BE900817R - Dispositif osmotique. - Google Patents

Abstract

On prévoit un dispositif osmotique comprenant une paroi formée au moins en partie d'une matière semi-perméable qui entoure un compartiment, ce compartiment contenant une première composition osmotique comprenant un agent bénéfique, et une seconde composition osmotique différente de la première, une voie de passage dans la paroi reliant la première composition à l'extérieur du dispositif.

Description

  "Dispositif osmotique" "Dispositif osmotique"

  
La présente invention est relative à un système de distribution à la fois nouveau et particulier.D'une manière plus particulière, l'invention est relative à un dispositif osmotique comprenant une paroi formée au moins en partie d'une matière semi-perméable qui entoure un compartiment comprenant (1) une première composition osmotique comprenant un agent bénéfique, et de préférence un agent osmotique et/ou un osmopolymère, cette composition étant en agencement de mise en contact avec

  
(2) une seconde composition osmotique comprenant un agent osmotique et un osmopolymère. Un passage à travers la paroi relie l'extérieur du dispositif osmotique à la première composition osmotique contenant l'agent bénéfique pour distribuer la première composition à partir du dispositif osmotique. Le dispositif osmotique est intéressant pour distribuer des agents bénéfiques qui, du fait de leurs solubilités, sont difficiles à distribuer en une quantité connue à une vitesse réglée à. partir d'un système de distribution osmotique.

  
Depuis le commencement de l'antiquité, on a pensé aussi bien en pharmacie qu'en médecine à mettre au point un système de distribution pour l'administration d'un médicament bénéfique. La première référence écrite à une forme posologique est le papyrus d'Eber, écrit aux environs de 1552 avant Jésus-Christ. Le papyrus d'Eber mentionne des formes posologiques, telles que des suppositoires anaux, des pessaires vaginaux, des pommades, des formulations de pilules orales et d'autres préparations posologiques. Environ 2500 ans passèrent sans que l'on ait fait aucun progrès dans la mise au point

  
de formes posologiques, jusqu'au moment où le médecin arabe Rhazes, 865-925 après Jésus-Christ, inventa la pilule enrobée. Environ un siècle plus-tard, le perse Avicenna, 980-1037 après Jésus-Christ, enroba des pilules avec de l'or ou de l'argent pour accroître l'acceptabilité du patient et pour améliorer l'efficacité du médicament. Aux alentours de cette époque, le premier comprimé fut décrit dans des manuscrits arabes écrits par al-Zahrawi, 936-1009 après Jésus-Christ. Les manuscrits décrivaient un comprimé formé à partir des empreintes creuses dans deux moules à comprimé se faisant face. On attendit en pharmacie et en médecine environ 800

  
ans pour la suivante innovation en matière de formes posologiques, lorsque Mothes inventa en 1883 la capsule pour l'administration de médicament. L'étape importante suivante en matière de formes posologiques vint en

  
1972 avec l'invention du dispositif de distribution osmotique de Theeuwes et Higuchi, tel que décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.845.770 et
3.916.899. Les dispositifs osmotiques décrits dans ces brevets comprennent une paroi semi-perméable qui entoure un compartiment contenant un agent efficace. La paroi est perméable au passage d'un fluide externe, et elle est pratiquement imperméable au passage de l'agent efficace. Il y a une voie de passage à travers la paroi pour la distribution de l'agent efficace à partir du dispositif osmotique.

   Ces dispositifs libèrent l'agent efficace au fur et à mesure de l'imbibition du fluide à travers la paroi semi-perméable dans le compartiment, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et le gradient de pression osmotique à travers la paroi, en produisant une solution aqueuse contenant l'agent efficace qui est déchargé par la voie de passage du dispositif. Ces dispositifs sont extraordinairement efficaces pour distribuer un agent efficace qui est soluble dans le fluide et qui manifeste un gradient de pression osmotique à travers la paroi semi-perméable vis-à-vis du fluide externe.

  
Un progrès inattendu concernant le dispositif de distribution osmotique a été réalisé par Felix Theeuwes dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 4.111.202. Dans ce brevet, la cinétique de distribution du dispositif osmotique est accrue pour la distribution d'agents efficaces qui sont insolubles à très solubles dans le fluide, en agençant le dispositif osmotique avec un compartiment à agent efficace et un compartiment à agent osmotique séparés par un film. Le film peut passer d'un état de repos à un état dilaté.

  
Le dispositif osmotique distribue l'agent au fur et à mesure de l'imbibition du fluide à travers la paroi semi-perméable dans le compartiment à agent osmotique,

  
en produisant une solution qui provoque une augmentation de volume du compartiment et qui agit à la manière d'une force de poussée qui est appliquée contre le film. Cette force amène le film à se dilater contre le compartiment à agent efficace et,de façon correspondante, diminue le volume du compartiment à agent efficace, de sorte que l'agent efficace est déchargé par la voie de passage du dispositif osmotique. Bien que ce dispositif fonctionne avec succès pour son utilisation envisagée, et bien qu'il puisse distribuer un grand nombre d'agents efficaces de solubilités diverses, son utilisation peut être limitée en raison des étapes de fabrication et des coûts nécessaires à la fabrication et

  
au placement du film mobile dans le compartiment du dispositif osmotique.

  
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 4.327.725 de Richard Cortese et Felix Theeuwes, on prévoit un dispositif de distribution osmotique pour la distribution d'agents bénéfiques, qui en raison de

  
leurs solubilités dans les fluides aqueux et biologiques, sont difficiles à distribuer en quantités significatives à des vitesses réglées en fonction du temps. Les dispositifs osmotiques de ce brevet comprennant une paroi semi-perméable entourant un compartiment contenant un agent bénéfique qui est insoluble à très soluble dans les fluides aqueux et biologiques, et un hydrogel expansible. Lors du fonctionnement, l'hydrogel se dilate en présence de fluide externe qui entre dans le dispositif, en provoquant ainsi le déchargement de l'agent bénéfique par la voie de passage du dispositif. Ce dispositif fonctionne avec succès pour son utilisation envisagée, et il délivre un grand nombre d'agents bénéfiques difficiles à délivrer pour leur application envisagée.

   Toutefois, on a remarqué que son utilisation pouvait être limitée parce que l'hydrogel ne présente pas la capacité intrinsèque d'imbiber une quantité suffisante de fluide pour l'expansion automatique maximale nécessaire au déchargement de l'agent bénéfique du dispositif.

  
On notera, comme le savent bien les spécialistes de la technique de distribution, que si l'on

  
peut mettre au point un dispositif osmotique qui présente un degré élevé d'activité osmotique pour distribuer un agent bénéfique par la production in situ d'une force d'expansion suffisante pour distribuer la quantité maximale d'agent à une vitesse réglée à partir d'un dispositif osmotique, un tel dispositif osmotique aurait un grand intérêt et représenterait un progrès dans

  
la technique de distribution. De la même manière, on notera immédiatement, comme le savent bien les spécialistes de la technique de distribution, que si l'on réalise un dispositif osmotique présentant une double activité osmotique, thermodynamique pour distribuer des quantités accrues d'agent bénéfique, ce dispositif osmotique trouverait une application pratique dans les domaines de la pharmacie et de la médecine.

  
Par conséquent, compte tenu de ce qui précède,

  
un but immédiat de la présente invention est de prévoir

  
un système osmotique qui représente une nouvelle amélioration et un nouveau progrès dans la technique de distribution.

  
Un autre but de l'invention consiste à prévoir

  
un système osmotique réalisé sous la forme d'un dispositif osmotique pour la distribution in vivo d'un médicament bénéfique, qui est difficile à délivrer et qui puisse à présent être délivré par le dispositif osmotique réalisé suivant la présente invention en des quantités thérapeutiquement efficaces en fonction du temps,

  
Un autre but de l'invention consiste à prévoir un système osmotique présentant une double activité osmotique, lequel système comprend un compartiment contenant une première composition osmotique comprenant un médicament, et de préférence un agent osmotique et/ou un osmopolymère, et une seconde composition osmotique comprenant un agent osmotique et un osmopolymère, les compositions agissant en même temps pour décharger le médicament du dispositif osmotique.

  
Encore un autre but de l'invention consiste à prévoir un dispositif osmotique comportant un moyen pour le chargement plein d'un médicament insoluble dans l'eau ou d'un médicament légèrement soluble dans l'eau et

  
un moyen pour distribuer le médicament dans chaque cas

  
à une vitesse réglée et de façon continue en fonction

  
du temps.

  
Encore un autre but de l'invention consiste à prévoir un dispositif osmotique qui peut distribuer un agent bénéfique dépendant du pH en prévoyant un milieu neutre pour distribuer l'agent bénéfique sous une forme finement dispersée, de manière à accroître son aire superficielle et à maximaliser la vitesse de dissolution de l'agent bénéfique.

  
Encore un autre but de l'invention consiste à prévoir un système osmotique pour distribuer un médicament ayant une très faible vitesse de dissolution, qui est en fait l'étape limitant la vitesse pour décharger le médicament du système, mais qui peut être délivré à présent en utilisant une composition osmotique qui fonctionne in situ comme agent de mouillage et agent de solu-bilisation pour accroître la vitesse de dissolution et la solubilité du médicament, en améliorant ainsi son déchargement du système osmotique.

  
Encore un autre but de l'invention consiste à prévoir un système osmotique comprenant un moyen pour maintenir un degré élevé d'activité osmotique d'un polymère utilisé pour décharger un agent bénéfique du système osmotique.

  
Encore un autre but de l'invention consiste

  
à prévoir un dispositif thérapeutique, osmotique qui puisse administrer un régime de dosage pharmaceutique complet comprenant des agents faiblement solubles à

  
très solubles, à une vitesse réglée et de façon continue, pendant une période de temps particulière, dont l'utilisation ne requiert une intervention que pendant le début et éventuellement la fin du régime.

  
D'autres détails et particularités de l'invention ressortiront de la description ci-après, donnée à titre d'exemple non limitatif et en se référant aux dessins annexés, dans lesquels:
La figure 1 représente une vue isométrique d'un dispositif osmotique conçu pour administrer par voie orale un agent bénéfique pour le tractus gastro-intestinal. La figure 2 représente une vue, partiellement brisée, du dispositif osmotique de la figure 1, cette vue illustrant la structure du dispositif osmotique. La figure 3 représente une vue partiellement brisée du dispositif osmotique de la figure 1, illustrant le dispositif osmotique en fonctionnement et distribuant un agent bénéfique. 

  
La fignr'-' ' est une vue: partiellement brisée du dispositif osmotique de la figure 1, illustrant, tout comme la figure 3, le dispositif osmotique en fonctionnement mais distribuant une quantité importante d'agent bénéfique.

