: C, 73. 50; H, 8. 69; N, 5.19. Found: C, 73. 57; H, 8. 58; N, 5.14.

Пример 155 транс, транс-] - (N. N-Д и (n-бутил) аминокасбонилметил)-2-(4-метоксиФенил) 4-(4-флуорофенил)-пиролидин-3-карбонодакк1С_еАинаExample 155 Trans, Trans-] - (N. N-D and (n-Butyl) Aminocarbonylmethyl) -2- (4-Methoxyphenyl) 4- (4-fluorophenyl) -pyrrolidine-3-carbonodacyl

Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с β-оксо-З-фуранпропионат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 50 (1Н, m), 7. 42 (1Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 7. 36 (2H, d, J=8Hz), 7. 01 (3H, t, J=8Hz), 6. 87 (1H, d, J=8Hz), 3. 83 (1H, m), 3. 8 (3H, s), 3. 67 (1H, m), 3. 47 (3H, m), 3. 30-2. 90 (5H, m), 2. 82 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 28 (4H, m), 1. 08 (2H, m), 0. 90 (3H, t, J=7Hz), 0. 82 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H37FN2O4: C, 69.40; H, 7.70; N. 5.78. Установено: C, 69. 03; H, 8. 00; N, 5. 74.The title compound was prepared by the procedures described in Examples 1 and 49, replacing with β-oxo-3-furanpropionate in Example 49B. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3) δ 7. 50 (1H, m), 7. 42 (1H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 7. 36 (2H, d, J = 8Hz), 7. 01 ( 3H, t, J = 8Hz, 6. 87 (1H, d, J = 8Hz), 3. 83 (1H, m), 3. 8 (3H, s), 3. 67 (1H, m), 3 47 (3H, m), 3. 30-2. 90 (5H, m), 2. 82 (1H, d, J = 14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 28 (4H, m), 1. 08 (2H, m), 0. 90 (3H, t, J = 7Hz), 0. 82 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 485 (M + H) + . Calcd for C28H 37 FN 2 O 4: C, 69.40; H, 7.70; N. 5.78. Found: C, 69. 03; H, 8. 00; N, 5. 74.

Пример 156 транс, транс-] - (N, N-Д и (п-бутил) ам инокарбонилметил) -2- (3-фурил)Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 4-флуоробензалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.41 (2Н, m), 6.97 (1Н, d, J=3Hz),Example 156 trans, trans-] - (N, N-D and (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (3-furyl) The title compound was prepared by the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with 4-fluorobenzaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 7.41 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 3Hz),

6.85 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 72 (1H, d, J=8Hz), 6. 42 (1H, s), 5. 94 (1H, d,6.85 (1H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 6. 72 (1H, d, J = 8Hz), 6. 42 (1H, s), 5. 94 (1H, d.

J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 90 (1H, m), 3. 70-3. 25 (5H, m), 3. 20-2. 90 (4H,J = 4 Hz), 5. 92 (1H, d, J = 4 Hz), 3. 90 (1H, m), 3. 70-3. 25 (5H, m), 3. 20-2. 90 (4H,

m), 2. 85 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 40-1. 05 (6H, m), 0. 90 (6H, m). MS (DCI/MH3) m/e 471 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H34N2O6: C, 66. 36; H,m), 2. 85 (1H, d, J = 14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 40-1. 05 (6H, m), 0. 90 (6H, m). MS (DCI / MH 3 ) m / e 471 (M + H) + . Calcd for C 26 H 34 N 2 O 6 : C, 66. 36; H,

7. 28; N, 5.95. Установено: C, 66.09; H, 7. 24; N, 5. 87.7. 28; N, 5.95. Found: C, 66.09; H, 7. 24; N, 5. 87.

Пример 157Example 157

MiWe do

194194

Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов изобутирилацетат в Пример 49В?Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 85 (1Н, d, J=2Hz), 6. 76 (1H, dd, J=6Hz, 2Hz), 6. 71 (1H, d, J=8Hz), 5. 92 (2H, s), 3. 75 (1H, d, J=14Hz), 3. 66 (1H, q, J=7Hz), 3.42 (3H, m), 3. 25 (3H, m), 3. 11 (2H, m), 2. 83 (1H, t, J=7Hz), 1. 88 (1H, m), 1. 55 (4H, m), 1.32 (4H, m), 0.92 (12H, m). MS (DCI/MH3) m/e 447 (M4-H)+ .The title compound was prepared by the procedures described in Examples 1 and 49 substituting ethyl isobutyrylacetate in Example 49B? H NMR (300MHz, CDCI 3) δ 6. 85 (1H, d, J = 2Hz), 6. 76 (1H , dd, J = 6Hz, 2Hz), 6. 71 (1H, d, J = 8Hz), 5. 92 (2H, s), 3. 75 (1H, d, J = 14Hz), 3. 66 (1H , q, J = 7Hz), 3.42 (3H, m), 3. 25 (3H, m), 3. 11 (2H, m), 2. 83 (1H, t, J = 7Hz), 1. 88 ( 1H, m), 1. 55 (4H, m), 1.32 (4H, m), 0.92 (12H, m). MS (DCI / MH 3 ) m / e 447 (M4-H) + .

Аналитично изчислено за C25H38N2O5 · 0. 50 H2O: C, 65. 91; H, 8. 63; N, 6.15. Установено: C, 66.07; H, 8.10; N, 6.03.Calcd for C 25 H 38 N 2 O 5 · 0. 50 H 2 O: C, 65. 91; H, 8. 63; N, 6.15. Found: C, 66.07; H, 8.10; N, 6.03.

Пример 158 (1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 158 (1,3-Benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с t-бутилов бензоилацетат, получен по метода на Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) като се изхожда от 4-tбутилацетофенон, в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.32 (4Н, d, J=3Hz), 7. 04 (1H, d, J=2Hz), 6. 87 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 6. 74 (1H, d, J=9Hz),The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing t-butyl benzoyl acetate obtained by the method of Krapcho et al., Org. Syn. 47:20 (1967) starting from 4-butylacetophenone, in Example 49B. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7.32 (4H, d, J = 3Hz), 7. 04 (1H, d, J = 2Hz), 6. 87 (1H, dd, J = 8Hz, 3Hz), 6 74 (1H, d, J = 9Hz),

5. 94 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 77 (1H, d, J=14Hz), 3. 65-3. 25 (5H, m), 3.15-2. 85 (4H, m), 2. 73 (1H, d, J=14Hz), 1. 45 (2H, m), 1. 29 (13H, s), 1. 00 (2H, m), 0. 86 (3H, t, J=7Hz), 0. 76 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+ H)+.Аналитично изчислено за C32H44N2O5: C, 71.61; H, 8.26; N, 5.22. Установено: C, 71. 43; H, 8. 09; N, 5.11.5. 94 (1H, d, J = 4Hz), 5. 92 (1H, d, J = 4Hz), 3. 77 (1H, d, J = 14Hz), 3. 65-3. 25 (5H, m), 3.15-2. 85 (4H, m), 2. 73 (1H, d, J = 14Hz), 1. 45 (2H, m), 1. 29 (13H, s), 1. 00 (2H, m), 0. 86 (3H, t, J = 7Hz), 0. 76 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 537 (M + H) + . Calcd for C 32 H 44 N 2 O 5 : C, 71.61; H, 8.26; N, 5.22. Found: C, 71. 43; H, 8/09; N, 5.11.

Пример 159Example 159

Т£>^с.п?анс-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-1-бутилфенил)-4-(5Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 2,3дихидробензофуран-5-карбоксалдехид и етилов изобутирилацетат в Пример 49В?Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 30 (1Н, s), 7. 13 (1Н, dd, J=7Hz, 2Hz), 6.82 (1H, d, J=8Hz), 4. 68 (2H, t, J=8Hz), 4. 48 (1H, s), 3.19 (3H, m), 3.80 (3H, m),N, N-Ans-1- (N, N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-1-butylphenyl) -4- (5) The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, substituting piperonal in Example 49A with 2,3dihidrobenzofuran-5-carboxaldehyde and ethyl isobutyrylacetate in Example 49B? H NMR (300MHz, CDCI 3) δ 7. 30 (1H, s), 7. 13 (1H, dd, J = 7Hz, 2Hz), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 4. 68 (2H, t, J = 8Hz), 4. 48 (1H, s), 3.19 (3H, m), 3.80 (3H , m),

195195

3.48 (2Н, m), 3. 3 (5Н, m), 2. 41 (1Н, m), 1. 65 (4Н, m), 1. 44 (4Н, m), 1. 21 (ЗН, d, J=5Hz), 1.17 (ЗН, d, J=5Hz), 1. 05 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 445 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H40N2O4 · 1. 2 TFA: C, 58. 67; H, 7. 14; N, 4. 82. Установено: C, 58. 54; H, 7. 25; N, 4. 74.3.48 (2H, m), 3. 3 (5H, m), 2. 41 (1H, m), 1. 65 (4H, m), 1. 44 (4H, m), 1. 21 (3H, d , J = 5 Hz), 1.17 (3H, d, J = 5 Hz), 1. 05 (6H, m). MS (DCI / NH 3 ) m / e 445 (M + H) + . Calcd for C26H40N2O4 · 1. 2 TFA: C, 58. 67; H, 7. 14; N, 4. 82. Found: C, 58. 54; H, 7. 25; N, 4. 74.

Пример 160 транс, транс-\-(М. N-Ди (п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(анти-4-мшокс_ициклохексил)-4-(1гЗ-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоновакиселинаExample 160 Trans, N - (- (N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (anti-4-mishoxicyclohexyl) -4- (1 g of 3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidin-3- carbonic acid

Пример 160А син панти Етилов 4-метоксициклохексаноилаиетатExample 160A Blue Hinges Ethyl 4-methoxycyclohexanoylamine

Син, анти-4-Метоксициклохексан-карбонова киселина (5.00г, 31.6 ммола) и карбонилдиимидазол (6.15 г, 37.9 ммола, 1.2 екв.) се разбъркват в безводен тетрахидрофуран (50 мл) в продължение на 6 часа при стайна температура. В същото време се разбъркват магнезиев хлорид (3.01 г, 31.6 ммола) и калиево-етилов естер на малоновата киселина (7.52 г, 44.2 ммола, 1.4 еквивалента) в безводен тетрахидрофуран (75 мл) в продължение на 6 часа при 50 °C. Тази смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя имидазол-киселинната смес. Реагентите се разбъркват цяла нощ при стайна температура, след което разтворителите се отстраняват при понижено налягане, а остатъкът се усвоява от хлороформ/вода. Органичната фаза се промива с 5% калиев бисулфат, вода и солен разтвор, изсушава се с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. · Полученият остатък се пречиства чрез пламъчна хроматография върху 175 г силикагел, елюирайки с 20% етилов ацетат в хексани. Получават се чисти фракции от син - и анти - метоксициклохексанилови β - кето естери. Разтворителите се отделят при понижено налягане до добив на транс-4метоксициклохексилов β - кетоестер (914 мг) като безцветно масло и цис%метоксициклохексилов β - кетоестер (1.07 г) като безцветно масло.Blue, anti-4-Methoxycyclohexane-carboxylic acid (5.00 g, 31.6 mmol) and carbonyl diimidazole (6.15 g, 37.9 mmol, 1.2 eq) were stirred in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) for 6 hours at room temperature. At the same time, magnesium chloride (3.01 g, 31.6 mmol) and potassium-ethyl ester of malonic acid (7.52 g, 44.2 mmol, 1.4 equivalents) were stirred in anhydrous tetrahydrofuran (75 ml) for 6 hours at 50 ° C. This mixture was cooled to room temperature and an imidazole acid mixture was added. The reagents were stirred overnight at room temperature, after which the solvents were removed under reduced pressure and the residue was taken up in chloroform / water. The organic phase was washed with 5% potassium bisulfate, water and brine, dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. · The resulting residue was purified by flash chromatography on 175 g of silica gel, eluting with 20% ethyl acetate in hexanes. Pure fractions of the blue and anti-methoxycyclohexanyl β-keto esters are obtained. The solvents were removed under reduced pressure to yield trans-4-methoxycyclohexyl β-ketoester (914 mg) as a colorless oil and cis% methoxycyclohexyl β-ketoester (1.07 g) as a colorless oil.

196196

Пример 160В циклохексил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролиднн-3.-карбонова киселинаExample 160B Cyclohexyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с анти-съединението, получено в Пример 160А, в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 84 (1Н, d, J=2Hz), 6. 76 (1H, dd, J= 7Hz, 2Hz), 6. 61 (1H, d, J=8Hz), 5. 92 (2H, s), 3. 69 (2H, m), 3. 50-3. 27 (5H, m), 3. 26 (3H, s), 3. 25-3. 00 (3H, m), 2. 88 (1H, m), 1.95(2H, m), 1. 62 (7H, m), 1. 33 (9H, m), 0.97 (3H, t, J=7Hz), 0.92 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H44N2O6 · 0.50 H20: C, 66.26; Η, 8.63; N, 5.33. Установено: C, 66. 27; Η, 8.50; N, 5.13.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the anti-compound obtained in Example 160A in Example 49B. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 84 (1H, d, J = 2Hz), 6. 76 (1H, dd, J = 7Hz, 2Hz), 6. 61 (1H, d, J = 8Hz). 5. 92 (2H, s), 3. 69 (2H, m), 3. 50-3. 27 (5H, m), 3. 26 (3H, s), 3. 25-3. 00 (3H, m), 2. 88 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1. 62 (7H, m), 1. 33 (9H, m), 0.97 (3H, t, J = 7Hz ), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 517 (M + H) + . Calcd for C29H 44 N 2 O 6 · 0.50 H 2 0: C, 66.26; Η, 8.63; N, 5.33. Found: C, 66. 27; 8., 8.50; N, 5.13.

Пример 161 ииклохексил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 161 Cyclohexyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки със син-съединението, получено в Пример 160А, в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 6. 84 (1Н, d, J=2Hz), 6. 77 (1H, dd, J=2Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 5.92 (2H, s), 3.65 (2H, m), 3. 42 (2H, m), 3. 32 (3H,s), 3.30-3. 00 (6H,m), 2.82 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1. 83 (2H, m), 1. 52 (6H, m), 1. 33 (4H, m), 1. 20-1. 00 (4H, m), 0. 96 (3H, t, J=7Hz), 0. 91 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 517 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H44N2O6 · 0. 30 H2O: C, 66. 72; Η, 8. 61; N, 5. 37. Установено: C, 66. 76; Η, 8. 65; N, 5. 28.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the syn compound obtained in Example 160A in Example 49B. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3) δ 6. 84 (1H, d, J = 2Hz), 6. 77 (1H, dd, J = 2Hz), 6.61 (1H, d, J = 8Hz), 5.92 (2H. s), 3.65 (2H, m), 3. 42 (2H, m), 3. 32 (3H, s), 3.30-3. 00 (6H, m), 2.82 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1. 83 (2H, m), 1. 52 (6H, m), 1. 33 (4H, m), 1. 20-1. 00 (4H, m), 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 0.91 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3) m / e 517 (M + H) + . Calcd for C29H 44 N 2 O 6 · 0. 30 H 2 O: C, 66. 72; 8., 8. 61; N, 5. 37. Found: C, 66. 76; 8., 8. 65; N, 5. 28.

Пример 162AExample 162A

197197

Към охладен до 0 °C разтвор на ацетилхлорид (1.64 мл, 23.0 ммола, 1.3 еквивалента) в метиленхлорид (30 мл) се добавя калаен четирихлорид (2.49 мл, 21.3 ммола, 1.2 еквивал.) като се поддържа температура по-ниска от 5 °C. Разтворът се разбърква 15 минути при 0 °C, след което се добавя на капки разтвор на 2,3-дихидрофуран (2.00 мл, 17.7 ммола) в метиленхлорид (5 мл) като температурата се поддържа по-ниска от 8 °C. Тъмночервеният разтвор се разбърква 1 час при 2 °C, след което се влива в 50 мл ледена вода. Реагентите се разбъркват допълнително 30 минути и фазите се разделят. Органичният слой се промива с вода и воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху 150 г силикагел, елюирайки с 18% етилов ацетат в хексани. Разтворителите се отделят при понижено налягане до добив на съединението в заглавието (2.68 г, 93%) като жълто твърдо вещество.To a solution of acetyl chloride (1.64 ml, 23.0 mmol, 1.3 equivalents) cooled to 0 ° C in methylene chloride (30 ml) was added tin tetrachloride (2.49 ml, 21.3 mmol, 1.2 equivalents) while maintaining the temperature below 5 °. C. The solution was stirred for 15 minutes at 0 ° C, then a solution of 2,3-dihydrofuran (2.00 ml, 17.7 mmol) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise while maintaining the temperature below 8 ° C. The reddish solution was stirred for 1 hour at 2 ° C and then poured into 50 ml of ice water. The reagents were stirred for an additional 30 minutes and the phases were separated. The organic layer was washed with water and aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on 150 g of silica gel, eluting with 18% ethyl acetate in hexanes. The solvents were removed under reduced pressure to yield the title compound (2.68 g, 93%) as a yellow solid.

Пример 162ВExample 162B

7~ра//с.тра/ус-1-(М.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2,4-ди(5-бензо-2,3дихидрофуранил)-.пиролидин-3.7.карб.онова. киселина7-pyrrolidine-tetrahydro-1- (MM-Di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -2,4-di (5-benzo-2,3dihydrofuranyl) - pyrrolidine-3.7.carbone . acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки със съединението, получено в Пример 160А, в Пример 49В и пиперонала в Пример 49А с 2,3-дихидробензофуран-5карбокс-алдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 43 (1Н, s), 7. 38 (1Η, s), 7. 06 (2Н, m), 6. 75 (1Н, d, J=6Hz), 6. 70 (1H, d, J=6Hz), 5. 40 (1H, d, J=9Hz), 4. 58 (4H, q, J=7Hz), 4.16 (1H, d, J=14Hz), 4. 09 (2H, m), 3. 82 (2H, m), 3. 57 (1H, d, J=14Hz), 3. 38 (1H, m), 3. 30-3. 05 (6H, m), 2. 95 (2H, q, J=6Hz), 1. 50 (2H, m), 1. 30 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7Hz), 0.83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 521 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H40N2O5· 1. 25TFA: C, 60. 67; H, 6. 27; N, 4. 22. Установено: C, 60. 49: H, 6.18; N, 4.13.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the compound obtained in Example 160A, Example 49B and piperronal in Example 49A with 2,3-dihydrobenzofuran-5carboxaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 43 (1H, s), 7. 38 (1Η, s), 7. 06 (2H, m), 6. 75 (1H, d, J = 6Hz), 6 .70 (1H, d, J = 6Hz), 5. 40 (1H, d, J = 9Hz), 4. 58 (4H, q, J = 7Hz), 4.16 (1H, d, J = 14Hz), 4. .09 (2H, m), 3. 82 (2H, m), 3. 57 (1H, d, J = 14Hz), 3. 38 (1H, m), 3. 30-3. 05 (6H, m), 2. 95 (2H, q, J = 6Hz), 1.50 (2H, m), 1. 30 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.94 (3H, t , J = 7Hz), 0.83 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 521 (M + H) + . Calcd for C31H 40 N 2 O 5 · 1. 25TFA: C, 60. 67; H, 6. 27; N, 4. 22. Found: C, 60. 49: H, 6.18; N, 4.13.

Пример 163Example 163

198198

2,3-дихидрофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселина2,3-Dihydrofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 2,3-дихидробензофуран-5-карбоксалдехид и с етилов β-оксо-З-фуранпропионат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 42 (1Н, m), 7. 38 (1Н, m), 7.13 (1Н, s), 7. 16 (1Н, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 70 (1H, d, J=8Hz), 6. 41 (1H, m), 4. 57 (2H, t, J=7Hz), 3. 95 (1H, d, J=8Hz), 3. 63 (1H, m), 3. 55 (1H, d, J=14), 3. 50-3. 25 (4H, m), 3.18 (2H, t, J=6Hz), 3.15-2.95 (3H, m), 2.87 (1H. d, J=14Hz), 1. 45 (4H, m), 1. 35-1.10 (4H, m), 0.85 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 469 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H3SN2O5 · 0. 25 H2O: C, 68.55; Η, 7. 78; N, 5.92.Установено: C, 68. 62; Η, 7. 68; N,5.82.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with 2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde and ethyl β-oxo-3-furanpropionate in Example 49B. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7. 42 (1H, m), 7. 38 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7. 16 (1H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 6 .70 (1H, d, J = 8Hz), 6. 41 (1H, m), 4. 57 (2H, t, J = 7Hz), 3. 95 (1H, d, J = 8Hz), 3. 63 (1H, m), 3. 55 (1H, d, J = 14), 3. 50-3. 25 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 6Hz), 3.15-2.95 (3H, m), 2.87 (1H. D, J = 14Hz), 1. 45 (4H, m), 1. 35 -1.10 (4H, m), 0.85 (6H, m). MS (DCI / NH 3) m / e 469 (M + H) + . Calcd for C 27 H 3 S N 2 O 5 · 0. 25 H 2 O: C, 68.55; 7., 7. 78; N, 5.92. Found: C, 68. 62; 7., 7. 68; N, 5.82.

Пример 164 транс, Tpanc-1-(N ,Ν-Д и(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)-4:(З-флуорофенил)-пиролидин-З-карбонова киселинаExample 164 Trans, Tpanc-1- (N, N-D and (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4: (3-fluorophenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3-флуоробензолкарбоксалдехид. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 30 (2Н, d, J=8Hz), 7. 22 (2H, m),The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with 3-fluorobenzenecarboxaldehyde. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 7. 30 (2H, d, J = 8Hz), 7. 22 (2H, m),

6. 91 (1H, m), 6. 86 (2H, d, J =8Hz), 3.79 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3. 55-3. 37 (3H, m), 3. 29 (1H, m), 3. 15-2. 90 (5H, m), 2. 78 (1H, d, J=14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 25 (4H, m), 1.07 (2H, m), 0. 87 (3H, t, J=7Hz), 0.80 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/MH3) m/e 485(M+H)+. C28H37FN2O4 · 0. 25 H2O: C, 68.76; H, 7.73; N, 5.73.Установено: C, 68. 87; H, 7. 69; N, 5. 67.6. 91 (1H, m), 6. 86 (2H, d, J = 8Hz), 3.79 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3. 55-3. 37 (3H, m), 3. 29 (1H, m), 3. 15-2. 90 (5H, m), 2. 78 (1H, d, J = 14Hz), 1. 43 (2H, m), 1. 25 (4H, m), 1.07 (2H, m), 0. 87 (3H , t, J = 7Hz), 0.80 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / MH 3 ) m / e 485 (M + H) + . C 28 H 37 FN 2 O 4 · 0. 25 H 2 O: C, 68.76; H, 7.73; N, 5.73. Found: C, 68. 87; H, 7. 69; N, 5. 67.

Пример 165Example 165

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани вThe title compound is prepared by the procedures described in

Примери 1 и 49, замествайки пиперонала в Пример 49А с 3-пиридинкарбоксалдехид. Нитростиролът се получава по метода на Bourguignon et al.,Examples 1 and 49, replacing the piperronal in Example 49A with 3-pyridinecarboxaldehyde. Nitrostyrene was prepared by the method of Bourguignon et al.,

199199

Can. J. Chem. 63: 2354 (1985). Ή NMR (300MHz, CDCI3) δ 8. 82 (1H, bs), 8. 73 (1H, bd, J=9Hz), 8. 62 (1H, bd, J=7Hz), 7. 78 (1H, bdd, J=9Hz, 3Hz), 7. 38 (2H, d, J=10Hz), 6. 90 (2H, d, J=10Hz), 4. 39 (1H, d, J=12Hz), 3. 95 (1H, m), 3. 80 (3H, s), 3. 79 (1H, m), 3. 68 (1H, d, J=18Hz), 3. 50-3. 30 (3H, m), 3. 25-2. 90 (6H, m), 1. 47 (2H, m, 1. 31 (4H, m), 1. 20 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0.83 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NHg) m/e 468 (M+ H)+. Аналитично изчислено за C27H37N3O4*1.65 TFA: C, 55.50; H, 5.94; N, 6. 41. Установено: C, 55.53; H, 5.90; N, 6. 27.Can. J. Chem. 63: 2354 (1985). Ή NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 8. 82 (1H, bs), 8. 73 (1H, bd, J = 9Hz), 8. 62 (1H, bd, J = 7Hz), 7. 78 (1H. bdd, J = 9Hz, 3Hz), 7. 38 (2H, d, J = 10Hz), 6. 90 (2H, d, J = 10Hz), 4. 39 (1H, d, J = 12Hz), 3. 95 (1H, m), 3. 80 (3H, s), 3. 79 (1H, m), 3. 68 (1H, d, J = 18Hz), 3. 50-3. 30 (3H, m), 3. 25-2. 90 (6H, m), 1. 47 (2H, m, 1. 31 (4H, m), 1. 20 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0.83 (3H, t. J = 7Hz) MS (DCI / NHg) m / e 468 (M + H) + . Calcd for C 27 H 37 N 3 O 4 * 1.65 TFA: C, 55.50; H, 5.94; N, 6. 41. Found: C, 55.53; H, 5.90; N, 6. 27.

Пример 166 транс. транс-1-(Н.Н-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(2-флуорофенил)-4г (1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 166 trans. trans-1- (N-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (2-fluorophenyl) -4g (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов 2-флуоробензоилацетат в Пример 49В. 1Н NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 52 (1Н, dt, J=7Hz, 3Hz), 7. 25 (1H, m), 7. 13 (1H, dt, J=7Hz, 3Hz), 7. 02 (2H, m), 6. 88 (1H, dd, J=7Hz, 3Hz), 6. 73 (1H, d, J=8Hz), 5. 93 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 4. 25 (1H, d, J=9Hz), 3. 68 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 39 (1H, m), 3. 20-2. 95 (4H, m), 2. 91 (1H, d, J=14Hz), 1. 45 (3H, m), 1. 26 (3H, m), 1. 08 (2H, m), 0. 87 (3H, t, J=7Hz), 0. 81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H35FN2O5 · 0.25 H2O: C, 66.85; Η, 7.11; N, 5.57. Установено: C, 66. 51; Η, 6. 67; N, 5.18.The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing with ethyl 2-fluorobenzoyl acetate in Example 49B. 1 H NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7. 52 (1H, dt, J = 7Hz, 3Hz), 7. 25 (1H, m), 7. 13 (1H, dt, J = 7Hz, 3Hz), 7 .02 (2H, m), 6. 88 (1H, dd, J = 7Hz, 3Hz), 6. 73 (1H, d, J = 8Hz), 5. 93 (1H, d, J = 4Hz), 5 .92 (1H, d, J = 4Hz), 4. 25 (1H, d, J = 9Hz), 3. 68 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 39 (1H, m ), 3. 20-2. 95 (4H, m), 2. 91 (1H, d, J = 14Hz), 1. 45 (3H, m), 1. 26 (3H, m), 1. 08 (2H, m), 0. 87 (3H, t, J = 7Hz), 0. 81 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 499 (M + H) + . Calcd for C 28 H 35 FN 2 O 5 · 0.25 H 2 O: C, 66.85; Η, 7.11; N, 5.57. Found: C, 66. 51; 6., 6. 67; N, 5.18.

Пример 167 (1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 167 (1,3-Benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите, описани в Примери 1 и 49, замествайки с етилов 3-флуоробензоилацетат в Пример 49В. Ή NMR (300MHz, CDCI3) δ 7. 38 (1Н, m), 7. 18 (1 Η, d, J=7Hz), 7. 15 (1 Η, m), 7. 00 (1H, d, J=2Hz), 6. 95 (1H, m), 6. 86 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz), 6. 75 (1H, d, J=8Hz), 5. 93 (1H, d, J=4Hz), 5. 92 (1H, d, J=4Hz), 3. 94 (1H, d, J=14Hz), 3. 63 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3. 35-2. 95 (5H, m), 2. 87 (1H, d, J=14Hz), 1. 44 (3H, m), 1. 27 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=7Hz), 0.81 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI/NH3) ш*The title compound was prepared according to the procedures described in Examples 1 and 49, replacing with ethyl 3-fluorobenzoyl acetate in Example 49B. Ή NMR (300MHz, CDCI 3 ) δ 7. 38 (1H, m), 7. 18 (1 Η, d, J = 7Hz), 7. 15 (1 Η, m), 7. 00 (1H, d. J = 2Hz), 6. 95 (1H, m), 6. 86 (1H, dd, J = 7Hz, 2Hz), 6. 75 (1H, d, J = 8Hz), 5. 93 (1H, d. J = 4 Hz, 5. 92 (1H, d, J = 4 Hz), 3. 94 (1H, d, J = 14 Hz), 3. 63 (1H, m), 3. 42 (3H, m), 3 35-2. 95 (5H, m), 2. 87 (1H, d, J = 14Hz), 1. 44 (3H, m), 1. 27 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.88 (3H, t , J = 7Hz), 0.81 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI / NH 3 ) w *

200 m/e 499 (М+Н)+. Аналитично изчислено за C28H35FN2O5: С, 67.45; Н, 7. 08; N, 5. 62. Установено: С, 67.32; Н, 7. 05; N, 5.40.200 m / e 499 (M + H) + . Calcd for C2 8 H 35 FN 2 O 5 : C, 67.45; H, 7. 08; N, 5. 62. Found: C, 67.32; H, 7. 05; N, 5.40.

Пример 168 транс, транс-} - (4-N, N-Д и (n-бутил) аминофенил)-2-(4-метоксиФенил) -4- (1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3_-карбонова.киселинаExample 168 Trans, Trans-} - (4-N, N-D and (n-butyl) aminophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carbonyl .acid

4-Нитро-1-флуорбензол, етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (съединението, получено в Пример 6А) и диизопропилетиламин се нагряват в диоксан до получаване на етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4-нитрофенил)-пиролидин-3-карбоксилат. Нитросъединението се хидрира до съответното аминофенилово съединение. Аминофениловото съединение реагира с маслен алдехид и натриев цианоборхидрид съгласно метода на Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971) до получаване на съответното Ν,Νдибутиламинофенилово съединение. Хидролиза с натриев хидроксид по метода в Пример 1D води до съединението в заглавието.4-Nitro-1-fluorobenzene, ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate (the compound obtained in Example 6A) and diisopropylethylamine were heated. in dioxane to give ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4-nitrophenyl) -pyrrolidine-3-carboxylate. The nitro compound was hydrogenated to the corresponding aminophenyl compound. The aminophenyl compound is reacted with an oil aldehyde and sodium cyanoborohydride according to the method of Borch, J. Am. Chem. Soc. 93: 2897 (1971) to give the corresponding буdibutylaminophenyl compound. Hydrolysis with sodium hydroxide by the method of Example 1D gave the title compound.

Пример 169 транс, транс-1-(2-М.М-Дибутиламинопиримидин-4-ил)-2-(4-метоксифенил)-4(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 169 Trans, Trans-1- (2-N-Dibutylaminopyrimidin-4-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -4 (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

2-(Дибутиламино)-4-хлорпиримидин се получава от 2,4дихлорпиримидин съгласно методът на Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987) и реагира с етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (съединението, получено от Пример 6А) и диизопропилетиламин в диоксан с нагряване до получаване на междинен етилов естер, който се хидролизира с натриев хидроксид като се прилага методът от пример 1D до съединението в заглавието.2- (Dibutylamino) -4-chloropyrimidine is prepared from 2,4dichloropyrimidine according to the method of Gershon, J. Heterocyclic Chem. 24: 205 (1987) and reacted with ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate (the compound obtained from Example 6A) and diisopropylethylamine in heated dioxane to give an intermediate ethyl ester which is hydrolyzed with sodium hydroxide using the method of Example 1D to the title compound.

Примери 170-266Examples 170-266

Като се използват процедурите, описани в Примери 1, 4, 5, 7, 8 и 9 и Схема X , могат да се получат съединенията дадени по-долу.Using the procedures described in Examples 1, 4, 5, 7, 8 and 9 and Scheme X, the compounds given below can be obtained.

201201

Пр. No НаименованиеEtc. No. Name

170 транс, трамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (изопропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;170 trans, trams-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (isopropylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

171 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(етиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;171 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (ethylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

172 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(1 метилпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;172 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (1-methylpropylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

173 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (фениламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;173 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (phenylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

174 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пиперидинилкарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;174 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (piperidinylcarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

175 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(1(пропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;175 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (1 (propylaminocarbonyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

176 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(а(пропиламинокарбонил)бензил)-пиролидин-3-карбонова киселина;176 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (a (propylaminocarbonyl) benzyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

177 транс, тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(бис- (попропиламинокарбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина;177 trans, tert-C-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (bis- (propylaminocarbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

178 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2(пропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;178 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 (propylaminocarbonyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

179 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропиламиносулфонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;179 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (propylaminosulfonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

180 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2фенетил)-пиролидин-3-карбонова киселина;180 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-phenethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

181 транс, гра/7С-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пентаноилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;181 trans, g / N-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (pentanoylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

182 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (бензоилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;182 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (benzoylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

183 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(хексил)пиролидин-3-карбонова киселина;183 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (hexyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

184 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2хексинил)-пиролидин-3-карбонова киселина;184 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2hexynyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

202 транс, тра/л>2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(пропоксиметилкарбонил)-пиролидин-З-карбонова киселина;202 trans, tert> 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (propoxymethylcarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(фенилацетил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (phenylacetyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра/УС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(анилинилкарбонил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, tert / CC-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (anilinylcarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2ацетиламиноетил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-acetylaminoethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, траис-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2феноксиетил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tris-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-phenoxyethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2бензодиоксанилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-benzodioxanylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2тетрахидрофуранилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-tetrahydrofuranylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2(пропиламинокарбониламино)етенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 (propylaminocarbonylamino) ethenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2(пропиламинокарбониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-C-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 (propylaminocarbonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(3оксохекс-1-енил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3-oxohex-1-enyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,4-Dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-Карбокси-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2-Carboxy-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-Аминокарбонил-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2-Aminocarbonyl-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-Метансулфонамидо-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2-Methanesulfonamido-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid;

203 транс, транс-2-(2-Аминокарбонилметокси-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;203 trans, trans-2- (2-Aminocarbonylmethoxy-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-Метоксиетокси-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2-Methoxyethoxy-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-Карбоксиметокси-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (2-Carboxymethoxy-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метокси-2-тетразолилметоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxy-2-tetrazolylmethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid;

транс, транс-2-(2-Алилокси-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2-Allyloxy-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2,4-Бис(4-метоксифенил)-1-(пропиламинокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2,4-Bis (4-methoxyphenyl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2,4-Бис(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, trans-2,4-Bis (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина; транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (Ν-μθτηλ-Ν-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-(4-метоксифенил)аминокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl N- (4-methoxyphenyl) aminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-фениламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-phenylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-алиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-allylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl N- (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-изобутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-isobutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

204204

213 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-циклопентиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;213 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-cyclopentylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

214 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-(2-метоксиетил)аминокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;214 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl N- (2-methoxyethyl) aminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

215 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-бутоксиетиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;215 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-butoxyethylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

216 транс, транс-2-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1-(М-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;216 trans, trans-2- (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1- (N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

217 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-1-(М-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;217 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1- (N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

218 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-метилМ-изопропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;218 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

219 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-етиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;219 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-ethylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

220 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-(1-метилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;220 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl N- (1-methylpropyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

221 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-фениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;221 trans, 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-phenylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

222 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(1-(Мметил-М-лропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;222 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (1- (methyl-N-lropylaminocarbonyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

223 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(α-(Νметил-М-пропиламинокарбонил)бензил)-пиролидин-3-карбонова киселина;223 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (α- (Νmethyl-N-propylaminocarbonyl) benzyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

224 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;224 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (S-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

225 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Νбутиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;225 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (S-tert-butylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

226 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Ν(4-метоксифенил)аминокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;226 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-βτπ-N (4-methoxyphenyl) aminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

205 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νфениламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;205 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-βτπ-Ν-phenylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νалиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-βτπ-arylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-етил-Мизобутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-ethyl-Misobutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νциклопентиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (S-β-t-cyclopentylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νметоксиетиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-βτπ-Ν-methoxyethylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νбутоксиетиламинокарбонил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-βτπ-Ν-butoxyethylaminocarbonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(], 3-бензодиоксол-5-ил)-4-(4-метоксифенил)-1-(М-етил-Мпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (1, 3-benzodioxol-5-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1- (N-ethyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1- (N-βτπ-Ν-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Νизопропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-yl) -isopropylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

rpawc, грамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодио κοολ-5-πλ)-1-(Ν, Νдиетиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;rpawc, grams-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodio-5-πλ) -1- (N, diethylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-θτηλ-Ν(1-метилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-propyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Ν-βτπΛ-Νфениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-βτπ-Ν-phenylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(1-(М-етилМ-пропиламинокарбонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (1- (N-ethyl N-propylaminocarbonyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(α-(Ν-βτπΛМ-рропиламинокарбонил)бензил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (α- (N-β-β-N-propylaminocarbonyl) benzyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νизобутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (S-β-t-isobutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

206 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-циклохексиламинокарбонилметил)-пиролидин*3-карбонова киселина;206 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine * 3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν ,Νдипропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-dipropylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(изобутилоксиетил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (isobutyloxyethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс - 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) -1(бутилсулфонил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, trans - 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (butylsulfonyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гра«с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(изопропилсулфониламиноетил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (isopropylsulfonylaminoethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(4‘Метоксифенил) -4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(етоксиметилкарбонилметил)-пиролидин-З-карбонова киселина;trans, gran-2- (4′-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (ethoxymethylcarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2етилбутирилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-ethylbutyrylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (Ν-метил-Ν(3,4-диметоксибензил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N (3,4-dimethoxybenzyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - [ (1R) -1 -(Νметил-1М-пропиламинокарбонил)бутил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(1R) -1- (methyl-1 N -propylaminocarbonyl) butyl] -pyrrolidine-3-carbon acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (1S)-1-(Nметил-М-пропиламинокарбонил)бутил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(1S) -1- (Nmethyl-N-propylaminocarbonyl) butyl] -pyrrolidine-3-carbon acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-Ил)-1 -(3изопропоксипропил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3isopropoxypropyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(5метилхексил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (5methylhexyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(5-метил-2хексенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (5-methyl-2hexenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

транс, траА/с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(5-метил-4хексенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-N-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (5-methyl-4hexenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

207207

256 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ид)-1 -(3,5диметил-2-хексенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;256 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3,5-dimethyl-2-hexenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

257 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nметил-М-изобутириламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;257 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (Nmethyl-N-isobutyrylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

258 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-(2,2-диметилпропил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;258 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl N- (2,2-dimethylpropyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ;

259 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν-βτπΛ-Νбутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;259 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (S-β-t-butylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

260 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-метилМ-бензиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;260 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl-N-benzylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

261 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(5-инданил)-1 -(Ν-ΜβτπΛ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;261 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (5-indanyl) -1- (N-ββππ-Ν-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

262 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-1 -(Νметил-М-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;262 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1- (N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

263 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1-метилиндол-5-ил)-1-(М-метил-1\1пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;263 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1-methylindol-5-yl) -1- (N-methyl-1 H -propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

264 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4.-(2-нафтил)-1-(М-метил-Мпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;264 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (2-naphthyl) -1- (N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

265 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,2-диметокси-4-фенил)-1 -(N-метилМ-пропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;265 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,2-dimethoxy-4-phenyl) -1- (N-methyl-N-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

266 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1 -метокси-3-фенил)-1 -(Ν-μθτηλ-Νпропиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;266 trans, gran-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1-methoxy-3-phenyl) -1- (Ν-μθτηλ-пи-propylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

Примери 267-288Examples 267-288

Като се следват процедурите, описани в Пример 1 и Схема II, могат да се получат съединенията, дадени по-долу.Following the procedures described in Example 1 and Scheme II, the compounds given below can be obtained.

267 транс, транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1- (пропиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;267 trans, trans-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (propylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

208 транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(аминокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;208 trans, gran-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (aminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4флуоробензил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, trams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4fluorobenzyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2етоксиетил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, gran-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-ethoxyethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, 7ранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2пропоксиетил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, 7rans-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-propoxyethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(2метоксиетокси)етил]-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, gran-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (2methoxyethoxy) ethyl] -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(2пиридил)етил]-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, gran-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (2-pyridyl) ethyl] -piperidine-4-carboxylic acid;

7ра«с,транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(морфолин-4-илкарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;7β, trans-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (morpholin-4-ylcarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, грамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(бутиламинокарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, grams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (butylaminocarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(4метоксифениламинокарбонил)-3-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, gran-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4methoxyphenylaminocarbonyl) -3-piperidine-4-carboxylic acid;

транс, гра«с-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -ацетилпиперидин-3-карбонова киселина;trans, 3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-acetylpiperidine-3-carboxylic acid trans;

транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-фуроил)пиперидин-3-карбонова киселина;trans, trams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-furoyl) piperidine-3-carboxylic acid;

транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(фениламинокарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, trams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (phenylaminocarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, граноЗ-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(алиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, grano 3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (allylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(пбутиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, trams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (butylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

транс, гра«с-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-п-бутилМ-метиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;trans, 3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-n-butyl N-methylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid trans;

209209

283 транс, гранс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (пиролидин-1-илкарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;283 trans, gran-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

284 транс, транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (изобутиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;284 trans, trans-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (isobutylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

285 транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (циклопентиламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;285 trans, trams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (cyclopentylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

286 транс, трамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (морфолин-4-иламинокарбонилметил)-пиперидин-4-карбонова киселина;286 trans, trams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (morpholin-4-ylaminocarbonylmethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

287 транс, транс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2феноксиетил)-пиперидин-4-карбонова киселина;287 trans, trans-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-phenoxyethyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

288 транс, грамс-3-(4-Метоксифенил)-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - (метоксиетиламинокарбонил)-пиперидин-4-карбонова киселина;288 trans, grams-3- (4-Methoxyphenyl) -5- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (methoxyethylaminocarbonyl) -piperidine-4-carboxylic acid;

Пример 289 тра^с, гранс-^-(4-Метоксифенил)-^-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4дибутиламинофенил)-пиролидин-3-карбонова киселина;EXAMPLE 289 tert-N- (4-Methoxyphenyl) - N - (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4-dibutylaminophenyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

4-Нитро-флуоробензол, етилов транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-пиролидин-3-карбоксилат (Пример 6А) и диизопропилов етиламин се нагряват в диоксан до получаване на етилов транс,транс-2-(4Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(4-нитрофенил)пиролидин-3карбоксилат. Нитросъединението се хидрира до съответното аминофенилово съединение. То реагира с бутиралдехид и натриев цианоборхидрид по метода на Borch (J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971) до получаване на съответното Ν,Ν-дибутиламинофенилово съединение, което се хидролизира с натриев хидроксид, като се прилага методът от Пример 1D до получаване на съединението в заглавието.4-Nitro-fluorobenzene, ethyl trans, gran-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-pyrrolidine-3-carboxylate (Example 6A) and diisopropyl ethylamine were heated in dioxane to Preparation of ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (4-nitrophenyl) pyrrolidine-3carboxylate. The nitro compound was hydrogenated to the corresponding aminophenyl compound. It is reacted with butyraldehyde and sodium cyanoborohydride by the Borch method (J. Am. Chem. Soc., 93, 2897, 1971) to obtain the corresponding Ν, бу-dibutylaminophenyl compound, which is hydrolyzed with sodium hydroxide using the process of Example 1D to give the title compound.

Пример 290 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-дибутиламино210Example 290 Trans, Grand-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-dibutylamino210

2-(Дибутиламино) 4-хлорпиримидин се получава от 2-4дихлорпиримидин по метода на Gerson (J. Heterocyclic Chem. 24, 295, 1987). Това съединение,етилов транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (Пример 6А) и диизопропилов етиламин се нагряват в диоксан до получаване на междинен етилов естер, който се хидролизира с натриев хидроксид като се прилага методът от Пример 1D до получаване на съединението в заглавието.2- (Dibutylamino) 4-chloropyrimidine is prepared from 2-4 dichloropyrimidine by the Gerson method (J. Heterocyclic Chem. 24, 295, 1987). This compound, ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate (Example 6A) and diisopropyl ethylamine were heated in dioxane to give the ethyl ethyl ester which is hydrolyzed with sodium hydroxide using the method of Example 1D to give the title compound.

Пример 291 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)^4г(1.3гбензодиоксол-5-ил)-Ъ(М-бутил^Example 291 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4R (1,3gbenzodioxol-5-yl) -N (N-butyl)

М-фениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаN-Phenylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по общата процедура от Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (d, ЗН, J=8Hz), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.35-1.5 (m, 2H), 2.78 (m , 2H), 3.10 (t, 1H, J=9), 3.36 (d, 1H, J=15), 3.44 (dd, 1H, J=5,10), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.93 (S, 2H), 6.7-6.9 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 5H), 7.4 (m, 3H). MS (DCI/NH3): m/e 531 (M+H)+. Аналит.изчисл. за C31H34N2O6: C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. Установено: C, 70.36; H, 6.52; N, 4.99.The title compound was prepared by the general procedure of Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.87 (d, 3H, J = 8Hz), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.35-1.5 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H), 3.10 (t, 1H, J = 9), 3.36 (d, 1H, J = 15), 3.44 (dd, 1H, J = 5.10), 3.5-3.7 (m, 3H) ), 3.78 (s, 3H), 5.93 (S, 2H), 6.7-6.9 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 5H), 7.4 (m, 3H). MS (DCI / NH 3): m / e 531 (M + H) + . Analytical Calc. for C31H 34 N 2 O 6: C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. Found: C, 70.36; H, 6.52; N, 4.99.

Пример 292Example 292

Натриев транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилатTrans sodium, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, Ndi (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Пример 292АExample 292A

Етилов 3-(4-метоксифенил)-3-оксопропионатEthyl 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionate

Провеждат се синхронизирани процеси в реакторите 65-L и 35-L така, че да се използува една и съща система от кипене на обратен хладник. Поддържа се азотна атмосфера и в двата реактора. 4 кг (ЮОмола) натриев хидрид в минерално масло и 32L толуол се зареждат в реакторите при температура на околната среда. Сместа се разбърква и се оставя да се избистри. Засмукват се 20 л разтвор на толуол. Добавят се 28 л толуол,Synchronized processes are carried out in the 65-L and 35-L reactors so that the same reflux system is used. A nitrogen atmosphere is maintained in both reactors. 4 kg (100mol) of sodium hydride in mineral oil and 32L of toluene are charged to the reactors at ambient temperature. The mixture was stirred and allowed to clarify. Intake 20 l of toluene solution. Add 28 l of toluene,

211 разбърква се 5 минути, отново се оставя системата да се избистри и се засмукват 28 л толуол. Добавят се 68 л толуол и 8.4 л (69.7 мола) диетилов карбонат. Разбъркването започва след като е регистрирана и циркулацията на Syltherm (Note 4) в реакторните кожуси. Добавят се 5.0 кг (33.3 мола) 4метоксиацетофенон в 12 л толуол в продължение на повече от 20 минути. Когато добавянето приключи, температурата на кожуха на реактора се понижава до 10 °C и разбъркването продължава 16 часа. Разтвор на 6.7 л (117 мола) ледена оцетна киселина в 23 л дейонизирана вода се подават по същия начин, както описаното по-горе за разтвор на ацетофенон. Когато подаването приключи, разбъркването се спира и пластовете се разделят. Водният пласт се промива веднъж с 13 л толуол. Събраните органични фази се промиват двукратно с по 6.7 л 7% (тегл.) воден разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът от толуол се промива веднъж с 6.7 л 23% (тегл.) воден разтвор на натриев хлорид. Органичният разтвор се суши над 10 кг натриев сулфат , филтрува се и разтворителят се отстранява в ротационен изпарител до получаване на желания продукт.The mixture was stirred for 5 minutes, the system was allowed to clear again and 28 l of toluene were sucked off. 68 l of toluene and 8.4 l (69.7 mol) of diethyl carbonate are added. Stirring begins after the circulation of Syltherm (Note 4) in the reactor housings has also been recorded. Add 5.0 kg (33.3 mol) of 4 methoxyacetophenone in 12 l of toluene for more than 20 minutes. When the addition is complete, the reactor jacket temperature is lowered to 10 ° C and stirring is continued for 16 hours. A solution of 6.7 l (117 mol) glacial acetic acid in 23 l of deionized water was supplied in the same manner as described above for a solution of acetophenone. When the feed is complete, the stirring is stopped and the layers separated. The aqueous layer was washed once with 13 l of toluene. The combined organic phases were washed twice with 6.7 liters of 7% (w / v) aqueous sodium bicarbonate solution. The toluene solution was washed once with 6.7 l of a 23% (w / v) aqueous sodium chloride solution. The organic solution was dried over 10 kg of sodium sulfate, filtered and the solvent removed in a rotary evaporator to give the desired product.

Пример 292ВExample 292B

3,4-Метилендиокси-1-(нитроетенил)-бензол3,4-Methylenedioxy-1- (nitroethenyl) -benzene

В криогенен реактор 45-L с контурна анкърна бъркалка се разтварят 5.537 кг (36.9 мола) пиперонал в 9 л метанол и 2.252 кг (36.9 мола) нитрометан при температура 15-20 °C. Температурата на кожуха се установява на -5°С и разтвора в реактора се охлажда до температура +3.5 °C. 50% (Тегл.) воден разтвор от 3.10 кг (38.8 мола) натриев хидроксид с температура 20 °C се разрежда с 3.7 л вода и се налива в реактора. Температурата в реактора се поддържа между 10 и 15 °C. Когато подаването на разтвора приключи, температурата в кожуха се връща на 1 °C и разбъркването продължава 30 минути. Добавя се смес от 7 кг лед и 19 л вода до разтваряне на повечето от твърдите частици. Реакционната смес се филтрува през филтрувално платно (канвас) и след това през филтър тип 27R10SV Honycomb. филтруваният разтвор се отмерва в смес на 7.4 л концентрирана солна киселина с5.537 kg (36.9 mol) of piperronal in 9 l of methanol and 2.252 kg (36.9 mol) of nitromethane were dissolved in a cryogenic reactor 45-L with a loop anchor mixer at 15-20 ° C. The housing temperature was set to -5 ° C and the solution in the reactor cooled to +3.5 ° C. A 50% (wt.) Aqueous solution of 3.10 kg (38.8 mol) of sodium hydroxide at 20 ° C was diluted with 3.7 l of water and poured into the reactor. The temperature in the reactor is maintained between 10 and 15 ° C. When the solution is complete, the housing temperature returns to 1 ° C and stirring is continued for 30 minutes. A mixture of 7 kg of ice and 19 l of water was added to dissolve most of the solids. The reaction mixture was filtered through a filter cloth (canvas) and then through a 27R10SV Honycomb filter. the filtered solution was measured in a mixture of 7.4 l of concentrated hydrochloric acid with

212 температура 21 °C с 11.1 л дейонизирана вода. Крайната температура на реакционната смес е 26 °C. Полученият продукт се центрофугира и промива докато pH на промивната вода нарастне поне до 6 (по pH индикаторна хартия). Суровият продукт се разтваря в 92 л дихлорметан и получените два пласта се разделят. Водният пласт се промива с 8 л дихлорметан .Смесените органични фази се изсушават над 1.32 кг магнезиев сулфат и се филтруват през хартиен филтър Whatman # 1. Обемът се намалява до 20% и разтворът се охлажда до 4 °C. филтрува се през хартиен филтър Whatman # 1, след л212 temperature 21 ° C with 11.1 l deionized water. The final temperature of the reaction mixture was 26 ° C. The resulting product was centrifuged and washed until the pH of the wash water was raised to at least 6 (pH indicator paper). The crude product was dissolved in 92 l of dichloromethane and the resulting two layers separated. The aqueous layer was washed with 8 l of dichloromethane. The combined organic phases were dried over 1.32 kg of magnesium sulfate and filtered through a Whatman # 1 paper filter. The volume was reduced to 20% and the solution was cooled to 4 ° C. filtered through a Whatman # 1 paper filter, after l

което се изсушава под вакуум при температура на околната среда с въздушна струя като се получават 1.584 кг (22%) първична маса. Концентрирането с MLS до 25%, последвано от по същия начин охлаждане, филтруване и сушене осигуряват 0.262 кг (4%) вторична маса. Жълтият продукт потъмнява при стоене на светло и на въздух.which is dried under vacuum at ambient air temperature to obtain 1.584 kg (22%) of the starting material. Concentration with MLS of up to 25%, followed by cooling, filtration and drying in the same manner provided 0.262 kg (4%) of secondary mass. The yellow product darkens when exposed to light and air.

Пример 292СExample 292C

Етилов 2-(4-метоксибензоил)-3-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-4-нитробутаноатEthyl 2- (4-methoxybenzoyl) -3- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-nitrobutanoate

В реактор 45-L, с разбъркване при температура на околната среда, се зареждат 5.819 кг (30.1мола) 3,4-метилендиокси-1-(2-нитроетенил)-бензол и 24 л етилов ацетат. Добавят се 5.355 кг (24.1 мола) разтвор на етилов 3-(4метоксифенил)-3-оксопропионат в 16 л етилов ацетат. След това се добавят на четири равни порции в продължение на 2.5 часа 280 г (275 мл, 1.84 мола) 1,8-диаза-бицикло[5.4.0]ундек-7ен.. Реакционната смес се филтрува през дикалит и полученият филтрат се използва в следващия етап без понататъшно пречистване. ‘5.819 kg (30.1 mol) of 3,4-methylenedioxy-1- (2-nitroethenyl) -benzene and 24 l of ethyl acetate were charged into the 45-L reactor with stirring at ambient temperature. Add 5.355 kg (24.1 mol) of a solution of ethyl 3- (4methoxyphenyl) -3-oxopropionate in 16 l of ethyl acetate. Then 280 g (275 ml, 1.84 mol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7en are added in four equal portions over 2.5 hours. The reaction mixture is filtered through dicalite and the resulting filtrate is used in the next step without further purification. '

Пример 292DExample 292D

Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5-дихидро-ЗН-пиролПродуктът от Пример 292С (1316 мл разтвор, съдържащ 300 г етилов 2(4-метоксибензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-4-нитробутаноат в етилов ацетат, се поставя в стъклен реактор, съдържащ RaNi # 28 (300 г).Ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4,5-dihydro-3H-pyrrole The product of Example 292C (1316 ml solution containing 300 g of ethyl 2 (4-methoxybenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4-nitrobutanoate in ethyl acetate was placed in a glass reactor containing RaNi # 28 (300 g).

•ММ• MM

213213

Реакционната смес се разклаща във водородна среда при 4 атм и стайна температура в продължение на 18 часа и се филтрува през найлон с милипори 0.20 микрона на 47 мм.The reaction mixture was shaken under hydrogen at 4 atm and room temperature for 18 hours and filtered through nylon with 0.20 microns at 47 mm.

филтратът се концентрира до 1.4 кг тъмен разтвор и се пречиства чрез нормална фаза силикагел-хроматография, елюирайки с хексан:етилов ацетат 85:15. Пречистените фракции се събират и концентрират, както погоре до кристалообразуване. Разтворът се охлажда до 10 °C и се филтрува. Твърдата фаза се промива с 2 л хексан-етилов ацетат 85:15 (0°С). Твърдите частици се сушат под вакуум при 50 °C до постоянно тегло, което е 193.4 г (21% добив, точка на топене 80-81 °C) от съединението в заглавието. Понататък се получават 200 г (23% добив) от маточните разтвори.The filtrate was concentrated to 1.4 kg of dark solution and purified by normal phase silica gel chromatography eluting with hexane: ethyl acetate 85:15. The purified fractions were collected and concentrated as above until crystallized. The solution was cooled to 10 ° C and filtered. The solid was washed with 2 l of hexane-ethyl acetate 85:15 (0 ° C). The solids were dried in vacuo at 50 ° C to a constant weight of 193.4 g (21% yield, mp 80-81 ° C) of the title compound. 200 g (23% yield) of the mother liquor were further obtained.

Пример 292ЕExample 292E

Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3:Ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidin-3:

В колба тип 12-L, окомплектована с магнитна бъркалка, фуния за добавки, термометър и отвор за продухване с азот, се поставят 0.460 кг етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4,5-дихидро-ЗН пирол-3-карбоксилат (1.25 мола). Реакционното пространство се продухва с азот. Добавят се 3.7 л абсолютен етанол и 1.12 л THF. След това се добавят 31 мг бромкрезолово зелено и 94.26 г натриев цианоборхидрид (1.5 мола). По-нататък се прибавя разтвор, съдържащ 400 мл абсолютен етанол и 200 мл 12 М HCI. Реакционната смес се разбърква 30 минути след като приключи добавянето на реагентите. След усвояване на изходните материали се добавят 0.5 л 7% воден разтвор на NaHCO3. Реакционната смес се концентрира и разрежда с 5 л етилов ацетат. Органичният слой се промива двукратно с 2 л 7% воден разтвор на NaHCO3 и веднъж с 2.5 л 23% воден разтвор на NaCI, суши се над 190 г MgSO4 , филтрува се и се концентрира до получаване на 447 г от съединението в заглавието във вид на гъсто жълто масло.Place a 0.460 kg ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -4,5 in a 12-L type flask complete with magnetic stirrer, additive funnel, thermometer and nitrogen purge hole. -Dihydro-3H pyrrole-3-carboxylate (1.25 mol). The reaction space was purged with nitrogen. 3.7 l absolute ethanol and 1.12 l THF are added. Then 31 mg of bromocresol green and 94.26 g of sodium cyanoborohydride (1.5 mol) were added. A solution containing 400 ml of absolute ethanol and 200 ml of 12 M HCl was further added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes after the addition of the reagents was completed. After digestion of the starting materials, 0.5 l of a 7% aqueous solution of NaHCO 3 was added . The reaction mixture was concentrated and diluted with 5 l of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 2 l of 7% aqueous NaHCO 3 solution and once with 2.5 l of 23% aqueous NaCl solution, dried over 190 g of MgSO 4 , filtered and concentrated to give 447 g of the title compound in kind of thick yellow oil.

MlMl

214214

Пример 292FExample 292F

Резервоар тип 22-L, оборудван с бъркалка отгоре, отвор за подаване на азот и хладник, се зарежда с етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(3,4метилендиоксифенил)-пиролидин-3-карбоксилат (2.223 кг, 6.02 мола). Реакторът се продухва с азот. Добавят се 13.2 л ацетонитрил, 3.66 л диизопропилетиламин (2.71 кг, 20.9 мола) и 1.567 кг дибутиламидометилов бромид (6.26 мола). Сместа се кипи 17 часа под обратен хладник при температура 78 °C. След усвояването на изходните материали сместа се концентрира до кристалообразуване. Твърдите частици се филтруват и промиват с 4 л етилов ацетат (0 °C). Концентрирането на филтрата продължава до отстраняване на цялото количество летливи вещества. Остатъкът се разрежда с 40 л етилов ацетат и се промива с 20 л дейонизирана вода. Органичният слой се промива с 8 л 23% воден разтвор на натриев хлорид, суши се над 0.399 кг MgSO4 и се филтрува. С концентрирането, извършено както по-горе, се получават 3.112 кг (96% добив) от съединението в заглавието като тъмно масло.A type 22-L tank equipped with a top stirrer, a nitrogen inlet and a refrigerant opening was charged with ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (3,4methylenedioxyphenyl) -pyrrolidine-3-carboxylate (2.223 kg, 6.02 mol) ). The reactor was purged with nitrogen. 13.2 l of acetonitrile, 3.66 l of diisopropylethylamine (2.71 kg, 20.9 mol) and 1.567 kg of dibutylamidomethyl bromide (6.26 mol) were added. The mixture was refluxed at 78 ° C for 17 hours. After the starting materials were absorbed, the mixture was concentrated to crystallization. The solids were filtered off and washed with 4 l of ethyl acetate (0 ° C). Concentration of the filtrate continued until all volatile matter had been removed. The residue was diluted with 40 l ethyl acetate and washed with 20 l deionized water. The organic layer was washed with 8 l of a 23% aqueous sodium chloride solution, dried over 0.399 kg MgSO 4 and filtered. Concentration as above gave 3,112 kg (96% yield) of the title compound as a dark oil.

Пример 292G карбшсилагклолуяаваненаетм^^EXAMPLE 292G Carbshsilaggluoanamide

Реакторен съд тип 35-L, оборудван с бъркалка отгоре, отвор за подаване на азот и хладник, се зарежда с 3.112 кг етилов 2-(4метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)-пиролидин-3-карбоксилат (5.78 мола). Добавят се 16.4 л абсолютен етанол и реакторното пространство се обезвъздушава с азот. След това се добавят 0.115 кг натриев етоксид (1.69 мола) и сместа се нагрява 1 час под обратен хладник при температура 79 °C. Сместа се охлажда до 15 °C и се прибавят 5 л 7.6 М разтвор на NaOH (38.1 мола).Сместа се разбърква 18 часа при 15 °C. Разтворителят сеA 35-L reactor vessel equipped with a stirrer on top, a nitrogen and refrigerant inlet was charged with 3,112 kg of ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrrolidine-3-carboxylate (5.78 mol) ). 16.4 l of absolute ethanol were added and the reactor space was purged with nitrogen. Then 0.115 kg of sodium ethoxide (1.69 mol) was added and the mixture was refluxed at 79 ° C for 1 hour. The mixture was cooled to 15 ° C and 5 L of 7.6 M NaOH solution (38.1 mol) was added. The mixture was stirred for 18 hours at 15 ° C. The solvent is

ΙΜΜΜΜΙΜΜΜΜ

215 изпарява, а остатъкът се разтваря в 15.8 л дейонизирана вода и се екстрахира с 28 д етер. Етерният разтвор се промива с 9.5 л дейонизирана вода. Промивната вода се екстрахира с 3 л етер. Към водната фаза се добавят 0.340 л 12 М HCI, след което същата се екстрахира с 24 л етилов ацетат . Органичният слой се промива с 9 л 23 % разтвор на NaCI, суши се с 0.298 кг MgSO4, филтрува се и се концентрира до получаването на 2.132 кг тъмно масло. Маслената течност се диспергира с 18 л етер. Нежеланите твърди частици се филтруват и запазват за по-нататъшна употреба. Маточните разтвори се концентрират до получаване на 1.102 кг светла шуплеста маса. Последната се разтваря в 5.5 л етилов ацетат с нагряване при 65 °C. Добавят се достатъчно бавно 14 л хексан така, че да не прекъсва кипенето на разтвора под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до 10 °C и се филтрува. Кристализиралите частици се промиват с 2 л (0°С) етер и се сушат до постоянно тегло под вакуум при 50 °C, с което се получават 0.846 кг (43% добив, точка на топене 119-120 °C) суров продукт, който по-нататък се пречиства чрез хроматография с нормална фаза силикагел.215 was evaporated and the residue was dissolved in 15.8 l of deionized water and extracted with 28 ether. The ether solution was washed with 9.5 l of deionized water. The wash water was extracted with 3 l of ether. 0.340 l of 12 M HCl were added to the aqueous phase, then extracted with 24 l of ethyl acetate. The organic layer was washed with 9 l of 23% NaCl solution, dried with 0.298 kg MgSO 4 , filtered and concentrated to give 2.132 kg dark oil. The oily liquid was dispersed with 18 l ether. The unwanted solids are filtered and stored for further use. The mother liquors were concentrated to give 1.102 kg of light foam. The latter was dissolved in 5.5 l of ethyl acetate, heated at 65 ° C. Slowly add 14 liters of hexane so that it does not interrupt the reflux of the solution. The reaction mixture was cooled to 10 ° C and filtered. The crystallized particles were washed with 2 l (0 ° C) ether and dried to constant weight under vacuum at 50 ° C to give 0.846 kg (43% yield, mp 119-120 ° C) of crude product, which was further purified by normal silica gel chromatography.

Пример 292НExample 292H

Натриев транс, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиродидинтЗ-карбоксилатSodium trans, trans- 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, Ndi (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrididine 3- carboxylate

В реакционна колба тип 20-В се поставя транс,транс- 2-(4метоксифенил)-4-(3,4-метилендиоксифенил)-1-(М,1Ч-дибутиламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина (О.%27 кг, 1.819 мола). Добавят се 0.0720 кг NaOH (1.80 мола), разтворени в 4.65 л метанол. Реакционната смес се концентрира до масло. Добавя се пентан (4 л) и разтворът се концентрира отново. Добавя се още веднъж пентан (4 л) и отново се концентрира, като от този разтвор се получава светла шуплеста кора. Тази шуплеста маса се изсушава под вакуум при 50 °C до постоянно тегло - 0.937 кг (97% добив) от съединението в заглавието.Put trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1- (N, N-dibutylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid (O.% 27) in a 20-B reaction flask kg, 1.819 mol). Add 0.0720 kg NaOH (1.80 mol) dissolved in 4.65 l methanol. The reaction mixture was concentrated to an oil. Pentane (4 L) was added and the solution was concentrated again. Add again pentane (4 l) and concentrate again to give a light foamy crust. This foam was dried under vacuum at 50 ° C to constant weight - 0.937 kg (97% yield) of the title compound.

216216

Пример 293 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бевзодкЮксол-5-к1л)-1-_ [декахидроизохинолин-2-карбонилметил]-пиролидин-Зжарбонова киселинаExample 293 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxole-5-yl) -1-[[decahydroisoquinoline-2-carbonylmethyl] -pyrrolidine-zorbic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. Ή NMR (CD3OD,'300 MHz) показва наличието на смес от изомери. MS (DCI/NH3) m/z 521 (М+Н)+. Аналит. изчисл. заThe title compound was prepared using the procedures described in Example 1. Ή NMR (CD 3 OD, 300 300 MHz) indicated the presence of a mixture of isomers. MS (DCI / NH 3 ) m / z 521 (M + H) + . The analyte. calc. for

CaoHaeNAH.STFA: С, 58.54; Н, 6.62; N, 4.19. Установено: С, 58.34; Н, 5.58; N,4.00CaoHaeNAH.STFA: C, 58.54; H, 6.62; N, 4.19. Found: C, 58.34; H, 5.58; N, 4.00

Пример 294 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[3.3-_ диметилпиперидинил-карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова_киселинаExample 294 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [3.3-dimethylpiperidinylcarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва присъствието на ротамери. δ 0.84 (s, ЗН), 0.86 (s, ЗН), 1.35-1.6 (m, 4Н), 3.83 (s, ЗН), 5.96 (s, 2Н), 6.81 (d, 1Н, J=8), 6.90 (dd, 1Н, J=1.8), 7.01 (d, 2Н, J=9), 7.03 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495. Аналитично изчислено за C28H34N2O6: 1.4 TFA: C, 56.55; H, 5.45; N, 4.28. Установено: C, 56.52; H, 5.83; N, 4.26.The title compound was prepared following the procedures described in Example 1, 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) indicated the presence of rotamers. δ 0.84 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.35-1.6 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8), 6.90 (dd, 1H, J = 1.8), 7.01 (d, 2H, J = 9), 7.03 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / z 495. Anal Calcd for C 28 H 34 N 2 O 6: 1.4 TFA: C, 56.55; H, 5.45; N, 4.28. Found: C, 56.52; H, 5.83; N, 4.26.

Пример 295 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Н-пропил-Низо-бутоксикарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 295 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-lower-butoxycarbonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат методите, описани подробно в Пример 61, като се замести метиламинът от Пример 61В с пропиламин и изобутиловия хлорид в Пример 61С с изобутилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер-хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода и се лиофилизира до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0.80 (t, ЗН), J=7), 0.90 (m, ЗН), 1.43 (h, 2H, J=7Hz), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.90 (m, 2H),The title compound was prepared using the methods described in detail in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and isobutyl chloride in Example 61C with isobutyl chloroformate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether-hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water and lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz): δ 0.80 (t, 3H), J = 7), 0.90 (m, 3H), 1.43 (h, 2H, J = 7Hz), 1.7-1.9 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H), 2.90 (m, 2H),

217217

3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73.9 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8Hz), 6.82 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 527 (M+H)+.3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.73.9 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) , 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8Hz), 6.82 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 527 (M + H) + .

Аналитично изчислено за CggHgeNgOg 0.5 H2O: C, 65.03; Η, 7.34; N, 5.23. Установено: C, 65.13; Η, 6.96; N, 4.95.Calcd for CggHgeNgOg 0.5 H 2 O: C, 65.03; 7.3, 7.34; N, 5.23. Found: C, 65.13; 6, 6.96; N, 4.95.

Пример 296 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1_-[ 1.2,3.4тетрахидроизохинолин-2-карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 296 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [1,2,3,4 tetrahydroisoquinoline-2-carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва присъствието на ротамери. δ 2.97 (m, 2Н), 4.68 (s, ЗН), 5.97 (s, 2Н), 6.83 (d, 1Н, J=8), 6.9-7.0 (m, ЗН), 7.03 (d, 1Н, J=2), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 515.The title compound was prepared following the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) indicated the presence of rotamers. δ 2.97 (m, 2H), 4.68 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J = 2), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / z 515.

Пример 297 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-Νдиметиламинокарбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 297 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-dimethylaminocarbonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат методите, описани подробно в Пример 61, като се замести метиламинът от Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид от Пример 61С с диметилкарбамилов хлорид. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18). елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0.70 (t, ЗН, J=7), 1.28 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.1-3.45 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 6.87 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 498 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H35N3O6 1.25 TFA: C, 55.35; H, 5.71; N, 6.56. Установено: C, 55.41; H, 5.71; N, 6.41.The title compound was prepared using the methods described in detail in Example 61, replacing the methylamine of Example 61B with propylamine and the isobutyryl chloride of Example 61C with dimethylcarbamyl chloride. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac µC18). eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz): δ 0.70 (t, 3H, J = 7), 1.28 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.1-3.45 (m, 4H) ), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8Hz), 6.87 ( m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8 Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 498 (M + H) + . For C 27 H 35 N 3 O 6 1.25 TFA: C, 55.35; H, 5.71; N, 6.56. Found: C, 55.41; H, 5.71; N, 6.41.

218218

Пример 298 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Н-ПРОЛИЛгНСъединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като жълто твърдо вещество; т. на топене 85-87°С. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 0.77 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.38 (секстет, J=7.5Hz, 2Н), 2.202.29 (m, 1Н), 2.57-2.66 (m, 1Н), 2.82-3.15(m, 4Н), 3.22(t, J=7.5Hz, 2H), 3.38 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.59 (d, J=9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 6.98 (d, J=1Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 2H), 7.82 (d, J=9Hz, 2H), 8.23 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 612 (M+H)+.EXAMPLE 298 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-PROLYLH) The title compound was obtained by the procedures described in Example 66 as a yellow solid. mp 85-87 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 ΜΗζ): δ 0.77 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.38 (sextet, J = 7.5Hz, 2H), 2.202. 29 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.82-3.15 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H ), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd , J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9Hz, 2H) MS (DCI / NH 3 ) m / e 612 (M + H) + .

Пример 299 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-6θΗ3οηποκοθΑ-5-ΗΛ)-1-(2-(Ν-προπΗΔ-Νп-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбоновакиселина Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като бяло твърдо вещество; т. на топене 59-61 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.90 (t, J=6Hz, ЗН), 1.26-1.32 (m, 4), 1.43 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.703.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.63 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 7.00 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H)+.Example 299 Trans, Trans- 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1.3-6θΗ3οηποκοθΑ-5-ΗΛ) -1- (2- (N-pyrrol-pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid the title was obtained by the procedures described in Example 66 as a white solid; mp 59-61 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6Hz, 3H), 1.26-1.32 (m, 4), 1.43 (sextet, J = 7.5Hz , 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.703.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 6.83 (dd, J = 1Hz, J = 7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 2H), 7.00 (d, J = 1Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 561 (M + H) + .

Пример 300 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(NСъединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като бяло твърдо вещество; т. на топене 122-124 °C. 1Н NMRExample 300 Trans, Trans- 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N) The title compound was obtained by the procedures described in Example 66 as a white solid substance; mp 122-124 ° C. 1 H NMR

219 (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.75 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.26-1.45 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.52 (t, J=10Hz, 1H), 3.81 (d, J=9Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (t, J=9Hz, 1H), 4.63 (d, J=10Hz, 1H), 5.97 (s, 2H),219 (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.75 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.26-1.45 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.23 (bs, 2H), 3.35-3.45 ( m, 2H), 3.52 (t, J = 10Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (t, J = 9Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10Hz, 1H), 5.97 (s, 2H),

6.82 (d, J=9Hz, 1H), 6.93 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 3H), 7.46 (d, J=9Hz, 2H), 7.56 (d, J=9Hz, 2H), 7.89 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 651 (M+H)+.6.82 (d, J = 9Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9Hz, 2H), 7.56 (d. J = 9Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 651 (M + H) + .

Пример 301Example 301

пропил-Н-(2-1У1етил-2-пропиленсулфонил)амино)етилкпиролидин-3-карбонова киселинаpropyl-N- (2-1Ylethyl-2-propylsulfonyl) amino) ethylpyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, като бяло твърдо вещество; т. на топене 69-71 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.79 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.93 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.85-3.28 (m, 7H), 3.40 (d, J=9Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74 (d, J=7Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 545 (M+H)+.The title compound was prepared by the procedures described in Example 66 as a white solid; mp 69-71 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.93 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H) , 2.68-2.77 (m, 1H), 2.85-3.28 (m, 7H), 3.40 (d, J = 9Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 3.66 (d, J = 9Hz, 1H). 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 3H), 7.01 ( s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 545 (M + H) + .

Пример 302 д2анс,тра^с-2<4-Метоксифенил)-4_-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2етилпиперидинил-карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 302 dans, tert-2-4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2-ethylpiperidinyl-carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва смес от изомери. δ 0.75 (t, ЗН, J=7), 1.4-1.7 (m, 8Н), 3.84 (s, ЗН), 5.96 (s, 2Н), 6.83 (d, 1Н, J=8), 6.91 (d, 1H, J=8), 7.0-7.1 (m, ЗН), 7.52 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 495. Аналитично изчислено за C28H34N2O6 1.6 TFA: C, 55.35; H, 5.30; N, 4.14. Установено: c, 55.26; H, 5.37; N, 4.01.The title compound was prepared following the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) showed a mixture of isomers. δ 0.75 (t, 3H, J = 7), 1.4-1.7 (m, 8H), 3.84 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8), 6.91 (d. 1H, J = 8), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / e 495. Calcd for C 28 H 34 N 2 O 6 1.6 TFA: C, 55.35; H, 5.30; N, 4.14. Found: c, 55.26; H, 5.37; N, 4.01.

Пример 303 шиExample 303 shi

220 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-А11^бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Ьк пропил_-М-(2-ме2ИЛЛропансуАфонил)амино)етил)-лиролидил-Згкарбонова киселина220 trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -N @ 11 -benzodioxol-5-yl) -1- (2- (bc propyl-N- (2-methylpropanesafonyl) amino) ethyl) -pyrrolidyl-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 72-73 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.04 (d, J=6Hz, 6H), 1.44 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.233.45 (m, 1H), 3.43 (d, J=11Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, J=9Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (d, J=1Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H) . MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.The title compound was prepared by the procedures described in Example 66 as a white solid; mp 72-73 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6Hz, 6H), 1.44 (q, J = 7.5Hz, 2H), 2.15-2.33 ( m, 2H), 2.84-3.08 (m, 3H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.233.45 (m, 1H), 3.43 (d, J = 11Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H) ), 3.66 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1Hz, J = 9Hz). 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 547 (M + H) + .

Пример 304 транслтранс-2-(4-Ме10ксифелил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Н2 пропил-М-хептансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 304 trans l trans-2- (4-Me10ksifelil) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (H2 propyl-N-heptansulfonilamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез процедурите, описани в Пример 66, във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 58-59 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.88 (d, J=7Hz, ЗН), 1.23-1.36 (m, 8H), 1.94 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.71 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.09 (m, 7H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.523.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1Hz, J=7Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.01 (d, J=1Hz, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H) . MS (DCI/NH3) m/e 589 (M + H)+.The title compound was prepared by the procedures described in Example 66 as a white solid; mp 58-59 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 8H), 1.94 (q, J = 7.5Hz) , 2H), 1.71 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.70-3.09 (m, 7H), 3.13-3.32 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3,523.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7Hz, 1H) ), 6.83 (dd, J = 1Hz, J = 7Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 589 (M + H) + .

Пример 305Example 305

1ра^.трансг2-(4-Мет-Оксифенид)-4.-(1,3^бенз.о.диоксол-5-ил)-1-[2-(^1е1ИЛ.-11:Trans 2- (4-Methoxyphenid) -4 .- (1,3-benzooxol-5-yl) -1- [2 - (4-methyl-11-yl)

Съединението в заглавието се получава чрез методите, описани в Пример 61, замествайки метиламина в Пример 61В с етиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С с етилов хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна HPLC (Vydac цС18), елюирайки с 10-70%The title compound was prepared by the methods described in Example 61, replacing the methylamine in Example 61B with ethylamine and isobutyryl chloride in Example 61C with ethyl chloroformate. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac µC18) eluting with 10-70%

221 градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаните фракции се лиофилизират до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.90 (t, ЗН, J=7), 1.22 (m, ЗН), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J=7Hz), 3.5 (br s, 1H), 5.97 (dd, 2H, J=1.7Hz), 6.72 (d, 1H, J=8Hz,), 6.84 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+H)+. Аналит. изчисл. за C26H32N2O7 1.2 TFA: C, 54.90; H, 5.39; N, 4.51. Установено: C, 55.01; H, 5.36; N, 4.56.221 gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fractions were lyophilized to afford the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.90 (t, 3H, J = 7), 1.22 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) , 3.82 (m, 4H), 4.10 (q, 2H, J = 7Hz), 3.5 (br s, 1H), 5.97 (dd, 2H, J = 1.7Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8Hz,) , 6.84 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 485 (M + H) + . The analyte. calc. for C 26 H 32 N 2 O 7 1.2 TFA: C, 54.90; H, 5.39; N, 4.51. Found: C, 55.01; H, 5.36; N, 4.56.

Пример 306 пропил-М-хексансулфониламино)етил)-пиролидин-3карбоновакиселинаExample 306 Propyl-N-hexanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 58-59 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.89 (d, J=7Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.53 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1.72 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-3.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.43 (d, J=9Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.65 (d, J=10Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H)+.Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; mp 58-59 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.53 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.72-3.08 (m, 7H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.43 (d, J = 9Hz) , 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.5Hz, 1H). 6.82 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 575 (M + H) + .

Пример 307Example 307

Като се прилагат процедурите, описани в Примери 1 и 49, се получава съединението в заглавието, замествайки с етилов 4-етилбензоилацетат (полу-чен чрез метода на Krapcho et al., Org. Sin. 47 , 20 (1967) като се започне с 4‘-етилацетофенон) в процедура 49В. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.31 (2Н, d, J=8Hz), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, d, J=3Hz), 6.86 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.73 (1H, d, J=9Hz), 5.94 (1H, d, J=4Hz), 5.92 (1H, d,J=4Hz), 3.77 (1H, d, J=9Hz), 3.60 (1H, m), 3.53-3.23 (5H, m), 3.13-2.90Following the procedures described in Examples 1 and 49, the title compound was obtained, replaced by ethyl 4-ethylbenzoyl acetate (obtained by the method of Krapcho et al., Org. Sin. 47, 20 (1967) 4'-ethylacetophenone) in procedure 49B. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 7.31 (2H, d, J = 8Hz), 7.16 (2H, d, J = 8Hz), 7.03 (1H, d, J = 3Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8 and 3Hz), 6.73 (1H, d, J = 9Hz), 5.94 (1H, d, J = 4Hz), 5.92 (1H, d, J = 4Hz), 3.77 (1H, d, J = 9Hz) , 3.60 (1H, m), 3.53-3.23 (5H, m), 3.13-2.90

222 (4Н, m), 2.73 (1Н, d, J=14Hz), 2.62 (2H, q, J=9Hz), 1.45 (2H, m), 1.40-1.10 (6H, m), 1.02 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz), 0.78 (3H, t, J=7Hz). m/e (DCI,NH3) 509 (MH)+. Аналитично изчислено за СзоН40М205 : С, 70.84; Н, 7.93; N, 5.51. Установено: С, 70.80; Н, 7.85; N, 5.25.222 (4H, m), 2.73 (1H, d, J = 14Hz), 2.62 (2H, q, J = 9Hz), 1.45 (2H, m), 1.40-1.10 (6H, m), 1.02 (2H, m ), 0.87 (3H, t, J = 7Hz), 0.78 (3H, t, J = 7Hz). m / e (DCI, NH 3 ) 509 (MH) + . For C 30 H 40 M 2 O 5 : C, 70.84; H, 7.93; N, 5.51. Found: C, 70.80; H, 7.85; N, 5.25.

Пример 308 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М(2-хлоретокси)карбониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова1шселинаExample 308 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N (2-chloroethoxy) carbonylamino) ethyl] -pyrrolidine -3-Carbon-1 Shale

Съединението в заглавието се получава по методите, представени в Пример 61, замествайки метиламина в Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С с хлорформиат. Суровият продукт се пречиства чрез диспергиране с диетилов етер/хексан в съотношение 1:1. Полученото твърдо вещество се разтваря в CH3CN и вода, след което се лиофилизира до получаване на продукта във вид на бяло твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J=7), 1.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H33N2O7CI: C, 60.84; H, 6.24; N, 5.26. Устано вено: C, 60.48; H, 6.04; N, 5.10.The title compound was prepared by the methods presented in Example 61, replacing methylamine in Example 61B with propylamine and isobutyryl chloride in Example 61C with chloroformate. The crude product was purified by dispersion with diethyl ether / hexane in a 1: 1 ratio. The resulting solid was dissolved in CH 3 CN and water, then lyophilized to give the product as a white solid. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.80 (t, 3H, J = 7), 1.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5. 98 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 533 (M + H) + . For C 27 H 33 N 2 O 7 CI: C, 60.84; H, 6.24; N, 5.26. Found: C, 60.48; H, 6.04; N, 5.10.

Пример 309 транс, транс- 2-(4-Метоксиетил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ Ν,Ν-ηπ(ηбутил)аминокарбонилметил] -пиролидин-3-карбонова киселинаExample 309 Trans, Trans-2- (4-Methoxyethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [Ν, Ν-ηπ (η-butyl) aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, замествайки етиловия 4-метоксибензоилацетат в Пример 1А с етилов 5-метокси-З-оксопентаноат, се получава съединението в заглавието във вид на жълто шуплесто вещество. 1Н NiyiR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J=7Hz) и 0.95 (t, J=7Hz, 6H общо), 1.28-1.41 (brm, 4H), 1.45-1.63 (br m, 4H), 2.00-2.20 (br m, 2H), 3.06 (br t, J=9Hz, 1H), 3.30 (s) и 3.20-3.68 (br m, 11H общо), 3.724.10 (brm, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J==1.5, 8.5Hz, ilfiUinwiHftilliW)Following the procedures described in Example 1, replacing the ethyl 4-methoxybenzoyl acetate in Example 1A with ethyl 5-methoxy-3-oxopentanoate, the title compound was obtained as a yellow foam. 1 H NiyiR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7Hz) and 0.95 (t, J = 7Hz, 6H overall), 1.28-1.41 (brm, 4H), 1.45-1.63 (br m, 4H) , 2.00-2.20 (br m, 2H), 3.06 (br t, J = 9Hz, 1H), 3.30 (s) and 3.20-3.68 (br m, 11H total), 3.724.10 (brm, 4H), 5.92 ( s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.82 (dd, J == 1.5, 8.5Hz, ilfiUinwiHftilliW)

223223

1Н), 6.91 (d, J=1.5Hz, 1H). MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Аналитично изчислено за C25H38N2O5 H2O: C, 62.48; Η, 8.39; Ν, 5.83. Установено: С, 62.13; Η, 8.15; Ν, 5.69.1H), 6.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (FAB) m / e 463 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 25 H 38 N 2 O 5 H 2 O: C, 62.48; Η, 8.39; Ν, 5.83. Found: C, 62.13; 8, 8.15; Ν, 5.69.

Пример 310 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν-6ΤΗΛ-!\Ι-ηпентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 310 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (S-6-yl-pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 57-58 °C. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89 (t, J=7Hz, ЗН), 1.06 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.72 (квинтет, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.71-2.96 (m, 5H), 3.08-3.30 (m, 4H), 3.95 (d, J=9Hz, 1H, 3.53-3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J=9Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.73 (d, J=9Hz, 1H),Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 57-58 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 4H), 1.72 (quintet, J = 7.5Hz) , 2H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.71-2.96 (m, 5H), 3.08-3.30 (m, 4H), 3.95 (d, J = 9Hz, 1H, 3.53-3.60 (m, 1H). 3.67 (d, J = 9Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9Hz, 1H),

6.82 (d, J=9Hz, 1H), 6.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 547 (M+H)+.6.82 (d, J = 9Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 547 (M + H) + .

Пример 311 транс, транс-2-(4-Метоксифетил)-4-(1.3-бензодио_ксол-5_-ил)-НЬ1.НдиииклохексиламинокарбонилметиА]-пиролидин-3-карбоновакиселинаEXAMPLE 311 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -NH1. Indium-cyclohexylaminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.0-2.0 (m, 20H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8), 6.86 (dd, 1H, J=2.8), 6.95 (d, 2H, J=9), 7.04 (d, 1H, J=2), 7.38 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H42N2O6 0.5 H2O: C, 69.33; Η, 7.58; Ν, 4.90. Установено: С, 69.42; Η, 7.29; Ν, 4.78.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 1.0-2.0 (m, 20H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8), 6.86 (dd, 1H, J = 2.8), 6.95 (d, 2H, J = 9), 7.04 (d, 1H, J = 2), 7.38 (d, 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / z 563 (M + H) + . Calcd for C33H 42 N 2 O 6 0.5 H 2 O: C, 69.33; Η, 7.58; Ν, 4.90. Found: C, 69.42; 7.2, 7.29; 4., 4.78.

Пример 312Example 312

Съединението в заглавието се получава по методите, представени в Пример 61, замествайки метиламина в Пример 61В с пропиламин иThe title compound was prepared by the methods presented in Example 61, replacing the methylamine in Example 61B with propylamine and

224 изобутириловия хлорид в Пример 61С с ди-три-бутилдикарбонат. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) предполага присъствие на ротамери δ 0.81 (t, ЗН, J=7), 1.2-1.5 (m, 11Н), 3.78 (s, ЗН), 5.92 (dd, 2H, J=1.2), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2,8), 6.92 (d, 2H, J=9), 6.99 (brs, 1H), 7.35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 527 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgO/ C, 66.14; H, 7.27; N, 5.32. Установено: C, 66.05; H, 7.36; N, 5.15.224 isobutyryl chloride in Example 61C with di-tri-butyldicarbonate. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) suggested the presence of rotamers δ 0.81 (t, 3H, J = 7), 1.2-1.5 (m, 11H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (dd, 2H, J = 1.2), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2.8), 6.92 (d, 2H, J = 9), 6.99 (brs, 1H), 7.35 (d. 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / z 527 (M + H) + . Calcd for C 22 H 27 N 2 O 3 / C, 66.14; H, 7.27; N, 5.32. Found: C, 66.05; H, 7.36; N, 5.15.

Пример 313 транс, транс- 2-(4-МетсксигЗ-фдусрсФевил)-4-(1.3-бензсдиоксол-5-ил)-1-[ Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1 и 43 и използвайки 4-метокси-З-флуороацетофенон на мястото на 4-метоксиацетофенон, се получава съединението в заглавието; точка на топене 142-143 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.03-1.50 (m, 8H), 2.82 (d, J=13Hz, 1H0, 2.90-3.13 (ιη, 4H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.39 (d, J=13Hz, 4Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J=10Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.91 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.99 (d, J=2Hz, 1H), 7.06 (m, 2H). Аналитично изчислено за C29H37N2O6F: C, 65.89; H, 7.06; N, 5.30. Установено: C, 65.82; H, 7.13; N, 5.29.Example 313 Trans, Trans-2- (4-Methylsulfonyl-phenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [N, N or (n-butyl) aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid applying the procedures described in Examples 1 and 43 and using 4-methoxy-3-fluoroacetophenone in place of 4-methoxyacetophenone to give the title compound; melting point 142-143 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.03-1.50 (m, 8H), 2.82 (d, J = 13Hz, 1H0. 2.90-3.13 (ιη, 4H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.39 (d, J = 13Hz, 4Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H), 5.91 (dd, J = 2Hz, 4Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2Hz, 1H) ), 7.06 (m, 2H) Calcd for C 29 H 37 N 2 O 6 F: C, 65.89; H, 7.06; N, 5.30. Found: C, 65.82; H, 7.13; N, 5.29.

Пример 314 транс, транс- 2-(Пропил)-4-(1,3-бензодисксол:5-ил)-1 -(2-(Ν-προηπΛ_пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 314 Trans, Trans-2- (Propyl) -4- (1,3-benzodisxol: 5-yl) -1- (2- (S-pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 314АExample 314A

Пентансулфонилов хлорид (687 мг, 4.03 ммола) се разтваря в 5 мл СН2С12 и се прибавя към охладен с лед разтвор на п-пропиламин (0.40 мл,Pentansulfonyl chloride (687 mg, 4.03 mmol) was dissolved in 5 ml of CH 2 Cl 2 and added to an ice-cooled solution of n-propylamine (0.40 ml,

4.82 ммола) и етилдиизопропиламин (0.85 мл, 4.88 ммола) в 5 мл CH2CI2 в азотна атмосфера. Реакционната смес се разбърква 30 минути при 0 °C и още 4 часа при 25 °C. Разтворът се фракционира между 20 мл 1 М воден4.82 mmol) and ethyldiisopropylamine (0.85 mL, 4.88 mmol) in 5 mL CH 2 Cl 2 under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C and another 4 hours at 25 ° C. The solution was fractionated between 20 ml of 1 M aqueous

225 разтвор на NaHSO4 и 25 мл СН2С12. Органичната фаза се промива последователно с 25 мл Н20 и 25 мл солен разтвор, след което се суши (Na2SO4), филтрува и концентрира под вакуум до получаване на 739 мг (3.83 ммола, 95%) от съединението в заглавието като бял твърд продукт. TLC (25% EtOAc-хексан) Rf 0. 23: 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0. 92 (t, J=7Hz, ЗН), 0. 97 (t, J=7Hz, 3H), 1. 28-1. 50 (br m, 4H), 1. 52-1. 68 (m, 2H), 1. 75- 1. 90 (br m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3. 08 (q, J=6Hz, 2H), 4.10-4. 23 (br m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 211 (M+NH4)+ 225 NaHSO 4 solution and 25 ml CH 2 Cl 2 . The organic phase was washed successively with 25 ml of H 2 O and 25 ml of brine, then dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give 739 mg (3.83 mmol, 95%) of the title compound as white solid product. TLC (25% EtOAc-hexane) Rf 0. 23: 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0. 92 (t, J = 7Hz, 3H), 0. 97 (t, J = 7Hz, 3H). 1. 28-1. 50 (br m, 4H), 1. 52-1. 68 (m, 2H), 1. 75- 1. 90 (br m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3. 08 (q, J = 6Hz, 2H), 4.10-4. 23 (br m, 1H); MS (DCI / NH 3 ) m / e 211 (M + NH 4 ) +

Пример 314B пропилпиролидивгЗ-карбоксйлатExample 314B Propyl pyrrolidine N-carboxylate

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата от Пример 61А, замествайки пиролидиновата смес със съединението от Пример 94В.The title compound was prepared according to the procedure of Example 61A, replacing the pyrrolidine mixture with the compound of Example 94B.

Пример 314С пропилпентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбоксилатExample 314C Propylpentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Разтвор на съединението от Пример 314А (6.6 мг, 34 мкмола) в 0.1 мл DMF се обработва с натриев хидрид ( 2 мг, 60% маслена дисперсия, 1.2 мг NaH, 50 мкмола). Получената смес се разбърква 15 минути при стайна температура, след което към нея се добавя разтвор на съединението от Пример 189В (9.0 мг, 22 мкмола) в 0.1 мл DMF, последвано от 0.5 мг тетра-пбутиламониев йодид. Реакционната смес се изолира в аргонна среда и се разбърква при 60 °C през нощта. Същата се концентрира под висок вакуум, като остатъкът се фракционира между 2 мл наситен воден разтвор на NaHCO3, 1 мл вода и 5 мл EtOAc. Органичната фаза се промива с 1мл солен разтвор, суши се като се прекарва през блок от Na2SO4 и филтратът се концентрира под вакуум до масло. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна TLC (силикагел, 8 х 20 см, 0.25 мм дебелина, елюирайки с 20%A solution of the compound of Example 314A (6.6 mg, 34 μmol) in 0.1 ml DMF was treated with sodium hydride (2 mg, 60% oil dispersion, 1.2 mg NaH, 50 μmol). The resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and then a solution of the compound of Example 189B (9.0 mg, 22 μmol) in 0.1 ml DMF was added thereto, followed by 0.5 mg tetra-butylammonium iodide. The reaction mixture was isolated in argon medium and stirred at 60 ° C overnight. It was concentrated under high vacuum, the residue being fractionated between 2 ml of saturated aqueous NaHCO 3 solution, 1 ml of water and 5 ml of EtOAc. The organic phase was washed with 1 ml of brine, dried by passing through a block of Na 2 SO 4 and the filtrate was concentrated in vacuo to an oil. The crude product was purified by preparative TLC (silica gel, 8 x 20 cm, 0.25 mm thick, eluting with 20%

226226

EtOAc-хексан, с което се получават 8.4 мг (73%) от съединението в заглавието във вид на восък.EtOAc-hexane to give 8.4 mg (73%) of the title compound as a wax.

Пример 314D транс, транс-А-^ ,3-Бензодиокссл-5-ид)-2-(пропил)-1-(2-(Мпропилпентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 314D Trans, Trans-N-, 3-Benzodioxyl-5-yl) -2- (propyl) -1- (2- (M-propylpentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата в Пример 71С. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.88-1.00 (m, 9H), 1. 20-1. 55 (br m, 6H), 1. 55-1. 68 (m, 3H), 1. 70-1.85 (br m, 2H), 1. 90-2.16 (br m, 2H), 2.84-3.26 (br m, 6H), 3. 26-3. 90 (br m, 6H), 5. 95 (s, 2H), 6. 76 (d, J=8Hz, 1H), 6. 79 (m, 1H), 6. 93 (br s, 1H); HRMS (FAB) изчислено за C25H41N2O6S (M+H)+ 497. 2685, установено 497. 2679.The title compound was prepared according to the procedure in Example 71C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.88-1.00 (m, 9H), 1. 20-1. 55 (br m, 6H), 1. 55-1. 68 (m, 3H), 1. 70-1.85 (br m, 2H), 1. 90-2.16 (br m, 2H), 2.84-3.26 (br m, 6H), 3. 26-3. 90 (br m, 6H), 5. 95 (s, 2H), 6. 76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6. 79 (m, 1H), 6. 93 (br s, 1H); HRMS (FAB) calcd for C 25 H 41 N 2 O 6 S (M + H) + 497. 2685, found 497. 2679.

Пример 315 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Н-пропил-Ь1диметилсулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 315 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-propyl-L-dimethylsulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, във вид на бяло твърдо вещество; т. на топене 59-61 °C. Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7.5Hz, ЗН), 1. 45 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2. 31 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2. 70-2.79 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 4H), 3.09-3.32 (m, 2H), 3.40 (d, J=9Hz, 1H), 3.55 (t, J=9Hz, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.83 (d, J=9Hz, 1H), 6.88 (d, J=9Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.34 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 534 (M+H)+.The title compound was prepared using the procedures described in Example 66 as a white solid; mp 59-61 ° C. Ή NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7.5Hz, 2H), 2.22-2. 31 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2. 70-2.79 (m, 1H), 2.85-3.04 (m, 4H), 3.09-3.32 (m, 2H), 3.40 (d, J = 9Hz) , 1H), 3.55 (t, J = 9Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 534 (M + H) + .

Пример 316 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Н-пропил-№ [ 4-метоксифенил] сулфониламино) пропил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 316 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N- [4-methoxyphenyl] sulfonylamino) propyl] -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Пример 316АExample 316A

227227

Смес от транс-транс и цис-транс етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиок-сол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат в съотношение 2:1 (4.00 г, получени съгласно Пример 1С), 32 мл дибромпропан и 200 мг натриев йодид се нагрява при 100 °C в продължение на 1.25 часа. Излишният дибромпропан се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в толуол. След разклащане с калиев бикарбонат, разтворът се суши (Na2SO4) и концентрира. Полученият остатък се хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан.ЕЮАс в съотношение 5:1, като се добиват 5.22 г (98%) от съединението в заглавието.Mixture of trans-trans and cis-trans ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate in a ratio of 2: 1 (4.00 g, obtained according to Example 1C ), 32 ml of dibromopropane and 200 mg of sodium iodide were heated at 100 ° C for 1.25 hours. Excess dibromopropane was removed in vacuo and the residue was dissolved in toluene. After shaking with potassium bicarbonate, the solution was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with hexane. EtOAc at a ratio of 5: 1, yielding 5.22 g (98%) of the title compound.

Пример 316ВExample 316B

Етилов транс-транс и иис-транс 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3_-бензодиоксол-5Съединението, описано в Пример 316А (5.22 г) се нагрява 2 часа при 80°С с 35 мл етанол, 2.5 г пропиламин и 35 мг натриев йодид. Разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в толуол, разклаща се с разтвор на калиев бикарбонат и се суши (Na2SO4). Разтворът се концентрира под вакуум до получаване на 4.96 г от съединението в заглавието във вид на оранжево масло. Този продукт се използва в следващия етап без пречистване.Ethyl trans-trans and isis-trans 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3_-benzodioxole-5) The compound described in Example 316A (5.22 g) was heated at 80 ° C for 2 hours with 35 ml of ethanol, 2.5 g. propylamine and 35 mg of sodium iodide The solvents were removed in vacuo The residue was dissolved in toluene, shaken with potassium bicarbonate solution and dried (Na 2 SO 4 ) The solution was concentrated in vacuo to give 4.96 g of the title compound This product is used in the next step without purification.

Пример 316СExample 316C

карбонова киселинаcarboxylic acid

Като се прилага методът, описан в Пример 66, съединението, получено в Пример 316В се подлага на въздействие с 4-метоксибензолсулфонилов хлорид в ацетонитрил, съдържащ диизопропилетиламин. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел (30% EtOAc в хексан) и се хидролизира по метода от Пример 1D до съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.83 (t, J=7Hz, ЗН), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 2.00228Applying the method described in Example 66, the compound obtained in Example 316B was exposed to 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in acetonitrile containing diisopropylethylamine. The resulting product was chromatographed on silica gel (30% EtOAc in hexane) and hydrolyzed by the method of Example 1D to the title compound. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.83 (t, J = 7Hz, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 2.00228

00-2. 11 (m, 1Н), 2. 40-2. 51 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 4H), 3.193.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d,00-2. 11 (m, 1H), 2. 40-2. 51 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, 4H), 3.193.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). 3.86 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d,

J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 3H), 6.93 (d, J=8Hz, 2H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (d, J=8Hz, 2H). Аналитично изчислено за C32H38N2O8S : C,J = 8Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8Hz, 2H), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H). Calcd for C 32 H 3 8 N 2 O 8 S: C,

62.93; H, 6.27; N. 4.59. Установено: C, 62.97; H, 6. 39; N,4. 45.62.93; H, 6.27; N. 4.59. Found: C, 62.97; H, 6. 39; N, 4. 45.

