BE896423A - Nouveaux sels liposolubles de doxycycline et leur preparation - Google Patents
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Description
"Nouveaux sels liposolubles de doxycycline et leur préparation" "Nouveaux sels liposolubles de doxycycline et leur préparation" La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de doxycycline et à leur préparation. Le chlorhydrate de doxycycline est un antibiotique hydrosoluble de la série des tétracyclines, bien connue en thérapeutique humaine. Grâce à sa formule de structure particulière, la doxycycline est deux fois plus active que les autres tétracyclines et elle exerce son activité sur de nombreuses souches devenues résistantes à ces autres tétracycli- nes. Elle est exempte de la plupart des effets secondaires qui peuvent parfois survenir à la suite d'un traitement à l' aide des tétracyclines plus anciennes. Elle peut notamment être utilisée en toute sécurité en cas d'insuffisance rénale . Les modifications de la formule de structure de la doxycycline par rapport aux anciennes tétracyclines peuvent paraître d'importance minime en comparaison du squelette commun de leur molécule. Elles ont cependant une influence profonde sur la solubilité du produit dans les milieux lipidiques. Il a été démontré que c'est à cette liposolubilité supérieure que l'absorption gastro-intestinale de la doxycycline est meilleure que celle des autres tétracyclines. Les produits faisant l'objet du présent brevet améliorent encore sensiblement cette liposolubilité sans rien enlever des autres propriétés de la doxycycline. Les produits faisant l'objet du présent brevet sont de nouveaux sels de doxycycline de formule générale : <EMI ID=1.1> dans laquelle D est une molécule de doxycycline suivant la formule figurant dans la British Pharmacopoeia 1980, page 168, et R est un radical alkyle, saturé ou non, à chaîne linéaire ou ramifiée, de 6 à 18 atomes de carbone. La présence dans leurs molécules d'un chaînon alkylsulfate abaisse la tension superficielle du liquide dans lequel l'antibiotique se trouvera, en lui conférant un effet mouillant et un grand pouvoir de dispersion. La liposolubilité et la tensioactivité sont des facteurs déterminants pour la pénétration de l'antibiotique dans la membrane lipidique des cellules et pour sa diffusion dans l'organisme. Pour obtenir ces sels, on part de doxycycline base que l'on traite avec la quantité stoechiométrique d'un acide alkylsufurique (obtenu, par exemple, en faisant passer à travers une résine cationique fortement acide, une solution hydroalcoolique du sel alcalin ou ammonique de ce sulfate), ou bien on fait réagir directement un sel inorganique de doxycycline avec un sel alcalin ou ammonique d'un alkylsulfate, dans chaque cas, en solution aqueuse ou en solution hydroalcoolique. Dans le premier cas, le composé formé est isolé par évaporation du solvant, avec ou sans addition d'un autre solvant qui entraîne l'eau par voie azéotropique. Dans le second cas, le dérivé obtenu par précipitation est séparé, après lavage, par filtration ou centrifugation, séchage direct sous vide élevé ou lyophilisation, ou encore, après dissolution dans un alcool approprié, par évaporation du solvant jusqu'à siccité ou bien par atomisation. Un des composés faisant l'objet de la présente demande de brevet, le laurylsulfate de doxycycline, présénte la formule suivante : <EMI ID=2.1> Le laurylsulfate de doxycycline se caractérise, par une notable diminution de sa solubilité dans l'eau par rapport à la doxycycline initiale, par sa solubilité accrue dans des solvants peu polaires comme le chloroforme et les solvants hydroxyliques, tels que les alcoqls aliphatiques et les glycols, ainsi que par sa solubilité accrue dans les solvants huileux . Du fait des caractéristiques spéciales de solubilité, le coefficient de partage K(CHC13/tampon pH 6,8) de cet alkylsulfate de doxycycline est élevé. La valeur de ce coefficient de partage est une mesure du caractère lipophile et est. considérée comme un indice de sa plus grande absorption par voie buccale, et de son aptitude à atteindre des concentrations hématiques mieux soutenues. L'exemple non limitatif suivant illustre l'obtention d'un des composés de l'invention. EXEMPLE : Dans 200 ml d'eau distillée soumise à une agitation