  
La figure 5 représente un dispositif thérapeutique osmotique, dont la paroi a été partiellement brisée, conçu pour distribuer un agent bénéfique dans un passage du corps, tel que les passages ano-rectal et vaginal. La figure 6 représente le dispositif osmotique de la figure 5, avec une structure de paroi différente. La figure 7 représente le dispositif osmotique de la figure 5, montrant une structure de paroi différente de la structure de paroi représentée par la figure 6. La figure 8 représente le gain de poids en fonction du temps d'un polymère encapsulé dans une membrane semi-perméable, lorsque le polymère encapsulé est placé dans de l'eau. La figure 9 représente la quantité cumulative de médicament libérée d'un dispositif comprenant un osmopolymère ayant deux poids moléculaires différents.

   La figure 10 représente la quantité cumulative de médicament libérée d'un dispositif en utilisant un groupe différent d'osmopolymères. La figure 11 représente les courbes de pression osmotique d'un certain nombre d'agents osmotiques et d'un certain nombre de compositions d'osmopolymère/ agent osmotique. La figure 12 représente le profil de libération cumulatif d'un système osmotique utilisant deux osmopo-lymères différents. La figure 13 représente la vitesse de libération par heure d'un système osmotique différent de celui de la figure 9, contenant un osmopolymère ayant deux poids moléculaires différents. La figure 14 représente la quantité cumulative libérée d'un dispositif à composition simple ne comprenant qu'une seule couche. La figure 15 représente la libération cumulative in vivo et in vitro d'un médicament distribué par le dispositif osmotique.

   La figure 16 représente la libération cumulative in vivo et in vitro d'un médicament différent distribué par un dispositif osmotique.

  
Dans les dessins et dans la description qui suivent, les éléments identiques ou analogues sont désignés par les mêmes références. Les termes qui apparaissent précédemment dans le mémoire descriptif et dans la description des dessins, ainsi que des formes de réalisation, sont davantage détaillés dans la description.

  
Si l'on se réfère aux dessins qui sont des exemples de divers dispositifs osmotiques prévus par l'invention, ces exemples n'étant pas donnés à titre limitatif, on peut voir un exemple de dispositif osmotique sur la figure 1. Sur la figure 1, on peut voir que le dispositif osmotique 10 comprend un élément de corps
11 comportant une paroi 12 et une voie de passage 13 pour la libération d'un agent bénéfique du dispositif osmotique 10.

  
La figure 2 représente une forme ouverte par brisure du dispositif osmotique 10 de la figure l.Sur la figure 2, le dispositif osmotique 10 comprend un corps
11, une paroi semi-perméable 12 qui l'enveloppe et forme un compartiment 14, qui communique par l'intermédiaire d'une voie de passage 13 avec l'extérieur du dispositif osmotique 10. Le compartiment 14 contient une première composition osmotique comprenant un agent bénéfique 15, représenté par des points, qui peut être insoluble à très soluble dans le fluide imbibé dans le compartiment 14, un agent osmotique 16, représenté par des li- <EMI ID=1.1> 

  
darsle compartiment 14 et qui manifeste un gradient de pression osmotique à travers la paroi semi-perméable

  
12 vis-à-vis d'un fluide externe, ainsi qu'un osmopolymère 17, représenté par des traits horizontaux, qui s'imbibe du fluide dans le compartiment 14 et manifeste un gradient de pression osmotique à travers la paroi semi-perméable 12 vis-à-vis d'un fluide extérieur présent dans l'environnement d'utilisation. La paroi 12 est formée d'une composition semi-perméable qui est sensiblement perméable au passage du fluide extérieur, et qui est sensiblement imperméable au passage de l'agent
15, de l'agent osmotique 16 et de l'osmopolymère 17. La paroi semi-perméable 12 est non toxique et elle maintient son intégrité physique et chimique au cours de la libération du médicament bénéfique par le dispositif 10.

  
Le compartiment 14 contient également une seconde composition osmotique qui est distante de la voie de passage 13 et qui est en contact avec la première composition. La seconde composition imprime une force de poussée expansible qui agit conjointement à la première composition osmotique pour libérer la quantité maximale d'agent bénéfique 15 du dispositif osmotique

  
10. La seconde composition osmotique comprend un agent osmotique 18, qui est soluble dans le. fluide qui a imbibé le compartiment 14 et qui manifeste un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis d'un fluide extérieur, mélangé à un osmopolymère 19, qui s'imbibe du fluide se trouvant dans le compartiment 14 et qui manifeste un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis du fluide externe. Les osmopolymères 17 et 19 sont des polymères solubles

  
dans l'eau, hydrophiles ou insolubles dans l'eau, légèrement réticulés, et ils présentent des propriétés osmotiques, telles que la capacité d'absorber du fluide externe, manifestent un gradient de pression osmotique

  
à travers la paroi semi-perméable vis-à-vis du fluide externe, et gonflent ou se dilatent en présence du fluide. Les osmopolymères 17 et 19 sont mélangés aux agents osmotiques 16 et 18 pour absorber le volume maximal de fluide externe dans le compartiment 14. Ce fluide est disponible vis-à-vis des osmopolymères 17 et 19 pour optimaliser le taux volumétrique et pour dilater totalement les osmopolymères 17 et 19. Ceci signifie que les osmopolymères 17 et 19 absorbent le fluide qui a imbibé le compartiment 14 par l'action d'imbibition osmotique des osmopolymères 17 et 19 à laquelle s'ajoute l'action d'imbibition osmotique des agents osmotiques 16 et 18 pour réaliser l'expansion maximale des osmopolymères 17 et 19 jusqu'à l'obtention d'un état élargi.

  
En fonctionnement, la distribution d'agent bénéfique 15 par le dispositif osmotique 10 est réalisée, suivant une forme de réalisation actuellement préférée, par (1) l'imbibition de fluide de la première composition de manière à former une suspension in situ et par la distribution de la suspension dans la voie de passage, et simultanément par (2) l'imbibition de fluide de la seconde composition en provoquant le gonflement de celle-ci, en coopération avec la première composition pour pousser la suspension d'agent dans la voie de passage. Suivant l'opération décrite, le dispositif osmotique peut être traité à la manière d'un cylindre, la seconde composition se dilatant comme le mouvement d'un piston pour faciliter la libération de la suspension d'agent du dispositif osmotique.

   Bien que la forme du dispositif osmotique représenté par les figures 1 et 2 ne soit pas un vrai cylindre, elle s'en rapproche suffisamment pour effectuer l'analyse physique suivante. Dans cette analyse, le débit volumique libéré par le dispositif os-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
d'imbibition d'eau de la première composition F et le taux d'imbibition d'eau de la seconde composition Q où:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Puisque la liaison entre la première composition et la seconde composition s'hydrate très faiblement au cours de l'utilisation du dispositif osmotique, il y a une migration d'eau non significative entre les compositions. C'est ainsi que le taux d'imbibition d'eau de la seconde composition Q est égal à l'expansion de son volume:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Le taux de distribution total du dispositif osmotique est alors: 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
où C représente la concentration d'agent bénéfique dans la pâte distribuée. La conservation du volume de dispositif osmotique V et de l'aire superficielle A donnent les équations 4 et 5:

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
superficielle de contact entre la paroi et la première composition et entre la paroi et la seconde composition. En fonctionnement, les deux valeurs V et A

P P

  
augmentent en fonction du temps tandis que les valeurs Vd et Ad diminuent en fonction du temps au fur et à mesure que le dispositif distribue l'agent bénéfique.

  
Le volume de la seconde composition qui se di-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
compartiment, est donné par l'équation 7:

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
la seconde composition initialement présente dans le dispositif, W H /W p représente le rapport fluide/matière solide initiale de la seconde composition, V étant égal à

  

 <EMI ID=11.1> 


  
où e représente la densité de la seconde composition cor-respondant à WH/Wp. C'est ainsi que si l'on se base sur la géométrie d'un, cylindre, où r représente le rayon du cylindre, l'aire d'imbibition est liée au volume de la seconde composition gonflée de la façon suivante:

  

 <EMI ID=12.1> 


  
Les taux d'imbibition de fluide dans chaque compartiment sont les suivants:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
k représentant la perméabilité osmotique de la paroi, h

  
 <EMI ID=14.1> 

  
représentant respectivement les gradients osmotiques de la première composition et de la seconde composition.

  
Le taux de libération total est par conséquent égal à:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Les figures 3 et 4 représentent le dispositif osmotique des figures 1 et 2, en fonctionnement. Si l'on se réfère au dispositif osmotique 10 des figures 3 et 4, le fluide a imbibé la première composition à un taux déterminé par la perméabilité de la paroi et par le gradient de pression osmotique à travers la paroi. Le fluide d'im-bibition forme de façon continue une solution contenant de l'agent bénéfique, ou bien une solution d'osmopolymère et d'agent osmotique formant gel contenant l'agent bénéfique en suspension, laquelle solution ou suspension dans chaque opération est libérée par les opérations combinées du dispositif 10.

   Ces opérations impliquent la distribution osmotique de la solution ou de la suspension par la voie de passage du fait de la formation continue de solution ou de suspension, ainsi que le gonflement et l'augmentation de volume de la seconde composition, représenté par l'augmentation de hauteur des traits verticaux sur les figures 3 et 4. Ce dernier gonflement et accroissement de volume applique une pression contre la solution ou suspension, en aidant ainsi la première composition et, simultanément, en provoquant la distribution d'agent bénéfique à l'extérieur du dispositif.

  
La première composition et la seconde composition agissent ensemble pour: . assurer essentiellement que la libération d'agent bénéfique du compartiment soit constante sur une période de temps prolongée par deux processus. Tout d'abord, la première composition s'imbibe de fluide externe traversant la paroi, en formant ainsi une solution ou une suspension, dont la dernière fraction serait essentiellement distribuée à une vitesse non nulle (sans la seconde composition présente), puisque la force de poussée s'affaiblit en fonction du temps.

   En second lieu, la seconde composition agit suivant deux processus simultanés, tout d'abord, la seconde composition agit en concentrant de façon continue l'agent bénéfique en s'imbibant d'une certaine quantité de fluide provenant de la première composition pour empêcher la concentration en agent bénéfique de tomber en dessous de la saturation, et en second lieu, la seconde composition en s'imbibant de fluide externe traversant la paroi augmente de volume de façon continue, en exerçant ainsi une force contre la première composition et en diminuant le volume d'agent bénéfique, et en dirigeant par conséquent l'agent bénéfique vers la voie de passage dans le compa&#65533; timent.

   De plus, puisque la solution ou suspension supplémentaire formée dans le premier compartiment est exprimée, la composition osmotique entre en contact intime avec la paroi interne et produit une pression osmotique constante, et par conséquent un taux de distribution constant, conjointement à la seconde composition.

  
Le gonflement et l'expansion de la seconde composition, avec son augmentation de volume correspondante, en même temps que la réduction de volume correspondante, simultanée de la première composition,assurent la distribution d'agent bénéfique à une vitesse contrôlée en fonction du temps.