Пример 317 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-Г 2-(Ν-προόηλ-_Νпропилсулфониламино) пропил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 317 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-D 2- (N-propylsulfonylamino) propyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилага методът, описан в Пример 66, пропиламиновото съединение, получено в Пример 316В се подлага на въздействие с пропансулфонилов хлорид в ацетонитрил, съдържащ диизопропилетиламин. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел (30% EtOAc в хексан) и се хидролизира по метода от Пример 1D до съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0. 85 (t, J=7Hz, ЗН), 1. 02 (t, J=7Hz, 3H), 1. 47-1. 60 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 1H), 2.72-3.11 (m, 5H), 3.25-3.41 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H). Аналитично изчислено за C32H38N2O8S : C, 61. 52; H, 7. 01; N, 5. 12. Установено: C, 61. 32; H, 7. 01; N, 5. 01.Using the method described in Example 66, the propylamine compound obtained in Example 316B is exposed to propanesulfonyl chloride in acetonitrile containing diisopropylethylamine. The resulting product was chromatographed on silica gel (30% EtOAc in hexane) and hydrolyzed by the method of Example 1D to the title compound. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0. 85 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 02 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 47-1. 60 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.42-2.57 (m, 1H), 2.72-3.11 (m, 5H), 3.25-3.41 (m, 2H) ), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.02 (d, J) = 2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9Hz, 2H). Calcd for C 32 H 38 N 2 O 8 S: C, 61. 52; H, 01/01; N, 5. 12. Found: C, 61. 32; H, 01/01; N, 01/01.

Пример 318Example 318

7ра/ус<7'ра//Сг.2г(3-Флуоро-4-метркс.ифенилИ-(Ъ.З-бензодиоксоА-5-ил)-1.-(2г(Нпропил-Мглентансулфониламино)етил)-пиролидин-Згкарбоновакиселина7r / us < 7'ra // Cr2r (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) - (N- (3-benzodioxo-5-yl) -1 .- (2r (N-propyl-Nglentansulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine- Carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 313 и Пример 66, се получава съединението в заглавието като бяло твърдо вещество; точка на топене 66-68 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.81 (t, J=7. 5Hz, 3H), 0.89 (t,Following the procedures described in Example 313 and Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 66-68 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.81 (t, J = 7. 5 Hz, 3H), 0.89 (t,

J=7Hz, 3H), 1. 26-1. 35 (m, 4H), 1. 45 (секстет, J=7.5Hz, 2H), 1. 68-1. 76 (m,J = 7Hz, 3H), 1. 26-1. 35 (m, 4H), 1.45 (sextet, J = 7.5Hz, 2H), 1. 68-1. 76 (m,

2H), 2. 25-2. 33 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 2H),2H), 2. 25-2. 33 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 2H),

3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.66 (d, J=10Hz, 1H), 3.88 (s,3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.66 (d, J = 10Hz, 1H), 3.88 (s,

3H),3H),

229229

5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 7.12 (d, J=8Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1Hz, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 579 (M + H) + .

Пример 319 транс, транс- 2-(4-Пиридинил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[К,Мли(П: бутил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 319 Trans, Trans-2- (4-Pyridinyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [N, Mli (N: butyl) aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат методите, описани в Примери 1 и 43, използувайки метилов 3-оксо-3-(4-пиридил)пропаноат (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) вместо етилов (4метоксибензоил)ацетат; точка на топене 131-132 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.90 (dd, J=7Hz, 9Hz, 1H), 2.97 (d, J=13Hz, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.39 (d,J=13Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.10 (d, J=9Hz, 1H), 5.92 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 7.02 (d, J=2Hz, 1H), 7.45 (d, J=8Hz, 2H), 8.50 (d, J=8Hz, 2H). Аналитично изчислено за C27H35N3O5: C, 67.34; H, 7.33; N, 8.73. Установено: C, 67.39; H, 7.45; N, 8.61.The title compound was prepared using the methods described in Examples 1 and 43 using methyl 3-oxo-3- (4-pyridyl) propanoate (J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11705) instead of ethyl (4methoxybenzoyl) acetate; melting point 131-132 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.05-1.50 (m, 8H), 2.90 (dd, J = 7Hz. 9Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13Hz, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H) ), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2Hz, 4Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8Hz, 2H). For C 27 H 35 N 3 O 5 : C, 67.34; H, 7.33; N, 8.73. Found: C, 67.39; H, 7.45; N, 8.61.

Пример 320 транс,транс- 2- (4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксоА-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προππΛ-ΝСъединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 61, замествайки водния разтвор на метиламин в Пример 61В с пропиламин и изобутириловия хлорид в Пример 61С с диетил-карбамилов хлорид. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0. 74 (1, ЗН, J=7), 1.09 (t, 6H, J=7), 1.33 (m, 2H), 3.17 (q, 4H, J=7), 3 78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H),EXAMPLE 320 Trans, Trans- 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxo-5-yl) -1- [2- (Ν-προππΛ-Ν) The title compound was prepared using the procedures described in Example 61, replacing the aqueous solution of methylamine in Example 61B with propylamine and isobutyryl chloride in Example 61C with diethylcarbamyl chloride. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0. 74 (1, 3H, J = 7) , 1.09 (t, 6H, J = 7), 1.33 (m, 2H), 3.17 (q, 4H, J = 7), 3 78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H).

5.93 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J=8), 7.06 (dd, 1H, J=2, 8), 6.94 (d, 2H, J=9), 7.04 (d, 1H, J=2), 7.40 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 526. Аналитично изчислено за C29H39N3O6 0.1 TFA: C, 65.31; H, 7. 34; N, 7. 82. Установено: C, 65.33; H, 7. 43; N,8.14.5.93 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8), 7.06 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.94 (d, 2H, J = 9), 7.04 (d, 1H, J = 2), 7.40 (d, 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / z 526. Anal Calcd for C 29 H 39 N 3 O 6 0.1 TFA: C, 65.31; H, 7. 34; N, 7. 82. Found: C, 65.33; H, 7. 43; N, 8.14.

230230

Пример 321 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-илИ -[3.5диметилпиперидинилкарбонилметил]-пиролидин-3-карбоновакиселинаEXAMPLE 321 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl- [3.5-dimethylpiperidinylcarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) показва смес от изомери. δ 0.88 (d, ЗН, J=7), 0.93 (d, ЗН, J=7), 3.82 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8), 6.89 (dd, 1H, J=1, 8), 7.00 d, 2H, J=9), 7.03 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 495.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) showed a mixture of isomers. δ 0.88 (d, 3H, J = 7), 0.93 (d, 3H, J = 7), 3.82 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8), 6.89 ( dd, 1H, J = 1, 8), 7.00 d, 2H, J = 9), 7.03 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / z 495.

Пример 322 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[Н.М:ДИ(£бутил)аминокарбонилметил]-пиролидин-3-каобонова киселинаExample 322 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [NM: DI (t-butyl) aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carobic acid

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NI\/IR (CD3OD, 300 MHz) предполага смес от изомери δ 0.83 (t, 6Н, J=8), 1.27 (d, 6Н, J=7), 1.6 (m, 2H), 3.79 (s, ЗН),The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NI 1 / IR (CD 3 OD, 300 MHz) suggested a mixture of isomers δ 0.83 (t, 6H, J = 8), 1.27 (d, 6H, J = 7), 1.6 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),

5.93 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8), 6.86 (d, 1H, J=8), 6.94 (d, 2H, J=9), 7.03 (d, 1H, J=2), 7. 35 (d, 2H, J=9). MS (DCI/NH3) m/z 511.5.93 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8), 6.86 (d, 1H, J = 8), 6.94 (d, 2H, J = 9), 7.03 (d, 1H, J = 2) , 7. 35 (d, 2H, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / z 511.

Пример 323 транс, транс-21(4-Мето ксифенил)-4-(1,3-_бензодио ксол-5гИл)-1-[R-(21У1етилфенил)-М-бутиламинокарбонил1У1етил]-пиролидин-3: карбонова киселинаExample 323 Trans, Trans-21 (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxole-5gyl) -1- [R- (2H-ethylphenyl) -N-butylaminocarbonyl] ethyl] -pyrrolidine-3: carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. MS (DCI/МНз) m/z 545. Аналитично изчислено за C32H36N2O6 0. 9 Н20: С, 68.53; Н, 6.79; N, 4.99. Установено: С, 68.56; Н, 6.62; N,4.71.The title compound was prepared by the procedures described in Example 1. MS (DCI / NH) m / z 545. Anal Calcd for C 32 H 36 N 2 O 6 0. 9 H 2 0: C, 68.53; H, 6.79; N, 4.99. Found: C, 68.56; H, 6.62; N, 4.71.

Пример 324 транс, гранс-2-(4-иМетоксифе±1ил)_-4-(1,3-бе_нзодиоксол-5-ил)_-1-[Н-(3-метилфенил)-Н-бутиламинокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 324 Trans, Grand-2- (4-Methoxyphen-1-yl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [N- (3-methylphenyl) -N-butylaminocarbonylmethyl] -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

231231

Съединението в заглавието се получава, като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, ЗН,The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, 3H,

J=7), 1.2-1.5 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.14 (t, 1H, J=10), 3.3 (m, 1H),J = 7), 1.2-1.5 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.14 (t, 1H, J = 10), 3.3 (m, 1H).

3.44 (dd, 1H, J=5, 10), 3. 53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J=7), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 1H),3.44 (dd, 1H, J = 5, 10), 3. 53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 7), 3.79 (s, 3H), 3.82 (m, 1H).

5.93 (s, 2H), 6. 74 (d, 1H, J=8), 6. 8-6.9 (m, 5H), 7. 06 (d, 1H, J=2), 7.09 (d, 2H,5.93 (s, 2H), 6. 74 (d, 1H, J = 8), 6. 8-6.9 (m, 5H), 7. 06 (d, 1H, J = 2), 7.09 (d, 2H.

J=9), 7.18 (d, 1H, J=7), 7.27 (t, 1H, J=7). MS (DCI/NH3) m/z 545. Аналитично изчислено за C32H36N2O6 0. 8 Н2О: С, 68.75; Н, 6.78; N, 5.01. Установено: С, 68.70; Н, 6.67; N, 4.85.J = 9), 7.18 (d, 1H, J = 7), 7.27 (t, 1H, J = 7). MS (DCI / NH 3 ) m / z 545. Calcd for C 32 H 36 N 2 O 6 0. 8 H 2 O: C, 68.75; H, 6.78; N, 5.01. Found: C, 68.70; H, 6.67; N, 4.85.

Пример325 траА/с.траА/с^-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-:2-(бензиАОКСИметил)-1-(М^-ди(п-_ бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакисеАинаExample 335 traA / c.traA / c - (1,3-Benzodioxol-5-yl) -: 2- (benzyloxymethyl) -1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbonic acid

Пример 325А ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилатExample 325A di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Следват се процедурите от Пример 1A-1D, замествайки 4-метоксибензоилацетат в Пример 1А с 4-бензилокси-З-оксобутират, до получаване на съединението в заглавието като безцветно масло. TLC (30% ЕЮАс-хексан) Rf 0.18; 1Н NMR (CDCLg 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, J=7Hz, 6Н), 1.17 (t, J=7Hz, ЗН), 1.20- 1.34 (br m, 4H), 1.40-1.56 (br m, 3H), 2.85 (t, J=8Hz, 1H), 2.98-3.30 (m,The procedures of Example 1A-1D were followed by replacing 4-methoxybenzoyl acetate in Example 1A with 4-benzyloxy-3-oxobutyrate to give the title compound as a colorless oil. TLC (30% EtOAc-hexane) Rf 0.18; 1 H NMR (CDCl 3 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, J = 7Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7Hz, 3H), 1.20- 1.34 (br m, 4H), 1.40-1.56 (br m, 3H) , 2.85 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.98-3.30 (m,

5H), 3.39 - 3.60 (m, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.92 (d, J=14Hz, 1H), 4.10 (два припокрити q, J=6.5Hz, 2H), 4. 53 (s, 2H), 5. 91 (m, 2H), 6. 69 (d, J=9Hz, 1H), 6. 77 (dd, J=1. 5, 9Hz, 1H), 6. 91 (d, J=1. 5Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/e 553 (M+H)+.5H), 3.39 - 3.60 (m, 3H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14Hz, 1H), 4.10 (two overlapped q, J = 6.5Hz, 2H), 4. 53 ( s, 2H), 5. 91 (m, 2H), 6. 69 (d, J = 9Hz, 1H), 6. 77 (dd, J = 1. 5, 9Hz, 1H), 6. 91 (d. J = 1.5 Hz, 1H); MS (DCI / NH 3 ) m / e 553 (M + H) + .

Пример325В бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample B25 Butyl) Aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата вThe title compound is prepared according to procedure c

Пример 71С като безцветно стъкловидно вещество. TLC (5% МеОН-СН2С12) Rf 0.13; Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.86 (t, J=7Hz) и 0.90 (t, J=7Hz, 6HExample 71C as a colorless glassy substance. TLC (5% MeOH-CH 2 Cl 2 ) Rf 0.13; Ή NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.86 (t, J = 7Hz) and 0.90 (t, J = 7Hz, 6H)

232 общо), 1.15-1.52 (br m, 8H), 2.96-3.35 (br m, 5H), 3.50-3. 75 (br m, 2H), 3.80 (dd, J=3, 13Hz, 1H), 3.88-4.40 (br m, 6H), 4.45 (AB, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1,8Hz,1H), 6.93 (d, J=1Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H); MS (DCI/NHg) m/e 524 (M+H)+.232 overall), 1.15-1.52 (br m, 8H), 2.96-3.35 (br m, 5H), 3.50-3. 75 (br m, 2H), 3.80 (dd, J = 3, 13Hz, 1H), 3.88-4.40 (br m, 6H), 4.45 (AB, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.8Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H); MS (DCI / NHg) m / e 524 (M + H) + .

Пример326 транс, транс-4-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(хидроксиксиметил)-1-(М.Nrfln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 326 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (hydroxymethyl) -1- (N-methyl (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример326АExample 326A

Етилов транс, тран&4г(1,3.-Бе.н.зодисксол-5-ил)г2-(хидрскси^. ,μρτηλ)-_ΗΝ,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилатEthyl trans, trans & 4d (1,3.-Bisodisxol-5-yl) 2 - (hydroxypropyl) -_), iodide (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Продуктът, получен в Пример 325А (128 мг, 0.232 ммола) и 25 мг 20% Pd(OH)2 върху въглен в 7 мл EtOH се разбърква под 1 атмосфера водород в продължение на 48 часа. Сместа се филтрува през целитов филтър и катализаторът се промива с 2 х 10 мл EtOH, а събраните филтрат и промивен разтвор се концентрират при понижено налягане до получаване на суров продукт. Пречистването на този продукт става чрез пламъчна хроматография (40%ЕЮАс-хексан) и води до съединението в заглавието.The product obtained in Example 325A (128 mg, 0.232 mmol) and 25 mg of 20% Pd (OH) 2 on charcoal in 7 ml of EtOH was stirred under 1 atmosphere of hydrogen for 48 hours. The mixture was filtered through a celite filter and the catalyst was washed with 2 x 10 ml EtOH, and the combined filtrate and washing solution were concentrated under reduced pressure to give a crude product. Purification of this product was carried out by flash chromatography (40% EtOAc-hexane) to give the title compound.

Пример326В транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(хидроксиксиметил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакиселинаExample 326B Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (hydroxymethyl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурата от Пример 71С.The title compound was prepared according to the procedure of Example 71C.

Пример327 транс, транс-А-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-метилпропиленамид-3-ил)-1 -(Ν,ΝПример 327АExample 327 trans, trans-A - (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (N-methylpropyleneamide-3-yl) -1 - (Ν, Ν Example 327A

233233

Етилов транс, транс-4-Q .3-бензодиоксол-5-к1л)-2-_Сформил)-1 -(Ν.Ν-ππ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилатEthyl trans, trans-4-Q. 3-benzodioxole-5-yl) -2-_Sformyl) -1- (N-N-ππ (η-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението в заглавието се получава чрез селективно окисление (например като се използва Swern окисление с DMSO, оксалилхлорид, етилдиизопропиламин или като се използва Dess-Martin перйодинан) на съединението от Пример 326А.The title compound was prepared by selective oxidation (for example using Swern oxidation with DMSO, oxalyl chloride, ethyldiisopropylamine or using Dess-Martin periodinin) of the compound of Example 326A.

Пример 327ВExample 327B

Етилов транс, транс-4-tf ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(О-три-бутилпропиленоат)1-(М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 327А с три-бутилов трифенилфосфоранилидинацетат в разтвор на CH2Ci2.Ethyl trans, trans-4-tf, 3-benzodioxol-5-yl) -2- (O-tri-butylpropylene) 1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate The compound in the title was obtained by condensation of the compound of Example 327A with tri-butyl triphenylphosphoroanilidine acetate in CH 2 Cl 2 solution .

Пример 327СExample 327C

Етилов^/2а^дрансл4-(1,3-бензодидксолг5-ил)-2-(акрилова киселина-3-ил)-1 Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 327В с три-флуороцетна киселина в разтвор на СН2С12(1:1).Ethyl N - (2a) trans 4- (1,3-benzodidxol5-yl) -2- (acrylic acid-3-yl) -1 The title compound was obtained by reaction of the compound of Example 327B with trifluoroacetic acid in CH solution. 2 C1 2 (1: 1).

Пример 327DExample 327D

Етилов транс, транс-4-(] ,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(М-метилпропиленамид-3ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 327С с метиламинхидрохлорид в присъствието на карбодиимид (например М-етил-М-(3-диметиламино)пропилкарбодиимид, DCC).Ethyl trans, trans-4- (], 3-benzodioxol-5-yl) -2- (N-methylpropyleneamide-3yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate The title compound was prepared by condensation of the compound of Example 327C with methylamine hydrochloride in the presence of carbodiimide (e.g. N-ethyl-N- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide, DCC).

Пример 327Е тда^с.гра/ус-4-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-метилпропиленамид-3-ил)-1-(М,М234EXAMPLE 327E Ng / d-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (N-methylpropyleneamide-3-yl) -1- (M, M234)

Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 327D с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.The title compound was prepared by reaction of the compound of Example 327D with lithium hydroxide according to the procedure of Example 71C.

Пример 328 транс, транс-4-С\ .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(1 -хидрокси-2-пропилен-3-ил)-1г (М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова_кисеАИнаExample 328 Trans, Trans-4-C3-3-Benzodioxol-5-yl) -2- (1-hydroxy-2-propylene-3-yl) -1g (N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbonic acid

Пример 328АExample 328A

Етилов транс, транс4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2Д1 -хидрокси-2-пропиден-3= ил)-1-(№Ц-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилат Съединението в заглавието се получава чрез реакцията на съединението от Пример 327С с боранометилов сулфиден комплекс.Ethyl trans, trans 4- (N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2D1-hydroxy-2-propiden-3 = yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate The title compound was prepared by the reaction of the compound of Example 327C with a boronomethyl sulfide complex.

Пример 328В транс, транс-Д-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(1 -хидрокси-2-пропилен-3-илЬ1 (М.М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 328А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.Example 328B Trans, Trans-D - {1, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (1-hydroxy-2-propylene-3-yl) (N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-Carboxylic acid The title compound was obtained by condensation of the compound of Example 328A with lithium hydroxide according to the procedure of Example 71C.

Пример 329 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-бензиламинометил)-1-(М,М-ди(пПример 329А транс, транс4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-бензиламинометил)-1-(М,М-ди(пСъединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 327А с бензиламин в присъствието на натриев цианоборхидрид в етанол.Example 329 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (N-benzylaminomethyl) -1- (N, N-di (n Example 329A trans, trans 4- (1,3-Benzodioxole- 5-yl) -2- (N-benzylaminomethyl) -1- (N, N-di (n The title compound was obtained by condensation of the compound of Example 327A with benzylamine in the presence of sodium cyanoborohydride in ethanol.

235235

Пример 329В транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-бензиламинометил)-1 -(Ν ,Ν-αη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакиселинаExample 329B Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (N-benzylaminomethyl) -1- (N, N-αη ((butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез кондензация на съединението от Пример 329А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.The title compound was obtained by condensation of the compound of Example 329A with lithium hydroxide according to the procedure of Example 71C.

Пример 330 транс, транс-4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-ацетил-М-бензиламинометил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 330 Trans, Trans-4 - (N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (N-acetyl-N-benzylaminomethyl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Пример ЗЗОАAn example of a PSA

Етилов транс, трансА-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(1\1-ацетил-1\1-бензиламинометил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилатEthyl trans, transA - (N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (1'-acetyl-1'-benzylaminomethyl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3-carboxylate

Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 329А с оцетен анхидрид в присъствието на пиридин или триетиламин.The title compound was prepared by reaction of the compound of Example 329A with acetic anhydride in the presence of pyridine or triethylamine.

Пример ЗЗОВ транс, транс-А-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(М-ацетил-М-бензиламинометил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 3B Trans, Trans-A - {1,2-Benzodioxol-5-yl) -2- (N-acetyl-N-benzylaminomethyl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример ЗЗОА с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.The title compound was prepared by reaction of the compound of Example 30A with lithium hydroxide according to the procedure of Example 71C.

Пример 331 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(етинил)-1 -(Ν,Ν-αη(πбутил)аминокарбониАметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 331 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (ethynyl) -1- (N, N-αη (бу -butyl) aminocarbonylAmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 331АExample 331A

Етилов гоаА/с.7раА/с^-(1.3-бензодиоксоА-5-ил)-2-(етинил)-1-(М.М-ди(пбутил)амишкарбониА1^^Ethyl goaA / c.7raA / c N - (1,3-benzodioxo-5-yl) -2- (ethynyl) -1- (N, N-di (pbutyl) amiscarbonylAl ^^

236236

Съединението в заглавието се получава като се приложи процедурата на Corey и Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72) и с употребата на съединението от Пример 327А.The title compound was prepared using the procedure of Corey and Fuchs (Tetrahedron Lett. 1972, 3769-72) and using the compound of Example 327A.

Пример 331В транс. транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(етинил)-1-(М.М-ди(п_бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 331B trans. trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (ethynyl) -1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 331А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.The title compound was prepared by reaction of the compound of Example 331A with lithium hydroxide according to the procedure of Example 71C.

Пример 332 транс, транс-4-0,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(пентинил)-1 -(Ν,Ν-ηπ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 332 Trans, Trans-4-0,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (pentynyl) -1- (N, N-ηπ (η-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 332АExample 332A

Етилов транс, транс-А-(\.3-бензодиоксол-5-ил)-2-(пентинил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилатEthyl trans, trans-A - (N, 3-benzodioxol-5-yl) -2- (pentynyl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението в заглавието се получава чрез каталитично(паладий) свързване със съединението от Пример 206А и пропилйодид, като се прилага процедурата на Taylor et al., (J. Org. Chem. 1989,54 (15), 3618-24).The title compound was prepared by catalytic (palladium) coupling with the compound of Example 206A and propyl iodide, following the procedure of Taylor et al., (J. Org. Chem. 1989,54 (15), 3618-24).

Пример 332B тра//с>тра//с4-(1,3-Бензодиоксол-5=ил)г2=(1лентинил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова_киселинаExample 332B tra // with> tra // C4- (1,3-benzodioxol-5 = yl) r2 = (1lentinil) -1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-karbonova_kiselina

Съединението в заглавието се получава чрез реакция на съединението от Пример 332А с литиев хидроксид съгласно процедурата от Пример 71С.The title compound was prepared by reaction of the compound of Example 332A with lithium hydroxide according to the procedure of Example 71C.

Пример 333 транс, тра//с-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(2,6диоксопиперидинил)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина itiilWiitWliExample 333 Trans, tert-C-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (2,6-dioxopiperidinyl) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid itiilWiitWli

237237

Съединението от Пример 61А се въвежда в разтвор на натриева сол на глутаримид в диметилформамид. Сместа се разбърква 24 часа, добавя се вода, след което се екстрахира с етер. Полученият глутаримид се хидролизира до съединението в заглавието по метода в Пример 1D.The compound of Example 61A was introduced into a solution of the sodium salt of glutarimide in dimethylformamide. The mixture was stirred for 24 hours, water was added and then extracted with ether. The glutarimide obtained was hydrolyzed to the title compound by the method of Example 1D.

Пример 334 транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-14KNдифениламинокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.83 (dd, 1, J=8.1, 9. 7), 2.99 (d, 1, J=15. 4), 3.19 (t, 1, J=9. 5), 3. 49 (d, 1, J=15. 3), 3.51 (dd, 1, J=4. 6, 9. 5), 3. 57 (m, 1), 3.79 (s, 3), 3.85 (d, 1, J=9. 5), 5.90 (s, 2), 6. 71 (d, 1, J = 8.0), 6.84 (m, 3), 7.04 (d, 1, J=1.6), 7.14-7.16 (m, 6), 7.19-7.34 (m, 6); MS (DCI/NH3) m/z 551; Аналитично изчислено за СззНз0М2О6 0.65 Н2О 0.35 С2Н5ОСОСН3: С, 69.77, Н, 5.77, N, 4.76. Установено: С, 69. 75, Н, 5. 55, N, 4. 64.Example 334 Trans, Grand-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -14KN-diphenylaminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 2.83 (dd, 1, J = 8.1, 9. 7), 2.99 (d, 1, J = 15. 4), 3.19 (t, 1, J = 9. 5), 3. 49 (d, 1, J = 15. 3), 3.51 (dd, 1, J = 4. 6, 9. 5), 3. 57 (m, 1), 3.79 (s, 3) , 3.85 (d, 1, J = 9.5), 5.90 (s, 2), 6. 71 (d, 1, J = 8.0), 6.84 (m, 3), 7.04 (d, 1, J = 1.6) ), 7.14-7.16 (m, 6), 7.19-7.34 (m, 6); MS (DCI / NH 3 ) m / z 551; Calcd for C 30 H 3 O M 2 O 6 0.65 H 2 O 0.35 C 2 H 5 OOCCH 3 : C, 69.77, H, 5.77, N, 4.76. Found: C, 69. 75, H, 5. 55, N, 4. 64.

Пример 335 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[-М,Мдиизопропиламинокарбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 335 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [- N, Mdiisopropylaminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.95 (d, 3, J = 6. 5), 1. 24 (d, 3, J = 6. 4), 1.30 (d, 6, J = 6. 8), 2.85 (d, 1, J = 12. 5), 3.04 (dd, 1, J=8.1, 9.8), 3.14 (t, 1, J = 9. 7), 3. 32-3. 55 (rn, 3), 3. 63 (m, 1), 5. 92 (s, 2), 6. 75 (d, 1, J= 8.1), 6. 85 (dd, 1,‘J=1. 7, 8.1), 6.93 (m, 2), 7. 02 (d, 1, J =1. 7), 7. 35 (m, 2). MS (DCI/NH3) m/z 483. Аналитично изчислено за C27H34N2O6 0.65 EtOAc: C, 65.86; H, 7.32; N, 5.19. Установено: C, 5. 74; H, 7. 26; N, 5. 52.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.95 (d, 3, J = 6.5), 1. 24 (d, 3, J = 6. 4), 1.30 (d, 6, J = 6. 8), 2.85 (d, 1, J = 12. 5), 3.04 (dd, 1, J = 8.1, 9.8), 3.14 (t, 1. J = 9. 7), 3. 32-3. 55 (rn, 3), 3. 63 (m, 1), 5. 92 (s, 2), 6. 75 (d, 1, J = 8.1), 6. 85 (dd, 1, 'J = 1 . 7, 8.1), 6.93 (m, 2), 7. 02 (d, 1, J = 1. 7), 7. 35 (m, 2). MS (DCI / NH 3 ) m / z 483. Calcd for C 27 H 34 N 2 O 6 0.65 EtOAc: C, 65.86; H, 7.32; N, 5.19. Found: C, 5. 74; H, 7. 26; N, 5. 52.

Пример 336 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-N238Example 336 trans. trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-N238

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 313 и Пример 66, под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7.5Hz, ЗН), 0.92 (t, J=7. 5Hz, 3H), 1. 34-1. 52 (m, 4H), 1. 72 (квинтет, J=The title compound was prepared using the procedures described in Example 313 and Example 66 as a white solid; melting point 65-66 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7. 5 Hz, 3H), 1. 34-1. 52 (m, 4H), 1. 72 (quintet, J =

7. 5Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2. 72-2.94 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.19-3.46 (m, 2H), 3.44 (d, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J=9Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=9Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.18 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+.7. 5Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2. 72-2.94 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.19-3.46 (m, 2H), 3.44 (d, J = 9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.67 (d, J = 9Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9Hz, 1H), 7.18 (d, J = 12Hz, 1H) ). MS (DCI / NH 3 ) m / e 565 (M + H) + .

Пример 337Example 337

Като се прилагат методите, описани в по-горните примери, могат да . бъдат получени съединенията, представени в Таблица 1.By applying the methods described in the above examples, they can. the compounds shown in Table 1 are obtained.

Таблица 1Table 1

1.1.

2.2.

3.3.

239239

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

II

240240

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

R R RR R R

Ύ1 0 о Ύ1 0 o Ί Ί -*1 - o o - * 1 - o o 22. 22. 23. 23. 24. 24. *Ύ1 0 о * Ύ1 0 o O 0 O 0 F’c^z'^?;Nvz^· o o F ' c ^ z ' ^ ?; Nvz ^ · oo 25. 25. 26. 26. 27. 27. ~Ί ~ Ί 0 0 0 0 рН2С^х-\£.,М^х*£ o o p H 2 C ^ x- \ £., M ^ x * £ oo 28. 28. 29. 29. 30. 30. ''ί^χΜ1 F2 ο θ'' ί ^ χΜ 1 F 2 ο θ 'Ί FHjC» c*^4g* N>^4. f2 o?’’o'Ί FHjC »c * ^ 4g * N> ^ 4. f 2 o ? '' o 31. 31. 32. 32. 33. 33. F2HC. F2 C>OF 2 HC. F 2 C> O F2 o. 0F 2 o. 0 F2 0 oF 2 0 o 34. 34. 35. 35. 36. 36. 0 ο 0 ο yJH· yJH · 0 o 0 o 37. 37. 38. 38. 39. 39.

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

R R R R R R Ο 0 Ο 0 0 0 0 0 40. 40. 41. 41. 42. 42. О**О Oh ** Oh ο* ο ο * ο ηα<Ί 0* ‘ ο ηα <Ί 0 * 'ο 43. 43. 44. 44. 45. 45. ООу~£ о Ooo ~ £ Fr. 0¼ 0¼ (Υ (Υ 46. 46. 47. 47. 48. 48. 5V 49. 5V 49. 9ν 50. 9ν 50. ΛΧρί 51. ΛΧρί 51. -£v* 0 52. - £ v * 0 52. Pr 53. Ex 53. Q αν Q αν crv worm ψ ψ 54. Д* 54. E * 55. 55. 56. 56. 57. 57 г Χ_°γΛ^. 0 r Χ_ ° γΛ ^. 0 —ТД 0- T D 0 ΟχζΟγΟ^ ο ΟχζΟγΟ ^ ο пя Fri. 59. 59. 60. 60.

242242

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R R R R R П о P. Fr. Сг°т^ Cr ° m ^ Ο°ϊ^ Ο ° ϊ ^ 61. 61. 62. 62. 63. 63. СГГ^1 SGG ^ 1 OyCyi 0 OyCyi 0 64. 64. •65. • 65. 66. 66. ΟγΟ^ о ΟγΟ ^ Fr. (^γΟγΟζ (^ γΟγΟζ 67. 67. 68. 68. 69. 69. 70. 70. 71. 71. 72. 72. о>с, 0 o> s, 0 <ХА 0 <HA 0 Λ°?^· Λ °? ^ · 73. 73. 74. 74. 75. 75. 0 76. 0 76. А ·—Nv* 0 77.A · - N v * 0 77. A ν* ο 78. A ν * ο 78.

24з24h

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

RR

RR

Н’С°П 4ΑγΝ^£ H ' C ° P 4ΑγΝ ^ £ 79. 79. 80. 80. 81. 81. р \ζθ·γ^^Ζ^Ι. 0 p \ ζθ · γ ^^ Ζ ^ Ι. 0 0 0 0|ζ^°γΝ^^ Ο 0 | ζ ^ ° γΝ ^^ Ο 82. 82. 83. 83. 84. 84. А A А A λ с<^°ун^У* 0*7λ c <^ ° y n ^ B * 0 * 7 85. 85. 86. 86. 87. 87 А A А —γ-τ A —γ-τ A crzx-'°^*N^-z^·A cr zx - '° ^ * N ^ - z ^ · 88. V 88. V 89. γ 89. γ 90. γ 90. γ г А Mr A г о Mr Fr. r o r o и 91. and 91. 92. Υ 92. Υ 93. 93. р' О p ' Oh ^оуСт1 0^ O uSt1 0 0 0

96.96.

2U2U

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R RR R R

0 0 0 0 97. 97. 98. 98. 99. 99. r 'γζ^°γί4<£r 'γ ζ ^ ° γ ί4 <£ Г Mr Π ο Π ο 100. 100. 101. 101. 102. 102. Ω π Ω π •^Υ^ι η • ^ Υ ^ ι η o 103. o 103. 104. 104. 105. 105. 'Ί 0 'Ί 0 QY^ QY ^ Η αγ^ Η αγ ^ 106. 106. 107. 107. 108. 108. СН3 αγ^CH 3 αγ ^ сн3 ΟΥ^dream 3 ΟΥ ^ ' 7 ο' 7 ο 109. 109. 110. 110. 111. 111. {4γΥ ο {4γΥ ο 112. 112. 113. 113. 114. 114.

<?нз<? n s

117.117.

245245

TAEJMIiU 1 продължениеTAEJMIiU 1 continued

R R R R R R CrV CrV 118. 118. 119. 119. 120. 120. Sr Sr 11 121. 121. 122. 122. 123. 123. a© a © QrY* p QrY * p ,5V* , 5V * 124. 124. 125. 125. 126. 126.

ο©ο ©

127.127.

129..129 ..

QVQV

ОСН3 OSN 3

131.131.

132.132.

130.130.

133.133.

134.134.

135.135.

246246

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

151.151.

152.152.

153.153.

247247

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

R R R R R R oV oV 9 G'Y' 9 G'Y ' 0 0 154. 154. 155. 155. 156. 156. rr° ο rr ° ο o o 0 0 157. 157. 158. 158. 159. 159. 160. 160. err* 161. err * 161. σΥ* 162. σΥ * 162. άν άν 00 err*. err *. 163. 163. 164. 164. 165. 165.

•^1 > F F o 0 • ^ 1> F F o 0 O’ O O 'O 166. 166. 167. 167. 168. 168.

248248

ТАБЛИЦА 1 жродьлженм·TABLE 1

RR

178.178.

RR

RR

180.180.

181.181.

HjCcT^HjCcT ^

183.183

н3со<^ бn 3 co <^ b

185.185.

НзСО^)NZSO ^)

187.187.

188.188.

189.189.

//

249249

ТАБЛИЦА 1 продмжакж· н,ссГ^TABLE 1 prodjakj · n, ssG ^

YXY*YXY *

190.190.

Н3СС<АH 3 CC <A

FjC^OsLz^s-H^z-y o’oFjC ^ OsLz ^ s-H ^ z-y o'o

191.191.

F. F Из00'*'4!F. F From 00 '*' 4 !

F3C~a^SfNxXV o oF 3 C ~ a ^ Sf NxX V oo

192.192.

o oo o

A_A_

F r 0 OF r 0 O

AA

194.194

Λ o4%Λ about 4 %

195.195.

0' O0 'O

197.197

aa

0”O0 ”O.

199.199.

o oo o

202.202.

AA

YXY*YXY *

200.200.

198.198.

A F sGsw* O^/x g,A F sGsw * O ^ / x g,

0”O0 ”O.

201,201,

205.205.

206.206.

207.207.

250250

ТАБЛИЦА 1 προдълж·ни·TABLE 1 lengthwise ·

220.220.

251251

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R RR R R

С.'г 223. S.'g 223 fF, Ψ °VY* 224. f F, Ψ ° VY * 224. ?F, Υ Υ>Υ* 225. ? F, Υ Υ> Υ * 225. «.V «.V V V W W ΌΎ ΌΎ ϊ;*· ·; * · 226. 226 227. 227 228. 228 ДЛ DL ψ ψ ψ ψ ХгЛ HCl XrV XrV XrYx XrY x 229. 229 230. 230. 231. 231 V V V V X X ΌΥ1 ΌΥ 1 χτΎ* χτΎ * Ж J. 232. 232. 233. 233 234. 234 ψ ψ ψ ψ ХгТ' HgT ' XrYx XrY x XrYx XrY x

235.235.

236.236

237.237

252252

ТАБЛИЦА 1 жрвдължани·TABLE 1 harvested ·

R R RR R R

V W 238. In W 238 дуг* 239. arcs * 239 Ж W 240. J. W 240. Ψ W 241. Ψ W 241. V ЖУ V ZHU XrV 0 л о XrV 0 l about 242. Ж ДУТ 242. J. TUBE 243. ж дут 243. same blow 244. 244. 245. 245. 246. 246. ДУТ TUBE , Ψ дЖ , Ж j ! Ψ дут ! Ψ blowing 247. 247. 248. 248. 249. 249. ж ДУТ“ w DUT " V “СгУ“ V CgU ж ЖУ w ZHU 250. 250. 251. 251. 252. 252.

253253

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R R R R R тУГ sadness ψ “αν ψ “Αν ψ “αν ψ “Αν 253. 253. 254. 254. 255. 255. V “αν 256. V “Αν 256. ι V WV* 4^Ν . 0 257. ι V WV * 4 ^ Ν. 0 257. Γυ 4ϊν OCft Γυ 4ϊν OCft ©rV © rV , ψ ©rV , ψ © rV Vv Vv 259. 259. 260. 260. 261. 261. Гг Mr ι V γνν* fA^N 0ι V γνν * f A ^ N 0 Λ- VrV* ρΛί»Ν 0 Λ- VrV * ρΛί »Ν 0 262. 262. 263. 263. 264. 264. рД^Н 0 265. pd ^ H 0 265. ! ψ ^ίΥ- 266. ! ψ ^ ίΥ- 266. I ψ ίαν 267. I ψ ίαν 267.

254254

ТАБЛИЦА 1TABLE 1

Л . ···**L. ··· **

продължение continued R R R R R R Жг Zhg OH \ XrYx OH \ XrY x p=, Y Syv p =, Y Syv 268. 268. 269. 269. 270. 270. \ XrYx \ XrY x W' W ' 271. 271 272. 272 273. 273 'Χγ'Γ' 274. 'Χγ'Γ' 274 W 0 275. W 0 275. ДГ DG ν\ ΥΫΫ* 4^Ν 0 ν \ ΥΫΫ * 4 ^ Ν 0 Wx W x 276. w 276 w 277. 277. 278. 278 279. 279 > V \w* 4s>N 0 > V \ w * 4s> N 0 <v yW S^N O <v yW S ^ N O vV Ψνν* 0 v V Ψνν * 0 280. 280. 281. 281. 282. 282

5555

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

296.296.

297.297.

295.295

256256

ТАБЛИЦА 1 >Ρ·ΧΜΒ·ΙΜTABLE 1> Ρ · ΧΜΒ · ΙΜ

R R R R R R V 298. V 298. \r XrY 299 \ r XrY 299 u^Yx u ^ Y x ucY 301. ucY 301. w· uxr 302. w · uxr 302 300. Ψ cCfY 300. Ψ cCfY V иУг ОАЛ V iUg OAL 'Ύ uCrY 'Ύ uCrY 303. V 303 V 305. 305. 306. 306. X X yoV yoV uSV 307. uSV 307. uCrYx 308.uCrY x 308. Ψ YYYX 310.Ψ YYY X 310. Ψ XZrY Ψ XZrY 309. V VCrY' 309. V VCrY '

311.311

312.312

257257

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

R R R R R R 'V 'V V <' V <' \jC№ 315. \ jC№ 315 313. ЪСГГ 313 EAGGF 314. wy* Νχί^ O 314 wy * Νχί ^ O WY* h<> 0 WY * h <> 0 316. 316 317. 317. 318. 318. 1 V WV* Н^> 0 319. 1 V. WV * H ^> 0 319 , V YYY* ° 320. , V YYY * ° 320. 4γΥ* 321. 4γΥ * 321. Άτ 322. Άτ 322 \yV-x 323. \ yV-x 323. vV ’-yVV* 0 324. v V '-yVV * 0 324. 4γγ* Ο 4γγ * Ο \yr \ yr O Oh 325. 325. 326. 326. 327. 327.

258258

ТАБЛИЦА 1 продължени·TABLE 1 continued ·

R V R V R R R Ц R C. ΥΥΥ* 0 ΥΥΥ * 0 j-ΗγΝγΚ Υ 0 j-ΗγΝγΚ Υ 0 (Yr* чА 0 (Yr * h 0 328. 328. 329. 329. 330. 330. V V V V \ \ rYr* 0 rYr * 0 rVV-·' 0 rVV- · ' 0 ί¥Ϋ* ^A. 0 ί ¥ Ϋ * ^ A. 0 331. 331 332. 332 333. 333 ίίΥΥ* 0 334. ίίΥΥ * 0 334 V rVV* 0 335. In rVV * 0 335. V iW чА. o 336. V iW h. o 336 ς ίΥΥ* ς ίΥΥ * V rW* V rW * 337. 337 338. 338 339. 339 V V , v , v ί-γν* ί-γν * *k^N * k ^ N 340. 340. 341. 341 342. 342

259259

ТАБЛИЦА 1 продължение TABLE 1 continued R R R R R R Y Y Ιχ^Ν Ιχ ^ Ν , ψ -, ψ - 343. 343 344. 344 345. 345 , Р 4^N , R 4 ^ N , V 4^Ν , V 4 ^ Ν , \ ^γΗγΝ^Χ fxUn , \ ^ γΗγΝ ^ Χ f xU n 346. 346 347. 347. 348. 348 , V , V , ν , ν Ρ^^χ 4ί?Ν Ρ ^^ χ 4ί? Ν fA^n f A ^ n 349. 349 350. 350. 351. 351 , Ψ fzVn, Ψ f zVn 1 ψ Ρζ^^Χ ρΛ^Ν 1 ψ Ρζ ^^ Χ ρΛ ^ Ν , V , V 352. 352 353. 353 354. 354 \ ρ \ ρ \ ρ \ ρ 355. 355 356. 356 357. 357.

2бО2b

ТАБЛИЦА 1 жродължениеTABLE 1 throat

R RR R

358.358

359.359

363.363

371.371

372.372

2б12b1

ТАВЛИШЛ 1 нродължени·TAVLISHL 1 unlived ·

R R R R R R Ψ 373. Ψ 373. 374. 374 ~v XX ~ in XX V JX V JX XX XX 375. Ц 375. C. 376. 376. 377. 377. 378. 378. иСГ^ HI ^ Ψ Ψ 379. 379. 380. 380. 381. 381. Y Y γ XX γ XX 382. 382. 383. 383. 384. 384. υΰΥ υΰΥ иСГ^ HI ^

385.385.

386.386.

387.387.

262262

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R RR R R

388. 388. ψ 389. ψ 389. V W-'* V W - '* 'Х 'X γ γ 390. дг 390. dr VCr VCr vcr^ vcr ^ 391. 391. 392. 392. 393. 393. Λ.·.' '. ·.' 394. 394. 395. 395. 396. 396. , V Ns^ , V Ns ^ , V , V 397. 397. 398. 398. 399. 399.

400.400.

401.401.

402.402.

263263

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

407.407.

413.413.

264264

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R R R R R V Ύ V Ύ N^4COOEt N ^ 4 COOEt ^^'^COOEt ^^ '^ COOEt 418. 418. 419. 419. 420. 420. ^“^^“COOEt ^ "^^" COOEt err err N^^COOEt N ^^ COOEt 421. 421. 422. 422. 423. 423. се se V V V *r V * r 424. 424. 425. 425. 426. 426. cA cA or or v *r v * r 427. 427. 428. 428. 429. 429. ς ., ς ., 430. 430. 431. 431. 432. 432.

265265

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

RR

434.434.

445.445.

446.446.

447.447.

266266

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R R R R R \ ДУТ \ TUBE ДДУ DDU Ύ ' лУ' Ύ 'lU' 448. 448. 449. 449. 450. 450. Ψ Ψ φ φ дут blowing ДУТ TUBE ДУТ TUBE 451. 451. 452. & 452. & 453. 453. V дут In the blast • “‘Yvy 0 • “Yvy 0 “Υη МесА^^Ку^Х 0 “Υη MesA ^^ Ku ^ X 0 454. 454. 455. 455. 456. 456. “*Υ*Ι Ц 0 “* Υ * Ι C. 0 AOy 0 AOy 0 “•“rw "•" rw 457. 457. 458. 458. 0 459. 0 459. Ύνγ^ 0 Ύνγ ^ 0 Μ,Υ*ι Y Ο Μ, Υ * ι Y Ο “flY ΜβίΑ^^Νγ'Χ ο “FlY ΜβίΑ ^^ Νγ'Χ ο 460. 460. 461. 461. 462. 462

267267

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

R R R R „.о-ОЬу-Х ".Oh-ooh-x 463. 463. 464. 464 «кДА/у* "KDa / y * nV цюЛА^у-/nV this LA ^ y- / 466. 466. 467. 467. шо-О-Ьу* sho-o-bh * м.о-О^р: Οm. o -O-p: Ο 469. 469. 470. 470. 372. 372 473. 473. 475. 475. 476. 476.

477.477.

268268

ТАБЛИЦА- 1 продължение TABLE-1 continued R R R R R R χώ£ 0 478. χώ £ 0 478. χϋς* 479. ° χϋς * 479. ° γλ ciA^s^iy-X o 480. γλ ciA ^ s ^ iy-X o 480. 0 481. 0 481. ат\У^ С|хЧ^Ч^*ух 0 482. a t \ B ^ C | xC ^ H ^ * yx 0 482. :»χ, 0 483. : »Χ, 0 483. гЛ :Ж'чхУ 0 484.gl : Zh'Uh 0 484. Χύς- 0 485. Χύς- 0 485. Yf/ 0 486. Yf / 0 486. Υγγ рЛ^ьу-х 0 487. Υγγ pL ^ yy's 0 487. FY1^ pAA^iy-χ 0 488. F Y1 ^ pAA ^ iy-χ 0 488. fx5lX ρΑΑ^Νγχ 489. f x5lX ρΑΑ ^ Νγχ 489. vJV /Л vJV / L Χόφ 0 Χόφ 0 ο ο u 490. in 490. 491. 491. 492. 492.

269269

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

RR

RR

RR

оFr.

502.502.

,о, oh

504.504.

оFr.

ом· оoh · oh

505.505.

507.507.

270270

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

522.522.

271271

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

523. 524. 525 523. 524. 525

529.529.

530.530.

531.531

532.532

533.533

535.535.

536.536

537.537

ТАБЛИЦА 1TABLE 1

R R продължение R continued R R R ψ ψ ψ ψ V V χχ χχ XX XX ΧΧ ΧΧ 538. 538. 539. 539. 540. 540. \ \ V V V V XX XX Ό,Υ' Ό, Υ ' χχ χχ 540. 540. 542. 542. 543. 543. ψ ψ χχ χχ XV XV Β»ΥΧ Β »Υ Χ 544. 544. 545. 545. 546. 546. ψ ψ \ \ XX XX ΧΥ' ΧΥ ' ,χ , χ 547. 547. 548. 548. 549. 549. V V V V χ χ χχ 550. χχ 550. χγχ χγ χ XX XX

552.552.

273273

ТАБЛИЦА 1 продължение TABLE 1 continued R χτ R χτ R Ψ R Ψ R Ч· R H · ж w xsy xsy ХСХ HAC 553. 553. 554. 554. 555. 555. V V ХЖ 557. HJ 557. хо* 558. ho * 558. 556. V 556. V Ж' F ' Ж J. χτΥχ χτΥ χ ж w 559. 559. 560. 560. 561. 561. Ψ Ψ Ч- H- ζχΓΥχ ζχ Γ Υ χ 562. 562. 563. 563. 564. 564 ч χτΧ hours χτΧ V V X Ж X J. 565. 565. 566. 566. 567. 567.

кto

274274

ТАБЛИЦА 1 προдължениеTABLE 1 extension

275275

R R ТАБЛИЦА 1 продължение R TABLE 1 continued R R R * ( 0 * ( 0 0 587. 0 587. A 1— 0 588.A 1 - 0 588. 586. 586. Гу Gu лу lu 590. 590. ΎτΥχ 591.ΎτΥ χ 591. 589. 589. ψ ψ аг ag yryx yryx yyyd yyyd 592. 592. 593. 593. 594. 594. V V V V ^ryx ^ ryx у^ух y ^ uh yyv* yyv * 595. 595. 596. 596. 597. 597. “V “V. Ψ Ψ XrY* XrY * ΥΤΥ* ΥΤΥ * y^yX y ^ yX 598. 598. 599. 599. 600. 600. ψ ψ V V Υ7ΥΧ Υ7Υ Χ ΌΎΧ ΌΎ Χ γγχ γγ χ 601. 601. 602. 602. 603. 603.

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

277277

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

RR

622.622.

625.625.

638.638.

278278

ТАБЛИЦА 1 продължение TABLE 1 continued R R R R R R V —rV* Ο V —RV * Ο Ο Ο 640. 640. 641. 641. 642. 642. ο ο '•νζΑ^Νγ-'-χ 0 '• νζΑ ^ Νγ -'- χ 0 643. 643. 0 644. 0 644. 645. 645. 0 0 qA 0 qA 0 •646. • 646. 0 647. 0 647. 648. 648. ό5£ 0 ό5 £ 0 Vi Хгт* Vi Hgt * 'Ъ ΌΫ' 'Uh ΌΫ ' 649. 649. 650. 650. 651. 651. ν “O'. 652 ν "O". 652 ν ΧτΫ1 ν ΧτΫ 1 V ΚΛ4 V ΚΛ 4 UU*·· UU * ·· 653. 653. 654. 654.

279279

ТАБЛИЦА 1 продължение о R TABLE 1 continued about R R R σχίν σ χίν 655. 655. 656. 656. 657. 657. V? V? rv Vr rv Vr 658. 658. 659. 659. 660. 660. 'Λ- Ο'Λ-'Λ- Ο' Λ - 661. 661. 662. 662. 663. 663. 'τη* 'τη * V ΥΤΫ' V ΥΤΫ ' 664. 664. 665. 665. 666. 666. Ύ Or Ύ Or \, ΌΤΙ \, ΌΤΙ ν ΌΤ ν ΌΤ

668.668.

669.669.

667.667.

8080

ТАБЛИЦА 1TABLE 1

продължение continued R R R R R R А A O'?4 O '? 4 όΥ όΥ 670. 670. 671. 671. 672. 672. 33 33 ~^v F5orVx ~ ^ in F 5orV x 673. 673. 674. 674. 675. 675. 3Υ' 3Υ ' 33 677. 33 677. 6?3 678 6? 3 678 676. 'Ύ 33 676. 'Ύ 33 33 680. 33 680. V ι ο» 36 33 681. V ι ο » 36 33 681 679. V 679. V χτΙΓ χτΙΓ χΥ χΥ

683.683.

684.684

682.682

281281

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

686.686.

692.692.

695.695.

687.687.

690.690.

693.693.

698.698.

699.699.

607.607.

282282

ТАБЛИЦА 1 продължениеTABLE 1 continued

RR

нn

V* оV * o

RR

702.702.

703.703.

701.701.

706.706.

704.704.

708.708.

оFr.

707.707.

АA

О '0 оО '0 о

714.714.

715.715.

Пример 338Example 338

Като се използват методите, описани по-горе, могат да бъдат получени съединения, съдържащи изходна структура, избирана от представените в Таблица 2А и заместител R, избиран от представените в Таблица 2В.Using the methods described above, compounds containing a starting structure selected from those shown in Table 2A and a substituent R selected from those shown in Table 2B can be obtained.

Таблица 2АTable 2A

1ОТ1НИИМИ11Ш1OUT1NY11H

284284

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

13.13.

ОСН3 OSN 3

19.19.

285285

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

33.33.

286286

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

44.44.

43.43.

28?28?

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

288288

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

58.58.

оFr.

68.68.

67.67.

»»

289289

ТАБЛИЦА 2A продължени·TABLE 2A continued ·

осн3 basic 3

290290

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

91.91.

291291

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

мШmSh

МЙМШМMYMShM

292292

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

112.112.

113.113.

118.118.

119.119.

120.120.

293293

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

130.130.

294294

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

143.143.

295295

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

154154

155.155.

156.156.

296296

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

297297

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

175.175.

29&29 &

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

I ИШИМИМAND ISHIMIM

299299

ТАБЛИЦА 2A продължениеTABLE 2A continued

300300

ТАБЛИЦА 2А продължени·TABLE 2A continued ·

209.209

216. оснз216. op

301301

ТАБЛИЦА 2А προдължвниеTABLE 2A Longitudinal

218.218.

223.223

302302

ТАБЛИЦА 2Α продължениеTABLE 2Α continued

238.238

осн3 basic 3

239.239

303303

ТАБЛИЦА 2A продължени»TABLE 2A continued »

241.241.

242.242.

243.243.

250.250.

252.252.

251.251.

304304

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

263.263.

264.264.

262.262.

266.266.

267.267.

305305

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

268.268.

269.269.

271.271

272.272

270.270.

274.274

306306

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

283. 284. 285.283. 284. 285.

289. 290. 291.289. 290. 291.

осн,osn,

292. 293. 294.292. 293. 294.

307307

ТАБЛИЦА 2А продължение d~TABLE 2A continued d ~

308308

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

309309

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

324.324.

325. 326.325. 326.

327.327.

осн3 осн3 basic 3 basic 3

330.330.

329.329.

328.328.

335.335

336.336

334.334

31®31®

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

351.351

349.349

350.350.

ммmm

ЙМЙММ зиIMMM

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

312312

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

313313

ТАБЛИЦА 2А προдължени·TABLE 2A Extended ·

385.385.

386.386.

387.387.

314314

ТАБЛИЦА 2A продължениеTABLE 2A continued

397.397.

398.398.

399.399.

315315

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

404.404.

405.405.

412.412

413.413.

414.414.

316316

ТАБЛИЦА 2Α продължениеTABLE 2Α continued

зиzi

ТАБЛИЦА 2А продължениеTABLE 2A continued

442.442.

443.443.

444.444.

318318

ТАБЛИЦА 2а продължениеTABLE 2a continued

454.454.

455.455.

456.456.

319319

ТАБЛИЦА 2А продължени·TABLE 2A continued ·

457.457.

458.458.

463.463.

464.464

465.465.

320320

ТАБЛИЦА 2В —v* οTABLE 2B —v * ο

1.1.

'Ί ο'Ί ο

4.4.

οο

7.7.

11.11.

οο

13.13.

cr^Y4/^ οcr ^ Y 4 / ^ ο

οο

16.16.

19.19.

20.20.

21.21.

321321

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R R R R R о 0 o 0 γ\ρ, 0 0 γ \ ρ, 0 0 Π’θ^^ϋ 0 0 Π'θ ^^ ϋ 0 0 V 22. V 22. 23. 23. 24. 24. г? 0 r? 0 HjCQ^z^ gx Nx/^,HjCQ ^ z ^ gx N x / ^, FaC^z^gxN.— <F° FaC ^ z ^ gxN.— <F ° U w 25.In w 25. 26. 26. 27. 27. o'o o'o o' o o 'o 28. 28. 29. 29. 30. 30. f20' 0f 2 0 '0 fhAc^,<A^ Fjo' 0f h Ac ^, <A ^ Fjo '0 f2 ο' θf 2 ο 'θ 31. 31. 32. 32. 33. 33. F2q* 0F 2 q * 0 r*(r>V# f2 d o r * (r> V # f 2 to F2o 0 F 2 o 0 34. 34. 35. 35. 36. 36. 0*0 0 * 0 37. 37. 38. 38. 39. 39. ^0^ ^ 0 ^ 40. 40. 41. 41. 42. 42.

322322

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

*х * x X ί.χΧ о о X ί.χΧ oh ₽3CY1' oo ₽3C Y1 'oo 43. 43. 44. 44. 45. 45. FY1 F Y1 ΗΎ1 >— ’х.X 0 о Η Ύ1> - 'x.X 0 about Η’Υχ 0 o Η 'Υχ 0 o 46. 46. 47. 47. 48. 48. oV 49. oV 49. 50 50 aV aV оУ* op * V V· 'Х φΥ1 VV · 'X φΥ 1 51. xV 51. xV 52. 52. 53. 53. 54. 54. 'Х OCT 'X OCT X QY1 X QY 1 xrV xrV 55. 55. F 56. F 56. 57. 57 ОХ OH 'Х erv 'X erv xV xV 58. 58. Cl 59. Cl 59. 60. 60.

323323

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

324324

ТАБЛИЦА 2B продължениеTABLE 2B continued

325325

ТАБЛИЦА 2Β продължениеTABLE 2Β continued

ΝΜΜΜΜΙ*ΝΜΜΜΜΙ *

RR

Н3ССГ^| о о 100.H 3 SSG ^ | about 100.

103.103.

101.101.

102.102.

н3ссГ*^ сГо Г n 3 cS * ^ cSo G.

105.105.

104.104.

115.115.

116.116.

117.117.

326326

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

130.130.

131.131.

132.132.

327327

ТАБЛИЦА 2Β продължениеTABLE 2Β continued

146.146.

147.147.

№No

328328

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

V ΌΤ 148. V ΌΤ 148. V )УГ' 149. V ) UG ' 149. Ύ »ТГ“ 4 СА Ύ »TG« 4 CA ν' ХГГ 141 ν ' HGG 141 Ψ 1 co Ψ 1 co 150. Ψ ΧΎ* 153 150. Ψ ΧΎ * 153 lU L V 7Л' 154. lU L V 7L ' 154. 10^. Ύ 155. 10 ^. Ύ 155. 1 vW· 'Г·- 156. 1 vW · 'D · - 156. Ψ W 157. Ψ W 157. V °,1УГ V °, 1UG ψ XrV 159 ψ XrV 159 V 'СГ' V 'SG' 158. ЬсА 158. Bc 1 VW· ry bcrYx 1 VW · ry bcrY x

160.160.

161.161.

162.162.

329329

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R R R R R СУ' ХГГ SU 'HGG , ψ ^УГ , ψ ^ UG 1 Ψ ’ 1 Ψ ' 163. 163. 164. 164. 165. 165. . γ . γ V V “От “From Ayr Ayr 166. 166. 167. 167. 168. 168. Ίγν Ίγν ψ АУГ ψ AUG yrr yrr 169. 169. 170. 170. 171. 171. V V Syr Syr §r §R 172. 172. 173. 173. 174. 174. Άν Άν , ψ Styr· , ψ Styr · 175. 175. 176. 176. 177. 177.

330330

ТАБЛИЦА 2В иродължениеTABLE 2B extension

180.180.

183.183

186.186.

189.189.

192.192.

331331

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

205.205.

206.206.

207.207.

332332

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

222.222.

333333

ТАБЛИЦА 2В продължение TABLE 2B continued R R R R R R цуг tug ς иСГГ ς HHWG V νύίΤ V νύίΤ 223. 223 224. 224 225. 225. Ψ > ίΥ^ Ο Ψ > ίΥ ^ Ο ψ ψ V > ΛΎ 0 V > ΛΎ 0 226. 226 227. 227 228. 228 Ύ vyr Ύ vyr V VC'iY' V VC'iY ' \ΛΎ* \ ΛΎ * 229. 229 230. 230. 231. 231 ς ς WV* Ν^Ι 0 WV * Ν ^ Ι 0 0 0 232. 232. 233. 233 234. 234 Ν^Ι Ο 235.. Ν ^ Ι Ο 235 .. , V YvV* 0 236. , V YvV * 0 236 0 237. 0 237

334334

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

335335

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

253.253.

256.256.

259.259.

262.262.

265.265.

266.266.

267.267.

336336

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R R R R R . Ψ ρΛ^Ν . Ψ ρΛ ^ Ν 1 Ψ 1 Ψ , V Jor-* , V Jor- * 268. 268. 269. 269. 270. 270. ΌΤ* ΌΤ * ’γ^γΝ^χ 4^N 'Γ ^ γΝ ^ χ 4 ^ N 271. 271 272. 272 273. 273 Ч^м 274. H ^ m 274 о Ч^м АТТС Fr. H ^ m ATTC ,V ΙγΝγΝ^χ N , V ΙγΝγΝ ^ χ N Ι^Ν Ι ^ Ν 275. V 275. V 276. )v'276.) v ' 277. 277. 278. 278 279. 279 \ ψ \ ψ \ X <χΝγ4^Χ\ X <χ Ν γ4 ^ Χ 280. . 280.. 281. 281. 282. 282

337337

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R RR R R

k>N k> N s v s v 283. 286. 283. 286. 284. \ζΑ^ν 287. 284. \ ζΑ ^ ν 287. 285. Ψ •xzA^N 288.285. Ψ • xzA ^ N 288. ψ 289. ψ 289. 290. 290. 'V W' 'V W ' V V 'V 'V 291. 291. 292. 292 293. 293 294. 294 \ и(Г \ and (Mr P P Ψ uCT* Ψ uCT * 295. 295 296. 296. 297. 297.

338338

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R Υ υίΥ R Υ υίΥ R Ύ R Ύ R V иУ-* R V iU- * 298. 298. 299. 299. 300. 300. Ц C. \ \ 301 301 иСГ'* 302 ISG '* 302 WV · · ЧW 304. WV · · HW 304 WWfc. Ψ 305. WWfc. Ψ 305. QUO. V У'“ QUO. V In '' 'Л 'L V V 306. Л~ 306. L ~ иУ'' ui '' 'иУ'· 'iU' · 307. 307. 308. 308. 309. 309. L, L, л l 310. 310. 311. 311 312. 312

339339

313.313

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

340340

ТАБЛИЦА 2В про дължа ниеTABLE 2B we owe

340.340.

341.341

342.342

341341

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

355.355

356.356

357.357.

342342

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

RR

RR

359.359

362.362

RR

жw

365.365.

363.363

364.364

366.366

V χ-Υ'V χ-Υ '

370.370.

369.369

372.372

змchange

ТАВЖЩА 2 В продължениеSHEET 2 Continued

R R R R R R Осбу 0 373. Osbu 0 373. ueQySky Μ^Χγχ 0 V7A ueQySky Μ ^ Χγχ 0 V7A ΜΛγΟγΤ 0 375. ΜΛγΟγΤ 0 375. -АГ МЛДДч^у*Х г\-AH ML MLH ^ y * X r \ ύί **. ΖΧΑ o ύί **. ΖΧΑ o “aV uucAAyZ 0 “AV uucAAyZ 0 о 376. Fr. 376. 377. 377. 378. 378. о Fr. i^Ck^Ny-X Λ i ^ Ck ^ Ny-X Λ A η A η 379. 379. V 380. V 380. 381. 381. аг ag 0 0 u^S\pi Ο in ^ S \ pi Ο 0 382. 0 382. 383. 383. 384. 384. „^XzkXyX 0 „^ XzkXyX 0 jf?S Λ jf? S Λ хА xA 385. 385. и 386. and 386. 0 387. 0 387. X^kX^X n X ^ kX ^ X n ХЙуХ Huh хЬ£ η xb £ η V 388. V 388. Ο 389. Ο 389. 390. 390.

344344

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

RR

оFr.

391.391.

оFr.

393.393.

оFr.

оFr.

398.398.

345345

ТАБЛИЦА 2В продължение TABLE 2B continued R R R R R R 0 409. 0 409. ο * 410. ο * 410. ο 411. - ο 411. - 0 412. 0 412 0 413. 0 413. c'v', 0 A 1 Ac ' v ', 0 A 1 A 0 0 ο ο Ч Ю. H Yu 415. 415. 416. 416. ο 417. ο 417. 0 0 ; Χύ3 0 ; Χύ3 0 ,0 , 0 418. 418. 419. 419. 420. 420. χός* ο 421. χός * ο 421. χυό 422. ° χυό 422. ° ΟΜβ ο 423 ΟΜβ ο 423 ОМ· 0 424. OM · 0 424. ΟΜ· 0 425. · · 0 425. -T4OQ. ΟΜβ ο 426. -T4OQ. ΟΜβ ο 426.

346346

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R R R R R ΟΜβ 0 ΟΜβ 0 ΟΜβ 0 - ΟΜβ 0 - ΟΜβ . ο ΟΜβ. ο 427. 427. 428. 428. 429. 429. ом· 0 ohms · 0 *ΛΥ ΟΜβ 0 * ΛΥ ΟΜβ 0 ΟΜβ 0 ΟΜβ 0 430. 430. 431. 431. 432. 432. ΟΜβ 0 ΟΜβ 0 MrtyQyY ΟΜβ 0 MrtyQyY ΟΜβ 0 “Ύ^Υ ΟΜ· 0 “Ύ ^ Υ · · 0 433. 433. 434. . g· 434.. g · 435. 435. UVA ΟΜβ 0 In VA ΟΜβ 0 Μ«γ. ψ ΟΜβ 0 Μ «γ. ψ ΟΜβ 0 ЦД^^Х ΟΜβ 0 CD ^^ X ΟΜβ 0 436. 436. 437. 437. 438. 438. M.o'i^^'jp’i M.o'i ^^ 'jp'i ил-^^уг il - ^^ yr ΟΜβ τχν ΟΜβ τχν 439. 439. 440. 440. 441. 441. ом· 442. oh · 442. V W 443.  V W 443. 7® 'СГ’Г' 444. 7® 'SG'G' 444.

34?34?

ТАБЛИЦА 2B продължение TABLE 2B continued R R R R R R XX XX Ψ Ψ ΧίΎ* ΧίΎ * Ж J. XrV XrV 445. 445. 446. 446. 447. 447. a_ m j a_ m j V V XrV XrV XrV XrV w w 448. 448. 449. 449. 450. 450. V V xr xr 'ΌφΓ' 'ΌφΓ' Ж J. Ж J. 451. 451. 452. 452. 453. 453. ψ ψ Ψ Ψ ΌΧ ΌΧ ж w 454. 454. 455. 455. 456. 456. V V V V Yxy Yxy Ж J. χτΤ- χτΤ- 457. 457. 458. 458. 459. 459.

348348

ТАБЛИЦА 2В продължени·TABLE 2B continued ·

RR

466.466.

RR

469.469.

дутblowing

472.472

470.470.

349349

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R R R R R Жг* Zh * ж w ж w 475. 475. 476. 476. 477. 477. χίχ χίχ ЖГ ZhG ж w 478. 478. 479. 479. 480. 480. ς ς V V X X EXrYx E XrY x χχ χχ χχ χχ 481. 481. 482. 482. 483. 483. 5У χχ 5U χχ х XX x XX 484. 484. 485. 485. 486. 486. ί Ψ XX ί Ψ XX Υ XX Υ XX Λ χχ Λ χχ 487., 487., 488. 488. 489. 489.

350350

ТАБЛИЦА 2 В продължениеTABLE 2 Continued

351351

ТАБЛИЦА 2БTABLE 2B

продължени· continued · R R R R R R Ψ Ψ ψ ψ yrV yrV γτΎ* γτΎ * γτΥ4 γτΥ 4 508. 508. 509. 509. 510. 510. ς ς V V X X γτΥ4 γτΥ 4 511. 511. 512. 512. 513. 513. ·' · ' ψ ψ γν γν χτΥχ 515,χτΥ χ 515, ΠΎ* 516. ΠΎ * 516. 514. ψ 514. ψ Λ Λ V V όυ^ όυ ^ όύ* όύ * γτΥ^ γτΥ ^ 517. 517. 518. 518. .519. .519. Χ?υ* Χ? Υ * ЧУТ* HEARD * W W

520.520.

521.521.

522.522.

352352

526.526.

529.529.

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

535.535.

353353

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R R R R R R л Yr l Yr Yr Yr 538. 538. 539. 539. 540. 540.

541. 541. 542. 542. 543. 543. υ V υ V 544. 544. 545. 545. 546. 546. Ж Yr J. Yr 547. 547. 548. 548. 549. 549. γγγ* γγγ * Ж Ο J. Ο ж γγγ* w γγγ * 550. 550. 551. 551. 552. 552.

354354

ТАБЛИЦА 2В продължани·TABLE 2B continued ·

565.565.

566.566.

567.567.

355355

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

356356

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R RR R

Ύ, χτγ· Ύ, χτγ · V. ХхУ V. XXX 583. 583. 584. 584. 585. 585. сА sA 586. 586. 587. 587. 588. 588. 'сА 's Ay Ay 589. 589. 590. 590. г 591. Mr 591. 593. 593. ЬсА 594 Bc 594 592. icY 595. 592. icY 595. ЬоУ 596. IoU 596. W V” · 597. W V ”· 597.

357357

ТАБЛИЦА 2 В продължениеTABLE 2 Continued

599.599.

603.603.

605.605.

607.607.

608.608.

611.611.

612.612.

610.610.

358358

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

R XX? 613. R XX? 613. R Μ^-Ογίγ-* 614. R Μ ^ -Ογίγ- * 614. R 615. R 615. zJ ο zJ ο 0 618 0 618 ei6. 0 619. ei6. 0 619. 617. ν XX? 620. 617. ν XX? 620. V 1 v« V XX? 621. 1 in « In the XX? 621. Ά? 622. Ά? 622. ν ΌΓ 623. ν ΌΓ 623. 0 624. 0 624 л. 0 l. 0 V* 0 V * 0 νΧλ X <^b νΧλ X <^ b 625. 625. 626. 626. 627. 627.

359359

ТАБЛИЦА 2В продължениеTABLE 2C continued

RR

628.628.

RR

631.631.

о оoh

632.632.

Пример 339Example 339

Като се използват методите, описани в примерите по-горе, могат да се получат съединения с изходна структура, избирана от представените в Таблица ЗА и заместител R, избиран от представените в Таблица ЗВ.Using the methods described in the examples above, compounds with a starting structure selected from those shown in Table 3A and a substituent R selected from those shown in Table 3B can be obtained.

ЗбоFailed

ТАБЛИЦА ЗАTABLE FOR

11.11.

вмимииvmimi

361361

ТАБЛИЦА ЗА продължениеCONTINUATION TABLE

17. 18.17. 18.

19.19.

21.21.

20.20.

362362

ТАБЛИЦА 33TABLE 33

7.7.

10.10.

°γκ^Ύ° γ κ ^ Ύ

ΟΟ

13.13.

οο

11.11.

οο

14.14.

ο οο ο

12.12.

''Ί ο'' Ί ο

Н3СH 3 C.

ΟΟ

16.16.

17.17.

00

21.21.

20.20.

19.19.

ЗбзColl

ТАБЛИЦА Зв продължениеTABLE H for

28. 28. 29. 29. 30. 30. X X FHAC-<^ FHA C - <^ Fj 0 0 Fj 0 0 31. 31. 32. 32. 33. 33. X f2 ο οX f 2 ο ο F2 ο οF 2 ο ο fac2^* fa c2 ^ * 34. 34. 35. 35. 36. 36.

42.42.

364364

ТАБЛИЦА 3®TABLE 3®

продължение continued R R R R R R o o o o F3CQY^ 0*0 F3CQ Y ^ 0 * 0 43. 43. 44. 44. 45. 45. ΎΑ ΎΑ H’Y1 ж 0 o H 'Y 1 w 0 o ΗΎ1 хж Η Ύ1 hzh 46. 46. 47. 47. 48. 48. cY cY ar ar 49. 49. 50. 50. 51. 51. cY cY φ-ν φ-ν Ж ДЖ J. JJ 52. 52. 53. 53. 54. 54. (Ж (J. QV QV ДЖ JJ 55. 55. F 56. F 56. 57. 57 ay ay CrV CrV Yr Yr 58. 58. Cl 59. Cl 59. 60. 60.

365365

ТАБЛИЦА ЗВ продължа ниеTABLE 3 continued

78.78.

76.76.

366366

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

367367

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

116.116.

117.117.

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 109. 109. 110. 110. 111. 111. А A 1 a f ο ο1 a f ο ο A ο ο A ο ο 112. 112. 113. 113. 114. 114.

368368

ТАБЛИЦА 3® продължениеTABLE 3® continued

R R RR R R

0 0 118. 0 0 118. V Υ^τΎ 11Q V Υ ^ τΎ 11Q 'ΟΥ* 'ΟΥ * Y>Y* 121. Y> Y * 121. * 1 9· ψ αχχγχ 122.* 1 9 · ψ α χχγ χ 122. 120. ψ “W 120. } “W х W* x W * X χ:ϊ· X χ: ϊ · 123. /у~ w 123. / y ~ w 124. 124. 125. 125. 126. 126. ,ψ Ш* , ψ W * YTV YTV ι Ar W ι Ar W 127. 127. 128. 128. 129. 129. ScX* ScX * oh γ* SqV oh γ * SqV ο ο

131. 132.131. 132.

130.130.

369369

ТАБЛИЦА ЗВ продължение TABLE OF SO continued R R R R R R OS' Чут OS ' They hear tH ψ vYx t H ψ vY x OH OH 133. 133. 134. 134. 135. 135. ок V ok V ?F= Y w? F = Y w rv w rv w 136. 136. 137. 137. 138. 138. Syr Syr c₽, ψ W c $, ψ W cf3 cf 3 139. 139. 140. 140. 141. 141. ...V w ... In w V ΌΤ In ΌΤ o'r' o'r ' 142. 142. 143. 143. 144. 144. хут soon Ψ Ψ W W

145.145.

146.146.

147.147.

370370

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R R R R R R V 148. V 148. V дут 149. In the blast 149. ДУХ 150 SPIRIT 150 дугх arcs x Ψ ЛГ Ψ LH VV1  VV1 151. 151. 152. 152. 153. 153. V ЧУТ“ 154. V HEAR " 154. дут* 155 blowing * 155 УХ УУУ Wow UUU Ψ 157. Ψ 157. 1 V W · V ДУХ 1 V W · V SPIRIT 156. XrY* 156. XrY * V О'Г 160. V O'G 160. 158. !хггх 161.158. xyy x 161. 159. л ДУХ 162. 159. l SPIRIT 162.

371371

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

175.175.

176.176.

177.177.

372372

ТАБЛИЦА ЗЖ продължениеTABLE ZH continued

RR

178.178.

181.181.

ΟΟ

184.184.

.ϊΧ’.ϊΧ '

187.187.

RR

RR

190.190.

192.192.

373373

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

205.205.

206.206.

207.207.

374374

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

222.222.

375375

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R RR R

V V , fYr* , fYr * иСХ HMS xcx xcx 223. 223 224. 224 225. 225. ψ ψ ψ ψ V V 226. 226 > rVX <Α^Ν 0 227. > rVX <Α ^ Ν 0 227 /Yr* 228. / Yr * 228

. 235.. 235.

236.236

376376

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

γγν*4 γγν * 4 *<Α. ο * <Α. ο 244. 244. 245. 245. 246. 246. V V V V V V ММ MM γν* ΝχΑ^ 0 γν * ΝχΑ ^ 0 iVV* Ύ° iVV * Ύ ° 247. 247. 248. 248. 249. 249. U ΑΙ .9 In ΑΙ .9 V V v v rVV* Μ< Ο 250. rVV * Μ <Ο 250. да* 252. Yes* 252. 252. 252.

377377

ТАБЛИЦА ЗВTABLE OF SO

ПродължениеSequel

R RR R

oY oY 0У 0U Ψ йУ Ψ У 253. 253. 254. 254. 255. 255. V V .V .V С?' With? ' Sr Sr k^N k ^ N 256. 256. 257. 257. 258. 258. г k^N Mr k ^ N сУ-'·' SU- '·' , Ψ с,- , Ψ with, - 259. 259. 260. 260. 261. 261. 1 Ψ С'- 1 Ψ C'- , V kjjjN , V kjjjN А k^HyN^x рДД A k ^ hyN ^ x rDD 262. 262. 263. 263. 264. 264. . V . V , v , v ρΛ^Ν ρΛ ^ Ν к#> N to #> N рД^м rd ^ m 265. 265. 266. 266. 267. 267.

378378

ТАБЛИЦА ЗВ προдължениеTABLE 3B extension

R R R R R R , Ψ iov , Iov iov , Ψ Jov , Ψ Jov , V kz^^X fzUn, V kz ^^ X f zUn 268. 268. 269. 269. 270. 270. αν αν Sy^x Sy ^ x 271. 271 272. 272 273. 273 > \· kz^^X > \ · kz ^^ X o kz^jZ^X k>N o kz ^ jZ ^ X k> N \jv \ jv 274. 274 ·' 275. · '275. 276. 276 Y kz^^X k^N Y kz ^^ X k ^ N V Ц ΡζΗίγχΝχΖ-’Χ k^N V c ΡζΗίγχΝχΖ-'Χ k ^ N Y kx^^X ks>N Y kx ^^ X ks> N 277. 277. 278. 278 279. 279 \ ψ k^N \ ψ k ^ N s v к-А^к—X ki*N s v k-A ^ k-X ki * N 280. 280. 281. 281. 282. 282

379 ТАБЛИЦА ЗВ продължение 379 TABLE OF SO continued R R R R R R о Αγ^^Χ Fr. Αγ ^^ Χ < V <V 4ζ4γ4χΧ чА 4ζ4γ4χΧ hA 283. 283. 284. 284. 285. 285. ч ц h t jr jr ψ ί-V1^ψ ί-V 1 ^ 286. 286. 287. 287. 288. 288. Ψ Ψ V V J’X· J'X · AT'* AT '* 289. 289. 290. 290. • 291. • 291. V V ΛΓ ΛΓ ς ς UY'* UY '* 292. 292 293. 293 294. 294 A A Ψ Ψ Ψ Ψ uCT* uCT *

295.295

296.296.

297.297.

380380

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R R RR R R

Λχ ΟΧ Λχ ΟΧ V V 298. 298. 299. 299. 300. 300. иГ1 IG 1 301. 301. 302. 302 303. 303 V ХСг^· 304. V Hcg ^ · 304 ψ 305. ψ 305. V ΟΛΡ1 V ΟΛΡ 1 Ύ i' Ύ and ' V V 306. 'V ΓΧ' 306. 'V ΓΧ ' 307. 307. 308. 308. 309. 309. *Ί * Ί Λ Λ 310. 310. 311. 311 312. 312

381 ТАБЛИЦА ЗВ продължение 381 TABLE OF SO continued R , V Ч^ЦуЧ^Х R , V H ^ HH ^ H R , V R , V R > \ ' уу»ч<х R > \ 'yy »h <x 313. 313 314. 314 315. 315 316. 316 vV v 317. 317. 318. 318. s \ уу^х s \ yy ^ x ц c α нА α on 319. 319 320. 320. 321. 321. SY Ду^Х SY Do ^ X \ ΝχΑ. \ ΝχΑ. Ц А'’4·'* *4^4.C A '' 4 · '* * 4 ^ 4. 322. 322 323. 323. 324. 324. ц »чА 325. c »HA 325. V •чА. 326.^ V • h. 326. ^ \ »<А 327. \ »<A 327.

382382

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R 328 R 328 R V Ns^k 329. R V Ns ^ k 329. R v- 330. R v- 330. \ \ < < v v 331. 331 A 332. A 332 14A. 333. 14A. 333 V А V A ^A'COOEt ^ A'COOEt JX^x COO El JX ^ x COO El 334. 334 335. 335 336. 336 \γί-χ N'^^COOEt \ γί-χ N '^^ COOEt \^»иХСх ^'^COOEt \ ^ »IXCh ^ '^ COOEt \ or \ or 337. 337 338. 338 339. 339 Ц At kt · C. At kt · V V V V Λ'ΎΧ . Λ'ΎΧ. ЛГ LH or or 340. 340. 341. 341 342. 342

383383

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R R R R R R αΥ αΥ γ· αΥ γ · αΥ 343. 343 344. 344 345. 345 V ЙГ V JG A A .A .A 346. 346 347. 347. 348. 348 Y Y Y Y ο ο 349. 349 , 350. , 350. 351. 351 о \ 0 o \ 0 c Λ c Λ e V e V 352. 352 353. 353 и 354. and 354 X Xpr’V 355. X Xpr'V 355 λ χ 356. λ χ 356. хргг 357. hhhh 357.

384384

ТАБЛИЦА 3» продължениеTABLE 3 »continued

RR

370..370 ..

371.371

372.372

385385

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

375.375.

η η * ψ 0 * ψ 0 0 0 V 376. V 376. 377. 377. 378. 378. о Fr. η η XV π XV π 379. 379. V 380. V 380. 381. 381. cY Λ cY Λ •лю-θό^Χ 0 • lu-θό ^ Χ 0 ο  ο 0 382. 0 382. 383. 383. 384. 384.

389.389.

386386

ТАБЛИЦА 3>TABLE 3>

продължениеcontinued

R χώ^ о 391. R χώ ^ o 391. R 0 392. R 0 392. R χώ^ 0 393. R χώ ^ 0 393. 0 394. 0 394. χΥ 0 395. χΥ 0 395. χΥ ο 396. χΥ ο 396. χΥ 0 397. χΥ 0 397. βγ£Ύ αΛΑ^Νγτί 0 O CIO β γ £ Ύ αΛΑ ^ Νγτί 0 ABOUT CIO αηΨ axX^1YzN'y’‘yi ο α ηΨ a xX ^ 1 Yz N 'y''yi ο 0 400. 0 400. 39ο. ^Υ ο 401. 39ο. ^ Υ ο 401. 399. Ο 402. 399. Ο 402.

405.405.

χώ^ оχώ ^ about

407.407.

оFr.

408.408.

ТАБЛИЦА ЗЖ продължениеTABLE ZH continued

424.424.

ОМв оOMV Fr.

425.425.

М*О‘M * O '

426.426.

оFr.

ШИИ· NEC ·

388388

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

443.443.

442.442.

444.444.

389389

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R R R R R R ж w у in У In ЖУ ZHU ЖУ ZHU УгУ UGU 445. 445. 446. 446. 447. 447. \ \ ч fir к! -* hours fir k! - * V V W W ХгУ HcU вчфух shit 448. 448. 449. 449. 450. 450. V V ж w ж w ЖУ ZHU ЖУ' ZHU ' ЖУ ZHU 451. 451. . 452. . 452. 453. 453. у in У In V V ЖУ ZHU ЖУ' ZHU ' ЖУ' ZHU ' 454. 454. 455. 455. 456. 456. \ \ V V V V ЖУ ZHU ЖУ ZHU ЖУ ZHU 457. 457. 458. 458. 459. 459.

мм· мшмmm · mcm

РАДао P AD and about

472.472

390390

ТАБЛИЦА 3® продължениеTABLE 3® continued

00

464.464

R ψ · жR ψ · f

462.462

465.465.

468.468.

391391

ТАБЛИЦА ЗВ продължение TABLE OF SO continued R R R R R R W W βχΟ β χΟ 475. 475. 476. 476. 477. 477. ζχΧ* ζχΧ * kcrV kcrV 478. 478. 479. 479. 480. 480. ς ς V V 1V 1V ΧιΎ* ΧιΎ * χΑΑ χΑΑ AirY' AirY ' 481. 481. 482. 482. 483. 483. yy Υ’ yy Υ ' аУа aUa XrV XrV 484. 484. 485. 485. 486. 486. Ar XrV Ar XrV λ λ A аУа A aUa 487. 487. 488. 488. 489. 489.

·Μ·ΜΜΜΜΜΜΐ· Μ · ΜΜΜΜΜΜΐ

392392

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

R R R R R R χχ χχ V 0 V 0 ο ο 490. 490. 491. 491. 492. 492. X X A o A o A Q A Q 0 493. 0 493. 494. 494. 495. 495. Λ Λ сУ ο SU ο V -—V* V -—V * 496. 496. 497. 497. 498. ° 498. ° pr Λ BC Λ A A A' ---- n A ' ---- n 499. 499. 500. 500. 501. 501. H H Ox5Q-}4 Λ Ox5Q-} 4 Λ ci ci 502. 502. 503. 503. 504. ° 504. ° γΑ γΑ X X 505. 505. 506. 506. 507. 507.

393393

ТАБЛИЦА 3» продължение TABLE 3 » continued R R R R R R Ψ Ψ ψ ψ X - X - ΎτΥ* ΎτΥ * 508. 508. 509. 509. 510. 510. к to V V V V Ύ'Μ Ύ'Μ ΎΤΥ* ΎΤΥ * 511. 511. 512. 512. 513. 513. ψ ψ мм mm γγν* γγν * όύ1*όύ 1 * 514. 514. 515, 515, 516. 516. ψ ψ ς ς V V όύ* όύ * ΎτΥ* ΎτΥ * Ό*ί* Ό * ί * 517. 517. 518. 518. 519. 519. 'όν 'όν vV vV 'vV 'vV

520.520.

521.521.

522.522.

394394

RR

526.526.

529.529.

532.532

535.535.

ТАБЛИЦА ЗБ продължениеTABLE 3B continued

524.524

RR

525.525.

528.528.

531.531

534.534

536.536

537.537

395395

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

ΚΜΜΜΚΝΜΗΙΙιΜΚΜΜΜΚΝΜΗΙΙιΜ

396396

ТАБЛИЦА 3® продължениеTABLE 3® continued

565.565.

566.566.

567.567.

397397

ТАБЛИЦА ЗВ προдължениеTABLE 3B extension

398398

ТАБЛИЦА 3® продължениеTABLE 3® continued

R R RR R R

583. 583. XrV* 584. XrV * 584. Vr ΌΤ 585. Vr ΌΤ 585. oS oS ίυϋ^ ίυϋ ^ 586. 586. 587. 587. 588. 588. Μ όΑ 589. Μ όΑ 589. 590. 590. 591. 591. !xjVx ! xjV x A ,5cA A , 5cA boV boV 592. 592. 593. 593. 594. 594. A 595. A 595. boVx 596.boV x 596. A AV4 597.A AV 4 597.

399399

RR

οο

598.598.

οο

601.601.

ТАБЛИЦА ЗВ. продължениеTABLE OF SO. continued

R R R χχ. χΥ R χχ. χΥ 599. ;oV 602. 599. ; oV 602. 600. 603. 600. 603. χΑ 605. χΑ 605. X X •Λ/4 • Λ / 4 606. χΥ 606. χΥ 608. 608. 609. 609. χΥ 611. χΥ 611. χΥ 612. χΥ 612.

610.610.

400400

ТАБЛИЦА ЗВTABLE OF SO

продължение continued R • 613. R • 613. R 614. R 614. R 615. R 615. IfcO'Oj'V*' IfcO'Oj'V * ' Λ Λ 616. 616. 617. 617. 618. 618. ΥΧϋγ 0 eio ΥΧϋγ 0 eio Vi χχτ You χχτ ж χχτ w χχτ Ο 1 w« Ο 1 w « 620. 620. 621. 621. ΊΧΓ ΊΧΓ Υι Υι γ. 0 . γ. 0. xcr xcr 622. 622. 623. 623. 624. 624 γ. ο γ. ο ο ο γα cfb* γα cfb * 625. 625. 626. 626. 627. 627.

401401

ТАБЛИЦА ЗВ продължениеTABLE 3 continued

Пример 340 транс, транс-4-ft ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(М-(3-метидбут-Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.85 (d,Example 340 Trans, Trans-4-ft, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N- (3-methyl-butyl-title compound) was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.85 (d,

J=6Hz, 6H), 1.25 (q, J=7Hz, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 3.43-3.85 (m, 9H),J = 6Hz, 6H), 1.25 (q, J = 7Hz, 2H), 1.42-1.56 (m, 1H), 3.43-3.85 (m, 9H),

3.88s (3), 5.95 (s, 2H), 6.80 (d, J=7Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9Hz, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 7.04 (d, J=9Hz, 2H), 7.37 (d, J=9Hz, 2H),3.88s (3), 5.95 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9Hz, 1H), 6.89-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9Hz, 2H),

402402

740-7.47 (m, ЗН). MS (C.l.) m/e C (53.12, 53.11), H (4.63, 4.80), N (3.33, 3.28).740-7.47 (m, 3H). MS (C.I.) m / e C (53.12, 53.11), H (4.63, 4.80), N (3.33, 3.28).

Пример 341 транс. трансХ-(1.3-Бензодио ксол-5-илУ2-(4-метоксиФенилЬ 1-^6ντπΛ-Ν-(4метоксифениламинокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакиселинаExample 341 Trans. transX- (1,3-Benzodioxol-5-ylU2- (4-methoxyphenyl) 1- ^ 6ντπΛ-Ν- (4methoxyphenylaminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (d, J=7Hz, ЗН), 1.20-1.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.83 (q, J=7Hz, 2H), 3.06-3.25 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J=9Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.89 (d, J=8Hz, 2H), 7.04 (d, J=2Hz, 1H), 7.12 (d, J=8Hz, 2H), 7.19 (d, J=8Hz, 2H ). MS (DCI) m/e 545 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgOg: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Установено: C, 70.20; H, 6.81; N, 5.03.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (d, J = 7Hz, 3H), 1.20-1.47 (m, 4H), 2.37 (s , 3H), 2.83 (q, J = 7Hz, 2H), 3.06-3.25 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.51-3.63 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (d, J = 9Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 7.04 ( d, J = 2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8Hz, 2H). MS (DCI) m / e 545 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 24 H 27 N 2 O 2: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Found: C, 70.20; H, 6.81; N, 5.03.

Пример 342 транс. трансХ-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-пропоксифенил)-1-(NU-mHfoбутил)амино) карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 342 trans. transX- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-propoxyphenyl) -1- (NU-methylbutyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (2Н, d, J=9), 7.03 (1H, d, J=2), 6.83 (ЗН, m),6.72 (1H, d, J=9), 5.95 (1H, d, J=2), 5.93 (1H, d, J=2), 3.88 (2H, t, J=7), 3.73 (1H, d, J=12), 3.58 (1H, m), 3.53-3.20 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.72 (1H, d, J=15), 1.79 (2H, q, J=8), 1.50-1.05 (8H, m), 1.02 (3H, t, J=7), 0.87 (3H, t, J=7), 0.80 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 539 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H42N2O6 · 0.5 H2O: C, 67.98; Η, 7.91; N,5.11. Установено: C, 68. 24; Η, 7. 70; N,5.03.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (2H, d, J = 9), 7.03 (1H, d, J = 2), 6.83 (3H , m), 6.72 (1H, d, J = 9), 5.95 (1H, d, J = 2), 5.93 (1H, d, J = 2), 3.88 (2H, t, J = 7), 3.73 ( 1H, d, J = 12, 3.58 (1H, m), 3.53-3.20 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.72 (1H, d, J = 15), 1.79 (2H, q , J = 8), 1.50-1.05 (8H, m), 1.02 (3H, t, J = 7), 0.87 (3H, t, J = 7), 0.80 (3H, t, J = 7). MS (DCI / NH 3) m / e 539 (M + H) + . Calcd for C31H 42 N 2 O6 · 0.5 H 2 O: C, 67.98; Η, 7.91; N, 5.11. Found: C, 68. 24; 7., 7. 70; N, 5.03.

Пример 343Example 343

403 транс,транс4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-пропилфенил)-1-.(ЬкМгДи(1Ъ бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина403 trans, trans 4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2- (4-propylphenyl) -1-. (Bk NgDi (1b butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7. 31 (2Н, d, J=9), 7. 13 (2H, d, J=9), 7. 03 (1H, d, J=2), 6. 84 (1H, dd, J=6, 2), 6.73 (1H, d, J=9), 5.95 (1H, d, J=2), 5.93 (1H, d, J=2), 3.76 (1H, d, J=10), 3.60 (1H, m), 3.55-3.20 (4H, m), 3.13-2.88 (4H, m), 2.75 (1H, d, J=15), 2.55 (2H, t, J=8), 1.62 (2H, q, J=8), 1.50-1.00 (8H, m), 0.92 (3H, t, J=7), 0. 85 (3H, t, J=7), 0.78 (3H, t, J=7). MS (DCI/NH3) m/e 523 (MH+). Аналитично изчислено за C31H42N2O5 0.25 H2O: C, 70.63; Η, 8.13; Ν, 5.31. Установено: С, 70 55; Η, 8.08; Ν, 5.18.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7. 31 (2H, d, J = 9), 7. 13 (2H, d, J = 9) , 7. 03 (1H, d, J = 2), 6. 84 (1H, dd, J = 6, 2), 6.73 (1H, d, J = 9), 5.95 (1H, d, J = 2) , 5.93 (1H, d, J = 2), 3.76 (1H, d, J = 10), 3.60 (1H, m), 3.55-3.20 (4H, m), 3.13-2.88 (4H, m), 2.75 ( 1H, d, J = 15), 2.55 (2H, t, J = 8), 1.62 (2H, q, J = 8), 1.50-1.00 (8H, m), 0.92 (3H, t, J = 7) , 0. 85 (3H, t, J = 7), 0.78 (3H, t, J = 7). MS (DCI / NH 3) m / e 523 (MH + ). Calcd for C31H 42 N 2 O 5 0.25 H 2 O: C, 70.63; 8, 8.13; 5.3, 5.31. Found: C, 70 55; Η, 8.08; 5.1, 5.18.

Пример 344 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиокс_ол-5-ил)-1и-/1У-пропил-1Ь п-пентансулфониламино)пропил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 344 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1H- (N-propyl-1b p-pentanesulfonylamino) propyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 316. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.85 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.5-1.6 (секстет, J=7, 2H), 1.65-1.8 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.72-3.1 (m, 7H), 3.273,4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.86.9 (m, 1H), 6.85 (d, J= 9Hz, 2H), 7. 02 (d, J=2Hz, 1H), 7. 80 (d, J=9Hz, 2H).The title compound was prepared using the procedures described in Example 316. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.85 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.3- 1.4 (m, 4H), 1.5-1.6 (sextet, J = 7, 2H), 1.65-1.8 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.72-3.1 (m, 7H), 3,273.4 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.86 .9 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9Hz, 2H), 7. 02 (d, J = 2Hz, 1H), 7. 80 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 345 транс, гранс-4-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1.-(МЛМ-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 345 Trans, Grand-4- (1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1- (MLM-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7. 40 (ЗН, m),The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 40 (3H, m),

404404

7. 22 (2Н, d, J=8), 7.13 (1H, dd, J=8, 3), 6.72 (1H, d, J=9), 5.28 (1H, d, J=12), 4. 55 (2H, t, J=9), 4.15 (1H, d, J=18), 4.03 (2H, m), 3. 75 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3. 20 (2H, t, J=9), 3.15 (1H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 2.63 (2H, q, J=9), 1.47 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12(3H, t, J=8), 1.10 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=9), 0.80 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 507 (M+H+). Аналитично изчислено за C31H42N2O4· 1.0 TFA: C, 63.86; H, 6.98; N, 4.51. Установено: C, 63.95; H, 7.12; N, 4.43.7. 22 (2H, d, J = 8), 7.13 (1H, dd, J = 8, 3), 6.72 (1H, d, J = 9), 5.28 (1H, d, J = 12), 4. 55 (2H, t, J = 9), 4.15 (1H, d, J = 18), 4.03 (2H, m), 3. 75 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3. 20 (2H , t, J = 9), 3.15 (1H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 2.63 (2H, q, J = 9), 1.47 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12 (3H, t, J = 8), 1.10 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 9), 0.80 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / e 507 (M + H + ). Calcd for C 31 H 4 2 N 2 O 4 · 1.0 TFA: C, 63.86; H, 6.98; N, 4.51. Found: C, 63.95; H, 7.12; N, 4.43.

Пример 346 транс, транс-4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((М-(3-пентил)N- фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0. 93 (t, J=7. 3 Hz, ЗН), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 2.72 (d, J=15. 2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3. 79 (s, 3H), 3.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.54 (m,1H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J=7. 8 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (bs, 2H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.07 (2), 7.37 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H33N2O6 · 0. 35 H2O: C, 69.76; Η, 6.71; N, 5.08. Установено: C, 69.72; Η, 6.66; N, 4.94.Example 346 Trans, Trans-4 - (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((((N- (3-pentyl) N-phenylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine -3-Carboxylic acid The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0. 93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (t , J = 7.3 Hz, 3H), 1.33 (m, 4H), 2.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.45-3.57 ( m, 2H), 3. 79 (s, 3H), 3.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz) , 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (bs, 2H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (2), 7.37 (m, 3H). MS (DCI) m / e 545 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C32H 33 N 2 O 6 · 0. 35 H 2 O: C, 69.76; 6.7, 6.71; N, 5.08. Found: C, 69.72; 6.6, 6.66; N, 4.94.

Пример 347 транс, транс4-(А .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-6yw\)-N(3-трифлуорметилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбо.нова киселинаExample 347 Trans, Trans 4- (A.3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((((N-6yl) -N (3-trifluoromethylphenyl) amino) carbonyl) methyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0. 87 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.17-1.45 (m, 4H), 2.65 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.10 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3. 21-3. 27 (m, 1H), 3.40 (dd, J=4.1, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3. 61- 3. 74 (m, 3H), 3. 77 (s, 3H), 5. 93 (s, 2H), 6. 73-6. 85 (m, 4H), 7. 02 (m, 3H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz,The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0. 87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17-1.45 (m, 4H). 2.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.10 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3. 21-3. 27 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 4.1, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3. 61- 3. 74 (m, 3H), 3. 77 (s, 3H). 5. 93 (s, 2H), 6. 73-6. 85 (m, 4H), 7. 02 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d , J = 7.5 Hz,

405405

1Н). MS (DCI) m/e 599 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H33F3N2O6: С, 64. 21; Н, 5.56; N, 4.68. Установено: С, 64.09; Н, 5.63; N, 4.57.1H). MS (DCI) m / e 599 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 32 H 33 F 3 N 2 O 6 : C, 64. 21; H, 5.56; N, 4.68. Found: C, 64.09; H, 5.63; N, 4.57.

Пример 348 транс, транс-4-(] .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(N-пропил^ бутил)-М-(4-морфолинилкарбонил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 348 Trans, Trans-4- (1-3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N-propyl-butyl) -N- (4-morpholinylcarbonyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 1.43 (q, J=7Hz, 2H), 2.07-3.01 (m, 1H), 2.76 (dd, J=7,9 Hz, 2H), 2.77-3.00 (m, 5H), 3.05 (3.70, J=m Hz, 11H), 3.76 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.67 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.98 (d, J=2Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H). MS m/e изчислено за (M+H) C29H39N3O7: (M+H) 540.2710. Установено (M+H) 540.2713.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.78 (t, J = 7Hz, 3H), 1.43 (q, J = 7Hz, 2H), 2.07 -3.01 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 7.9 Hz, 2H), 2.77-3.00 (m, 5H), 3.05 (3.70, J = m Hz, 11H), 3.76 (s, 3H). 5.88 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2Hz, 1H), 7.32 -7.39 (m, 2H). MS m / e calcd for (M + H) C 29 H 39 N 3 O 7 : (M + H) 540.2710. Found (M + H) 540.2713.

