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Slovenská vied ----------------------Médicament exerçant une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale. v/ Inventeurs : Ludek BENES, Anna BABULOVA, Viera NOSALOVA, v Svorad STOLC, Alois BOROVANSKY, Viktor BAUER.
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Médicament exerçant une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale.
L'invention concerne un médicament exerçant une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale, ce médicament étant destiné à une application par voie orale.
Lors du traitement de l'ulcus, on adopte une série de médicaments choisis, en particulier, parmi le groupe de ce que l'on appelle les bloqueurs de récepteurs d'histamine-H2'par exemple, la Cimetidine et ses dérivés, la Pirenzépine et d'autres dérivés du groupe des anxiolytiques (S. Kobayashi u. Mitarb., Arzneim.Forsch. 31, 679, 1931), du groupe des antiphlogistiques intestinaux, par exemple, la carbénoxolone (F. Tárnok,
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Drugs exp. clin. Res. 5, 157, 1979) et le proglumide (S. E. Miederer u. Mitarb., Drugs exp. clin.
Res. 5, 205, 1979), ainsi que des parasympatholytiques et des anti- cholinergiques tels que, par exemple, le bromure d'oxyphénonium, le bromure de propanthélinium, le chlorure de drotavérinium, le bromure de scopolaminium, éventuel-
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lement le chlore d'atropinium et également parmi-des sources naturelles de substances isolées, par exemple, l'extrait de glycyrrhiza glabra ou des substances du type des polyisoprénordes (M. Murakami u. Mitarb., Arzneim. En mélange avec une suspension antacide, on utilise également l'anesthésique local oxéthacaïne (J. Seifert u. Mitarb., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 109, 664, 1962) ou également la pro- caine (F. Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953).
Un inconvénient des substances mentionnées et appliquées jusqu'à présent, réside dans leurs effets secondaires, par exemple, la lésion de la muqueuse de l'estomac, comme c'est le cas pour la Cimétidine et ses dérivés (M. Guslandi, Int. J. Clin. Pharmacol. 18, 140,
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1980), une action défavorable sur la motilité, ainsi qu'une réduction faible ou nulle de l'acidité, etc.
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(V. Jir'sek f-10, (V. . 1980).
On évite les inconvénients précités avec le médicament suivant l'invention qui exerce une activité anti-ulcéreuse, spasmolytique et anesthésique locale et qui est destiné à une application par voie orale ; le principe de ce médicament réside dans le fait que, comme constituant actif, il contient l'ester trans- 2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexylique d'acide 3-n-pentyloxycarbanilique de formule :
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ou son sel avec un acide inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptable, de préférence, le chlorhydrate, conjointement avec une substance support physiologiquement non préjudiciable et/ou un constituant antacide.
Le constituant actif du médicament suivant l'invention, c'est-à-dire l'ester trans-2- (1-pyrrolidi- nyl)-cyclohexylique de l'acide 3-n-pentyloxycarbanilique ou son chlorhydrate, est un composé connu qui a été préparé dans le cadre des études effectuées sur les dérivés d'acide carbanilique exerçant une activité anesthésique locale (brevets tchécoslovaques nO 125.666 et 126.102). Le complexe des activités pharmacodynamique du composé, qui repose sur l'activité spasmolytique, anesthésique localeet généralement stabilisante des membranes, ainsi que sur l'aptitude à maintenir cette
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activité à de faibles pH, constitue une condition préalable importante et confirmée pour l'activité anti-ulcéreuse.
Le médicament suivant l'invention exerce une activité anti-ulcéreuse supérieure à celle de produits pharmaceutiques analogues utilisés jusqu'à présent et ce, dans les conditions de la formation d'ulcères expérimentaux provoqués par une tension aiguë, ce médicament exerçant un effet protecteur remarquable même après une seule application. Il exerce les activités spasmolytique et anesthésique locale déjà
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connues (P. Svec u. Mitarb., obzor 45, 355, 1976). Le caractère de l'activité, son apparition, le déploiement, la durée, la cessation et le maintien de l'activité anesthésique locale, même dans un milieu ayant un v pH réduit du côté acide (S. Stolc u. Mitarb., Brat. Lék.