  
Le dispositif 10 des figures 1 et 4 peut être amené sous différentes formes, y compris les formes de réalisation actuellement préférées pour l'utilisation orale, pour la libération d'un agent thérapeutique de manière locale ou générale dans le tractus gastro-intestinal. Le système oral 10 peut avoir différentes formes

  
et dimensions usuelles, telles qu'une forme ronde d'un diamètre de 4,8 mm à 12,7 mm. Sous ces formes, le système 10 peut être adapté à l'administration d'agents bénéfiques à un grand nombre d'animaux, notamment aux animaux à sang chaud, aux êtres humains, aux oiseaux, aux reptiles et aux poissons.

  
Les figures 5, 6 et 7 représentent une autre forme de réalisation, à savoir un dispositif osmotique
10 conçu pour le placement dans une voie de passage corporelle, telle qu'un vagin ou le canal ano-rectal. Le dispositif 10 présente une forme s'entretenant de soi.même, cylindrique, allongée avec une extrémité avant arrondie 20 et une extrémité de queue 21, ce dispositif étant pourvu de fils 22 réglés manuellement pour la séparation aisée du dispositif 10 d'une voie de passage biologique.

   Le dispositif 10 est structuralement identique au dispositif 10 tel que décrit ci-dessus, et il fonctionne de la même manière, Sur la figure 5, le dispositif 10 est représenté avec une paroi semi-perméable 23, et sur la figure 6 avec une paroi stratifiée
24 comprenant une lamelle semi-perméable intérieure 25 adjacente au compartiment 14, et une lamelle microporeuse extérieure 26 distante du compartiment 14. Sur la figure 7, le dispositif 10 comprend une paroi stratifiée 28 formée d'une lamelle microporeuse 29 adjacente au compartiment 14, et d'une lamelle semi-perméable 31 orientée vers le milieu d'utilisation et-disposée suivant un agencement stratifié avec la lamelle microporeuse 29.

   Le dispositif 10 libère un agent bénéfique pour qu'il soit absorbé par la muqueuse vaginale, ou la muqueuse ano-rectale, de manière à produire un effet local ou général in vivo sur une période de temps prolongée.

  
Les dispositifs osmotiques des figures 1 à 7 peuvent être utilisés pour distribuer un grand nombre d'agents, notamment de médicaments, à une vitesse réglée, indépendamment de la dépendance du médicament vis-à-vis du pH, ou du fait que la vitesse de dissolution de l'agent puisse varier entre une valeur faible et une valeur élevée dans des environnements de fluide, tels que le fluide gastrique et le fluide intestinal. Les dispositifs osmotiques conviennent également pour la
-prise en charge élevée d'agents de faible solubilité et leur distribution en quantités thérapeutiques, efficaces.

   Bien que les figures 1 à 7 représentent divers dispositifs osmotiques qui peuvent être réalisés suivant l'invention, on notera que ces dispositifs ne sont pas limitatifs, les dispositifs pouvant présenter une grande variété de formes et de dimensions adaptées à la distribution d'agents à différents milieux d'utilisation. Par exemple, les dispositifs sont des dispositifs buccaux, des implants, des glandes artificielles, des dispositifs cervicaux, intrautérins, auriculaires, nasaux, dermiques, sous-cutanés ainsi que des dispositifs de distribution de sang. Les dispositifs peuvent également être dimensionnés, façonnés, structurés et adaptés pour distribuer un agent actif dans des courants, des aquariums, des champs, des usines, des réservoirs, des installations de laboratoire, des maisons chauffées,

  
des dispositifs de transport, des dispositifs maritimes, des dispositifs militaires, des hôpitaux, des cliniques vétérinaires, des maternités, des fermes, des zoos,

  
des chambres de malade, des réactions chimiques et d'autres environnements.

  
Conformément à la pratique de la présente invention, on a à présent constaté que le dispositif de distribution osmotique 10 pouvait être réalisé avec une pre-mière composition osmotique et une seconde composition osmotique logée conjointement dans le compartiment du dispositif. Le compartiment est formé d'une paroi comprenant une matière qui ne modifie pas de façon défavorable l'agent bénéfique, l'agent osmotique, l'osmopolymère, etc. La paroi est perméable au passage d'un flui-
-de externe, tel que l'eau et les fluides biologiques, et il est sensiblement imperméable au passage d'agents bénéfiques, d'agents osmotiques, d'osmopolymères, etc.

   La paroi est formée d'une matière qui n'affecte pas de façon défavorable un animal ou un hôte, et les matières sélectivement semi-perméables utilisées pour former la paroi ne se corrodent pas et sont insolubles dans les fluides. Des matières caractéristiques pour former la paroi sont, suivant une forme de réalisation, des esters de cellulose, des éthers de cellulose et des esters éthers de cellulose. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitution (D.S.) sur l'unité d'anhydroglucose, qui est supérieur à 0 et va jusqu'à 3 inclusivement. Par degré de substitution on entend le nombre moyen de groupes hydroxyle initialement présents sur <EMI ID=16.1> 

  
lose, qui sont remplacés par un groupe de substitution. Des matières représentatives comprennent un élément du groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, les alcanylates de mono-, di- et tricellulose, les aroylates de mono-, di- et tricellulose, etc. Des exemples de polymères sont l'acétate de cellulose ayant un D.S. allant jusqu'à 1 et une teneur en acétyle allant jusqu'à 21%, l'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 32 à 39,8%, l'acétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35%, l'acétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une teneur en acétyle de 35 à 44,8%, etc. Des polymères cellulosiques plus spécifiques sont

  
 <EMI ID=17.1> 

  
teneur en propionyle de 39,2 à 45% et une teneur en hydroxyle de 2,8 à 5,4%, l'acétobutyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8, une teneur en acétyle de 13 à 15% et une teneur en butyryle de 34 à 39%, l'acéto.butyrate

  
de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 à 29%,

  
une teneur en butyryle de 17 à 53% et une teneur en hydroxyle de 0,5 à 4,7%, les triacylates de cellulose

  
ayant un D.S. de 2,9 à 3, tels que le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellulose, le tripalmitate

  
de cellulose, le trisuccinate de cellulose et le trioclanoate de cellulose, les diacylates de cellulose

  
ayant un D.S. de 2,2 à 2,6, tels que le disuccinate de cellulose, le dipalmitate de cellulose, le dioclanoate

  
de cellulose, le dipentale de cellulose, les coesters de cellulose, tels que l'acétobutyrate de cellulose et l'acétopropionate de cellulose, etc.

  
D'autres polymères semi-perméables sont l'éthyl cellulose, le nitrate de cellulose, le diméthyl acétate d'acétaldéhyde, l'éthyl carbamate d'acétate de cellulose, le méthyl carbamate d'acétate de cellulose, le diméthyl aminoacétate d'acétate de cellulose, les polyamides semiperméables, les polyuréthannes semi-perméables, les polystyrènes sulfonés semi-perméables, les polymères sélectivement semi-perméables, réticulés formés par la coprécipi-tation d'un polyanion et d'un polycation, tels que décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 et
3.546.142, les polymères semi-perméables tels que décrits par Loeb et Sourirajan dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.133.132, les dérivés de polystyrène
-légèrement réticulés, le poly(styrène sulfonate de sodium) réticulé, le poly(chlorure de vinylbenzyltriméthyl ammonium) ^réticulé les polymères semi-perméables mon- <EMI ID=18.1> 

  
de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semi-perméable. Les polymères sont décrits dans la technique dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.845.770, 3.916.899 et 4.160.020, ainsi que dans le Handbook of Common Polymers de Scott,

  
J.R. et Roff, W.J., 1971, publié par CRC Press, Clevela&#65533;d, Ohio.

  
La paroi stratifiée comprend, une lamelle semiperméable et une lamelle microporeuse disposées suivant un agencement stratifié et ces lamelles agissent conjointement pour former une paroi stratifiée solidaire, qui maintient son intégrité physique et chimique et ne se sépare pas en lamelles tout au long de l'opération de libération de l'agent actif du dispositif osmotique.La lamelle semi-perméable est réalisée en les matières polymères semi-perméables susmentionnées, les homopolymè-

  
res semi-perméables, les copolymères semi-perméables, etc.

  
La lamelle microporeuse appropriée à la fabrication d'un dispositif osmotique comprend, d'une manière générale, les matières polymères microporeuses, préfor-mées, ainsi que les matières polymères qui peuvent former une lamelle microporeuse dans le milieu d'utilisation. Les matières microporeuses dans les deux formes de réalisation sont stratifiées pour former la paroi stratifiée.

   Les matières façonnées préalablement, qui conviennent à la formation de la lamelle microporeuse, sont essentiellement inertes, elles maintiennent leur intégrité physique et chimique pendant la période de libération de l'agent et elles peuvent être décrites d'une manière générale comme ayant l'aspect d'une éponge qui procure une structure de support pour une lamelle semi-perméable et également une structure de support pour des pores ou des lacunes de dimension microscopique, qui sont en communication mutuelle. Les matières peuvent être isotropes, leur structure étant homogène

  
sur toute la zone en section transversale, ou bien elles peuvent être anisotropes, leur structure étant non homogène sur toute la zone en section transversale. Les pores peuvent être des pores continus qui comportent

  
une ouverture sur les deux faces d'une lamelle microporeuse, des pores mutuellement reliés par des passages tortueux de formes régulières et irrégulières contenant des pores continus incurvés, incurvés-linéaires, orientés de manière aléatoire, des pores à communication entravée et d'autres passages poreux que l'on peut discerner à l'examen microscopique. D'une manière générale, les lamelles microporeuses sont définies par la dimension

  
des pores, le nombre de pores, la tortuosité du parcours microporeux et la porosité qui dépend de la dimension

  
et du nombre de pores. La dimension des pores d'une lamelle microporeuse est aisément constatée par mesure du diamètre de pore observé à la surface de la matière, à l'aide d'un microscope électronique. D'une manière générale, les matières possédant 5% à 95% de pores et

  
 <EMI ID=19.1> 

  
microns peuvent être utilisées pour la réalisation d'une lamelle microporeuse. La dimension des pores et ..d'autres paramètres caractérisant la structure microporeuse peuvent également être obtenus par des mesures d'écoulement, où l'on obtient un flux ou écoulement de <EMI ID=20.1> 

  
la lamelle. L'écoulement de liquide à travers une lamelle comportant des pores d'un rayon uniforme qui s'étendent à travers la membrane et sont perpendiculaires à sa surface est, pour une zone A, donné par l'équation 13:

  

 <EMI ID=21.1> 


  
dans laquelle J représente le volume transporté par unité de temps et par zone de lamelle contenant un nombre N de

  
 <EMI ID=22.1> 

  
le nombre de pores N peut être calculé par l'équation 14, dans laquelle[pound] représente la porosité définie comme étant le rapport entre le volume vide et le volume total de la lamelle, et A représente la zone en section transversale de la lamelle qui contient N pores.,

  

 <EMI ID=23.1> 


  
On calcule ensuite le rayon des pores par l'équation 15:

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  
dans laquelle J représente le volume d'écoulement à travers la lamelle par unité de surface, produit par la

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Ax ont la signification donnée précédemment et &#65533; représente la tortuosité définie comme étant le rapport entre la longueur du parcours de diffusion dans la lamelle et l'épaisseur de la lamelle. Les équations ci-dessus sont discutées dans Transport Phenomena In Membranes, par Lakshminatayanaiah N, chapitre 6, 1969, publié par Academic Press, Inc., New York.