Пример 349 транс,фа/усЧ-(1(3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(£/ж>2,6диметилпиперидин-1-ил)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 349 Trans, N, N- (1 ( 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N, N, 2,6-dimethylpiperidin-1-yl) carbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0.94 (d, J=7Hz, ЗН), 1.15d (7, ЗН), 1.10-1.70 (m, 6H), 1.70-1.90 (m, 1H), 2.9 (d, J=13 Hz, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.50 (3.70, J=m Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.10-4.65 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (7.10, J=m Hz, 5H), 7.35 (m, 2H). MS m/e изчиислено за (M+H) C28H35N2Oe: (M+H) 495.2495. Установено (M+H) 495.2493.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.94 (d, J = 7Hz, 3H), 1.15d (7, 3H), 1.10-1.70 ( m, 6H), 1.70-1.90 (m, 1H), 2.9 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.50 (3.70, J = m Hz, 2H), 3.79 (s , 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.10-4.65 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.70 (7.10, J = m Hz, 5H), 7.35 (m, 2H). MS m / e calcd for (M + H) C 28 H 35 N 2 O e : (M + H) 495.2495. Found (M + H) 495.2493.

Пример 350Example 350

406 транс. транс-2-(4-Метоксиметоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(Мпропил-Н-п-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина406 trans. trans-2- (4-Methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (M-propyl-N-p-pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 57-59 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.28-1.36 (m, 4H), 1.93 (секстет, J=7Hz,2H), 1.72 (t, J=7Hz,2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.72-3.10 (m, 7H), 3.18-3.41 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J=9Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1Hz, J=8Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.32 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)+.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1, whereby it was isolated as a white solid; melting point 57-59 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.78 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.28-1.36 (m, 4H), 1.93 (sextet, J = 7Hz. 2H), 1.72 (t, J = 7Hz, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.72-3.10 (m, 7H), 3.18-3.41 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d , J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 591 (M + H) + .

Пример 351 транс, трансА-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((М-(2-бутил)N- фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина • Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0. 79-0. 89 (m, 6H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1. 25-1.40 (m, 1H), 2.64 (dd, J=4.6, 15.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J=9.0Hz, 1H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.70 (s,3H), 3.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.83 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72(-6.76, J=m Hz, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.29 (m, 3H). MS (DCI) m/e 531 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgOe · 0.4 H2O: C, 69.23; Η, 6.52; N, 5.21. Установено: C, 69.19; Η, 6. 52; N, 5.03.Example 351 Trans, TransA - (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((((N- (2-butyl) N-phenylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid • Following the procedures described in Example 1, the title compound is obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0. 79-0. 89 (m, 6H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1. 25-1.40 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 4.6, 15.4 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 9.0Hz. 1H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.83 (m , 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (-6.76, J = m Hz, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 ( m, 2H), 7.29 (m, 3H). MS (DCI) m / e 531 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 24 H 27 N 4 O · 0.4 H2O: C, 69.23; Η, 6.52; N, 5.21. Found: C, 69.19; 6., 6. 52; N, 5.03.

Пример 352 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенилИ-(((МД2пропил)-М-фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0.99 (d, J=6.8 Hz,Example 352 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenylI - (((MD2 propyl) -N-phenylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. Ή NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.99 (d, J = 6.8 Hz,

ЙММ1МHMM1M

407407

6Н), 2.71 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H). 3.13-3.18 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.79 (s, ЗН), 3.88 (d, J=9. 8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.96 (br s, 2H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 3H). MS (DCI) m/e 517 (M+H+). Аналитично изчислено за C30H32N2O6 · 0.4 H2O · 0.8 CH3CO2C2H5: С, 68. 65; Н, 6. 28; N, 5. 28. Установено: С, 68.64; Н, 6.35; N,5.14.6H), 2.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H). 3.13-3.18 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.92 (s. 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.96 (br s, 2H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 3H). MS (DCI) m / e 517 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 30 H 32 N 2 O 6 · 0.4 H 2 O · 0.8 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 68. 65; H, 6. 28; N, 5. 28. Found: C, 68.64; H, 6.35; N, 5.14.

Пример 353 транс, транс-4-(4-Пропоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(N .МгДи(п-бутиА) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 353 Trans, Trans-4- (4-Propoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N, N, N (N-ButA) Aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.42 (2Н, d, J=10Hz), 7.38 (2H, d, J=10Hz), 6.92 (2H, d, J=10Hz), 6.88 (2H, d, J=10Hz), 5.13 (1H, bd, J=12Hz), 4.02 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=8Hz, 3.80 (3H, s), 3.71 (3H, m), 3.40 (2H, m), 3.19 (1H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.13 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=8Hz), 0.92 (3H, t, J=9Hz), 0.82 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 525 (MH+). Аналитично изчислено за C31H44N2O5 1TFA: C, 62.06; H, 7.10; N, 4.39. Установено: C, 62.43; H, 7.28; N, 4.39.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.42 (2H, d, J = 10Hz), 7.38 (2H, d, J = 10Hz), 6.92 (2H, d, J = 10Hz), 6.88 (2H, d, J = 10Hz), 5.13 (1H, bd, J = 12Hz), 4.02 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 8Hz, 3.80 (3H, s), 3.71 (3H, m), 3.40 (2H. m), 3.19 (1H, m), 3.10-2.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.13 (2H, m), 1.03 (3H , t, J = 8 Hz, 0.92 (3H, t, J = 9 Hz), 0.82 (3H, t, J = 9 Hz) MS (DCI / NH 3) m / e 525 (MH + ) Calcd for C31H 44 N 2 O 5 1TFA: C, 62.06; H, 7.10; N, 4.39. Found: C, 62.43; H, 7.28; N, 4.39.

Пример 354 транс, трансА-{] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((1.2.3.4тетрахидрохинолин-1-ил)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 354 Trans, TransA- {], 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((1.2.3.4 tetrahydroquinolin-1-yl) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.88 (квинтет, J=6.5 Hz, 2Н), 2.67 (t, J=6. 4 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.42 (dd, J=4.6, 9.7 Hz, 1H), 3.53-3.70 (m, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.02-7.23 (m, 6H). MS (DCI) m/e 515 (M+H+). Аналитично изчисленоFollowing the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 1.88 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6. 4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.6 Hz, 1H). 3.14 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 4.6, 9.7 Hz, 1H), 3.53-3.70 (m, 3H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d. J = 9.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02-7.23 ( m, 6H). MS (DCI) m / e 515 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calculated analytically

408 за СзоНзо Ν2Ο6· 0-3 Н2О · 0.15 СН3СО2С2Н5 : С, 68.93; Н, 6.01: Ν, 5.25. Установено: С, 68.91; Н, 5.86; Ν, 5.19.408 for C3H303 2 Ο 6 · 0-3 H 2 O · 0.15 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 68.93; H, 6.01: Ν, 5.25. Found: C, 68.91; H, 5.86; 5.1, 5.19.

Пример 355 транс. гранс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 64-65 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, 3H), 1.07 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.83 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.94-3.17 (m, 4H), 3. 22-3.42 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.48- 3.65 (m, 1H), 3.82 (S, 3H), 3.85 (s, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz,1H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H)+.Example 355 trans. gran-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound is obtained by applying the procedures described in Example 1, whereby the same is isolated as a white solid; melting point 64-65 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.79 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.07 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.20-1.35 (m. 4H), 1.43 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.94-3.17 (m, 4H), 3. 22-3.42 (m, 1H), 3.40-3.48 ( m, 3H), 3.48- 3.65 (m, 1H), 3.82 (S, 3H), 3.85 (s, 4H), 5.92 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.81 (d. J = 8Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.07 (d, J = 3Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 541 (M + H) + .

Пример 356 транс, транс-2-(3,4-Д иметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { 2-(Nпропил-М-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 75-86 °C. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0. 79 (t, J=7Hz, (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 3.0-3.09 (m, 4H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.44 (t, J=6Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.78 (d, J=9Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.63 (d, J=13Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82(d,Example 356 Trans, Trans-2- (3,4-D Imethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 {2- (N-propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidin-3 -carboxylic acid The title compound was prepared following the procedures described in Example 1, whereby it was isolated as a white solid; melting point 75-86 ° C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0. 79 (t, J = 7Hz, (m, 6H), 1.65-1.77 (m, 2H), 3.0-3.09 (m, 4H), 3.23-3.27 ( m, 2H), 3.44 (t, J = 6Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H ), 3.92 (s, 3H), 4.63 (d, J = 13Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d,

J=7Hz,1H), 6.93 (d, J=7Hz, 1H), 7.06 (d, J=7Hz, 1H), 7.08 (d, J=3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=3Hz, J=7Hz, 1H), 7. 27 (d, J=3Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 591 (M+H)+.J = 7Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3Hz, J = 7Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 3Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 591 (M + H) + .

Пример 357Example 357

409 транс, транс-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол:5-ил).-1-[ 2-(Nпропил-М-п-хексансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова^киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, при което същото се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80 (t, J=7Hz, 3H), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.23-1.48 (m, 6H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.72 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.73-3.10 (m, 7H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J=9Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H)+.409 trans, trans-2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol: 5-yl). 1- [2- (N-propyl-N-n-hexanesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidin-3 -carboxylic acid The title compound was prepared following the procedures described in Example 1, whereby it was isolated as a white solid; melting point 65-66 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.23-1.48 (m, 6H), 1.43 (sextet, J = 7Hz. 2H), 1.72 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.73-3.10 (m, 7H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.79-6.86 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.02 (s, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 605 (M + H) + .

Пример 358 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)г1 -{ 2(фталимидо)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 358 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- {2 (phthalimido) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 1С (250 мг), N-бромоетилфталимид (206 мг) и диизопропилетиламин (175 мг) се разтварят в 1 мл ацетонитрил и се нагряват 2.5 часа при 95 °C. Добавя се толуол и сместа се промива с разтвор на КНСО3. Разтворът се суши (Na2SO4) и се концентрира. Полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с EtOAc-хексан в съотношение 3:1 до получаване на 216 мг междинен етилов естер, който се хидролизира по метода в Пример 1D до добив на 130 мг от съединението в заглавието във вид на бял прах. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3.12-3.26 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.70 (s, ЗН), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.69 (d, J=9Hz, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.55 (d, J=8Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 3H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.05-7.5 (m, 5H), 7.75 (d, J=7Hz, 1H).The compound of Example 1C (250 mg), N-bromoethylphthalimide (206 mg) and diisopropylethylamine (175 mg) were dissolved in 1 ml of acetonitrile and heated at 95 ° C for 2.5 hours. Toluene was added and the mixture was washed with a solution of CHCO 3 . The solution was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The crude product obtained was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc-hexane in a ratio of 3: 1 to give 216 mg of ethyl ethyl ester, which was hydrolyzed by the method in Example 1D to yield 130 mg of the title compound as a white dust. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.12-3.26 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.45-4.55 (m , 1H), 4.69 (d, J = 9Hz, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8Hz, 1H), 6.60-6.70 (m, 3H). , 6.79 (d, J = 8Hz, 1H), 7.05-7.5 (m, 5H), 7.75 (d, J = 7Hz, 1H).

Пример 359 транс, транс4-(1,3-Бензодиокс_ол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((1\к(2-пентил)1М-фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 359 Trans, Trans 4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((1-k (2-pentyl) 1 N-phenylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

410410

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86-0.98 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 1 Η), 1.23-1.41 (m, ЗН), 2.70 (dd, J=11. 2,15.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.91 (m,2H), 6.73 (dd, J=1.1, 7.7 Hz, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Аналитично изчислено за CasHgeNA 0.25 CH3CO2C2H5: C, 69.95; Η, 6.76; N, 4.94. Установено: C, 70.03; Η, 6.54; N, 4.78.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.86-0.98 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 1 Η), 1.23-1.41 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 11. 2.15.3 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.91 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 3H), 6.82 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H) ), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m / e 545 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd. For CasHgeNA 0.25 CH3CO 2 C 2 H 5 : C, 69.95; 6.7, 6.76; N, 4.94. Found: C, 70.03; 6.5, 6.54; N, 4.78.

Пример 360 траке, тракс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(М-бутил-М-(2нафтил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.83 (t, J=7 Hz, 3H), 1.23-1.9 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 3.00-3.80 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.39 (d, J=9 Hz, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H), 7.17(d, J=2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.908.00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 581 (M+H)+. Аналитично изчислено за C35H36N2O6 · 0.3 H2O: C, 71. 73; Η, 6. 29; N, 4. 78. Установено: C, 71. 74; Η, 6. 26; N, 4. 72.Example 360 Trakex, Trax-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N-butyl-N- (2naphthyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid Compound in the title was obtained using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23-1.9 (m, 4H), 1.40-1.55 (m , 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 3.00-3.80 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.74- 6.85 (m, 3H), 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.908 .00 (m, 2H). MS (DCI) m / e 581 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 35 H 36 N 2 O 6 · 0.3 H 2 O: C, 71. 73; 6., 6. 29; N, 4. 78. Found: C, 71. 74; 6., 6. 26; N, 4. 72.

Пример 361 траке, траке-2-(4-Пропоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-Мп-пентансулфониламиноХетилХ-пиролидин-З-карбонова киселинаExample 361 Trake, Trake-2- (4-Propoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N-pentanesulfonylaminoHethylH-pyrrolidine-3-carboxylic acid)

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава и изолира съединението в заглавието във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 53-54 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.79 (t, J=7Hz, ЗН), 0.89 (t, J=7Hz, 3H), 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 4H), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.80 (секстет, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 5H), 3.05 (септет, J=7Hz, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.42 (d, J=9Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H),Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained and isolated as a white solid; melting point 53-54 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.79 (t, J = 7Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 4H ), 1.43 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.80 (sextet, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 5H), 3.05 (septet) , J = 7Hz, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.42 (d, J = 9Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H),

411411

3.67 (d, J=9Hz, 1H), 4.90 (t, J=7Hz, 2H), 5.95 (s,2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 589 (M+H)+.3.67 (d, J = 9Hz, 1H), 4.90 (t, J = 7Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.02 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 589 (M + H) + .

Пример 362 транс, транс-Ь-(у ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((2= метилиндолин-1-ил)карбонил)метил)-пиролидин=3-карбонова-КИселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ смес на индол С2диастереомери, 0.95 (т, 1.5 (СНЗ)), 1.05 (d, 6. ЗН, 1.5 (СНЗ)), 2.62 (т, 1Н), 3.01 (т, 2Н), 3.14-3.25 (т, 1Н), 3.37-3.52 (т, 1.5 Н), 3.56-3.80 (т, 2Н), 3.65 (s, 1.5 (СН3 О)), 3.76 (S, 1.5 (СН3О)), 3.93 (т, 0.5Н), 4.05-4.13 (т, 0.5Н), 4.42 (т, 0.5Н), 4.65-4.74 (т, 1Н), 5.91 (т, 2Н), 6. 72 (d, J=8.1 Hz, 0.5Н), 6.75 (т, 0.5Н), 6.85 (т, 2Н), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1Н), 7.00-7.06 (т, 2Н), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1Н), 7.21 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H). MS (DCI) m/e 515 (M+H+). Аналитично изчислено за Ο^Η^Ν^ · 0.35 Η2Ο · 0.3 СН3СО2С2Н5: С, 68.47; Н, 6.10; Ν, 5.12. Установено: С, 68.46; Н, 5.97; Ν, 5.07.Example 362 Trans, Trans-L- (y, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((2 = methylindolin-1-yl) carbonyl) methyl) -pyrrolidine = 3-carbon -Acid The title compound was prepared following the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ mixture of indole C 2 diastereomers, 0.95 (m, 1.5 (CH 3)), 1.05 (d, 6. 3H, 1.5 (CH3)), 2.62 (t, 1H), 3.01 (t, 2H), 3.14-3.25 (t, 1H), 3.37-3.52 (t, 1.5H), 3.56-3.80 (t, 2H), 3.65 ( s, 1.5 (CH3 O)), 3.76 (S, 1.5 (CH3O)), 3.93 (t, 0.5H), 4.05-4.13 (t, 0.5H), 4.42 (t, 0.5H), 4.65-4.74 (t , 1H), 5.91 (t, 2H), 6. 72 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.75 (t, 0.5H), 6.85 (t, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H). MS (DCI) m / e 515 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calculated for заΟΗΗΗΝΝ · 0.35 Η2Ο · 0.3 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 68.47; H, 6.10; Ν, 5.12. Found: C, 68.46; H, 5.97; Ν, 5.07.

.Пример 363 транс, транс4-(} ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(2-хидрокси=3= пропилхекс-1-ил)-пиролидин-3-карбдно.ва киселинаEXAMPLE 363 Trans, Trans 4 - (}, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (2-hydroxy = 3 = propylhex-1-yl) -pyrrolidine-3-carbdenum. acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.06 (m, 6H), 1.26-1.60 (m, 9H), 3.16 (dd, J=10.9, 12.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J=11Hz, 1H), 3.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J=11 Hz, 1H), 3.73 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 1.5 (CH3O диастереомер)), 4.03 (s, 1.5 (CH3O диастереомер)), 6.15 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 0.5H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 0.5H), 7.10 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.77 (m, 2H). MS (DCI) m/e 484 (M+H+). Аналитично изчислено за C28H37NO6 0.33 H3PO4: C, 65.34; H, 7.44; N, 2.72. Установено: C, 65.30; H, 7.40; N, 2.60.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 1.06 (m, 6H), 1.26-1.60 (m, 9H), 3.16 (dd, J = 10.9, 12.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11Hz, 1H), 3.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.0 Hz, 1H) ), 3.85 (m, 1H), 3.96-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 1.5 (CH3O diastereomer)), 4.03 (s, 1.5 (CH3O diastereomer)), 6.15 (s, 2H), 7.01 (d , J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.10 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.77 (m, 2H). MS (DCI) m / e 484 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 28 H 37 NO 6 0.33 H 3 PO 4 : C, 65.34; H, 7.44; N, 2.72. Found: C, 65.30; H, 7.40; N, 2.60.

412412

Пример 364 транс, тра/ус-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Н(4-хептил)-Н-(3,4-диметоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 364 Trans, tert-Cis-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((H (4-heptyl) -H- (3,4-dimethoxybenzyl) ) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ смес от ротамери, 0.61 (t, J=7.1 Hz, 1.5Н), 0.72 (7.3, 1. 5Н), 0.76 (t, J=7.1, 1.5, 0.83, t, 7.3 Hz,1.5H), 1.05-1.60 (m, 8H), 2.84-3.10 (m, J=2.5, 3.18, t, 9.7 Hz, 0.5H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 3.86 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 4.19 (d, J=17.7 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J=15.2 Hz, 0.5H), 4.40-4.49 (m, 0.5H), 4.47 (d, J=15.3Hz, 0.5H), 4.60 (d, J=17.6 Hz, 0.5H), 5.93 (m, 2H), 6.46 (dd, J=1.7, 8.2 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J=2.0 Hz, 0.5H), 6.74 (m, 2.5H), 6.80 (s, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.92 (m, 1.5H), 7.03 (dd, J=1.7, 6.8Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). MS (DCI) m/e 647 (M+H+). Аналитично изчислено за C37H46N2O8: C, 68.71; H, 7.17; N, 4.33. Установено: C, 68.41; H, 7.26; N,4.11.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ mixture of rotamers, 0.61 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 0.72 (7.3, 1. 5H) , 0.76 (t, J = 7.1, 1.5, 0.83, t, 7.3 Hz, 1.5H), 1.05-1.60 (m, 8H), 2.84-3.10 (m, J = 2.5, 3.18, t, 9.7 Hz, 0.5H) ), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H) ), 3.79 (s, 1.5H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H), 4.19 (d, J = 17.7 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 4.40 -4.49 (m, 0.5H), 4.47 (d, J = 15.3Hz, 0.5H), 4.60 (d, J = 17.6 Hz, 0.5H), 5.93 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 1.7. 8.2 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.74 (m, 2.5H), 6.80 (s, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.92 (m, 1.5H) ), 7.03 (dd, J = 1.7, 6.8Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). MS (DCI) m / e 647 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C37H 46 N 2 O 8: C, 68.71; H, 7.17; N, 4.33. Found: C, 68.41; H, 7.26; N, 4.11.

Пример 365 транс, транс-А-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 ((индолин-1-ил)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 (dd, J=8.1,9.5Hz, 1H), 3.10 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.51-3.68 (m, 3H), 3. 73 (m ,3H), 3.83-4.05 (m, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.99 (dt, J= 1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (8.1, 1H). MS (C.l.) m/e 501 (M+H+). Аналитично изчислено за C29H28N2O6 · 0.5 H2O · 0.15 CH3CO2C2H5: С, 68.01; Н, 5.82; N, 5.36. Установено: С, 68.03; Н, 5.65; N, 5. 25.Example 365 Trans, Trans-A - (N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 ((indolin-1-yl) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid The compound in the title was obtained using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 2.97 (dd, J = 8.1,9.5Hz, 1H), 3.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.16 -3.22 (m, 2H), 3.51-3.68 (m, 3H), 3. 73 (m, 3H), 3.83-4.05 (m, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz) , 1H), 6.86 (m, 3H), 6.99 (dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (8.1, 1H). MS (Cl) m / e 501 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C29H 28 N 2 O 6 · 0.5 H 2 O · 0.15 CH 3 CO 2 C 2 H 5: C, 68.01; H, 5.82; N, 5.36. Found: C, 68.03; H, 5.65; N, 5. 25.

413413

Пример 366 транс, транс-4-(] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксиФенилИ -(№бУТ.т-№42хлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова.кис.елинаExample 366 Trans, Trans-4- (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl- (N-but-t-42 chlorophenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbonic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (dt, J=7Hz, ЗН), 1.23-1.51 (m, 4H), 2.52-4.00 (m, 8H), 3.78 (d, J=6Hz, 3H), 5.92 (d, J=6Hz, 2H), 6.70-6.87 (m, 4H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.27-7.52 (m, 3H). MS (DCI) m/e 565 (M+H)+. Аналитично изчислено за: C31H32N2O6CI 0.6 H2O: C, 64.66; Η, 5.99; Ν, 4.86. Установено: С, 64.59; Η, 6.00; Ν, 4.64.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.89 (dt, J = 7Hz, 3H), 1.23-1.51 (m, 4H), 2.52-4.00 (m , 8H), 3.78 (d, J = 6Hz, 3H), 5.92 (d, J = 6Hz, 2H), 6.70-6.87 (m, 4H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.27-7.52 (m. 3H). MS (DCI) m / e 565 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for: C31H 32 N 2 O 6 CI 0.6 H 2 O: C, 64.66; Η, 5.99; Ν, 4.86. Found: C, 64.59; 6.00; Ν, 4.64.

Пример 367 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(3.4.5триметоксибензил)-пиролидин-3-карб_онова. киселинаExample 367 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (3.4.5 trimethoxybenzyl) -pyrrolidine-3-carbone. acid

Съединението, получено в Пример 1С (0.25 г), реагира с 0.169 г 3,4,5триметоксибензилов хлорид и 0.175 г диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил в продължение на 2 часа при стайна температура. Полученият естер се отделя, след което се хидролизира по метода от Пример 1D и това води до получаване на 0.193 г от съединението в заглавието; точка на топене 108-110 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.75 (t, J=9Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.20 (d, J=11 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.95 (dd, J=2Hz, 6Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.30-6.35 (m, 1H), 6.90 (d, J=9Hz, 2H), 7.13 (d, J=2Hz, 1H), 7.43 (d, J=9Hz, 2H).The compound obtained in Example 1C (0.25 g) was reacted with 0.169 g of 3,4,5 trimethoxybenzyl chloride and 0.175 g of diisopropylethylamine in 1 ml of acetonitrile for 2 hours at room temperature. The resulting ester was separated and then hydrolyzed by the method of Example 1D, yielding 0.193 g of the title compound; melting point 108-110 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 2.75 (t, J = 9Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.20 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H) ), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.95 (dd, J = 2Hz, 6Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 6.30 -6.35 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 368 тра^трацс-4Д1>3.-_Бенз.одис>ксол--5гил)г2-(4-метоксифенил)г1-(М-бутил-МДЗхлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 368 tra ^ tratss-4D1> 3.-_ Benz.odis> ksol - 5gil) of 2- (4-methoxyphenyl) 1- (N-Butyl-MDZhlorfenil) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (t, J=7The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.89 (t, J = 7

414414

Hz, ЗН), 1.20-1.42 (m, 4H), 3.42-3.87 (m, 9H), 3.9 (s, ЗН), 5.96 (s, 2H), 6.75 (7.10, Hz, 7H), 7.33-7.50 (m, 4H). MS (C.l.) m/e 565 (M+H). Аналитично изчислено за ΟΛΝΑΟΙ 10 CF3COOH: C, 58.37; H, 5.05; N, 4.13. Установено: C, 58.41; H, 4.99; N, 4.08.Hz, 3H), 1.20-1.42 (m, 4H), 3.42-3.87 (m, 9H), 3.9 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (7.10, Hz, 7H), 7.33-7.50 ( m, 4H). MS (Cl) m / e 565 (M + H). Calculated for заΑΟΙ 10 CF 3 COOH: C, 58.37; H, 5.05; N, 4.13. Found: C, 58.41; H, 4.99; N, 4.08.

Пример 369 транс. 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксолг5-_ил)-Н2-(ди-гъ бутиламино)пиримидин-4-ил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 369 trans. 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -H 2 - (di-butylamino) pyrimidin-4-yl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено в Пример 1С (0.25 г), реагира с 0.11 г 2,4дихлорпиримидин и 0.175 г диизопропилетиламин в 1 мл ацетонитрил в продължение на 2 часа при стайна температура до получаване на 0.218 г етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-хлор-4-пиримидил)пиролидин-3-карбоксилат. Това съединение взаимодейства с 1 мл дибутиламин в 2 мл толуол при 125 °C в продължение на 17 часа. Полученият етилов естер се хидролизира по метода в Пример 1D, което води до получаване на 0.142 г от съединението в заглавието във вид на бял прах. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.75-0.90 (широко, 6Н, 1.1-1.3 (br, 4Н), 1.35-1.55 (br, 4Н), 3.05 (m, 1Н), 3.3-3.5 (br, 2Н), 3.55-3.67 (m, 2Н), 3.75 (S, ЗН), 4.6 (br, 1Н), 5. 2 (br, 1Н), 5.45(br, 1Н), 5.87 (s, 2Н), 6.3 (br, 1Н), 6.67 (d, J=8Hz, 1 Η), 6.7-6.85 (m, 4Η), 7.10 (d, J=9Hz, 2H).The compound obtained in Example 1C (0.25 g) was reacted with 0.11 g of 2,4dichloropyrimidine and 0.175 g of diisopropylethylamine in 1 ml of acetonitrile for 2 hours at room temperature to give 0.218 g of ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2-chloro-4-pyrimidyl) pyrrolidine-3-carboxylate. This compound was reacted with 1 ml of dibutylamine in 2 ml of toluene at 125 ° C for 17 hours. The resulting ethyl ester was hydrolyzed by the method of Example 1D, resulting in 0.142 g of the title compound as a white powder. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.75-0.90 (broad, 6H, 1.1-1.3 (br, 4H), 1.35-1.55 (br, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.3-3.5 (br. 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.75 (S, 3H), 4.6 (br, 1H), 5. 2 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.3 (br, 1H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1Η), 6.7-6.85 (m, 4Η), 7.10 (d, J = 9Hz, 2H).

Пример 370 т/^нс.транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1Д((М-(2= метилбут-2-ил)-М-фениламино)карбонил)метил)-пиролидин-.Зг карбонова киселинаExample 370 T-trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1D ((N- (2 = methylbut-2-yl) -N-phenylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3r carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (t, J=7.5 Hz, ЗН), 1.12 (s, ЗН), 1.14 (s, ЗН), 2.06 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.11 (d, J=15.6Hz, 1H), 3.21 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.503.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.8The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 2.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 9.5Hz, 1H), 3.11 (d, J = 15.6Hz, 1H) , 3.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.503.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.74 ( d, J = 7.8

415415

Hz, 1H), 6.85 (m, ЗН), 6.93 (m, 1H), 6.98 (m, 1 Η), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (m, 3H). MS (DCI) m/e 545 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H36N2O6: C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Установено: C, 70.17; H, 6.53; N, 4.97.Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.98 (m, 1 Η), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (m. 3H). MS (DCI) m / e 545 (M + H & lt ; + & gt ; ). For C 32 H 36 N 2 O 6 : C, 70.57; H, 6.66; N, 5.14. Found: C, 70.17; H, 6.53; N, 4.97.

Пример 371 транс,транс-2-(4-Етилфенил)-4-(5-инданил)-1-(НЯ-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова.киселинаExample 371 Trans, Trans-2- (4-Ethylphenyl) -4- (5-indanyl) -1- (N, N -di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.25 (ЗН, m), 7. 21 (1Н, d, 3Hz), 7.17 (ЗН, m), 3.80 (1H, d, 10Hz), 3.65 (1H, ddd, 6.5, 3Hz), 3.4 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.88 (5H, m), 2.79 (1H, d, 16Hz), 2.62 (2H, q, 7Hz), 2.05 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.21 (3H, t, 7Hz), 1.05 (2H, секст., 7Hz), 0.87 (3H, t, 7Hz), 0.79 (3H, t, 7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 505 (M+H+). Аналитично изчислено за С^И^Оз: С, 76.15; Н, 8.79; N, 5.55. Установено: С, 75.96; Н, 8.75; N, 5.36.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.25 (3H, m), 7. 21 (1H, d, 3Hz), 7.17 (3H, m) , 3.80 (1H, d, 10Hz), 3.65 (1H, ddd, 6.5, 3Hz), 3.4 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.98 (2H, m), 2.88 (5H, m), 2.79 (1H, d, 16Hz), 2.62 (2H, q, 7Hz), 2.05 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (1H, m), 1.21 (3H, t, 7Hz), 1.05 (2H , sequ., 7Hz), 0.87 (3H, t, 7Hz), 0.79 (3H, t, 7Hz). MS (DCI, NH 3 ) m / e 505 (M + H + ). Calcd for C25H25N3O3: C, 76.15; H, 8.79; N, 5.55. Found: C, 75.96; H, 8.75; N, 5.36.

\\

Пример 372 транс, транс-2-(4-Дифлуорфенил)-4-(1,3^бензодиоксол-5-ил)--1-.(М ,.Ν-αη(π-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 62-63 °C. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.83 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz. ЗН), 1.13 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.20-1.32 (m, 3H), 1.361.49 (m, 3H), 2.85-2.93 (m,2H), 2.98-3.23 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.94 (d,J=8Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J=1Hz, J=7.5Hz,1H), 6.98 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e 517 (M+H)+.Example 372 Trans, Trans-2- (4-Difluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-αη (π-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid Following the procedures described in Example 1, the title compound is obtained which is isolated as a white solid; melting point 62-63 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.83 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz. 3H), 1.13 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.20-1.32 (m, 3H ), 1.361.49 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.98-3.23 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.94 (d , J = 8Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1Hz, J = 7.5Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5). Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H). MS (CDI / NH 3 ) m / e 517 (M + H) + .

Пример 373Example 373

416 транс, траяс-2-(4-Дифлуорфенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Ν-προππΛН-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина416 trans, trias-2- (4-Difluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrol-sulfonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 71-72 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 4H), 1.46 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.74 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.72-2.95 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.15-3.34 (m, 2H), 3.45 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.71 (d, J=9Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 3.82 (dd, J=2Hz, J=9Hz, 1H), 5.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7. 23-7.34 (m, 1H). MS (CDI/NH3) m/e 567 (M+H)+.Following the procedures described in Example 1, the title compound is obtained, which is isolated as a white solid; melting point 71-72 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.25-1.38 (m, 4H), 1.46 (sextet, J = 7Hz, 2H ), 1.74 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.72-2.95 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.15-3.34 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.75 (d, J = 9Hz, 1H) ), 3.82 (dd, J = 2Hz, J = 9Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7. 23-7.34 (m, 1H). MS (CDI / NH 3 ) m / e 567 (M + H) + .

Пример 374 транс, rpawc-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(етоксифенил)-1-(((М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 374 Trans, prop-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (ethoxyphenyl) -1 - (((N, N-di (butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. TLC (10% MeOH-CHgClJ Rf = 0.53. 1Н NMR (CDCI3, 300MHz, ротамерни форми ) δ 0.70 (t, J=7Hz), 0.80 (t, J=7Hz) и 0.961.04 (m, 6H общо), 1.04-1.75 (m, 11H), 1.34-1.53 (br m, 4H), 2.65 (AB) и 2.803.08 (m, 2H общо), ,3.10-3.82 (br m, 12H), 4.03 (m) и 4.22-4.45 (br m, 2H общо), 5. 90 (s) и 5. 91 (s, 2H общо), 6.65-6.84 (m) и 6.93 (m) и 6.99 (m, ЗН общо). MS (FAB) m/e 463 (M+H)+. Аналитично изчислено за C25H38N2O61. 5 H2O: C, 61.33; Η, 8.44; N, 5.72. Установено: C, 61.28; Η, 7.78; N, 5.62.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. TLC (10% MeOH-CHgClJ Rf = 0.53. 1 H NMR (CDCl 3, 300MHz, rotamer forms) δ 0.70 (t, J = 7Hz), 0.80 (t , J = 7Hz) and 0.961.04 (m, 6H total), 1.04-1.75 (m, 11H), 1.34-1.53 (br m, 4H), 2.65 (AB) and 2.803.08 (m, 2H total), , 3.10-3.82 (br m, 12H), 4.03 (m) and 4.22-4.45 (br m, 2H total), 5. 90 (s) and 5. 91 (s, 2H total), 6.65-6.84 (m) and 6.93 (m) and 6.99 (m, 3H total) MS (FAB) m / e 463 (M + H) +, calculated for C 25 H 38 N 2 O 6 1. 5 H 2 O: C, 61.33; , 8.44; N, 5.72 Found: C, 61.28; N, 7.78; N, 5.62.

Пример 375 транс, трансА-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(п-бутил)-1-(Н,Н-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 375 Trans, TransA - (N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (n-butyl) -1- (H, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието и същото се изолира във вид на безцветен восък.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained and the same was isolated as a colorless wax.

417417

TLC (10% МеОН-СН2С1г) Rf=0.37. 1H NMR (CDCI3, 300MHz, ротамерни форми) δ 0.71 (t, J=7Hz) и 0.77-1.05 (m, 9H общо), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.20-1.72 (brm, 13H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.05-3.60 (m, 5H), 3.60-3.80 (br m, 2H), 3.88-4.05 (brm, 1H), 4.28 (brd, J=15Hz, 1H общо), 5.90 (s) и 5.92 (s, 2H общо), 6.67-6.82 (m, ЗН общо). MS (FAB) m/e 461 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NaOs 1.75 H2O: C, 63.45; Η, 8.90; N, 5.69. Установено: C, 63.18; Η, 8.22; N, 5.60.TLC (10% MeOH-CH 2 Cl 2 ) Rf = 0.37. 1 H NMR (CDCl 3, 300MHz, rotamer forms) δ 0.71 (t, J = 7Hz) and 0.77-1.05 (m, 9H overall), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.20-1.72 (brm, 13H), 2.48 -2.52 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.05-3.60 (m, 5H), 3.60-3.80 (br m, 2H), 3.88-4.05 (brm, 1H), 4.28 (brd, J = 15Hz, 1H total), 5.90 (s) and 5.92 (s, 2H total), 6.67-6.82 (m, 3H total). MS (FAB) m / e 461 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 24 H 27 NaO 3 1.75 H 2 O: C, 63.45; Η, 8.90; N, 5.69. Found: C, 63.18; 8.2, 8.22; N, 5.60.

Пример 376 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(2-метилбутил)-1 -(N. Ν-ππ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на безцветно стъкловидно вещество. TLC (10% MeOH-CH2CI2) Rf=0.49. 1Н NMR (CDCI3, 300MHz, ротамерни форми и смес от диастереомери) δ 0.69 (br t, J=7Hz) и 0.75-2.15 (няколко br m, приблизително 26H общо), 2.48-2.65 (br m, 1 Η), 2.873.01 (br m, 1H), 3.06-3.82 (br m, 7H), 3.90-4.40 (br m, 2H), 5.90 (s) и 5.92 (s, 2H общо), 6.67-6.90 (m, ЗН общо). MS (FAB) m/e 475 (M+H)+ EXAMPLE 376 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (2-methylbutyl) -1- (N, N-ππ (η-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid following the procedures described in Example 1, the title compound was isolated, which was isolated as a colorless glassy substance. TLC (10% MeOH-CH 2 Cl 2 ) Rf = 0.49. 1 H NMR (CDCI 3 , 300MHz, rotamer forms and mixture of diastereomers) δ 0.69 (br t, J = 7Hz) and 0.75-2.15 (several br m, approximately 26H total), 2.48-2.65 (br m, 1 Η) , 2,873.01 (br m, 1H), 3.06-3.82 (br m, 7H), 3.90-4.40 (br m, 2H), 5.90 (s) and 5.92 (s, 2H total), 6.67-6.90 (m, ZN total). MS (FAB) m / e 475 (M + H) &lt; + & gt ;.

Пример 377 транс, транс-4-(] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(3-метилбутил)-1 -(N ,N-nn(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. TLC (10% MeOH-CH2CI2) Rf=0.41. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz, ротамерни форми) δ 0.73 (t, J=7Hz) и 0.77-1.05 (m, 12Н общо), 1.07-1.75 (m, приблизително 14Н плюс Н2О), 2.48-2.63 (m, 1Н), 2.87-3.05 (т, 1Н), 3.05-3.60 ( няколко br т, 5Н), 3.62-4.02 (br т, 2Н), 4.29 (br d, J=15Hz, 1Н), 5.89 (s) и 5.93 (s, 2Н общо), 6.65-6.90 (т, ЗН общо). MS (FAB) m/e 475 (М+Н)+.Example 377 Trans, Trans-4- (], 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (3-methylbutyl) -1- (N, N-nn (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. TLC (10% MeOH-CH 2 Cl 2 ) Rf = 0.41. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz, rotamer forms) δ 0.73 (t, J = 7Hz) and 0.77-1.05 (m, 12H total), 1.07-1.75 (m, approximately 14H plus H 2 O), 2.48-2.63 (m, 1H), 2.87-3.05 (t, 1H), 3.05-3.60 (several br t, 5H), 3.62-4.02 (br t, 2H), 4.29 (br d, J = 15Hz, 1H), 5.89 ( s) and 5.93 (s, 2H total), 6.65-6.90 (m, 3H total). MS (FAB) m / e 475 (M + H) + .

418418

Пример 378 транс. тр<знс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензо диоксол-5-ил)-1-[2-(Nпропил-М-((М-метил-Н-пропиламино)сулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселинаExample 378 trans. mp 3-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzo dioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N - ((N-methyl-N-propylamino) sulfonyl) amino ) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 58-59 °C. *Н NMR (CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.78 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, 3H), 1.27 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.84-3.03 (m,.5H), 3.08-3.31 (m, 3H), 3.39 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.63 (d, J=9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 3.87 (d, J=9Hz, 2H), 7.01 (d, J=2Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 576 (M+H)+.Following the procedures described in Example 66, the title compound is obtained, which is isolated as a white solid; melting point 58-59 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.78 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.27 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.48 (m, 4H). 2.22-2.30 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.84-3.03 (m, .5H), 3.08-3.31 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.73 (d, J = 8Hz) , 1H), 6.83 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9Hz, 2H) ). MS (DCI / NH 3 ) m / e 576 (M + H) + .

Пример 379 транс,транс-2,4-Ди(3,4-дифлуорфенил)-1-(М,М-ди(п-бутил)г аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 379 Trans, Trans-2,4-Di (3,4-difluorophenyl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.35 (2Н, m), 7.18 (4Н, m), 4.87 (1Н, d, J=12), 4.00-3.60 (5H, m), 3.60-3.10 (ЗН, m), 3.10-2.90 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.91 (ЗН, t, J=9), 0.83 (ЗН, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 509 (M4-H+). Аналитично изчислено заFollowing the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (2H, m), 7.18 (4H, m), 4.87 (1H, d, J = 12), 4.00-3.60 (5H, m), 3.60-3.10 (3H , m), 3.10-2.90 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (4H, m), 1.15 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 9), 0.83 (3H, t , J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / e 509 (M4-H + ). Analytically calculated for

C27H32F4N2O3 0.75TFA: C, 57.62; H, 5.56; N, 4.72. Установено: C, 57.72; H, 5.67; N, 4.66.C 27 H 32 F 4 N 2 O 3 0.75TFA: C, 57.62; H, 5.56; N, 4.72. Found: C, 57.72; H, 5.67; N, 4.66.

Пример 380 транс, транс-4-(3,4-Диметилфенил)-2-(4-метоксифенил)-1-(Н.М-ди(о?бутил) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-_карбонова_киселииаExample 380 Trans, Trans-4- (3,4-Dimethylphenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (NM-di (o-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

419419

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.43 (2Н, d, J=9), 7.25 (1H, bs), 7.18 (1H, dd, J=8.3), 7.11 (1H, d, J=9), 6.90 (2H, d, J=10), 5.48 (1H, d, J=12), 4.26 (1H, d, J=18), 4,16 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.56 (1H, bd, J=18), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=9), 0.81 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 495 (M+H+). Аналитично изчислено за СзоН^· 1. 25 TFA: С, 61.26; Η, 6.84; Ν, 4.40. Установено: С, 61.16; Η, 7. 05; Ν, 4. 38.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.43 (2H, d, J = 9), 7.25 (1H, bs), 7.18 (1H, dd, J = 8.3), 7.11 (1H, d, J = 9) , 6.90 (2H, d, J = 10), 5.48 (1H, d, J = 12), 4.26 (1H, d, J = 18), 4.16 (2H, m), 3.83 (2H, m). 3.81 (3H, s), 3.56 (1H, bd, J = 18), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H. s), 1.47 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 9), 0.81 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / e 495 (M + H + ). Calcd for C 30 H 20 N 2 O · TFA: C, 61.26; 6.8, 6.84; 4., 4.40. Found: C, 61.16; Η, May 7; 4., 4. 38.

Пример 381 транс, транс-2.4-Ди(3-флуор-4-метоксифенил)-1-(М.М-ди(п-бутил) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 381 Trans, Trans-2,4-Di (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.20 (2Н, m), 7.17 (2Н, m), 6.93 (2Н, m), 5.48 (1Н, m), 4.26 (1Н, m), 4.16 (2Н, m), 3.83 (2Н, m), 3.87 (6Н, s), 3.56 (1Н, m), 3.37 (1Н, m), 3.20 (1Н, m), 2.96 (2Н, m), 1.47 (2Н, m), 1.27 (4Н, m), 1.10 (2Н, m), 0.93 (ЗН, t, J=9), 0.81 (ЗН, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H+). Аналитично изчислено за C29H38F2N2O5 0.75 H2O: C, 63.78; Η, 7.29; Ν, 5.13. Установено: С, 63.77; Η, 7.08; Ν, 4.99.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.20 (2H, m), 7.17 (2H, m), 6.93 (2H, m), 5.48 (1H, m), 4.26 (1H, m), 4.16 (2H, m) ), 3.83 (2H, m), 3.87 (6H, s), 3.56 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.96 (2H, m), 1.47 (2H, m) , 1.27 (4H, m), 1.10 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 9), 0.81 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / e 533 (M + H + ). Calcd for C29H 38 F2N 2 O 5 0.75 H 2 O: C, 63.78; 7.2, 7.29; Ν, 5.13. Found: C, 63.77; Η, 7.08; Ν, 4.99.

Пример 382 транс, транс-Щ\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-(2пентил),М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.90 (m, ЗН), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.13-1.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s (CH3 ротамер)), 2.73-2.91 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 2H), 3.77-4.08 (m, 1H), 3.80Example 382 Trans, Trans-N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((((N- (2-pentyl), N- (3-methylphenyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidin-3 The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.90 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 -1.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.34 (s (CH 3 rotamer)), 2.73-2.91 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 2H) ), 3.77-4.08 (m, 1H), 3.80

420 (S, ЗН), 4.71 (m, 1 Η), 5.92 (m, 2H), 6.61-6.84 (m, 6H), 7.04-7.16 (m, ЗН), 7.237.29 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^Oe * 0.35 Η2Ο 0.05 СН3СО2С2Н5: С, 70.03; Н, 6.92; Ν, 4.92. Установено: С, 70.08; Н, 6.82; Ν, 4.95.420 (S, 3H), 4.71 (m, 1 Η), 5.92 (m, 2H), 6.61-6.84 (m, 6H), 7.04-7.16 (m, 3H), 7.237.29 (m, 2H). MS (DCI) m / e 559 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 24 H 27 O 3 O * 0.35 Η 2 Ο 0.05 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 70.03; H, 6.92; Ν, 4.92. Found: C, 70.08; H, 6.82; 4., 4.95.

Пример 383 транс, транс4-(1 ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(№ бутил-М-(1-нафтил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 383 Trans, Trans 4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (n-butyl-N- (1-naphthyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.42-2.80 (m, 2H), 2.85-4.00 (m, 6H), 3.77 (d, J=1.5Hz, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 5.94 (d, J=2 Hz, 2H), 6.6 (dd, J=9, 10 Hz, 1H), 6.70-6.85 (m, 4H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.17 (dd, 8H, 1/2), 7.25 (dd, 8H, 1/2), 7.38-7.60 (m, 4H), 7.87-8.00 (m, 2H). MS (E. S. I.) m/e (M+H) 581. Аналитично изчислено за C35H36N2O6 · 1.4 H2O: C, 69.38; Η, 6.45; Ν, 4.62. Установено: С, 69.36; Η, 6.07; Ν, 4.41.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.40- 1.60 (m, 2H), 2.42-2.80 (m, 2H), 2.85-4.00 (m, 6H), 3.77 (d, J = 1.5Hz, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 5.94 (d. J = 2 Hz, 2H), 6.6 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H), 6.70-6.85 (m, 4H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.17 (dd, 8H, 1/2) , 7.25 (dd, 8H, 1/2), 7.38-7.60 (m, 4H), 7.87-8.00 (m, 2H). MS (ESI) m / e (M + H) 581. Calcd for C 35 H 36 N 2 O 6 · 1.4 H 2 O: C, 69.38; 6.4, 6.45; Ν, 4.62. Found: C, 69.36; Η, 6.07; Ν, 4.41.

Пример 384 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{ 2-(Νфенил-N-n- хексансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 384 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- {2- (phenyl-Nn-hexanesulfonyl) amino) ethyl] -pyrrolidine-3-carbon acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на твърда кора; точка на топене 67-68 °C. Ή NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.73 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.64-2.88 (m, 3H), 3.02 (секстет, J=8Hz, 2H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.58 (d, J=9Hz, 1H), 3.563.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=9Hz, 1H), 5.78-5.84 (m, 3H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.20 (d, J=9Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 609 (M+H)+.Following the procedures described in Example 66, the title compound is obtained, which is isolated as a solid bark; melting point 67-68 ° C. Ή NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.88 (t , J = 7Hz, H), 1.25-1.40 (m, 6H) , 1.73 ( quintet, J = 7Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.64-2.88 (m, 3H), 3.02 (sextet, J = 8Hz, 2H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.58 (d, J = 9Hz, 1H), 3.563.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 9Hz, 1H), 5.78-5.84 (m, 3H), 6.96 (d, J = 2Hz). 1H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 609 (M + H) + .

421421

Пример 385 транс. граясХ-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(2метил-1,2.3.4-тетрахидрохинолин-1 -ил) карбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 385 trans. GraysH- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (2methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) carbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.03 (m, ЗН), 1.10-Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 1.03 (m, 3H), 1.10-

1.45 (m, 1H), 2.10-2.85 (m, 4H), 2.90-4.00 (m, 7H), 3.76 (s, 5H), 3.77 (s, 1.5H, изомер), 5.90 (m,· 2H), 6.70-7.40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H32N2O6 · 0.3 H2O: C, 69.73; Η, 6.15; N, 5.25. Установено: C, 69. 74; Η, 6.10; N, 5.01.1.45 (m, 1H), 2.10-2.85 (m, 4H), 2.90-4.00 (m, 7H), 3.76 (s, 5H), 3.77 (s, 1.5H, isomer), 5.90 (m, · 2H). 6.70-7.40 (m, 11H). MS (DCI) m / e 529 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 31 H 32 N 2 O 6 · 0.3 H 2 O: C, 69.73; 6, 6.15; N, 5.25. Found: C, 69. 74; Η, 6.10; N, 5.01.

Пример 386 транс. транс-А-Q ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(3бутил-хепт-2-ен-1-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 386 trans. trans-A-Q, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (3-butyl-hept-2-en-1-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.86 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.20-1.41 (m, 8H), 1.95-2.06 (m, 4H), 3.24, (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H),Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.41 (m, 8H), 1.95-2.06 (m , 4H), 3.24, (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H). ,

4.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.52 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.7 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.46 (m, 2H). MS (DCI) m/e 494 (M+H+). Аналитично изчислено за C30H3gNO5 : C, 72.99; H, 7.96; N, 2.84. Установено: C, 72.73; H, 7.89; N,2.64.4.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.7 (dd, J = 1.8) , 8.1 Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.46 (m, 2H). MS (DCI) m / e 494 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 30 H 3 G NO 5 : C, 72.99; H, 7.96; N, 2.84. Found: C, 72.73; H, 7.89; N, 2.64.

Пример 387 тра^Стра^с-2-.(3--Флус>рог4=ме.токсифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -[2-(Ν-προππΛ-Ν-η- хексансулфониламино)етил]-пиролидин=EXAMPLE 387 Transfluoro-2 - (3-Fluoro-4-methyl-toxiphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- [2- (-προππΛ-Ν-η - hexanesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidine =

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдоFollowing the procedures described in Example 66, the title compound is obtained, which is isolated as a white solid.

422 вещество ; точка на топене 63-65 °C. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=6Hz, 3H), 1.23-1.47 (m, 6H), 1.44 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.71 (квинтет, J=6Hz, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.70-2.93 (m, 5H), 2.963.12 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.42 (t, J=8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.17 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NHg) m/e 593 (M+H)+.422 substance; melting point 63-65 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6Hz, 3H), 1.23-1.47 (m, 6H), 1.44 (sextet, J = 7Hz, 2H ), 1.71 (quintet, J = 6Hz, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.70-2.93 (m, 5H), 2.963.12 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 ( d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.42 (t, J = 8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12 Hz, 1H). MS (DCI / NHg) m / e 593 (M + H) + .

Пример 388 транс,транс24-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил):1-((32 пиридил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 388 Trans, Trans 24- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl): 1- ((32 pyridyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.87 (m, 2H), 3.04 (dd, J=3.2, 9.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J=13.7Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J=1.7Hz, 7.8H),Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 2.87 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 3.2, 9.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.7Hz, 1H), 3.51 (m, 1H) ), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 1.7Hz, 7.8H).

6.94 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.46 (dd, J=1.4 Hz, 1H). Аналитично изчислено за C25H24N2O5 0.70 H2O · 0.056.94 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.81 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 1.4 Hz, 1H). Calcd for C 2 5 H 24 N 2 O 5 0.70 H 2 O · 0.05

CH3CO2C2H5: C, 67.34; Η, 5.79; Ν, 6.23. Установено: С, 67.31; Η, 5.63; Ν, 5.90.CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 67.34; Η, 5.79; 6.2, 6.23. Found: C, 67.31; Η, 5.63; Ν, 5.90.

Пример 389 транс, транс-2-(п-Хексил)-4- (1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(11,М-ди(п-бутил) аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 389 Trans, Trans-2- (n-Hexyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (11, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. *Н NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 0.82-1.00 (m, 9H),Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82-1.00 (m, 9H),

1.20-1.40 (m, 12H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.70-1.90 (br m, 2H), 3.10-3.46 (m, 6H), 3.65 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.144.34 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6. 87 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено1.20-1.40 (m, 12H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.70-1.90 (br m, 2H), 3.10-3.46 (m, 6H), 3.65 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.144.34 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 ( dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 489 (M + H) + . Calculated analytically

423 за C28H44N2OS 0.9 TFA: C, 60.53; H, 7.65; N, 4.74. Установено: C, 60.62; H, 7.69; N, 4.61.423 for C 28 H 44 N 2 O S 0.9 TFA: C, 60.53; H, 7.65; N, 4.74. Found: C, 60.62; H, 7.69; N, 4.61.

Пример 390Example 390

77?анс.7ранс^-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1.-(ЯН-(2-_ пентил)-1Ч-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонил1 метил)-пиролидин-3-карбонова киселина77? Ans 7rans N - (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 .- (N- (2-pentyl) -1 N- (4-fluoro-3-methylphenyl) amino ) carbonyl-1-methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92 (m, ЗН), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13-1.40 (m, 4H), 2.22 (m, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.09-3.25 (m, 2H), 3.39-3.60 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.75 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.80-Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.92 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13-1.40 (m, 4H), 2.22 (m, 3H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.09-3.25 (m, 2H), 3.39-3.60 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 6.80-

6.94 (m, 4H), 6.96-7.13 (m, 4H). MS (DCI) m/e 577 (M+H+). Аналитично изчислено за C33H37FN2OS 0.25 Н2О : С, 68.20; Н, 6.50; N, 4.82. Установено: С, 68.21; Н, 6.46; N,4.74.6.94 (m, 4H), 6.96-7.13 (m, 4H). MS (DCI) m / e 577 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 33 H 37 FN 2 O S 0.25 H 2 O: C, 68.20; H, 6.50; N, 4.82. Found: C, 68.21; H, 6.46; N, 4.74.

Пример 391 транс, транс-Д-{] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((2пиридил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 391 Trans, Trans-D- {], 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((2-pyridyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.97 (dd, J=7.9, 9.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J=9. 6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=4.4 Hz, 9.9H), 3.47 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (d, J=9. 9 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 433 (M+H+). Аналитично изчислено за C25H24N2O5· 0. 35 H2O: C, 68.43: Η, 5.67; N. 6.38. Установено: С, 68.44; Н, 5.61; N,6.24.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 2.97 (dd, J = 7.9, 9.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 4.4 Hz, 9.9H) , 3.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz. 1H), 5.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.8). Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H) ). MS (DCI) m / e 433 (M + H & lt ; + & gt ; ). For C 25 H 24 N 2 O 5 · 0. 35 H 2 O: C, 68.43: Η, 5.67; N. 6.38. Found: C, 68.44; H, 5.61; N, 6.24.

424424

Пример 392 транс. транс-2-(3-Фенилпропил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Н.Н-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 392 trans. trans-2- (3-Phenylpropyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.89-0.97 (m, 6H), 1. 22-1.36 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 4H), 1.63-1.95 (m, 4H), 2.62 (dt, J=7.2, 2.1 Hz, 2H), 3.05-3.44 (m, 7H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.10-7.28 (m, 5H). MS (DCI/NH3) m/e 523 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H42N2O5 · 0. 6 TFA: C, 65.43; H, 7.26; N, 4.74. Установено: C, 65.28; H, 7.29; N, 4.50.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.89-0.97 (m, 6H), 1. 22-1.36 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 4H), 1.63-1.95 (m, 4H), 2.62 ( dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 3.05-3.44 (m, 7H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.96- 4.10 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ), 7.10-7.28 (m, 5H). MS (DCI / NH 3) m / e 523 (M + H) + . Calcd for C31H 42 N 2 O 5 · 0 6 TFA: C, 65.43; H, 7.26; N, 4.74. Found: C, 65.28; H, 7.29; N, 4.50.

Пример 393 транс, транс-2-(4-Метокси-3-флуорфенил )-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 115-117 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1,05-1.5 (m, 8H), 2.85 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.17 (m,5H),Example 393 Trans, Trans-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidin-3After the procedures described in Example 1, the title compound was isolated, which was isolated as a white solid; melting point 115-117 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.05-1.5 (m, 8H), 2.85 (d, J = 13Hz, 1H), 2.90-3.17 (m, 5H),

3.20-3.35 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.84 (d, J=10Hz, 1H), 3.87 (S, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.94 (dd, J=4Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H).3.20-3.35 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10Hz, 1H), 3.87 (S, 3H), 3.92 (s, 3H) ), 5.94 (dd, J = 4Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H).

Пример 394 транс, транс-2-ft ,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3425Example 394 Trans, Trans-2-ft, 4-Benzodioxan-6-yl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3425

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 107-110 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.05-1.50 (m, 8H), (m. 8H), 2.75 (d, J=13Hz, 1H), 2.90-3.12 (m,4H), 3.32-3.60 (m, 5H), 3.69 (d, J= 8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.23 (s, 4H), 5.95 (dd, J=4Hz, 2Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H).Following the procedures described in Example 1, the title compound is obtained which is isolated as a white solid; mp 107-110 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.05-1.50 (m, 8H), (m. 8H), 2.75 ( d, J = 13Hz, 1H), 2.90-3.12 (m, 4H), 3.32-3.60 (m, 5H), 3.69 (d, J = 8Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.23 (s, 4H) ), 5.95 (dd, J = 4Hz, 2Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H).

Пример 395 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(З-бутил-2флуоро-хепт-2-ен-1 -ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 395 Trans, Trans-N, N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (3-butyl-2fluoro-hept-2-en-1-yl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.16-1.37 (m, 8H), 1.83 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 2H), 3.02 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H). MS (DCI) m/e 512 (M+H+). Аналитично изчислено за ^Η^ίΆ С, 70.43; Η, 7.49: Ν, 2.74. Установено: С, 70.58; Η, 7.54; Ν, 2.66.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16-1.37 (m, 8H), 1.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.50 (m. 1H), 3.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H). MS (DCI) m / e 512 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C23 H23 C, 70.43; 7.4, 7.49: Ν, 2.74. Found: C, 70.58; 7.5, 7.54; Ν, 2.66.

Пример 396 транс, трам>2-(3-Флуоро-4-етоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ 2-(Νпропил-М-п-пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбоновцкис.елинаExample 396 Trans, Tram> 2- (3-Fluoro-4-ethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (Ν-propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidine -3-carbonic spruce

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 65-66 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, ЗН), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 5H), 1.73 (квинтет, J=7Hz, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.69-2.96 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.43 (d, J=9Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 4.08 (q, J=7Hz, 2H),Following the procedures described in Example 66, the title compound is obtained which is isolated as a white solid; melting point 65-66 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 5H) , 1.73 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.69-2.96 (m, 5H), 2.97-3.12 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.43 ( d, J = 9Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7Hz, 2H),

426426

5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.15 (d, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)+.5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (d , J = 8Hz, 1H), 7.15 (d, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 593 (M + H) + .

Пример 397 транс, гранс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5^4АИЯЖбутил-М-пропиламино)карбонилметил]пиролидингЗ-карбсзшва^иселинаExample 397 Trans, Grand-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxole-5H-butyl-N-propylamino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 118-120 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3 ) δ 0.70-0.90 (4 триплета, J=7Hz), 1.05-1.55 (m, 8H), 2.80-3.50 (m, 9H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.82 (d, J=10Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H).Following the procedures described in Example 1, the title compound is obtained which is isolated as a white solid; melting point 118-120 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 0.70-0.90 (4 triplets, J = 7Hz), 1.05-1.55 (m, 8H), 2.80-3.50 (m, 9H), 3.55-3.65 (m, 1H). 3.82 (d, J = 10Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (t. J = 8 Hz, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H).

Пример 398Example 398

Л2аас.тра^с-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(М-бутил-М-(4хл_орф_енил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина2- [4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N-butyl-N- (4-chlorophenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН),Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H),

1.20-1.50 (m, 4H), 2.66-4.00 (m, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.77 (d, J=7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 3H), 7.05 (m, 5H), 7.33-7.42 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 565 (M+H). Аналитично изчислено за C31H33N2O6CI · 0.25 H3PO4: C, 63.16; Η, 5.77; Ν, 4.75. Установено: С, 63.14; Η, 5.59; Ν, 4.53.1.20-1.50 (m, 4H), 2.66-4.00 (m, 9H), 3.81 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.77 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.05 (m, 5H), 7.33-7.42 (m, 2H). MS (Cl) m / e 565 (M + H). Calcd for C 31 H 33 N 2 O 6 CI · 0.25 H 3 PO 4 : C, 63.16; Η, 5.77; Ν, 4.75. Found: C, 63.14; 5.5, 5.59; 4., 4.53.

Пример 399 транс. транс-А-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(4метил- 1.2.3.4-тетрахидрохинолин-1-ил)карбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 399 trans. trans-A - (N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (4methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) carbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

427427

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.27 (d, J=7 Hz, 1.5H), 1.28 (d, 7H, 1.5-диастереомер), 1.39-1.55 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.603.25 (m,5H), 3.33-4.00 (m,5H), 3.78 (s,3H), 5.92 (d, J=3Hz, 2H), 6.73(dd,J=8 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 3H), 6.91-7.35 (m, 7H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H32N2O6: C, 70.44: H, 6.10; N, 5.30. Установено: C, 70.16; H, 6.04; N, 5.04.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 1.27 (d, J = 7 Hz, 1.5H), 1.28 (d, 7H, 1.5-diastereomer), 1.39-1.55 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H) ), 2.603.25 (m, 5H), 3.33-4.00 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (d, J = 3Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8 Hz, 1H). 6.75-6.90 (m, 3H), 6.91-7.35 (m, 7H). MS (DCI) m / e 529 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C31H32N 2 O 6: C, 70.44: H, 6.10 ; N, 5.30. Found: C, 70.16; H, 6.04; N, 5.04.

Пример 400 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)Example 400 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl)

-[ 2-(М-пропил-М-(2-(пиперидин-1 -ил)етансулфониламино).етил] пиролидин-3-карбонова киселина- [2- (N-propyl-N- (2- (piperidin-1-yl) ethanesulfonylamino). Ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid)

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 95-96 °C. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 1.43-1.55 (m,4H), 1.63-1.72 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 5H), 2.87 (t, J=8Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.54-3.63 (, 1H), 3.78 d, J=8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.88 (t, J=8Hz, 1H), 6.94 (d, J=2Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 620 (M+H)+.Following the procedures described in Example 66, the title compound is obtained which is isolated as a white solid; mp 95-96 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 1.43-1.55 (m, 4H), 1.63-1.72 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.64 -2.78 (m, 5H), 2.87 (t, J = 8Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 5H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.54-3.63 ( , 1H), 3.78 d, J = 8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz , 1H), 6.88 (t, J = 8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 620 (M + H) + .

Пример 401 транс, транс-2-{ п-Хептил)-4-( 1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.Н-ди(п-бутил)г аминокарбонилмет.ил)г.пиролидин-3-карбонова киселинаExample 401 trans, trans-2- {n-Heptyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidin-3- carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( CDCI3,300 MHz) δ 0.83-0.98 (s, 9H), 1.18-1.40 (m, 14H), 1.44-1.60 (m, 4H), 1.72-1.96 (br m, 2H), 3.12-3.45 (m, 6H), 3.65 (t, J=10.5Hz, 1H), 3.76 (t, J=11.2,1H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.13-4.33 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.87Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.83-0.98 (s, 9H), 1.18-1.40 (m, 14H), 1.44-1.60 (m, 4H), 1.72-1.96 (br m, 2H), 3.12- 3.45 (m, 6H), 3.65 (t, J = 10.5Hz, 1H), 3.76 (t, J = 11.2,1H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.13-4.33 (m, 2H), 5.93 ( s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.87

428 (d, J=1.7Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+. Аналитично изчислено за CsgH^NA 0.75 TFA: C, 62.28; H, 8.01; N, 4.76. Установено: C, 2.20; H, 7.99; N, 4.50.428 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 503 (M + H) + . Calcd for CsgH4Na 0.75 TFA: C, 62.28; H, 8.01; N, 4.76. Found: C, 2.20; H, 7.99; N, 4.50.

Пример 402 транс транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5:ИЛ) -2- (4-метоксифенил)-1-(3метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-1-ил)карбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 402 Trans Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5: IL) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (3methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl) carbonylmethyl) -pyrrolidine -3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.99 (d, 1.5H), (d, J=6Hz, 1.5H, втори диастеромер), 2.60-4.00m (12), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H, втори диастереомер) 5.92 (s, 1H), 5.93 (s, 1H, диастереомер), 6.65-7.40 (m, 11H). MS (DCI) m/e 529 (M+H)+. Аналит. изчислено за C31H32N2O6 0.8 H2O: C, 68.57; Η, 6.24; Ν, 5.16. Установено: С, 70.44; Η, 6.10; Ν, 5.30.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.99 (d, 1.5H), (d, J = 6Hz, 1.5H, second diastereomer), 2.60-4.00m (12), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 ( s, 1.5H, second diastereomer) 5.92 (s, 1H), 5.93 (s, 1H, diastereomer), 6.65-7.40 (m, 11H). MS (DCI) m / e 529 (M + H) &lt; + & gt ; . The analyte. calculated for C 31 H 32 N 2 O 6 0.8 H 2 O: C, 68.57; 6.2, 6.24; 5.1, 5.16. Found: C, 70.44; Η, 6.10; 5., 5.30.

Пример 403 транс, трансХ-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(Ν-6γτπΛ-Ν-(4флуорофенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН), 1.2-1.47 (m, 4H), 2.7 (d, J=12 Hz, 1H), 2.80 (t, J=9 Hz, 1H), 3.09 (t, J=9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15 Hz, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 3H), 3.75 (d, J=12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.86 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H33N2O6F “ 0.4 H2O: C, 66.99; Η, 6.13; Ν, 5.04. Установено: С, 66.99; Η, 5.94; Ν, 4.99.Example 403 Trans, TransX- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (Ν-6γτπΛ-Ν- (4fluorophenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid the procedures described in Example 1 gave the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.2-1.47 (m, 4H), 2.7 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 3H), 3.75 (d , J = 12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.72-6.86 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 7H). MS (DCI) m / e 549 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C31H 33 N 2 O 6 F "0.4 H 2 O: C, 66.99; 6, 6.13; Ν, 5.04. Found: C, 66.99; Η, 5.94; Ν, 4.99.

Пример 404 транс, транс-1-(М-Бутил-М-(3-метилфенил)аминокарбонилметил)-2(4-метоксифенил)-4-(5-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 404 Trans, Trans-1- (N-Butyl-N- (3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2 (4-methoxyphenyl) -4- (5-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

429429

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.66 (1H, bs), 7.60 (1Η, d, J=3Hz), 7.45 (2H, s), 7.15 (4H, m), 6.75 (5H, m), 3.96 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.21 (1H, t, J=9Hz), 3.19 (1H, d, J=16Hz), 2.92 (1H, t, J=9Hz), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 2.29 (3H, s), 1.41 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.85 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 541 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgO · 1 H2O: C, 71.21; Η, 6.52; N, 5.03. Установено: C, 71.31; Η, 6.30; N, 4.98.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. Ή NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 7.66 (1H, bs), 7.60 (1Η, d, J = 3Hz), 7.45 (2H, s), 7.15 (4H, m), 6.75 (5H, m), 3.96 (1H, d, J = 10Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.21 (1H, t, J = 9Hz), 3.19 (1H, d, J = 16Hz), 2.92 (1H, t, J = 9Hz), 2.70 (1H, d, J = 16Hz), 2.29 (3H, s), 1.41 (2H, m), 1.24 (2H, m), 0.85 (3H. t, J = 7Hz). MS (DCI, NH 3 ) m / e 541 (M + H + ). Calcd for C 24 H 27 N 2 O · 1 H 2 O: C, 71.21; Η, 6.52; N, 5.03. Found: C, 71.31; 6., 6.30; N, 4.98.

Пример 405 транс 7ранс-1-(Ц-Бутил-Н-(3-метилфенил)аминокарбонилметил)-2(4--флуорофенил)-4_-(5-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 405 Trans 7rans-1- (N-Butyl-N- (3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2 (4-fluorophenyl) -4- (5-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (1Н, bs), 7.60 (1Н, d, J=3Hz), 7.45 (2H, m), 7.18 (ЗН, m), 7.12 (1H, d, J=7Hz), 6.93 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=3Hz), 6.70 (2H, bd), 4.02 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.29 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.26 (2H, секстет, J=7Hz), 0.84 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 529 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.2 HOAc: C, 71.98; H, 6.30; N, 5.18. Установено; C, 71.68; H, 5.89; N, 5.25.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.67 (1H, bs), 7.60 (1H, d, J = 3Hz), 7.45 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.12 (1H, d, J) = 7Hz), 6.93 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 3Hz), 6.70 (2H, bd), 4.02 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.59 (3H, m). 3.29 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.26 (2H, sextet, J = 7Hz), 0.84 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH 3 ) m / e 529 (M + H + ). Calcd for C 22 H 27 N 4 O · 0.2 HOAc: C, 71.98; H, 6.30; N, 5.18. Established; C, 71.68; H, 5.89; N, 5.25.

Пример 406 транс. 7ранс-4-(1.3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((Н,Н-(ди (3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 406 trans. 7rans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((N, N- (di (3-methylphenyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (s, 6H), 2.81 (dd, J=8.1, 9.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J=16.6 Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.06-7.24 (m,Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 2.27 (s, 6H), 2.81 (dd, J = 8.1, 9.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz) , 1H), 6.85 (m, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06-7.24 (m,

430430

6Н). MS (DCI) m/e 579 (M+H+). Анал. изчислено за Ο^Η^Ν^ · 0.15 H2O · 0.20 CH3CO2C2H5: С, 71.79; Н, 6.04; N, 4.68. Установено: С, 71.81; Н, 5.79; N, 4.51.6H). MS (DCI) m / e 579 (M + H & lt ; + & gt ; ). Anal. calculated for ΟΗΗΗΗΝ 0.1 · 0.15 H 2 O · 0.20 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 71.79; H, 6.04; N, 4.68. Found: C, 71.81; H, 5.79; N, 4.51.

Пример 407 транс, транс-4-(1,3-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-метоксифенилМ(((М-бутил-М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-Зг карбонова киселинаExample 407 Trans, Trans-4- (1,3-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-methoxyphenylM (((N-butyl-N- (3-methylphenyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3- carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.73 (2Н, m), 7.407.10 (4Н, m), 6.92 (2Н, m), 6.72 (2Н, d, J=9), 6.62 (1H, m), 5.40 (1H, m),Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73 (2H, m), 7.407.10 (4H, m), 6.92 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 9), 6.62 (1H, m ), 5.40 (1H, m),

4.55 (2H, t, J=9), 4.30-4.10 (ЗН, m), 3.84 (ЗН, s), 3.82 (1H, m), 3.65 (1H,4.55 (2H, t, J = 9), 4.30-4.10 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (1H, m), 3.65 (1H,

m), 3.39 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=9), 3.10-2.90 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H+).m), 3.39 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 9), 3.10-2.90 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.45 (2H, m) , 0.92 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / e 543 (M + H + ).

Аналитично изчислено за C^H^NaOs 0.65 H2O: C, 71.50; Η, 7.15; N, 5.05. Установено : C, 71.47; Η, 6.96; N, 4.83.Calcd for C 24 H 27 N 4 O 5 0.65 H 2 O: C, 71.50; Η, 7.15; N, 5.05. Found: C, 71.47; 6, 6.96; N, 4.83.

Пример 408 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) 1-{2-(М-пропил-М-[2-(М,М-диметиламино)]етансулфониламино)етил}пиролидин-3-карбонова киселинаExample 408 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- {2- (N-propyl-N- [2- (N, M) -dimethylamino) ethanesulfonylamino) ethyl} pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира като бяло твърдо вещество; точка на топене 81-82 °C. 1Н NMR (CDCI3 300 MHz) δ 0.80 (t, J=7Hz, ЗН), 1.43 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.15-2.24 (m. 1H), 2.36 (s, 6H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.83-3.04 (m, 6H), 3.18-3.41 (m, 5H), 3.55-3.63 (m, 1 Η), 3.72 (d, J=8Hz, TH), 3.85 (s, 3H), 5.90 (d, J=6Hz, 2H), 6.67 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.94 (d, J=2Hz, 1H), 7.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 580 (M+H)+.Following the procedures described in Example 66, the title compound is obtained which is isolated as a white solid; melting point 81-82 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 300 MHz) δ 0.80 (t, J = 7Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.15-2.24 (m. 1H), 2.36 (s, 6H), 2.66- 2.76 (m, 1H), 2.83-3.04 (m, 6H), 3.18-3.41 (m, 5H), 3.55-3.63 (m, 1 Η), 3.72 (d, J = 8Hz, TH), 3.85 (s. 3H), 5.90 (d, J = 6Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 2Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2Hz, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 580 (M + H) + .

431431

Пример 409 транс, rpaHC-1-(N,1Ч-Дибутиламинокарбонилметил)-2-(4-флуорофенил)4-(5-бензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 409 Trans, RpaHC-1- (N, N-Dibutylaminocarbonylmethyl) -2- (4-fluorophenyl) 4- (5-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.88 (1Н, bs), 7.80 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=3Hz), 7.55 (1H, bd, J=8Hz), 7.46 (1H, d.,J=8Hz), 7.07 (2H, t,J=8Hz), 6.76 (1H, d, J=3Hz), 5.53 (1H, bd, J=11Hz), 4.18 (2H, m), 3.91 (3H, m), 3.55 (1H, d, J=16Hz), 3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J=10 и 9Hz), 2.95 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.12 (2H, m), 0.92 (3H, m), 0.83 (3H, t, J=7Hz). MS m/e (DCI, NH3) 595 (M+H+).Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (1H, bs), 7.80 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3Hz), 7.55 (1H, bd, J = 8Hz), 7.46 (1H. d., J = 8Hz), 7.07 (2H, t, J = 8Hz), 6.76 (1H, d, J = 3Hz), 5.53 (1H, bd, J = 11Hz), 4.18 (2H, m), 3.91 ( 3H, m), 3.55 (1H, d, J = 16Hz), 3.30 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 10 and 9Hz), 2.95 (1H, m), 1.51 (2H, m). 1.31 (4H, m), 1.12 (2H, m), 0.92 (3H, m), 0.83 (3H, t, J = 7Hz). MS m / e (DCI, NH 3 ) 595 (M + H + ).

Пример 410 транс, транс-4-(] ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1(((М-бутил-М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 410 Trans, Trans-4- (], 2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 ((((N-butyl-N- (3-methylphenyl) amino) carbonyl) methyl) - pyrrolidine-3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.35 (2Н, m), 7.207.00 (7Н, m), 6.70 (2Н, d, J=9), 5.38 (1H, m), 4.55 (2H, t, J=9), 4.05 (1H,Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (2H, m), 7.207.00 (7H, m), 6.70 (2H, d, J = 9), 5.38 (1H, m), 4.55 (2H, t , J = 9), 4.05 (1H,

m), 3.64 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=9), 2.95 (1H, m), 2.75 (1H,m), 3.64 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 9), 2.95 (1H, m), 2.75 (1H,

m), 2.63 2H, q, J=8), 2.38 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.43 (2H, m), 1.30 (2H,m), 2.63 2H, q, J = 8), 2.38 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.43 (2H, m), 1.30 (2H, m).

m), 1.22 (3H, t, J=9) 0.89 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 541 (M+H+).m), 1.22 (3H, t, J = 9) 0.89 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / e 541 (M + H + ).

Аналитично изчислено за : C34H40N2O4 · 1.6 АсОН: C, 70.17; Η, 7.34; N, 4.40. Установено: C, 70.11; Η, 7.06; N, 4.80.Calcd for C 34 H 40 N 2 O 4 · 1.6 AcOH: C, 70.17; 7.3, 7.34; N, 4.40. Found: C, 70.11; Η, 7.06; N, 4.80.

Пример 411 транс. трансА-tt .2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорфенил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 411 trans. trans-tert-2-dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1 (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

432432

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.40 (2Н, m), 7.28 (1Н, bs), 7.18 (1 Η, dd, J=8.3), 7.00 (2H, t, J=9), 6.72 (1H, d, J=9), 4.53 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.19 (2H, t, J=9), 3.15-2.90 (6H, m), 1.43 (3H,m), 1.25 (3H, m), 1.10 (2H,m), 0.90 (3H, t, J=8), 0.83 (3H, t, J=8), MS (DCI/NH3) m/e 497 (M+H+). Аналитично изчислено за C2gH37FN2O4 · 0.25 H2O: C, 69.51; Η, 7.54; Ν, 5.59. Установено: С, 69.45; Η, 7.60; Ν, 5.44.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (2H, m), 7.28 (1H, bs), 7.18 (1 Η, dd, J = 8.3), 7.00 (2H, t, J = 9), 6.72 (1H , d, J = 9), 4.53 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.42 (3H, m), 3.19 (2H, t, J = 9) , 3.15-2.90 (6H, m), 1.43 (3H, m), 1.25 (3H, m), 1.10 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 8), 0.83 (3H, t, J = 8), MS (DCI / NH 3) m / e 497 (M + H + ). Calcd for C2gH37FN 2 O 4 · 0.25 H 2 O: C, 69.51; 7.5, 7.54; 5.5, 5.59. Found: C, 69.45; 7., 7.60; 5.4, 5.44.

Пример 412 транс. транс-4-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1{((М-_бутил-М-(3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.28 (1Н, bs), 7.257.70 (5Н, m), 6.91 (2Н, m), 7.72 (ЗН, d, J=9), 4.54 (2H, t, J=9), 4.00(1H,Example 412 trans. trans-4- (1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1 {((N-butyl-N- (3-methylphenyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidin-3 As following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28 (1H, bs), 7.257.70 (5H, m), 6.91 (2H, m), 7.72 (3H, d, J = 9), 4.54 (2H, t , J = 9), 4.00 (1H,

m), 3.60 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.19 (2H, t, J=9), 3.11 (2H, m), 2.84(1H,m), 3.60 (3H, m), 3.45 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 9), 3.11 (2H, m), 2.84 (1H,

m), 2.67 (1H, bd, J=18), 2.26 (3H, s), 1.42 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.88(3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+H+). Аналитично изчислено заm), 2.67 (1H, bd, J = 18), 2.26 (3H, s), 1.42 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3 ) m / e 531 (M + H + ). Analytically calculated for

CaaHasFNA· 0.25 H2O: C, 71.82; Η, 6.69; Ν, 5.23. Установено: С, 71.66; Η, 6.55; Ν, 5.03.CaaHasFNA · 0.25 H 2 O: C, 71.82; 6.6, 6.69; 5.2, 5.23. Found: C, 71.66; 6.5, 6.55; Ν, 5.03.

Пример 413 транс, транс-4-(Индан-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(^М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 413 Trans, Trans-4- (Indan-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.32 (ЗН, m), 7.18 (2Н, m), 6.85 (2Н, d, J=9), 3.83 (1H, m), 3.79 (ЗН, s), 3.67 (1H, m), 3.50-3.20 (4H, m), 3.20-2.92 (4H, m), 2.87 (5H, m), 2.79 (1H, bd, J=15), 2.06 (2H, m), 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.88 (3H, t, J=8), 0.82 (3H, t, J=8). MS rijMia*Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.32 (3H, m), 7.18 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9), 3.83 (1H, m), 3.79 (3H, s). 3.67 (1H, m), 3.50-3.20 (4H, m), 3.20-2.92 (4H, m), 2.87 (5H, m), 2.79 (1H, bd, J = 15), 2.06 (2H, m). 1.43 (2H, m), 1.27 (4H, m), 1.08 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 8), 0.82 (3H, t, J = 8). MS rijMia *

433 (DCI/NH3) m/e 507 (M+H+). Аналитично изчислено за C31H42N2O4: C, 73.49; H, 8.36; N, 5.53. Установено: C, 73.18; H, 8.29; N, 5.17.433 (DCI / NH 3 ) m / e 507 (M + H + ). Calcd for C 31 H 42 N 2 O 4: C, 73.49; H, 8.36; N, 5.53. Found: C, 73.18; H, 8.29; N, 5.17.

Пример 414 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(3.4-дифлуорофенил)-1 ЦМгбутил--М-(3-метилфенил)амино)карбонилметил]-пироАидин-3карбонова киселинаExample 414 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 N-butyl-N- (3-methylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, J=7Hz, ЗН), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (d, J=13Hz, 1H), 2.76 (t, J=7Hz, 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (d, J=9Hz, 1H), 6.66-6.82 (m, 4H), 7.02-7.22 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 1H).Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86 (t, J = 7Hz, 3H), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (d , J = 13Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7Hz, 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 3H), 3.80 (s. 3H), 3.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.66-6.82 (m, 4H), 7.02-7.22 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 1H).

Пример 415 транс.транст1-(М-БутиА-Н-(3-хлорфенил)аминокарбонилметил)-2(4хфлуорфенил)-4-(5гбензофуранил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 415 Trans 1- (N-Butyl-N- (3-chlorophenyl) aminocarbonylmethyl) -2 (4-fluorophenyl) -4- (5-benzofuranyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid trans

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.64 (1Н, d, J=2Hz), 7.61 (1H, d, J=3Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 7.30 (1H, dt, J=8 и 2Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (2H, m), 7.00 (1H, bs), 6.94 (2H, t, J=8Hz), 6.83 (1H, bd, J=8Hz), 6.74 (1H, dd, J=2 и 1Hz), 3.96 (1H, d, J=10Hz), 3.75 (1H, ddd, 6, 5 и 3Hz), 3.59 (3H, m), 3.23 (1H, t, J=10Hz), 3.18 (1H, d, J=16Hz), 2.92 (1H, dd, J=10 и 9Hz), 2.69 (1H, d, J=16Hz), 1.41 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) 549, 551 (M+H+). Аналитично изчислено за C^HgoCIFNgO: C, 67.82; H, 5.51; N, 5.10. Установено: C, 67.43; H, 5.33; N, 4.78.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.64 (1H, d, J = 2Hz), 7.61 (1H, d, J = 3Hz), 7.47 (1H, d, J = 8Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8 and 3Hz), 7.30 (1H, dt, J = 8 and 2Hz), 7.21 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (2H, m), 7.00 (1H, bs), 6.94 (2H, t , J = 8Hz), 6.83 (1H, bd, J = 8Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2 and 1Hz), 3.96 (1H, d, J = 10Hz), 3.75 (1H, ddd, 6, 5 and 3Hz), 3.59 (3H, m), 3.23 (1H, t, J = 10Hz), 3.18 (1H, d, J = 16Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10 and 9Hz), 2.69 (1H, d, J = 16Hz), 1.41 (2H, m), 1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7Hz). MS (DCI, NH 3 ) 549, 551 (M + H + ). Calcd for C20H18CIFN2O: C, 67.82; H, 5.51; N, 5.10. Found: C, 67.43; H, 5.33; N, 4.78.

Пример 416 транс, транс-Щ] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 ((.(М-пропил-М-(4-феноксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Example 416 Trans, Trans-N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 ((((N-propyl-N- (4-phenoxybenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine -3

434 карбонова киселина434 carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.40-7.20 (5Н, m), 7.13 (2Н, m), 6.98 (2Н, m), 6.93-6.60 (7Н, m), 5.93 (1Н, d, J=2), 5.88 (5.85) (1Н, d, J=2), 4.90 (4.50) (1H, d, J=15), 4.10 (4.25) (1H, d, J=15), 3.77 (3.73) 3H, s), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.53-3.20 (3H, m), 3.15-2.75 (4H, m), 1.60-1.20 (2H, m), 0.83 (0.64) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 623 (M+H+). Аналитично изчислено за 0.25 H2O: C, 70.85; Η, 6.19; Ν, 4.47.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ (rotamer) 7.40-7.20 (5H, m), 7.13 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.93-6.60 (7H, m), 5.93 (1H, d , J = 2), 5.88 (5.85) (1H, d, J = 2), 4.90 (4.50) (1H, d, J = 15), 4.10 (4.25) (1H, d, J = 15), 3.77 ( 3.73) 3H, s), 3.72 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.53-3.20 (3H, m), 3.15-2.75 (4H, m), 1.60-1.20 (2H, m), 0.83 ( 0.64) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3) m / e 623 (M + H + ). Calcd for 0.25 H2O: C, 70.85; 6.1, 6.19; Ν, 4.47.

Установено: С, 70.68; Η, 6.10; Ν, 4.42.Found: C, 70.68; 6, 6.10; 4., 4.42.

Пример 417 транс, транс4-{\ ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1 (((М-(2-пентил)-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбанил)метил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 417 Trans, Trans 4 - {1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 ((((N- (2-pentyl) -N- (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) ) carbonyl) methyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (1Н, bs), 7.207.00 (5Н, m), 6.87 (1Н, m), 6.73 (2Н, d, J=9), 6.57 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.55 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, bd, J=11), 3.60 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=9), 3.17 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=15, 6), 2.88 (1H, dd, J=11,9), 2.61 (2H, q, J=8), 2.59 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40-1.10 (4H, m), 1.22 (3H, t, J=9), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 573 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H41FN2O4 0.75 H2O: C, 71.71; Η, 7.31; Ν, 4.78. Установено: С, 71.56; Η, 7.33; Ν, 4.56.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (1H, bs), 7.207.00 (5H, m), 6.87 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 9), 6.57 (1H, m) , 4.81 (1H, m), 4.55 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, bd, J = 11), 3.60 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.18 (2H, t. J = 9), 3.17 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 15, 6), 2.88 (1H, dd, J = 11.9), 2.61 (2H, q, J = 8), 2.59 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40-1.10 (4H, m), 1.22 (3H, t, J = 9), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI / NH 3) m / e 573 (M + H + ). Calcd for C35H 41 FN 2 O 4 0.75 H 2 O: C, 71.71; 7.3, 7.31; 4., 4.78. Found: C, 71.56; 7.3, 7.33; Ν, 4.56.

Пример 418Example 418

7ранс,7раяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1ф2-^пропил-М-[2-пиримидинил]амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина7rans, 7rayas-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 H 2- propyl-N- [2-pyrimidinyl] amino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропиламино)пропил]-пиролидин-3-карбоксилат, получен по процедурите от Пример «ШиEthyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propylamino) propyl] -pyrrolidine-3-carboxylate prepared by the procedures of Example 1B

435435

61В (300 мг), 138 мг 2-бромпиримидин и 150 мг диизопропилетиламин се нагряват при 95 °C в продължение на 15 часа в 2 мл ацетонитрил. Полученият междинен транс, транс - етилов естер се изолира чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 5-10% ЕТОАс в СН2С12 и се хидролизира с NaOH в етанол/вода до получаване на 95 мг от съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 1.50 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.15-2.30 (m, 1Н), 2.75-2.97 (m, ЗН), 3.40-3.55 (m ,4Н), 3.60-3.70 (m, ЗН), 3.75 (s, ЗН), 5.95 (s, 2Н), 6.34 (t, J=4Hz, 1H), 6.65 (d, J=8Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.78 (d, J=9Hz, 2H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 2H), 8.20 (d, J=4Hz, 2H).61B (300 mg), 138 mg of 2-bromopyrimidine and 150 mg of diisopropylethylamine were heated at 95 ° C for 15 hours in 2 ml of acetonitrile. The resulting intermediate trans, trans-ethyl ester was isolated by silica gel chromatography eluting with 5-10% EtOAc in CH 2 Cl 2 and hydrolyzed with NaOH in ethanol / water to give 95 mg of the title compound. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 1.50 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.75-2.97 (m, 3H) , 3.40-3.55 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.34 (t, J = 4Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9Hz, 2H), 8.20 (d , J = 4Hz, 2H).

Пример 419 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 (3-бутил-2-хлоро-хепт-2-ен-1-ил)пиролидин-3-карбонова киселина Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 0.84 (t, J=6.8 Hz, ЗН), 0.88 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.19-1.39 (m, 8H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.78 (dd, J=6.6, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (DCI) m/e 528 (M+H+). Аналитично установено за CaoHaeCINOs 0-25 H2O: С, 67.66; Н, 7.29; Ν, 2.63. Установено: С, 67.62; Н, 7.18; Ν, 2.40.Example 419 Trans, Trans-N, N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 (3-butyl-2-chloro-hept-2-en-1-yl) pyrrolidin-3 -carboxylic acid Following the procedures described in Example 1, the title compound is obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19-1.39 (m, 8H), 2.05-2.09 (m. 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 6.6, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.49 (m , 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.9. 8.1 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (DCI) m / e 528 (M + H & lt ; + & gt ; ). Analytically found for CaoHaeCINOs 0-25 H2O: C, 67.66; H, 7.29; Ν, 2.63. Found: C, 67.62; H, 7.18; 2., 2.40.

.Пример 420 трал/Стра//с-4-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-.1: (((М-(2-пентил)-М-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонил)метил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 420 Trawl / PAGE // c-4- (1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) - 1: ((((M- (2-pentyl) -N- (4 -fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonyl) methyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.28 (1Н, bs), 7.15 (ЗН, m), 6.90 (1Н, m), 6.77 (2Н, dd, J=9, 3), 6.71 (2H, d, J=9), 6.56 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m),Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.28 (1H, bs), 7.15 (3H, m), 6.90 (1H, m), 6.77 (2H, dd, J = 9, 3), 6.71 (2H, d , J = 9), 6.56 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.60 (1H, m ),

436436

3.45 (1Н, m), 3.19 (2H, t, J=9), 3.18 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=15, 6), 2.85 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично установено за C^HagFNA · 0.35 H2O: C, 70.29; Η, 6.89; Ν, 4.82. Установено: С, 70.37; Η, 6.92; Ν, 4.30.3.45 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 9), 3.18 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J = 15, 6), 2.85 (1H, m), 2.55 (1H, m ), 2.18 (3H, m), 1.40-1.05 (4H, m), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI / NH 3) m / e 575 (M + H + ). Found: C, HagFNA · 0.35 H 2 O: C, 70.29; 6.8, 6.89; Ν, 4.82. Found: C, 70.37; 6, 6.92; 4., 4.30.

Пример 421 транс, транс-Д-(1 ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1(((М-бутил-М-(3-хлорфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 421 Trans, Trans-D- (1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 ((((N-butyl-N- (3-chlorophenyl) amino) carbonyl) methyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.29 (1Н, d, J=3), 7.25-7.05 (5H, m), 6.98 (1H, bs), 6.80 (2H, m), 6.72 (2H, d, J=9), 4.53 (2H, t, J=9), 3.85 (1H, d, J=10), 3.79 (3H, s), 3.58 (3H, m), 3.42 (1H, dd,J=10, 6), 3.18 (4H, m), 2.87 (1H, m), 2.66 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.86 (3H, t, J=9), MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H35CINA 0.25 H2O: C, 67.72; Η, 6.30; Ν, 4.94. Установено: С, 67.72; Η, 6.21; Ν, 4.55.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.29 (1H, d, J = 3), 7.25-7.05 (5H, m), 6.98 (1H, bs), 6.80 (2H, m), 6.72 (2H, d. J = 9), 4.53 (2H, t, J = 9), 3.85 (1H, d, J = 10), 3.79 (3H, s), 3.58 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 10) , 6), 3.18 (4H, m), 2.87 (1H, m), 2.66 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.25 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / e 563 (M + H + ). Calcd for C32H 35 CINA 0.25 H 2 O: C, 67.72; 6., 6.30; Ν, 4.94. Found: C, 67.72; 6.2, 6.21; 4., 4.55.

.Пример 422 гракс, тракс-4-(14.3-Бенаодиоксол-5-.ил)-2-(5-етилфуран-2-ил)-1-(М,М-ди(п: бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина.Example 422 graks, TRUCKS-4- (1 .3-4 Benaodioksol-5-fluorine or chlorine) -2- (5-ethylfuran-2-yl) -1- (N, N-di (n: butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.77 (1Н, bs), 7.11 (1 Η, d, J=3), 7.02 (1H, dd, J=9, 3), 6.82 (1H, d, J=9), 6.52 (1H, d, J=4), 6.08 (1H, d, J=4), 5.98 (2H, s), 5.80 (1H, d, J=6), 4.70 (1H, bd, J=15), 4.37 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.10-2.82 (2H, m), 2.76 (2H, q, J=8), 1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=9), 1.30-1.10 (6H, m), 0.87 (3H, t, J=9), 0.85 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H+). Аналитично изчислено за CgaHaaNA· 1.75 HCI: C, 59.80; H, 7.12; N, 4.98. Установено: C, 59.51; H, 6.96; N, 4.88.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.77 (1H, bs), 7.11 (1 Η, d, J = 3), 7.02 (1H, dd , J = 9, 3), 6.82 (1H, d, J = 9), 6.52 (1H, d, J = 4), 6.08 (1H, d, J = 4), 5.98 (2H, s), 5.80 ( 1H, d, J = 6), 4.70 (1H, bd, J = 15), 4.37 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.10- 2.82 (2H, m), 2.76 (2H, q, J = 8), 1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 9), 1.30-1.10 (6H, m), 0.87 (3H, t , J = 9), 0.85 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3 ) m / e 499 (M + H + ). Calcd for CgaHaaNA · 1.75 HCl: C, 59.80; H, 7.12; N, 4.98. Found: C, 59.51; H, 6.96; N, 4.88.

437437

Пример 423 транс, транс,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1 -(((N-.(2пентил)-Н-(4-флуоро-3-метилфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30-7.10 (4Н, m), 6.92 (3H,m), 6.73 (2H, d, J=9), 6.59 (1H. m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J=9), 4.00 (1H, bd, J=10), 3.62 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=9), 3.02 (1H, dd, J=15, 6), 3.85 (1H, t, J=10), 2.58 (1H, bd, J=18), 2.20 (3H, bs), 1.40-1.30 (3H, m), 1.15 (1H, m), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI/NH3) m/e 563 (M+H+). Аналитично изчислено за Ο^Η^^Ο*: C, 70.44; Η, 6.45; Ν, 4.98. Установено: С, 70.06; Η, 6.47; Ν, 4.71.Example 423 Trans, Trans, 2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1 - ((((N - (2-pentyl) -H- (4-fluoro-3-methylphenyl) amino) carbonyl)) methyl) -pyrrolidin-3 The title compound was prepared following the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.10 (4H, m), 6.92 (3H, m), 6.73 (2H , d, J = 9), 6.59 (1H. m), 4.80 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 9), 4.00 (1H, bd, J = 10), 3.62 (1H, m) , 3.45 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 9), 3.02 (1H, dd, J = 15, 6), 3.85 (1H, t, J = 10). 2.58 (1H, bd, J = 18), 2.20 (3H, bs), 1.40-1.30 (3H, m), 1.15 (1H, m), 1.00-0.80 (6H, m). MS (DCI / NH 3 ) m / e 563 (M + H + ). Anal Calculated for Ο ^ Η ^^ Ο *: C, 70.44; 6.4, 6.45; 4., 4.98. Found: C, 70.06; 6.4, 6.47; Ν, 4.71.

Пример 424 транс, транс-4-(] ,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1(((М-бутил-М-(3-хлорфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 424 Trans, Trans-4- (], 2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1 ((((N-butyl-N- (3-chlorophenyl) amino) carbonyl) methyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (2Н, m), 7.25-7.10 (4Н, m), 6.95 (ЗН, m), 6.82 (1Н, bd, J=9), 6.73 (1H, d, J=9), 4.55 (2H, t, J=9), 3.92 (1H, bd, J=11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J=9, 6), 3.21 (2H, t, J=9), 3.16 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 551 (M+H+). Аналитично изчислено за C31H32CIFN2O4 · 0.25 H20: C, 67.02; Η, 5.90; Ν, 5.04. Установено: С, 66.98; Η, 5.71; N,4.76.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (2H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.95 (3H, m), 6.82 ( 1H, bd, J = 9), 6.73 (1H, d, J = 9), 4.55 (2H, t, J = 9), 3.92 (1H, bd, J = 11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 9, 6), 3.21 (2H, t, J = 9), 3.16 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 1.42 (2H, m) , 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 9). MS (DCI / NH 3) m / e 551 (M + H + ). Calcd for C31H 32 CIFN 2 O 4 · 0.25 H 2 0: C, 67.02; Η, 5.90; Ν, 5.04. Found: C, 66.98; Η, 5.71; N, 4.76.

Пример 425Example 425

438 №(3-хлорфенил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселина438 N (3-Chlorophenyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.30 (1Н, m), 7.21 (1Н, d, J=9), 7.15 (2H, m), 7.09 (4H, bs), 6.96 (1H, bs), 6.80 (1H, bd, J=9), 6.73 (1H, d, J=9), 4.54 (2H, t, J=9), 3.89 (1H, bd, J=11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, m), 3.22 (2H, t, J=9), 3.18 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.62 (2H, q, J=8), 1.41 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=9), 0.87 (3H, t, J=9). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M+H+). Аналитично изчислено за ObH^CINsO* · 0.25 H2O: C, 70.08; Η, 6.68; N, 4.95. Установено: C, 70.13; Η, 6.59; N, 4.65.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9), 7.15 (2H, m). 7.09 (4H, bs), 6.96 (1H, bs), 6.80 (1H, bd, J = 9), 6.73 (1H, d, J = 9), 4.54 (2H, t, J = 9), 3.89 (1H , bd, J = 11), 3.60 (3H, m), 3.43 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 9), 3.18 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.72 (1H , m), 2.62 (2H, q, J = 8), 1.41 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 9), 0.87 (3H, t, J = 9) . MS (DCI / NH 3) m / e 561 (M + H + ). Calcd for ObH 16 CIN 5 O * 0.25 H2O: C, 70.08; 6.6, 6.68; N, 4.95. Found: C, 70.13; 6.5, 6.59; N, 4.65.

Пример 426 транс. транс-1-(Н-Бутил-Н-(3-хлорфенил)карбоксамидометил)-2-(4метоксифенил)-4-(5-бензофуранил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 426 trans. trans-1- (N-Butyl-N- (3-chlorophenyl) carboxamidomethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (5-benzofuranyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (1Н, bs), 7.60 (1Η, d, J=3Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 7.29 (1H, dt, J=8 и 3Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (2H, m), 6.99 (1H, bs), 6.76 (4H, m), 3.88 (1H, d, J=10Hz), 3.75 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.59 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.22 (1H, t, J=9Hz), 3.19 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.70 (1H, d, J=16Hz), 1.42 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH3) m/e 563, 561 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H33CIN2O5 · 0.5 H2O: C, 67.42; Η, 6.01; N, 4.91. Установено: C, 67.45; Η, 5.82; N,4.68.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (1H, bs), 7.60 (1Η, d, J = 3Hz), 7.48 (1H, d, J = 8Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8 and 3Hz), 7.29 (1H, dt, J = 8 and 3Hz), 7.21 (1H, d, J = 8Hz), 7.14 (2H, m), 6.99 ( 1H, bs), 6.76 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 10Hz), 3.75 (1H, ddd, J = 6, 5 and 3Hz), 3.59 (2H, m), 3.53 (1H, dd , J = 10 and 3Hz), 3.22 (1H, t, J = 9Hz), 3.19 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.70 (1H, d, J = 16Hz), 1.42 (2H, m) , 1.26 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7 Hz). MS (DCI, NH 3) m / e 563, 561 (M + H + ). Calcd for C 32 H 33 CIN 2 O 5 · 0.5 H 2 O: C, 67.42; 6., 6.01; N, 4.91. Found: C, 67.45; Η, 5.82; N, 4.68.