Farm.List y 70, 297, 1978), la faible toxicité aiguë, en particulier, après l'administration par voie orale, de même que les effets secondaires minima et la toxicité déterminée par voie orale lors de l'application pendant un mois constituent des conditions préalables remarquables pour le traitement de l'ulcère de l'estomac.
Lorsqu'il est administré en doses de 1 et 10 mg. kg à des rats de la famille"Wistar", 30 minutes avant le début de la tension aiguë déclenchée par immersion, cette tension durant 30 minutes en étant répétée trois fois avec des poses de 90 minutes chacune, le constituant actif du médicament suivant l'invention, c'est-à-dire l'ester trans-2- (1-pyrrolidinyl) -cyclohexy- lique de l'acide 3-n-pentyloxycarbanilique exerce un effet protecteur significatif en ce qui concerne la fréquence d'apparition de l'ulcère, la grosseur des lésions de l'estomac et les indices d'ulcération.
Dans ces conditions, en prises uniques de 1 et 10 mg. kg chez les rats, le composant actif du médicament
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suivant l'invention réduit l'apparition des ulcères de 27 à 33% comparativement à un groupe d'animaux témoins ; des prises répétées de 5 x 2 mg. et de 5 x 10 mg. de 30 à 37% le nombre d'ani- maux chez lesquels apparaissent les ulcères. La grosseur moyenne des lésions de l'estomac après une administration unique ou une administration répétée de la substance active suivant l'invention diminue de manière significative en fonction de l'importance de la dose.
En revanche, l'oxéthacaine utilisée à titre de comparaison dans les mêmes conditions d'essai n'a pas influencé la grosseur des lésions de l'estomac et dans quelques cas, elle les a même agrandies.
Dans un essai de comparaison avec l'oxétha- caine, l'atropine et le témoin, la substance active suivant l'invention a réduit sensiblement la valeur de l'indice d'ulcération. Lors d'une application répétée, rien qu'une dose de 10 mg. kg-l était active. En revan- che l'oxéthacaine n'influence pas l'indice d'ulcéra- tion ou même elle l'élève.
Dans des essais effectués avec le même système et dans lesquels on a étudié l'activité de la substance active suivant l'invention, de préparations antacides et d'une combinaison de la substance active suivant l'invention avec un gel antacide contenant du phosphate d'aluminium et de la pectine (gel I) et un gel disponible dans le commerce contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium conjointement avec de l'oxéthacaine, la plus forte inhibition de la formation et du grossissement des lésions de l'estomac a été observée avec la combinaison de la substance active suivant l'invention avec le gel I, combinaison grâce à laquelle on a obtenu une inhibi- tion de 73 à 78%.
Cette combinaison est la plus active même après application répétée en doses de 5 x 2 mg. kg
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et 5 x 10 mg. ; on obtient une inhibition allant kgjusqu'à 80%. Au groupe témoin, on a toujours administré 5 ml d'eau distillée par kg du poids du corps des rats. De même, lors de la détermination de l'indice d'ulcération, l'activité de la combinaison mentionnée était la plus remarquable.