  
Comme décrit dans cette référence, à la page
336, Tableau 6.13, la porosité de la lamelle comportant des pores de rayon r peut être exprimée par rapport à la dimension de la molécule transportée présentant un rayon a, et, lorsque le rapport entre le rayon de la molécule et le rayon de pore a/r diminue, la lamelle devient poreuse par rapport à cette molécule. Donc, lorsque le rapport a/r est inférieur à 0,3, la lamelle devient sensiblement microporeuse, comme cela est exprimé par

  
le coefficient de'-_réflexion osmotique C, qui descend en dessous de 0,5. Les lamelles microporeuses qui ont un

  
 <EMI ID=26.1> 

  
de 0 à 0,5, et de préférence inférieur à 0,1, par rapport à l'agent actif, conviennent à la fabrication du système. Le coefficient de réflexion est déterminé par le façonnage de la matière sous la forme d'une lamelle

  
et par la réalisation de mesures d'écoulement d'eau

  
comme une fonction de différence de pression hydrostatique et cornue une fonction de la différence de pression osmotique. provoquée par l'agent actif. La différence de pression osmotique crée un volume d'écoulement hydrostati-que, et le coefficient de réflexion est exprimé par l'équation 16:

  

 <EMI ID=27.1> 


  
Les propriétés des matières microporeuses sont décrites dans Science, volume 170, pages 1302 à 1305, 1970, Nature, .volume 214, page 285, 1967, Polymer Engineering and Science, vol. 11, pages 284-288, 1971, les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.567.809 et 3.751.536, et dans Industrial Processing With Membranes de Lacey R. E. et Loeb Sidney, pages 131 à 134, 1972, publié par Wiley, Interscience, New York.

  
Des matières microporeuses présentant une structure préformée sont disponibles dans le commerce et elles peuvent être préparées par des procédés connus en pratique. Les matières microporeuses peuvent être préparées par attaque chimique, par traçage nucléaire corrodé, par refroidissement d'une solution de polymère écoulable en dessous du point de congélation, le solvant se séparant de la solution sous la forme de cristaux dispersés dans le polymère, et ensuite par durcissement du polymère suivi d'une élimination des cristaux de solvant, par étirage à froid ou à chaud à des températures basses ou élevées jusqu'à ce que des pores soient formés, par lessivage, à partir d'un polymère, d'un composant soluble à l'aide d'un solvant approprié, par réaction d'échanges d'ions, et par des processus polyélectrolytiques.

   Des procédés pour préparer des matières microporeuses sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes,

  
de R. E. Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, publié par McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, Ultraflltration, volume 18, pages 373 à 455, 1934, Polymer Eng. and Sci., volume 11, n[deg.] 4, pages 284 à 288, 1971, J. Appl.

  
Poly. Sci., vol. 15, pages 811 à 829, 1971, ainsi que dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.565.259,
3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 et 3.849.528.

  
Comme matières microporeuses utilisables pour . réaliser la lamelle, on peut citer les polycarbonates microporeux constitués de polyesters linéaires d'acide carbonique dans lesquels les groupes carbonates se retrouvent dans la chaîne de polymère, les matières microporeuses préparées par la phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylé, tel que le bisphénol A, le poly(chlorure de vinyle) microporeux, les polyamides microporeux, tels que le polyhexaméthylène-adipamide, les copolymères modacryliques microporeux contenant ceux formés à partir de 60% de poly(chlorure de vinyle) et d'acrylonitrile, le styrène-acrylique et ses copolymères, les polysulfones poreuses caractérisées par des groupes diphénylène sulfone dans une chaîne linéaire, les poly(vinylidène) halogénés, les polychloroéthers, les polymères d'acétal,

   les polyesters préparés par estérification d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un alkylène polyol, les poly(sulfures d'alkylène) , les polyesters phénoliques, les poly(saccharides) microporeux, les poly(saccharides) microporeux comportant des unités d'anhydroglucose substituées et non substituées et montrant de préférence une perméabilité au passage de l'eau et des fluides biologiques plus grande que la lamelle semi-perméable, les polymères poreux asymétriques, les polymères oléfiniques réticulés, les homopolymères, copolymères et interpolymères microporeux hy-drophobes ou hydrophiles, ayant une densité apparente réduite, et les matières décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066,
3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 et
3.852.388, dans le brevet britannique n[deg.] 1.126.849 et

  
dans Chem. Abst., vol. 71, 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

  
On peut citer, à titre de matières microporeuses supplémentaires, les poly(uréthannes), les poly(uréthannes) réticulés à longue chaîne, les poly(uréthannes) microporeux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.524.753, les poly(imides), les poly(benzimidazoles), le collodion
(nitrate de cellulose contenant 11% d'azote), les protéines régénérées, la poly(vinylpyrrolidone) réticulée semisolide, les matières microporeuses préparées par diffusion de cations multivalents dans des sols polyélectrolytiques, comme dans le brevet des Etats-Unis

  
d'Amérique n[deg.] 3.565.259, les matières microporeuses perméables, anisotropes de polyélectrolytes ioniquement associés, les polymères poreux formés par la coprécipitation d'un polycation et d'un polyanion, comme décrit

  
dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.276.589,
3.541.055, 3.541.066 et 3.546.142, les dérivés de poly
(styrène), tels que le poly(styrène sulfonate de sodium) et le poly(chlorure de vinyl benzyltriméthyl-ammonium), ainsi que les matières microporeuses décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.615.024, 3.646.178 et 3.852.224.

  
De plus, la matière formant des micropores utilisée dans le cadre de l'invention, comprend la forme de réalisation dans laquelle la lamelle microporeuse est formée in situ, par un agent de formation de pores élimi-né par dissolution ou lessivage pour former la lamelle microporeuse pendant l'utilisation du système. L'agent de formation de pores peut être un solide ou un liquide. Le terme liquide, dans le cadre de la présente invention, englobe les semi-solides et les fluides visqueux. Les agents de formation de pores peuvent être inorganiques ou organiques. Les agents de formation de pores utilisés dans le cadre de l'invention sont des agents de formation de pores qui peuvent être extraits sans aucune modification chimique dans le polymère.

   Les matières solides formant des pores ont une taille d'environ 0,1 à 200 microns et elles comprennent les sels de métaux alcalins, tels que le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium,le nitrate de sodium, etc. Comme sels de métaux alcalinoterreux, on peut citer le phosphate de calcium, le nitrate de calcium, etc. Comme sels de métaux de transition, on peut envisager le chlorure ferrique, le sulfate ferreux, le sulfate de zinc, le chlorure cuivrique,

  
le fluorure de manganèse, le fluorosilicate de manganèse, etc. Les agents de formation de pores comprennent des composés organiques, tels que les polysaccharides. Comme polysaccharides on peut citer les sucres, le saccharose, le glucose, le fructose, le mannitol, le mannose, le galactose, l'aldohexose, l'altrose, le talose, le sorbitol, le lactose, les monosaccharides et les di-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ques aliphatiques et aromatiques, notamment les diols et les polyols, tels que, à titre d'exemples, les polyal-cools, les poly(alkylène glycols), les polyglycols, les

  
 <EMI ID=29.1> 

  
ou les alkylène glycols, etc, les polymères cellulosiques solubles dans l'eau, tels que les hydroxyalkyl celluloses dans lesquelles le groupe alkyle est un alkyle inférieur, l'hydroxypropyl méthylcellulose, la méthylcellulose, la méthyléthyl cellulose, l'hydroxyéthyl cellulose, etc, les polymères solubles dans l'eau, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose de sodium,

  
etc. Les agents de formation de pores sont non toxiques et, lors de leur séparation de la lamelle, des canaux sont formés dans la lamelle. Suivant une forme de réalisation préférée, les agents de formation de pores non toxiques sont choisis dans le groupe comprenant les sels inorganiques et organiques, les hydrates de

  
 <EMI ID=30.1> 

  
kylènediols, les esters d'alkylène glycols, les glycols et les polymères cellulosiques solubles dans l'eau, utilisables pour la formation d'une lamelle microporeuse dans un milieu biologique. D'une manière générale, dans le cadre de la présente invention, lorsque le polymère formant la lamelle contient plus de 25% en poids d'un agent de formation de pores, le polymère est un précurseur de lamelle microporeuse qui, lors de la séparation de l'agent de formation de pores, donne une lamelle qui est essentiellement microporeuse, la lamelle se comportant comme une lamelle ou membrane semi-perméable à des concentrations inférieures à la valeur précitée.

  
L'expression "voie de passage", telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, comprend les moyens et procédés appropriés à la libération de l'agent ou du médicament du système osmotique. L'expression englobe orifice, ouvertur e, trou ou perforation à travers la paroi semi-perméable ou la paroi stratifiée. La voie de passage peut être façonnée par perçage mécanique, perçage au laser ou par corrosion d'un élément corrodable dans le milieu d'utilisation, tel qu'un bouchon ,de gélatine. Une description détaillée des voies de passage osmotiques et des dimensions maximum et minimum pour une voie de passage sont données dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.845.770 et 3.916.899.

  
Les composés osmotiquement efficaces, qui peuvent être utilisés dans le cadre de la présente invention, sont des composés inorganiques et organiques qui

  
 <EMI ID=31.1> 

  
vers une paroi semi-perméable ou une paroi stratifiée microporeuse semi-perméable, vis-à-vis d'un fluide externe. Les composés osmotiquement efficaces (en même temps que les osmopolymères) imbibent de fluide le dispositif osmotique, en rendant ainsi disponible in situ l'imbibition de fluide d'un osmopolymère pour accroître son expansion et/ou pour former une solution ou suspension contenant un agent bénéfique en vue de sa libération du dispositif osmotique. Les composés osmotiquement efficaces sont également connus comme solutés osmotiquement efficaces ou agents osmotiques. Les composés osmotiquement efficaces sont utilisés en les mélangeant avec un agent bénéfique et un osmopolymère pour former une solution ou suspension contenant l'agent bénéfique qui est osmotiquement libéré du dispositif.

   L'expression "solubilité limitée", telle qu'utilisée ici, signifie que l'agent bénéfique ou salutaire a une solubilité d'en-viron moins de 5% en poids dans le fluide aqueux présent dans le milieu. On utilise les solutés osmotiques en mélangeant de façon homogène ou hétérogène le soluté avec l'agent ou l'osmopolymère, et en les chargeant ensuite dans le réservoir. Les solutés et osmopolymères attirent le fluide à l'intérieur du réservoir en produi-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
buée à partir du système en transportant conjointement

  
de l'agent bénéfique non dissous et dissous vers l'extérieur du système. Comme corps solubles osmotiquement efficaces, utilisés dans ce but, on peut citer le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le sulfate de lithium, le phosphate acide de potassium, le d-mannitol, l'urée, l'inositol,

  
le succinate de magnésium, l'acide tartrique, les hydrates de carbone tels que le raffinose, le sucrose,

  
le glucose, le monohydrate d'a-d-lactose et les mélanges de ces composés. La quantité d'agent osmotique dans le compartiment sera généralement de l'ordre de 0,01% à

  
30% ou plus dans la première composition, et habituellement de l'ordre de 0,01% à 40% ou plus dans le second compartiment.