Пример 427 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Нциклохексил-№бутиламино)карбонил)метил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 427 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((Ncyclohexyl-butylamino) carbonyl) methyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

439439

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) (ротамер) δ 0.78 (0.86) (t, 3H,J=7Hz), 0.90-1.90 (в пакет, 14Н), 2.69 (2.80) (d, 1Н, J=12Hz), 2.93.8 ( в пакет, 10Н), 3.78 (3.80) (s, ЗН), 5.92 (s, 2Н), 6.72 (d, 1Н, J=9Hz) 6.86 (m, ЗН) 7.03 (d, 1Н, J=6Hz), 7.34 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 537 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H40N2O6 · 1 H2O: C, 67.13; Η, 7.63; N, 5.05. Установено: C. 67.09; Η, 7.34; N, 4.92.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) (rotamer) δ 0.78 (0.86) (t, 3H, J = 7Hz), 0.90-1.90 (in packet, 14H ), 2.69 (2.80) (d, 1H, J = 12Hz), 2.93.8 (in packet, 10H), 3.78 (3.80) (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 9Hz) 6.86 (m, 3H) 7.03 (d, 1H, J = 6Hz), 7.34 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 537 (M + H) + . Calcd for C31H 40 N 2 O 6 · 1 H 2 O: C, 67.13; 7.6, 7.63; N, 5.05. Found: C. 67.09; 7.3, 7.34; N, 4.92.

Пример 428 транс, транс4-(\ .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4гетилфенил)-1-(((Ь1- (3метилфенил)-М-бутиламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 428 Trans, Trans 4 - (1-3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 - (((b1- (3-methylphenyl) -N-butylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, ЗН, J=7Hz), 1.22 (t,3H, J=7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.6 (q, 2H, J=7Hz), 2.68 (d, 1H, J=12Hz), 2.86 (t, 1H, J=8Hz), 3.19 (q, 2H, J=7Hz), 3.44 (dd, 1H, J=3Hz,10Hz), 3.59 (m, 3H), 3.94 (d, 1H, 9Hz), 5.92 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7.08 (m, 6H), 7.17 (t, 1H, J= 8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 543 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H38N2O5 · 0.60 H2O: C, 71.61; Η. 7.14; N, 5.06. Установено: C, 71.57; Η, 6.80; N, 4.87.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.86 (t, 3H, J = 7Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25 (m , 2H), 1.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.6 (q, 2H, J = 7Hz), 2.68 (d, 1H, J = 12Hz), 2.86 (t, 1H, J = 8Hz). , 3.19 (q, 2H, J = 7Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 3Hz, 10Hz), 3.59 (m, 3H), 3.94 (d, 1H, 9Hz), 5.92 (s, 2H), 6.75 ( m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 7.08 (m, 6H), 7.17 (t, 1H, J = 8Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 543 (M + H) + . Calcd for C33H 38 N 2 O 5 · 0.60 H 2 O: C, 71.61; Η. 7.14; N, 5.06. Found: C, 71.57; 6., 6.80; N, 4.87.

Пример 429 транс. транс-4-(Бензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(((М-(3-метилфенил)-Ь1бутиламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 429 trans. trans-4- (Benzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 - (((N- (3-methylphenyl) -L-butylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.90 (t, ЗН, J=7Hz), 1.30 (t, ЗН, J=7Hz), 1.31 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73 (q, 2H, J=7Hz), 3.15 (d, 2H, J=17Hz), 3.61 (t, 2H, J= 8Hz), 3.82 (m, 2H), 4.00 (t, 1H, 12Hz), 4.26 (m,2H), 5.53 (br d, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.76 (d, 1H, J= 2Hz), 7.14The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.90 (t, 3H, J = 7Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7Hz), 1.31 ( m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73 (q, 2H, J = 7Hz), 3.15 (d, 2H, J = 17Hz), 3.61 (t, 2H, J = 8Hz) ), 3.82 (m, 2H), 4.00 (t, 1H, 12Hz), 4.26 (m, 2H), 5.53 (br d, 1H), 6.54 (br s, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 2Hz) ), 7.14

440 (m, ЗН), 7.28 (s, 1H), 7.40 (m, ЗН), 7.48 (d, 1H, J= 8Hz), 7.63 (d, 1H, J=2Hz), 7.73 (s,1H). HRMS изчислено за C^H^NgO* (M+H)+: 539.2910. Установено: 539.2891.440 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.48 (d, 1H, J = 8Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2Hz), 7.73 (s, 1H). HRMS calcd for C 22 H 26 N 2 O * (M + H) + : 539.2910. Found: 539.2891.

Пример 430 транс. трансА-{\ ,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(((М- (3метилфенил)-М-бутиламино)карбонил)метил)-пиролидин-Згкарбонова киселинаExample 430 Trans. transA - {1,2,4-Benzodioxan-6-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 - (((N- (3-methylphenyl) -N-butylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.87 (t, ЗН, J=7Hz), 1.22 (t, ЗН, J=7Hz), 1.24 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, J=7Hz), 2.67 (d, 1H, J=14Hz), 2.86 (t, 1H, J=8Hz), 3.18 (q, 2H, J=7Hz), 3.41 (dd, 1H, J=4,10Hz), 3.59 (m, 3H), 3.93 (d, 1H, J=10Hz), 4.25 (m, 4H), 6.74 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8Hz), 6.93 (dd, 1H, J=2Hz,8Hz), 6.99 (d, 1H, J=2Hz), 7.07 (m, 5H), 7.17 (t, 1H, J=8Hz). MS (DCI/NH3) m/e 557 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^^Os · 0.40 H2O: C, 72.42; Η, 7.29; Ν, 4.97. Установено: С, 72.49; Η, 7.16; Ν, 4.62.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7Hz), 1.24 (m , 2H), 1.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (q, 2H, J = 7Hz), 2.67 (d, 1H, J = 14Hz), 2.86 (t, 1H, J = 8Hz). , 3.18 (q, 2H, J = 7Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 4.10Hz), 3.59 (m, 3H), 3.93 (d, 1H, J = 10Hz), 4.25 (m, 4H). 6.74 (br s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz), 6.99 (d, 1H, J = 2Hz), 7.07 (m, 5H). 7.17 (t, 1H, J = 8 Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 557 (M + H) + . Calcd for C 24 H 25 Os · 0.40 H2O: C, 72.42; 7.2, 7.29; Ν, 4.97. Found: C, 72.49; Η, 7.16; Ν, 4.62.

Пример 431 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил) -1-[2-(М-пропил-М-2-мезитиленсулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 431 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N-2-mesethylenesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 80-82 °C. 1Н NMR (300 MHz, CDCI 3) δ 0.69 (t, J=7Hz, ЗН), 1.37 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.09-2.17 (m, 1Н), 2.24 (s, ЗН), 2.53 (s, 6Н), 2.54-2.64 (m, 1Н), 2.73-2.86 (m, 2Н), 3.02 (секстет, J=7Hz, 2Н), 3.13-3.28 (т, ЗН), 3.44-3.53 (т, 1Н), 3.57 (d, J=9Hz, 1 Η), 3.89 (s, ЗН), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 9.94 (d, J=2Hz,Using the procedures described in Example 66, the title compound was obtained as a white solid; melting point 80-82 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.69 (t, J = 7Hz, 3H), 1.37 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 3.02 (sextet, J = 7Hz, 2H), 3.13-3.28 (t, 3H), 3.44-3.53 (t. 1H), 3.57 (d, J = 9Hz, 1Η), 3.89 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8Hz, 1H), 9.94 (d, J = 2Hz,

441441

1Н), 7.06 (d, J=8Hz, 1 Η), 7.13 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 627 (M+H)+.1H), 7.06 (d, J = 8Hz, 1 1), 7.13 (dd, J = 2Hz, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 627 (M + H) + .

Пример 432 транс, транс-2-( 4-Метоксифенил)-4-(3.4-дифлуорфенил)-1 -[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(3хлорфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 432 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -1 - [(Ν-6γτπΛ-Ν- (3chlorophenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, J=7Hz, ЗН), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 2H), 2.64 (d, J=13Hz, 1H), 2.71 (t, J= 7Hz, 1H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (d, J=9Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.04-7.40 (m, 7H).The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86 (t, J = 7Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 2H), 1.35-1.48 ( m, 2H), 2.64 (d, J = 13Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7Hz, 1H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.53-3.64 (m , 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9Hz, 1H), 6.73-6.85 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.04-7.40 (m, 7H).

Пример 433 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5.--Ил)1-(2-(М-пропил-М-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пироАидин-3карбонова. киселинаExample 433 trans. trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (2- (N-propyl-N- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) -PiroAidin-3carbon. acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.80 (t, ЗН, J=7), 1.47 (bd хекс., 2H, J=8), 2.15 (пен, 2H, J=7), 2.32 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 9H), 3.46 (dd, 1H, J=4, 10), 3.57 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J=6), 3.67 (d, 1H, J=9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8), 6.96 (d, 1H, J=2), 7.06 (t, 1H, J=9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI/NHg) m/e 585 (M+H; 35CI)+ 587 (M+H; 37CI)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O7CIFS : C, 55.43; H, 5.86; N, 4.79. Установено: C, 55.65; H, 5.81; N, 4.70.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.80 (t, 3H, J = 7), 1.47 (bd hex., 2H, J = 8), 2.15 (pen, 2H, J = 7), 2.32 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 9H), 3.46 (dd, 1H, J = 4, 10), 3.57 (m, 1H), 3.64 (t. 2H, J = 6), 3.67 (d, 1H, J = 9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.96 (d, 1H, J = 2), 7.06 (t, 1H, J = 9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI / NHg) m / e 585 (M + H; 35 Cl) + 587 (M + H; 37 Cl) + . Calcd for C27H 34 N 2 O 7 CIFS: C, 55.43; H, 5.86; N, 4.79. Found: C, 55.65; H, 5.81; N, 4.70.

Пример 434 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,Згбензодиоксол-5=ил^EXAMPLE 434 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (l, 3benzodioxol-5 = yl)

1-(2-(М-изобутил-М-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина1- (2- (N-Isobutyl-N- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

442442

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66.1Н NMR ( CD3OD, 300 MHz) δ 0.79 (d, ЗН, J=7), 0.84 (d, ЗН, J=7), 1.68 (хепт, 1H, J=7), 2.18 (пент., 2H, J=7), 2.8-3.4 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.65 (t, 2H, J=6), 3.90 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J=8), 6.87 (dd, 1H, J=2,8), 6.99 (d, 1H, J=2), 7.13 (t, 1H, J=9), 7.27 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 599 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgeHgeNgOyCIFS • 0.3 TFA: C, 54.24; H, 5.78; N, 4.42. Установено: C. 54.19; H, 5.71; N, 4.01.The title compound was prepared using the procedures described in Example 66. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.79 (d, 3H, J = 7), 0.84 (d, 3H, J = 7), 1.68 (hept, 1H, J = 7), 2.18 (pent., 2H, J = 7), 2.8-3.4 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 6) , 3.90 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8), 6.87 (dd, 1H, J = 2.8), 6.99 (d, 1H, J = 2). 7.13 (t, 1H, J = 9), 7.27 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 599 (M + H) + . Calcd for CgeHgeNgOyCIFS • 0.3 TFA: C, 54.24; H, 5.78; N, 4.42. Found: C. 54.19; H, 5.71; N, 4.01.

Пример 435 транс, транс-2-Пррпоксиметил-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1т(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 435 Trans, Trans-2-Prypoxymethyl-4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1t (N, N-di (butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.87-0.98 (m, 9H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.43-1.57 (m, 4H), 1.58-1.70 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 4H), 3.34-3.43 (m, ЗН), 3.45-3.55 (m, ЗН), 3.69 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.80-4.20 (m, 4H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.2,1.7Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.7Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 477 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H40N2O6 0.50 TFA: C, 60.77; H, 7.65; N, 5.25. Установено: C, 60.73; H, 7.74; N, 5.22.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.87-0.98 (m, 9H), 1.21-1.39 (m, 4H), 1.43-1.57 (m, 4H ), 1.58-1.70 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 4H), 3.34-3.43 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H) ), 3.80-4.20 (m, 4H), 5.93 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.2,1.7Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.7Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 477 (M + H) + . For C 26 H 40 N 2 O 6 0.50 TFA: C, 60.77; H, 7.65; N, 5.25. Found: C, 60.73; H, 7.74; N, 5.22.

Пример 436 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(М-пропил-М-(4-метилбутансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 65-67 °C. 1Н NMR ( CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (tq J=7Hz, ЗН), 0.88 (d, J=5Hzq 6H), 1.46 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.56-1.64 (m, 3H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.68-2.93 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz,Example 436 trans. trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- [2- (N-propyl-N- (4-methylbutanesulfonyl) amino) ethyl] -pyrrolidine -3According to the procedures described in Example 66, the title compound is obtained as a white solid; melting point 65-67 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 (tq J = 7Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5Hzq 6H), 1.46 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.56-1.64 (m, 3H) , 2.24-2.33 (m, 1H), 2.68-2.93 (m, 5H), 2.98-3.12 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz.

443443

1Н), 3.52-3.58 (, 1H), 3.65 (d, J=12Hz, 1H), 3.87 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1Hz) , 7.16 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 579 (M+H)+.1H), 3.52-3.58 (, 1H), 3.65 (d, J = 12Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd , J = 2Hz, J = 8Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9Hz, 1Hz), 7.16 (dd, J = 2Hz, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 579 (M + H) + .

Пример 437 транс, транс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси13-бензодиоксоА-5-ил)-1-{2г(М-рропил-М-(п-лентансулфонил)амино)етил]Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.81 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=9Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.44 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.30-2.95 (m, 5H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.45 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.92 (t, J=7H, 1H), 7.11 (d, J=9Hz,1H), 7.17 (d, J=12Hz, 1H).Example 437 Trans, Trans-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy13-benzodioxa-5-yl) -1- {2g (N-propyl-N- (p-lentanesulfonyl) amino) ethyl] Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.81 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 9Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.44 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.30-2.95 (m, 5H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.45 ( dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.95 (s, 2H) ), 6.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7H, 1H), 7.11 (d, J = 9Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12Hz, 1H).

Пример 438 транс.транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(Ν-προππΛ-Ν-(2,2,3,3,3пентафлуоропропоксиетансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 438 Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- [2- ((-προππΛ-Ν- (2,2,3, 3,3pentafluoropropoxyethanesulfonyl) amino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира под формата на бяло твърдо вещество; точка на топене 63-64 °C. 1Н NMR ( CDCI3, 300 MHz) δ 0.82 (t, J=7Hz, ЗН), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.85-3.09 (m, 5H), 3.14-3.28 (m, 4H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J=9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d,Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained, which was isolated as a white solid; melting point 63-64 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82 (t, J = 7Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H) , 2.85-3.09 (m, 5H), 3.14-3.28 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, J = 9Hz) , 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz. 1H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d,

444444

J=2Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NHg) m/e 685 (M+H)+.J = 2Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2Hz, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NHg) m / e 685 (M + H) + .

Пример 439 транс, транс-2-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселинаExample 439 Trans, Trans-2- (1,4-Benzodioxan-6-yl) -4- (7-methoxy, 1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (M-propyl-N- (n -pentansulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3) δ 0.81 (t, J=7Hz, ЗН), 0.90 (t, J=7Hz, ЗН), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.30-2.95 (m, 5H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.42 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.59 (d, J=9Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.24 (s, 4H), 5.95 (S,2H), 6.57 (s,1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.95 (d, J=2Hz, 1H).Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained. 1 H NMR (CDCI 3 ) δ 0.81 (t, J = 7Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 4H), 1.45 (sextet, J = 7Hz, 2H). 1.65-1.78 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.30-2.95 (m, 5H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.24 (s, 4H), 5.95 (S, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2Hz, 1H).

Пример 440 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Мбутил-М-(4-метоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 440 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((Mbutyl-N- (4-methoxybenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine -3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.32 (1Н, d, J=10), 7.22 (1Н, m), 7.10 (1Н, d, J=9), 7.03 (6.98) (1H, d, J=3), 6.90-6.80 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=9), 6.77 (1H, t, J=8), 5.85 (2H, s), 4.92(4.10) (1H, d, J=15), 4.42(4.22) (1H,d,J=15), 3.81 (1H, m), 3.79 (3.78) (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30-2.70 (5H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.75) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично изчислено за C33H38N2O7 · 0.5 H2O: C, 67.91; Η, 6.73; N, 4.80. Установено: C, 67.78; Η, 6.44: N, 4.55.The title compound was prepared following the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ (rotamer) 7.32 (1H, d, J = 10), 7.22 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9), 7.03 (6.98) (1H, d, J = 3), 6.90-6.80 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 9), 6.77 (1H, t, J = 8) ), 5.85 (2H, s), 4.92 (4.10) (1H, d, J = 15), 4.42 (4.22) (1H, d, J = 15), 3.81 (1H, m), 3.79 (3.78) (3H) , s), 3.76 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30-2.70 (5H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 ( 1H, m), 0.83 (0.75) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3) m / e 575 (M + H + ). Calcd for C33H 38 N 2 O 7 · 0.5 H 2 O: C, 67.91; Η, 6.73; N, 4.80. Found: C, 67.78; 6.4, 6.44: N, 4.55.

445445

Пример 441 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(13-бензодиоксол-5-ил)1 -(2-(Ц=изобутил-М-( пентансулф.ониламинр)етил)-.Example 441 trans. trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (13-benzodioxol-5-yl) 1- (2- (C = isobutyl-N- (pentanesulfonylamino) ethyl) -.

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.76 (d, ЗН, J=7), 0.84 (d, ЗН, J=7), 0.92 (t, 3H. J=7), 1.36 (m, 4H), 1.70 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.1-3.8 (m, 7H), 3.84 (d, 2H, J=8), 3.91 (s, 3H), 5.96 (s, 2H), 6.80 (d, 1H,J=8), 6.88 (dd, 1H, J=2, 8), 7.00 (d,1H, J=2), 7.19 (t, 1H, J=9), 7.35 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 593 (M+H)+. Аналитично изчислено за C3oH41N207F · 0.5 TFA: C, 57.31; H, 6.44; N, 4.31. Установено: C, 57.08; H, 6.15; N, 3.95.Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained. Ή NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.76 (d , H, J = 7), 0.84 (d, H, J = 7), 0.92 (t, 3H. J = 7), 1.36 (m, 4H) , 1.70 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.1-3.8 (m, 7H), 3.84 (d, 2H, J = 8), 3.91 (s, 3H), 5.96 ( s, 2H), 6.80 (d, 1H, J = 8), 6.88 (dd, 1H, J = 2, 8), 7.00 (d, 1H, J = 2), 7.19 (t, 1H, J = 9) , 7.35 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 593 (M + H) + . Calcd for C 30 H 41 N 2 O 7 F · 0.5 TFA: C, 57.31; H, 6.44; N, 4.31. Found: C, 57.08; H, 6.15; N, 3.95.

Пример 442 транс, транс4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(Nбутил-Н-(3-флуорофениламино)карбонилметил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН), 1.10-1.30 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.13 (t, J=8 Hz, 1H), 3.40-3.90 (m, 6H), 3.79 (s,3H), 5.93 (S,2H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-7.20 (m, 9H), 7.40 (m, 1H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H33N2O6F · 0.8 H2O: C, 66.13; Η, 6.19; Ν, 4.98. Установено: С, 66.21; Η, 5.83; Ν, 4.84.Example 442 Trans, Trans 4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N-butyl-N- (3-fluorophenylamino) carbonylmethyl) -pyrrolidine-3 The title compound was obtained as a apply the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.13 ( t, J = 8 Hz, 1H), 3.40-3.90 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (S, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-7.20 (m , 9H), 7.40 (m, 1H). MS (DCI) m / e 549 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 31 H 33 N 2 O 6 F · 0.8 H 2 O: C, 66.13; 6.1, 6.19; 4., 4.98. Found: C, 66.21; Η, 5.83; 4., 4.84.

Пример 443 транс, транс-4-(} ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1 -(Ν-6ντπΛ-Ν-(3хлорфениламино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.05-3.85 (m, 7H), 5.93 (s, 2H),Example 443 Trans, Trans-4- (}, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1- (S-6ντπΛ-N- (3-chlorophenylamino) carbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid Compound in the title was obtained using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.05-3.85 (m, 7H), 5.93 (s, 2H),

446446

6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.90-7,10 (m. 4H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H). MS (DCI) m/e 553 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgoHao^OgFCI: C, 65.16; H, 5.47; N, 5.07. Установено:С, 65.37; H. 5.41; N, 4.98.6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.90-7.10 (m. 4H), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.33-7.45 (m. 2H). MS (DCI) m / e 553 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C20H29O4OHFCI: C, 65.16; H, 5.47; N, 5.07. Found: C, 65.37; H. 5.41; N, 4.98.

Пример 444 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенилМ-(((Мбутил-М-(3,4-диметоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 444 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenylM - (((Mbutyl-N- (3,4-dimethoxybenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine- 3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.33 (1Н, d, J=10), 7.23 (1Н, m), 7.03 (6.97) (1Н, d, J=3), 6.90-6.60 (6H, m), 6.47 (1H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.09) (1H, d, J=15), 4.45 (4.22) (1H, d, J=15), 3.83 (3.86) (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3.76) (3H, s), 3.75 (3.65) (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 605 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgOa: C, 67.53; H, 6.67; N, 4.63. Установено: C, 67.28; H, 6.63; N, 4.38.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (rotamer) 7.33 (1H, d, J = 10), 7.23 (1H, m), 7.03 (6.97 ) (1H, d, J = 3), 6.90-6.60 (6H, m), 6.47 (1H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.09) (1H, d, J = 15), 4.45 ( 4.22 (1H, d, J = 15), 3.83 (3.86) (3H, s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3.76) (3H, s), 3.75 (3.65) (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m). 0.84 (0.77) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3 ) m / e 605 (M + H + ). Calcd for C 22 H 27 N 3 O 3: C, 67.53; H, 6.67; N, 4.63. Found: C, 67.28; H, 6.63; N, 4.38.

Пример 445 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((Мбутил-М-(2-метоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.33 (1Н, d, J=10), 7.11 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=8, 3), 6.90-6.60 (7H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.15) (1H, d, J=15), 4.47 (4.30) (1H, d, J=15), 3.81 (1H, m), 3.78 (3.73) (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.77) (3H, t, J=8),Example 445 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((Mbutyl-N- (2-methoxybenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (rotamer) 7.33 (1H, d, J = 10), 7.11 (2H, m), 7.03 ( 1H, dd, J = 8, 3), 6.90-6.60 (7H, m), 5.93 (2H, m), 4.83 (4.15) (1H, d, J = 15), 4.47 (4.30) (1H, d. J = 15), 3.81 (1H, m), 3.78 (3.73) (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (1H, m). 3.20-2.70 (4H, m), 1.42 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.01 (1H, m), 0.83 (0.77) (3H, t, J = 8).

447447

MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgCy : C. 68.97; H, 6.66; N, 4.87. Установено: .C, 68.70; H, 6.56; N, 4.61.MS (DCI / NH 3) m / e 575 (M + H + ). Calcd for C 22 H 27 N 2 Cl 2: C. 68.97; H, 6.66; N, 4.87. Found: C, 68.70; H, 6.56; N, 4.61.

Пример 446 транс, транс4-{] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((Nбутил-М-(3-метоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 446 Trans, Trans 4 - {], 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((N-butyl-N- (3-methoxybenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3carbon acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.31 (1Н, d, J=10), 7.13 (1Н, d, J=9), 7.16 (1H, dt, J=8, 3), 7.03 (1H, dd, J=10, 2), 6.90-6.60 (6H, m), 6.50 (1H. m), 5.94 (2H, m), 4.82 (4.19) (1H, d, J=15), 4.50 (4.23) (1H, d, J=15), 3.78 (3.76) (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.75 (3.67) (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.57-3.35 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 575 (M+H+). Аналитично изчислено за C33H38N2O7: С, 68.97; Н, 6.66; N, 4.87. Установено: С, 68.72; Н, 6.55; N, 4.60.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ (rotamer) 7.31 (1H, d, J = 10), 7.13 (1H, d, J = 9). 7.16 (1H, dt, J = 8, 3), 7.03 (1H, dd, J = 10, 2), 6.90-6.60 (6H, m), 6.50 (1H. M), 5.94 (2H, m), 4.82 (4.19) (1H, d, J = 15), 4.50 (4.23) (1H, d, J = 15), 3.78 (3.76) (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.75 (3.67) (3H , s), 3.59 (1H, m), 3.57-3.35 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.20-2.70 (4H, m), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m). 1.02 (1H, m), 0.84 (0.77) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3) m / e 575 (M + H + ). Calcd for C33H 38 N 2 O 7: C, 68.97; H, 6.66; N, 4.87. Found: C, 68.72; H, 6.55; N, 4.60.

Пример 447 транс. транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(2-(М-(2-метоксиетил)-М-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 447 trans. trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (2- (N- (2-methoxyethyl) -N- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66.1Н NMR ( CD3OD, 300ΜΗζ) δ 2.15 (пен., 2Н, J=7), 2.33 (m, 1 Η), 2.81 (m, 2Η), 2.93 (t, 1Н, J=9), 3.1-3.6 (m, 10H), 3.24 (s, ЗН), 3.65 (t, 2H, J=6), 3.70 (d, 1H, J=9), 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8), 6.97 (d, 1H, J=2), 7.07 (t, 1H, J=9), 7.17 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O8CIFS: C, 53.95; H, 5.70; N, 4.66. Установено: C, 53.65; H. 5.49; N, 4.26.The title compound was prepared using the procedures described in Example 66. 1 H NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 2.15 (p. 2H, J = 7), 2.33 (m, 1 Η), 2.81 (m, 2Η) , 2.93 (t, 1H, J = 9), 3.1-3.6 (m, 10H), 3.24 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 6), 3.70 (d, 1H, J = 9). 3.87 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.97 (d, 1H, J = 2), 7.07 (t, 1H, J = 9), 7.17 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 601 (M + H) + . Calcd for C27H 34 N 2 O 8 CIFS: C, 53.95; H, 5.70; N, 4.66. Found: C, 53.65; H. 5.49; N, 4.26.

448448

Пример 448 транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1Д2-(Н-(2-метоксиетил)-Н-(пентансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбоноважиселинаExample 448 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1D2- (N- (2-methoxyethyl) -N- (pentanesulfonyl) amino) ethyl ) -pyrrolidine-3carbonic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 66. 1Н NMR ( CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.93 (m, ЗН), 1.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.75-3.1 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.70 (d, 1H, J=9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J=8), 6.84 (dd, 1H, J=2, 8), 6.97 (d, 1H, J=2), 7.07 (t, 1H, J=9), 7.18 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 595 (M+H)+. Аналитично изчислено за CaHgg^OaFS : C, 58.57;The title compound was prepared using the procedures described in Example 66. 1 H NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.93 (m, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.33 (m , 1H), 2.75-3.1 (m, 7H), 3.23 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 6H), 3.70 (d, 1H, J = 9), 3.86 (s, 3H), 5.92 (s , 2H), 6.74 (d, 1H, J = 8), 6.84 (dd, 1H, J = 2, 8), 6.97 (d, 1H, J = 2), 7.07 (t, 1H, J = 9). 7.18 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) m / e 595 (M + H) + . Anal Calcd for CaHgg ^ OaFS: C, 58.57;

H, 6.61; N, 4.71. Установено: C, 58.21; H, 6.29; N, 4.29.H, 6.61; N, 4.71. Found: C, 58.21; H, 6.29; N, 4.29.

Пример 449 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-4хептил)-№(4-флуоро-3-метилфениламино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 449 Trans, Trans-N, N, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((N-4heptyl) -N (4-fluoro-3-methylphenylamino) carbonyl) methyl ) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (m, 6H),The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.89 (m, 6H),

I. 18-1.36 (m, 8H), 2.15 (bs, 1.5 (CH3 ротамер)), 2.28 (bs, 1.5 (СН3 ротамер)), 2.64 (t, J=14.9 Hz, 1 Η), 2.82 (m, 1H), 3.07-3.29 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1 Η), 3.70-3.79 (m, 1 Η), 3.79 (s, ЗН), 4.68 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.69-6.90 (m, 6H), 6.93-7.07 (m, 4H). MS (DCI) m/e 605 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H41FN2O6: C, 69.52; H, 6.83; N, 4.63. Установено: C, 69.31; H, 6.78; N,4.35.I. 18-1.36 (m, 8H), 2.15 (bs, 1.5 (CH 3 rotamer)), 2.28 (bs, 1.5 (CH 3 rotamer)), 2.64 (t, J = 14.9 Hz, 1 Η), 2.82 ( m, 1H), 3.07-3.29 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1 Η), 3.70-3.79 (m, 1 Η), 3.79 (s, 3H). 4.68 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.69-6.90 (m, 6H), 6.93-7.07 (m, 4H). MS (DCI) m / e 605 (M + H & lt ; + & gt ; ). For C 35 H 41 FN 2 O 6 : C, 69.52; H, 6.83; N, 4.63. Found: C, 69.31; H, 6.78; N, 4.35.

Пример 450 транс, транс-Д-^ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(((N-(5449Example 450 Trans, Trans-N-, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((N- (5449

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.81-0.90 (m, 6H), 1.30 (m, 12H), 2.14 (s, 1.5 (CH3 ротамер)), 2.30 (s, 1.5 (CH3 ротамер)),The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.81-0.90 (m, 6H), 1.30 (m, 12H), 2.14 (s, 1.5 (CH 3 rotamer)), 2.30 (s, 1.5 (CH 3 rotamer)),

2.60 (t, J=14.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 5H), 6.91-7.13 (m, 5H). MS (DCI) m/e 633 (M+H+). Аналитично изчислено за C37H45FN2Oe: C, 70.23; H, 7.17; N, 4.43. Установено: C, 70.14; H, 7.13; N, 4.19.2.60 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.65-3.77 ( m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 5H), 6.91-7.13 (m, 5H). MS (DCI) m / e 633 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 37 H 45 FN 2 O e: C, 70.23; H, 7.17; N, 4.43. Found: C, 70.14; H, 7.13; N, 4.19.

Пример 451 транс, транс-4-(] ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((N-(5нониламино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 451 Trans, Trans-4- (], 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((N- (5-nonylamino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.80 (t, J=7.0 Hz, ЗН), 0.84 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 1.15-1.55 (m, 12H), 2.88 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.26 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=4,4, 9.8 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m,1H), 3.79 (s,3H), 3.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H). MS (DCI) m/e 525 (M+H+). Аналитично изчислено за C30H46N2O6 · 0.35 H20 : C, 67.86; Η, 7.73; N, 5.28. Установено: C, 67.87; Η, 7.63; N,5.11.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 -1.55 (m, 12H), 2.88 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 4.4, 9.8) Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H). MS (DCI) m / e 525 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 30 H 46 N 2 O 6 · 0.35 H 2 O: C, 67.86; Η, 7.73; N, 5.28. Found: C, 67.87; 7.6, 7.63; N, 5.11.

Пример 452 транс, транс4-(\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((Νбутил-Н-(2-флуорофенил)амино)карбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 452 Trans, Trans 4 - (1, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((Butyl-N- (2-fluorophenyl) amino) carbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (dt, J=7 Hz, 3H), 1.15-1.32 (m, 4H), 3.77 (d, J=2 Hz, 3H), 2.65-5.92 (m, 9H), 5.93 (d, J= 4Hz, 2H), 6,70-6.90 (m, 4H), 7.00-7.45 (m, 7H). MS (DCI) m/e 549 (M+H)+.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1.15-1.32 (m, 4H), 3.77 ( d, J = 2 Hz, 3H), 2.65-5.92 (m, 9H), 5.93 (d, J = 4Hz, 2H), 6.70-6.90 (m, 4H), 7.00-7.45 (m, 7H). MS (DCI) m / e 549 (M + H) &lt; + & gt ; .

450450

Аналитично изчислено за C31H33N2Oe · 0.4 Н2О : С, 66.99; Н, 6.13; N, 5.04. Установено: С, 67.01; Н, 6.23; N, 4.68.Calcd for C 31 H 33 N 2 O e · 0.4 H 2 O: C, 66.99; H, 6.13; N, 5.04. Found: C, 67.01; H, 6.23; N, 4.68.

Пример 453 транс, транс- 2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропилМ-(2-бензотиазолил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 453 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl N- (2-benzothiazolyl) amino) ethyl] -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по метода от Пример 418, замествайки 2-бромпиримидина с 3-хлорбензолтиазол. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.59 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, ЗН), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, ЗН), 3.60-3.65 (m, 1 Η), 3.67 (d, J=9Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.87 (d, J=2Hz, 1H), 5.91 (d, J=2Hz, 1H), 6.57 (d, J=8Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2Hz, 9Hz, 1H), 6.76 (d, J=8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2Hz, 1H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (t, J=8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 2H), 7.40 (d, J=7Hz, 1H), 7.55 (d, J=7Hz, 1H).The title compound was prepared by the method of Example 418, replacing 2-bromopyrimidine with 3-chlorobenzothiazole. 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.59 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 3H) , 3.28-3.36 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 3H), 3.60-3.65 (m, 1 Η), 3.67 (d, J = 9Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.87 (d , J = 2Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2Hz, 9Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8) Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7Hz, 1H).

Пример 454 транс, транс- 2-(2-Етоксиетил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CDCI3,300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.24-1.38 (m, 5H), 1.46-Example 454 Trans, Trans-2- (2-Ethoxyethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid The compound in the title was obtained using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24-1.38 (m, 5H), 1.46-

1.60 (m,4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.07 (t, J=8 Hz, 1H), 3.07-3.34 (m, 6H), 3.433.52 (m, 3H), 3.59-3.74 (m, 3H), 3.80-4.01 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.7 Hz, 1H). MS(DCI/NH3) m/e 477 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H40N2O6’0.4 TFA: C, 61.64; H, 7.80; N, 5.36. Установено: C, 61.63; H, 7.84; N, 5.29.1.60 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.07-3.34 (m, 6H), 3.433.52 (m, 3H), 3.59-3.74 ( m, 3H), 3.80-4.01 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.87 ( d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 477 (M + H) + . Calcd for C 26 H 40 N 2 O 6 ’0.4 TFA: C, 61.64; H, 7.80; N, 5.36. Found: C, 61.63; H, 7.84; N, 5.29.

Пример 455 транс, транс- 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-_ил)451Example 455 Trans, Trans-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 451

1-[2-(М-пропил-М-(2-(морфолин-4-илетил)сулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{2-(Nпропил-Щ2-винилсулфонил]амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина, получена чрез процедурите в Пример 125, реагира с излишък от морфолин в продължение на 4 часа при стайна температура. Хроматография върху силикагел и елюиране с EtOAc дават 65% добив от междинен етилов естер, който се хидролизира до съединението в заглавието с NaOH в етанол/вода. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.81 (t, J=7Hz, ЗН), 1.46 (секстет, J=7Hz, 2Н), 2.43-2.52 (m, 4Н), 2.70-2.92 (m, 5Н), 2.97-3.33 (m, 6Н), 3.60 (dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.90 (t, J=9Hz, 1H), 6.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).1- [2- (N-propyl-N- (2- (morpholin-4-ylethyl) sulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid 2- (4-methoxy-3-fluorophenyl) -4- (1,3 -benzodioxol-5-yl) -1- {2- (N-propyl-N2-vinylsulfonyl] amino) ethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid, obtained by the procedures in Example 125, was reacted with excess morpholine for 4 hours at chromatography on silica gel eluting with EtOAc afforded 65% yield of an ethyl ethyl ester which was hydrolyzed to the title compound with NaOH in ethanol / water. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.81 (t, J = 7Hz, 3H), 1.46 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.43-2.52 (m, 4H), 2.70-2.92 (m, 5H), 2.9 7-3.33 (m, 6H), 3.60 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s , 2H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2Hz, 1H). 7.10 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2Hz, 12Hz, 1H).

Пример 456 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(М-пропил-М-((2,2,2-трифлуороетоксиетан)сулфонил)амино)етил]пиролидин-З-карбонова киселинаExample 456 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- [2- (N-propyl-N - ((2,2,2 -trifluoroethoxyethane) sulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието и се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 95-96 °C. Ή NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.80 (t, J=7Hz, ЗН), 1.35-1.48 (m, 2H), 3.07 (οβκοτβτ,ΰ=7Ηζ, 2H), 3.23-3.55 (m, 8H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 4H), 4.66 (d, J=12Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, J=8Hz, 1H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.06 (d, J=2Hz, 1H), 7.23 (t, J=9Hz, 1H), 7.43 (d, J=9Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2Hz,J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 635 (M+H)+.Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained and isolated as a white solid; mp 95-96 ° C. Ή NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.80 (t , J = 7Hz, H), 1.35-1.48 (m, 2H) , 3.07 (οβκοτβτ, ΰ = 7Ηζ, 2H), 3.23-3.55 (m, 8H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 4H), 4.66 (d, J = 12Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8Hz) , 1H), 6.94 (d, J = 8Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9Hz, 1H), 7.49 ( dd, J = 2Hz, J = 12Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 635 (M + H) + .

Пример 457Example 457

452 транс, транс ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-флуорофенил)-1-(Н-бутид=К-(3метилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоновакисеАина452 trans, trans, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1- (N-butide = N- (3methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbonic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.19 (t, J=7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=10 Hz, 1H), 3.35-3.65 (m, 4H), 3.79 (d, J=10 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J=7 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.91-7.09 (m, 3H), 7.10-7.35 (m, 4H). MS (DCI) m/e 533 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H33N2O5F : C, 69.91; H, 6.25; N, 5.26. Установено: C, 69.56; H, 6.26; N, 5.23.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.19 (t , J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.35-3.65 (m, 4H), 3.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.91-7.09 (m, 3H), 7.10-7.35 (m, 4H). MS (DCI) m / e 533 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C31H 33 N 2 O 5 F: C, 69.91; H, 6.25; N, 5.26. Found: C, 69.56; H, 6.26; N, 5.23.

Пример 458 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1.г42-(МД2-мехоксиетил):Ьк( бутансулфониламино)етил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 458 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1 H 42- (MD2-mhoxyethyl): bk (butanesulfonylamino) ethyl) pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.94 (m, ЗН), 1.23 (хекс.,2Н, J=8), 1.69 (m,2H), 3.08 (m,2H), 3.20 (s, ЗН), 3.3-3.5 (m, 10H), 3.77 (m, 2H), 3.92 (s,3H), 4.60 (m,1H), 5.96 (s. 2H), 6.81 (d, 1H, J=8), 6.88 (dd, 1H, J=2, 8), 6.99 (d, 1H, J=2), 7.22 (t, 1H, J=9), 7.38 (m, 2H). MS (APCI) m/e 581 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H37N2O8FS · 1.1 TFA: C, 51.37; H, 5.44; N, 3.97. Установено: C, 51.27; H, 5.35; N,4.11.Following the procedures described in Example 66, the title compound was obtained. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.94 (m, 3H), 1.23 (hex., 2H, J = 8), 1.69 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (s, 3H). 3.3-3.5 (m, 10H), 3.77 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.96 (s. 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8), 6.88 ( dd, 1H, J = 2, 8), 6.99 (d, 1H, J = 2), 7.22 (t, 1H, J = 9), 7.38 (m, 2H). MS (APCI) m / e 581 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C28H 37 N 2 O 8 FS · 1.1 TFA: C, 51.37 ; H, 5.44; N, 3.97. Found: C, 51.27; H, 5.35; N, 4.11.

Пример 459 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)Н2-(Н-пропил-Н-(2-метилпропансулфонил)амино)етилХпиролидин-3-карбонова киселинаExample 459 Trans, Trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) H2- (N-propyl-N- (2-methylpropanesulfonyl) amino) ethyl pyrrolidine-3-carbon acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 66, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на бяло твърдо вещество; точка на топене 77-78 °C. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.83 (t,Following the procedures described in Example 66, the title compound is obtained, which is isolated as a white solid; melting point 77-78 ° C. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.83 (t,

453453

J=7Hz, ЗН), 1.06 (d, J=6Hz, 6H), 1.45 (q, J=7Hz, 2H), 2.20 (септет, J=6Hz, 1H), 2.26-2.36 (m,1H), 2.62-2.78 (m, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.153.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J=3Hz, J=9Hz, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J=9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.18 (dd, J=2Hz, J=12Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 565 (M+H)+.J = 7Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6Hz, 6H), 1.45 (q, J = 7Hz, 2H), 2.20 (septet, J = 6Hz, 1H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.62 -2.78 (m, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.153.35 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 3Hz, J = 9Hz, 1H). 3.53-3.62 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2Hz, J = 8Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2Hz) , J = 12 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 565 (M + H) + .

Пример 460 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((N-6yrHA-N-(4нитробензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбоноаа киселинаExample 460 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - (((N-6yrHA-N- (4nitrobenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine -3-Carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 8.11 (2Н, m), 7.32 (ЗН, dd, J=9, 2), 7.16 (7.07) (1Н, bd, J=10), 6.98 (6.94) (1H, d, J=2), 6.85 (2H, d, J=9), 6.83-6.70 (2H, m), 5.99 (5.97) (2H, d. J=2), 5.02 (4.18) (1H, d, J=15), 4.63 (4.38) (1H, d, J=15), 3.79 (3.77) (3H, s), 3.72 (1H, d, J=10),The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (rotamer) 8.11 (2H, m), 7.32 (3H, dd, J = 9, 2), 7.16 (7.07) (1H, bd, J = 10), 6.98 (6.94) (1H, d, J = 2), 6.85 (2H, d, J = 9), 6.83-6.70 (2H, m), 5.99 (5.97 ) (2H, d. J = 2), 5.02 (4.18) (1H, d, J = 15), 4.63 (4.38) (1H, d, J = 15), 3.79 (3.77) (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 10),

3.61 (1H, m), 3.48 (1H, bd, J=15), 3.43-3.20 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.79 (1H, bd, J=14), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.78) (3H, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 590 (M+H+). Аналитично изчислено за C32H35N3O8: C, 65.18; H, 5.98; N, 7.13. Установено: C, 65.89; H, 5.85; N, 6.85.3.61 (1H, m), 3.48 (1H, bd, J = 15), 3.43-3.20 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.90 (1H, m), 3.79 (1H, bd, J = 14) ), 1.43 (1H, m), 1.23 (2H, m), 1.02 (1H, m), 0.84 (0.78) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3 ) m / e 590 (M + H + ). For C 32 H 35 N 3 O 8 : C, 65.18; H, 5.98; N, 7.13. Found: C, 65.89; H, 5.85; N, 6.85.

Пример 461 транс, транс-2-(4-Етилфенил)-4-(3,4-Дифлуорофенил)-1-(ЬЕН-диСпбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 461 Trans, Trans-2- (4-Ethylphenyl) -4- (3,4-Difluorophenyl) -1- (lHEN-diSbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.78 (t, ЗН, J=7), 0.87 (t, ЗН, J=7), 1.02 (хекс., 2H, J=7), 1.22 (t, ЗН, J=7), 1.27 (m, 2H), 1.45 (m, 2H, J=7), 2.63 (q, 2H, J=7), 2.77 (d, 1H, J=14), 2.94 (dd, 1H, J=7, 9), 3.05 (m, 3H), 3.3-3.5 m, 3H), 3.44 (d, 1H, J=14), 3.66 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J=10), 7.20 (td, 2H, J=1.8), 7.22 (m, 2H), 7.32 (td, 2H, J=1.8), 7.43 (ddd, 1H,The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.78 (t, 3H, J = 7), 0.87 (t, 3H, J = 7), 1.02 ( hex., 2H, J = 7), 1.22 (t, 3H, J = 7), 1.27 (m, 2H), 1.45 (m, 2H, J = 7), 2.63 (q, 2H, J = 7). 2.77 (d, 1H, J = 14), 2.94 (dd, 1H, J = 7, 9), 3.05 (m, 3H), 3.3-3.5 m, 3H), 3.44 (d, 1H, J = 14). 3.66 (m, 1H), 3.75 (d, 1H, J = 10), 7.20 (td, 2H, J = 1.8), 7.22 (m, 2H), 7.32 (td, 2H, J = 1.8), 7.43 (ddd) , 1H,

454454

J=2,8,12). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)+. Аналитично изчислено за CaHgeNAFa · 0.6 H2O : C, 68.11; Η, 7.73; Ν, 5.48. Установено: С, 68.03; Η, 7.53; Ν, 5.37.J = 2,8,12). MS (DCI / NH 3) m / e 501 (M + H) + . Calcd for CaHgeNAFa · 0.6 H 2 O: C, 68.11; Η, 7.73; 5.4, 5.48. Found: C, 68.03; 7.5, 7.53; 5.3, 5.37.

Пример 462 транс, транс-Д-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(Νбутил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 462 Trans, Trans-N - {1,2-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (butyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidin-3- carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7 Hz, ЗН), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.21 (d, J=2Hz, 3H), 2.64 (d, J=14Hz, 1H), 2.75 (dd,J=10Hz, 1H), 3.05 (t, J=7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15Hz, 1H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 6H), 6.96-7.10 (m, 4H), MS (DCI) m/e 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H35N2O6F · 0.5 H2O : C, 67.24; Η, 6.35; N,4.90. Установено: C, 67.16; Η, 6.06; N,4.81.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.21 (d, J = 2Hz, 3H), 2.64 (d, J = 14Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15Hz, 1H) ), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.70-6.92 (m, 6H), 6.96-7.10 (m, 4H), MS (DCI) m / e 563 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C32H 35 N 2 O 6 F · 0.5 H 2 O: C, 67.24; 6.3, 6.35; N, 4.90. Found: C, 67.16; Η, 6.06; N, 4.81.

Пример 463 транс,транс-4-(1Л-Бензодиоксол-5-_ил)-2-(4-мето.ксифенил)г1-(Н= бутил-Н-((3-изопропил)фенил)амино)карбонилметил)г пиролидин-3-карбонова киселинаExample 463 Trans, Trans-4- (1L-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) 1- (H = butyl-N - ((3-isopropyl) phenyl) amino) carbonylmethyl) g pyrrolidine -3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, ЗН), 1.17 (d, J=7 Hz, 6H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.63 (d, J=15Hz, 1H), 2.75 (t, J=7 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.00 (t, J=7 Hz, 1H), 3.25 (d, J=15 Hz, 1H), 3.40-3.70 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.65-6.80 (m, 3H), 6.71 (dt, J=7 Hz, 3H), 7.07 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H). MS (DCI) m/e 573 (M+H)+. Аналитично изчислено за СзЛИД · 0.15 Н3РО4: С, 69.52; Н, 6.94; N, 4.77. Установено: С, 63.31; Н, 6.72; N, 4.43.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, 3H), 1.17 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.20-1.50 (m, 4H), 2.63 (d, J = 15Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.00 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.40-3.70 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.65-6.80 (m, 3H), 6.71 (dt, J = 7 Hz, 3H) , 7.07 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H). MS (DCI) m / e 573 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for SzLID · 0.15 N3RO 4: C, 69.52; H, 6.94; N, 4.77. Found: C, 63.31; H, 6.72; N, 4.43.

455455

Пример 464 транс. транс-4-Q .3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -(№ бутил-М-(3-етилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-кар.боноваExample 464 trans. trans-4-Q. 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (n-butyl-N- (3-ethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbonyl

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (m, J=7 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7 Hz, 3H), 1.20-1.47 (m, 4H), 2.50 (q, J=7 Hz, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.13 (t, J=7 Hz, 1H), 3.20-4.5 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 5H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H). MS (DCI) m/e 559 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H38N2O6 · 0.3 H2O: C, 70.27; Η, 6.90: N, 4.97. Установено: C, 70.31; Η, 6.63; N, 4.60.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (m, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20 -1.47 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.20-4.5 (m, 6H). 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 5H), 7.02-7.13 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H). MS (DCI) m / e 559 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C33H 38 N 2 O 6 · 0.3 H 2 O: C, 70.27; 6, 6.90: N, 4.97. Found: C, 70.31; 6.6, 6.63; N, 4.60.

Пример 465 транс, транс-4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(((М-(3= хлорофенил)-М-бутиламино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 465 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 - ((((N- (3 = chlorophenyl) -N-butylamino) carbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.87 (t, ЗН, J=7Hz), 1.23 (t, ЗН, J=7Hz), 1.28 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J=7Hz), 2.67 (m,1H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m,2H), 3.42 (m,1H), 3.60 (q, 2H, J=7Hz), 3.93 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 6.84 (m, 3H), 6.95 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (br s, 3H), 7.25 (m, 2H). MS (APCI) m/e 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H35N2O5CI · 0.80 H3PO4: C, 59.92; Η, 5.88; N, 4.37. Установено: C, 59.90; Η, 5.83; N, 4.07.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7Hz), 1.28 (m , 2H), 1.41 (m, 2H), 2.63 (q, 2H, J = 7Hz), 2.67 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (m, 1H). 3.60 (q, 2H, J = 7Hz), 3.93 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8Hz), 6.84 (m, 3H), 6.95 (br s, 1H) , 7.02 (s, 1H), 7.10 (br s, 3H), 7.25 (m, 2H). MS (APCI) m / e 563 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 32 H 35 N 2 O 5 CI · 0.80 H 3 PO 4 : C, 59.92; Η, 5.88; N, 4.37. Found: C, 59.90; Η, 5.83; N, 4.07.

Пример 466 транс, транс,4гБензодиоксан-6-цл)-2-(4-етилфенил)^1-(.({Н-(3= карбоноважиселинаExample 466 trans, trans, 4gBenzodioxan-6-yl) -2- (4-ethylphenyl) N - (({H- (3 = carbonic acid)

456456

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.86 (t, ЗН, J=7Hz), 1.23 (t, ЗН, J=7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J=7Hz), 2.70 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.57 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 6.80 (d, 1H, J=8Hz), 6.95 (d, 1H, J=2Hz), 6.95 (m, 2H), 7.07 (br s, 3H), 7.22 (m, 3H). MS (APCI) m/e 577 (M+H)+. Аналитично изчислено за СззН37М2О5С1 · 0.85 Н2О : С, 66.90; Н, 6.58; N, 4.73. Установено: С, 66.92; Н, 6.25, N, 4.36.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.86 (t, 3H, J = 7Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25 (m , 2H), 1.40 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J = 7Hz), 2.70 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 1H) , 3.57 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 6.80 (d, 1H, J = 8Hz), 6.95 (d, 1H, J = 2Hz), 6.95 (m, 2H) , 7.07 (br s, 3H), 7.22 (m, 3H). MS (APCI) m / e 577 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C30H37M 2 O 5 Cl · 0.85 H 2 O: C, 66.90; H, 6.58; N, 4.73. Found: C, 66.92; H, 6.25; N, 4.36.

Пример 467 транс, гранс-4-(Бензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1 -(((N-(3хлорфенил)-М-бутиламино)карбонил)метил)пиролидин-3-.карб-анова киселинаExample 467 Trans, Grand-4- (Benzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 - (((N- (3-chlorophenyl) -N-butylamino) carbonyl) methyl) pyrrolidine-3-carb- anoic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.85 (t, ЗН, J=7Hz), 1.26 (t, ЗН, J=7Hz), 1.30 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.60 (q, 2H, J=7Hz), 2.72 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H), 6.75 (d, 1H, J=1Hz), 6.80 (br d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), J=8Hz), 7.28 (t, 1H, J=8Hz), 7.42 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), J=1Hz), 7.63 (s, 1H). MS (APCI) m/e 559 (M+H)+. Аналитично изчислено за CaaHagNACI 0.45 H2O: C, 69.88; Η, 6.38; N, 4.94. Установено: C, 69.83; Η, 6.04; N,4.87.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.85 (t, 3H, J = 7Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7Hz), 1.30 (m , 2H), 1.40 (m, 2H), 2.60 (q, 2H, J = 7Hz), 2.72 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 1H). 3.55 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (br d, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 1Hz), 6.80 (br d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), J = 8Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8Hz), 7.42 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), J = 1Hz), 7.63 ( s, 1H). MS (APCI) m / e 559 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for CaaHagNACI 0.45 H2O: C, 69.88; 6.3, 6.38; N, 4.94. Found: C, 69.83; 6, 6.04; N, 4.87.

Пример 468 транс, транс-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-[2-(Н-бутил-Н-фениламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина Етилов 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(2-(бромоетил]-пиролидин-3-карбоксилат, получаван при използване на процедурите от Пример 61А (300 мг), реагира с N-бутилов анилин (190 мг) .вавШйМкExample 468 Trans, Trans-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol5-yl) -1- [2- (N-butyl-N-phenylamino) ethyl] -Pyrrolidine-3-carboxylic acid Ethyl 2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (bromoethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate obtained using the procedures of Example 61A (300 mg) was reacted with N-butyl aniline (190 mg).

457 в 1 мл диоксан, съдържащ 130 мг диизопропилетиламин, с което се получава етилов естер. Естерът се хидролизира с натриев хидроксид до 148 мг от съединението в заглавието във вид на бял прах. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.90 (t, J=9Hz, ЗН), 1.28 (секстет, J=7Hz, 2H), 1.46 (квинтет, J=7Hz, 2Н), 2.202.32 (m, 1Н), 2.68-2.77 (m, 1 Η), 2.82-2.95 (m, 2Η), 3.12-3.22 (m, 2Н), 3.30-3.44 (m, ЗН), 3.45-3.55 (m, 1 Η), 3.62 (d, J=9Hz, 1 Η), 3.83 (s, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 5.95 (s, 2H), 6.51 (d, J=7Hz, 2H), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.69 (d, J=2Hz, 1H), 6.84 (t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.19 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).457 in 1 ml dioxane containing 130 mg diisopropylethylamine to give ethyl ester. The ester is hydrolyzed with sodium hydroxide to 148 mg of the title compound as a white powder. 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 0.90 (t, J = 9Hz, 3H), 1.28 (sextet, J = 7Hz, 2H), 1.46 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.202.32 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1 Η), 2.82-2.95 (m, 2Η), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 1 Η). 3.62 (d, J = 9Hz, 1 Η), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7Hz, 2H), 6.55-6.62 (m. 2H), 6.69 (d, J = 2Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 2Hz, 12Hz, 1H).

Пример 469 транс, транс4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-етилфе.нил)-1Д((ЬШтДи(гЕ бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 469 Trans, Trans 4- (1,4-Benzodioxan-6-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1D ((N, N- (gE butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.78 (t, ЗН, J=7Hz), 0.88 (t, ЗН, J=7Hz), 1.05 (q, 2H, J=7Hz), 1.23 (t, 3H, J=7Hz), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J=7Hz), 2.78 (m, 1H), 2.9-3.2 (гранично, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m,3H), 3.60 (m,1H), 3.80 (m,1H), 4.25 (s,4H), 6.80 (d,1H, J=8Hz), 6.90 (m,1H), 6.98 (d, 1H, J=2Hz), 7.17 (d, 2H, J=8Hz), 7.30 (m, 2H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H42N2O5«1.1 HOAc: C, 67.73; H, 7.94; N,4.76. Установено: C, 67.81; H, 7.55; .N, 4.48.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.78 (t, 3H, J = 7Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7Hz), 1.05 (q , 2H, J = 7Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7Hz), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.64 (q, 2H, J = 7Hz), 2.78 (m, 1H) , 2.9-3.2 (limit, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 6.80 (d, 1H) , J = 8Hz), 6.90 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 2Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8Hz), 7.30 (m, 2H). MS (APCI) m / e 523 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C31H 42 N 2 O 5 «1.1 HOAc: C, 67.73; H, 7.94; N, 4.76. Found: C, 67.81; H, 7.55; .N, 4.48.

Пример 470 транс. транс-4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((И-бутил-М-(3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 1.30 (m,2H), 1.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.33 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.42-3.61 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 6H), 6.95Example 470 trans. Trans-4- (1,4-Benzodioxan-6-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((1-butyl-N- (3) The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42-3.61 (m, 3H ), 3.79 (s, 3H), 3.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.75-6.86 (m, 6H), 6.95

458 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 559 (M+H+). Аналитично изчислено за ϋ^Η^Οθ 0.4 СН3СО2С2Н5: С, 69.97; Η, 6.99; N. 4.72. Установено: С, 0.06; Η, 6.66; Ν, 4.48.458 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m / e 559 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C19 H42 N4 O4 0.4 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 69.97; Η, 6.99; N. 4.72. Found: C, 0.06; 6.6, 6.66; 4., 4.48.

Пример 471 транс. транс,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((Мбутил-М-(3-хлорфениламино)карбонил)метил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 471 trans. trans, 4-Benzodioxan-6-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((Mbutyl-N- (3-chlorophenylamino) carbonyl) methyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7.0 Hz, ЗН), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m,2H), 2.78 (d. J=14.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H), 6.93-7.09 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 2H). MS (DCI) m/e 579 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^CINaOe 1.1 CH3CO2C2H5 0.15 H3PO4: С, 63.30; Н, 6.46; N, 4.06. Установено: С, 63.54; Н, 6.09; N, 3.98.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) , 2.78 (d. J = 14.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.48-3.62 ( m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 4H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 3H) ), 6.93-7.09 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 2H). MS (DCI) m / e 579 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 22 H 27 ClN 2 O 1 1.1 CH 3 CO 2 C 2 H 5 0.15 H 3 PO 4 : C, 63.30; H, 6.46; N, 4.06. Found: C, 63.54; H, 6.09; N, 3.98.

Пример 472 транс. трансА-{\ ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(4пиридилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 472 trans. TransA - {, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (4-pyridylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.84 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=9.6, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=3.3, 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J=14.3Hz, 1H), 3.53 (m,1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.92 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 433 (M+H+). Аналитично изчислено за C25H24N2O5 0.3 CH3CO2C2H5 : C, 68.57; Η, 5.80; Ν, 6.10.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 2.84 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J = 3.3, 9.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 14.3Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 5.92 ( m, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 7.43 (m, 4H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (DCI) m / e 433 (M + H & lt ; + & gt ; ). Calcd for C 25 H 24 N 2 O 5 0.3 CH 3 CO 2 C 2 H 5 : C, 68.57; Η, 5.80; Ν, 6.10.

Установено: С, 68.68; Η, 5.60; Ν, 5.81.Found: C, 68.68; Η, 5.60; Ν, 5.81.

Пример 473Example 473

459 транс, транс4-(1>3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-((МСъединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.26-1.45 (m, 4H), 2.74 (dd, J=15.1 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.13 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H). 6.86-6.90 (m, 1H), 6.99 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H42N2O6: C, 71.65; H, 7.22; N, 4.77. Установено: C, 71.56; H,459 trans, trans4- (1> 3-benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((MSaedinenieto title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz , CD3OD) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.26-1.45 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 15.1 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H) , 3.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.84 (d, J = 9.6 Hz. 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H). ), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H) MS (DCI) m / e 587 (M + H +). Analysis calculated for C35H 42 N 2 O 6: C, 71.65; H, 7.22 ; N, 4.77. found: C, 71.56; H,

7.33: N, 4.69.7.33: N, 4.69.

Пример 474 транс, транс-4-(} ,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 -((Nбутил-М-(3-п-бутилфениламинР)карбонил)метил)-пиролидин=3Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, ЗН), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.23-1.59 (m, 8H), 2.58 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=8.5, 9.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=4.9, 9.7 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 4H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, 7.8H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m/e 587 (M+H+). Аналитично изчислено за C35H42N2O6: С, 71.65; Н, 7.22; N, 4.77. Установено: С, 71.33; Н, 7.28; N, 4.74.Example 474 Trans, Trans-4- (}, 3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((N-butyl-N- (3-p-butylphenylamine) carbonyl) methyl) -pyrrolidine = The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 -1.59 (m, 8H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 8.5, 9.5 Hz, 1H), 3.12 (t. J = 9.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 3H), 3.78 (s, 3H). 3.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, 7.8H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H). MS (DCI) m / e 587 (M + H & lt ; + & gt ; ). For C 35 H 42 N 2 O 6 : C, 71.65; H, 7.22; N, 4.77. Found: C, 71.33; H, 7.28; N, 4.74.

.Пример 475 транс,транс4-(3.4-Дифлуорфенил)-2-(4-етилфенил)-1-(М-(п-бутил)Example 475 Trans, Trans 4- (3,4-Difluorophenyl) -2- (4-ethylphenyl) -1- (N- (p-butyl)

460460

М-(3-метилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаN- (3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.87 (t, ЗН, J=7), 1.19 (t, ЗН, J=7), 1.28 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H, J=7), 2.66 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (d, 1H, J=15), 3.42 (dd, 1H, J=4,9), 3.58 (m,3H), 3.71 (d, 1H, J=9), 6.80 (s,2H), 7.06 (s,4H), 7.18 (m,4H), 7.45 (m,1H). MS (APCI) m/e 535 (M+H)+. Аналитично изчислено за ^Η^Ι^Ο^ · 1.3 HOAc: C, 67.83; H, 6.78; N, 4.57. Установено: C, 67.83; H, 6.46; N, 4.70.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.87 (t, 3H, J = 7), 1.19 (t, 3H, J = 7), 1.28 ( m, 2H), 1.43 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H, J = 7), 2.66 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (d, 1H. J = 15), 3.42 (dd, 1H, J = 4.9), 3.58 (m, 3H), 3.71 (d, 1H, J = 9), 6.80 (s, 2H), 7.06 (s, 4H). 7.18 (m, 4H), 7.45 (m, 1H). MS (APCI) m / e 535 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for <RTI ID = 0.0> N, N, N, N, N, N · 1.3, HOAc: C, 67.83; H, 6.78; N, 4.57. Found: C, 67.83; H, 6.46; N, 4.70.

Пример 476 транс, транс-2-( 4-Етилфенил)-4-(3,4-дифлуорфенил)-1 -(Щп-бутил)МДЗ-хлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, ЗН, J=7), 1.16 (t, ЗН, J=7), 1.23 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.55 (q, 2H, J=7), 2.66 (m, 2H), 3.01 (t, 1H, J=9), 3.16 (d, 1H, J=15), 3.32 (dd, 1H, J=4,9), 3.56 (m, 3H), 3.67 (d, 1H, J=9), 6.94 (d, 1H, J=7), 7.02 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 7.32 (m, 3H). MS (APCI) m/e 555 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgOaCIFa · 0.6 TFA: С, 61.88; Η, 5.42; N. 4.48. Установено: С, 61.90; Η, 5.62; Ν, 3.98.Example 476 Trans, Trans-2- (4-Ethylphenyl) -4- (3,4-difluorophenyl) -1- (N -butyl) MD3-chlorophenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound was obtained as the procedures described in Example 1 were applied. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.82 (t, 3H, J = 7), 1.16 (t, 3H, J = 7), 1.23 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.55 (q, 2H, J = 7), 2.66 (m, 2H), 3.01 (t, 1H, J = 9), 3.16 (d, 1H, J = 15), 3.32 (dd , 1H, J = 4.9), 3.56 (m, 3H), 3.67 (d, 1H, J = 9), 6.94 (d, 1H, J = 7), 7.02 (m, 5H), 7.14 (m. 2H), 7.32 (m, 3H). MS (APCI) m / e 555 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C 22 H 27 N 4 O 5 ClFa · 0.6 TFA: C, 61.88; 5.4, 5.42; N. 4.48. Found: C, 61.90; Η, 5.62; Ν, 3.98.

Пример 477 лааас.транс-4-(1,4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-флуорфенил)-1-(М-(п-бутил)М-(3-хлорфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1.1Н NMR (CD3OD, 300ΜΗζ) δ 0.87 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.03 (t, J=7 Hz, 1H), 3.15-3.75 (m, 6H), 4.02 (m, 4H), 6.75 (d, J=6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=7 Hz, 1H), 6.90 (7.19, J=m Hz, 6H), 7.32-7.43 (m, 3H). MS (DCI) m/e 567 (M+H)+. Аналитично изчисленоEXAMPLE 477 Trans-4- (1,4-Benzodioxan-6-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1- (N- (n-butyl) N- (3-chlorophenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-Carboxylic acid The title compound was prepared following the procedures described in Example 1. 1 H NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H) , 2.60-2.75 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.15-3.75 (m, 6H), 4.02 (m, 4H), 6.75 (d, J = 6 Hz, 1H). 6.85 (dd, J = 7 Hz, 1H), 6.90 (7.19, J = m Hz, 6H), 7.32-7.43 (m, 3H). MS (DCI) m / e 567 (M + H) &lt; + & gt ; . Calculated analytically

461461

За C31H32N2O5FCI. 1.6 Н20 : С, 62.49; Н, 5.95; N, 4.70. Установено: С, 62.20; Н, 5.54; N, 4.42.For C 31 H 32 N 2 O 5 FCI. 1.6 H 2 O: C, 62.49; H, 5.95; N, 4.70. Found: C, 62.20; H, 5.54; N, 4.42.

Пример 478Example 478

Д2анс.транс-4-СБевзофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонидме.тил)-пиролидин^3-карбонова киселинаD2-trans-4-SBevzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonidyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като се прилагат процедурите, описани в Пример 1. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.78 (t, ЗН, J=7Hz), 0.84 (t, ЗН, J=7Hz), 1.05 (q, 2H, J=7Hz), 1.21 (t, 3H, J=7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.45 (m,2H), 2.62 (q, 2H, J=7Hz), 2.80 (d, 1H, J=13Hz), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.52 (m. 1H), 4.40 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J=1Hz), 7.14 (d, 2H, J=8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8Hz), 7.44 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=1 Hz), 7.65 (s, 1H). MS (APCI) m/e 505 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H40N2O4 : C, 73.78; H, 7.99; N, 5.55. Установено: C, 73.69; H, 7.97; N,5.21.The title compound was prepared using the procedures described in Example 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.78 (t, 3H, J = 7Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7Hz), 1.05 (q , 2H, J = 7Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7Hz), 1.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 2.62 (q, 2H, J = 7Hz), 2.80 (d, 1H. J = 13Hz), 3.0 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 6.73 (d , 1H, J = 1Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8Hz), 7.26 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8Hz), 7.44 (s, 2H), 7.60 (d, 1H). J = 1 Hz), 7.65 (s, 1H). MS (APCI) m / e 505 (M + H) &lt; + & gt ; . Calcd for C31H 40 N 2 O 4: C, 73.78; H, 7.99; N, 5.55. Found: C, 73.69; H, 7.97; N, 5.21.

Пример 479 транс.гранс-2-(4-Метокси-3-фдуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол51ИД)-1-[2-(Н-пропил_-Н-(пиролидин-1-карбонилметил)амино)етил]пиролидин-Згкарбонова^киселинаExample 479 Trans-Gran-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxole51ID) -1- [2- (N-propyl-N- (pyrrolidine-1-carbonylmethyl) ) amino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Етилов 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-1-[2-(Н-пропил-аминоетил]-пиролидин-3-карбоксилат, получен съгласно процедурите от Пример 61В (300 мг), N-бромацетилпиролидин (132 мг) и диизопропилетиламин (154 мг) се нагряват в продължение на 1 час при 50 °C в 1 мл ацетонитрил до получаване на междинен етилов естер. Естерът се хидролизира до съединението в заглавието по метода от Пример 1D. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.88 (t, J=7Hz, ЗН), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.70-3.00 (m, 5H), 3.24-3.45 (m, 6H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (d, J=9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.93 (s, 2H),Ethyl 2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol5-yl) -1- [2- (N-propyl-aminoethyl] -pyrrolidine-3-carboxylate prepared according to the procedures of Example 61B (300 mg), N-bromoacetylpyrrolidine (132 mg) and diisopropylethylamine (154 mg) were heated for 1 hour at 50 ° C in 1 ml of acetonitrile to give the intermediate ethyl ester. the title according to the method of Example 1D. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88 (t, J = 7Hz, 3H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.70-3.00 (m, 5H), 3.24-3.45 (m, 6H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.93 (s, 2H),

462462

6.58 (d, J=2Hz, 1H), 6.70 (d, J=2Hz, 1H), 6.87 (t, J=8Hz, 1H), 7.10 (d, J=9Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H).6.58 (d, J = 2Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2Hz, 12Hz, 1H).

Пример 480 транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Н2-((М-перхидроазеп.инилкарбонил)-(В)-леуцил)амино)етил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 480 Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) H2 - ((N-perhydroazepinylcarbonyl) - (B) -leucyl) amino) ethyl] -pyrrolidine -3carboxylic acid

Пример 480АExample 480A

D-леуцин 0-бензилов естер Тозилатна солD-leucine 0-benzyl ester Tosylate salt

Към бензилов алкохол (8.2 г), разтворен в бензол (30 мл) се добавят Dлеуцин (5.0 г) и р-толуолсулфонова киселина, монохидрат (8.0 г). Реакционната смес се кипи под обратен хладник през нощта. Проверява се еднократно с TLC за изразходването на началните суровини, сместа се охлажда и полученото твърдо вещество се филтрува и промива с EtOAc до получаване на съединението в заглавието под формата на бял прах. (14.26 г, 99%).To benzyl alcohol (8.2 g) dissolved in benzene (30 ml) was added Dleucine (5.0 g) and p-toluenesulfonic acid, monohydrate (8.0 g). The reaction mixture was refluxed overnight. It is checked once by TLC for the feedstock consumed, the mixture is cooled and the resulting solid is filtered off and washed with EtOAc to give the title compound as a white powder. (14.26 g, 99%).

Пример 480ВExample 480B

О-Бензилов естер М-перхидроазепинилкарбонил-_Р-леуцинO-Benzyl ester M-perhydroazepinylcarbonyl-P-leucine

Към съединението, получено в Пример 480А (1.0 г), разтворено в хлороформ (20 мл) се прибавя триетиламин (0.4 мл). Разтворът се охлажда до 0°С и към него се добавя карбонилдиимидазол. След 1.5 часа се проверява с TLC за изразходването на началните материали и се добавя хексаметиленимин (0.327 мл). Един час по-късно се добавя допълнително количество хексаметиленимин (0.330 мл) и реакционната смес се разбърква при температура на околната среда през нощта. Разтворът се промива с натриев бикарбонат (2 х 20 мл), 1 N Н3РО4 (2 х 20 мл) и солена луга (20 мл), изсушава се над Na2SO4, декантира се и се сгъстява. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 25Triethylamine (0.4 ml) was added to the compound obtained in Example 480A (1.0 g) dissolved in chloroform (20 ml). The solution was cooled to 0 ° C and carbonyl diimidazole was added thereto. After 1.5 hours, it was checked by TLC for the starting materials consumed and hexamethylenimine (0.327 ml) was added. An hour later, an additional amount of hexamethylenimine (0.330 ml) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight. The solution was washed with sodium bicarbonate (2 x 20 ml), 1 N H 3 PO 4 (2 x 20 ml) and brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , decanted and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 25%

463463

50% EtOAc в хексан до получаване на съединението в заглавието като кристално твърдо вещество (0.835 г, 89%).50% EtOAc in hexane to give the title compound as a crystalline solid (0.835 g, 89%).

Пример 480СExample 480C

N-Перхидроазепинилкарбонил-Р-ЛеуцинN-Perhydroazepinylcarbonyl-P-leucine

Към съединението, получено в Пример 480С (200 мг), разтворено в безводен етанол(1 мл), се прибавя 10% паладий върху въглен (10 мг). След заливане на колбата с азот, реакционната смес се разбърква 1 час в атмосфера на водород. Сместа се филтрува през инфузорна пръст и се сгъстява до получаване на съединението в заглавието (140 мг).To the compound obtained in Example 480C (200 mg) dissolved in anhydrous ethanol (1 ml) was added 10% palladium on carbon (10 mg). After filling the flask with nitrogen, the reaction mixture was stirred for 1 hour under an atmosphere of hydrogen. The mixture was filtered through a diatomaceous earth and thickened to give the title compound (140 mg).

Пример 480DExample 480D

Етилов естер на транс, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил1-к(цианометил)-пиролидин-3-карбоноваЕисели.наTrans, Trans- 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) -k (cyanomethyl) -pyrrolidine-3-carbonic acid ethyl ester

Към съединението, получено в Пример 1С (510 мг от 50% тегл. разтвор в толуол), разтворено в ацетонитрил (2.0 мл), се прибавя диизопропилетиламин (0.24 мл), след което се прибавя бромацетонитрил (0.072 мл). След 2 часа се проверява с TLC за изразходването на началните продукти. Разтворът се сгъстява и остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 20-40% EtOAc. в хексани до получаването на съединението в заглавието като безцветна маслообразна течност (0.28 г, 99%).To the compound obtained in Example 1C (510 mg of 50% by weight solution in toluene) dissolved in acetonitrile (2.0 ml) was added diisopropylethylamine (0.24 ml) then bromoacetonitrile (0.072 ml) was added. After 2 hours, it is checked with TLC for the consumption of the initial products. The solution was concentrated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20-40% EtOAc. in hexanes to give the title compound as a colorless oily liquid (0.28 g, 99%).

Пример 480ЕExample 480E

Етилов естер на транс, транс- 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(2-аминоетил)-пиролидин-3-карбонова киселинаTrans, Trans- 2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol5-yl) -1- (2-aminoethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester

Към съединението, получено в Пример 480С (275 мг), разтворено в 10 мл триетиламин и 10 мл етанол, се добавя катализатор Raney никел (0.2 г) и реакционната смес се оставя във водородна среда (4 атмосфери) в продължение на 3 дни. Сместа се филтрува и изпарява. Остатъкът сеTo the compound obtained in Example 480C (275 mg) dissolved in 10 ml of triethylamine and 10 ml of ethanol, a Raney nickel catalyst (0.2 g) was added and the reaction mixture was left under hydrogen (4 atmospheres) for 3 days. The mixture was filtered and evaporated. The rest is

464 разтваря в метиленхлорид (10 мл) и се екстрахира с 1 М HCI (5 х 1 мл). Събраните водни екстракти се сушат над MgSO4, филтруват се и се сгъстяват до получаване на съединението в заглавието като неустойчиво масло (0.14 г).464 was dissolved in methylene chloride (10 ml) and extracted with 1 M HCl (5 x 1 ml). The combined aqueous extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as an unstable oil (0.14 g).

Пример 480FExample 480F

-Етиловестерва транс.транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(2-((№(перхидроазепинилкарбонил)леуцил)амино)етил)пиролидин-З-карбонова киселина-Ethylester trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (2 - ((N (perhydroazepinylcarbonyl) leucyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено в Пример 480Е (0.10 г), се разтваря в метиленхлорид (3.0 мл) и към него се добавя съединението, получено в Пример 480С (0.07 г). Разтворът се охлажда до 0 °C и към него се прибавя EDCI (0.052 г). 4 часа по-късно реакционната смес се сгъстява и фракционира между вода (1 мл) и EtOAc (10 мл). Органичната фаза се промива с вода (1 мл) и солен разтвор (1 мл), суши се над MgSO4, филтрува се и се сгъстява. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 50-60% EtOAc в хексани до получаване на съединението в заглавието като безцветно масло (0.075 г, 48%).The compound obtained in Example 480E (0.10 g) was dissolved in methylene chloride (3.0 ml) and the compound obtained in Example 480C (0.07 g) was added. The solution was cooled to 0 ° C and EDCI (0.052 g) was added thereto. 4 hours later, the reaction mixture was concentrated and fractionated between water (1 ml) and EtOAc (10 ml). The organic phase was washed with water (1 ml) and brine (1 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 50-60% EtOAc in hexanes to give the title compound as a colorless oil (0.075 g, 48%).

Пример 480G транс, транс- 2г.(1-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(24(Ь1-(перхидроазепинилкарбонил)леуцил)амино)етил)пиролидин-3-карбонова киселинаExample 480G Trans, Trans-2- (1-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (24 (L1- (perhydroazepinylcarbonyl) leucyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението, получено в Пример 480F (0.75 г) се разтваря в етанол (1 мл) и към него се прибавя 5М NaOH (0.050 мл). Два часа по-късно се прибавя допълнително количество 5М NaOH (0.090 мл), 3.5 часа след тази добавка реакционната смес се сгъстява. Остатъкът се разтваря във вода (5 мл) и се промива с диетилов етер (2x2 мл). Водната фаза се подкислява с 1The compound obtained in Example 480F (0.75 g) was dissolved in ethanol (1 ml) and 5M NaOH (0.050 ml) was added thereto. Two hours later, an additional amount of 5M NaOH (0.090 ml) was added, 3.5 hours after this addition the reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in water (5 ml) and washed with diethyl ether (2x2 ml). The aqueous phase is acidified with 1

N Н3РО4 до pH 3. Утаените твърди частици се разтварят при екстрахирането на сместа с хлороформ (3x3 мл). Хлороформените екстракти се промиватN H 3 PO 4 to pH 3. The precipitated solids were dissolved by extraction of the mixture with chloroform (3x3 ml). The chloroform extracts were washed

465 със солена луга (2 мл), сушат се над MgSO4, филтруват се и се сгъстяват до получаване на съединението в заглавието във вид на твърд филм (0.053 г). Пречистването чрез HPLC (Vydac mC18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA, осигурява съответния материал (0.049 г) след лиофилизация на желаните фракции.1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 0.82 (dd, 6.4, 4.4Hz, 6H), 0.87 (dd, J=5.7, 5.7Hz, 6H), 1.04-1.28 (m, 3H), 1.34-1.65 (m, 19H), 2.95 (br m, 2H), 3.15-3.40 (m, 14H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.70-3.76 (br m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (br m, 2H), 5.10 (brm, 2H), 5.93 (s, 3H), 5.95 (s, 3H), 6.70-6.97 (m, 13H), 7.43-7.56 (br m, 3H), 8.2 (br s, 1H), 8.5 (br s, 1H). MS (DCI/NH3): m/e 623 (M+H)+. Аналитично изчислено за C34H46N4O7 2.00 TFA: C, 53.65; H, 5.69; N, 6.58. Установено: C, 53.66; H, 5.66; N, 6.54.465 with brine (2 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a solid film (0.053 g). Purification by HPLC (Vydac mC18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA, provided the appropriate material (0.049 g) after lyophilization of the desired fractions. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ): δ 0.82 (dd, 6.4, 4.4Hz, 6H), 0.87 (dd, J = 5.7, 5.7Hz, 6H), 1.04-1.28 (m, 3H), 1.34-1.65 ( m, 19H), 2.95 (br m, 2H), 3.15-3.40 (m, 14H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.70-3.76 (br m, 2H). 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (br m, 2H), 5.10 (brm, 2H), 5.93 (s, 3H), 5.95 (s, 3H), 6.70-6.97 (m, 13H ), 7.43-7.56 (br m, 3H), 8.2 (br s, 1H), 8.5 (br s, 1H). MS (DCI / NH 3): m / e 623 (M + H) + . Calcd for C 34 H 46 N 4 O 7 2.00 TFA: C, 53.65; H, 5.69; N, 6.58. Found: C, 53.66; H, 5.66; N, 6.54.

Пример 481 транс, транс- 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(М,М-ди(пхексил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 481 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1- (N, N-di (phexyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието.1 Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 1.07 (1.55, J=m Hz, 14H), 2.70 (d, J=13Hz, 1H), 2.85-3.15 (m, 4H), 3.20-3.60 (m, 9H), 3.64 (d, J=10Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.70 (d, 8H), 1, 6.80-6.93 (m, 3H), 7.05 (2, 1H), 7.35 (d, J=10Hz, 2H). Аналитично изчислено за Ο^Η^Ν^,Οθ 1.7 H2O: C, 66.35; Η, 8.34; N,4.69. Установено: С, 66.32; Н, 8.04; Ν, 4.52.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 1.07 (1.55, J = m Hz, 14H), 2.70 (d, J = 13Hz, 1H ), 2.85-3.15 (m, 4H), 3.20-3.60 (m, 9H), 3.64 (d, J = 10Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.90 (m, 2H), 6.70 (d, 8H) ), 1, 6.80-6.93 (m, 3H), 7.05 (2, 1H), 7.35 (d, J = 10 Hz, 2H). Calculated for Ο ^ Η ^ Ν ^, Οθ 1.7 H 2 O: C, 66.35; 8, 8.34; N, 4.69. Found: C, 66.32; H, 8.04; Ν, 4.52.

Пример 482Example 482

метилфенил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаmethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието.1Н NMR ( 300 MHz, CD3OD ): δ 0.87 (t, J=7Hz,Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 0.87 (t, J = 7Hz,

466466

ЗН), 1.20-1.35 (m, 2Н), 1.35-1.40 (m, 2Н), 2.32 (s, ЗН), 2.55-2.70 (m,2Н),3H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H),

2.97 (t, j=7Hz, 1H), 3.22 (d, J=14Hz, 1H), 2.25-3.70 (m, 5H), 4.20 (m,4H),2.97 (t, j = 7Hz, 1H), 3.22 (d, J = 14Hz, 1H), 2.25-3.70 (m, 5H), 4.20 (m, 4H),

6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 2H). MS (DCI): m/e547 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgaH^NgOgF · 1.2 H2O: C, 67.64; Η,6.63;6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 2H). MS (DCI): m / e 547 (M + H) + . Calcd for C 22 H 27 N 4 O 2 F · 1.2 H 2 O: C, 67.64; 6.6, 6.63;

Ν, 4.93. Установено: С, 67.73; Η, 6.37; Ν, 4.70.Ν, 4.93. Found: C, 67.73; 6.3, 6.37; Ν, 4.70.

Пример 483 транс, транс- 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1-(((М-бутил-М(3-нитробензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 483 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 - ((((N-butyl-N (3-nitrobenzyl) amino) carbonyl) methyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3): δ (ротамер) 8.14 (2Н, m) 8.05 (7.83) (1Н, m), 7.63-7.30 (ЗН, m), 7.13 (1Н, m), 7.10-6.70 (5Н, m), 5.94 (2Н, m), 5.43 (5.33) (1Н, d, J=12), 4.75 (1Н, bd, J=15), 4.60-4.20 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.80 (3.76) (ЗН, s), 3.75-3.40 (ЗН, m), 3.20-2.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.20-1.00 (2H, m), 0.91 (0.78) (ЗН, t, J=8). MS (DCI/NH3): m/e 590 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H35N3O8 2.1 TFA: С, 52.44; Н, 4.51; N, 5.07. Установено: С, 52.25; Н, 4.83; N, 5.71.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ (rotamer) 8.14 (2H, m) 8.05 (7.83) (1H, m), 7.63-7.30 (3H, m), 7.13 (1H, m), 7.10-6.70 ( 5H, m), 5.94 (2H, m), 5.43 (5.33) (1H, d, J = 12), 4.75 (1H, bd, J = 15), 4.60-4.20 (2H, m), 4.10 (2H. m), 3.80 (3.76) (3H, s), 3.75-3.40 (3H, m), 3.20-2.80 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.20-1.00 (2H , m), 0.91 (0.78) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3): m / e 590 (M + H) + . Calcd for C32H3 5 N 3 O 8 2.1 TFA: C, 52.44; H, 4.51; N, 5.07. Found: C, 52.25; H, 4.83; N, 5.71.

Пример 484 транс, транс- 4.-(1,2-Дихидробензофуран-5-ил)-2-(4-етилфенил)-1 (((М-бутил-М-(3,4-диметоксибензил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3карбонова .киселинаExample 484 Trans, Trans-4- (1,2-Dihydrobenzofuran-5-yl) -2- (4-ethylphenyl) -1 ((((N-butyl-N- (3,4-dimethoxybenzyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ (ротамер) 7.40 (2Н, т), 7.30-7.10 (4Н, т), 6.90-6.79 (ЗН, т), 6.48 (1Н, т), 5.45 (1Н, т), 4.65 (1Н, d, J=15), 4.57 (2Н, dt, J=9, 3), 4.40-4.00 (5Н, т), 3.87 (3.85) (ЗН, s), 3.84 (1Н, т), 3.83 (3.79) (ЗН, s), 3.56 (2Н, т), 3.20 (2Н, t, J=10), 2.90 (1Н, т), 2.64 (2Н, q, J=8), 1.52 (1Н, т), 1.31 (2Н, т), 1.22 (ЗН, dt, J=9, 2), 1.07 (1Н, т), 0.92 (0.78) (ЗН, t, J=8). MS (DCI/NH3) m/e 601 (M+H+).Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (rotamer) 7.40 (2H, m), 7.30-7.10 (4H, m), 6.90-6.79 (3H, m), 6.48 (1H, m), 5.45 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 15), 4.57 (2H, dt, J = 9, 3), 4.40-4.00 (5H, m), 3.87 (3.85) (3H, s), 3.84 (1H, t), 3.83 (3.79) (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.20 (2H, t, J = 10), 2.90 (1H, t), 2.64 (2H, q, J = 8), 1.52 (1H, m), 1.31 (2H, m), 1.22 (3H, dt, J = 9, 2), 1.07 (1H, m), 0.92 (0.78) (3H, t, J = 8). MS (DCI / NH 3 ) m / e 601 (M + H + ).

467467

Аналитично изчислено за C^H^NA 1.35 TFA: С, 61.59; Н, 6.06; Ν, 3.71. Установено: С. 61.69; Н, 6.04; Ν, 3.63.Calcd for C 22 H 27 N 3 O 1.35 TFA: C, 61.59; H, 6.06; Ν, 3.71. Found: P. 61.69; H, 6.04; Ν, 3.63.

Пример 485 лзанс^оанс-.4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 Щ1Ч-бутил-М-(4-хептил)амино)карбонил)метил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 485 Lansance-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1H-butyl-N- (4-heptyl) amino) carbonyl) methyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR ( 300 MHz, CD3 OD) δ 0.71-1.04 (m, 11Η), 1.07-1.35 (m, 6H), 1.73-1.53 (m, 4H), 2.79-3.25 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.51-3.68 (m, ЗН, 3.78-3.89 (m, 1H), 3.79 (s, ЗН), 5.92 (m, 2H), 6.74 (dd, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J=1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.02 (dd, J=1.7. 9.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). MS (C.l.) m/e 553 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NA: C, 69.54; H, 8.02; N, 5.07. Установено: C, 69.31; H, 7.89; N, 5.06.Following the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.71-1.04 (m, 11Η), 1.07-1.35 (m, 6H), 1.73-1.53 (m, 4H), 2.79-3.25 (m, 5H), 3.35- 3.44 (m, 1H), 3.51-3.68 (m, 3H, 3.78-3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.92 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H ), 6.85 (td, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 1.7, 9.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H). is 553 (M + H & lt ; + & gt ; ) Calcd for C16H16N3: C, 69.54; H, 8.02; N, 5.07 Found: C, 69.31; H, 7.89; N, 5.06.

Пример 486 транс, транс-2-(4-МетоксицикАОхексил)-4-(1,3-бенаодкЮксол-,5-ил)-1-(Н,Нди(п-бутил)аминокарбонилметж)-лиролидинтЗ-карбоноважиселина Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.88 (ЗН, d, J = 7Hz), 0.92 (ЗН, t, J = 7Hz), 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 1.05 (1H, m), 1.22-1.40 (7H, m), 1.45-1.65 (6H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 3.17-3.45 (6H, m), 3.70 (1H, brm), 3.82 (1H, dd, J = 9Hz, 15Hz), 3.86 (1H, d, J=15Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 501 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H44N2O5 · 0.25 CF3CO2H : C, 66.96; H, 8.43; N, 5.29. Установено: C, 66.79; H, 8.60; N, 4.87.Example 486 Trans, Trans-2- (4-Methoxycyclohexyl) -4- (1,3-benzodioxole-, 5-yl) -1- (N, Ndi (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine 3-carbonic acid Using the procedures described in Example 1 gave the title compound, which was isolated as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3,300ΜΗζ) δ 0.88 (3H, d, J = 7Hz), 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 1.05 (1H, m), 1.22 -1.40 (7H, m), 1.45-1.65 (6H, m), 1.67-1.84 (4H, m), 3.17-3.45 (6H, m), 3.70 (1H, brm), 3.82 (1H, dd, J = 9Hz, 15Hz), 3.86 (1H, d, J = 15Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.88 (1H , d, J = 2Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 501 (M + H) + . Calcd for C29H 4 4N 2 O 5 · 0.25 CF 3 CO 2 H: C, 66.96; H, 8.43; N, 5.29. Found: C, 66.79; H, 8.60; N, 4.87.

Пример 487 транс, транс-2-(2-Пропилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-4М,ЬкExample 487 Trans, Trans-2- (2-Propylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-4M, bk

468 ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина468 di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3,300ΜΗζ) δ 0.85 (6H, m), 0.92 (ЗН, t, J=7Hz), 0.97 (ЗН, t, J = 7Hz), 1.12-1.40 (13H, m), 1.42-1.68 (6H. m), 2.90 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.72 (1H, brm), 3.90 (1H, brm), 5.93 (2H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 517(M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.35 CF3CO2H: C, 66.24; H, 8.76; N, 5.03. Установено: C, 66.26; H, 8.82; N, 4.98.Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained, which was isolated as an amorphous solid. Ή NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.85 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.12-1.40 (13H, m), 1.42-1.68 (6H. M), 2.90 (1H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.72 (1H, brm), 3.90 (1H, brm), 5.93 (2H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 517 (M + H) + . Calcd for C 24 H 27 N 3 O · 0.35 CF 3 CO 2 H: C, 66.24; H, 8.76; N, 5.03. Found: C, 66.26; H, 8.82; N, 4.98.

Пример 488 транс.транс-4-(1.4-Бензодиоксан-6-ил)-2-(4-флуорофенил)-1-(Н,Нди(п-бутил)аминокарбонилмет.ил)-пиролидин-.3-карбонова киселинаExample 488 Trans-4- (1,4-Benzodioxan-6-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1- (N, N, (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието . 1Н NMR (300MHz, CD3 OD) δ 0.83 (t, J=7 Hz, ЗН), 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 0.90-1.17 (m, 4H), 1.20-1.65 (m, 5H), 2.77d (13, 1H), 2.87 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 2.95-3.60 (m, 7H), 3.71 (d, J=9 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2Hz, 1H), 7.05 (t, J=7Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H). MS(DCI) m/e 513 (M+H)+. Аналитично изчислено заUsing the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90-1.17 (m, 4H), 1.20-1.65 (m. 5H), 2.77d (13, 1H), 2.87 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 2.95-3.60 (m, 7H), 3.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.21 (s. 4H), 6.72 (d, 1H), 6.91 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7Hz, 2H), 7.40-7.50 (m. 2H). MS (DCI) m / e 513 (M + H) &lt; + & gt ; . Analytically calculated for

CF3COOH: С, 58.07; Η, 5.93; Ν, 4.31. Установено: С, 57.94; Η, 5.81; N,4.56.CF 3 COOH: C, 58.07; Η, 5.93; 4., 4.31. Found: C, 57.94; Η, 5.81; N, 4.56.

Пример 489 транслранс- 2-(3-МетилфенидН.-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν ,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 489 Trans-2- (3-Methylphenyl) - (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N -di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3 , 300ΜΗζ) δ 0.83 (ЗН, t, J=7Hz), 0.85 (ЗН, d, J= 7Hz), 0.91 (3H, t, J=7Hz), 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.05-1.22 (2H, m), 1.22-1.41 (7H, m), 1.43-1.68 (5H, m), 1.89 (1H, m), 2.94 (1H, t, J=6Hz), 3.15-3.27 (3H, m),Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained, which was isolated as an amorphous solid. Ή NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.83 (3H, t, J = 7Hz), 0.85 (3H, d, J = 7Hz), 0.91 (3H, t, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.05-1.22 (2H, m), 1.22-1.41 (7H, m), 1.43-1.68 (5H, m), 1.89 (1H, m), 2.94 (1H, t, J = 6Hz), 3.15- 3.27 (3H, m),

469469

3.29-3.60 (5Н, m), 3.72 (1Н, brd, J=6Hz), 3.92 (1H, brd, J=13.5Hz), 5.93 (2H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NgO./3.29-3.60 (5H, m), 3.72 (1H, brd, J = 6Hz), 3.92 (1H, brd, J = 13.5Hz), 5.93 (2H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d , J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 489 (M + H) + . Calcd for C25 H27 N8 O. /

0.30 CF3CO2H : C, 65.70; H, 8.54; N, 5.36. Установено: C, 65.93; H, 8.81; N, 4.84.0.30 CF 3 CO 2 H: C, 65.70; H, 8.54; N, 5.36. Found: C, 65.93; H, 8.81; N, 4.84.

Пример 490 транс, транс- 2-(2-Етилбутил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 490 Trans, Trans-2- (2-Ethylbutyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N -butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3 , 300ΜΗζ) δ 0.85 (6Н, m), 0.92 (ЗН, t, J = 7Hz), 0.97 (ЗН, t, J=7Hz), 1.13-1.41 (13H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.96 (1H, br m), 3.123.52 (6H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 3.99 (1H, br m), 5.93 (2H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS(DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H44N2O5 · 0.45 CF3CO2H: C, 64.28; H, 8.30; N, 5.19. Установено: C, 64.16; H. 8.38; N, 5.08.Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained, which was isolated as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300ΜΗζ) δ 0.85 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.13-1.41 (13H, m), 1.43-1.72 (6H, m), 2.96 (1H, br m), 3.123.52 (6H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 3.99 (1H, br m), 5.93 (2H, dd, J = 2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 489 (M + H) + . Calcd for C 28 H 44 N 2 O 5 · 0.45 CF 3 CO 2 H: C, 64.28; H, 8.30; N, 5.19. Found: C, 64.16; H. 8.38; N, 5.08.

Пример 491 транс, транс- 2-(3-Флуоро-4-мел)ксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2киселинаExample 491 Trans, Trans- 2- (3-Fluoro-4-methyl) xiphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2 acid)

Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CD3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.74 (d, ЗН, J=7), 0.83 (d, ЗН, J=7), 0.94 (t, 3H, J=7), 1.44 (хекс, 2H), 1.67 (m, 4H). 2.91 (d, 2H, J=8), 3.04 (dd, 2H, J=8,10), 3.1-3.6 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8), 6.89 (dd, 1H, J=2, 8), 7.01 (d, 1H, J=2), 7.22 (t, 1H, J=9), 7.39 (m, 2H). MS (ESI) m/e 579 (M+H)+.Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (CD 3 OD, 300ΜΗζ) δ 0.74 (d, 3H, J = 7), 0.83 (d, 3H, J = 7), 0.94 (t, 3H, J = 7), 1.44 (hex, 2H) , 1.67 (m, 4H). 2.91 (d, 2H, J = 8), 3.04 (dd, 2H, J = 8.10), 3.1-3.6 (m, 5H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m , 1H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 8), 6.89 (dd, 1H, J = 2, 8), 7.01 (d, 1H, J = 2), 7.22 (t. 1H, J = 9), 7.39 (m, 2H). MS (ESI) m / e 579 (M + H) &lt; + & gt ; .

Пример 492Example 492

470 транс, транс- 2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[2-(Н-пропил-Щ4-етилпиримидин-2-ил]амино)етил]-пиролидин-3карбонова киселина470 trans, trans- 2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- [2- (N-propyl-N4-ethylpyrimidin-2-yl] amino) ethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

1-Диметиламино-1-пентен-3-он, получен по метода, описан в Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), се превръща в 2-амино-4-етилпиримидин с гуанидин по метода в Chem. Вег. 97, 3397 (1964). Този продукт се превръща в 2-бромо4-етил-пиримидин с NaNO2 и НВг като се приложи метода в Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Бромпиримидинът реагира с етилов 2-(4-метоксифенил)-4(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропиламино)пропил]-пиролидин-3карбоксилат, получен по процедурите от Пример 61В и като се използва процедурата от Пример 418, се получава съединението в заглавието във вид на бял прах. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.83 (t, J=7Hz, ЗН), 1.11 (t, J=7Hz, 3H), 1.45 (секстет, J=7Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.45 (q, J=7Hz, 2H), 2.80-1-Dimethylamino-1-penten-3-one prepared by the method described in Syn. Comm. 12 (1), 35 (1982), is converted to 2-amino-4-ethylpyrimidine with guanidine by the method in Chem. Veg. 97, 3397 (1964). This product was converted to 2-bromo-4-ethyl-pyrimidine with NaNO 2 and HBr using the method in Helv. Chim. Acta 75, 1629 (1992). Bromopyrimidine is reacted with ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4 (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propylamino) propyl] -pyrrolidine-3carboxylate, prepared according to the procedures of Example 61B and as using the procedure of Example 418 to give the title compound as a white powder. Ή NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 0.83 (t, J = 7Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7Hz, 3H), 1.45 (sextet, J = 7Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 1H) ), 2.45 (q, J = 7Hz, 2H), 2.80-

2.97 (m, 3H), 3.40-3.75 (m, 7H), 3.83 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.25 (d, J=4Hz, 1H), 6.68 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.82 (t, J=Hz, 1H), 6.92 (d, J=2Hz. 1H), 7.05 (d, J=9Hz) 1H), 7.15 (dd, J=2Hz, 12Hz, 1H), 8.10 (d, J=4Hz, 1H).2.97 (m, 3H), 3.40-3.75 (m, 7H), 3.83 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.25 (d, J = 4Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8Hz, 1H) ), 6.79 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H), 6.82 (t, J = Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2Hz. 1H), 7.05 (d, J = 9Hz) (1H), 7.15 ( dd, J = 2Hz, 12Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4Hz, 1H).

Пример 493 транс, транс- 4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)-1 ((Н-бутил-Н-(3,4-диметилфенил)аминокарбонил)метил)-пиролидин-3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=8.6, 9.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.32 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.43-3.61 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (m, 3H), 6.83 (m, 3H), 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.11Example 493 Trans, Trans-4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2- (4-methoxyphenyl) -1 ((N-butyl-N- (3,4-dimethylphenyl) aminocarbonyl) methyl) -pyrrolidine -3According to the procedures described in Example 1, the title compound is obtained. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.79 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.6, 9.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.43-3.61 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (m, 3H), 6.83 ( m, 3H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11

471 (m, ЗН). MS (C.l.) m/e 559 (MH+). Аналитично изчислено за C33H38N2O8 0.3 Н2О: С, 70.27, Н, 6.90; N, 4.97. Установено: С, 70.24; Н, 6.62; N, 4.58.471 (m, 3H). MS (Cl) m / e 559 (MH &lt; + & gt ; ). Calcd for C 33 H 38 N 2 O 8 0.3 H 2 O: C, 70.27, H, 6.90; N, 4.97. Found: C, 70.24; H, 6.62; N, 4.58.

Пример 494 транс, транс- 2-(3-Метоксипент-3-ен-1-ил)-4-(1.3-6θη30αηοκοολ-5-ηλ)-1-(Ν.Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 494 Trans, Trans- 2- (3-Methoxypent-3-en-1-yl) -4- (1.3-6θη30αηοκοολ-5-ηλ) -1- (N- (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието, което се изолира във вид на аморфно твърдо вещество. Ή NMR (CDCI3 , 300ΜΗζ) δ 0.92 (ЗН, t, J=7Hz), 0.97 (ЗН, t, J=7Hz), 1.22-1.40 (5H, m), 1.44-1.61 (8H, m), 1.82 (1H, br m), 2.02 (2H, m), 3.053.30 (4H, m), 3.3.8 (1H, m), 3.55 (1H, br m), 3.85 (2H, m), 4.12 (1H, br d, J=15Hz), 5.11 (1H, dd, J=6Hz, 12Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.88 (1H, d, J=2Hz). MS (DCI/NH3) m/e 487 (M+H)+ . Аналитично изчислено за C28H42N2O5 0.7 CF3CO2H : C, 62.34; H, 7.60; N, 4.95. Установено: C, 62.49: H, 7.43; N, 4.73.Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained, which was isolated as an amorphous solid. Ή NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.22-1.40 (5H, m), 1.44-1.61 (8H, m), 1.82 (1H, br m), 2.02 (2H, m), 3.053.30 (4H, m), 3.3.8 (1H, m), 3.55 (1H, br m), 3.85 (2H, m), 4.12 (1H , br d, J = 15Hz), 5.11 (1H, dd, J = 6Hz, 12Hz), 5.93 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2Hz). 8Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz). MS (DCI / NH 3 ) m / e 487 (M + H) + . Calcd for C 28 H 42 N 2 O 5 0.7 CF 3 CO 2 H: C, 62.34; H, 7.60; N, 4.95. Found: C, 62.49: H, 7.43; N, 4.73.