Lors de la détermination de la toxicité aiguë de la substance active suivant l'invention (exprimée par la dose létale DL50 en mg. mg. kg- on a obtenu les valeurs suivantes :
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<tb>
<tb> Animaux <SEP> d'essai <SEP> Mode <SEP> d'application
<tb> Par <SEP> voie <SEP> Par <SEP> voie <SEP> Par <SEP> voie <SEP> Par <SEP> voie
<tb> intra- <SEP> sous- <SEP> intrapé- <SEP> orale <SEP>
<tb> veineuse <SEP> cutanée <SEP> ritonéale
<tb> Souris, <SEP> famille <SEP> H <SEP> 13 <SEP> 125 <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP> 815
<tb> Rats <SEP> Wistar <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 289 <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP> 1070
<tb> Lapins <SEP> 2,9 <SEP> 150 <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> - <SEP>
<tb> Cobayes <SEP> - <SEP> 73,2
<tb>
En étudiant la toxicité pendant un mois chez des rats de la famille"Wistar", après administration orale de doses de 0, 1, 1 et 10 mg.
keg, on n'a constaté aucun symptôme d'influence toxique ni sur le comportement, ni sur le poids des animaux qui avaient absorbé deux doses maximales selon lesquelles le gain de poids était, dans quelques cas, plus faible que le gain de poids moyen. Au terme de l'essai, on n'a observé aucune différence importante dans le pourcentage de gain de poids. D'après l'analyse du poids des organes étudiés, on n'a observé que des élévations de poids isolées des capsules surrénales et des reins, ces élévations dépendant de l'importance de la dose. Les modifications hématologiques n'ont indiqué aucun symptôme d'activité toxique ; au contraire, le nombre des
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érythrocytes et la teneur en hémoglobine étaient, à la fin de l'essai, plus favorables qu'au début.
De même, les paramètres biochimiques ne manifestent aucun symptôme d'activité toxique. Suivant les résultats de l'examen histologique, la plupart des découvertes ne peuvent se distinguer de celles du groupe témoin. Il se produit isolément une dystrophie vacuolaire et d'autres types de dystrophies de caractère réversible pour lesquelles, après élimination de l'agent provocateur, il est possible de revenir à la normale. L'étude de l'irritation locale lors de l'application intradermique et intramusculaire ne démontre aucune activité irritante extraordinaire.
On peut préparer le médicament suivant l'invention en dissolvant un sel approprié de la substance active dans l'eau ou dans d'autres liquides pharmaceutiquement acceptables et des bases semi-liquides, éventuellement la base de la substance active dans un solvant approprié, de préférence, l'éther, de même que sous forme d'une préparation solide, par exemple, sous forme de comprimés, en ajoutant des substances auxiliaires habituelles.
Pour les formes médicamenteuses liquides, on mentionnera les additifs habituels, à savoir : des stabilisants, par exemple, un tampon de phosphate, des émulsionnants (sorbimacrogols), des stabilisants de suspensions ou d'émulsions (par exemple, des esters de cellulose, le dioxyde de silicium hydraté, la bentonite et analogues) ; pour les formes solides, on mentionnera, par exemple, l'amidon, le lactose, la méthyl-cellulose, la gélatine, le dextrane, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline et analogues.
En ce qui concerne la dose thérapeutique quotidienne prévue se situant dans l'intervalle de 1 à 50 mg, la base de la forme médicamenteuse n'exerce aucune influence pour accroître la désintégration, pour la décompo-
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sition et analogues.
Ainsi qu'on l'a déjà mentionné ci-dessus, la substance active servant de matière de départ suivant l'invention peut être obtenue conformément aux brevets tchécoslovaques nO 125.666 et 126.102.
On peut appliquer le médicament suivant l'invention pour toutes les indications de l'ulcus ou également en cas de troubles d'origine neurogène qui se caractérisent par la persistance des douleurs de l'estomac et ce, sous des formes d'application habituelles solides, semi-liquides et éventuellement liquides, en une dose quotidienne de 10 à 200 mg chez l'homme, cette dose étant éventuellement répartie en plusieurs doses plus petites. On peut également envisager une application en médecine vétérinaire, par exemple, pour atténuer les lésions d'origine neurogène de la muqueuse de l'estomac chez les animaux d'élevage.
Les exemples ci-après illustrent deux formes d'application possibles du médicament suivant l'invention ; toutefois, l'invention n'est nullement limitée à ces exemples.
Exemples de réalisation Exemple 1 Médicament à activité anti-ulcéreuse sous forme de comprimés.
On mélange la substance active en une quantité de 10 g avec 10 g de lactose et 138 g d'amidon et on humidifie le mélange obtenu avec la quantité requise d'un hydrogel d'amidon. Après granulation et homogénéisation de ce mélange, on ajoute 2 g de stéarate de magnésium et on forme des comprimés pesant environ 250 mg et ayant un diamètre de 5 mm. Un comprimé correspond à 10 mg de substance active.
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D'une manière analogue, on prépare des comprimés contenant 5 mg de substance active.
Exemple 2 Médicament à activité anti-ulcéreuse sous forme d'une suspension.
On dissout la substance active en une quantité de 50 mg dans 20 ml d'eau distillée ou d'eau déminéralisée et on homogénéise la solution obtenue avec une suspension préparée à partir de 14, 55 g d'hydroxyde d'aluminium et de 4, 90 g d'hydroxyde de magnésium.
Pour 5 ml, la suspension obtenue contient 1 mg de substance active, 291 mg d'hydroxyde d'aluminium et 98 mg d'hydroxyde de magnésium.
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Slovenská vied ---------------------- Drug with anti-ulcer, spasmolytic and local anesthetic activity. v / Inventors: Ludek BENES, Anna BABULOVA, Viera NOSALOVA, v Svorad STOLC, Alois BOROVANSKY, Viktor BAUER.
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Medicinal product exerting anti-ulcerous, spasmolytic and local anesthetic activity.
The invention relates to a medicament exercising anti-ulcerative, spasmolytic and local anesthetic activity, this medicament being intended for oral application.
When treating ulcus, a series of drugs is chosen, in particular from the group of so-called histamine-H2 receptor blockers, for example, Cimetidine and its derivatives, Pirenzepine and other derivatives of the group of anxiolytics (S. Kobayashi u. Mitarb., Arzneim.Forsch. 31, 679, 1931), of the group of intestinal antiphlogistics, for example, carbenoxolone (F. Tárnok,
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Drugs exp. wink. Res. 5, 157, 1979) and the proglumid (S. E. Miederer u. Mitarb., Drugs exp. Clin.
Res. 5, 205, 1979), as well as parasympatholytics and anticholinergics such as, for example, oxyphenonium bromide, propanthelinium bromide, drotaverinium chloride, scopolaminium bromide, possibly-
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atropinium chlorine and also among natural sources of isolated substances, for example, glycyrrhiza glabra extract or substances of the polyisoprenord type (M. Murakami u. Mitarb., Arzneim. Mixed with an antacid suspension , local anesthetic oxethacaine is also used (J. Seifert u. Mitarb., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 109, 664, 1962) or also the procaine (F. Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953).
A disadvantage of the substances mentioned and applied so far lies in their side effects, for example, damage to the stomach lining, as is the case for Cimetidine and its derivatives (M. Guslandi, Int. J. Clin Pharmacol 18, 140,
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1980), an unfavorable action on motility, as well as little or no reduction in acidity, etc.
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(V. Jir'sek f-10, (V.. 1980).
The aforementioned drawbacks are avoided with the medicament according to the invention which exerts an anti-ulcer, spasmolytic and local anesthetic activity and which is intended for application by the oral route; the principle of this medicament resides in the fact that, as active ingredient, it contains the trans-2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexylic ester of 3-n-pentyloxycarbanilic acid of formula:
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or its salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, preferably the hydrochloride, together with a physiologically non-detrimental carrier substance and / or an antacid component.