  
Le soluté osmotique est initialement présent

  
en excès et il peut se présenter sous une forme physique quelconque, qui est compatible avec l'agent bénéfique et l'osmopolymère. La pression osmotique des solutions saturées des différents composés osmotiquement efficaces et de mélanges de composés à 37[deg.]C, dans l'eau, est donnée dans le Tableau ci-après. Dans ce Tableau, la

  
 <EMI ID=33.1> 

  
osmotique est mesurée dans un osmomètre disponible dans le commerce, qui mesure la différence de tension de vapeur entre l'eau pure et la solution à analyser, et suivant les principes thermodynamiques standards, le rapport de tension de vapeur est converti en une différence de pression osmotique. Dans le Tableau, des pressions osmotiques de 20 bars à 500 bars sont avancées; naturellement l'invention comprend l'utilisation de pressions osmotiques inférieures depuis 0 et de pressions osmotiques supérieures à celles présentées à titre d'exemple dans le Tableau. L'osmomètre utilisé pour les présentes mesures est l'osmomètre à tension de vapeur, modèle 320B, fabriqué par Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsyvanie.

TABLEAU

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  
Les osmopolymères convenant pour former la première composition osmotique, et également pour former la seconde composition osmotique, sont des osmopolymères qui ont des propriétés d'imbibition de fluide. Les osmopolymères sont des polymères hydrophiles, gonflables, qui réagissent mutuellement avec l'eau et les fluides biologiques aqueux et qui gonflent ou se dilatent jusqu'à un état d'équilibre. Les osmopolymères ont la capacité de gonfler dans l'eau et de retenir une portion importante de l'eau imbibée dans la structure polymère.Les osmopolymères gonflent ou se dilatent jusqu'à un degré très élevé, montrant habituellement une augmentation de volume de 2 à 50 fois.

   Les polymères hydrophiles, gonflables sont, suivant une forme de réalisation actuellement préférée, légèrement réticulés, ces liaisons transversales étant formées par des liaisons covalentes ou des liaisons ioniques. Les osmopolymères peuvent être de nature végétale, animale ou synthétique. Les osmopolymères sont des polymères hydrophiles. Des poly-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
sente invention sont les poly(hydroxyalkyl méthacrylates) ayant un poids moléculaire de 30.000 à 5.000.000, les poly(vinylpyrrolidones) ayant un poids moléculaire de
10.000 à 360.000, les hydrogels anioniques et cationiques, les complexes polyélectrolytiques, les alcools polyvinyliques ayant une faible teneur résiduaire en acétate, réticulés avec le glyoxal, le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde et ayant un degré de polymérisation de 200 iL 30000 les mélanges de méthyl cellulose, d'agar réticulé et de carboxyméthyl cellulose, les copolymères gonflables dans l'eau, insolubles dans l'eau obtenus en formant une dispersion de copolymère finement divisé d'anhydride maléique et de styrène, d'éthylène, de propylène, de butylène ou d'isobutylène, réticulé par 0,001

  
à environ 0,5 mole d'agent de réticulation polyinsatu-

  
ré par mole d'anhydride maléique dans le copolymère, les polymères de N-vinyl lactames, gonflables dans l'eau, etc.

  
D'autres osmopolymères sont les polymères qui forment des hydrogels, tels que les polymères carboxylés acides du typa Carbopol (marque déposée) ayant un

  
poids moléculaire de 450.000 à 4.000.000, les polyacrylamides du type Cyanamer (marque déposée), les polymères d'anhydride maléique-indène gonflables dans l'eau, réticulés, l'acide acrylique Good-rite (marque déposée) ayant un poids moléculaire de 80.000 à 200.000, les polymères d'oxyde de polyéthylène du type Polyox (marque déposée) ayant un poids moléculaire de 100.000 à
5.000.000, les copolymères greffés d'amidon, les polymères d'acrylate du type Aqua-Keeps (marque déposée),

  
les polyglucans réticulés par diester, etc. Des exemples de polymères qui forment des hydrogels sont donnés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.865.108

  
de Hartop, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.002.173 de Manning, le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 4.207.893 de Michaels et dans le Handbook of Common Polymers, de Scott et Roff, publié par Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. La quantité d'osmopolymère

  
dans la première composition osmotique est de l'ordre

  
de 0,01 à 90%, et la quantité d'osmopolymère dans la seconde composition osmotique est de 15 à 95%. Dans une forme de réalisation préférée, le poids moléculaire de l'osmopolymère dans la seconde composition osmotique est supérieure au poids moléculaire de l'osmopolymère dans la première composition osmotique.

  
La détermination de l'imbibition de l'osmopolymère par du fluide pour un polymère choisi peut être réalisée en suivant le processus décrit ci-après. On charge ..un disque rond de 2,54 cm, pourvu d'un poinçon en acier inoxydable d'un diamètre de 2,54 cm, avec une quantité connue de polymère, les poinçons dépassant de chaque extrémité. Les poinçons et la matrice sont placés dans une presse Carver munie de plaques chauffées entre
93[deg.]C et 149[deg.]C. Une pression de 69 à 103,5 MPa est appliquée aux poinçons. Après 10 à 20 minutes de chaleur et de pression, on coupe le chauffage électrique des plaques, et on fait circuler dans celles-ci de l'eau de r obinet. Les disques de 2,54 cm obtenus sont placés dans une machine d'enduction par suspension dans l'air <EMI ID=36.1> 

  
d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de
39,8% dissous dans du CH2C12/CH30H (94/6 en poids par poids) de manière à obtenir une solution à 3% en poids/ poids. Les systèmes enduits sont séchés pendant la nuit à 50[deg.]C. Les disques enduits sont immergés dans de

  
l'eau à 37[deg.]C et enlevés périodiquement pour déterminer gravimétriquement la quantité d'eau imbibée. On calcule la pression d'imbibition initiale en utilisant la constante de transmission d'eau pour l'acétate de cellulose, après avoir normalisé les valeurs d'imbibition pour l'aire superficielle et l'épaisseur de la membrane. Le polymère utilisé dans cette détermination est le dérivé sodique du polymère Carbopol-934 (marque déposée), pré-paré suivant le procédé de B. F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "Carbopol Water-Soluble Resins", page

  
5, publié par B.F. Goodrich, Akron, Ohio.

  
On utilise les valeurs de gain de poids cumulatif y en fonction du temps t du disque de polymère soluble dans l'eau enrobé d'acétate de cellulose pour déterminer l'équation de la ligne y=c + bt + at<2> passant par ces points par- une technique d'ajustement aux moindres carrés.

  
Le gain de poids pour le Carbopol-934 de Na est donné par l'équation 17 qui suit; le gain de poids est égal à 0,359 + 0,665t - 0,00106t<2>, où t est le temps écoulé en minutes. Le taux d'écoulement d'eau à un moment donné quelconque sera égal à la pente de la ligne, qui est donnée par les équations 18 et 19 suivantes:

  

 <EMI ID=37.1> 


  
Pour déterminer le taux d'écoulement d'eau initial,la dérivé.e est, évaluée à t=0, dy/dt étant alors égal à 0,665 &#65533;1/minute, qui est égal au coefficient b. En normalisant alors le taux d'imbibition en fonction du temps, de l'aire superficielle et de l'épaisseur de la membrane, ainsi que la constante de perméabilité de la membrane vis-à-vis de l'eau K, on

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1>  est déterminée au moyen d'un osmomètre à tension de vapeur Hewlett-Packard comme étant de 345 atmosphères

  
+ 10%, et la valeur K de l'acétate de cellulose utilisé dans cette expérience calculée à partir des valeurs d'imbibition de NaCl est déterminée comme étant de 1,9 x
10 -7 cm <2> /hre atmosphère .

  
La substitution de ces valeurs dans l'expres-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Pour évaluer l'efficacité d'un polymère par rapport à la durée d'une force de poussée d'ordre 0, on a choisi le pourcentage de fixation d'eau avant que les valeurs d'écoulement d'eau n'atteignent 90% de leurs valeurs initiales. La valeur de la pente pour l'équation d'une ligne droite provenant de l'axe du pourcentage de poids gagné sera égale à la valeur initiale de dy/dt considérée à t=0, avec le segment c de y définissant

  
le temps de gonflement linéaire, (dy/dt) 0 = 0,665 et

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Afin de déterminer le moment où la valeur de la fixation d'eau cumulative est de 90% du taux initial, on résout pour t l'expression suivante:

  

 <EMI ID=43.1> 
 

  
t = 62 minutes et le gain de poids est de -0,00106(62) <2> +

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Ls résultats sont indiqués sur la figure 8, qui donne une représentation graphique des valeurs. D'autres méthodes disponibles pour étudier l'interface des solu-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
viscométrique, l'ellipsométrie, les mesures d'angles de contact, les déterminations électrocinétiques, la spectroscopie infrarouge, la microscopie optique, la morphologie d'interface et l'examen microscopique d'un dispositif opératoire.

  
L'expression "agent actif", telle qu'utilisée dans le cadre du présent brevet, comprend n'importe quel agent bénéfique, ou composé bénéfique, qui peut être libéré du dispositif pour produire un résultat bénéfique et efficace. L'agent peut être insoluble à très soluble dans le fluide extérieur qui pénètre dans le dispositif et il peut être mélangé avec un composé osmotiquement efficace et un osmopolymère. Comme agents actifs, on peut citer les pesticides, herbicides, germicides, biocides, algicides, rodenticides, fongicides, insecticides, antioxydants, agents favorisant la croissance

  
des plantes, inhibiteurs de la croissance des plantes, agents de conservation, désinfectants, agents de stérilisation, catalyseurs, réactifs chimiques, agents de fermentation, agents de stérilité, agents inhibiteurs de la fertilité, agents favorisant la fertilité, purificateurs d'air, atténuateurs de micro-organismes et d'autres agents qui sont bénéfiques pour le milieu d'utilisation.

  
Dans le mémoire descriptif, l'expression "agent bénéfique" englobe les médicaments, et le terme 'médica-ment" englobe n'importe quelle substance physiologiquement ou pharmacologiquement active qui produit un effet local ou général chez les animaux, y compris chez les mammifères à sang chaud, les êtres humains et les primates, les oiseaux, les animaux domestiques, de sport ou de ferme, les animaux de laboratoire, les poissons, les reptiles et les animaux de zoo. Le terme "physiologiquement", tel qu'utilisé ici, désigne l'administration

  
d'un médicament pour produire des fonctions et des taux normaux. Le terme "pharmacologiquement" désigne des variations en réponse à la quantité de médicament administrée à l'hôte. Voir Stedman's Médical Dictionary,
1966, publié par Williams et Wilkins, Baltimore, Md. L'expression "formulation de médicament" telle qu'utilisée ici, signifie que le médicament est dans le compartiment mélangé avec un soluté osmotique et/ou un osmopolymère et, suivant les nécessités, avec un liant et un lubrifiant.