Пример 495 1-(№Фениламинокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 495 1- (No. Phenylaminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 495АExample 495A

N-ФенилбромаиетамидN-Phenyl bromoietamide

Към разбъркван разтвор на анилин (7.40 ммола) в метиленхлорид (25 мл) при -50 °C се добавят внимателно Ν,Ν-диизопропилетиламин (1.58 мл, 8.14 ммола, 1.1 екв.) и бромацетилбромид (0.72 мл, 7.40 ммола, 1 екв.) така , че температурата да не надвишава -40 °C. След приключване на смесването охлаждащата вана се отстранява и реакционната смес се оставя да се нагрее до стайна температура. Сместа се разбърква 30 минути, разрежда се с етер (70 мл) и се влива в 1 N разтвор на натриев бисулфат. Получените фази се разделят като горният слой внимателно се измива с вода и соленTo a stirred solution of aniline (7.40 mmol) in methylene chloride (25 ml) at -50 ° C was carefully added N, N-diisopropylethylamine (1.58 ml, 8.14 mmol, 1.1 eq.) And bromoacetyl bromide (0.72 ml, 7.40 mmol, 1 eq.). .) so that the temperature does not exceed -40 ° C. After the mixing is complete, the cooling bath is removed and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes, diluted with ether (70 ml) and poured into 1 N sodium bisulfate solution. The resulting phases are separated and the top layer is carefully washed with water and brine

472 разтвор. Органичната фаза се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява до половината обем, от който момент продуктът започва да кристализира. Кристалите се отделят чрез вакуумно филтруване до получаване на съединението в заглавието.472 solution. The organic phase is dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent is evaporated to half the volume from which the product begins to crystallize. The crystals were removed by vacuum filtration to give the title compound.

Пример 495В транс, транс-1 -(М-Фениламинокарбонилметил)-2-(4-_метоксифениА)-4-(1.3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 495B Trans, Trans-1- (N-Phenylaminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се използват процедурите, описани в Пример 1 и съединението, получено от Пример 495А, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.8 (bs, 1Н) 7.49 (2Н, d, J=8Hz), 7.38 (4Н, m), 7.11 (1Н, tt, J=8 и 2Hz), 6.99 (1H, d, J=2Hz), 6.91 (2H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, d, J=2Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 5.99 (1H, d, J=2Hz), 5.98 (1H, d, J=2Hz), 3.94 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.42 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.41 (1H, d, J=16Hz), 3.18(1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.01 (1H, t, J=10Hz), 2.93 (1H, d, J=16Hz). MS (DCI, NH3) m/e 475 (M+H+). Аналитично изчислено за C^H^NgOg 1 H2O: C, 65.85; Η, 5.73; N, 5.69. Установено: C, 65.95; Η, 5.52; N, 5.38.Using the procedures described in Example 1 and the compound obtained from Example 495A, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.8 (bs, 1H) 7.49 (2H, d, J = 8Hz), 7.38 (4H, m), 7.11 (1H, tt, J = 8 and 2Hz), 6.99 (1H , d, J = 2Hz, 6.91 (2H, d, J = 8Hz), 6.86 (1H, d, J = 2Hz), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 5.99 (1H, d, J = 2Hz) ), 5.98 (1H, d, J = 2Hz), 3.94 (1H, d, J = 10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 6, 5 and 3Hz), 3.42 (1H. dd, J = 10 and 3Hz), 3.41 (1H, d, J = 16Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11 and 9Hz), 3.01 (1H, t, J = 10Hz), 2.93 (1H, d. J = 16Hz). MS (DCI, NH 3) m / e 475 (M + H + ). Calcd for C 24 H 27 N 4 O 1 H2 O: C, 65.85; Η, 5.73; N, 5.69. Found: C, 65.95; Η, 5.52; N, 5.38.

Пример 496 транс, транс-} -(N-(2,3-Диметилфенил)аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 496 Trans, Trans-} - (N- (2,3-Dimethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.68 (1H, bs), 7.64 (d, J=8Hz), 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 6.97, (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 5.97 (1H, d, J=2Hz), 5.96 (1H, d, J=2Hz), 3.95 (1H, d, J=10Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.48 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.44 (1H, d, J=16Hz), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.06 (1H, t, J=10Hz), 2.96 (1H, d, J=16Hz), 2.31 (3H, s), 2.16 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. Ή NMR (300 MHz, CDCI 3 ) δ 8.68 (1H, bs), 7.64 (d, J = 8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8Hz), 7.09 (1H, t, J = 8Hz), 6.97. (1H, d, J = 8Hz), 6.90 (1H, d, J = 2Hz), 6.88 (2H, d, J = 8Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 and 3Hz), 6.76 (1H, d , J = 8Hz), 5.97 (1H, d, J = 2Hz), 5.96 (1H, d, J = 2Hz), 3.95 (1H, d, J = 10Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (1H. ddd, J = 6, 5 and 3Hz), 3.48 (1H, dd, J = 10 and 3Hz), 3.44 (1H, d, J = 16Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11 and 9Hz), 3.06 ( 1H, t, J = 10 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16 Hz), 2.31 (3H, s), 2.16 (3H, s). MS (DCI, NH 3 ) m / e 503 (M + H + ).

473473

Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.5 Н2О: С, 68.09; Н, 6.11; Ν, 5.48. Установено: С, 68.13; Н, 5.91; Ν, 5.29.Calcd for C 24 H 27 N 3 O · 0.5 H 2 O: C, 68.09; H, 6.11; 5.4, 5.48. Found: C, 68.13; H, 5.91; 5.2, 5.29.

Пример 497 транс, транс-}-(М-(2,4-Диметилфенил)аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова-киселинаExample 497 Trans, Trans -} - (N- (2,4-Dimethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.60 (1Н, bs), 7.78 (d, J=8Hz), 7.38, (2H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, m), 6.95, (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 5.97 (1H, d, J=2Hz), 5.96 (1H, d, J=2Hz), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.43 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.42 (1H, d, J=16Hz), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.04 (1H, t, J=10Hz), 2.95 (1H, d, J=16Hz), 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+).Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.60 (1H, bs), 7.78 (d, J = 8Hz), 7.38, (2H, d, J = 8Hz), 6.99 (1H, m), 6.95, (1H , d, J = 8Hz, 6.94 (1H, d, J = 2Hz), 6.88 (2H, d, J = 8Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 and 3Hz), 6.77 (1H, d, J = 8Hz), 5.97 (1H, d, J = 2Hz), 5.96 (1H, d, J = 2Hz), 3.92 (1H, d, J = 10Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd. J = 6, 5 and 3Hz), 3.43 (1H, dd, J = 10 and 3Hz), 3.42 (1H, d, J = 16Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11 and 9Hz), 3.04 (1H, t, J = 10 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16 Hz), 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH 3 ) m / e 503 (M + H + ).

Аналитично изчислено за C^H^NA · 0.75 H2O: C, 67.50; Η, 6.15; Ν, 5.43. Установено: С, 67.42; Η, 5.95; Ν, 5.13.Calcd for C 24 H 27 N 3 O · 0.75 H 2 O: C, 67.50; 6, 6.15; 5.4, 5.43. Found: C, 67.42; Η, 5.95; Ν, 5.13.

VV

Пример 498 тра^с,транс-1-(М-(2,5-Диметилфе.нил)аминокарбонилметил)-2-(4: метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 498 Trans-1- (N- (2,5-Dimethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4: methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carbon acid

Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.62 (1Н, bs), 7.79 (1Н, bs), 7.38, (2Н, d, J=8Hz), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (2H d, J=8Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 и 3Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 5.97 (2H, s), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H,ddd,Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.62 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 7.38, (2H, d, J = 8Hz), 7.03 (1H, d, J = 8Hz), 6.95 ( 1H, d, J = 8Hz, 6.94 (1H, d, J = 2Hz), 6.88 (2H d, J = 8Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8 and 3Hz), 6.77 (1H, d, J = 8Hz), 5.97 (2H, s), 3.92 (1H, d, J = 10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd,

J=6, 5 и 3Hz), 3.48 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.42 (1H, d, J=16Hz),3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.04 (1H, t, J=10Hz), 2.95 (1H, d, J=16Hz),2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Аналитично изчисленоJ = 6, 5 and 3Hz), 3.48 (1H, dd, J = 10 and 3Hz), 3.42 (1H, d, J = 16Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11 and 9Hz), 3.04 (1H, t, J = 10 Hz), 2.95 (1H, d, J = 16 Hz), 2.29 (3H, s), 2.24 (3H, s). MS (DCI, NH 3 ) m / e 503 (M + H + ). Calculated analytically

474 за CagHgoNgOe · 0.5 Н2О: С, 68.09; Н, 6.11; N, 5.48. Установено: С, 67.72; Н, 5.89; N, 5.25.474 for CagHgoNgOe · 0.5 H 2 O: C, 68.09; H, 6.11; N, 5.48. Found: C, 67.72; H, 5.89; N, 5.25.

Пример 499 транс. гранс-1-(№(3.4-Диметилфенил) аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 499 trans. gran-1- (No. (3,4-Dimethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.73 (1Н, bs), 7.38 (2Н, bd, J=8Hz), 7.30 (1H, d, J=3Hz), 7.20 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, bs), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 5.99 (1H, d, J=3Hz), 5.98 (1H, d, J=3Hz), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.48 (1H, dd, J=10 и 3Hz), 3.42 (1H, d, J=16Hz), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 3.04 (1H, t, J=10Hz). 2.95 (1H, d, J=16Hz), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Аналитично изчислено за ^Η^Οθ · 0.75 H2O: C, 67.50; Η, 6.15; Ν, 5.43. Установено: С, 67.24; Η, 5.94; Ν, 5.20.Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (1H, bs), 7.38 (2H, bd, J = 8Hz), 7.30 (1H, d, J = 3Hz), 7.20 (1H, bs), 7.08 (1H. d, J = 8Hz), 7.01 (1H, bs), 6.90 (2H, d, J = 8Hz), 6.85 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J = 8Hz), 5.99 (1H, d, J = 3Hz), 5.98 (1H, d, J = 3Hz), 3.92 (1H, d, J = 10Hz), 3.78 (3H, s), 3.70 (1H, ddd, J = 6, 5 and 3Hz), 3.48 ( 1H, dd, J = 10 and 3Hz), 3.42 (1H, d, J = 16Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11 and 9Hz), 3.04 (1H, t, J = 10Hz). 2.95 (1H, d, J = 16Hz), 2.25 (3H, s), 2.21 (3H, s). MS (DCI, NH 3) m / e 503 (M + H + ). Calcd for <RTI ID = 0.0> N2 </RTI> · 0.75 H2O: C, 67.50; 6, 6.15; 5.4, 5.43. Found: C, 67.24; Η, 5.94; Ν, 5.20.

\\

Пример 500 транс, rpaHC-1-(N-(3,5-Диметилфенил)аминокарбонилметил)-2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 500 trans, rpaHC-1- (N- (3,5-Dimethylphenyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се ползват процедурите, описани в Пример 1, се получава съединението в заглавието. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.75 (1Н, bs), 7.35. (2Η, d, J=8Hz), 7.10 (2H,s), 7.02 (1H, d, J=3Hz), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 6.84 (1H, d, J=2Hz), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 6.76 (1H, bs), 5.99 (1H, d, J=3Hz), 5.98 (1H, d, J=3Hz), 3.92 (1H, d, J=10Hz), 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J=6, 5 и 3Hz), 3.40 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=11 и 9Hz), 2.98 (1H, t, J=10Hz), 2.88 (1H, d, J=16Hz), 2.3 (6H, s). MS (DCI, NH3) m/e 503 (M+H+). Аналитично изчислено за C29H30N2O6 · 0.5 H2O: C, 68.09; Η, 6.11; Ν 5.48. Установено: С, 67.93; Η, 6.01; N,5.19.Using the procedures described in Example 1, the title compound was obtained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (1H, bs), 7.35. (2Η, d, J = 8Hz), 7.10 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 3Hz), 6.90 (2H, d, J = 8Hz), 6.84 (1H, d, J = 2Hz). 6.80 (1H, d, J = 8Hz), 6.76 (1H, bs), 5.99 (1H, d, J = 3Hz), 5.98 (1H, d, J = 3Hz), 3.92 (1H, d, J = 10Hz) , 3.79 (3H, s), 3.68 (1H, ddd, J = 6, 5 and 3Hz), 3.40 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 11 and 9Hz), 2.98 (1H, t, J = 10Hz), 2.88 (1H, d, J = 16Hz), 2.3 (6H, s). MS (DCI, NH 3) m / e 503 (M + H + ). Calcd for C29H 30 N 2 O 6 · 0.5 H 2 O: C, 68.09; Η, 6.11; Ν 5.48. Found: C, 67.93; 6., 6.01; N, 5.19.

475475

Пример 501Example 501

Алтернативно получаване на (+)-транс.7~ранс-1-(Н.М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоновата киселина Хидрохлоридна .солAlternative Preparation of (+) - TRANS 7 ~ Rans-1- (NM-Di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid Hydrochloride salt

Пример 501АExample 501A

Ν,Ν-Дибутилов бромаиетамидΝ, Ν-Dibutyl bromoietamide

Към разтвор на бромацетилов бромид (72.3 мл, 830 ммола) в толуол (500 мл), охладен до 0 °C, се добавя разтвор на дибутиламин (280 мл, 1.66 мола) в толуол (220 мл) като с помощта на фуния се поддържа температурата на реакцията под 10 °C. След края на въвеждането на разтвора реакционната смес се разбърква 15 минути при 0 °C. Бавно се добавя 2.5% (по тегло) воден разтвор на Н3РО4 (500 мл) и сместа се оставя да се загрее до стайна температура при енергично разбъркване. Пластовете се разделят и органичната фаза се промива с вода (500 мл) и се концентрира до получаване на бромацетамид във вид на разтвор в толуол.To a solution of bromoacetyl bromide (72.3 ml, 830 mmol) in toluene (500 ml) cooled to 0 ° C was added a solution of dibutylamine (280 ml, 1.66 mol) in toluene (220 ml) while maintaining with a funnel reaction temperature below 10 ° C. After the solution was complete, the reaction mixture was stirred for 15 minutes at 0 ° C. A 2.5% (by weight) aqueous solution of H 3 PO 4 (500 ml) was slowly added and the mixture was allowed to warm to room temperature with vigorous stirring. The layers were separated and the organic phase was washed with water (500 ml) and concentrated to give bromoacetamide as a solution in toluene.

Пример 501ВExample 501B

5-(2-Нитровинил)-1,3-бензодиоксол5- (2-Nitrovinyl) -1,3-benzodioxole

Към пиперонал (15.55 кг, 103.5 мола) при механично разбъркване и под азот се прибавят амониев ацетат (13.4 кг, 173.8 мола), оцетна киселина (45.2 кг) и внимателно нитрометан (18.4 кг, 301.4 мола). Сместа се нагрява до 70 °C. След около 30 минути започва да кристализира жълт продукт. Температурата на реакцията се повишава до 80 °C и се разбърква около 10 часа до минимален остатък от пиперонал. Реакционната смес, която е доста плътна, се охлажда до 10 °C и се филтрува. Утайката се измива с оцетна киселина (2x8 кг) и след това с вода (2 х 90 кг). Продуктът се изсушава отначало под чист азот , след това във вакуумна сушилна при 50Mechanical stirring and under nitrogen were added to piperronal (15.55 kg, 103.5 mol) with ammonium acetate (13.4 kg, 173.8 mol), acetic acid (45.2 kg) and carefully nitromethane (18.4 kg, 301.4 mol). The mixture was heated to 70 ° C. After about 30 minutes, a yellow product begins to crystallize. The reaction temperature was raised to 80 ° C and stirred for about 10 hours to a minimum of piperronal. The reaction mixture, which is fairly dense, is cooled to 10 ° C and filtered. The precipitate was washed with acetic acid (2x8 kg) and then with water (2 x 90 kg). The product is dried first under pure nitrogen, then in a vacuum oven at 50

476 °C в продължение на два дни до получаване на 15.94 кг (80%) от съединението в заглавието във вид на светложълто твърдо вещество.476 ° C for two days to obtain 15.94 kg (80%) of the title compound as a light yellow solid.

Пример 501СExample 501C

4-Метоксибензоилов ацетат4-Methoxybenzoyl acetate

Към калиев t-амилат (25 тегл. %, 50 кг, 99,26 мола) в толуол (15.2 кг), охладен до 5 °C, при механично разбъркване и в азотна среда, се прибавя смес от 4-метоксиацетофенон (6.755 кг, 44.98 мола) и диетилов карбонат (6.40 кг, 54.18 мола) в толуол над 1 час, подържейки температурата под 10 °C. Реакционната смес се загрява до 60 °C, докато престане да се отчита съдържание на 4-метаоксиацетофенон от HPLC. Сместа се охлажда до 20 °C и се гаси чрез добавяне към смес от оцетна киселина ( 8 кг) и вода (90 кг) в продължение на 30 минути, при което температурата се поддържа под 20 °C. Слоевете се разделят и органичният слой се измива с 5% разтвор на натриев бикарбонат (41 кг) и се концентрира до 14.65 кг. По време на дестилацията температурата се поддържа под 50 °C. Полученият жълт концентрат се изпитва с HPLC спрямо установен стандарт и добивът на полученото вещество следва да бъде 9.40 кг. (94%).To a potassium t-amylate (25% by weight, 50 kg, 99.26 mol) in toluene (15.2 kg) cooled to 5 ° C, under mechanical stirring and under nitrogen, was added a mixture of 4-methoxyacetophenone (6.755 kg) , 44.98 moles) and diethyl carbonate (6.40 kg, 54.18 moles) in toluene over 1 hour, keeping the temperature below 10 ° C. The reaction mixture was heated to 60 ° C until the content of 4-methoxyacetophenone by HPLC ceased to be read. The mixture was cooled to 20 ° C and quenched by adding to a mixture of acetic acid (8 kg) and water (90 kg) for 30 minutes, keeping the temperature below 20 ° C. The layers were separated and the organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate solution (41 kg) and concentrated to 14.65 kg. During the distillation the temperature was maintained below 50 ° C. The yellow concentrate obtained was tested by HPLC against an established standard and the yield of the resulting substance should be 9.40 kg. (94%).

Пример 501DExample 501D

Етилов 2-(4-метоксибензоил-4-нитрометил-3-(1,3-бензодиоксолг5гИл) бутиратEthyl 2- (4-methoxybenzoyl-4-nitromethyl-3- (1,3-benzodioxole5gyl) butyrate

Към съединението, получено в Пример 501В (7.5 кг, 37.9 мола), суспендирано в THF (56 кг) чрез механично разбъркване, в азотна среда, се добавя съединението, получено в Пример С (8.4 кг, 37.9 мола). Сместа се охлажда до 17 °C, добавя се натриев етоксид (6.4 г, 0.095 мола), след което реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути. След около 15 минути нитростиролът се разтваря напълно. Добавя се натриев етоксид (6.4 г, 0.095 мола), след което сместа се разбърква при 25 °C, докато HPLC не покаже остатъчно съдържание на кетоестер по-малко от 1 обемен %.To the compound obtained in Example 501B (7.5 kg, 37.9 mol) suspended in THF (56 kg) by mechanical stirring under nitrogen was added the compound obtained in Example C (8.4 kg, 37.9 mol). The mixture was cooled to 17 ° C, sodium ethoxide (6.4 g, 0.095 mol) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. After about 15 minutes, the nitrostyrene was completely dissolved. Sodium ethoxide (6.4 g, 0.095 mol) was added and the mixture was stirred at 25 ° C until HPLC showed a residual ketoester content of less than 1% by volume.

477477

Реакционната смес се концентрира до 32.2 кг, което се определя по HPLC и е следва да бъде ~ 14.9 кг(95%).The reaction mixture was concentrated to 32.2 kg which was determined by HPLC and should be ~ 14.9 kg (95%).

Пример 501ЕExample 501E

Етилов цис. шк>2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3Катализатор Ramey никел(20.0 г), от който водата е отдекантирана, се поставя в хидрогенатор с разбъркване , оборудван с термодвойка. Последователно се добавят THF (20 мл), суровото съединение, получено от Пример 501D (40.82 г, 0.0482 мола) и оцетна киселина (2.75 мл, 0.0482 мола). Сместта се поставя във водородна среда при 60 psi, докато се покачи рязко забавянето на водорода. Добавя се TFA и сместа се хидрира при 200 psi докато HPLC не покаже отсъствието на остатъчен имин и по-малко от два обемни процента нитрон. Катализаторът се отфилтрува и измива със 100 мл метанол. филтратът се изпитва с HPLC и в него се установява съдържание на 13.3 г (75% добив) от съединението цис, цис-пиролидин. филтратът се концентрира и обработва с допълнително количество THF (200 мл), до краен обем от 100 мл. Сместа се неутрализира с разтвор от 2 N NaOH (50 мл), разрежда се с вода (200 мл) и се екстрахира с етилов ацетат (2x100 мл). Събраните етилацетатни екстракти, които са почти безцветни, се изпитват спрямо установен стандарт чрез HPLC, при което се установяват 13.0 г (73%) от съединението в заглавието.Ethyl cis. bk> 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidin-3The Ramey Nickel catalyst (20.0 g) from which the water was decanted was placed in a stirred hydrogenator equipped with a thermocouple. THF (20 ml), the crude compound obtained from Example 501D (40.82 g, 0.0482 mol) and acetic acid (2.75 ml, 0.0482 mol) were added sequentially. The mixture was placed in hydrogen at 60 psi until the hydrogen retardation increased sharply. TFA was added and the mixture was hydrogenated at 200 psi until HPLC showed the absence of residual imine and less than two volume percent nitron. The catalyst was filtered off and washed with 100 ml of methanol. The filtrate was tested by HPLC and found a content of 13.3 g (75% yield) of the cis, cis-pyrrolidine compound. The filtrate was concentrated and treated with additional THF (200 ml) to a final volume of 100 ml. The mixture was neutralized with a solution of 2 N NaOH (50 ml), diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined ethyl acetate extracts, which are almost colorless, were tested against the standard by HPLC, establishing 13.0 g (73%) of the title compound.

Пример 501FExample 501F

Етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол--_5^ил)пиролидин3-карбоксилатEthyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxole-5-yl) pyrrolidine3-carboxylate

Разтвор на съединението, получено в Пример 501Е (38.1 г, 0.103 мола) се обработва с етанол (200 мл), докато се получи краен обем от 100 мл, след което се добавя натриев етоксид (3.40 г, 0.050 мола). Сместа се загрява до 75 °C. Когато чрез HPLC се установи наличие на остатък от цис,цис- изомераA solution of the compound obtained in Example 501E (38.1 g, 0.103 mol) was treated with ethanol (200 ml) to give a final volume of 100 ml, then sodium ethoxide (3.40 g, 0.050 mol) was added. The mixture was heated to 75 ° C. When residual cis, the cis isomer is detected by HPLC

478 по-малък от 3%, сместа се охлажда до стайна температура. Полученото вещество се изпитва с HPLC спрямо установен стандарт и се определя съдържание на съединението в заглавието в количество 34.4 г (90% добив). Разтворът със суровото съединение се концентрира и остатъкът се поставя в изопропилов ацетат (400 мл), органичният слой се измива с вода (2x150 мл), след което се екстрахира с 0,25 М разтвор на фосфорна киселина (2x400 мл). Събраните фосфатни слоеве се разбъркват с етилов ацетат (200 мл) и се неутрализират до pH 7 с твърд натриев бикарбонат (21 г). Органичният слой се отделя и се установява съдържание на 32.9 г (87%) от съединението в заглавието.478 less than 3%, the mixture was cooled to room temperature. The resultant was tested by HPLC against an established standard and determined the title compound content at 34.4 g (90% yield). The solution with the crude compound was concentrated and the residue was taken up in isopropyl acetate (400 ml), the organic layer was washed with water (2x150 ml) and then extracted with 0.25 M phosphoric acid solution (2x400 ml). The combined phosphate layers were stirred with ethyl acetate (200 ml) and neutralized to pH 7 with solid sodium bicarbonate (21 g). The organic layer was separated and a content of 32.9 g (87%) of the title compound was recovered.

Пример 501GExample 501G

Етилов (2/?.3/7,45)-(+)-2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат. (S)-(+) сол на бадемената киселинаEthyl (2R, 3R / 7.45) - (+) - 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate. (S) - (+) Almond acid salt

Полученият от Пример 501F разтвор се сгъстява с ацетонитрил (100 мл) до краен обем 50 мл. Добавя се (8)-(+)-бадемена киселина (2.06 г, 0.0136 ммола) и се оставя да се разтвори. Сместа се зарежда с кристални зародиши от продукта и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до 0 °C и се разбърква в продължение на 5 часа. Продуктът се филтрува и изсушава в вакуумна пещ под азот в продължение на 1 ден при 50 °C, при което се получават 5.65 г (40%) от съединението в заглавието. Чистотата на продукта може да се определи чрез хирална HPLC посредством Chiralpak AS, елюирайки със смес хексан-етанол-диетиламин в съотношение 95:5:0.05; поток - 1 мл./мин; UV детектиране при 227нм. Време на задържане: (+)енантиомер: 15.5 минути; (-)-енантиомер: 21.0 минути.The solution of Example 501F was concentrated with acetonitrile (100 ml) to a final volume of 50 ml. Add (S) - (+) - almond acid (2.06 g, 0.0136 mmol) and allow to dissolve. The mixture was charged with crystalline seeds from the product and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and stirred for 5 hours. The product was filtered and dried in a vacuum oven under nitrogen for 1 day at 50 ° C to give 5.65 g (40%) of the title compound. The purity of the product can be determined by chiral HPLC using Chiralpak AS, eluting with a 95: 5: 0.05 ratio of hexane-ethanol-diethylamine; flow rate - 1 ml / min; UV detection at 227 nm. Retention time: (+) enantiomer: 15.5 minutes; (-) - Enantiomer: 21.0 minutes.

Пример 501Н бутил)аминокарбонилметилЬExample 501H butyl) aminocarbonylmethyl

479479

Полученото в Пример 501G съединение (20.0 г, 0.0383 мола) се суспендира в етилов ацетат (150 мл) и 5% разтвор на натриев бикарбонат (150 мл). Сместа се разбърква при стайна температура до разтваряне на солта и докато спре отделянето на въглероден диоксид. Органичният слой се отделя и концентрира. Остатъкът се сгъстява с ацетонитрил (200 мл) до краен обем 100 мл и се охлажда до 10 °C. Добавят се диизопропилетиламин (11.8 мл, 0.0574 мола) и съединението, получено в Пример А (10.5 г , 0.0421 мола) и сместа се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и сгъстява с етанол (200 мл) до краен обем 100 мл. Добавя се разтвор на натриев хидроксид (40%, 20 мл, 0.200 мола) и сместа се загрява до 60 °C в продължение на 4 часа, докато HPLC престане да регистрира наличие на изходния материал. Реакционната смес се прехвърля във вода (400 мл) и се измива с хексани (2x50 мл). Водната фаза се измива с хексан (2x20 мл). Смес от водната фаза и етилов ацетат (400 мл) се неутрализира до pH 5 с коцентрирана HCI (12 мл) при разбъркване. Органичният слой се отделя и се установява наличие на 18.3 г (94% добив) от съединението в заглавието.The compound of Example 501G (20.0 g, 0.0383 mol) was suspended in ethyl acetate (150 ml) and 5% sodium bicarbonate solution (150 ml). The mixture was stirred at room temperature until salt was dissolved and until carbon dioxide evolution ceased. The organic layer was separated and concentrated. The residue was concentrated with acetonitrile (200 ml) to a final volume of 100 ml and cooled to 10 ° C. Diisopropylethylamine (11.8 mL, 0.0574 mol) was added and the compound obtained in Example A (10.5 g, 0.0421 mol) was added and the mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and concentrated with ethanol (200 ml) to a final volume of 100 ml. A solution of sodium hydroxide (40%, 20 ml, 0.200 mol) was added and the mixture heated to 60 ° C for 4 hours until HPLC ceased detecting the starting material. The reaction mixture was transferred to water (400 ml) and washed with hexanes (2x50 ml). The aqueous phase was washed with hexane (2x20 ml). A mixture of the aqueous phase and ethyl acetate (400 ml) was neutralized to pH 5 with concentrated HCl (12 ml) with stirring. The organic layer was separated and 18.3 g (94% yield) of the title compound was detected.

Пример 5011 (2Я,ЗЯ,45)-(+)-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина Хлорхидратна солExample 5011 (2 H, 3 H, 45) - (+) - 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-methyl (p-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid Chlorhydrate salt

Към разтвор на съединението от Пример 501Н в етилов ацетат при стайна температура в съд с механично разбъркване, оборудван с термодвойка, се добавят 39.4 мл 1 N HCI в етанол (0,0394 мола). Така получения разтвор се филтрува, за отделяне на примеси, концентрира се във вакуум и се сгъстява с етилов ацетат (400 мл). Разтворът се захранва с кристални зародиши многократно, като се отделя разтворителя и докато се установи начало на кристализация. Сместа се концентрира до обем 100 мл и продуктът39.4 ml of 1 N HCl in ethanol (0.0394 mol) was added to a solution of the compound of Example 501H in ethyl acetate at room temperature in a mechanical stirring vessel equipped with a thermocouple. The solution thus obtained was filtered off to remove impurities, concentrated in vacuo and concentrated with ethyl acetate (400 ml). The solution was fed to the crystalline nuclei repeatedly, separating the solvent and until crystallization began. The mixture was concentrated to a volume of 100 ml and the product

480 се филтрува и измива с етилов ацетат (25 мл). Полученото бяло твърдо вещество се изсушава във вакуумна пещ при продухване с азот и при 50 °C, с което се получават 17.6 г (90%) от съединението в заглавието.480 was filtered and washed with ethyl acetate (25 ml). The resulting white solid was dried in a vacuum oven under nitrogen purge at 50 ° C to give 17.6 g (90%) of the title compound.

Пример 502 транс, транс-2-(2-Метилпентил) -4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 502 Trans, Trans-2- (2-Methylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 502А (±)-Етилов 3-метилхексаноатExample 502A (±) -Ethyl 3-methylhexanoate

Към суспензия от 60% натриев хидрид (2.26 гр, 57 ммола) в 10 мл хексани и 100 мл диетилов етер се добавя триетилфосфоацетат (10.3 мл, 52 ммола). След като спре отделянето на газ се добавя 2-пентанон (6.0 мл, 64 ммола). След 3 часа при стайна температура, реакцията се прекъсва с вода и сместа се фракционира в етер. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор, изсушава се с безводен натриев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 50 мл етанол и се добавя 10% паладий върху въглен (6.0 г). Съдът се поставя под налягане 4 атмосфери водород и се разклаща при стайна температура в продължение на три часа. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получават 3.0 г от съединението в заглавието.Triethylphosphoacetate (10.3 ml, 52 mmol) was added to a suspension of 60% sodium hydride (2.26 g, 57 mmol) in 10 ml of hexanes and 100 ml of diethyl ether. After stopping gas evolution, 2-pentanone (6.0 mL, 64 mmol) was added. After 3 hours at room temperature, the reaction was quenched with water and the mixture was fractionated in ether. The organic layer was washed with water and brine, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of ethanol and 10% palladium on carbon (6.0 g) was added. The vessel was pressurized to 4 atmospheres of hydrogen and shaken at room temperature for three hours. The reaction mixture was filtered and the solvent removed under reduced pressure to give 3.0 g of the title compound.

Пример 502В (+)-Етилов 5-метил-З-оксооктаноатExample 502B (+) - Ethyl 5-methyl-3-oxooctanoate

Към разтвор на етилов 3-метилхексаноат в 150 мл етанол се добавя натриев хидроксид (2.3 г, 57.6 ммола). След 48 часа при стайна температура,Sodium hydroxide (2.3 g, 57.6 mmol) was added to a solution of ethyl 3-methylhexanoate in 150 ml of ethanol. After 48 hours at room temperature,

481 разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разтваря в 150 мл вода. Разтворът се измива с етер, подкислява се с концентрирана солна киселина и се измива с метиленхлорид. Органичният слой се изсушава с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане, при което се получават 2.7 г от съответната киселина, от която по метода на Bram и Vilkas, Bui. Chem. Soc. Fr., 945 (1964) се получават 3.9 г от съединението в заглавието.481 the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 150 ml of water. The solution was washed with ether, acidified with concentrated hydrochloric acid and washed with methylene chloride. The organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give 2.7 g of the corresponding acid, from which by the method of Bram and Vilkas, Bui. Chem. Soc. Fr., 945 (1964) afforded 3.9 g of the title compound.

Пример 502С транс, транс-2-(2-Метилпентил) -4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбоксилова киселинаExample 502C Trans, Trans-2- (2-Methylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

При прилагането на процедурата, описана в Пример 1 и замествайки етиловия (4-метоксибензоил)ацетат с етилов 5-метил-З-оксооктаноат се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CH3CN. Трябва да се обърне внимание, че многобройните сигнали в ариловата област на спектъра на NMR отразява смес на диастереомери 1:1 по алкиловата верига.1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.8-1.0 (m, 12H), 1.2-1.4 (m, 7H), 1.45-1.6 (m, 6H), 1.6-1.74 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 5H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.8-3.91 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 5.93 (d, J=1.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.1 ,1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J=7.8,1.8,1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=3.9 ,1.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 489 (M+H)+. Аналитично изчислено за C28H44N2O5-1.0TFA0.5 H2O: C, 58.91; Η, 7.58; Ν, 4.58. Установено: 0,58.91; Η, 7.58; N,4.45.By applying the procedure described in Example 1 and replacing ethyl (4-methoxybenzoyl) acetate with ethyl 5-methyl-3-oxooctanoate, the title compound was obtained which was isolated by lyophilization from a dilute aqueous solution of TFA / CH 3 CN. It should be noted that the numerous signals in the aryl region of the NMR spectrum reflect a mixture of diastereomers 1: 1 along the alkyl chain. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.8-1.0 (m, 12H), 1.2-1.4 (m, 7H), 1.45-1.6 (m, 6H), 1.6-1.74 (m, 1H), 1.8-2.0 ( m, 1H), 3.1-3.4 (m, 5H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.8-3.91 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H). 5.93 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 7.8,1.8,1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.9. 1.5 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) m / e 489 (M + H) + . Calcd for C28H 44 N 2 O 5 -1.0TFA0.5 H 2 O: C, 58.91; Η, 7.58; Ν, 4.58. Found: 0.58.91; Η, 7.58; N, 4.45.

Пример 503 транс, 7'ранс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(НФ1-Ик1(пбу1ил)аминокарбовилметил)-пиролидин-3-карбовова^киселинаExample 503 Trans, 7'rans-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (NF1-yl) (pyrrolyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid acid

При прилагане на общата процедура на Cahiez et al.; Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990) се получава етилов 3,3-диметилхексаноат. Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3In applying the general procedure of Cahiez et al .; Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990) afforded ethyl 3,3-dimethylhexanoate. Following the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3

482 метилхексаноат с етилов 3,3-диметилхексаноат, се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CH3CN. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.80-0.99 (m, 15Η), 1.10-1.37 (m, 8H), 1.43 - 1.58 (m, 4H), 1.77 - 1.97 (m, 2H), 3.48 - 3.12 (m, 5H), 3.60 - 3.69 (m, 1 Η), 3.75 - 3.86 (m, 1 Η), 3.95 - 4.16 (m, 2H), 4.28 - 4.4 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.1 ,1.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 503 (M+H)+. Аналитично изчислено за CggH^NgOg-I.OS TFA: C, 60.01; H, 7.62; N, 4.50. Установено: C, 60.21; H, 7.37; N, 4.33.482 methylhexanoate with ethyl 3,3-dimethylhexanoate afforded the title compound, which was isolated by lyophilization from a dilute aqueous solution of TFA / CH 3 CN. Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80-0.99 (m, 15Η), 1.10-1.37 (m, 8H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 2H), 3.48-3.12 (m , 5H), 3.60 - 3.69 (m, 1 Η), 3.75 - 3.86 (m, 1 Η), 3.95 - 4.16 (m, 2H), 4.28 - 4.4 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 503 (M + H) + . Calcd for CggH ^ NgOg-I.OS TFA: C, 60.01; H, 7.62; N, 4.50. Found: C, 60.21; H, 7.37; N, 4.33.

Пример 504 транс. транс-2-(2-{\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1.3-бензодиоксол-5:ИЛ)-1 -(N .№ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 504 trans. trans-2- (2 - {{3-Dioxo-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5: yl) -1- (N, N- (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid

Пример 504АExample 504A

Етилов 5-(1,3-диоксолиА)-3_-оксодентанс>атEthyl 5- (1,3-dioxolA) -3_-oxodentant> at

Съединението в заглавието се синтезира от етилов ацетоацетат и 2бромометил-1,3-диоксан, съгласно процедурата на Huckin и Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).The title compound was synthesized from ethyl acetoacetate and 2bromomethyl-1,3-dioxane according to the procedure of Huckin and Weiler, Tetrahedron Lett. 3927, (1971).

Натриев хидрид в количество 4.97 г (0.124 мола), като 60% дисперсия в минерално масло, се претегля в 250-милилитрова колба, в която директно се добавя тетрахидрофуран. Колбата се запушва със септум, облива се с азот и се изстудява в ледена баня. Към разбъркваната суспензия, описана по-горе, се добавят на капки 15.0 мл (0,118 мола) етилов ацетоацетат. След приключване на добавянето, получената смес се разбърква още 10 минути при температура 0 °C. Към тази смес на капки се прибавят 48.4 мл (0.121 мола) n-бутиллитий, 2.50М разтвор в хексан. Полученият оранжав разтвор се разбърква 10 минути преди към него да се прибавят наведнъж 13.5 мл (0.130 мола) бромметил-1,3-диоксан. След това реакционната смес се оставя да се4.97 g (0.124 mol) of sodium hydride, as a 60% dispersion in mineral oil, were weighed into a 250 ml flask to which tetrahydrofuran was added directly. The flask was sealed with septum, poured with nitrogen and cooled in an ice bath. To the stirred suspension described above was added dropwise 15.0 ml (0.118 mol) of ethyl acetoacetate. After the addition is complete, the resulting mixture is stirred for a further 10 minutes at 0 ° C. To this mixture was added dropwise 48.4 ml (0.121 mol) of n-butyllithium, 2.50M solution in hexane. The resulting orange solution was stirred for 10 minutes before 13.5 ml (0.130 mol) of bromomethyl-1,3-dioxane were added at once. The reaction mixture was then allowed to settle

483 затопли до стайна температура и се разбърква още 120 минути преди да се прекъсне процеса чрез бавно добавяне на 9.8 мл ( 0,12 мола) концентрирана солна киселина. Към двуфазната смес се вливат 50 мл вода и се екстрахира с 150 мл етилов етер. Водният слой се екстрахира напълно чрез допълнително количество етилов етер. Етерните екстракти се обединяват, промиват се с 2 х 50 мл наситен солен разтвор, изсушават се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се сгъстяват при понижено налягане до получаване на кафяв маслообразен остатък. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 20% етер/хексан, до получаване на 5.40 г (20%) b-кето естер под формата на светло жълто масло.483 was warmed to room temperature and stirred for an additional 120 minutes before interrupting the process by slowly adding 9.8 ml (0.12 mol) of concentrated hydrochloric acid. Pour 50 ml of water into the two-phase mixture and extract with 150 ml of ethyl ether. The aqueous layer was completely extracted with additional ethyl ether. The ether extracts were combined, washed with 2 x 50 ml of saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a brown oily residue. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 20% ether / hexane to give 5.40 g (20%) of the b-keto ester as a light yellow oil.

Пример 504В транс, транс-2-(2-(},3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксслт5=ил)-1-(М.М=ди(п= бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 504B Trans, Trans-2- (2 - (}, 3-Dioxo-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxyl-5 = yl) -1- (MM = di (n = butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксолил)-2-оксопентаноат, се чFollowing the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5- (1,3-dioxolyl) -2-oxopentanoate,

получава съединението в заглавието. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.93(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.52 (секстет, J=7.9H, 4H), 1.851.95 (m, 2H), 2.02-1.17 (m, 2H), 3.18 (dd, J=6.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.30 (dd, J=9.0 Hz, 18.0Hz, 2H), 3.35 (m 1H), 3.79 (dd, J=3.6Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.83-3.88 (m, 3H), 3.97 (dd, J=4.8 Hz, .,0 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 9.6 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.37(s, 2H), 4.87 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.79 (dd,J=1.8Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1, Hz, 1H). MS(APCI)(M+H)+ при m/e 505. Аналитично изчислено за C^H^NgOy-l^ TFA: C, 55.05; H, 6.47; N, 4.37. Установено: C, 55.12; H, 6.44; N, 4.27.gets the title compound. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.52 (sextet, J = 7.9H, 4H), 1.851.95 (m, 2H), 2.02-1.17 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 6.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 9.0 Hz, 18.0Hz , 2H), 3.35 (m 1H), 3.79 (dd, J = 3.6Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.83-3.88 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 4.8 Hz,., 0 Hz, 1H) , 4.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.87 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.73 ( d, J = 8.1Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.8Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1, Hz, 1H). MS (APCI) (M + H) &lt; + & gt ; at m / e 505. Anal Calcd for C24H28N3O3-T4FA: C, 55.05; H, 6.47; N, 4.37. Found: C, 55.12; H, 6.44; N, 4.27.

Пример 505 транс, транс-2-(2-(2-Тетрахидро-2Н-пиран)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин=3-карбонова киселинаExample 505 Trans, Trans-2- (2- (2-Tetrahydro-2H-pyran) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl pyrrolidine = 3-carboxylic acid

484484

Пример 505АExample 505A

Етилов 5-(2-тетрахидро-2Н-пиран)-3-оксопентаноатEthyl 5- (2-tetrahydro-2H-pyran) -3-oxopentanoate

Използвайки процедурата на Huckin и Weiler, Tetrdhedron Lett. 3927 (1971), съединението в заглавието се получава от етилов ацетоацетат и 2(бромометил)тетрахидро-2Н-пиран под формата на светло жълто масло.Using the procedure of Huckin and Weiler, Tetrdhedron Lett. 3927 (1971), the title compound was obtained from ethyl acetoacetate and 2 (bromomethyl) tetrahydro-2H-pyran as a light yellow oil.

Пример 505В транс, транс-2-(2-(2-Тетрахидро-2НгЛиран1етил)-4-(1.3-бензодиоксол-5_ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова.киселинаExample 505B TRANS, TRANS-2- (2- (2-Tetrahydro-2H2Liranylethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon .acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(2-тетрахидро-2Н-пиран)-2оксопентаноат, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) като смес на два диастереоизомера: δ 0.89 (t, J=8.1 Hz, ЗН), 0.89 (t, J=8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 10H), 1.42-1.66 (m, 18H), 1.71 (brm, 2H), 1.85 (brm, 2H), 1.96-2.23 (brm, 4H), 3.10-3.29 (m, 8H), 3.29-3.52 (m, 6H), 3.543.81 (m, 6H), 4.01 (q, J=9 Hz, 2H), 4.12-4.25 (m, 4H), 4.43 (d, J=9 Hz, 2H), 4.50 (d, J=2.7 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ m/e 517. Аналитично изчислено за C^H^NA -1.4 TFA: C, 56.48; H, 6.77; N 4.14. Установено: C, 56.46; H, 6.99; N, 3.83.Following the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5- (2-tetrahydro-2H-pyran) -2-oxopentanoate, the title compound was obtained as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) as a mixture of two diastereoisomers: δ 0.89 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 10H), 1.42-1.66 (m, 18H), 1.71 (brm, 2H), 1.85 (brm, 2H), 1.96-2.23 (brm, 4H), 3.10-3.29 (m, 8H), 3.29-3.52 (m, 6H), 3.543.81 (m, 6H), 4.01 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.12-4.25 (m , 4H), 4.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H). MS (APCI) (M + H) + m / e 517. Anal Calcd for C 16 H 16 N 4 O 4 TFA: C, 56.48; H, 6.77; N, 4.14. Found: C, 56.46; H, 6.99; N, 3.83.

Пример 506 транс. транс-2-(2,2,4-Триметил-3-пентенил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1 -(N.Nди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбон.ова_киселинаExample 506 trans. trans-2- (2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N, (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carbonic acid_acid

Пример 506АExample 506A

485485

Към суспензия от изопропилтрипенилфосфониев йодид (20.5 г, 47 ммола) в 200 мл тетрахидрофуран се прибавя n-бутиллитий (27мл от 1.6М разтвор в хексан, 43 ммола) и разтворът се затопля за кратко време до 0 °C. След повторно охлаждане се добавя разтвор на метилов 3,3-диметил-4оксобутеноат (5.7 г, 40 ммола), приготвен по процедурите на Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) в 10 мл тетрахидрофуран и за 30 минути реакционната смес се затопля до 0 °C. Реакцията се прекъсва с разредена солна киселина и сместа се фракционира с етилов ацетат. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 10% етилов ацетат в хексани, до получаване на 2.1 г (30%) от съединението в заглавието.To a suspension of isopropyltriphenylphosphonium iodide (20.5 g, 47 mmol) in 200 ml of tetrahydrofuran was added n-butyllithium (27 ml of 1.6M solution in hexane, 43 mmol) and the solution was warmed to 0 ° C for a short time. After re-cooling, a solution of methyl 3,3-dimethyl-4-oxobutenoate (5.7 g, 40 mmol), prepared according to the procedures of Hudlicky et al., Synth, was added. Commun., 16 169 (1986) in 10 ml of THF and the reaction mixture was warmed to 0 ° C over 30 minutes. The reaction was quenched with dilute hydrochloric acid and the mixture was fractionated with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate in hexanes to give 2.1 g (30%) of the title compound.

Пример 506В транс, транс-2-(2,2,4-Триметил-3-пентенил)-4-(1.3- бензодиоксол-5-ил)1-(М,М-ди(н-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3= карбонова киселинаExample 506B Trans, Trans-2- (2,2,4-Trimethyl-3-pentenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine -3 = carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с метилов 3,3,5-триметил-4-хексаноат се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.24-1.37 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.61 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.69 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.04-2.11 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4,1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1 (2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 515 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgoH^NgOe -1.05 TFA: C, 60.77; H, 7.48; N 4.42. Установено: C, 60.83; H, 7.20; N, 4.43.Following the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3-methylhexanoate with methyl 3,3,5-trimethyl-4-hexanoate, the title compound was isolated by lyophilization from a dilute aqueous TFA / CH 3 CN solution. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.24 -1.37 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.04-2.11 (m, 2H). 3.10-3.20 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 3H), 4.99 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4,1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1 (2 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) at m / e 515 (M + H) + . : C, 60.77; H, 7.48; N 4.42 Found: C, 60.83; H, 7.20; N, 4.43.

486486

Пример 507 че. транс-2-(2,2-Диметил-2-(1.3-диоксолан-2-ил)етил)- 4-(1,3- бензодисксол5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиродидин-3-карбоноваExample 507 Th. trans-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) - 4- (1,3-benzodisoxol-5-yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrididine-3-carbon

Пример 507АExample 507A

Метилов 3,3-диметил-3-(1,3-диоксалан-2-ил)пропаноатMethyl 3,3-dimethyl-3- (1,3-dioxalan-2-yl) propanoate

Метилов 3,3-диметил-4-оксобутаноат (10 г, 70 ммола), приготвен в съответствие с процедурата на Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986), се разтваря в 40 мл бензол и след това се прибавя етиленгликол (20 мл) и ртолуолсулфонова киселина монохидрат (1.3 г). Реакционната смес се кипи на обратен хладник с ацеотропно отделяне на вода в продължение на 1 час. Реакционната смес се влива в 200 мл етер, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и солен разтвор, изсушава се с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане, с което се получават 12.4 г (94%) от съединението в заглавието.Methyl 3,3-dimethyl-4-oxobutanoate (10 g, 70 mmol) prepared according to the procedure of Hudlicky et al., Synth. Commun., 16 169 (1986) was dissolved in 40 ml of benzene and then ethylene glycol (20 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.3 g) were added. The reaction mixture was refluxed with azeotropic separation of water for 1 hour. The reaction mixture was poured into 200 ml of ether, washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure to give 12.4 g (94%) from the title compound.

Пример 507В транс, тра/ус-2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)- 4-(1.3- бензодиокссл5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 507B Trans, tert-Cis-2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxyl-5-yl) -1- (M, M- di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с метилов 3,3-диметил-3-(1,3-диоксолан-2ил)пропаноат, се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация с разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.82-1.00 (m, 12H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.43-1.64 (m, 5H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.15-3.47 (m, 6H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.74-3.95 (m, 5H), 4.48 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.0,1,2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1,2Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 533 (M+H)+. Аналитично изчислено за йммвFollowing the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3-methylhexanoate with methyl 3,3-dimethyl-3- (1,3-dioxolan-2yl) propanoate, the title compound was isolated which was isolated by lyophilization with dilute with water solution of TFA / CH 3 CN. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.82-1.00 (m, 12H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.43-1.64 (m, 5H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.15-3.47 (m, 6H), 3.60-3.70 (m, 3H), 3.74-3.95 (m, 5H), 4.48 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.72 (d , J = 8Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0,1,2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1,2Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 533 (M + H) + . Calculated analytically for the imm

487487

CaW, ·1.1 TFA0.2 H20: C, 56.63; Η, 6.93; N 4.23. Установено: С, 56.60; Н,CaW, · 1.1 TFA0.2 H 2 O: C, 56.63; 6, 6.93; N, 4.23. Found: C, 56.60; H,

6.96; Ν, 4.25.6.96 Hours; 4.2, 4.25.

Пример 508 транс, 7ранс-242-(1^3-ДиО-КСО=2гИл)етил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1-([М-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)] аминокарбонилметил]-_пиролидин-3Пример 508АExample 508 Trans, 7rans-242- (1-3-DiO-XCO = 2gyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ([N-4heptyl-N- (2-methyl) -3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl] -_ pyrrolidin-3Example 508A

4-Хептанол4-Heptanol

Към охладен с лед разтвор на 1.14 г (10.0 ммола) 4-хептанон в 20 мл диетилов етер се прибавят 370 мг (10.0 ммола) LiAIH4 на порции, така че да се ограничи до минимум изпаряването на етера. След 45 минути реакцията се прекъсва с последователно добавяне на капки на 0.4 мл Н2О, 0.4 мл 15% (тегл./об.) NaOH( вод.) и 1.2 мл Н2О. След разбъркване в продължение на още 45 минути се прибавя MgSO4 докато солите се отделят и след това реакционната смес се филтрува. Солите се промиват с диетилов етер (3x5 мл), след което филтратът и промивните разтвори се концентрират да безцветно масло. Добив 1.16 г (100%).To an ice-cooled solution of 1.14 g (10.0 mmol) of 4-heptanone in 20 ml of diethyl ether was added 370 mg (10.0 mmol) of LiAIH 4 in portions so as to minimize evaporation of the ether. After 45 minutes, the reaction was quenched by successive dropwise addition of 0.4 ml of H 2 O, 0.4 ml of 15% (w / v) NaOH (aq) and 1.2 ml of H 2 O. After stirring for an additional 45 minutes MgSO 4 was added until the salts were separated and the reaction mixture was then filtered. The salts were washed with diethyl ether (3x5 ml), after which the filtrate and washing solutions were concentrated to a colorless oil. Yield 1.16 g (100%).

Пример 508ВExample 508B

4-Метансулфонилоксихептан4-Methanesulfonyloxyheptane

Към охладен с лед разтвор от 834 мг (7.19 ммола) на 4-хептанол в 35 мл СН2С12 се прибавят 1.5 мл триетиламин. След това се добавят бавно, на капки, за над 1 минута 0.7 мл (9 ммола) метансулфонилов хлорид. Сместа се разбърква 30 минути при 0 °C и след това се екстрахира с Н2О (1 х 15 мл), 5% NH4OH (2 х 15 мл), 1М HCI (2 х 15 мл) и солен разтвор (1 х 15 мл), суши се над MgSO4, филтрува се и се концентрира до масло. Добив 1.31 г (94%).1 Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.96 (t, 6, J=9), 1.43 (m, 4), 1.64 (m, 4), 3.00 (s, 3), 4.73 (квинтет, 1 J = 5).To an ice-cooled solution of 834 mg (7.19 mmol) of 4-heptanol in 35 ml of CH 2 Cl 2 was added 1.5 ml of triethylamine. Then 0.7 ml (9 mmol) of methanesulfonyl chloride are slowly added dropwise over 1 minute. The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C and then extracted with H 2 O (1 x 15 ml), 5% NH 4 OH (2 x 15 ml), 1M HCl (2 x 15 ml) and brine (1 x 15 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to an oil. Yield 1.31 g (94%). 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.96 (t, 6, J = 9), 1.43 (m, 4), 1.64 (m, 4), 3.00 (s, 3), 4.73 (quintet, 1 J = 5).

488488

Пример 508СExample 508C

4-Флуоро-З-метиланилин4-Fluoro-3-methylaniline

Към разтвор от 20 г (129 ммола) 2-флуоро-5-нитротолуол в 400 мл етанол се прибавят 2 г 10% Pd-C. Сместа се разклаща при налягане 45 P.S.I. Н2 , докато спре бързото поглъщане на водород. Катализаторът се отделя чрез филтруване и се промива с етанол, след което събраните филтрат и промиващи разтвори се концентрират до 15.2 г (94%) безцветно масло.To a solution of 20 g (129 mmol) of 2-fluoro-5-nitrotoluene in 400 ml of ethanol was added 2 g of 10% Pd-C. The mixture was shaken under 45 PSI H 2 until no more rapid absorption of hydrogen. The catalyst was separated by filtration and washed with ethanol, after which the combined filtrate and washing solutions were concentrated to 15.2 g (94%) of a colorless oil.

Пример 508DExample 508D

М-хептил-4-флуоро-3-метиланилинN-heptyl-4-fluoro-3-methylaniline

Към разтвор на 4.10 г (3.28 ммола) 4-флуоро-З-метиланилин в 30 мл ацетонитрил се прибавят 7.64 г (3,93 ммола) 4-метансулфонилоксихептан и 3.4 г (4.1 ммола) NaHCO3 (твърд). Сместа се разбърква 24 часа при кипене на обратен хладник , след което се излива в 150 мл Н2О и се екстрахира с диетилов етер (2 х 30 мл). Събраните етерни екстракти се екстрахират отново със солен ратвор (1 х 30 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират до масло. То се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с хексани: етилов ацетат в съотношение 97.5: 2.5, при което се получават 2,56 г (35%) във вид на бледожълто масло.To a solution of 4.10 g (3.28 mmol) of 4-fluoro-3-methylaniline in 30 ml of acetonitrile was added 7.64 g (3.93 mmol) of 4-methanesulfonyloxyheptane and 3.4 g (4.1 mmol) of NaHCO 3 (solid). The mixture was stirred at reflux for 24 hours, then poured into 150 ml of H 2 O and extracted with diethyl ether (2 x 30 ml). The combined ether extracts were re-extracted with brine (1 x 30 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to an oil. It was purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexanes: ethyl acetate at a ratio of 97.5: 2.5 to give 2.56 g (35%) as a pale yellow oil.

Пример 508ЕExample 508E

М.М-(4-Хептил)-(4-флуоро-3-метил)фенилбромацетамидN- (4-Heptyl) - (4-fluoro-3-methyl) phenyl bromoacetamide

Към охладен с лед разтвор от 4.88 г (21.9 ммола) 1Ч-(4-хептил)-4флуоро-3-метиланилин и 4.9 мл (61 ммола) пиридин в 100 мл толуол се прибавя разтвор от 4.90 мл (56.2 ммола) бромацетилбромид в 7 мл толуол. Разтворът се разбърква 24 часа при постепенно загряване до 25 °C, след което се екстрахира с 1М HCI (1 х 100 мл). Водните слоеве се екстрахират отново с диетилов етер (1 х 50 мл), след което събраните органичниTo a ice-cooled solution of 4.88 g (21.9 mmol) of N- (4-heptyl) -4fluoro-3-methylaniline and 4.9 ml (61 mmol) of pyridine in 100 ml of toluene was added a solution of 4.90 ml (56.2 mmol) of bromoacetyl bromide in 7 ml of toluene. The solution was stirred for 24 hours under gradual warming to 25 ° C, then extracted with 1M HCl (1 x 100 ml). The aqueous layers were re-extracted with diethyl ether (1 x 50 ml), then the combined organic

489 екстракти се промиват с Н2О (2 х 50 мл), наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 х 50 мл), солен разтвор (1 х 50 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират във вакуум до получаване на масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с хексани:етилацетат в съотношение 90:10 до получаване на 7.48 г (99%) светло жълто масло. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.94 (t, 6, J=5), 1.33 (m, 4), 1.43 (m, 4), 2,30 (s, 1.5), 2.31 (s, 1,5), 3.54 (s, 2), 4.72 (квинтет, 1, J = 5), 6.96-7.04 (m, 2), 7.07 (d, 1, J=7).The 489 extracts were washed with H 2 O (2 x 50 mL), saturated aqueous NaHCO 3 solution (2 x 50 mL), brine (1 x 50 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo until oil is obtained. This was purified by silica gel chromatography eluting with hexanes: ethyl acetate at 90:10 to give 7.48 g (99%) of a pale yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.94 (t, 6, J = 5), 1.33 (m, 4), 1.43 (m, 4), 2.30 (s, 1.5), 2.31 (s, 1 , 5), 3.54 (s, 2), 4.72 (quintet, 1, J = 5), 6.96-7.04 (m, 2), 7.07 (d, 1, J = 7).

Пример 508F транс, транс-2-{2-{\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1.3- бензодиоксол-5-илИ[(М-4-хептил-1М-(2-метил-3-флуорофенил)] аминокарбонилметилф-пиролидин-Зкарбонова киселинаExample 508F Trans, Trans-2- {2 - {{3-Dioxol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl] [(N-4-heptyl-1 N- (2-methyl- 3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl-pyrrolidine-Zcarboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксолил)-2-оксопентаноат и Ν,Ν-дибутилбромацетамида с М,М-(4-хептил)-(4-флуоро-3-метил)-фенилбромацетамид, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество . 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.93 (brt, 6H), 1.23-1.47 (m, 8H), 1.67-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, ЗН), 3.16 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.52-3.67 (brm, 2H), 3.73 (t, J=9Hz, 1H), 3.81-4.02 (m, 6H), 4.13 (brm, 1H), 4.72 (квинтет, J=6.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 599 (M+H)+. Аналитично изчислено за C33H43N2C)7F· 0.8 TFA·: C, 60.24; H, 6.40; N 4.06. Установено: C, 60.21; H, 6.14; N, 3.86Following the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5- (1,3-dioxolyl) -2-oxopentanoate and N, N-dibutyl bromoacetamide with N, N- (4-heptyl) - (4- fluoro-3-methyl) -phenylbromacetamide, the title compound was obtained as a solid amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.93 (brt, 6H), 1.23-1.47 (m, 8H), 1.67-2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (t, J = 9.0 Hz) , 1H), 3.52-3.67 (brm, 2H), 3.73 (t, J = 9Hz, 1H), 3.81-4.02 (m, 6H), 4.13 (brm, 1H), 4.72 (quintet, J = 6.9 Hz, 1H) ), 4.86 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.85 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H). MS (DCI / NH3) at m / e 599 (M + H) + . Calcd for C33H 43 N 2 C) 7 F · 0.8 TFA ·: C, 60.24; H, 6.40; N, 4.06. Found: C, 60.21; H, 6.14; N, 3.86

Пример 509 транс, транс-2-(2-(1 ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1-(1М.Нди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 509 Trans, Trans-2- (2- (1,3-Dioxol-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (1M Ndi (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксолил)-2-оксопентаноат иFollowing the procedures described in Example 502 and replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5- (1,3-dioxolyl) -2-oxopentanoate and

490 пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.93 (t, J=7.8 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.8 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.19 (dd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 3.30 (q, J=9.6 Hz, 2H), 3.25-3.42 (m, 1H), 3.73 (q, J=10.5 Hz, 1H), 3.78-3.94 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (dd, J=5.1 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=3.0 Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 3H), 4.87 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 535. Аналитично изчислено за C28H42N2O8-1.05 TFA: C, 55.25; H, 6.63; N 4.28. Установено: C, 55.39; H, 6.66; N, 4.26.490 piperronal with 6-methoxypiperonal gives the title compound as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.90 ( m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.25-3.42 (m, 1H), 3.73 ( q, J = 10.5 Hz, 1H), 3.78-3.94 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 5.1 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 3.0 Hz. 6.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 3H), 4.87 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) (M + H) + at m / e 535. Calcd for C 28 H 42 N 2 O 8 –1.05 TFA: C, 55.25; H, 6.63; N, 4.28. Found: C, 55.39; H, 6.66; N, 4.26.

Пример 510 транс, транс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3- бензодиоксолг5-ил)-1-(М1Ь ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 510 Trans, Trans-2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N -di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502 и замествайкиFollowing the procedures described in Example 502 and substituting

3-метилкапроновата киселина с о-метоксифеноксиоцетна киселина се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество . 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.85 (t, J=7 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7 Hz, 3H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 4H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.28-3.55 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (d, J=14 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d, J=8 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 5H), 7.03 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M4-H)+ при m/e 541. Аналитично изчислено за C^H^N^: С, 66.65; Η, 7.46; N 5.18. Установено: С, 66.37; Η, 7.61; Ν, 5.09.3-Methylcaproic acid with o-methoxyphenoxyacetic acid gives the title compound as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.40-1.55 (m. 4H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.28-3.55 (m, 4H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (d. J = 14 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m , 5H), 7.03 (s, 1H). MS (DCI / NH 3 ) (M4-H) + at m / e 541. Anal Calcd for C 16 H 16 N 4 O: C, 66.65; 7.4, 7.46; N, 5.18. Found: C, 66.37; 7.6, 7.61; Ν, 5.09.

Пример 511 (2S,3R, 45)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4Пример 511АExample 511 (2S, 3R, 45) -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4) Example 511A

491 транс, транс-М-три-Бутоксикарбонил-2-(2,2- диметилпентил)-4-(1.3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселина491 trans, trans-N-tri-butoxycarbonyl-2- (2,2-dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

II

Етилов транс,транс-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилат (2.5 г, 6.9 ммола), приготвен съгласно Пример 503, се разтваря в 50 мл метиленхлорид и се прибавя ди-три-бутилдикарбонат (1.5 г). След като се разбърква през цялата нощ при стайна температура, разтворителят се отделя при понижено налягане, а остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 10% етилов ацетат/хексани до получаване на етилов естер на съединението в заглавието (2,8 г) под формата на безцветно масло. Естерът се разтваря в 50 мл етанол, след което се добавя натриев хидроксид (10 мл 5М воден разтвор). След като се разбърква 20 часа при стайна температура, разтворителят се отделя при понижено налягане, а остатъкът се разтваря в 150 мл вода и се подкислява с концентрирана фосфорна киселина. Сместа се екстрахира с хлороформ (3 х 50 мл), като органичните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отделя при понижено налягане, с което се получава съединението в заглавието (2.4 г) под формата на шуплесто вещество.Ethyl trans, trans-2- (2,2-dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (2.5 g, 6.9 mmol), prepared according to Example 503, was dissolved in 50 ml of methylene chloride and di-tri-butyldicarbonate (1.5 g) was added. After stirring overnight at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound ethyl ester (2.8 g ) in the form of a colorless oil. The ester was dissolved in 50 ml of ethanol, then sodium hydroxide (10 ml of 5M aqueous solution) was added. After stirring for 20 hours at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 150 ml of water and acidified with concentrated phosphoric acid. The mixture was extracted with chloroform (3 x 50 ml), the organic extracts washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure to give the title compound (2.4 g) as on a foamy substance.

Пример 511ВExample 511B

Метилов транс, транс-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3- бензодиоксол-5-ил)1-(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидингЗкарбоксилат: Като единичен енантиомерMethyl trans, trans-2- (2,2-dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl)) aminocarbonylmethyl ) -PyrrolidationCarboxylate: As a single enantiomer

Крайният продукт от Пример 510А (1.97 г , 4.5 ммола) се разтваря в 20 мл THF и се охлажда до 0 °C, след което се добавя DMF (0.017 мл, 5%) и оксалилов хлорид (0.437 мл, 5.00 ммола). След 1 час разтворителят се отделя при 0 °C в струя от азот. Остатъкът се разтваря в 5 мл бензол и се сгъстява. В отделна колба се разтваря (8)-4-бензил-2-оксазолидинон (1.2 г , 6.8 ммола )The final product of Example 510A (1.97 g, 4.5 mmol) was dissolved in 20 ml of THF and cooled to 0 ° C, then DMF (0.017 ml, 5%) and oxalyl chloride (0.437 ml, 5.00 mmol) were added. After 1 hour, the solvent was removed at 0 ° C in a stream of nitrogen. The residue was dissolved in 5 ml of benzene and concentrated. (8) -4-Benzyl-2-oxazolidinone (1.2 g, 6.8 mmol) was dissolved in a separate flask.

492 в THF, след което при 0 °C се добавя п-бутиллитий (4.0 мл, 1.6М разтвор в хексани) и суспензията се разбърква 15 минути. Киселинният хлорид се разтваря в 20 мл THF и се охлажда до 0 °C, след което през дренажна тръбичка на капки се прибавя суспенсия от литиев оксазолид. След 30 минути реакционната смес се фракционира между етер и наситен разтвор на бикарбонат. Органичната фаза се промива с вода, след това със солен разтвор, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 15% етилов ацетат/хексани, до получаване на нежелан диастереомер (1.17 г, 43%), след което се елюира с 20% етилов ацетат/хексани, при което се получава желаният диастереомер (1.04 г , 38%).492 in THF, then n-butyllithium (4.0 ml, 1.6M solution in hexanes) was added at 0 ° C and the suspension was stirred for 15 minutes. The acid chloride was dissolved in 20 ml of THF and cooled to 0 ° C, then a suspension of lithium oxazolid was added dropwise through a drainage tube. After 30 minutes, the reaction mixture was fractionated between ether and saturated bicarbonate solution. The organic phase was washed with water, then with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 15% ethyl acetate / hexanes to give the undesirable diastereomer (1.17 g, 43%) then eluting with 20% ethyl acetate / hexanes to give the desired diastereomer ( 1.04 g, 38%).

Желаният диастереомер N-ацилоксазолидинон (0.84 г, 1.42 ммола) се разтваря в 2.05 мл дихлорметан и се добавят 2.5 мл трифлуороцетна киселина. След 30 минути летливите вещества се отделят в струя от азот, а остатъкът двукратно се разтваря в 5 мл толуол и се сгъстява при понижено налягане.The desired diastereomer of N-acyloxazolidinone (0.84 g, 1.42 mmol) was dissolved in 2.05 ml of dichloromethane and 2.5 ml of trifluoroacetic acid were added. After 30 minutes, the volatiles were removed in a stream of nitrogen and the residue was twice dissolved in 5 ml of toluene and concentrated under reduced pressure.

TFA-солта се смесва с 4 мл ацетонитрил, като след това се добавя диизопропилетиламин (1.0 мл, 5.7 ммола ) и М-4-хептил-М-(4-флуоро-3метилфенил)-бромацетамид (589 мг, 1.7 ммола) като разтвор в 2 мл ацетонитрил. След 21 часа реакционната смес се загрява до 50 °C в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се охлажда, разтворителят се отделя при понижено налягане, а остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 20-30% етилов ацетат/хексани, до получаване на 0.939 г амид под формата на безцветно масло.The TFA salt was mixed with 4 ml of acetonitrile, then diisopropylethylamine (1.0 ml, 5.7 mmol) and N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3methylphenyl) -bromoacetamide (589 mg, 1.7 mmol) were added as a solution. in 2 ml of acetonitrile. After 21 hours, the reaction mixture was heated to 50 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 20-30% ethyl acetate / hexanes, to give 0.939 g of amide as a colorless oil.

Горният амид (200 мг, 0.26 ммола ) се разтваря в 2.0 мл THF и 0.7 мл вода. При 0 °C се добавя литиев хидроксид монохидрат в твърдо сътояние (22 мг, 0.53 ммола), а след това и 30% водороден прекис (0.050 мл, 0.55 ммола). След един час реакционната смес се загрява до стайна температура. След още един час реакционната смес се фракционира между етиловThe above amide (200 mg, 0.26 mmol) was dissolved in 2.0 ml of THF and 0.7 ml of water. At 0 ° C, lithium hydroxide monohydrate was added to the solid (22 mg, 0.53 mmol), followed by 30% hydrogen peroxide (0.050 ml, 0.55 mmol). After one hour, the reaction mixture was warmed to room temperature. After another hour, the reaction mixture was fractionated between ethyl

493 ацетат/хексани в съотношение 1:1 и вода, прибавят се 0.15 г натриев тиосулфат и сместа се разбърква много добре. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор, изсушава се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане. Суровият остатък се разтваря в 2 мл етер и 1 мл метанол. Добавя се на капки разтвор от (триметилсилил)диазометан в хексани до трайно жълто оцветяване. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 2 капки ледена оцетна киселина и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху 10 г силикагел, елюирайки с 15-20% етилов ацетат/хексани, до получаване на 70мг от съединението в заглавието под формата на твърдо кристално вещество(точка на топене 137.5 °C).493 acetate / hexanes at a ratio of 1: 1 and water, 0.15 g of sodium thiosulfate is added and the mixture is stirred very well. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude residue was dissolved in 2 ml of ether and 1 ml of methanol. A solution of (trimethylsilyl) diazomethane in hexanes was added dropwise to a permanent yellow color. The reaction was quenched by the addition of 2 drops of glacial acetic acid and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on 10 g of silica gel, eluting with 15-20% ethyl acetate / hexanes, to give 70 mg of the title compound as a crystalline solid (mp 137.5 ° C).

Пример 511СExample 511C

4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3-

Крайният продукт от Пример 510В (65 мг, 0.10 ммола) се разтваря в 1.0 мл метанол и се прибавя натриев хидроксид (0.1 мл 5М воден разтвор). След 2 часа реакционната смес се загрява до кипене на обратен хладник. След 6 часа реакционната смес се охлажда и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода и се подкислява с концентрирана фосфорна киселина. Водният разтвор се промива с хлороформ (3x5 мл), като след това се промива със солен разтвор, изсушава се с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се сгъстява при понижено налягане. Съединението в заглавието се изолира чрез лиофилизация от разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.78-0.95 (m, 15H), 1.04-1.46 (m, 12H), 1.76-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.96-7.14 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 597The final product of Example 510B (65 mg, 0.10 mmol) was dissolved in 1.0 ml of methanol and sodium hydroxide (0.1 ml of 5M aqueous solution) was added. After 2 hours, the reaction mixture was heated to reflux. After 6 hours, the reaction mixture was cooled and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in water and acidified with concentrated phosphoric acid. The aqueous solution was washed with chloroform (3x5 ml), then washed with brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound was isolated by lyophilization from a dilute with water solution of TFA / CH 3 CN. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.78-0.95 (m, 15H), 1.04-1.46 (m, 12H), 1.76-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.23-3.33 (m , 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.94 (s , 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.96-7.14 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / e 597

494 (М+Н)+. Аналитично изчислено за C35H49N2FO5 · 0.05 Η2Ο· 0.8 TFA: С, 63.81; Η, 7.30; Ν 4.07. Установено: С, 63.84; Η, 7.18; Ν, 3.94. [a]D 21= + 46° (конц. 2.7 г/л, СНОз).494 (M + H) + . Calcd for C35H 49 N 2 FO 5 · 0.05 Η 2 Ο 0.8 0.8 TFA: C, 63.81; Η, 7.30; Ν 4.07. Found: C, 63.84; 7.1, 7.18; Ν, 3.94. [a] D 21 = + 46 ° (conc. 2.7 g / L, CH3).

Пример 512 транс, транс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1гИл)етил)-4-(1.3- бензодиоксол-Example 512 Trans, Trans-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxole-

5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина5-yl) -1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 512АExample 512A

2-Оксопиролидин-1-илпропионова киселина2-Oxopyrrolidin-1-ylpropionic acid

Към разбъркван разтвор от 5.0 мл (40.5 ммола) 2-оксопиролидин-1илпропионитрил в 15 мл диоксан се добавят 8.1 мл солна киселина, 6.0М воден разтвор. Получената смес се кипи на обратен хладник през цялата нощ при 110 °C. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се екстрахира трикратно с метиленхлорид. Екстрактите се събират и измиват еднократно с наситен солен разтвор , изсушават се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се сгъстяват при понижено налягане до получаване на 1.60 г (25%) киселина под формата на кафяво масло.To a stirred solution of 5.0 ml (40.5 mmol) of 2-oxopyrrolidin-1-ylpropionitrile in 15 ml of dioxane was added 8.1 ml of hydrochloric acid, 6.0M aqueous solution. The resulting mixture was refluxed overnight at 110 ° C. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and extracted three times with methylene chloride. The extracts were combined and washed once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1.60 g (25%) of the acid as a brown oil.

Пример 512ВExample 512B

Етилов 5-(2-оксопиролидин-1-ил)-3-оксопентаноатEthyl 5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-oxopentanoate

Съединението в заглавието се получава от киселината, получена погоре при адаптиране на метода на Bram и Vilkas, Bui. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).The title compound is derived from the acid obtained above by adapting the method of Bram and Vilkas, Bui. Chem. Soc. Fr., 945 (1964).

Пример 512CExample 512C

495 транс, грал/с-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1.3- бензодиокс.ОА-5^4л)-Д(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-.32карбонова киселина495 trans, gram / c-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxo-5A-4L) -D (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-32 carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(2-оксопиролдин-1-ил)-3-оксопентаноат се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2,.2-2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J=4.2 Hz, 8.4 Hz 2H), 2.47-2.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J=6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J=9Hz, 1H), 3.32 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.52 (t, J=9 Hz, 1H), 3.66 (t, J=6.9 Hz,1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.8 Hz, 8.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 516. Аналитично изчислено за C28H41N3O6 · 1.4 TFA: C, 54.78; H, 6.33; N, 6.22. Установено: C, 54.69; H, 6.33; N, 6.14.Following the procedures described in Example 502, replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-oxopentanoate gave the title compound as a solid amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H) ), 2.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2, .2-2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J = 4.2 Hz, 8.4 Hz 2H), 2.47-2.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.52 (t. J = 9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 ( d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.8 Hz, 8.1Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI / NH3) (M + H) + at m / e 516. Analysis calculated for C28H 41 N 3 O 6 · 1.4 TFA: C, 54.78; H, 6.33; N, 6.22. Found: C, 54.69; H, 6.33; N, 6.14.

Пример 513Example 513

ил)-1-(М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)) аминокарбонилметил)Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-(1,3-диоксол)-2-оксопентаноат, Ν,Νдибутилбромацетата с М-4-хептил-М-(4-флуоро-3-метилфенил)бромоацетамид и пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество.1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.93 (bryl) -1- (N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl)) aminocarbonylmethyl) Following the procedures described in Example 502, replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5- (1,3- dioxol) -2-oxopentanoate, N, Νdibutyl bromoacetate with N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl) bromoacetamide and piperronal with 6-methoxypiperonal, to give the title compound as a solid amorphous solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.93 (no

4.03 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (brs, 1H), 4.72 (квинтет, J=6.6Hz, 1H), 4.86 (t,4.03 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.21 (brs, 1H), 4.72 (quintet, J = 6.6Hz, 1H), 4.86 (t,

J=3.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.49 (s,1H), 6.61 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J=9HzJ = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9Hz)

496496

1Н). MS (DCI/NH3) (М+Н)+ m/e 629. Аналитично изчислено за CAH^NAF -1.0 TFA :С, 58.21; Н, 6.24; N 3.77. Установено: С, 58.11; Н, 6.11; N, 3.58.1H). MS (DCI / NH 3) (M + H) + m / e 629. Anal calcd for C 6 H 4 NAF -1.0 TFA: C, 58.21; H, 6.24; N, 3.77. Found: C, 58.11; H, 6.11; N, 3.58.

Пример 514 транс, транс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5гИл)-1(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 514 Trans, Trans-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxole-5gyl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid

При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 5-метил-З-оксооктаноат и пиперонала сIn applying the procedures described in Example 502, replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 5-methyl-3-oxooctanoate and piperonal by

6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество.1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 0.81 (s, ЗН), 0.84 (s, ЗН), 0.86 (t,J= 6.9 Hz, ЗН), 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.38 (m, 8H), 1.45-1.59 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.15 (dd,J=6.9Hz, 10.0 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.72 (t,J=10.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J=10.5 Hz,1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J=10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.29 (d, J=16.8Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 (d, J= 1,. Hz, 1H), 6.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 533. Аналитично изчислено за C30H48N2O6 0.9 TFA :C, 60.12; H, 7.76; N 4.41. Установено: C, 60.18; H, 7.62; N, 4.33.6-methoxypiperonal, to give the title compound as a solid amorphous substance. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.81 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 ( t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09-1.38 (m, 8H), 1.45-1.59 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 6.9Hz, 10.0 Hz, 2H ), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J = 10.0 Hz) , 1H), 4.12 (d, J = 16.8Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1. Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) (M + H) + at m / e 533. Calcd for C 30 H 48 N 2 O 6 0.9 TFA: C, 60.12; H, 7.76; N, 4.41. Found: C, 60.18; H, 7.62; N, 4.33.

Пример 515 транс, тра/ус-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(2.3-дихидро-бензофуран-5-илЬ1-(ИЛди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEXAMPLE 515 Trans, tert-Cis-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) 1- (ILI (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с етилов 3,3-диметилхексаноат и пиперонала с 2,3-бензофуран-5-карбалдехид, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество чрез лиофилизация с CH3CNfTFA/H2O. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0.83 (s, ЗН), 0.85 (s, ЗН), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09-1.39 (m, 8H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.88 (dd,J=15.0,7.2 Hz, 1H), 2.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.18 (t, J=9.0 Hz,By applying the procedures described in Example 502, replacing ethyl 3-methylhexanoate with ethyl 3,3-dimethylhexanoate and piperronal with 2,3-benzofuran-5-carbaldehyde, the title compound was obtained as a solid amorphous substance by CH lyophilization 3 CNfTFA / H 2 O. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.83 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.39 (m, 8H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.88 (dd, J = 15.0,7.2 Hz, 1H). 2.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 3.18 (t, J = 9.0 Hz,

2Н), 3.27-3.38 (m, ЗН), 3.65-3.95 (m, 2Н), 4.05 (q, J=10.0 Hz, 1H), 4.18 (d,2H), 3.27-3.38 (m, 3H), 3.65-3.95 (m, 2H), 4.05 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 (d,

J=16.8Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.55 (t, J=9.0Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H),J = 16.8Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.55 (t, J = 9.0Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

7.04 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (brs,1H). MS (DCI/NH3) при m/e 501(M+H)+.7.04 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (brs, 1H). MS (DCI / NH 3 ) at m / e 501 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C3OH4SN2O4 -1.05 TFA: C, 62.14; H, 7.97; N 4.51.Calcd for C 3O H 4S N 2 O 4 -1.05 TFA: C, 62.14; H, 7.97; N, 4.51.

Установено: C, 62.19; H, 8.00; N, 4.43.Found: C, 62.19; H, 8.00; N, 4.43.

Пример 516 транс, траяс-2-(2.2-Д иметил-2-(1,3-диоксолан-2-ил)етил)-4-(1 - метокси-1.3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки етиловия 3-метилхексаноат с метилов 3,3-диметил-3-(1,3-диоксолан-2-ил)пропаноат и пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество чрез лиофилизация с CH3CN/TFA/H20.1Н NMR ( CDCI3, 300ΜΗζ) δ 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.31 (секстет, J=7.2 Hz 4H), 1.45 (m, 4H), 1.93 (dd, J=15.9,7.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 3H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.23 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.51 (d, J=2.1Hz, 1H). 6.42 (d, J=2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 563 (M+H)+. Аналитично изчислено за Ο^Η^Ν^β · 0.9 TFA : C, 57.41; Η, 7.11; N 4.21. Установено: С, 57.35; Н, 6.86; N, 4.05.Example 516 Trans, Tris-2- (2.2-D methyl-2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) -4- (1-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (M, N -di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3After applying the procedures described in Example 502, replacing ethyl 3-methylhexanoate with methyl 3,3-dimethyl-3- (1,3-dioxolan-2-yl) propanoate and piperronal with 6-methoxypiperonal gave the title compound as a solid amorphous substance by lyophilization with CH 3 CN / TFA / H 2 0. 1 H NMR (CDCI 3 , 300ΜΗζ) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz. 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.31 (sextet, J = 7.2 Hz 4H), 1.45 (m, 4H), 1.93 (dd , J = 15.9,7.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 3H), 4.00-4.11 ( m, 1H), 4.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.51 (d, J = 2.1Hz, 1H) ). 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3 ) at m / e 563 (M + H) + . Calcd for ΟΟΟΗΗΝ β β · 0.9 TFA: C, 57.41; Η, 7.11; N, 4.21. Found: C, 57.35; H, 6.86; N, 4.05.

Пример 517 транс, 772анс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(1,3-бензодиоксод-5-ил)-1 -_(N,МПри прилагане на процедурите, описани в Пример 502, замествайки 3метилкапронова киселина с о-метоксифенилпропионова киселина, сеExample 517 trans, 772ans-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (1,3-benzodioxod-5-yl) -1-_ (N, MP) Following the procedures described in Example 502, replacing 3methylcaproic acid with o-methoxyphenylpropionic acid, se

498 получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество.1Н NMR (CDCI3,300 ΜΗζ) δ 0.85 (t, J= 7 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10-1.27 (m, 4H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.72-1.89 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, J=6 Hz, 1H), 3.05-3.30 (m, 6H), 3.59-3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J=4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d,J=8Hz, 3H), 6.78-6.88 (m, 3H), 6.92 (d, J=2Hz, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 539. Аналитично изчислено за C31H42N2O6 : C, 69.12; H,.7,86; N 5.20. Установено: C, 68.89; H, 7.70; N, 4.99.498 gives the title compound as a solid amorphous substance. 1 H NMR (CDCI 3,300 ΜΗζ) δ 0.85 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.27 (m, 4H), 1.42-1.60 (m, 4H) ), 1.72-1.89 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.05-3.30 (m, 6H). 3.59-3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8Hz, 3H), 6.78-6.88 ( m, 3H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H). MS (DCI / NH3) (M + H) + at m / e 539. Analysis calculated for C31H 42 N 2 O 6: C, 69.12; H, .7.86; N, 5.20. Found: C, 68.89; H, 7.70; N, 4.99.

Пример 518 транс, транс-2-(2,2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(1- метокскИ ,3.-. бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселинаExample 518 Trans, Trans-2- (2,2-Dimethyl-3- (E) -pentenyl) -4- (1-methoxy, 3- benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (n-Butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Пример 518АExample 518A

4-Метил-3-пентен-2-ол4-Methyl-3-penten-2-ol

Към разбъркван разтвор на З-метил-2-бутенал (8.7 г , 103 ммола) в 100 мл тетрахидрофуран под N2 при 0 °C, на капки се прибавя метилмагнезиев бромид (38 мл, З.ОМ разтвор в етилов етер, 114 ммола). Получената смес се оставя бавно да се загрее до стайна температура и 1 час се разбърква при стайна температура преди реакцията да бъде прекъсната с 25 мл наситен разтвор на NH4CI. Получената двуфазна смес се разпределя между етилов етер и вода. Органичният слой се измива със солен разтвор, изсушава се с безводен магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отделя при понижено налягане до получаване на 8.4 г (81%) алкохол под формата на безцветно масло.To a stirred solution of 3-methyl-2-butenal (8.7 g, 103 mmol) in 100 ml of tetrahydrofuran below N 2 at 0 ° C was added dropwise methyl magnesium bromide (38 ml, 3 M solution in ethyl ether, 114 mmol). ). The resulting mixture was allowed to warm slowly to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour before quenching with 25 ml of saturated NH 4 Cl solution. The resulting two-phase mixture was partitioned between ethyl ether and water. The organic layer was washed with brine, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed under reduced pressure to give 8.4 g (81%) of alcohol as a colorless oil.

Пример 518В гра^с-Етилов_3,32Диме.тиА.-4-пентеиоа1Example 518B gram-c-Ethyl_3,32Dimethyl-4-pentioa1

499499

Смес от 4-метил-3-пентен-2-ол (7.4 г, 74 ммола), триетилов ортоацетат (13.6 мл, 74 ммола) и пропионова киселина (0.28 мл, 3.7 ммола) се нагрява до 150 °C в продължение на 7 часа. След това продуктът се дестилира при нормално налягане (200-220 °C) до получаване на 5.0 г суров естер под формата на безцветно масло.A mixture of 4-methyl-3-penten-2-ol (7.4 g, 74 mmol), triethyl orthoacetate (13.6 mL, 74 mmol) and propionic acid (0.28 mL, 3.7 mmol) was heated to 150 ° C for 7 h. o'clock. The product was then distilled under normal pressure (200-220 ° C) to give 5.0 g of a crude ester as a colorless oil.

Пример 518С транс, тра^с-2-(2.2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(1- метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 518C trans, tert-2- (2,2-Dimethyl-3- (E) -pentenyl) -4- (1-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (n -butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

При прилагане на процедурите, описани в Пример 502, чрез заместване на етиловия 3-метилхексаноат с транс-етилов 3,3-диметил-4пентеноат и пиперонала с 6-метоксипиперонал, се получава съединението в заглавието под формата на твърдо аморфно вещество чрез лиофилизация с разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN. 1Н NMR ( CDCI3 300 MHz) δ 0.92 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (секстет, J=7.2Hz 3H), 1.52 (квинтет, J=7.2 Hz, 4H), 1.58 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J=15.0,6.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J=15 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=7.8,7.8 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (q, J= 9 Hz, 2H), 4.11-4.30 (m, 3H), 5.29 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 15.6,6 Hz 1H), 5.94 (s, 2H), 6.50 (d, J= 1.8 Hz 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) при m/e 531 (M+H)+. Аналитично изчислено за C30H4eN2O6· 0.95 TFA: C, 59.95; H, 7.41; N 4.38. Установено: C, 60.00; H, 7.33; N, 4.35.By applying the procedures described in Example 502, substituting ethyl 3-methylhexanoate with trans-ethyl 3,3-dimethyl-4-pentenoate and piperronal with 6-methoxypiperonal gave the title compound as a solid amorphous substance by diluting with diluted lyophilization with water TFA / CH 3 CN solution. 1 H NMR (CDCl 3 300 MHz) δ 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (sextet) , J = 7.2Hz 3H), 1.52 (quintet, J = 7.2 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.92 (dd, J = 15.0,6.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 7.8,7.8 Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.11-4.30 (m, 3H), 5.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 15.6.6 Hz 1H), 5.94 (s, 2H), 6.50 ( d, J = 1.8 Hz 1H), 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI / NH3) at m / e 531 (M + H) + . Calcd for C30H 4e N 2 O 6 · 0.95 TFA: C, 59.95; H, 7.41; N, 4.38. Found: C, 60.00; H, 7.33; N, 4.35.

Пример 519 трам?,тра/ус-2-(3-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 519 Tram, tert / ethyl 2- (3- (2-Pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 519АExample 519A

3-(2-Пиридил)-пропионова-Киселина3- (2-Pyridyl) -propionic-acid

500500

В 50-милилитрова облодънна колба, оборудвана с бъркалка, се поставят 3-(2-пиридил)-пропанол (1 г, 7.6 ммола), вода (13 мл) и концентрирана сярна киселина (0.5 г, 5.1 ммола). Към този разбъркван разтвор се добавя в продължение на 30 минути калиев перманганат (1.8 г, 11.3 ммола) при поддържане температурата на реакцията 50 °C. След като добавянето приключи сместа се държи при температура 50 °C, докато цветът на реакционната смес стане кафяв, след което сместа се загрява до 80 °C за 1 час и се филтрува. филтратът се изпарява до сухо, до добив на желаната киселина в количество 1.14 г, подходяща за използване при следващ етап без допълнително пречистване. За получаване на чиста киселина, така полученият остатък се нагрява до кипене в етанол (10 мл) в присъствието на въглен (0.1 г) за 5 мин, филтрува се и се охлажда до получаване на кристална 3-(2-пиридил)-пропионова киселина (0.88 г, 78%).3- (2-Pyridyl) -propanol (1 g, 7.6 mmol), water (13 ml) and concentrated sulfuric acid (0.5 g, 5.1 mmol) were placed in a 50 ml round-bottom flask equipped with a stirrer. Potassium permanganate (1.8 g, 11.3 mmol) was added to this stirred solution for 30 minutes while maintaining the reaction temperature at 50 ° C. After the addition is complete, the mixture is kept at 50 ° C until the color of the reaction mixture turns brown, then the mixture is heated to 80 ° C for 1 hour and filtered. The filtrate was evaporated to dryness to yield the desired acid in an amount of 1.14 g, suitable for use in the next step without further purification. To obtain pure acid, the residue thus obtained was heated to reflux in ethanol (10 ml) in the presence of charcoal (0.1 g) for 5 min, filtered and cooled to give crystalline 3- (2-pyridyl) -propionic acid (0.88 g, 78%).

Пример 519В транс, транс-2-(3-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν.Ν-ηπ(ηбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 519B Trans, Trans-2- (3- (2-Pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-N-ηπ (η-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, съединението в заглавието се изолира чрез лиофилизация с разреден с вода TFA/CH3CN под формата на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3 300 MHz) δ 8.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J=6.91 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=6.91Hz 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J=20.1, 10.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J=12.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=13.8,9.6 Hz, 1H), 3.463.13 (m, 7H), 2.51 (широко s, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J=8.4 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 510 (M+H)+. Аналитично изчислено за C29H39N3O5 -1.75 TFA: C, 55.04; H, 5.79; N 5.92. Установено: C, 55.08; H, 5.64; N, 5.81.Following the procedures described in Example 502, the title compound was isolated by lyophilization with TFA / CH 3 CN diluted with water as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCl 3 300 MHz) δ 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.91 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.91Hz 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 20.1, 10.5 Hz, 1H) ), 3.84 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.8,9.6 Hz, 1H), 3,463.13 (m, 7H), 2.51 (broad s, 2H), 1.60-1.43 (m , 4H), 1.37-1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J = 8.4 Hz, 6H). MS (DCI / NH 3) m / e 510 (M + H) + . Calcd for C29H 39 N 3 O 5 -1.75 TFA: C, 55.04; H, 5.79; N, 5.92. Found: C, 55.08; H, 5.64; N, 5.81.

501501

Пример 520 /2ЯЗ/?Л5)-2-(2-(2-ОксопироАидин-1-ил)етил)-4-(1.3-бензодиоксоА-5гИл)-1-(М.Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3--карбонова киселина Пример 520А (2S,3R,4S)-ErnAhOB 2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил) етил)-4-(1.3-бензодиоксол=5ил)-пиролидин-3-карбоксилат-(5)-манделатExample 520 / 2HZ/?L5)-2-(2-(2-OxopyroAidin-1-yl)ethyl)-4-(1.3-benzodioxoA-5gIl)-1-(M.Mdi(p-butyl) aminocarbonylmethyl :)- pyrrolidine-3-carboxylic acid Example 520A (2S, 3R, 4S) -ErnAhOB 2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxole = 5yl) -pyrrolidine-3-carboxylate - (5) -Mandelate

Рацемичният аминоестер от Пример 512 (3.45 г, 8.98 ммола) в 10 мл етилов ацетат се обработва с (8)-(+)-бадемена киселина (0.75 г, 4.93 ммола). Бавно на капки се поставя хексан, докато бистрият разтвор стане леко мътен, като едновременно с това се разбърква. Разтворът се оставя на разбъркване при стайна температура през нощта. След това получените кристали се отделят чрез филтруване, рекристализират се двукратно от етил/хексан до добив на 800 мг (17%) чиста сол.The racemic amino ester of Example 512 (3.45 g, 8.98 mmol) in 10 mL ethyl acetate was treated with (S) - (+) - almond acid (0.75 g, 4.93 mmol). Hexane was slowly added dropwise until the clear solution was slightly cloudy, while stirring. The solution was allowed to stir at room temperature overnight. The resulting crystals were separated by filtration, recrystallized twice from ethyl / hexane to yield 800 mg (17%) of pure salt.

Пример 520В (2S,3/?,4SJ-Ethaob 2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-_ил1: 1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин--3-карбоксилатExample 520B (2S, 3R, 4SJ-Ethaob 2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl): 1- (M, M-di (n -butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Към разбъркван разтвор на чист манделат (150 мг, 0.28 ммола) в CH3CN се прибавят Ν,Ν-дибутилбромацетамид (84 мг, 0,34 ммола) и диизопропилетиламин (98 мл, 0.56 ммола). Получената смес се разбърква на стайна температура през цялата нощ. Разтворителят се отделя при понижено налягане и полученият суров продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел до получаване на 140 мг (90% добив) от съединението в заглавието.To a stirred solution of pure mandelate (150 mg, 0.28 mmol) in CH 3 CN was added N, N-dibutyl bromoacetamide (84 mg, 0.34 mmol) and diisopropylethylamine (98 mL, 0.56 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product obtained was purified by flash chromatography on silica gel to give 140 mg (90% yield) of the title compound.

Пример 520СExample 520C

502 (2S.3R. 45/2-(2-(2-Оксопиролидин-1 -ил) етил)-4-(1.З-бевзодиоксол: 5-ил)-1-(Н.Н-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина502 (2S.3R. 45 / 2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1S-benzodioxol: 5-yl) -1- (NH-di (n- butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, съединението в заглавието се получава под формата на аморфно твърдо вещество чрез лиофилизация с CH3CN/TFA/H2O. Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.91 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J=6.9 Hz 2H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J=4.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.47-2.61 (m,1H), 3.17 (dd, J=6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.32 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.52 (t , J=9 Hz, 1H), 3.66 (t J=6.9 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.89 (dd, J=1.8Hz, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 516. Аналитично изчислено за C28H41N3O6 · 0.85 TFA : C, 58.23; H, 6.89; N, 6.86. Установено: C, 58.37; H, 6.90; N, 6.84.Following the procedures described in Example 502, the title compound was obtained as an amorphous solid by lyophilization with CH 3 CN / TFA / H 2 O. Ή NMR (CDCI 3 , 300 MHz) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.05 (t, J = 6.9 Hz 2H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.38 (td, J = 4.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.47-2.61 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 6.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.38-3.48 (m, 3H), 3.52 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.66 (t J = 6.9 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.8Hz). 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI / NH 3) (M + H) + at m / e 516. Calcd for C 28 H 41 N 3 O 6 · 0.85 TFA: C, 58.23; H, 6.89; N, 6.86. Found: C, 58.37; H, 6.90; N, 6.84.

Пример 521 (25.3Я.45)-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил) етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1-(Н-4-хептил-Н-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилм.етид)-пиролидин--3Като се прилагат процедурите, описани в Пример 520 и посредством заместване на Ν,Ν-дибутилбромацетамид с Н,Н-(4-хептил)-(4-флуоро-3метил)фенилбромацетамид, се получава съединението в заглавието под формата на аморфно твърдо вещество чрез лиофилизация с CH3CN/TFA/H2O. Ή NMR ( CDCI3,300MHz) δ 0.85-0.98 (m, 6H), 1.22-1.55 (m, 8H), 2.04 (квинтет, J= 7.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.253.61 (m, 5H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.96 (квинтет, J=6.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93-7.13 (m, 3H); MSExample 521 (25.3J.45) -2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (N-4-heptyl-N- (4-fluoro-3-methylphenyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3As the procedures described in Example 520 were followed by replacing N, N-dibutyl bromoacetamide with H, H- (4-heptyl) - (4- fluoro-3methyl) phenylbromacetamide, the title compound was obtained as an amorphous solid by lyophilization with CH 3 CN / TFA / H 2 O. NMR (CDCI 3 , 300MHz) δ 0.85-0.98 (m, 6H), 1.22- 1.55 (m, 8H), 2.04 (quintet, J = 7.9 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.14 (m, 1H) ), 3.253.61 (m, 5H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.96 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H) ), 5.95 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93-7.13 (m, 3H); MS

503 (DCI/NH3) при m/e 610 (M+H)+. Аналитично изчислено за CmH^NAF, 1.45 TFA: С, 57.18; Н, 5.91; N 5.42. Установено: С, 57.20; Н, 5.62; N, 5.52.503 (DCI / NH 3 ) at m / e 610 (M + H) + . Calcd for CmH4NaF, 1.45 TFA: C, 57.18; H, 5.91; N, 5.42. Found: C, 57.20; H, 5.62; N, 5.52.

Пример 522 транс, транс-2-(2-(1-Пиразолил) етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 522 Trans, Trans-2- (2- (1-Pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Пример 522АExample 522A

3-(1-Пиразолил)-пропионова киселина3- (1-Pyrazolyl) -propionic acid

В 10-милилитрова облодънна колба, оборудвана с охладител и бъркалка се поставят пиразол (0.50 г, 7.3 ммола), акрилова киселина (0.50 мл, 7.3 ммола) и триетиламин (3 мл). Реакционната смес се кипи на обратен хладник 6 часа. След отделяне на триетиламина, вискозното маслообразно вещество се суши при висок вакуум в продължение на 12 часа до добиване на желаната киселина в количество 1.0 г, подходяща за следващ етап без необходимост от допълнително пречистване.Pyrazole (0.50 g, 7.3 mmol), acrylic acid (0.50 ml, 7.3 mmol) and triethylamine (3 ml) were placed in a 10 ml round-bottom flask equipped with cooler and stirrer. The reaction mixture was refluxed for 6 hours. After removal of triethylamine, the viscous oily substance was dried under high vacuum for 12 hours to yield the desired acid in an amount of 1.0 g, suitable for the next step without the need for further purification.