The active constituent of the medicament according to the invention, that is to say the trans-2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexylic ester of 3-n-pentyloxycarbanilic acid or its hydrochloride, is a known compound which has been prepared in the context of studies carried out on carbanilic acid derivatives exerting a local anesthetic activity (Czechoslovakian patents Nos. 125,666 and 126,102). The complex of pharmacodynamic activities of the compound, which is based on the spasmolytic, local anesthetic and generally stabilizing activity of the membranes, as well as on the ability to maintain this
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activity at low pH, is an important and confirmed prerequisite for anti-ulcer activity.
The medicament according to the invention exerts an anti-ulcer activity superior to that of analogous pharmaceutical products used until now and this, under the conditions of the formation of experimental ulcers caused by acute tension, this medicament exerting a remarkable protective effect. even after a single application. He already exercises spasmolytic and local anesthetic activities
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known (P. Svec u. Mitarb., obzor 45, 355, 1976). The character of the activity, its appearance, the deployment, the duration, the cessation and the maintenance of the local anesthetic activity, even in a medium having a reduced pH on the acid side (S. Stolc u. Mitarb., Brat Lék.
Farm.List y 70, 297, 1978), the low acute toxicity, in particular, after oral administration, as well as the minimum side effects and the toxicity determined orally when applied for one month constitute remarkable prerequisites for the treatment of stomach ulcer.
When administered in doses of 1 and 10 mg. kg to rats of the "Wistar" family, 30 minutes before the start of the acute tension triggered by immersion, this tension lasting 30 minutes by being repeated three times with exposures of 90 minutes each, the active constituent of the drug according to the invention, that is to say the trans-2- (1-pyrrolidinyl) -cyclohexy ester of 3-n-pentyloxycarbanilic acid exerts a significant protective effect with regard to the frequency of appearance of l ulcer, size of stomach lesions and signs of ulceration.
Under these conditions, in single doses of 1 and 10 mg. kg in rats, the active component of the drug
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according to the invention reduces the appearance of ulcers by 27 to 33% compared to a group of control animals; repeated doses of 5 x 2 mg. and 5 x 10 mg. from 30 to 37% the number of animals in which ulcers appear. The average size of the lesions of the stomach after a single administration or a repeated administration of the active substance according to the invention decreases significantly depending on the size of the dose.
On the other hand, the oxethacaine used for comparison under the same test conditions did not influence the size of the lesions of the stomach and in some cases, it even enlarged them.
In a comparison test with oxethacaine, atropine and the control, the active substance according to the invention significantly reduced the value of the ulceration index. With repeated application, only a dose of 10 mg. kg-l was active. On the other hand, oxethacaine does not influence the index of ulceration or even raises it.
In tests carried out with the same system and in which the activity of the active substance according to the invention has been studied, of antacid preparations and of a combination of the active substance according to the invention with an antacid gel containing phosphate d aluminum and pectin (gel I) and a commercially available gel containing aluminum hydroxide and magnesium hydroxide together with oxethacaine, the strongest inhibition of the formation and growth of stomach lesions have been observed with the combination of the active substance according to the invention with gel I, a combination by which an inhibition of 73 to 78% has been obtained.
This combination is most active even after repeated application in doses of 5 x 2 mg. kg
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and 5 x 10 mg. ; an inhibition of up to 80% is obtained. In the control group, 5 ml of distilled water was always administered per kg of the body weight of the rats. Likewise, when determining the ulceration index, the activity of the mentioned combination was most remarkable.
During the determination of the acute toxicity of the active substance according to the invention (expressed by the lethal dose LD50 in mg. Mg. Kg- the following values were obtained:
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<tb>
<tb> Test animals <SEP> <SEP> Application mode <SEP>
<tb> Via <SEP> channel <SEP> Via <SEP> channel <SEP> Via <SEP> channel <SEP> Via <SEP> channel
<tb> intra- <SEP> sub- <SEP> intrape <SEP> oral <SEP>
<tb> venous <SEP> cutaneous <SEP> ritoneal
<tb> Mouse, <SEP> family <SEP> H <SEP> 13 <SEP> 125 <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP> 815
<tb> Rats <SEP> Wistar <SEP> 12, <SEP> 4 <SEP> 289 <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP> 1070
<tb> Rabbits <SEP> 2.9 <SEP> 150 <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> - <SEP>
<tb> Guinea pigs <SEP> - <SEP> 73.2
<tb>
By studying the toxicity for one month in rats of the "Wistar" family, after oral administration of doses of 0, 1, 1 and 10 mg.
keg, no symptoms of toxic influence were observed, neither on the behavior nor on the weight of the animals which had absorbed two maximum doses according to which the weight gain was, in some cases, lower than the average weight gain . At the end of the trial, no significant difference was observed in the percentage of weight gain. According to the analysis of the weight of the organs studied, only isolated increases in weight were observed from the adrenal capsules and the kidneys, these increases depending on the size of the dose. The haematological changes indicated no symptoms of toxic activity; on the contrary, the number of
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erythrocytes and hemoglobin content were more favorable at the end of the trial than at the start.
Likewise, the biochemical parameters show no symptoms of toxic activity. According to the results of the histological examination, most of the discoveries cannot be distinguished from those of the control group. Vacuolar dystrophy and other types of reversible dystrophy occur in isolation, where after elimination of the provocative agent it is possible to return to normal. The study of local irritation during intradermal and intramuscular application does not demonstrate any extraordinary irritant activity.
The medicament according to the invention can be prepared by dissolving an appropriate salt of the active substance in water or in other pharmaceutically acceptable liquids and semi-liquid bases, optionally the base of the active substance in a suitable solvent, preferably ether, as well as in the form of a solid preparation, for example, in the form of tablets, by adding usual auxiliary substances.
For liquid drug forms, the usual additives will be mentioned, namely: stabilizers, for example, a phosphate buffer, emulsifiers (sorbimacrogols), stabilizers for suspensions or emulsions (for example, cellulose esters, hydrated silicon dioxide, bentonite and the like); for solid forms, there will be mentioned, for example, starch, lactose, methyl cellulose, gelatin, dextran, magnesium stearate, microcrystalline cellulose and the like.
With regard to the expected daily therapeutic dose in the range of 1 to 50 mg, the base of the drug form has no influence to increase disintegration, to decompose
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sition and the like.
As already mentioned above, the active substance serving as starting material according to the invention can be obtained in accordance with Czechoslovakian patents Nos. 125.666 and 126.102.
The medicament according to the invention can be applied for all indications of ulcus or also in the event of disorders of neurogenic origin which are characterized by the persistence of stomach pains and this, under the usual solid forms of application. , semi-liquid and possibly liquid, in a daily dose of 10 to 200 mg in humans, this dose being optionally divided into several smaller doses. One can also consider an application in veterinary medicine, for example, to attenuate lesions of neurogenic origin of the stomach lining in farm animals.
The examples below illustrate two possible forms of application of the medicament according to the invention; however, the invention is in no way limited to these examples.
Examples of embodiments Example 1 Medicine with anti-ulcer activity in the form of tablets.
The active substance is mixed in an amount of 10 g with 10 g of lactose and 138 g of starch and the mixture obtained is moistened with the required amount of a starch hydrogel. After granulation and homogenization of this mixture, 2 g of magnesium stearate are added and tablets weighing approximately 250 mg and having a diameter of 5 mm are formed. One tablet corresponds to 10 mg of active substance.
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In an analogous manner, tablets containing 5 mg of active substance are prepared.
Example 2 Drug with anti-ulcer activity in the form of a suspension.
The active substance is dissolved in an amount of 50 mg in 20 ml of distilled water or demineralized water and the solution obtained is homogenized with a suspension prepared from 14.55 g of aluminum hydroxide and 4, 90 g of magnesium hydroxide.
For 5 ml, the suspension obtained contains 1 mg of active substance, 291 mg of aluminum hydroxide and 98 mg of magnesium hydroxide.