   Le médicament actif qui peut être distribué comprend des composés inorganiques et organiques, sans limitation, notamment des médicaments qui agissent sur les nerfs périphériques, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles squelettiques, le système cardiovasculaire, les muscles lisses, le système circulatoire du sang, les sites synoptiques, les sites de jonction neuroeffec-

  
teurs, le système endocrinal, les systèmes hormonaux,

  
le système immunologique, les systèmes d'organes, le système reproducteur, le système squelettique, les systèmes d'autocoides, les systèmes alimentaire et excréteur,les systèmes inhibiteurs d'autocoîdes et d'histamine. Le médicament actif qui peut être distribué pour agir sur ces systèmes d'animaux comprend des agents dépresseurs, des hypnotiques, des sédatifs, des stimulants psychiques, des tranquilisants, des anticonvulsivants, des agents de relaxation des muscles, des agents antiparkinsonniens, des analgésiques, des anti-inflammatoires, des anesthésiques locaux, des agents de contraction des muscles, ..des agents antimicrobiens, des agents antimalariens, des agents hormonaux, des contraceptifs, des agents sympathomimétiques, des diurétiques, des agents antiparasitaires, des agents hypoglycémiques, des agents ophthalmiques, des électrolytes,

   des agents de diagnostic et des médicaments du système cardiovasculaire.

  
Des exemples de médicaments qui sont très solubles dans l'eau et qui peuvent être distribués par les dispositifs de la présente invention sont l'édisylate de prochlorperazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocapro-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoproternol, le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de méthascopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxprenolol, le tartrate de métoprolol, le chlorhydrate de cimétidine, le cholinate de théophylline, le chlorhydrate de céphalexine, etc.

  
Des exemples de médicaments qui sont faiblement solubles dans l'eau et qui peuvent être distribués par les dispositifs de la présente invention sont le diphénid ol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de perchlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de thiéthylperazine, l'anisindone, l'érythrityl tétranitrate de diphénadione, la dizoxine, l'izofurophate, la réserpine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendroflumé-
-thiazide, le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadinone, le phénaglycodol, l'allopurinol, l'aspirine d'aluminium, le méthotrexate, le sulfisoxazole d'acétyle, l'érythromycine, la progestine, les progestatifs oestrogènes, les corticostéroïdes, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocorticostérone, l'acétate de cortisone, la triamcinolone, la méthyltestérone, le 17&#65533;

  oestradiol, l'éthinyl oestradiol, le chlorhydrate de prazosine, l'éther 3-méthylique d'éthinyl oestradiol, la pednisolone, l'acétate de 17P-hydroxyprogestérone, la
19-nor-progestérone, le norgestrel, la noréthindone, la noréthidérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel, etc.

  
Des exemples d'autres médicaments qui peuvent être distribués par le dispositif osmotique sont l'aspirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulidac, le diclofénac, l'indoprof ène, la nitroglycérine, le propranolol, le métoprolol, le valproate, l'oxprénolol, le timolol, l'aténolol, l'alprénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, le lévodopa, la chlorpromazine, la réserpine, le méthyl-dopa, la dihydroxyphénylalanine, l'ester pivoloyloxyéthylique de chlorhydrate d'a-méthyl dopa, la théophylline, le gluco-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
lexine, l'érythromycine, la prozine, l'halopéridol, le zomépirac, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, la phénoxybenzamine, les agents a-bloquants, les médicaments bloquant les canaux de calcium, tels que la nifédipine, le diliazène, le vérapamil, les bêtabloquants, etc. Les médicaments bénéfiques sont décrits dans la technique dans Pharmaceutical Sciences, édité .par Remington, 14è édition, 1979, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie, dans The Drug, <EMI ID=48.1> 

  
1974-1976, de Falconer et coll., publié par Sander Company, Philadelphie, Pennsylvanie, et dans Medicinal Chemistry, 3è édition, vol. 1 et 2, de Burger, publié

  
par Wiley-Interscience, New York.

  
Le médicament peut se présenter sous diverses formes, telles que des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour ce qui est des médicaments acides, on peut utiliser des

  
sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utiliser des dérivés de médicaments, tels que des esters, des éthers

  
et des amides. De même, on peut utiliser un médicament qui est insoluble dans l'eau sous une forme qui est un dérivé de ce médicament soluble dans l'eau, afin de servir de soluté, et, lors de sa libération du dispositif, il est converti par des enzymes, hydrolyse: par le pH du corps ou d'autres processus métaboliques en la forme d'origine biologiquement active. L'agent comprenant le médicament peut être présent dans le compartiment avec un liant, un dispersant, un agent mouillant, un agent

  
de mise en suspension, un lubrifiant et un colorant.

  
Des exemples de ces agents sont les agents de mise en suspension, tels que le caroube, l'agar, la carragénine calcique, l'acide alginique, l'algine, la poudre d'agarose, le collagène, le silicate de magnésium col-
-lbïdal, le dioxyde de silicium colloïdal, l'hydroxyéthyl cellulose, la pectine, la gélatine et le silicate de calcium, les liants tels que la polyvinyl pyrrolidone, les lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, les agents mouillants, tels que les amines grasses, les sels d'ammonium quaternaire gras, etc. L'expression "formulation de médicament" signifie que le médicament est présent dans le compartiment en même temps qu'un agent osmotique, un osmopolymère, un liant, etc.

   La quantité d'agent bénéfique dans un dispositif se situe, d'une manière générale, entre 0,05 ng et 5 g ou plus, des dispositifs spécifiques contenant, par exemple, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 700 mg, 1,5 g, etc. Les dispositifs peuvent être administrés une fois, deux fois ou trois fois par jour.

  
La solubilité d'un agent bénéfique dans le fluide peut être déterminée par des techniques connues. Un procédé consiste à préparer une solution saturée comprenant le fluide plus l'agent telle que déterminée par analyse de la quantité d'agent présente dans une quantité définie du fluide. Dans ce but, un simple appareil consiste en un tube à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain d'eau maintenu à température et pression constantes, tube à essai dans lequel le fluide et l'agent sont placés et agités par un serpentin en verre rotatif. Après une période donnée d'agitation, on analyse un poids du fluide et on poursuit l'agitation pendant une période de temps supplémentaire.

   Si l'analyse ne montre aucune augmentation de l'agent dissous après des périodes successives d'agitation, en présence de l'excès d'agent solide dans le fluide, la solution est saturée et les résultats sont considérés comme correspondant à la solubilité du produit dans le fluide. Si l'agent est soluble, il peut ne pas s'avérer nécessaire d'ajouter un composé osmotiquement efficace; si l'agent présente une solubilité limitée dans le fluide,

  
on peut alors incorporer un composé osmotiquement efficace dans le dispositif. De nombreux autres procédés sont disponibles pour la détermination de la solubilité d'un agent dans un fluide. Des procédés caractéristiques utilisés pour la mesure de solubilité sont la conductivité chimique et électrique. Des détails concernant diverses méthodes de détermination des solubilités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, n[deg.] 67 du Hygenic Laboratory, dans Encyclopedia of Science and Technology, vol. 12, pages 542 à

  
556, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc., et dans Encyclopedia Dictionary of Physics, vol. 6, pages 547 à 557,
1962, publié par Pergamon Press, Inc..

  
On fabrique les dispositifs osmotiques de l'invention par des techniques standards. Par exemple, suivant une forme de réalisation, on mélange l'agent bénéfique avec un agent osmotique et un osmopolymère, et on les comprime à des dimensions présentant l'aspect d'une matière solide, qui correspondent aux dimensions intérieures du compartiment adjacent à la voie de passage, ou bien on amène l'agent bénéfique, les autres ingrédients de formulation et un solvant sous une forme solide ou semi-solide par des procédés usuels, tels qu'un passage au broyeur à boulets, un laminage, une agitation ou un passage au broyeur à rouleaux, et on les comprime ensuite en une forme préalablement choisie.

   Ensuite, on place ..une couche d'une composition comprenant un agent osmotique et un osmopolymère en contact avec la couche de formulation d'agent bénéfique, et on entoure les deux couches d'une paroi semi-parméable. La stratification de la composition d'agent bénéfique et de l'agent osmotique/osmopolymère peut être réalisée par des techniques

  
de pressage pour comprimés à deux couches usuelles. La paroi peut être appliquée par moulage, pulvérisation

  
ou trempage des formes comprimées dans une matière de formation de paroi. Une autre technique actuellement préférée que l'on peut utiliser pour appliquer la paroi réside dans le procédé d'enduction par suspension dans l' air. Ce procédé consiste à mettre en suspension et à agiter les compositions comprimées dans un courant d'air et d'une composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi enveloppe et recouvre les deux compositions comprimées. On répète le procédé avec une composition de formation de lamelle différente pour former une paroi stratifiée. Le procédé de mise en suspension dans l'air est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
n[deg.] 2.799.241, dans J.Am. Pharm. Asoc., vol. 48, pages

  
451 à 459, 1979, et dans ibid, vol. 49, pages 82 à 84,
1960. D'autres procédés de fabrication standards sont décrits dans Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, pages
62 à 70, 1969, ainsi que dans Pharmaceutical Sciences, de Remignton, 14è édition, pages 1626 à 1678, 1970, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie.

  
Des exemples de solvants intéressants pour la préparation des produits stratifiés et des lamelles sont les solvants inorganiques et organiques qui n'influencent pas de manière défavorable les matières et la paroi stra..tifiée finale. Comme solvants, on peut citer d'une manière générale les éléments choisis dans le groupe comprenant les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cycloaliphatiques, les solvants aromatiques, les solvants hétérocycliques

  
et les mélanges de ces substances. Des solvants caractéristiques sont l'acétone, l'alcool diacétonique,

  
le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl isobutyl cétone, la méthyl propyl cétone, le n-hexane,

  
le n-heptane, l'éther monoéthylique d'éthylène glycol,

  
le monoéthyl acétate d'éthylène glycol, le dichlorure

  
de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloroéthane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le cyclohexane, le cyclooctane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxane, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau et les mélanges, tels que l'acétone et l'eau, l'acétone et le méthanol, l'acétone et l'alcool éthylique, le dichlorure de méthylène et le méthanol ainsi que le dichlorure d'éthylène et le méthanol.

  
Les exemples donnés ci-après illustrent simple-ment la présente invention et ils ne doivent en aucun

  
cas être considérés comme limitant le cadre de l'invention; des équivalents de ces exemples apparaîtront aux spécialistes versés dans ce domaine technique à la lumière de la présente description, des dessins et des revendications qui suivent.

Exemple 1

  
On prépare un dispositif de distribution osmotique fabriqué sous la forme d'un comprimé osmotique façonné, dimensionné et adapté pour l'administration orale dans le tractus gastro-intestinal, de la façon suivante: on prépare une première composition de médicament osmotique en tamisant 355 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire approximatif de 200.000 au travers d'un tamis en acier inoxydable à ouvertures

  
de 0,42 mm, on fait passer ensuite 100 g de nifédipine dans le tamis à ouvertures de 0,42 mm, on fait passer

  
25 g d'hydroxypropylméthyl cellulose dans le tamis à ouvertures de 0,42 mm, et finalement on fait passer 10 g

  
de chlorure de potassium dans le tamis à ouvertures de 0,42 mm. Ensuite, tous les ingrédients tamisés sont ajoutés dans la cuvette d'un mélangeur de laboratoire

  
et les ingrédients sont mélangés à sec pendant 15 à 20 minutes de manière à obtenir un mélange homogène. Ensuite, on prépare un fluide de granulation comprenant

  
250 ml d'éthanol et 250 ml d'alcool isopropylique, et on ajoute le fluide de granulation à la cuvette de mélange; on en pulvérise tout d'abord 50 ml dans la cuvette avec un mélange constant, et ensuite on ajoute lentement 350 ml du fluide de granulation à la cuvette et on mélange la masse humide pendant 15 à 20 minutes supplémentaires.En-suite, on fait passer les granules humides dans un tamis à ouvertures de 0,991 mm et on les sécha à la température ambiante pendant 24 heures, et on fait passer les granules secs dans un tamis à ouvertures de 0,991 mm. Ensuite, on ajoute 10 g de stéarate de magnésium aux granules secs, et on broie les ingrédients pendant 20

  
à 30 minutes dans un broyeur à deux cylindres standard.

  
Ensuite, on prépare une seconde composition osmotique de la façon suivante: tout d'abord, on tamise
170 g de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 5.000.000 au travers d'un tamis à ouvertures

  
de 0,42 mm, ensuite on fait passer 72,5 g de chlorure

  
de sodium au travers du tamis à ouvertures de 0,42 mm,

  
on ajoute les ingrédients dans une cuvette de mélange et on les mélange pendant 10 à 15 minutes. Ensuite, on prépare un fluide de granulation en mélangeant 350 ml

  
de méthanol et 150 ml d'alcool isopropylique, et on ajoute le fluide de granulation à la cuvette de mélange en deux étapes. Tout d'abord, on pulvérise 50 ml du fluide de granulation dans la cuvette avec une agitation constante, ensuite on ajoute lentement 350 ml du fluide de granulation à la cuvette et on malaxe le mélange humide pendant 15 à 20 minutes jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Ensuite, on fait passer le mélange humide au travers d'un tamis à ouvertures de 0,991 mm, on l'étend sur une plaque d'acier inoxydable et on le sèche à la température ambiante de 22,5[deg.]C pendant 24 heures. On fait passer le mélange séché au travers d'un tamis à ouvertures de 0,991 mm, et on le broie ensuite avec 5 g de stéarate de magnésium dans un broyeur à deux cylindres pendant 20 à 30 minutes. 

  
On prépare un certain nombre de noyaux de médicament en comprimant les deux compositions dans une presse Manesty Layer. La composition contenant le médicament est amenée dans la cavité de moule de la presse et est comprimée sous la forme d'une couche solide. Ensuite, la seconde composition osmotique est amenée dans ..la cavité de manière à recouvrir la couche comprimée et est comprimée sous la forme d'une couche solide pour former un noyau de médicament à deux couches.

  
Les noyaux de médicament sont ensuite enduits d'une composition de formation de paroi, semi-perméable comprenant 95 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8% et 5 g de poly(éthylène glycol)
400 dans un solvant comprenant 1960 ml de chlorure de méthylène et 820 ml de méthanol. Les noyaux de médicament sont enrobés de la composition de formation de paroi, semi-perméable jusqu'à ce que la paroi enveloppe complètement le noyau de médicament. On utilise un dispositif de revêtement par suspension dans l'air Wurster pour former la paroi semi-perméable. Les noyaux enrobés sont ensuite disposés sur un plateau et on évapore le solvant dans un four à circulation d'air à 50[deg.]C pendant
65 heures. Après refroidissement à la température ambian-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
cée au laser au travers de la paroi semi-perméable de manière à relier l'extérieur du dispositif osmotique à la composition contenant le médicament. Le dispositif osmotique pèse 262 mg et il contient 30 mg de médicament dans la première composition pesant 150 mg, la seconde composition pèse 75 mg et la paroi semi-perméable pèse
37 mg. La première composition osmotique du dispositif osmotique comprend 30 mg de nifédipine, 106 mg de poly(oxyde d'éthylène), 3 mg de chlorure de potassium, 7,5 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 3 mg de stéarate de magnésium. La seconde composition osmotique comprend 51 mg de poly(oxyde d'éthylène), 22 mg de chlorure de sodium et 1,5 mg de stéarate de magnésium. Le dispositif a un diamètre de 8 mm, une aire superficielle de 1,8 cm2 et la paroi semi-perméable a une épaisseur de 0,17 mm.

   La quantité cumulative de médicament libérée est illustrée par la figure 9.

Exemple 1A

  
On prépare des systèmes de distribution osmotiques contenant une première composition comprenant 25 à
100 mg de nifédipine, 100 à 325 mg de poly(oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de 200.000, 2 à 10 mg de chlorure de potassium, 5 à 30 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 2 à 10 mg de stéarate de magnésium, et une seconde composition comprenant 30 à 175 mg de poly(oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de
5.000.000, 20 à 75 mg de chlorure de sodium et 1 à 5 mg de stéarate de magnésium. On répète le procédé de l'Exemple 1 pour préparer des dispositifs osmotiques répondant aux compositions suivantes: (a) un dispositif osmotique comportant une première composition comprenant
60 mg de nifédipine, 212 mg de poly(oxyde d'éthylène),

  
6 mg de chlorure de potassium, 15 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 6 mg de stéarate de magnésium, et une seconde composition comprenant 102 mg de poly(oxyde d'éthylène), 44 mg de chlorure de sodium et 3 mg de stéarate de magnésium, et (b) un dispositif osmotique comportant une première composition comprenant 90 mg de nifédi-pine, 318 mg de poly(oxyde d'éthylène), 9 mg de chlorure de potassium, 22,5 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 9 mg de stéarate de magnésium, et une seconde composition comprenant 102 mg de poly(oxyde d'éthylène), 66 mg de chlorure de sodium et 4,5 mg de stéarate de magnésium. Dans une forme de réalisation, le dispositif os-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
bouffée ou un jet de matière appliqué sur la paroi semiperméable extérieure. Le jet ou bouffée de matière comprend 30 mg de nifédipine et d'hydroxypropylméthyl cellulose. Lorsque le dispositif osmotique est dans le milieu fluide d'application, cette couche procure une disponibilité instantanée du médicament en vue d'une thérapie immédiate.

Exemple 2

  
On répète le procédé de l'Exemple 1, toutes

  
les conditions correspondant aux conditions telles que décrites précédemment, à l'exception que l'on remplace le médicament dans le compartiment par un membre du groupe comprenant les médicaments bêta-bloquants, anti-in-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
parkinsonniens et diurétiques.

Exemple 3

  
Un dispositif thérapeutique osmotique pour la libération orale, contrôlée et continue de vérapamil, un médicament bloquant les canaux de calcium, est réalisé de la façon suivante: on mélange intimement, comme décrit dans l'Exemple 1, 90 mg de vérapamil, 50 mg de polymère carboxyvinylique sodique ayant un poids moléculaire de
200.000 et vendu sous la dénomination commerciale de polymère Carbopol (marque déposée), 3 mg de chlorure de sodium, 7,5 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 3 mg de stéarate de magnésium, et on les comprime dans une presse Manesty avec un poinçon en utilisant une pression de
1360 kg de manière à obtenir une couche de la composition de médicament.

   Ensuite, 51 mg de polymère carboxyvinylique d'un poids moléculaire de 3.000.000 et vendu
-sous la dénomination commerciale polymère Carbopol
(marque déposée), 22 mg de chlorure de sodium et 2 mg de stéarate de magnésium sont mélangés intimement et ajoutés à la presse Manesty, et comprimés pour former une couche de composition osmotique, expansible en contact avec la couche de composition de médicament osmot ique.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
mélangeant 170 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8% avec 900 ml de chlorure de méthylène et 400 ml de méthanol, et en enduisant par pulvérisation l'élément de formation de compartiment à deux couches dans une machina d'enduction par suspension dans l'air jusqu'à ce qu'une paroi semi-perméable d'une épaisseur de 0,13 mm entoure le compartiment. Le dispositif enrobé est séché pendant 72 heures à 50[deg.]C et ensuite

  
une voie de passage de 0,20 mm est percée au laser à travers la paroi semi-perméable pour relier la couche contenant le médicament à l'extérieur du dispositif de manière à libérer le médicament sur une période de temps prolongée.

Exemple 4

  
On répète le procédé de l'Exemple 3, toutes les conditions étant identiques, à l'exception que l'on utilise comme médicament dans le dispositif osmotique de la fendiline, du diazoxyde, de la prénylamine ou du diltiazène.

Exemple 5

  
On prépare un dispositif thérapeutique, osmotique pour la distribution de diclofénac de sodium, un médicament anti-inflammatoire, en comprimant d'abord dans une presse Manesty une composition médicamenteuse osmotique contenant 75 mg de diclofénac de sodium, 300 mg de sorbitol, 30 mg de bicarbonate de sodium, 26 mg de pectine, 10 mg de polyvinyl pyrrolidone et 5 mg d'acide stéarique, et en comprimant la composition dans une cavité en une couche solide. Ensuite, on introduit dans la cavité une seconde composition, produisant une force supérieure comprenant 122 mg de pectine ayant un poids moléculaire de 90.000 à 130.000, 32 mg de mannitol, 20 mg de polyvinyl pyrrolidone et 2 mg de stéarate de magnésium et on la comprime de manière à former une seconde couche entrant en contact avec la première couche.

   La seconde couche a une densité de 1,28 g/cm<3> et une cotation de dureté supérieure à 12 kg. Ensuite, on enveloppe le noyau à deux couches d'une paroi semi-perméable comprenant 85 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8% et 15 g de polyéthylène glycol
4000, d'une teneur à 3% en poids/poids de matière solide dans un solvant de formation de paroi comprenant 1960 ml de chlorure de méthylène et 819 ml de méthanol. On sèche le dispositif enrobé pendant 72 heures à 50[deg.]C, et ensuite on perce au laser une voie de passage d'un diamètre de 0,26 mm à travers la paroi. La paroi semi-perméable

  
a une épaisseur de 0,1 mm, le dispositif a une superficie de 3, 3 cm2 et il présente un taux moyen de libération de médicament de 5,6 mg par heure sur une période de 12 heures. La quantité cumulative libérée est illustrée

  
par la figure 10. Les petites barres verticales représentent la libération de médicament minimale et maximale pour cinq systèmes mesurée à cette période.