Пример 522В транс, транс-2-(2-(1-Пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М.М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 522B Trans, Trans-2- (2- (1-Pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 502, съединението в заглавието се изолира чрез лиофилизация от разреден с вода разтвор на TFA/CH3CN във вид на аморфно твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.56 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 6.83-6.66 (m, 3H), 6.28 (t, J=3 Hz 1H), 5.91 (s, 2H), 4.55-3.98 (m, 6H), 3.83-3.72 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.61-3.40 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.36-3.12 (m, 5H), 2.69-2.43 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 6H). MS (DCI/NH3) при m/e 499 (M+H)+. Аналитично изчислено за CgyH^NA · 0.75 TFA : C, 58.60; H, 6.69; N 9.59. Установено: C, 58.53; H, 6.45; N, 9.67.Following the procedures described in Example 502, the title compound was isolated by lyophilization from a water-diluted solution of TFA / CH 3 CN as an amorphous solid. 1 H NMR (CDCI 3 , 300 ΜΗζ) δ 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.83-6.66 (m, 3H), 6.28 (t, J = 3 Hz 1H), 5.91 (s, 2H), 4.55-3.98 (m, 6H), 3.83-3.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.61-3.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.36 -3.12 (m, 5H), 2.69-2.43 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H). MS (DCI / NH 3 ) at m / e 499 (M + H) + . Anal Calcd for CgyH ^ NA · 0.75 TFA: C, 58.60; H, 6.69; N, 9.59. Found: C, 58.53; H, 6.45; N, 9.67.

504504

Пример 523 хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 523 Hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 523АExample 523A

Към разтвор на 15.9г(100 ммола) метилов 3-М-(п-бутил)аминопропионат в 150 мл диетилов етер при 0 °C, се прибавят 50 мл (0.35 ммола) 1.0 М LiAIH4 в диетилов етер, поддържайки кипене на обратен хладник при минимално нагряване. Сместа се разбърква при 0 °C в продължение на 2.25 часа и след това реакцията се прекъсва чрез последователно прибавяне на капки на 1.9 мл Н2О, 1.9 мл 15% тегл./об. разтвор на NaOH във вода и 5.7 мл Н2О. След като се разбърква 30 минути солите се филтруват и измиват с диетилов етер като филтратът се концентрира до 11.3 г (86%) светложълто масло.To a solution of 15.9 g (100 mmol) of methyl 3-N- (n-butyl) aminopropionate in 150 ml of diethyl ether at 0 ° C was added 50 ml (0.35 mmol) of 1.0 M LiAIH 4 in diethyl ether, maintaining the reflux. fridge with minimal heat. The mixture was stirred at 0 ° C for 2.25 hours and then quenched by successive dropwise addition of 1.9 ml H 2 O, 1.9 ml 15% w / v. NaOH solution in water and 5.7 ml H 2 O. After stirring for 30 minutes, the salts were filtered and washed with diethyl ether, concentrating the filtrate to 11.3 g (86%) of a light yellow oil.

Пример 523ВExample 523B

М-Бутил-М-(3-хидроксипропил)-хлороацетамидN-Butyl-N- (3-hydroxypropyl) -chloroacetamide

Към охладен с лед разтвор на 1.31 г (10.0 ммола) Ν-6γτπΛ,Ν-(3хидроксипропил)амин в 20 мл етилацетат се прибавя разтвор на 1.71 г (10.0 ммола) хлороцетен анхидрид в 10 мл етилацетат. Сместа се разбърква и в продължение на 18 часа се затопля постепенно до стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с Н2О (1 х 50 мл), наситен разтвор на NaHCO3(BOfl.) (2 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл), изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира до получаване на масло. Продуктът се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с хексани: етилацетат в съотношение 80:20 до получаване на 723 мг (35%) светложълто масло.To a ice-cooled solution of 1.31 g (10.0 mmol) of Ν-6γτπΛ, N- (3hydroxypropyl) amine in 20 ml of ethyl acetate was added a solution of 1.71 g (10.0 mmol) of chloroacetic anhydride in 10 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred and gradually warmed to room temperature for 18 hours. The reaction mixture was extracted with H 2 O (1 x 50 mL), saturated NaHCO 3 solution (BOfl.) (2 x 50 mL) and brine (1 x 50 mL), dried over MgSO 4 , filtered and dried. concentrated to give an oil. The product was purified by silica gel chromatography eluting with hexanes: ethyl acetate at 80:20 to give 723 mg (35%) of a pale yellow oil.

505505

Пример 523С транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-( (Nбутил-Н-(3-хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 523C Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- ((N-butyl-N- (3-hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Като се прилагат процедурите, описани в Пример 1D, замествайки Nпропилбромацетамид с М-бутил-М-(3-хидроксипропил)-хлороацетамид и прибавяйки DMSO като съразтворител, се получава съединението в заглавието, което се изолира чрез лиофилизация от разреден воден разтвор на TFA/CHgCN. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.78-0.95 (m, ЗН), 1.00-1.80 (m, 4H), 2.80-3.65 (m, 15H), 3.80 (d, J=1.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72-7.05 (m, 5H), 7.337.40 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 513 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NA -1.6 H2O: C, 62.12; Η, 7.30; N5.17. Установено: С, 62.04; Н, 7.21; Ν, 4.88.Following the procedures described in Example 1D, replacing N-propyl bromoacetamide with N-butyl-N- (3-hydroxypropyl) -chloroacetamide and adding DMSO as a co-solvent, the title compound was isolated, which was isolated by lyophilization from a dilute aqueous solution / TFA. CHgCN. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.78-0.95 (m, 3H), 1.00-1.80 (m, 4H), 2.80-3.65 (m, 15H), 3.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.72-7.05 (m, 5H), 7.337.40 (m, 2H). MS (DCI / NH3) at m / e 513 (M + H) + . Anal Calcd for C 16 H 16 N 3 O 6 H2O: C, 62.12; Η, 7.30; N5.17. Found: C, 62.04; H, 7.21; Ν, 4.88.

Пример 524 транс, 7ранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(Н-пропил-Мпропоксиамино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 524 Trans, 7rans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-propyl -propoxyamino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 524АExample 524A

N-Вос-О-алилхидроксиламинN-Boc-O-allylhydroxylamine

О-Алилхидроксиламинхидрохлорид хидрат (5.0 г) се разтваря в THF (15 мл). Разтворът се охлажда до 0 °C в ледена вана. Прибавят се диизопропилетиламин (8 мл) и диЛ-бутилдикарбонат (10.0 г). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, след което ваната се отстранява и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква през нощта. THF се отделя във вакуум , а остатъкът се усвоява в EtOAc (25 мл), измива се с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл).O-Allylhydroxylamine hydrochloride hydrate (5.0 g) was dissolved in THF (15 ml). The solution was cooled to 0 ° C in an ice bath. Diisopropylethylamine (8 ml) and dL-butyldicarbonate (10.0 g) were added. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, after which the bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The THF was removed in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (25 ml), washed with water (1 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml), 1N phosphoric acid (3 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml).

506506

Органичният слой се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на светложълто масло (6.5 г), което се използва без допълнително пречистване.The organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated to a pale yellow oil (6.5 g), which was used without further purification.

Пример 524ВExample 524B

М-Вос-М-пропил-О-алилхидроксиламинN-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamine

N-Вос-О-алилхидроксиламин (6.5 г) от горната процедура се разтваря в безводен THF (25 мл) и полученият разтвор се охлажда до 0 °C в продължение на 1 час в ледена баня. На дози, в продължение на повече от 5 минути, се добавя натриев хидрид (1.5 г, 60% дисперсия в масло). Получената смес се разбърква 30 минути при 0 °C и към нея се добавя на капки 1-йодпропан (3.8 мл). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0 °C, след което се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. THF се отстранява във вакуум, а остатъкът се прехвърля в EtOAc (50 мл), измива се с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичният слой се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на светложълто масло (6.5 г), което се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на съединението в заглавието под формата на безцветно масло (6.0 г).The N-Boc-O-allylhydroxylamine (6.5 g) of the above procedure was dissolved in anhydrous THF (25 ml) and the resulting solution was cooled to 0 ° C for 1 hour in an ice bath. Sodium hydride (1.5 g, 60% dispersion in oil) was added in doses for more than 5 minutes. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C and 1-iodopropane (3.8 ml) was added dropwise thereto. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, then stirred overnight at room temperature. The THF was removed in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (50 ml), washed with water (1 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml), 1N phosphoric acid (3 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml). The organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated to give a pale yellow oil (6.5 g), which was purified by silica gel chromatography eluting with 5% EtOAc / hexanes to give the title compound as a colorless oil (6.0 g) .

Пример 524С N-Boc-N-пропил-М-пропоксиаминExample 524C N-Boc-N-propyl-N-propoxyamine

N-Boc-N-пропил-О-алилхидроксиламин (6.0 г) се разтваря в EtOAc (100 мл). Прибавя се 10% паладий върху въглен (0.5 г) и сместа се пречиства с азот.'Азотният поток се заменя с такъв, съдържащ водород и сместа се разбърква 6 часа при стайна температура. Катализаторът се отделя чрез филтруване през целитов филтър и разтворителите се отстраняват въвN-Boc-N-propyl-O-allylhydroxylamine (6.0 g) was dissolved in EtOAc (100 ml). 10% palladium on carbon (0.5 g) was added and the mixture was purified with nitrogen. The nitrogen stream was replaced with one containing hydrogen and the mixture was stirred for 6 hours at room temperature. The catalyst was removed by filtration through a celite filter and the solvents were removed in

507 вакуум до получаването на жълто масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография със силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (5.8 г).507 vacuum to give a yellow oil which was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 5% EtOAc / hexanes to give the title compound as a colorless oil (5.8 g).

Пример 524DExample 524D

М-Пропид-М-пропоксиаминхидрохлоридM-Propid-N-propoxyamine hydrochloride

N-Boc-N-пропил-М-пропоксиамин (5.8 г) се разтваря в 4N НС1/диоксан (10 мл) и се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Разтворителят се отделя във вакуум и остатъкът се диспергира с диетилов етер. Полученото жълто твърдо вещество (2.1 г) се събира чрез филтрация и се измива с диетилов етер.N-Boc-N-propyl-N-propoxyamine (5.8 g) was dissolved in 4N HCl / dioxane (10 ml) and stirred at room temperature for 7 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dispersed with diethyl ether. The resulting yellow solid (2.1 g) was collected by filtration and washed with diethyl ether.

Пример 524Е М-Пропил-М-пропокси-бромоацетамидExample 524E M-Propyl-N-propoxy-bromoacetamide

N-пропил-М-пропоксиаминхидрохлорид (0.30 г) се разтваря в ацетонитрил и се охлажда до - 20 °C. Добавя се пиридин (0.2 мл), след което се добавя на капки в продължение на 5 минути бромацетилов бромид (0.15 г). Разтворът се разбърква при - 20 °C в продължение на 30 минути. Банята се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се прехвърля в EtOAc (50 мл), измива се с вода (1 х 25 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл). Органичният разтвор се изсушава с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на тъмнооранжево масло (0.35 г). Продуктът е смес от хлор- и бромацетамиди в съотношение приблизително 3:1.N-Propyl-N-propoxyamine hydrochloride (0.30 g) was dissolved in acetonitrile and cooled to -20 ° C. Pyridine (0.2 ml) was added, then bromoacetyl bromide (0.15 g) was added dropwise over 5 minutes. The solution was stirred at -20 ° C for 30 minutes. The bath was removed and the solution was stirred for 6 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (50 ml), washed with water (1 x 25 ml), 1N phosphoric acid (3 x 25 ml) and brine (1 x 25 ml). The organic solution was dried with sodium sulfate and concentrated to give a dark orange oil (0.35 g). The product is a mixture of chlorine and bromoacetamides in a ratio of approximately 3: 1.

Пример 524FExample 524F

ASSr.tr,ftaiti,.,·-ASSr.tr, ftaiti,., · -

508 транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ид)-1 -[ (N-6yTHA-N-(3хидроксипропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселина508 trans, trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-6YTHA-N- (3hydroxypropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carbon acid

Получава се съгласно процедурата от Пример 523С, като се използва N-пропил-М-пропокси-бромоацетамид и етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат. Суровият продукт се пречиства с препаративна HPLC (Vydac mC18), елюирайки с 10-70% градиент на CH3CN в 0.1% TFA. Желаната фракция се лиофилизира, при което се получава продуктът под формата на бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0.87 (m, 6H, J=8 Hz), 1.49 (m, 2H, J=8Hz), 1.61 (m, 2H, J=8 Hz), 3.55 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.13 (d, 2H, J=17Hz), 5.96 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J=9 Hz), 6.90 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J=1 Hz), 7.44 (d, 2H, J=9Hz). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+. Аналитично изчислено за C27H34N2O7 · 1.20 TFA : C, 55.57; H, 5.58; N 4.41. Установено: C, 55.59; H, 5.58; N, 4.55.Prepared according to the procedure of Example 523C using N-propyl-N-propoxy-bromoacetamide and ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate. The crude product was purified by preparative HPLC (Vydac mC18), eluting with a 10-70% gradient of CH 3 CN in 0.1% TFA. The desired fraction was lyophilized to give the product as a white solid. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 0.87 (m, 6H, J = 8 Hz), 1.49 (m, 2H, J = 8 Hz), 1.61 (m, 2H, J = 8 Hz), 3.55 (m, 6H ), 3.80 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 17Hz), 5.96 (s, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 9) Hz), 6.90 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9Hz). MS (DCI / NH 3) m / e 499 (M + H) + . Calcd for C 27 H 34 N 2 O 7 · 1.20 TFA: C, 55.57; H, 5.58; N, 4.41. Found: C, 55.59; H, 5.58; N, 4.55.

Пример 525 транс, траис-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6υτμλ-.Νς пропоксиамино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 525 Trans, Tris-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(Ν-6υτμλ-Ν-propoxyamino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 525АExample 525A

М-Бутид-Мг(2гХидроксиетиА)--аминM-Butide-Mg (2rHydroxyethyl) - amine

В дюаров съд при -78 °C се кондензират 5 мл (100 ммола) етиленов оксид. Добавят се 12.5 мл (120 ммола) бутиламин, след което съдът се херметизира. Полученият разтвор се загрява в маслена баня в продължение на 18 часа при 50 °C. Нереагиралите реагенти се отделят чрез изпаряване до получаване на съединението в заглавието.5 ml (100 mmol) of ethylene oxide were condensed in a Dewar vessel at -78 ° C. 12.5 ml (120 mmol) of butylamine were added, after which the vessel was sealed. The resulting solution was heated in an oil bath for 18 hours at 50 ° C. The unreacted reagents were separated by evaporation to give the title compound.

Пример 525ВExample 525B

М-Бутил-М-(2-азидоетил)-хлораиетамидN-Butyl-N- (2-azidoethyl) -chloroethylamide

509509

Към 500 мг М-бутил,Ь1-2-хидроксиетиламин се добавят на капки 2 мл тиноилхлорид. След спиране на първоначалната реакция, реакционната смес се разбърква 10 минути и се концентрира до масло. Добавя се диетилов етер и се изпарява, за да се подпомогне отделянето на тионилхлорид. Остатъкът се поставя в 10 мл DMF и се добавя 1.0 г (16 ммола) натриев азид. Реакционната смес се разбърква при 75 °C 2 часа, след което се излива в 50 мл 0.6М NaHCO3(BOfl.) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 15 мл). Събраните етерни екстракти се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 15 мл), изсушават се над MgSO4 и се филтруват. Към етерния разтвор се добавят 850 мл (4.97 ммола) хлороцетен анхидрид. Реакционната смес се разбърква 10 минути, след което се концентрира до масло. Същото се поставя в 10 мл концентриран №НСО3(вод.) и се екстрахира с диетилов етер (3x5 мл). Събраните етерни екстракти се екстрахират отново със солен разтвор (1x5 мл), изсушават се над MgSO4 и се филтруват, след което се концентрират до масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 30% етилов ацетат: хексани до получаване на 161 мг (17%) масло.To 500 mg of N-butyl, L1-2-hydroxyethylamine was added dropwise 2 ml of tinoyl chloride. After stopping the initial reaction, the reaction mixture was stirred for 10 minutes and concentrated to an oil. Diethyl ether was added and evaporated to aid the release of thionyl chloride. The residue was taken up in 10 ml of DMF and 1.0 g (16 mmol) of sodium azide was added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 2 hours, then poured into 50 ml of 0.6M NaHCO 3 (BOfl.) And extracted with diethyl ether (3 x 15 ml). The combined ether extracts were re-extracted with brine (1 x 15 mL), dried over MgSO 4 and filtered. To the ether solution was added 850 ml (4.97 mmol) of chloroacetic anhydride. The reaction mixture was stirred for 10 minutes then concentrated to an oil. The mixture was taken up in 10 ml of concentrated NOCH 3 (aq) and extracted with diethyl ether (3x5 ml). The combined ether extracts were re-extracted with brine (1x5 mL), dried over MgSO 4 and filtered, then concentrated to an oil. This was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate: hexanes to give 161 mg (17%) of oil.

Пример 525С транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(2аминоетил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 525C Trans, Trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [((-6γτπΛ-Ν- (2aminoethyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidin-3- carboxylic acid

Съгласно процедурата в Пример 523С, М-бутил-М-(2-азидоетил)хлорацетамид реагира с етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5ил)-пиролидин-3-карбоксилат.Суровият продукт се подлага на хроматография върху силикагел, използвайки 40% EtOAc в хексани за елюант. Продуктът се разтваря в разтвор от етанол и воден разтвор на 2,5N натриев хидроксид и се разбърква при стайна температура 3 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водният слой се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4 и се екстрахира с EtOAc. Горният органичен екстракт се промива със солен разтвор и се изсушава над Na2SO4. Към 100According to the procedure in Example 523C, N-butyl-N- (2-azidoethyl) chloroacetamide was reacted with ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5yl) -pyrrolidine-3-carboxylate. chromatographed on silica gel using 40% EtOAc in hexanes as eluant. The product was dissolved in a solution of ethanol and an aqueous solution of 2.5N sodium hydroxide and stirred at room temperature for 3 hours. The solution was concentrated in vacuo and water was added. The mixture was extracted with ether; the aqueous layer was acidified to pH 4 with 1N H 3 PO 4 and extracted with EtOAc. The above organic extract was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . To 100

510 мг (0.10 ммола) от азида се добавят 1 мл 1М НСЦвод.), 0.5 мл диоксан и 5 мг 10% Pd-C. Суспензията се разбърква 5 часа при 1 атм във Н2 среда, след което се филтрува и се концентрира до бяло твърдо вещество. Продуктът се пречиства чрез HPLC, елюирайки с 0 до 70 градиент на CH3CN във воден 0,1 % разтвор на TFA до получаване на съединението в заглавието като TFA сол.1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t, ротамер), 1.23 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.05 (bd, J=10.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d , J= 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.8,8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 498 (M+H)+. Аналитично изчислено за C^H^NA · 3.15 TFA: C, 46.68; Η, 4.49; Ν 4.90. Установено: С, 49.61; Η, 4.73; Ν, 4.79.510 mg (0.10 mmol) of azide were added 1 ml of 1M HCl (water), 0.5 ml of dioxane and 5 mg of 10% Pd-C. The slurry was stirred for 5 hours at 1 atm in H 2 medium, then filtered and concentrated to a white solid. The product was purified by HPLC eluting with a 0 to 70 gradient of CH 3 CN in aqueous 0.1% TFA solution to give the title compound as a TFA salt. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (t, rotamer), 1.23 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 3.06 (m, 4H) ), 3.39 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.05 (bd, J = 10.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.8,8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.56 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) at m / e 498 (M + H) + . Calcd for C 24 H 27 N 3 O · 3.15 TFA: C, 46.68; Η, 4.49; Ν 4.90. Found: C, 49.61; 4., 4.73; 4., 4.79.

Пример 526 транс гранс-2-(4-МетоксифениА)=4-(1Л-бензодиоксол-5-ил)-1-[(М-бутил-М-(3аминопропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 526 Trans Gran-2- (4-Methoxyphenyl) = 4- (1L-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-N- (3aminopropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към охладен с лед разтвор на съединението от Пример 523С (100 мг, 0.19 ммола) в 1 мл дихлорметан се прибавят 17 мл метансулфонилхлорид и 39 мл триетиламин. Сместа се разбърква 20 минути, след което се разрежда с 1.5 мл дихлорметан и еднократно се екстрахира с 5 мл вода, към която се прибавя 1 капка 85% Н3РО4, а след това с 5% амониев хидроксид (1 х 2.5мл) и солен разтвор (1 х 2.5 мл), изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира до масло. Към разтвор на 81 мг (0.13 ммола) мезилат в 1 мл DMF се добавят 65 мл (10 ммола) натриев азид. Сместа се разбърква 1 час при 50 °C, след което се излива в 10 мл вода и се екстрахира с диетилов етер (3 х 5 мл). Събраните етерни слоеве се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 5 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират до масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с хексани:етилов ацетат в съотношение 60:40 до получаване на 57 мг безцветно масло. Продуктът се разтваря в разтвор от етанол и 2.5 N воден разтвор наTo an ice-cooled solution of the compound of Example 523C (100 mg, 0.19 mmol) in 1 ml of dichloromethane was added 17 ml of methanesulfonyl chloride and 39 ml of triethylamine. The mixture was stirred for 20 minutes, then diluted with 1.5 ml of dichloromethane and extracted once with 5 ml of water, to which 1 drop of 85% H 3 PO 4 was added followed by 5% ammonium hydroxide (1 x 2.5 ml). and brine (1 x 2.5 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to an oil. To a solution of 81 mg (0.13 mmol) mesylate in 1 ml DMF was added 65 ml (10 mmol) sodium azide. The mixture was stirred for 1 hour at 50 ° C, then poured into 10 ml of water and extracted with diethyl ether (3 x 5 ml). The combined ether layers were re-extracted with brine (1 x 5 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to an oil. This was purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes: ethyl acetate in a ratio of 60:40 to give 57 mg of a colorless oil. The product was dissolved in a solution of ethanol and a 2.5 N aqueous solution of

511 натриев хидроксид и се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум и към него се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водният слой се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4 и се екстрахира с EtOAc. Горният органичен екстракт се измива със солен разтвор и се изсушава над Na2SO4. Към този азид се добавя 1 мл 1М HCI (вод.), 0.5 мл диоксан и 5 мг 10% Pd-C. Суспензията се разбърква 5 часа при 1 атм във Н2 среда, след което се филтрува и концентрира до бяло твърдо вещество. Продуктът се пречиства чрез HPLC, елюирайки с 0 до 70 градиент на CH3CN във 0,1 % воден разтвор на TFA до получаване на съединението в заглавието като TFA сол. 1Н NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0.85 ( предполагаемо q, J=6.8 Hz, ЗН), 1.17 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85-4.80 (широко m, 3H), 6.03 (m , 2H), 6.87 (dd, J=1.4,8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/e 512. Аналитично изчислено за C28H37N3Oe 3.0 TFA: C, 47.84; H, 4.72; N, 4.92. Установено: C, 47.86; H, 4.57; N, 4.97.511 sodium hydroxide and stirred for 3 hours at room temperature. The solution was concentrated in vacuo and water was added to it. The mixture was extracted with ether; the aqueous layer was acidified to pH 4 with 1N H 3 PO 4 and extracted with EtOAc. The above organic extract was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . To this azide was added 1 ml of 1M HCl (aq.), 0.5 ml of dioxane and 5 mg of 10% Pd-C. The slurry was stirred for 5 hours at 1 atm in H 2 medium, then filtered and concentrated to a white solid. The product was purified by HPLC, eluting with a 0 to 70 gradient of CH 3 CN in 0.1% aqueous TFA to give the title compound as a TFA salt. 1 H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ 0.85 (assumed q, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.85-4.80 (broad m, 3H), 6.03 ( m, 2H), 6.87 (dd, J = 1.4,8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 2H) ), 7.72 (m, 2H), 7.85 (m, 1H). MS (DCI / NH3) (M + H) + at m / e 512. Analysis calculated for C28H 37 N 3 O e 3.0 TFA: C, 47.84 ; H, 4.72; N, 4.92. Found: C, 47.86; H, 4.57; N, 4.97.

Пример 527 транс, 7-раяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н(Н-бутил-М-(3диметиламинопропил)амино)карбонилметил]лиролидин-3-карбонова киселинаExample 527 Trans, 7-Rayas-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -N (N-butyl-N- (3-dimethylaminopropyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carbon acid

Пример 527АExample 527A

М-Бутил-М-(3-бромпропил)бромацетамидM-Butyl-N- (3-bromopropyl) bromoacetamide

Към 1.50 г (11.4 ммола) М-бутил-М-(3-хидрокси)пропиламин се добавят 3 мл 48% НВг(вод.) и 1.5 мл концентрирана H2SO4. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник 3 часа, след което се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 22 часа. Сместа се излива върху 50 мл лед и разтворът се третира с 50 мл 2М NaOH(BOfl.).To 1.50 g (11.4 mmol) of N-butyl-N- (3-hydroxy) propylamine was added 3 ml of 48% HBr (aq) and 1.5 ml of concentrated H 2 SO 4 . The reaction mixture was stirred at reflux for 3 hours, then cooled to room temperature and stirred for 22 hours. The mixture was poured onto 50 ml of ice and the solution was treated with 50 ml of 2M NaOH (BOfl.).

512512

Основният разтвор се екстрахира с етилов ацетат (3 х 25 мл), след което събраните етилацетатни слоеве се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 25 мл), сушат се и се филтруват. Към леденостуден разтвор на етилов ацетат се добавят 3 мл триетиламин, след това се добавят 1.5 мл бромацетилов бромид като разтвор в 3.5 мл етилацетат. Реакционната смес се разбърква 30 минути при 0 °C, след което се екстрахира с 1М НС1(вод.)(2 х 25 мл), с наситен разтвор на NaHC03(B0fl.) (1 х 25 мл) и със солен разтвор (1 х 25 мл). Органичните екстракти се сушат над MgSO4 и се филтруват, след което се концентрират до масло. Същото се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с 30% етилацетат в хексани до получаване на 1.47 г безцветно масло.The stock solution was extracted with ethyl acetate (3 x 25 ml), then the combined ethyl acetate layers were re-extracted with brine (1 x 25 ml), dried and filtered. To the ice-cold solution of ethyl acetate was added 3 ml of triethylamine, then 1.5 ml of bromoacetyl bromide was added as a solution in 3.5 ml of ethyl acetate. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C, then extracted with 1M HCl (aq) (2 x 25 mL), saturated NaHCO 3 solution (B0fl.) (1 x 25 mL) and brine ( 1 x 25 ml). The organic extracts were dried over MgSO 4 and filtered, then concentrated to an oil. This was purified by silica gel chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexanes to give 1.47 g of a colorless oil.

Пример 527ВExample 527B

Етилов транс, тра/ус-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Н(М-бутил-М-(3-бромпропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбоксилатEthyl trans, tert-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) N (N-butyl-N- (3-bromopropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylate

М-Бутил-М-(3-бромпропил-бромацетамид реагира с етилов 2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат съгласно процедурата в Пример 523С. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел , използвайки 40% EtOAc в хексани за елюиране.N-Butyl-N- (3-bromopropyl-bromoacetamide was reacted with ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate according to the procedure in Example 523C. on silica gel using 40% EtOAc in hexanes for elution.

Пример 527С транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(3диметиламинопропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 527C trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(Ν-6γτπΛ-Ν- (3 dimethylaminopropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към 400 мг (0.663 ммола) от съединението от Пример 527В в абсолютен EtOH се добавят 1.2 мл 2.0М Me2NH в THF. Реакционната смес се загрява 3 часа при 50 °C, след което се разбърква при стайна температураTo 400 mg (0.663 mmol) of the compound of Example 527B in absolute EtOH was added 1.2 ml of 2.0M Me 2 NH in THF. The reaction mixture was heated at 50 ° C for 3 hours, then stirred at room temperature

513 часа. Сместа се сгъстява , след което се разрежда с CH3CN, за отделяне на по-голямата част от триетиламина. Продуктът се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с СН2С12:МеОН в съотношение 9:1 върху около 20 мл силикагел до получаването на етилов естер. Продуктът се разтваря в разтвор на етанол и 2.5N воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум и се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водната фаза се се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4 и продуктът се пречиства с препаративна HPLC. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.92 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.07 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.7,8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.53 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 540 (M+H)+. Аналитично изчислено за СзоН41М306 · 2.95 TFA: С, 49.22; Η, 5.06; Ν 4.80. Установено: С, 49.16; Η, 5.11; Ν, 4.62.513 hours. The mixture was thickened and then diluted with CH 3 CN to remove most of the triethylamine. The product was purified by chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 : MeOH in a ratio of 9: 1 on about 20 ml of silica gel to give ethyl ester. The product was dissolved in ethanol solution and 2.5N aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 3 hours at room temperature. The solution was concentrated in vacuo and water was added. The mixture was extracted with ether; the aqueous phase was acidified to pH 4 with 1N H 3 PO 4 and the product was purified by preparative HPLC. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.87 (s, 6H). 3.07 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.7.8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H) ), 7.53 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) at m / e 540 (M + H) + . Calcd for SzoN41M 3 0 6 · 2.95 TFA: C, 49.22; Η, 5.06; Ν 4.80. Found: C, 49.16; Η, 5.11; Ν, 4.62.

Пример 528Example 528

X транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{(Νбутил-М-(3-триметиламониопропил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаX trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {(Butyl-N- (3-trimethylammoniopropyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Получава се съгласно процедурите от Пример 527С, като се замества Me2NH с воден разтвор на Me3N. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.91 (m, ЗН), 1.24 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.13 (s, 9H), 3.18 (s, ротамер ), 3.20 (m, ЗН), 3.39 (m, 4H), 3.72 (m, 1 Η), 3.84 (m, ЗН), 4.03 (m, ЗН), 4.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.7,7.9 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.62 (m, 2H). MS (DCl/NH3) при m/e 554 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H44N3O6 0.1 Η2Ο·1.65 TFA: C, 47.25; H, 4.96; N 4.32. Установено: C, 47.25 H, 4.74; N, 4.75.Obtained according to the procedures of Example 527C, replacing Me 2 NH with aqueous Me 3 N. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.91 (m, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.13 (s, 9H), 3.18 (s, rotamer), 3.20 (m, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.72 (m, 1 Η), 3.84 (m. 3H), 4.03 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.7. 7.9 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.62 (m, 2H). MS (DCI / NH3) at m / e 554 (M + H) + . Calcd for C31H 44 N 3 O 6 0.1 Η 2 Ο · 1.65 TFA: C, 47.25; H, 4.96; N, 4.32. Found: C, 47.25 H, 4.74; N, 4.75.

514514

Пример 529 транс, тра^с-2-(4-Метоксифенил)г4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1.-[(Мбутил-М-(4-аминобутил)амино)карбонилметил]-пиролидинхЗг карбонова киселинаExample 529 Trans, tert-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 .- [(Mbutyl-N- (4-aminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3 d carboxylic acid

Пример 529АExample 529A

М-Бутил-М-(4-хидроксибутил)-аминN-Butyl-N- (4-hydroxybutyl) -amine

Разтвор на 8.1 г (110 ммола) от n-бутиламин и 8.6 г бутиролактон в 50 мл толуол се кипи на обратен хладник 50 часа в азотна среда. Летливите разтворители се отделят във вакуум. Към разтвор на 3.18 г (20 ммол) от получения М-бутил-4-хидроксибутирамид в 50 мл толуол се добавят 120 мл (120 ммола) DIBAL (25% тегл.). Разтворът се загрява с разбъркване в продължение на 18 часа при 70 °C. След охлаждане до 0 °C, реакцията се прекъсва с метанол (използва се 1/3 от количеството на разтвора DIBAL), след което се добавя наситен разтвор на сол на Rochelle. Сместа се извлича двукратно с EtOAc. Органичните екстракти се измиват със солен разтвор и се изсушават над Na2SO4.A solution of 8.1 g (110 mmol) of n-butylamine and 8.6 g of butyrolactone in 50 ml of toluene was refluxed for 50 hours under nitrogen. The volatiles were removed in vacuo. To a solution of 3.18 g (20 mmol) of the obtained N-butyl-4-hydroxybutyramide in 50 ml of toluene was added 120 ml (120 mmol) of DIBAL (25% by weight). The solution was heated with stirring for 18 hours at 70 ° C. After cooling to 0 ° C, the reaction was quenched with methanol (1/3 of the amount of DIBAL solution used), followed by addition of saturated Rochelle salt solution. The mixture was extracted twice with EtOAc. The organic extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 .

Пример 529ВExample 529B

М-Бутил-М-(4-хидроксибутил)-хлорацетамидN-Butyl-N- (4-hydroxybutyl) -chloroacetamide

Към охладен с лед разтвор на 0.58 г (4 ммола) N-6yTHA-N-(4хидроксибутил)-амин в 10 мл EtOAc се добавя пиридин (2 мл). Към този разтвор на малки дози се добавят 0.769 г (4.5 ммола) хлороцетен анхидрид. Реакционната смес се разбъква 5 часа при 0 °C, след което се загрява до стайна температура. Добавя се бикарбонат и получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор. Суровият материал се пречиства чрез колонна хроматография.Pyridine (2 ml) was added to an ice-cooled solution of 0.58 g (4 mmol) of N-6YTHA-N- (4hydroxybutyl) -amine in 10 ml of EtOAc. 0.769 g (4.5 mmol) of chloroacetic anhydride were added to this solution in small doses. The reaction mixture was stirred for 5 hours at 0 ° C, then warmed to room temperature. Bicarbonate was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is washed with water and brine. The crude material was purified by column chromatography.

515515

Пример 529СExample 529C

Етилов транс, тра/ус-2-(4-метоксифенил)-4_-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-Ethyl trans, tert-ethyl-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-

Съгласно процедурата в Пример 523С, М-бутил-М-(4-хидроксибутилхлороацетамид се съединява с етилов 2-(4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел.According to the procedure in Example 523C, N-butyl-N- (4-hydroxybutylchloroacetamide was combined with ethyl 2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate. The crude product was chromatographed on silica gel.

Пример 529DExample 529D

Етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-бутил-М-(4-бромобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбоксилатEthyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (4-bromobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylate

Към разтвор на 0.180 г (0.33 ммола) от съединението от Пример 529С в 2 мл DMF се добавят 0.086 г (1 ммол) литиев бромид и 0.120 мл (0,66 ммола) РВг3. Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0 °C и бавно се загрява до стайна температура. Добавя се бикарбонат и получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и солен разтвор. Суровият материал се пречиства чрез колонна хроматография.To a solution of 0.180 g (0.33 mmol) of the compound of Example 529C in 2 ml of DMF was added 0.086 g (1 mmol) of lithium bromide and 0.120 ml (0.66 mmol) of PBr 3 . The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C and slowly warmed to room temperature. Bicarbonate was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is washed with water and brine. The crude material was purified by column chromatography.

Пример 529Е транс, траАУС-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (N-6yTHA-N-(4аминобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 529E Trans, TraAUS-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-6YTHA-N- (4aminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidin-3- carboxylic acid

Към разтвор на 0.135 г (0.21 ммола) от съединението в Пример 529D в 2 мл DMF се добавят 0.1 г натриев азид. Реакционната смес се разбърква 18 часа при стайна температура в азотна атмосфера. След като се добави вода,To a solution of 0.135 g (0.21 mmol) of the compound of Example 529D in 2 ml of DMF was added 0.1 g of sodium azide. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature under nitrogen atmosphere. After adding water,

516 продуктът се екстрахира с EtOAc. Суровият продукт (117 мг) се разтваря в 10 мл етанол в азотна среда. Към него се добавят 45 мг 10% смес Pd/C катализатор, азотът от реакционната колба се отнема с водород от съд под налягане. Реакционната смес се разбърква 4 часа във водородна среда и се филтрирува през целитов филтър. Продуктът се разтваря в разтвор от етанол и 2.5N воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква 8 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум, след което се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водният слой се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4и продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.90 (t, J=7 Hz, 3H), 1.10-1.65 (m, 6H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.00-4.10 (m, 14H), 5.50 (d, J=3Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J=8Hz 1H), 6.91 (dd, J=7Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 526 (M+H)+. Аналитично изчислено за C2gH39N3O6 2.2 TFA: C, 51.75; H, 5.35; N 5.41. Установено: C, 51.75; H, 5.31; N, 5.30.The 516 product was extracted with EtOAc. The crude product (117 mg) was dissolved in 10 ml of ethanol under nitrogen. 45 mg of a 10% Pd / C catalyst mixture was added to it, and the nitrogen from the reaction flask was removed with hydrogen from a pressure vessel. The reaction mixture was stirred for 4 hours under hydrogen and filtered through a celite filter. The product was dissolved in a solution of ethanol and 2.5N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 8 hours. The solution was concentrated in vacuo, then water was added. The mixture was extracted with ether; the aqueous layer was acidified to pH 4 with 1N H 3 PO 4 and the product was purified by preparative HPLC. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.65 (m, 6H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.00-4.10 (m, 14H), 5.50 (d, J = 3Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8Hz 1H), 6.91 (dd, J = 7Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 2H). MS (DCI / NH 3) at m / e 526 (M + H) + . Calcd for C 29 H 39 N 3 O 6 2.2 TFA: C, 51.75; H, 5.35; N, 5.41. Found: C, 51.75; H, 5.31; N, 5.30.

Пример 530 транс, ф<а/ус-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-_бензодиоксол-5-ил)-1-( (N-OyrHA-N-Clдиметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-Згкавб-ОКСИАОва киселинаExample 530 Trans, N- [alpha]-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- ((N-OyrHA-N-Cdimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine -Scavb-OXIAOic acid

Съединението в заглавието се получава от съединението от Пример 529D, като се прилагат процедурите от Пример 527С. 1Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.90 (dt, J= 7 Hz, 3H), 1.10-1.75 (m, 8H), 2.75 (d, J=7 Hz, 6H), 3.0-4.25 (m, 16H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8Hz 1H), 6.93 (dd, J=8Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 554 (M+H)+. Аналитично изчислено за C31H43N3O6 2.1 TFA: C, 53.31; H, 5.73; N 5.30. Установено: C, 53.50; H, 5.38; N, 5.34.The title compound was obtained from the compound of Example 529D using the procedures of Example 527C. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 MHz) δ 0.90 (dt, J = 7 Hz, 3H), 1.10-1.75 (m, 8H), 2.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.0-4.25 (m, 16H) ), 5.97 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 2H). MS (DCI / NH3) at m / e 554 (M + H) + . Calcd for C31H 43 N 3 O 6 2.1 TFA: C, 53.31; H, 5.73; N, 5.30. Found: C, 53.50; H, 5.38; N, 5.34.

Пример 531 хвЛЛЯМЯ-и* --.EXAMPLE 531 HILLS AND * -.

517517

транс, граяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Nбутил-М-(3-пиридил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова .киселинаtrans, Graas-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-N- (3-pyridyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carbon. acid

Пример 531АExample 531A

1Ч-Бутил-М-(3-пиридил)-аминN-Butyl-N- (3-pyridyl) -amine

Към разтвор на 941 мг (10 ммола) 3-аминопиридин и 0.9 мл бутиралдехид в 30 мл СН3ОН се добавят 10 мл ледена оцетна киселина. Сместа се разбърква 1 час при стайна температура, след което реакционната смес се охлажда в ледена вана и се добавят 650 мг (10.3 ммола) натриев цианоборхидрид. Ледената вана се отстранява и реакционната смес се разбърква 4.5 часа при стайна температура. Сместа се прехвърля в 300 мл 0.67М МаОН(вод.) и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 мл). Събраните органични слоеве се екстрахират отново със солен разтвор (1 х 50 мл), изсушават се над MgSO4, филтруват се, след което се концентрират до масло. Същото се изолира чрез хроматография със силикагел, елюирайки с етилов ацетат:хексани в съотношение 3:1 до получаване на 1.18 г (79%) безцветно твърдо вещество.To a solution of 941 mg (10 mmol) of 3-aminopyridine and 0.9 ml of butyraldehyde in 30 ml of CH 3 OH was added 10 ml of glacial acetic acid. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, after which the reaction mixture was cooled in an ice bath and 650 mg (10.3 mmol) of sodium cyanoborohydride were added. The ice bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 4.5 hours. The mixture was taken up in 300 ml of 0.67M MaOH (aq.) And extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic layers were re-extracted with brine (1 x 50 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and then concentrated to an oil. The same was isolated by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate: hexanes in a 3: 1 ratio to give 1.18 g (79%) of a colorless solid.

Пример 531В транс, т/?анс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(М-бутил-М-(3пиридил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 531B Trans, N-Ans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-N- (3-pyridyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine -3-carboxylic acid

Съединението от Пример 531А реагира съгласно процедурите от Пример 523, до получаване на съединението в заглавието. 1Н NMR (D6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.99 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.56 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.1 Hz 1H), 6.89 (m , 2H), 7.04 (m, 1H), 7.41 (dd, J=1.4, 7 Hz, 8.1H), 7.58 (m, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 12.24 (bs, 1H). MS (DCI/NH3)The compound of Example 531A was reacted according to the procedures of Example 523 to give the title compound. 1 H NMR (D 6 DMSO, 300 ΜΗζ) δ 0.80 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.99 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.26 (m , 2H), 3.49 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz 1H), 6.89 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.4, 7 Hz, 8.1H), 7.58 (m, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.54 ( bs, 1H), 12.24 (bs, 1H). MS (DCI / NH 3)

518 (М+Н)+ при m/e 532. Аналитично изчислено за · 0.1 Н3РО4: С, 66.55;.518 (M + H) + at m / e 532. Anal. Calcd for · 0.1 H 3 PO 4 : C, 66.55;

Н, 6.20; N 7.76. Установено: С, 66.59; Н, 6.06; N, 7.60.H, 6.20; N, 7.76. Found: C, 66.59; H, 6.06; N, 7.60.

Пример 532 транс. транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Ν-6γτπΛ-Ν-(3аминометилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 532 trans. trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(Ν-6γτπΛ-Ν- (3aminomethylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 532АExample 532A

М-Бутил-М-(3-хидроксиметилфенил)-аминN-Butyl-N- (3-hydroxymethylphenyl) -amine

Към разтвор на 3.69 г (30 ммола) 3-аминобензилов алкохол в 20 мл DMSO се добавят 3.78 г (45 ммола) твърд NaHCO3 и 2.91 мл (27 ммола) 1бромбутан. Реакционната смес се разбърква 18 часа (през нощта) при 50 °C. Реакционната смес се подготвя чрез добавяне на 250 мл вода и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. Добавя се вода и получената смес се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор.To a solution of 3.69 g (30 mmol) of 3-aminobenzyl alcohol in 20 ml of DMSO was added 3.78 g (45 mmol) of solid NaHCO 3 and 2.91 ml (27 mmol) of 1 bromobutane. The reaction mixture was stirred for 18 hours (overnight) at 50 ° C. The reaction mixture was prepared by the addition of 250 ml of water and the product was extracted with ethyl acetate. Water was added and the resulting mixture was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water and brine.

Пример 532ВExample 532B

М-Бутил-М-(3-хидроксиметилфенил)-бромацетамидN-Butyl-N- (3-hydroxymethylphenyl) -bromoacetamide

Към разтвор на 3.42 г (19.2 ммола) от съединението от Пример 532А в 20 мл толуол се добавят 2.42 мл (30 ммола) пиридин. Сместа се охлажда до 0°С и на капки се добавят 4.025 г (20.0 ммола) бромацетилбромид (разреден с 5 мл толуол). Реакционната смес се разбърква 5 часа при 0 °C, след което се оставя да се затопли до стайна температура. Добавя се наситен разтвор на калиев карбонат и сместа се разбърква енергично в продължение на 2 часа. Сместа се екстрахира с EtOAc; органичният слой се измива с 1N Н3РО4, вода и солен разтвор.To a solution of 3.42 g (19.2 mmol) of the compound of Example 532A in 20 ml of toluene was added 2.42 ml (30 mmol) of pyridine. The mixture was cooled to 0 ° C and 4.025 g (20.0 mmol) of bromoacetyl bromide (diluted with 5 ml of toluene) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 5 hours at 0 ° C, then allowed to warm to room temperature. Saturated potassium carbonate solution was added and the mixture was stirred vigorously for 2 hours. The mixture was extracted with EtOAc; The organic layer was washed with 1N H 3 PO 4 , water and brine.

519519

Пример 532СExample 532C

Етилов транс, транс-2-(4-метоксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-ЩЗ-хлорометилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3Съгласно процедурата, описана в Пример 523С, N-6yTHA-N-(3хидроксиметилфенил)-бромацетамид се съединява с етилов 2-(4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат. Суровият продукт (129 мг) се разтваря в 0.5 мл DMF и се охлажда до 0 °C. Добавят се 19 мг LiCI, последвано от добавка на 85 мкл DMF тионилов хлорид. Сместа се разбърква 30 минути, след което се добавя вода и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се измиват с вода и солен разтвор и се сушат над Na2SO4.Ethyl trans, trans-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-3H-chloromethylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidin-3 According to the procedure described in Example 523C, N-6YTHA-N- (3hydroxymethylphenyl) -bromoacetamide is combined with ethyl 2- (4methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate. The crude product (129 mg) was dissolved in 0.5 ml of DMF and cooled to 0 ° C. 19 mg of LiCl was added, followed by the addition of 85 μl of DMF thionyl chloride. The mixture was stirred for 30 minutes, then water was added and extracted with EtOAc. The organic extracts were washed with water and brine and dried over Na 2 SO 4 .

Пример 532D транс, гранс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-±1л)г14 (ЬЬ бутил-М-(3-аминометилфенил)амино)карбонилметил]-пиролидин-Згкарб0нова киселинаExample 532D Trans, Grand-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxole-5- ± 1 L) 14 (bb butyl-N- (3-aminomethylphenyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 532С (182 мг) се разтваря в 1 мл DMF. Добавят се 2 капки вода, последвано от 126 мг (2.0 ммола, 6.5 екв.) натриев азид. Полученият разтвор се загрява 3 часа при 115 °C. Добавя се вода и сместа се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се измиват с вода и солен разтвор и се изсушават над Na2SO4.The compound of Example 532C (182 mg) was dissolved in 1 ml of DMF. 2 drops of water were added followed by 126 mg (2.0 mmol, 6.5 eq) of sodium azide. The resulting solution was heated at 115 ° C for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic extracts were washed with water and brine and dried over Na 2 SO 4 .

Пример 532ЕExample 532E

карб^новажисалинаcarb ^ novisaline

520520

В 50-милилитрова облодънна колба се суспендират 0.090 г калаен (II) хлорид в 1 мл ацетонитрил. Добавя се триетиламин (0.2 мл), а след това 0.19 мл тиофенол; реакционната смес става жълта. Реакционната колба се охлажда до 0 °C в ледена баня; добавя се разтвор от 0.185 г от съединението от Пример 532D в 2 мл ацетонитрил. Сместа се разбърква 30 минути. Добавя се етер (10 мл), след което се добавят 10 мл 2N HCI. Водният екстракт се алкализира с 4N NaOH и се екстрахира с с дихлорметан. Органичният слой се промива с вода и солен разтвор . Суровият продукт се разтваря в разтвор от етанол и 2.5N воден разтвор на натриев хидроксид и се разбърква 8 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум и се добавя вода. Сместа се екстрахира с етер; водната фаза се подкислява до pH 4 с 1N Н3РО4и продуктът се пречиства с препаративна HPLC. 1Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, J=7 Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 4H), 3.40-4.20 (m, 14H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8 Hz, 1H), 6.97-7.20 (m, 5H), 7.40 (d, J=9Hz, 2H), 7.56 (d, J=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) при m/e 560 (M+H)+. Аналитично изчислено за C32H37N3O6 · 4.2 TFA: C, 46.72; H, 4.00; N, 4.05. Установено: C, 46.66; H, 4.06; N, 4.00.Suspend 0.090 g of tin (II) chloride in 1 ml of acetonitrile in a 50 ml round-bottom flask. Triethylamine (0.2 ml) was added followed by 0.19 ml of thiophenol; the reaction mixture turns yellow. The reaction flask was cooled to 0 ° C in an ice bath; a solution of 0.185 g of the compound of Example 532D in 2 ml of acetonitrile was added. The mixture was stirred for 30 minutes. Ether (10 ml) was added followed by 10 ml of 2N HCl. The aqueous extract was basified with 4N NaOH and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine. The crude product was dissolved in a solution of ethanol and 2.5N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 8 hours. The solution was concentrated in vacuo and water was added. The mixture was extracted with ether; the aqueous phase was acidified to pH 4 with 1N H 3 PO 4 and the product was purified by preparative HPLC. 1 H NMR (CD 3 OD, 300 ΜΗζ) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 4H), 3.40-4.20 (m, 14H), 5.97 (s, 2H), 6.82 (d , J = 8Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8 Hz, 1H), 6.97-7.20 (m, 5H), 7.40 (d, J = 9Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5 Hz, 2H) ). MS (DCI / NH 3) at m / e 560 (M + H) + . Calcd for C32H 37 N 3 O 6 · 4.2 TFA: C, 46.72; H, 4.00; N, 4.05. Found: C, 46.66; H, 4.06; N, 4.00.

Пример 533 транс, траяс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (Nбутил-Ь1-(3-триметиламониометилфенил)амино)карбонилметил1пиролидин-3-карбонова киселинаExample 533 Trans, Trias-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-L1- (3-trimethylammoniomethylphenyl) amino) carbonylmethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid

Към разбъркван разтвор на 0.128 г от съединението от Пример 532С в 0.5 мл метанол се добавят 0.25 мл воден разтвор на триметиламин. Сместа се разбърква 4 часа при стайна температура в азотна среда. Добавя се 1N HCI; водната фаза се измива с етер, за да се отделят органичните примеси. Водният слой се изсушава ацеотропно с толуол и остатъкът се изсушава при висок вакуум. Добив 0.115 г. 1Н NMR (300 MHz, D6-DMSO) δ 0.83 (t, J=7To a stirred solution of 0.128 g of the compound of Example 532C in 0.5 ml of methanol was added 0.25 ml of an aqueous solution of trimethylamine. The mixture was stirred for 4 hours at room temperature under nitrogen. 1N HCl was added; the aqueous phase is washed with ether to separate the organic impurities. The aqueous layer was dried azeotropically with toluene and the residue was dried under high vacuum. Yield 0.115 g. 1 H NMR (300 MHz, D 6 -DMSO) δ 0.83 (t, J = 7

521521

Hz, ЗН), 1.15-1.40 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 3.35 (s, 9H), 3.40-3.80 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 6.00 (s, J=3 Hz, 2H), 6.57-6.90 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 3H). MS (DCI/NH3) при m/e 602 (M+H)+.Hz, 3H), 1.15-1.40 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 3.35 (s, 9H), 3.40-3.80 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 6.00 (s, J = 3 Hz, 2H), 6.57-6.90 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 3H). MS (DCI / NH 3 ) at m / e 602 (M + H) + .

Пример 534 (2R,3R, 48)-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (2-(М-пропил-М-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 534 (2R, 3R, 48) -2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (2- (N-propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 534АExample 534A

Етилов (3-флуоро-4-метокси)бензоилаиетатEthyl (3-fluoro-4-methoxy) benzoylamine

Натриев хидрид (17 г от 60% суспензия в минерално масло) се измива трикратно с толуол. Прахът се суспендира в 138 мл толуол и се добавят 35 мл диетилов карбонат. Сместа се загрява до 90 °C и на порции се добавят разтвор на 25 г З-флуоро-4-метоксиацетофенон и 50 мл диетилов карбонат в 50 мл толуол. Загряването продължава 30 минути, след което реакционната смес се охлажда до стайна температура. Бавно се добавят 50 мл разтвор на концентрирана HCI в 75 мл ледена вода и сместа се разбърква. Същата се подлага на екстракция с толуол; обединените органични екстракти се измиват със солен разтвор и бикарбонатни разтвори. Продуктът се суши над Na2SO4 и се обезцветява с въглен като се получават 34.5 г (97%) от съединението в заглавието.Sodium hydride (17 g of 60% suspension in mineral oil) was washed three times with toluene. The powder was suspended in 138 ml of toluene and 35 ml of diethyl carbonate were added. The mixture was heated to 90 ° C and a solution of 25 g of 3-fluoro-4-methoxyacetophenone and 50 ml of diethyl carbonate in 50 ml of toluene was added portionwise. The heating was continued for 30 minutes, after which the reaction mixture was cooled to room temperature. Slowly add 50 ml of concentrated HCl solution in 75 ml of ice water and stir the mixture. It is extracted with toluene; the combined organic extracts are washed with brine and bicarbonate solutions. The product was dried over Na 2 SO 4 and decolourized with charcoal to give 34.5 g (97%) of the title compound.

Пример 534ВExample 534B

Етилов 2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилатEthyl 2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението от Пример 534А (12.5 г) и 5-(нитровинил)-1,3бензодиоксол (13.1 г, 20% излишък) се суспендират в смес от 75 мл THF и 13 мл iPrOH. Добавя се DBU (0.25 г) и сместа се разбърква 30 минути при стайнаThe compound of Example 534A (12.5 g) and 5- (nitrovinyl) -1,3-benzodioxole (13.1 g, 20% excess) were suspended in a mixture of 75 ml THF and 13 ml iPrOH. DBU (0.25 g) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature

522 температура. Допълнително се добавя 0.1 г DBU и разтворът се разбърква 1 час. Разтворителите се отделят под вакуум; добавя се толуол заедно със солен разтвор, съдържащ 3 мл концентрирана HCI. Сместа се екстрахира двукратно с толуол; органичните вещества се изсушават над MgSO4. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, използвайки СН2С12 за елюиране. Добив 75%. Този материал (17.4 г ) се смесва с 35 г Raney никелов катализатор (измит) в 250 мл EtOAc. Сместа се разклаща 18 часа при налягане от 4 атм във водородна среда. Разтворът се концентрира под вакуум; остатъкът се подлага на хроматография върху силикагел, елюирайки с 4% EtOAc в СН2С12. Добив 10.13 г = 66%. Продуктът се смесва с 26 мл THF и 50 мл EtOH; добавят се 2.18 г NaBrH3CN заедно с незначително количество бромкрезолзелено като индикатор. На капки се добавя разтвор на концентрирана HCI/EtOH в съотношение 1:2, до pH при зелено-жълто; след като цветът се стабилизира, реакционната смес се бърка допълнително 20 минути. Разтворителите се отделят във вакуум; остатъкът се разбърква със смес от толуол и разтвор на КНСО3. Органичната фаза се промива с вода и солен разтвор и се изсушава над MgSO4. Суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с EtOAc/хексани в съотношение 2:1. Добив 5.92 г (58%) смес от транс-транс и цис-транс изомери в съотношение 2:1.522 temperature. Additional 0.1 g DBU was added and the solution was stirred for 1 hour. The solvents were removed in vacuo; toluene was added along with brine containing 3 ml of concentrated HCl. The mixture was extracted twice with toluene; the organic matter is dried over MgSO 4 . The residue was chromatographed on silica gel using CH 2 Cl 2 for elution. Yield 75%. This material (17.4 g) was mixed with 35 g Raney Nickel Catalyst (washed) in 250 ml EtOAc. The mixture was shaken for 18 hours at a pressure of 4 atm in hydrogen. The solution was concentrated in vacuo; the residue was chromatographed on silica gel, eluting with 4% EtOAc in CH 2 Cl 2 . Yield 10.13 g = 66%. The product was mixed with 26 ml of THF and 50 ml of EtOH; 2.18 g of NaBrH 3 CN were added along with a small amount of bromocresol as an indicator. A solution of concentrated HCl / EtOH in a ratio of 1: 2 was added dropwise to a pH of green-yellow; after the color stabilizes, the reaction mixture is stirred for an additional 20 minutes. The solvents were removed in vacuo; the residue was stirred with a mixture of toluene and a solution of CHCO 3 . The organic phase was washed with water and brine and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with EtOAc / hexanes in a 2: 1 ratio. Yield 5.92 g (58%) of 2: 1 mixture of trans-trans and cis-trans isomers.

Пример 534СExample 534C

Етилов (2Ή ЗН 45)-2-(З-флуоро-4-мето ксифенил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилатEthyl (2Ή 3H 45) -2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Към рацемичния аминоестер по-горе (15.0 г, 38.8 ммола ), разтворен в 75 мл метиленхлорид и охладен в ледена баня се добавя Вос анхидрид (9.30 г, 42.7 ммола). След 2 часа разбъркване при стайна температура, разтворът се концентрира във вакуум; остатъкът се разтваря в 50 мл етанол и се третира с разтвор от 3.75 г натриев хидроксид в 19 мл вода. Разтворът се загрява доTo the racemic amino ester above (15.0 g, 38.8 mmol) dissolved in 75 ml of methylene chloride and cooled in an ice bath was added Boc anhydride (9.30 g, 42.7 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated in vacuo; The residue was dissolved in 50 ml of ethanol and treated with a solution of 3.75 g of sodium hydroxide in 19 ml of water. The solution is heated to

523 пълно разтваряне на съставките. След 2 часа разбъркване при стайна температура, разтворът се концентрира и отново се разрежда в 200 мл вода. Същият се екстрахира със 75 мл диетилов етер. Етерният слой се екстрахира с 40 мл вода. Събраните водни фази се подкисляват със 7.5 г оцетна киселина и сместа се разбърква до образуване на твърдо вещество . То се филтрува, измива се с вода и се разтваря в метиленхлорид. След като се изсуши с натриев сулфат, разтворът се концентрира и остатъкът кристализира от етер:хексан в съотношение 1:1 до получаване на 15.99 г продукт, точка на топене 200-203 °C (90% добив). Суровата киселина се суспендира в 80 мл етилов ацетат и се обработва с 4.00 г (33.1 ммола) (S)-(-)а-метилбензиламин. След загряване, при което се разтваря киселината, се добавят 80 мл етер. С претриване със стъклена пръчка се предизвиква кристализация на продукта. Твърдите частици се филтруват и измиват с разтвор на етер-етилацетат до получаване на 8.22 г сол (81% добив, на базата на 50% максимално превръщане), точка на топене 165-168 °C. След провеждане на еднократна кристализация, хирален HPLC анализ с използване на Regis Whelk-О колони показва повече от 99,5% е.е. Солта се разтваря в 500 мл 36% HCI в етанол, при което се формира бяло твърдо вещество. Получената суспензия се загрява 16 часа при 52 °C. След като се концентрира във вакуум, към нея се прибавя толуол и се разбърква 30 мин с калиев бикарбонат във вода. Толуолът се отделя, остатъкът се изсушава (Na2SO4) и концентрира. Хроматография върху силикагел при елюиране с 33% хексан - 67% етилов ацетат води до получаване на 6.9 г (99%) от отделения аминоестер.523 complete dissolution of the ingredients. After stirring at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated and re-diluted in 200 ml of water. This was extracted with 75 ml of diethyl ether. The ether layer was extracted with 40 ml of water. The combined aqueous phases were acidified with 7.5 g of acetic acid and the mixture was stirred to form a solid. It is filtered off, washed with water and dissolved in methylene chloride. After drying with sodium sulfate, the solution was concentrated and the residue was crystallized from ether: hexane in a 1: 1 ratio to give 15.99 g of product, mp 200-203 ° C (90% yield). The crude acid was suspended in 80 ml of ethyl acetate and treated with 4.00 g (33.1 mmol) of (S) - (-) α-methylbenzylamine. After heating, which dissolves the acid, 80 ml of ether are added. The glass rod rubbing causes the product to crystallize. The solids were filtered off and washed with ether-ethyl acetate solution to give 8.22 g of salt (81% yield, based on 50% maximum conversion), mp 165-168 ° C. After single crystallization, chiral HPLC analysis using Regis Whelk-O columns showed more than 99.5% ee. The salt was dissolved in 500 ml of 36% HCl in ethanol to form a white solid. The resulting suspension was heated at 52 ° C for 16 hours. After concentrating in vacuo, toluene was added thereto and stirred for 30 min with potassium bicarbonate in water. The toluene was separated, the residue was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Chromatography on silica gel eluting with 33% hexane - 67% ethyl acetate yielded 6.9 g (99%) of the separated amino ester.

Пример 534DExample 534D

Етилов (2Я,ЗЯ.45)-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -(2(М-пропиламино)етил)-пиролидин.-32карбоксилатEthyl (2H, 3R.45) -2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) 1- (2 (N-propylamino) ethyl) -pyrrolidine-32carboxylate

524524

Съединението от Пример 534С се разтваря в 1,2-дибромоетан (10 мл за 1 г изходно вещество ), добавят се диизопропилетиламин (1 мл за 1 г изходно вещество ) и Nal (100 мг за всеки 1 г изходно вещество) и сместа се разбърква 1 час при 100 °C. Добавя се толуол и сместа се измива с бикарбонат. Разтворителите се концентрират и полученият черен остатък се подлага на хроматографира върху силикагел, елюирайки с хексан-етилов ацетат в съотношение 4:1 до получаване на М-(2-бромоетил)пиролидин (8592%). Това съединение реагира с п-пропйламин (3.5 екв.) и Nal (10% от теглото на бромида) в етанол (5 мл за 1 г бромид) и се загрява 2 часа при 80 °C. Добавя се толуол и сместа се измива с бикарбонат, суши се (Na2SO4) и се концентрира. След това се добавя допълнително толуол, който се отделя във вакуум, за да се отстрани първичният амин. Остатъкът се разтваря в хептан и се филтрува, за да се отдели евентуално количество от неразтворими вещества. Желаният продукт (86-93% добив ) се получава след концентриране на разтвора . Продуктът се използва за следващия етап без пречистване.The compound of Example 534C was dissolved in 1,2-dibromoethane (10 ml for 1 g of starting material), diisopropylethylamine (1 ml for 1 g of starting material) and Nal (100 mg for every 1 g of starting material) were added and the mixture was stirred. 1 hour at 100 ° C. Toluene was added and the mixture was washed with bicarbonate. The solvents were concentrated and the resulting black residue was chromatographed on silica gel eluting with 4: 1 hexane-ethyl acetate to give N- (2-bromoethyl) pyrrolidine (8592%). This compound was reacted with n-propylamine (3.5 eq.) And Nal (10% by weight of bromide) in ethanol (5 ml for 1 g of bromide) and heated at 80 ° C for 2 hours. Toluene was added and the mixture was washed with bicarbonate, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Toluene was then added, which was removed in vacuo to remove the primary amine. The residue was dissolved in heptane and filtered to remove any insoluble matter. The desired product (86-93% yield) was obtained after concentration of the solution. The product is used for the next step without purification.

Пример 534ЕExample 534E

1-Пентансулфонил хлорид1-Pentanesulfonyl chloride

В 250-милилитрова облодънна колба, с изтеглен нагоре широк светъл отвор, се поставя 1-пентансулфонова киселина, натриева сол (Юг, 57.5 ммола). Добавя се тионилов хлорид (20 мл), при което се отделя газ и се формира бяло твърдо вещество. Сместа се загрява 3 часа при 60 °C. Разтворителите се отделят във вакуум, добавя се толуол, който също се отделя във вакуум до получаване на остатък от SOCI2. Този остатък се фракционира между СН2С12 и ледена вода, след което органичният слой се изсушава върху Na2SO4. Суровият продукт се пречиства чрез дестилация ( т. кипене 54-56 °C @ 0,5 mm Hg) до получаване на бистро масло, 61 % добив.In a 250 ml round bottom flask, with a wide open hole drawn upwards, was placed 1-pentanesulfonic acid, sodium salt (South, 57.5 mmol). Thionyl chloride (20 ml) was added to remove gas and form a white solid. The mixture was heated at 60 ° C for 3 hours. The solvents were removed in vacuo, toluene was added, which was also removed in vacuo to give a residue of SOCl 2 . This residue was fractionated between CH 2 Cl 2 and ice water, after which the organic layer was dried over Na 2 SO 4 . The crude product was purified by distillation (bp 54-56 ° C @ 0.5 mm Hg) to give a clear oil, 61% yield.

Пример 534FExample 534F

525 (2/?.ЗД43)-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(кЗ-бензодиоксолх5-ил)Ъ525 (2R, 3R43) -2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (k3-benzodioxol5-yl) b

Съединението от Пример 534 D (200 мг, 0.43 ммола) се разтваря в 5 мл CH3CN, последователно се добавят 100 мг (2 екв.) Ν,Ν-диизопропилетиламин и 72.8 мг(1.2 екв.) 1-пентансулфонилов хлорид,след което полученият разтвор се разбърква 30 минути при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разтваря в EtOAc. Разтворът се измива с концентриран разтвор на NaHCO3, 1N Н3РО4 и солен разтвор, изсушава се върху Na2SO4 и се изпарява до получаването на жълтеникаво маслообразно вещество, което се пречиства чрез хроматографски анализ върху силикагел, елюирайки с 40% EtOAc/хексан до получаване на 220 мг продукт (85 %). Този естер се разтваря в 5 мл EtOH, към който се добавя разтвор на NaOH (46 мг, 3 екв.) в 2 мл Н2О. Тази смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира във вакуум при ниска температура (по-малко от 40 °C). Добавят се вода (10 мл) и етер (50 мл), след което етерният слой се екстрахира с 5 мл вода. Водният екстракт се екстрахира отново с етер, след което се неутрализира с оцетна киселина. Този разтвор се екстрахира двукратно с етер. Етерната фаза се изсушава (Na2SO4) и се концентрира във вакуум. Добавят се EtOAc (1 мл) и етер (1 мл) до разтваряне на продукта и на капки се добавя хексан до получаването на бяло твърдо вещество. Същото се събира и изсушава във вакуум до получаване на 125 мг от съединението в заглавието.The compound of Example 534 D (200 mg, 0.43 mmol) was dissolved in 5 ml of CH 3 CN, 100 mg (2 eq) of N, N-diisopropylethylamine and 72.8 mg (1.2 eq) of 1-pentanesulfonyl chloride were added sequentially, after which was stirred for 30 minutes at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc. The solution was washed with concentrated NaHCO 3 solution, 1N H 3 PO 4 and brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a yellowish oily substance which was purified by chromatography on silica gel eluting with 40% EtOAc / hexane to give 220 mg of product (85%). This ester was dissolved in 5 ml EtOH to which was added a solution of NaOH (46 mg, 3 eq) in 2 ml H 2 O. This mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The solution was concentrated in vacuo at low temperature (less than 40 ° C). Water (10 ml) and ether (50 ml) were added, then the ether layer was extracted with 5 ml of water. The aqueous extract was re-extracted with ether and then neutralized with acetic acid. This solution was extracted twice with ether. The ether phase was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. EtOAc (1 ml) and ether (1 ml) were added to dissolve the product and hexane was added dropwise to give a white solid. This was collected and dried in vacuo to give 125 mg of the title compound.

Пример 534Н (2/?.3/?.4£>)-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил).1-(2.-(1Чг пропил-М-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;Example 534H (2R, 3R, 4R) - 2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl). propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid;

хидрохлоридна^одhydrochloride unit

526526

Свободният амин се разтваря в iPrOH, като се добавя незначителен излишък от HCI в iPrOH и разтворът се концентрира във вакуум. Добавя се допълнително IPA, като разтворът се разрежда. Полученото лепкаво вещество се разбърква с етер през нощта, при което се получава бял прах, който се събира чрез филтруване и се изсушава през нощта във вакуум при 60 °C. Добив 95%.The free amine was dissolved in iPrOH by adding a slight excess of HCl in iPrOH and the solution concentrated in vacuo. An additional IPA was added, diluting the solution. The resulting sticky substance was stirred with ether overnight to give a white powder which was collected by filtration and dried overnight in vacuo at 60 ° C. Yield 95%.

Пример 535Example 535

Съединенията в Таблица ЗС могат да се получат посредством методите, представени в Примерите по-горе.The compounds in Table 3C can be prepared by the methods presented in the Examples above.

Таблица ЗСTable AC

527527

528528

ΟΟ

^Ί ο^ Ί ο

οο

ii

529529

530530

531531

•-СООН• -COOH

ШММCMM

532532

533533

534534

OOh

ΟΟ

•micooh• micooh

CH;CH;

535535

ii

536536

537537

538538

539539

“OCrT1 “OCrT 1

-«COOH- «COOH

L>0L> 0

101101

·, •'.ypiyinl'jg·, • '.ypiyinl'jg

540540

541541

542542

124124

543543

136 136 I I *\-«COOH * \ - «COOH ο k ο k ч? h?

544544

144144

-'Ί'χΓΓΐ-'Ί'χΓΓΐ

145145

7 7 *7 * 7 <*γ* <* γ * f*v* f * v * У-соон In-soon ο L. ο L. Усоон Usoon 0-9 0-9 0-0 The score is now 0-0 СНдС CISC /ъ-J / uh-J

ii

545545

CH;CH;

546546

154 155154 155

156 157156 157

160 161160 161

162 ho>X*>4<N^z,^N162 ho > X * > 4 < N ^ z, ^ N

164164

547547

165 h2n^x-zN'J^165 h 2 n ^ x - zN 'J ^

-соон-soon

166166

''Ί fl?4 \-oCOOH'' Ί fl? 4 \ -oCOOH

166166

5М5M

548548

550550

CH;CH;

191191

55.155.1

202 'V χόη202 'V χόη

204204

•MICOOH• MICOOH

206206

ii

553553

554554

555555

ii

CHCH

556556

557557

gMr Rücker

558558

559559

258258

OsOs

259259

260 НС<Х---иСООН260 HC <X --- UNOH

264264

ίί

6θ6θ

266 г266

Αν.Αν.

267267

268268

269269

271271

270270

272272

273273

561561

JJ

274274

276276

278278

ΟΟ

280280

563563

292292

296296

564564

565565

306306

307307

CHgCHg

312312

314314

ТтЗСНзTtZN3

6666

315 хугт «исоон315 hugt «ison

Ο-ОО-Oh

316316

317317

319319

i ίand ί

CH;CH;

ClCl

568568

336336

-1ICOOH ffл o·-1ICOOH f o ·

ΗΟ^χ^ΝΗΟ ^ χ ^ Ν

569569

342 343 342 343

345345

Н3 HjYQrV'iH 3 Hj YQrV'i

зwith

570570

571571

356356

355 ^Хен, ’ )ОН355 ^ Hyun, ') OH

ОзOz

358358

360360

;н3 =1'ТУГ'; n 3 = 1'TUG '

361361

572572

362362

363363

364 365364 365

366366

367367

573573

373373

374374

375375

РьснзRansns

SmCOOHSmCOOH

Hl.Hl.

>ΐ'^'Γι > ΐ '^' Γ ι

ClCl

377377

ιμΜΜ··Μ·· · · ·

378 379378 379

380380

9«9 «

381381

382 383382 383

387387

386386

576576

II

hiiCOOHhiiCOOH

577577

408408

578578

413413

415415

419419

418418

η •мСООНη • mSOON

OoOo

CHglCHgl

421421

423423

580580

426 427426 427

429 ft429 ft

-«COOH (/ л- «COOH (/ l

ππ

581581

434434

435 ΗΑθΎτ435 Η ΑθΎτ

-«СООН- “UNSD

440440

ΟΟ

441441

582582

442442

444444

-iCOOH-iCOOH

448448

449449

b'b '

o*583o * 583

584584

585585

466466

467467

469469

471471

472 473472 473

474474

478478

480480

586586

481 r\>481 r \>

^Τΐ •НСООН f A^ Τΐ • UNFUN f A

ЧуChu

587587

485 485 Vo Vo s' s' \н«СООН \ n "UNCCD Гкп Gkp Чз Ch 487 487 1 1 jn4°j n4 ° ^Ч-мСООН UNHCR <Уо <Uo 4j 4j

58?58?

589589

498498

499499

500 с500 sec

о 1 o 1

N-N-

501501

Γ'νw„ Γ'νw " Γ^Ν-- Γ ^ Ν-- J 0 J 0 / / \-iCOOH \ -iCOOH Η2Ν^Χ*^ΐίΧ^Ν* Ο 1*. Η2Ν ^ Χ * ^ ΐί Χ ^ Ν * Ο 1 *. V-MCOOH V-MCOOH Ο-ο K,j Ο-ο K, j СНдС CISC Ο-ο ζν Ο-ο ζν

II

590590

506 507506 507

509509

591591

592592

522522

523523

524524

525 ·—>525 · ->

'ΧΧΓ’ί iCOOH'ΧΧΓ'ί iCOOH

Q;Q;

ΤΊίΧη^ΤΊίΧη ^

MiCOOHMiCOOH

527527

529529

593593

530530

536536

595595

546546

549549

548548

551551

550550

553553

552552

596596

556556

558558

560560

597597

598598

570570

XTXT

572 ά;572 ά;

γηγη

•мСООН• UNESCO

571571

575575

577 •••iCOOH ο577 ••• iCOOH ο

Η2ΝΧ^Νγχ^ΝΗ 2 Ν Χ ^ Ν γ χ ^ Ν

ΟΟ

599599

600600

6οι6οι

594594

595595

Л гкLg

AA

CH3I «3CH 3 I «3

596596

597597

598 сн31598 dream 3 1

600600

6•шСООН '06 • UNSCO '0

J аАо J aA o

CH3<CH 3 <

599599

ΤΊ0ΟΓΤΤΊ0ΟΓΤ

ICOOH (_Vo awK-JICOOH (_Vo awK-J

XX

А «ШСООН *оA “UNSD * o

JJ

601601

J ΐJ ΐ

602602

602602

604604

606606

II

608608

603603

611611

613613

617617

604604

619619

621621

II

623623

625625

605605

шммм·hmmm ·

606606

634634

635635

636 ο I636 ο I

СНзСГЪ-^CH3Cl2-

638638

641 ao иСООН641 a o UNC

CH3<CH 3 <

OoOo

607607

642642

643 w'X?n643 w 'X? N

γχ?η сн3<γχ? η dream 3 <

--MCOOH--MCOOH

ftft

649649

648648

608608

609609

610610

667667

666666

668668

669669

---Ί--- Ί

I ο II ο I

670670

672 •ο672 • ο

-ЮООН- UNO

-СООН-COOH

L>oL> o

671671

-ICOOH '•нСООН-ICOOH '• UNCON

OoOo

УIn

673 •*ЮООН ;π?η673 • * UNO ; π? η

-ЮООН- UNO

L>oL> o

OoOo

611611

675 xm675 xm

HC<x^zNHC <x ^ zN

680680

677677

679679

681681

ΟΟ

612612

682 683682 683

686 637686 637

613613

693693

692692

οο

695695

694694

1^41 ^ 4

ΟΟ

696696

614614

мм··mm ··

MtMt

615615

708708

ΟΟ

ΟΟ

710710

712712

II

616616

715715

717717

Ο чСООНС UNC

720720

617617

cici

725725

727727

618618

729729

730730

οο

FF

619619

736736

737737

738 ο738 ο

h.h.

739739

740740

742 .742.

II

oo

ΟΟ

ii

620620

748748

AA

-iCOOH-iCOOH

O-oOh

750750

621621

753 х753 x

755755

759759

758758

622622

ii

623623

768768

769 H!N^^YvGooh ο769 H! N ^^ YvGooh ο

CH3ICH 3 I

770 771770 771

773773

775775

624624

777 <х777 <x

778778

779779

780780

782782

781781

ΗΟ^χ^ΝΗΟ ^ χ ^ Ν

ΟΟ

625625

784784

786786

788788

790790

626626

793 'ГХУЮ793 'GUU

795795

797797

799799

627627

628 i628 i

808808

809 fl η809 fl η

810810

812812

814814

ΟΟ

811811

813813

815815

629629

817817

819819

823823

ΎΎ

ГХГГТ s F οHCGT s F ο

-<COOH сн3<- <COOH dream 3 <

зоzo

824824

826826

828828

830830

631631

632632

840840

842842

844844

847 h2nz^xx*zN'jz*4nбзз847 h 2 n z ^ xx * zN 'j z * 4 nbzz

634634

856 857856 857

858858

859859

860860

861861

862862

863863

3535

|М>|ШИ111ИММ бзб| M> | SHI111IMM bzb

872872

874874

875875

876876

878 879878 879

637637

638638

888888

889889

891891

890890

892 'Ά892 'Ά

P’o >-*соонP'o> - * coon

QjQj

894894

639639

897897

899899

903903

640640

904904

Ο 'Ο '

906906

Q;° •QQ; ° • Q

905905

I ЖAnd J.

-COOH-COOH

910910

641641

913913

915915

918918

-1:-=--==-‘ΓΥΗΙ'ΟΑ-1: - = - == - 'ΓΥΗΙ'ΟΑ

642642

643643

933933

934934

935935

ii

936 >00936> 00

938 ’••COOH f Y938 '•• COOH f Y

4j4j

940940

OOh

942942

644644

937937

939939

941941

943 ΗΧ?Γΐ943 Η Χ? Γΐ

-«COOH- «COOH

OOh

-COOH (-COOH (

-••COOH- •• COOH

-«COOH o- «COOH o

o г-соон (/ \Vo g- soon (/ \ V

4?4?

ii

645645

945945

ΗΗ

947947

οο

949949

948948

951951

950950

ιι

952952

646646

H2NX4-*Xs^N'JX4NH 2 N X4 - * Xs ^ N 'J X4 N

954954

-чСООН- UNSD

СНз<CH3 <

Оо >GiOo> Gi

958958

6^76 ^ 7

961961

963963

965965

967967

ΟΟ

ΟΟ

η2μχ^ζ^*χΝ γΎ οη 2 μ χ ^ ζ ^ * χΝ γΎ ο

-iCOOH-iCOOH

648648

976976

978978

980980

649649

ΟΟ

ΟΟ

ΟΟ

ΟΟ

ΟΟ

II

ΟΟ

-ICOOH-ICOOH

982982

650650

651651

994994

995995

II

ΟΟ

-«COOH- «COOH

997997

996996

H2^rz^-Z^^N'JXXNH 2 ^ r z ^ - Z ^^ N 'J XX N

999999

CH31 CH3 1

-.tCOOH-.tCOOH

652652

10081008

10101010

653653

10091009

10131013

10151015

654654

10161016

10181018

-ПУП-PUP

10201020

655655

1024 10251024 1025

656656

10321032

10341034

ii

657657

10461046

1047 α1047 α

α >-«соонα> - «coon

-•COOH- • COOH

CH;CH;

CJ-o сн.CJ-o dream.

658658

10491049

10511051

1052 1053 1052 1053

10541054

10551055

659659

660660

10641064

1065 ο i 1065 ο i GN 2>·*ΟΟΟΗ \УоG N 2> · * ΟΟΟΗ \ Wo 1067 1067 Ο Ο H2Nx^4-z'N'Jx^hr'H 2 N x ^ 4 - z ' N ' J x ^ hr ' \-wCOOH \ -wCOOH 1069 1069 Чз <πι Ch <πι I ο 1 I ο 1 V у-гоои . V y-gooi. Чз Ch

661661

10731073

10751075

10761076

10771077

ON >*ICOOHO N > * ICOOH

QjQj

10781078

1079 x^4zN'liz'Y*S-cooH 0 </ РХУ'Ри-сб0Н 1079 x ^ 4zN 'li z ' Y * S-cooH 0 </ P XU'Ri- sb0N

CH3I rvJCH 3 I rvJ

Q°Q °

СНзСТО662CH3STO662

10811081

10821082

ΟΟ

οο

10841084

10831083

663663

10891089

1091 1091 Л ^-«COOH L. ^ - «COOH сн^с sn ^ s 1093 1093

664664

10971097

11001100

10991099

ON O N

AA

11011101

O rO r

ΛνΛν

665665

11041104

11061106

CiCi

11081108

666666

11121112

1114 1114 Ο Ο I I 0 й 0 and 2”СО°Н Κ2 ”СО ° Н Κ

11161116

11131113

667667

1121 ο1121 ο

нn

11241124

11271127

11261126

ΟΟ

ΟΟ

668668

11321132

11341134

11351135

669669

11361136

11441144

11451145

11461146

11511151

671671

1152 r1152 р

ΎχτΥη НсоонΎχτΥη Nsoon

ΛνΛν

11541154

11561156

11581158

672672

11611161

AA

чупchip

11681168

673673

11691169

1171 . >· v^cr1171. > · V ^ cr

11721172

Η2Νχ,4^χΝ'^ζ 4ΝΗ 2 Ν χ, 4 ^ χΝ '^ ζ 4 Ν

11741174

ьs

XsiNXsiN

CF^I \ssNCF ^ I \ ssN

-COOH (/ \-COOH (/ \

ClCl

II

CH;CH;

OoOo

11761176

61k61k

1178 b1178 b

\ssN •MiCOOH\ ssN • MiCOOH

CHCH

11791179

11801180

λ.λ.

\>N\> N

11811181

1183 f V1183 f V

CH3OCH3O

11821182

675675

676676

11921192

11941194

11961196

11971197

N •иСООН ίΜN • UNESCO ίΜ

1198 11991198 1199

ii

677677

AA

12011201

12001200

12021202

12031203

12041204

12051205

II

678678

12101210

12121212

12141214

ii

679679

12181218

12171217

12201220

12221222

Η2Ν-4_Χ,'·^ΧΝ^||-ζ'^ν Η2Ν- 4 _Χ , '· ^ Χ Ν ^ || - ζ ' ^ ν

ΟΟ

οο

Ο Ο -Ο -Ο -COOH -COOH ο U ο U Л-СООН L-UNC 3-0 3-0 Ο-ο Ο-ο

ΟΟ

NN

•нСООН• UNCCD

680680

681681

12331233

12351235

683683

12491249

12511251

-«соон- «sonon

ii

682682

684684

12631263

685685

CHCH

686686

12731273

12781278

687687

688688

12881288

12901290

12921292

12931293

12941294

12951295

•.-М л..•.-M l.

689689

12971297

12991299

1300 ’ 13011300 '1301

-COOH-COOH

AA

CH;CH;

13021302

690690

13041304

Ώ χτηΏ χτη

1306 'S4Z^4°xN'jz*4n1306 ' S4Z ^ 4 ° xN ' j z * 4 n

13081308

1310 .a1310 .a

Ο Η=Ν^^Νχ>Ο Η = Ν ^^ Ν χ>

ΟΟ

1311 ι1311 ι

н οn ο

13051305

13091309

691691

692692

13201320

13231323

693693

13281328

1332 °=ό ^ίΥγό -COOH λν1332 ° = ό ^ ίΥγό -COOH λν

13341334

ΗΟ^χ^ΝΗΟ ^ χ ^ Ν

694694

13361336

13401340

1342 ο1342 ο

13381338

-нСООН- UNSO

695695

13451345

-•COOH- • COOH

C>oC> o

13481348

13491349

13501350

13511351

696696

13531353

13551355

13571357

13591359

13581358

697697

13601360

13611361

nyn xmnyn xm

13651365

-ICOOH-ICOOH

13671367

698698

13731373

13751375

699699

13771377

13791379

13811381

13831383

700700

13881388

13901390

701701

13921392

13931393

13941394

13951395

13961396

13971397

13991399

702702

703 ϊ·703 ϊ ·

14131413

II

704704

14161416

14191419

14181418

14201420

14211421

14221422

14231423

705705

• ί• ί

14291429

706706

14331433

14381438

707707

14411441

1442 1442 <-N <-N 1443 1443 Q Q r r r Л-iCOOH r L-iCOOH i o L i o L 2*COOH 2 * COOH Q-o Q-o s CHi s CHi Ho /V Ho / V 1444 1444 1445 1445

1446 14471446 1447

,аайИ1МИМ, aaiI1MIM

708708

14531453

14521452

•Ύ• Ύ

-COOH-COOH

14551455

709709

14611461

14631463

710710

14661466

14681468

14701470

711711

14741474

Ο 'Ο '

14761476

ΟΟ

СООНUNC

712712

14801480

14871487

713713

14891489

14911491

CH;CH;

714714

14961496

14971497

14981498

15991599

15001500

715715

716716

717717

15241524

15261526

Cl kJCl kJ

-<COOH- <COOH

Q-o '-fcjQ-o '-fcj

15271527

718718

719719

1536 • o1536 • Fr.

СP

1538 1538 1539 1539 СНзС CH3C Cl Cl г Mr Ο Ο <yn> <yn> *соон * coon \-COOH \ -COOH Λ Λ Υο Υ ο fYo fYo скр skr V V CHgC CHgC <bJ <bJ 1540 1540 CH3QCH 3 Q 1541 1541 CH3Q CH3Q

^γοτΥΐ kJ ’иСООН voY?^ γοτΥΐ kJ 'and UNO voY?

kJ •COOHkJ • COOH

CH·CH ·

RrRr

CH;CH;

Q-o >4jQ-o> 4j

15421542

CH3l 'JX^fj^S-«COOH kJCH 3 l 'J X ^ f j ^ S- «COOH kJ

-юоон-youon

720720

15451545

16451645

16471647

15481548

15491549

'^niiiiWiw'^ niiiiWiw

721721

15521552

15541554

15561556

AYAY

15581558

«СООН“UNSD

722722

723723

15731573

15741574

724724

15771577

15791579

15821582

---Ί ο--- Ί ο

α°α °

ο α°ο α °

ΡΡ

ΟΟ

ο α°ο α °

15811581

CICI

725725

-1 awaMiMi- 1 awaMiMi

НШNS

726726

15921592

1593 a°1593 a °

οο

728728

16091609

729729

16161616

16171617

CH,CH,

ΎΧίΧί •иСООНΎΧίΧί • UNCON

ЧзCh

16181618

16191619

16201620

16221622

16231623

730730

16251625

16271627

16291629

731731

16321632

16341634

16361636

16371637

16391639

733733

Η·Η ·

ПИСЙЙП!PSYPE!

734734

735735

16641664

16651665

16671667

16691669

16711671

16731673

16751675

16771677

16781678

737737

1680 χ^ CH1680 χ ^ CH

16811681

16831683

16821682

CHCH

ΟΟ

-COOH-COOH

1685 ί·1685 ί ·

16841684

738738

16931693

739739

74o 74o

17041704

17051705

ЖпRailway

17061706

17071707

17081708

Y χχY χχ

СНз<CH3 <

-nrypi-nrypi

-tCOOH-tCOOH

17101710

17091709

N.N.

O I-<соонO I- <coon

CH;CH;

oo

17111711

741741

17121712

17131713

17151715

1718 17191718 1719

742742

17261726

743743

17281728

744744

17361736

17381738

1740 χτπ1740 χτπ

Ч1СООНUN1C

-tCOOH-tCOOH

1743 1743 I ηνΑ?0 I ηνΑ? 0 J o J o A A / / \-COOH \ -COOH Л-«СООН L- «UNC rv rv < /O </ O \ /Ό \ / Ό 4? 4?

745745

17441744

17461746

746746

17521752

17531753

17541754

17551755

17561756

17571757

II

ΗΝ*4ΐΟ ΗΝ * 4ΐ Ο

17591759

1758 1758 J-,O H/N ·θJ-, O H / N · θ I O' I O ' --- 0 i. --- 0 i. A-iCOOH A-iCOOH Ko K o CH3I CH3I \_z o /^V \ _z o / ^ V

I ΥI Υ

747747

17601760

17621762

17631763

-uCOOH-uCOOH

HNT^HNT ^

-uCOOH-uCOOH

1764 /1764 /

17651765

17661766

J..0 ΗΝ-^'οJ..0 ΗΝ - ^ 'ο

•мСООН ο• UNESCO ο

'Ύ НЛУЛ'Ύ N LUL

1-Ρ •ъ nyn1-Ρ • n nyn

ο •ρ •οο • ρ • ο

iMiWtMWWiMiWtMWW

748748

17681768

17701770

17711771

• >1772 o•> 1772 o

•«COOH• «COOH

17741774

l.o *ol.o * o

OOh

-•COOH- • COOH

749749

17761776

17791779

1780 i1780 i

17811781

HlHl

Lo •MiCOOHLo • MiCOOH

Lo ·Lo ·

Ό.Ό.

(/ V /(/ V /

Пример 536 /2S,3/7,45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5-ил)1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонО-ва киселинаExample 536 / 2S,3/7,45/-2-(2,2- Dimethylpentyl) -4-(7-methoxy-1.3-benzodioxol-5-yl)1-(M, N-di(p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 536АExample 536A

Етилов 5,5-диметил-З-оксооктаноатEthyl 5,5-dimethyl-3-oxooctanoate

Като се използва общата процедура от Cahiez et all., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990) се получава етилов 3,3-диметилхексаноат. Към разтвор на 63.8 г (370 ммола) от това съединение в 400 мл етанол, охладен до 0 °C, се добавя разтвор на 30 г NaOH в 150 мл вода. Полученият разтвор се нагрява до стайна температура и се разбърква през нощта. Разтворителите се отделят под вакуум; остатъкът се поглъща в 700 мл вода и се екстрахира двукратно с етер/хексани в съотношение 1:1. Водният слой се подкислява до pH 3 с 1 N HCI и се ектрахира двукратно с хексани. Събраните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Проба от 20.2 г (150 ммола) от суровия продукт се разтваря в 150 мл THF; за контрол на отделянето на газ на порции се добавят 27.3 г 1,1‘ - карбонилдиимидазол. Междувременно 33.4 г калиев етилмалонат и 13.4 г магнезиев хлорид се поставят в 350 мл THF (при механично разбъркване отгоре) и се нагряват до 50 °C в продължение на 3 часа. Тази смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя горният подкиселен разтвор на имидазолид . Получената суспензия се разбърква през нощта. След това се добавят етер (600 мл), хексани (600 мл) и воден разтвор на 1 N фосфорна киселина (500 мл) и получената смес се разбърква още 30 минути. Водната фаза се отделя; органичната фаза се промива последователно с бикарбонат (2 х), вода и солен разтвор. Органичните вещества се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на 30.2 г (95% добив) безцветна течност.Using the general procedure of Cahiez et al., Tetrahedron Lett., 31, 7425 (1990), ethyl 3,3-dimethylhexanoate was obtained. To a solution of 63.8 g (370 mmol) of this compound in 400 ml of ethanol cooled to 0 ° C was added a solution of 30 g of NaOH in 150 ml of water. The resulting solution was warmed to room temperature and stirred overnight. The solvents were removed in vacuo; The residue was taken up in 700 ml of water and extracted twice with ether / hexanes in a 1: 1 ratio. The aqueous layer was acidified to pH 3 with 1 N HCl and extracted twice with hexanes. The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. A sample of 20.2 g (150 mmol) of the crude product was dissolved in 150 ml of THF; 27.3 g of 1,1 '-carbonyldiimidazole are added to control gas evolution in portions. Meanwhile, 33.4 g of potassium ethylmalonate and 13.4 g of magnesium chloride were placed in 350 ml of THF (with mechanical agitation from above) and heated to 50 ° C for 3 hours. This mixture was cooled to room temperature and the above acidified solution of imidazolid was added. The resulting suspension was stirred overnight. Ether (600 ml), hexanes (600 ml) and aqueous 1 N phosphoric acid (500 ml) were then added and the resulting mixture was stirred for a further 30 minutes. The aqueous phase was separated; The organic phase was washed successively with bicarbonate (2 x), water and brine. The organics were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 30.2 g (95% yield) of a colorless liquid.

751751

Пример 536ВExample 536B

4-Метокси-6-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол4-Methoxy-6- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxole

З-Метоксипиперонал (50.0 г) се смесва със 71.9 мл нитрометан в 250 мл оцетна киселина. Добавят се 36 г амониев ацетат и сместа се нагрява до 50 °C в продължение на 4 часа. Разтворителите се отделят под вакуум; остатъкът се поглъща във вода и се разбърква 20 минути. Полученият разтвор се филтрува, филтърът се се промива с вода и етер, при което се получават 51.8 г жълто твърдо вещество.3-Methoxypiperonal (50.0 g) was mixed with 71.9 ml of nitromethane in 250 ml of acetic acid. 36 g of ammonium acetate are added and the mixture is heated to 50 ° C for 4 hours. The solvents were removed in vacuo; the residue was taken up in water and stirred for 20 minutes. The resulting solution was filtered, the filter was washed with water and ether to give 51.8 g of a yellow solid.

Пример 536СExample 536C

Етилов транс, тра//с-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбонова киселинаEthyl trans, tert.-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 536А (6.42 г, 30 ммола) се смесва с 5.79 г от съединението от Пример 536В в 40 мл THF. Добавя се DBU (0.5 мл) и сместа се разбърква 6 часа при температура на околната среда, по време на което тя се оцветява в червеникавокафяво и се хомогенизира. Разтворителите се отстраняват под вакуум; остатъкът се усвоява в EtOAc и се промива последователно с воден разтвор на 1N фосфорна киселина и солен разтвор. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Този остатък се разтваря в 50 мл THF, добавят се 12 г катализатор Raney Nickel (последователно измит с вода и етанол), след което се добавят 10 мл оцетна киселина. Получената смес се хидрира при 4 атмосфери водород, докато се установи покачване на водорода (~3часа). Катализаторът се отстранява чрез филтруване, разтворителите се отделят под вакуум. Полученият остатък се разтваря в 90 мл етанол/THF в съотношение 2:1, добавят се 30 мг индикатор бромкрезолзелено и 30 мл 1N натриев цианоборхидрид в THF. Добавя се бавно на капки концентрирана солна киселина за довеждане на pH до пункта на превръщане на индикатора, над 1 час. Разтворът се разбърква през нощта при стайна температура.The compound of Example 536A (6.42 g, 30 mmol) was mixed with 5.79 g of the compound of Example 536B in 40 ml of THF. DBU (0.5 ml) was added and the mixture was stirred for 6 hours at ambient temperature, during which it was reddish-brown and homogenized. The solvents were removed in vacuo; the residue was taken up in EtOAc and washed successively with aqueous 1N phosphoric acid and brine. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This residue was dissolved in 50 ml of THF, 12 g of Raney Nickel catalyst (successively washed with water and ethanol) were added, followed by 10 ml of acetic acid. The resulting mixture was hydrogenated under 4 atmospheres of hydrogen until a rise in hydrogen (~ 3 hours) was detected. The catalyst was removed by filtration, the solvents were removed in vacuo. The resulting residue was dissolved in 90 ml of 2: 1 ethanol / THF, 30 mg of bromocresol green and 30 ml of 1N sodium cyanoborohydride in THF were added. Concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise to bring the pH to the conversion point of the indicator over 1 hour. The solution was stirred overnight at room temperature.

752752

Добавя се бикарбонат и разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се фракционира между вода и EtOAc. Органичната фаза се промива с вода (2х) и солен разтвор., след което се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт се разтваря в 100 мл ацетонитрил, добавят се 10 мл Hunig's основа и разтворът се нагрява при 40 °C през нощта. След отделянето на разтворителите под вакуум се получават 5.0 г жълтеникаво масло.Bicarbonate is added and the solvents are removed in vacuo. The residue was fractionated between water and EtOAc. The organic phase was washed with water (2x) and brine, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was dissolved in 100 ml of acetonitrile, 10 ml of Hunig's base was added and the solution was heated at 40 ° C overnight. After removal of the solvents in vacuo, 5.0 g of a yellowish oil are obtained.

Пример 536DExample 536D

Етилов 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилатEthyl 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението от Пример 536С (2.0 г) се смесва с 4 мл триетиламин в 40 мл THF, добавят се 2.0 г д и-три-бутилд и карбонат и сместа се разбърква 5 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се прехвърля в 60 мл етанол. Добавя се воден разтвор на натриев хидроксид (10 мл, 2.5 N разтвор) и полученият разтвор се разбърква през нощта. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се разтваря във вода, след което се провежда екстракция с етер. Водната фаза се подкислява с воден разтвор на 1N фосфорна киселина и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на 1.0 г безцветно масло. Проба от този материал (0.734 г, 1.58 ммола) се смесва с 0.35 г пентафлуорфенол и 0.364 г EDAC в 5 мл DMF. Полученият разтвор се разбърква 1 час при стайна температура, след което се излива в 50 мл 0.6 М разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира (3x15 мл) с етер. Събраните етерни екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до получаване на шуплеста маса, която се разтваря в 5 мл THF и се охлажда до 0°С. Едновременно с това 0.418 г (2.37 ммола) А-4-бензил-2-оксазолидинон се смесват с ~0.1 мг пиреноцетнаThe compound of Example 536C (2.0 g) was mixed with 4 ml of triethylamine in 40 ml of THF, 2.0 g of i-tri-butyl and carbonate were added and the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The solvents were removed in vacuo and the residue was taken up in 60 ml of ethanol. An aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml, 2.5 N solution) was added and the resulting solution was stirred overnight. The solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in water, followed by extraction with ether. The aqueous phase was acidified with aqueous 1N phosphoric acid and extracted with EtOAc. The organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 1.0 g of a colorless oil. A sample of this material (0.734 g, 1.58 mmol) was mixed with 0.35 g of pentafluorophenol and 0.364 g of EDAC in 5 ml of DMF. The resulting solution was stirred for 1 hour at room temperature, then poured into 50 ml of a 0.6 M sodium bicarbonate solution and extracted (3x15 ml) with ether. The combined ether extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a foamy mass which was dissolved in 5 ml of THF and cooled to 0 ° C. At the same time, 0.418 g (2.37 mmol) of A-4-benzyl-2-oxazolidinone are mixed with ~ 0.1 mg pyrenoacetate

753 киселина в 5 мл THF и се охлаждат до 0 °C. Добавя се N-бутиллитий (1.6 М в хексани) до червено оцветяване (задържане ~ 10 секунди) и разтворът се разбърква 10 минути. Този разтвор се прехвърля в разтвор на пентафлуорфенилов естер и полученият разтвор се разбърква 40 минути при 0 °C. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се усвоява в бикарбонат и се екстрахира с етер (3 х 10 мл). Събраните етерни екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Суровият продукт , представляващ смес от диастереомери се разделя чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с хексани/EtOAc при градиент 4:1 -+3:1-»2:1, с което се получават 423 мг бързовъртящ се и 389 мг бавновъртящ се диастереомери. Бързовъртящият се диастереомер се разтваря в 2 мл 2.0 М разтвор на натриев метоксид м метанол (прясно приготвен, съдържащ 5% обемни метилформиат) и се разбърква 16 часа при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се фракционира между етер и 1 N воден разтвор на натриев хидроксид. Етерният слой се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с хексани:ЕЮАс в съотношение 4:1. Полученият материал се разтваря в 5 мл TFA и се разбърква 1 час при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се суспендира в бикарбонат и се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаване на 98 мг продукт.753 acid in 5 ml of THF and cooled to 0 ° C. N-butyllithium (1.6 M in hexanes) was added to red color (retention ~ 10 seconds) and the solution was stirred for 10 minutes. This solution was transferred to a solution of pentafluorophenyl ester and the resulting solution was stirred for 40 minutes at 0 ° C. The solvents were removed in vacuo, the residue was taken up in bicarbonate and extracted with ether (3 x 10 ml). The combined ether extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product comprising a mixture of diastereomers was separated by flash chromatography on silica gel, eluting with hexanes / EtOAc at a gradient of 4: 1 - + 3: 1- »2: 1, yielding 423 mg of fast rotating and 389 mg of slow rotating diastereomers . The swirling diastereomer was dissolved in 2 ml of a 2.0 M solution of sodium methoxide methanol (freshly prepared containing 5% vol. Methyl formate) and stirred for 16 hours at room temperature. The solvents were removed in vacuo and the residue was fractionated between ether and 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The ether layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 4: 1 hexanes: EtOAc. The resulting material was dissolved in 5 ml of TFA and stirred for 1 hour at room temperature. The solvents were removed in vacuo and the residue suspended in bicarbonate and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 98 mg of product.

