<Desc/Clms Page number 1>
UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE ten name van
AKZO N. V. voor : "Verbindingen met anticonvulsieve eigenschappen" Met recht van voorrang op de octrooiaanvrage ingediend in Nederland op 29 maart 1983, NO 83 01096.
Uitvinders : David Samuel SAVAGE
James REDPATH
<Desc/Clms Page number 2>
Verbindingen met anticonvulsieve eigenschappen
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe toepassing voor verbindingen met de algemene formule I :
EMI2.1
of een pharmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie zout hiervan, waarin R-. en R2 waterstof of een lagere alkylgroep (1-4 C), bij voorkeur methyl, ethyl, propyl of isopropyl voorstellen, de stippellijn een eventuele extra binding weergeeft, en X en Y waterstof, alkyl (1-4 C) of halogeen (bij voorkeur fluor) voorstellen.
Een deel van deze verbindingen zijn bekend uit het U. S. octrooischrift 4. 008277, zij bezitten anorectische en antidepressieve eigenschappen ; andere zijn bekend uit : Chem. Pharm. Bull. 18,75 (1970).
Verbindingen I, waarin de stippellijn geen extra binding voorstelt en X en Y niet beide waterstof voorstellen, zijn nieuw.
Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat de onderhavige verbindingen uitstekende anticonvulsieve eigenschappen bezitten. In het bijzonder zijn zij geschikt voor de behandeling van epilepsie, een vorm van kramp die-in de meest ernstige vorm-gepaard gaat met verlies van bewustzijn.
<Desc/Clms Page number 3>
De anticonvulsieve eigenschappen van de verbindingen volgens formule I en zuuradditie zouten hiervan werden vastgesteld in een aantal voor het testen van anticonvulsieve eigenschappen gebruikelijke testen op proefdieren. Een belangrijk aspect van de onderhavige anticonvulsieve verbindingen is het feit, dat zij slechts geringe sedatieve eigenschappen bezitten, een eigenschap die bij de op dit moment meest aktieve anticonvulsieve verbindingen, namelijk verbindingen behorende tot de groep-an de benzodiazepinen, een uiterst ongewenste bijwerking opleveren. Gevonden werd voorts, dat de anticonvulsieve werking van de onderhavige verbindingen niet tot stand komt door inwerking van de stof op de in het lichaam aanwezige benzodiazepine receptoren.
Het anticonvulsieve effect van bijvoorbeeld diazepam kon volledig tegengegaan worden door toediening van een bekende benzodiazepine antagonist (Ro 15-1788) ; deze antagonist had echter geen enkel effect met betrekking tot de werking van de onderhavige verbindingen.
In onderstaande tabel wordt een indruk gegeven van de effectiviteit van de onderhavige verbindingen in vergelijking met een drietal bekende anticonvulsieve stoffen :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Tabel
EMI4.2
Anticonvul-Neurotoxicisieve eig. teit & sedatie .
Verbinding ------------) 04-'- < -) t-t Q)'M 4J 4-'0 U OtLD'-) LD' M. w referentie stoffen : diazepam 14 0, 5 1, 3 8 natriumzout van valproic 180 acid diphenyl hydantoine 15 22 100 100 1 onderhavige stoffen : 1. 11 10 70 > 46 2. 10 20 40 wIt rt
EMI4.3
1) ED200 is die dosis van de test-verbinding in mg/kg die de stroomsterkte, nodig is om een tonische convulsie te bewerkstelligen, in 50% van de test-dieren met een factor 2 verhoogt.
2) Pentylenetetrazole (is PTZ) activeert op directe wijze de zenuwuiteinden leidende tot kramptoestand.
<Desc/Clms Page number 5>
Uit de tabel is af te leiden, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een sterke anticonvulsieve werking hebben en tevens een duidelijk geringe neurotoxiciteit bezitten dan b. v. diazepam.
De verbindingen volgens de algemene formule I en zuuradditie zouten hiervan kunnen bereid worden op de
EMI5.1
wijze als aangegeven in het U. S. octrooischrift no. 4. 008. 277 en Chem. Pharm. Bull. 18, 75 (1970).
* De anticonvulsieve verbindingen I met inbegrip van diastereo-isomere vormen, enantiomeren en mengsels hiervan, kunnen zowel enteraal als parenteraal worden toegediend. Zij kunnen, gemengd met geschikte hulpstoffen, worden verwerkt tot vaste doseringsvormen, zoals tabletten, pillen, dragees of capsules of in de vorm van oplossingen, emulsies of suspensies, geschikt gemaakt worden voor orale of parenterale toediening.
De verbindingen I die bij voorkeur worden toegepast zijn : dl-ll-anti-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3. 3. l] nona-
3,6a (10a) diene, zuuradditie zouten hiervan alsmede de afzonderlijke optische enantiomeren hiervan, en de overeenkomstige ll-syn verbindingen.
De voor anticonvulsieve werking meest effectieve dagelijkse dosering van de onderhavige verbindingen ligt tussen 0,1 en 15 mg/kg lichaamsgewicht, waarbij de dagelijkse orale dosering bij voorkeur tussen 0,2 en 15 mg/kg lichaamsgewicht en de dagelijkse parenterale dosis bij voorkeur tussen 0,1 en 5 mg/kg lichaamsgewicht is.
Voor humane toediening wordt de voorkeur gegeven aan een dagelijkse dosering van 5-1000 mg, waarbij voor orale toediening 10-1000 mg en bij voorkeur 50-300 mg en voor parenterale toediening 5-50 mg wordt geadviseerd.
<Desc/Clms Page number 6>
Voorbeeld Tablet-vorm
EMI6.1
Een 130 mg tablet met de volgende samenstelling :
EMI6.2
<tb>
<tb> aardappelzetmeel <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 63,7 <SEP> mg
<tb> hydroxy <SEP> propylcellulose <SEP> 2,6 <SEP> mg
<tb> magnesiumstearaat <SEP> 0,7 <SEP> mg
<tb> verbinding <SEP> 1. <SEP> uit <SEP> voorgaande <SEP> tabel <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb>
Deze tablet wordt bij humane toepassing bij voorkeur 2 à 3 x per dag toegediend.
<Desc / Clms Page number 1>
INVENTION PATENT APPLICATION in the name of
AKZO N.V. for: "Compounds with anticonvulsant properties" With priority of patent application filed in the Netherlands on March 29, 1983, NO 83 01096.
Inventors: David Samuel SAVAGE
James REDPATH
<Desc / Clms Page number 2>
Compounds with anticonvulsant properties
The present invention relates to a new application for compounds of the general formula I:
EMI2.1
or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein R-. and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group (1-4 C), preferably methyl, ethyl, propyl or isopropyl, the dotted line represents an optional additional bond, and X and Y represent hydrogen, alkyl (1-4 C) or halogen (at preferred fluorine).
Some of these compounds are known from U.S. Patent 4,008277, they have anorectic and antidepressant properties; others are known from: Chem. Pharm. Bull. 18.75 (1970).
Compounds I, in which the dotted line does not represent an additional bond and X and Y do not both represent hydrogen, are new.
It has now surprisingly been found that the present compounds have excellent anticonvulsant properties. In particular, they are suitable for the treatment of epilepsy, a form of cramping that - in its most severe form - is associated with loss of consciousness.
<Desc / Clms Page number 3>
The anticonvulsant properties of the compounds of formula I and acid addition salts thereof have been determined in a number of test animals customary for testing anticonvulsant properties. An important aspect of the present anticonvulsant compounds is the fact that they have only small sedative properties, a property which gives an extremely undesirable side effect in the currently most active anticonvulsant compounds, namely compounds belonging to the group of the benzodiazepines. It has further been found that the anticonvulsant activity of the present compounds does not result from the action of the substance on the benzodiazepine receptors present in the body.
The anticonvulsant effect of, for example, diazepam could be completely counteracted by administration of a known benzodiazepine antagonist (Ro 15-1788); however, this antagonist had no effect on the activity of the present compounds.
The table below gives an impression of the effectiveness of the present compounds in comparison with three known anticonvulsant substances:
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
Table
EMI4.2
Anticonvulant Neurotoxicis. quality & sedation.
Compound ------------) 04 -'- <-) tt Q) 'M 4J 4 -'0 U OtLD'-) LD' M. w reference substances: diazepam 14 0.5 1 .3 8 sodium salt of valproic 180 acid diphenyl hydantoin 15 22 100 100 1 present substances: 1. 11 10 70> 46 2. 10 20 40 white
EMI4.3
1) ED200 is that dose of the test compound in mg / kg that increases the amperage required to effect a tonic convulsion by a factor of 2 in 50% of the test animals.
2) Pentylenetetrazole (is PTZ) directly activates the nerve endings leading to cramping.
<Desc / Clms Page number 5>
It can be deduced from the table that the compounds according to the present invention have a strong anticonvulsant effect and also have a clearly low neurotoxicity than b. v. diazepam.
The compounds of the general formula I and acid addition salts thereof can be prepared on the
EMI5.1
as indicated in U. S. Patent No. 4,008,277 and Chem. Pharm. Bull. 18, 75 (1970).
* The anticonvulsant compounds I, including diastereoisomeric forms, enantiomers and mixtures thereof, can be administered both enterally and parenterally. Mixed with suitable excipients, they can be processed into solid dosage forms, such as tablets, pills, dragees or capsules, or rendered suitable for oral or parenteral administration in the form of solutions, emulsions or suspensions.
The preferred compounds I are used are: dl-11-anti-dimethylamino-benzo (b) bicyclo [3. 3. l] nona-
3.6a (10a) diene, acid addition salts thereof as well as their individual optical enantiomers, and the corresponding 11-syn compounds.
The most effective daily dose of the present compounds for anticonvulsant activity is between 0.1 and 15 mg / kg body weight, the daily oral dose preferably between 0.2 and 15 mg / kg body weight and the daily parenteral dose preferably between 0 and 15 mg / kg body weight. , 1 and 5 mg / kg body weight.
For human administration, a daily dose of 5-1000 mg is preferred, with 10-1000 mg and preferably 50-300 mg for oral administration, and 5-50 mg for parenteral administration.
<Desc / Clms Page number 6>
Example Tablet form
EMI6.1
A 130 mg tablet with the following composition:
EMI6.2
<tb>
<tb> potato starch <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 63.7 <SEP> mg
<tb> hydroxy <SEP> propyl cellulose <SEP> 2.6 <SEP> mg
<tb> magnesium stearate <SEP> 0.7 <SEP> mg
<tb> connection <SEP> 1. <SEP> from <SEP> previous <SEP> table <SEP> 50.0 <SEP> mg
<tb>
This tablet is preferably administered 2 to 3 times a day in human use.