Exemple 5A

  
On suit le procédé de l'Exemple 5 pour réaliser un dispositif osmotique dans lequel le compartiment contient un mélange d'osmopolymères. Le compartiment contient une première composition pesant 312 mg et comprenant 48% de diclofénac de sodium, 38% d'osmopolymère formé de poly(oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire

  
de 200.000, 10% d'osmopolymère formé de poly (éthylène glycol) d'un poids moléculaire de 20.000, 2% de chlorure de sodium et 2% de stéarate de magnésium, et une seconde composition pesant 150 mg e&#65533; comprenant 93% de poly(oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de 5.000.000, 5% de chlorure de sodium et 2% de stéarate de magnésium.

Exemple 6

  
Dans cet exemple, on élève la pression osmotique pour un certain nombre de compositions comprenant un agent osmotique et un osmopolymère pour montrer les avantages conférés par la présente invention. Les mesures sont effectuées en mesurant la quantité d'eau imbibée à travers la paroi semi-perméable d'un sac contenant un agent osmotique ou un osmopolymère, ou encore une composition comprenant un agent osmotique et un osmopolymère. La paroi semi-perméable du sac est formée d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8%. Les mesures sont effectuées en pesant les ingrédients secs du sac semi-perméable, et ensuite en pesant le sac semi-perméable avec du papier filtre, après quoi on plonge le sac dans un bain d'eau à 37[deg.]C pendant différentes périodes de temps.

   L'augmentation de poids est due à l'imbibition d'eau à travers la paroi semi-perméable provoquée par le gradient de pression osmotique à travers la paroi. Les courbes de pression osmotique sont il.lustrées par la figure 11. Sur la figure 11, la courbe avec les triangles représente la pression osmotique de l'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de
5.000.000, la courbe avec les cercles représente

  
la pression osmotique d'une composition comprenant de l'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de
5.000.000 et du chlorure de sodium, les ingrédients étant présents dans la composition dans le rapport de 9,5 parties d'osmopolymère à 0,5 partie d'agent osmotique, la courbe avec les carrés représente une composition comprenant les mêmes osmopolymère et agent osmotique dans le rapport de 9 parties d'osmopolymère à 1 partie d'agent osmotique, la courbe avec les hexagones représente la même composition comprenant l'osmopolymère et l'agent osmotique dans le rapport de 8 parties à 2 parties, et la ligne en traits interrompus représente l'agent osmotique formé de chlorure de sodium. On effectue les calculs mathématiques en utilisant la for-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
bibition d'eau en fonction du temps, A représente l'aire de la paroi semi-perméable et K représente le coefficient de perméabilité. En outre, sur la figure 11, WH/Wp représente la quantité d'eau imbibée divisée par le poids d'osmopolymère et d'agent osmotique. 

Exemple 7

  
On prépare un dispositif thérapeutique osmotique pour la distribution de diclofénac de sodium en tamisant au travers d'un tamis à ouvertures de 0,42 mm une composition comprenant 49% de diclofénac de sodium, 44% d'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de
- 100.000, 2% de chlorure de sodium et 3% d'hydroxypropylméthylcellulose, et en mélangeant ensuite la composition tamisée avec un solvant alcoolique utilisé dans le rapport de 75 ml de solvant pour 100 g de granulation. On tamise le produit de granulation humide à travers un <EMI ID=54.1> 

  
rature ambiante pendant 48 heures sous vide, on le

  
fait passer à travers un tamis à ouvertures de 0,991 mm, et on le mélange avec 2% de stéarate de magnésium tamisé à travers un tamis à ouvertures de 0,175 mm. La composition est comprimée comme décrit ci-dessus.

  
Ensuite, on fait passer au travers d'un tamis à ouvertures de 0,42 mm une composition comprenant 73,9% de pectine d'un poids moléculaire de 90.000 à 130.000, 5,8% de cellulose microcristalline, 5,8% de polyvinylpyrrolidone, 14,3% de chlorure de sodium et 2% de sucrose, on mélange celle-ci avec un solvant organique dans le rapport de 100 ml de solvant à 100 g de granulation pendant 25 minutes, on fait passer le tout dans

  
 <EMI ID=55.1> 

  
heures à la température ambiante sous vide, on tamise à nouveau au travers d'un tamis à ouvertures de 0,991 mm, on mélange avec 2% de stéarate de magnésium, et on comprime ensuite sur la couche comprimée susmentionnée. On enrobe le noyau de médicament à deux couches en le plon-geant dans une composition formatrice de paroi comprenant 80% d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8%, 10% de polyéthylène glycol 4000 et 10% d'hydroxypropylméthylcellulose. On perce une voie de passage dans la paroi communiquant avec la composition médicamenteuse. Le diamètre de la voie de passa-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
théorique du dispositif est représenté par la figure 12.

  
La figure 13 représente le taux de libération théorique en mg par heure du dispositif osmotique.

Exemple 8

  
On répète le procédé de l'Exemple 7, toutes les conditions étant identiques, à l'exception que l'osmopolymère dans la composition médicamenteuse est un copolymère bloc de polyoxyéthylène-polyoxypropylène ayant un poids moléculaire d'environ 12.500.

Exemple 9

  
On réalise un dispositif osmotique en suivant les procédés susmentionnés. Le dispositif de cet exemple comprend une seule composition comprenant 50% de diclofénac de sodium, 46% d'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de 100.000, 2% de chlorure de sodium et 2% de stéarate de magnésium. Le dispositif a une paroi semi-perméable comprenant 90% d'acétate de cellulose contenant 99,8% d'acétyle et 10% de polyéthylène glycol
4000. La quantité cumulative libérée par ce dispositif comprenant la composition unique est de 40% du dispositif comprenant deux compositions. La quantité cumulative libérée est illustrée par la figure 14.

Exemple 10

  
Les libérations cumulatives moyennes in vivo et in vitro de diclofénac de sodium d'un dispositif osmotique comprenant une première composition osmotique comprenant 75 mg de diclofénac de sodium, 67 mg d'oxyde de

  
 <EMI ID=57.1> 

  
de chlorure de sodium, 4,5 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 3,0 mg de stéarate de magnésium, et une se-
-conde composition osmotique distante de la voie de passage de libération comprenant 51 mg d'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de 5.000.000, 22,5 mg de chlorure de sodium et 1,5 mg de stéarate de magnésium, enveloppées d'une paroi semi-perméable comprenant 90% d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de
39,8% et 10% de polyéthylène glycol 4000, sont mesurées in vivo et in vitro sur des chiens de laboratoire.Les quantités de médicament libérées à différentes périodes de temps in vivo sont déterminées en administrant une série de dispositifs aux animaux et en mesurant la quantité libérée du dispositif correspondant à la période de temps appropriée.

   Les résultats sont donnés sur la figure 15, où les cercles avec les barres représentent les libérations cumulatives moyennes in vitro et les triangles avec les barres représentent les libérations cumulatives moyennes in vivo.

  
On mesure, ainsi qu'on vient de le décrire,

  
les libérations cumulatives moyennes in vivo et in vitro d'un dispositif contenant de la nifédipine. Le dispositif osmotique comprend une composition adjacente à

  
la voie de passage comprenant 30 mg de nifédipine,

  
106,5 mg d'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de 200.000, 3 mg de chlorure de potassium, 7,5 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 3 mg de stéarate de magnésium, une composition distante de la voie de passage comprenant 52 mg d'oxyde de poly(éthylène) d'un poids moléculaire de 5.000.000, 22 mg de chlorure de sodium

  
et 1,5 mg de stéarate de magnésium, et une paroi semiperméable comprenant 95% d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8% et 5% d'hydroxypropyl-
-méthylcellulose. La figure 16 donne les valeurs de libération du système. Sur la figure 16, les cercles représentent la libération cumulative moyenne in vivo et les triangles représentent la libération cumulative moyenne in vitro.

Exemple 11

  
On effectue le procédé de l'Exemple 10 pour réaliser un système de distribution thérapeutique osmotique comprenant une première composition ou composition médicamenteuse pesant 638 mg et contenant 96% de chlorhydrate de céphalexine, 2% de poviclone (polyvinyl pyrrolidone) et 2% de stéarate de magnésium, une seconde composition ou composition osmotique pesant 200 mg et contenant 68,5% de poly(oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de 5 x 106, 29,5% de chlorure de sodium et 2% de stéarate de magnésium, une paroi semi-perméable pesant
55,8 mg formée de 80% d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39,8%, de 14% de polyéthylène glycol
4000 et de 14% d'hydroxypropylméthylcellulose, et un orifice osmotique d'un diamètre de 0,039 mm. Le dispositif a une vitesse de libération moyenne d'environ

  
54 mg par heure sur une période de 9 heures.

  
Le nouveau système osmotique de la présente invention utilise un double agencement pour atteindre

  
des vitesses ou taux de libération précis de médicaments, qui sont difficiles à distribuer dans le milieu d'application, tout en maintenant simultanément l'intégrité et le caractère du système.

  
Il doit être antendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y .être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Dispositif pour distribuer à une vitesse réglée un agent bénéfique à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend:

a) une paroi formée au moins en partie d'une composition perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans le milieu d'utilisation, la paroi entourant et formant: b) un compartiment; c) une première composition dans le compartiment, cette première composition comprenant un agent bénéfique et un osmopolymère; d) une seconde composition dans le compartiment, cette seconde composition comprenant un osmopolymère; et e) une voie de passage dans la paroi, qui met en communication la première composition et l'extérieur du dispositif pour distribuer l'agent bénéfique à partir du dispositif.

2. Dispositif de distribution suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de formation de paroi comprend un membre du groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'éthylcellulose, l'acétobutyrate de cellulose, l'acétopropionate de cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, les hydroxy alkylcelluloses dans lesquels les groupes alkyle sont de? groupes alkyle inférieurs, la méthylcel- <EMI ID=58.1>

substances.

3. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la première composition est dans le compartiment sous la forme d'une couche, et en ce que la seconde composition est dans le compartiment sous la forme d'une couche.

4. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la première composition

<EMI ID=59.1>

timent, et en ce que la seconde composition s'imbibe de fluide extérieur traversant la paroi dans le-compartiment.

5. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'osmopolymère de la seconde composition a un poids moléculaire supérieur à l'osmopolymère de la première composition.

6. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent bénéfique est un médicament.

7. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est un stratifié comprenant une lamelle semi-perméable et une lamelle microporeuse.

8. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la composition formant

la paroi contient du polyéthylène glycol.

9. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'osmopolymère de la première composition est du poly(oxyde d'éthylène).

10. Dispositif de libération suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'osmopolymère de la seconde composition est du poly(oxyde d'éthylène).

11. Dispositif de libération suivant la revendi-cation 1, caractérisé en ce que l'agent est la nifédipine, le vérapamil, le diltiazène, le diclofénac, le propanolol, l'indométhacine, ou la céphalexine.

12. Dispositif de distribution suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la première composition comprend un agent osmotique.

13. Dispositif de distribution suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la seconde composition comprend un agent osmotique.

14. Dispositif pour la distribution réglée d'agent bénéfique, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés, et/ou tel qu'illustré sur les dessins annexés.