Пример 536Е /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-ДиметиАпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 536E / 25, 3H, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

754754

Съединението от Пример 536D (48 мг) се смесва с 35 мг от съединението от Пример 501А в 3 мл ацетонитрил, добавят се 0.5 мл Hunig's основа и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се фракционира между EtOAc и 1N воден разтвор на фосфорна киселина. Органичният слой се промива с бикарбонат и солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с хексани:ЕЮАс в съотношение 2:1. Полученият продукт се разтваря в 4 мл етанол, добавя се 1 мл 2.5 N воден разтвор на натриев хидроксид и полученият разтвор се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителите се отделят под вакуум, остатъкът се прехвърля във вода и се екстархира с етер. Водната фаза се подкислява до pH 3 с 1N воден разтвор на фосфорна киселина и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират до безцветно масло. Лиофилизирането с ацетонитрил/0.1% воден разтвор на TFA дава 56 мг бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDCI3,300 MHz) d 0.81 (s, ЗН), 0.84 (s, ЗН), 0.93 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.38 (m, 8H), 1.451.59 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.15 (dd, J=6.9 Hz, 10.0 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.72 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J=10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 594 (s, 1H), 6.52 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.8Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ и m/e 533. Аналитично изчислено за C30H48N2O6 0.7 TFA: C, 61.57; H, 8.01; N, 4.57. Установено: C, 61.59; H, 8.20; N, 4.63.The compound of Example 536D (48 mg) was mixed with 35 mg of the compound of Example 501A in 3 ml of acetonitrile, 0.5 ml of Hunig's base was added and the solution was stirred overnight at room temperature. The solvents were removed in vacuo and the residue was fractionated between EtOAc and 1N aqueous phosphoric acid. The organic layer was washed with bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 2: 1 hexanes: EtOAc. The resulting product was dissolved in 4 ml of ethanol, 1 ml of a 2.5 N aqueous sodium hydroxide solution was added and the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The solvents were removed in vacuo, the residue was taken up in water and extracted with ether. The aqueous phase was acidified to pH 3 with a 1N aqueous phosphoric acid solution and extracted with EtOAc. The organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a colorless oil. Lyophilization with acetonitrile / 0.1% aqueous TFA gave 56 mg of a white solid. 1 H NMR (CDCl 3,300 MHz) d 0.81 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.09- 1.38 (m, 8H), 1.451.59 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 6.9 Hz, 10.0 Hz, 2H), 3.30-3.42 (m, 3H), 3.72 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.02 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.8 Hz) , 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.41 (brm, 1H), 594 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.8Hz). , 1H). MS (ESI) (M + H) + and m / e 533. Calcd for C 30 H 48 N 2 O 6 0.7 TFA: C, 61.57; H, 8.01; N, 4.57. Found: C, 61.59; H, 8.20; N, 4.63.

Пример 537Example 537

72S.3/?, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,м-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбо-но.ва киселина72S.3?, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

755755

Пример 537АExample 537A

Етилов транс, тра/ус-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите в Пример 536С, замествайки 4-метокси-6-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксола със съединението от Пример 501В (5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол).Ethyl trans, tert-2- (2,2-dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) The title compound was prepared according to the procedures in Example 536C, replacing 4-methoxy-6- (2 -nitrovinyl) -1,3-benzodioxole with the compound of Example 501B (5- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxole).

Пример 537ВExample 537B

Етилов /'25,ЗН457-2-(2,2-диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилатEthyl / '25, 3H457-2- (2,2-dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението от Пример 537А (6.8 г) се разтваря в 100 мл етер и се добавят 1.6 г разтвор на (в)-(+)-бадемена киселина в 60 мл етер като общият обем се довежда до ~ 200 мл. Разтворът се захранва с кристални зародиши и сместа бавно се разбърква през нощта. Получените кристали се събират чрез филтруване и рекристализация от етер/EtOAc до получаване на 1.8 г бяло твърдо вещество. Този материал се фракционира между бикарбонат и етер, етерният слой се промива със солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаване на енантиомерно чист продукт (>98% е.е.).The compound of Example 537A (6.8 g) was dissolved in 100 ml of ether and 1.6 g of a solution of (c) - (+) - almond acid in 60 ml of ether was added, bringing the total volume to ~ 200 ml. The solution was fed with crystalline embryos and the mixture was slowly stirred overnight. The crystals obtained were collected by filtration and recrystallization from ether / EtOAc to give 1.8 g of a white solid. This material was fractionated between bicarbonate and ether, the ether layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give an enantiomerically pure product (> 98% e.e.).

Пример 537С /2£3/?.4$/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 537C / 2£ 3/?.4$/-2-(2,2-Dimethylpentyl) -4-(1,3-benzodioxole-5-yl)-1-(M, N-di(pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава от съединението в Пример 537В съгласно процедурите в Пример 536Е. 1Н NMR (CDCI3, 300MHz) d 0.800.99 (m, 15H), 1.10-1.37 (m, 8H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 2H), 3.483.12 (m, 5H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.28The title compound was prepared from the compound of Example 537B according to the procedures in Example 536E. 1 H NMR (CDCI 3 , 300MHz) d 0.800.99 (m, 15H), 1.10-1.37 (m, 8H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 2H), 3.483.12 ( m, 5H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 4.28

756756

4.4 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.8Hz, 1H). MS (АРСГ) m/e 503 (M+H)+.4.4 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8Hz, 1H) ). MS (APCI) m / e 503 (M + H) + .

Пример 538 /'25.3Н457-2-(2.2-Диметилпентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М-пРОПОКСИ.Example 538 / '25.3H457-2-(2.2-Dimethylpentyl) -4-(1.3-benzodioxol-5-yl)-1-((M-propoxy).

Н-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова^кисединаN- (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 538АExample 538A

N-Boc-N-бутил-О-алилхидроксиламинN-Boc-N-butyl-O-allylhydroxylamine

Хидрат на О-алилхидроксиламинхидрохлорид (5.0 г) се разтваря в THF (15 мл). Този разтвор се охлажда до 0 °C в ледена вана. Добавят се диизопропилетиламин (8 мл) и диЧ-бутилдикарбонат (10.0 г). Сместа се разбърква 1 час при 0 °C, след което ваната се отстранява, реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква през нощта. Разтворителят THF се отделя под вакуум, а остатъкът се усвоява в EtOAc (25 мл) и се промива последователно с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се сгъстява до светложълто масло (6.5 г). Този суров продукт се разтваря в безводен THF (25 мл) и разтворът се охлажда до 0°С в ледена вана. Добавя се на порции натриев хидрид (1.5 г, 60% дисперсия в масло) за около 5 минути. Получената смес се разбърква 30 минути при 0 °C. Към нея се добавя се на капки 1-йодбутан (4.1 мл). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0 °C, след което се разбърква при стайна температура през нощта. Разтворителят THF се отделя под вакуум, а остатъкът се усвоява в EtOAc (50 мл) и се промива последователно с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на светложълто масло, което се пречиства чрезO-allylhydroxylamine hydrochloride hydrate (5.0 g) was dissolved in THF (15 ml). This solution was cooled to 0 ° C in an ice bath. Diisopropylethylamine (8 mL) and diH-butyldicarbonate (10.0 g) were added. The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, then the bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The THF solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (25 ml) and washed sequentially with water (1 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml), 1N phosphoric acid (3 x 50 ml). ) and brine (1 x 50 ml). The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated to a pale yellow oil (6.5 g). This crude product was dissolved in anhydrous THF (25 ml) and the solution cooled to 0 ° C in an ice bath. Sodium hydride (1.5 g, 60% dispersion in oil) was added portionwise over about 5 minutes. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. To this was added 1-iodbutane (4.1 ml) dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, then stirred at room temperature overnight. The THF solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (50 ml) and washed sequentially with water (1 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml), 1N phosphoric acid (3 x 50 ml). ) and brine (1 x 50 ml). The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated to give a light yellow oil, which was purified by

757 пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на съединението в заглавието във вид на безцветно масло (6.0 г).757 flash chromatography on silica gel eluting with 5% EtOAc / hexanes to give the title compound as a colorless oil (6.0 g).

Пример 538ВExample 538B

N-бутил-М-пропоксиаминтрифлуорацетатN-Butyl-N-propoxyaminetrifluoroacetate

Съединението от Пример 538В (6.0 г) се разтваря в EtOAc (100 мл). Добавя се 10% паладий върху въглен (0.5 г) и сместа се продухва с азот. Азотната струя се сменя с водород и сместа се разбърква 6 часа при стайна температура. Катализаторът се отделя чрез филтруване през целитов филтър, а разтворителите се отделят под вакуум до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с 5% EtOAc/хексани до получаване на безцветно масло (5.8 г). Проба от получения продукт (1.15 г) се разтваря в СН2С12(5 мл) и се охлажда в ледена вана. Добавя се трифлуороцетна киселина (3 мл) и разтворът се разбърква на студено два часа. Разтворителят се отделя под вакуум, като се внимава разтворът да не се нагрее повече от температурата на околната среда. Остатъкът, съдържащ значително количество TFA, се използва без пречистване.The compound of Example 538B (6.0 g) was dissolved in EtOAc (100 ml). 10% palladium on carbon (0.5 g) was added and the mixture was purged with nitrogen. The nitrogen stream was replaced with hydrogen and the mixture was stirred for 6 hours at room temperature. The catalyst was removed by filtration through a celite filter, and the solvents were removed in vacuo to give a yellow oil which was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with 5% EtOAc / hexanes to give a colorless oil (5.8 g). A sample of the product obtained (1.15 g) was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 ml) and cooled in an ice bath. Trifluoroacetic acid (3 ml) was added and the solution was stirred in the cold for two hours. The solvent is removed in vacuo, taking care not to heat the solution more than ambient temperature. The residue containing a significant amount of TFA was used without purification.

Пример 538СExample 538C

N-Бутил-М-пропокси-бромацетамидN-Butyl-N-propoxy-bromoacetamide

Солта, получена в Пример 538В (0.60 г), се разтваря в ацетонитрил (5 мл) и се охлажда до -20 °C. Добавя се бавно Hunig’s основа (5.5 мл) и след това бромацетилбромид (0.5 мл) на капки за повече от 5 минути. Разтворът се разбърква 30 минути при -20 °C. Охлаждащата вана се отстранява и разтворът се разбърква 6 часа при стайна температура. Разтворителят се отделя под вакуум, а остатъкът се усвоява в EtOAc (50 мл) и се промиваThe salt obtained in Example 538B (0.60 g) was dissolved in acetonitrile (5 ml) and cooled to -20 ° C. Slowly add Hunig's base (5.5 ml) and then bromoacetyl bromide (0.5 ml) dropwise over 5 minutes. The solution was stirred for 30 minutes at -20 ° C. The cooling bath was removed and the solution was stirred for 6 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (50 ml) and washed.

758 последователно с вода (1 х 25 мл), 1N фосфорна киселина (3 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл). Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на тъмнооранжево масло (0.65 г), което се използва без пречистване.758 sequentially with water (1 x 25 ml), 1N phosphoric acid (3 x 25 ml) and brine (1 x 25 ml). The organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated to give a dark orange oil (0.65 g), which was used without purification.

Пример 538D /25,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М=пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 538D / 25, 3a, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((M = propoxy, M- (n-butyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 537В реагира със съединението от Пример 538С съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 537B was reacted with the compound of Example 538C according to the procedures in Example 536E.

Пример 539 /25,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1.3-бензодиоксол-5-ил)-1-((№пропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 539/25, 3R, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((propoxy, N- (p-propyl)) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 539АExample 539A

И-пропил-М-пропокси-бромацетамидN-propyl-N-propoxy-bromoacetamide

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 538А-С като се замества йодбутана в Пример 538А с йодпропан.The title compound was prepared according to the procedures in Example 538A-C by replacing iodbutane in Example 538A with iodopropane.

Пример 539В [2S, 3R, 4SJ-2- (2,2-Д иметилпентил) -4- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 - ((Nпропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 539B [2S, 3R, 4SJ-2- (2,2-D-methylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((N-propoxy, N- (n-propyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава като съединението от Пример 537В реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.The title compound was obtained by reacting the compound of Example 537B with the compound of Example 539A according to the procedures in Example 536E.

759759

Пример 540 /25,ЗЯ 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-мет.Ркси-1,3-бензодиоксол-5=ИА)-1-((Мпропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 540/25, 3a 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methyl-Rxy-1,3-benzodioxole-5 = IA) -1 - ((Mpropoxy, M- (n- butyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 536D реагира със съединението от Пример 538С съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 536D was reacted with the compound of Example 538C according to the procedures in Example 536E.

Пример 541Example 541

45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((Мпропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((Mpropoxy, N- (n-propyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine- 3-carboxylic acid

Съединението от Пример 536D реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 536D was reacted with the compound of Example 539A according to the procedures in Example 536E.

Пример 542 /25,ЗЯ, 45/^-(2,2гДим-е_тилпент-Згенил)-_4-(1.,3-бензодиокссл-5-ил)£Ь((Н: пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 542/25, 3R, 45 / N - (2,2g Dim-e-ethylpent-Zenyl) -_ 4- (1, 3-benzodioxl-5-yl) -L ((H: propoxy, N- (n-butyl)) ) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 542А транс-Етилов З.З-диметил-4-хексеноатExample 542A Trans-Ethyl 3,3-dimethyl-4-hexenoate

Смес на 4-метил-3-пентен-2-ол (7.4 г, 74 ммола), триетилов ортоацетат (13.6 мл, 74 ммола) и пропионова киселина (0.28 мл, 3.7 ммола) се нагрява 7 часа при 150 °C. След това този продукт се подлага на дестилация при обикновено налягане (200-220 °C) до получаване на 5.0 г суров естер във вид на безцветно масло.A mixture of 4-methyl-3-penten-2-ol (7.4 g, 74 mmol), triethyl orthoacetate (13.6 ml, 74 mmol) and propionic acid (0.28 ml, 3.7 mmol) was heated at 150 ° C for 7 hours. This product was then distilled under ordinary pressure (200-220 ° C) to give 5.0 g of a crude ester as a colorless oil.

gtetwiigtetwii

760760

Пример 542BExample 542B

Етилов транс, транс-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(1.З-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбоксилатEthyl trans, trans-2- (2,2-dimethylpent-3-enyl) -4- (1S-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите в Пример 536А и 536С като се замести етиловия 3,3-диметилхексаноат в Пример 536А със съединението от Пример 542А и 4-метокси-6-(2нитровинил)-1,3-бензодиоксола в Пример 536С със съединението от Пример 501В (5-(2-нитровинил)-1,3-бензодиоксол).The title compound was prepared according to the procedures in Example 536A and 536C by replacing the ethyl 3,3-dimethylhexanoate in Example 536A with the compound of Example 542A and 4-methoxy-6- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxole in Example 536C with the compound of Example 501B (5- (2-nitrovinyl) -1,3-benzodioxole).

Пример 542СExample 542C

Етилов /28.3/7.48/-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-илЬ пиролидин-3-карбоксилатEthyl /28.3/7.48/-2-( 2,2- dimethylpent pentyl-3-enyl) -4-( 1,3,3-benzodioxole-5-yl pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението от Пример 542В се превръща по процедурата, описана в Пример 537В.The compound of Example 542B was converted by the procedure described in Example 537B.

Пример 542D /28,ЗЯ,48/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((ЬЕ пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 542D / 28, 3a, 48 / -2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((bE propoxy, M- (n- butyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 542С реагира със съединението от Пример 538С съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 542C was reacted with the compound of Example 538C according to the procedures in Example 536E.

Пример 543 [2S,3R, 48/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -((Nпропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина iirtfrtinwExample 543 [2S, 3R, 48 / -2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((N-propoxy, N- (p-propyl) )) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid iertfrtinw

761761

Съединението от Пример 542С реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 542C was reacted with the compound of Example 539A according to the procedures in Example 536E.

Пример 544 /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7гметокси-1,3-бензодиоксолг5-ил)-1((N-пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 544/25, 3a, 45 / -2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 ((N-propoxy, M- (n- butyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Пример 544АExample 544A

Етилов тра/ус, тра//с-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1.3бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-З-карбоксилатEthyl tert / us, tert // c-2- (2,2-dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) - pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите, описани в Пример 536А и 536С, замествайки етиловия 3,3-диметилхексаноат в Пример 536А със съединението от Пример 542А.The title compound was prepared according to the procedures described in Example 536A and 536C, replacing the ethyl 3,3-dimethylhexanoate in Example 536A with the compound of Example 542A.

Пример 544ВExample 544B

Етилов [2S,3Rf45/-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1.3бензодиоксол-5-ил)- пиролидин-З-карбоксилатEthyl [2S, 3R f 45 / -2- (2,2-dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението от Пример 544А се превръща съгласно процедурата, описана в Пример 536D.The compound of Example 544A was converted according to the procedure described in Example 536D.

Пример 544С /25,ЗЯ. 45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1((N-пропокси, М-(п-бутил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 544C / 25, Q3. 45 / -2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 ((N-propoxy, N- (p-butyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението от Пример 544В реагира със съединението от ПримерThe compound of Example 544B reacts with the compound of Example

538С съгласно процедурите в Пример 536Е.538C according to the procedures in Example 536E.

762762

Пример 545 /2S,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-±3бензодиоксол-5-ил)-1-((М-пропокси, М-(п-пропил))аминокарбонилметил);Example 545 / 2S, 3H, 45 / -2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-± 3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((M-propoxy, M- ( p-propyl) aminocarbonylmethyl);

Съединението от Пример 544В реагира със съединението от Пример 539А съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 544B was reacted with the compound of Example 539A according to the procedures in Example 536E.

Пример 546 /'25.3Я,457-2-(2-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[М-4т хептил-М-(2-метил-3-флуорфенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 546 /'25.3YA457-2-(2-(2-Pyridyl)ethyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-{[M-4t heptyl-M- (2- methyl-3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Пример 546АExample 546A

Етилов транс, транс-2-(2-(2-пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-илЬ пиролидин-3-карбоксилат . Съединението в заглавието се получава съгласно процедурите в Примери 536А и 536С, замествайки 3,3-диметилкапроновата киселина в Пример 536А със съединението от Пример 519А.Ethyl trans, trans-2- (2- (2-pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate The title compound was prepared according to the procedures in Examples 536A and 536C, replacing 3,3-Dimethylacaproic acid in Example 536A with the compound of Example 519A.

Пример 546ВExample 546B

Етилов /2S, ЗЯ, 45/-2-(2-(2-пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-З-карбоксилатEthyl / 2S, 3 H, 45 / -2- (2- (2-pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylate

Съединението от Пример 546А (1.5 г) се разтваря в СН2С12 (25 мл). Добавя се ди4-бутилдикарбонат (0.9 г) и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се усвоява в EtOAc (50 мл), промива се с вода (1 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл). ОрганичниятThe compound of Example 546A (1.5 g) was dissolved in CH 2 Cl 2 (25 ml). Di4-butyldicarbonate (0.9 g) was added and the solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (50 ml), washed with water (1 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml). The organic

763 слой се суши с натриев сулфат и се сгъстява под вакуум до получаване на сурово масло, което се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с EtOH/EtOAc/хексани в съотношение 1/10/10 и се получава безцветно масло (1.5 г). Това масло се разтваря в EtOH (10 мл) и се добавят 50% разтвор на NaOH (0.5 мл) и вода (5 мл). Сместа се разбърква през нощта при стайна температура. Разтворителите се изпаряват под вакуум, а остатъкът се поглъща в EtOAc (25 мл) и се подкислява с 1N Н3РО4 (10 мл). фазите се разделят, като органичната такава се суши с натриев сулфат и се сгъстява до получаване на бяло полутвърдо вещество (1.3 г). Проба от получената Вос-защитена аминокиселина (0.9 г) се разтваря в DMF (5 мл). Добавят се (з)-фенилаланинол (0.32 г), HOOBt (0.33 г) и EDCI (0.40 г) и разтворът се разбърква през нощта при стайна температура. Добавя се вода (50 мл) и сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 25 мл). Органичните екстракти се събират, промиват се с вода (2 х 50 мл), наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл) и солен разтвор (1 х 50 мл),след което се сгъстяват до получаване на жълто масло. Чрез TLC се установява присъствието на два диастереомерни продукта. Диастереомерните амиди се разделят чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с EtOH/EtOAc/хексани в съотношение 1/12/12 до получаване на бързовъртящ се (450 мг) и бавновъртящ се изомери (400 мг). Бързовъртящият се изомер (400 мг) се поставя в 6N HCI и се кипи на обратен хладник през нощта. Разтворителят се изпарява, а остатъкът се усвоява в толуол (75 мл) и се сгъстява. Това се повтаря двукратно до получаване на кафяво твърдо вещество, което се разтваря в EtOH (50 мл). Добавя се 4 N HCI/диоксан (10 мл) и разтворът се кипи на обратен хладник през нощта. Разтворителят EtOH се изпарява , а остатъкът се усвоява в EtOAc и по-нататък се обработва с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл), солен разтвор (1 х 50 мл) и се концентрира до получаване на кафяво твърдо вещество. Пламъчната хроматография на това вещество със силикагел и елюирането с 30% EtOH/EtOAc дават смес от продукти (130 мг), коятоThe 763 layer was dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a crude oil which was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with EtOH / EtOAc / hexanes in a ratio of 1/10/10 to give a colorless oil (1.5 g). . This oil was dissolved in EtOH (10 ml) and 50% NaOH solution (0.5 ml) and water (5 ml) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. The solvents were evaporated in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (25 ml) and acidified with 1N H 3 PO 4 (10 ml). The phases were separated and the organic phase was dried with sodium sulfate and concentrated to give a white semi-solid (1.3 g). A sample of the resulting Boc-protected amino acid (0.9 g) was dissolved in DMF (5 ml). (3) -phenylalaninol (0.32 g), HOOBt (0.33 g) and EDCI (0.40 g) were added and the solution was stirred overnight at room temperature. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 25 ml). The organic extracts were combined, washed with water (2 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml) and then concentrated to give a yellow oil. The presence of two diastereomeric products was detected by TLC. The diastereomeric amides were separated by flash chromatography on silica gel, eluting with EtOH / EtOAc / hexanes in a ratio of 1/12/12 to give fast-rotating (450 mg) and slow-rotating isomers (400 mg). The swirling isomer (400 mg) was placed in 6N HCl and refluxed overnight. The solvent was evaporated and the residue was taken up in toluene (75 ml) and concentrated. This was repeated twice to give a brown solid which was dissolved in EtOH (50 ml). 4 N HCl / dioxane (10 ml) was added and the solution was refluxed overnight. The EtOH solvent was evaporated and the residue was taken up in EtOAc and further treated with saturated sodium bicarbonate solution (3 x 50 ml), brine (1 x 50 ml) and concentrated to give a brown solid. Flash chromatography of this substance with silica gel and elution with 30% EtOH / EtOAc afforded a mixture of products (130 mg) which

764 съдържа приблизително 70% от желания материал. Сместа се влага понататък без допълнително пречистване.764 contains approximately 70% of the desired material. The mixture was further moistened without further purification.

Пример 546С да.ЗЯ.4£/-2-(2-(2-Пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[[ N-4хептил-М-(2-метил-3-флуорфенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаEXAMPLE 546C to 3R, 4R, N- (2- (2- (2-Pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [[N-4heptyl-N- (2- methyl-3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението от Пример 546В реагира със съединението от Пример 508Е съгласно процедурите в Пример 536Е.The compound of Example 546B was reacted with the compound of Example 508E according to the procedures in Example 536E.

Пример 547 /25.3/?.457-2-(4-Метоксифенил )-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 547 (25.3/4.47-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine -3carboxylic acid

Пример 547АExample 547A

М-бутил-4-хидроксибутирамидN-Butyl-4-hydroxybutyramide

Към 30 мл (390 ммола) g-бутиролактон се добавят 45 мл (455 ммола) n-бутиламин. Разтворът се нагрява 1.5 часа при 85 °C, след което излишният n-бутиламин се отделя под вакуум. Продуктът кристализира при стоене до получаване на около 62 г безцветно, лесно топимо твърдо вещество.To 30 ml (390 mmol) of g-butyrolactone was added 45 ml (455 mmol) of n-butylamine. The solution was heated at 85 ° C for 1.5 hours, then the excess n-butylamine was removed in vacuo. The product crystallizes on standing to give about 62 g of a colorless, readily soluble solid.

Пример 547ВExample 547B

М-Бутил-4-хидроксибутилов хлорацетамидN-Butyl-4-hydroxybutyl chloracetamide

Към 3.40 г (91.9 ммола) охладен с лед разтвор на LiAIH4 в 90 мл THF се добавят на капки, при разбъркване 2.4 мл 98% H2SO4 . След като престане отделянето на мехури се добавят 4.7 г от съединението от ПримерTo 3.40 g (91.9 mmol) of ice-cooled LiAIH 4 solution in 90 ml of THF were added dropwise, with stirring, 2.4 ml of 98% H 2 SO 4 . After discontinuation of the blisters, 4.7 g of the compound of Example was added

765765

547А в 10 мл THF. Сместа се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се охлажда в ледена вана и се утаява с последователно добавяне, на капки, на 1.7 мл Н2О и 17 мл 25% тегл./об. воден разтвор на NaOH. Получената бяла утайка се филтрува и промива с около 50 мл THF. Събраните филтрат и промивен разтвор се концентрират до 3.85 г масло. Към охладен с лед разтвор на този материал в 35 мл етилов ацетат се добавя разтвор на 5.0 г (29.2 ммола) хлороцетен анхидрид в 10 мл етилов ацетат. Разтворът се разбърква 30 минути при 0 °C, след което се екстрахира с наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 25 мл), 2М NaOH (1 х 25 мл), 5% NH4OH (1 х 25 мл), 1М HCI (1 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл), суши се над MgSO4 , филтрува се и се концентрира във вакуум до масло. Този продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с диетилов етер: метанол в съотношение 98:2 до получаване на 1.52 г (31%) безцветно масло.547A in 10 ml THF. The mixture was stirred at reflux for 24 hours, then cooled in an ice bath and precipitated by successive addition, dropwise, of 1.7 ml H 2 O and 17 ml 25% w / v. aqueous NaOH solution. The resulting white precipitate was filtered off and washed with about 50 ml of THF. The combined filtrate and washing solution were concentrated to 3.85 g of an oil. To an ice-cooled solution of this material in 35 ml of ethyl acetate was added a solution of 5.0 g (29.2 mmol) of chloroacetic anhydride in 10 ml of ethyl acetate. The solution was stirred for 30 minutes at 0 ° C, then extracted with saturated aqueous NaHCO 3 (1 x 25 mL), 2M NaOH (1 x 25 mL), 5% NH 4 OH (1 x 25 mL), 1M HCl (1 x 25 mL) and brine (1 x 25 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to an oil. This product was purified by chromatography on silica gel eluting with diethyl ether: methanol in a ratio of 98: 2 to give 1.52 g (31%) of a colorless oil.

Пример 547СExample 547C

Етилов /2$3/?,457-2-(4-метоксифенил)-4-(1 гЗ-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-Н-(4-хидроксибутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбоксилатEthyl (2 $ 3), 457-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1 g of 3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-N- (4-hydroxybutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine -3carboxylate

Към 1.52 г (6.85 ммола) от съединението от Пример 547В се добавят 2.75г (7.44 ммола) етилов [2S,3R,45у-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат (получен чрез неутрализация на съединението от Пример 501G), 10 мл DMSO и 2 мл Ν,Νдиизопропилетиламин. Разтворът се разбърква 22 часа при стайна температура, след което се излива в 100 мл вода и се екстрахира с диетилов етер (3 х 25 мл). Събраните етерни екстракти се промиват с вода (1 х 25 мл), 4% (об./об.) Н3РО4 (1 х 25 мл), наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл), сушат се над MgSO4 , филтруват се и се концентрират до масло. Последното се пречиства чрез хроматография съсTo 1.52 g (6.85 mmol) of the compound of Example 547B was added 2.75 g (7.44 mmol) of ethyl [2S, 3R, 45y-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol5-yl) -pyrrolidine- 3-carboxylate (obtained by neutralizing the compound of Example 501G), 10 ml of DMSO and 2 ml of diisopropylethylamine. The solution was stirred for 22 hours at room temperature, then poured into 100 ml of water and extracted with diethyl ether (3 x 25 ml). The combined ether extracts were washed with water (1 x 25 ml), 4% (v / v) H 3 PO 4 (1 x 25 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (1 x 25 ml) and brine ( 1 x 25 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to an oil. The latter was purified by chromatography with

766 силикагел, елюирайки с диетилов етер:метанол в съотношение 98:2 до получаване на 3.0 г (79%) безцветно масло.766 silica gel, eluting with diethyl ether: methanol at a ratio of 98: 2 to give 3.0 g (79%) of a colorless oil.

Пример 547DExample 547D

Етилов /25,3/?,457-2-(4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[ (Nбутил-М-(4-бромбутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-Към 2.80 г (5.05 ммола) охладен с лед разтвор на съединението от Пример 547С в 27 мл диетилов етер се добавят 1.4 мл (10 ммола) триетиламин и след това 0.58 мл метансулфонилхлорид. Образува се бяла утайка и получената суспензия се разбърква 20 минути при 0 °C. Реакционната смес се разрежда със 75 мл диетилов етер, след което се екстрахира с наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 х 25 мл), 5% NH4OH (2 х 25 мл) и солен разтвор (1 х 25 мл), суши се над MgSO4 , филтрува се и се концентрира до 3.0 г безцветно масло. Към този продукт в 45 мл DMF се добавят 6.0 г (69 ммола) LiBr. Реакционната смес се нагрява до около 50 °C и се охлажда постепенно. Разтворът се разбърква при температура на околната среда 4 часа, след това се излива в 450 мл вода и се екстрахира с диетилов етер (3 х 100 мл). Събраните етерни екстракти отново се екстрахират с вода (1 х 100 мл) и солен разтвор (1 х 100 мл), сушат се над MgSO4, филтруват се и се концентрират във вакуум до масло. Последното се пречиства чрез хроматография със силикагел, елюирайки с диетилов етер:петролев етер в съотношение 3:1 до получаване на 2.65 г (90%) безцветно масло.Ethyl (25,3), 457-2- (4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [(N-butyl-N- (4-bromobutyl) amino) carbonylmethyl] - pyrrolidin-3-To 2.80 g (5.05 mmol) of ice-cold solution of the compound of Example 547C in 27 ml of diethyl ether was added 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine and then 0.58 ml of methanesulfonyl chloride. A white precipitate formed and the resulting suspension was stirred for 20 minutes at 0 ° C. The reaction mixture was diluted with 75 ml of diethyl ether, then extracted with saturated aqueous NaHCO 3 (2 x 25 ml), 5% NH 4 OH (2 x 25 ml) and brine (1 x 25 ml), dried. over MgSO 4 , filtered and concentrated to 3.0 g of a colorless oil. To this product in 45 ml of DMF was added 6.0 g (69 mmol) of LiBr. The reaction mixture was heated to about 50 ° C and cooled gradually. The solution was stirred at ambient temperature for 4 hours, then poured into 450 ml of water and extracted with diethyl ether (3 x 100 ml). The combined ether extracts were again extracted with water (1 x 100 mL) and brine (1 x 100 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to an oil. The latter was purified by silica gel chromatography eluting with diethyl ether: petroleum ether in a ratio of 3: 1 to give 2.65 g (90%) of a colorless oil.

Пример 547Е /25.3Я,457-2-(4-Метоксифенил )-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{ (Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 547E / 25.3J,457-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - {(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine- 3carboxylic acid

767767

Към разтвор на съединението от Пример 547D (0.825 г, 1.34 ммола) в 3 мл етанол се добавят 5 мл 4.07М диметиламин в етанол. Полученият разтвор се кипи на обратен хладник 75 минути, след което разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, елюирайки с дихлорметан/метанол в съотношение 9:1. Полученият материал се усвоява в 5 мл 1.4 N NaOH в етанол/вода (5:1) и се разбърква 14 часа при температура на околната среда. Разтворителите се отделят под вакуум, а остатъкът се поглъща във вода и pH се установява на 6-7 с 1М HCI (необходими ~ 7 мл ). Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х), след което водната фаза се концентрира под вакуум. Остатъкът се промива Зх с ацетонитрил, а събраните промивни порции се филтруват през целит и се концентрират до получаване на 596 мг бяло шуплесто вещество.To a solution of the compound of Example 547D (0.825 g, 1.34 mmol) in 3 ml of ethanol was added 5 ml of 4.07M dimethylamine in ethanol. The resulting solution was refluxed for 75 minutes, then the solvents were removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol in a 9: 1 ratio. The resulting material was taken up in 5 ml of 1.4 N NaOH in ethanol / water (5: 1) and stirred for 14 hours at ambient temperature. The solvents were removed in vacuo and the residue was taken up in water and the pH was adjusted to 6-7 with 1M HCl (~ 7 ml required). The mixture was extracted with EtOAc (3 x), then the aqueous phase was concentrated in vacuo. The residue was washed 3x with acetonitrile and the combined washings filtered through celite and concentrated to give 596 mg of white foam.

Пример 548 /25,ЗЯ, 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(Nбутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 548/25, 3R, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl ] -Pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 537В (етилов /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3карбоксилат).The title compound was prepared according to the procedures in Example 547, replacing Example 547C with the compound of Example 537B (ethyl / 25, 3 H, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxole-5 -yl) -pyrrolidine-3carboxylate).

Пример 549 /25.3Я· 45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)1-[(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 549 / 25.3J 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) 1 - [(N-butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) ) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

768768

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 536D (етилов /23,ЗЯ,437-2-(2,2-диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-пиролидин-3-карбоксилат).The title compound was prepared according to the procedures in Example 547, replacing in Example 547C with the compound of Example 536D (ethyl / 23, 3 H, 437-2- (2,2-dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3- benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate).

Пример 550 723,ЗЯ,437-2-(2.2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(Ь1:·· бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселинаExample 550 723, 3a, 437-2- (2.2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(b1: · Butyl-N- (4-dimethylaminobutyl) ) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 542С (етилов /23,3/?,437-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3карбоксилат).The title compound was prepared according to the procedures in Example 547, replacing Example 547C with the compound of Example 542C (ethyl (23.3), 437-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (1, 3-benzodioxol-5-yl) -pyrrolidine-3carboxylate).

Пример 551Example 551

72S.3/?,437-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М-бутил-М-(4-диметиламинобутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3карбонова киселина72S.3 ?, 437-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(N-butyl-N- (4- dimethylaminobutylamino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 547, замествайки в Пример 547С със съединението от Пример 544А (етилов /2в,3/?,437-2-(2,2-диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат).The title compound was prepared according to the procedures in Example 547, replacing Example 547C with the compound of Example 544A (ethyl (2c, 3), 437-2- (2,2-dimethylpent-3-enyl) -4- (7- methoxy-1,3-benzodioxol5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate).

Пример 552 [2S.3R, 437-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ (N,hkiH(nбутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова киселинаExample 552 [2S.3R, 437-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [(N, hydroxy (n-butyl) amino) carbonylmethyl ] -Pyrrolidine-3-carboxylic acid

769769

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 1, замествайки със съединението от Пример 541С (етилов [2S,3R,4S]-2-(2,2диметилпент-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3-карбоксилат).The title compound was prepared according to the procedures in Example 1, replacing with the compound of Example 541C (ethyl [2S, 3R, 4S] -2- (2,2dimethylpent-3-enyl) -4- (1,3-benzodioxole-5- yl) -pyrrolidine-3-carboxylate).

Пример 553 /25.3Я,45/-2-(2,2-Диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1[(М,М-ди(п-бутил)амино)карбонилметил]-пиролидин-3-карбонова_киселинаExample 553 / 25.3J,45/-2- (2,2-Dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 [(M, M-di ( p-Butyl) amino) carbonylmethyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid

Съединението в заглавието се получава по процедурите в Пример 1, замествайки със съединението от Пример 544В (етилов [2S,3R,4SJ-2-(2,2диметилпент-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-пиролидин-3карбоксилат).The title compound was prepared according to the procedures in Example 1, replacing with the compound of Example 544B (ethyl [2S, 3R, 4SJ-2- (2,2dimethylpent-3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxole) -5-yl) -pyrrolidine-3-carboxylate).

За индикация на това, че съединенията, описани в настоящето, действат на свързването на ендотелинови рецептори, служи оценяването на способността на тези съединения да изместват ендотелина от неговия рецептор.In order to indicate that the compounds described herein act on the binding of endothelin receptors, the ability of these compounds to displace the endothelin from its receptor is evaluated.

Опит за определяне свързването към ЕТД рецепторAttempt to determine binding to the ET D receptor

Получаване на мембрани от MMQ клеткиObtaining membranes from MMQ cells

MMQ [MacLeod/MacQueenLogin клетъчна линия (пролактин, отделящ се като екстракт от хипофизни клетки на плъхове)] клетки от 150 мл захранваща култура се отделят чрез центрофугиране ( 10 минути при ЮООхд), след което се хомогенизират в 25 мл 10М разтвор на Hepes (pH 7.4), съдържащ 0.25 М захарозен и протеазен инхибитори ( 3 мМ EDTA, 0.1 мМ PMSF и 5 мкг/мл пепстатин А) чрез микроултразвуков деструктор за клетки (Kontes). Сместа се центрофугира 10 минути при ЮООхд. Горният слойMMQ [MacLeod / MacQueenLogin cell line (prolactin secreted as rat pituitary cell extract)] cells from 150 ml feed culture were separated by centrifugation (10 minutes at 100 ° C) then homogenized in 25 ml 10M Hepes solution ( pH 7.4) containing 0.25 M sucrose and protease inhibitors (3 mM EDTA, 0.1 mM PMSF and 5 μg / ml pepstatin A) by micro ultrasonic cell destructor (Kontes). The mixture was centrifuged for 10 minutes at 100 ° C. The top layer

770 центрофугат се събира и се центрофугира 60 минути при 60000 хд. Утайката се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4, съдържащ горните протеазни инхибитори и се центрофугира отново. Крайната монолитна маса се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4 , съдържащ протеазни инхибитори и се съхранява при -80 °C до употребата й. Протеиновото съдържание се определя чрез опит с био-радиоактивно белязани протеинови връзки.770 centrifuges were collected and centrifuged for 60 minutes at 60000 h. The precipitate was resuspended in 20 mM Tris, pH 7.4 containing the above protease inhibitors and centrifuged again. The final monolithic mass was resuspended in 20 mM Tris, pH 7.4 containing protease inhibitors and stored at -80 ° C until use. The protein content was determined by experiment with bio-radiolabeled protein bonds.

[12SI] ЕТ-1 свързване към мембрани[ 12S I] ET-1 binding to membranes

Опитите за определяне на свързването се извършват в 96-гнездови микротитраторни плочи, предварително обработени с 0.1% BSA. Мембраните, получени от клетките, се разреждат до около 100 гънки в буфер В (20 мМ Tris, 100 мМ NaCI, 10 мМ MgCI2, pH 7.4, с 0.2% BSA, 0.1 мМ PMSF, 5 мкг/мл пепстатин А, 0.025% бацитрацин и 3 мМ EDTA) до крайна концентрация 0.2 мг/мл протеин. В проби за сравнение в продължение на 4 часа при 25 °C се инкубират мембрани (0.02 мг) с 0.1 пМ [1251] ЕТ-1 в буфер В (краен обем 0.2 мл) в присъствието на небелязани ЕТ-1 с нарастваща концентрация или изпитвано съединение. След инкубацията се извършва разделяне на несвързаните лиганди от свързаните чрез вакуумно филтруване като се използват филтри от стъклофибърни ленти в носители с PHD клетки (Cambridge Techmflfgy, Inc., МА), последвано от промиване на филтърните ленти 3 пъти със солен разтвор (1 мл). Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 1 мкМ ЕТ-1. Стойностите са дадени в Таблица 4. Показано е инхибирането в проценти при концентрация 1 тМ. Данните показват, че съединенията от изобретението се свързват към ендотелиновия рецептор.Attachment assays were performed in 96-well microtiter plates pre-treated with 0.1% BSA. The membranes obtained from the cells were diluted to about 100 folds in buffer B (20 mM Tris, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI 2 , pH 7.4, with 0.2% BSA, 0.1 mM PMSF, 5 μg / ml pepstatin A, 0.025% bacitracin and 3 mM EDTA) to a final concentration of 0.2 mg / ml protein. Membranes (0.02 mg) with 0.1 nM [ 125 1] ET-1 in buffer B (final volume 0.2 ml) were incubated for 4 hours at 25 ° C in the presence of unlabeled ET-1 with increasing concentration or test compound. After incubation, the unbound ligands were separated from those bound by vacuum filtration using glass fiber filters in PHD cell media (Cambridge Techmflfgy, Inc., MA), followed by washing the filter strips 3 times with brine (1 ml). . Non-specific binding was determined in the presence of 1 μM ET-1. The values are given in Table 4. The percent inhibition at a concentration of 1 mM is shown. The data show that the compounds of the invention bind to the endothelin receptor.

771771

Таблица 4Table 4

Данни за свързванетоConnection data

Пример An example Инхибиране на ЕТд при Inhibition of ETd at Пример An example ήο Инхибиране на ЕТд при ήο Inhibition of ETD in 1 мкМ 1 μm 1 мкМ 1 μm 1D 1D 96.4 96.4 34 34 95.5 95.5 2 2 58.4 58.4 35 35 91.8 91.8 3 3 42.2 42.2 36 36 94.5 94.5 4 4 78.2 78.2 37 37 47.9 47.9 5 5 95.1 95.1 38 38 100.0 100.0 6В 6B 34.9 34.9 39 39 83.6 83.6 7 7 63.4 63.4 40 40 94.8 94.8 8 8 53.7 53.7 41 41 89.9 89.9 9 9 69.2 69.2 42 42 95.2 95.2 10 10 66.1 66.1 43 43 99.2 99.2 14 14 86.6 86.6 44 44 91.3 91.3 15 15 84.8 84.8 45 45 85.4 85.4 16 16 96.0 96.0 46 46 90.4 90.4 17 17 73.9 73.9 47 47 95.1 95.1 18 18 97.3 97.3 48 48 96.3 96.3 19 19 90.3 90.3 52 52 84.0 84.0 20 20 80.9 80.9 54 54 64.6 64.6 21 21 56.3 56.3 55 55 50.5 50.5 22 22 86.3 86.3 56 56 34.3 34.3 23 23 85.9 85.9 57 57 93.2 93.2 26 26 83.0 83.0 58 58 81.9 81.9 27 27 61.2 61.2 59 59 70.8 70.8 28 28 63.8 63.8 60 60 42.8 42.8 29 29 85.3 85.3 61С 61C 90.6 90.6 30 30 80.0 80.0 62 62 94.1 94.1 31В 31B 93.6 93.6 63 63 92.0 92.0

772772

Пример An example <$> Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ <$> Inhibition of ETD at 1 μm Пример An example $ Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ $ Inhibition of ETd at 1 μm 64 64 95.0 95.0 98 98 86.8 86.8 65 65 82.8 82.8 99 99 92.1 92.1 66 66 87.7 87.7 100 100 76.8 76.8 67 67 96.3 96.3 101 101 89.2 89.2 68 68 84.6 84.6 102 102 75.2 75.2 6.9D 6.9D 37.4 37.4 103 103 69.0 69.0 70 70 62.7 62.7 .104 .104 98.0 98.0 71 71 81.4 81.4 105 105 98.6 98.6 72С 72C 80.7 80.7 106 106 90.0 90.0 73С 73C 96.3 96.3 107 107 97.2 97.2 74 74 95.6 95.6 109 109 96.8 96.8 75С 75C 95.3 95.3 110 110 94.4 94.4 76 76 93.1 93.1 111 111 101.8 101.8 79 79 100.4 100.4 112 112 94.9 94.9 80 80 89.4 89.4 113 113 94.3 94.3 82 82 90.3 90.3 114 114 86.2 86.2 83 83 85.0 85.0 115 115 88.4 88.4 84 84 65.3 65.3 116 116 79.3 79.3 86 86 52.6 52.6 117 117 95.2 95.2 87 87 62.4 62.4 118 118 93.2 93.2 88 88 84.3 84.3 119 119 86.6 86.6 89 89 84.6 84.6 120 120 99.5 99.5 91С 91C 91.6 91.6 121 121 98.6 98.6 92С 92C 107.4 107.4 122 122 95.3 95.3 93С 93C 59.2 59.2 125 125 97.2 97.2 95D 95D 82.Г 82.G 126 126 91.7 91.7 96 96 86.1 86.1 127 127 91.4 91.4 97 97 89.0 89.0 128 128 95.4 · 95.4 ·

773773

Пример An example % Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ % Inhibition of ETd at 1 μm Пример An example % Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ % Inhibition of ETd at 1 μm 123 123 89.7 89.7 156 156 92.6 92.6 124 124 91.0 91.0 157 157 83.8 83.8 129 129 100.1 100.1 158 158 91.8 91.8 130 130 91.0 91.0 159 159 36.2 36.2 131 131 89.5 89.5 160В 160B 80.3 80.3 132 132 90.0 90.0 161 161 93.6 93.6 133 133 88.6 88.6 162В 162B 91.5 91.5 134 134 92.2 92.2 163 163 90.6 90.6 135В 135B 77.7 77.7 164 164 98.6 98.6 136 136 79.4 79.4 165 165 54.1 54.1 138 138 83.0 83.0 166 166 91.6 91.6 139 139 98.6 98.6 167 167 94.4 94.4 140 140 106.3 106.3 / 291 / 291 100.0 100.0 141 141 92.8 92.8 293 293 89.8 89.8 142В 142B 78.7 78.7 294 294 77.7 77.7 143 143 20.6 20.6 295 295 93.0 93.0 144 144 78.2 78.2 296 296 87.1 87.1 145 145 32.4 32.4 297 297 84.4 84.4 146 146 25.0 25.0 298 298 93.3 93.3 147 147 73.0 73.0 299 299 90.4 90.4 148 148 94.7 94.7 300 300 96.1 96.1 149 149 84.6 84.6 301 301 96.7 96.7 150 150 93.6 93.6 302 302 86.6 86.6 151 151 80.5 . 80.5. 303 303 87.2 87.2 152 152 86.9 86.9 304 304 89.7 89.7 153 153 97.1 97.1 305 305 87.4 87.4 154 154 80.2 80.2 306 306 93.3 93.3 155 155 92.7 92.7 307 307 92.2 92.2

77^77 ^

% Инхибиране % Inhibition $ Инхибиране $ Inhibition Пример An example на ЕТд при. 1 мкМ of ETd at. 1 μm Пример An example на ЕТд при 1 мкМ of ETd at 1 μm 308 308 93.0 93.0 351 351 99.0 99.0 309 309 80.7 80.7 352 352 96.2 96.2 310 310 87.1 87.1 353 353 73.7 73.7 311 311 92.3 92.3 354 354 79.3 79.3 312 312 88.2 88.2 355 355 100 100 313 313 96.3 96.3 356 356 93.5 93.5 314 314 86.0 86.0 357 357 96.3 96.3 315 315 82.7 82.7 358 358 62.7 62.7 316 316 74.0 74.0 359 359 94.7 94.7 317 317 68.5 68.5 360 360 93.7 93.7 318 318 79.0 79.0 361 361 92.8 92.8 319 319 79.0 79.0 362 362 94.1 94.1 320 320 82.2 82.2 363 363 82.3 82.3 322 322 95.6 95.6 365 365 59.2 59.2 323 323 91.3 - 91.3 - 366 366 91.5 91.5 324 324 95.0 95.0 367 367 71.0 71.0 334 334 88.0 88.0 368 368 94.6 94.6 335 335 84.1 84.1 370 370 84.3 84.3 340 340 94.0 94.0 371 371 97.2 97.2 341 341 87.4 87.4 372 372 91.6 91.6 342 342 89.9 89.9 373 373 92.9 92.9 343 343 98.7 98.7 374 374 91.4 91.4 344 344 95.6 95.6 375 375 97.8 97.8 345 345 86.6 86.6 376 376 90.2 90.2 346 346 * 88.9 * 88.9 377 377 85.6 85.6 348 348 0 91.3 0 91.3 378 378 91.1 91.1 349 349 73.0 73.0 379 379 90.7 90.7 350 350 92.1 92.1 380 380 99.0 99.0

775775

% Инхибиране % Inhibition % Инхибиране % Inhibition Пример An example на ВТд при of VTd at Пример An example на ЕТд при of ETd at 1 мкМ 1 μm 1 мкМ 1 μm 381 381 95.7 95.7 408 408 100 100 382 382 96.8 96.8 409 409 89.4 89.4 383 383 91.4 91.4 410 410 91.4 91.4 384 384 79.4 79.4 411 411 93.5 93.5 385 385 86.2 86.2 412 412 86.4 86.4 386 386 47.8 47.8 413 413 99.5 99.5 387 387 98.7 98.7 414 414 91.4 91.4 388 388 69.2 69.2 415 415 87.3 87.3 389 389 100 100 416 416 86.4 86.4 390 390 98.2 98.2 417 417 98.7 98.7 391 391 45.6 45.6 418 418 100 100 392 392 93.7 93.7 420 420 100 100 393 393 100 100 421 421 100 100 394 394 97.8 97.8 ' 422 '422 96.6 96.6 395 395 79.8 . 79.8. 423 423 89.1 89.1 396 396 98.7 98.7 424 424 85.8 85.8 397 397 100 100 425 425 90.8 90.8 398 398 90.0 90.0 426 426 97.2 97.2 399 399 59.9 59.9 427 427 100 100 400 400 93.0 93.0 428 428 100 100 401 401 96.5 96.5 429 429 100 100 402 402 80.5 80.5 430 430 94.1 94.1 403 403 96.1 96.1 431 431 99.1 99.1 404 404 95.4 95.4 432 432 95.5 95.5 405 405 * 86.4 * 86.4 433 433 99.6 99.6 406 406 е 94.5 is 94.5 434 434 100 100 407 407 100 100 435 435 97.8 97.8

776776

Пример An example ήο Инхибиране на ВТд при 1> мкМ ήο Inhibition of VTD at 1> μm Пример An example Инхибиране на ЕТд при 1 мкМ Inhibition of ETd at 1 μm 436 436 100 100 459 459 97.4 97.4 437 437 100 100 460 460 91.6 91.6 438 438 94.3 94.3 461 461 99.6 99.6 439 439 94.3 94.3 462 462 98.3 98.3 440 440 100 100 463 463 96.1 96.1 441 441 98.3 98.3 464 464 97.1 97.1 442 442 100 100 465 465 95.1 95.1 443 443 100 100 466 466 94.2 94.2 444 444 100 100 467 467 93.6 93.6 445 445 98.1 98.1 468 468 88.7 88.7 446 446 97.8 97.8 469 469 98.7 98.7 447 447 96.9 96.9 470 470 100 100 448 448 97.4 97.4 . 471 . 471 100 100 449 449 100.0 100.0 475 475 91.6 91.6 450 450 99.7 99.7 476 476 82.3 82.3 451 451 100 100 477 477 80.1 80.1 452 452 100 100 479 479 96.5 96.5 453 453 94.4 94.4 495 495 95.9 95.9 454 454 96.8 96.8 496 496 92.7 92.7 455 455 99.1 99.1 497 497 83.7 83.7 456 456 95.3 95.3 498 498 81.6 81.6 457 457 88.9 88.9 499 499 68.5 68.5 458 458 93.4 с 93.4 p 500 500 55.7 55.7

777 % Инхибиране777% Inhibition

Пример An example на ЕТд г of ETd d 1 мкМ 1 μm 502 502 95.7 95.7 503 503 97.0 97.0 504 504 97.1 97.1 505 505 95.8 95.8 506 506 99.7 99.7 507 507 99.3 99.3 508 508 97.6 97.6 509 509 100 100 510 510 100 100 511 511 99.2 99.2 512 512 98.9 98.9 513 513 98.0 98.0 514 514 100 100 515 515 99.1 99.1 516 516 99.7 99.7 517 517 94.1 94.1 518 518 96.3 96.3 519 519 99.1 99.1 520 520 97.4 97.4 521 521 100 100 523 523 99.0 99.0 524 524 99.2 99.2 525 525 100 100 526 526 100 100 527527 96.6 96.6 * 528 ' * 528 ' 98.3 98.3 529 529 98.1 98.1 531 531 99.8 99.8 532 532 100 100 533 533 97.9 97.9 536 536 100 100 537 537 97.2 97.2

778778

По-нататък е показана ефективността на описаните съединения като функционални антагонисти на ендотелин, измерена е способността на тези съединения да инхибират ЕТ-1-индуцирана фосфатодилинозитолна хидролиза.The effectiveness of the described compounds as functional endothelin antagonists is further demonstrated, and the ability of these compounds to inhibit ET-1-induced phosphatodilinositol hydrolysis was measured.

Определяне на Фосфатодилинозитолна (PI) хидролизаDetermination of Phosphatodylinositol (PI) hydrolysis

MMQ клетки (0.4 х 106 клетки/мл) се маркират с 10 pCi/mL [3Н] миоинозитол в RPMI в продължение на 16 часа. Клетките се промиват с PBS, след което се инкубират с буфер А, съдържащ протеазни инхибитори и 10 мкМ LiCI в продължение на 60 минути. Тези клетки се инкубират с тестваните съединения 5 минути и след това се активират с 1 пМ ЕТ-1. Активирането чрез ЕТ-1 се прекъсва с добавянето на 1.5 мл разтвор на хлороформ-метанол в съотношение 1:2 (об./об.) Общото количество инозитолни фосфати се екстрахира след добавяне на хлороформ и вода, при което се достигат крайните пропорции хлороформ-метанол-вода като съотношение 1:1:0.9 (об./об./об.) по начина, описан от Berridge (Bifchem. J. 2Q6_587-595 (1982)). Горната водна фаза (1 мл) се запазва и от нея се отмерва малка порция (100 мкл). Останалата част от водната проба се анализира чрез разделна хроматография, като се използува анийонобменна смола AG 1- Х8 (био-радиоактивна). 1С50 е такава концентрация на тестваното съединение, която води до инхибиране на ЕТ- индуцирано нарастване в PI превръщане с 50%. Резултатите от горното изследване ясно показват, че съединенията действат като функционални ЕТ антагонисти.MMQ cells (0.4 x 10 6 cells / ml) were labeled with 10 pCi / mL [ 3 H] myoinositol in RPMI for 16 hours. The cells were washed with PBS, then incubated with buffer A containing protease inhibitors and 10 μM LiCl for 60 minutes. These cells were incubated with the test compounds for 5 minutes and then activated with 1 nM ET-1. Activation by ET-1 was terminated by the addition of 1.5 ml of chloroform-methanol solution in a ratio of 1: 2 (v / v). The total amount of inositol phosphates was extracted after the addition of chloroform and water, thereby reaching the final proportions of chloroform-methanol. methanol-water as a ratio of 1: 1: 0.9 (v / v / v) in the manner described by Berridge (Bifchem. J. 2Q6_587-595 (1982)). The upper aqueous phase (1 ml) was maintained and a small portion (100 μl) was measured. The remainder of the aqueous sample was analyzed by separate chromatography using an anion exchange resin AG 1- X8 (bio-radioactive). IC 50 is the concentration of test compound that results in the inhibition of ET-induced increase in PI conversion by 50%. The results of the above study clearly indicate that the compounds act as functional ET antagonists.

779779

Таблица 5Table 5

Фосфатодилинозитолна (PI) хидролизаPhosphatodylinositol (PI) hydrolysis

Пример An example 1СЧО мкМ1C CHO µM 1D 1D 0.025 0.025 14 14 0.017 0.017 15 15 0.010 0.010 16 16 0.009 0.009 18 18 0.009 0.009 19 19 0.024 0.024 30 30 0.001 0.001 31В 31B 0.002 0.002 43 43 0.0001 0.0001 46 46 0.002 0.002 47 47 . 0.0005 . 0.0005 48 48 0.0004 0.0004 291 291 0.0098 0.0098 Ъоо Uhhh 0.0012 0.0012 534 534 0.05 0.05 553 553 0.0004 0.0004

Таблица 6Table 6

MMQ клетки, свински церебрални тъкани ( известни като съдържащи ЕТВ рецептори) и яйчникови клетки от китайски хамстери (СНО), непрекъснато трансфектирани с човешки ЕТА или ЕТВ рецептор, се хомогенизират в 25 мл 10 мМ Hepes (pH 7.4), съдържащ 0.25 М захарозен и протеазен инхибитори [50 мМ EDTA, 0.1 мМ PMSF , 5 мкг/мл пепстатин А и 0.025% бацитрацин] като се използва микроултразвуков клетъчен дисруптор. Сместа се центрофугира 10 минути при 1000 хд. Горният слой се отделя и центрофугира 60 минути при бООООхд. Утайката се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4, съдържащ протеазен инхибитор и се центрофугира отново.MMQ cells, porcine cerebral tissues (known as containing ET B receptors) and Chinese hamster ovary (CHO) cells, continuously transfected with human ET A or ET B receptor, were homogenized in 25 ml of 10 mM Hepes (pH 7.4) containing 0.25 M sucrose and protease inhibitors [50 mM EDTA, 0.1 mM PMSF, 5 µg / ml pepstatin A and 0.025% bacitracin] using a micro ultrasound cell disruptor. The mixture was centrifuged for 10 minutes at 1000 h. The top layer was separated and centrifuged for 60 minutes at 100 ° C. The precipitate was resuspended in 20 mM Tris, pH 7.4, containing a protease inhibitor and centrifuged again.

780780

Крайната монолитна маса от мембрани се ресуспендира в 20 мМ Tris, pH 7.4, съдържащ протеазни инхибитори и се съхранява за употреба при -80 °C. Протеиновото съдържание се определя чрез опит с био-радиоактивно белязано свързване на протеините.The final monolithic mass of the membranes was resuspended in 20 mM Tris, pH 7.4, containing protease inhibitors and stored for use at -80 ° C. Protein content is determined by experience with bio-radiolabeled protein binding.

Опитите за определяне на свързването се провеждат в 96-гнездови микротитраторни плочи, предварително обработени с 0.1% BSA. Мембраните, получени от клетки се разреждат до околоЮО гънки в буфер В (20 мМ Tris, 100 мМ NaCI, 10 мМ MgCI2, pH 7.4 с 0.2% BSA, 0.1 мМ PMSF, 5 мкг/мл пепстатин А, 0.025% бацитрацин и 50 мМ EDTA) до крайна концентрация 0.2 мг/мл протеин. В проби за сравнение е извършва инкубиране на мембрани (0.02 мг) с 0.1 пМ [1251] ЕТ-1 ( за ЕТА опита в MMQ или СНО клетки се трансфектира с човешки ЕТА рецептор) или [1251] ЕТ-3 (за ЕТВ опита в свински малък мозък или СНО клетки се трансфектира с човешки ЕТВ рецептор) в буфер В (краен обем 0.2 мл) в присъствието на нарастваща концентрация на тестваното съединение в продължение на 3 часа при 25 °C. След инкубацията се извършва разделяне на свързаните лиганди от несвързаните такива чрез вакуумно филтруване през филтър от стъклофибърни ленти в носители на PHD клетки (Cambridge Techmflfgy, Inc., МА), последвано от промиване на филтърните ленти 3 пъти със солен разтвор (1 мл). Неспецифичното свързване се изчислява като средна стойност от поне две определения на разделянето. Данните показват селективността на съединенията от изобретението спрямо свързването към ендотелиновите рецептори.Attachment assays were performed in 96-well microtiter plates pre-treated with 0.1% BSA. Cell-derived membranes were diluted to about 100 W in buffer B (20 mM Tris, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI 2 , pH 7.4 with 0.2% BSA, 0.1 mM PMSF, 5 μg / ml pepstatin A, 0.025% bacitracin and 50 mm EDTA) to a final concentration of 0.2 mg / ml protein. In comparison samples, incubation of membranes (0.02 mg) with 0.1 nM [ 125 1] ET-1 was performed (for the ETA test in MMQ or CHO cells transfected with the human ETA receptor) or [ 125 1] ET-3 (for ETB assay in porcine cerebellum or CHO cells transfected with human ET B receptor) in buffer B (final volume 0.2 ml) in the presence of increasing concentration of test compound for 3 hours at 25 ° C. After incubation, the bound ligands were separated from the unbound ones by vacuum filtration through a glass fiber filter into PHD cell carriers (Cambridge Techmflfgy, Inc., MA), followed by washing the filter strips 3 times with brine (1 ml). Non-specific binding is calculated as the average of at least two definitions of separation. The data show the selectivity of the compounds of the invention for binding to endothelin receptors.

Таблица 6Table 6

Селек- Селек-Selek- Selek-

Пример An example ρΕΤ-Α ρΕΤ-Α р-ЕТ-А p-ET-A рЕТ-В PET-B тивноет ective hET-A hET-A ЬЕТ-В YET-V тивноет ective № No /$>Ъ0 / $> U0 1С5О 1C 5O 1С 5о 1C 5 about /гА/рВ / ha / pV 1С5О 1C 5O 1С50 1C 50 /нА/нВ / nA / nV 1мкМ/ 1MM / /»«М/ / »« M / /иМ/ / im / съотно- correlation- /нМ/ / nm / /нМ/ / nm / съотно- correlation- шение/ sewing / шение/ sewing / 502 502 95.7 95.7 3.0 3.0 71,000 71,000 23,000 23,000 503 503 97.0 97.0 1.4 1.4 50,000 50,000 35,000 35,000 0.92 0.92 52,000 52,000 56,000 56,000 504 504 97.1 97.1 3.1 3.1 >100,000 > 100,000 >32,000 > 32,000 4.е 4.f >100,000 > 100,000 >21,000 > 21,000

781781

505 505 95.8 95.8 2.0 2.0 60,000 60,000 30,000 30,000 5.7 5.7 68,000 68,000 12,000 12,000 506 506 99.7 99.7 3.2 3.2 >100,000 > 100,000 >31,000 > 31,000 3.0 3.0 61,000 61,000 20,000 20,000 507 507 99.3 99.3 3.0 3.0 >100,000 > 100,000 >33,000 > 33,000 1.63 1.63 >100,000 > 100,000 >60,000 > 60,000 508 508 97.6 97.6 1.9 1.9 45,000 45,000 23,000 23,000 2.1 2.1 51,000 51,000 24,000 24,000 509 509 100 100 0.56 0.56 30,000 30,000 53,000 53,000 0.51 0.51 23,000 23,000 45,000 45,000 510 510 100 100 0.50 0.50 35,000 35,000 68,000 68,000 1.0 1.0 1 1,000 1 1,000 1 1,000 1 1,000 51 1 51 1 99.2 99.2 0.81 0.81 N.D. N.D. 0.60 0.60 15,000 15,000 25,000 25,000 512 512 98.9 98.9 0.42 0.42 >80,000 > 80,000 >190,000 > 190,000 0.58 0.58 60,000 60,000 >102,000 > 102,000 513 513 98.0 98.0 0.30 0.30 8,800 8,800 th most common 29,000 29,000 0.36 0.36 14,000 14,000 37,000 37,000 514 514 100 100 1.0 1.0 26,000 26,000 26,000 26,000 0.36 0.36 9,800 9,800 th most common 29,000 29,000 515 515 99.1 99.1 1.6 1.6 >62,000 . »' > 62,000 . »' >37,000 > 37,000 6.7 6.7 >100,000 > 100,000 >15,000 > 15,000 516 516 99.7 99.7 0.71 0.71 29,000 29,000 40,000 40,000 1.8 1.8 37,000 37,000 21,000 21,000 517 517 94.1 94.1 1.0 1.0 30,000 30,000 30,000 30,000 0.43 0.43 12,000 12,000 29,000 29,000 518 518 96.3 96.3 1.3 1.3 85,000 85,000 63,000 63,000 0.31 0.31 38,000 38,000 124,000 124,000 519 519 99.1 99.1 0.38 0.38 14,000 14,000 36,000 36,000 0.23 0.23 19,000 19,000 83,000 83,000 520 520 97.4 97.4 0.20 0.20 28,000 28,000 130,000 130,000

782782

521 521 100 100 • 0.67. • 0.67. 37,000 37,000 54,000 54,000 523 523 99.0 99.0 0.42 0.42 360 360 880 880 0.33 0.33 290 290 880 880 524 524 99.2 99.2 0.79 0.79 1.700 1,700 2,100 2,100 0.82 0.82 890 890 1,100 1,100 525 525 100 100 8.2 8.2 560 560 70 70 526 526 100 100 42 42 — - — - 17 17 7,400 7,400 440 440 527 527 96.6 96.6 7.9 7.9 10,000 10,000 1,300 1,300 528 528 98.3 98.3 11 11 43,000 43,000 3.800 3.800 529 529 98.1 98.1 3.6 3.6 6,300 6,300 th most common 1,700 1,700 - - 531 531 99.8 99.8 1.2 1.2 — - — - 0.71 0.71 870 870 1,200 1,200 532 532 100 100 5.1 5.1 3,200 3,200 630 630 533 533 97.9 97.9 76 76 7,900 7,900 100 100 40 40 22,000 22,000 560 560 534 534 0.12 0.12 0.36 0.36 3.0 3.0 0.08 0.08 0.28 0.28 3.5 3.5 536 536 100 100 0.52 0.52 17,000 17,000 33,000 33,000 0.92 0.92 52,000 52,000 56,000 56,000 537 537 97.2 97.2 0.96 0.96 5,900 5,900 6,200 6,200 0.23 0.23 1,900 1,900 8,200 8,200 552 552 97.3 97.3 0.78 0.78 7100,000 7100,000 7125,000 7125,000 1.0 1.0 >96,000 > 96,000 >96,000 > 96,000 553 553 100 100 0.26 0.26 42,400 42,400 160,000 160,000 0.29 0.29 39,500 39,500 136,000 136,000

Определяне на протеиново свързване в плазмаDetermination of protein binding in plasma

Изходен разтвор от тестваното съединение в 50% етанол (2 мг/мл) се разрежда 10 х в PBS. 0.4 мл от този вторичен изходен разтвор се добавят към 3.6 мл свежа плазма и се инкубират 1 час при стайна температура. 1 мл проба от тази инкубирана смес се прехвърля в епруветка за центрофужно ултрафилтруване. Пробата се центрофугира в турбина приблизително 2Stock solution of test compound in 50% ethanol (2 mg / ml) was diluted 10 x in PBS. 0.4 ml of this secondary stock solution was added to 3.6 ml of fresh plasma and incubated for 1 hour at room temperature. Transfer 1 ml of sample from this incubated mixture to a centrifuge ultrafiltration tube. The sample is centrifuged in a turbine approximately 2

783 минути и филтратът се изхвърля. Пробата се центрофугира още 15-30 минути, след което 100 мкл от ултрафилтратът се прехвърлят в микро HPLC фиал, съдържащ 150 мл HPLC подвижна фаза и се разбърква много добре. 50 мкл проба се впръскват и чрез HPLC анализ се определя концентрацията на лекарството в ултрафилтрата като се сравнява спрямо стандартна проба, получена при същите условия, но без наличие на плазма.783 minutes and the filtrate was discarded. The sample was centrifuged for another 15-30 minutes, after which 100 µl of the ultrafiltrate was transferred to a micro HPLC vial containing 150 ml HPLC mobile phase and stirred very well. A 50 µl sample was injected and HPLC analysis determined the concentration of the drug in the ultrafiltrate by comparison with a standard sample obtained under the same conditions but without plasma.

Концентрациите в ултрафилтрата се изчисляват по калибровъчна крива, а протеиновото свързване (РВ) се изчислява по формулата:The concentrations in the ultrafiltrate are calculated on a calibration curve and the protein binding (PB) is calculated by the formula:

%РВ = [ 1 - (Cu/Ci)] * 100% където Си е концентрацията в ултрафилтрата, a Ci е началната концентрация в плазмата. Свързаното съединение в проценти е дадено в Таблица 7.% PB = [1- (Cu / Ci)] * 100% where Cu is the concentration in the ultrafiltrate and Ci is the initial concentration in the plasma. The bound compound in percentages is given in Table 7.

Таблица 7Table 7

Пример An example #43 # 43 >99.5 % свързано > 99.5% linked Пример An example #530 # 530 78% свързано 78% connected Пример An example #531 # 531 92% свързано 92% connected Пример An example #532 # 532 96.8% свързано 96.8% linked Пример An example #533 # 533 82.6% свързано 82.6% connected

Доказано е в литературата (Wu-Wong et al., Life Sci. 1996, 58, 1839-1847 и в изложеното в настоящето, че съединенията, които са много силно свързвани в протеин показват намалена ефикасност in vitro в присъствие на плазмени протеини. Намаляване на in vitro ефикасността може да се изрази съответно в редуциране на in vivo ефикасността. Би могло да се очаква, че ендотелинен антагонист, който има редуцирано протеиново свързване, ще бъде по-малко чувствителен към този ефект и по такъв начин ще бъде поефикасен като in vivo средство.It has been shown in the literature (Wu-Wong et al., Life Sci. 1996, 58, 1839-1847 and in the present disclosure that compounds that are highly protein bound are shown to have reduced efficacy in vitro in the presence of plasma proteins. in vitro efficacy may be expressed accordingly in reducing in vivo efficacy.It would be expected that an endothelin antagonist having a reduced protein binding would be less sensitive to this effect and thus be more effective as in vivo agent.

Способността на „редуцирано протеиново свързващи“ ендотелинови антагонисти да показват увеличена активност в присъствието на албуминенThe ability of "reduced protein binding" endothelin antagonists to exhibit increased activity in the presence of albumin

784 серум се доказва чрез следното изследване: Записват се серии от криви на свързване за даден антагонист, при което всеки експеримент се провежда в присъствието на албуминен серум с нарастваща концентрация.784 serum is evidenced by the following study: A series of binding curves for an antagonist is recorded, each experiment being conducted in the presence of increasing serum albumin serum.

Протокол от изследвания за изменението на индуцирано в албумин свързване: Пробите за свързване се извършват в 96-гнездови микротитраторни плочи, предварително обработени с 0.1% BSA, ако не е указано друго. Мембраните се разреждат в буфер В (20 мМ Tris, 100 мМ NaCI, 10 мМ MgCI2, pH 7.4, 0.1 мМ PMSF, 5 мкг/мл пепстатин А, 0.025% бацитрацин и 3 мМ EDTA) до крайна концентрация 0.05 мг/мл протеин. Добавят се като индикатор различни концентрации човешки албуминен серум (HSA). В сравнително изследване се инкубират мамбрани с 0.1 нМ [1251] ЕТ в буфер В (крайна концентрация 0.2 мл) при нарастващи концентрации на небелязани изпитвани лиганди в продължение на 4 часа при 25 °C. След инкубиране несвързаните лиганди се отделят от свързаните чрез вакуумно филтруване през филтър от стъклофибърни ленти в носители на PHD клетки (Cambridge Techmflfgy, Inc., Watertown, МА), последвано от промиване на филтърните ленти 3 пъти със солен разтвор (1 мл). Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 1 μΜ ЕТ-1.Assay Change Protocol for Albumin-Induced Binding: Binding samples were performed in 96-well microtiter plates pre-treated with 0.1% BSA, unless otherwise indicated. The membranes were diluted in buffer B (20 mM Tris, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI 2 , pH 7.4, 0.1 mM PMSF, 5 μg / ml pepstatin A, 0.025% bacitracin and 3 mM EDTA) to a final concentration of 0.05 mg / ml protein . Different concentrations of human albumin serum (HSA) are added as an indicator. In a comparative study, membranes were incubated with 0.1 nM [ 125 L] ET in buffer B (final concentration 0.2 ml) at increasing concentrations of unlabeled test ligands for 4 hours at 25 ° C. After incubation, the unbound ligands were separated from the vacuum-bound ones via a glass fiber filter in PHD cell carriers (Cambridge Techmflfgy, Inc., Watertown, MA), followed by washing the filter strips 3 times with brine (1 ml). Non-specific binding was determined in the presence of 1 μ 1 ET-1.

Фигура 1АFigure 1A

--------г- '1 I 1 | 1 1 , I10“ 10” 10· 10* 10* 10*-------- r- '1 i 1 | 1 1, I10 “10” 10 · 10 * 10 * 10 *

Пример 43, МExample 43, M

98$ протеинова връзка$ 98 protein link

785785

Фигура IBFigure IB

-20+— -----------,-----------,----------10 10” 10 10* 10* 10*-20 + - -----------, -----------, ---------- 10 10 "10 10 * 10 * 10 *

Фигура 1^Figure 1 ^

•20 | , , , , t - , I• 20 | ,,,, t -, I

10* 10” 10 10« 10« 10«10 * 10 ”10 10« 10 «10«

Пример 531,Μ 92'/, протеинопа връзкаExample 531, <RTI ID = 0.0> 92 '/, </RTI> proteinope bond

Пример 530 , БExample 530, B.

78Л протеинова връзка фигура 178L protein link Figure 1

Инхибиране на [1251] ЕТ-1 свързване към човешки ЕТА рецептор чрез ЕТА антагонисти. Всяка крива е определена в присъствието на 0%, 0.2%, 1% или 5% HAS като изпитванията са изпълнени по описания по-горе начин. Резултатите са представени като % от контролно свързване с [1251] ЕТ-1 свързване в отсъствие на антагонист, дефинирано като 100%. Всяка точка представлява стойността ( + стандартно отклонение) от три определения.Inhibition of [ 125 1] ET-1 binding to human ET A receptor by ET A antagonists. Each curve was determined in the presence of 0%, 0.2%, 1% or 5% HAS and the tests were performed as described above. The results are presented as% of control binding to [ 125 1] ET-1 binding in the absence of an antagonist defined as 100%. Each point represents the value (+ standard deviation) of three definitions.

Както се вижда от фигура 1А, съединение със силна протеинова връзка (Пример 4 >98%) показва промяна надясно в кривата на свързване (към намаляване ефективността) при нарастващи нива на албумина. Съединението от Пример 531 (фигура 1В), при което протеиновото свързване се редуцира до 92%, показва съществено намаление на това изместване надясно; изместването е изцяло елиминирано при съединениетоAs can be seen from Figure 1A, a compound with a strong protein bond (Example 4> 98%) showed a change to the right in the binding curve (to decrease efficiency) at increasing albumin levels. The compound of Example 531 (Figure 1B), wherein the protein binding was reduced to 92%, showed a significant decrease in this shift to the right; displacement is completely eliminated at the junction

786 от Пример 530 (фигура 1С), където протеиновото свързване се редуцира до786 of Example 530 (Figure 1C), where the protein binding is reduced to

78%. Този опит показва, че редуцирането в протеиновото свързване преминава в нарастваща ефективност в присъствие на плазмени протеини и предполага, че такива съединения могат да показват усилена in vivo активност.78%. This experiment shows that reduction in protein binding translates into increasing efficacy in the presence of plasma proteins and suggests that such compounds may exhibit enhanced in vivo activity.

Разглежданата редукция на протеиновото свързване при съединения, които запазват висок афинитет към ендотелиновите рецептори, показва притъкмяване към местоположението на „базовата“ функционалност (група, която носи положителен заряд при физиологичното pH).The reduction of protein binding considered in compounds that retain high affinity for endothelin receptors indicates attenuation to the location of "basic" functionality (a group that carries a positive charge at physiological pH).

Такива съединения проявяват също така повишаване на разтворимостта във водни разтвори, както се вижда по-долу (Таблица 1) в опит, в който се измерва максималната разтворимост във водна среда при различно pH и около 25 °C. Тези резултати показват, че съединенията, които съдържат заредени с товар групи в страничната амидна верига, проявяват нарастваща разтворимост при значима стойност на pH.Such compounds also exhibit an increase in solubility in aqueous solutions, as seen below (Table 1), in an experiment measuring maximum solubility in aqueous media at different pH and about 25 ° C. These results indicate that compounds containing load groups in the side amide chain exhibit increasing solubility at a significant pH value.

Таблица 8 Table 8 pH pH [Пример 43] (мг/м [Example 43] (mg / m [Пример 531] (мг/ [Example 531] (mg / 5.1 5.1 0.08 0.08 >3.3 > 3.3 6.5 6.5 0.51 0.51 >3.4 > 3.4 7.1 7.1 0.99 0.99 3.54 3.54 7.6 7.6 1.14 1.14 3.55 3.55

Настоящето изобретение осигурява съединения със слабо протеиново свързване, имащи нарастваща in vivo и in vitro активност като фармацевтични средства. Също така настояще·^ изобретение осигурява съединения, които показват, че афинитетът на хидрофобните киселини към плазмен протеин може да бъде редуциран чрез прикрепващThe present invention provides compounds with low protein binding having increasing in vivo and in vitro activity as pharmaceutical agents. Also, the present invention provides compounds that show that the affinity of hydrophobic acids to plasma protein can be reduced by attachment

787 противоположен товар към биологично приемлива позиция. Например, протеиново свързване се редуцира чрез притъкмяване към „базова функционалност (група, която носи положителен заряд при физиологичното pH) в страничната амидна верига (виж формула, в която R3 има амидна странична верига).787 opposite load to biologically acceptable position. For example, protein binding is reduced by attaching to "basic functionality (a group that carries a positive charge at physiological pH) in the side amide chain (see formula in which R 3 has an amide side chain).

Настоящето изобретение обхваща съединения, имащи формула XII:The present invention encompasses compounds having formula XII:

къдетоwhere

Z е -C(Rw)(Rig)- или -С(О)-, където R1B и R19 са независимо избрани от водород и нисш алкил;Z is -C (R w ) (R ig ) - or -C (O) -, wherein R 1B and R 19 are independently selected from hydrogen and lower alkyl;

п е 0 или 1;n is 0 or 1;

R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN , (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо,R is - (CH 2 ) m - W, where m is an integer from 0 to 6 and W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido,

788 (I) -C(O)NHS(O)2R16 > където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе,788 (I) -C (O) NHS (O) 2 R 16 > where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, aryl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O) R 16 , where R 16 is defined above,

NHSOjCFjNHSOjCFj

Rt и R2 са независимо избирани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил,R 2 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkyl, alkyl

789 диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJfRbJN-Rcc- , където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R4 и R2 са различни от водород;789 dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkilsulfonilamidoalkil, heterocyclic, (heterocyclic) alkyl and (RaJfRbJN-Rcc-, wherein R ^ is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one or both together R 4 and R 2 are other than hydrogen;

R3 е (a) R4-C(O)-R5 -, , R4-C(O)-R5-N(R6)-, където Rs е (i) ковалентна връзка, (Н) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) NiR^-Re- или -Rea -N(R2o)-R8- където Re и R^ са независимо избирани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R20 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-Rg- или R9a-O-R9 , където Rg и Rga са са независимо избирани от (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси,R 3 is (a) R 4 -C (O) -R 5 -,, R 4 -C (O) -R 5 -N (R 6 ) -, where R s is (i) a covalent bond, (H) alkylene, (iii) alkenylene, (iv) NiR ^ -Re- or -Rea -N (R2o) -R 8 - wherein R e and R ^ are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 20 is hydrogen , lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl or (v) -OR g - or R 9a -OR 9 , where R g and R ga are independently selected from (1) hydrogen, (2) lower alkyl, (3) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkynyl, (8) cycloalkyl, (9) cycloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocycle, (12) arylalkyl, (13) (heterocycle al) alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy,

790 (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил и (20) карбоксиалкил, (21) (циклоалкил)аминоалкил, (22) (цикАоалкил)алкиламиноалкил, (23) (хетероцикъл)аминоалкил, (24) (хетероцикъл)аминоалкил, с условието, че поне единият от Rn и Ri2 е избиран от хетероцикъл, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, триалкиламиноалкил, карбоксиалкил, (циклоалкил)аминоалкил, (циклоалкил)алкиламиноалкил, (хетероцикъл)аминоалкил и (хетероцикъл)алкиламиноалкил, или фармацевтично приемлива тяхна сол.790 (16) aminoalkyl, (17) trialkylaminoalkyl, (18) alkylaminoalkyl, (19) dialkylaminoalkyl, and (20) carboxyalkyl, (21) (cycloalkyl) aminoalkyl, (22) (cycloalkyl) alkylaminoalkyl, (23) (alkyl) alkyl, (23) (24) (heterocycle) aminoalkyl, provided that at least one of R n and Ri 2 is selected from heterocycle, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, trialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, (cycloalkyl) aminoalkylalkyl (alkyl) alkylalkyl, alkylalkyl, (heterocycle) alkylaminoalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предпочитани съединения, имащи редуцирано протеиново свързване, са представени в Таблица 9А, където R може да бъде избиран от заместителите, представени в Таблица 9В.Preferred compounds having reduced protein binding are presented in Table 9A, where R can be selected from the substituents shown in Table 9B.

Таблица 9АTable 9A

791791

792792

793793

Таблица $В >Table $ B>

H3CNHX‘'—Νγ^ . ° ,H 3 CNH X '' - Ν γ ^. °,

HjCNH^^^zs^Ny/HjCNH ^^^ zs ^ Ny /

ΟΟ

H3CNH4xX-^z.N4y/ оH 3 CNH 4xX - ^ z .N 4 y / o

Ж , ζΑ/ΝκζΧ/Νγ7. 10W, ζΑ / Ν κζΧ / Ν γ7. 10

H3CNH 3 у·—V*H 3 CNH 3 y · —V *

ΟΟ

Xx-N-sz Hy* 9 Η ο ηXx- N -sz Hy * 9 Η ο η

iCrVz нiCrV z n

1^ н о о1 ^ n o o

—vz ο-V z ο

Η .Η.

Y^KyZ 1 ο , z^zNyZ Ο ,Η^Ί f Y ^ KyZ 1 ο, z ^ zNy Z Ο, Η ^ Ί f

Vp^^NyX.Vp ^^ NyX.

’ Ο'Ο

Ν Η н . Η Η n.

yN^zx./x^Ny--/.yN ^ zx. / x ^ Ny - /.

Н,М~М><А оH, M ~ M ><A o

ΟΟ

Ж , '*νζ ο οW, '* ν ζ ο ο

(CHj^A—(CHj ^ A—

HaN^zx^NyXHaN ^ zx ^ NyX

Ο ,Ο,

(НзС^^Н^ 29 Ο(Hc ^^ H ^ 29 Ο

............

(HjChN η,ν——NVZ . ο (H3ChNxz~xX'xzNyz>i.(HjChN η, ν—— N V Z. Ο ( H 3ChNxz ~ xX'xz N y z > i.

ОOh

ОOh

Аа ”Ά оAa ”Ά oh

♦ о (СНзЪН^^Адх (HaCfaN (CHjhN (CHjhN♦ o (CH3N ^^ Adh (HaCfaN (CHjhN (CHjhN

794794

о оoh

о.Fr.

' Н ' N

50HN J “bp) 150 HN J “bp) 1

56^056 ^ 0

SdCHjN^SdCHjN ^

За целите на настоящето изобретение терминът „(циклоалкил)аминоалкил“ , използван в настоящето, се отнася за циклоалкилна част, прикрепвана към изходното съединение чрез аминоалкил.For the purposes of the present invention, the term "(cycloalkyl) aminoalkyl" as used herein refers to a cycloalkyl moiety attached to the parent compound by aminoalkyl.

795795

Терминът „(хетероцикъл)аминоалкил“ използван в настоящето, се отнася за хетероциклична част, прикрепвана към изходното съединение чрез аминоалкил. Примери за (хетероцикъл)аминоалкил включват (пиридин)аминопропил, (бензофуран)аминопропил, (тетрахидропиран)аминоетил и подобни.The term "(heterocycle) aminoalkyl" as used herein refers to a heterocyclic moiety attached to the parent compound by aminoalkyl. Examples of (heterocycle) aminoalkyl include (pyridine) aminopropyl, (benzofuran) aminopropyl, (tetrahydropyran) aminoethyl and the like.

Терминът „(циклоалкил)алкиламиноалкил“ се отнася за циклоалкилна част, прикрепена към изходното съединение чрез алкиламиноалкил. Примери за (циклоалкил)алкиламиноалкил включват (циклохексан)етиламинометил, (циклопентан)метиламиноизопропил и подобни.The term "(cycloalkyl) alkylaminoalkyl" refers to a cycloalkyl moiety attached to the parent compound by alkylaminoalkyl. Examples of (cycloalkyl) alkylaminoalkyl include (cyclohexane) ethylaminomethyl, (cyclopentane) methylaminoisopropyl and the like.

Терминът „(хетероцикъл)алкиламиноалкил“, използван в настоящето, се отнася за хетероциклична част, прикрепвана към изходното съединение чрез алкиламиноалкил. Примери за (хетероцикъл)алкиламиноалкил включват (пиридин)етиламинопропил, (бензофуран)метиламиноизобутил, (тетрахидропиран)метиламиноетил и подобни.The term "(heterocycle) alkylaminoalkyl" as used herein refers to a heterocyclic moiety attached to the parent compound by alkylaminoalkyl. Examples of (heterocycle) alkylaminoalkyl include (pyridine) ethylaminopropyl, (benzofuran) methylaminoisobutyl, (tetrahydropyran) methylaminoethyl and the like.

Способността на съединенията от избретението да снижават кръвното налягане може да бъде доказана съгласно методите, описани в Matsumura et all., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) и Takata et all., Clin. Exp. Pharmacol. Phiysiol. IQ 131 (1983).The ability of the compounds of the invention to lower blood pressure can be demonstrated according to the methods described in Matsumura et all., Eur. J. Pharmacol. 185 103 (1990) and Takata et al., Clin. Exp. Pharmacol. Phiysiol. IQ 131 (1983).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват конгестивна сърдечна недостатъчност може да бъде доказан по метода , аписанв Marguliesq et all., Circulation 82 2226 (1990).The ability of the compounds of the invention to treat congestive heart failure can be demonstrated by the method described in Marguliesq et al., Circulation 82 2226 (1990).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват исхемия на миокарда може да бъде доказана по метода, описан вс! Watanabe et all., Nature 344 114 (1990).The ability of the compounds of the invention to treat myocardial ischemia can be demonstrated by the method described in! Watanabe et al., Nature 344 114 (1990).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват коронарна ангина може да бъде доказана по метода, описан в Heistad, et all, Circ. Res. 54 711 (1984).The ability of the compounds of the invention to treat coronary angina can be demonstrated by the method described in Heistad, et all, Circ. Really. 54 711 (1984).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват церебрален вазоспазъм може да бъде доказана по методите, описани вThe ability of the compounds of the invention to treat cerebral vasospasm can be demonstrated by the methods described in

796796

Nakagomi, et all., J. Neurosurg. 66 915 (1987) или Matsumura, et all., Life Sci. 49 841-848 (1991).Nakagomi, et all., J. Neurosurg. 66 915 (1987) or Matsumura, et all., Life Sci. 49 841-848 (1991).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват церебрална исхемия може да бъде доказана по метода, описан в Hara et all., Euro.ean. J. Pharmacol. 19Z: 75-82, (1991).The ability of the compounds of the invention to treat cerebral ischemia can be demonstrated by the method described in Hara et all., Euro.ean. J. Pharmacol. 19Z: 75-82, (1991).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват акутна ренална недостатъчност може да бъде доказана по метода, описан в Kon, et all., J.CIin. Invest. 83.1762 (1989).The ability of the compounds of the invention to treat acute renal failure can be demonstrated by the method described in Kon, et all., J. CIin. Invest. 83.1762 (1989).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват хронична ренална недостатъчност може да бъде доказана по метода, описан в Benigni et all., Kidney Int. 44 440-444 (1993).The ability of the compounds of the invention to treat chronic renal failure can be demonstrated by the method described in Benigni et al., Kidney Int. 44 440-444 (1993).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват стомашни язви може да бъде доказана по метода, описан в Wallace, et all., Am. J. Physiol.^56 G661(1989).The ability of the compounds of the invention to treat gastric ulcers can be demonstrated by the method described in Wallace, et all., Am. J. Physiol. ^ 56 G661 (1989).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват индуциране от циклоспорин нефротоксикоза може да бъде доказана по метода, описан в Kon, et all., Kidney Int. 37 1487 (1990).The ability of the compounds of the invention to treat cyclosporine nephrotoxicosis induction can be demonstrated by the method described in Kon, et all., Kidney Int. 37 1487 (1990).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват индуцирана от ендотоксини токсикоза (шок) може да бъде доказана по метода, описан в Takahashi et all., Clinical Sci. 79 619 (1990).The ability of the compounds of the invention to treat endotoxin-induced toxicity (shock) can be demonstrated by the method described in Takahashi et al., Clinical Sci. 79, 619 (1990).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват астма може да бъде доказана по метода, описан в Potvin и Varma, Can. J. Physiol. And Pharmacol. 67 1213 (1989).The ability of the compounds of the invention to treat asthma can be demonstrated by the method described in Potvin and Varma, Can. J. Physiol. And Pharmacol. 67 1213 (1989).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват индуцирана от трансплантация атеросклероза може да бъде доказана по метода, описан в Foegh, et all., Atherosclerosis Z8 229-236 (1989).The ability of the compounds of the invention to treat transplant-induced atherosclerosis can be demonstrated by the method described in Foegh, et all., Atherosclerosis Z8 229-236 (1989).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват атеросклероза може да бъде доказана по методите, описани в Bobik et all., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) и Chobanian, et all., Hypertension 15 327 (1990).The ability of the compounds of the invention to treat atherosclerosis can be demonstrated by the methods described in Bobik et all., Am. J. Physiol. 258 C408 (1990) and Chobanian, et al., Hypertension 15 327 (1990).

797797

Способността на съединенията от изобретението да лекуват LPLсвързани с липопротеин разтройства може да бъде доказана по метода, описан в Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).The ability of the compounds of the invention to treat LPL-related lipoprotein disorders can be demonstrated by the method described in Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват пролиферативни заболявания може да бъде доказана по методите, описани в Bumchman ЕТ и СА Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991); Yamagishi, et all., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993) и Shichiri, et all., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Пролиферативни заболявания включват пролиферация на гладък мускул, органична склероза, цероза на черния дроб, синдром на старчески респираторен дистрес, идиопатична кардиомиопатия, лупус еритематозис, диабетична ретинопатия или други ретинопатии, псориазис, склеродерма, простатна хиперплазия, кардиална хиперплазия, рестеноза, последвана от артериално увреждане или други патологични стенози на кръвоносните съдове.The ability of the compounds of the invention to treat proliferative diseases can be demonstrated by the methods described in Bumchman ET and CA Brookshire, Transplantation Proceed. 23, 967-968 (1991); Yamagishi, et all., Biochem. Biophys. Really. Comm. 191 840-846 (1993) and Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991). Proliferative diseases include smooth muscle proliferation, organic sclerosis, liver cirrhosis, senile respiratory distress syndrome, idiopathic cardiomyopathy, lupus erythematosus, diabetic retinopathy or other retinopathies, psoriapriasesis, psorirodia, or other pathological stenosis of the blood vessels.

Способността на съединенията от изобретението да лекуват акутна или хронична пулмонарна хипертензия може да бъде доказана по метода, описан в Bonvallet et all., Am. J.Physiol. 266 H1327 (1994). Пулмонарната хипертензия може да се асоциира с конгестивна сърдечна недостатъчност, митрална стеноза на клапите, емфизем, фиброза на белия дроб, хронично обструктивно пелмонарно заболяване (COPD), акутен синдром на респираторен дистрес (ARDS), височинна болест, химическо проявление или може да бъде идиопатия.The ability of the compounds of the invention to treat acute or chronic pulmonary hypertension can be demonstrated by the method described in Bonvallet et all., Am. J.Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonary hypertension may be associated with congestive heart failure, mitral valve stenosis, emphysema, pulmonary fibrosis, chronic obstructive pelmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), high altitude and diarrhea, .

Способността на съединенията от изобретението да лекуват плалететна агрегация и тромбоза може да бъде доказана по метода, описан в McMurdo et all., Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).The ability of the compounds of the invention to treat plaque aggregation and thrombosis can be demonstrated by the method described in McMurdo et all., Eu. J. Pharmacol. 259 51 (1994).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват ракови заболявания може да бъде доказана по метода, описан в Shichiri et all., J. Clin. Invest. SZ1867 (1991).The ability of the compounds of the invention to treat cancers can be demonstrated by the method described in Shichiri et al., J. Clin. Invest. SZ1867 (1991).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват IL-2 (и друг цитокин) междинна кардиотоксикоза и разтройства на съдоватаThe ability of the compounds of the invention to treat IL-2 (and other cytokines) intermediate cardiotoxicosis and vascular disorders

798 пропускливост може да бъде доказана по метода, описан в Ulemm et all.,798 permeability can be demonstrated by the method described in Ulemm et all.,

Proc. Nat. Acad. Sci. 02 2691 (1995).Proc. Nat. Acad. Sci. 02 2691 (1995).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват носисепсия може да бъде доказана по метода, описан в Yamamoto et all., J.The ability of the compounds of the invention to treat nosisepsy can be demonstrated by the method described in Yamamoto et al., J.

Pharmacol. Exp. Therap. 2Z1156 (1994).Pharmacol. Exp. Therap. 2Z1156 (1994).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват колити може да бъде доказана по метода, описан в Hogaboam et all., (EUR. J. Pharmacol. 309,261-269 (1996)).The ability of the compounds of the invention to treat colitis can be demonstrated by the method described in Hogaboam et al., (EUR. J. Pharmacol. 309,261-269 (1996)).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват исхемично-репурфужно увреждане при бъбречна трансплантация може да бъде доказана по метода, описан в Aktan et all., (Transplant Int 1996,9, 201207).The ability of the compounds of the invention to treat ischemic-repurfusion injury in renal transplantation can be demonstrated by the method described in Aktan et all. (Transplant Int 1996,9, 201207).

Способността на съединенията от изобретението да лекуват ангина, пулмонарна хипертензия, болест на Raynaud и мигрена може да бъде доказана по метода, описан във Ferro и Webb (Drugs 1996,51,12-27).The ability of the compounds of the invention to treat angina, pulmonary hypertension, Raynaud's disease and migraine can be demonstrated by the method described in Ferro and Webb (Drugs 1996, 51, 12-27).

Съединенията от настоящето изобретение могат да се използват под формата на соли, производни на неорганични и органични киселини. Тези соли включват, без това да бъде ограничение следните: ацетат, аргинат, цитрат, аспарагинат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат.хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, никотиноат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3фенилпропаноат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, р-толуолсулфонат и ундеканоат,. Също така основата, съдържаща нитрогрупи може да бъде кватернерна с такива средства като халогенид на нисш алкил, като метилов, етилов, пропилов и бутилов хлорид, бромиди и йодиди; диалкилови сулфати като диметилов, дибутилов и диамилов сулфати, дълги халогенирани вериги като децилов, лаурилов,The compounds of the present invention can be used in the form of salts derived from inorganic and organic acids. These salts include, without limitation, the following: acetate, arginate, citrate, asparaginate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentane propionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, getasulfonate, getasulfonate , hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinoate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3phenylpropanoate, sulphate, phenylpropanoate, sulphate olsulfonat and undecanoate ,. Also, the substrate containing the nitro groups may be quaternary with such agents as lower alkyl halide, such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, dibutyl and diamyl sulfates, long halogenated chains such as decyl, lauryl,

799 миристинов и стеринов хлориди, бромиди и йодиди, аралкилови халогениди като бензилов и фенетилов бромиди и подобни. Получаваните от тях продукти са водно или маслено разтворими или диспергируеми.799 myristic and sterol chlorides, bromides and iodides, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides and the like. The products obtained are water or oil soluble or dispersible.

Примери на киселини, които могат да бъдат използвани за създаване на фармацевтично приемливи киселинни притъкмителни соли, включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, бадемена киселина, сукцинова киселина и лимонена киселина.Examples of acids that can be used to create pharmaceutically acceptable acid addition salts include such inorganic acids as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, almond acid, succinic acid and citric acid.

Основни притъкмителни соли могат да бъдат получени in situ по време на окончателната фаза на изолиране и пречистване на съединенията с формула (I) или отделно чрез реакцията на функцията на карбоновата киселина с подходяща основа като хидроксид, карбонат или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион, или с амоняк, или органичен първичен, вторичен или третичен амин. Такива фармацевтично приемливи соли включват, без това да бъде ограничение, катиони на алкалните и алкалоземни метали като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, алуминиеви соли и подобни, също така нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминни катиони, включващи, но без това да е ограничение амониев, тетраметиламониев, тетраетиламониев, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и подобни. Други характерни органични амини, подходящи за получаването на основни притъкмителни соли, включват диетиламин, етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин и подобни.Basic silencing salts can be obtained in situ during the final phase of isolation and purification of the compounds of formula (I) or separately by reacting the carboxylic acid function with a suitable base such as hydroxide, carbonate or bicarbonate on a pharmaceutically acceptable metal cation, or with ammonia or an organic primary, secondary or tertiary amine. Such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, cations of alkali and alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts and the like, also non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine non-cations, be a limitation of ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like. Other characteristic organic amines suitable for the preparation of basic alien salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like.

Съединенията от изобретението са особено полезни за антагонизиране на ендотелини при човека или други млекопитаещи. В допълнение, съединенията от настоящето изобретение са особено полезни ( пр хората и други млекопитаещи) за лечение на хипертония, акутна или хронична хипертония, болест на Raynaud, конгестивна сърдечна недостатъчност, миокардна исхемия, реперфужно увреждане, коронарна ангина, церебрална исхемия, церебрален вазоспазъм, хронично или акутноThe compounds of the invention are particularly useful for antagonizing human endothelin or other mammals. In addition, the compounds of the present invention are particularly useful (in humans and other mammals) for the treatment of hypertension, acute or chronic hypertension, Raynaud's disease, congestive heart failure, myocardial ischemia, reperfusion injury, coronary angina, cerebral ischemia, cerebral ischemia, chronic or acute

800 бъбречно увреждане, нестероидни антивъзпалителни лекарствени средства, индуциращи гастритни възпаления, предизвикани от ендотоксини токсикози, астма, туморни или пролиферативни заболявания, включващи пролиферация на гладките мускули, органична склероза, цироза на черния дроб, синдром на старчески респираторен дистрес, идиопатична кардиомиопатия, лупус еритематозис, диабетна ретинопатия или други ретинопатии, псориазис, склеродерма, простатна хиперплазия, сърдечна хиперплазия, рестеноза или други патологични стенози на кръвоностине съдове, липопротеинови LPL-свързани разтройства, атеросклероза индуцирана от трансплантация или атеросклероза при обща, тромбоцитна агрегация, тромбоза, ракови заболявания, рак на простатата, IL-2 или друга цитокинна междинна кардиотоксикоза и пермеабилитетни разтройства и носисепсия, по-специално костна болка, асоциираща се с рак на костите.800 renal impairment, non-steroidal anti-inflammatory drugs, inducing gastric inflammation, caused by endotoxin toxicosis, asthma, tumor or proliferative diseases, including smooth muscle proliferation, organic sclerosis, liver carpiolipsis cirrhosis, cirrhosis of the liver , diabetic retinopathy or other retinopathies, psoriasis, scleroderma, prostatic hyperplasia, cardiac hyperplasia, restenosis or other pathological stenoses of blood non-vascular, lipoprotein LPL-related disorders, transplantation-induced atherosclerosis or atherosclerosis in general, platelet aggregation, thrombosis, cancer, prostate cancer, IL-2 or other cytokine intermediate cardiotoxicosis and permeabilitosis, permeabilitic disease, associated with bone cancer.

