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BE891046A - Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation - Google Patents

Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation Download PDF

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Publication number
BE891046A
BE891046A BE0/206483A BE206483A BE891046A BE 891046 A BE891046 A BE 891046A BE 0/206483 A BE0/206483 A BE 0/206483A BE 206483 A BE206483 A BE 206483A BE 891046 A BE891046 A BE 891046A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
radical
compounds according
compound
formula
Prior art date
Application number
BE0/206483A
Other languages
English (en)
Inventor
H Ishikawa
T Unon
M Kano
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of BE891046A publication Critical patent/BE891046A/fr

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Description


  La présente invention concerne des compo.',

  
 <EMI ID=1.1> 

  
et des procédés de leur préparation.

  
Plus particulièrement l'invention concerne certaine

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1>  un procédé pour préparer un composé bencohétdro-  cyclique.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
représentés par la formule (I) :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1>  

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1>  

  
Le terme "alcaneaulfonyloxy inférieur" tel qu'on l'utilise ici désigne un radical alcanesulfonyloxy droit ou ramifié

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alkylaa inférieurs, radicaux hydroxy, radicaux nitro et similaires.

  
Plus particulièrement, dans la réaction du composé da formule (II) avec le composé de formule (III), la proportion du composé de formule (III) relativement au composé de formula (II)

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ralement on peut, pour effectuer la réaction, utiliser au moins une

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte. On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés, l'eau,

  
 <EMI ID=17.1>  de sodium, etc., et des amines tertiaires telles que la pyridine,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
On peut effectuer la réaction ci-dessus dans un sol-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
l'on peut utiliser comme matières de départ pour préparer lea composés de l'invention représentés par la formule (I) sont des composée

  
 <EMI ID=23.1> 

  
et n[deg.] 4 014 877.

  
D'autre part, les composés de formule (III) qui constituent d'autres matières de départ pour préparer les composée de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
où R4 représente un radical alcanoyloxy inférieur ou un radical

  
 <EMI ID=26.1> 

  
préparés par acylation d'un composé correspondant de formule (I)

  
 <EMI ID=27.1> 

  
butyrique, etc., leurs anhydrides tels que l'anhydride acétique, ou leurs halogénures tela que le chlorure d'acétyle, le bromure

  
 <EMI ID=28.1> 

  
d'acylation en présence d'un composé basique.

  
 <EMI ID=29.1>  l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de

  
 <EMI ID=30.1> 

  
la pipéridine et similaires. Parmi eux on préfère le carbonate de potassium.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
que l'éther éthylique, le dioxanne et similaires, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène at similaires et l'eau. Parmi eux on préfère l'acétone et l'eau.

  
Une quantité appropriée de l'agent d'acylation cet une

  
 <EMI ID=32.1> 

  
de façon avantageuse effectuer la réaction d'acylation par addition d'un acide minéral tel que l'acide aulfurique, l'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=33.1> 

  
maintenir la température de réaction de préférence entre 30 et 120*C.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On peut effectuer l'hydrolyse dans un solvant approprié en présence d'un composé acide ou basique. De* exemples de solvants

  
 <EMI ID=35.1>  

  
Comme acides on peut utiliser des acides minéraux comme l'acide chic.-hydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique et simi-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
sium, l'hydroxyde de calcium et similaires.

  
La réaction ci-dessus peut généralement s'effectuer

  
 <EMI ID=37.1> 

  
radical halogénoalkyle par préparation d'un composé de formule (IV):

  

 <EMI ID=38.1> 


  
où R <1> et R <2> ont la aime signification que précédemment, selon la

  
 <EMI ID=39.1>  

  
 <EMI ID=40.1> 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1>  

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1>  

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 
 

  

 <EMI ID=48.1> 
 

  
Dans les formules ci-dessus, R 6 représente un atome 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
radical de formule :

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
signification que précédemment.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
effectuer la réaction de transformation d'un dérivé d'aniline de formule (XI) en un dérivé d'aniline de formule (XII) par réaction du

  
 <EMI ID=54.1> 

  
d'acide dans un solvant. Des exemple. de solvants appropriée que l'on peut utiliser comprennent des alcools inférieurs tels que le méthanol,

  
 <EMI ID=55.1> 

  
triamide et similaires. Comme anhydride d'acide on peut utiliser par exemple l'anhydride acétique,l'anhydride phtalique et similaires et comme halogénure d'acide on peut utiliser par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le bromure de butyryle et

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
l'acide sulfurique fumant, l'acide nitrique concentré, des mélanges d'acides (un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique, d'aide

  
 <EMI ID=59.1> 

  
nitrates de métaux alcalins tels que le nitrate de potassium, le nitrate de sodium et similaires avec l'acide sulfurique. La quantité d'agent de nitration utilisée est généralement d'au moine environ

  
1 mole et de préférence de 1 à 1,5 mole par mole du composé de fortuit
(XII). On peut effectuas la réaction à une température généralement

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
On peut effectuer la réaction entre le compoad de

  
 <EMI ID=62.1> 

  
phorotriamide et similaires. La réaction ci-dessus peut t'effectuer de façon plus avantageuse en présence d'un composé basique comme

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
similaires, la pyridine, la quinoléine, etc. La quantité du composé de

  
 <EMI ID=65.1> 

  
préférence de 3 à 7 moles par mole du composé (XIII). On peut effec-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
a 10 heures.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
Par exemple on peut utiliser 1) un procédé dans lequel on effectue la

  
 <EMI ID=69.1> 

  
entre -30[deg.]C et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence  <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne et similaires en utilisant

  
 <EMI ID=72.1> 

  
procédé dans lequel on effectue la réduction dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique et similaires avec un composé métallique tel que le fer, le zinc, l'étain, le chlorure stanneux et un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique

  
 <EMI ID=73.1> 

  
métallique utilisé est généralement d'au "oins environ 1 mole et de préférence de 2 à 5 taoles par mole du composé de formule (XVa).

  
 <EMI ID=74.1> 

  
correspondant avec un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluoborique et aimilaires et

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
D'autre part, la quantité de l'agent d'hydrogénation à utiliser eat

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
pérature généralement comprise entre -20*C et la température ordinaire, de préférence entre -5 et 5*C et elle s'achève généralement en environ

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  de cuivre ou un halogénure de cuivre (par exemple le bromure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, etc.) en présence d'un hydracide halogène (par exemple l'acide bromhydrique, l'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
de potassium en présence ou en l'absence de poudre de cuivre. On préfère effectuer la réaction par réaction du composé de formule (XVb) avec de la poudre de cuivre en présence d'un hydracide halogène.

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
du composé de formule (XVb). D'autre part, la quantité de poudre de cuivre utilisée est généralement de 1 à 3 moles, de préférence de 1

  
 <EMI ID=86.1> 

  
A une température comprise généralement entre -20[deg.]C et la voisinage de la température ordinaire, de préférence entre -5 et 5'C et elle <EMI ID=87.1> 

  
De plus, en peut également préparer le compote de formule (XVd) par réaction du composé de formule (XVc) avec un halogénure tel qu'un chlorure, bromure, etc. On peut effectuer la réac-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc., l'acide acétique, l'acide sulfurique concentra et similaires en présence d'un acide de

  
 <EMI ID=90.1> 

  
rure de bore, l'acide sulfurique concentré, etc. ou un catalyseur tel que le sulfate d'argent, l'iode, etc., entre la voisinas* de la tempe-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
ralement d'au moine une mole, et de préférence de 1 à 3 suies, par mole du composé de formula (XVc). 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1>   <EMI ID=96.1> 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1>   <EMI ID=99.1> 

  
formule (XVIII). 

  
Schéma réactionnel 4

  

 <EMI ID=100.1> 


  
 <EMI ID=101.1>   <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1>  On peut effectuer la réaction de désulfuration du composé de formule (XXI) dans un solvant en présence d'un catalyseur approprié. Des exemples de catalyseurs appropriés comprennent l'amalgama d'aluminium, un dérivé de lithium d'alkylamine inférieure, le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le phosphite de triéthyle, la triphénylphosphine et similaires parmi lesquels on préfère le nickel de Raney. Des exemples de solvants comprennent des alcools

  
 <EMI ID=104.1> 

  
éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique et similaires. On peut effectuer la réaction à une température d'environ 0 à 200'Ci de préférence au voisinage de la température ordinaire et elle s'achève en environ 1 à 5 heures. La quantité de cata-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
par partie eu poids du dérivé d'indole de formule (XXI).

  
 <EMI ID=106.1> 

  
composé de formule (XXIII) ainsi obtenu de la mime façon qu'une déshalogénation classique. Par exemple on peut utiliser un procède dans lequel on emploie de la poudre de zinc dans l'acide acétique ou un procédé de réduction catalytique. On peut mettre le premier

  
procédé en pratique généralement à une température d'environ 50 à

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
similaires, un éther comme l'éther éthylique, le dioxanne, le titrahydrofuranne et similaires, l'acide celtique, etc., en utilisant

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
d'environ 1 à 3 bars pendant environ 0,5 à 3 heures. La quantité

  
 <EMI ID=111.1> 

  
et similaire* pendent la réduction catalytique ci-dessus. 

  
De plus, on peut également préparer directement le composé de formule (XXII) à partir du dérivé d'indole de formule (XXI), On peut effectuer cette réaction généralement dans un solvant appro-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
triphénylphoaphine, le nickel de Raney et similaires et on préfère

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
les mêmes que dans la réaction de désulfuration ci-dessus.

  
On peut effectuer la réduction du composé de formule (XXII) ainsi obtenu par catalyse dans un solvant inerte approprié. Des exemples de solvants inertes appropriée comprennent des

  
 <EMI ID=117.1> 

  
éthylique et similaires, l'acide acétique, l'eau,etc. Des exemples de catalyseure de réduction comprennent le platine, le nickel de Raney, le noir de palladium, le chromate de cuivre, le charbon

  
 <EMI ID=118.1> 

  
sur charbon et similaires. On peut de façon avantageuse effectuer

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
en poids du composé de formule (XXII).

  
 <EMI ID=122.1> 
 <EMI ID=123.1> 
 
 <EMI ID=124.1> 
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1>  effectuer la réduction du radical nitro du composé de formule (XXVI) de la même façon que la réduction du radical nitro du compote de formule (XVa). On peut effectuer la réaction de domination du dérivé de quinoléine de formule (XXVII) de la rame façon que la

  
 <EMI ID=129.1> 

  
fectuer la réaction d'halogénation du dérivé de quinoléine de

  
 <EMI ID=130.1> 

  
de formule (XVIII).

  
De plus on peut préparer un composé de formule (I) selon le schéma réactionnel 6 ci-dessous.

  
Schéma réactionnel 6
 <EMI ID=131.1> 
 
 <EMI ID=132.1> 
  <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1>  

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1>  

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1>   <EMI ID=140.1> 

  
instruments et appareils médicaux et similaires.

  
Ce sont des composés utiles qui ont une activité antibactérienne particulièrement puissante contre lea bactérie* à gram positif telles que les staphylocoques et les bactéries anaéro-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
bactéries résistantes ou ayant acquis une résistance aux antibio-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
De plus les composée de l'invention peuvent être facilement excrétés dana la bile 6t par conséquent leur toxicité est faible et leur activité est prolongée.

  
Lorsqu'on utilise les composas de l'invention de formule (I) et leurs sels, comme agente thérapeutique*, on peut

  
 <EMI ID=143.1> 

  
véhicules courants convenant en pharmacie. Des véhicules appropriée que l'on peut utiliser sont par exemple des diluants ou excipients tôle que des chargea, des diluante, des liante, des agents mouillants,

  
 <EMI ID=144.1> 

  
l'on emploie habituellement pour préparer de cela médicaments selon la forme d'administration particulière.

  
On peut choisir les diverses forma d'administration

  
 <EMI ID=145.1> 

  
typiques que l'on peut utiliser sont : des comprimés , des pastilles,

  
 <EMI ID=146.1> 

  
tique contenant les composés de formule (1) ou leurs sels convenant

  
 <EMI ID=147.1> 

  
étendue de véhicules connus dans l'art. Des exemples de véhicules

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
propanol, le sirop simple, la glucose, une solution d'amidon, une  <EMI ID=150.1> 

  
méthylcellulose, le phosphate de potassium et la polyvinylpyrrolidone, des des intégrante tels que l'amidon fléché, l'alginate de sodium, la poudre de gélose, la poudre de laminaire, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, un Tween (ester d'acide gras de

  
 <EMI ID=151.1> 

  
sulfate de sodium., un monoglyc6ride d'acide stéarique, l'amidon et le lactose, dès inhibiteurs de désintégration cela que le suer* raffiné, l'ester glycérylique de l'acide stéarique, le beurre de cacao et les huiles hydrogénées, des agence facilitant l'absorption

  
 <EMI ID=152.1> 

  
bants tels que l'amidon, le lactose, la kaolin, la bentonite et l'acide silicique colloïdal et des lubrifiants tels que le talc purifié, des sels d'acide stéarique, l'acide borique en poudre, le Macrogol (nom commercial d'un polyéthylèneglycol, produit par

  
 <EMI ID=153.1> 

  
solide.

  
Si on le détire, on peut enrober les comprimât et les transformer en comprimée dragéifiés, comprimée enrobée de gélatine,

  
 <EMI ID=154.1> 

  
ou comprimés comprenant 2 ou plusieurs couches.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
pilules, on peut utiliser divers véhiculée classiques connus dans l'art. Des exemples de véhiculée appropriée sont des excipients tels

  
 <EMI ID=156.1> 

  
végétales durcies, le kaolin et le talc, des liants télé que la poudre de gomme arabique, la poudre de gomme adragante, la gélatine

  
 <EMI ID=157.1> 

  
Pour façonner les compositions pharmaceutiques en suppositoires, on peut utiliser une grande diversité de véhiculée connus dans l'art. Des exemples de véhicules appropriés comprennent

  
 <EMI ID=158.1>  

  
Lorsque les compositions pharmaceutiques sont des

  
 <EMI ID=159.1> 

  
composition pharmaceutique tous forme d'une solution ou d'une suspension, on peut utiliser tous les diluants couramment utilisée

  
 <EMI ID=160.1> 

  
agent thérapeutique, par exemple comme agent pour le traitement des

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
peuvent de plus contenir les aides de dissolution, des tampon., des analgésiques et des conservateurs ordinairea et de plus des colorant*,

  
 <EMI ID=163.1> 

  
La quantité de composé de formule (I) et de cela convenant en pharmacie correspondants utilisés comme ingrédients actifs que l'on peut incorporer a une composition thérapeutique utile comme agent antimicrobien n'a pas de limitation particulière et peut varier dans une Saut étendue. Une quantité efficace appropriée de

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
Il n'y a pas de limitation particulière au mode d'utilisation de l'agent thérapeutique et on peut administrer l'agent thérapeutique selon des voies appropriées aux forme particulières

  
de l'agent thérapeutique. Par exemple on administre par voie orale les comprimés, pilules, préparations liquides, suspension@, émulsions,

  
 <EMI ID=167.1>  

  
On choisit de façon appropriée la posologie de

  
 <EMI ID=168.1> 

  
etc. Généralement la posologie préférée d'un composé de l'invention

  
 <EMI ID=169.1> 

  
ou 4 prises journalières.

  
1. Activité antimierobienne

  
1. Méthode d'essai

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
pp. 1126-1128 (1974)), et les concentrations minimales inhibitrices

  
 <EMI ID=172.1> 

  
On prépare chacun des organismes d'essai de façon

  
 <EMI ID=173.1> 

  
lules/ml précédente).

  
 <EMI ID=174.1> 

  

 <EMI ID=175.1> 
 

  

 <EMI ID=176.1> 
 

  

 <EMI ID=177.1> 


  
 <EMI ID=178.1> 

  
ion  <EMI ID=179.1> 
 <EMI ID=180.1> 
  <EMI ID=181.1> 

  

 <EMI ID=182.1> 
 

  

 <EMI ID=183.1> 


  

 <EMI ID=184.1> 
 

TABLEAU I I I

  
 <EMI ID=185.1> 
 <EMI ID=186.1> 
 L'invention est décrie- plus en détail par les exemples de référence, exemples et exemples de préparation non limitatifs suivants.

  
Exemple de référence 1

  
On ajoute par portion 70,2 g d'anhydride acétique & une

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
le mélange réactionnel dans de l'eau pour précipiter des solides qu'on

  
 <EMI ID=189.1> 

  
dans l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation pour obtenir

  
 <EMI ID=190.1> 

  
Exemple de référence 2

  
On dissout 10 g de chloro-3 fluoro-4 aniline et 10,2 g d'anhydride phtalique dans 30 ml de diméthylformamide et on chauffe la

  
 <EMI ID=191.1> 

  
réactionnel pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration.

  
On dissout les cristaux dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on

  
 <EMI ID=192.1> 

  
fluoro-4 phényl-1) phtalimide. F. 192-193[deg.]C.

  
Exemple de référence 3

  
On ajoute goutte & goutte en 30 min à 0*C une solution de 6,5 g de nitrate de potassium dans 25 ml d'acide sulfurique concen-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
tionnel dans 400 ni d'aau glacée pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir
12,3 g de nitro-2 fluoro-4 chloro-5 acétanilide. F. 111-112'C.

  
Exemple de référence 4

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1>  solution de 5,6 g de nitrate de potassium dans 20 ml d'acide sulfurique

  
 <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
les cristaux dans la dichlorotoethane et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant pour obtenir 15,4 g de N-&#65533;nitro-2 fluoro-4

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
pression réduite l'excès d'hydroxy-4 pipéridine et la DMF et on ajoute
50 ml d'eau au résidu pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'eau. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau puis dans l'isopropanol pour obtenir 14,2 g de

  
 <EMI ID=205.1> 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
Exemple de référence 6

  
 <EMI ID=207.1> 

  
d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau et on porte la solution A

  
 <EMI ID=208.1> 

  
mélange réactionnel pour précipiter une matière solide. Après lavage

  
 <EMI ID=209.1> 

  

 <EMI ID=210.1> 


  
Exemple de référence 7

  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1>   <EMI ID=213.1> 

  
avoir laissé refroidir sous agitation pendant une heure, on recueille

  
 <EMI ID=214.1> 

  
quantité d'eau. En refroidissant par la glace, on alcalinise la solu-

  
 <EMI ID=215.1> 

  

 <EMI ID=216.1> 


  
 <EMI ID=217.1> 

  

 <EMI ID=218.1> 
 

  
Exemple de référence 9

  
 <EMI ID=219.1> 

  
et on élimine lea substances insolubles par filtration. On alcalinise

  
 <EMI ID=220.1> 

  

 <EMI ID=221.1> 


  
Exemple de référence 10

  
 <EMI ID=222.1> 

  

 <EMI ID=223.1> 


  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1>  

  
le filtrat pour former une petite quantité de matière solide qu'on

  
 <EMI ID=226.1> 

  

 <EMI ID=227.1> 


  
 <EMI ID=228.1> 

  

 <EMI ID=229.1> 


  
 <EMI ID=230.1>   <EMI ID=231.1> 

  

 <EMI ID=232.1> 


  
 <EMI ID=233.1> 

  
dtge.

  

 <EMI ID=234.1> 


  
 <EMI ID=235.1>  

  
solution aqueuse contenant 0,53 g de nitrite de sodium. Aprèa 5 min, en ajoute au mélange une goutte d'octanol normal (agent antimousse) puis 0,46 gde poudre de cuivre en une seule foie. On observe un moussage immédiat.

  
Après arrêt du moussage, on agite le mélange réactionnel pendant encore

  
 <EMI ID=236.1> 

  
on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour précipiter une matière solide qu'on recueille par filtration et qu'on

  
 <EMI ID=237.1> 

  
(chloroforme/méthanol - 5/1) pour obtenir 1,62 g de (hydroxy-4 pipé-

  
 <EMI ID=238.1> 

  

 <EMI ID=239.1> 


  
Exemple de référence 16

  
On dissout 9,0 g de bromo-5 fluoro-6 nitro-8 quinaldine

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
distillation tous pression réduite l'excès de morpholine et le DMF,

  
 <EMI ID=242.1> 

  
solide qu'on recueille par filtration pour obtenir 3,3 g de morpholino-5 fluoro-6 nitro-8 quinaldine.

  

 <EMI ID=243.1> 


  
Exemple de référence 17 

  
 <EMI ID=244.1>   <EMI ID=245.1> 

  
on agit[cent] le mélange à la température ordinaire pendant une heure, en

  
 <EMI ID=246.1> 

  
solvant par distillation pour obtenir 1,30 g de morpholino-S fluoro-6 amino-8 quinaldine.

  

 <EMI ID=247.1> 


  
Exemple de référence 18

  
 <EMI ID=248.1> 

  
quinaldine dans un mélange solvant constitué de 100 ml d'acide acétique et 10 ml d'acétate d'éthyle et on ejoute au mélange 1 g de charbon

  
 <EMI ID=249.1> 

  
et on neutralité avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
On ajoute au résidu 20 ml d'hexane et 0,5 g de charbon activé puis on

  
 <EMI ID=252.1> 

  
le charbon active par filtration, on refroidit l'hexane pour précipiter

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  

 <EMI ID=255.1> 


  
Exemple de référence 19

  
 <EMI ID=256.1>   <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
Exemple de référence 20

  
 <EMI ID=259.1> 

  
à -50[deg.]C avec un bain de glace sèche et d'acétone. A la même tempéra-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
tert-butyle et pendant cette addition le système réactionnel qui était  un mélange hétérogène se transforme en une solution homogène. On

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
température ordinaire, on ajoute 1 litre d'eau pour séparer la couche de chlorure de méthylène que l'on sèche ensuite sur du sulfate de sodium et qu'on concentre sous pression réduite pour obtenir 150 g de méthyl-2 méthylthio-3 fluoro-5 morpholino-4 bromo-7 indole,

  

 <EMI ID=266.1> 


  
Exemple de référence 21

  
 <EMI ID=267.1> 

  
propanone-2 dans 1 litre de dichlorométhane. Après achèvement de

  
 <EMI ID=268.1> 

  
réactionnel une solution de 325 g de triéthy lamine dans 1 litre de  chlorure de méthylène. Après achèvement de l'addition, on laisse le

  
 <EMI ID=269.1> 

  
puis on ajoute 5 litres d'eau au mélange réactionnel pour ..parer la couche de chlorure de méthylène que l'on sèche sur sulfate de magné-

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  

 <EMI ID=272.1> 


  
 <EMI ID=273.1> 

  
3 heures. Après achèvement de la réaction, on refroidit le mélange

  
 <EMI ID=274.1> 

  
indole.

  

 <EMI ID=275.1> 


  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  

 <EMI ID=278.1> 
 

  
 <EMI ID=279.1> 

  

 <EMI ID=280.1> 


  
 <EMI ID=281.1> 

  

 <EMI ID=282.1> 
 

  
 <EMI ID=283.1> 

  

 <EMI ID=284.1> 


  
 <EMI ID=285.1>  

  
 <EMI ID=286.1> 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
1 

  
 <EMI ID=288.1> 

  

 <EMI ID=289.1> 
 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  

 <EMI ID=292.1> 


  
 <EMI ID=293.1>  aqueuse ayant un pH de 13 que l'on traite ensuite avec du charbon

  
 <EMI ID=294.1> 

  
l'acide acétique pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration. Comme la chromatographie en couche mince confirme la disparition du produit de départ, on dissout les cristaux dans une solution aqueuse

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  

 <EMI ID=298.1> 

Exemple 5

  
 <EMI ID=299.1> 

  
puis plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mélange reposer au réfrigérateur pendant 1 jour. On recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans le dimé-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
lique-2.

  

 <EMI ID=301.1> 
 

Exemple 6

  
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g d'acide

  
 <EMI ID=302.1> 

  
zinecarboxylique-2 9,4 g de nipécotamine et 45 ml d'hexaméthyl-

  
 <EMI ID=303.1> 

  
d'argon gazeux pendant 7 heures. Après avoir confirmé la disparition des matières de départ par chromatographie en couche mince, on chasse

  
 <EMI ID=304.1> 

  
puis plusieurs gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mélnnge reposer pendant un jour. On lave le précipité cristallin avec de l'acide acétique et on le recueille par filtration. On

  
 <EMI ID=305.1> 

  
lH,5H-benzo[ij]quinolizinecarboxylique-2.

  
 <EMI ID=306.1> 

  

 <EMI ID=307.1> 

Exemple 7

  
 <EMI ID=308.1> 

  
fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1

  
 <EMI ID=309.1> 

  
de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré. Pendant la réaction, une substance huileuse apparaît au.fond du ballon. Après 5 heures, on

  
 <EMI ID=310.1> 

  
l'eau au produit puis on filtre. On lave les cristaux ainsi obtenus avec du méthanol pour obtenir 150 mg d'acide fluoro-9 (scétoxy-4

  
 <EMI ID=311.1> 

  

 <EMI ID=312.1> 
 

Exemple 8

  
 <EMI ID=313.1> 

  
introduit 10 g d'acide fluoro-9 bromo-8 méthyl-5 dihydro-6,7 oxo-1

  
 <EMI ID=314.1> 

  
160[deg.]C au bain d'huile. Après 7 heures, en ramène l'autoclave à la température ordinaire et on confirme la disparition des matières de

  
 <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  

 <EMI ID=317.1> 

Exemple 9

  
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 6,1 g d'acide

  
 <EMI ID=318.1> 

  
une nuit pour obtenir 2,3 g de cristaux brun qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 1,8 g d'acide (hydroxy-4

  
 <EMI ID=319.1> 

  
carboxylique-2.

  
F. 238-240'C

  

 <EMI ID=320.1> 
 

Exemple 10

  
 <EMI ID=321.1> 

  
1,5 g d'acide chloro-10 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 dihydro-6,7 oxo-1

  
 <EMI ID=322.1> 

  
que-2, 9,5 g d'hydroxy-4 pipéridine et 100 ml de N-méthylpyrrolidone.

  
F. 253-256[deg.]C

  

 <EMI ID=323.1> 

Exemple 11

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1> 

  
F. 246-2480C

  

 <EMI ID=326.1> 

Exemple 12

  
 <EMI ID=327.1>   <EMI ID=328.1> 

  
ensuite les substances insolubles par filtrat ion. On concentre le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et

  
 <EMI ID=329.1> 

  
 <EMI ID=330.1> 

  
avec de l'acide chlorhydrique dilué pour précipiter des cristaux blancs que l'on sèche pour obtenir 2,4 g d'acide fluoro-9 (diméthylamino-4

  
 <EMI ID=331.1> 

  

 <EMI ID=332.1> 

Exemple 13

  
 <EMI ID=333.1> 

  

 <EMI ID=334.1> 


  
 <EMI ID=335.1>   <EMI ID=336.1> 

  

 <EMI ID=337.1> 

Exemple 15

  
On chauffe. 160*C au bain d'huile pendant 6 heures un

  
 <EMI ID=338.1> 

  
tion août pression réduite, et on ajout* au résidu de l'acétate d'éthyle pour précipiter des cristaux que l'on recristallise dana du

  
 <EMI ID=339.1> 

  

 <EMI ID=340.1> 


  
 <EMI ID=341.1>  cristaux blancs rhombiquu.

  
F. 214-216'C

  

 <EMI ID=342.1> 

Exemple 17

  
 <EMI ID=343.1> 

  
réaction pendant 5 heures. Après achèvement de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel pour précipiter des cristaux qu'on recueille

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1> 

  

 <EMI ID=346.1> 

Exemple 18

  
 <EMI ID=347.1> 

  

 <EMI ID=348.1> 
 

Exemple 19

  
 <EMI ID=349.1> 

  
le composé suivent :

  
 <EMI ID=350.1> 

  

 <EMI ID=351.1> 

Exemple 20

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  

 <EMI ID=355.1> 

Exemple 21

  
 <EMI ID=356.1> 

  
Jeunes. 

  

 <EMI ID=357.1> 
 

Exemple 22

  
D'une façon analogue à celle de l'exemple 21, on prépare le composé suivant :

  
 <EMI ID=358.1> 

  
F. 277-280[deg.]C, cristaux blancs rhombiquea.

  

 <EMI ID=359.1> 

Exemple 23

  
 <EMI ID=360.1> 

  
achèvement de la réaction, on chasse par distillation l'hexaméthylphosphorotriamide et on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle pour

  
 <EMI ID=361.1> 

  

 <EMI ID=362.1> 

Exemple 24

  
 <EMI ID=363.1>  

  
On sépare par filtration les substances insolubles et on ajuste le pH

  
 <EMI ID=364.1> 

  
tre. On recristallise la résidu dans un mélange d'étha nol et d'eau pour obtenir 1,8 g de chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipera -

  
 <EMI ID=365.1> 

  

 <EMI ID=366.1> 


  
Exemples 25 à 27

  
 <EMI ID=367.1> 

  
les composés suivants :

Exemple 25

  
Chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipérazi-

  
 <EMI ID=368.1> 

  
léinecarboxylique-5.

  
 <EMI ID=369.1> 

  

 <EMI ID=370.1> 

Exemple 26

  
Chlorhydrate de l'acide [(trifluoro-2,2,2 éthyl)-4 pipé-

  
 <EMI ID=371.1> 

  

 <EMI ID=372.1> 
 

Exemple 27

  
Chlorhydrate de l'acide (trifluorométhyl-4 pipérazinyl-l)-9 fluoro-8 dihydro-1,2 oxo-6 pyrrolo[3,2,1-ij]quinoléinecarboxylique-5. 

  
 <EMI ID=373.1> 

  

 <EMI ID=374.1> 

Exemple 28

  
On fait réagir en chauffant entre 120 et 130[deg.]C pendant

  
 <EMI ID=375.1> 

  
carboxylique-5.

  
F. 251 &#65533; 253[deg.]C

  

 <EMI ID=376.1> 


  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
les composés suivante :

Exemple 29

  
 <EMI ID=379.1> 

  

 <EMI ID=380.1> 
 

Exemple 30

  
 <EMI ID=381.1> 

  

 <EMI ID=382.1> 

Exemple 31

  
Acide morpholino-9 fluoro-8 &#65533;thyl-2 dihydro-1,2 oxo-6

  
 <EMI ID=383.1> 

  
Exemple, _32 <EMI ID=384.1> 
 <EMI ID=385.1> 
 <EMI ID=386.1>  dissoudre le produit et on neutralise la solution obtenue avec une

  
 <EMI ID=387.1> 

  
 <EMI ID=388.1>  on refroidit le mélange pour précipiter des cristaux que l'on recueille

  
 <EMI ID=389.1> 

  
 <EMI ID=390.1> 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 
 <EMI ID=393.1> 
 <EMI ID=394.1>   <EMI ID=395.1> 

  
 <EMI ID=396.1> 

  
D'une façon analogue à celle de l'exemple 47, on prépare

  
 <EMI ID=397.1> 

Exemple 62

  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1> 

  
 <EMI ID=400.1> 

  
réagir le mélange par chauffage entre 150 et 160'C pendant une heure.

  
 <EMI ID=401.1> 

  
150 &#65533; d'eau glacée. On recueille par filtration le précipita fonte,

  
 <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1>   <EMI ID=404.1> 

  
distillation tous pression réduite puis on ajuste le pH du concentré A 7 avec de l'acide chlorhydrique 1 N pour obtenir 1,5 g d'acide

  
 <EMI ID=405.1> 

  
F. &#65533;58-261'C, cristaux blancs rhombiques.

  
 <EMI ID=406.1> 

  
 <EMI ID=407.1> 

Exemple 95

  
 <EMI ID=408.1> 

  
une heurs, Après achèvement de la réaction on sépare par filtration les

  
 <EMI ID=409.1> 

  
 <EMI ID=410.1>  

  
Exemples 96 A 109

  
 <EMI ID=411.1> 

  

 <EMI ID=412.1> 


  
 <EMI ID=413.1>  
 <EMI ID=414.1> 
 <EMI ID=415.1> 

  
D'une façon analogue à celle de l'exemple 110, on

  
 <EMI ID=416.1> 

  
exemples 1 à 17 avec des matières de départ appropriées.

  
Exemp le 128 <EMI ID=417.1> 
30 min et le mélange se solidifie pendant l'opération. On recris-

  
 <EMI ID=418.1> 

  
diéthyle.

  

 <EMI ID=419.1> 


  
 <EMI ID=420.1>  d'acide polyphosphorique préparé à partir de 32,5 g de pentoxyde de phoaphore et 32,5 g d'acide phosphorique et 11,3 g de N-[(hydroxy-4

  
 <EMI ID=421.1> 

  
achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 200 g

  
 <EMI ID=422.1> 

  
d'hydroxyde de sodium. On recueille par filtration la précipité formé, on l'ajoute. 60 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on fait réagir par chauffage à reflux pendant une heure. Après chauffage,

  
on ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel pour précipiter des

  
 <EMI ID=423.1> 

  
sèche. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on

  
 <EMI ID=424.1> 

  
F. 244-247'C 

  

 <EMI ID=425.1> 

Exemple 129 A 145

  
D'une façon analogue a celle de l'exemple 128, on prépare respectivement des composés semblebles ceux obtenu? dans les

  
 <EMI ID=426.1> 

Exemple 146

  
On fait réagir par chauffage à 160[deg.]C pendant 30 min

  
 <EMI ID=427.1> 

  
 <EMI ID=428.1> 

  
partir de 24 g de pentoxyde de phosphore et 24 g d'acide phosphorique et on fait réagir le mélange obtenu par chauffage entre 150 et 160[deg.]C pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans 150 g d'eau glacée. On recueille par filtration le précipité forma-, on le lave avec de l'eau et on sèche. On ajoute aux

  
 <EMI ID=429.1> 

  
 <EMI ID=430.1> 

  
heure. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter des cristaux qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 440 mg d'acide

  
 <EMI ID=431.1> 

  
F. 244-247'C

  

 <EMI ID=432.1> 


  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
prépare respectivement des composé" semblables à ceux obtenus dans les

  
 <EMI ID=435.1>  

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
 <EMI ID=438.1> 

  
lique-2 et de la thiomorpholine.

  
F. 292-294[deg.]C, cristaux blancs rhombiques (DMF).

  
 <EMI ID=439.1> 

  
lique-2 et de le pyrrolidine.

  
F. 248-250[deg.]C, cristaux blanc" rhombiques (DMF).

Exemple 166

  
 <EMI ID=440.1> 

  
 <EMI ID=441.1> 

  

 <EMI ID=442.1> 


  
On dissout le composé actif et le glucose dans da l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml. On remplace l'air par de l'azote, on ocelle l'ampoule

  
 <EMI ID=443.1> 

  
injectable.

  
Exemple de préparation 2

  
 <EMI ID=444.1> 
 <EMI ID=445.1> 
 
 <EMI ID=446.1> 
 On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel,

  
 <EMI ID=447.1> 

  
préparer des dragées (produit de Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). On enrobe les comprimés obtenus d'un agent d'enrobage pelliculaire composé de TC-5, de polyéthylèneglycol-6000, d'huile de ricin et de méthanol pour produire des comprimés à enrobage pelliculaire.

  
Exemple de préparation 3

  
Fluoro-9 (hydroxy-4 pipéridyl-l)-8 méthyl-5 dihydro-6.7

  

 <EMI ID=448.1> 


  
On chauffe la cire du Japon jusqu'à ce qu'elle soit fondue et on ajoute le composé actif, la lanoline hydratée purifiée et la vaseline blanche puis on fond à chaud. On agite le mélange jusqu'à

  
 <EMI ID=449.1> 

  
Exemple de préparation 4

  
 <EMI ID=450.1> 

  

 <EMI ID=451.1> 


  
 <EMI ID=452.1> 

  
 <EMI ID=453.1> 

J, 

  
4  <EMI ID=454.1> 

  
 <EMI ID=455.1> 

  
pour produire des comprimés à enrobage pelliculaire.

  
Exemple de préparation 5

  
 <EMI ID=456.1> 

  

 <EMI ID=457.1> 


  
On mélange et on broie le composé actif, l'Avicel,

  
 <EMI ID=458.1> 

  
 <EMI ID=459.1> 

  
Exemple de préparation 6

  
 <EMI ID=460.1> 

  

 <EMI ID=461.1> 


  
 <EMI ID=462.1> 

  
 <EMI ID=463.1> 

  
5 ml. On remplace l'air par de l'azote, on scelle l'ampoule et on

  
 <EMI ID=464.1> 

  
injectable.

  
 <EMI ID=465.1> 
 <EMI ID=466.1> 
 
 <EMI ID=467.1> 
 On mélange et on broie le composé actif, l'Avicole l'amidon de mata et le stéarate de magnésium puis on façonne en

  
 <EMI ID=468.1> 

  

 <EMI ID=469.1> 


  
On chauffa la cire du Japon jusqu\1 fusion, on ajoute le composé actif, la lanoline hydratée purifia et la vaseline blanche

  
 <EMI ID=470.1> 

  
 <EMI ID=471.1> 

  
Exemple de préparation 9

  
 <EMI ID=472.1> 

  

 <EMI ID=473.1> 


  
 <EMI ID=474.1> 

  
table. 

  

 <EMI ID=475.1> 


  
On dissout le composé actif et le glucose dans de l'eau distillée injectable et on introduit la solution dans une ampoule de

  
 <EMI ID=476.1> 

  
 <EMI ID=477.1> 

  
table.

  
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=478.1> 

  

 <EMI ID=479.1> 


  
 <EMI ID=480.1> 

  
R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; R <3> repré-

  
 <EMI ID=481.1> 

  
 <EMI ID=482.1> 

  
alkyle inférieur ou un radical de formule ; 

  

 <EMI ID=483.1> 


  
 <EMI ID=484.1> 

  
1 ou 2 ;

  
et

  
 <EMI ID=485.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=486.1>
    qui a est 2.
    <EMI ID=487.1> <EMI ID=488.1>
    que R représente un radical de formule :
    <EMI ID=489.1>
    <EMI ID=490.1>
    5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 3 représente un radical pyrrolidinyle-1 qui peut être substitué
    <EMI ID=491.1>
    6. Composés selon la revendication 4, caractérises en ce que R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alcanoyloxy inférieur et la position dans laquelle est fixé le radical de formule :
    <EMI ID=492.1>
    où Z, R 4 et m ont la même signification que précédemment, est la poai-
    <EMI ID=493.1>
    7. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce
    <EMI ID=494.1>
    rieur, un radical phénylalkyle inférieur, un radical amino qui peut
    <EMI ID=495.1>
    laquelle est fixé le radical de formule ;
    <EMI ID=496.1>
    <EMI ID=497.1>
    tion 8.
    8. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R <2> représente un atome d'halogène. 9. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce
    <EMI ID=498.1>
    10. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R représente un atome de fluor et la position dans laquelle l'atome de fluor est fixé est la position 9.
    11. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce
    <EMI ID=499.1>
    <EMI ID=500.1>
    12. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R représente un radical alkyle inférieur.
    <EMI ID=501.1>
    que R représente un radical méthyle.
    14. Composés selon la revendication 11, caractérises en ce
    <EMI ID=502.1>
    15. Composés selon la revendication 7, caractérises en ce que R représente un atome de fluor fixé à la position 9 et R <1> représente un radical méthyle.
    <EMI ID=503.1>
    que R représente un radical méthyle, R <2> représente un atome de fluor fixe à la position 9 et la position, dans laquelle le radical représenté par R est fixé, est la position 8.
    <EMI ID=504.1>
    que la position dans laquelle.R<3> est fixé est la position 9.
    18. Composée selon la revendication 17, caractérisés en ce que R <1> représente un radical méthyle et R <2> représente un atome de
    <EMI ID=505.1>
    19. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce
    -que R <1> représente un radical méthyle et R <2> représente un atome de <EMI ID=506.1>
    20. Composés salon la revendication 1, caractérisés en ce
    <EMI ID=507.1>
    lique-2. 21. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (II) :
    <EMI ID=508.1>
    où R , R et n ont la même signification que dans la revendication 1, et X représente un atome d'halogène, un radical alcanesulfonyloxy
    <EMI ID=509.1>
    <EMI ID=510.1>
    où R<3> a la même définition que dans la revendication 1.
    <EMI ID=511.1>
    <EMI ID=512.1>
    123
    <EMI ID=513.1>
    <EMI ID=514.1>
    nyle-1 substitué par un radical halogénoalkyle inférieur lorsque n est égal a 2, et les sels convenant en pharmacie correspondants, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de for-
    mule (V) :
    <EMI ID=515.1>
    12 3
    où R , R et R ont la mime signification que ci-dessus avec un composé de formule (VI) <EMI ID=516.1> 678
    <EMI ID=517.1>
    composé de formule (VII) :
    <EMI ID=518.1>
    <EMI ID=519.1>
    soumettre le composé obtenu à une réaction de cyclisation et éventuellement à une hydrolyse.
    23. Procédé pour préparer un composé selon la revendica-
    <EMI ID=520.1>
    <EMI ID=521.1>
    <EMI ID=522.1>
    123
    <EMI ID=523.1>
    <EMI ID=524.1>
    alkyle inférieur, Y représente un cycle hétérocyclique aromatique contenant un atome d'azote tertiaire par lequel il est raccordé ou un radical crialkylamino et Z représente un ion anionique.
    24. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibactériens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au
    <EMI ID=525.1>
    revendications 1 a 21 ou leurs sels acceptables en pharmacie.
    25. Médicaments selon la revendication 24, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnée en vue de l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.
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