énergique, on ajoute simultanément et à des vitesses similaires les solutions suivantes : 25,645 g (0,05 mole) de chlorhydrate de doxycycline dissous dans 150 ml d'eau et 14,42 g (0,05 mole) de laurylsulfate sodique dissous dans 150 ml d'eau. A la fin de l'addition, on prolonge l'agitation pendant environ 30 minutes et le précipité obtenu, sous la forme de flocons légers, est laissé au repos, on décante le liquide surnageant, on lave deux fois par remise en suspension du précipité dans environ 800 ml d'eau, en éliminant chaque fois l'eau par décantation, on filtre sur toile fine, on lave sur le filtre et finalement on essore . On dissout la masse pâteuse qui retient l'eau par interposition, dans 400 ml d'alcool éthylique à 96[deg.] à 45[deg.]C, on filtre à travers une plaque de verre poreux et on élimine le solvant sous vide jusqu'à siccité, en triturant jusqu'à obtention d'une poudre fine et en desséchant finalement sous vide élevé à 50-60[deg.]C pendant plusieurs heures. On obtient ainsi 33,48 g (rendement de 94,2 %) de laurylsulfate de doxycycline sous forme de poudre jaune claire, soluble dans l'acétone (1:2), dans le diméthylacétamide (1:2), dans le diméthylsulfoxyde (1:3), dans le méthanol (1:3), dans l'éthanol (1:3), dans le dioxane (1:4), dans le chloroforme (1:4), dans l'isopropanol (1:5) et dans le n-butanol (1:5); pratiquement insoluble dans l'eau, l'éther diéthylique, le toluène, le benzène, l'hexane et le cyclohexane. - L'analyse par chromatographie sur couche mince, selon la technique décrite à l'article Doxycycline hydrochloride de la British Pharmacopoeia 1980, page 169, permet l'identification de la fraction Doxycycline contenue dans le produit. <EMI ID=3.1> dans méthanol). - E (1% - 1 cm) = 214, 204 et 219 (à 349 nm dans un mélange méthanol/acide chlorhydrique N (99:1)). <EMI ID=4.1> <EMI ID=5.1> REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels de doxycycline de la formule générale : <EMI ID=6.1> dans laquelle D est une molécule de doxycycline et R est un radical alkyle, saturé ou non, à chaîne linéaire ou ramifiée, de 6 à 18 atomes de carbone. 2. Le laurylsulfate de doxycycline. 3. Procédé de préparation du laurylsulfate de doxycycline, dans lequel on met en contact un sel inorganique de doxycycline avec un sel soluble de l'acide laurylsulfurique en milieu aqueux, on lave pour remise en suspension et décantation, et le produit est séparé après le lavage final par filtration, décantation ou centrifugation.
Claims (1)
- 4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel la masse partiellement humide du produit, convenablement pressée dans le cas où elle provient de filtration ou de décantation, est soumise à lyophilisation.5. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel la masse humide est dissoute dans un alcool aliphatique de bas poids moléculaire, à une températurenon supérieure à 45[deg.]C.6. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel le laurylsulfate de doxycycline est séparé de la solution alcoolique par évaporation du solvant sous pression réduite, ou par addition à la solution alcoolique, après concentration partielle préalable, d'un liquide organique peu polaire et dans lequel le produit désiréest peu soluble . 7. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel le laurylsulfate de doxycycline est séparé en soumettant la solution alcoolique, avec ou sans concentration préalable, à un procédé d'atomisation dans un courant d'air chaud.8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3, 4, 5, 6 et 7, dans lequel le sel inorganique de doxycycline est le chlorhydrate et le sel soluble de l'acide laurylsulfurique est le laurylsulfate sodique.9. Un procédé de préparation de laurylsulfate de doxycycline, tel que décrit ci-dessus,_notamment dans l'Exemple donné .10. Le laurylsulfate de doxycycline, tel que décrit ci-dessus ou tel qu'obtenu par le procédésuivant l'une quelconque des revendications 3 à 9.11. Une composition pharmaceutique comprenant le laurylsulfate de doxycycline et un excipient ou un diluant, acceptable en pharmacie.
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Cited By (3)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Owner name: CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES THERAPEUTIQUES APPLI Effective date: 19940430 |