Общата дневна доза, предписвана на пациент за еднократен или на части прием, може да бъде в количества , например от 0.001 до 1000 мг/кг телесно тегло за деня или повече, обикновено 0.1 до 100 мг/кг при орален прием или 0.01 до 10 мг/кг за парентерално приложение. Дозирането на съставни части може са се състои от минималните количества до достигане еднокрантно на дневната доза.The total daily dose prescribed to a patient for single or partial administration may be in quantities of, for example, 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day or more, typically 0.1 to 100 mg / kg orally or 0.01 to 10 mg / kg for parenteral administration. The dosage of the constituents may consist of the minimum amounts until reaching the daily dose once.

Количеството активна съставна част може да бъде комбинирано с носещи материали за изработване на единична дозировка и може да варира в зависимост от обекта на лечение и специфичната форма за приложение.The amount of active ingredient may be combined with carrier materials for making a single dosage and may vary depending on the subject of treatment and the particular form of administration.

Подразбира се, обаче, че специфичното ниво на дозата за всеки отделен пациент ще зависи от различни фактори, включващи специфичната активност на използваното съединение, възрастта, теглото, общото здравословно състояние, пол, диети и време на приложение, начина на приложение, степента на отделяне, комбинацията с други лекарства, тежестта на специфичното заболяване, подлежащо на терапия.However, it is understood that the specific dose level for each individual patient will depend on various factors including the specific activity of the compound used, age, weight, general health, gender, diets and time of administration, route of administration, rate of excretion. , the combination with other drugs, the severity of the specific disease to be treated.

Съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат орално, парентерално, сублингуално, чрез инхалация със спрей, ректалноThe compounds of the present invention can be administered orally, parenterally, sublingually, by spray inhalation, rectally

801 или локално във форми за приложение, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки и разтворители по желание. Локалното приложение може, също така , да включва употребата на трансдермално прилагане като трансдермални мазила или йонофореза. Терминът „парентерално“ , използван в настоящето, включва подкожни инжекции, интравенозно, интрамускулно, интрастернално инжектиране или инфузни техники.801 or topically in administration forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, additives and solvents as desired. Topical administration may also include the use of transdermal administration such as transdermal ointments or iontophoresis. The term "parenteral" as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques.

Препарати за инжектиране, например стерилни водни или маслени суспензии, могат да бъдат изготвени по познати техники, като се използват подходящи диспергиращи или омасляващи средства и суспендиращи такива. Стерилен препарат за инжектиране може да бъде също стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, като например разтвор на 1,3-пропандиол. Между подходящите носители и разтворители, които могат да се използват, са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни, стабилни масла, са конвенционалните такива, найчесто използвани като разтворител или суспендираща среда. За такава цел може да се използва някое меко, стабилно масло, включващо синтетични моно- или диглицериди. В допълнение, мастните киселини, като олеинова киселина, намират приложение в приготвянето на инжекционните средства.Injectable preparations, for example sterile aqueous or oleaginous suspensions, can be prepared by known techniques using suitable dispersing or lubricating agents and suspending ones. A sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution of 1,3-propanediol. Among suitable carriers and solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, stable oils are the conventional ones most commonly used as a solvent or suspending medium. For this purpose, a soft, stable oil may be used including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids, such as oleic acid, are used in the preparation of injectables.

Супозитории за ректално приложение на лекарството може да бъдат получени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексипиенТ като какаово масло и полиетиленгликоли, които са твърди вещества при обикновена температура, но се втечняват при ректална температура , поради което се смесват с ректума и освобождават лекарството.Suppositories for rectal administration of the drug may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solids at ordinary temperature but liquefy at rectal temperature and are therefore mixed with the rectum and release the drug.

Твърди дозировъчни форми за орално приложение могат да включват капсули, таблети, хапчета, прахове и гранули. Активното съединение в такива дозировъчни форми може да бъде смесвано с поне един инертен разредител като захароза, лактоза или нишесте. Такива дозировъчни форми могат също да съдържат, както в обикновената практика, други,Solid dosage forms for oral administration may include capsules, tablets, pills, powders and granules. The active compound in such dosage forms may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may also contain, as in ordinary practice, other,

802 допълнителни вещества освен инертните носители, като например смазващи средства като магнезиев стеарат. В случаите, когато дозировъчните форми са капсули, таблети и хапчета, те могат да съдържат буферни средства.Допълнително таблетите и хапчетата могат да бъдат приготвяни с проникващи покрития.802 additives other than inert carriers such as lubricants such as magnesium stearate. Where the dosage forms are capsules, tablets and pills, they may contain buffering agents. Additionally, tablets and pills may be prepared with penetrating coatings.

Течните дозировъчни форми за орално приложение могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разредители, използвани обикновено в практиката, като вода например. Такива състави могат също да съдържат полезни вещества, като омокрящи средства, емулгиращи или суспендиращи средства както и подсладители, ароматизатори и подправки за вкус.Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in practice, such as water, for example. Such compositions may also contain useful substances such as wetting agents, emulsifying or suspending agents as well as sweeteners, flavors and flavoring agents.

Съединенията от настоящето изобретение могат също да се прилагат под формата на липосоми. Както е известно в техниката, липосомите са основно производни на фосфолипидите или на други липидни вещества. Липосомите се образуват от моно- или мултипластинчати хидратирани течни кристали, които се диспергират във водна среда. Някои нетоксични, физиологично приемливи и склонни към метаболизъм липиди, образуващи липосоми, могат да бъдат използвани. В допълнение към съединение от изобретението настоящите състави в липосомна форма могат да съдържат стабилизатори, предпазители, ексципиенти и подобни. Предпочитани липиди са фосфолипиди и фосфатидилхолини (лецитини), както природни, така и синтетични.The compounds of the present invention may also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are mainly derivatives of phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed from mono- or multi-plate hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Some non-toxic, physiologically acceptable and metabolism-prone liposome-forming lipids may be used. In addition to a compound of the invention, the present compositions in liposomal form may contain stabilizers, preservatives, excipients and the like. Preferred lipids are phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), both natural and synthetic.

Методите за изработване на липосоми са познати в техниката. Виж, например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Neu York, N. Y. (1976), стр. 33 и по-нататък.Methods for making liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Neu York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.

Характерна твърда дозировъчна форма за приложение, например таблети или капсули, съдържа:A typical solid dosage form, for example tablets or capsules, contains:

803803

Съединение от изобретението: Нишесте, прежелирано, NF Микрокристална целулоза, NF Талк, прахообразен, USPCompound of the invention: Starch, pregelatinized, NF Microcrystalline cellulose, NF Talcum powder, USP

35% тегл./тегл.35% w / w

50% тегл./тегл.50% w / w

10% тегл./тегл.10% w / w

5% тегл./тегл.5% w / w

Съединенията от изобретението могат да се прилагат като основно активно фармацевтично средство, а също и в комбинация с едно или повече средства за лечение на сърдечносъдови заболявания, независимо избирани от диуретици, адренергично блокиращи средства, вазодилатори, блокери на калциеви канали, ренинни инхибитори, инхибитори на ангиотензинно ензимно превръщане (АСЕ), ангионензинни II антагонисти, активатори на калиеви канали и други средства за лечение на сърдечносъдови заболявания.The compounds of the invention may be administered as a major active pharmaceutical agent, as well as in combination with one or more agents for the treatment of cardiovascular disease, independently selected from diuretics, adrenergic blocking agents, vasodilators, calcium channel blockers, renin inhibitors, inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACE), angiotensin II antagonists, potassium channel activators, and other agents for the treatment of cardiovascular disease.

Типични диуретици са хидрохлортиазид, хлортиазид, ацетазоламид, амилорид, буметанид, бензтиазид, етакринова киселина, фуросемид, индакринон, метолазон, спиронолактон, триамтерен, хлорталидон и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Typical diuretics are hydrochlorothiazide, chlorothiazide, acetazolamide, amiloride, bumethanide, benzthiazide, ethacric acid, furosemide, indacrinone, metolazone, spironolactone, triamterene, chlorthalidone and the like or the like.

Типични адренергично блокиращи средства са фентоламин, феноксибензамин, празосин, теразосин, толазин, атенолол, метопролол, надолол, пропранолол, тимолол, картеолол и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Typical adrenergic blocking agents are phentolamine, phenoxybenzamine, prazosin, terazosin, tolazine, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, cardeolol and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Типични вазодилатори са хидралазин, миноксидил, диазоксид, нитропрусид и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Typical vasodilators are hydralazine, minoxidil, diazoxide, nitroprusside and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Типични блокатори на калциеви канали са амринон, бенциклан, дилтиазем, фендилин, флумаризин, никардипин, перхексилен, верапамил, галопамил, нифедипин и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Typical calcium channel blockers are amrinone, benzyclan, diltiazem, fendilin, flumarizine, nicardipine, perhexylene, verapamil, galopamil, nifedipine and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Типични ренинни инхибитори са еналкирен, занкирен, RO 42-5892, PD134672 и подобни или фармацевтично приемлива тяхна сол.Typical renin inhibitors are enalkyrene, zincrene, RO 42-5892, PD134672 and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Типични ангиотензинни II антагонисти са DUP 753, А-81988 и подобни.Typical angiotensin II antagonists are DUP 753, A-81988 and the like.

Типични АСЕ инхибитори са каптоприл, еналаприл, лизиноприл и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Typical ACE inhibitors are captopril, enalapril, lisinopril and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

804804

Типични активатори на калиеви канали включват пинацидил и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Typical potassium channel activators include pinacidyl and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Други типични сърдечносъдови средства включват симпатолитични средства като метилдопа, клонидин, гванабенц, резерпин и подобни или тяхна фармацевтично приемлива сол.Other typical cardiovascular agents include sympatholytic agents such as methyldopa, clonidine, guanabenz, reserpine and the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Съединенията от изобретението и сърдечносъдовите средства могат да се прилагат при препоръчително максимални клинични дози или при снижени такива. Нивата на дозиране на активните съединения в съставите на изобретението могат да варират така, че да се постига желан терапевтичен ефект, в зависимост от начина на приложение, сериозността на заболяването и възприемчивостта на пациента. Приложението може да бъде в комбинация от отделни състави или единично дозирана форма, съдържаща две средства.The compounds of the invention and the cardiovascular agents may be administered at maximum recommended clinical doses or at reduced doses. The dosage levels of the active compounds in the compositions of the invention may be varied to achieve the desired therapeutic effect, depending on the route of administration, the severity of the disease and the susceptibility of the patient. The administration may be in combination of separate compositions or a single dosage form containing two agents.

Когато приложението е като комбинация, терапевтичните средства могат да бъдат във форми за приложение, такива, че отделните състави да се дават по едно и също време или по различно време или терапевтичните средства могат да се дават в един състав.When administered in combination, the therapeutic agents may be in administration forms such that the individual compositions may be administered at the same time or at different times, or the therapeutic agents may be administered in a single composition.

Представеното по-горе е само илюстрация на изобретението и не е предназначено да ограничава изобретението в рамките на описаните създадени съединения, процеси, състави и методи. Възможните вариации и изменения, които са очевидни за опитен специалист в техниката, се подразбират съобразно обхвата и естеството на изобретението, които са дефинирани в приложените претенции.The foregoing is merely an illustration of the invention and is not intended to limit the invention within the described compounds, processes, compositions and methods described. Possible variations and variations that are apparent to one of ordinary skill in the art are understood in the light of the scope and nature of the invention, which are defined in the appended claims.

Claims (97)

1. Съединение с формула :1. A compound of formula: къдетоwhere Z е -C(R18)(R19)- или -С(О)- , където R18 и R19 са независимо избрани от водород и нисш алкил;Z is -C (R 18 ) (R 19 ) - or -C (O) -, wherein R 18 and R 19 are independently selected from hydrogen and lower alkyl; η е от 0 до 1;η is from 0 to 1; R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (1) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе, (п)R is - (CH 2 ) m - W, where m is an integer from 0 to 6 and W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (1) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, aryl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O) R 16 , where R 16 is defined above, (n) NHSO2CF3 (и)NHSO2CF3 (s) R1 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (К-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa) (Rbb)N-Rcc- , където е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Raa) (Rbb) NR cc -, where aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, with the proviso that one or both R, and R 2 are other than hydrogen; R3 е (a) R4-C(O)-R5 -, R.-R^-, R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(O)2-R7- или R^-SA-R^ където Rs e (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) N(R2o)-R8- или -Rga -N(R2o)-R8- където R8 и R8a са независимо избрани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-R9- или -R9a-O-R9- , където Rg и R9a са са независимо избирани от алкилен;R 3 is (a) R 4 -C (O) -R 5 -, R.-R 4 -, R 4 -C (O) -R 5 -N (R 6 ) -, R 6 -S (O) 2 -R 7 - or R 4 -SA-R 4 where R s is (i) a covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene, (iv) N (R 20) -R 8 - or -Rga-N ( R 20 - R 8 - wherein R 8 and R 8a are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 4 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl or (v) -OR 9 - or -R 9a -OR 9 -, wherein R g and R 9a are independently selected from alkylene; R5 е (i) алкилен или (ii) алкенилен;R 5 is (i) alkylene or (ii) alkenylene; R7 е (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R21)-R10или -R10a-N(R21)-R10- , където R10 и R10a са независимо избирани от групата, състояща се от алкилен и алкенилен и R21 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил;R 7 is (i) a covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene or (iv) -N (R 21 ) -R 10 or -R 10a -N (R 21 ) -R 10 -, where R 10 and R 10a are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 21 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl; R4 и R6 са независимо избирани от групата, състояща се от (’) (Rn)(Ri2)N-, където Rn и R12 са независимо избирани от групата (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил,R 4 and R 6 are independently selected from the group consisting of (') (Rn) (R 12) N -, where R n and R 12 are independently selected from the group (1) hydrogen, (2) lower alkyl, (3 ) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkynyl, (8) cycloalkyl, (9) cycloalkylalkyl, I !And! i ίand ί i jand j (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил и (20) карбоксиалкил,(10) aryl, (11) heterocycle, (12) arylalkyl, (13) (heterocycle) alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy, (16) aminoalkyl, (17) trialkylaminoalkyl, (18) alkylaminoalkyl, (19) ) dialkylaminoalkyl and (20) carboxyalkyl, (ϋ) (ϋ) нисш алкил, lower alkyl, (iii) (iii) алкенил, alkenyl, (iv) (iv) алкинил, alkynyl, (v) (v) циклоалкил, cycloalkyl, (vi) (you) циклоалкилалкил, cycloalkylalkyl, (vii) (vii) арил, aryl, (viii) арилалкил, (viii) arylalkyl, (ix) (ix) хетероцикъл, heterocycle, (x) (x) (хетероцикъл)алкил, (heterocycle) alkyl, (xi) (xi) алкоксиалкил, alkoxyalkyl, (xii) (xii) хидроксиалкил, hydroxyalkyl, (xiii) халоалкил, (xiii) haloalkyl, (xiv) (xiv) халоалкенил, haloalkenyl, (xv) (xv) халоалкоксиалкил, haloalkoxyalkyl, (xvi) (xvi) халоалкокси, haloalkoxy, (xvii) (xvii) > алкоксихалоалкил, > alkoxyhaloalkyl, (xviii) алкиламиноалкил, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) (xix) диалкиламиноалкил dialkylaminoalkyl (xx) (xx) алкокси и alkoxy and
ияк където z е 0-5 и R7a е алкилен;wherein z is 0-5 and R7a is alkylene; Rae е (i) нисш алкил, (Н) халоалкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (х) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил или (xii) алкоксизаместен халоалкил; иRae is (i) lower alkyl, (H) haloalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cycloalkyl, (vi) cycloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocycle, (x (heterocycle) alkyl, (xi) alkoxyalkyl or (xii) alkoxy substituted haloalkyl; and R27 е алкилен или алкенилен;R 27 is alkylene or alkenylene; (b) R22-O-C(O)-R23- , където R22 е защитена карбокси група или хетероцикъл и R23 е (i) ковалентна връзка, (Н) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R24)-R25-, където R25 е алкилен и R24 е водород или нисш алкил, (c) нисш алкил, (d) алкенил, (e) алкинил, (0 циклоалкил, (д) циклоалкилалкил, (h) арил, (i) арилалкил, (j) арилоксиалкил, (k) хетероцикъл, (l) (хетероцикъл)алкил, (m) алкоксиалкил, (п) алкоксиалкоксиалкил или (о) R13-C(O)-CH(R14)където R13 е амино, алкиламино или диалкиламино и R14 е арил или R15-C(O)- , където R15 е амино, алкиламино или диалкиламино;(b) R 22 -OC (O) -R 23 -, wherein R 22 is a protected carboxy group or heterocycle and R 23 is (i) a covalent bond, (H) alkylene, (iii) alkenylene or (iv) -N ( R 24 is -R 25 - wherein R 25 is alkylene and R 24 is hydrogen or lower alkyl, (c) lower alkyl, (d) alkenyl, (e) alkynyl, (O cycloalkyl, (e) cycloalkylalkyl, (h) aryl, (i) arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) heterocycle, (l) (heterocycle) alkyl, (m) alkoxyalkyl, (n) alkoxyalkoxyalkyl or (o) R 13 -C (O) -CH (R 14 ) where R 13 is amino, alkylamino or dialkylamino and R 14 is aryl or R 15 -C (O) -, where R 15 is amino, alkylamino or dialkylamino; или фармацевтично приемлива сол от него.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0 и Z е -СН2-.The compound of claim 1, wherein η is 0 and Z is -CH 2 -. 3. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 1 и Ζ е -СН2-.The compound of claim 1, wherein η is 1 and Ζ is -CH 2 -. 4. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0 и Ζ е-СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, R6-SO2-R7- или R^-SiOJ-R^-, където R4, R5, Re, R7, R^ и R2Z са както дефинираните в настоящето.The compound of claim 1, wherein η is 0 and Ζ is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, R 6 -SO 2 -R 7 - or R 4 -SiOJ- R 4 -, wherein R 4 , R 5 , R e , R 7 , R 4 and R 2Z are as defined herein. 5. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, Z е -СН2-, а R3 е алкоксиалкил или алкоксиалкокси алкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is alkoxyalkyl or alkoxyalkoxy alkyl. 6. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, Z е -СН2-, а R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 е (Rn)(R12)N- , както дефинираното тук и R5 е алкилен или R3 е R6-SO2-R7- или R26-S(O)-R27 -, където R7 е алкилен, R27 е алкилен и R6 и R^ са дефинирани в настоящето.A compound according to claim 1, wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (R 11) (R 12 ) N-, as as defined herein and R 5 is alkylene or R 3 is R 6 -SO 2 -R 7 - or R 26 -S (O) -R 27 - where R 7 is alkylene, R 27 is alkylene and R 6 and R 4 are as defined herein. 7. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, Z е -СН2-, а R3 е R4-C(O)-N(R20)-R8- или R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където Ra и R21 са алкилен и R4, Re, Raj и R21 са дефинирани в настоящето.The compound of claim 1, wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -N (R 20 ) -R 8 - or R 6 -S (O) 2 - N (R 21 ) -R 10 - wherein R a and R 21 are alkylene and R 4 , R e, R a and R 21 are as defined herein. 8. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е тетразолил или -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група или R е тетразолил или R е -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R! и R2 са са независимо избирани от (i) нисш алкил , (ii) циклоалкил, (iii) заместен и незаместен арил, където арил е фенил, заместен с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, алкокси, хало, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (iv) заместен или незаместен хетероцикъл, (ν) алкенил, (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арилоксиалкил, (viii) арилалкил, (ix) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил и (х) алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 e (RuHRJN- , където R-п и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил, a R5 е алкилен; или R3 е R^CiOJ-NiR^-Re- или R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил, Re и R10 са алкилен и R^ и R21 са нисш алкил; или R3 е Rg-S(O)2-R7или R26-S(O)-R27- , където R6 е нисш алкил или халоалкил, R7 е алкилен, R^ е нисш алкил, a R27 е алкилен.A compound according to claim 1, wherein η is 0, R is tetrazolyl or -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group or R is tetrazolyl or R is -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 1! and R 2 are independently selected from (i) lower alkyl, (ii) cycloalkyl, (iii) substituted and unsubstituted aryl, where aryl is phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, halo , alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, (iv) substituted or unsubstituted heterocycle, (ν) alkenyl, (vi) heterocycle (alkyl), (vii) aryloxyalkyl, (viii) arylalkyl, (ix) (N-alkanoyl-N-alkyl) alkyl. (x) alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (RuHRJN-, where R-n and R 12 are independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl , ari alkyl, heterocyclic, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkilaminoalkil, a R 5 is alkylene; or R 3 is R ^ CiOJ-NiR ^ -Re- or R 6 -S (O) 2 -N (R 21) -R 10 - wherein R 4 is lower alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy or arylalkoxy and R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl, R e and R 10 are alkylene and R 21 and R 21 are lower; or R 3 is R 8 -S (O) 2 -R 7 or R 26 -S (O) -R 27 -, where R 6 is lower alkyl or haloalkyl, R 7 is alkylene, R 6 is lower alkyl, and R 27 is alkylene. 9. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (й) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензо-фуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4CiOi-NiRgol-Rg- или R6-S(O)2-N(R21)-R10- > където R8 и R10 са алкилен, R^ и R21 са нисш алкил, R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, арил или арилалкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is (i) lower alkyl, (j) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (ν) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl -fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4hydroxyphenyl, 44-butyl yl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocycle (alkyl), (xii) N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl dihydrobenzyl , benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 CiOi-NiRgol-Rg- or R 6 -S (O) 2 -N (R 21) -R 10 -> wherein R 8 and R 10 are alkylene , R ^ and R 21 are lower alkyl, R 4 is lower alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy or arylalkoxy and R 6 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, aryl or arylalkyl. 10. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -С(О)NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-1-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)-аминоалкил или (хш) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, a R3e R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (R^HR^N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is (i) lower alkyl, (H) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (ν) phenyl, (vi) pyridyl, ( (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-1-butyl enyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocycle (alkyl), (xii) - (xii) alkanoyl-N-alkyl) -aminoalkyl or (xy) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuran benzofuranyl, 4methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R 4 HR 4 N-, where R n and R 12 with and independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkylaminoalkyl. 11. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) арилалкил, (iv) арилоксиалкил, (ν) хетероцикъл, (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арил, (viii) (М-алканоил-Nалкил)аминоалкил, или (viii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R4-C(O)-Rs- , където R5 е алкилен и R4 е (Rr)(R12)N-, където Rn е нисш алкил, a R12 е арил или арилалкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is (i) lower alkyl, (H) alkenyl, (iii) arylalkyl, (iv) aryloxyalkyl, (ν) heterocycle, (vi) heterocycle ( alkyl), (vii) aryl, (viii) (N-alkanoyl-alkyl) aminoalkyl, or (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1, 4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - , where R 5 is alkylene and R 4 is (R r ) (R 12 ) N-, wherein R 11 is lower alkyl and R 12 is aryl or arylalkyl. 12. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) фенил или (ii) заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4метоксифенил, 3-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is (i) phenyl or (ii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4methoxyphenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluoro-4- ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4metoksimetoksifenil, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from loweralkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioksanil, 8-methoxy-1,4benzodioksanil, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl wherein the substituent is selected from loweralkyl, alkoxy and halogen and R 3 is R 6 -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 - wherein R 10 is alkylene, R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl and R 21 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl , haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl. 13. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил или 1,4-бензодиоксанил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси и алкоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензрдиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е алкоксикарбонил или R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1, 3-benzodioxolyl or 1,4-benzodioxanyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8- methoxy-1,4-benzodioc sanyl, dihydrobenzofuranyl, 4methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen and R 3 is alkoxycarbonyl or R 6 -S (O) 2- N (R 21 ) -R (R 21 ) -R (R 21 ) -R (R 21 ) -R (R 21 ) -R (R 21 ) -R (R 21 ) -R (R 21 ) -R ( 10 ) 10 is alkylene, R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl and R 21 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl. 14. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2-, R1 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R 1 is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl 4-ethylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R, и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (Rn) (R 12 ) N-, where R, and R 12 are independently selected from lower alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy , aminoalkyl, trialkylaminoalkyl and heterocycle. 15. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R4 е нисш алкил, алкоксиалкил или алкенил, R2 е 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил хетероцикъл и арилалкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R 4 is lower alkyl, alkoxyalkyl or alkenyl, R 2 is 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl or dimethoxyphenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R s is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R n and R 12 are independently selected from lower alkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkylaminoalkyl heterocycle and arylalkyl. 16. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , Z е -СН2- , R5 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R 5 is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4 -fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-ethylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил, арил и хетероцикъл.1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R 5 is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R n and R 12 are independently selected from lower alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl, trialkylaminoalkyl , aryl and heterocycle. 17. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R4 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R 4 is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl 4-ethylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N-, където R„ е нисш алкил и R12 е арил.1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R 1 is lower alkyl and R 12 is aryl. 18. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, 2-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 812 метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R„ е алкил и R12 е избиран от арил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, Z -fluoro-4-methoxyphenyl, 3fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from haloalkyl, alkylalkyl, alkyloxyalkyl, alkylkoxyl , alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3benzodioksolil, 7-methoxy-1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl, 812 methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydro enzofuranil, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl wherein the substituent is selected from loweralkyl, alkoxy and halogen and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - wherein R s is alkylene and R 4 is (Rn (R 12 ) N-, where R 1 is alkyl and R 12 is selected from aryl, trialkylaminoalkyl and heterocycle. 19. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл (алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl ), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or alkylsulfonylamidoalkyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (Rn) (R 12 ) N-, wherein R n and R 12 are independently selected from alkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, trialkylaminoalkyl and heterocycle. 20. Съединение съгласно Претенция 1, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл (алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (R11)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси, триалкиламиноалкил и хетероцикъл, с условието, че един от двата Rn или R12 е алкил.The compound of claim 1, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl ), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or alkylsulfonylamidoalkyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R 11 ) ( R 12 ) N-, wherein R n and R 12 are independently selected from alkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, trialkylaminoalkyl and heterocycle, provided that either of R n or R 12 is alkyl. 21. Съединение съгласно Претенция 1 с формула:A compound according to claim 1 of the formula: където where Z e -C(R18)(R19)- или -C(0)- , където R18 и R19 са независимо избирани от водород и нисш алкил;Z is -C (R 18 ) (R 19 ) - or -C (O) -, wherein R 18 and R 19 are independently selected from hydrogen and lower alkyl; п е от 0 до 1;n is from 0 to 1; R е -(CH2)m- W, където m е цяло число от 0 до 6 и W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN , (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R18 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (т) -в(О)^НС(О)Р1в, където R18 е дефиниран по-горе, но.R is - (CH 2 ) m - W, where m is an integer from 0 to 6 and W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, (j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 18 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, aryl or dialkylamino, (m) -b (O) N-HC (O) P 1b , where R 18 is as defined above, but. (п) (0) но он (Р) (q) (Ο (S) (t) (U)(n) (0) but it (P) (q) (Ο (S) (t) (U) Ο f. F или λ Z?—NHSO2CF3or λ Z? —NHSO2CF3 R1 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (1Ч-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaHRtJN-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород; R3 е (a) R4-C(O)-R5 -, Ri-Rsa- > R6-S(O)2-R7- или R^-SfOJ-Raz където R5 е (i) ковалентна връзка, (Н) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) -N(R2o)-R8или -Rea -NfR^-Re- където R8 и R^ са независимо избрани от група, състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-R9- или -Rga-O-Rg- , където R9 и R^ са са независимо избирани от алкилен;R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (Raa HRtJN-Rcc-, where Raa is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, with the proviso that one or both R, and R 2 are other than hydrogen; R 3 is (a) R 4 -C (O) -R 5 -, R 1 -Rsa - > R 6 - S (O) 2 -R 7 - or R 4 -SfOJ-Raz wherein R 5 is (i) a covalent bond, (H) alkylene, (iii) alkenylene, (iv) -N (R 20) -R 8 or -Rea -NfR ^ -Re- wherein R 8 and R 4 are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 4 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl , haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl or (v) -OR 9 - or -Rga-O-Rg-, where R 9 and R 4 are independently selected from alkylene; R5 е (I) алкилен или (Н) алкенилен;R 5 is (I) alkylene or (H) alkenylene; R7 е (I) ковалентна връзка, (ii) алкиден, (iii) алкенилен или (iv) -N(R21)-R10- или -Rioa-N(R2i)-Rio- > където R10 и R10a са независимо избирани от групата, състояща се от алкилен и алкенилен и R21 е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил;R 7 is (I) a covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene or (iv) -N (R 21 ) -R 10 - or -Rioa-N (R 2 i) -Rio- wherein R 10 and R 10a are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 21 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl; R4 и R6 са независимо избирани от групата, състояща се от (i) (R^XR^N-, където Rn и R12 са независимо избирани от групата (1) водород, (2) нисш алкил, (3) халоалкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, и (17) триалкиламиноалкил, (ii) нисш алкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (x) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил, (χϋ) хидроксиалкил, (xiii) халоалкил, (xiv) халоалкенил, (xv) халоалкоксиалкил, (xvi) халоалкокси, (xvii) алкоксихалоалкил, (xviii) алкиламиноалкил, (xix) диалкиламиноалкил, (xx) алкокси иR 4 and R 6 are independently selected from the group consisting of (i) (R 4 XR 4 N-, wherein R n and R 12 are independently selected from the group (1) hydrogen, (2) lower alkyl, (3) haloalkyl, (4) alkoxyalkyl, (5) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkynyl, (8) cycloalkyl, (9) cycloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocycle, (12) arylalkyl, (13) (heterocycle) alkyl, (14) hydroxyalkyl, (15) alkoxy, (16) aminoalkyl, and (17) trialkylaminoalkyl, (ii) lower alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cycloalkyl, (vi) cycloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocycle, (x) (heterocycle) alkyl, (xi) alkoxyalkyl, (χϋ) hydroxyalkyl, (xiii) x cycloalkyl, (xiv) haloalkenyl, (xv) haloalkoxyalkyl, (xvi) haloalkoxy, (xvii) alkoxyhaloalkyl, (xviii) alkylaminoalkyl, (xix) dialkylaminoalkyl, (xx) alkoxy, and Ο (xxi) където z е 0-5 и R7a е алкилен;Ο (xxi) where z is 0-5 and R7a is alkylene; Rgo е (i) нисш алкил, (ii) халоалкил, (iii) алкенил, (iv) алкинил, (v) циклоалкил, (vi) циклоалкилалкил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероцикъл, (х) (хетероцикъл)алкил, (xi) алкоксиалкил или (xii) алкоксизаместен халоалкил; иRgo is (i) lower alkyl, (ii) haloalkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkynyl, (v) cycloalkyl, (vi) cycloalkylalkyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocycle, (x (heterocycle) alkyl, (xi) alkoxyalkyl or (xii) alkoxy substituted haloalkyl; and R27 е алкилен или алкенилен;R 27 is alkylene or alkenylene; (b) R22-O-C(O)-R23- , където R^ е защитена карбокси група или хетероцикъл и R^ е (i) ковалентна връзка, (ii) алкилен, (iii) алкенилен или (iv) -N(R24)-R;>5-, където Rgs е алкилен и R24 е водород или нисш алкил, (c) нисш алкил, (d) алкенил, (e) алкинил, (f) циклоалкил, (g) циклоалкилалкил, (h) арил, (i) арилалкил, (j) арилоксиалкил, (k) хетероцикъл, (l) (хетероцикъл)алкил, (m) алкоксиалкил, (π) алкоксиалкоксиалкил или (о) R13-C(O)-CH(R14)където R13 е амино, алкиламино или диалкиламино и R14 е арил или R15-C(O)-,където R15 е амино, алкиламино или диалкиламино;(b) R 2 is 2-OC (O) -R 23-, wherein R 2 is a protected carboxy group or heterocycle and R 4 is (i) a covalent bond, (ii) alkylene, (iii) alkenylene or (iv) -N ( R 24 is -R 5> where R 8 is alkylene and R 24 is hydrogen or lower alkyl, (c) lower alkyl, (d) alkenyl, (e) alkynyl, (f) cycloalkyl, (g) cycloalkylalkyl, ( h) aryl, (i) arylalkyl, (j) aryloxyalkyl, (k) heterocycle, (l) (heterocycle) alkyl, (m) alkoxyalkyl, (π) alkoxyalkoxyalkyl, or (o) R 13 -C (O) -CH ( R 14 ) where R 13 is amino, alkylamino or dialkylamino and R 14 is aryl or R 15 -C (O) -, where R 15 is amino, alkylamino or dialkylamino; или фармацевтично приемлива сол от него.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0 и Z е -СН2-The compound of claim 21, wherein η is 0 and Z is -CH 2 - 23. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 1 и Ζ е -СН2-The compound of claim 21, wherein η is 1 and Ζ is -CH 2 - 24. Съединение съгласно Претенция 21, където пеО и Ze-CH2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, R6-SO2-R7- или R26-S(O)-R27-, където R4, R5, R6, R7, R^ и R27 са както дефинираните в настоящето.The compound of claim 21, wherein n is 0 and Ze-CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, R 6 -SO 2 -R 7 - or R 26 -S (O) - R 27 - wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 6 and R 27 are as defined herein. 25. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е алкоксиалкил или алкоксиалкоксиалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is alkoxyalkyl or alkoxyalkoxyalkyl. 26. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, Ζ е -СН2-, a R3 е R4-C(O)-R5-, където R4 е (Rn)(R12)N-, както дефинирания в настоящето и R5 е алкилен или R3 е R6-S(O)2-R7- или R26-S(O)-R27 - , където R7 е алкилен, R27 е алкилен и R6 и R^ са дефинирани тук.The compound of claim 21, wherein η is 0, Ζ is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (Rn) (R 12 ) N-, as as defined herein and R 5 is alkylene or R 3 is R 6 -S (O) 2 -R 7 - or R26-S (O) -R 27 - where R 7 is alkylene, R 27 is alkylene and R 6 and R1 are defined herein. > 1-1111111> 1-1111111 27. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, Z е -СН2-, a R3 е R4-C(0)-N(R2o)-R8- или R6-S(O)2-N(R21)-Ri0- , където R8 и R21 са алкилен и R4, R6, Rgo и R21 са дефинирани в настоящето.The compound of claim 21, wherein η is 0, Z is -CH 2 -, and R 3 is R 4 -C (O) -N (R 20) -R 8 - or R 6 -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 - where R 8 and R 21 are alkylene and R 4 , R 6 , R 20 and R 21 are as defined herein. 28. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е тетразолил или -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група или R е тетразолил или R е -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, и R2 са са независимо избирани от (i) нисш алкил , (ii) циклоалкил, (iii) заместен и незаместен арил, където арил е фенил, заместен с един, два или три заместители, независимо избирани от нисш алкил, алкокси, хало, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (iv) заместен или незаместен хетероцикъл, (v) алкенил, (vi) хетероцикъл(алкил), (vii) арилоксиалкил, (viii) арилалкил, (ix) (ТЧ-алканоил^-алкил)аминоалкил и (х) алкилсулфониламидоалкил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където R4 е (R11)(R12)N- , където Rr и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил, a R5 е алкилен; или R3 е R4-C(0)-N(R2o)-R8- или Re-S(O)2-N(R21)-R10- , където R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и Rg е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил, R8 и R10 са алкилен и R20 и R21 са нисш алкил; или R3 е R6-S(O)2-R7или R26”S(O)‘R27~ , където R6 е нисш алкил или халоалкил, R7 е алкилен, Rgg е нисш алкил, a R27 е алкилен.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is tetrazolyl or -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group or R is tetrazolyl or R is -C (O) -NHS (O) 2 R 16 where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, and R 2 are independently selected from (i) lower alkyl, (ii) cycloalkyl, (iii) substituted and unsubstituted aryl wherein aryl is phenyl substituted with one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, alkoxy, halo, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, (iv) substituted or unsubstituted heterocycle, (v) alkenyl, (vi) heterocycle (alkyl), (vii) aryloxyalkyl; (viii) ary alkyl, (ix) (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl and (x) alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 4 is (R 11 ) (R 12 ) N- wherein R r and R 12 are independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkylaminoalkyl, and R 5 is alkylene; or R 3 is R 4 -C (O) -N (R 20) -R 8 - or R e is -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 -, where R 4 is lower alkyl, aryl, alkoxy , alkylamino, aryloxy or arylalkoxy and Rg is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl, R 8 and R 10 are alkylene and R 20 and R 21 are lower alkyl; or R 3 is R 6 -S (O) 2 -R 7 or R26 'S (O)' R 27 ~, where R 6 is lower alkyl or haloalkyl, R 7 is alkylene, Rgg is lower alkyl, and R 27 is alkylene . 29. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R4 е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метокси фенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл(алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4C(0)-N(R2o)-R8- или Re-S(O)2-N(R21)-R10·, където R8 и R10 са алкилен, Rao и R21 са нисш алкил, R4 е нисш алкил, арил, алкокси, алкиламино, арилокси или арилалкокси и R6 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, арил или арилалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 4 is (i) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4hydroxyphenyl, 44-butyl nyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocycle (alkyl), (xii) -alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanil, dihydrobenzyl, benzyl benzofuranyl, 4methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 C (O) -N (R 20) -R 8 - or R e -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 · where R 8 and R 10 are alkyl N, Rao and R 21 are lower alkyl, R 4 is lower alkyl, aryl, alkoxy, alkylamino, aryloxy or arylalkoxy and R 6 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, aryl or arylalkyl. 30. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 > където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-1-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, a R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил и арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 > where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is (i) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (ν) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluorophenyl -fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4hydroxyphenyl, 4-1-butyl enyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocycle (alkyl), (xii) - (xii) alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuran, benzenesulfonylbenzofuran , 4methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R s is alkylene and R 4 is (R n ) (R 12 ) N-, where R n and R 1 2 is independently selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl and arylalkyl, heterocycle, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkylaminoalkyl. 31. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R! е (i) нисш алкил или (ii) алкенил, (iii) арилалкил, (iv) арилоксиалкил, (v) хетероцикъл (алкил), (vi) арил, (vii) (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, или (viii) алкилсулфониламидоалкил, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен и R4 е (R11)(Ri2)N- , където R„ е нисш алкил, a R12 е арил или арилалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 1! is (i) lower alkyl or (ii) alkenyl, (iii) arylalkyl, (iv) aryloxyalkyl, (v) heterocycle (alkyl), (vi) aryl, (vii) (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, or (viii) alkylsulfonylamidoalkyl, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, dimethoxyphenyl, dimethoxyphenyl, dimethoxyphenyl or dimethoxyphenyl wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R 11 ) (R 2 ) N-, where R "Is lower alkyl and R 12 is aryl or arylalkyl. 32. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, Ri е (i) фенил или (Н)заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4метоксифенил, 3-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, арил или арилалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R 1 is (i) phenyl or (H) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4methoxyphenyl, 3-fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl , 2-fluorophenyl, 4methoxymethoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted or benzosulfonyl 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioksanil, 8-methoxy-1,4benzodioksanil, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl wherein the substituent is selected from loweralkyl, alkoxy and halogen and R 3 is R 6 -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 - wherein R 10 is alkylene, R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl and R 21 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl , haloalkoxyalkyl, aryl or arylalkyl. 33. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16, където R16 е нисш алкил, халоалкил или арил, Z е -СН2-, R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3бензодиоксолил или 1,4-бензодиоксанил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси и алкоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е алкоксикарбонил или R6-S(O)2-N(R21)-R10- , където R10 е алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил и R21 е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил или халоалкоксиалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl or aryl, Z is -CH 2 -, R, is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1, 3-benzodioxolyl or 1,4-benzodioxanyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8- methoxy-1,4-benzodio Sani, dihydrobenzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl wherein the substituent is selected from loweralkyl, alkoxy and halogen and R 3 is alkoxycarbonyl or R 6 -S (O) 2 -N (R 21) -R 10 - wherein R 10 is alkylene, R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl and R 21 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl or haloalkoxyalkyl. 34. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R, is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl, 4methoxyphenyl 4-ethylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R„ и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил, триалкиламиноалкил и хетероцикъл.1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R 5 is alkylene and R 4 is (Rn) (R 12 ) N- where R 1 and R 12 are independently selected from lower alkyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy , aminoalkyl, trialkylaminoalkyl and heterocycle. 35. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група , тетразолил или -C(O)-NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил или халоалкил, Z е -СН2- , R, е нисш алкил, алкоксиалкил или алкенил, R2 е 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R„ и R12 са независимо избирани от нисш алкил, арил, арилалкил, хетероцикъл, хидроксиалкил, алкокси, аминоалкил и триалкиламиноалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, tetrazolyl or -C (O) -NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl or haloalkyl, Z is -CH 2 -, R, is lower alkyl, alkoxyalkyl or alkenyl, R 2 is 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl or dimethoxyphenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R n) (R 12 ) N-, where R 1 and R 12 are independently selected from lower alkyl, aryl, arylalkyl, heterocycle, hydroxyalkyl, alkoxy, aminoalkyl and trialkylaminoalkyl. 36. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група , Z е -СН2- , R! е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил,The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R 1! is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-ethylphenyl, 1,3-benzophenyl, 1,3-benzophenyl, 1,3-benzyl 1.4- бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R^ и R12 са независимо един от друг нисш алкил.1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl wherein the substituent is selected from alkoxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3benzodioksolil, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 - C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (R 11) (R 12 ) N-, where R 1 and R 12 are independently lower alkyl. 37. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група , Z е -СН2- , R5 е заместен или незаместен 4-метоксифенил , 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 4-етилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е 1,3-бензодиоксолил,The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R 5 is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4 -fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-ethylphenyl, 1,3-benzodioxolanyl, dibenzodioxanil, or 1,4-benzodioxanyl, where benzene alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is 1,3-benzodioxolyl, 1.4- бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където Rn е нисш алкил и R13 е арил.1.4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 - where R 5 is alkylene and R 4 is (Rn) (R 12 ) N - wherein R n is lower alkyl and R 13 is aryl. 38. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2- , R, е заместен или незаместен 4-метоксифенил , З-флуоро-4-метоксифенил, 3флуорофенил, 2-флуорофенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 4-метоксиметоксифенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси, R2 е заместен или незаместен 1,3бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген и R3 е R6-S(O)2-N(R21)-R10-, където R10e алкилен, Re е нисш алкил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, и R21 е нисш алкил, халоалкил или алкоксиалкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 3 -fluoro-4-methoxyphenyl, 3fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from haloalkyl, alkylalkyl, alkyloxyalkyl, alkylkoxyl , alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy, R 2 is substituted or unsubstituted 1,3benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydro nsofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen and R 3 is R 6 -S (O) 2 -N (R 21 ) -R 10 -, where R 10 is alkylene, R e is lower alkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, and R 21 is lower alkyl, haloalkyl or alkoxyalkyl. 39. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, Z е -СН2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл (алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (И-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил, и R3 е R4-C(O)-R5- , където Rs е алкилен и R4 е (Rh)(Ri2)N- , където Rn и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси и хетероцикъл.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, Z is -CH 2 -, R, is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl ), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or alkylsulfonylamidoalkyl, and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R s is alkylene and R 4 is (Rh) ( Ri 2) N-, where R n and R 12 are independently selected from alkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, and heterocycle. 40. Съединение съгласно Претенция 21, където η е 0, R е -C(O)2-G, където G е водород или карбокси защитена група, Z е -CH2-, R, е нисш алкил, алкенил, хетероцикъл(алкил), арилоксиалкил, арилалкил, арил, (И-алканоил-М-алкил)аминоалкил или алкилсулфониламидоалкил и R3 е R4-C(O)-R5- , където R5 е алкилен и R4 е (Rn)(R12)N- , където R,, и R12 са независимо избирани от алкил, арил, аминоалкил, хидроксиалкил, алкокси, триалкиламиноалкил и хетероцикъл, с условието, че един от двата Rn или R12 е алкил.The compound of claim 21, wherein η is 0, R is -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a carboxy protected group, Z is -CH 2 -, R 1 is lower alkyl, alkenyl, heterocycle (alkyl ), aryloxyalkyl, arylalkyl, aryl, (1-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl or alkylsulfonylamidoalkyl and R 3 is R 4 -C (O) -R 5 -, where R 5 is alkylene and R 4 is (Rn) (R 12) N-, wherein R ,, and R 12 are independently selected from alkyl, aryl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, trialkilaminoalkil and heterocyclic, with the proviso that either R n or R 12 is alkyl. 41. Съединение, избирано от групата, състояща се от транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 3-(Ν-προππΛ-Νn-пентансулфониламино) пропил] -пиролидин-3-карбонова киселина.41. Compound selected from the group consisting of trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [3- (N-pyrrol-pentanesulfonylamino) ) propyl] -pyrrolidine-3-carboxylic acid. транс, транс-2-(4-Метоксиметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Νпропил-14-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина.trans, trans-2- (4-Methoxymethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (Ν-propyl-14-n-pentanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid. транс, тра«с-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προпил-Ь[-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrol-L [-n-pentanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine -3-carboxylic acid; транс, тра«с-2-(3,4-Диметоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Ν-προпил-1Ч-п-хексансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-pyrrol-1H-p-hexanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine- 3-carboxylic acid; транс, транс-2-(4-Пропоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(Ь[-пропилМ-п-пентансулфониламино)етил] пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Propoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (b [-propyl N-p-pentanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, траяс-2-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((([Н,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trias-2- (3,4-Difluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - (((([H, N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon) acid; транс, тра«с-2-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[2-(М-пропил-М-п-пентансулфонидамино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (3,4-Difluorophenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N-pentanesulfonidamino) ethyl] -pyrrolidine -3-carboxylic acid; транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Νпропил-М-п-хексансулфониламино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (Ν-propyl-N-n-hexanesulfonylamino) ethyl] pyrrolidin-3- carboxylic acid; транс, трам?-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Νпропил-^(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, tram? -2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-propyl-N- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) - pyrrolidine-3carboxylic acid; транс, транс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Νизобутил^-(3-хлоропропансулфонил)амино)етил)-пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (isobutyl-N- (3-chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) -pyrrolidine -3carboxylic acid; транс, гра«с-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(4-метилбутансулфонил)амино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, 2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N- (4-methylbutanesulfonyl) amino) ethyl] ] -pyrrolidine-3-carboxylic acid; rpawc, гра#с-2-(4-Метокси-3-флуорофенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-{2^-пропил-М-(п-пентансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;pawc, gr # c-2- (4-Methoxy-3-fluorophenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- {2 ^ -propyl-N- (p-pentanesulfonyl) amino ) ethyl] pyrrolidine-3carboxylic acid; транс, трамс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -[ 2-(Nпропил-М-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропоксиетансулфонил)амино)етил]пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- [2- (N-propyl-N- (2,2,3,3,3 -pentafluoropropoxyethanesulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, транс-2-(\ ,4-Бензодиоксан-6-ил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -{2-М-пропил-]\1-(п-пентансулфонил)амино)етил] пиролидин-3карбонова киселина;trans, trans-2 - (1, 4-Benzodioxan-6-yl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) 1- {2-M-propyl]] 1- (n -pentanesulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3carboxylic acid; транс, тра«с-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 { 2-(Nизобутил-1Ч-(пентансулфониламино)етил]-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 {2- (N-isobutyl-N- (pentanesulfonylamino) ethyl] -pyrrolidin-3 -carboxylic acid; транс, гранс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-1\[-(3-хлорпропансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;trans, gran-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N (2-methoxyethyl) -1 \ [- (3- chloropropanesulfonyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3carboxylic acid; транс, грамс-2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(N(2-метоксиетил)-М-(3-пентансулфонил)амино)етил)пиролидин-3карбонова киселина;trans, grams-2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N (2-methoxyethyl) -N- (3-pentanesulfonyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3carboxylic acid; транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -{2-(NπροππΛ-Ν-((2,2,2трифлуоретоксиетан)сулфонил)амино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- {2- (NπροππΛ-Ν - ((2,2,2trifluoroethoxyethane) sulfonyl) amino) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, траяс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Ν(2-метоксиетил)-Т4-(бутансулфониламино)етил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trias-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N (2-methoxyethyl) -T4- (butanesulfonylamino) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, гранс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 2-(Ν пропил-№(2-метилпропансулфонил)амино)етил]пиролидин-3карбонова киселина;trans, gran-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 2- (Ν propyl-No. (2-methylpropanesulfonyl) amino) ethyl] pyrrolidine-3carbon acid; транс, транс-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(2-(Nизобутил-1\1-(бутансулфониламино))етил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-isobutyl-1- (1- (butanesulfonylamino)) ethyl) pyrrolidine- 3-carboxylic acid; гранс,гра«с-2-(2-Метилфенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(ВД-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;cis-2- (2-Methylphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, гранс-2-(2,2-Диметилфенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2- (2,2-Dimethylphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-λη (πbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,№ди(п-бутил)аминокарбонилметил) пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1, 3-dioxo-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, Ndi (p-butyl) aminocarbonylmethyl pyrrolidine-3-carboxylic acid; гранс,гранс-2-(2-(2-Тетрахидро-2Н-пиран)етил)-4-(113-бензодиоксол-5-ил)-1(ЧМ-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (2-Tetrahydro-2H-pyran) ethyl) -4- (1 1 3-benzodioxol-5-yl) -1- (FM-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin 3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2,2,4-Т риметил-3-пентенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(К,?у ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2,4-T rimetyl-3-pentenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N in di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2,2,-Л,\лмеу\лк-2-(А ,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2,2, -L, 1-methoxy-2- (A, 3-dioxalan-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- ( N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2-{\ ,3-Диоксо-2-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[1\1-4хептил-М-(2-метил-3-флуорофенил)]аминокарбонилметил]-пиролидин3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - {(3-dioxo-2-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - [[1 '1-4heptyl-N - ( 2-methyl-3-fluorophenyl)] aminocarbonylmethyl] -pyrrolidine3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2-(\ ,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-Ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2 - (1, 3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (M, M-Di (n- butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, гранс-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν,Νди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, gran-2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N -di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ; ДОЗ/?Л5Л2-(2ЛДиметилпентил)-4-(1 Дбензодиоксол-5-ил)-1-(М-4-хептил-М(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин-3карбонова киселина;DOS / N, 5L2- (2LDimethylpentyl) -4- (1-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4-heptyl-N (4-fluoro-3-methylphenyl)) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid; тра«с,гранс-2-(2-(2-Оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(Я,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;tert-gran-2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; (25,ЗЯ,4$>2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(25, 3R, 4S> 2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2-(1,3-Диоксол-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-бил)-1-(К-4-хептил-№(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1,3-dioxol-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-yl) -1- (N-4-heptyl-No ( 4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, трамс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 (М^-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1 (N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid; 7раА/с,граяс-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(2,3-дихидро-бензофуран-5-ил)-1-(М,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;7raA / s, graas-2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl) -1- (N, N, (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3- carboxylic acid; транс, тра/л>2-(2,2-Диметил-2-(1,3-диоксалан-2-ил)етил)-4-(7-метокси-1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert> 2- (2,2-Dimethyl-2- (1,3-dioxalan-2-yl) ethyl) -4- (7-methoxy-1,3benzodioxol-5-yl) -1- ( N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, трамс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К,К-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trams-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) - pyrrolidine-3-carboxylic acid; траяс,транс-2-(2-(2-Метоксифенил)-етил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,Ь)-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trias, trans-2- (2- (2-Methoxyphenyl) -ethyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, b) -di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; грамс,гранс-2-(2,2-Диметил-3-(Е)-пентенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;grams, gran-2- (2,2-Dimethyl-3- (E) -pentenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (N, N-di (p-butyl) ) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, тра«с-2-(2-(2-пиридил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, tert-2- (2- (2-pyridyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid; б25,ЗЯ,4£>2-(2-(2-оксопиролидин-1-ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(Ь1,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;b25, 3a, 4S> 2- (2- (2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (b1, Md (p-butyl) aminocarbonylmethyl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; (2S,3R, 45)-2-(2-(2-оксопиролидин-1 -ил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N-4хептил-?4-(4-флуоро-3-метилфенил))аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина;(2S, 3R, 45) -2- (2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-4heptyl-? 4- ( 4-fluoro-3-methylphenyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; транс, транс-2-(2-(1 -Пиразолил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(N,N-fln(nбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (2- (1-pyrazolyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-fln (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid; транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М-бутил->Н4диметиламинобутил)амино)карбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N-butyl- N, N-dimethylaminobutyl) amino) carbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; <2Я,ЗЯ,45/-2-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(К[пропил-!Ч-пентансулфониламино)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина;<2 H, 3 H, 45 / -2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N [propyl-N-pentanesulfonylamino) ethyl ) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; (2S, 3R, 4S)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-((М,К-ди(пбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 4S) -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - ((N, N-di (butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidin-3 -carboxylic acid; (25,3/?,45/-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,Ь[ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(25,3), 45 / -2- (2,2-Dimethylpent- (E) -3-enyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (M, b [di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; (2S, 3R, 45/-2-(2,2-Диметилпент-(Е)-3-енил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)-1-(К,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 45 / -2- (2,2-Dimethylpent- (E) -3-enyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5yl) -1- (K, M-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid; /25,5Я45/-2-((2-Метоксифенокси)-метил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(ЬГ,Мди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 5H45) -2 - ((2-Methoxyphenoxy) -methyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (L, N, (p-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carbon acid; (25,3/?,45-/2-(2-(2-Метоксифенил)етил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,14-ди(пбутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина;(2S, 3R, 45- / 2- (2- (2-Methoxyphenyl) ethyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, 14-di (pbutyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; или фармацевтично приемлива сол от тях.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 42. Съединение с формула:42. Compound of Formula: където η еО или 1;where η is O or 1; m е от 0 до 6;m is from 0 to 6; W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе, но (п) (0) но он (Р) (Ч)W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R 16 , where R 16 is defined above but (n) (0) but he (P) (N) N.N. (Ο ймймшНйШМ(М й м Н Ш. R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJiR^N-Rcc-, където RM е арил или арилалкил, R^ е водород или алканоил и R^ е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород; или негова сол.R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (RaJiR) N-Rcc-, where R M is aryl or arylalkyl, R 4 is hydrogen or alkanoyl and R 4 is alkylene, provided that one or both together R 1 and R 2 are other than hydrogen, or a salt thereof. 43. Съединение от Претенция 42, където m е нула или 1;The compound of claim 42, wherein m is zero or 1; W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 44. Съединение от Претенция 42, където пит едновременно са 0;44. The compound of claim 42, wherein the pit is simultaneously 0; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, R, е (i) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (хй) (М-алканоил-Nалкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, R is (i) lower alkyl, (H) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (ν) phenyl, (vi) pyridyl , (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-b-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from lower alkyl, lower alkyl, alkyl ethoxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyclic (alkyl), (CI) (M-alkanoyl-Nalkil) aminoalkyl, or (xiii) alkilsulfonilamidoalkil and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3 -benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, where the substituent is substituted , alkoxy and halogen; or a virtually pure (+) - or (-) isomer thereof. 45. Съединение съгласно Претенция 42 с формулаA compound of claim 42 of formula Ύ> Ύ> R2'*y R2 '* y '^‘NH '^' NH X (СНг)п (СНг)т X (CH2) n (CH2) m (СНг)* 1 (CIS) * 1 ^JCHa), ^ JCHa), 1 R W R1 1 R W R 1 I W I W Rt Rt
или където η е от 0 до 1;or wherein η is from 0 to 1; m е от 0 до 6;m is from 0 to 6; W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе,W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R 16 , where R 16 is defined above, R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaRRbtJN-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (RaaRR) btJN-Rcc-, where Raa is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, with the proviso that one or both R, and R 2 are other than hydrogen; или негова сол.or a salt thereof. 46. Съединение съгласно Претенция 45, където m е 0 или 1;The compound of claim 45, wherein m is 0 or 1; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 47. Съединение съгласно Претенция 45, където η и m са едновременно 0;The compound of claim 45, wherein η and m are simultaneously 0; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, R1 е (i) нисш алкил, (й) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (хй) (М-алканоил-Nалкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4 бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, R 1 is (i) lower alkyl, (j) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl , (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-b-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from lower alkyl, lower alkyl, alkyl ethoxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyclic (alkyl), (CI) (M-alkanoyl-Nalkil) aminoalkyl, or (xiii) alkilsulfonilamidoalkil and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3 -benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, where the substituent is ether, alkoxy and halogen; or a virtually pure (+) - or (-) isomer thereof. 48. Практически чистото съединение (+)-транс, транс-2-(4-Метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиролидин-3-карбонова киселина; или сол или естер от него.48. Practically pure compound (+) - trans, trans-2- (4-Methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid; or a salt or ester thereof. 49. Практически чистото съединение (25,3/?,45/-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина или сол или естер от него.49. Practically Pure Compound (25.3 H, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (M, N- di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid or a salt or ester thereof. 50. Съединение с формула където η е 0 или 1;A compound of formula wherein η is 0 or 1; m е от 0 до 6;m is from 0 to 6; R5b е алкилен;R 5b is alkylene; Q е остатъчна група;Q is a residual group; W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie , където Rie е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)R16, където R16 е дефиниран по-горе,W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R ie, where R ie is loweralkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R 16 , where R 16 is defined above, R4 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- , където Raa е арил или арилалкил, Ry, е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород;R 4 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (R a a) (Rbb) NR cc - wherein R aa is aryl or arylalkyl, Ry, is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one or both together R, and R 2 are other than hydrogen; или негова сол.or a salt thereof. 51. Съединение съгласно Претенция 50, където m е 0 или 1;The compound of claim 50, wherein m is 0 or 1; R5b е алкилен;R 5b is alkylene; Q е остатъчна група;Q is a residual group; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 52. Съединение съгласно Претенция 50, където пит едновременно са 0;52. The compound of claim 50, wherein the pit is simultaneously 0; R5b е алкилен;R 5b is alkylene; Q е остатъчна група;Q is a residual group; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, R, е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, З-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген,(|х) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (М-алканоил-Nалкйл)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, R is (i) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl , (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 4-pentafluoroethylphenyl, 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 44-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, haloalkyl, haloalkyl, haloalkyl, haloalkyl xy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4- methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen, (x) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyclic (alkyl), (xii) alkyl (N-alkyl) (N-alkyl) (N-alkyl) (N-alkyl) (n-alkyl) or (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl or a substantially pure (+) - or (-) - isomer thereof. 53. Съединението съгласно Претенция 50 с формула или където η е 0 или 1;The compound of claim 50 of the formula or wherein η is 0 or 1; m е от 0 до 6;m is from 0 to 6; Rsb е алкилен;R sb is alkylene; Q е остатъчна група;Q is a residual group; W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R18 > където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където R16 е дефиниран по-горе,W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 18 > where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R ie , where R 16 is defined above, Rt и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaHRtJN-Rcc- , където Rga е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород; или негова сол.Rt and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl , arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (RaaHR) tJN-Rcc-, where Rga is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one or both together R 1 and R 2 are other than hydrogen, or a salt thereof. 54. Съединението съгласно Претенция 53, където m е 0 или 1; ^5ь ® алкилен; Q е остатъчна група; W е -CO2-G, където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.The compound of claim 53, wherein m is 0 or 1; ^ 5b ® alkylene; Q is a residual group; W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 55. Съединението съгласно Претенция 53, където пит едновременно са 0; R5b е алкилен; Q е остатъчна група; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, a R, е (i) нисш алкил, (ii) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4-флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4-хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси и карбоксиалкокси и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген,(1х) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (И-алканоил-М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.55. The compound of claim 53, wherein the pit is simultaneously 0; R 5b is alkylene; Q is a residual group; W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, and R 1 is (i) lower alkyl, (ii) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4pentafluoroethyl-phenyl-4-methyl-phenylethyl , 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 44-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from lower alkyl, lower alkyl, alkyl oxy, alkoxyalkoxy and carboxyalkoxy and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3-benzodioxolyl, 7 methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl wherein the substituent is selected from lower alkyl, alkoxy and halogen, (1x) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocycle (alkyl), (xii) (N-alkanoyl) alkanoyl (xiii) alkylsulfonylamidoalkyl; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 56. Съединение с формула където η е 0 или 1; m е от 0 до 6; R5b е алкилен;A compound of formula wherein η is 0 or 1; m is from 0 to 6; R 5b is alkylene; Ргоа θ водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил;R 20a θ is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl; W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (!) хидрокси,W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (R) hydroxy, 0) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2R16 , където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където R16 е дефиниран по-горе,O) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R 16 , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R ie , where R 16 is defined above, R, и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (Малканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaaXRbJN-Rcc-, където R^ е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и R^ е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R, и R2 са различни от водород или негова сол.R, and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Malkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (RaaXRb) JN-Rcc-, wherein R ^ is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R ^ is alkylene, with the proviso that one or both R, and R 2 are other than hydrogen or a salt thereof. 57. Съединението съгласно Претенция 56, където m е 0 или 1; R5b θ алкилен; Q е остатъчна група;The compound of claim 56, wherein m is 0 or 1; R 5b θ alkylene; Q is a residual group; R20a е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, аR 20a is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl, and W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 58. Съединението съгласно Претенция 56, където пит едновременно са 0; R5b е алкилен;58. The compound of claim 56, wherein the pit is simultaneously 0; R 5b is alkylene; R20a е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил или арилалкил;R 20a is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, a R, е (!) нисш алкил, (Н) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (ν) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксиалкил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 4-Ьбутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл (алкил), (xii) (N-алканоил-Малкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, and R 1 is (1) lower alkyl, (H) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (ν) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethyl-phenyl-4-phenyl-phenyl-phenyl-4-methyl-phenyl-4-phenyl , 3-fluoro-4-ethoxyalkyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-b-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, alkyl oxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyclic (alkyl), (xii) (N-alkanoyl-less) aminoalkyl, or (xiii) alkilsulfonilamidoalkil and R 2 is substituted or unsubstituted 1,3 -benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, where the substituent is alkylene alkoxybenzyl and halogen; or a virtually pure (+) - or (-) isomer thereof. 59. Съединението съгласно претенция 56 с формулаThe compound of claim 56 of formula ИЛИ където η е 0 или 1; m е от 0 до 6; Rsb е алкилен; R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил или арилалкил; W е (a) -C(O)2-G, където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е, където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (1) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie . където R16 е нисш алкил, халоалкил, фенил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където Rw е дефиниран по-горе, (п) 0 онOR where η is 0 or 1; m is from 0 to 6; R sb is alkylene; R4 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl; W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (1) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 Rie. where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O) R ie , where R w is as defined above, (n) 0 on ИЛИ (U)OR (U) NHSOjCFgNHSOjCFg R1 и R2 са независимо избрани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-К-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (RaJ(Rbb)N-Rcc-, където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и R^ е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R4 и R2 са различни от водород; или негова сол.R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle, (heterocycle) alkyl and (RaJ ( Rbb) N-Rcc-, where Raa is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R ^ is alkylene, with the proviso that one or both R 4 and R 2 are other than hydrogen; or a salt thereof. ИМ·MI · ШЙтпигм.игтг-пццг,.It 111SHtpigm.igtg-ptzg, .It 111 60. Съединението съгласно Претенция 59, където m е 0 или 1; Rsb е алкилен;The compound of claim 59, wherein m is 0 or 1; R sb is alkylene; Raoa е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил или арилалкил, а W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група; или практически чист (+)- или (-)-изомер от него.Raoa is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl, and W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group; or a practically pure (+) - or (-) - isomer thereof. 61. Съединението съгласно Претенция 58, където пит едновременно са 0; R5b е алкилен;The compound of claim 58, wherein the pit is simultaneously 0; R 5b is alkylene; Raoa е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил или арилалкил;Raoa is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl; W е -CO2-G , където G е водород или защитена карбокси група, a R, е (ί) нисш алкил, (й) алкенил, (iii) алкоксиалкил, (iv) циклоалкил, (v) фенил, (vi) пиридил, (vii) фуранил или (viii) заместен или незаместен 4-метоксифенил, 4флуорофенил, 3-флуорофенил, 4-етоксифенил, 4-етилфенил, 4-метилфенил, 4-трифлуорометилфенил, 4-пентафлуороетилфенил, З-флуоро-4-метоксифенил, З-флуоро-4-етоксифенил, 2-флуорофенил, 4-метоксиметоксифенил, 4хидроксифенил, 44-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил или дихидробензофуранил, където заместителят е избиран от нисш алкил, халоалкил, алкокси, алкоксиалкокси или карбоксиалкокси, (ix) арилалкил, (х) арилоксиалкил, (xi) хетероцикъл(алкил), (хй) (М-алканоил-1М-алкил)аминоалкил или (xiii) алкилсулфониламидоалкил и R2 е заместен или незаместен 1,3-бензодиоксолил, 7-метокси-1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 8-метокси-1,4-бензодиоксанил, дихидробензофуранил, бензофуранил, 4-метоксифенил, диметоксифенил, флуорофенил или дифлуорофенил, където заместителят е избиран от нисш алкил, алкокси и халоген; или практически чист (+)- или (-) изомер от него.W is -CO 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, and R is (ί) lower alkyl, (j) alkenyl, (iii) alkoxyalkyl, (iv) cycloalkyl, (v) phenyl, (vi) pyridyl, (vii) furanyl or (viii) substituted or unsubstituted 4-methoxyphenyl, 4fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-ethylphenyl, 4-methylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-pentafluoroethyl-phenyl-4-phenyl-phenyl-phenyl-4-methyl-phenyl-4-phenyl , 3-fluoro-4-ethoxyphenyl, 2-fluorophenyl, 4-methoxymethoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 44-butylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl or dihydrobenzofuranyl, where the substituent is selected from lower alkyl, haloalkyl, halkyl, alkyl oxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy, (ix) arylalkyl, (x) aryloxyalkyl, (xi) heterocyclic (alkyl), (CI) (M-alkanoyl-1M-alkyl) aminoalkyl, or (xiii) alkilsulfonilamidoalkil and R 2 is a substituted or unsubstituted 1 , 3-benzodioxolyl, 7-methoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8-methoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl or difluorophenyl, where substituted lower alkyl, alkoxy and halogen; or a virtually pure (+) - or (-) isomer thereof. 62. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от съединението от Претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.62. A pharmaceutical composition for antagonizing the action of endothelin comprising a therapeutically effective amount of the compound of Claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 63. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от съединението от Претенция 21 и фармацевтично приемлив носител.A pharmaceutical composition for antagonizing the action of endothelin, comprising a therapeutically effective amount of the compound of Claim 21 and a pharmaceutically acceptable carrier. 64. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от (2S,3R,4S)2-(2,2-Диметилфенил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -(Ν, Ν-λη(πбутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина и фармацевтично приемлив носител.64. A pharmaceutical composition for antagonizing the action of endothelin consisting of a therapeutically effective amount of (2S, 3R, 4S) 2- (2,2-Dimethylphenyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl ) -1 - (Ν, Ν-λη (буbutyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable carrier. 65. фармацевтичен състав за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се от терапевтично ефективно количество от (2S,3R,4S)2-3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(М-пропил-М-пентансулфонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина и фармацевтично приемлив носител.65. A pharmaceutical composition for antagonizing the action of endothelin consisting of a therapeutically effective amount of (2S, 3R, 4S) 2-3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1 - (2- (N-Propyl-N-pentanesulfonyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable carrier. 66. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1.66. A method for antagonizing the action of endothelin, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Claim 1. 67. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21.67. A method for antagonizing the action of endothelin comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Claim 21. 68. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от (25,5/?,43>2-(2,2-Диметилпентил)-4 (7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)пиролидин-3-карбонова киселина.68. A method for antagonizing the action of endothelin, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of (25,5 / 2, 43> 2- (2,2-Dimethylpentyl) -4 (7- methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid. 69. Метод за антагонизиране действието на ендотелин, състоящ се в използуването при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от /25,ЗЯ,45)-2-3-Флуоро-4метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(И-пропил-М-пентансулфонил)етил)-пиролидин-3-карбонова киселина.69. A method for antagonizing the action of endothelin comprising the use in a mammal in need of such treatment of a therapeutically effective amount of (25, 3a, 45) -2-3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3 -benzodioxol-5-yl) -1- (2- (1-propyl-N-pentanesulfonyl) ethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid. 70. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1.70. Method for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial damage, renal failure, cancer, colitis, repurfusion injury, angina, pulmonary hypertension, migraine, cerebral and myocardial ischemia or atherosclerosis, use of atherosclerosis from such treatment, a therapeutically effective amount of a compound of Claim 1. 71. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1.71. Method for the treatment of coronary angina, cerebral vasospasm, acute and chronic renal failure, cyclosporine-induced nephrotoxicosis, endotoxin-induced toxicosis, asthma, LPL-related lipoprotein disorders, proliferative-related diseases, cholinergic disease thrombocytosis, thrombosis, ILMediatorial cardiotoxicosis, nosisepsia, colitis, peri-vascular disorders, ischemic-repurfusion insufficiency, Raynaud's disease, prostate hyperplasia and migraine, including use in b zaynitsi in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Claim 1. 72. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21.72. Method for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial injury, renal failure, cancer, colitis, repurfusion injury, angina, pulmonary migraine hypertension, cerebral and myocardial ischemia or atherosclerosis, including such treatment of a therapeutically effective amount of a compound of Claim 21. 73. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от /25,ЗЯ,45/-2-(2,2-Диметилпентил)4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина.73. Method for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial damage, renal failure, cancer, colitis, repurfusion injury, angina, pulmonary hypertension, migraine, cerebral and myocardial ischemia or atherosclerosis, use of atherosclerosis, use from such treatment, a therapeutically effective amount of (25, 3H, 45 / -2- (2,2-Dimethylpentyl) 4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (M, M -di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid. 74. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от /25,3/7,45>2-3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(М-пропил-М-пентансулфонил)етил)пиролидин-3-карбонова киселина.74. Method for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial injury, renal failure, cancer, colitis, repurfusion injury, angina, pulmonary hypertension, migraine, cerebral and myocardial ischemia or atherosclerosis, use of atherosclerosis, use from such treatment, a therapeutically effective amount of (25.3 / 7.45) 2-3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (2- (M -propyl-N-pentanesulfonyl) ethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid. 75. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21.75. Method for the treatment of coronary angina, cerebral vasospasm, acute and chronic renal failure, cyclosporine-induced nephrotoxicosis, endotoxin-induced toxicity, asthma, LPL-related lipoprotein disorders, proliferative-related diseases, cholinergic disease thrombocytosis, thrombosis, ILMediatorial cardiotoxicosis, nosisepsia, colitis, peri-vascular disorders, ischemic-repurfusion insufficiency, Raynaud's disease, prostate hyperplasia and migraine, including use in b zaynitsi in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Claim 21. 76. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение (2S,3R,4S)-2-(2,2-Диметилпентил)-4-(7-метокси1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин3-карбонова киселина.76. Method for the treatment of coronary angina, cerebral vasospasm, acute and chronic renal failure, cyclosporine-induced nephrotoxicosis, endotoxin-induced toxicosis, asthma, LPL-related lipoprotein disorders, proliferative-related diseases, cholinergic disease thrombocytosis, thrombosis, ILMediatorial cardiotoxicosis, nosisepsia, colitis, peri-vascular disorders, ischemic-repurfusion insufficiency, Raynaud's disease, prostate hyperplasia and migraine, including use in b rabbits in need of such treatment of a therapeutically effective amount of compound (2S, 3R, 4S) -2- (2,2-Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy 1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (n-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid. 77. Метод за лечение на коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL- свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свързани с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, ILмедиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, колит, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение /28,ЗЯ,48>2-(3-Флуоро-4-метоксифенил)-4-(1,3бензодиоксол-5-ил)-1-(2-(М-пропил-М-пентансулфонил)етил)-пиролидин-3карбонова киселина.77. Method for the treatment of coronary angina, cerebral vasospasm, acute and chronic renal failure, cyclosporine-induced nephrotoxicosis, endotoxin-induced toxicosis, asthma, LPL-related lipoprotein disorders, proliferative-related diseases, cholinergic disease thrombocytosis, thrombosis, ILMediatorial cardiotoxicosis, nosisepsia, colitis, peri-vascular disorders, ischemic-repurfusion insufficiency, Raynaud's disease, prostate hyperplasia and migraine, including use in b rabbits in need of such treatment of a therapeutically effective amount of compound (28, 3a, 48> 2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (1,3benzodioxol-5-yl) -1- (2- (N-Propyl-N-pentanesulfonyl) ethyl) -pyrrolidine-3carboxylic acid. 78. Метод за лечение при лечението на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, церебрална или миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 1, в комбинация с едно или повече средства за сърдечно-съдова система.78. A method of treatment for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial injury, cerebral or myocardial ischemia or atherosclerosis, including the use in a mammal in need of such treatment of a therapeutically effective amount of a compound of Claim 1 combination with one or more cardiovascular system agents. 79. Метод за лечение при лечението на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, церебрална или миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 21, в комбинация с едно или повече средства за сърдечно-съдова система.79. A method of treatment for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial injury, cerebral or myocardial ischemia or atherosclerosis, including the use in a mammal in need of such treatment of a therapeutically effective amount of a compound of Claim 21 combination with one or more cardiovascular system agents. 80. Метод за лечение при лечението на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, церебрална или миокардна исхемия или атеросклероза, включващ използуването при бозайници, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение (2S,3R,4S)-2-(2,2Диметилпентил)-4-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(М,М-ди(п-бутил)аминокарбонилметил)-пиролидин-3-карбонова киселина в комбинация с едно или повече средства за сърдечно-съдовата система.80. A method of treatment for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis followed by arterial injury, cerebral or myocardial ischemia or atherosclerosis, comprising the use in a mammal in need of such treatment of a therapeutically effective amount of compound (2S, 3S, 3R). 4S) -2- (2,2Dimethylpentyl) -4- (7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl) -1- (N, N-di (p-butyl) aminocarbonylmethyl) -pyrrolidine-3-carbon acid in combination with one or more agents for the cardiovascular system. 81. Метод за получаването на съединение с формула:81. A method for the preparation of a compound of formula: NHNH СОгЕ където Е е защитена карбокси група и R, и R2 са независимо избирани от нисш алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, арил, «ммм( арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-Ь1-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл и (хетероцикъл)алкил; или негова сол, състоящ се отSOgE wherein E is a protected carboxy group, and R, and R 2 are independently selected from loweralkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, aryl, mmmm (arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-L1-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle and (heterocycle) alkyl ; Or a salt thereof, comprising а) каталитично хидриране на съединение с формула:a) catalytic hydrogenation of a compound of formula: където Е, R, и R2 са дефинирани по-горе иwhere E, R, and R 2 are defined above and Ь) каталитично хидриране на продукта от етап а) в присъствието на киселина или киселинна смес.B) catalytic hydrogenation of the product of step a) in the presence of an acid or an acid mixture. 82. Методът от Претенция 71, където Е е нисш алкил, R, е арил и R2 е хетероцикъл.82. The method of claim 71, wherein E is lower alkyl, R, is aryl and R 2 is heterocycle. 83. Методът от Претенция 71, където катализаторът на хидрирането е Raney никел и киселината е смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина.83. The method of claim 71, wherein the hydrogenation catalyst is Raney nickel and the acid is a mixture of acetic acid and trifluoroacetic acid. 84. Методът от Претенция 71, където Е е нисш алкил, R, е 4метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил.84. The method of claim 71, wherein E is lower alkyl, R, is 4-methoxyphenyl and R 2 is 1,3-benzodioxol-5-yl. 85. Метод за получаване на съединение с формула:85. A method for preparing a compound of formula: където Е е защитена карбокси група и R, и R2 са независимо избирани от нисш алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, <..ЛлИ>where E is a protected carboxy group and R and R 2 are independently selected from lower alkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, < RTI ID = 0.0 > халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-И-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл и (хетероцикъл)алкил; или негова сол, състоящ се отhaloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkilsulfonilamidoalkil, heterocycle, and (heterocycle) alkyl; or a salt thereof consisting of а) каталитично хидриране на съединение с формула:a) catalytic hydrogenation of a compound of formula: където Е, R1 и R2 са дефинирани по-горе,where E, R 1 and R 2 are defined above, b) каталитично хидриране на продукта от етап а) в присъствието на киселина или на смес от киселини иb) catalytic hydrogenation of the product of step a) in the presence of an acid or a mixture of acids, and c) епимеризация на продукта от етап Ь) с основа.c) epimerization of the product of step b) with a base. 86. Методът от Претенция 75, където Е е нисш алкил, R, е арил и R2 е хетероцикъл.86. The method of claim 75, wherein E is lower alkyl, R, is aryl and R 2 is heterocycle. 87. Методът от Претенция 75, където катализаторът на хидрирането е Raney никел и киселината е смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина.87. The method of claim 75, wherein the hydrogenation catalyst is Raney nickel and the acid is a mixture of acetic acid and trifluoroacetic acid. 88. Методът от Претенция 75, където Е е нисш алкил, R, е 4метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил.88. The method of claim 75, wherein E is lower alkyl, R, is 4-methoxyphenyl and R 2 is 1,3-benzodioxol-5-yl. 89. Метод за получаването на съединение с формула:89. Method for the preparation of a compound of formula: където Е е защитена карбокси група и R, и R2 са независимо избирани от нисш алкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонил-алкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (М-алканоил-М-алкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл и (хетероцикъл)алкил и R3 е R4-C(O)-R5-, където R5 е алкилен, a R4 е (Rn)(R12)N-, където Rn и R12 са независимо избирани от (1) нисш алкил, (2) халоалкил, (3) алкоксиалкил, (4) халоалкоксиалкил, (5) алкенил, (6) алкинил, (7) циклоалкил, (8) циклоалкилалкил, (9) арил, (10) хетероцикъл, (11) арилалкил и (12) (хетероцикъл)алкил;wherein E is a protected carboxy group, and R, and R 2 are independently selected from loweralkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkylaminocarbonyl alkenyl , aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (N-alkanoyl-N-alkyl) aminoalkyl, alkylsulfonylamidoalkyl, heterocycle and (heterocycle) alkyl and R 3 is R 4 -C ( O) -R 5 - where R 5 is alkylene and R 4 is (Rn) (R 12 ) N- where R n and R 12 are independently selected from (1) lower alkyl, (2) haloalkyl, (3 ) alkoxyalkyl, (4) haloalkoxyalkyl, (5) alkenyl, (6) alkynyl, (7) cycloalkyl, (8) cycloalkylalkyl, (9) aryl, (10) heterocycle, (11) arylalkyl, and (12) (heterocycle) alkyl ; (13) хидроксиалкил, (14) алкокси, (15) аминоалкил и (16) триалкиламиноалкил, или негова сол, състоящ се от(13) hydroxyalkyl, (14) alkoxy, (15) aminoalkyl and (16) trialkylaminoalkyl, or a salt thereof consisting of а) каталитично хидриране на съединение с формула:a) catalytic hydrogenation of a compound of formula: където Е, R, и R2 са дефинирани по-горе,where E, R, and R 2 are defined above, b) каталитично хидриране на продукта от етап а) в присъствието на киселина или на смес от киселини,b) catalytic hydrogenation of the product of step a) in the presence of an acid or a mixture of acids, c) епимеризация на продукта от етап Ь) с основа иc) epimerization of the product of step b) with a base and d) алкилиране на продукта от етап с) със съединение с формула R3-X , където X е остатъчна група и R3 е определен както по-горе.d) alkylating the product of step c) with a compound of formula R 3 -X, wherein X is a residual group and R 3 is defined as above. 90. Методът от Претенция 79, където Е е нисш алкил, Rt е арил, R2 е хетероцикъл и R3 е -ΟΗ2Ο(Ο)ΝΡηΡ12, където R41 и R12 са независимо един от друг нисш алкил.90. The method of Claim 79, wherein E is lower alkyl, Rt is aryl, R 2 is heterocycle and R 3 is -ΟΗ 2 Ο (Ο) ΝΡ η Ρ 12 , where R 41 and R 12 are independently lower alkyl . 91. Методът от Претенция 79, където катализаторът на хидрирането е Raney никел и киселината е смес от оцетна киселина и трифлуороцетна киселина.91. The method of claim 79, wherein the hydrogenation catalyst is Raney nickel and the acid is a mixture of acetic acid and trifluoroacetic acid. 92. Методът от Претенция 79, където Е е нисш алкил, R1 е 4метоксифенил, R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил, R3 е -CH2C(O)N(n-Bu)2 и X е халоген или сулфонатна остатъчна група.92. The method of Claim 79, wherein E is lower alkyl, R 1 is 4methoxyphenyl, R 2 is 1,3-benzodioxol-5-yl, R 3 is -CH 2 C (O) N (n-Bu) 2 and X is a halogen or sulfonate residue group. 93. Метод за получаване на практически чист (+)-транс, транс оптичен изомер на съединението с формула:93. Process for the preparation of a practically pure (+) - trans, trans optical isomer of the compound of the formula: където Е е нисш алкил, R4 е 4-метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил, или негова сол, състоящ се в реакцията на смес от (+) и (-) енантиомери на съединението с формула:where E is lower alkyl, R 4 is 4-methoxyphenyl and R 2 is 1,3-benzodioxol-5-yl, or a salt thereof, consisting in the reaction of a mixture of (+) and (-) enantiomers of the compound of formula: където Е е нисш алкил, R4 е 4-метоксифенил и R2 е 1,3-бензодиоксол-5-ил със в-(+)-бадемена киселина и отделяне на солта на бадемената киселина от (+)-транс,транс оптическия изомер.where E is lower alkyl, R 4 is 4-methoxyphenyl and R 2 is 1,3-benzodioxol-5-yl with in - (+) - almond acid and the separation of the almond acid salt from (+) - trans, trans optical isomer. 94. Съединение с формула:94. A compound of formula: къдетоwhere Z е -C(R18)(R19)- или -С(О)- , където R18 и R19 са независимо избирани от водород и нисш алкил;Z is -C (R 18 ) (R 19 ) - or -C (O) -, wherein R 18 and R 19 are independently selected from hydrogen and lower alkyl; η е 0 или 1;η is 0 or 1; R е -(CH2)m-W , където m е цяла число от 0 до 6 иR is - (CH 2 ) m -W, where m is an integer from 0 to 6 and W е (a) -C(O)2-G , където G е водород или защитена карбокси група, (b) -РО3Н2, (c) -Р(О)(ОН)Е , където Е е водород, нисш алкил или арилалкил, (d) -CN, (e) -C(O)NHR17, където R17 е нисш алкил, (f) алкиламинокарбонил, (д) диалкиламинокарбонил, (h) тетразолил, (i) хидрокси, (j) алкокси, (k) сулфонамидо, (l) -C(O)NHS(O)2Rie , където R16 е нисш алкил, халоалкил, арил или диалкиламино, (m) -S(O)2NHC(O)Rie, където R16 е дефиниран по-горе, и R, и R2 са независимо избирани от водород, нисш алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил, халоалкил, халоалкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, тиоалкоксиалкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонцлалкил, аминокарбонилалкенил, алкиламинокарбонилалкенил, диалкиламинокарбонилалкенил, хидроксиалкенил, арил, арилалкил, арилоксиалкил, арилалкоксиалкил, (Ν-θλκθηοηλ-Νалкил)аминоалкил, алкилсулфониламидоалкил, хетероцикъл, (хетероцикъл)алкил и (Raa)(Rbb)N-Rcc- където Raa е арил или арилалкил, Rbb е водород или алканоил и Rcc е алкилен, с условието, че единият или двата заедно R! и R2 са различни от водород;W is (a) -C (O) 2 -G, where G is hydrogen or a protected carboxy group, (b) -PO 3 H 2 , (c) -P (O) (OH) E, where E is hydrogen, lower alkyl or arylalkyl, (d) -CN, (e) -C (O) NHR 17 , where R 17 is lower alkyl, (f) alkylaminocarbonyl, (e) dialkylaminocarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy, ( j) alkoxy, (k) sulfonamido, (l) -C (O) NHS (O) 2 R ie , where R 16 is lower alkyl, haloalkyl, aryl or dialkylamino, (m) -S (O) 2 NHC (O ) R ie , where R 16 is as defined above, and R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxyalkyl, alkoxyalkox ialkil, tioalkoksialkoksialkil, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonylalkyl, dialkilaminokarbontslalkil, aminokarbonilalkenil, alkilaminokarbonilalkenil, dialkilaminokarbonilalkenil, hydroxyalkenyl, aryl, arylalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, (Ν-θλκθηοηλ-Νalkil) aminoalkyl, alkilsulfonilamidoalkil, heterocyclic, (heterocyclic) alkyl and (Raa ) (Rbb) NR cc - wherein R aa is aryl or arylalkyl, R bb is hydrogen or alkanoyl and R cc is alkylene, provided that one or both of them together is R 1. and R 2 are other than hydrogen; R3 е (a)R4-C(O)-R5, R4-C(O)-R5-N(Re)-, където R5 е (i) ковалентна връзка, (й) алкилен, (iii) алкенилен, (iv) -NiR^-Rgили -RSa- N(R20)-R8-, където R8 и Rea са независимо избирани от групата състояща се от алкилен и алкенилен и R^ е водород, нисш алкил, алкенил, халоалкил, алкоксиалкил, халоалкоксиалкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или (v) -O-Rg- или - Rga-O-Rg-, където Rg и R9a са независимо избирани от алкилен;R 3 is (a) R 4 -C (O) -R 5 , R 4 -C (O) -R 5 -N (R e ) -, where R 5 is (i) a covalent bond, (j) alkylene, (iii) alkenylene, (iv) -N 1 R 4 -R 8 or -R Sa - N (R 20 ) -R 8 -, wherein R 8 and R ea are independently selected from the group consisting of alkylene and alkenylene and R 4 is hydrogen, lower alkyl, alkenyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl or (v) -O-Rg- or - R ga -O-Rg-, where R g and R 9a are independently selected from alkylene; R4 и Rs са (Rn)(R12)N-, където R„ и R12 са независимо избирани от (1) водород, (2) нисш алкил, (3) хало алкил, (4) алкоксиалкил, (5) халоалкоксиалкил, (6) алкенил, (7) алкинил, (8) циклоалкил, (9) циклоалкилалкил, (10) арил, (11) хетероцикъл, (12) арилалкил, (13) (хетероцикъл)алкил, (14) хидроксиалкил, (15) алкокси, (16) аминоалкил, (17) триалкиламиноалкил, (18) алкиламиноалкил, (19) диалкиламиноалкил, (20) карбоксиалкил, (21) (циклоалкил)аминоалкил, (22) (циклоалкил)алкиламиноалкил, (23) (хетероцикъл)аминоалкил и (24) (хетероцикъл)аминоалкил, с условието, че поне един от двата R„ и R12 са избирани от хетероцикъл, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, триалкиламиноалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, карбоксиалкил, (циклоалкил)аминоалкил, (циклоалкил)алкиламиноалкил, (хетероцикъл)аминоалкил и (хетероцикъл)алкиламиноалкил;R 4 and R s are (R n) (R 12 ) N-, where R 1 and R 12 are independently selected from (1) hydrogen, (2) lower alkyl, (3) halo alkyl, (4) alkoxyalkyl, (5 ) haloalkoxyalkyl, (6) alkenyl, (7) alkynyl, (8) cycloalkyl, (9) cycloalkylalkyl, (10) aryl, (11) heterocycle, (12) arylalkyl, (13) (heterocycle) alkyl, (14) hydroxyalkyl , (15) alkoxy, (16) aminoalkyl, (17) trialkylaminoalkyl, (18) alkylaminoalkyl, (19) dialkylaminoalkyl, (20) carboxyalkyl, (21) (cycloalkyl) aminoalkyl, (22) (cycloalkyl) alkylaminoalkyl (23) (heterocyclic) aminoalkyl, and (24) (heterocyclyl) aminoalkyl, with the proviso that at least one of two R "and R 12 are selected m heterocyclic, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, trialkilaminoalkil, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, carboxyalkyl, (cycloalkyl) aminoalkyl, (cycloalkyl) alkylaminoalkyl, (heterocyclic) aminoalkyl, and (heterocycle) alkylaminoalkyl; или фармацевтично приемлива сол от него.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 95. Съединение, избрано от групата, състояща се от:95. A compound selected from the group consisting of: о .-гтгиЩ където R е избирано от групата, състояща се от:where R is selected from the group consisting of: ι ,ι, Η3ΟΝΗ'^4-χΝγ4< 1 ο ,Η 3 ΟΝΗ '^ 4 - χΝ γ4 <1 ο, 3 H3CNH N >у~/.3 H3CNH N> y ~ /. 4 Ο ,4 Ο, HjCNH^^N^XHjCNH ^^ N ^ X 2 Ο ,2 Ο, Ν'Ν ' 5 н 5 am H3CNH^^X-'N'yY. з 0 , η^ΙH 3 CNH ^^ X - ' N ' yY. with 0 , η ^ Ι 6 ο ,6 ο, Ν' Η'' Η ΎΛ Ύ Λ Ό —Ό - ΟΟ 4,4, ΥΛ 0 , ο Λ Λ 0 , ο , Ν^-ΝγΟ< Η I ,, Ν ^ - Ν γΟ <Η I, ΗΗ NN 15 Η γΝ^Νγ*15 Η γ Ν ^ Ν γ * 18 1 ο ,18 1 ο, 19ο ,19ο, 22 1Ο ,22 1 Ο, Η,Ν^'4'^Η, Ν ^ ' 4 ' ^ 25Ο ,25Ο, 28Ο ,28Ο, Ж f (H3C)2N'^^^NY'A 31ο , ο (CHAN^----N'*sJCF f (H 3 C) 2 N '^^^ N Y'A 31ο, ο (CHAN ^ ---- N' * sJ C 34 X .34 X. Ο^ΑχΟ ^ Αχ Yn^AvYn ^ Av 46°V /-V46 ° V / -V HN^>OHN ^> O Vn^nA.v Vn ^ n A. v ΠΠ HN^HN ^ H Ж t H F t 20o ,20o, 23 Ho ,23 H o, 26O , (KjChN^-'NyVx26O, (KjChN ^ - 'NyVx 29o29o 32o , * fl32o, * fl 35 o /ΊΓ^ιΛχ 38^ o35 o / ΊΓ ^ ιΛχ 38 ^ o 44Ο 0 кл/^^Дх44Ο 0 cl / ^^ Dx 47 '-'X o47 '-'X o ^n^^A-K 50hnV >ч>^ n ^^ AK 50 hn V>h> flfl V^nAkV ^ n Ak 21 H o , . h^O / 21 H o ,. h ^ O / 24 ·o ,24 · o, HjN^^^NyVxHjN ^^^ NyVx 27o , (ΗιΟ^>^ζ\^Νγζ^27o, (ΗιΟ ^> ^ ζ \ ^ Νγζ ^ 30O , * fl o30O, * fl o <X^-A<<X ^ -A < oo 4^0 Ж4 ^ 0 F 0^ 0 kX-Ax0 ^ 0 kX-Ax 48°x>48 ° x> hn'Y 0 <X^~Akhn'Y 0 <X ^ ~ Ak 54Ch,n^J ο54Ch, n ^ J ο 96. Метод за лечение на хипертензия, конгестивна сърдечна недостатъчност, рестеноза, последвана от артериално увреждане, бъбречна недостатъчност, рак, колит, репурфужно увреждане, ангина, пулмунарна хипертензия, мигрена, церебрална и миокардна исхемия, атеросклероза, коронарна ангина, церебрален вазоспазъм, остра и хронична бъбречна недостатъчност, нефротоксикоза, причинена от циклоспорини, токсикоза, причинена от ендотоксини, астма, LPL-свързани липопротеинови разтройства, заболявания, свърза ни с пролиферация, остра или хронична пулмонарна хипертензия, тромбоцитоза, тромбоза, IL-медиаторна кардиотоксикоза, носисепсия, пермиабилитетни съдови разтройства, исхемично-репурфужна недостатъчност, заболяване на Raynaud, простатна хиперплазия и мигрена, състоящ се в използуването на терапевтично ефективно количество от съединение от Претенция 94, където указаното съединение има допълваща предназначението функционалност, която се изразява в намаляване на нивото на плазмения протеин, свързван със съединението.96. Method for the treatment of hypertension, congestive heart failure, restenosis, followed by arterial damage, renal failure, cancer, colitis, repurfusion damage, angina, pulmonary hypertension, migraine, cerebral and myocardial ischemia, atherosclerosis, atherosclerosis, and chronic renal failure, cyclosporine-induced nephrotoxicosis, endotoxin-induced toxicity, asthma, LPL-related lipoprotein disorders, proliferation-related diseases, acute or chronic pulmonary disease of hypertension, thrombocytosis, thrombosis, IL-mediated cardiotoxicosis, nosisepsia, peri-vascular disorders, ischemic-repurfusion insufficiency, Raynaud's disease, prostate hyperplasia and migraine consisting of the use of a therapeutically effective amount of functionality complementary to the reduction of the level of the plasma protein bound to the compound. 97. Метод за подобряване in vivo активността на съединенията за намаляване количеството на свързаното към протеина съединение, чрез допълване предназначената функционалност на съединението.97. A method of improving the in vivo activity of compounds by reducing the amount of protein-bound compound by supplementing the intended functionality of the compound.
BG104216A 1997-08-04 2000-03-02 Derivatives of pyrrolidine-3-carbonic acids and their application as endotheline antagonists BG104216A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/905,913 US6162927A (en) 1994-08-19 1997-08-04 Endothelin antagonists
US4895598A 1998-03-27 1998-03-27
PCT/US1998/015479 WO1999006397A2 (en) 1997-08-04 1998-07-27 Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104216A true BG104216A (en) 2000-12-29

Family

ID=26726720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104216A BG104216A (en) 1997-08-04 2000-03-02 Derivatives of pyrrolidine-3-carbonic acids and their application as endotheline antagonists

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1003740A2 (en)
JP (1) JP2001512119A (en)
CN (1) CN1301264A (en)
AU (1) AU748469B2 (en)
BG (1) BG104216A (en)
BR (1) BR9815296A (en)
CA (1) CA2297894A1 (en)
HU (1) HUP0003484A3 (en)
IL (1) IL134175A0 (en)
NO (1) NO20000542L (en)
NZ (1) NZ502395A (en)
PL (1) PL342500A1 (en)
SK (1) SK1452000A3 (en)
TR (4) TR200501137T2 (en)
TW (1) TW552260B (en)
WO (1) WO1999006397A2 (en)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU755530B2 (en) * 1998-07-15 2002-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reductive amination of ketones
TWI306760B (en) 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
WO2002051836A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
EP1379238A1 (en) * 2001-04-11 2004-01-14 Abbott Laboratories Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer
FR2874015B1 (en) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo N- (1H-INDOLYL) -1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
FR2880625B1 (en) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa N- (HETEROARYL) -1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
WO2007034406A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidine-3-carboxylic acid amide derivatives and their use as inhibitors of renin
EP2190433A2 (en) 2007-08-22 2010-06-02 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
JO2998B1 (en) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2760845B1 (en) 2011-09-27 2016-11-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2961735B1 (en) 2013-02-28 2017-09-27 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
AU2014236812B2 (en) 2013-03-14 2018-03-01 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (en) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc Processes of Making and Crystalline Forms of a MDM2 Inhibitor
CN104262329A (en) * 2014-10-22 2015-01-07 南京友杰医药科技有限公司 Preparation method for anti-form atrasentan
WO2023030470A1 (en) * 2021-09-03 2023-03-09 深圳信立泰药业股份有限公司 Endothelin a (eta) receptor antagonist compound, preparation method therefor and medical use thereof
CN117447453B (en) * 2022-07-25 2025-09-30 深圳信立泰药业股份有限公司 A pharmaceutically acceptable salt crystal form of an endothelin A (ETA) receptor antagonist compound and a preparation method thereof
AU2023316524A1 (en) * 2022-07-25 2025-02-13 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd Salt of endothelin a (eta) receptor antagonist compound, and preparation method therefor and medical use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013842A (en) * 1990-01-22 1991-05-07 Monsanto Company Synthesis of chiral pyrrolidine and piperidine glycosidase inhibitors
EP0776324B1 (en) * 1994-08-19 2002-06-12 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
PT888340E (en) * 1996-02-13 2002-12-31 Abbott Lab DERIVATIVES OF 4- (BENZO-1,3-DIOXOLYL) PYRROLIDINE-3-CARBOXYLIC ACID AS ENDOTHELINE ANTAGONISTS
US5618949A (en) * 1996-07-12 1997-04-08 Abbott Laboratories Process for synthesis of chiral cis- and trans-3-amino-4-substituted pyrrolidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL342500A1 (en) 2001-06-04
TR200501137T2 (en) 2005-12-21
AU748469B2 (en) 2002-06-06
TR200101233T2 (en) 2002-06-21
AU8592198A (en) 1999-02-22
NZ502395A (en) 2002-08-28
SK1452000A3 (en) 2001-05-10
TR200000993T2 (en) 2000-12-21
HUP0003484A3 (en) 2002-02-28
TR200101234T2 (en) 2002-06-21
BR9815296A (en) 2001-11-20
EP1003740A2 (en) 2000-05-31
HUP0003484A2 (en) 2002-01-28
CA2297894A1 (en) 1999-02-11
IL134175A0 (en) 2001-04-30
NO20000542L (en) 2000-04-04
CN1301264A (en) 2001-06-27
WO1999006397A2 (en) 1999-02-11
WO1999006397A3 (en) 1999-12-09
TW552260B (en) 2003-09-11
JP2001512119A (en) 2001-08-21
NO20000542D0 (en) 2000-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3741441B2 (en) Endothelin antagonist
US6462194B1 (en) Endothelin antagonists
DE69735710T2 (en) NEW BENZO-1,3-DIOXOLYL AND BENZOFURANYL SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVES AS ENDOTHELIN ANTAGONISTS
BG104216A (en) Derivatives of pyrrolidine-3-carbonic acids and their application as endotheline antagonists
US6946481B1 (en) Endothelin antagonists
WO2002017912A1 (en) Endothelin antagonists
US7365093B2 (en) Endothelin antagonists
WO1998057933A1 (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists
AU781355B2 (en) Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU2005201160B2 (en) Endothelin antagonists
CZ2000348A3 (en) Pyrrolidine-3-karboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagonists
AU725122B2 (en) Endothelin antagonists
NZ514170A (en) Benzo-1, 3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
NZ514171A (en) Benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
AU2008201198A1 (en) Endothelin anatagonists
HU226888B1 (en) Use of pyrrolidine derivatives for producing a medicament for the treatment of bone pain associated with bone cancer
KR19990087042A (en) 4- (benzo-1,3-dioxolyl) -pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists